首页 / 专利库 / 心理学与精神病学 / 精神障碍 / 情绪障碍 / 焦虑症 / 恐怖症 / 5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途

5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途

阅读：123发布：2020-10-05

专利汇可以提供5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用在多种疾患的 治疗 中，包括化学疗法引起的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐以及肠易激综合征。在本 发明 中还描述了制备这些化合物的方法。，下面是5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途专利的具体信息内容。

1.一种式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体药物：
式I
其中：
Q是饱和、双环、杂环的胺，其中所述饱和、双环、杂环的胺在所述式I化合物的酰胺氮与Q的任意胺氮之间包含至少两个原子，并且其中所述饱和、二环、杂环的胺任选地被1至
3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8组成的组；
X是CH、CR3或N；
J选自由直接键、C＝O和SO2组成的组；
每个R1独立地选自由H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)qR5、-CN、-C(O)R5、-C(O)NR4R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1-3次；
R2 选 自 由 H、卤 素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)qR5、-CN、-C(O)R5、-C(O)NR4R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，条件是当J＝SO2时，R不是H，并且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代
1-3次；
R3 选 自 由 H、卤 素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)qR5、-CN、-C(O)R5、-C(O)NR4R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1-3次；
4
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
6
R 是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1-3次，所述取代基每次出现时独立地选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基组成的组；
n为1、2或3；
p为0、1、2或3；并且
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式C7-10N1-2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q选自由奎宁环、9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷和8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-1是手性的并且为(S)构型，并且与所述酰胺N相连。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-1是手性的并且为(R)构型，并且与所述酰胺N相连。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
2
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R 是取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中J是SO2。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种治疗易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：
选择患有易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的患者；并且
向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：广泛性焦虑障碍、社交恐怖症、眩晕、强迫症、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、睡眠相关的中枢性呼吸暂停、慢性疲劳综合征、帕金森病精神病、精神分裂症、精神分裂症中的认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症、早老性痴呆、阿尔兹海默病、肥胖症、药物滥用障碍、神经退行性疾病相关的痴呆、认知缺损、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、由5-羟色胺介导的心血管疾患、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)、手术后引起的恶心和呕吐(PONV)、放射引起的恶心和呕吐(RINV)、胃肠疾患、胃食管反流病(GERD)、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒症、偏头痛以及癫痫。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是5-HT3受体拮抗剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是5-HT3部分激动剂。
17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：
向患者施用治疗有效量的精神分裂症辅药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述精神分裂症辅药选自由以下组成的组：丙戊酸盐、左美丙嗪、阿普唑仑、氟派啶醇、氯丙嗪、利哌利酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、地西泮、卡马西平、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药以及它们的组合。
19.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：
向患者施用治疗有效量的帕金森病辅药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述帕金森病辅药选自由以下组成的组：透皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药以及它们的组合。
21.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括：
选择患有肠易激综合征的患者；并且
向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括：
向患者施用治疗有效量的第二5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调
节剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟
色胺5-HT4受体调节剂选自由以下组成的组：阿洛司琼、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗、普卢卡必利、昂丹司琼、生长抑素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、缓泻药、镇痉药、抗抑郁药、止泻剂、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂以及它们的组合。
24.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括：
选择患有呕吐的患者；并且
向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法还包括：
向患者施用治疗有效量的一种或多种其他抗呕吐化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一种或多种其他抗呕吐化合物选自由以下组成的组：地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞吡坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、达哌啶醇、格拉司琼、氟派啶醇、劳拉西泮、甲氧氯普胺、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、普鲁米近、托烷司琼以及它们的组合。
27.一种治疗CNS疾病或病症的方法，所述方法包括：
选择患有CNS疾病或病症的患者；并且
向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CNS疾病或病症选自由精神分裂症或帕金森病组成的组。
29.一种用于制备式Ia产物化合物的方法：
其中
Q是饱和、双环、杂环的胺，其中所述饱和、双环、杂环的胺在式I化合物的酰胺氮与Q的任意胺氮之间包含至少两个原子，并且其中所述饱和、二环、杂环的胺任选地被1至3个取
7 7 8
代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 组成的组；
1 4 4 5 4 5 4 2 5 5
每个R 独立地选自由H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代
7 7 8
基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤
7 7 8
素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5 5 6
R 选 自 由 H、卤 素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)NRR、-S(O)
5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现
7 7 8
时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷
7 7 8
基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3 4 4 5 4 5 4 5 5 5 6
R 选 自 由 H、卤 素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)NRR、-S(O)
5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C 1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现
7 7 8
时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷
7 7 8
基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
6
R 是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1-3次，所述取代基每次出现时独立地选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基组成的组；
n为1、2或3；
p为0、1、2或3；并且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式II的第一中间化合物
其中M是H或抗衡离子。
+ +
30.根据权利要求29所述的方法，其中M是Li 或Na。
31.一种用于制备式Ib产物化合物的方法：
其中
Q是饱和、双环、杂环的胺，其中所述饱和、双环、杂环的胺在式I化合物的酰胺氮与Q的任意胺氮之间包含至少两个原子，并且其中所述饱和、二环、杂环的胺任选地被1至3个取
7 7 8
代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 组成的组；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
每个R 独立地选自由H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代
7 7 8
基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤
7 7 8
素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5 5 6
R 选 自 由 H、卤 素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)NRR、-S(O)
5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现
7 7 8
时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷
7 7 8
基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
6
R 是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1-3次，所述取代基每次出现时独立地选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基组成的组；
n为1、2或3；
p为0、1、2或3；并且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式III的第一中间化合物
其中M是H或抗衡离子。
+ +
32.根据权利要求31所述的方法，其中M是Li 或Na。

说明书全文

5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途

[0001] 本申请要求享有2008年5月29日提交的美国临时专利申请系列第61/057,014号的权益，通过引用将其整体并入本文。发明领域
[0002] 本发明涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂，组合物，它们在涉及5-HT3受体的疾病的治疗中(例如，在肠易激综合征(IBS)、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)，以及手术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途，以及所述化合物在联合治疗中的用途。本发明还涉及合成5-HT3受体调节剂的方法。
[0003] 发明背景
[0004] 肠易激综合征(IBS)对健康护理系统有重要影响，因为在美国IBS处理估计每年在直接医疗费用上耗费八十亿美元，并且在间接经济费用上耗费高达二百五十亿美元。
[0005] 目前，改变某些5-羟色胺受体活性的化合物是仅有的被批准的IBS药物治疗。为此目的，目前仅有的批准用于腹泻型IBS的美国药物是阿洛司琼，一种5-羟色胺3型(5-HT3)受体抑制剂。这种药物由Glaxo引进，由于非常少见的缺血性结肠炎而被FDA撤销，然后因为对该病治疗的需求如此之大而被FDA恢复。在2002年，美国食品和药品管理局批准盐酸阿洛司琼 片剂在限制条件下用于医学益处超过风险的患者。
[0006] 因此，具有改进的安全性特征的5-HT3受体调节剂是治疗IBS高度期望的。5-HT3受体调节剂是一种能够抑制(例如拮抗剂)或部分激活(例如部分激动剂)5-HT3受体的药剂。实际上，许多5-HT3受体调节剂正通过用于治疗IBS的临床试验取得进展。示例性化合物包括雷莫司琼、伦扎必利、DDP225以及DDP733。
[0007] 由化学疗法引起的恶心和呕吐仍是经历癌症治疗的患者最令人苦恼的副作用。取决于给予的化疗剂或化疗方案，高达90％的患者可能遭受某种形式的化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)。CINV症状可能严重地使人虚弱，并且常常导致患者拒绝进一步的化学疗法疗程，具有关于癌症进展的明显不利的后果。此外，CINV是对医疗系统的负担，消耗医护人员的时间，医护人员原本可以照顾其他的患者或医疗问题。
[0008] CINV分为两个主要类别：急性CINV和延迟性CINV。急性CINV发生在治疗后的最初24小时内；延迟性CINV发生在治疗后24小时至120小时。延迟性CINV仍然是经历化学疗法的患者中的高度治疗不足的副作用，因为健康护理提供者往往低估遭受延迟性CINV的患者的数目。此外，在患者出院后，延迟性CINV大大地损害了患者照顾自己的能力。
[0009] 靶向5-HT3受体的化合物目前是最有效的止吐药；它们在处理癌症患者的恶心和呕吐上构成了一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号表现为防止急性呕吐。除了帕洛诺司琼 之外，所有被批准的5-HT3受体调节剂都被批准预防急性CINV。帕洛诺司琼是仅有的目前被批准用于预防延迟性CINV的5-HT3受体调节剂。此外，神经激肽拮抗剂阿瑞吡坦 (5-HT3受体调节剂)与皮质类固醇地塞米松的组合已显
示出在预防急性和延迟性顺铂引起的呕吐上高度有效。
[0010] 帕洛诺司琼最近获得批准用于治疗手术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5-HT3受体调节剂可用于治疗PONV。
[0011] 清楚的是，对IBS、CINV和PONV的改进治疗存在需要。本发明针对实现这一目的。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明涉及式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体药物：
[0014]
[0015] 式I
[0016] 其中：
[0017] Q是饱和、双环、杂环的胺，其中所述饱和、双环、杂环的胺在式I化合物的酰胺氮与Q的任意胺氮之间包含至少两个原子，并且其中所述饱和、二环、杂环的胺任选地被1至7 7 8
3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR组成的组；
3
[0018] X是CH、CR 或N；
[0019] J选自由直接键、C＝O和SO2组成的组；1 4 4 5 4 5 4 5 5
[0020] 每个R 独立地选自由H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代
7 7 8
基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤
7 7 8
素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5 5 6
[0021] R 选自由H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)NRR、-S(O)5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，条件是当J＝SO2时，R不是H，并且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3
7 7 8
个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯
7 7 8
基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代
1-3次；
3 4 4 5 4 5 4 5 5 5 6
[0022] R 选自由H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)NRR、-S(O)5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现
7 7 8
时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷
7 7 8
基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0023] R4是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0024] R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0025] R6是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
[0026] R7和R8各自独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1-3次，所述取代基每次出现时独立地选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基组成的组；
[0027] n为1、2或3；
[0028] p为0、1、2或3；并且
[0029] q为0、1或2。
[0030] 本发明还涉及一种治疗易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的方法。该方法包括选择患有易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的患者，并且向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0031] 本发明的另一方面涉及制备式Ia化合物的方法：
[0032]
[0033] 该方法包括在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式II的第一中间化合物：
[0034]
[0035] 其中M是H或抗衡离子。
[0036] 本发明的又一方面涉及制备式Ib化合物的方法：
[0037]
[0038] 该方法包括在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式III的第一中间化合物：
[0039]
[0040] 其中M是H或抗衡离子。
[0041] 现在已发现式I化合物是5-HT3受体调节剂。本发明提供了以高亲和力结合5-羟色胺3型(5-HT3)受体的化合物。这类成员已表现出抑制小鼠中的5-羟色胺引起的心动过缓。这种药理学与报道的其他5-HT3受体调节剂的作用一致，所述报道的其他5-HT3受体调节剂中的几种已被批准治疗人类疾病，包括IBS(例如阿洛司琼、雷莫司琼)、CINV(例如昂丹司琼、帕洛诺司琼(palonsetron)、格拉司琼)和PONV(帕洛诺司琼)。由式I提供的化合物在肠易激综合征、恶心、呕吐(吐)和本文所述的其他疾患的治疗中有用。
[0042] 发明详述
[0043] 本发明涉及式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体药物：
[0044]
[0045] 式I
[0046] 其中：
[0047] Q是饱和、双环、杂环的胺，其中所述饱和、双环、杂环的胺在式I化合物的酰胺氮与Q的任意胺氮之间包含至少两个原子，并且其中所述饱和、二环、杂环的胺任选地被1至7 7 8
3个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR组成的组；
[0048] X是CH、CR3或N；
[0049] J选自由直接键、C＝O和SO2组成的组；
[0050] 每个R1独立地选自由H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代
7 7 8
基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤
7 7 8
素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0051] R2选自由H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，条件是当J＝SO2时，R不是H，并且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3
7 7 8
个取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯
7 7 8
基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代
1-3次；
[0052] R3选自由H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)5 5 4 5
qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基每次出现
7 7 8
时独立地选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷
7 7 8
基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0053] R4是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0054] R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0055] R6是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
[0056] R7和R8各自独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1-3次，所述取代基每次出现时独立地选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基组成的组；
[0057] n为1、2或3；
[0058] p为0、1、2或3；并且
[0059] q为0、1或2。
[0060] 如以上所用并遍及本发明的说明书，以下术语除非另外指明，将理解为具有以下含义。
[0061] 术语“烷基”表示在链中具有约1个至约6个碳原子的可以是直链或支链的脂肪烃基团。支链的表示一个或多个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链相连。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
[0062] 术语“烯基”表示包含碳-碳双键并且在链中具有约2个至约6个碳原子的可以是直链或支链的脂肪烃基团。优选的烯基在链中具有2个至大约4个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)与直链烯基链相连。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
[0063] 术语“炔基”表示包含碳-碳三键并且在链中具有约2个至约6个碳原子的可以是直链或支链的脂肪烃基团。优选的炔基在链中具有2个至大约4个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)与直链炔基链相连。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
[0064] 术语“芳基”表示6个至约14个碳原子、优选6个至约10个碳原子的芳族单环或多环的环状系统，并且包括芳烷基。代表性芳基包括苯基和萘基。
[0065] 术语“杂芳基”表示约5个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环的环状系统，其中在环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环状系统的情况下，对于定义为“杂芳基”的环状系统而言，多个环中只需一个是芳族的。优选的杂芳基包含约5个至6个环原子。在杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂、硫杂或硫代(thio)分别表示有至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选地被氧化成对应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二 唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二 英基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基(4H-chromenyl)、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，
2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4] 嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d] 唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5] 二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，
4] 嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基以及类似物。
[0066] 术语“烷氧基”表示通过氧与母体结构相连的直链的、支链的或环状构型构型以及它们的组合的1至8个碳原子的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基以及类似基团。低级烷氧基是指包含一至四个原子的基团。出于本专利申请的目的，烷氧基还包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其中每个氧原子被键连到亚甲二氧基或亚乙二氧基悬垂形成环的原子、链或环上。
[0067] 术语“环烷基”表示约3个至约7个碳原子、优选约5个至约7个碳原子的非芳族单环或多环的环状系统。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基以及类似基团。
[0068] 术语“环烷基烷基”表示环烷基-烷基基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。示例性环烷基烷基基团包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0069] 芳烷基表示与芳基环相连的烷基残基。实例是苄基、苯乙基以及类似基团。
[0070] 术语“卤烷基”表示被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中该烷基如本文所述。
[0071] 术语“取代的”或“取代”原子表示在指定原子上的一个或多个氢被选择的指明的基团替换，条件是不超过该指定原子的正常价。
[0072] “未取代的”原子带有满足其化合价所需的所有的氢原子。当取代基是酮基时(即＝O)，则原子上的两个氢被替换。只有当取代基和/或可变基团的组合产生稳定化合物时，这些组合才是允许的；“稳定化合物”或“稳定结构”表示化合物足够坚固以能够承受从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效治疗剂。
