1,2,4-三唑并[4,3-A]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
阅读：1011发布：2020-09-11
专利汇可以提供1,2,4-三唑并[4,3-A]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的式(I)三唑并[4，3-a]吡啶衍 生物 其中所有基团均如 权利要求 书中所定义。本发明化合物为代谢型谷 氨 酸受体第2亚型(“mGluR2”)的正向变构调节剂，其适用于 治疗 或 预防 与谷氨酸功能障碍相关的神经及 精神病 症及涉及代谢型受体mGluR2亚型的 疾病 。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物、制备该些化合物及组合物的方法、及该些化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经及精神病症及疾病的用途。，下面是1,2,4-三唑并[4,3-A]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物
或其立体化学异构形式
其中
m为0；
选自由(L-a')及(L-b')组成的组
R1选自氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；单、二或三卤基C1-3烷基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R'、C(＝O)OR'、C(＝O)NR'R"、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"独立选自氢及C1-6烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三卤基C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het1；Het1C1-3烷基；Het2及
2
HetC1-3烷基；
2
R 选自氰基；卤基；单、二或三卤基C1-3烷基；单、二及三卤基C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
3a 3b
R 及R 各自选自未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二或三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二或三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二及三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
-N＝CH-NH- (a)，
-CH＝CH-NH- (b)，或
-O-CH2-CH2-NH- (c)；
吗啉基；吡啶基；嘧啶基；经1或2个C1-3烷基取代的吡啶氧基；未经取代的C3-7环烷基或经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、三卤代C1-3烷基或羟基；
4a
R 选自氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；羟基C1-3烷基；
羟基-C1-3烷氧基；氟C1-3烷基；氟C1-3烷氧基；氰基；未经取代的苯基；或经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
或
3a 4a
R -C-R 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')的基团
其中
1d 1e 1f
W 、W 及W 各自选自CH或N；
7d 7e 7f 8d 8e 8f
R 、R 、R 、R 、R 及R 各自独立选自氢、甲基或氟；
9d 9e 9f
R 、R 及R 各自选自氢或氟；
5a 5b 6a 6b 5a 6a 5b 6b
R 、R 、R 及R 各自独立选自氢及C1-3烷基的组，或CR R 及CR R 一起形成C3-7环烷基；
n为0或1；
其中
1
各Het 为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可任选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、单、二或三卤基C1-3烷基、未经取代的苯基及经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：
卤基、三氟甲基及三氟甲氧基；且
2
各Het 为选自未经取代的吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中所述化合物选自由以下组成的组：
8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]
吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1盐酸盐；
1'-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并
[4,3-a]吡啶.1.8盐酸盐，
3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并
[4,3-a]吡啶，
3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲
基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并
[4,3-a]吡啶，
3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲
基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及
3-(环丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三
唑并[4,3-a]吡啶，
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中所述化合物选自
3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；及
3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或根据权利要求4的药物组合物在制备用于治疗或预防选自以下的组的中枢神经系统障碍的药物中的用途：焦虑症、精神病性障碍、人格障碍、物质相关障碍、饮食障碍、情绪障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经退化、神经毒性及局部缺血。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物或根据权利要求4的药物组合物在制备用于治疗或预防选自以下的组的中枢神经系统障碍的药物中的用途：焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁症、癫痫症、痴呆的行为与心理症状、双相型躁狂症、物质滥用及混合性焦虑和抑郁障碍。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述障碍选自以下的组中：重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、广泛性焦虑症和创伤后应激障碍。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物与mGluR2的正位性激动剂组合在制备用于治疗或预防根据权利要求5至7中任一项所述的障碍的药物中的用途。
9.一种用于制备根据权利要求4限定的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项限定的化合物密切混合。
10.一种产品，包括
(a)根据权利要求1至3中任一项限定的化合物；和
(b)mGluR2正位性激动剂，
作为组合制剂同时、分别或顺序用于治疗或预防选自以下的组的中枢神经系统障碍：
焦虑症、精神病性障碍、人格障碍、物质相关障碍、饮食障碍、情绪障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经退化、神经毒性及局部缺血。
11.根据权利要求1所述的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中所述化合物是
3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲
基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶
或其药学上可接受的盐。
1,2,4-三唑并[4,3-A]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神
经和精神病症的用途
技术领域
[0001] 本发明关于新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其为代谢型谷氨酸(glutamate，谷氨酸盐(酯))受体第2亚型(“mGluR2”)的正向变构调节剂且其适用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症(障碍)及涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。本发明还关于包含该些化合物的药物组合物、制备该些化合物及组合物的方法、及该些化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经及精神病症及疾病的用途。
