哌啶衍生物
阅读：715发布：2022-07-20
专利汇可以提供哌啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的物质。即提供式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。式中，R1表示可被取代的苯基等，R2表示可被取代的氰基等，或者R1和R2一起形成可被取代的脂族杂环，R3表示式(II-1)(式中，R4和R5表示低级烷基等，m1表示2～4的整数)，X1～X4均表示 碳 原子 等。，下面是哌啶衍生物专利的具体信息内容。
1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
1 2
R 和R 一起形成选自式(III-1)组中的一个基团：
式中，
9
R 表示
1)任选被卤素原子或碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基、
2)芳基、
3)芳烷基、
4)杂芳基烷基、或
5)杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基烷基和杂芳基的各基团可被下述取代基取代：卤素原子、任选被碳原子数为1～6的烷氧基或1～3个卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷基、任选被1～3个卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷氧基、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
10
R 表示任选被1～3个卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷基磺酰基；
X9～X12表示碳原子或氮原子，其中该碳原子可独立被下述取代基取代：任选被碳原子数为1～6的烷氧基或卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷基、任选被卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷氧基、氰基或卤素原子；
3
R 表示
a)式(II-1)表示的基团：
式中，R4、R5和氮原子一起形成5或6元单环，该单环可以具有碳原子数为1～6的烷基作为取代基，ml表示3，
b)式(II-2)表示的基团：
6
式中，R 表示碳原子数为1～6的烷基或环烷基，m2表示1或2，以及
X1～X4均表示碳原子，或者表示X1～X4中的1个为氮，其余为碳原子。
1 2
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 一起形成的基团为式(III-2)或式(III-3)表示的基团：
9
式中，R 如上述权利要求1中所定义。
1 2
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 一起形成的基团为式(III-4)、式(III-5)或式(III-6)表示的基团：
10
式中，R 、X9、X10、X11和X12如上述权利要求1中所定义。
4.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1～X4均为碳原子。
5.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1～X4中的1个为氮，其余为碳原子。
3
6.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为式(II-1)的基团。
3
7.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为式(II-2)的基团。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为下述化合物：
1)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]、
2)3-苯基-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]
癸-2-酮、
3)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮、
4)4-苯基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
5)9-[4-(3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
6)9-[4-(3-((3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
7)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
8)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌
啶]-3-酮三氟乙酸盐、
9)7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌
啶]-3-酮三氟乙酸盐、
10)5-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
11)6-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
12)7-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
13)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1-酮三氟乙酸盐、
14)1-(甲磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，
4’-哌啶]三氟乙酸盐、
15)1-(乙磺酰基)-7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
16)1-(乙磺酰基)-5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
17)4-叔丁氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
18)1-(乙磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，
4’-哌啶]三氟乙酸盐、
19)3，3-二甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
20)3-甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
21)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
22)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
23)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
24)4-(甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
25)4-(4-甲基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
26)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-[3-{(3S)-3-甲基哌啶-1-基}丙氧基]苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
27)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-甲基吡啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
28)4-(3，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
29)4-(2，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
30)4-苯基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
31)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-4-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
32)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
33)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
34)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
35)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
36)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
37)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
37)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
39)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
40)4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
41)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
42)4-(4-氟苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
43)4-(4-甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
44)4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
75)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
46)4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
47)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
48)4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯
基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
49)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
50)4-(5-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
51)4-(4-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
52)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
53)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
54)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
55)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-噻吩基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
56)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-噻吩基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
57)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
58)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
59)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
60)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
619-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(1，3-噻唑-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
62)3-(4-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
63)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
64)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
65)3-(6-氟吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
66)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
67)3-(2-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
68)3-(2-氟吡啶-4-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
69)3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
70)3-(5-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
71)3-(6-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
72)3-(3-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
73)3-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
74)3-(3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
75)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
76)3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
77)3-(2-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
78)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
79)4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
80)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
81)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
82)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
83)4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)--甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
84)4-(1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
85)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
86)4-(5-氟吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
87)5-[9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
88)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
89)4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
90)4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌
啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
91)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
92)4-(3，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
93)4-(2，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
94)9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
95)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
96)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
97)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
98)4-(4-氯苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
99)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯
基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
100)4-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苄腈、
101)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯
基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
102)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
103)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
104)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
105)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
106)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
107)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡
啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
108)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
109)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
110)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
111)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
112)9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
113)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
114)5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
115)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
116)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
117)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
118)3-乙基-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
119)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯
基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
120)3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
121)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
122)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
123)5-[8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-2-氧代-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]烟腈、
124)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-吡嗪-2-基-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
125)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
126)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
127)3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
128)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
129)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
130)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
131)9-{4-[(1-环丁基哌 啶-4-基)氧基]苯基}-4-[6-( 二氟甲氧基) 吡
啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
132)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
133)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
134)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
135)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
136)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
137)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[5-(三 氟 甲 基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
138)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[3-(三 氟 甲 基) 吡啶-2-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
139)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
140)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
141)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
142)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
143)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
144)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
145)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
146)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
147)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
148)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
149)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
150)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
151)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
152)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
153)5-(9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
154)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
155)4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
156)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
157)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
158)9-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[5-(三 氟 甲 基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
159)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
160)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
161)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
162)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
163)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
164)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
165)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
166)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
167)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
168)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
169)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡
唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
170)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
171)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-异丙氧基嘧
啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
172)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
173)5-(9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
174)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[4-(甲磺酰基)苯
基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
175)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
176)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
177)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
178)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡
啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
179)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
180)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(6-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
181)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
182)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
183)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
184)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(5-甲 氧 基 吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
185)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
186)5-(8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
187)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
188)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
189)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
190)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
191)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
192)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
193)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
194)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
195)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
196)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
197)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
198)3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
199)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
200)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
201)5-(8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
202)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
203)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
204)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
205)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
206)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
207)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
208)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
209)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基 ]吡 啶-3- 基}-3-(5-甲 氧 基 吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
210)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
211)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
212)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
213)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[4-(甲磺酰基)苯
基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
214)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-乙 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
215)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基 -1H-吡
唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
216)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲 基-1H-吡
唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
217)5-(8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
218)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
219)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(6-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
220)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
221)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[5-(三氟甲基)吡
啶-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
222)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基) 氧 基]吡 啶 -3-基}-3-(5-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
223)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基) 氧 基]吡 啶 -3-基}-3-(5-甲 氧 基 吡嗪-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
224)8-{6-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基) 氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
225)5-(8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
226)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
227)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基 -1H-吡
唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
228)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
229)4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
230)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
231)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
232)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
233)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
234)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
235)4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
236)4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
237)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
238)4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
239)4-异丙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
240)4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
241)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2，2，2-三氟乙
基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
242)4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
243)4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
244)4-环丁基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
245)4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
246)4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
247)4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
248)4-苄基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
249)4-苄基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
250)4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
251)4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
252)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
253)4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
254)4-乙基-9-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
255)4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
256)8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
257)3-(4-羟基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
258)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
259)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
260)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
261)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
262)9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧
杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
263)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、或
264)4-环丁基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为4-(2-甲氧基嘧啶--基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，
8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物为
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，
8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
21.药物组合物，其包含权利要求1～20中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。
22.权利要求1～20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗：选自肥胖、糖尿病、激素分泌紊乱、高血脂、痛风、脂肪肝的代谢系统疾病；选自心绞痛、急性/充血性心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾病、电解质紊乱的循环系统疾病；选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性失眠症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症的睡眠障碍或伴有睡眠障碍的各种疾病；选自食欲过盛、情绪障碍、抑郁症、焦虑、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意缺陷/多动障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐受、麻药依赖、酒精依赖的中枢和末梢神经系统疾病；以及震颤。
哌啶衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及新型哌啶衍生物。
背景技术
[0003] 免疫组织化学研究表明：组胺激动性(产生)细胞体存在于后丘脑下部的结节乳头核中，并且组胺神经纤维投射在脑内非常广阔的范围，这证实了组胺的多种药理作用(例如参照Journal of ComparativeNeurology，273卷，283页)。后丘脑下部的结节乳头核中存在组胺激动性神经，这表明在脑功能中、特别是与下丘脑功能(睡眠、觉醒节律、内分泌、摄食和摄水行为、性行为等)相关的生理功能的控制中，组胺发挥了重要作用(例如参照Progress in Neurobiology，63卷，637页(2001年))。
[0004] 在与维持觉醒状态相关的脑区域，例如大脑皮质中存在投射，暗示在调节觉醒状态或觉醒-睡眠周期时发挥作用。另外，在海马或扁桃样复合体等多个周边结构中存在投射，暗示在植物性神经的调节、情绪、有动机行动的控制和学习/记忆过程中发挥作用。
[0005] 组胺自产生细胞中释放后，通过与细胞膜表面上或靶细胞内的被称作受体的特定高分子作用，发挥其药理作用，调节各种身体功能。到目前为止发现了4种组胺受体，特别是通过各种药理学和生理学的研究显示了与中枢和末梢神经功能相关的组胺受体，即组胺H3受体 的存在(例如参照Trends in Pharmacological Science，8卷，24页(1987年))。近年来，人和啮齿类组胺H3受体基因得到鉴定，明确了这些基因的存在(例如参照Molecular Pharmacology，55卷，1101页(1999年))。
[0006] 组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜中，其作为自身受体发挥功能，控制组胺的释放，同时还控制其它神经递质的释放。即，报道了组胺H3受体激动剂或拮抗剂或反向激动剂调节来自神经末梢的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺等的游离。例如，上述神经递质的释放被(R)-(α)-甲基组胺等激动剂抑制，同时被噻普酰胺等拮抗剂或反向激动剂促进(例如参照Trends inPharmacological Science，19卷，177页(1998年))。
[0007] 以往公知的具有组胺H3受体拮抗作用的化合物例如在国际公报WO2004/089373号、国际公报WO2004/35556号等中有记载。特别是WO2004/089373号中的化合物具有哌啶骨核，但该哌啶骨核中氮原子的位置与本发明化合物不同。
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供一种具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组胺H3受体结合的作用)或反向激动作用(抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的作用)的新型物质，即在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂作用的新型物质。
[0010] 本发明人为了达到上述目的，提供下述化合物或其药学上可接受的盐。
[0011] (1)式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012]
[0013] [式中，
[0014] R1表示可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基；具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，可具有1～3个选自取代基组α的基团的5～6元杂芳基；可具有1～3个选自取代基组α的基团的杂芳基烷基；可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳烷基；或可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基羰基；这里，上述杂芳基可以与苯基或吡啶基形成稠环；
[0015] R2表示芳基；具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基；氰基；低级烷基；低级烷氧基；或羟基；或者
[0016] R1和R2一起形成具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基，或者该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基形成稠环，该脂族杂环基可具有1～2个选自取代基组β的相同或不同基团，与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可以具有1～2个选自取代基组γ的相同或不同基团；
[0017] R3表示
[0018] a)式(II-1)表示的基团
[0019]
[0020] (式中，R4和R5可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的环烷基，或者R4、R5和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、 卤素原子或氧代基作为取代基，m1表示2～4的整数，-(CH2)m1-中的氢原子可以被碳原子数为1～3的低级烷基取代)；
[0021] b)式(II-2)表示的基团
[0022]
[0023] (式中，R6表示低级烷基或环烷基，m2表示0～4的整数)；或
[0024] c)式(II-3)表示的基团
[0025]
[0026] (式中，R7和R8可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素7 8
原子取代的环烷基，或者R、R 和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基，m3表示0～4的整数)；
原子取代的环烷基，或者R、R 和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基，m3表示0～4的整数)；
[0027] X1～X4均表示碳原子，或者表示X1～X4中的1个或2个为氮原子，其余为碳原子，且X1～X4为碳原子时，X1～X4可被下述取代基取代：可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的环烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、氰基或卤素原子]。
[0028] 取代基组α：可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基和卤素原子，
[0029] 取代基组β：卤素原子；氧代基；可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基；可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；可被氧代基或低级烷基取代、且环内可具有1或2个双键的5或6元含氮脂 族杂环；芳烷基；杂芳基烷基；低级烷基磺酰基；环烷基磺酰基；芳基；和杂芳基(该芳烷基、杂芳基烷基、低级烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基和杂芳基可被下述取代基取代：可被低级烷氧基或卤素原子取代的低级烷基、可被低级烷氧基或卤素原子取代的环烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基(当具有2个该低级烷氧基时，它们可一起形成5或6元环)、卤素原子、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基)，
[0030] 取代基组γ：可被低级烷氧基或卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基和卤素原子。
[0031] 上述(1)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂的作用。即本发明还提供包含上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
[0032] 最近的研究表明，组胺H3受体在受体表达细胞/组织或来自表达细胞/组织的膜级分中、甚至在生物体内具有非常高的稳态活性(在内源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察到的活性)(例如参照Nature，408卷，860页)，并报道了上述稳态活性被反向激动剂所抑制。例如，噻普酰胺或syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自身受体活性，结果，促进来自神经末梢的神经递质(例如组胺)的释放/游离。
[0033] 对于大鼠，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性抑制剂抑制其觉醒，因此组胺参与动机觉醒的调节。对于猫，给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，使其深度慢波睡眠增加(例如参照BrainResearch，523卷，325页(1990年))。
[0034] 与此相反，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量增加觉醒状态，噻普酰胺使慢波和REM睡眠减少(例如参照LifeScience，48卷，2397页(1991年))。而且，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺或GT-2331减少发作性睡眠病狗的情绪猝倒和睡眠(例如参照Brain Research，793卷，279页(1998年))。
[0035] 上述发现表明H3受体与觉醒-睡眠的调节和伴有睡眠障碍的疾病有关，选择性组胺H3激动剂、拮抗剂或反向激动剂对睡眠障碍、伴有睡眠障碍的各种疾病(例如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性失眠症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑、精神分裂症)的预防或治疗有用。因此，可以认为作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥作用的上述(1)的化合物或盐对睡眠障碍、伴有睡眠障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
[0036] 另外，在大鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺或GT-2331使其学习障碍(LD)、注意缺陷/多动障碍(ADHD)样症状得到改善(例如参照Life Science，69卷，469页(2001年))。进而，在大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺使其在物体识别试验和被动退避试验中的物体识别力和学习效果降低。
[0037] 另一方面，在东茛菪碱诱发的健忘症试验中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量减轻上述药物诱发的健忘(参照Pharmacology，Biochemistry and Behavior，68卷，735页(2001年))。
[0038] 这些发现表明组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对记忆/学习障碍和伴有记忆/学习障碍的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、注意缺陷/多动症)的预防或治疗有用。因此，可以认为上述(1)的化合物或盐对上述记忆/学习障碍和伴有记忆/学习障碍的各种疾病的预防或治疗也有效。
[0039] 在大鼠中，通过向脑室内给予组胺可以抑制摄食行为，因此表明组胺参与调节摄食行为(例如参照Journal of Physiology andPharmacology，49卷，191页(1998年))。实际上，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量抑制摄食行为，并且促进脑内组胺的游离(例如参照Behavioral Brain Research，104卷，147页(1999年))。
[0040] 上述发现表明组胺H3受体参与调节摄食行为，组胺H3拮抗剂或 反向激动剂对摄食障碍、肥胖、糖尿病、消瘦、高血脂等代谢系统(代谢性)疾病的预防或治疗有用。因此，可以认为上述(1)的化合物或盐对上述代谢系统疾病的预防或治疗也有效。
[0041] 在大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺依赖剂量降低基础舒张压。而且，通过组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺可以拮抗上述作用(例如参照European Journal of Pharmacology，234卷，129页(1993年))。
[0042] 上述发现表明组胺H3受体参与调节血压、心跳、心血管输出量，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂对高血压、各种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗有用。因此，可以认为上述(1)的化合物或盐对上述循环系统疾病的预防或治疗也有效。
[0043] 在小鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量抑制通过电击诱导的痉挛或通过戊四唑(PTZ)诱发的癫痫样发作(例如参照European Journal of Pharmacology，234卷，129页(1993年)和Pharmacology，Biochemistry and Behavior，68卷，735页(2001年))。
[0044] 上述发现表明组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有用。因此，可以认为上述(1)的化合物或盐对上述癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗也有效。
[0045] 即，本发明还提供含有上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。
[0048] 上述神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴有睡眠障碍的疾病、食欲过盛、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意缺陷/多动障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障 碍、吗啡耐受、麻药依赖、酒精依赖和震颤中的至少一种。
[0049] 上述神经系统疾病还为选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性失眠症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症中的至少一种。
[0050] 上述(1)的化合物或盐可以与联用药物一起使用。即，本发明进一步提供含有上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐和联用药物作为有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。其中，联用药物包括糖尿病治疗药、高血脂治疗药、高血压治疗药、减肥药。这些联用药物可以多种组合使用。
[0051] 作为上述预防或治疗药，本发明进一步提供含有下述(i)、(ii)和(iii)的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。
[0052] (i)上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐；
[0053] (ii)选自下述(a)～(g)中的至少一种：
[0054] (a)除了(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂、
[0055] (b)双胍、
[0056] (c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂、
[0057] (d)胰岛素、
[0058] (e)促生长素抑制素、
[0059] (f)α-葡糖苷酶抑制剂、
[0060] (g)胰岛素分泌促进药；
[0061] (iii)药学上可接受的载体。
[0062] 本发明提供一种物质，该物质具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或具有抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的活性，即，当该物质被摄入到生物体内时，可以有效地发挥组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的功能。
[0063] 实施发明的最佳方案
[0066] “低级烷基”是指具有碳原子数为1～6的直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamyl group)、新戊基、异戊基(isopentyl group)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
[0067] “环烷基”是指碳原子数为3～9的环烷基，具体例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
[0068] “低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
[0069] “低级烷基磺酰基”是指上述烷基与磺酰基键合的基团，例如有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。
[0070] “环烷基磺酰基”是指上述“环烷基”与磺酰基键合的基团，例如有环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基、环辛基磺酰基、环壬基磺酰基等。
[0071] “芳烷基”是指具有上述芳基的上述低级烷基，例如有苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
[0072] “杂芳基”是指具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5～7元单环，或该单环与苯环或吡啶环稠合的双环，例如有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑 基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异_唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、_唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
[0073] “卤素原子”是例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0074] 其次，对本发明的式(I)中使用的各种符号进行说明：
[0075]
[0076] [式中，各符号与上述含义相同]。1
[0077] R 表示可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基；具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，可具有1～3个选自取代基组α的基团的5～6元杂芳基；可具有1～3个选自取代基组α的基团的杂芳基烷基；可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳烷基；或可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基羰基；这里，上述杂芳基可以与苯基或吡啶基形成稠环。
1
1
[0078] R 所示的“芳基”可以是与上述定义相同的基团，其中例如有苯基、联苯基、萘基等，其中优选苯基。1
[0079] R 所示的“具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，可具有1～3个选自取代基组α的基团的5～6元杂芳基”，当环内具有2或3个杂原子时，它们可以相同或不同。该5～6元杂芳基的具体例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。该杂芳基可以与苯基或吡啶基形成稠环。
[0080] 可与苯基或吡啶基形成稠环的杂芳基例如有苯并_唑基、苯并咪 唑基、吲哚基等。
[0081] R1所示的“芳烷基”可以是与上述定义的芳烷基相同的基团，具体例子有苄基或苯基乙基等。
[0082] R1所示的“芳基羰基”是指上述定义的“芳基”与羰基键合的基团，具体例子有苯基羰基等。
[0083] R1可具有1～3个选自取代基组α的取代基。
[0084] R1具有2或3个选自上述取代基组α的取代基时，它们可以相同或不同。
[0085] 该取代基的“可被卤素原子取代的低级烷基”是指与上述定义的低级烷基相同的基团，或者是指上述定义的低级烷基被1～3个卤素原子取代的基团，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
[0086] 该取代基的“可被卤素原子取代的低级烷氧基”是指与上述定义的低级烷氧基相同的基团，或者是指上述定义的“低级烷氧基”中的氢原子被1～3个相同或不同的卤素原子取代的基团，具体例子有甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等。
[0087] 该取代基的“卤素原子”可以是与上述定义的“卤素原子”相同的基团，具体例子有氟原子、氯原子、溴原子等。
[0088] 如上所述，作为可具有1～3个选自取代基组α的取代基的R1，具体例子有苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基羰基等。
[0089] 作为R1优选的是可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基，或 者具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，可具有1～3个选自取代基组α的基团的5～
6元杂芳基。
6元杂芳基。
[0090] R2是指芳基；具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基；氰基；低级烷基；低级烷氧基或羟基。
[0091] R2所示的“芳基”可以是与上述定义的芳基相同的基团，其中优选苯基。
[0092] R2所示的“具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基”是指与1
上述R 所示的“具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基”相同的基团，具体例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。
上述R 所示的“具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基”相同的基团，具体例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。
[0093] R2所示的“低级烷基”或“低级烷氧基”与上述定义相同。
[0094] 作为R2优选的是芳基；具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基；氰基；低级烷基；羟基等。
[0095] R1和R2一起形成具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基，或者该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基形成稠环，该脂族杂环基可具有1～2个选自取代基组β的相同或不同基团，与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可以具有1～2个选自取代基组γ的相同或不同基团。
[0096] R1和R2一起形成的“5～6元脂族杂环基”是指构成脂族杂环基的原子中1～3个为选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基。
[0097] 当该5～6元脂族杂环基的环内具有2或3个所述杂原子时，它们可以相同或不同。
[0098] R1和R2一起形成具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基时，可以具有1或2个选自上述取代基组β的相同或不同基团。
[0099] 该取代基的低级烷基是指与上述定义的低级烷基相同的基团，具 体例子有甲基、乙基、异丙基等。
[0100] 该取代基的低级烷氧基是指与上述定义的低级烷氧基相同的基团，具体例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0101] 这些低级烷基或低级烷氧基可被卤素原子或低级烷氧基取代。
[0102] 该取代基的芳烷基是指与上述定义的芳烷基相同的基团，具体例子有苄基、苯基乙基等。
[0103] 该取代基的杂芳基烷基是指上述定义的杂芳基与低级烷基键合的基团，具体例子有吡啶基甲基等。
[0104] 该取代基的低级烷基磺酰基是指与上述定义的低级烷基磺酰基相同的基团，具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基等。
[0105] 该取代基的环烷基磺酰基是指与上述定义的环烷基磺酰基相同的基团，具体例子有环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
[0106] 该取代基的芳基是指与上述定义的芳基相同的基团，具体例子有苯基等。
[0107] 该取代基的杂芳基是指与上述定义的杂芳基相同的基团，具体例子有吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基等。
[0108] 该取代基的芳烷基、杂芳基烷基、低级烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基和杂芳基可被下述取代基取代：低级烷基、环烷基(该低级烷基和环烷基可被低级烷氧基或卤素原子取代，且当具有2个该低级烷氧基时，它们可一起形成5或6元环)、卤素原子、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基等。
[0109] 该5～6元脂族杂环基包括下述式(III)表示的基团：
[0110]
[0111] [式中，X5表示氧原子或单键；X6表示碳原子或氧原子；X7表示碳原子或氮原子；X8表示碳原子或氮原子；当X8为碳原子时，在X8和X8相邻的碳原子之间，可进一步与苯基或吡啶基形成稠环]。
[0112] 式(III)表示的基团具体例子有式(III-1)表示的基团：
[0113]
[0114] [式中，
[0115] R9表示
[0116] 1)可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、
[0117] 2)芳基、
[0118] 3)芳烷基、
[0119] 4)杂芳基烷基、或
[0120] 5)杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基烷基和杂芳基的各基团可被下述取代基取代：卤素原子、可被低级烷氧基或1～3个卤素原子取代的低级烷基、可被1～3个卤素原子取代的低级烷氧基、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0121] R10表示可被1～3个卤素原子取代的低级烷基或低级烷基磺酰基；
[0122] X9～X12表示碳原子或氮原子，其中该碳原子可独立被下述取代基取代：可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的环烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、氰基或卤素原子]。
[0123] R9所示的芳烷基是指与上述定义相同的基团，具体例子有苄基或苯基乙基等。
[0124] R9所示的杂芳基烷基是指上述定义的杂芳基与低级烷基键合的基团，具体例子有吡啶基甲基等。
[0125] R9为芳基、芳烷基或杂芳基烷基时，这些基团可被卤素原子、低级烷基(该低级烷基可被1～3个卤素原子取代)或低级烷氧基(该低级烷氧基可被1～3个卤素原子取代)取代。
[0126] 该取代基的卤素原子是指与上述定义的卤素原子相同的基团，具体例子有氟原子、氯原子或溴原子。
[0127] 该取代基的低级烷基是指与上述定义的低级烷基相同的基团，具体例子有甲基、乙基、异丙基等。
[0128] 作为该取代基的被低级烷氧基取代的低级烷基，具体例子有甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基等。
[0129] 作为该取代基的被1～3个卤素原子取代的低级烷基，具体例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
[0130] 该取代基的低级烷氧基表示与上述定义的低级烷氧基相同的基团，具体例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0131] 作为R10的被卤素原子取代的低级烷氧基，例如有三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。低级烷基磺酰基例如有甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基等。
[0132] X9～X12表示碳原子或氮原子，其中该碳原子可独立被下述取代基取代：可被低级烷氧基或卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、氰基或卤素原子。
[0133] X9～X12为碳原子时的取代基-氐级烷基是指与上述定义相同的基团，具体例子有甲基、乙基、异丙基等。该低级烷基可被低级烷氧基或卤素原子取代。
[0134] 作为该取代基的被低级烷氧基取代的低级烷基，具体例子有甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等。
[0135] 作为该取代基的被卤素原子取代的低级烷基，具体例子有氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基等。
[0136] 如上所述，R1和R2一起形成具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基(该脂族杂环基可以具有1～2个选自上述取代基组β的相同或不同基团)时，作为式(I)中的式(V)，
[0137]
[0138] 具体例子有：
[0139] 1)3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0140] 2)3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0141] 3)3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0142] 4)4-(吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0143] 5)4-(吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0144] 6)3-(4-氟苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0145] 7)3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0146] 8)3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0147] 9)3-(2-氟苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0148] 10)3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0149] 11)3-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0150] 12)3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0151] 13)3-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0152] 14)3-(3-氟苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0153] 15)3-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0154] 16)3-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0155] 17)3-(2-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0156] 18)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0157] 19)3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0158] 20)3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0159] 21)4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0160] 22)4-(3-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0161] 23)4-(2-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0162] 24)4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0163] 25)4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0164] 26)4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0165] 27)4-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0166] 28)4-(6-氟吡啶3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0167] 29)4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0168] 30)4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0169] 31)3-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0170] 32)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0171] 33)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0172] 34)4-(4-甲基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0173] 35)4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0174] 36)4-(3，4-二氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0175] 37)4-(2，4-二氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0176] 38)4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0177] 39)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0178] 40)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0179] 41)4-(1-乙基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0180] 42)4-(1-乙基-3-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0181] 43)4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0182] 44)5-(3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
[0183] 45)4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0184] 46)4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0185] 47)4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0186] 48)4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0187] 49)4-苄基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0188] 50)4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0189] 51)4-(6-异丙基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0190] 52)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0191] 53)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0192] 54)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0193] 55)4-[4-(三氟)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0194] 56)4-(3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)苄腈、
[0195] 57)4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0196] 58)4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0197] 59)4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0198] 60)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0199] 61)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0200] 62)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0201] 63)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0202] 64)4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0203] 65)4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、[0204] 66)4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0205] 67)4-(2，2，2-三氟甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0206] 68)4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0207] 69)4-(1-乙基丙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0208] 70)4-环丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0209] 71)4-环丁基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0210] 72)4-环戊基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0211] 73)4-环己基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0212] 74)3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0213] 75)3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0214] 76)3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0215] 77)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0216] 78)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0217] 79)5-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
[0218] 80)3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0219] 81)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮等。
[0220] R1和R2一起形成的、具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基与苯基或吡啶基形成稠环基(该稠环基可具有1～2个选自上述取代基组γ的相同或不同基团)时，作为上述式(III)表示的基团具体例子有四氢呋喃基、_唑烷基、吗啉基、1，3-二氢-4-异苯并呋喃基、1，3-二氢-呋喃并[3，4-c]吡啶基、5，7-二氢-呋喃并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、2，3-二氢-[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基。
[0221] 该脂族杂环基可具有1或2个选自上述取代基组β的基团。
[0222] 该取代基所示的“低级烷基”是指与上述定义的“低级烷基”相同的基团，或者是指上述定义的“低级烷基”被卤素原子取代的基团。
