本发明涉及取代的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸-2-烯衍生 物，其制备方法，其在制备药物组合物中的应用，以及含有这些化合 物的药物组合物。

在医疗中，慢性和非慢性疼痛病症的治疗非常重要。在全世界范 围内需要治疗疼痛的有效方法。大量科学文章中论证了迫切需要对慢 性和非慢性疼痛病症的患者乐于接受且有目的的治疗—这是指对患者 疼痛的成功且令人满意的治疗，这些科学文章最近是在应用止痛剂和 伤害感受基础研究领域出现的。

常用的阿片样物质例如吗啡在严重到最严重疼痛的治疗中极其有 效。然而，已知的副作用限制了它们的应用，这些副作用有例如呼吸 抑制、恶心、镇静作用、便秘和耐药性发展。此外，对于神经病性疼 痛和其中肿瘤患者会特别经受的偶发疼痛，它们的有效性较差。

阿片样物质是通过与属于称为G-蛋白偶联受体的家族的膜受体结 合来实现其止痛作用。现在，通过确定这些受体亚型的生化和药理特 征，人们期望亚型特异性阿片样物质具有不同于例如吗啡的作用特性 和副作用。在此期间，进一步的药理研究证实了这些阿片样物质受体 有可能存在多个亚型(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)。

有另外的受体和离子通道实质性地参与疼痛发展和疼痛传递系 统，例如钠通道或NMDA离子通道的树蛙毒素-(BTX)结合位点(＝结合位 点2)，经由该位点，通过控制神经元细胞与其环境之间的钙离子交换 而发生高比例的突触交流。

本发明的目的是提供能够治疗疼痛，任选还能治疗慢性和神经病 性疼痛的止痛有效的化合物。此外，这些化合物应当引起尽可能少的 在使用阿片样物质例如吗啉时经常发生的副作用，例如呕吐、恶性、 依赖、呼吸抑制或便秘。

通式(I)所示止痛有效的取代的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸- 2-烯衍生物使得本发明的该目的得以实现，

所述化合物任选呈其外消旋体，其纯的立体异构体，特别是对映体或 非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何混和 比例的混合物的形式；结构式所示的形式或其酸或其碱的形式或其盐 的形式，特别是生理可接受盐的形式，更特别优选其溶剂化物，尤其 是水合物的形式，

其中

R1和R2彼此独立地代表H、C1-18-烷基、C3-10-环烷基、(C1-12-烷基)-C3-10 -环烷基、芳基、(C1-12-烷基)-芳基、杂环基、(C1-12-烷基)-杂环基或 NH-C(＝O)-芳基，其中R1和R2当中至少有一个不代表H，或者 R1与R2一起代表-(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-，其中m、n、 p和q分别＝0、1、2、3、4或5，条件是：m+n≥1，且p+q≥1，或者 一起代表-CH2-CH2-C(-芳基)＝CH-CH2-；

R3代表H、SO2R12或COR13；

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地代表H、C1-10-烷基、C3-8- 环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基、 (C1-6-烷基)-杂环基或C(＝O)R14；

Y代表CR15R16、NR17或O；

R12和R13彼此独立地代表C1-10-烷基、C3-10-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-10- 环烷基、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或 NR18R19；

R14代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、 (C1-6-烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或OR20；

R15和R16彼此独立地代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8 -环烷基、芳基、(C1-6烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或 C(＝O)R21；

R17代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、 (C1-6-烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或C(＝O)R22；

R18和R19彼此独立地代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6烷基)-C3-8- 环烷基、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基；

R20代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、 (C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基；

R21代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、 (C1-6-烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或OR23；

R22代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、 (C1-6-烷基)-芳基、杂环基、(C1-6-烷基)-杂环基或OR24；且

R23和R24彼此独立地代表H、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、(C1-6烷基)-C3-8- 环烷基、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基。

已证实了本发明通式(I)化合物是止痛有效的化合物。它们可以与 钠通道的BTX结合位点结合，并且是具有止痛作用的NMDA拮抗剂。

依据本发明，术语“烷基”、“C1-18-烷基”、“C1-12-烷基”、“C1-10- 烷基”、“C1-8-烷基”、“C1-6-烷基”、“C1-4-烷基”、“C1-3-烷基” 和“C1-2-烷基”包括开链饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链， 未取代或单取代或者被相同或不同的取代基多取代，具有(对于C1-18- 烷基)1-18(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17或18)或(对于C1-12-烷基)1-12(即1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11或12)或(对于C1-10-烷基)1-10(即1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10)或(对于C1-8-烷基)1-8(即1、2、3、4、5、6、 7或8)或(对于C1-6-烷基)1-6(即1、2、3、4、5或6)或(对于C1-4- 烷基)1-4(即1、2、3或4)或(对于C1-3-烷基)1-3(对于1、2 或3)或(对于C1-2-烷基)1或2个碳原子，即C1-18-、C1-10-、C1-8-、C1-6 -、C1-4-、C1-3-和C1-2-饱和烷基(alkanyl)，C2-18-、C2-12-、C2-10-、 C2-8-、C2-6-、C2-4-、C2-3-和C2-链烯基以及C2-18-、C2-12-、C2-10-、C2-8-、 C2-6-、C2-4-、C2-3-和C2-炔基。此处所述的“链烯基”包含至少一个C-C双键，“炔基”包含至少一个C-C三键。烷基有利地选自：甲基、乙 基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十二烷基；乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、 -CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、 丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。

依据本发明，“C3-10-环烷基”或“C3-8-环烷基”(和“环烷基”) 代表具有3、4、5、6、7、8、9或10个和3、4、5、6、7或8个碳原 子的环状饱和或不饱和烃基，其中所述任何基团可未取代或单取代或 者被相同或不同的取代基多取代，并任选是苯并稠合的。其还可以指 二环、三环或多环环系。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基，以及金刚烷基和二环[3.1.1]庚-3-基。

对于本发明目的，术语“芳基”是指选自下列的基团：苯基、萘 基、菲基、蒽基和联苯基，其中所述基团可未取代或单取代或者被相 同或不同的取代基多取代。芳基优选为未取代或单取代或者被相同或 不同的取代基多取代的苯基、1-萘基或2-萘基。

术语“杂环基”代表单环或多环有机基团，其中至少一个环含有 至少1个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的选自N、O和S的杂原 子，其中所述基团是饱和或不饱和的，并且未取代或单取代或者被相 同或不同的取代基多取代。依据本发明，杂环基的实例是单环5、6或 7元有机基团，其中包含1个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的杂 原子，所述杂原子是氮、氧和/或硫，以及它们的已知的苯并稠合类似 物。“杂芳基”，它们是其中至少一个环包含杂原子的杂环，为杂芳 环，是一小类杂环基。每个杂芳基可未取代或单取代或者被相同或不 同的取代基多取代。依据本发明，杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋 喃基、1，4-二氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基和特别是吗啉基。杂芳 基的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、异噁唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基和吡啶基及 其苯并稠合的类似物。所有这些基团分别可以是未取代或取代的。

对于本发明目的，术语“(C1-12-烷基)-C3-10-环烷基”、“(C1-6-烷 基)-C3-10-环烷基”、“(C1-4-烷基)-C3-10-环烷基”、“(C1-3-烷基)-C3-10-环 烷基”、“(C1-12-烷基)杂环基”、“(C1-6-烷基)-杂环基”、“(C1-4-烷基)- 杂环基”、“(C1-3-烷基)-杂环基”、“(C1-12-烷基)-芳基”、“(C1-6-烷基)- 芳基”、“(C1-4-烷基)-芳基”和“(C1-3-烷基)-芳基”是指所述环烷基、 杂环基和芳基是经由C1-12-、C1-6-、C1-4-或C1-13-烷基连接在被其取代的 化合物上。“烷基-环烷基”的特别优选的实例是环丙基甲基。

依据本发明，在与“烷基”、“饱和烷基”、“链烯基”、“炔基”和 “环烷基”结合使用时，术语“取代”—如果在说明书或权利要求书 的别处没有定义该术语—是指一个或多个氢原子被例如下列基团单取 代或多取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-烷基 -芳基、NH-杂环基、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N-烷基-N-芳基、NO2、 OH、O-烷基、S-烷基、O-芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-O-烷基、C(＝O)C1-6- 烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)C1-6-烷基-芳基、C(＝O)-杂环基、CO2H、CO2- 烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH芳基、 C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、环烷基、芳 基或杂环基，其中多取代是在不同或在同一原子上发生多取代例如二 取代或三取代，例如CF3或-CH2CF3是在同一碳原子上被三取代，而 -CH(OH)-CH＝CCl-CH2Cl是在不同位置上被三取代。多取代可以是被相 同或不同的取代基取代。对于本发明目的，CF3是特别优选的取代的烷 基。