[0073] 术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0074] 术语“本发明的化合物”及等效表达意在包括如此前所述的通式I化合物，当上下文这样许可时，该表达包括前体药物、药学上可接受的盐、氧化物和溶剂合物，例如水合物。类似地，提到中间体，不论它们本身是否被要求权利保护，在上下文这样许可时，中间体意在包括它们的盐和溶剂合物。为了清楚起见，当上下文这样许可时，具体实例有时在本文中被指出，但是这些实例纯粹是说明性的，并且在上下文这样许可时本文不旨在排除其他实例。
[0075] 术语“治疗的方法”表示从本文所述的疾患相关的症状和/或作用中改善或缓解。如本文所用，提到患者的“治疗”旨在包括预防。
[0076] 本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可以因此产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。每个手性中心可以按照绝对的立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体以及它们的混合物，包括消旋形式和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-、(-)-和(+)-、或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术分辨。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称性中心时，并且除非另外指明，意图是这些化合物包括E和Z几何异构体二者。同样，所有互变异构形式也旨在被包括在内。
[0077] 如本文所用，并且如本领域技术人员将理解的那样，“化合物”的叙述旨在包括该化合物的盐、溶剂合物、氧化物和包合配合物，以及该化合物的任何立体异构形式，或任意比率的任何这些形式的混合物。因此，依据本发明的某些实施方案，如本文所述的化合物，包括在药物组合物的上下文中、治疗方法和化合物本身，被提供为盐形式。
[0078] 术语“溶剂合物”是指处于固体状态的式I化合物，其中适合的溶剂分子被掺入在晶格中。用于治疗施用的适宜溶剂在施用的剂量是生理上可耐受的。用于治疗施用的适宜溶剂的实例是乙醇和水。当水是溶剂时，溶剂合物称为水合物。一般而言，溶剂合物是通过将化合物溶解在适当的溶剂中，并通过冷却或使用抗溶剂来分离溶剂而形成的。溶剂合物通常在环境条件下被干燥或共沸混合(azeotrope)。
[0079] 包合配合物描述于Remington，The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿氏药学科学与实践)，第19版.1：176-177(1995)中，通过引用将其整体并入本文。最常用的包合配合物是与环糊精的那些包合配合物，并且所有的环糊精配合物(天然的和合成的)被特别包括在权利要求之内。
[0080] 术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸或碱制备的盐，所述酸或碱包括无机的酸和碱以及有机的酸和碱。因为式I化合物包含碱性氮，所以盐可以由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。本发明化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸的、苯磺酸的(苯磺酸盐)、苯甲酸的、樟脑磺酸的、柠檬酸的、乙磺酸的(ethenesulfonic)、富马酸的、葡糖酸的、谷氨酸的、氢溴酸的、盐酸的、羟乙基磺酸的、乳酸的、马来酸的、苹果酸的、扁桃酸的、甲磺酸的、黏酸的、硝酸的、扑酸的、泛酸的、磷酸的、琥珀酸的、硫酸的、酒石酸的、对甲基苯磺酸的盐以及类似物。当所述化合物包含酸性侧链时，本发明化合物的适宜的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
[0081] 本文出现的任何碳-碳双键的构型只是为了便利而选择，并且不旨在指定具体的构型；因此本文被随意描绘为E的碳-碳双键可以是Z、E或任意比例的二者的混合物。
[0082] 关于“保护”、“脱保护”和“保护的”官能度的命名在整个本申请中出现。这种命名为本领域技术人员充分理解，并且被用在包括用一系列试剂连续处理的方法的上下文中。在该上下文中，保护基是指用于在方法步骤过程中掩蔽官能度的基团，在该方法步骤中官能度如未保护就会发生反应，但在该方法步骤中反应是不希望的。保护基防止在该步骤中的反应，但是接着可以被移除以暴露原来的官能度。这种移除或“脱保护”发生在该反应或其中该官能度将干扰的反应完成之后。因此，当指明试剂的顺序时，如保护基在本发明的方法中，普通技术人员能够容易地预见那些适宜作为“保护基”的基团。为此目的的适宜基团在化学领域的标准教科书中被讨论，例如Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，New York(1991)，通过引用将其整体并入本文。
[0083] 缩写Me、Et和Ph分别代表甲基、乙基和苯基。由有机化学家(即本领域普通技术人员)利用的缩写综合列表出现在Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)的每一卷的第一期中。将通常以名为“Standard List of Abbreviations(缩写的标准列表)”的表格呈现的列表通过引用整体并入本文。
[0084] 术语“治疗有效量”意在描述有效调节5-HT3活性并因此产生期望的治疗效果的本发明化合物的量。这些量一般根据完全在普通技术人员知识范围之内的许多因素而变化，这是本领域普通技术人员根据本文的描述能够确定和解释的。这些因素包括但不限于：具体的受治疗者，以及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗史，所使用的具体化合物，以及其中配制化合物的载体和对于化合物的选定施用途径；以及治疗的病症的性质和严重度。
[0085] 取决于施用方式的性质和剂型，术语“药物组合物”表示包含式I化合物和至少一种组分的组合物，所述至少一种组分包括药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，诸如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂(dispensing agent)。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”用来表示如本文所述的任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。悬浮剂的实例包括乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。防止微生物作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物。包括等渗剂也可能是令人期望的，例如糖、氯化钠以及类似物。注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的剂来实现，例如单硬脂酸铝和明胶。适宜的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、它们适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
[0086] 术语“药学上可接受的”表示它在合理的医学判断范围之内，适于与人类和低等动物的细胞接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称。
[0087] 术语“药学上可接受的剂型”表示本发明化合物的剂型，并且包括，例如：片剂、糖衣片、粉剂、酏剂、糖浆剂，液体制品(包括悬浮剂)、喷雾剂、吸入剂片剂、锭剂、乳剂、溶液、粒剂、胶囊和栓剂，以及用于注射的液体制品，包括脂质体制品。技术和制剂一般可见于Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿氏制药科学)Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，最新版本，通过引用将其整体并入本文。
[0088] 如本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”表示那些根据本发明有用的化合物的前体药物，它们在合理的医学判断范围之内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对于它们的预期用途是有效的；以及还表示在可能时，本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”表示例如通过在血液中水解在体内被快速转化产生上式的母体化合物的化合物。可以通过代谢裂解被快速转化的官能团在体内形成一类与本发明的化合物的羧基反应的基团。它们包括但不限于以下这些基团，如：链烷酰基(诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基以及类似基团)、未取代的和取代的芳酰基(诸如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(诸如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(诸如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、用二羧酸形可成的单酯(诸如琥珀酰)以及类似基团。由于根据本发明有用的化合物的代谢裂解基团在体内被裂解是轻而易举的，带有这些基团的这些化合物充当前体药物。带有可代谢裂解基团的化合物具有如下优点：它们可能显示出改进的生物利用率，这是由于凭借可代谢裂解基团的存在赋予母体化合物增强的溶解度和/或吸收率。以下提供了对前体药物的深入讨论：Design of Prodrugs(前体药物的设计)，H.Bundgaard，编.，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology(酶学中的方法)，K.Widder等人，编.，Academic Press，42，p.309-396(1985)；A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，编.，第5章；″Design and Applications of Prodrugs(前体药物的设计和应用)，″第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews(先进的药物递送综述)，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；Higuchi等人，″Prodrugs as Novel Delivery Systems(作为新颖递送系统的前体药物)，″A.C.S.专题系列第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆的载体)，Edward B.Roche，编.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，通过引用将它们整体并入本文。前体药物的实例包括但不限于：在本发明的化合物中的醇官能团和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐的衍生物。
[0089] 本发明涉及式I化合物，其中Q是取代或未取代的双环、杂环胺。依据本发明，双环、杂环胺是饱和的并且在环中包含至少一个氮。它们可以包含额外的氮以及其他杂原子。在本发明的化合物中，双环、杂环胺包括至少2个原子、优选2至4个，并且优选为连接酰胺氮与胺基团Q中的任意氮的碳原子。
[0090] 在一个实施方案中，Q是取代或未取代的双环胺。在另一实施方案中，式I的Q是经验式C7-10ON1-2的双环胺。在本发明的更优选的实施方案中，Q是氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷或氮杂双环壬烷。适宜的杂环胺包括但不限于：奎宁环、托烷、氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基氮杂二环[3.3.1]壬烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮、3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、9-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷和氮杂二环[3.2.2]壬烷。
[0091] 在本发明的一个实施方案中，与式I的三环核心的酰胺氮相连的双环、杂环胺的碳是手性的，并且为(S)构型。在本发明的另一个实施方案中，与式I的三环核心的酰胺氮相连的双环、杂环胺的碳是手性的，并且为(R)构型。本发明另一实施方案是式I的立体异构化合物的混合物。
[0092] 在本发明的另一实施方案中，Q是饱和的、双环、杂环胺或甲基取代的饱和、双环、杂环胺，其中氮是叔位的。在一个实施方案中，Q选自以下组成的组：
[0093]
[0094] 其中r＝1、2、3或4；s＝0、1、2、3或4；并且R9是氢或甲基。在这些图中，Q基团通过任意碳环成员(即不是末端N-甲基)与三环核心结构相连。
[0095] 其他适宜的杂环胺包括：
[0096]
[0097] 其中R10是氢或C1-C3烷基，并且Z是NH、NCH3、O、S、SO或SO2。
[0098] 本发明的另一优选实施方案是式I化合物，其中R2是H、低级烷基、苯基或取代的苯基。在一个优选的实施方案中，R2是取代的苯基并且J是SO2。在另一个优选的实施方案中，R2是4-氟苯基。
[0099] 本发明的又另一个实施方案是式I化合物，其中至少一个R1是H、F、Cl或Br。
[0100] 用于本发明的取代基的适宜的芳基选自由苯基、苄基、萘基、茚满基和茚基组成的组。用于本发明的取代基的适宜的杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3- 二唑基、1，3，4- 二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二 英基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基(4H-chromenyl)、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4] 嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d] 唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，
2，5] 二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 嗪基、5，6，7，
8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。
[0101] 在这些实施方案之内，在Q、X、J、R1、R2和R3中的任意一个上的具体优选取代基的1 2 3
选择不影响在Q、X、J、R、R 和R 中其余任意一个上的取代基的选择。也就是说，本文提供的优选化合物在这些位置中的任意位置具有任何优选的取代基。
[0102] 在本发明的一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
[0103]
[0104] 本发明的一个实施方案涉及本文所述的任何式I化合物的药学上可接受的盐或非盐形式。
[0105] 本发明的范围之内还包括本发明的化合物的单种对映体、对映体的任意混合物，包括消旋混合物或非对映体(分离的和作为任意混合物)。
[0106] 本发明的范围还包括本发明化合物的活性代谢产物。
[0107] 本发明还包括式I化合物，其中一个或多个原子(例如C或H)被该原子对应的放14 3
射性同位素替换(例如，C被 C替换，H被 H替换)，或者被该原子的稳定同位素替换(例
13 2 3 14
如，C被 C替换或H被 H替换)。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括 H、C、
35 18 32 33 125 36
S、F、P、P、I和 Cl。包含这些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物在本发明的范围之内。本文描述的放射标记的化合物及其前体药物一般能够通过本领域技术人员公知的方法制备。便利地，这些放射标记的化合物能够通过执行实施例和方案中公开的步骤通过用容易获得的放射标记的试剂代替非放射标记的试剂来制备。这些化合物具有多种潜在用途，例如作为确定潜在药物结合神经递质蛋白的能力的标准品和试剂。此外，在稳定的同位素的情况中，这些化合物可以具有有利地改变式I化合物的生物特性的潜力，例如药理学和/或药物代谢动力学特性。有关将放射性同位素掺入到化合物中的适宜的位点的选择是本领域技术人员已知的。
[0108] 如本文所述的本发明的化合物作为5-HT3受体调节剂是有用的。在审查时可能发现目前没有从权利要求中排除的化合物对本申请的发明人不具有可专利性。在那种情况下，在申请人的权利要求中排除的物质和种类应被认为是专利诉讼的人为产物，而不是对发明人的概念或他们的发明的描述的反映。本发明在化合物方面是除了公共所有的那些化合物之外的式I的所有化合物。
[0109] 尽管式I化合物作为原料化学品施用是可能的，但是通常优选的是作为药物组合物的一部分呈现它们。因此，本发明的另一方面是包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。从与制剂的其他成分相容的意义上说载体必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。此外，当在独立权利要求中提到化合物或其药学上可接受的盐时，应理解即使没有明确提及盐，提到这种化合物的依赖于独立权利要求的权利要求也包括该化合物的药学上可接受的盐。
[0110] 在本发明的一个实施方案中，药物组合物还包括一种或多种其他治疗成分，例如，在IBS、CINV或PONV的治疗中有效的本领域技术人员已知的其他化合物。以下描述了这些其他治疗剂。
[0111] 本发明另一方面涉及一种治疗易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的方法。该方法包括选择患有易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的患者，并且向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0112] 易感于用根据本发明的5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症包括但不限于：广泛性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫症、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛(包括内脏痛)、睡眠相关的中枢呼吸暂停、慢性疲劳综合征、帕金森病精神病、精神分裂症、精神分裂症中的认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症、早老性痴呆、阿尔兹海默病、心理障碍、肥胖症、药物滥用障碍、神经退行性疾病相关的痴呆、认知缺损、纤维肌痛综合征(参见美国专利申请公开号2004/0204467，通过引用将其整体并入本文)、红斑痤疮(参见PCT公开号WO 2007/138233。通过引用将其整体并入本文)、由5-羟色胺介导的心血管疾患、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)、手术后引起的恶心和呕吐(PONV)、放射引起的恶心和呕吐(RINV)、包括肠易激综合征(IBS)和胃食管反流病(GERD)(参见美国专利第EP0430190号、美国专利第6,967,207号和美国专利第5,352,685号，通过引用将它们整体并入本文)在内的胃肠疾患(例如，食道、胃以及大肠和小肠的疾患)、支气管哮喘、瘙痒症、偏头痛(参见Costall等人，CurrentDrug Targets-CNS& Neurological Disorders，3：27-37(2004) 和 Israili，Current Med.Chem.-CNSAgents，1：171-199(2001)，通过引用将其整体并入本文)以及癫痫(参见PCT公开号WO 2007/010275，通过引用将其整体并入本文)。
[0113] 如以上所述，本发明的化合物作为5-HT3调节剂是有用的。5-HT3受体调节剂是一种能够抑制(例如拮抗剂)或部分激活(例如部分激动剂)5-HT3受体的药剂。为部分激动剂的5-HT3受体调节剂能够结合5-HT3受体，但是相对于完全受体激动剂只产生部分疗效。为部分激动剂的调节剂可以认为是展示激动效应和拮抗效应的配体，这取决于5-羟色胺(内源性5-HT3激动剂)的水平。例如，当完全激动剂(例如5-羟色胺)和部分激动剂都存在时，部分激动剂充当竞争性拮抗剂，与完全激动剂竞争占领受体并产生用单独的完全激动剂观察到的受体激活的净减少(Williams等人，Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists(麻醉师药理学的原理与实践)，第4版，Calvey等人，编.，Blackwell Science Asia Pty Ltd.，Carlton South，Vic(2001)，通过引用将其整体并入本文)。临床上，当内源性配体的量存在不充足时，部分激动剂能够激活受体给出期望的次最大反应，或者当过量的内源性配体存在时，部分激动剂能够减少受体的过度刺激(Zhu，Biomed.Pharmacother.59(3)：76-89(2005)，通过引用将其整体并入本文)。
[0114] 因此，在本发明的一个实施方案中，根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是5-HT3受体拮抗剂。
[0115] 在本发明的另一个实施方案中，根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是5-HT3受体的部分激动剂，它可以引起患者中5-HT3受体激活的净增加或净减少。
[0116] 在本发明的另一个实施方案中，以上方法还包括施用治疗有效量的一种或多种精神分裂症或帕金森病辅药(adjunct)。适合的精神分裂症辅药包括但不限于丙戊酸盐或左美丙嗪。适合的帕金森病辅药包括但不限于透皮罗替戈汀、作为左旋多巴辅药的罗替戈汀和/或雷沙吉兰、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂(溴麦角环肽、普拉克索或罗匹尼罗)、COMT抑制剂(恩他卡朋或托卡朋)、MAO-B抑制剂(雷沙吉兰或司来吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能药(苯甲托品或苯海索)和磺胺(salfmamide)。组合物可另外包含阿普唑仑、氟派啶醇、氯丙嗪、利哌利酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、地西泮、卡马西平、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRF)( 或 )或三环抗抑郁药，如
[0117] 本发明的又一方面涉及治疗肠易激综合征(IBS)的方法。该方法包括选择患有IBS的患者，并向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0118] 在本发明的另一个实施方案中，以上方法还包括施用治疗有效量的其他5-羟色胺5-HT3受体调节剂和/或5-羟色胺5-HT4受体调节剂，它们中的一些在以下指出。适宜的其他5-羟色胺5-HT3受体调节剂和/或5-羟色胺5-HT4受体调节剂包括但不限于：阿洛司琼 伦扎必利、西兰司琼、替加色罗 普
卢卡必利、昂丹司琼；生长抑素类似物，如奥曲肽；毒蕈碱受体拮抗剂，如达非那新和扎非那新；缓泻药如甲基纤维素 欧车前(Psyllium)
麦芽汤提取物、聚丙烯酸树酯(例
如亲水形式，如聚卡波非和聚卡波非钙)、车前属种子、磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钾、磺基琥珀酸二辛酯钠、矿物油、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠(monobasic sodium phosphate)、磷酸二氢钠(sodium biphosphate)、甘油、蒽醌或蒽缓泻药(如芦荟、药鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、芦荟素、鼠李蒽酚、欧鼠李皮和大黄)、二苯甲烷类(如比沙可啶和酚酞)和蓖麻油，以及类似物；镇痉药，如抗胆碱能药盐酸双环维林 茛菪碱硫酸盐 以及类似物；抗抑郁药如丙
米嗪 阿米替林 止泻剂如盐酸地芬诺酯+硫酸阿托品
洛哌丁胺 天然或合成的阿片制剂(如地芬诺辛、地
芬诺酯、樟脑酊(pargoric)、阿片酊和洛哌丁胺)、抗胆碱能类(如颠茄生物碱(belladonna alkoloid)-阿托品莨菪碱和东莨菪碱(hyosine))、乙酰鞣酸、鞣酸蛋白、氨磺苯丙酮、水杨酸铝、儿茶素、利达脒、甲铋喹、延龄草(trillium)和乌札拉苷，以及类似物；促动力剂，外周阿片制剂麻醉药拮抗剂如非多托秦、曲美布汀以及类似物。适宜的促动力剂包括但不限于：西沙必利一水合物 胃复安(metoclopromide)、多潘立酮以及类似
物。
[0119] 本发明的另一方面涉及治疗呕吐的方法。该方法包括选择患有呕吐的患者，并向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0120] 在本发明的另一个实施方案中，以上方法还包括施用治疗有效量的一种或多种其他止吐化合物。适宜的止吐化合物包括但不限于：阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞吡坦、地塞米松、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、达哌啶醇、格拉司琼、氟派啶醇、劳拉西泮、甲氧氯普胺、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、普鲁米近以及托烷司琼。
[0121] 本发明的又另一方面涉及治疗CNS疾病或病症的方法。该方法包括选择患有CNS疾病或病症的患者，并向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。适宜的CNS疾病或病症包括但不限于精神分裂症和帕金森病。已在帕金森病的临床研究中报道了5-HT3调节剂的有益效果(Zoldan J等人，Advances in Neurology，69：541-544(1996)，通过引用将其整体并入本文)和精神分裂症(Zhang-Jin等人，Schizophrenia Research，
88：102-110(2006)；Alder等人，Am.J.Psychiatry，162：386-388(2005)，通过引用将其整体并入本文)。在IBS患者中用阿洛司琼治疗后改变了人的大脑反应(Mayer等人，Aliment Pharmacol.Ther，16：1357-1366(2002)，通过引用将其整体并入本文)。5-HT3调节剂可用作辅药或与另一药物联合使用。
[0122] 应理解，为了清楚，在分开的实施方案上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单实施方案中联合提供。相反，为了简略，在单实施方案上下文中描述的本发明的多个特征也可以单独提供或以任何适宜的亚组合提供。
[0123] 本发明的另一方面涉及制备式Ia化合物的方法：
[0124]
[0125] 该方法包括在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式II的第一中间化合物：
[0126]1 2 3
[0127] 其中M是H或抗衡离子。Q、R、R 和R 如以上所定义。
[0128] 本发明的又一方面涉及制备式Ib化合物的方法：
[0129]
[0130] 该方法包括在有效产生所述产物化合物的酰胺键形成条件下，处理式III的第一中间化合物：
[0131]1 2
[0132] 其中M是H或抗衡离子。Q、R 和R 如以上所定义。
[0133] 适宜的抗衡离子包括但不限于Li+和Na+。
[0134] 本发明的合成方法包括有机合成领域的技术人员熟悉的标准酰胺键形成条件。这通常包括羧基组分的激活，接着是胺的反应。适宜的激活基团包括但不限于由Montalbetti等人，Tetrahedron，61：10827(2005)描述的酰卤、酰叠氮、酰基咪唑、酸酐和酯，通过引用将该文献整体并入本文。优选的激活试剂包括亚硫酰氯(SOCl2)、草酰氯(COCl)2、三氯氧化磷(POCl3)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和1-丙烷磷酸环酸酐(T3P)。
[0135] 根据本发明有用的化合物可通过应用或改编已知方法来制备，已知方法表示迄今为止使用或在文献中描述的方法，例如，那些由Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化综合)，Wiley-VCH出版社，New York(1989)描述的方法。
[0136] 可以将包括含有一个或多个氮环原子的基团在内的式I化合物转化为对应的化合物，其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化成N-氧化物，优选地通过与过酸(例如在乙酸中的过乙酸或在惰性溶剂(如二氯甲烷)中的间氯过氧苯甲酸)在约室温到回流的温度、优选地在高温反应。
[0137] 在此后描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代(thio)或羧基(其中期望这些基团在终产物中)，以避免它们不希望的参加到反应中。可以根据标准实践并如以上所述使用常规保护基。
[0138] 本发明的式I的新颖5-HT3调节剂可以通过使用可容易获得的原料、试剂和常规合成步骤，以在通用反应方案(例如以下所述的)中阐述的方法或者通过其改良方法来制备。在这些反应中，利用本领域已知但此处未提及的变体也是可能的。尽管本文描绘的合成可能导致具有特定立体化学的对映体的制备，但是任何立体异构形式的式I化合物包括在本发明范围内，基于本文呈现的步骤，除本文描绘的那些以外的任何立体异构形式的式I化合物的制备将对化学领域的普通技术人员明显。
[0139] 构建式Ia化合物(A4三环核心)的通用步骤
[0140]1 2 3
[0141] R、R 和R 与式I一致
[0142] QNH2＝胺
[0143] 条件：A)QNH2、CH2O、HOAc；B)氢氧化物碱；C)HBTU、DMF；D)HCl、MeOH或CH2Cl21
[0144] 其中R ＝OH和OCH3的化合物A1可以通过Krutosikova等人，Collect.Czech.1
Chem.Commun.，57：1487(1992)报道的方法获得，通过引用将其整体并入本文。其中R ＝
1
OH至R ＝Cl的A1的转化可以通过Bay等人，J.Org.Chem.，55：3415(1990)报道的方法
1 1
获得，通过引用将其整体并入本文。其中R ＝OH至R ＝Br的A1的转化可以通过Riche等人，Justus Liebigs Ann.Chem.，121：359(1862)报道的方法获得，通过引用将其整体并
1 1
入本文。其中R ＝OH至R ＝F的A1的转化可以通过Ashton等人，J.Fluorine.Chem.，
1 1
27：263(1985)报道的方法获得，通过引用将其整体并入本文。其中R ＝OH至R ＝OTf的A1(酚三氟甲磺酸酯)的转化可以容易地获得(McCort等人，Tetrahedron Lett.，40：
1