[0223] 该取代基所示的“在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元杂芳基”具体例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。
[0224] 该取代基所示的“低级烷基”是指与上述定义的“低级烷基”相同的基团，或者是指上述定义的“低级烷基”被1～3个卤素原子取代 的基团，具体例子有甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
[0225] 该取代基所示的“低级烷基磺酰基”是指与上述定义的“低级烷基磺酰基”相同的基团，具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、丙基磺酰基等。
[0226] 该脂族杂环基与苯基或吡啶基形成的稠环基可具有1或2个选自上述取代基组γ的基团。
[0227] 该取代基的“低级烷基”是指上述定义的“低级烷基”，或者是指上述定义的“低级烷基”被1～3个卤素原子取代的基团，具体例子有甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
[0228] 该取代基的“低级烷氧基”是指与上述定义的“低级烷氧基”相同的基团，或者是指上述定义的“低级烷氧基”中的氢原子被1～3个相同或不同的卤素原子取代的基团，具体例子有甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等。
[0229] 该取代基的“卤素原子”是指与上述定义的卤素原子相同的基团，具体例子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0230] R3表示下述基团：
[0231] a)式(II-1)表示的基团：
[0232]
[0233] [式中，各符号与上述含义相同]；
[0234] b)式(II-2)表示的基团：
[0235]
[0236] [式中，各符号与上述含义相同]；或
[0237] c)式(II-3)表示的基团：
[0238]
[0239] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0240] a)R3为式(II-1)表示的基团时
[0241] m1表示2～4的整数，其中优选3或4，更优选3。
[0242] R4和R5可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的环烷基，或者R4、R5和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基，m1表示2～4的整数，-(CH2)m1-中的氢原子可被碳原子数为1～3的低级烷基取代。
[0243] R4和R5表示的“低级烷基”可以是与上述低级烷基相同的基团，即甲基、乙基、丙基、异丙基等。该低级烷基可以相同或不同。
[0244] R4和R5表示的“环烷基”与上述环烷基含义相同，如环丙基、环丁基等。
[0245] R4、R5和氮原子一起形成的单环例如有吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、环庚亚胺环、哌嗪环、吗啉环、高吗啉环等。
[0246] R4、R5和氮原子一起形成的双环为氮杂双环，为包含上述式(II-1)的R4和R5邻接的氮原子作为构成该环的唯一杂原子的非芳族环。该双环优选具有6～10个成环原子，更优选具有7～9个成环原子。
[0247] 作为该双环，例如有 式(VI)表示的基团：
[0248]
[0249] 上述式(II-1)中的-(CH2)m1-的氢原子可被碳原子数为1～3的低级烷基取代。该低级烷基例如有甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0250] R3为式(II-1)表示的基团时，优选m1为3或4，且R4、R5和氮原子一起形成5～8元 单环(该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基或卤素原子作为取代基)或6～4
10元双环，更优选m1为3，且R、R5和氮原子一起形成5～8元单环(该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基或卤素原子作为取代基)或6～10元双环。
10元双环，更优选m1为3，且R、R5和氮原子一起形成5～8元单环(该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基或卤素原子作为取代基)或6～10元双环。
[0251] b)R3为式(II-2)表示的基团时
[0252] m2表示0～4的整数，其中优选2或3。
[0253] R6表示低级烷基或环烷基。
[0254] R6表示的“低级烷基”与上述低级烷基含义相同，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。
[0255] R6表示的“环烷基”与上述定义的环烷基含义相同，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0256] R3由式(II-2)表示时，构成R3的碳原子中的2个不同碳原子可以经由-(CH2)m11-(m11表示1～3的整数)键合形成双环。该双环例如有式(VII)表示的基团：
[0257]
[0258] c)R3为式(II-3)表示的基团时
[0259] m3表示0～4的整数，其中优选2或3。
[0260] R7和R8可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代7 8
的环烷基，或者R、R 和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基。
的环烷基，或者R、R 和氮原子一起形成5～8元单环或6～8元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基。
[0261] R7和R8的优选方案和更优选方案与R4和R5的相同。
[0262] R3由式(II-3)表示时，构成R3的碳原子(除R7和R8中的碳原子之外)中的2个不同碳原子可以经由单键或-(CH2)m11-(m11表示1～3的整数)键合形成双环。该双环例如有式(VIII)表示的基团：
[0263]
[0264] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0265] R3为上述式(VIII)表示的双环时，R7和R8的优选方案与R4和R5的相同。
[0266] 如上所述，R3例如有2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、2-二正丙基氨基-乙基、2-二异丙基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、3-二乙基氨基-丙基、3-二正丙基氨基-丙基、3-二异丙基氨基-丙基、4-二甲基氨基-丁基、4-二乙基氨基-丁基、4-二正丙基氨基-丁基、4-二异丙基氨基-丁基、2-(乙基甲基氨基)乙基、2-(乙基丙基氨基)乙基、2-(乙基异丙基氨基)乙基、2-(甲基异丙基氨基)乙基、2-(乙基-正丙基-氨基)乙基、3-(乙基甲基氨基)丙基、3-(乙基丙基氨基)丙基、3-(乙基异丙基氨基)丙基、3-(甲基异丙基氨基)丙基、2-(乙基-正丙基-氨基)丙基、4-(乙基甲基氨基)丁基、4-(乙基丙基氨基)丁基、4-(乙基异丙基氨基)丁基、2-(乙基-正丙基-氨基)丁基、2-二环丙基氨基-乙基、2-二环丁基氨基-乙基、2-二环戊基氨基-乙基、2-二环己基氨基-乙基、3-二环丙基氨基-丙基、3-二环丁基氨基-丙基、3-二环戊基氨基-丙基、3-二环己基氨基-丙基、4-二环丙基氨基-丁基、4-二环丁基氨基-丁基、4-二环戊基氨基-丁基、4-二环己基氨基-丁基、2-(环丁基-环丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-环戊基-氨基)乙基、
2-(环己基-环戊基)乙基、3-(环丁基-环丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-环戊基-氨
基)丙基、3-(环己基-环戊基-氨基)丙基、4-(环丁基-环丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-环戊基-氨基)丁基、4-(环己基-环戊基-氨基)丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)乙基、2-(环丙基-乙基-氨基)乙基、2-(环丙基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丙基-异丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-甲基-氨基)乙基、2-(环丁基-乙基-氨基)乙基、2-(环丁基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-异丙基-氨基)乙基、2-(环戊基-甲基-氨基)乙基、2-(环戊基-乙基-氨基)乙基、2-(环戊基-正丙基-氨基)乙基、2-(环戊基-异丙基-氨基)乙基、2-(环己基-甲基-氨基)乙基、2-(环己基-乙基-氨基)乙基、2-(环己基-正丙基-氨基)乙基、2-(环己基-异丙基-氨基)乙基、3-(环丙基-甲基-氨基)丙基、3-(环丙基-乙基-氨基)丙基、3-(环丙基-正丙基-氨基)丙基、3-(环丙基-异丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-甲基-氨基)丙基、3-(环丁基-乙基-氨基)丙基、3-(环丁基-正 丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-异丙基-氨基)丙基、3-(环戊基-甲基-氨
基)丙基、3-(环戊基-乙基-氨基)丙基、3-(环戊基-正丙基-氨基)丙基、3-(环戊
基-异丙基-氨基)丙基、3-(环己基-甲基-氨基)丙基、3-(环己基-乙基-氨基)丙
基、3-(环己基-正丙基-氨基)丙基、3-(环己基-异丙基-氨基)丙基、4-(环丙基-甲基-氨基)丁基、4-(环丙基-乙基-氨基)丁基、4-(环丙基-正丙基-氨基)丁基、
4-(环丙基-异丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-甲基-氨基)丁基、4-(环丁基-乙基-氨基)丁基、4-(环丁基-正丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-异丙基-氨基)丁基、4-(环戊基-甲基-氨基)丁基、4-(环戊基-乙基-氨基)丁基、4-(环戊基-正丙基-氨基)丁
基、4-(环戊基-异丙基-氨基)丁基、4-(环己基-甲基-氨基)丁基、4-(环己基-乙
基-氨基)丁基、4-(环己基-正丙基-氨基)丁基、4-(环己基-异丙基-氨基)丁基、
2-吡咯烷-1-基乙基、2-哌啶-1-基乙基、2-高哌啶-1-基乙基、2-环庚亚胺-1-基乙基、
2-吗啉-4-基乙基、2-高吗啉-4-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、3-高哌啶-1-基丙基、3-环庚亚胺-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基、3-高吗啉-4-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、4-哌啶-1-基丁基、4-高哌啶-]-基丁基、4-环庚亚胺-1-基丁基、4-吗啉-4-基丁基、4-高吗啉-4-基丁基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)乙基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)乙基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)乙基、2-(8-氮
杂-二环[3.2.1]辛-8-基)乙基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)乙基、3-(5-氮
杂-二环[2.1.1]己-5-基)丙基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)丙基、3-(7-氮
杂-二环[2.1.1]庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基、3-(9-氮
杂-二环[3.3.1]壬-9-基)丙基、4-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)丁基、4-(6-氮
杂-二环[3.1.1]庚-6-基)丁基、4-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)丁基、4-(8-氮
杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丁基、4-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-2-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-2-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基、1-环丙基氮杂环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环丁基氮杂环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环戊基氮杂环丁烷-3-基、 1-环戊基氮杂环丁烷-2-基、1-环己基氮杂环丁烷-3-基、1-环己基氮杂环丁烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、
1-环丙基吡咯烷-3-基、1-环丙基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-3-基、1-环丁基吡咯烷-2-基、1-环戊基吡咯烷-3-基、1-环戊基吡咯烷-2-基、1-环己基吡咯烷-3-基、1-环己基吡咯烷-2-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-环丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-2-基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-环丁基哌啶-2-基、1-环戊基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-3-基、1-环戊基哌啶-2-基、1-环己基哌啶-4-基、1-环己基哌啶-3-基、1-环己基哌啶-2-基、3-二甲基氨基环丁基、3-二乙基氨基环丁基、3-二异丙基氨基环丁基、3-二环丙基氨基丁基、3-二环丁基氨基丁基、3-二环戊基氨基丁基、3-二环己基氨基丁基、2-二甲基氨基环丁基、2-二乙基氨基环丁基、2-二异丙基氨基环丁基、2-二环丙基氨基丁基、2-二环丁基氨基丁基、2-二环戊基氨基丁基、2-二环己基氨基丁基、3-(环丙基-甲基-氨基)环丁基、3-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、3-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、3-(环丁基-乙基-氨基)环丁基、3-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、3-(环戊基-乙基-氨基)环丁基、3-(环己基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、2-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丁基-乙基-氨基)环丁基、2-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、2-(环戊基-乙基-氨基)环丁基、
2-(环己基-甲基-氨基)环丁基、3-吡咯烷-1-基-环丁基、2-吡咯烷-1-基-环丁基、
3-吡咯烷-1-基-环戊基、2-吡咯烷-1-基-环戊基、4-吡咯烷-1-基-环己基、3-吡咯烷-1-基-环己基、2-吡咯烷-1-基-环己基、3-哌啶-1-基-环丁基、2-哌啶-1-基-环丁基、3-哌啶-1-基-环戊基、2-哌啶-1-基-环戊基、4-哌啶-1-基-环己基、3-哌
啶-1-基-环己基、2-哌啶-1-基-环己基、3-高哌啶-1-基-环丁基、2-高哌啶-1-基- 环丁基、3-高哌啶-1-基-环戊基、2-高哌啶-1-基-环戊基、4-高哌啶-1-基-环己
基、3-高哌啶-1-基-环己基、2-高哌啶-1-基-环己基、3-环庚亚胺-1-基-环丁基、
2-环庚亚胺-1-基-环丁基、3-环庚亚胺-1-基-环戊基、2-环庚亚胺-1-基-环戊
基、4-环庚亚胺-1-基-环己基、3-环庚亚胺-1-基-环己基、2-环庚亚胺-1-基-环
己基、2-吗啉-4-基-环丁基、3-吗啉-4-基-环丁基、2-吗啉-4-基-环戊基、3-吗
啉-4-基-环戊基、2-吗啉-4-基-环己基、3-吗啉-4-基-环己基、4-吗啉-4-基-环
己基、2-高吗啉-4-基-环丁基、3-高吗啉-4-基-环丁基、4-高吗啉-4-基-环丁基、
2-高吗啉-4-基-环戊基、3-高吗啉-4-基-环戊基、4-高吗啉-4-基-环戊基、2-高吗啉-4-基-环己基、3-高吗啉-4-基-环己基、4-高吗啉-4-基-环己基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环丁基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环丁基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环丁基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环丁基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环丁基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环丁基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环戊基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环戊基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环戊基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环戊基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环己基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环己基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环己基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环己基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环己基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环己基、3-(7-氮
杂-二环[2.2.1]庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3-氟哌啶-1-基)丙基、 3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基、
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基、3-(4-氟哌啶-1-基)丙基、3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基、3-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]丙基、
3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-(azepan-1-基)丙基、3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)]丙基等。其中优选3-哌啶-1-基丙基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-4-基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、
3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、1-环戊基哌啶-4-基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、
3-(哌啶-1-基)丙基等。
2-(环己基-环戊基)乙基、3-(环丁基-环丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-环戊基-氨
基)丙基、3-(环己基-环戊基-氨基)丙基、4-(环丁基-环丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-环戊基-氨基)丁基、4-(环己基-环戊基-氨基)丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)乙基、2-(环丙基-乙基-氨基)乙基、2-(环丙基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丙基-异丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-甲基-氨基)乙基、2-(环丁基-乙基-氨基)乙基、2-(环丁基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-异丙基-氨基)乙基、2-(环戊基-甲基-氨基)乙基、2-(环戊基-乙基-氨基)乙基、2-(环戊基-正丙基-氨基)乙基、2-(环戊基-异丙基-氨基)乙基、2-(环己基-甲基-氨基)乙基、2-(环己基-乙基-氨基)乙基、2-(环己基-正丙基-氨基)乙基、2-(环己基-异丙基-氨基)乙基、3-(环丙基-甲基-氨基)丙基、3-(环丙基-乙基-氨基)丙基、3-(环丙基-正丙基-氨基)丙基、3-(环丙基-异丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-甲基-氨基)丙基、3-(环丁基-乙基-氨基)丙基、3-(环丁基-正 丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-异丙基-氨基)丙基、3-(环戊基-甲基-氨
基)丙基、3-(环戊基-乙基-氨基)丙基、3-(环戊基-正丙基-氨基)丙基、3-(环戊
基-异丙基-氨基)丙基、3-(环己基-甲基-氨基)丙基、3-(环己基-乙基-氨基)丙
基、3-(环己基-正丙基-氨基)丙基、3-(环己基-异丙基-氨基)丙基、4-(环丙基-甲基-氨基)丁基、4-(环丙基-乙基-氨基)丁基、4-(环丙基-正丙基-氨基)丁基、
4-(环丙基-异丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-甲基-氨基)丁基、4-(环丁基-乙基-氨基)丁基、4-(环丁基-正丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-异丙基-氨基)丁基、4-(环戊基-甲基-氨基)丁基、4-(环戊基-乙基-氨基)丁基、4-(环戊基-正丙基-氨基)丁
基、4-(环戊基-异丙基-氨基)丁基、4-(环己基-甲基-氨基)丁基、4-(环己基-乙
基-氨基)丁基、4-(环己基-正丙基-氨基)丁基、4-(环己基-异丙基-氨基)丁基、
2-吡咯烷-1-基乙基、2-哌啶-1-基乙基、2-高哌啶-1-基乙基、2-环庚亚胺-1-基乙基、
2-吗啉-4-基乙基、2-高吗啉-4-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、3-高哌啶-1-基丙基、3-环庚亚胺-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基、3-高吗啉-4-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、4-哌啶-1-基丁基、4-高哌啶-]-基丁基、4-环庚亚胺-1-基丁基、4-吗啉-4-基丁基、4-高吗啉-4-基丁基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)乙基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)乙基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)乙基、2-(8-氮
杂-二环[3.2.1]辛-8-基)乙基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)乙基、3-(5-氮
杂-二环[2.1.1]己-5-基)丙基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)丙基、3-(7-氮
杂-二环[2.1.1]庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基、3-(9-氮
杂-二环[3.3.1]壬-9-基)丙基、4-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)丁基、4-(6-氮
杂-二环[3.1.1]庚-6-基)丁基、4-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)丁基、4-(8-氮
杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丁基、4-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-2-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-2-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基、1-环丙基氮杂环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环丁基氮杂环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环戊基氮杂环丁烷-3-基、 1-环戊基氮杂环丁烷-2-基、1-环己基氮杂环丁烷-3-基、1-环己基氮杂环丁烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、
1-环丙基吡咯烷-3-基、1-环丙基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-3-基、1-环丁基吡咯烷-2-基、1-环戊基吡咯烷-3-基、1-环戊基吡咯烷-2-基、1-环己基吡咯烷-3-基、1-环己基吡咯烷-2-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-环丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-2-基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-环丁基哌啶-2-基、1-环戊基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-3-基、1-环戊基哌啶-2-基、1-环己基哌啶-4-基、1-环己基哌啶-3-基、1-环己基哌啶-2-基、3-二甲基氨基环丁基、3-二乙基氨基环丁基、3-二异丙基氨基环丁基、3-二环丙基氨基丁基、3-二环丁基氨基丁基、3-二环戊基氨基丁基、3-二环己基氨基丁基、2-二甲基氨基环丁基、2-二乙基氨基环丁基、2-二异丙基氨基环丁基、2-二环丙基氨基丁基、2-二环丁基氨基丁基、2-二环戊基氨基丁基、2-二环己基氨基丁基、3-(环丙基-甲基-氨基)环丁基、3-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、3-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、3-(环丁基-乙基-氨基)环丁基、3-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、3-(环戊基-乙基-氨基)环丁基、3-(环己基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、2-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丁基-乙基-氨基)环丁基、2-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、2-(环戊基-乙基-氨基)环丁基、
2-(环己基-甲基-氨基)环丁基、3-吡咯烷-1-基-环丁基、2-吡咯烷-1-基-环丁基、
3-吡咯烷-1-基-环戊基、2-吡咯烷-1-基-环戊基、4-吡咯烷-1-基-环己基、3-吡咯烷-1-基-环己基、2-吡咯烷-1-基-环己基、3-哌啶-1-基-环丁基、2-哌啶-1-基-环丁基、3-哌啶-1-基-环戊基、2-哌啶-1-基-环戊基、4-哌啶-1-基-环己基、3-哌
啶-1-基-环己基、2-哌啶-1-基-环己基、3-高哌啶-1-基-环丁基、2-高哌啶-1-基- 环丁基、3-高哌啶-1-基-环戊基、2-高哌啶-1-基-环戊基、4-高哌啶-1-基-环己
基、3-高哌啶-1-基-环己基、2-高哌啶-1-基-环己基、3-环庚亚胺-1-基-环丁基、
2-环庚亚胺-1-基-环丁基、3-环庚亚胺-1-基-环戊基、2-环庚亚胺-1-基-环戊
基、4-环庚亚胺-1-基-环己基、3-环庚亚胺-1-基-环己基、2-环庚亚胺-1-基-环
己基、2-吗啉-4-基-环丁基、3-吗啉-4-基-环丁基、2-吗啉-4-基-环戊基、3-吗
啉-4-基-环戊基、2-吗啉-4-基-环己基、3-吗啉-4-基-环己基、4-吗啉-4-基-环
己基、2-高吗啉-4-基-环丁基、3-高吗啉-4-基-环丁基、4-高吗啉-4-基-环丁基、
2-高吗啉-4-基-环戊基、3-高吗啉-4-基-环戊基、4-高吗啉-4-基-环戊基、2-高吗啉-4-基-环己基、3-高吗啉-4-基-环己基、4-高吗啉-4-基-环己基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环丁基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环丁基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环丁基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环丁基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环丁基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环丁基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环戊基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环戊基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环戊基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环戊基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环己基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环己基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环己基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环己基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环己基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环己基、3-(7-氮
杂-二环[2.2.1]庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3-氟哌啶-1-基)丙基、 3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基、
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基、3-(4-氟哌啶-1-基)丙基、3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基、3-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]丙基、
3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-(azepan-1-基)丙基、3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)]丙基等。其中优选3-哌啶-1-基丙基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-4-基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、
3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、1-环戊基哌啶-4-基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、
3-(哌啶-1-基)丙基等。
[0267] X1～X4均为碳原子，或者是指X1～X4中的任意1个或2个为氮原子，其余为碳原子。
[0268] 作为优选的X1～X4，X1～X4中的任意1个为氮原子，其余为碳原子；或者它们均为碳原子。
[0269] 如上所述，本发明涉及的化合物的优选方案如下：
[0270] 1)式(I)表示的化合物，其中R1为可具有1～3个选自取代基组α的基团的芳基；或者可具有1～3个选自取代基组α的基团，且具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元杂芳基；
[0271] 2)式(I)表示的化合物，其中R2为芳基，具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基，氰基，低级烷基或羟基；
[0272] 3)式(I)表示的化合物，其中R1和R2一起形成具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5～6元脂族杂环基；
[0273] 4)上述3)的化合物，其中5～6元脂族杂环基为下式表示的基团：
[0274]
[0275] 5)式(I)表示的化合物，其中R1和R2一起形成具有1～3个选自氮 原子、硫原子和氧原子的5～6元脂族杂环基，且该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基形成稠环(该脂族杂环基可具有1～2个选自取代基组β的相同或不同基团，与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可具有1～2个选自取代基组γ的相同或不同基团)；
[0276] 6)上述5)的化合物，其中5～6元脂族杂环基为下式表示的基团：
[0277]
[0278] 7)式(I)表示的化合物，其中R3为式(II-1)、m1为3；
[0279] 8)式(I)表示的化合物，其中R3选自下述基团：3-哌啶-1-基丙基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-4-基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、1-环戊基哌啶-4-基、3-(吡咯烷-1-基)丙基和3-(哌啶-1-基)丙基等。
[0280] 本发明涉及的具体化合物如下：
[0281] 1)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]、[0282] 2)4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇、
[0283] 3)3-苯基-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0284] 4)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮、[0285] 5)4-苯基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0286] 6)9-[4-(3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0287] 7)9-[4-(3-((3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0288] 8)4-(4-氟苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐、[0289] 9)1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-3-基哌啶-4-醇三氟乙酸盐、[0290] 10)4-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐、
[0291] 11)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0292] 12)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0293] 13)7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0294] 14)5-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0295] 15)6-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0296] 16)7-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0297] 17)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1-酮三氟乙酸盐、
[0298] 18)1-(甲磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0299] 19)1-(乙磺酰基)-7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0300] 20)1-(乙磺酰基)-5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0301] 21)4-叔丁氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃 -1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
[0302] 22)1-(乙磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0303] 23)3，3-二甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0304] 24)3-甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0305] 25)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶]三氟乙酸盐、
[0306] 26)苯基{1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-基}甲酮三氟乙酸盐、[0307] 27)4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐、
[0308] 28)4-苄基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐、
[0309] 29)4-甲基-4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐、
[0310] 30)4，4-二苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐、
[0311] 31)4-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐、
[0312] 32)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0313] 33)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0314] 34)4-(甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0315] 35)4-(4-甲基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0316] 36)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-[3-{(3S)-3-甲基哌啶-1-基}丙氧基]苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0317] 37)9-(4-{3-[(3S)-3-甲 基哌 啶-1-基] 丙氧 基}苯 基)-4-(2-甲 基 吡啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0318] 38)4-(3，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0319] 39)4-(2，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0320] 40)4-苯基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0321] 41)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-4-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0322] 42)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0323] 43)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0324] 44)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0325] 45)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0326] 46)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0327] 47)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0328] 48)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0329] 49)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0330] 50)4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0331] 51)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0332] 52)4-(4-氟苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0333] 53)4-(4-甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0334] 54)4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0335] 55)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0336] 56)4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0337] 57)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0338] 58)4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0339] 59)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0340] 60)4-(5-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0341] 61)4-(4-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0342] 62)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0343] 63)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0344] 64)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0345] 65)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-噻吩基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0346] 66)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-噻吩基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0347] 67)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0348] 68)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0349] 69)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0350] 70)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0351] 71)9-(4-{3-[(2R)-2-甲 基 吡 咯 烷-1-基 ]丙 氧 基 }苯 基)-4-(1，3- 噻唑-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0352] 72)3-(4-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0353] 73)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0354] 74)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0355] 75)3-(6-氟吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0356] 76)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0357] 77)3-(2-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0358] 78)3-(2-氟吡啶-4-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0359] 79)3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0360] 80)3-(5-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0361] 81)3-(6-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0362] 82)3-(3-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0363] 83)3-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0364] 84)3-(3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0365] 85)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0366] 86)3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0367] 87)3-(2-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0368] 88)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0369] 89)4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0370] 90)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0371] 91)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0372] 92)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0373] 93)4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0374] 94)4-(1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0375] 95)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0376] 96)4-(5-氟吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0377] 97)5-[9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0378] 98)9-(4-{3-[(3S)-3-甲 基哌 啶-1-基] 丙氧 基}苯 基)-4-(3-甲 基 吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0379] 99)4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0380] 100)4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0381] 101)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0382] 102)4-(3，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0383] 103)4-(2，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0384] 104)9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0385] 105)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0386] 106)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0387] 107)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0388] 108)4-(4-氯苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0389] 109)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0390] 110)4-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苄腈、
[0391] 111) 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0392] 112)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0393] 113)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0394] 114)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0395] 115)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一炕-3-酮、
[0396] 116)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0397] 117)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0398] 118)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0399] 119)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0400] 120)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0401] 121)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0402] 122)9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0403] 123)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0404] 124)5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0405] 125)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0406] 126)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0407] 127)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0408] 128)3-乙基-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0409] 129)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0410] 130)3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0411] 131)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0412] 132)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0413] 133)5-[8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]烟腈、
[0414] 134)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0415] 135)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0416] 136)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0417] 137)3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0418] 138)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0419] 139)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0420] 140)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0421] 141)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0422] 142)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0423] 143)9-{4-[(1-环 丁 基 哌啶 -4-基)氧 基] 苯 基}-4-(6-异 丙 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0424] 144)9-{4-[(1-环 丁 基 哌啶 -4-基)氧 基] 苯 基}-4-(2-异 丙 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0425] 145)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-4-(1-甲 基-1H- 吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0426] 146)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0427] 147)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0428] 148)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0429] 149)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0430] 150)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0431] 151)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0432] 152)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0433] 153)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0434] 154)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0435] 155)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0436] 156)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-4-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0437] 157)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0438] 158)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0439] 159)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0440] 160)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0441] 161)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0442] 162)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0443] 163)5-(9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
[0444] 164)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0445] 165)4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0446] 166)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0447] 167)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0448] 168)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0449] 169)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0450] 177)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0451] 171)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0452] 172)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0453] 173)9-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-4-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0454] 174)9-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-4-(1-甲 基-1H- 吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0455] 175)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
[0456] 176)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0457] 177)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0458] 178)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0459] 179)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0460] 180)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0461] 181)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0462] 182)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0463] 183)5-(9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
[0464] 184)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0465] 185)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0466] 186)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }-4-(6-氟 吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0467] 187)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }-4-(2-氟 吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0468] 188)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0469] 189)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0470] 190)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0471] 191)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0472] 192)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0473] 195)9-{6-[(1-环丁 基哌 啶-4-基)氧 基]吡啶-3-基 }-4-(6-甲基 吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0474] 194)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0475] 193)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0476] 196)5-(8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
[0477] 197)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0478] 198)8-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0479] 199)8-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0480] 200)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0481] 201)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0482] 202)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0483] 203)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0484] 204)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0485] 205)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0486] 206)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0487] 207)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0488] 208)3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0489] 209)8-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0490] 210)8-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基) 氧 基 ]苯 基}-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0491] 211)5-(8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
[0492] 212)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0493] 213)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0494] 214)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0495] 215)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0496] 216)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0497] 217)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0498] 218)8-{6-[(1-环丁 基哌 啶-4-基)氧 基]吡啶-3-基 }-3-(3-甲基 吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0499] 219)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0500] 220)8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }-3-(5-氟 吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0501] 221)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0502] 222)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0503] 223)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0504] 224)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0505] 225)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0506] 226)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0507] 227)5-(8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
[0508] 228)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0509] 229)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0510] 230)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0511] 231)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0512] 232)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0513] 233)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0514] 234)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0515] 235)5-(8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
[0516] 236)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0517] 237)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0518] 238)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0519] 239)4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0520] 240)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0521] 241)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0522] 242)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0523] 243)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0524] 244)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0525] 245)4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0526] 246)4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0527] 247)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0528] 248)4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0529] 249)4-异丙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0530] 250)4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0531] 251)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0532] 252)4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0533] 253)4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0534] 254)4-环丁基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0535] 255)4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0536] 256)4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0537] 257)4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0538] 258)4-苄基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0539] 259)4-苄基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0540] 260)4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0541] 261)4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0542] 262)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0543] 263)4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0544] 264)4-乙基-9-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0545] 265)4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0546] 266)8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0547] 267)3-(4-羟基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0548] 268)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0549] 269)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0550] 270)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0551] 271)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0552] 272)9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0553] 273)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0554] 274)4-环丁基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮等，
[0555] 优选下述化合物：
[0556] 1)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0557] 2)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0558] 3)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0559] 4)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0560] 5)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0561] 6)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0562] 7)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-4-(1-甲 基 -1H- 吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0563] 8)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧 基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0564] 9)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0565] 10)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0566] 11)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0567] 12)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-4-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0568] 13)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0569] 14)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0570] 15)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂 -3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0571] 16)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0572] 17)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0573] 18)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0574] 19)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0575] 20)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0576] 21)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0577] 22)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0578] 23)9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基)氧 基] 吡 啶-3-基}-4-(6- 甲 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0579] 24)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0580] 25)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0581] 26)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0582] 27)8-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0583] 28)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0584] 29)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
[0585] 30)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0586] 31)4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0587] 32)3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0588] 33)8-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0589] 34)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0590] 35)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0591] 36)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0592] 37)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0593] 38)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0594] 39)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0595] 40)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0596] 41)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0597] 42)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0598] 43)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0599] 44)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0600] 45)5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0601] 46)4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、和
[0602] 47)9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮等，
[0603] 更优选下述化合物：
[0604] 1)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0605] 2)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0606] 3)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
[0607] 4)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧 基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0608] 5)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0609] 6)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0610] 7)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0611] 8)9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-4-(1-甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0612] 9)8-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-3-(1-甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
[0613] 10)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
[0614] 11)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、和
[0615] 12)8-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶-4- 基) 氧 基 ]苯 基 }-3-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮等。
[0616] 式(I)表示的化合物的制备方法
[0617] 本发明涉及的式(I)表示的化合物(以下，称为化合物(I))例如可以通过下述方法制备：
[0618]
[0619] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0620] (步骤1)
[0621] 本步骤是通过在碱的存在下，使用配位体和Pd催化剂，使化合物(1)与化合物(2)反应来制备本发明涉及的化合物(I)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of Organic Chemistry，第66卷，2001年，2560-2565页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0622] 本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钠、碳酸铯等。
[0623] 该碱的量相对于1当量化合物(I)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
[0624] 本步骤中使用的配位体例如有2-二环己基膦基联苯、2-二环己基膦基-2’-二甲氨基联苯、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨等。该配 位体的量相对于1当量化合物(I)通常为0.01-0.1当量，优选为0.02-0.1当量。