依据本发明，在描述“芳基”、“杂环基”和“杂芳基”时，术语 “取代”是指环系的一个或多个氢原子被合适的取代基单取代或多取 代例如二取代、三取代或四取代。在与“芳基”、“杂环基”或“杂芳 基”结合使用时，如果在说明书或权利要求书的别处没有对合适的取 代基进行定义，则合适的取代基是F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烷基、 NH-芳基、NH-烷基-芳基、NH-杂环基、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、NO2、 SH、S-烷基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-烷基-芳基、O-杂 环基、CHO、C(＝O)C1-6-烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)-C1-6-烷基-芳基、CO2H、 CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH芳基、 C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烷基)2、SO2NH2、SO3H、CF3、CHF2、CH2F、 OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F；烷基、环烷基、芳基和/ 或杂环基；其中取代是在一个原子或任选多个不同原子上发生(其中取 代基可又可任选被取代)。多取代是被相同或不同的取代基取代。对于 芳基和杂环基，特别优选的取代基是C1-6-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、 O烷基、OCF3、苯基、CN和/或NO2。

对于本发明目的，“苯并稠合的”是指苯环与另一个环稠合。

依据本发明的可药用或生理可接受盐是本发明通式(I)化合物的 盐，其在药物使用时，特别是当用于哺乳动物和/或人时是生理可接受 的，即不引起任何(急性)各物种生理功能的基本损害。可药用(生理可 接受)盐可以用例如无机酸或有机酸形成，或者如果本发明化合物是 酸，特别是羧酸的话，可以用碱形成。

本发明通式(I)化合物的可药用盐优选用下列酸形成：盐酸、氢溴 酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、二氧化碳、甲酸、乙酸、草 酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天 冬氨酸。如果本发明化合物是酸例如羧酸的话，可药用盐还可以通过 与碱例如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠反应来形成。所形成的盐特别 是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、 草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐以及 钠盐。可通过例如从水溶液中结晶而获得的本发明化合物的水合物也 是优选的。

如果本发明通式(I)化合物含有至少一个不对称中心的话，它们可 以以其外消旋体形式，其纯的对映体和/或(当存在多个不对称中心时) 非对映体形式，或这些对映体或非对映体的混合物形式存在，并且更 确切地讲，它们还是以这些化合物的本身形式或生理可接受盐形式存 在。这些混合物可以以立体异构体的任何混合比存在。通结构式(I)化 合物优选作为对映体纯的化合物存在。

优选的本发明通式(I)化合物是如下的那些，其特征在于 R1和R2彼此独立地代表H、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、(C1-4-烷基)-C3-8- 环烷基、芳基、(C1-4-烷基)-芳基、杂环基、(C1-4-烷基)-杂环基或 NH-C(＝O)-芳基，其中基团R1和R2当中至少有一个不代表H，或者 R1与R2一起代表-(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-，其中m＝ 1，n＝0或1，p＝1或2，且q＝1或2，或代表-CH2-CH2-C(-芳 基)＝CH-CH2-；

R3代表SO2R12或COR13；

R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地代表H、C1-8-烷基或C(＝O)R14； Y代表CR15R16或NR17；

R12代表C1-4-烷基、(C1-4-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、(C1-4-烷基)-芳基、 杂环基或NR18R19；

R13代表C1-6-烷基、C3-10-环烷基、芳基、(C1-4-烷基)-芳基或杂环基； R14代表OR20；

R15和R16彼此独立地代表H、芳基或(C1-4-烷基)-芳基；

R17代表H、C3-8-环烷基、芳基、(C1-4-烷基)-芳基、杂环基或C(＝O)R22；

R18和R19彼此独立地代表H或C1-6-烷基；

R20代表C1-6-烷基；

R22代表芳基、(C1-4-烷基)-芳基、杂环基或OR24；且

R24代表C1-6-烷基或(C1-4-烷基)-芳基。

在这些优选的式(I)化合物当中，定义如下的化合物是特别优选的 一小组：

其中

R1代表C1-6-烷基、C3-8-环烷基、(C1-3-烷基)-C3-8-环烷基、芳基、(C1-3- 烷基)-芳基、杂环基、(C1-3-烷基)-杂环基或NH-C(＝O)-芳基；且 R2代表H、C1-4-烷基、(C1-3-烷基)-芳基或(C1-3-烷基)-杂环基； 其中更特别优选的化合物是定义如下的那些：

其中

R1代表未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN、N-烷基-N-芳基胺、N，N-二 烷基胺、酰胺、羧基烷基、羧基苄基取代的甲基、乙基、正丙基、异 丙基、2-甲基丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基或 CH2-C(CH3)＝CH2，特别是甲基、乙基、CH2-C(CH3)＝CH2、 CH(C(＝O)OCH2＝CH2)-CH2C(＝O)O-叔丁基、2-氰基乙基、 CH2-CH2-NH-C(＝O)CH3、2-(N-乙基-N-(3-甲基苯基)氨基)-乙基、2-(N，N-二甲基 氨基)-乙基、2-(C(＝O)-NH-(β-萘基)-乙基、1，2-(二-(C(＝O)O-叔丁 基)乙基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)-丙基、1-(C(＝O)O-苄基)-3-甲基- 丁基、1-(C(＝O)O-丁基)-3-甲基-丁基、CH2CO2乙基、CH2-CH2CO2乙基、 CH2-CH2-O苯基、CH2-CH2-S-CH2-CH3；

未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN、烷基、芳基、羧基烷基、羧基苄 基、O-烷基、O-苄基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、二环[3.1.1]庚-3-基，特别是2-苯基环丙基、2-(O-苄 基)-环戊基、2-(羧基乙基)环己基、7，7-二甲基-2-甲基二环[3.1.1] 庚-3-基；环丙基甲基、7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲 基；

未取代或者被苯氧基、-CH2-P(＝O)(O乙基)2取代的苯基、1-萘基或2- 萘基； CH2-芳基、CH2-CH2-芳基、CH2-CH2-CH2-芳基、CH2-CH2-CH2-CH2-芳基、 CH(CH3)-芳基、CH(CH3)-CH2-芳基、CH2-CH-(芳基)2、CH(CO2烷基)-CH2- 芳基、CH2-CH2-CH-(芳基)2，其中所述芳基是未取代的苯基、1-萘基或 2-萘基，或者是被F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、烷基、CF3、烷氧基、 亚烷二氧基取代的苯基，特别是苄基、-CH2-萘-1-基、2-氟苄基、3- 氟苄基、3-氯苄基、3-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、2，4-二氟苄基、 3，5-二氯苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、2-氯 -6-氟苄基、2，5-二甲氧基苄基、2-氯-6-甲基-苄基、3，4-二甲氧基 苄基、3，4-二氧基亚甲基苄基、CH(CH3)-苯基、CH(CH3)-(4-CH3-苯 基)、CH(CH3)-(4-硝基苯基)、CH(CH3)-(2，3-二氧基亚乙基苯基)、 CH2-CH2-苯基、CH2-CH2-(2-氟苯基)、CH2-CH2-(3-氟苯基)、CH2-CH2- (4-氟苯基)、CH2-CH2-(4-氯苯基)、CH2-CH2-(3，4-二氯苯基)、CH2- CH2-(3-甲氧基苯基)、CH2-CH2-(2，5-二甲氧基苯基)、CH(CO2-叔丁 基)-CH2-苯基、CH(CO2-甲基)-CH2-(4-氯苯基)、CH2-CH(苯基)2、 CH(CH3)-CH2-(4-氯苯基)、CH2-CH2-CH(苯基)2、CH2-CH2-CH2-苯基； 未取代或者被芳基、烷基芳基或羧基乙基取代的吡咯烷或哌啶，特别 是吡咯烷-3-基、N-(4-三氟苄基)-吡咯烷-3-基、N-(3-甲氧基苄基)- 吡咯烷-3-基、N-(CH2-(β-萘基)-吡咯烷-3-基或N-(羧基乙基)-哌啶 -4-基；

未取代或者被烷基、F、Cl、Br、I、-CN、芳基、烷基芳基取代的(CH2)1-3- 杂环基，其中所述杂环基代表呋喃基、苯并呋喃基、1，4-二氧杂环己 烷基、苯并-1，4-二氧杂环己烷基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、1H- 吲哚基、咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基，特别是CH2-呋喃-2-基、5- 甲基呋喃-2-基、CH2-苯并呋喃-2-基、

CH2-噻吩-2-基、CH2-吡啶-3-基、CH2-吡啶-4-基、CH2-CH2-吡啶-2-基、 CH2-CH2-(1H-吲哚-3-基)、CH2-CH2-吡咯烷-1-基、CH2-(N-2，6-二氯苄 基吡咯烷-3-基)、CH2-CH2-(N-甲基-吡咯烷-2-基)、-(CH2)3-咪唑-1- 基、CH2-(四氢呋喃-2-基)或