6211(1999)，通过引用将其整体并入本文)。这种物质(或其中R ＝溴、碘或氯)可以用作过渡金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki、Stille、Sonogashira)的偶联试剂，以提供
1
其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物A1。
[0145] 吲哚核心的曼尼希偶联的通用步骤(GP-A)：将冰乙酸中的吲哚A1(1当量)与适当的胺(1.1当量)和37％甲醛水溶液(1.1当量)的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倒在冰水上，并且用1N氢氧化钠使之变成碱性。将得到的沉淀过滤，并用二氯甲烷萃取母液。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，提供期望的1
产物吲哚3-氨甲基加合物。随后使用该产物而没有进一步纯化。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0146] 用于甲基酯的水解(锂羧酸盐)的通用步骤(GP-B)：将四氢呋喃/水(1∶1)中的甲基酯A2与氢氧化锂一水合物(3当量)的混合物在回流下搅拌直至由LC-MS检测反应完全。在减压下除去溶剂，并将粗制的锂盐A3在高真空下干燥，并随后使用而没有进一步1
纯化。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0147] 环化反应的通用步骤(GP-C)：将DMF中的锂羧酸盐A3(1当量)与2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.5当量)的混合物在50℃搅拌直至由LC-MS检测反应完全。在减压下浓缩该混合物，并通过硅胶色谱纯化粗物质(典型洗脱1
液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)，提供期望的甲酰胺A4。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0148] 用于转化成HCl盐的通用步骤(GP-D)：向二氯甲烷中的甲酰胺A4(1当量)的冰冷却的溶液中添加在甲醇中的氯化氢(1-3当量)。在减压下浓缩混合物。将固体从水和乙1
腈中冻干，提供期望的A4盐酸盐。通过质量分析和 H NMR验证产物。
[0149] 构建式Ib化合物(B5三环核心)的通用步骤
[0150]
[0151] R1和R2与式I一致
[0152] QNH2＝胺
[0153] 条 件：E1)Cs2CO3、R2X、DMSO；E2)ArB(OH)2、Cu(OAc)2、Et3N、CH2Cl2；F)NH2Q、NaBH(OAc)3、在CH2Cl2中的1％HOAc；G)氢氧化物碱；H)HBTU、DMF；I)HCl、MeOH或CH2Cl2[0154] 其中R1＝Br的化合物B1(6-溴-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲基酯)是从SINOVA，1
BETHESDA，MD(目录号SL-00263)商购获得的。其中R ＝Cl的化合物B1(6-氯-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲基酯)也是从SINOVA，BETHESDA，MD(目录号SL-01561)商购获得的。其
1
中R ＝F的化合物B1(6-氟-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲基酯)也是从SINOVA，BETHESDA，MD(目录号SL-01547)商购获得的。
[0155] 吲唑3-羧醛核心的烷化的通用步骤(GP-E1)：将二甲基亚砜中的吲唑B1(1当量)与适当的卤代烷(2当量)和碳酸铯(4当量)的混合物在室温下搅拌，直至通过LC-MS检测反应完全(8至10小时)。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(典型洗脱液己烷和乙酸1
乙酯或二氯甲烷和甲醇)纯化粗物质，提供期望的烷基化的吲唑3-羧醛B2。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0156] 吲唑3-羧醛核心的芳基化的通用步骤(GP-E2)：将二氯甲烷中的吲唑B1(1当量)与适当的芳基或杂芳基硼酸(2当量)、醋酸酮(1.5当量)和三乙胺(2当量)的混合物在室温下搅拌，直至通过LC-MS检测反应完全(16小时)。将混合物直接吸附到硅胶上并用色谱法分离。通过硅胶色谱(典型洗脱液己烷和乙酸乙酯)纯化粗物质，提供期望的芳基化1
的吲唑3-羧醛B2。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0157] 吲唑3-羧醛核心的还原性胺化的通用步骤(GP-F)：将吲唑3-羧醛B2(1当量)与适当的胺(1.2至1.5当量)的混合物在室温下于1％冰乙酸和二氯甲烷中搅拌4至16小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3至4当量)并将混合物搅拌另外2至16小时。将该混合物直接吸附到硅胶上并用色谱法分离(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓1
缩的氢氧化铵)，提供期望的吲唑3-氨甲基加合物B3。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0158] 用于甲基酯的水解(锂羧酸盐)的通用步骤(GP-G)：将四氢呋喃/水(1∶1)中的甲基酯B3与氢氧化锂一水合物(3当量)的混合物在回流下搅拌，直至由LC-MS检测反应完全。在减压下除去溶剂，并将粗制的锂盐B4在高真空下干燥，并随后使用而没有进一1
步纯化。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0159] 环化反应的通用步骤(GP-H)：将DMF中的锂羧酸盐B4(1当量)与HBTU(5当量)的混合物在室温下搅拌，直至通过LC-MS检测反应完全。在减压下浓缩混合物，并通过硅胶色谱(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和使用阳离子交换SCX树脂的固相萃取(典型洗脱液甲醇和甲醇中的7N氨溶液)二者之一或二者兼有来纯化粗1
物质，提供期望的甲酰胺B5。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0160] 用于转化成HCl盐的通用步骤(GP-I)：向二氯甲烷中的甲酰胺B5(1当量)的冰冷却的溶液中添加在甲醇中的氯化氢(1-4当量)。在减压下浓缩混合物并将残余物从热1
无水乙醇中重结晶。将固体从水和乙腈中冻干，提供期望的B5盐酸盐。通过质量分析和 H NMR验证产物。
[0161] 构建式Ib化合物(C4三环核心)的通用步骤
[0162]
[0163] R1和R2与式I一致
[0164] QNH2＝胺
[0165] 条件：J)i.PPh3PCH2OCH3Cl、KHMDS、THF；ii.4N HCl；K)NH2Q，NaBH(OAc)3、在CH2Cl2中的1％HOAc；L)氢氧化物碱；M)HBTU、DMF；N)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0166] 吲唑3-羧醛核心的醛同系化的通用步骤(GP-J)：向-40℃冷却的四氢呋喃中的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3当量)悬液中仔细添加钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺(在甲苯中0.5M，3当量)的溶液。将得到的暗红色-橙色混合物在-40℃搅拌30分钟，然后升温至0℃。向其中添加四氢呋喃中的B2(1当量)的溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。向其中添加四氢呋喃和甲醇的1∶1混合物，接着添加4N盐酸(4当量)，并将双相混合物在60℃加热4小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(典型洗脱液己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇)纯化粗物质，提供期望的同系化的吲唑3-羧醛甲基加合物C1。通过1H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0167] 吲唑3-羧醛核心的还原性胺化的通用步骤(GP-K)：将在二氯甲烷中的吲唑3-羧醛C1(1当量)与适当的胺(1.2至1.5当量)的混合物在室温下于1％冰乙酸中搅拌4至16小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3至4当量)并将混合物搅拌另外2至16小时。将该混合物直接吸附到硅胶上并用色谱法分离(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)，然后使用阳离子交换SCX树脂进行固相萃取(典型洗脱液甲醇和甲醇中的7N氨溶液)，提供期望的吲唑3-氨乙基加合物C2。通过1H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0168] 用于甲基酯的水解(锂羧酸盐)的通用步骤(GP-L)：将四氢呋喃/水(1∶1)中的甲基酯C2与氢氧化锂一水合物(3当量)的混合物在回流下搅拌，直至由LC-MS检测反应完全。在减压下除去溶剂，并将粗制的锂盐C3在高真空下干燥，并随后使用而没有进一步纯化。通过1H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0169] 环化反应的通用步骤(GP-M)：将DMF中的锂羧酸盐C3(1当量)与HBTU(1.5当量)的混合物在室温下搅拌，直至通过LC-MS检测反应完全。在减压下浓缩混合物，并通过硅胶色谱(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和使用阳离子交换SCX树脂的固相萃取(典型洗脱液甲醇和甲醇中的7N氨溶液)二者之一或二者兼有来纯化粗1
物质，提供期望的甲酰胺C4。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0170] 用于转化成HCl盐的通用步骤(GP-N)：向二氯甲烷中的甲酰胺C4(1当量)的冰冷却的溶液中添加在甲醇中的氯化氢(1-4当量)。在减压下浓缩混合物并将残余物从热1
无水乙醇中重结晶。将固体从水和乙腈中冻干，提供期望的C4盐酸盐。通过质量分析和 H NMR验证产物。
[0171] 构建式Ia化合物(D5三环核心)的通用步骤
[0172]
[0173] R1、R2和R3与式I一致
[0174] QNH2＝胺
[0175] 条件：O)POCl3、DMF；P)i.PPh3PCH2OCH3Cl、KHMDS、THF；ii.在二 烷中的4N HCl；Q)NH2Q、NaBH(OAc)3、在CH2Cl2中的1％HOAc；R)氢氧化物碱；S)HBTU、DMF；T)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0176] 吲哚核心的Vilsmeier甲酰化的通用步骤(GP-O)：将磷酰氯(1.2当量)缓慢加至冰冷的DMF中，并将得到的混合物在0℃搅拌30分钟。向其中添加DMF中的吲哚A1(1当量)的溶液并将该混合物继续搅拌6小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，并通过添加1N NaOH将pH调整到7。用乙酸乙酯萃取化合物(4×)，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(典型洗脱液己烷和乙酸乙酯)纯化粗1
物质，提供期望的吲哚3-羧醛D1。通过 H NMR和质量分析证实产物结构。
[0177] 吲哚3-羧醛核心的醛同系化的通用步骤(GP-P)：向-40℃冷却的四氢呋喃中的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3当量)悬液中仔细添加KHMDS(在甲苯中0.5M，3当量)的溶液。将得到的暗红色-橙色混合物在-40℃搅拌30分钟，然后升温至0℃。向其中添加四氢呋喃中的D1(1当量)的溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。添加四氢呋喃和甲醇的1∶1混合物，接着添加4N盐酸(4当量)，并将双相混合物在60℃加热4小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(典型洗脱液己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和1
甲醇)纯化粗物质，提供期望的同系化的吲哚3-羧醛甲基加合物D2。通过 H NMR和质量分析验证产物结构。
[0178] 吲哚3-羧醛核心的还原性胺化的通用步骤(GP-Q)：将在1％冰乙酸和二氯己烷中的吲哚3-羧醛D2(1当量)与适当的胺(1.2至1.5当量)的混合物在室温下搅拌4至16小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3至4当量)并将混合物搅拌另外2至16小时。
在减压下移除溶剂，并通过硅胶色谱纯化粗物质(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇
1
/浓缩的氢氧化铵)，提供期望的吲哚3-氨乙基加合物D3。通过 H NMR和质量分析验证产物结构。
[0179] 用于甲基酯的水解(锂羧酸盐)的通用步骤(GP-R)：将四氢呋喃/水(1∶1)中的甲基酯D3与氢氧化锂一水合物(3当量)的混合物在回流下搅拌，直至由LC-MS检测反应完全。在减压下除去溶剂，并将粗制的锂盐D4在高真空下干燥，并随后使用而没有进一1
步纯化。通过 H NMR或通过质量分析证实产物结构。
[0180] 环化反应的通用步骤(GP-S)：将DMF中的锂羧酸盐D4(1当量)与HBTU(3当量)的混合物在室温下搅拌，直至通过LC-MS检测反应完全。在减压下浓缩混合物，并通过硅胶色谱(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和使用阳离子交换SCX树脂的固相萃取(典型洗脱液甲醇和甲醇中的7N氨溶液)二者之一或二者兼有来纯化粗1
物质，提供期望的甲酰胺D5。通过 H NMR和质量分析验证产物结构。
[0181] 用于转化成HCl盐的通用步骤(GP-T)：向二氯甲烷中的甲酰胺D5(1当量)的冰冷却的溶液中添加在甲醇中的氯化氢(1-4当量)。在减压下浓缩混合物并将残余物从二1
乙醚中重结晶。将固体从水和乙腈中冻干，提供期望的D5盐酸盐。通过质量分析和 H NMR验证产物。
[0182] 用于D5三环核心的脱苄基反应的通用步骤(CP-U)
[0183]
[0184] R1和R3与式I一致
[0185] QNH2＝胺
[0186] 条件：KOtBu(THF中的1.0M溶液)，O2，DMSO，室温
[0187] 在室温下使氧气鼓泡进入DMF中的甲酰胺D5(1当量)和叔丁醇钾(THF中1.0M的溶液，5当量)。然后将氮气鼓泡通过该混合物，并用二 烷中的4N HCl(pH 5)猝灭反应。用二乙醚稀释反应以提供灰白色固体，通过硅胶色谱(典型洗脱液二氯甲烷和二氯甲1
烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化该灰白色固体，提供期望的甲酰胺D6。通过 H NMR和质量分析验证产物结构。
[0188] 本发明提供了包含本文所述化合物的组合物，尤其包括包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0189] 本发明的又一目的是提供具有多种活性成分(有或没有载体)的药盒，这些活性成分一起可以被有效用于执行本发明的新颖联合治疗。
[0190] 本发明的另一目的是提供新颖的药物组合物，该药物组合物本身在有益的联合治疗的应用中是有效的，因为它包括多种可根据本发明应用的活性成分。
[0191] 本发明还提供了组合在治疗疾病上有用的一种或多种活性成分的药盒或单包装。药盒可以提供(单独或者与药学上可接受的稀释剂或载体联合)式I化合物和如上所述的另外的活性成分(单独或者与稀释剂或载体联合)。
[0192] 根据本发明的产物可以以允许通过最适宜途径施用的形式呈现，并且本发明还涉及适合于在人药或兽药中使用的包含至少一种根据本发明的产物的药物组合物。这些组合物可以根据常规方法使用一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂来制备。佐剂除了其他之外还包括稀释剂、无菌含水介质以及各种无毒有机溶剂。组合物可以以片剂、丸剂、粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、可注射的溶液、酏剂或糖浆剂的形式呈现，并且能够包含一种或多种选自包括增甜剂、调味剂、着色剂、稳定剂的组的剂，以便获得药学上可接受的制品。
[0193] 式I化合物的制剂包括那些适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、腹膜内、静脉内和关节内)、直肠、结肠和局部(包括皮肤、面颊、鼻、舌下和眼内)施用的制剂。最适宜的途径可取决于接受者的状况和疾患。制剂可以便利地以单位剂量形式呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。这些方法包括使式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与组成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂是通过均匀地且紧密地使活性成分与液体载体或细分的固体载体结合或与兼有的这两种载体结合而制备，然后如果必要的话，将产物加工成期望的制剂。
[0194] 适合于口服施用的制剂可以作为以下形式呈现：离散单元，例如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或药片；粉末或颗粒；在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
[0195] 片剂可以通过任选地用一种或多种附属成分压制或模制来制造。压制的片剂可以通过在适宜的机器中压制自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒来制造，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂(lubricant)、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating agent)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在适宜机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物来制造。片剂可以任选地被包覆或刻痕，并且可以被配制来提供其中持续释放、延缓释放或控制释放的活性成分。药物组合物可以包括“药学上可接受的惰性载体”，并且该表达旨在包括一种或多种惰性稀释剂，惰性稀释剂包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。如果期望，公开的组合物的片剂剂量可以通过标准含水或不含水技术包覆。“药学上可接受的载体”还包括控释方式。
[0196] 药物组合物还可以任选地包括其他治疗成分、防结块剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、调味剂、干燥剂、成形剂、染料以及类似物。任何这样任选的成分必须与式I化合物相容，以确保制剂的稳定性。组合物可以包含其他所需添加剂，包括例如：乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉籽糖、麦芽醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、方辉玄质岩(palatinite)、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等，和它们的水合物；以及氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸和甜菜碱；以及肽和蛋白，例如白蛋白。
[0197] 用作药学上可接受的载体和药学上可接受的惰性载体以及上述其他成分的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和涂覆剂。
[0198] 成人剂量范围一般是口服每天0.001mg至10g。片剂或以离散单元提供的其他规格形式可以便利地包含一定量的式I化合物，该化合物在此剂量或以此剂量的倍数剂量是有效的，例如包含5mg至500mg(通常在10mg至200mg左右)的单元。施用给患者的化合物的精确量将是监护医生的职责所在。然而，所采用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、治疗的确切疾患和疾患的严重度。
[0199] 剂量单元(例如，口服剂量单元)可以包括以下量值的本文所述化合物，例如：0.01至0.1mg，1至30mg，1至40mg，1至100mg，1至300mg，1至500mg，2至500mg，3至100mg，
5至20mg，5至100mg(例如，0.01mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、
12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、
55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、
350mg、400mg、450mg、500mg)。
[0200] 根据本发明的产品可以视需要的频率施用以便获得期望的治疗效果。一些患者可能对较高或较低剂量快速作出反应，并且可能找到足够的弱得多的维持剂量。对于其他患者来说，可能有必要根据每位具体患者的生理需求以每天1至4个剂量的速率进行长期治疗。一般而言，活性产品可以每天口服施用1至4次。不言而喻，对于其他患者来说，开处方不超过每天一或两个剂量将是有必要的。
[0201] 关于药物组合物及其配制的其他信息，参见例如，Remington，The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿氏药学科学与实践)，第20版(2000)，通过引用将其整体并入本文。
[0202] 式1化合物能够例如通过静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射、局部、舌下、关节内(在关节中)、皮内、面颊、眼(包括眼内)、鼻内(包括使用插管)或通过其他途径施用。式I化合物可以口服施用，例如作为包含预定量活性成分的片剂或扁囊剂、凝胶剂、小丸剂、糊剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂、膏剂、胶囊剂、粉剂、粒剂，作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液，作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，通过胶束制剂(参见例如，PCT公开号WO 97/11682，通过引用将其整体并入本文)，通过脂质体制剂(参见例如，欧洲专利EP 736299以及PCT公开号WO 99/59550和WO 97/13500，通过引用将其整体并入本文)，通过在PCT公开WO 03/094886号中描述的制剂，通过引用将其整体并入本文，或以某些其他形式。式I化合物还能够透皮施用(即，通过储库型贴剂或基质型贴剂、显微针、热成孔(thermal poration)、皮下针、离子电渗、电穿孔、超声，或者其他形式的超声促渗、喷射或任何上述方法的组合(Prausnitz等人，Nature Reviews Drug Discovery 3：115(2004)，通过引用将其整体并入本文))。
[0203] 可以将式I化合物掺入到脂质体中以提高半衰期。还可以将式I化合物轭合至聚乙二醇(PEG)链。用于聚乙二醇化的方法和包含PEG轭合物(即，基于PEG的水凝胶，PEG改性的脂质体)的另外的制剂可见于Harris等人，Nature Reviews Drug Discovery，2：214-221(2003)和其中的参考文献，通过引用将它们整体并入本文。式I化合物还可以通过纳米蜗形(nanocochleate)或蜗形递送媒介物(BioDelivery Sciences International，Raleigh，NC)施用。式I化合物还可以使用纳米乳(nanoemulsion)制剂递送。
实施例
[0204] 除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商品供货商接收的那样使用。质子核磁共振(NMR)波谱是在300、400或500MHz的Bruker光谱仪上获得的。以ppm(δ)为单位给出波谱，并且以赫兹为单位报告耦合常数J。四甲基硅烷(TMS)用作内标。使用Finnigan LCQ Duo LC-MS离子阱电喷雾离子化(ESI)或质量Varian 1200L单级四极杆质谱仪(ESI)收集质谱。使用标准溶剂梯度程序(方法A或方法B)、使用Luna C 18(2)柱(250×4.6mm，Phenomenex，Torrance，CA)、以254nm UV检测获得高效液相色谱(HPLC)分析。
[0205] 方法A：
[0206]
[0207] A＝具有0.025％三氟乙酸的水
[0208] B＝具有0.025％三氟乙酸的乙腈
[0209] 方法B：
[0210]
[0211]
[0212] A＝具有0.05％三氟乙酸的水
[0213] B＝具有0.05％三氟乙酸的乙腈
[0214] 实施例1-甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1a)的制备
[0215]
[0216] 条件：A)NaH、CH3I、DMF
[0217] 步骤A：在室温于氮气气氛下向DMF(150mL)中的氢化钠(在矿物油中的60％分散体，9.90g，248mmol)的搅拌悬浮液中缓慢添加在DMF(100mL)中的甲基-吲哚-4-羧酸盐(10.0g，62.1mmol)的溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后添加碘代甲烷(15.4mL，248mmol)并且混合物在室温下持续搅拌另外16小时。用饱和氯化铵溶液(500mL)猝灭混合物，并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取该含水混合物。合并的有机层用水(4×300mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(在己烷中的0％至30％乙酸乙酯)纯化得到的残余物，提供作为油的甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1a，10.56g，1
90％)，它在静置时结晶：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝
1.6Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09(s，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)；MS(ESI+)m/z
190(M+H)。
[0218] 实施例2-甲基-1-苄基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1b)的制备
[0219]
[0220] 条件：A)BnBr、NaH或Cs2CO3、DMF
[0221] 步骤A：向甲基吲哚-4-羧酸盐(10.0g，57.14mmol)的溶液中按份添加在DMF(200mL)中的氢化钠(在矿物油中的60％分散体(5.71g，142.8mmol)。将该混合物在氮气气氛下搅拌20分钟。向其中添加苄基溴(8.48mL，74.4mmol)并且该混合物持续搅拌16小时。将该混合物倒入冰/水混合物中，并用二乙醚(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，在己烷中的5％至15％乙酸乙酯)纯化提供了甲基1-苄基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1b，
13.89g，92％)，为一种淡黄色油，它在静置时结晶：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝
7.5Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.20-7.16(m，2H)，7.10-7.05(m，
2H)，5.36(s，2H)，3.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z 266(M+H)。
[0222] 实施例3-甲基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)的制备
[0223]
[0224] 条件：A)NaNO2、6N HCl、H2O
[0225] 其中R1＝H的化合物B1是使用在专利WO02044183A2中报道的改良步骤制备的。
[0226] 步骤A：在环境温度下将HCl水溶液(56.0mL在水中的6N溶液，0.33mol)经1小时逐滴加至在水(500mL)中的亚硝酸钠(24.0g，0.34mol)溶液中的甲基1H-吲哚-4-羧酸盐(5.0g，28.5mmol)的搅拌悬浮液。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(5×300mL)萃取。合并的有机层用水(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩有机物直至观察到沉淀。在干冰浴中冷却后，通过过滤收集沉淀，用冷乙酸乙酯(50mL)和己烷(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，提供甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧
1
酸盐(B1，2.1g，35％)，为黄色粉末：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz 1H)，3.96(s，3H)；MS(ESI+)m/z
205(M+H)。
[0227] 实施例4-(S)-5-甲基-2-(奎宁环-8-基)-2，3-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮盐酸盐的制备
[0228]
[0229] 步骤A：遵照通用步骤GP-A，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1)转化成(S)-甲基1-甲基-3-[(奎宁环-8-基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0230] 步骤B：遵照通用步骤GP-B，将(S)-甲基1-甲基-3-[(奎宁环-8-基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-甲基-3-[(奎宁环-8-基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 314(M+H)。
[0231] 步骤C：遵照通用步骤GP-C，将锂(S)-1-甲基-3-[(奎宁环-8-基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成(S)-5-甲基-2-(奎宁环-8-基)-2，3-二氢吡咯并[4，
3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮，遵照通用步骤GP-D将其立即用盐酸处理，给出(S)-5-甲