背景技术
[0002] 谷氨酸(glutamate，谷氨酸盐(酯))为哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经传递素。谷氨酸在多种生理机能中起重要作用，诸如学习及记忆且以及感官知觉、产生突触可塑性、运动控制、呼吸及调节心血管功能。此外，谷氨酸为多种不同神经及精神疾病的根源，在该些疾病中谷氨酸激导性神经传递存在不平衡。
[0003] 谷氨酸通过活化离子移变谷氨酸受体通道(iGluR)及负责快速兴奋性传递的NMDA、AMPA及海人草酸(kainate)受体介导突触神经传递。
[0004] 此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluR)，该些受体另外具有有助于微调突触功效的调节作用。
[0006] mGluR2亚型经由活化Gαi蛋白负偶联至腺苷酸环化酶，且其活化使突触中的谷氨酸释放受到抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、杏仁体(amygdala)、尾核-壳核(caudate-putamen)及伏隔核(nucleus accumben)中。
[0007] 临床试验中显示活化mGluR2有效治疗焦虑症。此外，在多种动物模型中活化mGluR2显示有效，因此代表治疗以下疾病的潜在新颖治疗方法：精神分裂症、癫痫症、药物成瘾/依赖、帕金森氏病(Parkinson's disease)、疼痛、睡眠障碍及亨廷顿氏病(Huntington's disease)。
[0008] 迄今可供利用的靶向mGluR的药理学工具大部分为活化该家族的多个成员的正位性配位体，因为其为谷氨酸的结构类似物。
[0009] 一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新颖途径为鉴别经由变构机制起作用、从而通过结合至不同于高度保守正位结合位点的位点来调节受体的化合物。
[0010] 已证明该些化合物本身不会活化受体。相反，其使受体能够对一定浓度的谷氨酸产生最大反应，而该受体单独诱导最小反应。突变分析已明确证明mGluR2正向变构调节剂的结合不发生于正位性结合位点，而发生于位于受体的七跨膜区内的变构位点。
[0011] 动物数据表明mGluR2的正向变构调节剂对焦虑及精神病模型的作用类似于正位性激动剂获得的作用。已显示mGluR2的变构调节剂在恐惧增强惊吓及焦虑的压力诱发性体温过高模型中具有活性。此外，该些化合物已显示逆转氯胺酮(ketamine)或安非他命(amphetamine)诱发的快速移动及在精神分裂症听觉惊吓效应模型中逆转安非他命诱发的前脉冲抑制中断的活性。
[0012] 最新动物研究进一步揭示代谢型谷氨酸受体第2亚型的选择性正向变构调节剂联苯-茚酮(BINA)阻断精神病的迷幻药模型，证明靶向mGluR2受体的策略可治疗精神分裂症的谷氨酸激导功能障碍。
[0013] 正向变构调节剂能够强化谷氨酸反应，但其还显示可强化针对正位性mGluR2激动剂(诸如LY379268或DCG-IV)的反应。该些资料为治疗上述涉及mGluR2的神经及精神疾病的另一种新颖治疗方法提供证据，该方法将mGluR2正向变构调节剂与mGluR2正位性激动剂组合使用。
[0014] WO 2007/104783、WO 2008/107479 及 WO 2009/033704(Addex 及 Janssen Pharmaceutica)描述作为mGluR2正向变构调节剂的吡啶酮衍生物。2009年5月22日公开的WO 2009/062676(Addex及Janssen)揭示作为mGluR2正向变构调节剂的咪唑并吡啶衍生物。本发明三唑并吡啶衍生物为中枢活性有效化合物，其提供具有提高的溶解度及成盐特性的替代mGluR2正向变构调节剂。
发明内容
[0015] 本发明关于具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，该些化合物具有式(I)
[0016]
[0017] 及其立体化学异构形式，其中
[0018] n选自由0、1及2组成的组；
[0019] m选自由0、1及2组成的组；
[0020] R选自甲基或三氟甲基；1
[0021] R 选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)-C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)C1-3烷氧基]C1-3烷基；用一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R'、C(＝O)OR'、C(＝O)NR'R"、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"独立选自氢及C1-6烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经C1-3烷基取代的C3-7环烷基，该C1-3烷基经一个或多个独立选择的卤基取代基取代；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[(C3-7环烷基)C1-3烷氧基]C1-3烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；
4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het1；Het1C1-3烷基；Het2；及Het2C1-3烷基；
4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het1；Het1C1-3烷基；Het2；及Het2C1-3烷基；
[0022] R2选自由以下组成的组：氰基；卤基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0023] 为选自由以下(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)组成的组的含N杂环
[0024]
[0025]
[0026] 其中
[0027] R3a选自由以下组成的组：C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基或羟基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基及吗啉基；未经取代的(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中该取代基的苯基及C1-3烷基部分可各自独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；未经取代的苯氧基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯氧基：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；未经取代的苯氧基(C1-3烷基)氧基；未经取代的(苯基C1-3烷基)氧基；苯基(C1-3烷基)氧基，其中取代基的苯基部分经1、
2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；未经取代的苯氧基C1-3烷基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)C1-3烷基：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；未经取代的苯基氨基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基氨基；(苯基C1-3烷基)氨基；(苯基氨
1 2 2
基)(C1-3烷基)；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；Het ；Het ；Het 氧
2 3
基；Het 甲氧基；Het ；及具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；未经取代的苯氧基C1-3烷基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)C1-3烷基：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；未经取代的苯基氨基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基氨基；(苯基C1-3烷基)氨基；(苯基氨
1 2 2
基)(C1-3烷基)；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；Het ；Het ；Het 氧
2 3
基；Het 甲氧基；Het ；及具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
[0028] -N＝CH-NH- (a)，
[0029] -CH＝CH-NH- (b)或
[0030] -O-CH2-CH2-NH- (c)；
[0031] R4a选自由以下组成的组：氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；羟基C1-3烷基；羟基-C1-3烷氧基；氟C1-3烷基；氟C1-3烷氧基；氰基；未经取代的苯基；及经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
[0032] 或CR3aR4a形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团；
[0033]
[0034] 其中
[0035] 各(each)W1d、W1e、W2e及W1f独立选自CH及N；