或CH(CO2甲基)-CH2-(1H-吲哚-3-基)；NH-C(＝O)-(4-二乙基氨基苯 基)；且

R2代表H；

未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN取代的甲基、乙基或CH2-C(CH3)＝CH2， 特别是甲基、乙基、2-氰基乙基、CH2-C(CH3)＝CH2；

未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN、甲氧基、乙氧基取代的苄基或苯 乙基，特别是苄基、4-氟苄基、2-氯-6-氟苄基、2，5-二甲氧基苄基、 苯乙基；或

CH2-呋喃基，特别是CH2-呋喃-2-基，CH2-苯并呋喃基，特别是CH2-苯 并呋喃-2-基，CH2-吡啶基，特别是CH2-吡啶-3-基，CH2-四氢呋喃基， 特别是CH2-四氢呋喃-2-基、CH2-CH2-吡啶基，特别是CH2-CH2-吡啶-2- 基。

另一组优选的本发明式(I)化合物是定义如下的那些，其特征在于

R1和R2一起代表

或

其中芳基代表苯基或者被F、Cl、Br、I取代的苯基，特别是4-氟苯 基；

R6代表H或C1-4-烷基，特别是甲基；

R10代表H、C(＝O)O甲基、C(＝O)O乙基、C(＝O)O-正丙基、C(＝O)O-异 丙基、C(＝O)O-正丁基、C(＝O)O-叔丁基；

R15代表H或CH2-芳基；

R16代表H；

R17代表H；

C3-8-环烷基，特别是环庚基；

芳基，特别是未取代或者被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、CF3，F、Cl、Br、I、-CN、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基取代的苯基或萘基；

((CH2)1-3-烷基)-芳基或CH(CH3)-芳基，其中芳基代表未取代或者被烷 基、CF3、F、Cl、Br、I、-CN、烷氧基取代的苯基或萘基；

未取代或者被烷基、CF3、F、Cl、Br、I、-CN、烷氧基取代的吡啶基、 吡嗪基或噻吩并[2，3-d]嘧啶基；或

C(＝O)R22；且

R22代表苯基或烷氧基取代的苯基、O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异 丙基、O-正丁基、O-叔丁基、O-苄基、未取代的苄基、被F取代的苄 基、未取代的吡嗪基或被烷基取代的吡嗪基；

在这些化合物当中，定义如下的那些是更特别优选的：

其中

R6代表H或甲基；

R10代表H或C(＝O)O乙基；

R15代表H或苄基；

R16代表H；且

R17代表H；

环庚基；

苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-乙基苯基、3- 三氟甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、 3-氯-6-甲基苯基；

苄基、CH2-(4-叔丁基苯基)、CH2-(β-萘基)、CH(CH3)-苯基、(CH2)3- 苯基；

吡啶-2-基、(4-三氟甲基)-吡啶-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基； 或

C(＝O)-(4-甲氧基苯基)、C(＝O)-苄基、C(＝O)-CH2-(3，4-二氟苯基)、 C(＝O)-(2-甲基吡嗪-5-基)、C(＝O)O-叔丁基或O-苄基。

当R3代表SO2R12时，定义如下的本发明通式(I)化合物也是优选 的：

其中

R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基，特别是正丙基；

7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲基；

苯基或者被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、CF3、F、 Cl、Br、I、-CN、NO2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基、叔丁氧基、OCF3、CO2-甲基取代的苯基，特别是4-甲基苯基、 3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲 氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-CO2-甲基-苯基、2，5- 二氯苯基、3-氟-6-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、2-甲基-5-硝基苯 基、2，4，6-三甲基苯基；苄基或者被甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、CF3、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、OCF3取代的苄基；未取 代或者被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、CF3、F、Cl、 Br、I、-CN、NO2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 叔丁氧基取代的呋喃基或噻吩基，特别是噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基； 或NR13R19；且

R18和R19彼此独立地代表H、甲基或乙基。

当R3代表COR13时，定义如下的本发明通式(I)化合物也是优选的： 其中

R13代表未取代或者被O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2OCH3、O-苄基、O-苯 基(其中所述苯基未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN取代)、O-C(＝O)- 甲基、O-C(＝O)-乙基取代的甲基、乙基、C(＝O)O甲基、正丙基、异丙 基、2-甲基丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基丁基，特别是甲 基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、CH2-O-CH2-CH2-OCH3、 CH(CH3)-O-苯基、CH2-CH2-C(＝O)OCH3、C(CH3)2OC(＝O)CH3、CH2-O-苄基、 CH2-O-(3-氯苯基)、CH2-CH2-CH2-O-苯基、CH(OC(＝O)甲基)CH3；环丙 基、2-苯基环丙基、1-金刚烷基；

未取代或者被F、Cl、Br、I、-CN、苯基、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、CF3、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、 SCF3、SCHF2、SCH2F、SCH3、CH2OC(＝O)苯基、-N(CH3)取代的苯基或萘 基，特别是4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-苯基苯基 (4-联苯基)、4-乙基苯基、4-CF3-苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯 基、4-叔丁基、3-OCF3-苯基、4-OCF3-苯基、4-SCF3-苯基、3-SCF2- 苯基、2-CH2-OC(＝O)苯基、3-二甲基氨基苯基、2，3-二氯苯基、2，4- 二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-CF3-3-氟苯基、3-CF3-6- 氟苯基、4-溴-3-甲基苯基、2-氯-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、 2，6-二氟-3-甲基苯基、2，3-二氟-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基-6-氟苯 基、1-萘基、2-萘基；

未取代或取代的(C1-2-烷基)-芳基，特别是苄基、苯乙基、CH(C2H5)- 苯基、CH(NH-SO2-(4-甲基苯基))-CH2-苯基、CH＝CH-苯基、CH＝CH-(3- 三氟苯基)；或

未取代或烷基取代的呋喃基、苯并呋喃基，或未取代或被烷基、CF3、 芳基、O-苯基、氯、S-甲基、S-乙基取代的噻吩基、吡啶基、吡唑基、 苯并二氢吡喃基、异噁唑基，特别是1，5-二甲基呋喃-3-基、2-甲基 -5-叔丁基-呋喃-3-基、3-氯噻吩-2-基、1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基- 吡唑-4-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、

吡啶-4-基、2-甲硫基吡啶-3-基、2-乙硫基吡啶-3-基、2-苯氧基吡啶 -3-基、2-氯吡啶-3-基、5-甲基-3-(2，6-二氯苯基)-异噁唑-4-基、 5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)-异噁唑-4-基。

选择和特别优选的本发明式(I)化合物是：

●3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

●{4-[(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羰基)-氨基]-苄基}-膦酸二乙酯

●(4-环庚基-哌嗪-1-基)-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮

●8-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸环戊基酰胺

●(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基)-(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲酮

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 苯乙基酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(1-苯基-乙基)酰胺

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]酰胺

●4-二乙基氨基-苯甲酸N′-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]酰肼

●8-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺

●8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸苯 乙基酰胺

●8-苯磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(2-二 甲基氨基-乙基)酰胺

●[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基酰胺

●8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(2-乙酰基氨基-乙基)酰胺

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苄基-苯乙基酰胺

●8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺

●8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 (2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)酰胺

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(4-苯氧基-苯基)酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(1-对甲苯基-乙基)酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸3-氟-苄基酰胺

●2-苯基-1-{4-[8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[1-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]酰胺

●[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 基]-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苄基-(2-氰基-乙基)-酰胺

●[8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-基]-(4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺

●(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-[8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(2-氯-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸环戊基酰胺

●(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基)-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-[3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)酰胺

●8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺

●8-(4-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸3-氟-5-三氟甲基-苄基酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸二苯甲基酰胺

●8-[3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(2-氰基-乙基)酰胺

●[(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰 基)-氨基]-乙酸乙酯

●8-(3-二甲基氨基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(2-氰基-乙基)酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[1-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基]酰胺

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(1-对甲苯基-乙基)酰胺

●[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲酮

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-苄氧基-环戊基)-酰胺

●8-乙酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸2，5-二氟-苄基酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基)酰胺

●8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸2- 乙氧基-苄基酰胺

●8-(4-乙基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●2-{[8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-氨基}-琥珀酸1-烯丙酯-4-叔丁酯

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸萘-2-基酰胺

●4-{[8-(2-苯基-环丙烷羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯

●4-{[8-(2，4-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 [2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺

●8-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]酰胺

●4-{[8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸3，5-二氯-苄基酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[1-(3-甲氧基-苄基)吡咯烷-3-基]酰胺

●3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺

●3-{[8-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰基)-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸3，4-二甲氧基-苄基酰胺

●(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)- [4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●3-(4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺

●[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 3-氟-4-三氟甲基-苄基酰胺

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-苄氧基-环戊基)-酰胺

●4-[(8-丁酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基)-氨 基]-哌啶-1-羧酸乙酯

●8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-苯基-环丙基)酰胺

●[8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 基]-[4-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 2，4-二氟-苄基酰胺