1
基-2-(奎宁环-8-基)-2，3-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(bs，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝7.1Hz，1H)，
7.22(m，2H)，5.13(dd，J ＝ 14.3Hz，1.0Hz，2H)，4.71(m，1H)，3.83(s，3H)，3.73(m，1H)，
3.48(m，1H)，3.31-3.19(m，3H)，2.42(m，1H)，2.18(m 1H)，1.99-1.97(m，3H)；MS(ESI+)m/z
296(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR9.80min。
[0232] 实施例5-内-5-甲基-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮盐酸盐的制备
[0233]
[0234] 步骤A：遵照通用步骤GP-A，将内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺二盐酸盐和甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1)转化成甲基1-甲基-3-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 356(M+H)。
[0235] 步骤B：遵照通用步骤GP-B，将甲基1-甲基-3-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成锂1-甲基-3-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z342(M+H)。
[0236] 步骤C：遵照通用步骤GP-C，将锂1-甲基-3-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成内-N-(9-甲基-9-氮杂二
环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮，遵照通用步骤GP-D将其立即用盐酸处理，提供内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，
1
3-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-1(5H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(bs，
1H)，7.53(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，5.10(m，1H)，4.92(s，
2H)，3.89(s，3H)，2.81-2.63(m，3H)，2.26-1.79(m，8H)，1.54-1.10(m，4H)；MS(ESI+)m/z
324(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR12.81min。
[0237] 实施例6-(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0238]
[0239] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和1
碘代甲烷转化成甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，7.85(dd，J＝7.2，0.78Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.2，078Hz，1H)，7.51(t，J＝
7.2Hz，1H)，4.23(s，3H)，4.02(s，3H)；MS(ESI+)m/z218(M+H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
[0240] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)1
甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(64mg，32％)：H NMR(500MHz，MeOD)δ7.85(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.50(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.08(s，3H)，
3.98(s，3H)，3.12-3.06(m，2H)，3.02-2.90(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.12-2.05(m，2H)，
1.98-1.80(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0241] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，向步骤C的产物(S)-甲基1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐的溶液转化成锂(S)-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 315(M+H)。
[0242] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(S)-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，
4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮，遵照通用步骤GP-I将其立即用盐酸处理，给出(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐(40mg，
1
83％)，为灰白色固体：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝6.9Hz，1H)，5.26(d，J＝16.7Hz，1H)，5.14(d，J＝
16.8Hz，1H)，4.77(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.72-3.70(m，1H)，3.56-3.47(m，2H)，
3.40-3.28(m，3H)，3.23-3.21(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，2.00-1.84(m，3H)；MS(ESI+)m/z
297(M+H)；HPLC98.3％(AUC)，tR13.35min。
[0243] 实施例7-(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0244]
[0245] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B2)和2-碘代丙烷(2-iodoopropane)转化成甲基3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲唑-4-羧酸盐：
1
H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，
7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.01(s，3H)，1.66(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
[0246] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 357(M+H)。
[0247] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(S)-甲基1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 343(M+H)。
[0248] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(S)-1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(72mg，45％)，在从乙腈/水冷冻干燥后为松散
1
的 粉 末：H NMR(300MHz，MeOD)δ7.67-7.62(m，1H)，7.50-7.48(m，2H)，5.31-5.14(m，
2H)，4.98-4.91(m，1H)，4.78(t，J ＝ 9.8Hz，1H)，3.49-3.33(m，1H)，3.18-3.11(m，2H)，
2.98-2.80(m，3H)，2.21(s，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)，
1.57(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(APCI+)m/z325(M+H)。
[0249] 步骤E：遵照通用步骤GP-I，将(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H(-酮转化成(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢1
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐(57mg，65％)，为灰白色固体：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30-9.90(bs，1H)，7.80(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.43(d，J ＝
7.1Hz 1H)，5.24(d，J＝16.7Hz，1H)，5.16(d，J＝16.8Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.79(t，J＝9.0Hz，1H)，3.64(t，J＝9.0Hz，1H)，3.44-3.15(m，5H)，2.44(s，1H)，2.20-2.18(m，1H)，
1.97-1.95(m，1H)，1.92-1.88(m 1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.53-1.50(m，6H)；MS(ESI+)m/z
325(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR13.56min。
[0250] 实施例8-(S)-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0251]
[0252] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和1
2-碘乙烷转化成甲基3-甲酰基-1-乙基-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，
5.01-4.96(m，1H)，4.01(s，3H)，1.66(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 233(M+H)。
[0253] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-乙基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 343(M+H)。
[0254] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(S)-甲基1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 329(M+H)。
[0255] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(S)-1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，
5-de]异喹啉-6(2H)-酮：MS(APCI+)m/z 311(M+H)。
[0256] 步骤E：遵照通用步骤GP-I，将(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮转化成为(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑1
并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30-9.90(bs，1H)，
7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.43(d，J＝7.1Hz，1H)，5.24(d，J＝16.7Hz，
1H)，5.16(d，J＝16.8Hz，1H)，4.79(t，J＝9.0Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.64(t，J＝ 9.0Hz，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.35-3.21(m，3H)，2.53-2.48(m，1H)，2.20-2.18(m，1H)，
1.97-1.95(m，1H)，1.92-1.88(m 1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI+)m/z311(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR12.57min。
[0257] 实施例9-(S)-异丁基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0258]
[0259] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和1
溴-2-甲基丙烷转化成甲基3-甲酰基-1-异丁基-1H-吲唑-4-羧酸盐：HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，8.16-8.02(m，1H)，8.01-8.00(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，
4.67-4.66(m，2H)，3.93(s，3H)，2.28-2.22(m，1H)，0.89-0.82(m，6H)；MS(ESI+)m/z
261(M+H)。
[0260] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-异丁基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-异丁基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 371(M+H)。
[0261] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(S)-甲基1-异丁基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-异丁基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 357(M+H)。
[0262] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(S)-1-异丁基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-异丁基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，1
4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮：H NMR(500MHz，MeOD)δ7.69-7.65(m，1H)，7.56-7.54(m，2H)，
5.32-5.15(m，2H)，4.70-4.67(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.64-3.42(m，
1H)，3.41-3.39(m，2H)，2.63-2.13(m，7H)，0.95-0.91(m，6H)；MS(APCI+)m/z 339(M+H)。
[0263] 步骤E：遵照通用步骤GP-I，将(S)-2-异丁基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮转化成为(S)-2-异丁基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢1
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05-9.59(bs，
1H)，7.85-7.72(m，1H)，7.61-7.46(m，1H)，7.46-7.32(m，1H)，5.28(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，
5.15(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，4.87-4.64(m，1H)，4.33-4.14(m，2H)，3.66-3.52(m，1H)，
3.51-3.26(m，1H)，3.25-2.92(m，3H)，2.40-2.31(m，1H)，2.31-2.05(m，2H)，2.05-1.54(m，
4H)，0.96-0.79(m 6H MS(ESI+)m/z 339(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR12.32min。
[0264] 实施例10-(S)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0265]
[0266] 步骤A：遵照通用步骤GP-E2，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和1
4-氟苯基硼酸转化成甲基3-甲酰基-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.02(d，J ＝9.6Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.80(d，J＝ 6.9Hz，
1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
[0267] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-(4-氟苯基)-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 409(M+H)。
[0268] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(S)-甲基1-(4-氟苯基)-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-(4-氟苯基)-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-吲唑4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI-)m/z 393(酸，M-H)。
[0269] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(S)-1-(4-氟苯基)-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑1
并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.40(bs，1H)，8.03(d，J＝ 8.5Hz，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，
5.38(d，J＝17.5Hz，1H)，5.24(d，J＝17.5Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，
2.92-2.15(m，3H)，2.35-1.60(m，6H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)。
[0270] 步骤E：遵照通用步骤GP-I，将(S)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮转化成为(S)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁
1
环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96-9.50(bs，1H)，8.12-7.93(m，1H)，7.93-7.81(m，2H)，7.75-7.66(m，1H)，
7.65-7.52(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，5.37(d，J＝17.4Hz，1H)，5.24(d，J＝17.4Hz，1H)，
4.88-4.64(bs，1H)，3.57-3.40(m，1H)，3.21-2.84(m，4H)，2.46-1.47(m，6H)；MS(ESI+)m/z
377(M+H)；HPLC 98.0％(AUC)，tR13.39min。
[0271] 实施 例11-(S)-7-(奎 宁环 -3-基)-7，8-二 氢吡 唑 并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0272]
[0273] 步骤A：将THF/DMF(5.5∶1，260mL)中的甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)(5.0g，24.5mmol)和氢化钠(1.2g，29.4mmol)的混合物冷却到0℃。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.20mL，29.4mmol)，然后使反应混合物在环境温度下搅拌18h。将该混合物用NaHCO3饱和溶液(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，在己烷中的5％至35％乙酸乙酯)纯化残余物提供了期望的产物，为区域异构体的混合物：作为黄色固体的甲基3-甲酰基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-4-羧酸盐(2.06g，1
25％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.21-8.10(m，2H)，7.50(dd，J＝8.7，7.5Hz，
1H)，6.25(s，2H)，4.04(s，3H)，3.71(dd，J＝8.4，8.4，2H)，0.89(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，+
0.00(s，9H)；MS(ESI+)m/z 335(M+H) 和作为黄色固体的甲基3-甲酰基-1-((2-(三甲基
1
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(4.96g，60％)：HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.55(dd，J ＝ 8.4，7.5Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.03(s，
3H)，3.56(dd，J＝9.3，8.1，2H)，0.89(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，-0.01(s，9H)；MS(ESI+)m/z +
335(M+H)。
[0274] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，除外的是将二 烷用作溶剂并且将氢化钠用作碱，将甲基3-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.77g，85％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝7.5，0.5Hz，
1H)，7.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.44(dd，J ＝ 8.0，7.5Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.32-4.20(m，
2H)，3.99(s，3H)，3.56(dd，J＝8.5，8.5，2H)，3.48(dd，J＝2.5Hz，2H)，3.18-3.10(m，1H)，
2.98-2.72(m，5H)，2.58-2.52(m，1H)，2.06-1.90(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.52-1.46(m，
1H)，1.40-1.34(m，1H)，0.89(dd，J ＝ 8.4，8.4Hz，2H)，-0.05(s，9H)；MS(ESI+)m/z
445(M+H)+。
[0275] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(S)-甲基3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.77g)转化成粗制锂(S)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐；MS(ESI)m/z 431(酸M+H)+。
[0276] 步骤D：向0℃吡啶(10mL)中的来自上述步骤C的粗制锂(S)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.73g，3.98mmol)混合物中经5分钟逐滴添加亚硫酰氯(3.0mL，39.8mmol)。搅拌持续5分钟，然后使反应混合物升至环境温度并搅拌另外2h。在减压下浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(硅胶，在二氯甲烷中的5％至100％的90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供部分纯的期望产物(9.21g)。将该物质溶解在甲醇(40mL)中并且用甲醇中的7N氢氧化铵处理，将形成的固体过滤，并在减压下浓缩滤液，提供(S)-7-(奎宁环-3-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹
1
啉-6(2H)-酮(1.50g，91％)，为淡黄色固体：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.0Hz，
1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H).5.76(s，2H)，5.26-5.12(m，2H)，
4.78-4.72(m，1H)，3.97-3.70(m，3H)，3.60-3.22(m，5H)，2.60-1.90(m，5H)，0.96(dd，J ＝+
5.5，5.5Hz，2H)，-0.05(s，9H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)。
[0277] 步骤E：向含有 二 烷(10mL)中的来自上述步骤D的(S)-7-(奎 宁环-3-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(0.71g，1.73mmol)溶液的密封管中添加6N HCl(20mL)。用氩气冲洗反应混合物，密封并加热至115℃持续30分钟，冷却到环境温度并在减压下浓缩。将残余物预先吸附在硅胶上并首先通过柱色谱法(在9∶1二氯甲烷/甲醇中的5％至20％的6∶3∶1
二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化，并随后通过反相半制备型HPLC(等度的，在水中的10％乙腈-两种洗脱液含有作为改性剂的0.05％三氟乙酸)纯化。在真空中移除溶剂，并将期望的产物三氟乙酸盐溶解在甲醇中的1.25N HCl溶液(4×5mL)中，并移除溶剂(4×)以便将三氟乙酸盐交换成盐酸盐形式。将期望的产物盐酸盐从乙醇(10mL)中重结晶，接着由乙腈/水(1∶5，6mL)冻干，提供(S)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，
1
4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐(85.9mg，18％)，为无定形白色固体：H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.15(s，1H)，10.15(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.0，7.0Hz，
1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，5.32-5.14(m，2H)，4.79(t，J＝9.5Hz，1H)，3.78-3.47(m，4H)，+
3.32-3.16(m，3H)，，2.26-2.18(m，1H)，2.03-1.80(m，3H)，MS(ESI+)m/z 283(M+H) ；HPLC
98.8％(AUC)，tR7.29min。
[0278] 实施例12-(R)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0279]
[0280] 步骤A：遵照通用步骤GP-F，将(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-甲基1-甲基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 329(M+H)。
[0281] 步骤B：遵照通用步骤GP-G，将(R)-甲基1-甲基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(R)-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 315(M+H)。
[0282] 步骤C：遵照通用步骤GP-H，将(R)-1-甲基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基]-7，8-二氢吡唑并[3，
4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮，遵照通用步骤GP-I将其立即用盐酸处理，给出(R)-2-甲
1
基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.53(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，
7.40(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，5.27(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，5.15(d，J ＝ 16.5Hz，1H)，4.77(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.72-3.69(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，