[0625] 本步骤中使用的Pd催化剂例如有Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2等。该Pd催化剂的量相对于1当量化合物(I)通常为0.01-0.1当量，优选为0.01-0.05当量。
[0627] 反应温度通常为0℃-150℃，优选为60℃-100℃。
[0628] 反应时间通常为1-48小时，优选为2-15小时。
[0629] 如此得到的本发明的化合物(I)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0630] 本发明的化合物(I-1)可以通过下述方法制备：
[0631]
[0632] [式中，X表示卤素原子，其它符号与上述含义相同]。
[0633] (步骤2)
[0634] 本步骤是通过在碱的存在下，使用配位体和Pd催化剂，使化合物(1)与化合物(3)反应来制备化合物(4)的方法。
[0635] 本步骤中使用的碱的种类及用量、配位体的种类及用量、Pd催化 剂的种类及用量和步骤1相同。
[0636] 使用的溶剂只要不阻碍反应即可，可以使用任意一种溶剂，例如有1，4-二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等，其中优选1，4-二_烷、N，N-二甲基甲酰胺等。
[0637] 反应温度通常为0℃-150℃，优选为60℃-100℃。
[0638] 反应时间通常为1-48小时，优选为2-15小时。
[0639] 如此得到的本发明的化合物(4)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0640] (步骤3)
[0641] 本步骤是使上述步骤2中得到的化合物(4)与化合物(5)反应来制备本发明的化合物(I-1)的方法。
[0642] 本步骤中使用的化合物(5)例如有二甲胺、二乙胺、二异丙胺、乙基甲胺、吡咯烷、哌啶、高哌啶等。使用的溶剂只要不阻碍反应即可，可以使用任意一种溶剂，例如有丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或它们的混合溶剂等，其中优选丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为0℃-100℃，优选为40℃-80℃。反应时间通常为1-48小时，优选为1-12小时。
[0643] 如此得到的本发明的化合物(I-1)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0644] 本发明的化合物(I-2)可以使用化合物(15)作为原料，通过下述方法来制备。首先，描述化合物(15)的制备方法，然后，对化合物(I-2)的制备方法进行说明。
[0645] 化合物(15)的制备方法：
[0646]
[0647] [式中，Z是指苄基或甲基、或者是指下式：
[0648]
[0650] (步骤4)
[0651] 本步骤是通过在碱的存在下，使化合物(6)与化合物(7)反应来制备 化合物(8)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of Organic Chemistry，第66卷，2001年，2560-2565页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0652] 本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钠、碳酸铯等。该碱的量相对于1当量化合物(6)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
[0653] 化合物(7)中的X52是指卤素原子，具体例子有溴原子或碘原子等。
[0654] 化合物(7)例如有4-苄氧基溴苯、4-苄氧基碘苯、4-甲氧基溴苯、4-甲氧基碘苯等。
[0655] 该化合物(7)的量相对于1当量化合物(6)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
[0656] 本反应使用催化剂和配位体来进行。催化剂优选Pd催化剂，具体例子有Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2等。Pd催化剂的量相对于1当量化合物(6)通常为0.001-1.0当量，优选为0.01-0.05当量。
[0657] 该配位体例如有2-二环己基膦基联苯、2-二环己基膦基-2’-二甲氨基联苯、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨等。
[0658] 该配位体的量相对于1当量化合物(6)通常为0.01-1.0当量，优选为0.02-0.1当量。
[0659] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等，其中优选二_烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为0℃-150℃，优选为60℃-100℃。反应时间通常为1-48小时，优选为2-15小时。
[0660] 如此得到的化合物(8)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0661] (步骤5)
[0662] 本步骤是从上述步骤4得到的化合物(8)中除去所含有的缩醛基，由此制备化合物(9)的方法。
[0663] 本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal ofMedicinal Chemistry，第29卷，1986年，369-375页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0664] 化合物(8)中的Z为苄基时，例如可使化合物(8)与甲酸水溶液、乙酸水溶液、对甲苯磺酸一水合物等反应，其中优选甲酸水溶液。所用甲酸的量相对于1当量化合物(8)通常为1-100当量，优选为10-50当量。
[0665] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有水、甲醇、乙醇、丙酮等，其中优选水。
[0666] 反应温度通常为0℃-150℃，优选为50℃-100℃。
[0667] 反应时间通常为1-48小时，优选为5-15小时。
[0669] 所用浓盐酸的量相对于1当量化合物(8)通常为1-100当量，优选为10-50当量。
[0670] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有水、甲醇、乙醇、丙酮等，其中优选水。
[0671] 反应温度通常为0℃-100℃，优选为25℃-50℃。
[0672] 反应时间通常为1-30小时，优选为5-15小时。
[0673] (步骤6)
[0674] 本步骤是通过使1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶_与化合物(10)反应来制备化合物(9)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Organic Letters，第1卷，1999年，1261-1262页；European Journalof Medicinal Chemistry，第35卷，2000年，839-851页；等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0675] 本步骤中使用的碱例如有碳酸钾、碳酸钠等。该碱的量相对于1当量化合物(10)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
[0676] 本步骤中使用的化合物(10)例如有4-苄氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、 4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯胺盐酸盐、4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯胺4-甲基苯磺酸盐、4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺4-甲基苯磺酸盐、4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺、6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-苯胺、6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-苯胺等。
[0677] 1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶_的量相对于1当量化合物(10)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
[0678] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选乙醇-水。
[0679] 反应温度通常为0℃-150℃，优选为80℃-100℃。
[0680] 反应时间通常为1-48小时，优选为4-10小时。
[0681] 如此得到的本发明的化合物(9)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0682] (步骤7)
[0683] 本步骤是通过在碱的存在下，使步骤5或步骤6中得到的化合物(9)与氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)反应来制备化合物(11)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，SyntheticCommunications，第24卷，1994年，1483-1487页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0684] 本步骤中使用的碱例如有三乙胺、N-乙基二异丙胺等。该碱的量相对于1当量化合物(9)通常为0.1-1当量，优选为0.1-0.5当量。
[0685] 所用氰化三甲基甲硅烷的量相对于1当量化合物(9)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
[0686] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有氯仿、二氯甲烷等，其中优选氯仿。
[0687] 反应时间通常为1-48小时，优选为1-15小时。
[0688] 反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
[0689] 如此得到的化合物(11)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0690] (步骤8)
[0691] 本步骤是通过将上述步骤7得到的化合物(11)中所含的氰基进行还原来制备化合物(12)的方法。
[0692] 本步骤中使用的还原剂例如有LiAlH4、阮内镍等。该还原剂的量相对于1当量化合物(11)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
[0693] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、1，2-二甲氧基乙烷等，其中优选四氢呋喃。反应时间通常为30分钟-48小时，优选为30分钟-2小时。反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
[0694] 如此得到的化合物(12)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0695] (步骤9)
[0696] 本步骤是通过将上述步骤8得到的化合物(12)中所含的TMS(三甲基甲硅烷)基除去来制备化合物(13)的方法。
[0697] 除去TMS基通过例如在甲醇等溶剂中，使化合物(12)与6N盐酸反应来进行。
[0698] 所用6N盐酸的量相对于1当量化合物(12)通常为1-10当量，优选为2-6当量。
[0699] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有甲醇、乙醇等，其中优选甲醇。
[0700] 反应时间通常为1-48小时，优选为1-2小时。
[0701] 反应温度通常为0℃-100℃，优选为10℃-30℃。
[0702] 如此得到的化合物(13)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0703] (步骤10)
[0704] 本步骤是通过在碱的存在下，使上述步骤9中得到的化合物(13)与2-氯乙酰氯反应来制备化合物(14)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，第26卷，1983年，855-861页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0705] 本步骤中使用的碱例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。
[0706] 该碱的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10当量，优选为2-3当量。
[0707] 所用2-氯乙酰氯的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
[0708] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃等，其中优选乙腈与水的混合溶剂。反应时间通常为30分钟-10小时，优选为30分钟～2小时。
[0709] 反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
[0710] 如此得到的化合物(14)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0711] (步骤11)
[0712] 本步骤是通过在碱的存在下，使化合物(14)分子内环化来制备化合物(15)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，笫26卷，1983年，855-861页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0713] 本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钾、叔戊醇钠等。
[0714] 该碱的量相对于1当量化合物(14)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
[0715] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇等，其中优选N，N-二甲基甲酰胺与2-甲基-2-丁醇的混合溶剂。反应时间通常为30分钟-15小时，优选为30分钟-1小时。反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
[0716] 如此得到的化合物(15)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给其它步骤。
[0717] 化合物(I-2)的制备方法：
[0718]
[0719] [式中，Bn是指苄基，X50和X51是指卤素原子，其它符号与上述含义相同]。
[0720] (步骤12)
[0721] 本步骤是通过将Boc基导入到化合物(15)中的Z为苄基的化合物，即化合物(15-1)所含的酰氨基中来制备化合物(16)的方法。
[0722] Boc基的导入方法可以按照文献记载的方法(例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley&Sons社，1991年)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来 进行，具体来说，Boc基的导入可以如下进行：例如在氯仿等溶剂中、在三乙胺(相对于1当量化合物(15-1)通常为1-3当量)等碱的存在下，使化合物(15-1)与(Boc)2O(相对于1当量化合物(15-1)通常为1-3当量)反应，由此制备化合物(16)。通常，在反应体系中还可以存在0.1-1当量的4-二甲基氨基吡啶。
[0723] 如此得到的化合物(16)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0724] (步骤13)
[0725] 本步骤是从上述步骤12得到的化合物(16)中除去所含有的苄基来制备化合物(17)的方法。
[0726] 苄基的除去可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0727] 苄基的除去可以在氢气氛下、在例如甲醇等溶剂中，用催化量的Pd-C使化合物(16)反应来进行。
[0728] 如此得到的化合物(17)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0729] (步骤14)
[0730] 本步骤是通过在碱的存在下，使上述步骤13得到的化合物(17)与化合物(18)反应来制备化合物(19)的方法。
[0731] 本步骤中使用的碱例如有碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等。该碱的量相对于1当量化合物(17)通常为1-10当量，优选为3-5当量。
[0732] 化合物(18)中的式X50表示卤素原子，具体例子有碘原子、溴原子或氯原子。
[0733] 作为化合物(18)，具体例子有1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐、1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐、1-(3-碘丙基)哌啶、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐、1-(3- 溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐、1-(3-碘丙基)吡咯烷、(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐、(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐、(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐等。
[0734] 该反应中使用的溶剂只要不阻碍反应即可，可以使用任意一种溶剂，例如有丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等，其中优选丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
[0735] 反应温度通常为0℃-150℃，优选为25℃-80℃。
[0736] 反应时间通常为1-48小时，优选为5-15小时。
[0737] 如此得到的本发明的化合物(19)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0738] (步骤15)
[0739] 本步骤是通过从上述步骤14得到的化合物(19)中除去所含有的Boc基来制备化合物(20)的方法。
[0740] Boc基的除去方法可以按照上述记载的Protective Groups inOrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行反应。
[0741] 具体来说，例如可以使具有Boc基的化合物(19)与三氟乙酸(以下，称为“TFA”)等酸反应。所用TFA的量相对于1当量化合物(19)通常为1-10当量，优选为2-3当量。使用的溶剂只要不阻碍反应即可，可以使用任意一种溶剂，例如有氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二_烷等，其中优选氯仿、二氯甲烷。反应温度通常为0℃-100℃，优选为
0℃-25℃。反应时间通常为10分钟-48小时，优选为30分钟-2小时。
0℃-25℃。反应时间通常为10分钟-48小时，优选为30分钟-2小时。
[0742] 如此得到的化合物(20)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0743] (步骤16)
[0744] 本步骤是通过使上述步骤15中得到的化合物(20)与化合物(21)反 应来制备本发明的化合物(I-2)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of American Chemical Society，第124卷，2002年，7421-7428页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0745] 本步骤中使用的化合物(21)例如有溴苯、2-溴氟苯、3-溴氟苯、4-溴氟苯、2-溴吡啶、3-溴吡啶、4-溴吡啶等。所用化合物(21)的量相对于1当量化合物(20)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
[0747] 所用碘化铜(I)的量相对于1当量化合物(20)通常为0.01-10当量，优选为0.5-1.0当量。
[0748] 所用磷酸钾的量相对于1当量化合物(20)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
[0749] 所用N，N’-二甲基二氨基乙烷的量相对于1当量化合物(20)通常为0.01-10当量，优选为0.5-1.0当量。
[0750] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有甲苯、1，4-二_烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，其中优选1，4-二_烷、N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为0℃-150℃，优选为80℃-120℃。反应时间通常为1-48小时，优选为5-15小时。
[0751] 如此得到的化合物(I-2)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0752] 本发明的化合物(I-2)还可以通过例如下述方法制备：
[0753]
[0754] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0755] (步骤17)
[0756] 本步骤是通过使化合物(15)与化合物(21)反应来制备化合物(22)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal ofAmerican Chemical Society，第124卷，2002年，7421-7428页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0757] 本步骤中使用的化合物(21)例如有溴苯、2-溴氟苯、3-溴氟苯、4-溴氟苯、2-溴吡啶、3-溴吡啶、4-溴吡啶等。
[0758] 本反应体系中，使碘化铜(I)、磷酸钾和N，N’-二甲基二氨基乙烷存在来进行反应。
[0759] 所用碘化铜(I)的量、磷酸钾和N，N’-二甲基二氨基乙烷的量与上述步骤16相同，反应溶剂、反应时间和反应温度与上述步骤8相同。
[0760] 如此得到的化合物(22)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0761] (步骤18)
[0762] 本步骤是通过将上述步骤17中得到的化合物(22)所含有的羟基的保护基除去来制备化合物(23)的方法。
[0763] 本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
[0764] 羟基的保护基例如为苄基时，可如下制备：氢气氛下，在甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或它们的混合溶剂中，用10％Pd-C(相对于1当量化合物(22)通常为0.1-1当量，优选为0.1-0.5当量)使化合物(22)反应，由此制备化合物(23)。另外，羟基的保护基例如为甲基时，可如下制备：在氯仿、二氯甲烷等溶剂中，使化合物(22)与三溴化硼(相对于1当量化合物(22)通常为1-4当量，优选为2-4当量)反应，由此获得化合物(23)。
[0765] 如此得到的化合物(23)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0766] (步骤19)
[0767] 本步骤是在碱的存在下，使上述步骤18中得到的化合物(23)与化合物(18)反应来制备本发明的化合物(I-2)的方法。
[0768] 本步骤中的反应除了使用化合物(23)代替化合物(17)之外，碱的种类及用量、化合物(18)的种类及用量、反应溶剂、反应温度和反应时间均与上述步骤14相同。
[0769] 如此得到的本发明的化合物(I-2)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0770] 本发明的化合物(I-3)可以通过例如下述方法制备：
[0771]
[0772] [式中，n表示0-4的整数，其它符号与上述含义相同]。
[0773] (步骤20)
[0774] 本步骤是通过使化合物(23)与化合物(24)反应来制备化合物(25)的方法。本步骤中的反应为光延反应，该光延反应可以在膦化合物和偶氮化合物的存在下，按照文献(例如，The use of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformationof natural products (偶禺氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在天然产物的合成和转化中的应用)，光延著，Synthesis，第1卷，1981年，1-28页)记载的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0775] 所用化合物(24)的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当量，优选为1-3当量。
[0776] 使用的膦化合物例如有三苯基膦、三乙基膦等。
[0777] 所用膦化合物的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当量，优选为1-3当量。
[0778] 使用的偶氮化合物例如有偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等。所用偶氮化合物的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当量，优选为1-3当量。
[0779] 反应时间通常为1-48小时，优选为4-12小时。反应温度通常为室温至反应溶剂的沸点温度，优选为15℃-30℃。
[0780] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有四氢呋喃、甲苯等。
[0781] 如此得到的化合物(25)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0782] (步骤21)
[0783] 本步骤是通过从化合物(25)中除去所含有的Boc基来制备化合物(26)的方法。
[0784] 本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0785] 例如，在氯仿、二氯甲烷、甲醇等反应溶剂中，使化合物(25)与相对于1当量化合物(25)为1-10当量、优选为2-4当量的TFA反应，由此制备化合物(26)。
[0786] 如此得到的化合物(26)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0787] (步骤22)
[0788] 本步骤是通过使化合物(26)与化合物(27)反应来制备本发明的化合物(I-3)的方法。
[0789] 本步骤中的反应为所谓的还原性胺化反应。所用化合物(27)的量相对于1当量化合物(26)通常为1-10当量、优选为2-4当量。
[0790] 化合物(27)例如有环丁酮、环戊酮等。
[0791] 使用的还原剂例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等有机金属试剂。还原剂的用量相对于1当量化合物(26)通常为1-5当量、优选为1-3当量。在反应体系中还可以含有催化量的ZnCl2。
[0792] 反应通常在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂优选甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二_烷、 二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。
[0793] 反应温度通常为室温至反应溶剂的沸点，优选为20℃-100℃。反应时间通常为30分钟-7天，优选为3小时-2天。
[0794] 如此得到的化合物(I-3)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0795] 本发明的化合物(I-4)或(I-5)可以通过例如下述方法制备：
[0796]
[0797] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0798] (步骤23)
[0799] 本步骤是通过使化合物(13)与三光气反应来制备化合物(28)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如，SyntheticCommunications，第24卷，1994年，1483-1487页，等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0800] 本步骤中使用的三光气的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10当量、优选为1-2当量。
[0801] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、二乙醚、甲苯等惰性溶剂或它们的混合溶剂，其中优选氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
[0802] 反应温度通常为-40℃至100℃，优选为10℃-30℃。
[0803] 反应时间通常为1-48小时，优选为1-15小时。
[0804] 如此得到的化合物(28)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0805] 需要说明的是，化合物(13)中，Z为下述式时，
[0806]
[0807] 通过该反应得到化合物(I-4)，然后继续步骤26可以得到化合物(I-5)。
[0808] 而Z为苄基或甲基时，经由以下的步骤24和步骤25，得到化合物(I-4)。
[0809] (步骤24)
[0810] 本步骤是通过将上述步骤23中得到的化合物(28)所含有的羟基的保护基除去来制备化合物(29)的方法。
[0811] 本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0812] 本步骤中的保护基的除去按照与上述步骤18同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0813] 如此得到的化合物(29)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0814] (步骤25)
[0815] 本步骤是通过使上述步骤24中得到的化合物(29)与化合物(18)反应来制备本发明的化合物(I-4)的方法。
[0816] 本步骤中的反应除了使用化合物(29)代替化合物(23)之外，可以按照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。如此得到的化合物(I-4)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0817] (步骤26)
[0818] 本步骤是通过使上述步骤25中得到的化合物(I-4)与化合物(21)反应来制备本发明的化合物(I-5)的方法。
[0819] 本步骤中的反应除了使用化合物(I-4)代替化合物(15)之外，可以按照与上述步骤17同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0820] 如此得到的化合物(I-5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0821] 本发明的化合物(I-5)还可以通过例如下述方法制备：
[0822]
[0823] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0824] (步骤27)
[0825] 本步骤是通过使化合物(28-1)与化合物(21)反应来制备化合物(30)的方法，所述化合物(28-1)是上述步骤23中得到的化合物(28)中Z为甲基的化合物。
[0826] 本步骤中的反应除了使用化合物(28-1)代替化合物(15)之外，可以 按照与上述步骤17同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0827] 如此得到的化合物(30)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0828] (步骤28)
[0829] 本步骤是通过将上述步骤27中得到的化合物(30)所含有的羟基的保护基除去来制备化合物(31)的方法。
[0830] 本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0831] 本步骤中的保护基的除去按照与上述步骤18同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0832] 如此得到的化合物(31)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0833] (步骤29)
[0834] 本步骤是通过使上述步骤28中得到的化合物(31)与化合物(18)反应来制备本发明的化合物(I-5)的方法。
[0835] 本步骤中的反应除了使用化合物(31)代替化合物(23)之外，可以按照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。如此得到的化合物(I-5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0836] 本发明的化合物(I-6)可以通过例如下述方法制备：
[0837]91
[0838] [式中，p表示0或1，R 表示低级烷基，X52表示溴原子或碘原子，其它符号与上述含义相同]。
[0839] (步骤30)
[0840] 本步骤是通过在碱的存在下，使化合物(32)与化合物(33)反应来制备化合物(34)的方法。
[0841] 本步骤中使用的化合物(33)例如有甲基碘、乙基溴等。
[0842] 化合物(33)的量相对于1当量化合物(32)通常为1-10当量、优选为1-2当量。
[0843] 本步骤中使用的碱例如有氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾等。所用碱的量相对于1当量化合物(32)通常为1-10当量、优选为1-2当量。
[0844] 反应溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二_烷、乙腈等，其中优选N，N-二甲基甲酰胺。
[0845] 反应温度通常为0℃-100℃，优选为10℃-30℃。
[0846] 反应时间通常为1-48小时，优选为5-15小时。
[0847] 如此得到的化合物(34)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0848] (步骤31)
[0849] 本步骤是通过将上述步骤30中得到的化合物(34)所含有的羟基的保护基除去来制备化合物(35)的方法。
[0850] 本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0851] 如此得到的化合物(35)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0852] (步骤32)
[0853] 本步骤是通过使上述步骤31中得到的化合物(35)与化合物(18)反应来制备本发明的化合物(I-6)的方法。
[0854] 本步骤中的反应除了使用化合物(35)代替化合物(23)之外，可以按照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0855] 如此得到的化合物(I-6)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0856] 本发明的化合物(I-7)可以通过例如下述方法制备：
[0857]
[0858] [式中，各符号与上述含义相同]。
[0859] (步骤33)
[0860] 本步骤是通过使上述步骤31中得到的化合物(35)与化合物(24)反应来制备化合物(36)的方法。本步骤中的反应除了使用化合物(35)代替化合物(23)之外，可以按照与上述步骤20同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0861] 如此得到的化合物(36)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0862] (步骤34)
[0863] 本步骤是通过从上述步骤33得到的化合物(36)中除去所含有的Boc基来制备化合物(37)的方法，可以按照上述记载的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。具体来说，可以按照与上述步骤21同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
[0864] 如此得到的化合物(37)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
[0865] (步骤35)
[0866] 本步骤是通过使上述步骤34中得到的化合物(37)与化合物(27)反应来制备本发明的化合物(I-7)的方法。
[0867] 本步骤中的反应为所谓的还原性胺化反应。
[0868] 所用化合物(27)的量相对于1当量化合物(37)通常为1-10当量、优选为2-4当量。
[0869] 化合物(27)例如有环丁酮、环戊酮等。
[0870] 使用的还原剂例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等有机金属试剂。还原剂的量相对于1当量化合物(37)通常为1-5当量、优选为1-3当量。
[0871] 在反应体系中还可以含有催化量的ZnCl2。
[0872] 反应通常在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂优选甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二_烷、二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。
[0873] 反应温度通常为0℃至反应溶剂的沸点，优选为20℃-100℃。反应时间通常为30分钟-7天，优选为3小时-2天。
[0874] 如此得到的化合物(I-7)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
[0875] 由以上方法得到的式(I)所示本发明的化合物，即化合物(I-1)、化合物(I-2)、化合物(I-3)、化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-6)和化合物(I-7)可以通过通常的分离纯化方法容易地进行分离纯化。所述方法例如有溶剂萃取、重结晶、再沉淀、柱层析法、制备薄层层析法等。
[0876] 上述化合物可以利用常规方法制成药学上可接受的盐或酯，相反也可以按照常规方法将盐或酯转换成游离化合物。
[0877] 本发明的新型哌啶衍生物可以以药学上可接受的盐的形式存在，上述盐可以按照常规方法，使用上述式(I)表示的化合物来制备。其酸加成盐例如有氢卤酸盐(盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等)、低级烷基磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、芳基磺酸盐(苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)、有机酸盐(富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等)或氨基酸盐(谷氨酸盐、天冬氨酸盐等)。
[0878] 碱加成盐例如有碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、铵盐或有机碱(胍、三乙胺、二环己胺等)加成盐。此外，本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物的形式存在。
[0879] 式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以胃肠道或非胃肠道给药。
[0880] 将本发明的化合物用于临床时，可以根据给药形式，加入药剂学上可接受的添加剂，制成制剂。此时的添加剂可以使用制剂领域中通常使用的各种添加剂，例如有明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚环氧乙烷、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、羟丙基环糊精等。
[0881] 本发明的化合物与上述添加剂的混合物可以作为固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射剂等)使用。上述制剂可以按照制剂领域中的常规方法进行调制。需要说明的是，液体制剂可以是用时溶解或悬浮于水或其它适当溶剂中的形式。特别是为注射剂时，根据需要可以使制剂溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖溶液中，还可以进-步添加缓冲剂或保存剂。上述制剂可以按10-100％重量、优选10-60％重量的比率含有本发明的化合物。
[0882] 本发明的化合物可以按照例如下述的制剂例制成制剂。
[0883] (制剂例1)
[0884] 将10份后述的实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均匀混合，制成350μm以下的粉末状或细粒状的散剂。将该散剂装入胶囊容器内制成胶囊剂。
[0885] (制剂例2)
[0886] 将45份后述的实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后粉碎制粒并干燥，接着过筛制成直径为1410-177μm大小的颗粒剂。
[0887] (制剂例3)
[0888] 用与制剂例2同样的方法制成颗粒剂后，相对于96份该颗粒剂，加入3份硬脂酸钙进行压缩成形，制成直径为10mm的片剂。
[0889] (制剂例4)
[0890] 相对于90份用制剂例2的方法得到的颗粒剂，加入10份结晶纤维素和3份硬脂酸钙进行压缩成形，制成直径为8mm的片剂，然后向其中加入糖浆明胶和沉淀性碳酸钙的混合悬浮液，制成糖衣片。
[0891] 如下所述，上述制剂还可以含有治疗上有效的其它药物。
[0892] 本发明的化合物可以和代谢障碍或摄食障碍的处置(预防或治疗)中有效的其它药物组合使用。在处置期间，上述组合的各成分可以在不同的时间或同一时间、以分开的不同制剂或单一制剂进行给药。本发明化合物和代谢障碍或摄食障碍的处置中有效的其它药物的组合，原则上还包括和代谢障碍或摄食障碍的处置中有效的任何药物的组合。
[0893] 本发明的化合物可以和对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢系统疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下，称为“联用药物”)组合使用。在上述疾病的预防或治疗中，上述药物可以和本发明的化合物同时、分别或依次给药。本发明的化合物和一种或多种联用药物同时使用时，可以制成单一给药形式的药物组合物。但是，在联合疗法中，相对给药对象，含有本发明化合物的组合物和联用药物可以同时给药、也可以分别或依 次给药。此时，组合物和联用药物可以分别包装。它们可以在不同时间进行给药。
[0894] 联用药物的给药量只要遵循临床上使用的给药量即可，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对联用药物的给药形式没有特别限定，可以在给药时将本发明的化合物与联用药物组合。上述给药形式例如有：1)将本发明化合物和联用药物同时制成制剂，以得到的单一制剂进行给药；2)将本发明化合物和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按同一给药途径同时进行给药；3)将本发明化合物和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按同一给药途径在不同时间进行给药；4)将本发明化合物和联用药物分别制成制剂， 将得到的两种制剂按不同给药途径同时进行给药；5)将本发明化合物和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按不同给药途径在不同时间进行给药(例如，按照本发明化合物、联用药物的顺序进行给药，或者按相反顺序进行给药)等。本发明化合物和联用药物的混合比可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
[0895] 本发明中使用的联用药物例如有糖尿病治疗药、高血脂治疗药、高血压治疗药、减肥药等。可以将多种上述联用药物按适当的比例组合使用。
[0896] 上述糖尿病治疗药例如有：
[0897] 1)格列酮类(例如，环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊格列酮(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)γ激动剂；
[0898] 2)甲福明、丁福明、苯乙双胍等双胍类；
[0899] 3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；
[0900] 4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、优降糖(glyburide)、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲类；
[0901] 5)瑞格列奈、那格列奈等美格列奈类；
[0902] 6)阿卡波糖、脂介素(adiposin)、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MORl4等α-葡糖苷水解酶抑制剂；
[0903] 7)淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)、A13688等α-淀粉酶抑制剂；
[0904] 8)利诺格列、A-4166等胰岛素分泌促进剂；
[0905] 9)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制剂；
[0906] 10)咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生等A2拮抗剂；
[0907] 11)biota、LP-100、novalapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精 胰岛素、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLPl(7-36)-NH2等胰岛素或胰岛素模拟物；
[0908] 12)JT-501、法格立他扎等非噻唑烷二酮；
[0909] 13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双激动剂；
[0910] 14)其它胰岛素敏化剂；和
[0911] 15)VPAC2受体激动剂。
[0912] 上述高血脂治疗药例如有：
[0913] 1)胆固醇胺、考来维仑、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、LoCholest(注册商标)、Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；
[0915] 3)HMG-CoA合成酶抑制剂；
[0916] 4)snatol ester、β-谷甾醇、固醇葡糖苷、依泽替米贝等胆固醇吸收抑制剂；
[0917] 5)阿伐麦布、依鲁麦布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等ACAT(酰基辅酶A胆旦固醇酰基转移酶)抑制剂；
[0918] 6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；
[0919] 7)角鲨烯合成酶抑制剂；
[0920] 8)普罗布考等抗氧化剂；
[0921] 9)苄氯贝特、苯扎贝特、syprofibrate、氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纤维酸衍生物(fibric acid derivatives)(Atromid(注册商标)、Lopid(注册商标)、Tricot(注册商标)等)等PPARα激动剂；
[0922] 10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；
[0923] 11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂；
[0924] 12)烟酸等脂蛋白合成抑制剂；
[0925] 13)肾素-血管紧张素类抑制剂；
[0926] 14)PPARδ部分激动剂；
[0927] 15)BARAl453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸再吸收抑制剂；
[0928] 16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；
[0929] 17)甘油三酸酯合成抑制剂；
[0930] 18)inplitapide、LAB687、CP346086等MTTP(微粒体性甘油三酯转运)抑制剂；
[0931] 19)转录修饰因子；
[0932] 20)角鲨烯环氧酶抑制剂；
[0933] 21)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；
[0934] 22)血小板凝集抑制剂；
[0935] 23)5-LO(5-脂氧合酶)/FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂；和
[0936] 24)烟酸受体激动剂。
[0937] 上述高血压治疗药例如有：
[0938] 1)chlorothialidon、氯噻嗪、dichlorofenamide、氢氟噻嗪、吲达帕胺、氢氯噻嗪等噻嗪类；布美他尼、依他尼酸、flosemide、tolusemide等髓袢类；amyloride、氨苯蝶啶等钠类；螺内酯、epilenone等醛固酮拮抗剂类等利尿药；
[0939] 2)醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻滞剂；
[0940] 3)氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫_、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米等钙通道阻滞剂；
[0941] 4)贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、rosinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等血管紧张素转化酶抑制剂；
[0942] 5)奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂；
[0943] 6)替唑生坦、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂；
[0944] 7)肼屈嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张剂；
[0945] 8)坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、普拉沙坦(pratosarran)、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II受体拮抗剂；
[0946] 9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β-肾上腺素阻滞剂；
[0947] 10)特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、naphthopidil、吲哚拉明、WHIPl64、XEN010等α1阻滞剂；
[0948] 11)洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、guanobenz等α2激动剂；和[0949] 12)醛固酮抑制剂。
[0950] 上述减肥药例如有：
[0951] 1)帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪等5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；
[0952] 2)GW320659、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛等NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂；
[0953] 3) 利 莫 那 班 (Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbei)以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、 WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887 和EP-658546中公开的化合物等CB-1(大麻素1受体)拮抗剂/反向激动剂；
[0954] 4)WO01/87355、WO02/08250等中公开的化合物等glerin拮抗剂；
[0955] 5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905 中 公 开 的 化 合 物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍 生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，
55：83-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；
55：83-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；
[0956] 6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic) 以 及 WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269号中公开的化合物等MCH-1R(黑素凝集激素受体1)拮抗剂；
[0957] 7)MCH-2R (黑素凝集激素受体2)激动剂/拮抗剂；
[0958] 8)BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、 以 及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的化合物等NPY1(神经肽YY1)拮抗剂；
[0959] 9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-54818X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、Ly-377897、LY366377、PD-160170、 SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22以及USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、W097/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789 和 Norman 等，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的化合物等NPY5(神经肽YY5)拮抗剂；
[0960] 10)人重组reptin(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲硫氨酰基reptin(Amgen)等reptin；
[0961] 11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519 和WO96/23520中公开的化合物等reptin衍生物；
[0962] 12)纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509中公开的化合物等阿片类拮抗剂；
[0963] 13)SB-334867A 以 及 WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838 和WO03/023561中公开的化合物等增食因子(orexin)拮抗剂；
[0964] 14)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；
[0965] 15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131 以 及USP-5739106中公开的化合物等CCK-A(缩胆囊素A)激动剂；
[0966] 16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫状神经营养因子)；
[0967] 17)axokine(Regeneron)以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；
[0968] 18)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等GHS(生长激素促分泌受体)激动剂；
[0969] 19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348 以及 USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5-HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂；
[0970] 20)Mc3r(黑皮质素-3受体)激动剂；
[0971] 21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure) 以 及 WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949 和WO03/009847中公开的化合物等Mc4r(黑皮质素-4受体)激动剂；
[0972] 22)西布曲明(Meridia(注册商标)/Reductil(注册商标))及其盐以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺再吸收抑制剂；
[0973] 23)右芬氟拉明、氟西汀以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的5-羟色胺再吸收抑制剂；
[0974] 24)GLP1(胰高血糖素样肽1)激动剂；
[0975] 25)托吡酯(Topimax(注册商标))；
[0976] 26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；
[0977] 27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；
[0978] 28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β3(肾上腺素受体-3)激动剂；
[0979] 29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶-1)抑制剂；
[0980] 30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶-2)抑制剂；
[0981] 31)浅蓝菌素、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；
[0982] 32)茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特等PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；
[0983] 33)KB-2611(KaroBioBMS)以及WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等甲状腺激素-β激动剂；
[0984] 34)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸以及WO99/00123中公开的化合物等UCP(解偶联蛋白)-1、2或3活化剂；
[0985] 35)油酰基雌酮(del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开)等酰基雌激素；
[0986] 36)糖皮质激素拮抗剂；
[0987] 37)BVT3498、BVT2733以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-βHSD1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂；
[0988] 38)SCD1(硬脂酰辅酶A去饱和酶1)抑制剂；
[0989] 39)异亮氨酸thiazolidide、缬氨酸pyrrolidide、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、 WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物等DP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂；
[0990] 40)tetrahydroliptatin(orlistat/Xenical(注 册 商 标 ))、Triton WR1339、RHC80267、一制胰脂菌素、茶皂苷、二乙基伞形基磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、esteracin、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、RHC80267以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂；
[0991] 41)脂肪酸转运蛋白抑制剂；
[0992] 42)二羧酸转运蛋白抑制剂；
[0993] 43)葡萄糖转运蛋白抑制剂；
[0994] 44)磷酸转运蛋白抑制剂；
[0995] 45)美那诺坦II(melanotan II)以及WO99/64002和WO00/746799中公开的化合物等黑皮质素激动剂；
[0996] 46)黑素凝集激素拮抗剂；
[0997] 47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；
[0998] 48)CCK激动剂；
[0999] 49)促肾上腺皮质素释放素；
[1000] 50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激动剂。
[1001] 本发明的化合物可以和一种或多种上述联用药物组合。本发明的化合物与选自糖尿病治疗药和高血脂治疗药的一种或多种药物联用，对代谢系统疾病的预防或治疗是有用的。而且，特别是通过将高血压治疗药和减肥药以及糖尿病治疗药或高血脂治疗药与本发明的化合物组合，对代谢系统疾病的预防或治疗具有协同效果。
[1002] 在临床上使用本发明的化合物时，其给药量和给药次数因患者的性别、年龄、体重、症状程度和目标处置效果的种类和范围等而不同。通常胃肠道给药时，成人每天0.01～100mg/kg，优选0.03～1mg/kg，分 1～数次给药；非胃肠道给药时，每天0.001～
10mg/kg，优选0.001～0.1mg/kg，分1～数次给药。普通的内科医生、兽医或临床医生可以容易地决定阻止、抑制或停止病情进展所必需的有效药量。
10mg/kg，优选0.001～0.1mg/kg，分1～数次给药。普通的内科医生、兽医或临床医生可以容易地决定阻止、抑制或停止病情进展所必需的有效药量。
[1003] 实施例
[1004] 以下列举实施例和参考例来更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
[1005] 在实施例的薄层色谱法中，板使用硅胶60 F245(Merck)，检测器使用UV检测TM器。硅胶柱色谱法使用填充硅胶柱(FLASH+ 用柱体，KP-Sil FLASH12+M、FLASH25+M或FLASH40+M等(Biotage Japan株式会社))。反相制备用HPLC柱使用YMC-Comb Prep ProC18(株式会社YMC)。质谱使用QuattroII(Micromass公司制)，通过电喷雾离子化法(ESI)进行测定。
[1006] 在NMR光谱中，当利用重二甲基亚砜溶液进行测定时，使用二甲基亚砜为内标，使用 Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400 MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型光谱仪进行测定，以ppm表示总δ值。
[1007] 测定实施例2-4至实施例2-27的保留时间、分子量的LC-MS中，柱使用Wakopak Comb ODS fast(直径：2.0mm×30mm)，条件如下：A液为0.1％TFA/水，B液为0.1％TFA/乙腈。A/B为95/5-40/60，进行6分钟线性浓度梯度洗脱，流速为0.8mL/分钟。
[1008] 以下表示后述实施例中缩写的含义。
[1009] i-Bu：异丁基
[1010] n-Bu：正丁基
[1011] t-Bu：叔丁基
[1012] Me：甲基
[1013] Et：乙基
[1014] Ph：苯基
[1015] i-Pr：异丙基
[1016] n-Pr：正丙基
[1017] CDCl3：重氯仿
[1018] CD3OD：重甲醇
[1019] DMSO-d6：重二甲基亚砜
[1020] 以下表示核磁共振光谱中缩写的含义。
[1021] s：单峰
[1022] d：双峰
[1023] dd：双双峰
[1024] t：三重峰
[1025] m：多重峰
[1026] br：宽峰
[1027] q：四重峰
[1028] J：耦合常数
[1029] Hz：赫兹
[1030] 实施例1
[1031] 1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]的制备
[1032] 将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](131mg，0.695mmol)、参考例(2)中制备的1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶(200mg，0.58mmol)、叔丁醇钠(78mg，0.812mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0058mmol)、9，9-二 甲 基-4，5-双 (二 苯 基 膦 基)氧 杂 蒽 (7mg，0.0116mmol)混合，在1，4-二_烷中、氮气流下、60℃下搅拌过夜。使用Celite吸滤反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得残余物用制备薄层色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为无色固体的标题化合物(60.5mg，26％)。
[1033] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(2H，brs)，1，56-1.61(4H，m)，1.87(2H，d，J＝ 12.0Hz)，1.92-1.99(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.39-2.48(6H，m)，3.10(2H，t，J ＝12.4Hz)，3.43(2H，d，J＝11.2Hz)，3.96(2H，t，(J＝6.4Hz)、5.09(2H，s)，6.83(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(1H，m)，7.21-7.28(3H，m)
8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(1H，m)，7.21-7.28(3H，m)
[1034] 实施例1-1
[1035] 4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇的制备
[1036] 使用4-苯基哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]，按照与实施例1同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色固体的标题化合物。
[1037] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(2H，brs)，1.56-1.61(4H，m)，1.87(2H，d，J ＝13.2Hz)，1.91-1.97(2H，m)，2.26-2.48(8H，m)，3.14(2H，t，J＝12.4Hz)，3.40(2H，d，J＝
13.2Hz)，3.95(2H，t，J＝6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(2H，t，J＝8.0Hz)，7.53(2H，dd，J＝3.6，2.0Hz)
13.2Hz)，3.95(2H，t，J＝6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(2H，t，J＝8.0Hz)，7.53(2H，dd，J＝3.6，2.0Hz)
[1038] 实施例1-2
[1039] 3-苯基-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1040] 使用3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]，按照与实施例1同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色固体的标题化合物。
[1041] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.49-1.51(2H，m)，1.61-1.67(4H，m)，1.89-2.15(6H，m)，2.52-2.59(6H，m)，3.15-3.21(2H，m)，3.2 4-3.26(2H，m)，3.32-3.98(4H，m)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.5 7(2H，d，J＝8.8Hz)
[1042] 实施例2
[1043] 1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮的制备
[1044] 将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮(164mg，0.81mmol)、参考例(1)中制备的1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯(200mg，0.674mmol)、叔丁醇钠(91mg，0.943mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.00337mmol)、9，9-二甲 基-4，5-双(二苯 基膦 基)氧杂蒽 (8mg，0.0134mmol)混合，在1，4-二_烷中、氮气流下、60℃下搅拌2.5小时。冷却后，使用Celite吸滤反应溶液，然后用氯仿稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得残余物用二乙醚悬浮，然后吸滤得到为黄色固体的氯代化合物(90mg，
36％)。
36％)。
[1045] 将上述氯代化合物(80mg)和哌啶(1mL)混合，100℃下搅拌6小时。冷却后，浓缩反应溶液，然后将所得残余物溶解于氯仿，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得残余物用反相制备HPLC(A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10-50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到为淡黄色固体的标题化合物(34.5mg，38％)。
[1046] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(2H，brs)，1.58-1.63(4H，m)，1.83(2H，d，J ＝13.6Hz)、1.94-2.01(2H，m)，2.34-2.51(8H，m)，3.2 3(2H，t，J＝12.4Hz)，3.52(2H，d，J＝12.0Hz)，3.98(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.43(1H，d，J＝7.2Hz)，7.535(1H，t，J＝7.2Hz)，7.68(1H，t，J＝7.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.2Hz)
7.43(1H，d，J＝7.2Hz)，7.535(1H，t，J＝7.2Hz)，7.68(1H，t，J＝7.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.2Hz)
[1047] 实施例2-1
[1048] 4-苯基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1049] 使用4-苯基-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，使用吡咯烷代替哌啶，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1050] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-2.03(8H，m)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.54(4H，brs)，2.61-2.65(2H，m)，3.03(2H，td，J＝ 11.6，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝ 9.3，2.7Hz)，3.48(1H，dt，J＝17.2，7.2Hz)，3.64(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，4.35(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.39-7.43(2H，m)[1051] 实施例2-2
[1052] 9-[4-(3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1053] 使用4-苯基-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，使用以D-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journalof Organic Chemistry(J.O.C.)，1989年，第54卷，209页)制备的(2S)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐代替哌啶，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1054] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，brs)，1.46-2.00(9H，m)，2.12-2.35(4H，m)，2.98-3.11(3H，m)，3.25-3.29(3H，m)，3.64(2H，s)，3.96-4.01(2H，m)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.27-7.31(3H，m)，7.41-7.44(2H，m)[1055] 实施例2-3
[1056] 9-[4-(3-((3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1057] 使用4-苯基-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，使用以3-甲基哌啶为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.)，1987年，第52卷，5467页)制备的(3S)-3-甲基哌啶-(2S)-羟基(苯基)乙酸盐代替哌啶，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1058] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.61-2.03(11H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.55(2H，brs)，2.92(2H，brs)，3.04-3.11(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.64(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36(2H，s)，6.81-6.85(2H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.26-7.31(3H，m)
[1059] 实施例2-4
[1060] 4-(4-氟苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐的制备
[1061] 使用4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1062] 保留时间：3.16分钟
[1063] m/z：413.3[M+H]+
[1064] 实施例2-5
[1065] 1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-3-基哌啶-4-醇三氟乙酸盐的制备
[1066] 使用4-吡啶-3-基哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1067] 保留时间：1.98分钟
[1068] m/z：396.3[M+H]+
[1069] 实施例2-6
[1070] 4-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐的制备
[1071] 使用4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1072] 保留时间：3.08分钟
[1073] m/z：425.3[M+H]+
[1074] 实施例2-7
[1075] 5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1076] 使用5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1077] 保留时问：3.71分钟
[1078] m/z：425.3[M+H]+
[1079] 实施例2-8
[1080] 5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1081] 使用5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1082] 保留时间：3.42分钟
[1083] m/z：439.3[M+H]+
[1084] 实施例2-9
[1085] 7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1086] 使用7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1087] 保留时间：3.32分钟
[1088] m/z：439.3[M+H]+
[1089] 实施例2-10
[1090] 5-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1091] 使用5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1092] 保留时间：3.58分钟
[1093] m/z：451.3[M+H]+
[1094] 实施例2-11
[1095] 6-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1096] 使用6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1097] 保留时间：3.56分钟
[1098] m/z：451.3[M+H]+
[1099] 实施例2-12
[1100] 7-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1101] 使用7-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1102] 保留时间：3.60分钟
[1103] m/z：451.3[M+H]+
[1104] 实施例2-13
[1105] 1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1-酮三氟乙酸盐的制备
[1106] 使用1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1107] 保留时间：3.11分钟
[1108] m/z：422.3[M+H]+
[1109] 实施例2-14
[1110] 1-(甲磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1111] 使用1-(甲磺酰基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1112] 保留时间：3.76分钟
[1113] m/z：484.3[M+H]+
[1114] 实施例2-15
[1115] 1-(乙磺酰基)-7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1116] 使用1-(乙磺酰基)-7-氟-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]代替3H-螺[2- 苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1117] 保留时间：3.98分钟
[1118] m/z：516.3[M+H]+
[1119] 实施例2-16
[1120] 1-(乙磺酰基)-5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1121] 使用1-(乙磺酰基)-5-氟-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1122] 保留时间：4.17分钟
[1123] m/z：516.3[M+H]+
[1124] 实施例2-17
[1125] 4-叔丁氧基1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
[1126] 使用4-叔丁氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1127] 保留时间：4.39分钟
[1128] m/z：493.4[M+H]+
[1129] 实施例2-18
[1130] 1-(乙磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1131] 使用1-(乙磺酰基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1132] 保留时间：4.06分钟
[1133] m/z：498.3[M+H]+
[1134] 实施例2-19
[1135] 3，3-二甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1136] 使用3，3-二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1137] 保留时间：4.00分钟
[1138] m/z：435.4[M+H]+
[1139] 实施例2-20
[1140] 3-甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1141] 使用3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1142] 保留时间：3.78分钟
[1143] m/z：421.4[M+H]+
[1144] 实施例2-21
[1145] 1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
[1146] 使用3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1147] 保留时间：3.93分钟
[1148] m/z：421.4[M+H]+
[1149] 实施例2-22
[1150] 苯基{1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-基}甲酮三氟乙酸盐的制备[1151] 使用苯基(哌啶-4-基)甲酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮， 按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1152] 保留时间：3.29分钟
[1153] m/z：407.3[M+H]+
[1154] 实施例2-23
[1155] 4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐的制备
[1156] 使用4-苯基哌啶-4-腈代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1157] 保留时间：3.82分钟
[1158] m/z：404.4[M+H]+
[1159] 实施例2-24
[1160] 4-苄基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐的制备
[1161] 使用4-苄基哌啶-4-腈代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1162] 保留时间：3.78分钟
[1163] m/z：418.4[M+H]+
[1164] 实施例2-25
[1165] 4-甲基-4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐的制备[1166] 使用4-甲基-4-苯基哌啶代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1167] 保留时间：3.56分钟
[1168] m/z：393.4[M+H]+
[1169] 实施例2-26
[1170] 4，4-二苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐的制备
[1171] 使用4，4-二苯基哌啶代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按 照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1172] 保留时间：4.28分钟