●8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 [2-(3-氟-苯基)-乙基]酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2，2-二苯基-乙基)酰胺

●3-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺

●3-{[8-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

●8-(丙烷-1-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸异丁基酰胺

●[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基]酰胺

●8-丁酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸苯基酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸环辛基酰胺

●8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸异丁基酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]酰胺

●4-{[8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯

●[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基酰胺

●2-(3，4-二氟-苯基)-1-{4-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮

●8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸环丙基甲基酰胺

●3-{[8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

●8-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸苄基-苯乙基酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸苄基-苯乙基酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-氰基-乙基)-吡啶-3-基甲基酰胺

●8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-氰基-乙基)-(四氢呋喃-2-基甲基)酰胺

●8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基酰胺

●8-(吡啶-4-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 苄基酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸乙基-(2-甲基-烯丙基)酰胺

●8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]酰胺

●8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羧酸异丁基酰胺

●8-(3-苯基-丙烯酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-三氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺

●8-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺

●8-(2，4-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(四氢呋喃-2-基甲基)酰胺

●{[8-(3-氯-噻吩-2-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羰基]-氨基}-乙酸乙酯

●4-氧代-4-{3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-基}-丁酸甲酯

●8-(2-乙基硫基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●3-{[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

●8-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-苯氧基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸环丙基甲基酰胺

●[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-基]-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●8-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●4-{[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯

●8-(2-苯氧基-丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺

●8-(2-甲基硫基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸异丁基酰胺

●8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羧酸环戊基酰胺

●8-(4-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(萘-1-基甲基)酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]酰胺

●8-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺

●8-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸苄基酰胺

●8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸3-氯-苄基酰胺

●(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)- (4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮

●(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)- (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮

●8-(4-三氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苄基酰胺

●8-(4-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸异丁基酰胺

●2-(3-异丁基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 8-磺酰基)苯甲酸甲酯

●2-[(8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸叔丁酯

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基]酰胺

●8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺

●4-[8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯

●3-(4-环庚基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-8-磺酸二甲基酰胺

●4-甲基-2-{[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯

●8-(3-氯-2-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●2-{[8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯

●3-{[8-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

●8-(2-苯氧基-丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸苄基酰胺

●8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮

●8-(2-氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(2-苯氧基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸环戊基酰胺

●8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺

●1-[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯

●8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(2，3-二氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-己酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸环丙基甲 基酰胺

●8-(2，3-二氟-4-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羧酸环丙基甲基酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2，5-二甲氧基-苄基)-呋喃-2-基甲基酰胺

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 (2-乙基硫基-乙基)酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 (2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺

●8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]酰胺

●8-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-氰基-乙基)-(2-吡啶-2-基-乙基)酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺

●8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(2，6-二氟-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸苄基酰胺

●8-(2，3-二氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸苯基酰胺

●8-(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸环戊基酰胺

●乙酸2-(3-苄基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -8-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯

●8-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧杂-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺

●[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧杂-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(萘羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸异丁基 酰胺

●1-[8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯

●8-(3-二氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苯基酰胺

●8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-苯基-环丙基)酰胺

●8-(4-苯氧基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羧酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺

●[8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 基]-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮

●8-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺

●苯羧酸2-(3-环戊基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-8-羰基)-苄基酯

●3-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌嗪-1-羰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺

●{[8-(2-乙氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羰基]氨基}-乙酸乙酯

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(萘-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(噻 吩-2-基甲基)酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(3-苯基-丙基)酰胺

●8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)酰胺

●1-[8-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]酰胺

●8-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[1-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基]酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●3-(4-氯-苯基)-2-{[8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

●8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

●8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羧酸(2-苯氧基-乙基)酰胺

●8-(2-苯氧基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-羧酸苄基酰胺

●8-(萘-2-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸环 丙基甲基酰胺

●8-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-羧酸苄基酰胺

●8-(2-苯基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(2-氰基-乙基)酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸2-氟-苄基酰胺

●8-(3-氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

●(4-苄基-哌嗪-1-基)-[8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(3-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苄基酰胺

●(4-苄基-哌啶-1-基)-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸苄基酰胺

●8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧 酸[1-(4-硝基-苯基)-乙基]酰胺

●4-甲基-2-{[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯

●[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-(8-苯基甲磺酰基-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲酮

●8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸 [2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙基]酰胺

●8-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸苄基酰胺

●(4-环庚基-哌嗪-1-基)-[8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮

●8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸苄基酰胺

●R，R-8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羧酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺；

和它们的盐酸盐。

本发明还涉及制备本发明通式(I)所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯衍生物的方法。该方法的特征在于

(a)将式(II)化合物

所述化合物可商购获得或者易于由哌啶-4-酮和BOC环合剂获得， 与甲基化剂，优选PH3PCH3Br在叔丁醇钾存在下在THF中反应，以形成 化合物(III)；

(b)将化合物(III)与氯肟基乙酸乙酯(IV)

在碱，优选碳酸氢钠或氢氧化锂存在下，优选在有机溶剂，特别是甲 醇、二氯甲烷或THF中反应，以形成式(V)所示1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯衍生物；

(c)将化合物(V)直接与式HNR1R2胺反应，或者在将化合物(V)的羧酸 乙酯官能团事先皂化，并任选将所形成的羧酸官能团活化之后与式 HNR1R2胺反应，其中R1和R2如权利要求1-8任一项所定义，以生成式 (VI)所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物；

(d)通过将BOC保护基从化合物(VI)中除去来获得其中R3＝H的化合 物(I)；

和

(e)任选地，使用式R12SO2Cl的酰氯将其中R3＝H的化合物(I)转化 成其中R3＝SO2R12的化合物(I)，其中R12如权利要求1-8任一项所定 义，或者使用式R13COCl羧酰氯将其中R3＝H的化合物(I)转化成其中 R3＝COR13的化合物(I)，其中R13如权利要求1-8任一项所定义。 在本文中，按照类似于由文献WO 97/33887第78-82页中已知的方 法，将BOC保护基(BOC＝叔丁氧基羰基)在步骤(a)之前引入，并且在 本发明方法的步骤(a)中形成外型-亚甲基，在步骤(b)中进行1，3-偶 极环加成。使用本领域技术人员通常已知的方法，例如在“肽化学”， M.Bodansky，Springer-Verlag，1993中描述的方法进行下面的反应 步骤(c)、(d)和任选的(e)，这些反应步骤是从螺酯(V)开始进行的， 通过与伯胺或仲胺反应来形成酰胺((c))(任选在将乙酯事先裂解，并 任选在例如DMF中用例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑和 三乙胺或N-甲基吗啉和Castro试剂(BOP试剂)将游离羧酸官能团活化 之后与所述胺反应)，将BOC保护基从酰胺(VI)中除去((d))，并任选 与酰氯或磺酰氯反应((e))。下列反应顺序总结了本发明合成方案。

如果不能商购获得，在本发明方法中使用的化合物和试剂可通过 本领域技术人员已知的方法由现有技术状态获得。

本发明1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物在毒理学上 是无害的，所以它们适于用作药物制剂中的药物活性组分。

因此，本发明的主题还涉及药物组合物，其中包含至少一种上述 通式(I)所示取代的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物，所 述化合物呈其外消旋体，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映 体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何混和比例的 混合物的形式；结构式所示的形式或其酸或其碱的形式或其盐的形 式，特别是生理可接受盐的形式，更特别优选其溶剂化物，尤其是水 合物的形式。

本发明药物组合物可作为注射溶液、滴剂或糖浆剂形式的液体药 物组合物，粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂或气雾剂形式的 半固体药物组合物给药，并且除了至少一种本发明式I取代的1-氧杂 -2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物以外，根据盖伦形式，任选还包 含赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂。辅助剂的选择 及其用量取决于药物组合物是口服给药、经口给药、非胃肠道给药、 静脉内给药、腹膜内给药、皮内给药、肌内给药、鼻内给药、颊给药、 直肠给药还是局部给药，例如对皮肤、粘膜或眼睛感染局部给药。片 剂、糖锭剂、胶囊、粒剂、滴剂和糖浆剂形式的制剂适于口服给药， 溶液、悬浮液、易于重新配制的干燥制剂和喷雾剂适于非胃肠道给药、 局部给药和吸入给药。以溶解形式或者在硬膏剂中的本发明1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物的贮库制剂(任选加入能促进皮肤 渗透的物质)是适于经皮给药的制剂。可口服或经皮使用的剂型可以延 迟释放本发明取代的C-环己基甲基胺衍生物。活性组分对患者的给药 量根据患者的体重、给药方法、适应症以及疾病的严重程度而变。通 常施用2-500mg/kg至少一种本发明1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯衍生物。

本发明1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物可用于治疗 疼痛，特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛，以及偏头痛，因此，本发 明还涉及至少一种式I所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生 物在制备用于治疗疼痛，特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或 用于治疗和/或预防偏头痛的药物组合物中的应用，其中所述化合物还 呈其外消旋体；对映体或非对映体，特别是其对映体或非对映体的混 合物或单独的对映体或非对映体；其碱和/或生理可接受酸的盐，特别 是盐酸盐的形式。