[0036] 各R7d、R7e、R7f、R7g、R8d、R8e、R8f、R8g独立选自氢、甲基及氟；或各CR7dR8d、CR7eR8e、7f 8f 7g 8g
CR R 、CR R 形成羰基；
CR R 、CR R 形成羰基；
[0037] 各R9d、R9e、R9f及R9g为氟；
[0038] 各q1、q2、q3或q4独立选自0、1及2；
[0039] r为0或1；
[0040] s为0或1；
[0041] 各R3b及R3c选自由以下组成的组：C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中取代基的苯基及C1-3烷基部分可各自独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-3烷基、及(C3-7环烷基)-C1-3烷氧基；未经取代的(苯氧基)C1-3烷基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)-C1-3烷基：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；(苯基氨基)(C1-3烷基)；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成如前所定义的式(a)、(b)或(c)的二
1 2 3
价基团；Het ；Het ；Het ；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、或羟基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；及[苯基-(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
1 2 3
价基团；Het ；Het ；Het ；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、或羟基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；及[苯基-(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
[0042] R3d及R4d各自独立选自由氢及C1-3烷基组成的组；
[0043] 各R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、R6b、R6c及R6d独立选自由氢及C1-3烷基组成的组；或各对5a 6a 5b 6b 5c 6c 5d 6d 5a 6a 5b 6b 5c 6c 5d 6d
R R 、R R 、R R 、R R 为同一碳原子上的取代基，且各CR R 、CR R 、CR R 、CR R 一起形成(C＝O)或C3-7亚环烷基；
R R 、R R 、R R 、R R 为同一碳原子上的取代基，且各CR R 、CR R 、CR R 、CR R 一起形成(C＝O)或C3-7亚环烷基；
[0044] 各R10a、R10b及R10c选自H、C1-3烷基及C1-3烷氧基；
[0045] 其中，在(L-e)中，
[0046] 当t为1或2时，R11为氢且R12选自由以下组成的组的取代基：苯基、苯氧基及苯基氨基，其中的每一个可任选地经1或2个卤基取代基取代；或
[0047] 当t为1或3，则CR11R12形成式(i)或式(j)的基团
[0048]
[0049] 其中
[0050] 各R13i及R13j独立选自甲基及三氟甲基；
[0051] 各R14i或R14j为氟；
[0052] 各u1及u2独立为0、1或2；
[0053] v1选自0、1及2的组；
[0054] v2选自1及2的组；
[0055] 各z1及z2独立选自0、1及2的组；
[0056] 各k1及k2独立选自0、1及2的组；
[0057] 其中，在(L-f)中，w为1或2；
[0058] 其中在(L-g)中
[0059] 当各x为0且y为1时，Z为CR16R17且R15为氢；或
[0060] 当各x为0且y为2时，Z为CR16R17且R15选自由氢、甲基及苯基组成的组；或[0061] 当各x为1且y为1时，Z为NR16，(L-g)为(L-g″)16 17
[0062] 其中R 及R 各自独立选自由以下组成的组：氢；未经取代的苯基；及经1、2或3个卤基取代基取代的苯基；
[0063] 其中在(L-h)中，18 18
[0064] Q为O或N-R ，其中R 选自氢及C1-3烷基；
[0065] 其中1
[0066] 各Het 为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可任选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、卤基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、未经取代的苯基或经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、三氟甲基、及三氟甲氧基；且2
[0067] 各Het 为选自吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；其中的每一个未经取代或经1或2个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；
3
3
[0068] 各Het 为选自以下的杂环基团：任选地经C1-3烷基取代的1,3-噻唑基；未经取代的苯并呋喃基；未经取代的3,4-二氢-2H-色烯基；及未经取代的1H-吲哚基；
[0069] 各卤基选自由氟、氯、溴及碘组成的组；
[0070] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0071] 本发明化合物的名称根据美国化学文摘社(Chemical Abstracts Service；CAS)认同的命名规则、使用Advanced Chemical Development,Inc.软件(ACD/命名产品10.01版；内部标号15494,2006年12月1日)产生。在互变异构形式的情况下，对所示互变异构形式的结构进行命名。然而，应清楚，其它未示的互变异构形式也包括于本发明范畴中。
[0072] 定义
[0073] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“C1-3烷基”或“C1-6烷基”定义具有1至3个或1至6个碳原子(除非另外说明)的饱和直链或支链烃基，诸如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基及其类似基团。
[0074] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“C3-7环烷基”定义具有3至7个碳原子的饱和环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
[0075] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“C3-7环烷基C1-3烷基”定义具有3至7个碳原子的饱和环状烃基经具有1至3个碳原子的饱和直链烃基结合，诸如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基及其类似基团。
[0076] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“卤素”或“卤基”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
[0077] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基”定义如上文所定义的烷基经1、2、3个或3个以上卤素原子取代，诸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基。该些基团的优选实例为三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及1,1-二氟乙基。
[0078] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“单、二或三卤基C1-3烷基”定义如上文所定义的烷基经1、2或3个卤素原子取代，诸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基。该些基团的优选实例为三氟甲基、
2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及1,1-二氟乙基。
2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及1,1-二氟乙基。
[0079] 如本文单独或作为另一基团的一部分使用的符号“C3-7亚环烷基”指通过自同一碳原子移除2个氢原子获得的二价C3-7环烷基，诸如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基及其类似基团。
[0080] 除非另外指出或自上下文显而易见，否则当本发明中使用术语“经取代”时，意欲表示在使用“经取代”的表述中所指示的原子或基团上的一个或多个氢，优选1至3个氢，更优选1至2个氢，更优选1个氢用选自指定基团的基团置换，只要不超过正常原子价且取代产生化学稳定化合物，即稳固性足以承受从反应混合物中分离达到有用纯度且形成治疗剂的化合物。
[0081] 若未另外说明，则术语Het1、Het2或Het3涵盖的取代基可经由任何环碳或杂原子1
(若适当)连接至式(I)分子的其余部分。因此，举例而言，当Het 取代基为吗啉基时，其
2
可为2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基；当Het 取代基为吡啶基时，其可为2-吡啶基、3-吡