[1173] m/z：455.4[M+H]+
[1174] 实施例2-27
[1175] 4-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐的制备
[1176] 使用4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1177] 保留时间：3.03分钟
[1178] m/z：425.4[M+H]+
[1179] 实施例3
[1180] 4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1181] 将参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(100mg，0.25mmol)、1-溴-4-氟苯(52mg，
0.25mmol)、磷酸钾(110mg，0.50mmol)、碘化铜(23mg，0.125mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(22mg，0.25mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压下浓缩溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC (A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：
90/10-50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，减压下浓缩溶剂，然后加入2N氢氧化钠水溶液中和所得残余物。加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，得到为淡褐色固体的标题化合物(83.7mg，68％)。
0.25mmol)、磷酸钾(110mg，0.50mmol)、碘化铜(23mg，0.125mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(22mg，0.25mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压下浓缩溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC (A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：
90/10-50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，减压下浓缩溶剂，然后加入2N氢氧化钠水溶液中和所得残余物。加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，得到为淡褐色固体的标题化合物(83.7mg，68％)。
[1182] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.53-1.72(6H，m)，1.82-1.90(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.9Hz)，2.46-2.50(2H，m)，
2.83-2.90(2H，m)，3.07(2H，t，J ＝ 10.6Hz)，3.27(2H，d，J ＝ 12.5Hz)，3.60(2H，s)，
3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，7.26-7.28(2H，m)
2.83-2.90(2H，m)，3.07(2H，t，J ＝ 10.6Hz)，3.27(2H，d，J ＝ 12.5Hz)，3.60(2H，s)，
3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，7.26-7.28(2H，m)
[1183] 实施例3-1
[1184] 4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1185] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1186] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.7Hz)，1.61-1.73(6H，m)，1.82-1.89(3H，m)，1.97(2H，brs)，2.11-2.16(2H，m)，2.52(2H，s)，2.90(2H，brs)，3.05(2H，t，J＝10.6Hz)，3.27(2H，d，J＝12.1Hz)，3.64(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36(2H，s)，6.82(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.99(1H，dd，J ＝ 8.6，3.1Hz)，
7.80-7.85(1H，m)，8.17(1H，s)
7.80-7.85(1H，m)，8.17(1H，s)
[1187] 实施例3-2
[1188] 4-(甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1189] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1190] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.53-1.72(10H，m)，1.82-2.00(5H，m)，2.13(2H，d，J＝13.3Hz)，2.48(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90-2.82(2H，m)，
3.07(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26(2H，d，J＝12.1Hz)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)[1191] 实施例3-3
3.07(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26(2H，d，J＝12.1Hz)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)[1191] 实施例3-3
[1192] 4-(4-甲基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1193] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-甲基
苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1194] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(4H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.53-1.72(10H，m)，1.82-1.90(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.13(2H，d，J＝12.9Hz)，2.36(3H，s)，2.48(2 H，t，J＝7.4Hz)，2.86(2H，t，J＝12.7Hz)，3.07(2H，t，J＝10.6Hz)，3.26(2H，d，J＝12.1Hz)，
3.61(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)
3.61(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)
[1195] 实施例3-4
[1196] 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-[3-{(3S)-3-甲基哌啶-1-基}丙氧基]苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1197] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为褐色固体的标题化合物。
[1198] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.54-1.72(6H，m)，1.83-1.90(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.13(2H，d，J＝12.9Hz)，2.49(2H，t，J＝7.4Hz)，
2.83-2.91(2H，m)，3.07(2H，t，J ＝ 10.6Hz)，3.27(2H，d，J ＝ 12.5Hz)，3.60(2H，s)，
3.94-3.98(5H，m)，4.36(2H，s)，6.78-6.85(3H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)
2.83-2.91(2H，m)，3.07(2H，t，J ＝ 10.6Hz)，3.27(2H，d，J ＝ 12.5Hz)，3.60(2H，s)，
3.94-3.98(5H，m)，4.36(2H，s)，6.78-6.85(3H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)
[1199] 实施例3-5
[1200] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲 基 哌 啶-1- 基] 丙 氧 基 }苯 基)-4-(2- 甲 基 吡啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1201] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1202] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.56-1.73(6H，m)，1.83-2.00(5H，m)，2.14(2H，d，J ＝ 13.3Hz)，2.49(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，2.57(3H，s)，
2.84-2.90(2H，m)，3.07(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26-3.29(2H，m)，3.64(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝
8.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)
2.84-2.90(2H，m)，3.07(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26-3.29(2H，m)，3.64(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝
8.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)
[1203] 实施例3-6
[1204] 4-(3，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1205] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1，2-二氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1206] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.54-1.73(6H，m)，1.82-1.89(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.11(2H，d，J＝12.1Hz)，2.49(2H，t，J＝8.2Hz)，
2.87(2 H，t，J＝13.5 Hz)，3.06(2H，t，J＝10.6Hz)，3.27(2H，d，J＝12.5Hz)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.4Hz)，
7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17-7.24(2H，m)
2.87(2 H，t，J＝13.5 Hz)，3.06(2H，t，J＝10.6Hz)，3.27(2H，d，J＝12.5Hz)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.4Hz)，
7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17-7.24(2H，m)
[1207] 实施例3-7
[1208] 4-(2，4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1209] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2，4-二氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1210] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1..54-1.73(6H，m)，1.84-2.00(5H，m)，2.15(2H，d，J＝13.3Hz)，2.49(2H，t，J＝7.4Hz)，2.84-2.91(2H，m)，
3.08(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26(2H，d，J＝12.1Hz)，3.56(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，
4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(4H，q，J＝6.3Hz)，7.26(1H，s)
3.08(2H，t，J＝10.4Hz)，3.26(2H，d，J＝12.1Hz)，3.56(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，
4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(4H，q，J＝6.3Hz)，7.26(1H，s)
[1211] 实施例3-8
[1212] 4-苯基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1213] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5-5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的溴苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1214] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(2H，m)，1.56-1.60(4H，m)，1.84-1.99(4H，m)，2.13(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40-2.48(6H，m)，3.05-3.10(2H，m)，3.26(2H，d，J＝12.4Hz)，
3.64(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28-7.31(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)
3.64(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28-7.31(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)
[1215] 实施例3-9
[1216] 9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-4-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1217] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1218] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.45(2H，m)，1.56-1.61(4H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.11(2H，d，J ＝ 12.4Hz)，2.39(4H，brs)，2.44-2.48(2H，m)，3.06(2H，td，J＝11.6，2.0Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.4，4.0Hz)，3.68(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.41(2H，m)，8.62-8.64(2H，m)
[1219] 实施例3-10
[1220] 9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1221] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1222] 1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.61(4H，m)，1.85-1.98(4H，m)，2.07(2H，d，J＝13.6Hz)，2.41(4H，brs)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04-3.11(2H，m)，3.25-3.28(2H，m)，3.96(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，4.01(2H，s)，4.37(2H，s)，6.83(2H，d，J ＝
8.8Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.09(1H，d，J ＝
8.4Hz)，8.42-8.43(1H，m)
8.8Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.09(1H，d，J ＝
8.4Hz)，8.42-8.43(1H，m)
[1223] 实施例3-11
[1224] 4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1225] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考 例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1226] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.57-1.72(6H，m)，1.83-1.90(3H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.46-2.50(2H，m)，
2.83-2.90(2H，m)，3.07(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J＝ 6.6Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，t，J＝73.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，
2.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)
2.83-2.90(2H，m)，3.07(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J＝ 6.6Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，t，J＝73.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，
2.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)
[1227] 实施例3-12
[1228] 4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1229] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中得到的5-溴-2-异丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1230] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.34(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.57-1.73(6H，m)，1.82-1.90(3H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，
2.48(2H，brs)，2.87(2H，brs)，3.07(2H，td，J ＝ 11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J ＝ 12.7，
4.4Hz)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，5.24-5.31(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.9Hz)
2.48(2H，brs)，2.87(2H，brs)，3.07(2H，td，J ＝ 11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J ＝ 12.7，
4.4Hz)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，5.24-5.31(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.9Hz)
[1231] 实施例3-13
[1232] 4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1233] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中得到的5-溴-2-异丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1234] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(6H，d，J＝6.3Hz)，1.44(2H，brs)，1.58-1.61(4H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.39-2.49(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.7Hz)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35(2H，s)，5.24-5.31(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J ＝
9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝
2.4Hz)
9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝
2.4Hz)
[1235] 实施例3-14
[1236] 4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1237] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1238] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，s)，1.56-1.62(4H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40-2.48(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.7，
2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝6.3Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.44(1H，t，J＝73.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)[1239] 实施例3-15
2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝6.3Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.44(1H，t，J＝73.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)[1239] 实施例3-15
[1240] 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1241] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1242] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，s)，1.56-1.62(4H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40-2.48(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.7，
2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝6.3Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.44(1H，t，J＝73.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)[1243] 实施例3-16
2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝6.3Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.44(1H，t，J＝73.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)[1243] 实施例3-16
[1244] 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1245] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1246] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.55-1.72(6H，m)，1.84-1.91(3H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.14(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.46-2.50(2H，brm)，
2.83-2.89(2H，brm)，3.06(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，
3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J＝ 6.6Hz)，4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，
3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，8.53(2H，s)
2.83-2.89(2H，brm)，3.06(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，
3.63(2H，s)，3.96(2H，t，J＝ 6.6Hz)，4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，
3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，8.53(2H，s)
[1247] 实施例3-17
[1248] 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1249] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1250] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.79-1.90(6H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.13(2H，d，J＝12.7Hz)，2.56(4H，s)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.3Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1251] 实施例3-18
[1252] 4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1253] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[1254] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.58-2.01(7H，m)，2.09-2.32(5H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.16-3.21(1，m)，3.24-3。29(2H，m)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，
2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1255] 实施例3-19
[1256] 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1257] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色粘性物质的标题化合物。
[1258] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42(1H，brs)，1.61-2.01(7H，m)，2.08-2.31(5H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.07(2H，td，J＝ 11.2，2.9Hz)，3.15-3.21(1H，m)，3.27(2H，dt，J＝11.7，3.9Hz)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1259] 实施例3-20
[1260] 4-(4-氟苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1261] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1262] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.39-1.46(1H，m)，1.58-2.01(7H，m)，2.07-2.21(4H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.25-3.29(2H，m)，3.60(2H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.35(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)[1263] 实施例3-21
6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)[1263] 实施例3-21
[1264] 4-(4-甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1265] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 1-溴-4-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1266] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.37-1.46(1H，m)，1.57-2.01(7H，m)，2.07-2.21(4H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，
4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)[1267] 实施例3-22
4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)[1267] 实施例3-22
[1268] 4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1269] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1270] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.39-1.46(1H，m)，1.56-2.00(7H，m)，2.07-2.31(5H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.24-3.28(2H，m)，3.57(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.33(2H，s)，5.99(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82-6.86(3H，m)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)[1271] 实施例3-23
[1272] 4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1273] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴 -2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1274] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.51-1.72(6H，m)，1.80-1.88(3H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.09(2H，d，J＝13.2Hz)，2.46(2H，t，J＝7.6Hz)，
2.81-2.88(2H，m)，3.05(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝11.2，3.9Hz)，3.64(2H，s)，3.94-3.97(5H，m)，4.35(2H，s)，6.75(1H，d，J＝1.5Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，
6.92(2H，dt，J＝9，3，3.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.0，5.9Hz)，8.16(1H，d，J＝5.9Hz)[1275] 实施例3-24
2.81-2.88(2H，m)，3.05(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝11.2，3.9Hz)，3.64(2H，s)，3.94-3.97(5H，m)，4.35(2H，s)，6.75(1H，d，J＝1.5Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，
6.92(2H，dt，J＝9，3，3.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.0，5.9Hz)，8.16(1H，d，J＝5.9Hz)[1275] 实施例3-24
[1276] 4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1277] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基
吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1278] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.51-1.71(6H，m)，1.81-1.88(3H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.09(2H，d，J＝13.2Hz)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，
2.81-2.89(2H，m)，3.05(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.52(2H，s)，3.55(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)[1279] 实施例3-25
2.81-2.89(2H，m)，3.05(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.52(2H，s)，3.55(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)[1279] 实施例3-25
[1280] 4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1281] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色粘性物质的标题化合物。
[1282] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(2H，s)，1.56-1.61(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.09(2H，d，J＝12.7Hz)，2.39-2.48(6H，m)，3.05(2H，td，J＝11.2，
2.4Hz)，3.27(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，3.64(2H，s)，3.95-3.97(5H，m)，4.35(2H，s)，
6.75(1H，d，J＝ 2.0Hz)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，
7.04(1H，dd，J＝5.4，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝5.9Hz)
2.4Hz)，3.27(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，3.64(2H，s)，3.95-3.97(5H，m)，4.35(2H，s)，
6.75(1H，d，J＝ 2.0Hz)，6.84(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝ 9.3，3.4Hz)，
7.04(1H，dd，J＝5.4，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝5.9Hz)
[1283] 实施例3-26
[1284] 4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1285] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1286] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，s)，1.57-1.63(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.09(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40-2.49(6H，m)，3.05(2H，td，J＝11.7，
2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.52(2H，s)，3.55(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.32(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，
3.4Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)
2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.52(2H，s)，3.55(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.32(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，
3.4Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)
[1287] 实施例3-27
[1288] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1289] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1290] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.57-2.01(7H，m)，2.05-2.21(4H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.95-4.01(4H，m)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz)，7.73(1H，ddd，J＝
8.8，6.8，1.5Hz).，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dq，J＝4.9，1.0Hz)
8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz)，7.73(1H，ddd，J＝
8.8，6.8，1.5Hz).，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dq，J＝4.9，1.0Hz)
[1291] 实施例3-28
[1292] 4-(5-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1293] 使用参考例1 2-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-5-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1294] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.37-1.47(1H，m)，1.64-1.82(2H，m)，1.85-2.01(5H，m)，2.05-2.12(3H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.26-2.33(4H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，
3.95-4.01(4H，m)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)
3.95-4.01(4H，m)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)
[1295] 实施例3-29
[1296] 4-(4-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1297] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-4-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1298] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.37-1.47(1H，m)，1.57-1.81(2H，m)，1.84-2.01(5H，m)，2.04-2.12(3H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.39(3H，s)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.95-4.01(4H，m)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.96(1H，d，J＝4.4Hz)，7.87(1H，s)，8.28(1H，d，J＝4.9Hz)
6.96(1H，d，J＝4.4Hz)，7.87(1H，s)，8.28(1H，d，J＝4.9Hz)
[1299] 实施例3-30
[1300] 4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1301] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色油状物质的标题化合物。
[1302] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.57-1.81(2H，m)，1.88-2.01(5H，m)，2.08-2.22(4H，m)，2.24-2.32(4H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.34-3.47(1H，brs)，
3.94-4.10(3H，m)，4.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝4.6，1.2Hz)[1303] 实施例3-31
3.94-4.10(3H，m)，4.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝4.6，1.2Hz)[1303] 实施例3-31
[1304] 4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1305] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1306] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.48(1H，m)，1.56-1.81(2H，m)，1.85-2.01(5H，m)，2.06-2.23(4H，m)，2.27-2.33(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.87(3H，s)，3.93(2H，s)，
3.95-4.01(2H，m)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.5，3.7Hz)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
3.95-4.01(2H，m)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.5，3.7Hz)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1307] 实施例3-32
[1308] 4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1309] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-6-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1310] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.58-1.80(5H，m)，1.85-2.00(5H，m)，2.05-2.22(4H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.89(3H，s)，3.95-4.01(4H，m)，4.35(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝
9.3Hz)，7.60-7.68(2H，m)
9.3Hz)，7.60-7.68(2H，m)
[1311] 实施例3-33
[1312] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-噻吩基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1313] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴噻吩，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1314] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.42-1.49(1H，m)，1.59-2.02(7H，m)，2.08-2.25(4H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.96-3.08(3H，m)，3.18-3.30(3H，m)，3.67(2H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝
8.8Hz)，7.31-7.33(3H，m)
8.8Hz)，7.31-7.33(3H，m)
[1315] 实施例3-34
[1316] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-噻吩基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1317] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴噻吩，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1318] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.40-1.48(1H，m)，1.57-1.81(2H，m)，1.85-2.02(5H，m)，2.09-2.24(4H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.95-3.08(3H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.74(2H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.40(2H，s)，
6.67(1H，dd，J＝3.9，1.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91-6.94(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝5.9，1.5Hz)
6.67(1H，dd，J＝3.9，1.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91-6.94(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝5.9，1.5Hz)
[1319] 实施例3-35
[1320] 4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1321] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴4-甲氧基苯，按照与实施例
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1322] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82-1.89(6H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.66-2.74(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.34(2H，s)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91-6.96(4H，m)，7.20(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)
[1323] 实施例3-36
[1324] 4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1325] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶，按照与实施例
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1326] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.84-1.91(6H，m)，2.05-2.15(4H，m)，2.69-2.75(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.29(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.65(2H，s)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8，3.4Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.18-8.19(1H，m)
[1327] 实施例3-37
[1328] 4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1329] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1330] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.81(4H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.51-2.54(4H，m)，2.61(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.7，2.9Hz)，3.63(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.96(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.44(1H，t，J＝72.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)[1331] 实施例3-38
8.8Hz)，7.44(1H，t，J＝72.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)[1331] 实施例3-38
[1332] 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
[1333] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1334] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.41-1.47(1H，m)，1.58-1.79(2H，m)，1.84-2.01(5H，m)，2.11-2.33(5H，m)，2.95-3.09(3H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.71(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J ＝
9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.2，1.1Hz)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，
8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.2，1.1Hz)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，
8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
[1335] 实施例3-39
[1336] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲 基 吡 咯 烷 -1- 基] 丙 氧 基 } 苯 基 )-4-(1，3- 噻唑-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1337] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-1，3-噻唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[1338] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.43-1.52(1H，m)，1.59-2.09(9H，m)，2.14-2.30(2H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.98-3.09(3H，m)，3.22-3.31(3H，m)，3.94-4.02(2H，m)，4.16(2H，s)，4.46(2H，s)，6.8 4(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝
9.3Hz)，7.08(1H，d，J＝3.4Hz)，7.53(1H，d，J＝3.4Hz)
9.3Hz)，7.08(1H，d，J＝3.4Hz)，7.53(1H，d，J＝3.4Hz)
[1339] 实施例3-40
[1340] 3-(4-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1341] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和1-溴-4-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1342] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.59(4H，m)，1.94-2.05(4H，m)，2.15(2H，d，J ＝ 13.6Hz)，2.40(4H，brs)，2.47(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.24-3.27(4H，m)，
3.78(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.08(2H，t，J＝8.0Hz)，7.52(2H，dd，J＝9.2，4.8Hz)
3.78(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.08(2H，t，J＝8.0Hz)，7.52(2H，dd，J＝9.2，4.8Hz)
[1343] 实施例3-41
[1344] 8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1345] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1346] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.45(2H，m)，1.56-1.60(4H，m)，1.93-2.06(4H，m)，2.13-2.17(2H，m)，2.39(4H，brs)，2.46(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.22-3.26(4H，m)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.04(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.01-7.04(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29-8.31(1H，m)[1347] 实施例3-42
7.01-7.04(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29-8.31(1H，m)[1347] 实施例3-42
[1348] 8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1349] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1350] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.46(2H，m)，1.57-1.63(4H，m)，1.94-2.08(4H，m)，2.16(2H，dd，J＝2.3，12.8Hz)，2.40(4H，brs)，2.45-2.49(2H，m)，3.24-3.28(4H，m)，3.79(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，
7.49(2H，d，J＝6.0Hz)，8.54(2H，d，J＝6.0Hz)
7.49(2H，d，J＝6.0Hz)，8.54(2H，d，J＝6.0Hz)
[1351] 实施例3-43
[1352] 3-(6-氟吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1353] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1354] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.63(4H，m)，1.94-2.08(4H，m)，2.16(2H，d，J＝12.8Hz)，2.41(4H，brs)，2.46-2.50(2H，m)，3.21-3.31(4H，m)，3.81(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，8.09-8.10(1H，m)，8.39-8.44(1H，m)
[1355] 实施例3-44
[1356] 8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1357] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1358] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.57-1.62(4H，m)，1.93-2.09(4H，m)，2.17(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40(4H，brs)，2.45-2.49(2H，m)，3.21-3.32(4H，m)，3.87(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)
[1359] 实施例3-45
[1360] 3-(2-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1361] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标 题化合物。
[1362] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.57-1.63(4H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.20(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.41(4H，brs)，2.48(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.24-3.27(4H，m)，
3.82(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.12-7.26(2H，m)，7.56(1H，td，J＝7.8，1.6Hz)
3.82(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.12-7.26(2H，m)，7.56(1H，td，J＝7.8，1.6Hz)
[1363] 实施例3-46
[1364] 3-(2-氟吡啶-4-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1365] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-氟-4-碘吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1366] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.59-1.61(4H，m)，1.95-2.08(4H，m)，2.15(2H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.41(4H，brs)，2.48(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.21-3.28(4H，m)，
3.79(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，
7.15(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝6.0Hz)[1367] 实施例3-47
3.79(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，
7.15(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝6.0Hz)[1367] 实施例3-47
[1368] 3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1369] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(二氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1370] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.56-1.62(4H，m)，1.97-2.09(4H，m)，2.17(2H，d，J＝ 14.0Hz)，2.40(4H，brs)，2.45-2.49(2H，t，J＝ 7.2Hz)，3.21-3.32(4H，m)，3.86(2H，s)，3.97(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，6.64(1H，t，J ＝ 55.2Hz)，6.85(2H，d，J ＝
9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，
8.64-8.65(1H，m)
9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，
8.64-8.65(1H，m)
[1371] 实施例3-48
[1372] 3-(5-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1373] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1374] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.56-1.62(4H，m)，1.92-2.07(4H，m)，2.13-2.16(2H，m)，2.40(4H，brs)，3.23-3.26(4H，m)，3.96(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，4.02(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44-7.49(1H，m)，8.16(1H，d，J＝
2.8Hz)，8.27(1H，dd，H＝9.2，4.0Hz)
2.8Hz)，8.27(1H，dd，H＝9.2，4.0Hz)
[1375] 实施例3-49
[1376] 3-(6-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1377] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-6-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1378] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.62(4H，m)，1.95-2.07(4H，m)，2.14(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.42(4H，brs)，3.23-3.25(4H，m)，3.97(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，
4.01(2H，s)，6.65(1H，dd，H ＝ 8.0，2.8Hz)，6.84(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，6.93(2H，d，J ＝
9.2Hz)，7.81(1H，quint.，J＝8.0Hz)，8.12(1H，dd，H＝8.4，2.0Hz)
4.01(2H，s)，6.65(1H，dd，H ＝ 8.0，2.8Hz)，6.84(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，6.93(2H，d，J ＝
9.2Hz)，7.81(1H，quint.，J＝8.0Hz)，8.12(1H，dd，H＝8.4，2.0Hz)
[1379] 实施例3-50
[1380] 3-(3-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1381] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-3-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1382] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(2H，brs)，1.60-1.62(4H，m)，1.96-2.06(4H，m)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.43(4H，brs)，2.49-2.50(2H，m)，3.24-3.26(4H，m)，3.78(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.83-6.86(3H，m)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.25(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.4 5(1H，dt，H＝11.2，2.4Hz)
8.4Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.4 5(1H，dt，H＝11.2，2.4Hz)
[1383] 实施例3-51
[1384] 3-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1385] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1386] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(2H，brs)，1.65(4H，brs)，1.97-2.04(4H，m)，2.15(2H，d，J＝12.8Hz)，2.47-2.58(6H，m)，3.25-3.27(4H，m)，3.77(2H，s)，3.81(3H，s)，
3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.45(2H，d，H＝9.2Hz)[1387] 实施例3-52
3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.45(2H，d，H＝9.2Hz)[1387] 实施例3-52
[1388] 3-(3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1389] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-3-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1390] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(2H，brs)，1.66(4H，brs)，1.98-2.05(4H，m)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.50-2.57(6H，m)，3.25-3.27(4H，m)，3.78(2H，s)，3.83(3H，s)，
3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.70(2H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，dd，H＝7.6，2.4Hz)7.26-7.30(2H，m)
3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.70(2H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，dd，H＝7.6，2.4Hz)7.26-7.30(2H，m)
[1391] 实施例3-53
[1392] -(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1393] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1394] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.57-1.61(4H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.16(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.42(4H，brs)，2.48(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.24-3.28(4H，m)，
3.77(2H，s)，3.93(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，d，H＝2.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)[1395] 实施例3-54
3.77(2H，s)，3.93(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，d，H＝2.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)[1395] 实施例3-54
[1396] 3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1397] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1398] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.61(4H，m)，1.95-2.08(4H，m)，2.16(2H，d，J＝12.8Hz)，2.41(4H，brs)，2.46-2.50(2H，m)，2.54(3H，s)，3.24-3.29(4H，m)，3.81(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，
7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，H＝8.8，2.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.8Hz)[1399] 实施例3-55
7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，H＝8.8，2.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.8Hz)[1399] 实施例3-55
[1400] 3-(2-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1401] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1402] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(2H，brs)，1.63(4H，brs)，1.99-2.04(4H，m)，2.21(2H，d，J＝13.2Hz)，2.45-2.52(6H，m)，3.24-3.27(4H，m)，3.73(2H，s)，3.87(3H，s)，
3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.29(1H，td，J＝8.2，1.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)
3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.29(1H，td，J＝8.2，1.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)
[1403] 实施例3-56
[1404] 8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1405] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(三氟甲氧基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1406] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.59-1.62(4H，m)，1.93-2.06(4H，m)，2.15(2H，d，J＝13.2Hz)，2.41(4H，brs)，3.24-3.26(4H，m)，3.80(2H，s)，3.97(2H，t，J＝
6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)
6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)
[1407] 实施例3-57
[1408] 4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1409] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-乙基
吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1410] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.38(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.51-1.75(6H，m)，1.80-1.90(3H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.10(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，
2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80-2.91(2H，brm)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.52(2H，s)，3.93-4.02(4H，m)，4.32(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9.8Hz)，
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，7.38(1H，d，J＝2.9Hz)
2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80-2.91(2H，brm)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.52(2H，s)，3.93-4.02(4H，m)，4.32(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9.8Hz)，
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，7.38(1H，d，J＝2.9Hz)
[1411] 实施例3-58
[1412] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1413] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1414] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t，J ＝ 6.3Hz)，1.53-1.72(6H，m)，1.79-2.01(5H，m)，2.08(2H，d，J＝13.2Hz)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84-2.88(2H，brm)，
3.08(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.7，3.4Hz)，3.94-3.98(4H，m)，4.41(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，d，J＝1.0Hz)[1415] 实施例3-59
3.08(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.7，3.4Hz)，3.94-3.98(4H，m)，4.41(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，d，J＝1.0Hz)[1415] 实施例3-59
[1416] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1417] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄 色固体的标题化合物。
[1418] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.48-1.75(6H，m)，1.78-2.13(7H，m)，2.48(2H，brs)，2.86(2H，brs)，3.08(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝ 12.7，4.4Hz)，3.96(2H，t，J＝ 6.3Hz)，4.01(2H，s)，4.37(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.72(1H，td，J＝8.3，
2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)
2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)
[1419] 实施例3-60
[1420] 4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1421] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1422] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.49-1.76(6H，m)，1.79-2.03(5H，m)，2.17(2H，d，J＝13.7Hz)，2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，2.79-2.94(2H，m)，
3.09(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.26(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.66(2H，brs)，3.88(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.24-7.34(4H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)
3.09(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.26(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.66(2H，brs)，3.88(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.24-7.34(4H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)
[1423] 实施例3-61
[1424] 4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1425] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-乙
基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1426] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.37(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.48-1.75(6H，m)，1.79-1.90(3H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.10(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，
2.16(3H，s)，2.48(2H，brs)，2.78-2.94(2H，brm)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.52(2H，s)，3.95-4.01(4H，m)，4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz).