已惊奇地发现，通式I所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 衍生物还非常适于治疗尿失禁、刺激、耳鸣和/或腹泻。因此，本申请 还涉及至少一种式I所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物 在制备用于治疗和/或预防尿失禁、刺激、耳鸣和/或腹泻的药物组合 物中的应用，其中所述化合物还呈其外消旋体；对映体或非对映体， 特别是其对映体或非对映体的混合物或单独的对映体或非对映体；其 碱和/或生理可接受酸的盐，特别是盐酸盐的形式。

其它治疗应用领域是基于本发明化合物对BTX结合位点的亲和 力，因此，通式I所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物可 用于制备用于麻醉，特别是局部麻醉，和/或用于治疗和/或预防心律 失常和/或呕吐和/或心血管疾病和/或脑局部缺血和/或酒精依赖和/ 或药物依赖和/或医疗依赖和/或炎症和/或眩晕和/或用作促智药 (nootropivum)(向神经药(neurotropivum))和/或肌肉松弛药的 药物组合物，所述化合物呈其外消旋体，其纯的立体异构体，特别是 对映体或非对映体形式，立体异构体，特别是对映体或非对映体以任 何混和比例的混合物的形式；结构式所示的形式或其酸或其碱的形式 或其盐的形式，特别是生理可接受盐的形式，更特别优选其溶剂化物， 尤其是水合物的形式。

其它治疗应用领域是基于本发明化合物对NMDA受体的亲和力，因 为已知NMDA拮抗剂特别具有神经保护作用，并因此还可有效地用于治 疗伴随神经变性和损伤例如帕金森病和亨廷顿舞蹈病等的症状。本发 明NMDA拮抗剂的其它适应症是癫痫、青光眼、骨质疏松、耳毒性、伴 随酒精和/或药物滥用的戒断症状、中风以及与中风有关的脑局部缺 血、脑梗塞、脑水肿、低氧、缺氧以及用于抗焦虑和麻醉。因此，本 发明还涉及至少一种式I所示1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍 生物在制备具有下述用途的药物组合物中的应用：用于治疗/预防癫痫 中的疼痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、青光眼、耳毒性、酒精和/或药 物滥用中的戒断症状、中风、脑局部缺血、脑梗塞、脑水肿、低氧、 缺氧和/或用于抗焦虑和/或麻醉，其中所述化合物还呈其外消旋体； 对映体、非对映体，特别是其对映体或非对映体的混合物或单独的对 映体或非对映体的混合物；其碱和/或生理可接受酸的盐，特别是盐酸 盐的形式。

本发明通式(I)化合物还能有效地与α2A-受体结合，并且经证实其 可用作NA-摄取/5HT-摄取抑制剂。因此，本发明还涉及式I取代的1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物在制备具有下述用途的药物 组合物中的应用：用于治疗和/或预防炎症和/或过敏反应和/或胃炎和 /或溃疡和/或抑郁症和/或休克状态和/或嗜眠症和/或癫痫和/或超重 和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合症；无力和/或贪食症和/或 厌食症和/或僵住症和/或用于抗焦虑和/或用于提高机敏性和/或性 欲；双相性精神障碍和/或绝经后热潮红和/或肌萎缩性侧索硬化(ALS) 和/或反射交感性营养障碍(RSD)和/或痉挛性麻痹和/或多动腿综合症 和/或获得性眼球震颤和/或多发性硬化和/或帕金森病和/或阿尔茨海 默氏病和/或亨廷顿舞蹈病，所述化合物呈其外消旋体，其纯的立体异 构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体 或非对映体以任何混和比例的混合物的形式；结构式所示的形式或其 酸或其碱的形式或其盐的形式，特别是生理可接受盐的形式，更特别 优选其盐酸盐的形式，或其溶剂化物，尤其是水合物的形式。

本发明还涉及治疗需要治疗医疗相关症状的非人哺乳动物或人的 方法，包括施用治疗有效剂量的式I取代的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯衍生物或本发明药物组合物，所述化合物呈其外消旋 体，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构 体，特别是对映体或非对映体以任何混和比例的混合物的形式；结构 式所示的形式或其酸或其碱的形式或其盐的形式，特别是生理可接受 盐的形式，更特别优选其盐酸盐的形式，或其溶剂化物，尤其是水合 物的形式。本发明还特别涉及目的如下的相应方法：用于治疗疼痛， 特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛和/或偏头痛和/或尿失禁和/或刺 激和/或耳鸣和/或腹泻和/或心律失常和/或呕吐和/或心血管疾病和/ 或脑局部缺血和/或酒精依赖和/或药物依赖和/或医疗依赖和/或炎症 和/或眩晕和/或炎性反应和/或过敏反应和/或胃炎和/或溃疡和/或抑 郁症和/或休克状态和/或嗜眠症和/或癫痫和/或超重和/或哮喘和/或 青光眼和/或运动过度综合症；无力和/或贪食症和/或厌食症和/或僵 住症和/或用于抗焦虑和/或用于提高机敏性和/或性欲；双相性障碍和 /或绝经后热潮红和/或肌萎缩性侧索硬化(ALS)和/或反射交感性营养 障碍(RSD)和/或痉挛性麻痹和/或多动腿综合症和/或获得性眼球震颤 和/或多发性硬化和/或帕金森病和/或阿尔茨海默氏病和/或亨廷顿舞 蹈病，

下面用实施例来更详细地描述本发明，但是本发明不限于这些实 施例。

实施例

所用的化学试剂和溶剂是从下列供应商当中的一家商购获得的： Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen； Fluka，Seelze；Lancaster，Mǖlheim；Maybridge，Tintagel；Merck， Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCl，Japan；或者是通过现有技 术中通常已知的方法制得的。

薄层色谱试验是用得自E.Merck，Darmstadt的HPTLC色谱板，硅 胶60 F 154进行的。

每个样本都是通过ESI-MS和/或NMR进行分析。质谱试验(ESI-MS) 是用得自Finnegan，LCQ Classic的质谱仪进行的。本发明化合物的 1H-NMR试验是用得自Bruker的300MHz DPX Advance NMR装置进行 的。

制备本发明取代的1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯衍生物 4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在搅拌下于0℃(冰浴)将1.6g(14mmol)叔丁醇钾加到5.34g (15mmol)溴化甲基三苯基鏻在50ml乙醚内的悬浮液中。搅拌15分 钟后，缓慢地加入2.00g(10mmol)1-Boc-4-哌啶酮(得自Merck KGaA) 在15mmol乙醚中的溶液。将该悬浮液在0℃再搅拌30分钟。加入60 ml 10％NH4Cl水溶液后，分离出有机相，用硫酸镁干燥，并真空除去 溶剂。通过硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)后，获得了1.71g(89％) 4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色液体。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.47ppm(s，9H，C(CH3)3)；2.16-2.19ppm(m， 4H，CH2)；3.40-3.44ppm(m，4H，CH2)；4.74(s，2H，C＝CH2) 1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔丁酯3-乙酯

在0℃(冰浴)将0.55ml(3.9mmol)预先新蒸馏的三乙胺缓慢地 加到0.50g(2.6mmol)4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与0.60g(3.9 mmol)乙酸2-氯-2-羟基亚氨基乙酯在10ml二氯甲烷内的混合物中。 在室温搅拌12小时后，在0℃加入0.79g(5.1mmol)乙酸2-氯-2- 羟基亚氨基乙酯和0.72ml(5.1mmol)三乙胺，并再搅拌24小时。 用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机相干燥 (MgSO4)，真空除去溶剂，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱纯化(己 烷∶乙醚＝4∶1)后，获得了320mg(39％)浅黄色油状物形式的1-氧杂 -2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔丁酯3-乙酯。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.37ppm(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)；1.46ppm (s，9H，C(CH3)3)；1.67-1.75ppm(m，2H，CH2)；1.85-1.92ppm(m，2H，CH2)；2.96ppm(s， 2H，CH2)；3.39-3.49ppm(m，2H，CH2)；3.60-3.70ppm(m，2H，CH2)；4.35(q，J＝6.0Hz， 2H，CH2).

1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔丁酯

将320mg(1mmol)4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯-3-乙酯在2ml MeOH与70mg(1.5mmol)氢氧化锂一水合物在1.3ml H2O中的溶液 中的混合物在室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂混合物之后，在水与 乙酸乙酯中吸收残余物并分配，用柠檬酸将水相调节至pH＝4。将有 机相干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。获得了280mg(98％)无色固体形 式的游离酸。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.47ppm(s，9H，C(CH3)3)；1.73-1.78ppm(m， 2H，CH2)；1.88-1.93ppm(m，2H，CH2)；2.97ppm(s，2H，CH2)；3.39-3.48ppm(m，2H， CH2)；3.65-3.74ppm(m，2H，CH2)；9.35(s，1H，COOH).