1
啶基或4-吡啶基。优选Het 取代基为经由氮原子与分子其余部分键联的取代基。
(若适当)连接至式(I)分子的其余部分。因此，举例而言，当Het 取代基为吗啉基时，其
2
可为2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基；当Het 取代基为吡啶基时，其可为2-吡啶基、3-吡
1
啶基或4-吡啶基。优选Het 取代基为经由氮原子与分子其余部分键联的取代基。
[0083] 如上文所用的术语“立体异构形式”定义式(I)化合物可具有的所有可能异构形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构形式的混合物，该些混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体及对映异构体。更特定言之，立体对称中心可具有R或S构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。具有双键的化合物在该双键处可具有E或Z立体化学构型。式(I)化合物的立体异构形式涵盖于本发明范畴内。
[0084] 当指示特定立体异构形式时，此意思为该形式实质上不含其它异构体，即结合的其它异构体少于50％、优选少于20％、更优选少于10％、甚至更优选少于5％、尤其少于2％且最佳少于1％。因此，当式(I)化合物指定为例如(R)时，此意思为化合物实质上不含(S)异构体。
[0085] 根据CAS命名惯例，当化合物中存在已知绝对构型的两个立体对称中心时，对编号最小的手性中心(参照中心)指定R或S描述符(基于Cahn-Ingold-Prelog定序规则)。使用相对描述符[R*,R*]或[R*,S*]表示第二立体对称中心的构型，其中R*通常指定为参照中心，且[R*,R*]表示具有相同手性的中心，且[R*,S*]表示具有不同手性的中心。举例而言，若化合物中编号最小的手性中心具有S构型且第二中心为R，则立体描述符指定为S-[R*,S*]。若使用“α”及“β”，则具有最小环数的环系统中不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置总是任意地处于环系统决定的平均平面的「α」位置。环系统中其它不对称碳原子上的最高优先级取代基(式(I)化合物中的氢原子)的位置相对于参照原子上的最高优先级取代基的位置若在环系统决定的平均平面同一侧，则命名为“α”，若在环系统决定的平均平面另一侧，则命名为“β”。
[0086] 现阐述本发明化合物的优选特征。
[0087] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0088] n选自由0及1组成的组；
[0089] m选自由0及1组成的组；
[0090] R选自甲基或三氟甲基；
[0091] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)C1-3烷氧基]C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、吗啉基、三氟甲基及三氟甲氧基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经C1-3烷基取代的C3-7环烷基，该C1-3烷基经一个或多个独立选择的卤基取代基取代；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[(C3-7环烷基)1 1 2 2
C1-3烷氧基]C1-3烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；Het ；HetC1-3烷基；Het ；及HetC1-3烷基；
C1-3烷氧基]C1-3烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；Het ；HetC1-3烷基；Het ；及HetC1-3烷基；
[0092] R2选自由以下组成的组：氰基；卤基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0093] 选自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)组成的组；其中
[0094] R3a选自由以下组成的组：C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基或羟基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、氰基、羟基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、及吗啉基；未经取代的(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中取代基的苯基及C1-3烷基部分可各自独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、及(C3-7环烷基)-C1-3烷氧基；未经取代的苯氧基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯氧基：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、及C1-3烷氧基；未经取代的(苯基C1-3烷基)氧基；苯基(C1-3烷基)氧基，其中取代基的苯基部分经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、及C1-3烷氧基；经1或2个卤基取代基取代的(苯氧基)C1-3烷基；未经取代的苯基氨基；经1或2个卤基取代基取代的苯基氨基；(苯基C1-3烷基)氨基；(苯基氨基)(C1-3烷基)；Het1；Het2；Het2氧基；Het2甲氧基；及Het3；
[0095] R4a选自由以下组成的组：氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；及未经取代的苯基；
[0096] 或CR3aR4a形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团；其中
[0097] 各W1d、W1e、W2e及W1f独立选自CH及N；
[0098] 各R7d、R7e、R7f、R7g、R8d、R8e、R8f、R8g独立选自氢、甲基及氟；或各CR7dR8d、CR7gR8g形成羰基；
[0099] 各R9d、R9e、R9f及R9g为氟；
[0100] 各q1、q2、q3或q4独立选自0、1及2；
[0101] r为0或1；
[0102] s为0或1；
[0103] 各R3b及R3c选自由以下组成的组：C1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、及C1-3烷氧基；未经取代的(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中取代基的苯基及C1-3烷基部分可各自独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-3烷基、及(C3-7环烷基)-C1-3烷氧基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)C1-3烷基：卤基、C1-3烷基、及经一个或多个独立1 2 3
选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；(苯基氨基)(C1-3烷基)；Het ；Het ；Het ；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、及羟基；及[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；(苯基氨基)(C1-3烷基)；Het ；Het ；Het ；未经取代的C3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、及羟基；及[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
[0104] R3d及R4d各自独立选自由氢及C1-3烷基组成的组；
[0105] 各R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、R6b、R6c及R6d独立选自由氢及C1-3烷基组成的组；或各对5a 6a 5b 6b 5c 6c 5d 6d 5a 6a 5b 6b 5c 6c 5d 6d
R R 、R R 、R R 、R R 为同一碳原子上的取代基，且各CR R 、CR R 、CR R 、CR R 一起形成(C＝O)或C3-7亚环烷基；
R R 、R R 、R R 、R R 为同一碳原子上的取代基，且各CR R 、CR R 、CR R 、CR R 一起形成(C＝O)或C3-7亚环烷基；
[0106] 各R10a、R10b及R10c选自H及C1-3烷基；
[0107] 其中，在(L-e)中，
[0108] 当t为1或2时，R11为氢且R12选自由以下组成的组的取代基：苯基、苯氧基及苯基氨基，其中的每一个可任选地经1或2个卤基取代基取代；或
[0109] 若t为1或3，则CR11R12形成式(i)的基团；其中
[0110] R13i为甲基；
[0111] R14i为氟；
[0112] u1为0或1；
[0113] v1为0、1或2；
[0114] z1选自0、1及2的组；
[0115] k1为0或1；
[0116] 其中，在(L-f)中，w为1或2；
[0117] 其中在(L-g)中
[0118] 当各x为0且y为1时，Z为CR16R17且R15为氢；或
[0119] 当各x为0且y为2时，Z为CR16R17且R15选自由氢、甲基及苯基组成的组；或[0120] 当各x为1且y为1时，Z为NR16，(L-g)为(L-g″)