2.16(3H，s)，2.48(2H，brs)，2.78-2.94(2H，brm)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.52(2H，s)，3.95-4.01(4H，m)，4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz).
[1427] 实施例3-62
[1428] 4-(1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1429] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-乙
基-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
基-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1430] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.37(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.50-1.76(6H，m)，1.79-2.05(5H，m)，2.11(2H，d，J＝13.2Hz)，2.49(2H，brs)，2.87(2H，brs)，3.06(2H，td，J ＝ 11.2，2.4Hz)，3.29(2H，d，J ＝ 12.2Hz)，3.54(2H，s)，3.83(3H，s)，4.06-3.93(4H，m)，4.32(2H，s)，6.52(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.97-6.89(3H，m)
6.97-6.89(3H，m)
[1431] 实施例3-63
[1432] 4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1433] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1434] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.48-1.76(5H，m)，1.78-2.02(6H，m)，2.07(2H，d，J＝13.2Hz)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.79-2.92(2H，m)，
3.07(2H，td，J＝11.2，2.0Hz)，3.26(2H，dt，J＝12.7，4.4Hz)，3.87(3H，s)，3.93(2H，s)，
3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，
7.29-7.25(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
3.07(2H，td，J＝11.2，2.0Hz)，3.26(2H，dt，J＝12.7，4.4Hz)，3.87(3H，s)，3.93(2H，s)，
3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，
7.29-7.25(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1435] 实施例3-64
[1436] 4-(5-氟吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1437] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-氟吡
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1438] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.49-1.75(6H，m)，1.79-2.01(5H，m)，2.06(2H，d，J ＝ 13.7Hz)，2.48(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.79-2.93(2H，brm)，3.07(2H，t d，J＝11.2，2.9Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.93-3.99(4H，m)，
4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.42-7.49(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝9.0，4.1Hz)，8.26(1H，d，J＝3.4Hz)
4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.42-7.49(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝9.0，4.1Hz)，8.26(1H，d，J＝3.4Hz)
[1439] 实施例3-65
[1440] 5-[9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
[1441] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1442] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(3H，t，J ＝ 8.5Hz)，1.48-1.76(6H，m)，1.78-2.02(5H，m)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.48(2H，t J＝7.6Hz)，2.80-2.92(2H，m)，
3.06(2H，td，J＝11.7，2.3Hz)，3.30(2H，d，J＝12.2Hz)，3.71(2H，s)，3.96(2H，t，J＝
6.3Hz)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，t，J＝
2.2Hz)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
3.06(2H，td，J＝11.7，2.3Hz)，3.30(2H，d，J＝12.2Hz)，3.71(2H，s)，3.96(2H，t，J＝
6.3Hz)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，t，J＝
2.2Hz)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
[1443] 实施例3-66
[1444] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲 基 哌 啶-1- 基] 丙 氧 基 }苯 基)-4-(3- 甲 基 吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1445] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 -3-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1446] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t，J ＝ 6.8Hz)，1.49-1.75(6H，m)，1.79-2.01(5H，m)，2.07(2H，d，J＝ 13.2Hz)，2.47(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.86(2H，t，J ＝
13.4Hz)，3.07(2H，td，J ＝ 11.2，2.9Hz)，3.26(2H，dt，J ＝ 12.7，3.4Hz)，3.87(3H，s)，
3.93(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29-7.25(1H，m)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)[1447] 实施例3-67
13.4Hz)，3.07(2H，td，J ＝ 11.2，2.9Hz)，3.26(2H，dt，J ＝ 12.7，3.4Hz)，3.87(3H，s)，
3.93(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29-7.25(1H，m)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)[1447] 实施例3-67
[1448] 4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1449] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1450] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.50-1.75(6H，m)，1.79-1.91(3H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.10(2H，d，J＝12.2Hz)，2.48(2H，t，J＝6.8Hz)，
2.77-2.95(2H，brm)，3.05(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.4Hz)，
3.55(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9.3Hz)，6.84(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝10.2，2.9Hz)，7.45(1H，d，J＝2.9Hz)，
7.66(1H，t，J＝60.0Hz)
2.77-2.95(2H，brm)，3.05(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.4Hz)，
3.55(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9.3Hz)，6.84(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝10.2，2.9Hz)，7.45(1H，d，J＝2.9Hz)，
7.66(1H，t，J＝60.0Hz)
[1451] 实施例3-68
[1452] 4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1453] 使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-异丙
基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1454] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.37(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.49-1.75(6H，m)，1.80-1.91(3H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.10(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，
2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79-2.95(2H，btm)，3.06(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.53(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.32(2H，s)，5.21-5.28(1H，m)，
6.60(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)
2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79-2.95(2H，btm)，3.06(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.2，3.4Hz)，3.53(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.32(2H，s)，5.21-5.28(1H，m)，
6.60(1H，d，J＝9.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)
[1455] 实施例3-69
[1456] 9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1457] 使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色油状物质的标题化合物。
[1458] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.48(2H，brm)，1.54-1.69(4H，m)，1.84-2.01(4H，m)，2.08(2H，d，J＝13.2Hz)，2.35-2.51(6H，m)，3.08(2H，td，J＝11.2，2.0Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，4.4Hz)，3.93-3.99(4H，m)，4.41(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，d，J＝1.0Hz)
[1459] 实施例3-70
[1460] 4-(3，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1461] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1，2-二氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1462] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.79-1.99(6H，m)，2.03-2.17(4H，m)，2.59-2.86(6H，brm)，3.06(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，3.60(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.1Hz)，4.34(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，
7.01-7.08(1H，m)，7.25-7.16(2H，m)
7.01-7.08(1H，m)，7.25-7.16(2H，m)
[1463] 实施例3-71
[1464] 4-(2，4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1465] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2，4-二氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1466] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-2.03(6H，m)，2.14(4H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.64-2.98(6H，m)，3.08(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.56(2H，s)，4.00(2H，t，J ＝ 5.9Hz)，4.37(2H，s)，6.83(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.90-6.98(4H，m)，
7.30-7.21(1H，m).
7.30-7.21(1H，m).
[1467] 实施例3-72
[1468] 9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1469] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1470] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82-1.98(6H，m)，2.14(4H，d，J＝12.7Hz)，2.81(6H，s)，3.07(2H，t，J＝10.5Hz)，3.29(2H，d，J＝12.2H)，3.72(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.1Hz)，4.40(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.96(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)
7.96(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)
[1471] 实施例3-73
[1472] 4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1473] 使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中制备的5-溴-2-异
丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1474] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.76-1.92(6H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.57(4H，brs)，2.65(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，
3.07(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.60(2H，s)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，5.24-5.31(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)[1475] 实施例3-74
3.07(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.60(2H，s)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，s)，5.24-5.31(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)[1475] 实施例3-74
[1476] 4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1477] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1478] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.4Hz)，1.44(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.53-2.05(8H，m)，2.05-2.55(5H，m)，2.90-3.12(3H，m)，3.19(1H，brs)，3.28(2H，dt，J＝ 12.2，3.9Hz)，3.62(2H，s)，3.93-4.04(2H，m)，4.37(2H，s)，4.44(2H，q，J ＝ 7.2Hz)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.51(2H，s)
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.51(2H，s)
[1479] 实施例3-75
[1480] 4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1481] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[1482] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 4.9Hz)，1.34-2.53(13H，m)，2.92-3.13(3H，m)，3.14-3.31(3H，m)，3.88(2H，s)，3.92-4.04(5H，m)，4.38(2H，s)，
6.84(2Hd，，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝
1.5Hz).
6.84(2Hd，，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝
1.5Hz).
[1483] 实施例3-76
[1484] 4-(4-氯苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1485] 使用参考例1 2-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-氯苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1486] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.56-2.01(7H，m)，2.08-2.23(4H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.61(2H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.34(2H，s)，
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝
8.8Hz)
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝
8.8Hz)
[1487] 实施例3-77
[1488] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1489] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(三氟甲基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1490] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.58-2.00(7H，m)，2.08-2.23(4H，m)，2.27-2.32(1H，m)，2.9 4-3.01(1H，m)，
3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.67(2 H，s)，3.94-4.01(2H，m)，
4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.68(2H，d，J＝8.8Hz)
3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.67(2 H，s)，3.94-4.01(2H，m)，
4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.68(2H，d，J＝8.8Hz)
[1491] 实施例3-78
[1492] 4-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苄腈的制备
[1493] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴苄腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1494] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.58-2.01(7H，m)，2.08-2.32(5H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.67(2H，s)，3.96-4.01(2H，m)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)[1495] 实施例3-79
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)[1495] 实施例3-79
[1496] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1497] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基)苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1498] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.43-2.05(7H，m)，2.11-2.40(5H，m)，2.99-3.10(3H，m)，3.06(3H，s)，3.23-3.31(3H，m)，3.69(2H，s)，
3.94-4.03(2H，m)，4.38(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)
3.94-4.03(2H，m)，4.38(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)
[1499] 实施例3-80
[1500] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1501] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1502] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.39-1.48(1H，m)，1.58-2.02(7H，m)，2.05-2.34(5H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.05-3.11(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.95-4.00(4H，m)，4.41(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，s)
[1503] 实施例3-81
[1504] 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1505] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1506] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.48(1H，m)，1.57-2.01(7H，m)，2.09-2.23(4H，m)，2.27-2.33(1H，m)，2.94-3.018(1H，m)，
3.03-3.09(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.63(2H，s)，3. 94-4.01(2H，m)，
4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.53(2H，s)[1507] 实施例3-82
3.03-3.09(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.63(2H，s)，3. 94-4.01(2H，m)，
4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.53(2H，s)[1507] 实施例3-82
[1508] 4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1509] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基)苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色油状物质的标题化合物。
[1510] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，2.01-2.54(7H，m)，2.83-3.06(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.42(3H，s)，3.49-3.72(6H，m)，3.93-3.98(2H，m)，
4.13-4.18(2H，m)，4.40(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝6.0Hz)
4.13-4.18(2H，m)，4.40(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝6.0Hz)
[1511] 实施例3-83
[1512] 4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1513] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1514] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.46-2.06(8H，m)，2.14-2.31(4H，m)，2.39-2.45(1H，m)，2.99-3.12(3H，m)，3.23-3.28(3H，m)，3.66(2H，brs)，
3.88(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.93(2H，d，J ＝
8.8Hz)，7.26-7.33(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)
3.88(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.93(2H，d，J ＝
8.8Hz)，7.26-7.33(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)
[1515] 实施例3-84
[1516] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1517] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1518] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.48(1H，m)，1.53-2.01(7H，m)，2.08-2.24(4H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.68(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.38(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.73(1H，dq，J＝8.3，1.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)
6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.73(1H，dq，J＝8.3，1.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)
[1519] 实施例3-85
[1520] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1521] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1522] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.39-1.48(1H，m)，1.57-1.82(2H，m)，1.85-2.0(5H，m)，2.10-2.24(4H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.71(2H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，s)，8.78(1H，s)，8.84(1H，d，J＝2.4Hz)
[1523] 实施例3-86
[1524] 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1525] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1526] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.57-2.01(7H，m)，2.04-2.23(4H，m)，2.26-2.32(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.84(3H，s)，3.87(2H，s)，3.93-4.01(2H，m)，
4.33(2H，s)，6.83-6.85(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)[1527] 实施例3-87
4.33(2H，s)，6.83-6.85(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)[1527] 实施例3-87
[1528] 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1529] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1530] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.40-1.48(1H，m)，1.57-2.01(7H，m)，2.06-2.23(5H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.59(2H，s)，3.90(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，
4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，s)，8.03(1H，s)[1531] 实施例3-88
4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，s)，8.03(1H，s)[1531] 实施例3-88
[1532] 4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1533] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[1534] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.40-1.48(1H，m)，1.53-2.01(7H，m)，2.08-2.32(5H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.67(2H，s)，3.88(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，t，J＝2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，
8.24(1H，d，J＝2.4Hz)
8.24(1H，d，J＝2.4Hz)
[1535] 实施例3-89
[1536] 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
[1537] 使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1538] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，1.41-1.47(1H，m)，1.58-1.79(2H，m)，1.84-2.01(5H，m)，2.11-2.33(5H，m)，2.95-3.09(3H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.71(2H，s)，3.9 4-4.01(2H，m)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝
8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.2，1.1Hz)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)[1539] 实施例3-90
8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.2，1.1Hz)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)[1539] 实施例3-90
[1540] 9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1541] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1542] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.40-1.49(1H，m)，1.58-2.02(7H，m)，2.11-2.24(4H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.95-3.10(3H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.68(2H，s)，3.95-4.02(2H，m)，4.38(2H，s)，6.85(2H，d，J ＝
8.8Hz)，6.93(2H，d，J ＝9.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝ 8.3，4.9Hz)，7.73(1H，dq，J＝ 8.3，
1.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz).
8.8Hz)，6.93(2H，d，J ＝9.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝ 8.3，4.9Hz)，7.73(1H，dq，J＝ 8.3，
1.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz).
[1543] 实施例3-91
[1544] 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1545] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1546] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.47(1H，m)，1.57-1.79(2H，m)，1.83-2.01(5H，m)，2.07-2.22(4H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.63(2H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.53(2H，s)[1547] 实施例3-92
[1548] 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
[1549] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1550] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.46-2.06(8H，m)，2.11-2.36(5H，m)，2.98-3.10(3H，m)，3.20-3.32(3H，m)，3.71(2H，s)，3.95-4.02(2H，m)，
4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，s)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz).
4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，s)，8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz).
[1551] 实施例3-93
[1552] 4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1553] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1554] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.41-1.50(1H，m)，1.59-2.03(7H，m)，2.12-2.26(4H，m)，2.32-2.37(1H，m)，2.96-3.10(3 H，m)，3.18-3.3 (3 ，m)，3.66(2H，s)，3.88(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，t，J＝2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝
2.4Hz).
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，t，J＝2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝
2.4Hz).
[1555] 实施例3-94
[1556] 4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1557] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色油状物质的标题化合物。
[1558] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.41-1.50(1H，m)，1.63-2.03(7H，m)，2.06-2.25(4H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.96-3.11(3H，m)，3.18-3.29(3H，m)，3.88(2H，s)，3.94-4.02(2H，m)，3.99(3H，s)，4.38(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝1.5Hz).
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝1.5Hz).
[1559] 实施例3-95
[1560] 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1561] 使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1562] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.43-1.50(1H，m)，1.64-2.03(7H，m)，2.07-2.26(4H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.96-3.07(3H，m)，3.19-3.31(3H，m)，3.59(2H，s)，3.90(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，s)，8.04(1H，s)
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，s)，8.04(1H，s)
[1563] 实施例3-96
[1564] 3-乙基-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1565] 将参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(100mg，0.268mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(16mg，0.402mmol)、溴乙烷(32mg，0.295mmol)，室温下搅拌过夜。
加水后减压馏去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂，然后将残余物用薄层色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(17mg，16％)。
加水后减压馏去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂，然后将残余物用薄层色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(17mg，16％)。
[1566] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08-1.22(6H，m)，1.38-2.59(13H，m)，2.99(1H，brs)，3.16-3.22(5H，m)，3.31-3.37(4H，m)，3.93-4.03(2H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[1567] 实施例3-97
[1568] 8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1569] 使用参考例1 3-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1570] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(3H，s)，1.38-2.57(13H，m)，2.95-3.09(4H，m)，3.18-3.34(5H，m)，3.85(2H，s)，3.94-4.05(2H，m)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.78(2H，d，J＝9.3Hz)，7.96(2H，d，J＝9.3Hz)
[1571] 实施例3-98
[1572] 3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1573] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1574] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51-2.56(13H，m)，3.00(1H，brs)，3.14-3.35(5H，m)，3.77(2H，s)，3.95-4.02(2H，m)，4.42(2H，q，J ＝7.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.74(2H，s)
[1575] 实施例3-99
[1576] 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1577] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1578] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，dd，J ＝ 13.7，6.3Hz)，1.35-2.52(13H，m)，3.13-3.31(1H，m)，3.17-3.26(5H，m)，3.66(2H，s)，3.90(3H，s)，3.93-4.04(2H，m)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，s)，7.77(1H，s)
[1579] 实施例3-100
[1580] 3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯炕-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1581] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1582] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.43(1H，brs)，1.56-2.51(12H，m)，2.92-3.04(1H，m)，3.13-3.32(5H，m)，3.82(3H，s)，3.87(2H，s)，
3.93-4.04(2H，m)，6.64(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.92(2H，d，J ＝
9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)
3.93-4.04(2H，m)，6.64(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.84(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.92(2H，d，J ＝
9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)
[1583] 实施例3-101
[1584] 5-[8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]烟腈的制备
[1585] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1586] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.37-1.49(1H，brm)，1.50-2.51(12H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.15-3.35(5H，m)，3.85(2H，s)，3.94-4.04(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.55-8.53(1H，m)，8.64(1H，d，J＝
1.5Hz)，8.82(1H，d，J＝2.9Hz)
1.5Hz)，8.82(1H，d，J＝2.9Hz)
[1587] 实施例3-102
[1588] 8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1589] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1590] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.36-2.55(13H，m)，2.94-3.06(1H，brm)，3.13-3.35(5H，m)，3.94-4.05(4H，m)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.26-8.30(1H，m)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，9.60(1H，d，J＝1.5Hz)[1591] 实施例3-103
6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.26-8.30(1H，m)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，9.60(1H，d，J＝1.5Hz)[1591] 实施例3-103
[1592] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1593] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1594] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.36-2.52(13H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.15-3.32(5H，m)，3.77(2H，s)，3.93(3H，s)，3.94-4.04(2H，m)，
6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.06(1H，d，J＝
2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)
6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.06(1H，d，J＝
2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)
[1595] 实施例3-104
[1596] 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1597] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1598] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 4.9Hz)，1.33-2.46(13H，m)，2.93-3.05(1H，brm)，3.14-3.33(5H，m)，3.78(2H，s)，3.97-4.02(5H，m)，6.85(2H，d，J＝
9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.76(2H，s)
9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.76(2H，s)
[1599] 实施例3-105
[1600] 3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-酮的制备
[1601] 使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1602] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.35-2.58(13H，m)，2.93-3.03(1H，brm)，3.15-3.33(5H，m)，3.82(2H，s)，3.89(3H，s)，3.94-4.04(2H，m)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.96(1H，t，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝
2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.96(1H，t，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝
2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)
[1603] 实施例3-106
[1604] 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1605] 使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1606] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(2H，brs)，1.60(4H，brs)，1.93-2.10(4H，m)，2.17(2H，d，J＝13.2Hz)，2.31-2.55(6H，m)，3.21-3.30(4H，m)，3.77(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，4.02(3H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，8.76(2H，s)[1607] 实施例3-107
[1608] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1609] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色油状物质的标题化合物。
[1610] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58-2.14(16H，m)，2.55-2.87(3H，m)，3.03-3.13(2H，m)，3.23-3.32(2H，m)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，4.24(1H，brs)，4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝9.1Hz)，7.20(2H，d，J＝9.1Hz)[1611] 实施例3-108
[1612] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1613] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1614] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-2.26(16H，m)，2.52-2.79(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.64(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.36(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.46(1H，d，J＝2.4Hz)
[1615] 实施例3-109
[1616] 9-{4-[(1-环丁基哌 啶-4-基)氧基]苯基}-4-[6-( 二氟甲氧基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1617] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1618] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-2.27(16H，m)，2.52-2.87(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.63(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，t，J＝72.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)
[1619] 实施例3-110
[1620] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1621] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替溴乙烷的2-溴丙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1622] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.55-2.30(16H，m)，2.57-2.84(3H，m)，2.98-3.07(2H，m)，3.10(2H，s)，3.19-3.28(2H，m)，4.17(2H，s)，
4.22(1H，brs)，4.93(1H，septet，J＝6.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.90(2H，d，J＝
9.1Hz)
4.22(1H，brs)，4.93(1H，septet，J＝6.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.90(2H，d，J＝
9.1Hz)
[1623] 实施例3-111
[1624] 9-{4-[1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1625] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中得到的5-溴-2-异
丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
丙氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1626] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.50-2.30(16H，m)，2.55-2.85(3H，m)，3.03-3.12(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.59(2H，s)，4.23(1H，brs)，
4.35(2H，s)，5.27(1H，septet，J ＝ 6.3Hz)，6.72(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝
9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)[1627] 实施例3-112
4.35(2H，s)，5.27(1H，septet，J ＝ 6.3Hz)，6.72(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝
9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)[1627] 实施例3-112
[1628] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1629] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-异丙氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1630] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.46-2.28(16H，m)，2.54-2.85(3H，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.21-3.35(2H，m)，3.62(2H，s)，4.24(1H，brs)，
4.37(2H，s)，5.26(1H，septet，J ＝ 6.3Hz)，6.85(2H，d，J ＝ 9.1Hz)，6.91(2H，d，J ＝
9.1Hz)，8.49(2H，s)
4.37(2H，s)，5.26(1H，septet，J ＝ 6.3Hz)，6.85(2H，d，J ＝ 9.1Hz)，6.91(2H，d，J ＝
9.1Hz)，8.49(2H，s)
[1631] 实施例3-113
[1632] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1633] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[1634] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-2.36(16H，m)，2.50-2.87(3H，m)，2.98-3.14(2H，m)，3.20-3.37(2H，m)，3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.33(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)[1635] 实施例3-114
[1636] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1637] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[1638] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-2.29(16H，m)，2.54-2.86(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.21-3.36(2H，m)，3.66(2H，s)，3.88(3H，s)，4.23(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.9，2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝2.9Hz)
[1639] 实施例3-115
[1640] 9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[5-(三 氟 甲 基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1641] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三氟甲基)吡
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1642] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.24(16H，m)，2.56-2.84(3H，m)，3.01-3.14(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.71(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.40(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，8.78(1H，d，J＝1.0Hz)，8.84(1H，d，J＝2.0Hz)
[1643] 实施例3-116
[1644] 9-{4-[(1-环 丁 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[3-(三 氟 甲 基) 吡啶-2-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1645] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-(三氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[1646] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-2.38(16H，m)，2.55-2.94(3H，m)，3.01-3.17(2H，m)，3.21-3.36(2H，m)，3.46(1H，d，J＝11.7Hz)，3.88(1H，d，J＝11.7Hz)，4.15-4.46(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17.8Hz)，4.40(1H，d，J＝17.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.7Hz)，8.77(1H，d，J＝5.0Hz)
[1647] 实施例3-117
[1648] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1649] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-6-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1650] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-2.23(16H，m)，2.55-2.84(3H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，s)，4.23(1H，brs)，4.35(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)
[1651] 实施例3-118
[1652] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1653] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1654] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-2.29(16H，m)，2.53-2.85(3H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.24-3.38(2H，m)，3.70(2H，s)，4.23(1H，brs)，4.46(2H，s)，6.82-6.96(2H，m)，6.86(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，7.56(1H，s)，7.62-7.67(1H，m)，
7.71-7.76(1H，m)
7.71-7.76(1H，m)
[1655] 实施例3-119
[1656] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1657] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1658] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-2.35(16H，m)，2.55-2.85(3H，m)，3.03-3.12(5H，m)，3.08(3H，s)，3.26-3.34(2H，m)，3.69(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.38(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00(2H，d，J＝8.6Hz)[1659] 实施例3-120
[1660] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1661] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1662] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.26(16H，m)，2.54-2.87(3H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.22-3.34(2H，m)，3.98(2H，s)，4.23(1H，brs)，4.41(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，s)
[1663] 实施例3-121
[1664] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1665] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[1666] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.21(16H，m)，2.28(3H，s)，2.54-2.85(3H，m)，3.04-3.16(2H，m)，3.22-3.36(2H，m)，3.87-4.18(2H，brm)，4.22(1H，brs)，4.36(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.0，4.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.0Hz)，8.37(1H，d，J＝4.8Hz)
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.0，4.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.0Hz)，8.37(1H，d，J＝4.8Hz)
[1667] 实施例3-122
[1668] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1669] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1670] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-2.24(16H，m)，2.51-2.85(3H，m)，3.02-3.16(2H，m)，3.22-3.34(2H，m)，3.87(3H，s)，3.94(2H，s)，4.21(1H，brs)，4.35(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)
[1671] 实施例3-123
[1672] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1673] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1674] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.24(16H，m)，2.58-2.90(3H，m)，3.03-3.13(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.60(2H，s)，4.26(1H，brs)，4.34(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.26-7.28(2H，m)
[1675] 实施例3-124
[1676] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1677] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[1678] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.27(16H，m)，2.52-2.91(3H，m)，2.94-3.12(2H，m)，3.18-3.36(2H，m)，3.59(2H，s)，3.90(3H，s)，4.24(1H，brs)，4.32(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.46(1H，s)，8.04(1H，s)
[1679] 实施例3-125
[1680] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1681] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1682] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.38(16H，m)，2.50-2.87(3H，m)，3.00-3.12(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.63(2H，s)，4.03(3H，s)，4.23(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，8.53(2H，s)
[1683] 实施例3-126
[1684] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-酮的制备
[1685] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1686] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.26(16H，m)，2.53-2.85(3H，m)，3.00-3.11(2H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.51(2H，s)，3.54(3H，s)，4.23(1H，brs)，4.31(2H，s)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.6，2.9Hz)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)
[1687] 实施例3-127
[1688] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1689] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-氟吡啶，按照与实施例
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1690] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-2.26(16H，m)，2.50-2.87(3H，m)，2.97-3.12(2H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.68(2H，s)，4.23(1H，brs)，4.38(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝5.6，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)
[1691] 实施例3-128
[1692] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1693] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1694] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.45-2.30(16H，m)，2.51-2.88(3H，m)，2.98-3.14(2H，m)，3.20-3.37(2H，m)，3.53(2H，s)，3.98(2H，q，J ＝
7.2Hz)，4.23(1H，brs)，4.32(2H，s)，6.60(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.8，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)[1695] 实施例3-129
7.2Hz)，4.23(1H，brs)，4.32(2H，s)，6.60(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.8，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)[1695] 实施例3-129
[1696] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1697] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[1698] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.44-2.06(16H，m)，2.51-2.85(3H，m)，2.99-3.12(2H，m)，3.22-3.35(2H，m)，3.53(2H，s)，4.23(1H，brs)，