关于将1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔丁酯与 伯胺或仲胺反应的一般方法

将1当量1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔 丁酯、1当量各自的胺、2.7当量N-甲基吗啉和1.8当量Castro试剂 (BOP试剂)在DMF中的混合物于室温搅拌12小时。真空除去DMF后， 将残余物与H2O和乙酸乙酯混和并分配。将有机相用H2O、10％柠檬酸、 饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶 剂。通过柱色谱法纯化(硅胶，乙醚∶己烷＝10∶1)后，获得了各自的偶 联产物。

在某些情况下，在0℃进行与DCC(1当量)、1-羟基苯并三唑(1 当量)和三乙胺(1当量)的偶联。在0℃保持1小时后，将该混合物加 热至室温，再搅拌12小时。然后将该混合物过滤，将滤液在饱和碳酸 氢钠水溶液与乙醚之间分配。将有机相用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶 液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。通过柱色谱 法纯化(硅胶，乙醚∶己烷＝10∶1)后，获得了各自的偶联产物。 3-苄基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔 丁酯

按照与上述一般方法类似的方法(使用Castro试剂)，由340mg (1.2mmol)1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔 丁酯和130mg(1.2mmol)苄基胺制得了250mg(56％)无色固体形式 的3-苄基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸 叔丁酯。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.46ppm(s，9H，C(CH3)3)；1.63-1.70ppm(m， 2H，CH2)；1.79-1.89ppm(m，2H，CH2)；2.98ppm(s，2H，CH2)；3.-3.45ppm(m，2H，CH2)； 3.55-3.65ppm(m，2H，CH2)；4.51ppm

(d，J＝6Hz，2H，N-CH2)；7.15-7.20ppm(m，1H，NH)；7.26-7.33ppm(m，5H，aryl-H).

R，R-3-(2-苄氧基-环戊基氨基甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-烯-8-甲酸-叔丁酯

按照与上述一般方法类似的方法(使用DCC)，由800mg(2.8mmol) 1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3，8-二甲酸8-叔丁酯和540mg (2，8mmol)R，R-2-苄氧基环戊基胺制得了700mg(55％)无色固体形 式的R，R-3-(2-苄氧基-环戊基氨基甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.46ppm(s，9H，C(CH3)3)；1.60-2.00ppm(m， 9H，CH2)；2.15-2.30ppm(m，1H，CH2)；2.99ppm(s，2H，CH2)；3.40-3.50ppm(m，2H， CH2)；3.59-3.65ppm(m，2H，CH2)；3.80-3.90ppm(m，1H，CH)；4.25-4.35ppm(m，1H， CH)；4.61ppm(m，2H，O-CH2)；6,51-6,53ppm(m，1H，NH)；7.25-7.34ppm(m，5H，aryl- H).

裂解Boc基团的一般方法

在室温将适当的N-Boc-哌啶与过量4M HCl的甲醇溶液混和并搅 拌(DC控制)。反应完全后，将该溶液蒸发至开始浑浊，然后与乙醚混 和，在4℃贮藏过夜以沉淀完全。过滤出沉淀的固体，用乙醚以少量多 次的方式洗涤，真空干燥。

1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺盐酸盐

按照与上述一般方法类似的方法，由250mg(0.7mmol)3-苄基 氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯制 得了130mg(60％)无色固体形式的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸苄基酰胺盐酸盐。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.92-2.06ppm(m，4H，CH2)；3.10-3.18ppm (m，6H，CH2)；4.31-4.40ppm(m，2H，CH2)；7.15-7.33ppm(m，5H，aryl-H)；8.99-9.13ppm (m，3H，NH).

R，R-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基环戊基) 酰胺盐酸盐

按照与上述一般方法类似的方法，由700mg(2.5mmol)R，R- 3-(2-苄氧基-环戊基氨基甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-8-甲酸叔丁酯制得了490mg(50％)无色固体形式的R，R-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺盐酸 盐。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.50-1.75ppm(m，4H，CH2)；1.92-2.11ppm (m，6H，CH2)；3.06-320ppm(m，6H，CH2)；3.82-3.95ppm(m，1H，CH)；4.10-4.20ppm (m，1H，CH)；4.42-4.60ppm(m，2H，O-CH2)；7.20-7.34ppm(m，5H，aryl-H)；8.47-8.54 ppm(m，1H，NH)；9.05-9.15ppm(m，2H，NH).

关于将哌啶类化合物与酰卤或磺酰卤化合物反应的一般方法

在0℃，将各自的哌啶(1当量)加到相应的酰卤(1.5当量)、 三乙胺(2当量)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP；催化量)在二氯甲 烷内的溶液中。将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。用10％NH4Cl水溶液水解后，将有机相干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。通过硅胶柱色 谱纯化(各种组成的乙酸乙酯-己烷混合物)后，获得了目标化合物。

8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 甲酸苄基酰胺(实施例219)

按照与上述一般方法类似的方法，将120mg(0.42mmol)1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺(碱，使用NaOH水 溶液)与116mg(0.63mmol)苄氧基乙酰氯反应，获得了60mg(34％) 8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸 苄基酰胺。在室温长时间静置后，得到了缓慢地结晶出的无色油状物。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.55-1.69ppm(m，2H，CH2)；1.75-1.85ppm (m，2H，CH2)；2.92ppm(s，2H，CH2)；3.20-3.32ppm(m，1H，CH2)；3.35-3.48ppm(m，1H， CH2)；3.50-3.60(m，1H，CH2)；3.94-4.05ppm(m，1H，CH2)；6,95-7.05ppm(m，1H，NH)； 7.15-7.35ppm(m，10H，aryl-H).

R，R-8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺(实施例220)

如上所述，将490mg(1,24mmol)R，R-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺(碱，使用NaOH水溶液) 与410mg(1.86mmol)5-氯噻吩-2-磺酰氯反应，形成了480mg(72％) 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 甲酸(2-苄氧基环戊基)酰胺。获得了无色固体结晶。

1H-NMR-光谱(d6-DMSO/TMSext.)：δ＝1.40-1.55ppm(m，1H，CH2)；1.60-2.05ppm(m， 8H，CH2)；2.10-2.30ppm(m，1H，CH2)；2.93-3.05ppm(m，2H，CH2)；2.00ppm(m，2H， CH2)；3.41-3.55ppm(m，2H，CH2)；3.75-3.88ppm(m，1H，CH)；4.20-4.32ppm(m，1H， CH)；4.42-4.60ppm(m，2H，O-CH2)；6.42-6.48(d，1H，aryl-H)；7.00ppm(d，J＝3Hz，1H， aryl-H)；7.22-7.40ppm(m，5H，aryl-H).