[0121]
[0122] 其中R16及R17各自独立选自由以下组成的组：氢；未经取代的苯基；及经1、2或3个卤基取代基取代的苯基；
[0123] 其中在(L-h)中，
[0124] Q为O或N-R18，其中R18选自氢及C1-3烷基；
[0125] 其中
[0126] 各Het1为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可任选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、卤基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基、未经取代的苯基或经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、三氟甲基、及三氟甲氧基；
[0127] 各Het2为选自吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；其各自未经取代或经1或2个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；
[0128] 各Het3为选自以下的杂环基团：任选地经C1-3烷基取代的1,3-噻唑基；未经取代的苯并呋喃基；未经取代的3,4-二氢-2H-色烯基；及未经取代的1H-吲哚基；
[0129] 各卤基选自由氟、氯及溴组成的组；
[0130] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0131] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0132] n选自0及1；
[0133] m选自0及1；
[0134] R为甲基；
[0135] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经C1-3烷基取代的C3-7环烷基，该C1-3烷基经一个或多个卤基取代基取代；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[(C3-7环烷基)C1-3烷氧基]-C1-3烷基；(C3-7环烷1 2 2
基)C1-3烷氧基；HetC1-3烷基；Het ；及HetC1-3烷基；
基)C1-3烷氧基；HetC1-3烷基；Het ；及HetC1-3烷基；
[0136] R2选自由以下组成的组：氰基；卤基；经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；C1-3烷基；及C3-7环烷基；
[0137] 为选自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)组成的组的含N杂环；其中
[0138] R3a选自由以下组成的组：经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、羟基C1-3烷基、经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基、羟基、及C1-3烷氧基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯氧基；苯基(C1-3烷基)氧基，其中取代基的苯基部分经1、2或3个独立选择的卤基取代基取代；(苯氧基)C1-3烷基，其中取代基的苯基部分经1或2个卤基取代基取代；未经取代的苯基氨基；经1或2个卤基取代基取代的苯基氨基；(苯基C1-3烷基)氨基；1 2 2 2 3
Het ；Het ；Het 氧基；Het 甲氧基；及Het ；
Het ；Het ；Het 氧基；Het 甲氧基；及Het ；
[0139] R4a选自由以下组成的组：氢；卤素；三氟甲基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；及未经取代的苯基；
[0140] 或CR3aR4a形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团；其中
[0141] 各W1d、W1e、W2e及W1f独立选自CH及N；
[0142] 各R7d、R7e、R7f、R7g、R8d、R8e、R8f、R8g独立选自氢、甲基及氟；或各CR7dR8d、CR7gR8g形成羰基；
[0143] 各R9d、R9e、R9f及R9g为氟；
[0144] 各q1、q2、q3或q4独立选自0、1及2；
[0145] r为0或1；
[0146] s为0或1；
[0147] 各R3b及R3c选自由以下组成的组：经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基及经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的(苯基)C1-3烷基；(苯基)C1-3烷基，其中取代基的苯基及C1-3烷基部分可各独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1-3烷基、经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基、及(C3-7环烷2 3
基)-C1-3烷氧基；Het ；Het ；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基、及羟基；及[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
基)-C1-3烷氧基；Het ；Het ；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基、及羟基；及[苯基(C3-7环烷基)]C1-3烷基；
[0148] 各R3d及R4d独立选自氢及C1-3烷基；
[0149] 各R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、R6b、R6c及R6d独立选自由氢及C1-3烷基组成的组；或CR5bR6b一起形成(C＝O)或C3-7亚环烷基；
[0150] 各R10a、R10b及R10c为H；
[0151] 其中，在(L-e)中，
[0152] 当t为1或2时，R11为氢且R12选自由以下组成的组的取代基：苯基、苯氧基及苯基氨基，其中的每一个可任选地经1或2个卤基取代基取代；或
[0153] 若t为1，则CR11R12形成式(i)的基团；其中
[0154] R14i为氟；
[0155] u1为0或1；
[0156] v1为2；
[0157] z1选自1及2的组；
[0158] k1为0；或
[0159] 若t为3，则CR11R12形成式(i)的基团；其中
[0160] R14i为氟；
[0161] u1为0或1；
[0162] v1为0；
[0163] z1选自1及2的组；
[0164] k1为0；
[0165] 其中，在(L-f)中，w为1或2；
[0166] 其中在(L-g)中
[0167] 当各x为0且y为1时，Z为CR16R17且R15为氢；或
[0168] 当各x为0且y为2时，Z为CR16R17且R15为苯基；或
[0169] 当各x为1且y为1时，Z为NR16，(L-g)为(L-g″)
[0170]16 17
[0171] 其中R 及R 各自独立选自由以下组成的组：氢；未经取代的苯基；及经1、2或3个卤基取代基取代的苯基；
[0172] 其中在(L-h)中，Q为O；1
[0173] 各Het 为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其各自未经取代或经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：氟、经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基、及未经取代的苯基；及2
[0174] 各Het 为选自吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；其各自未经取代或经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基；C1-3烷基；及C1-3烷氧基；3
[0175] 各Het 为选自以下的杂环基团：任选地经C1-3烷基取代的1,3-噻唑基；未经取代的苯并呋喃基；未经取代的3,4-二氢-2H-色烯基；及未经取代的1H-吲哚基；
[0176] 各卤基选自由氟、氯及溴组成的组；
[0177] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0178] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0179] n选自0及1；
[0180] m选自0及1；
[0181] R为甲基；1
[0182] R 选自由以下组成的组：C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；未经取代的苯基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三氟甲基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；[(C3-7环烷基)C1-3烷氧基]-C1-3烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；吡咯烷基甲基；吗啉基甲基；经苯基取代的哌啶基甲基；经三氟甲基取代的哌啶基甲基；吡啶基；及吡啶基甲基；
2
2
[0183] R 选自由以下组成的组：氰基；卤基；经一个或多个卤基取代基取代的C1-3烷基；C1-3烷基；及环丙基；
[0184] 为选自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)组成的组的含N杂环；其中3a