4.32(2H，s)，5.25(1H，septet，J ＝ 6.8Hz)，6.60(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝
9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，7.40(1H，d，J＝2.7Hz)[1699] 实施例3-130
4.32(2H，s)，5.25(1H，septet，J ＝ 6.8Hz)，6.60(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝
9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，7.40(1H，d，J＝2.7Hz)[1699] 实施例3-130
[1700] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1701] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1702] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-2.28(16H，m)，2.45-2.85(3H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.21-3.31(2H，m)，3.64(2H，s)，4.19(1H，brs)，4.34(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.1Hz)，6.88(2H，d，J ＝ 9.1Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.46-8.52(1H，m)，
8.56-8.59(1H，m)
8.56-8.59(1H，m)
[1703] 实施例3-131
[1704] 5-(9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)因腈的制备
[1705] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1706] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-2.25(16H，m)，2.45-2.87(3H，m)，2.98-3.09(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.67(2H，s)，4.19(1H，brs)，4.36(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.1Hz)，6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，8.03-8.08(1H，m)，8.70-8.74(1H，m)，8.80-8.83(1H，m)[1707] 实施例3-132
[1708] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1709] 使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1710] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-2.09(16H，m)，2.63-2.74(3H，m)，3.08(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.28(2H，dt，J＝12.7，3.4Hz)，3.88(2H，s)，3.99(3H，s)，4.21(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，
8.84(1H，d，J＝1.5Hz)
8.84(1H，d，J＝1.5Hz)
[1711] 实施例3-133
[1712] 4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1713] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1714] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.15(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.72-1.85(4H，m)，2.00(4H，d，J＝13.2Hz)，2.37(2H，brs)，2.80(3H，brs)，3.02(2H，td，J＝11.7，2.8Hz)，3.20-3.28(4H，m)，3.46(2H，q，J＝7.3Hz)，4.13-4.23(3H，m)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[1715] 实施例3-134
[1716] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1717] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替溴乙烷的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1718] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝5.4Hz)，1.76-1.86(4H，m)，2.02(4H，d，J＝13.2Hz)，2.39(2H，brs)，2.81(3H，brs)，3.02(2H，td，J＝11.7，2.8Hz)，3.25(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.42(2H，s)，4.06(2H，q，J＝8.9Hz)，4.20(1H，brs)，4.27(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[1719] 实施例3-135
[1720] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1721] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1722] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，s)，1.73-1.93(4H，m)，1.94-2.20(4H，m)，2.40(2H，brs)，2.82(3H，brs)，3.03-3.12(5H，m)，3.30(2H，d，J＝12.7Hz)，3.69(2H，s)，
4.21(1H，brs)，4.38(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)
4.21(1H，brs)，4.38(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)
[1723] 实施例3-136
[1724] 9-{4-[(1-异 丙 基 哌 啶-4-基 )氧 基] 苯 基 }-4-[5-(三 氟 甲 基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1725] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三氟甲基)吡
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1726] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝5.4Hz)，1.72-2.08(6H，m)，2.15(2H，d，J＝12.7Hz)，2.38(2H，brs)，2.80(3H，brs)，3.08(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.31(2H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.71(2H，s)，4.20(1H，brs)，4.40(2H，s)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，t，J＝2.0Hz)，8.78(s，1H)，8.84(1H，d，J＝2.4Hz)[1727] 实施例3-137
[1728] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1729] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[1730] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，brs)，1.73-2.09(6H，m)，2.13(2H，d，J ＝13.2Hz)，2.39(2H，brs)，2.80(3H，brs)，3.08(2H，td，J ＝ 11.2，2.0Hz)，3.29(2H，dt，J＝ 12.7，3.4Hz)，3.66(2H，s)，3.88(3H，s)，4.20(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，t，J＝2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，t，J＝2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)
[1731] 实施例3-138
[1732] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1733] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1734] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.73-1.94(4H，m)，1.95-2.13(4H，m)，2.38(2H，brs)，2.70-2.86(3H，brs)，3.09(2H，td，J ＝ 11.2，2.9Hz)，
3.29(2H，dt，J＝12.2，4.4Hz)，3.98(2H，s)，4.19(1H，brs)，4.41(2H，s)，6.85(2H，d，J＝
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，s)
3.29(2H，dt，J＝12.2，4.4Hz)，3.98(2H，s)，4.19(1H，brs)，4.41(2H，s)，6.85(2H，d，J＝
9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.38(2H，s)，9.53(1H，s)
[1735] 实施例3-139
[1736] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1737] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色油状物质的标题化合物。
[1738] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝5.9Hz)，1.73-2.09(6H，m)，2.17(2H，d，J＝13.7Hz)，2.39(2H，brs)，2.70-2.86(3H，brm)，3.10(2H，td，J＝11.2，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.70(2H，brs)，3.88(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.34-7.27(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)[1739] 实施例3-140
[1740] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1741] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1742] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝6.3Hz)，1.75-1.92(4H，m)，2.01(2H，brs)，2.14(2H，d，J＝13.2Hz)，2.40(2H，brs)，2.72-2.89(3H，brm)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.30(2H，dt，J＝12.7，3.4Hz)，3.63(2H，s)，4.03(3H，s)，4.20(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.53(2H，s)
[1743] 实施例3-141
[1744] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1745] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1746] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.73-1.93(4H，m)，1.95-2.11(4H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.69-2.84(3H，m)，3.06(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，
3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，4.18(1H，brs)，4.33(2H，s)，
6.87-6.82(3H，m)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)
3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，3.9Hz)，3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，4.18(1H，brs)，4.33(2H，s)，
6.87-6.82(3H，m)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)
[1747] 实施例3-142
[1748] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1749] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1750] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.73-1.91(4H，m)，1.93-2.14(4H，m)，2.38(2H，brs)，2.69-2.85(3H，brm)，3.05(2H，td，J ＝ 11.7，2.4Hz)，
3.28(2H，dt，J ＝ 12.7，3.9Hz)，3.59(2H，s)，3.90(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.32(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，s)，8.03(1H，s)
3.28(2H，dt，J ＝ 12.7，3.9Hz)，3.59(2H，s)，3.90(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.32(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.46(1H，s)，8.03(1H，s)
[1751] 实施例3-143
[1752] 5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈的制备
[1753] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1754] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝6.3Hz)，1.73-1.93(4H，m)，1.99(2H，brs)，2.14(2H，d，J＝12.7Hz)，2.38(2H，brs)，2.71-2.84(3H，brm)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.31(2H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.71(2H，s)，4.19(1H，brs)，4.39(2H，s)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.10(1H，t，J＝2.2Hz)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，
8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
[1755] 实施例3-144
[1756] 4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1757] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1758] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，brs)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.74-2.19(8H，m)，2.40(2H，brs)，2.71-2.90(3H，brm)，3.07(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.30(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，3.62(2H，s)，4.21(1H，s)，4.37(2H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.51(2H，s)
[1759] 实施例3-145
[1760] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1761] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[1762] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.72-1.95(4H，m)，1.95-2.13(4H，m)，2.39(2H，brs)，2.70-2.86(3H，brm)，3.08(2H，td，J ＝ 11.2，2.0Hz)，
3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，4.4Hz)，3.88(2H，s)，3.99(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.37(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝
1.5Hz)
3.28(2H，dt，J ＝ 12.2，4.4Hz)，3.88(2H，s)，3.99(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.37(2H，s)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝
1.5Hz)
[1763] 实施例3-146
[1764] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1765] 使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色油状物质的标题化合物。
[1766] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-1.35(6H，m)，1.70-2.47(8H，m)，2.76-3.36(9H，m)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，4.36(2H，s)，4.36-4.47(1H，m)，6.79(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)
[1767] 实施例3-147
[1768] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1769] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1770] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-2.30(16H，m)，2.57-2.92(3H，m)，2.99-3.13(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.84(3H，s)，3.88(2H，s)，4.33(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝2.7Hz)
[1771] 实施例3-148
[1772] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1773] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1774] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-2.26(16H，m)，2.58-2.85(3H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.60(2H，s)，3.90(3H，s)，4.32(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝
8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，7.46(1H，d，J＝1.0Hz)，7.80(1H，d，J＝3.1Hz)，
8.04(1H，d，J＝1.0Hz)
8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，7.46(1H，d，J＝1.0Hz)，7.80(1H，d，J＝3.1Hz)，
8.04(1H，d，J＝1.0Hz)
[1775] 实施例3-149
[1776] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1777] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-异丙氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色油状物质的标题化合物。
[1778] 1H-NMR(400MHz，CDClX3)δ：1.40(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.47-2.27(16H，m)，2.56-2.85(3H，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.21-3.32(2H，m)，3.62(2H，s)，4.37(2H，s)，
4.97(1H，brs)，5.27(1H，septet，J＝6.3Hz)，6.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝
9.2，3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.49(2H，s)
4.97(1H，brs)，5.27(1H，septet，J＝6.3Hz)，6.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝
9.2，3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.49(2H，s)
[1779] 实施例3-150
[1780] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1781] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[1782] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-2.29(16H，m)，2.57-2.86(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.33(2H，m)，3.68(2H，s)，4.38(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J ＝ 8.8，2.9Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.69-7.76(1H，m)，7.81(1H，d，J ＝
2.9Hz)，8.5 0-8.56(1H，m)，8.59-8.64(1H，m)
2.9Hz)，8.5 0-8.56(1H，m)，8.59-8.64(1H，m)
[1783] 实施例3-151
[1784] 5-(9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-氧代-1-氧杂-4，9-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈的制备
[1785] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1786] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-2.24(16H，m)，2.57-2.82(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.21-3.35(2H，m)，3.71(2H，s)，4.40(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝ 8.9，3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝ 3.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝ 2.4，2.0Hz)，
8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)
[1787] 实施例3-152
[1788] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1789] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1790] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-2.24(16H，m)，2.49-2.87(3H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.03(3 H，s)，3.17-3.29(2H，m)，3.66(2H，s)，4.35(2H，s)，4.95(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝9.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，d，J＝2.7Hz)，7.96(2H，d，J＝8.7Hz)
[1791] 实施例3-153
[1792] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1793] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1794] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-2.32(16H，m)，2.57-2.86(3H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.59(2H，s)，3.82(3H，s)，4.34(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝9.3Hz)，7.20(2H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)
[1795] 实施例3-154
[1796] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1797] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1798] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.30(16H，m)，2.58-2.88(3H，m)，3.01-3.13(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.69(2H，s)，4.39(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.31(1H，dd，J ＝ 8.8，2.9Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.81(1H，d，J ＝
2.9Hz)，8.21-8.26(1H，m)
2.9Hz)，8.21-8.26(1H，m)
[1799] 实施例3-155
[1800] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1801] 使用参考例94中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1802] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-2.35(16H，m)，2.60-2.87(3H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.66(2H，s)，4.37(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.04(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，7.82-7.88(1H，m)，8.17-8.22(1H，m)
[1803] 实施例3-156
[1804] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1805] 使用 参 考 例9-4中 得 到的 9-{6-[(1-环丁 基 哌 啶-4-基)氧 基] 吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1806] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-2.30(16H，m)，2.57-2.93(3H，m)，3.02-3.13(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.63(2H，s)，4.36(2H，s)，5.00(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝9.1Hz)，6.96(1H，d，J＝9.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.1，2.9Hz)，7.43(1H，t，J＝72.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)
[1807] 实施例3-157
[1808] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1809] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1810] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-2.40(16H，m)，2.57-2.90(3H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.19-3.31(2H，m)，3.61(2H，s)，4.34(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.2，3.3Hz)，7.81(1H，d，J＝3.3Hz)
[1811] 实施例3-158
[1812] 9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(6-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-B氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1813] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1814] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.30(16H，m)，2.58-2.86(3H，m)，3.01-3.13(2H，m)，3.19-3.31(2H，m)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，4.35(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.9Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)
[1815] 实施例3-159
[1816] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1817] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1818] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.43-2.35(16H，m)，2.54-2.90(3H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.23(2H，s)，3.46(2H，q，J ＝
7.3Hz)，4.16(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，
7.79(1H，d，J＝3.1Hz)
7.3Hz)，4.16(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，
7.79(1H，d，J＝3.1Hz)
[1819] 实施例3-160
[1820] 9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1821] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1822] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-2.24(16H，m)，2.56-2.88(3H，m)，2.99-3.15(2H，m)，3.20-3.34(2H，m)，3.63(2H，s)，4.03(3H，s)，4.37(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.53(2H，s)[1823] 实施例3-161
[1824] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1825] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1826] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-2.28(16H，m)，2.57(3H，s)，2.60-2.87(3H，m)，300-3.14(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，3.64(2H，s)，4.36(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，
2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)
2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)
[1827] 实施例3-162
[1828] 9-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-4-(5-甲 氧 基 吡嗪-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[1829] 使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1830] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-2.25(16H，m)，2.60-2.82(3H，brm)，3.08(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.25(2H，dt，J＝12.7，4.4Hz)，3.89(2H，s)，3.99(3H，s)，4.37(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.81(1H，d，J＝
2.9Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝1.5Hz)
2.9Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝1.5Hz)
[1831] 实施例3-163
[1832] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1833] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1834] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-2.25(16H，m)，2.54(3H，s)，2.57-2.83(3H，m)，3.18-3.36(4H，m)，3.81(2H，s)，4.22(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.92(2H，d，J＝
9.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz)[1835] 实施例3-164
9.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz)[1835] 实施例3-164
[1836] 5-(8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈的制备
[1837] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1838] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-2.27(16H，m)，2.52-2.86(3H，m)，3.18-3.39(4H，m)，3.85(2H，s)，4.22(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.6，1.9Hz)，8.64(1H，d，J＝1.9Hz)，8.81(1H，d，J＝2.6Hz)
[1839] 实施例3-165
[1840] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1841] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1842] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-2.31(16H，m)，2.50-2.92(3H，m)，3.17-3.38(4H，m)，3.84(2H，s)，4.24(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，8.24(1H，ddd，J＝8.4，2.4，1.5Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)
[1843] 实施例3-166
[1844] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1845] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1846] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.25(16H，m)，2.53-2.86(3H，m)，3.17-3.32(4H，m)，3.66(2H，s)，3.89(3H，s)，4.22(1H，brs)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.91(2H，d，J ＝9.3Hz)，7.35(1H，s)，7.77(1H，s)
[1847] 实施例3-167
[1848] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1849] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1850] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-2.30(16H，m)，2.53-2.91(3H，m)，3.16-3.33(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(2H，s)，4.24(1H，brs)，6.64(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，6.84(2H，d，J ＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)
[1851] 实施例3-168
[1852] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1853] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1854] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-2.27(16H，m)，2.51-2.85(3H，m)，3.17-3.35(4H，m)，3.76(2H，s)，3.92(3H，s)，4.22(1H，brs)，6.79(1H，d，J ＝ 9.4Hz)，6.85(2H，d，J ＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.4，2.4Hz)[1855] 实施例3-169
[1856] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1857] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[1858] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-2.37(16H，m)，2.53-2.89(3H，m)，3.21-3.38(4H，m)，3.81(2H，s)，4.24(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89-6.96(1H，m)，6.93(2H，d，J＝9.1Hz)，7.21-7.32(1H，m)，7.57-7.70(2H，m)，7.88-7.97(1H，m)
[1859] 实施例3-170
[1860] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1861] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[1862] 1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-2.30(16H，m)，2.37(3H，s)，2.52-2.86(3H，m)，3.19-3.35(4H，m)，4.00(2H，s)，4.22(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝
9.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.4，4.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.4Hz)，8.28(1H，d，J＝4.6Hz)[1863] 实施例3-171
9.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.4，4.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.4Hz)，8.28(1H，d，J＝4.6Hz)[1863] 实施例3-171
[1864] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1865] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1866] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-2.29(16H，m)，2.51-2.83(3H，m)，3.17-3.36(4H，m)，3.81(2H，s)，4.21(1H，brs)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，6.96-7.01(1H，m)，8.07-8.12(1H，m)，8.37-8.45(1H，m)
[1867] 实施例3-172
[1868] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1869] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1870] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-2.28(16H，m)，2.54-2.82(3H，m)，3.05(3H，s)，3.18-3.37(4H，m)，3.85(2H，s)，4.22(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝
9.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)
9.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)
[1871] 实施例3-173
[1872] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1873] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1874] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-2.23(16H，m)，2.56-2.91(3H，m)，3.17-3.36(4H，m)，3.79(2H，s)，4.20-4.36(1H，m)，6.85(2H，d，J ＝ 9.1Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.1Hz)，7.14(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝6.1，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝6.1Hz)[1875] 实施例3-174
[1876] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1877] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡绿色固体的标题化合物。
[1878] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-2.29(16H，m)，2.52-2.90(2H，m)，3.16-3.34(4H，m)，3.57(3H，s)，3.68(2H，s)，4.25(1H，brs)，6.62(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，6.85(2H，d，J ＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，7.70(1H，d，J＝2.9Hz)[1879] 实施例3-175
[1880] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1881] 使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1882] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-2.45(16H，m)，2.53-2.94(3H，m)，3.12-3.39(4H，m)，3.78(2H，s)，4.02(3H，s)，4.27(1H，brs)，6.85(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.92(2H，d，J ＝8.8Hz)，8.75(2H，s)
[1883] 实施例3-176
[1884] 3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1885] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和溴乙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1886] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.17(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.73-2.09(8H，m)，2.38(2H，brs)，2.70-2.86(3H，brm)，3.16-3.24(4H，m)，3.31-3.37(4H，m)，4.19(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.89(2H，d，J＝9.3Hz)
[1887] 实施例3-177
[1888] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂B-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1889] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[1890] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.73-1.87(2H，brm)，1.94-2.06(5H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.38(2H，brs)，2.70-2.85(3H，brm)，
3.21-3.29(4H，m)，3.66(2H，s)，3.89(3H，s)，4.20(1H，brs)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，s)
3.21-3.29(4H，m)，3.66(2H，s)，3.89(3H，s)，4.20(1H，brs)，6.85(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，
6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，s)
[1891] 实施例3-178
[1892] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1893] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1894] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.74-1.86(2H，brm)，1.95-2.08(5H，m)，2.14(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.39(2H，brs)，2.70-2.86(3H，brm)，
3.20-3.28(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.64(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)
3.20-3.28(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.64(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，
6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)
[1895] 实施例3-179
[1896] 5-(8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)因腈的制备
[1897] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1898] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.74-1.86(2H，brm)，1.93-2.12(4H，m)，2.17(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.38(2H，brs)，2.69-2.86(3H，brm)，
3.21-3.33(4H，m)，3.85(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝
9.3Hz)，8.56-8.53(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝2.4Hz)
3.21-3.33(4H，m)，3.85(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝
9.3Hz)，8.56-8.53(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝2.4Hz)
[1899] 实施例3-180
[1900] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1901] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1902] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J＝5.9Hz)，1.83(2H，brs)，1.97-2.10(4H，m)，2.17(2H，d，J＝13.2Hz)，2.42(2H，brs)，2.82(3H，brs)，3.26-3.27(4H，m)，4.00(2H，s)，4.22(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.7，1.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，9.60(1H，d，J＝1.5Hz)
[1903] 实施例3-181
[1904] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1905] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1906] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝5.9Hz)，1.82(2H，brs)，1.97-2.06(4H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.39(2H，brs)，2.70-2.85(3H，brm)，3.22-3.28(4H，m)，3.85(3H，s)，4.01(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.99(1H，d，J＝3.4Hz)，8.17(1H，d，J＝9.8Hz)
[1907] 实施例3-182
[1908] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1909] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1910] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J＝6.3Hz)，1.82(2H，brs)，1.97-2.10(4H，m)，2.17(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.41(2H，brs)，2.73-2.88(3H，brm)，3.19-3.35(4H，m)，3.78(2H，s)，4.02(3H，s)，4.21(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，
8.76(2H，s)
8.76(2H，s)
[1911] 实施例3-183
[1912] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1913] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色油状物质的标题化合物。
[1914] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，d，J＝6.3Hz)，1.84(2H，brs)，2.03(4H，d，J＝28.3Hz)，2.24(2H，d，J＝12.7Hz)，2.45(2H，brs)，2.83(3H，brs)，3.19-3.32(4H，m)，3.90(2H，s)，3.91(3H，s)，4.22(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，
7.23(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz)[1915] 实施例3-184
7.23(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz)[1915] 实施例3-184
[1916] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1917] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1918] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J＝6.3Hz)，1.82(2H，brs)，1.99-2.06(4H，m)，2.15(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.40(2H，brs)，2.73-2.85(3H，brm)，3.20-3.34(4H，m)，3.77(2H，s)，3.92(3H，s)，4.21(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝9.3Hz)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)[1919] 实施例3-185
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)[1919] 实施例3-185
[1920] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1921] 使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[1922] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，s)，1.84(2H，brs)，2.00-2.07(4H，m)，2.16(2H，d，J＝13.7Hz)，2.42(2H，brs)，2.82(3H，brs)，3.21-3.34(4H，m)，3.82(2H，s)，
3.89(3H，s)，4.22(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.96(1H，t，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)
3.89(3H，s)，4.22(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，7.96(1H，t，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)
[1923] 实施例3-186
[1924] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1925] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲
基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[1926] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58-2.25(16H，m)，2.37(3H，s)，2.59-2.82(3H，brm)，3.22-3.29(4H，m)，4.01(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.81(1H，d，J＝
2.9Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)
2.9Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)
[1927] 实施例3-187
[1928] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(5-甲 氧 基 吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1929] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1930] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-2.23(16H，m)，2.60-2.81(3H，brm)，3.21-3.28(4H，m)，3.85(3H，s)，4.02(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，
7.34-7.28(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝9.3Hz)[1931] 实施例3-188
7.34-7.28(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝9.3Hz)[1931] 实施例3-188
[1932] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1933] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-氟吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1934] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-2.28(16H，m)，2.58-2.86(3H，brm)，3.21-3.27(4H，m)，4.02(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝
8.8，2.9Hz)，7.50-7.43(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝9.3，3.9Hz)
8.8，2.9Hz)，7.50-7.43(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝9.3，3.9Hz)
[1935] 实施例3-189
[1936] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1937] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和溴乙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1938] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.54-2.24(16H，m)，2.59-2.80(3H，brm)，3.20(4H，dd，J ＝ 8.0，3.7Hz)，3.29-3.38(4H，m)，4.97(1H，brs)，
6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(4H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz).[1939] 实施例3-190
6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(4H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz).[1939] 实施例3-190
[1940] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1941] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替溴乙烷的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1942] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-2.26(16H，m)，2.57-2.86(3H，brm)，3.14-3.27(4H，m)，3.47(2H，s)，3.89(2H，q，J＝8.8Hz)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.30-7.25(4H，m)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)
8.8Hz)，7.30-7.25(4H，m)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)
[1943] 实施例3-191
[1944] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1945] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲
磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
磺酰基)苯，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1946] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-2.26(16H，m)，2.61-2.83(3H，brm)，3.05(3H，s)，3.22-3.30(4H，m)，3.86(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝
8.8，2.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)[1947] 实施例3-192
8.8，2.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)[1947] 实施例3-192
[1948] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-乙 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1949] 使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧基嘧
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1950] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.65-2.19(16H，m)，2.60-2.82(3H，brm)，3.19-3.32(5H，m)，3.78(2H，s)，4.42(2H，q，J ＝ 7.2Hz)，4.97(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝ 8.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝ 9.0，3.2Hz)，7.81(1H，d，J＝ 2.9Hz)，
8.74(2H，s)
8.74(2H，s)
[1951] 实施例3-193
[1952] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1953] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1954] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66-2.16(16H，m)，2.61-2.83(3H，brm)，3.21-3.28(4H，m)，3.67(2H，s)，3.89(3H，s)，4.98(1H，brs)，6.66(1H，d，J ＝ 9.3Hz)，
7.30(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35(1H，s)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)[1955] 实施例3-194
7.30(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35(1H，s)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)[1955] 实施例3-194
[1956] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1957] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1958] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-2.25(16H，m)，2.60-2.83(3H，brm)，3.17-3.31(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.68-6.63(2H，m)，7.29(2H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)
[1959] 实施例3-195
[1960] 5-(8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)因腈的制备
[1961] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1962] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-2.23(16H，m)，2.61-2.81(3H，brm)，3.20-3.33(4H，m)，3.86(2H，s)，4.98(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝9.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-8.53(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝2.4Hz)
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-8.53(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝2.4Hz)
[1963] 实施例3-196
[1964] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1965] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基] 吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1966] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-2.19(16H，m)，2.60-2.80(3H，brm)，3.21-3.29(4H，m)，4.00(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，9.60(1H，s)[1967] 实施例3-197
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，9.60(1H，s)[1967] 实施例3-197
[1968] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(6-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1969] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1970] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-2.21(16H，m)，2.61-2.81(3H，brm)，3.22-3.30(4H，m)，3.77(2H，s)，3.93(3H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，
6.79(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)
6.79(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)
[1971] 实施例3-198
[1972] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1973] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基] 吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲
氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[1974] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-2.19(16H，m)，2.62-2.80(3H，brm)，3.21-3.30(4H，m)，3.78(2H，s)，4.02(3H，s)，4.98(1H，brs)，6.67(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，
7.31(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(2H，s)
7.31(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(2H，s)
[1975] 实施例3-199
[1976] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1977] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三
氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
氟甲基)吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1978] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-2.20(16H，m)，2.61-2.83(3H，brm)，3.19-3.35(4H，m)，3.88(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，s)，8.85(1H，s)[1979] 实施例3-200
9.0，3.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，s)，8.85(1H，s)[1979] 实施例3-200
[1980] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(5-甲 氧 基 吡啶-3-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1981] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
氧基吡啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[1982] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-2.18(16H，m)，2.60-2.84(3H，brm)，3.18-3.33(4H，m)，3.83(2H，s)，3.89(3H，s)，4.99(1H，brs)，6.67(1H，d，J ＝ 9.3Hz)，
7.31(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，7.96(1H，t，J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz).
7.31(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.9Hz)，7.96(1H，t，J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz).