通过该方法制得了表1中所列出的化合物。或者，也可以使用同 时合成、半自动制备。

                                   表1  实施例                     化合物     1 3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸 甲酯     2 {4-[(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-膦酸二乙酯     3 (4-环庚基-哌嗪-1-基)-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     4 [8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮     5 8-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环戊基酰胺     6 (4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基)-(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲酮     7 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸苯乙基酰胺     8 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(1-苯基-乙基)酰胺     9 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]酰胺     10 4-二乙基氨基-苯甲酸N′-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]酰肼     11 8-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺     12 8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-甲酸苯乙基酰胺     13 8-苯磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲 酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺     14 [4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(噻吩-2-磺酰基)-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     15 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]酰胺     16 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基酰 胺     17 8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)酰胺     18 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苄基-苯乙基酰胺     19 8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺     20 8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     21 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲 基)酰胺     22 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)酰胺     23 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(1-对甲苯基-乙基)酰胺     24 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸3-氟-苄基酰胺     25 2-苯基-1-{4-[8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮     26 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[1-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]酰胺     27 [8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-基]-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮     28 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苄基-(2-氰基-乙基)-酰胺     29 [8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]-(4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1- 基)-甲酮     30 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰 胺     31 (3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-[8-(噻吩-2-磺酰基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     32 [4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-[8-(甲苯-4-磺酰基)-1- 氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     33 [4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[8-(甲苯-4-磺酰 基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     34 8-(2-氯-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸环戊基酰胺     35 (4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基)-[8-(3-三氟甲基苯磺酰 基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     36 8-[3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰基]-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰 胺     37 8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺     38 8-(4-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     39 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄基酰胺     40 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸二苯甲基酰胺     41 8-[3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰基]-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)酰胺     42 [(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯     43 8-(3-二甲基氨基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)酰胺     44 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸[1-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基]酰胺     45 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(1-对甲苯基-乙基)酰胺     46 [4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(8-苯基甲磺酰基-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲酮     47 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)-酰胺     48 8-乙酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸 苄基酰胺     49 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸2，5-二氟-苄基酰胺     50 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基)酰胺     51 8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-甲酸2-乙氧基-苄基酰胺     52 8-(4-乙基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     53 2-{[8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-琥珀酸1-烯丙酯4-叔丁酯     54 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸萘-2-基酰胺     55 4-{[8-(2-苯基-环丙烷羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯     56 4-{[8-(2，4-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯     57 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺     58 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺     59 8-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺     60 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺     61 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]酰胺     62 4-{[8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯     63 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸3，5-二氯-苄基酰胺     64 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸[1-(3-甲氧基-苄基)吡咯烷-3-基]酰胺     65 3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺     66 3-{[8-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰 基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨 基}-丙酸乙酯     67 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     68 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸3，4-二甲氧基-苄基酰胺     69 (8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-基)-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮     70 3-(4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺     71 [8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]- 甲酮     72 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苄基酰胺     73 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)-酰胺     74 4-[(8-丁酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯     75 8-(甲苯-4-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-苯基-环丙基)酰胺     76 [8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-基]-[4-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮     77 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺     78 8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]酰胺     79 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2，2-二苯基-乙基)酰胺     80 3-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺     81 3-{[8-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯     82 8-(丙烷-1-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸异丁基酰胺     83 [4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰 基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     84 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5- 基)-乙基]酰胺     85 8-丁酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸 苯基酰胺     86 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环辛基酰胺     87 8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     88 8-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸异丁基酰胺     89 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基]酰胺     90 4-{[8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯     91 [8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮     92 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸甲基-吡啶-3-基甲基酰胺     93 2-(3，4-二氟-苯基)-1-{4-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙酮     94 8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     95 3-{[8-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯     96 8-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     97 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基-苯乙基酰胺     98 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸苄基-苯乙基酰胺     99 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)-吡啶-3-基甲基酰胺     100 8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)-(四氢呋喃-2-基甲基)酰胺     101 8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸甲基-吡啶-3-基甲基酰胺     102 8-(吡啶-4-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-甲酸苄基酰胺     103 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸乙基-(2-甲基-烯丙基)酰胺     104 8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]酰胺     105 8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸异丁基酰胺     106 8-(3-苯基-丙烯酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     107 8-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     108 8-(4-三氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     109 8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺     110 8-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     111 8-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-乙基硫 基-乙基)酰胺     112 8-(2，4-二氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)酰胺     113 {[8-(3-氯-噻吩-2-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-乙酸乙酯     114 4-氧代-4-{3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-基}-丁酸甲酯     115 8-(2-乙基硫基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     116 3-{[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯     117 8-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     118 8-(4-苯氧基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     119 [8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪 -1-基]-甲酮     120 8-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     121 8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     122 4-{[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯     123 8-(2-苯氧基-丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     124 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺     125 8-(2-甲基硫基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸异丁基酰胺     126 8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸环戊基酰胺     127 8-(4-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     128 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(萘-1-基甲基)酰胺     129 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]酰胺     130 8-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(吡啶-4-基甲基)酰胺     131 8-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸苄基酰胺     132 8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸3-氯-苄基酰胺     133 (8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-基)-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮     134 (8-苯基甲磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯- 3-基)-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮     135 8-(4-三氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     136 8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苄基酰胺     137 8-(4-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸异丁基酰胺     138 2-(3-异丁基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-8-磺酰基)苯甲酸甲酯     139 2-[(8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸叔丁酯     140 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯- 5-基)-乙基]酰胺     141 8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     142 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺     143 4-[8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-羰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯     144 3-(4-环庚基-哌嗪-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺     145 4-甲基-2-{[8-(噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯     146 8-(3-氯-2-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     147 2-{[8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯     148 3-{[8-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯     149 8-(2-苯氧基-丙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸苄基酰胺     150 8-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     151 [8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮     152 8-(2-氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     153 8-(2-苯氧基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环戊基酰胺     154 8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺     155 1-[8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌啶-2-甲酸乙酯     156 8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     157 8-(2，3-二氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     158 8-己酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸 环丙基甲基酰胺     159 8-(2，3-二氟-4-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环丙基甲基酰胺     160 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2，5-二甲氧基-苄基)-呋喃-2-基甲基酰胺     161 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺     162 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸3-甲氧基-苄基酰胺     163 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     164 8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺     165 8-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]酰胺     166 8-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰基]-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     167 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)-(2-吡啶-2-基-乙基)酰胺     168 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]酰胺     169 8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     170 8-(2，6-二氟-3-甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     171 8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸苄基酰胺     172 8-(2，3-二氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸苯基酰胺     173 8-(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸环戊基酰胺     174 乙酸2-(3-苄基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-8-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯     175 8-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-乙基硫基-乙 基)酰胺     176 [4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-[8-(4-三氟甲氧基-苯磺 酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     177 8-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     178 8-(萘-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 甲酸异丁基酰胺     179 1-[8-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌啶-2-甲酸乙酯     180 8-(3-二氟甲基硫基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     181 8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苯基酰胺     182 8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸(2-苯基-环丙基)酰胺     183 8-(4-苯氧基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     184 8-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     185 8-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-乙基硫基-乙基)酰胺     186 [8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-基]-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮     187 8-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(吡啶-4-基甲基)酰胺     188 苯甲酸2-(3-环戊基氨基甲酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-8-羰基)-苄基酯     189 3-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌嗪-1-羰基]-1-氧杂-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-2-烯-8-磺酸二甲基酰胺     190 {[8-(2-乙氧基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-羰基]氨基}-乙酸乙酯     191 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     192 8-(萘-1-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     193 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(3-苯基-丙基)酰胺     194 8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2- 基甲基)酰胺     195 1-[8-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-羰基]-哌啶-2-甲酸乙酯     196 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]酰胺     197 8-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-氧杂 -2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基) 酰胺     198 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[1-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基]酰胺     199 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     200 3-(4-氯-苯基)-2-{[8-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯     201 8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺     202 8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-烯-3-甲酸(2-苯氧基-乙基)酰胺     203 8-(2-苯氧基-吡啶-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     204 8-(萘-2-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3- 甲酸环丙基甲基酰胺     205 8-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -2-烯-3-甲酸苄基酰胺     206 8-(2-苯基-丁酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(2-氰基-乙基)酰胺     207 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸2-氟-苄基酰胺     208 8-(3-氯-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺     209 (4-苄基-哌嗪-1-基)-[8-(2，5-二氯-苯磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     210 8-(3-氯-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苄基酰胺     211 (4-苄基-哌啶-1-基)-[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧 杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     212 8-(4-溴-苯甲酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸苄基酰胺     213 8-(4-氟-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 烯-3-甲酸[1-(4-硝基-苯基)-乙基]酰胺     214 4-甲基-2-{[8-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯     215 [4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-(8-苯基甲磺 酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲酮     216 8-二甲基氨磺酰基-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯 -3-甲酸[2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙基]酰胺     217 8-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸苄基酰胺     218 (4-环庚基-哌嗪-1-基)-[8-(4-氟苯磺酰基)-1-氧杂- 2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-甲酮     219 8-(2-苄氧基-乙酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸- 2-烯-3-甲酸苄基酰胺     220 R，R-8-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸(2-苄氧基-环戊基)酰胺

药理试验

将本发明取代的1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯衍生物进 行下列药理学试验：

对钠通道结合位点2的结合试验(BTX结合)：

已知钠通道的结合位点2是树蛙毒素(BTX)结合位点。使用[3H]- 树蛙毒素A20α-苯甲酸盐(在试验混合物中的浓度是10nM)作为配 体。依据Gray和Whittaker(E.G.Gray和V.P.Whittaker(1962) J.Anat.76，79-88)，从大鼠脑皮层获得这些离子通道颗粒(突触小 体)。在藜芦定存在下测定的放射性定义为非特异性结合。在37℃培养 120分钟。采用根据Pauwels，Leysen和Laduron(P.J.Pauwels，J. E.Leysen和P.M.Laduron(1986)Eur.J.Pharmacol.124， 291-298)的公开物的测定条件。

               表2   实施例 BTX结合，10μM，％抑制     1           68     2           55     3           78     5           64     6           49     8           63     11           69     14           79     15           88     16           60     18           53     19           66     20           69     21           63     23           60     24           41     26           84     27           74     28           52     30           56     31           80     32           66     33           67     35           50     37           70     38           65     40           47     45           49     47           71     48           43     50     87     52     63     53     47     55     47     57     45     61     79     62     49     63     38     64     91     65     67     67     80     69     50     71     54     73     75     74     47     79     83     80     44     83     72     84     58     85     62     87     42     88     45     89     81     91     72     92     65     93     52     96     72     97     79     98     56     99     50     102     43     103     53     106     62     108     43     115     48     119     72     121     42     124     54     126     56     127     70     133     47     135     85     136     44     140     60     141     61     144     53     146     67     149     40     150     86     152     56     153     41     155     48     156     70     160     75     163     40     164     52     166     58     168     69     169     48     170     59     171     44     172     60     173     62     176     76     177     45     179     55     180     57     181     50     182     47     183     68     184     73     186     56     188     77     189     69     191     75     192     87     193     66     194     68     195     85     196     51     197     70     199     67     201     61     205     53     207     56     208     74     209     61     210     62     211     48     212     58     214     61     216     64     217     51     218     79