[0185] R 选自由以下组成的组：三氟甲基；苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、2-羟基丙-2-基、三氟甲基、羟基、甲氧基及乙氧基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯氧基；苯基(C1-3烷基)氧基，其中取代基的苯基部分经1、2或3个独立选择的卤基取代基取代；(苯氧基)C1-3烷基，其中苯基部分经1或2个卤基取代基取代；苯基氨基；经1或2个卤基取代基取代的苯基氨基；苯甲基氨基；吗啉基；经1或2个卤基取代基取代的吡咯烷基；经1或2个卤基取代基取代的哌啶基；吡啶基；经1或
2个独立选自卤基、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；经1或2个独立选自卤基及甲氧基的取代基取代的嘧啶基；吡啶基甲氧基；及1H-吲哚-1-基；
2个独立选自卤基、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；经1或2个独立选自卤基及甲氧基的取代基取代的嘧啶基；吡啶基甲氧基；及1H-吲哚-1-基；
[0186] R4a选自由以下组成的组：氢；卤基；三氟甲基；C1-3烷基；甲氧基；及苯基；
[0187] 或CR3aR4a形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团；其中
[0188] 各W1d、W1e、W2e独立选自CH及N；
[0189] W1f为CH；
[0190] R7d及R8d选自氢、甲基及氟；或CR7dR8d形成羰基；
[0191] R7e、R7f、R8e及R8f为氢；
[0192] R7g及R8g为氢；或CR7gR8g形成羰基；
[0193] 各R9d及R9g为氟；
[0194] q1选自0或1；
[0195] 各q2及q3为0；
[0196] q4选自1及2；
[0197] r为0或1；
[0198] s为0或1；
[0199] R3b选自由以下组成的组：3,3,3-三氟丙基；苯基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基；苯甲基；(苯基)甲基，其中取代基的苯基部分可经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、三氟甲基及环丙基甲氧基，且取代基的甲基部分可任选地经甲基或三氟甲基取代；苯基乙基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的环己基：甲基、三氟甲基及羟基；(2-苯基环丙基)甲基；吡啶基；经1或2个独立选自由卤基及甲氧基组成的组的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；经1或2个独立选自卤基、甲基及甲氧基的取代基取代的嘧啶基；经甲基取代的1,3-噻唑基；未经取代的苯并呋喃基；及未经取代的3,4-二氢-2H-色烯基；
[0200] R3c为经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0201] R5a及R6a独立选自由氢及甲基组成的组；
[0202] R5b及R6b独立选自由氢及甲基组成的组；或CR5bR6b一起形成羰基或亚环丙基；
[0203] R5c及R6c为氢；
[0204] 各R10a、R10b及R10c为H；
[0205] 其中，在(L-e)中，
[0206] 当t为1或2时，R11为氢且R12选自由以下组成的组的取代基：苯基；苯氧基及经1或2个卤基取代基取代的苯基氨基；或
[0207] 若t为1，则CR11R12形成式(i)的基团；其中
[0208] R14i为氟；
[0209] u1为0、1或2；
[0210] v1为2；
[0211] z1选自1及2；
[0212] k1为0；或
[0213] 若t为3，则CR11R12形成式(i)的基团；其中
[0214] R14i为氟；
[0215] u1为0或1；
[0216] v1为0；
[0217] z1选自1及2；
[0218] k1为0；
[0219] 其中，在(L-f)中，w为1或2；
[0220] 其中在(L-g)中
[0221] 当各x为0且y为1时，Z为CR16R17且R15为氢；或
[0222] 当各x为0且y为2时，Z为CR16R17且R15为苯基；或
[0223] 当各x为1且y为1时，Z为NR16；
[0224] 其中R16及R17各自独立选自由以下组成的组：氢；未经取代的苯基；及经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0225] 其中在(L-h)中，Q为O；
[0226] 各卤基选自由氟、氯及溴组成的组；
[0227] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0228] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0229] n选自0及1；
[0230] m为0或1；
[0231] R为甲基；
[0232] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0233] R2选自卤基；氰基；C1-3烷基；及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；
[0234] 选自(L-a)；(L-b)；及(L-g)，其中
[0235] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基；吡啶基；经1或2个卤基取代基取代的吡啶基；嘧啶基；及经1或2个独立选择的卤基取代基取代的嘧啶基；
[0236] R4a选自氢；卤基；C1-3烷基；及三氟甲基；
[0237] 或CR3aR4a形成式(d)的基团；其中
[0238] W1d为CH；
[0239] R7d与R8d皆为甲基；
[0240] R9d为氟；
[0241] q1为1；
[0242] R3b选自未经取代的苯基；经1或2个卤基取代基取代的苯基；未经取代的吡啶基；及经1或2个卤基取代基取代的吡啶基；
[0243] R5a、R5b、R6a及R6b为氢；且
[0244] R10a及R10b为氢；
[0245] 各x为0且y为1；
[0246] R15为氢；
[0247] Z为CR16R17；其中
[0248] R16及R17各自独立选自氢；未经取代的苯基；及经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0249] 卤基为氟或氯；
[0250] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0251] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0252] n选自0或1；
[0253] m为0或1；
[0254] R为甲基；
[0255] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0256] R2选自卤基、C1-3烷基、及经一个或多个(多于1个的)独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；
[0257] 选自(L-a)及(L-b)；其中3a
[0258] R 选自由以下组成的组：未经取代的苯基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基；吡啶基；及嘧啶基；4a
[0259] R 选自氢；卤基及C1-3烷基；3a 4a
[0260] 或CR R 形成式(d)的基团；其中1d
[0261] W 为CH；7d 8d
[0262] R 与R 皆为甲基；9d
[0263] R 为氟；
[0264] q1为1；3b
[0265] R 为经1或2个卤基取代基取代的苯基；5a 5b 6a 6b
[0266] R 、R 、R 及R 为氢；且10a 10b
[0267] R 及R 为氢；
[0268] 卤基为氟或氯；
[0269] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0270] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0271] n选自0及1；
[0272] m为0或1；
[0273] R为甲基；1
[0274] R 选自由以下组成的组：乙基；丙基；丁基；CH2CF3；CH2CH2CF3；及环丙基甲基；2
[0275] R 选自氯、甲基及CF3；
[0276] 选自(L-a1)及(L-b1)；
[0277]
[0278] 其中
[0279] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；2-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；2,6-二氟苯基；2-吡啶基；2-嘧啶基；
[0280] R4a选自氢；氟及甲基；
[0281] 或CR3aR4a形成式(d4)的基团；
[0282]
[0283] R3b为2,4-二氟苯基；
[0284] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0285] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0286] n选自0及1；
[0287] m为0；
[0288] R1选自由以下组成的组：经一个或多个(more)独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0289] R2选自卤基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C1-3烷基；