3.22-3.18(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，2.08-1.84(m，3H)；MS(ESI+)m/z
297(M+H)；HPLC98.7％(AUC)，tR13.39min。
[0283] 实施例13-(R)-4-氟-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0284]
[0285] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基6-氟-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化1
成甲基6-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.44(s，
1H)，7.57(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.01(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 237(M+H)。
[0286] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基6-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-甲基6-氟-1-甲基-3-((奎宁
1
环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝9.5Hz，
1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(br s，1H)，4.24(d，J＝13.7Hz，1H)，4.16(d，J＝13.7Hz，
1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.17-3.12(m，1H)，2.93-2.91(m，1H)，2.83-2.75(m，4H)，
2.53-2.50(m，1H)，2.02(br s，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.56-1.44(m，1H)，1.41-1.31(m，
1H)；MS(ESI+)m/z 347(M+H)。
[0287] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(R)-甲基6-氟-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(R)-6-氟-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 333(M+H)。
[0288] 步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(R)-6-氟-1-甲基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-4-氟-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢1
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮并通过制备型HPLC纯化：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(dd，J＝9.7，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，5.27(d，J＝17.0Hz，1H)，
5.16(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，4.71(dd，J ＝ 9.7，8.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.91-3.79(m，2H)，
3.70-3.64(m，1H)，3.46-3.33(m，3H)，2.64(br s，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.19-2.11(m，
2H)，2.06-2.00(m，1H)；MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0289] 步骤E：遵照通用步骤GP-I，将(R)-4-氟-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮转化成为(R)-4-氟-2-甲基-7-(奎宁
1
环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.72(dd，J＝ 10.2，1.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝ 9.0，1.3Hz，1H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.16(d，J＝17.0Hz，1H)，4.77(t，J＝9.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.72(t，J＝11.6Hz，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.37-3.28(m，3H)，3.24-3.18(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，
2.03-1.82(m，3H)；MS(ESI+)m/z315(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR12.39min。
[0290] 实施例14-(R)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0291]
[0292] 步骤A：遵照通用步骤GP-F，将(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-乙基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-甲基1-乙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 343(M+H)。
[0293] 步骤B：遵照通用步骤GP-G，将(R)-甲基1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(R)-1-乙基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0294] 步骤C：遵照通用步骤GP-H，将锂(R)-1-乙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，
5-de]异喹啉-6(2H)-酮：MS(APCI+)m/z 311(M+H)。
[0295] 步骤D：遵照通用步骤GP-I，将(R)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮转化成为(R)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并1
[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.44(d，J＝7.0Hz1H)，5.29(d，J＝16.8Hz，1H)，5.15(d，J＝16.8Hz，1H)，4.78-4.76(m，1H)，4.50-4.45(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.56-3.42(m，2H)，
3.36-3.28(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.28-2.13(m，1H)，2.06-1.78(m，
3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)；HPLC 98.5％(AUC)，tR13.84min。
[0296] 实施例15-(R)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0297]
[0298] 步骤A：遵照通用步骤GP-F，将(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-甲基1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(APCI+)m/z 357(M+H)。
[0299] 步骤B：遵照通用步骤GP-G，将(R)-甲基1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(R)-1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI)m/z343(M+H)。
[0300] 步骤C：遵照通用步骤GP-H，将(R)-1-异丙基-3-[(奎宁环-3-基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并
1
[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮：H NMR(300MHz，MeOD)δ7.67-7.62(m，1H)，7.50-7.48(m，
2H)，5.31-5.14(m，2H)，4.98-4.91(m，1H)，4.78(t，J ＝ 9.8Hz，1H)，3.49-3.33(m，1H)，
3.18-3.11(m，2H)，2.98-2.80(m，3H)，2.21(s，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，
1.73-1.65(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(APCI+)m/z 325(M+H)。
[0301] 步骤D：遵照通用步骤GP-I，将(R)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮转化成为(R)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢1
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30-9.90(bs，
1H)，7.80(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.43(d，J ＝ 7.1Hz 1H)，5.24(d，J ＝
16.7Hz，1H)，5.16(d，J＝16.8Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.79(t，J＝9.0Hz，1H)，3.64(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，3.44-3.15(m，5H)，2.44(s，1H)，2.20-2.18(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，
1.92-1.88(m 1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.53-1.50(m，6H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)；HPLC ＞
99％(AUC)，tR8.87min。
[0302] 实施 例16-(R)-7-(奎 宁环 -3-基)-7，8-二 氢吡 唑 并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0303]
[0304] 步骤A：向二氯甲烷(60mL)中的(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(916.0mg，4.6mmol)中的搅拌悬浮液中按份添加氢化钠(368mg，9.2mmol)并将混合物搅拌1小时。
逐滴添加乙酸(0.15mL)。然后添加甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)(776mg，
3.8mmol)并且混合物在室温下持续搅拌另外2小时。以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，19.6mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供(R)-甲
基3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐，为棕色固体(2.15g，定量产
1
率 )：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J ＝ 7.2，0.7Hz，1H)，7.68(dd，J ＝ 8.4，0.7Hz
1H)，7.36(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)，4.30(d，J ＝ 14.2Hz，1H)，4.25(d，J ＝ 14.2Hz，1H)，
3.96(s，3H)，3.28-3.25(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.99-2.91(m，4H)，2.73-2.69(m，1H)，
2.19-2.12(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，1.52-1.46(m，
1H).MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0305] 步骤B：向THF(30ml)和H2O(30ml)中的来自上述步骤A的(R)-甲基3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.8g，5.7mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(721mg，17.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物在真空下干燥过夜，提供粗制锂(R)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 301(M+H)。
[0306] 步骤C：在0℃向N，N-二甲基酰胺(30mL)中的来自上述步骤B的粗制锂(R)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，34.4mmol)，接着添加1-丙烷膦酸环酐(T3P)(17mL，28.65mmol)17小时。将溶液浓缩并通过柱色谱法(硅胶，70∶30∶3二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)、SCX-2柱和制备型TLC(硅胶，70∶30∶3二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化，提供(R)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮。将该物质溶解于甲醇中并用HCl(在甲醇中的1.25M溶液)处理。在减压下浓缩混合物。将残余物从水中冻干，提供(R)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(373mg，
1
23％)，为浅黄色固体。H NMR(500MHz，D2O)δ7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，
6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝6.9Hz，1H)，4.83(d，J＝17.1Hz，1H)，4.71(d，J＝16.8Hz，1H)，
4.53(t，J＝ 8.9Hz，1H)，3.60(dd，J ＝ 12.9，10.6Hz，1H)，3.33-3.13(m，5H)，2.32(br s，
1H)，2.13-2.07(m，1H)，2.03-1.85(m，3H).MS(ESI+)m/z 283(M+H)；HPLC ＞ 99 ％ (AUC)，tR10.94min。
[0307] 实施例17-(R)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0308]
[0309] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和(氯甲基)苯转化成甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 295(M+H)。
[0310] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，将甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化成(R)-甲基1-苄基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲1
基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝3.8，0.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.5，0.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.16(dd，J＝8.0，
0.8Hz，2H)，5.59(m，3H)，4.31(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.25(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，3.14-3.07(m，
1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.79-2.52(m，5H)，2.50(dq，J ＝ 10.0，2.0Hz，2H)，1.96-1.87(m，
3H)，1.64-1.61(m，1H)，1.45-1.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
[0311] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将1-苄基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(R)-1-苄基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 391(M+H)。步骤D：遵照通用步骤GP-H，将锂(R)-1-苄基-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(R)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-7，
8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮，遵照通用步骤GP-I将其立即用盐酸处理，给出(R)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮
1
盐酸盐，为灰白色固体：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.62(d，J＝4.0Hz，1H)，7.56-7.51(m，
2H)，7.29-7.25(m，5H)，5.65(s，2H)，5.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.19(d，v8.5Hz，1H)，4.70(t，J ＝ 9.5Hz，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.68-3.63(m，1H)，3.44-3.40(m，3H)，2.63(br s，1H)，
2.44-2.38(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，2.05(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)；HPLC ＞
99％(AUC)，tR14.38min。
[0312] 实施例18-(R)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0313]
[0314] 步骤A：将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)(3.3g，16.1mmol)、4-氟苯基硼酸(4.5g，32.3mmol)和乙酸铜(II)(3.99g，21.9mmol)的混合物在氮气下排气(3×)。添加无水二氯甲烷(240ml)和三乙胺(4.5ml，13.5mmol)。将混合物在氮气下排气(2×)并且在环境温度下搅拌21小时。将混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，在己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，提供甲基1-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸1
盐(454mg，9％)，为棕色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，
1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝
8.7Hz，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
[0315] 步骤B：向二氯甲烷(15mL)中的(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(360mg，1.8mmol)的搅拌悬浮液中按份添加氢化钠(144mg，3.6mmol)并将混合物搅拌1小时。逐滴添加乙酸(0.15mL)。然后添加来自上述步骤A的甲基1-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(454mg，1.5mmol)并且混合物在室温下持续搅拌另外4小时。以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.0mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供(R)-甲基1-(4-氟苯基)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐，为
1
浅黄色固体(492mg，80％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，4.37(d，J＝
14.1Hz，1H)，4.27(d，J ＝ 14.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.39-3.34(m，1H)，3.22-3.01(m，5H)，
2.81(dd，J ＝ 13.4，2.3Hz，1H)，2.30-2.25(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，
1.75-1.69(m，1H)1.63-1.59(m，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)。
[0316] 步骤C：向THF(2.5ml)和H2O(2.5ml)中的来自上述步骤B的(R)-甲基1-(4-氟苯基)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(492mg，1.2mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(152mg，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物在真空下干燥过夜，提供粗制锂(R)-1-(4-氟苯基)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化；MS(ESI+)m/s 394(M+H)。
[0317] 步骤D：将N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的来自上述步骤C的粗制锂(R)-1-(4-氟苯基)-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐与HBTU(688mg，1.8mmol)的混合物在室温下搅拌22小时，然后在减压下浓缩。将粗物质通过SCX-2过滤筒过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和制备型HPLC纯化，提供(R)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，
5-de]异喹啉-6(2H)-酮。将该物质溶解于甲醇中并用HCl(在甲醇中的1.25M溶液)处理。在减压下浓缩混合物。将残余物从乙腈/水中冻干，提供(R)-2-(4-氟苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐(83mg，16％)，为
1
灰白色固体。H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(m，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，
7.36-7.31(m，2H)，5.37(d，J＝17.0Hz，1H)，5.27(d，J＝17.0Hz，1H)，4.76-4.72(m，1H)，
3.96-3.91(m，1H)，3.84(ddd，J ＝ 13.0，7.7，1.7Hz，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.48-3.33(m，
3H)，2.68-2.66(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.23-2.12(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR12.90min。
[0318] 实施例19-(R)-2-(4-氯苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0319]
[0320] 步骤A：将来自实施例16步骤C的(R)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(100mg，0.35mmol)、1-氯-4-碘苯(100mg，0.42mmol)、碘化亚铜(I)(3.3mg，0.02mmol)、N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(11μL，0.07mmol)、磷酸三钾(144mg，0.74mmol)和甲苯(1ml)的混合物放在密封管中并用氮气除气2分钟。将反应在110℃加热24小时，并在溶液冷却至室温后，蒸发溶剂并通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和制备型HPLC纯化残余物。然后将生成的化合物用甲醇中的1.25M HCl处理，提供(R)-2-(4-氯苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐(2.5mg，2％)，为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，D2O)δ7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20-7.15(m，4H)，
4.95(d，J＝17.5Hz，1H)，4.80(d，J＝18.0Hz，1H)，4.65-4.58(m，1H)，3.78(t，J＝10.5Hz，
1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.33-3.25(m，3H)，2.45(s，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.04-1.94(m，
3H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR15.66min。
[0321] 实施例20-(R)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0322]
[0323] 步骤A：将来自实施例16步骤C的(R)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(150mg，0.47mmol)、1-溴-4-甲氧基苯(80μL，0.64mmol)、碘化亚铜(I)(61mg，0.32mmol)、L-脯氨酸(59mg，0.51mmol)、磷酸三钾(225mg，1.06mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(55μL，0.51mmol)、1，4-二 烷(1.5mL)和DMSO(1.5mL)的混合物放在密封管中并用氮气除气2分钟。然后关闭密封管并在110℃加热17小时。将溶液冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(3×)，用水和盐水洗涤，并经饱和硫酸钠干燥。蒸发滤液并通过制备型TLC(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)和制备型HPLC纯化。
然后将生成的化合物用甲醇中的1.25M HCl处理，提供(R)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉6(2H)-酮盐酸盐(5.6mg，3％)，为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，D2O)δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，5.07(d，J＝17.2Hz，1H)，
4.91(d，J＝17.3Hz，1H)，4.76-4.67(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.57-3.50(m，
2H)，3.44-3.30(m，3H)，2.50(br s，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.17-2.10(m，3H)；MS(ESI+)m/z
389(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR14.42min。
[0324] 实施例21-(R)-4-溴-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0325]
[0326] 步骤A：遵照实施例11步骤A中的程序，将甲基6-溴-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成区域异构产物的混合物：作为黄色固体的甲基6-溴-3-甲酰基-2-((2-(三甲1