抑制对去甲肾上腺素摄取的试验(NA-摄取抑制)

为了能够在体外试验中进行这些测试，从大鼠脑区域中分离出新 鲜的突触小体。在各个测试中使用依据Gray和Whittaker的方法(E.G. Gray和V.P.Whittaker(1962)J.Anat.76，79-88)制备的“P2” 级份。从雄性大鼠脑的下丘脑分离出用于NA摄取的这些囊状颗粒。

确定关于NA转运蛋白的下列特征数据：

NA-摄取：Km＝0.32±0.11μm

(在各个情况下N＝4，即得自在3个同时进行的试验中进行的4个独 立试验系列的平均值±SEM)。

关于该方法的详细描述可参见文献(M.Ch.Frink，H.-H.Hennies， W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert(1996)Arzneim.- Forsch./Drug Res.46(III)，11，1029-1036)。

在该试验中测试本发明化合物；测定结果如表3所示：

               表3   实施例 NA-摄取，10μM，％抑制     3          59     4          45     5          53     7     50     8     48     9     77     11     41     12     54     13     43     14     70     15     41     18     64     20     70     21     61     22     42     23     49     27     80     30     48     31     66     32     43     33     42     37     52     38     44     42     47     44     48     45     59     47     92     50     50     55     50     64     61     65     63     67     59     69     56     73     93     75     65     78     42     79     58     80     60     84     67     89     68     96     49     97     83     98     82     101     43     102     48     103     47     104     49     105     53     106     47     107     42     108     42     109     40     110     45     111     40     112     45     113     50     114     42     115     55     116     60     117     46     118     46     119     43     120     40     121     55     122     41     123     42     124     49     125     40     126     67     127     51     128     45     129     43     130     61     131     57     132     46     133     48     134     51     135     56     136     53     137     49     138     49     139     51     140     83     141     61     142     49     143     47     144     56     145     46     146     61     149     50     150     48     153     45     155     41     156     60     163     62     164     80     165     55     166     53     167     63     168     79     169     64     170     43     171     73     172     41     173     60     176     52     177     47     178     51     179     49     180     61     181     51     182     73     183     67     184     62     185     45     186     63     187     44     188     49     189     45     191     74     192     41     193     47     194     65     195     41     196     40     197     41     198     52     199     78     200     43     201     58     203     58     204     48     205     46     207     50     208     52     209     51     210     42     211     49     212     55     213     46     214     45     215     42     216     40     217     40     218     44

关于5-羟色胺摄取的试验(5HT-摄取抑制)

为了能够在体外试验中进行这些测试，从大鼠脑区域中分离出新 鲜的突触小体。在各个测试中使用依据Gray和Whittaker的方法(E.G. Gray和V.P.Whittaker(1962)J.Anat.76，79-88)制备的“P2” 级份。从雄性大鼠脑的下丘脑分离出用于NA摄取的这些囊状颗粒。

关于该方法的详细描述可参见文献(M.Ch.Frink，H.-H.Hennies， W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert(1996)Arzneim.- Forsch./Drug Res.46(III)，11，1029-1036)。

在该试验中测试本发明化合物；测定结果如表4所示：

                 表4   实施例     5HT-摄取，10μM，％     抑制     1     47     2     55     3     51     4     54     5     59     6     54     9     75     10     40     14     78     15     55     16     60     17     46     19     80     24     40     25     51     26     65     27     49     28     43     29     42     31     69     33     57     35     44     37     70     39     65     40     45     41     70     43     41     44     80     46     40     48     41     49     50     50     57     51     49     52     60     53     53     54     43     55     65     56     52     57     41     58     55     59     45     60     65     61     72     62     73     63     55     64     61     65     81     66     40     67     58     68     52     69     63     70     54     71     43     72     42     73     46     74     43     76     42     77     41     81     46     82     42     83     52     84     68     85     41     86     46     87     40     88     46     90     48     91     45     92     51     93     42     94     57     95     54     99     44     100     43     101     46     104     41     109     56     130     64     144     41     147     67     148     47     150     70     152     41     154     48     156     41     157     52     158     42     159     40     160     50     161     44     162     40     164     54     165     41

α2A-测定

通过置换标记的配体来测定结合。该试验是依据J.P.Devlin，“高 输出量筛选-发现生物活性物质”，p.275-453，Marcel Dekker，New York，1997进行的。含有α亚型受体(人)的膜是商购获得的。

在该试验中测试本发明化合物；测定结果如表5所示：

               表5   实施例     α2A人，1μM，％抑制     21     31     27     37     151     33

受体结合(NMDA受体通道的甘氨酸结合位点)

使用脑膜匀化物(得自Wistar菌珠雄性大鼠脑的皮层和海马区域 的匀化物)来进行试验以测定本发明化合物对NMDA受体通道的甘氨酸 结合位点的亲和力[B.M.Baron，B.W.Siegel，B.L.Harrison，R.S. Gross，C.Hawes和P.Towers，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.279，p.62，1996]。

对于此，从大鼠脑新切除皮层和海马，在冰冷却下在5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液，0.32mol/l Sacharose pH7.4(10ml/g新鲜 重量)中用Potter匀化器(Braun/Melsungen，以500rpm 10活塞冲 程)匀化，然后在4℃以1,000g离心10分钟。收集第一份上清液， 在冰冷却下用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液，0.32mol/l Sacharose pH7.4(5ml/g初始新鲜重量)通过Potter匀化器(以500rpm 10 活塞冲程)将沉淀再次匀化，在4℃以1,000g离心10分钟。将所得 上清液与得自第一次离心的上清液合并，在4℃以17,000g离心20 分钟。弃去该次离心所获得的上清液，将膜沉淀置于5mmol/l TRIS- 乙酸盐缓冲液pH8.0(20ml/g初始新鲜重量)中，用10活塞冲程以 500rpm匀化。然后将膜匀化物在4℃培养1小时，在4℃以50,000g 离心30分钟。弃去上清液，用石蜡膜将含有膜沉淀物的离心管密封， 在-20℃冷冻24小时。在接下来的一天，将膜沉淀物融化，置于5mmol 冰冷的TRIS-乙酸盐缓冲液，0.1％皂苷(w/v)pH7.0(10ml/g初始 新鲜重量)中，用10活塞冲程以500rpm匀化，然后在4℃以50,000g 离心20分钟。弃去所得上清液，将小体积的沉淀物置于5mmol/l TRIS- 乙酸盐缓冲液pH7.0(约2ml/g初始新鲜重量)中，再次用10活塞 冲程以500rpm匀化。测定蛋白含量之后，用5mmol TRIS-乙酸盐缓 冲液pH7.0将膜匀化物调节至蛋白浓度为10mg蛋白/ml，以等份试 样冷冻直至开始测试。

为了进行受体结合试验，将等份试样融化，用5mol/l TRIS-乙 酸盐缓冲液pH 7.0进行1∶10稀释，在冰冷却下通过Potter匀化器(以 500rpm 10活塞冲程)用10活塞冲程以500rpm匀化，在4℃以55,000 g离心60分钟。弃去上清液，用50mmol/l冰冷的TRIS-乙酸盐缓冲 液pH 7.0将膜沉淀物调节至蛋白浓度为1mg/ml，再次用10活塞冲 程以500rpm匀化，在冰浴中以悬浮液状态保持，同时在磁搅拌器上 搅拌。在受体结合试验中使用该膜匀化物。

在结合试验中，使用50mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0作为 缓冲液，使用1nmol/l(3H)-MDL 105.519(B.M.Baron等人，1996) 作为放射性配体。在1mmol/l甘氨酸存在下测定非特异性结合含量。

在另一批试验混合物中，加入系列浓度的本发明化合物，确定与 NMDA受体通道的甘氨酸结合位点特异性结合的放射性配体的被置换 量。将试验混合物在4℃培养120分钟，然后通过经由玻璃纤维滤器垫 (GF/B)过滤来收获，以测定与膜匀化物结合的放射性配体。加入闪烁 剂后，在β-计数器中测定保留在玻璃纤维滤器上的放射性。

在该试验中测试本发明化合物；测定结果如表6所示：

                   表6   实施例     GlyB-结合，10μM，％抑制     34     37     36     38     137     36     174     41     175     91     190     89     202     59     206     39

本发明药物组合物的药物制剂

在室温将1g 8-(2，5-二氯苯磺酰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂5螺 [4.5]癸-2-烯-3-甲酸[1-(3-甲氧基苄基)-吡咯烷-3-基]酰胺盐酸盐 (实施例64)溶解在1升注射用水中，然后通过加入氯化钠来调节至等 渗条件。