[1983] 实施例3-201
[1984] 8-{6-[(1-环 丁 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(5-甲 氧 基 吡嗪-2-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1985] 使用参 考例13-3中 得到的8-{6-[(1-环 丁基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲
氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为 淡黄色固体的标题化合物。
氧基吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为 淡黄色固体的标题化合物。
[1986] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-2.18(16H，m)，2.58-2.82(3H，brm)，3.18-3.30(4H，m)，3.97(5H，s)，4.97(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝
9.0，3.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，7.93(1H，d，J＝1.5Hz)，9.03(1H，d，J＝1.5Hz)[1987] 实施例3-202
9.0，3.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)，7.93(1H，d，J＝1.5Hz)，9.03(1H，d，J＝1.5Hz)[1987] 实施例3-202
[1988] 8-{6-[(1-异 丙 基 哌 啶 -4-基)氧 基]吡 啶-3- 基}-3-(2-甲 氧 基 嘧啶-5-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1989] 使用参 考例13-4中 得到的8-{6-[(1-异 丙基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲
氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
氧基嘧啶，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[1990] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.72-1.89(2H，m)，1.97-2.23(6H，m)，2.35-2.54(2H，m)，2.69-2.90(3H，m)，3.18-3.33(4H，m)，3.78(2H，s)，
4.02(3H，s)，4.92-5.04(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，
7.82(1H，d，J＝3.1Hz)，8.75(2H，s)
4.02(3H，s)，4.92-5.04(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，
7.82(1H，d，J＝3.1Hz)，8.75(2H，s)
[1991] 实施例3-203
[1992] 5-(8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈的制备
[1993] 使用参 考例13-4中 得到的8-{6-[(1-异 丙基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1994] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.76-1.90(2H，m)，2.01-2.24(6H，m)，2.40-2.59(2H，m)，2.75-2.91(3H，m)，3.19-3.35(4H，m)，3.86(2H，s)，
4.92-5.04(1H，m)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.82(1H，d，J＝
2.7Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.8，1.6Hz)，8.65(1H，d，J＝1.6Hz)，8.82(1H，d，J＝2.8Hz)[1995] 实施例3-204
4.92-5.04(1H，m)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.82(1H，d，J＝
2.7Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.8，1.6Hz)，8.65(1H，d，J＝1.6Hz)，8.82(1H，d，J＝2.8Hz)[1995] 实施例3-204
[1996] 8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[1997] 使用参 考例13-4中 得到的8-{6-[(1-异 丙基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[1998] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.72-1.92(2H，m)，1.98-2.25(6H，m)，2.33-2.57(2H，m)，2.68-2.94(3H，m)，3.19-3.31(4H，m)，4.00(2H，s)，
4.89-5.02(1H，m)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)，7.82(1H，d，J＝
2.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.6，1.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，9.60(1H，d，J＝1.6Hz)[1999] 实施例3-205
4.89-5.02(1H，m)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)，7.82(1H，d，J＝
2.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.6，1.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，9.60(1H，d，J＝1.6Hz)[1999] 实施例3-205
[2000] 8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2001] 使用参 考例13-4中 得到的8-{6-[(1-异 丙基哌 啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
基-1H-吡唑，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2002] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.72-1.91(2H，m)，1.94-2.23(6H，m)，2.34-2.61(2H，m)，2.69-2.95(3H，m)，3.16-3.32(4H，m)，3.67(2H，s)，
3.90(3H，s)，4.91-5.02(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，
7.36(1H，s)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)
3.90(3H，s)，4.91-5.02(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，
7.36(1H，s)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)
[2003] 实施例4
[2004] 4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2005] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2006] 将参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(500mg，1.42mmol)、1-碘-4-甲氧基苯(400mg，1.70mmol)、磷酸钾(603mg，
2.84mmol)、碘化铜(30mg，0.142mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(26mg，0.284mmol)混合在
1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝60/40～75/25)纯化，得到为白色固体的标题化合物(530mg，
81％)。
2.84mmol)、碘化铜(30mg，0.142mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(26mg，0.284mmol)混合在
1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝60/40～75/25)纯化，得到为白色固体的标题化合物(530mg，
81％)。
[2007] (b)9-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2008] 将(a)中得到的苄氧基化合物(529mg，1.15mmol)溶解于甲醇-四氢呋喃(1-1)混合溶剂中，加入10％钯-碳(110mg，0.103mmol)，在氢气流下搅拌过夜。通过Celite过滤反应溶液，用氯仿-甲醇混合溶剂洗涤Celite，浓缩母液，得到为紫色固体的标题化合物(350mg，82％)。
[2009] (c)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2010] 将(b)中得到的酚化合物(288mg，0.781mmol)、使用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(450mg，1.56mmol)、碳酸铯(1.02g，3.12mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC(A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到淡黄色固体(285mg，74％)。将该固体在乙醇-水(2-1)的混合溶剂中结晶，得到为淡粉色固体的标题化合物(184mg，48％)。
[2011] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(2H，s)，1.54-1.63(4H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.39-2.48(6H，m)，3.04-3.10(2H，m)，
3.24-3.29(2H，m)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.96(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，4.34(2H，s)，
6.82-6.86(2H，m)，6.91-6.96(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26(2H，s)
3.24-3.29(2H，m)，3.59(2H，s)，3.81(3H，s)，3.96(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，4.34(2H，s)，
6.82-6.86(2H，m)，6.91-6.96(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26(2H，s)
[2012] 实施例4-1
[2013] 4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2014] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2015] 使用1-溴-3-甲氧基苯代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例4-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2016] (b)9-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2017] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粉色固体的标题化合物。
[2018] (c)4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2019] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[2020] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.58-1.60(4H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.93-2.14(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.4Hz)，2.40(4H，brs)，2.47(2H，t，J ＝ 11.6Hz)，
3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，3.26(2H，d，J＝12.4Hz)，3.62(2H，s)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35(2H，s)，6.82-6.93(7H，m)，7.32(2H，t，J＝9.2Hz)
3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，3.26(2H，d，J＝12.4Hz)，3.62(2H，s)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35(2H，s)，6.82-6.93(7H，m)，7.32(2H，t，J＝9.2Hz)
[2021] 实施例4-2
[2022] 4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2023] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2024] 使用1-溴-4-氟苯代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例4-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2025] (b)4-(4-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2026] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粉色固体的标题化合物。
[2027] (c)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2028] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2029] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(2H，s)，1.76-1.89(6H，m)，2.13(4H，d，J ＝12.7Hz)，2.51-2.83(6H，brm)，3.07(2H，td，J＝11.6，2.6Hz)，3.28(2H，d，J＝12.7Hz)，
3.60(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.1Hz)，4.35(2H，s)，6.80-6.85(2H，m)，6.90-6.95(2H，m)，
7.08-7.14(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)
3.60(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.1Hz)，4.35(2H，s)，6.80-6.85(2H，m)，6.90-6.95(2H，m)，
7.08-7.14(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)
[2030] 实施例4-3
[2031] 4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2032] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2033] 使用5-溴-2-氟吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例4-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2034] (b)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2035] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为紫色固体的标题化合物。
[2036] (c)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2037] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[2038] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.57-1.61(4H，m)，1.83-1.91(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.13(2H，d，J ＝ 12.4Hz)，2.42(4H，brs)，2.49(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，
3.03-3.09(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，3.95(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，7.00(1H，dd，J ＝ 8.8，3.2Hz)，
7.81-7.86(1H，m)，8.19(1H，d，J＝1.6Hz)
3.03-3.09(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，3.95(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，4.37(2H，s)，6.84(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，6.92(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，7.00(1H，dd，J ＝ 8.8，3.2Hz)，
7.81-7.86(1H，m)，8.19(1H，d，J＝1.6Hz)
[2039] 实施例4-4
[2040] 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2041] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2042] 使用5-溴-2-甲氧基吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例4-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2043] (b)9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2044] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为紫色固体的标题化合物。
[2045] (c)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2046] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2047] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，d，J ＝ 4.9Hz)，1.56-1.61(4H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.13(2H，d，J＝13.2Hz)，2.39-2.48(6H，m)，3.07(2H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.27(2H，dt，J＝12.2，4.4Hz)，3.60(2 H，s)，3.94-3.98(5H，m)，
4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝8.8，
3.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.10(1H，d，J＝3.4Hz)
4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝8.8，
3.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.10(1H，d，J＝3.4Hz)
[2048] 实施例4-5
[2049] 4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2050] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2051] 使用6-溴-2-甲氧基吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例4-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2052] (b)9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2053] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为紫色固体的标题化合物。
[2054] (c)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2055] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2056] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(2H，brs)，1.65(4H，brs)，1.85-1.91(2H，m)，1.92-2.08(4H，m)，2.45-2.55(6H，m)，3.05-3.10(2H，m)，3.25-3.28(2H，m)，3.89(2H，s)，
3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.00(2H，s)，4.35(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.68(2H，m)
3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.00(2H，s)，4.35(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.68(2H，m)
[2057] 实施例4-6
[2058] 4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2059] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2060] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和碘甲烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2061] (b)9-(4-羟基苯基)-4-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2062] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2063] (c)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2064] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2065] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.39-1.48(1H，m)，1.58-1.82(4H，m)，1.88-2.04(5H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.94-3.04(3H，m)，3.00(3H，s)，3.16-3.27(3H，m)，3.24(2H，s)，3.93-4.02(2H，m)，4.17(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)
[2066] 实施例4-7
[2067] 4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2068] 使用4-6-(b)中得到的酚化合物和参考例4-1中合成的(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2069] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.39-1.49(1H，m)，1.60-1.83(4H，m)，1.88-2.04(5H，m)，2.09-2.24(2H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.95-3.04(3H，m)，3.00(3H，s)，3.17-3.26(3H，m)，3.24(2H，s)，3.93-4.03(2H，m)，4.17(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，
[2070] 实施例4-8
[2071] 4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2072] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2073] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2074] (b)4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2075] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2076] (c)4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2077] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2078] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.22(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.53-1.62(1H，m)，1.74-1.82(3H，m)，1.85-1.93(1H，m)，1.98-2.12(5H，m)，2.29-2.43(2H，m)，2.49-2.58(1H，m)，2.98-3.12(3H，m)，3.20-3.27(2H，m)，3.23(2H，s)，3.29-3.36(1H，m)，3.46(2H，q，J ＝ 7.2Hz)，3.95-4.04(2H，m)，4.16(2H，s)，6.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
[2079] 实施例4-9
[2080] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2081] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2082] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴丙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2083] (b)9-(4-羟基苯基)-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2084] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2085] (c)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2086] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2087] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81-0.90(1H，m)，0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54-1.89(10H，m)，1.94-2.02(4H，m)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83-2.91(2H，m)，3.02(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.20-3.25(2H，m)，3.22(2H，s)，3.37(2H，t，J＝7.6Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.17(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)[2088] 实施例4-10
[2089] 4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2090] (a)9-[4-(苄氢基)苯基]-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2091] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和2-溴丙烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2092] (b)9-(4-羟基苯基)-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2093] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2094] (c)4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2095] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2096] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.12(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.54-1.79(8H，m)，1.82-1.89(1H，m)，1.93-2.00(4H，m)，2.49(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，
2.84-2.91(2H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.10(2H，s)，3.20-3.25(2H，m)，3.96(2H，t，J ＝
6.3Hz)，4.17(2H，s)，4.88-4.98(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)[2097] 实施例4-11
2.84-2.91(2H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.10(2H，s)，3.20-3.25(2H，m)，3.96(2H，t，J ＝
6.3Hz)，4.17(2H，s)，4.88-4.98(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)[2097] 实施例4-11
[2098] 4-异丙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2099] 使用4-10-(b)中得到的9-(4-羟基苯基)-4-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2100] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10-1.13(9H，m)，1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.79(4H，m)，1.88-1.99(5H，m)，2.09-2.23(2H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.94-3.05(3H，m)，3.10(2H，s)，3.17-3.25(3H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.18(2H，s)，4.90-4.97(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)
[2101] 实施例4-12
[2102] 4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2103] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(1-乙基丙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2104] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和3-溴戊烷，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2105] (b)4-(1-乙基丙基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2106] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2107] (c)4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2108] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[2109] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83-0.91(10H，m)，1.36-1.88(12H，m)，1.93-2.05(4H，m)，2.48(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.83-2.91(2H，m)，3.00-3.06(2H，m)，3.01(2H，s)，3.21-3.26(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.23(2H，s)，4.45-4.52(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)
[2110] 实施例4-13
[2111] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2112] (a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
[2113] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2114] (b)9-(4-羟基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2115] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2116] (c)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2117] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2118] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.41-1.50(1H，m)，1.60-1.84(4H，m)，1.89-2.05(5H，m)，2.13-2.27(2H，m)，2.33-2.38(1H，m)，2.96-3.05(3H，m)，3.19-3.26(3H，m)，3.41(2H，s)，3.93-4.01(2H，m)，4.06(2H，q，J＝8.9Hz)，4.27(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)
[2119] 实施例4-14
[2120] 4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2121] (a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇
[2122] 将6-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(500mg，1.69mmol)和环丙胺(195mg，3.38mmol)混合在甲醇中，进行一夜加热回流。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：甲醇/氯仿＝1/99～6/94)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(511mg，85％)。
[2123] (b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环丙基乙酰胺
[2124] 向(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物(511mg，1.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入吡啶(460mg，5.78mmol)进行搅拌，同时在冰冷却下滴加氯乙酰氯(230mg，2.02mmol)，室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应溶液中加入甲醇，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后减压下馏去溶剂，得到 粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/氯仿＝1/99-6/94)纯化，得到为白色固体的标题化合物(422mg，68％)。
[2125] (c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2126] 室温下，向叔丁醇钾(280mg，2.46mmol)的2-甲基丁-2-醇溶液(12mL)中加入(b)中得到的氯乙酰基化合物(422mg，0.983mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液后，将所得残余物溶解于乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩溶剂，得到为粗产物的标题化合物(372mg，96％)。
[2127] (d)4-环丙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2128] 将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色油状物质的标题化合物。
[2129] (e)4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2130] 使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2131] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.64-0.68(2H，m)，0.81-0.91(6H，m)，1.53-1.78(7H，m)，1.82-1.88(1H，m)，1.93-2.00(4H，m)，2.48(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.73-2.79(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.97-3.03(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.19(2H，s)，3.96(2H，t，J ＝
6.3Hz)，4.15(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)
6.3Hz)，4.15(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)
[2132] 实施例4-15
[2133] 4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2134] (a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇
[2135] 将参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇 (5g，16.0mmol)和氯化锌(654mg，4.8mmol)混合在甲醇中，加入环丁酮(1.2mL，16.0mmol)、氰基三氢硼酸钠(2.01g，32.0mmol)后，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得粗产物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：甲醇/氯仿＝2/98～10/90)纯化，得到为橙色固体的标题化合物(3.59g，61％)。
[2136] (b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环丁基乙酰胺
[2137] 使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物，按照与实施例4-14-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2138] (c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环丁基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2139] 使用(b)中得到的氯乙酰基化合物，按照与实施例4-14-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2140] (d)4-环丁基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2141] 将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粉色固体的标题化合物。
[2142] (e)4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2143] 使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2144] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.50-1.91(11H，m)，1.93-2.00(4H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.49(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.81-2.95(2H，brm)，
3.02(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，s)，
5.05-5.13(1H，m)，683(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
3.02(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，s)，
5.05-5.13(1H，m)，683(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
[2145] 实施例4-16
[2146] 4-环丁基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2147] 使用实施例4-15-(d)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为乳白色固体的标题化合物。
[2148] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.48(1H，m)，1.59-1.81(6H，m)，1.88-2.00(5H，m)，2.03-2.23(6H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.94-3.06(3H，m)，3.17-3.26(3H，m)，3.24(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.16(2H，s)，5.05-5.14(1H，m)，
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)
[2149] 实施例4-17
[2150] 4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2151] (a)1-[4-苄氧基)苯基]-4-[(环戊基氨基)甲基]哌啶-4-醇
[2152] 使用参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇和代替环丁酮的环戊酮，按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2153] (b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环戊基乙酰胺
[2154] 使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物，按照与实施例4-14-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2155] (c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环戊基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2156] 使用(b)中得到的氯乙酰基化合物，按照与实施例4-14-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[2157] (d)4-环戊基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2158] 将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粉色固体的标题化合物。
[2159] (e)4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2160] 使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[2161] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81-0.91(1H，m)，0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.38-1.47(2H，m)，1.53-1.79(11H，m)，1.82-1.88(3H，m)，1.94-1.99(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.82-2.90(2H，m)，3.02(2H，td，J＝11.7，2.6Hz)，3.12(2H，s)，3.22(2H，td，J＝8.2，4.1Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.18(2H，s)，4.99-5.07(1H，m)，6.83(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)
8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)
[2162] 实施例4-18
[2163] 4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2164] (a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环己基氨基)甲基]哌啶-4-醇
[2165] 使用参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇和代替环丁酮的环己酮，按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2166] (b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环己基乙酰胺
[2167] 使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物，按照与实施例4-14-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
[2168] (c)9-[4-(苄氧基)苯基]4-环己基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2169] 使用(b)中得到的氯乙酰基化合物，按照与实施例4-14-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2170] (d)4-环己基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2171] 将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粉色固体的标题化合物。
[2172] (e)4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2173] 使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[2174] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.90(1H，m)，0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.03-1.13(1H，m)，1.25-1.47(5H，m)，1.52-1.86(12H，m)，1.92-1.99(4H，m)，2.47(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.82-2.89(2H，m)，3.00-3.06(2H，m)，3.13(2H，s)，3.19-3.23(2H，m)，3.96(2H，t，J ＝
6.3Hz)，4.18(2H，s)，4.46-4.52(1H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)[2175] 实施例4-19
6.3Hz)，4.18(2H，s)，4.46-4.52(1H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)[2175] 实施例4-19
[2176] 4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2177] (a)4-苄基-9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2178] 使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和(溴甲基)苯，按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2179] (b)4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2180] 将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到标题化合物。
[2181] (c)4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2182] 使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[2183] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H、d，J ＝ 6.3Hz)，1.50-1.76(8H，m)，1.80-2.01(5H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.80-3.02(4H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.12(2H，S)，
3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，s)，4.62(2H，s)，6.80(2H，d，J＝9.3Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25-7.38(5H，m)
3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，s)，4.62(2H，s)，6.80(2H，d，J＝9.3Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25-7.38(5H，m)
[2184] 实施例4-20
[2185] 4-苄基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2186] 使用实施例4-19-(b)中合成的4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和采用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[2187] 1H-NMR(400MHz，CDC13)δ：1.57-1.69(4H，m)，1.81(4H，brs)，1.89-2.04(4H，m)，2.52-2.69(4H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.06-3.16(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，4.26(2H，s)，4.62(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.3Hz)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38-7.27(8H，m)[2188] 实施例4-21
[2189] 4-苄基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2190] 使用实施例4-19-(b)中合成的4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和采用专利记载的方法(US4751302)制备的 1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐，按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2191] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.48(2H，brm)，1.56-1.68(6H，m)，1.89-2.00(4H，m)，2.35-2.52(6H，m)，2.97(2H，td，J ＝ 11.2，2.9Hz)，3.06-3.14(4H，m)，3.94(2H，t，J＝ 6.3Hz)，4.26(2H，s)，4.62(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.3Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38-7.27(5H，m)
[2192] 实施例5
[2193] 4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2194] (a)4-(3-氟苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2195] 将参考例9-1中得到的9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(200mg，0.723mmol)、1-溴-3-氟苯(152mg，0.868mmol)、磷酸钾(307mg，
1.45mmol)、碘化铜(14mg，0.0723mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(13mg，0.145mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝20/80～70/30)纯化，得到为白色固体的标题化合物(205mg，76％)。
1.45mmol)、碘化铜(14mg，0.0723mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(13mg，0.145mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝20/80～70/30)纯化，得到为白色固体的标题化合物(205mg，76％)。
[2196] (b)4-(3-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2197] 将(a)中得到的甲氧基化合物(205mg，0.553mmol)溶解于氯仿中，0℃下滴加1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(2.2mL，2.2mmol)，室温下搅拌过夜。0℃下向反应溶液中加入2N氢氧化钠水溶液进行中和，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂，得到为粗产物的酚化合物(165mg，84％)。
[2198] (c)4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2199] 将(b)中得到的酚化合物(100mg，0.28mmol)、使用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(161mg，0.56mmol)、碳酸钾(155mg，1.12mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，60℃下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC(A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到为白色固体的标题化合物(34.6mg，32％)。
[2200] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.59(4H，t，J＝6.0Hz)，1.82-1.99(4H，m)，2.12(2H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.41-2.49(6H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.25-3.29(2H，m)，3.62(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35(2H，s)，6.83-6.85(2H，m)，6.91-6.94(2H，m)，
6.98-7.02(1H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)
6.98-7.02(1H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)
[2201] 实施例5-1
[2202] 4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2203] (a)4-(2-氟苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2204] 使用1-溴-2-氟苯代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例5-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2205] (b)4-(2-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2206] 将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2207] (c)4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2208] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2209] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(2H，brs)，1.59(4H，t，J＝6.0Hz)，1.85-1.99(4H，m)，2.15(2H，d，J＝13.6Hz)，2.40-2.49(6H，m)，3.08(2H，t，J＝11.2Hz)，3.24-3.28(2H，m)，3.59(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(2H，s)，6.84(2H、d、J＝8.8Hz)，6.93(2H、d、J＝8.8Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.27-7.35(2H，m)
[2210] 实施例5-2
[2211] 4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2212] (a)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2213] 使用2-氟-4-碘吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯，按照与实施例5-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2214] (b)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2215] 将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2216] (c)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2217] 将(b)中得到的酚化合物按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2218] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.45 2H，m)，1.56-1.59(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.10(2H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.40(4H，m)，2.47(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.05(2H，td，J＝2.8，11.8Hz)，3.27-3.30(2H，m)，3.68(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，
4.38(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，
7.34(1H，dt，J＝5.6，1.2Hz)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)
4.38(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，
7.34(1H，dt，J＝5.6，1.2Hz)，8.22(1H，d，J＝5.6Hz)
[2219] 实施例5-3
[2220] 4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2221] (a)4-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2222] 将参考例9-1中得到的9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(800mg，2.89mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(140mg，3.47mmol)、碘乙烷(542mg，3.47mmol)，室温下搅拌过夜。加水后，减压馏去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝40/60～100/0)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(682mg，77％)。
[2223] (b)4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2224] 使用(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[2225] (c)4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2226] 使用(b)中得到的酚化合物、采用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐，按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2227] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.44-1.45(2H，m)，1.56-1.62(4 H，m)，1.78(2H，td，J ＝ 11.2，3.6Hz)，1.92-2.02(4H，m)，2.40(4H，brs)，
2.47(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.02(2H，td，J ＝ 11.8，2.8Hz)，3.20-3.25(4H，m)，3.46(2H，quint.，J-7.2Hz)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.16(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)
2.47(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.02(2H，td，J ＝ 11.8，2.8Hz)，3.20-3.25(4H，m)，3.46(2H，quint.，J-7.2Hz)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.16(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)
[2228] 实施例5-4
[2229] 4-乙基-9-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2230] 使用实施例5-3-(b)中得到的4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参考例4中得到的
(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2231] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.15(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.57-1.86(9H，m)，1.95-2.01(4H，m)，2.49(2H，brs)，2.86(2H，brs)，3.02(2H，t，J ＝
10.4Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.46(2H，q，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.16(2H，s)，
6.83(2H，d，J＝9.4Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)
10.4Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.46(2H，q，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.16(2H，s)，
6.83(2H，d，J＝9.4Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)
[2232] 实施例5-5
[2233] 4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2234] (a)4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2235] 使用碘甲烷代替碘乙烷，按照与实施例5-3-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2236] (b)4-甲基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2237] 将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2238] (c)4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2239] 使用(b)中得到的酚化合物，按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2240] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.45(2H，m)，1.56-1.62(4H，m)，1.79(2H，td，J＝11.4，4.4Hz)，1.93-2.03(4H，m)，2.40(4H，brs)，2.47(2H，t，J＝ 7.2Hz)，2.97-3.04(5H，m)，3.22-3.26(4H，m)，3.95(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，4.17(2H，s)，6.83(2H，d，J ＝ 9.2Hz)，
6.91(2H，d，J＝9.2Hz)
6.91(2H，d，J＝9.2Hz)
[2241] 实施例6
[2242] 8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2243] (a)8-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
[2244] 将参考例13中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(935mg，3.56mmol)、碘苯(872mg，4.28mmol)、磷酸钾(1.51g，7.12mmol)、碘化铜(68mg，0.356mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(62mg，0.712mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压下浓缩溶剂，得到为粗产物的白色固体标题化合物(1.15g，95％)。
[2245] (b)8-(4-羟基苯基)-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
[2246] 将(a)中得到的甲氧基化合物(1.15g，3.39mmol)溶解于氯仿中，0℃下使用1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(11mL，11mmol)，按照与实施 例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粗产物的标题化合物(308mg，28％)。
[2247] (c)8-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮[2248] 将(b)中得到的酚化合物(150mg，0.462mmol)、1-溴-3-氯丙烷(145mg，0.924mmol)、碳酸钾(255mg，1.85mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，60℃下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC (A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～
50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到标题化合物(61mg，32％)。
50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到标题化合物(61mg，32％)。
[2249] (d)8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
[2250] 将(c)中得到的氯代化合物(61mg，0.152mmol)、以3-甲基哌啶为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.)，1987年，第52卷，5467页)制备的(3S)-3-甲基哌啶-(R)-苯乙醇酸盐(80mg，0.304mmol)、碳酸钾(85mg，0.608mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，60℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，然后将所得残余物用反相制备HPLC (A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到为白色固体的标题化合物(30mg，
43％)。
43％)。
[2251] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.58-1.73(6H，m)，1.86-2.06(5H，m)，2.15(2H，d，J ＝ 12.5Hz)，2.50(2H，brs)，2.85-2.92(2H，m)，
3.25-3.28(4H，m)，3.81(2H， s)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)[2252] 实施例7
3.25-3.28(4H，m)，3.81(2H， s)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)[2252] 实施例7
[2253] 3-(4-羟基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2254] 将参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(110mg，0.295mmol)、4-(苄氧基)-1-碘苯(110mg，0.353mmol)、磷酸钾(125mg，0.59mmol)、碘化铜(6mg，0.029mmol)、N，N’-二甲基二氨基乙烷(6mg，0.058mmol)混合在1，4-二_烷中，110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压下浓缩溶剂后，将所得残余物用反相制备HPLC(A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，得到苄氧基化合物(130mg，79％)。将所得苄氧基化合物(130mg，0.23mmol)溶解于甲醇，加入10％钯-碳(30mg，0.028mmol)，在氢气流下搅拌过夜。通过Celite过滤反应溶液，用氯仿洗涤Celite，浓缩母液，得到为灰色固体的标题化合物(47g，43％)。
[2255] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88-1.92(4H，m)，2.18-2.24(4H，m)，2.38(2H，brs)，2.71-2.78(4H，m)，3.18-3.19(2H，m)，3.39-3.41(4H，m)，3.61(2H，d，J ＝ 10.0Hz)，
3.81(2H，s)，4.08(2H，s)，6.84-7.05(4H，m)，7.31-7.57(4H，m)
3.81(2H，s)，4.08(2H，s)，6.84-7.05(4H，m)，7.31-7.57(4H，m)
[2256] 实施例8
[2257] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2258] (a)9-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮[2259] 使用溴苯代替1-溴-3-氟苯，按照与实施例5-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2260] (b)9-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2261] 将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2262] (c)4-[4-(3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2263] 将(b)中得到的酚化合物(100mg，0.295mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.591mmol)、三苯基膦(155mg，0.591mmol)混合在四氢呋喃中，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(120mg，0.591mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩溶剂后，将残余物用薄层色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝2/1)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(92.3mg，60％)。
[2264] (d)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2265] 0℃下，将(c)中得到的化合物(92.3mg，0.18mmol)与三氟乙酸(0.5mL)混合，室温下搅拌1小时。浓缩溶剂后，用乙酸乙酯溶解残余物，加入2N氢氧化钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压下馏去溶剂，得到为粗产物的哌啶化合物。将所得哌啶化合物(88.5mg，0.21mmol)溶解于甲醇，加入环丁酮(30mg，0.42mmol)、0.5M氰基三氢硼酸钠-氯化锌(1-1)的甲醇溶液(2.5mL，1.26mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩溶剂后，向残余物中加入2N氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯，将沉淀的白色固体用Celite过滤去除，然后用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠 干燥有机层，然后减压下馏去溶剂。将所得残余物用反相制备HPLC(A液：0.1％TFA/水，B液：0.1％TFA/乙腈，A/B：90/10～50/50，进行8分钟线性浓度梯度洗脱，流速为40mL/分钟)纯化，回收含有目标物的流分，进一步用薄层色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为黄色粘性物质的标题化合物(31.2mg，31％)。
[2266] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-2.18(17H，m)，2.67-2.77(2H，m)，3.09(2H，t，J＝10.8Hz)，3.29(2H，t，J＝12.0Hz)，3.64(2H，s)，4.25(1H，brs)，4.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.32(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)
[2267] 实施例8-1
[2268] 9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2269] (a)4-[4-(4-乙基-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2270] 使用实施例5-3-(b)中得到的4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2271] (b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2272] 使用(a)中得到的N-Boc化合物，按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2273] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.62-2.12(15H，m)，2.62-2.72(4H，m)，3.02(2H，t，J＝10.4Hz)，3.24(4H，d，J＝12.9Hz)，3.46(2H，q，J＝
7.2Hz)，4.16(2H，s)，4.20(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)[2274] 实施例8-2
7.2Hz)，4.16(2H，s)，4.20(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)[2274] 实施例8-2
[2275] 9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2276] (a)4-{4-[4-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2277] 使用实施例4-3-(b)中得到的4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粗产物的标题化合物。
[2278] (b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2279] 使用(a)中得到的粗产物，按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