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-4-羧酸盐(0.61g，39％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.86(s，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(s，2H)，4.01(s，3H)，
3.71(dd，J＝8.5，7.5，2H)，0.93(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，-0.02(9H，s)与作为黄色固体的甲基6-溴-3-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐
1
(0.60g，38％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.0Hz，1H)，5.83(s，2H)，4.03(s，3H)，3.57(dd，J＝8.5，7.5，2H)，0.91(dd，J＝8.5，
7.5Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
[0327] 步骤B：遵照通用步骤GP-F，除外的是将二 烷用作溶剂并且将氢化钠用作碱，将甲基6-溴-3-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(0.60g，1.45mmol)转化成(R)-甲基6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(0.49g，64％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，5.67(s，2H)，4.27-4.18(m，2H)，3.99(s，3H)，3.55(dd，J＝ 8.0，8.0Hz，2H)，3.16-3.10(m，1H)，2.98-2.70(m，5H)，2.56-2.50(m，1H)，2.00-1.90(m，
3H)，1.72-1.64(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.40-1.32(m，1H)，0.90(dd，J ＝ 8.0，8.0Hz，
2H)，-0.04(s，9H)；MS(ESI+)m/z525(M+H)+。
[0328] 步骤C：遵照通用步骤GP-G，将(R)-甲基6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成粗制锂
(R)-6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-4-羧酸盐；MS(ESI)m/z 509(酸M+H)+。
[0329] 步骤D：向含有2-丙醇(40mL)中的粗制锂(R)-6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(0.40g，0.90mmol)的溶液的密封管中添加6N HCl(4mL)。用氩气冲洗反应混合物，密封并加热至140℃持续30分钟，冷却到环境温度并在减压下浓缩。浓缩残余物并通过反相半制备型HPLC(水中的
5-20％乙腈-两种洗脱液都含有0.05％三氟乙酸作为改性剂)纯化。在真空中移除溶剂，并进一步通过制备型TLC(6∶3∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化期望产物
三氟乙酸盐，提供(R)-6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸(119mg，
40％)为无水白色固体：1H NMR(500MHz，d4-MeOH)δ，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝ 1.5Hz，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.60-3.30(m，3H)，3.22-3.00(m，5H)，2.26-2.20(m，1H)，
2.19-2.02(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)1.88-1.68(m，2H)。
[0330] 步骤E：遵照实施例16的步骤C中用于环化反应的步骤和用于盐酸盐形成的通用步骤GP-I，将(R)-6-溴-3-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸转化成(R)-4-溴-7-(奎宁环-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸
1
盐(42mg，38％)，为无水白色固体：H NMR(500MHz，d4-MeOH)δ7.86(d，J＝1.0Hz，1H)，
7.64(s，1H)，5.33-5.17(m，2H)，4.71(t，J ＝ 9.5Hz，1H)，3.74-3.56(m，3H)，3.48-3.30(m，
3H)，2.62-2.58(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，2.20-2.08(m，2H)，2.06-1.94(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 362(M+H) ；HPLC＞99.0％(AUC)，tR10.25min。
[0331] 实施例22-7-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基))-2-甲基-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0332]
[0333] 步骤A：遵照通用步骤GP-F，将内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺二盐酸盐和甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成甲基1-甲基-3-[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(s，
1H)，4.06(s，3H)，3.98(s，3H)，3.30-3.19(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，3.06-2.97(m，1H)，
2.64-2.47(m，5H)，2.42-2.32(m，1H)，2.07-1.82(m，2H)，1.53-1.35(m，3H)，1.23-1.06(m，
2H)，1.05-0.94(m，1H)；MS(APCI+)m/z 357(M+H)。
[0334] 步骤B：遵照通用步骤GP-G，将甲基1-甲基-3-[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成锂1-甲基-3-[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI)m/z 343(M+H)。
[0335] 步骤C：遵照通用步骤GP-H，将锂1-甲基-3-[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成7-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基))-2-甲基-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮，遵照通用步骤GP-I立即将其立即用盐酸处理，获得7-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环
[3.3.1]壬烷-3-基))-2-甲基-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，
7.45(d，J＝6.8Hz 1H)，5.19-5.15(m，1H)，5.09(s，2H)，4.08(m，3H)，3.84-3.76(m，0.2H)，
3.75-3.66(m，1.8H)，2.97(d，J＝4.8Hz，0.2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2.8H)，2.33-2.22(m，
5H)，2.15-2.00(m 2H)，1.72-1.38(m，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)；HPLC 98.9 ％ (AUC)，tR13.55min。
[0336] 实施例23-(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0337]
[0338] 步骤A：遵照实施例2中的步骤，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和苄1
基溴转化成甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(3.75g，48％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，7.78(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.46(dd，J ＝ 8.7，1.2Hz，1H)，
7.46-7.41(m，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，5.74(s，2H)，3.98(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 267(M+H)。
[0339] 步骤B：遵照通用步骤GP-J，将甲基-1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(3.75g，12.76mmol)转化成甲基-1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(2.79g，1
71 ％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.83(dd，J＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝ 8.7，1.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.30-7.27(m，3H)，7.17-7.14(m，2H)，5.61(s，2H)，
4.37(s，2H)，3.97(s，3H)；MS(ESI+)m/z309(M+H)。
[0340] 步骤C：遵照通用步骤GP-K，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(531mg，2.67mmol)和甲基-1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.37g，4.45mmol)转化成(S)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(520mg，
1
46％)，为粉色固体：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝ 8.5，0.5Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，5.57(s，2H)，
3.97(s，3H)，3.14-3.09(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.84-2.79(m，5H)，
2.42-2.38(m，1H)，2.02(s，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.68-1.62(M，1H)，1.49-1.43(m，1H)，
1.31-1.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)。
[0341] 步骤D：遵照通用步骤GP-L，将(S)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(520mg，1.24mmol)和氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)转化成锂(S)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(509mg，定量产率)，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
[0342] 步骤E：在0℃向在DMF(25mL)中的来自上述步骤D的粗制锂(S)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(509mg，1.24mmol)的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，7.44mmol)。向上述反应中添加1-丙烷膦酸环酐(T3P)(在乙酸乙酯中50％，3.94g，6.2mmol)并将混合物在0℃搅拌1.5小时。用盐水(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)处理反应混合物。用二氯甲烷萃取化合物(4×100mL)，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，
90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化该粗物质，提供(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(316mg，66％)，为白
1
色固体：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.95(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，
7.119-7.15(m，2H)，5.57(s，2H)，4.85-4.68(1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.45-3.38(m，1H)，
3.35-2.90(m，7H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.55(m，4H)；MS(ESI+)m/z 387(M+H)。
[0343] 步骤F：遵照通用步骤GP-U，将(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0344] 步骤G：遵照通用步骤GP-N，将(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，1
4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.08(bs，1H)，10.36(bs(1H)，
7.78(d，J＝ 7.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝8.5Hz，1H)，7.48(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.70(t，J ＝
8.0Hz，1H)，4.10-3.35(m，5H)，3.30-3.05(m，5H)，2.90-2.85(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)：
MS(ESI+)m/z 297(M+H)；HPLC＞99.0％(AUC)，tR10.99min。
[0345] 实施例24-(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0346]
[0347] 步骤A：遵照通用步骤GP-J，将甲基-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸盐1
(B1)转化成甲基-1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.90(dd，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.45(m，1H)，4.31(s，2H)，4.10(s，
3H)，3.91(s，3H)。
[0348] 步骤B：遵照通用步骤GP-K，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基-1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基1
氨基)乙基]-1H-吲唑-4-羧酸盐(723mg，64％)，为黄色固体：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(bs，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，
4.71(m，1H)，4.10(s，3H)，3.91-3.43(m，4H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0349] 步骤C：遵照通用步骤GP-L，将(S)-甲基1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0350] 步骤D：遵照通用步骤GP-M，将锂(S)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-甲基7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并1
[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，
1H)，4.66(m，1H)，4.12(m，1H)，4.09(s，3H)，3.89-3.60，3.55(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16(m，
1H)，3.09(m，1H)，3.00(m，1H)，2.81(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.45(m，
1H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
[0351] 步骤E：遵照通用步骤GP-N，将(S)-2-甲基7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-8，
1
9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.54(bs，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，
4.71(m，1H)，4.03(s，3H)，3.98-3.39(m 5H)，3.30(m，3H)，3.20-3.05(m，2H)，2.51-2.34(m，
1H)，2.01-1.79(m，4H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR8.32min。
[0352] 实施例25-(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0353]
[0354] 步骤A：遵照通用步骤GP-J，将甲基3-甲酰基-1-乙基-1H-吲唑-4-羧酸盐转化1
成甲基1-乙基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.90(s，
1H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.4Hz，1H)，4.46(q，2H)，
4.32(s，2H)，3.97(s，3H)，1.57(t，3H)。
[0355] 步骤B：遵照通用步骤GP-K，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基1-乙基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-乙基-3-(2-(奎宁环-3-基1
氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.56(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.37(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.42(q，2H)，3.96(s，3H)，3.33(m，2H)，
3.21(m，1H)，3.00(m，5H)，2.63(m，1H)，2.01(m，2H)，1.81(m，1H)，1.67(m，1H)，1.43(t，3H)；
MS(ESI+)m/z 357(M+H)。
[0356] 步骤C：遵照通用步骤GP-L，将(S)-甲基1-乙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-乙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲1
唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.08(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.31(q，2H)，3.23(m，2H)，2.90-2.50(m，5H)，
1.81-1.49(m，5H)，1.30(t，3H)，1，14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)。
[0357] 步骤D：遵照通用步骤GP-M，将锂(S)-1-乙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并1
[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(m，1H)，
3.89-3.60，3.55(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16(m，1H)，3.09(m，1H)，3.00(m，1H)，2.81(m，2H)，
2.10-2.03(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.45(m，1H)，1.38(t，J ＝ 7.2Hz，3H)；(MS(ESI+)m/z
325(M+H)。
[0358] 步骤E：遵照通用步骤GP-N，将(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(S)-2-乙基-7-(奎宁环-3-基)-8，
1
9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(bs，1H)，7.87(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.53(t，J ＝ 7.2Hz，
1H)，4.69(m，1H)，4.45(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，4.12(m，1H)，3.89-3.60(m，2H)，3.55(m，2H)，
3.32(m，2H)，3.16(m，1H)，3.09(m，1H)，3.00(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，
1.80-1.61(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR8.78min。
[0359] 实施例26-(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0360]
[0361] 步骤A：遵照通用步骤GP-J，将甲基3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲唑-4-羧酸盐1
转化成甲基1-异丙基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，
4.84(m，1H)，4.32(s，2H)，3.97(s，3H)，1.65(d，6H)。
[0362] 步骤B：遵照通用步骤GP-K，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基1-异丙基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-甲基1-异丙基-3-(2-(奎1
宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝
7.3Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.37(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.97(s，3H)，
3.50-2.90(m，8H)，2.31(m，2H)，2.01(m，1H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H)，1.55(d，6H)；
MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0363] 步骤C：遵照通用步骤GP-L，将(S)-甲基1-异丙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成锂(S)-1-异丙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙1
基)-1H-吲唑-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.23(m，2H)，2.90-2.50(m，
5H)，1.81-1.49(m，4H)，1.50(d，6H)，1.43(m，1H)，1.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0364] 步骤D：遵照通用步骤GP-M，将锂(S)-1-异丙基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐转化成(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，
7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.12-3.10(m，
8H)，2.31(m，2H)，2.10-1.78(m，5H)，1.48(m，6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
[0365] 步骤E：遵照通用步骤GP-N，将(S)-2-异丙基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(S)-2-异丙基-7-(奎宁
1
环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.39(bs，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.55(t，J＝
7.2Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.12-3.10(m，8H)，2.31(m，2H)，2.10-1.78(m，5H)，
1.48(m，6H)；(MS(ESI+)m/z 339(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR9.25min。
[0366] 实施例27-(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0367]
[0368] 步骤A：遵照通用步骤GP-E1，将甲基3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(B1)和苄1
基溴转化成甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(375g，48％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，7.78(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.46(dd，J ＝ 8.7，1.2Hz，1H)，
7.46-7.41(m，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，5.74(s，2H)，3.98(s，3H)：
MS(ESI+)m/z 267(M+H)。
[0369] 步骤B：遵照通用步骤GP-J，将甲基-1-苄基-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸盐(3.75g，12.76mmol)转化成甲基-1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(2.79g，1
71 ％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.83(dd，J＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝ 8.7，1.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.30-7.27(m，3H)，7.17-7.14(m，2H)，5.61(s，2H)，
4.37(s，2H)，3.97(s，3H)；MS(ESI+)m/z309(M+H)。
[0370] 步骤C：遵照通用步骤GP-K，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(531mg，2.67mmol)和甲基-1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.37g，4.45mmol)转化成(S)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(520mg，
1
46％)，为粉色固体：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝ 8.5，0.5Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，5.57(s，2H)，
3.97(s，3H)，3.14-3.09(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.84-2.79(m，5H)，
2.42-2.38(m，1H)，2.02(s，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.68-1.62(M，1H)，1.49-1.43(m，1H)，
1.31-1.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)。
[0371] 步骤D：遵照通用步骤GP-L，将(S)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(520mg，1.24mmol)和氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)转化成锂(S)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(509mg，定量产率)，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