[0290] 选自(L-a)及(L-b)；其中
[0291] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；及经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基；
[0292] R4a为氢、氟或甲基；
[0293] 或CR3aR4a形成式(d)的基团；其中
[0294] W1d为CH；
[0295] R7d与R8d皆为甲基；
[0296] R9d为氟；
[0297] q1为1；
[0298] R3b为经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0299] R5a、R5b、R6a及R6b为氢；且
[0300] R10a及R10b为氢；
[0301] 卤基为氟或氯；
[0302] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0303] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0304] n选自0及1；
[0305] m为0；
[0306] R1选自由以下组成的组：经一个或多个氟取代基取代的C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0307] R2选自氯及经一个或多个氟取代基取代的C1-3烷基；
[0308] 选自(L-a1)及(L-b1)；
[0309]
[0310] 其中
[0311] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；及经氟取代的苯基；
[0312] R4a为氢、氟或甲基；
[0313] 或CR3aR4a形成式(d4)的基团；
[0314]3b
[0315] R 为经2个氟取代基取代的苯基；
[0316] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0317] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0318] n选自0或1；
[0319] m为0；1
[0320] R 选自2,2,2-三氟乙基及环丙基甲基；2
[0321] R 选自氯及三氟甲基；
[0322] 选自(L-a1)及(L-b1)；
[0323]
[0324] 其中
[0325] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；及4-氟苯基；
[0326] R4a为氢、氟或甲基；
[0327] 或CR3aR4a形成式(d4)的基团；
[0328]3b
[0329] R 为2,4-二氟苯基；
[0330] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0331] 在一实施例中，本发明关于式(I')化合物
[0332]
[0333] 及其立体化学异构形式，其中
[0334] 为选自由以下组成的组的含N杂环
[0335]1
[0336] R 选自氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；单、二或三卤基C1-3烷基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R'、C(＝O)OR'、C(＝O)NR'R"、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"独立选自氢及C1-6烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三卤基C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het1；Het1C1-3烷基；Het2及
2
HetC1-3烷基；
2
2
HetC1-3烷基；
2
[0337] R 选自氰基；卤基；单、二或三卤基C1-3烷基；单、二及三卤基C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
3a 3b
3a 3b
[0338] R 及R 各自选自未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二或三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二或三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二及三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
[0339] -N＝CH-NH- (a)，
[0340] -CH＝CH-NH- (b)或
[0341] -O-CH2-CH2-NH- (c)；
[0342] 吗啉基；吡啶基；嘧啶基；经1或2个C1-3烷基取代的吡啶氧基；未经取代的C3-7环烷基及经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、三卤基C1-3烷基及羟基；4a
[0343] R 选自氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；羟基C1-3烷基；羟基C1-3烷氧基；氟C1-3烷基；氟C1-3烷氧基；氰基；未经取代的苯基；以及经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
[0344] 或3a 4a
[0345] R -C-R 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')的基团
[0346]
[0347] 其中
[0348] W1d、W1e及W1f各自选自CH或N；
[0349] R7d、R7e、R7f、R8d、R8e及R8f各自独立选自氢、甲基或氟；
[0350] R9d、R9e及R9f各自选自氢及氟；
[0351] R5a、R5b、R6a及R6b各自独立选自氢及C1-3烷基的组，或CR5aR6a及CR5bR6b一起形成C3-7环烷基；
[0352] n为0或1；
[0353] 其中
[0354] 各Het1为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可任选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、未经取代的苯基及经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、三氟甲基及三氟甲氧基；且
[0355] 各Het2为选自未经取代的吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；
[0356] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0357] 在一实施例中，本发明涉及式(I')化合物及其立体异构形式，其中
[0358] 为选自由以下组成的组的含N杂环
[0359]
[0360] 及其立体化学异构形式，其中
[0361] R1选自氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；单、二或三卤基C1-3烷基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R'、C(＝O)OR'、C(＝O)NR'R"、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"独立选自氢及C1-6烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三卤基C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)
1 1 2
C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het ；HetC1-3烷基；Het 及Het2C1-3烷基；
1 1 2
C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；Het ；HetC1-3烷基；Het 及Het2C1-3烷基；
[0362] R2选自氰基；卤基；单、二或三卤基C1-3烷基；单、二及三卤基C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0363] R3a选自未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二或三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二或三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二及三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
[0364] -N＝CH-NH- (a)，
[0365] -CH＝CH-NH- (b)或
[0366] -O-CH2-CH2-NH- (c)；
[0367] 吗啉基；吡啶基；嘧啶基；经1或2个C1-3烷基取代的吡啶氧基；未经取代的C3-7环烷基及经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、三卤基C1-3烷基及羟基；
[0368] R3b选自未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二或三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单、二或三卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单、二及三卤基C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：