[2280] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-2.18(16H，m)，2.64-2.77(3H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.30(2H，d，J＝12.5Hz)，3.65(2H，s)，4.22(1H，brs)，4.37(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8，3.3Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.19(1H，brs)
[2281] 实施例8-3
[2282] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2283] (a)4-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2284] 使用实施例4-4-(b)中得到的4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粗产物的标题化合物。
[2285] (b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2286] 使用(a)中得到的粗产物，按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[2287] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-2.40(16H，m)，2.50-3.90(3H，m)，2.95-3.15(2H，m)，3.15-3.35(2H，m)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，4.23(1H，br.s)，4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝12Hz)，6.92(1H，d，J＝12Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，4.0Hz)，8.10(1H，d，J＝4.0Hz)
[2288] 实施例8-4
[2289] 9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4 9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2290] (a)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2291] 使用实施例4-4-(b)中得到的9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粗产物的4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的哌啶的N-Boc保护的化合物，然后使用该N-Boc保护的化合物，按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为黄色油状物质的哌啶化合物。
[2292] (b)9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2293] 使用(a)中得到的哌啶化合物和代替环丁酮的(1-乙氧基环丙基)(三甲基)硅烷，按照与实施例4-14-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2294] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.34-0.54(4H，m)，1.53-2.04(7H，m)，2.06-2.21(2H，m)，2.37-2.56(2H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.02-3.13(2H，m)，3.23-3.32(2H，m)，3.60(2H，s)，3.94(3H，s)，4.16-4.27(1H，m)，4.35(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)[2295] 实施例8-5
[2296] 4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2297] (a)4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2298] 使用实施例4-15-(d)中得到的4-环丁基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为粗产物的4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的哌啶的N-Boc保护的化合物，然后使用该N-Boc保护的化合物，按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的哌啶化合物。
[2299] (b)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
[2300] 使用(a)中得到的哌啶化合物和环丁酮，按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色油状物质的标题化合物。
[2301] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-2.27(22H，m)，2.56-2.84(3H，m)，2.98-3.08(2H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.24(2H，s)，4.15(2H，s)，4.22(1H，brs)，5.01-5.17(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，6.90(2H，d，J＝9.1Hz)
[2302] 实施例8-6
[2303] 4-环丁基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2304] 使用实施例8-5-(a)中得到的4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和丙酮，按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色油状物质的标题化合物。
[2305] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，1.61-1.90(8H，m)，1.92-2.20(6H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.70-2.88(3H，m)，2.96-3.10(2H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.24(2H，s)，4.16(2H，s)，4.17-4.24(1H，m)，5.09(1H，septet，J＝6.8Hz)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)
[2306] 另外，用于制备上述实施例化合物的化合物作为参考例记载。
[2307] 参考例1
[2308] 1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯的制备
[2309] 将4-碘苯酚(10g，45.4mmol)、1-溴-3-氯丙烷(7g，50.0mmol)、碳酸钾(7.54g，54.5mmol)混合在DMF中，室温下搅拌15小时。用二乙醚稀释反应液，然后用水、饱和食盐水依次洗涤，通过硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝5/95)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(11.1g，82.3％)。
[2310] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20-2.26(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，t，J＝5.9Hz)，6.69(2H，dt，J＝8.8，3.4Hz)，7.53-7.57(2H，m)
[2311] 参考例2
[2312] 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶的制备
[2313] 将1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯(10g，33.7mmol)、哌啶(2.87g，67.4mmol)混合，85℃下搅拌4小时。冷却至室温后，浓缩，将残余物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，通过硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝50/50～氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为褐色固体的标题化合物(8.39g，72％)。
[2314] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.46(2H，m)，1.56-1.62(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.39-2.47(6H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，6.67(2H，td，J＝6.1，3.4Hz)，7.53(2H，td，J＝6.1，3.4Hz)
[2315] 参考例3
[2316] 3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇的制备
[2317] 将以D-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journal of OrganicChemistry (J.O.C.)，1989年，第54卷，209页)制备的(2S)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐(2.70g，16.3mmol)、3-溴-1-丙醇(249g，17.9mmol)和碳酸钾(6.75g，48.9mmol)混合在四氢呋喃(20mL)中，60℃下搅拌18小时。过滤沉淀物，浓缩滤液。通过减压蒸馏残余物，得到为无色油状物质的标题化合物(1.88g，80％)。
[2318] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.34-1.43(1H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.09(1H，q，J ＝ 8.9Hz)，
2.25-2.34(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.99(1H，td，J ＝ 12.0，3.4Hz)，3.31-3.37(1H，m).3.79-3.83(2H，m)
2.25-2.34(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.99(1H，td，J ＝ 12.0，3.4Hz)，3.31-3.37(1H，m).3.79-3.83(2H，m)
[2319] 参考例3-1
[2320] 3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇的制备
[2321] 使用以L-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journal of OrganicChemistry(J.O.C.)，1989年，第54卷，209页)制备的(2R)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与参考例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[2322] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.33-1.43(1H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.09(1H，q，J ＝ 8.9Hz)，
2.25-2.34(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.99(1H，td，J＝12.0，3.4Hz)，3.31-3.37(1H，m)，
3.81(2H，dd，J＝7.8，2.4Hz)
2.25-2.34(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.99(1H，td，J＝12.0，3.4Hz)，3.31-3.37(1H，m)，
3.81(2H，dd，J＝7.8，2.4Hz)
[2323] 参考例3-2
[2324] 3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙-1-醇的制备
[2325] 使 用 以3- 甲 基 哌 啶 为 原 料 按 照 文 献 记 载 的 方 法 (Journal of OrganicChemistry(J.O.C.)，1987年，第52卷，5467页)制备的(3S)-3-甲基哌啶-(R)-苯乙醇酸盐代替(2S)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法，得到为无色油状物质的标题化合物。
[2326] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.92(4H，m)，1.43-1.74(7H，m)，1.79-1.88(1H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.94(2H，brt，J＝10.7Hz)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，5.84(1H，brs)[2327] 参考例4
[2328] (3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐的制备
[2329] 将参考例3-2中得到的3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙-1-醇(10g， 63.6mmol)和25％溴化氢/乙酸溶液混合，100℃下搅拌过夜。冷却后，浓缩溶剂，向残余物中加入二乙醚，将沉淀的固体吸滤，所得固体在减压、50℃下干燥一夜，得到为白色固体的目标化合物(18g，94％)。
[2330] 1H-NMR(400mHz，CDCl3)δ：0.98(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.07-1.17(1H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.25-2.65(6H，m)，3.11-3.17(2H，m)，3.45-3.61(4H，m)
[2331] 参考例4-1
[2332] (2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐的制备
[2333] 使用参考例3中得到的3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇，按照与参考例4同样的方法或与该方法类似的方法，得到为褐色固体的标题化合物。
[2334] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，2.01-2.44(5H，m)，2.81-3.20(3H，m)，3.30-3.75(4H，m)，3.95-4.04(1H，m)
[2335] 参考例4-2
[2336] (2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐的制备
[2337] 使用参考例3-1中得到的3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇，按照与参考例4同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2338] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71(3H，d，J ＝ 6.8Hz)，2.02-2.14(2H，m)，2.24-2.36(3H，m)，2.81-2.92(2H，m)，2.98-3.08(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.55-3.61(1H，m)，3.93-4.00(1H，m)
[2339] 参考例5
[2340] 8-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
[2341] 将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(653g，4.56mol)、1-(苄氧基)-4-碘苯(1kg，3.8mol)、叔丁醇钠(511g，5.32mol)、Pd(OAc)2(17g，76mmol)、联苯-2-基(二环己基)膦(54g，152mmol)混合，在1，4-二_烷中，在氮气流、80℃下搅拌过夜。将反应溶液用冰冷却后，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化，用氯仿/己烷混合溶剂使所得粗产物悬浮，然后吸滤，得到为茶色固体的标题化合物(910g，73％)。
[2342] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(4H，t，J ＝ 6.0Hz)，3.19(4H，t，J ＝ 6.0Hz)，3.99(4H，s)，5.01(2H，s)，6.88-6.91(4H，m)，7.31-7.43(5H，m)
[2343] 参考例5-1
[2344] 8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
[2345] 使用1-碘-4-甲氧基苯代替1-(苄氧基)-4-碘苯，按照与参考例5同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[2346] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(4H，t，J ＝ 5.9Hz)，3.19(4H，t，J ＝ 5.9Hz)，3.77(3H，s)，3.99(4H，s)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.93(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)[2347] 参考例6
[2348] 1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
[2349] 将参考例5中得到的8-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(910g，2.8mol)和40％甲酸水溶液(10L)混合，90℃下搅拌14小时。室温下，将反应溶液加入到含有碳酸氢钠(7.25kg)的氯仿(7L)/水(12L)的混合溶液中，搅拌4小时。随后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，用氯仿/己烷混合溶 剂使所得残余物悬浮，通过吸滤，得到为黄色固体的标题化合物(671g，85％)。
[2350] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.57(4H，t，J ＝ 6.0Hz)，3.47(4H，t，J ＝ 6.0Hz)，5.03(2H，s)，6.92-6.97(4H，m)，7.30-7.44(5H，m)
[2351] 参考例6-1
[2352] 1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
[2353] 使用参考例5-1中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替8-[4-(苄氧基)苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，按照与参考例6同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[2354] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.57(4H，t，J ＝ 6.1Hz)，3.46(4H，t，J ＝ 5.9Hz)，3.78(3H，s)，6.87(2H，dt，J＝8.8，3.4Hz)，6.97(2H，dt，J＝8.8，3.4Hz)
[2355] 参考例7
[2356] 4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇的制备
[2357] 将参考例6中得到的1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮(671g，2.38mol)溶解于氯仿，0℃下加入三乙胺(24.1g，0.24mol)、氰化三甲基甲硅烷(260g，2.62mol)，冰冷却下，搅拌20分钟。将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌后，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，得到为茶色固体的粗产物(1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]哌啶-4-腈)(837.9g，粗收率92％)。冰冷却下，将所得粗产物(837.9g，2.2mol)的四氢呋喃溶液滴加到氢化铝锂(108.5g，2.86mol)的四氢呋喃溶液中，冰冷却下，搅拌1.2小时。0℃下向反应溶液中加入硫酸钠10水合物(450g)，室温下搅拌过夜。用Celite吸滤后，减压馏去溶剂，得到粗产物(1.07kg)。冰冷却下，向所 得粗产物(1.07kg)的甲醇溶液中加入6N盐酸(2L)，升温至室温，搅拌1小时。冰冷却下，加入5N氢氧化钠水溶液进行中和后，减压馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后，向残余物中加入氯仿/己烷混合溶剂使其悬浮后，通过吸滤，得到为白色固体的标题化合物(562.7g，75.5％)。
[2358] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50(2H，brs)，1.65-1.68(4H，m)，2.66(2H，s)，3.03-3.10(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，5.01(2H，s)，6.89-6.95(4H，m)，7.31-7.44(5H，m)[2359] 参考例7-1
[2360] 4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇的制备
[2361] 使用参考例6-1中得到的1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2362] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66-1.69(4H，m)，2.66(2H，s)，3.03-3.10(2H，m)，3.31-3.25(2H，m)，3.77(3H，s)，6.83(2H，dt，J＝8.8，3.9Hz)，6.95(2H，dt，J＝8.8，3.9Hz)[2363] 参考例7-2
[2364] 4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇的制备[2365] 使用参考例21中得到的1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2366] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33-2.26(16H，m)，2.54-2.81(3H，m)，2.66(2H，s)，3.00-3.13(2H，m)，3.23-3.34(2H，m)，4.20(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝9.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.1Hz)
[2367] 参考例7-3
[2368] 4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇的制备[2369] 使用参考例21-1中得到的1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2370] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.13(6H，d，J ＝ 4.8Hz)，1.72-1.84(6H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.63(2H，s)，2.74-2.82(1H，m)，2.84-2.91(2 H，m)，
3.02-3.09(2H，m)，3.26(2H，d，J＝9.0Hz)，4.26-4.34(1H，m)，6.89(2H，d，J＝6.6Hz)，
7.01(2H，d，J＝6.6Hz)
3.02-3.09(2H，m)，3.26(2H，d，J＝9.0Hz)，4.26-4.34(1H，m)，6.89(2H，d，J＝6.6Hz)，
7.01(2H，d，J＝6.6Hz)
[2371] 参考例7-4
[2372] 4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇的制备
[2373] 使用参考例21-2中得到的1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2374] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-2.31(16H，m)，2.56-2.85(3H，m)，2.65(2H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，4.97(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)
[2375] 参考例7-5
[2376] 4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇的制备
[2377] 使用参考例21-3中得到的1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2378] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(10H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.44-1.61(6H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.21-2.30(2H，m)，2.63-2.74(5H，m)，2.93(2H，td，J＝10.7，3.4Hz)，
3.19(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，4.84-4.75(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.9Hz)
3.19(2H，dt，J＝12.2，3.9Hz)，4.84-4.75(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.9Hz)
[2379] 参考例7-6
[2380] 4-(氨基甲基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-醇的制备
[2381] 使用参考例21-4中得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料，按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2382] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J＝3.0Hz)，1.35-2.35(14H，m)，2.66(2H，s)，2.92-3.12(3H，m)，3.27(2H，d，J＝9.0Hz)，3.95-3.98(2H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)
[2383] 参考例8
[2384] N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯乙酰胺的制备
[2385] 将参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇(250g，800mmol)的乙腈(5L)悬浮溶液和碳酸钾(221.2g，1.6mol)水溶液(2.5L)混合，边搅拌边在冰冷却下滴加氯乙酰氯(109.7g，971mmol)，搅拌40分钟。冰冷却下，加入甲醇(2.5L)后用氯仿稀释，升温至室温，使用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压下馏去溶剂，得到粗产物。使所得粗产物悬浮在甲苯-己烷混合溶剂中后，通过吸滤得到为黄色固体的标题化合物(297g，95.5％)。
[2386] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.56-1.60(4H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.16-3.21(4H，m)，4.15(2H，s)，5.03(2H，s)，6.89(4H，s)，7.33-7.45(5H，m)，8.19(1H，brs)[2387] 参考例8-1
[2388] 2-氯-N-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺的制备
[2389] 使用参考例7-1中得到的4-(氨基甲基)-1-4-(甲氧基苯基)哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇，按照与参考例8同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2390] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71-1.80(4H，m)，3.01-3.01(2H，m)，3.23-3.27(2H，m)，3.41(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(3H，s)，4.11(2H，s)，6.82-6.85(2H，m)，6.92(2H，dd，J＝8.8Hz)
[2391] 参考例8-2
[2392] 2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺的制备
[2393] 使参考例7-2中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]苯基}哌啶-4-醇(5g，13.9mmol)悬浮在二甲基甲酰胺中，0℃下向其中依次加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)和氯乙酰氯(1.4mL，18.1mmol)，搅拌2小时。加水使反应停止，用4N氢氧化钠水溶液将pH值调节为 9，用10％甲醇/氯仿溶液萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压下馏去有机溶剂，将所得残余物用异丙醚-乙酸乙酯进行结晶，得到为淡茶色固体的标题化合物(2.55g，42％)。
[2394] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-2.24(16H，m)，2.53-2.85(3H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，3.41(2H，d，J＝6.8Hz)，4.11(2H，s)，4.20(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)
[2395] 参考例8-3
[2396] 2-氯-N-[(4-羟基-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺的制备
[2397] 使用参考例7-3中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例8-2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2398] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.11(6H，d，J＝6.0Hz)，1.71-1.90(6H，m)，2.05(2H，brs)，2.48(2H，brs)，2.89(3H，brs)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.41(2H，d，J＝6.0Hz)，4.11(2H，s)，4.23(1H，brs)，6.84(2H，d，J＝6.6Hz)，6.89(2H，d，J＝6.6Hz)，7.00(1H，brs)
[2399] 参考例8-4
[2400] 2-氯-N-[(1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺的制备
[2401] 使用参考例7-4中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例8-2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2402] 1H-NMR(400MH、CDCl3)δ：1.46-2.43(16H，m)，2.58-2.86(3H，m)，3.00-3.12(2H，m)，3.16-3.29(2H，m)，3.41(2H，d，J＝6.0Hz)，4.12(2H，s)，4.97(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J＝6.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)[2403] 参考例9
[2404] 9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2405] 室温下，向叔丁醇钾(233g，2.08mol)的2-甲基丁-2-醇溶液(6L)中加入参考例8中得到的N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯乙酰胺(297g，
766mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.5L)，室温下搅拌2.5小时。向其中加入乙酸(100mL)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩溶剂，得到粗产物。使所得粗产物悬浮在氯仿-己烷混合溶剂中后，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(229.6g，85.0％)。
766mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.5L)，室温下搅拌2.5小时。向其中加入乙酸(100mL)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩溶剂，得到粗产物。使所得粗产物悬浮在氯仿-己烷混合溶剂中后，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(229.6g，85.0％)。
[2406] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.84(2H，m)，2.04(2H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.99-3.05(2H，m)，3.24-3.28(2H，m)，3.30(2H，d，J＝2.4Hz)，4.21(2H，s)，5.02(2H，s)，
6.02(1H，brs)，6.89-6.94(4H，m)，7.30-7.43(5H，m)
6.02(1H，brs)，6.89-6.94(4H，m)，7.30-7.43(5H，m)
[2407] 参考例9-1
[2408] 9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2409] 使用参考例8-1中得到的2-氯-N-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺代替N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯乙酰胺，按照与参考例9同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2410] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80-1.83(2H，m)，2.05(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.99-3.06(2H，m)，3.25(2H，dt，J＝12.7，4.4Hz)，3.30(2H，d，J＝2.4Hz)，3.78(3H，s)，
4.20(2H，s)，6.43(1H，brs)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)[2411] 参考例9-2
4.20(2H，s)，6.43(1H，brs)，6.84(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)[2411] 参考例9-2
[2412] 9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2413] 将叔丁醇钾(1.6g，14.6mmol)溶解于叔丁醇(50mL)和二甲基甲酰胺(6mL)的混合溶剂中，室温下搅拌，用15分钟向其中滴加参考例8-2中得到的2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺(2.54g，5.83mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)。再搅拌4小时，然后加水使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：甲醇/氯仿＝2/98～15/85)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.6g，69％)。
[2414] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-2.29(16H，m)，2.53-2.82(3H，m)，2.95-3.08(2H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.29(1H，s)，3.30(1H，s)，4.17-4.26(1H，m)，4.20(2H，s)，6.31(1H，brs)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[2415] 参考例9-3
[2416] 9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2417] 使用参考例8-3中得到的2-氯-N-[(4-羟基-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺代替2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺作为原料，按照与参考例9-2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标 题化合物。
[2418] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，1.73-1.86(4H，m)，1.93-2.09(4H，m)，2.30-2.44(2H，brm)，2.69-2. 84(3H，brm)，3.02(2H，td，J＝11.2，2.9Hz)，3.25(2H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.30(2H，d，J＝2.4Hz)，4.14-4.25(3H，m)，6.06(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[2419] 参考例9-4
[2420] 9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2421] 使用参考例8-4中得到的2-氯-N-[(1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺代替2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌
啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺作为原料，按照与参考例9-2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺作为原料，按照与参考例9-2同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色固体的标题化合物。
[2422] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.04-3.31(23H，m)，3.31(2H，s)，4.20(2H，s)，5.09(1H，brs)，6.02(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(4H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.79(1H，d，J＝
2.8Hz)
2.8Hz)
[2423] 参考例10
[2424] 9-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯的制备
[2425] 在氯仿中，将参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(5g，14.2mmol)与二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.4mmol)、三乙胺(1.45g，14.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(350mg，2.84mmol)混合，室温下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，然后用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得 残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝95/5～88/12)纯化后，用二异丙醚悬浮，通过吸滤得到为白色固体的标题化合物(5.34g，83％)。
[2426] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55(9H，s)，1.77-1.84(2H，m)，1.97(2H，d，J ＝13.2Hz)，3.02(2H，td，J ＝ 11.2，2.4Hz)，3.25(2H，dt，J ＝ 12.7，3.9Hz)，3.64(2H，s)，
4.22(2H，s)，5.02(2H，s)，6.91(4H，s)，7.30-7.44(5H，m)
4.22(2H，s)，5.02(2H，s)，6.91(4H，s)，7.30-7.44(5H，m)
[2427] 参考例11
[2428] 9-[4-(羟基苯基)]3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯的制备
[2429] 将参考例10中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(5.34g，11.8mmol)溶解于甲醇-乙酸乙酯混合溶剂中，加入10％钯-碳(1.1g，1.03mmol)，在氢气流下搅拌过夜。通过Celite过滤反应溶液，用氯仿-甲醇混合溶剂洗涤Celite，浓缩母液，得到为紫色固体的标题化合物(4.54g，100％)。
[2430] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(9H，s)，1.98-2.07(4H，brm)，3.14-3.32(4H，m)，3.73(2H，s)，4.23(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，brs)
[2431] 参考例12
[2432] 9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2433] 将参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(2g，5.52mmol)、使用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(2.37g，8.28mmol)、碳 酸铯(5.4g，16.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中混合，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂，得到粗产物(叔丁基3-氧代-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮)(2.64g)。冰冷却下向所得粗产物中加入三氟乙酸，室温下搅拌1小时。冰冷却下加入2N氢氧化钠水溶液进行中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，减压下浓缩溶剂。向所得残余物中加入己烷使其悬浮，通过吸滤得到为淡黄色固体的标题化合物(1.58g，74％)。
[2434] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.45(2H，brm)，1.58-1.60(4H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.04(2H，d，J＝13.2Hz)，2.42(4H，brs)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，3.01(2H，td，J＝11.7，2.9Hz)，3.24(2H，dt，J＝12.7，4.4Hz)，3.30(2H，d，J＝2.9Hz)，
3.96(2H，t，J ＝ 6.3Hz)，4.20(2H，s)，6.18(1H，brs)，6.83(2H，dt，J ＝ 9.3，3.9Hz)，
6.92(2H，dt，J＝9.3，3.9Hz)
3.96(2H，t，J ＝ 6.3Hz)，4.20(2H，s)，6.18(1H，brs)，6.83(2H，dt，J ＝ 9.3，3.9Hz)，
6.92(2H，dt，J＝9.3，3.9Hz)
[2435] 参考例12-1
[2436] 9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2437] 使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参考例4中得到的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐，按照与参考例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2438] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.57-1.72(6H，m)，1.77-1.84(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.04(2H，d，J ＝ 12.7Hz)，2.50(2H，brs)，
2.85-2.92(2H，brm)，3.01(2H，td，J ＝ 2.8，11.7Hz)，3.24(2H，dt，J ＝ 3.4，12.2Hz)，
3.30(2H，d，J＝2.9Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，s)，6.03(1H，s)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)
2.85-2.92(2H，brm)，3.01(2H，td，J ＝ 2.8，11.7Hz)，3.24(2H，dt，J ＝ 3.4，12.2Hz)，
3.30(2H，d，J＝2.9Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，s)，6.03(1H，s)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.91(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)
[2439] 参考例12-2
[2440] 9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2441] 使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的使用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐，按照与参考例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2442] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.84(6H，m)，2.00-2.06(4H，m)，2.62(4H，brs)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.01(2H，td，J＝11.7，2.9Hz)，3.24(2H，dt，J＝12.7，4.9Hz)，
3.30(2H，d，J＝2.9Hz)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，s)，6.05(1H，brs)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)
3.30(2H，d，J＝2.9Hz)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，4.21(2H，s)，6.05(1H，brs)，6.83(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)，6.92(2H，dt，J＝9.3，3.4Hz)
[2443] 参考例12-3
[2444] 9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2445] 使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参考例4-1中得到的(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与参 考例12同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2446] 参考例12-4
[2447] 9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
[2448] 使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参考例4-2中得到的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐，按照与参考例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2449] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.37-1.46(1H，m)，1.56-1.84(4H，m)，1.87-2.21(7H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.93-3.04(3H，m)，3.15-3.29(5H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.19(2H，s)，6.64(1H，brs)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)
[2450] 参考例13
[2451] 8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2452] 将参考例7-1中得到的4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(1g，4.23mmol)和三光气(1.26g，4.23mmol)在氯仿中混合，室温下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，加入饱和碳酸钠水溶液后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，通过减压下馏去溶剂得到为白色固体的标题化合物(1.17g，100％)。
[2453] 1H-NMR(400NHz，CDCl3)δ：1.97-2.15(4H，m)，3.26(4H，brs)，3.46(2H，s)，3.78(3H，s)，4.99(1H，brs)，6.86-7.01(4H，m)
[2454] 参考例13-1
[2455] 8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2456] 使用参考例7-2中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡橙色固体的标题化合物。
[2457] 1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.59-2.17(16H，m)，2.53-2.83(3H，m)，3.14-3.28(4H，m)，3.39(2H，s)，4.21(1H，brs)，4.95(1H，brs)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz)，6.89(2H，d，J＝9.3Hz)
[2458] 参考例13-2
[2459] 8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2460] 使用参考例7-3中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2461] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(4H，brs)，1.67(6H，s)，1.85-2.19(7H，m)，2.95-3.31(6H，m)，3.35-3.47(3H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)[2462] 参考例13-3
[2463] 8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2464] 使用参考例7-4中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法， 得到为白色固体的标题化合物。
[2465] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27-2.13(16H，m)，2.65-2.97(3H，brm)，3.15-3.24(4H，m)，3.40(2H，s)，5.03(1H，brs)，5.19(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝ 9.3Hz)，
7.29(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)
7.29(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)
[2466] 参考例13-4
[2467] 8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3.8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2468] 使用参考例7-5中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2469] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.72-1.84(2H，m)，1.87-1.99(2 H，m)，2.00-2.17(4H，m)，2.35-2.48(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.75(1H，t，J ＝ 6.3Hz)，3.14-3.26(4H，m)，3.40(2H，s)，4.93-4.94(1H，m)，5.18(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝9.3Hz)，
7.28(3H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.80(1H，d，J＝2.9Hz)
7.28(3H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.80(1H，d，J＝2.9Hz)
[2470] 参考例13-5
[2471] 8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2472] 使用参考例7-5中得到的4-(氨基甲基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作为原料，按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡茶色固体的标题化合物。
[2473] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.44-2.48(14H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.16-3.24(4H，m)，3.39(2H，s)，3.94-4.01(2H，m)，5.30(1H，brs)，
6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)
[2474] 参考例14
[2475] 8-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2476] 将参考例13中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(8.43g，32.1mmol)溶解于氯仿中，0℃下滴加1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(96mL，
96.4mmol)，室温下搅拌过夜。0℃下向反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液进行中和后，用氯仿-甲醇(4-1)混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。使所得残余物悬浮在氯仿-甲醇的混合溶剂中，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(7.46g，93.4％)。
96.4mmol)，室温下搅拌过夜。0℃下向反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液进行中和后，用氯仿-甲醇(4-1)混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。使所得残余物悬浮在氯仿-甲醇的混合溶剂中，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(7.46g，93.4％)。
[2477] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.35-2.38(2H，m)，3.34(2H，s)，3.53(2H，brs)，3.63-3.66(2H，brm)，3.78-3.83(2H，brm)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)[2478] 参考例15
[2479] 8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
[2480] 将参考例14中得到的8-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(1.72g，6.92mmol)、使用专利WO03/101931中记载的方法或与该方法类似的方法制备的1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(1.51g，7.62mmol)、碳酸钾(2.87g，20.76mmol)在DMF中混合，
80℃下搅拌过夜。减压下馏去溶剂后，将残余物溶解于氯仿中，用水、饱和食盐水依次洗涤。
通过硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。使残余物悬浮在乙酸乙酯 -二乙醚(1-1)混合溶剂中，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(1.45g，56％)。
80℃下搅拌过夜。减压下馏去溶剂后，将残余物溶解于氯仿中，用水、饱和食盐水依次洗涤。
通过硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。使残余物悬浮在乙酸乙酯 -二乙醚(1-1)混合溶剂中，通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(1.45g，56％)。
[2481] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(2H，s)，1.66(4H，s)，1.89-1.96(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.11(2H，d，J ＝ 13.2Hz)，2.51-2.57(6H，m)，3.20(4H，dd，J ＝ 9.0，
3.7Hz)，3.39(2H，s)，3.97(2H，t，J ＝ 6.1Hz)，5.36(1H，brs)，6.82(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，
6.90(2H，d，J＝8.8Hz)
3.7Hz)，3.39(2H，s)，3.97(2H，t，J ＝ 6.1Hz)，5.36(1H，brs)，6.82(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，
6.90(2H，d，J＝8.8Hz)
[2482] 参考例16
[2483] 5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶的制备
[2484] 将5-溴吡啶-2(1H)-酮(17.4g，100mmol)和硫酸钠(1.42g，10mmol)、2-(氟磺酰基)二氟乙酸(11.4mL，100mmol)在乙腈中混合，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压下浓缩溶剂。将残余物溶解于二乙醚中，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝20/80～50/50)纯化，得到为淡黄色油状物质的标题化合物(18.75g，84％)。
[2485] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.83(1H，d，J ＝ 9.3Hz)，7.40(1H，t，J ＝ 72.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)
[2486] 参考例17
[2487] 5-溴-2-异丙氧基吡啶的制备
[2488] 将5-溴吡啶-2(1H)-酮(5g，28.7mmol)、碳酸钾(9.93g，71.8mmol)在二甲基亚砜中混合，室温下加入2-碘异丙基(3.73mL，37.3mmol)，室温下搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝20/80～50/50)纯化，得到为无色 油状物质的标题化合物(4.72g，76％)。
[2489] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，d，J＝6.3Hz)，5.18-5.28(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)
[2490] 参考例18
[2491] 4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[2492] 使用2-氯-5-硝基吡啶代替4-氟-1-硝基苯作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
[2493] 1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.67-1.83(2H，m)，1.94-2.07(2H，m)，3.23-3.36(2H，m)，3.70-3.86(2H，m)，5.29-5.39(1H，m)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，8.35(1H，dd，J＝9.6，2.7Hz)，9.05(1H，d，J＝2.7Hz)
[2494] 参考例19
[2495] 1-异丙基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶的制备
[2496] 使用4-(4-硝基苯氧基)哌啶作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[2497] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.81-1.92(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，2.74-2.85(3H，m)，4.40-4.48(1H，m)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，8.19(2H，d，J＝9.3Hz)
[2498] 参考例19-1
[2499] 2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶的制备
[2500] 使用将参考例1 8中得到的4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯脱Boc化而得到的5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶作为原料，按照与专利记载的方法(W02005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[2501] 1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.58-2.27(12H，m)，2.56-2.84(3H，m)，5.21(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，9.05(1H，d，J＝2.8Hz)[2502] 参考例19-2
[2503] 2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶4-甲基苯磺酸盐的制备
[2504] 使用将参考例1 8中得到的4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯脱Boc化而得到的5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为白色固体的标题化合物。
[2505] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.28(6H，t，J ＝ 5.1Hz)，1.82-1.87(1H，m)，2.19-2.20(2H，m)，2.30(3H，s)，2.35(2H，d，J＝9.3Hz)，3.10-3.26(2H，m)，3.47-3.58(2H，m)，5.32-5.48(1H，m)，7.06-7.09(1H，m)，7.13(2H，d，J＝6.3Hz)，7.49(2H，d，J＝6.3Hz)，
8.51-8.57(1H，m)，9.16(1H，brs)，9.09(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)
8.51-8.57(1H，m)，9.16(1H，brs)，9.09(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)
[2506] 参考例20
[2507] 4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺的制备
[2508] 使用参考例19中得到的1-异丙基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为固体的标题化合物。
[2509] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，d，J ＝ 4.8Hz)，1.73-1.81(2H，m)，1.95-1.97(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.71-2.81(3H，m)，4.07-4.11(1H，m)，6.59(2H，d，J＝6.6Hz)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)
[2510] 参考例20-1
[2511] 5-氨基-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶的制备
[2512] 使用参考例19-1中得到的2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色液体的标题化合物。
[2513] 1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.52-2.25(10H，m)，2.50-2.78(3H，m)，3.15-3.51(2H，m)，4.82-4.98(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.8Hz)
[2514] 参考例20-2
[2515] 5-氨基-2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶的制备
[2516] 使用参考例19-2中得到的2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶4-甲基苯磺酸盐作为原料，按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法，得到为油状物质的标题化合物。
[2517] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J ＝ 4.8Hz)，1.75-1.83(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.73-2.84(3H，m)，3.37(2H，brs)，4.87-4.94(1H，m)，
6.60(1H，d，J＝6.3Hz)，7.04(2H，dd，J＝2.1，6.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)[2518] 参考例21
6.60(1H，d，J＝6.3Hz)，7.04(2H，dd，J＝2.1，6.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)[2518] 参考例21
[2519] 1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮的制备
[2520] 将按照专利记载的方法(WO2005/077905)制备的4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺(41g，170mmol)和碳酸钾(33g，238mmol)悬浮在乙 醇(1.35L)和水(470mL)中，加热回流，用1小时向其中滴加以1-甲基哌啶-4-酮为原料按照文献记载的方法(Organic Letters，第1卷，1999年，1261～1262页)制备的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶_(64g，238mmol)的水溶液(约200mL)，再搅拌2小时。冷却后，减压馏去乙醇，向残余物中加入水(700mL)和氯仿(400mL)进行分液萃取。进一步将水层用氯仿(400mL)萃取3次，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂：甲醇/氯仿＝2/98～
4/96)纯化，自异丙醚/己烷＝1/9中结晶，得到为淡茶色固体的标题化合物(28g，50％)。
4/96)纯化，自异丙醚/己烷＝1/9中结晶，得到为淡茶色固体的标题化合物(28g，50％)。
[2521] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58-2.50(12H，m)，2.56(4H，t，J ＝ 6.1Hz)，2.62-2.79(2H，m)，2.88(1H，brs)，3.47(4H，t，J＝6.1Hz)，4.30(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝
8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)
8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)
[2522] 参考例21-1
[2523] 1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮的制备
[2524] 使用参考例20中得到的4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料，按照与参考例21同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2525] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.92(6H，d，J ＝ 4.8Hz)，1.52-1.66(6H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.63(2H，s)，2.74-2.88(3H，m)，2.82-2.98(2H，m)，
4.03-4.12(1H，m)，6.89(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，d，J＝6.0Hz)
4.03-4.12(1H，m)，6.89(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，d，J＝6.0Hz)
[2526] 参考例21-2
[2527] 1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮的制备
[2528] 使用参考例20-1中得到的5-氨基-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料，按照与参考例21同样的方法或与该方法类似的方法，得到为橙色固体的标题化合物。
[2529] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57-1.97(6H，m)，1.98-2.25(6H，m)，2.58(4H，t，J＝6.1Hz)，2.60-2.81(3H，m)，3.44(4H，t，J ＝ 6.1Hz)，4.89-5.04(1H，m)，6.69(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.84(1H，d，J＝2.9Hz)
8.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.84(1H，d，J＝2.9Hz)
[2530] 参考例21-3
[2531] 1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮的制备
[2532] 使用参考例20-2中得到的5-氨基-2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料，按照与参考例21同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2533] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，d，J ＝ 5.1Hz)，1.78-1.87(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.60(4H，t，J＝4.5Hz)，2.76-2.88(3H，m)，3.46(4H，t，J＝4.5Hz)，4.94-5.02(1H，m)，6.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.35(2H，dd，J＝2.1，6.6Hz)，
7.87(1H，d，J＝2.1Hz)
7.87(1H，d，J＝2.1Hz)
[2534] 参考例21-4
[2535] 1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-酮的制备
[2536] 使用按照专利记载的方法(WO2005/077905)制备的4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯胺4-甲基苯磺酸盐代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料，按照与参考例21同样的方法或与该方法类似的方法，得到为茶色油状物质的标题化合物。
[2537] 1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J ＝ 5.9Hz)，1.38-1.49(1H，m)，1.67-1.82(2H，m)，1.89-2.02(3H，m)，2.09-2.26(2H，m)，2.27-2.38(1H，m)，2.57(4H，t，J＝
6.1Hz)，2.93-3.03(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.46(4H，t，J＝5.9Hz)，3.95-4.04(2H，m)，
6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)
6.1Hz)，2.93-3.03(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.46(4H，t，J＝5.9Hz)，3.95-4.04(2H，m)，
6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)
[2538] 使用本发明化合物进行的药理试验例如下所示。
[2539] 药理试验例1：组胺类似物结合抑制试验
[2540] 将编码人组胺H3受体的cDNA序列[参照国际公开W000/39164号说明书]克隆到表达载体pCR2.1、pEFlx(Invitrogen公司制)和pCI-neo(Promega公司制)上。使用阳离子脂质法[参照Proceedings ofthe national academy of sciences of the united states of America，84卷，7413页(1987年)]，将所得表达载体转染到宿主细胞、HEK293和CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到组胺H3受体表达细胞。
[2541] 将由表达组胺H3受体的细胞调制的膜样品同被测化合物和20,000cpm的[3H]N-α-甲基组胺(NEN公司制)一起，在分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH7.4)中、25℃下温育2小时，然后用玻璃滤器GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液(pH7.4)清洗后，求出玻璃滤器上的放射活性。在10μM噻普酰胺(SIGAM公司制)存在下测定非特异性结合，求出被测化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50％抑制浓度(IC50值)[Molecular Pharmacology，55卷，1101页(1999年)]。各被测化合物的IC50值如表1所示。
[2542] 表1
[2543]实施例 IC50(nM ) 实施例 IC50(nM)
2-6 3.00 3-96 0.41
3-8 4.20 3-107 0.18
3-15 0.22 3-138 1.08
3-42 0.94 3-150 0.66
3-79 0.19 3-168 0.09
3-95 1.20 4-17 1.20
2-6 3.00 3-96 0.41
3-8 4.20 3-107 0.18
3-15 0.22 3-138 1.08
3-42 0.94 3-150 0.66
3-79 0.19 3-168 0.09
3-95 1.20 4-17 1.20
[2544] 如上所示，本发明化合物强力抑制N-α-甲基组胺(组胺类似物)与组胺H3受体的结合。
[2545] 药理试验例2：对通过组胺H3受体选择性激动剂-R-α-甲基组胺诱发的饮水行为的拮抗试验
[2546] 在氯胺酮·赛拉嗪麻醉下(74和11mg/kg腹腔内单次给药)，使用脑定位固定装置，将慢性导向插管(26G，长度11mm)插入到雄性SD大鼠(7～10周龄，200～300g)的第3脑室内，使用牙科用树脂进行固定。导向插管的尖端位置在前囟后方2.2mm、正中线上，自头盖骨表面的深度为8mm。约1周的恢复期之后，向第3脑室内给予R-α-甲基组胺(0.3μg/1μL/头，30％丙二醇液)。在给予R-α-甲基组胺的2小时前，将悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中的被测化合物(实施例3-8的化合物)胃肠道给药，测定给予R-α-甲基组胺后1小时的饮水量。结果，被测化合物以30mg/kg的量明显抑制了因第3脑室内给予的R-α-甲基组胺而诱发的饮水量增加。
[2547] 药理试验例3：脑/脑脊液转移试验
[2548] 将被测化合物(实施例3-8的化合物)胃肠道或静脉内给予SD系雄性大鼠(7～10周龄，200～400g)，规定的时间在乙醚麻醉下，使用肝素处理注射器自腹部主动脉采集全血。随后切开头部皮肤，将牙科用30G针刺入颈椎问，进一步插入到蛛网膜下腔。经由牙科用30G针所连接的管，将50～100μL的脑脊液采集到1mL注射器中，然后摘出脑。离 心分离(4℃，6000转，10分钟)血液试样，向所得血浆中加入3倍量的乙醇(含有内标物质)、搅拌。向脑试样中加入2mL水并均质化，取其中一部分加入3倍量的乙醇(含有内标物质)、搅拌。向脑脊液中加入3倍量的乙醇(含有内标物质)、搅拌。将以上的样品在-20℃下放置20分钟后，离心分离(4℃，12,000g，10分钟)，利用LC/MS/MS分析上清液，通过相对校准曲线法定量血浆中、脑内和脑脊液内的浓度。结果显示，被测化合物胃肠道给药(10mg/kg)
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