[0372] 步骤E：在0℃向在DMF(25mL)中的来自上述步骤D的粗制锂(S)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(509mg，1.24mmol)的溶液
中添加N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，7.44mmol)。向上述反应中添加1-丙烷膦酸环酐(T3P)(在乙酸乙酯中50％，3.94g，6.2mmol)并将混合物在0℃环境温度下搅拌1.5小时。用盐水(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)处理反应混合物。该化合物用二氯甲烷萃取(4×100mL)并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，通过柱色谱法(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供
(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(316mg，66％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.95(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，
7.32-7.25(m，3H)，7.119-7.15(m，2H)，5.57(s，2H)，4.85-4.68(1H)，4.20-3.90(m，2H)，
3.45-3.38(m，1H)，3.35-2.90(m，7H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.55(m，4H)；MS(ESI+)m/z
387(M+H)。
[0373] 步骤F：遵照通用步骤GP-N，将(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(75mg，0.194mmol)转化成(S)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑6(7H)-酮盐酸盐(35mg，43％)：1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，7.74(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.47(s，1H)，7.93(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.25-7.19(m，3H)，5.42(s，2H)，4.71(m，1H)，
4.10-3.31(m，5H)，3.26-3.15(m，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.10-1.85(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)；HPLC 98.8％(AUC)，tR14.22min。
[0374] 实施例28-(R)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0375]
[0376] 步骤A：遵照通用步骤GP-K，将(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.71g，3.56mmol)和来自实施例27步骤B的甲基-1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.37g，4.45mmol)转化成(R)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲
1
唑-4-羧酸盐(1.1g，59％)，为油：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，
7.49(dd，J ＝ 8.5，1.0Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，
5.57(s，2H)，3.97(s，3H)，3.38(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.32-3.16(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，
2.97-2.93(m，1H)，2.89-2.79(m，5H)，2.50-2.46(m，1H)，1.90-1.85(m，2H)，1.75-1.68(m，
1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.37-1.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)。
[0377] 步骤B：遵照通用步骤GP-L，将(R)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.1mg，2.63mmol)和氢氧化锂一水合物(332mg，7.89mmol)转化成锂(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.09g，1
定量产率)，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.34(m，
1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.25-7.11(m，3H)，7.06-7.03(m，1H)，5.54(s，2H)，3.27(m，2H)，
2.85-2.70(m，4H)，2.67-2.50(m，3H)，2.18-2.12(m，1H)，1.75-1.45(m，3H)，1.40-1.15(m，
2H)：MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
[0378] 步骤C：遵照实施例27的步骤E中描述的步骤，将(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.09mg，2.63mmol)转化成(R)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(621mg，61％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.95(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，7.119-7.15(m，2H)，5.57(s，2H)，4.85-4.68(1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.45-3.38(m，1H)，
3.35-2.90(m，7H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.55(m，4H)；MS(ESI+)m/z 387(M+H)。
[0379] 步骤D：遵照通用步骤GP-U，将(R)-2-苄基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(R)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(101mg，52％)，为白色固体：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0380] 步骤E：遵照通用步骤GP-N，将(T)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮转化成(R)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并1
[5，4，3-cJ＝吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(76mg，67％)，为白色固体：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.08(bs，1H)，10.38(bs(1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.70(t，J＝8.0Hz，1H)，4.20-3.40(m，5H)，3.28-3.05(m，5H)，2.40-2.35(m，
1H)，2.10-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z297(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR11.02min。
[0381] 实施例29和30-(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐和(S)-6-(苯磺酰基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0382]
[0383] 步骤A：在室温氮气气氛下向THF(120mL)中的甲基吲哚-4-羧酸盐(5.20g，29.68mmol)、烯丙醇(2.02mL，29.68mmol)和三乙基硼烷(THF中的1.0M溶液，8.90mL，
8.90mmol)的搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(1.71g，1.48mmol)。将混合物在70℃加热16小时，然后冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，在己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化提供了甲基3-烯丙基-1H-吲哚-4-羧酸盐(5.61g，88％)，为一
1
种淡黄色油：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(bs，1H)，7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.16(m，1H)，
7.04(s，1H)，6.05(m，1H)，5.00(m，2H)，3.96(s，3H)，3.64(m，2H)；MS(ESI+)m/z 150(M+H)。
[0384] 步骤B：向DMF(50mL)中的氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.450g，11.24mmol)的0℃冷悬浮液中缓慢添加在DMF(30mL)中的来自上述步骤A的甲基3-烯丙基-1H-吲哚-4-羧酸盐(2.20g，10.22mmol)。将该混合物在0℃氮气气氛搅拌1小时。向其中添加苯磺酰氯(1.30mL，10.22mmol)。该混合物持续搅拌16小时，同时逐渐升至室温。用饱和氯化铵水溶液(300mL)仔细猝灭混合物，并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取该含水混合物。合并的有机层用水(4×100mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，在己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化提供了甲基3-烯丙基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(3.15g，87％)，为一种淡黄色油，它在静置时结晶：
1
H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.85(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.44(s，1H)，
7.41(m，2H)，7.32(m，2H)，5.96(m，1H)，5.07(m，1H)，4.97(m，1H)，3.89(s，3H)，3.54(m，2H)：
MS(ESI+)m/z 356(M+H)。
[0385] 步骤C：向在四氢呋喃/水的3∶1混合物(50mL)中的来自上述步骤B的甲基3-烯丙基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(4.80g，13.50mmol)与N-甲基吗啉-N-氧化物(2.82g，24.31mmol)的0℃冷却溶液中添加OsO4(水中的4wt％，5.0mL，54.0mmol)。
将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后用饱和Na2S2O5水溶液(200mL)稀释。在减压下移除四氢呋喃，并在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间分配混合物。用乙酸乙酯萃取水层(3×200mL)，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将该残余物溶解于四氢呋喃∶水的3∶1混合物(50mL)中，向其中添加高碘酸钠(11.55g，
54.0mmol)。混合物在室温下搅拌另外24小时。在减压下移除四氢呋喃，并在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间分配混合物。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，给出甲基3-(2-氧代乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(2.50g，45％)，为粗制的黄色油，将其直接精制而没有纯化。
[0386] 步骤D：将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(202mg，1.01mmol)和来自上述步骤C的甲基3-(2-氧代乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(330mg，0.92mmol)在二氯己烷(20mL)中的1％乙酸中的混合物在环境温度下搅拌16小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(584mg，2.76mmol)，并将得到的悬浮液在环境温度下搅拌2小时。在减压下移除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，10∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供(S)-甲基1-(苯磺酰基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(172mg，40％)，为黄色油：MS(ESI+)m/z 468(M+H)。
[0387] 步骤E：向在四氢呋喃(10mL)中的来自上述步骤D的(S)-甲基1-(苯磺酰基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(480mg，1.02mmol)的溶液中添加在水(3mL)中的氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物在真空下干燥过夜，提供粗制锂(S)-1-(苯磺酰基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 454(M+H)。
[0388] 步骤F：向在DMF(10mL)中的来自上述步骤E的粗制锂(S)-1-(苯磺酰基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(533mg，0.37mmol)的溶液中添加HBTU(210mg，0.55mmol)并且将混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物在40℃于减压下浓缩，提供通过LC-MS监测的(S)-6-(苯磺酰)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮和(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮的1∶1混合物。通过柱色谱法(硅胶，10∶1∶0.1
二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化该粗物质，提供(S)-6-(苯磺酰基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(92mg)和(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(52mg)，为灰白色固体。立即将这些物质分别溶于甲醇(2mL)中，并用盐酸(在甲醇中的1.25M溶液，1当量)处理。将该混合物搅拌15分钟，在减压下浓缩，并在真空下干燥。将得到的固体从水(8mL)和乙腈(1mL)中冻干，提供(S)-6-(苯磺酰基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(23.5mg)和(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(29.1mg)，为灰白色固体：(S)-6-(苯磺酰基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸
1
盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.31(bs，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.93(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.48(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.71(m，1H)，3.80-3.31(m，5H)，3.19(m，4H)，2.27(m，1H)，2.15-1.78(m，
4H)，1.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)；HPLC 98.7％(AUC)，tR16.42min。(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.18(bs，1H)，9.98(bs(1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.31(s，1H)，7.18(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.10-3.33(m，5H)，3.24-2.89(m，5H)，
2.30(m，1H)，2.07-1.79(m，4H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)；HPLC 97.6％(AUC)，tR11.75min。
[0389] 实施例31-(S)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0390]
[0391] 步骤A：遵照实施例2中的步骤，除外的是使用甲基碘代替苄基溴，将甲基吲1
哚-4-羧酸盐(7.0g，40.0mmol)转化成甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(6.44g，88％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，
1H)，7.18(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.82(s，3H)；MS(ESI+)m/z 190(M+H)。
[0392] 步骤B：遵照通用步骤GP-O，将甲基1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(6.40g，1
24.16mmol)转化成甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(5.41g，76％)：H
NMR(300MHz，CDCl3)δ10.49，(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J ＝ 8.1，1.0Hz，1H)，7.36(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.90(s，3H)；MS(ESI+)m/z
218(M+H)。
[0393] 步骤C：遵照通用步骤GP-P，将甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸盐(3.0g，13.82mmol)转化成甲基1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(1.73g，1
54％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.09(s，1H)，4.01(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z
232(M+H)。
[0394] 步骤D：遵照通用步骤GP-Q，将甲基1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(250mg，0.61mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化成(S)-甲基1-甲1
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-羧酸盐(231mg，63％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，
1H)，5.70(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.38-3.31(m，1H)，3.16-3.06(m，2H)，
2.90-2.70(m，5H)，2.50-2.40(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.70-1.60(m，
2H)，1.55-1.25(m，2H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)。
[0395] 步骤E：遵照通用步骤GP-R，将(S)-甲基1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐和氢氧化锂一水合物转化成锂(S)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z328(M+H)。
[0396] 步骤F：遵照通用步骤GP-S，将锂(S)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(295mg，0.88mmol)转化成(S)-6-甲基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(161mg，59％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，
4.85-4.70(1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.37(t，J ＝ 13.5Hz，1H)，3.15-2.90(m，
7H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0397] 步骤G：遵照通用步骤GP-T，将(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮转化成(S)-2-(奎宁环3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂1
并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(68mg，38％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(bs，
1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，
4.80-4.70(m，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.35(m，4H)，3.28-3.18(m，3H)，
3.15-2.75(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)；HPLC ＞
99％(AUC)，tR13.07min。
[0398] 实施例32-(S)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0399]
[0400] 步骤A：遵照通用步骤GP-O，将甲基1-苄基-1H-吲哚-4-羧酸盐(A1b)转化1
成甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸盐(12.4g，77％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.79，(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，
7.38-7.25(m，4H)，7.19-7.15(m，2H)，5.38(s，2H)，3.99(s，3H)：MS(ESI+)m/z 294(M+H)。
[0401] 步骤B：遵照通用步骤GP-P，将甲基1-苄基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸盐转化1
成甲基1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.83(s，
1H)，7.77(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.47(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，3H)，
7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.08(m，2H)，5.32(s，2H)，4.01(s，2H)，3.90(s，
3H)；MS(ESI+)m/z 308(M+H)。
[0402] 步骤C：遵照通用步骤GP-Q，将(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐和甲基1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨1
基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(516mg，57％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝
7.5，1.0Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.32-7.27(m，4H)，7.22(s，1H)，7.15(t，J ＝ 7.5Hz，
1H)，7.08-7.05(m，2H)，5.27(s，2H)，3.95(s，3H)，3.54-3.40(m，5H)，3.38-2.90(m，6H)，
2.45-2.30(m，2H)，2.20-1.65(m，3H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)。
[0403] 步骤D：遵照通用步骤GP-R，将(S)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成粗制锂1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 404(M+H)。
[0404] 步骤E：遵照通用步骤GP-S，将锂(S)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成(S)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四
1
氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.39(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97(s，1H)，5.31(s，
2H)，4.85-4.70(1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.35(t，J ＝ 11.0Hz，1H)，3.15-2.90(m，7H)，
2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)。
[0405] 步骤F：遵照通用步骤GP-T，将(S)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮转化成(S)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，1
3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(95mg，95％)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，7.74(d，J ＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，
7.930(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.25-7.19(m，4H)，5.42(s，2H)，4.71(m，1H)，4.10-3.31(m，5H)，
3.26-3.15(m，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.10-1.85(m，4H)；MS(ESI+)m/z
386(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR10.70min。
[0406] 实施例33-(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0407]
[0408] 步骤A：遵照通用步骤GP-Q，将来自实施例32步骤B的甲基1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐和(R)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化成(R)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-羧酸盐(701mg，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.44(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，4H)，7.19-7.05(m，4H)，5.31(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20-3.05(m，3H)，2.95-2.70(m，7H)，
2.50-2.40(m，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.55-1.22(m，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)。
[0409] 步骤B：遵照通用步骤GP-R，将(R)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(516mg，1.24mmol)和氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)转化成锂(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化；MS(ESI+)m/z 404(M+H)。
[0410] 步骤C：遵照通用步骤GP-S，将锂(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(725mg，1.24mmol)转化成(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，1
3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(354mg，55％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.10-7.08(m，2H)，
6.97(s，1H)，5.31(s，2H)，4.85-4.70(1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.35(t，J ＝ 11.0Hz，1H)，
3.15-2.90(m，7H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)。
[0411] 步骤D：遵照通用步骤GP-U，将(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(200mg，0.519mmol)转化成(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(140mg，52％)：
1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.69(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.5，
0.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.65-4.45(m，1H)，4.15-3.50(m，3H)，
3.20-2.65(m，7H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.35(m，4H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
[0412] 步骤E：遵照通用步骤GP-T，将甲醇(2mL)中的(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(90mg，0.305mmol)转化成(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(100mg，66％)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.21(bs，1H)，10.34(bs，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.10-3.33(m，5H)，
3.28-3.18(m，3H)，3.15-2.75(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，2.07-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z
296(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR11.94min。
[0413] 实施例34-(R)-2-甲基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-2H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0414]
[0415] 步骤A：遵照通用步骤GP-Q，将来自实施例31步骤D的甲基1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(775mg，3.26mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(812mg，4.08mmol)转化成(R)-甲基1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1H-吲1
哚-4-羧酸盐(510mg，68％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，
7.46(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.98(s，3H)，3.77(s，3H)，
3.15-3.08(m，2H)，2.90-2.70(m，7H)，2.41-2.37(m，1H)，2.06-2.04(m，1H)，1.99-1.90(m，
1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.35-1.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z342(M+H)。
[0416] 步骤B：遵照通用步骤GP-R，将(R)-甲基1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(500mg，1.46mmol)和氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)转化成锂(R)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0417] 步骤C：遵照通用步骤GP-S，将锂(R)-1-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(746mg，1.46mmol)转化成(R)-6-甲基-2-(奎宁环-3-基)-2，1
3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(309mg，68％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，
4.85-4.70(1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.37(t，J ＝ 13.5Hz，1H)，3.15-2.90(m，
7H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0418] 步骤D：遵照通用步骤GP-T，将(R)-6-甲基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(309mg，1.0mmol)和HCl转化成(R)-6-甲基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(240mg，69％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(bs，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.10-3.90(m，1H)，
3.78(s，3H)，3.75-3.45(m，4H)，3.28-3.18(m，3H)，3.15-2.75(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，
2.10-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR9.05min。
[0419] 实施例35-(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0420]
[0421] 步骤A：遵照通用步骤GP-Q，将来自实施例32步骤B的甲基1-苄基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化成(R)-甲基1-苄1
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(701mg，68％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.44(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，
4H)，7.19-7.05(m，4H)，5.31(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20-3.05(m，3H)，2.95-2.70(m，7H)，
2.50-2.40(m，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.55-1.22(m，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)。
[0422] 步骤B：遵照通用步骤GP-R，将(R)-甲基1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(516mg，1.24mmol)和氢氧化锂一水合物(129mg，3.07mmol)转化成锂(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐，将其用于下一步骤而没有进一步纯化；MS(ESI+)m/z 404(M+H)。
[0423] 步骤C：遵照通用步骤GP-S，将锂(R)-1-苄基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(725mg，1.24mmol)转化成(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，1
3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(354mg，55％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.10-7.08(m，2H)，
6.97(s，1H)，5.31(s，2H)，4.85-4.70(1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.35(t，J ＝ 11.0Hz，1H)，
3.15-2.90(m，7H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)。
[0424] 步骤D：遵照通用步骤GP-T，将(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(100mg，0.259mmol)转化成(R)-6-苄基-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(68mg，89％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，7.74(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.47(s，1H)，7.930(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.25-7.19(m，4H)，5.42(s，2H)，4.71(m，1H)，
4.10-3.31(m，5H)，3.26-3.15(m，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.10-1.85(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR10.73min。
[0425] 实施例36-(R)-6-(4-氟苯基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0426]
[0427] 步骤A：向密封管中DMSO(25mL)和1，4-二 烷(25mL)中的甲基1H-吲哚-4-羧酸盐(3.0g，17.1mmol)的溶液中添加磷酸钾(7.3g，34.3mmol)、二甲基乙二胺(1.0mL，9.1mmol)、L-脯氨酸(1.1g，9.1mmol)、1-溴-4-氟苯(1.3mL，11.42mmol)和碘化亚铜(1.1g，5.7mmol)。用氩气吹扫混合物，将管密封并在110℃加热过夜。将反应混合物冷却降至室温，用水(100mL)洗涤，并用二氯甲烷(3×150mL)萃取该含水混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(在己烷中的0％至50％二氯甲烷)纯化得到的残余物，提供甲基1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(2.1g，68％)，为白
1
色固体：H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87-7.82(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.63(m，
2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝3.0，0.9Hz，1H)，3.93(s，3H)；
+
MS(ESI+)m/z 270[M+H]。
[0428] 步骤B：遵照通用步骤GP-O，将甲基1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成甲1
基1-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸盐：H NMR(500MHz，DMSO)δ10.20(s，1H)，
8.58(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.42(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，3.89(s，3H)。
[0429] 步骤C：遵照通用步骤GP-P，将甲基1-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧1
酸盐转化成甲基1-(4-氟苯基)-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：H NMR(300MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，7.73-7.26(m，8H)，4.03(s，2H)，3.83(s，3H)。
[0430] 步骤D：遵照通用步骤GP-Q，除外的是使用1，4-二 烷作为溶剂，将甲基1-(4-氟苯基)-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化成(R)-甲基1-(4-氟苯基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：1
H NMR(300MHz，DMSO)δ7.65-7.58(m，4H)，7.52-7.40(m，3H)，7.24(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
4.11-4.13(m，1H)，3.91(s，3H)，3.17-2.63(m，8H)，2.31-2.27(m，1H)，1.83-1.76(m，3H)，+
1.64-1.57(m，1H)，1.44-1.40(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 422[M+H]。
[0431] 步骤E：遵照通用步骤GP-R，将(R)-甲基1-(4-氟苯基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成粗制锂(R)-1-(4-氟苯基)-3-(2-(奎宁环-3-基+氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 406[酸，M+H]。
[0432] 步骤F：遵照实施例16步骤C中的步骤，将锂(R)-1-(4-氟苯基)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成(R)-6-(4-氟苯基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(5.5mg，10％)。步骤G：遵照通用步骤GP-T，将(R)-6-(4-氟苯基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮转化成(R)-6-(4-氟苯基)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，
1
6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐：HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42(s，1H)，7.34-7.29(m，3H)，
4.25-3.55(m，6H)，3.54-3.05(m，6H)，2.52-2.51(m，1H)，2.15-1.98(m，3H)；MS(ESI+)m/z
390[M+H]+；HPLC 97.2％(AUC)，tR10.22min。
[0433] 实施例37-内-6-甲基-2-(9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0434]
[0435] 步骤A：遵照通用步骤GP-Q，除外的是使用1，4-二 烷作为溶剂，将来自实施例31步骤D的甲基1-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(775mg，3.26mmol)和
内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺转化成内-甲基1-甲基-3-(2-(9-甲基-9-氮+
杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：MS(ESI+)m/z 370[M+H]。
[0436] 步骤B：遵照通用步骤GP-R，将内-甲基1-甲基-3-(2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成粗制锂(内)-1-甲
基-3-(2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐：
+
MS(ESI+)m/z 356[酸，M+H]。
[0437] 步骤C：遵照实施例16步骤C中的步骤，将锂(内)-1-甲基-3-(2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸盐转化成内-6-甲基-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 开[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(5.5mg，10％)。
[0438] 步骤D：遵照通用步骤GP-T，将内-6-甲基-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，4，3-cd]吲哚-1-酮转化成内-6-甲基-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂 并[5，1
4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，
1H)，7.62(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，5.34-5.31(m，1H)，3.87-3.70(m，5H)，
3.47-2.63(m，7H)，2.35-2.20(m，2H)，2.19-1.80(m，5H)，1.79-1.51(m，3H)；MS(ESI+)m/z +
338[M+H] ；HPLC＞99％(AUC)，tR13.61min。
[0439] 实施例38-内-2-甲基-7-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮盐酸盐的制备
[0440]
[0441] 步骤A：将氢化钠(60％)(0.19g)按份添加到8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐的溶液中，并在环境温度下搅拌1小时。向该反应混合物中添加在二氯甲烷(50mL)中的1％乙酸中的来自实施例6步骤A的甲基3-甲酰基-1-甲基-1H-吲
唑-4-羧酸盐(0.41g，1.9mmol)，并在环境温度下搅拌3小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.6mmol)，并将得到的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。在减压下移除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，10∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)纯化粗物质，提供甲基1-甲基-3-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧
1
酸盐(0.54g，100％)，为黄色油：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.38(t，J ＝ 6.0Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.26(s，2H)，4.04(s，3H)，3.96(s，
3H)，2.99-2.89(m，1H)，2.45(s，3H)，2.10-1.85(m，6H)，1.74-1.62(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z
343(M+H)。
[0442] 步骤B：向THF(5mL)中的来自上述步骤A的甲基1-甲基-3-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(0.54g，1.6mmol)的溶液中添加在水(5mL)中的氢氧化锂一水合物(1.6g，38mmol)。将该混合物在90℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物在真空下干燥过夜，提供粗制锂1-甲基-3-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.54g)，将其用于下一步骤而没有进一步纯化：LC/MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0443] 步骤C：将N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的粗制锂1-甲基-3-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸盐(1.5g)和HBTU(1.2g，3.2mmol)的混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下浓缩该反应，并将该混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将该粗混合物溶解于甲醇中并使用二乙醚沉淀。将沉淀过滤并在减压下干燥，提供2-甲基-7-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮(36mg)。将该物质溶解于甲醇(1mL)中并用过量盐酸(在甲醇中的1.25M溶液)处理。将该混合物搅拌1小时，过滤，在减压下浓缩，并在真空下干燥，给出2-甲基-7-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹
1
啉-6(2H)-酮盐酸盐(经两个步骤，20mg，4％)，为灰白色固体：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，
5.04-4.93(m，3H)，4.08(s，3H)，3.99(s，2H)，2.73(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.33-2.27(m，
2H)，2.03(d，J＝8.5Hz，2H)，1.84(d，J ＝10.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)；HPLC ＞
99％(AUC)，tR11.96min。
[0444] 实施例39-对于人5-HT3受体的化合物亲和力
[0445] 使用闪烁亲近测定(SPA)形式在放射性配体结合测定中测量多种化合物对人5-HT3受体的相对亲和力。将测试化合物在100％的DMSO中溶解至10mM，然后在96孔聚丙烯板中的100％DMSO中以10×测定浓度系列稀释，并进一步用测定缓冲液稀释至4×测定
3
浓度。将样品与终体积为0.2mL的10nM[9-甲基-H]BRL-43694(Perkin Elmer，Waltham，MA)、3μg的人5-HT3受体膜(Perkin Elmer，Waltham，MA)和0.5mg/mL SPA珠(WGA PVT，Amersham Biosciences)孵育在50mM Tris-HCl，pH 7.5、3mM MgCl2、1mMEDTA和10％DMSO中。通过连续地添加50μL的每种竞争化合物或缓冲液、SPA珠、放射性配体和5-HT3受体膜，将结合反应设置在PicoPlates-96(Perkin Elmer，Waltham，MA)的孔中。在室温下Nutator混合器上过夜孵育后，以1,500rpm将板离心15分钟，接着在黑暗中孵育30分钟。
在TopCount微板计数器(Perkin Elmer)中读取放射活性5分钟。总结合对照只含有化合物稀释缓冲液；非特异性结合是在存在30μM MDL-72222的情况下确定的。特异性结合是通过从总结合中减去非特异性结合来确定。所有实验是使用十个竞争配体浓度一式两份进行，其中在每次运行时包括昂丹司琼作为对照。IC50值是使用来自IDBS Ltd的XLfit4.1曲线拟合软件由特异性结合数据确定的。抑制常数(Ki)是从Cheng Prusoff公式计算的：
(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝在测定中放射性配体的浓度，并且KD＝放射性配体对受体的亲和力。
[0446] 实施例40-对重组人5-HT3A受体的激动剂活性
[0447] 将表达h5-HT3A受体亚基的人胚肾(HEK293)细胞以每孔约1×105个细胞直接接种到聚-D-赖氨酸包被的、黑壁、底部清洁的96孔板中。在DMEM生长培养基(100μL)中培养48小时后，将细胞在汉克斯平衡盐溶液(Invitrogen)中洗涤两次(每次200μL)，然后以Fluo-4乙酰氧基甲基(AM)酯(100μL，2.5μM；Molecular Probes)孵育(1小时)。将细胞在汉克斯平衡盐溶液中洗涤两次(每次200μL)，并且在测定(25℃)之前在汉克斯平衡盐溶液(100μL)中孵育另外30分钟。使用Flexstation(激发光488nm和发射光515nm；
2+
记录频率3秒)测量[Ca ]i的改变(相对荧光单位[RFU])。在记录至少80秒后，将媒介物(汉克斯平衡盐溶液)或药物自动施加至孔(50μL)。在紧挨着第一次药物施用之前由五个数据点计算基线，并且最大反应是经药物施用后240秒得到的反应。在所有实验中，在测试药物施用后240秒添加毒蕈碱受体激动剂卡巴胆碱(1mM)。毒蕈碱受体是由HEK293细胞内源表达的；在每个实验中，卡巴胆碱引起的反应可与由5-HT的最大有效浓度引起的最大反应相当。
[0448] 实施例41-体内von Bezold-Jarisch模型
[0449] 5-HT3受体调节剂已证明在人胃肠疾患的治疗中有效，如通过批准阿洛司琼和雷莫司琼用于IBS-D所表现出的那样。对5-HT3受体的体内活性可以使用在麻醉的小鼠(von Bezold-Jarisch反射)中静脉内施用5-HT或5-HT3选择性激动剂后观察到的5-HT3介导的短暂心动过缓来评估。这是一个被很好地表征并被广泛地使用的体内评估5-HT3受体功能的模型(King等人，5-Hydroxtryptamine-3 Receptor Antagonists(5-羟色胺-3受体拮抗剂)，CRCPress，第74-75页(1993)，通过引用将其整体并入本文)。计算某些化合物(表1)抑制5-羟色胺引起的小鼠中体内心动过缓的能力(Saxena等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，277：235-252(1985)，通过引用将其整体并入本文)。将测试物质和媒介物[2％Tween 80]各自口服施用给5只雄性CD-1(Cr1.)小鼠的组，每只重24±2g。使用10mL/kg的给药体积。六十分钟后，在乌拉坦(2250mg/kg IP，在5-HT之前给予10分钟)麻醉的动物中记录
5-HT(0.1mg/kg IV)诱导的心动过缓。记录所测试的最高口服剂量。
[0450] 表1.示例性化合物的生物活性
[0451]
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
用于治疗抑郁症的5－羟色胺再摄取抑制剂和1型甘氨酸转运蛋白抑制剂的联合药物 2020-05-16 415
1－[4－（5－氰基吲哚－3－基）丁基]－4－（2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基）－哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途 2020-05-20 807
新的吲哚衍生物 2020-05-12 315
取代的杂环稠合γ－咔啉 2020-05-16 942
具有5－HT受体亲和性的稠合噻唑衍生物 2020-05-16 253
一种防治儿童恐怖症的保健枕 2020-05-11 120
GABA类似物的前药用于治疗疾病的用途 2020-05-13 113
具有血清素源性活性和/或去甲肾上腺素能活性的取代芳氧基丙胺 2020-05-18 285
作为CFR拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物 2020-05-15 847
吗氯贝胺缓释片 2020-05-20 838
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。

申请试用

恐怖症热门专利
热门分类
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈
提交反馈
使用该功能遇到问题

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：

购买VIP 申请VIP试用
您也可以联系官方QQ: 2157717237     电话: 13264338900
关于PatentHub
关于我们 使命宗旨 加入我们 联系我们 帮助中心
PatentHub产品
专利百科 专利交易 业务平台 专利交易大厅 专利需求大厅
 
API接口 数据定制 专利资讯 最新中国发明专利 最新美国发明专利 看视频学检索 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库
 
历年真题 模拟考试 资料库 问答专区 专栏文章 知识分享 求职 招聘 代理所排行榜 代理人排行榜 代理所地域排行榜 找代理所 找代理人
PatentHub联系方式
官方Q群：924368187 官方Q群：931673531 官方Q群：529775260 商务QQ：2157717237 运营QQ：3307693423 电话：13264338900