[0369] -N＝CH-NH- (a)，
[0370] -CH＝CH-NH- (b)或
[0371] -O-CH2-CH2-NH- (c)；
[0372] 吡啶基；嘧啶基；未经取代的C3-7环烷基及经1或2个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、三卤基C1-3烷基及羟基；
[0373] R4a选自氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C1-3烷基；C1-3烷氧基；羟基C1-3烷基；羟基C1-3烷氧基；氟C1-3烷基；氟C1-3烷氧基；氰基；未经取代的苯基；及经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
[0374] 或
[0375] R3a-C-R4a一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')的基团
[0376] 其中
[0377] W1d、W1e及W1f各自选自CH或N；
[0378] R7d、R7e、R7f、R8d、R8e及R8f各自独立选自氢、甲基或氟；
[0379] R9d、R9e及R9f各自选自氢及氟；
[0380] R5a、R5b、R6a及R6b各自独立选自氢及C1-3烷基的组，或CR5aR6a及CR5bR6b一起形成C3-7环烷基；
[0381] n为0或1；
[0382] 其中
[0383] 各Het1为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可任选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、未经取代的苯基及经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、三氟甲基及三氟甲氧基；且
[0384] 各Het2为选自未经取代的吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；
[0385] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0386] 在一实施例中，本发明关于式(I')化合物或其立体化学异构形式，其中
[0387] R1选自C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)C1-3烷氧基]-C1-3烷基；单、二及三卤基C1-3烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三卤基C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂
1 1
)甲基；Het ；及HetC1-3烷基；
1 1
)甲基；Het ；及HetC1-3烷基；
[0388] R2为氰基；卤基或三卤基C1-3烷基；
[0389] R3a及R3b各自选自未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、羟基-C1-3烷基、单、二及三卤基C1-3烷基、羟基及C1-3烷氧基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯甲基：卤基、单、二或三卤基C1-3烷基及(C3-7环烷基)C1-3烷氧基；吗啉基；吡啶基；嘧啶基；经1或2个C1-3烷基取代的吡啶氧基；及经1或2个选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：C1-3烷基、三卤基C1-3烷基及羟基；
[0390] R4a选自氢；卤素；三氟甲基；未经取代的苯基；及经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
[0391] 或
[0392] R3a-C-R4a一起表示式(d)或(e)或(f)或(g)的基团
[0393]
[0394] 其中1d 1e 1f
[0395] W 、W 及W 各自选自CH及N；7d 7e 7f 8d 8e 8f 9d 9e 9f
[0396] R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 如前所定义；5a 5b 6a 6b
[0397] R 、R 、R 及R 各自独立选自氢及C1-3烷基的组；
[0398] n为0或1；1
[0399] Het 如前所定义；
[0400] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7d 7e 7f 8d 8e 8f 9d 9e 9f
[0401] 在前述实施例中，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 优选均为氢。3a 4a 1d 1e 7d
[0402] 在前述实施例中，R -C-R 一起优选表示式(d)或(e)的基团，其中W 、W 、R 、7e 8d 8e 9d 9e
R 、R 、R 、R 及R 如前所定义。
R 、R 、R 、R 及R 如前所定义。
[0403] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物或其立体化学异构形式，其中1
[0404] R 选自甲基；乙基；丙基；正丁基；2-甲基丙基；叔丁基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；1-甲基-乙氧基甲基；甲氧基乙氧基甲基；未经取代的环丙基；经三氟甲基取代的环丙基；未经取代的环丁基；环丙基甲基；环丁基甲基；苯基甲氧基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；吗啉基甲基；及4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；
[0405] R2为氰基；氯或三氟甲基；
[0406] R3a及R3b各自选自未经取代的苯基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：氟、溴、2-羟基-2-丙基、甲氧基、三氟甲基及羟基；未经取代的苯甲基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的苯甲基：氯、三氟甲基及环丙基甲氧基；吗啉基；吡啶基；嘧啶基；经1或2个甲基取代的吡啶氧基；及经1或2个选自以下的取代基取代的环己基：甲基、三氟甲基及羟基；
[0407] R4a选自氢、氟、三氟甲基及苯基；
[0408] 或
[0409] R3a-C-R4a一起表示式(d-1)或(e-1)的基团
[0410]
[0411] R5a、R5b、R6a及R6b各自独立选自氢及甲基的组；
[0412] n为0或1；
[0413] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0414] 在前述实施例中，R5a与R6a、及R5b与R6b优选皆为氢或皆为甲基。
[0415] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物或其立体化学异构形式，其中
[0416] R1选自甲基；乙基；丙基；正丁基；2-甲基丙基；叔丁基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；1-甲基-乙氧基甲基；甲氧基乙氧基甲基；未经取代的环丙基；经三氟甲基取代的环丙基；未经取代的环丁基；环丙基甲基；环丁基甲基；苯基甲氧基甲基；1-吡咯烷基甲基；1-哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；及4-吗啉基甲基；
[0417] R3a及R3b各自选自未经取代的苯基；(2-羟基-2-丙基)苯基；3-氟-6-甲氧基-苯基；3-(三氟甲基)苯基；2,4-二氟苯基；4-(三氟甲基)环己基；2-氟-6-甲氧基苯基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶氧基；4-羟基-4-甲基环己基；3-氟-2-甲氧基-苯
基；3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基甲基；3-(三氟甲基)苯基甲基；4-吗啉基；2-嘧啶基；
3-氟-6-羟基苯基及3-溴-5-氟-2-甲氧基苯基；
基；3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基甲基；3-(三氟甲基)苯基甲基；4-吗啉基；2-嘧啶基；
3-氟-6-羟基苯基及3-溴-5-氟-2-甲氧基苯基；
[0418] R4a选自氢、氟、三氟甲基及苯基；
[0419] 或
[0420] R3a-C-R4a一起表示式(d-1)或(e-1)的基团
[0421]
[0422] R5a与R6a以及R5b与R6b皆为氢或皆为甲基；
[0423] 且n及R2如前所定义；
[0424] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0425] 在另一实施例中，本发明关于任一其它实施例的化合物，其中
[0426] R1选自C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；单、二或三卤基C1-3烷基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R'、C(＝O)OR'、C(＝O)NR'R"、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"独立选自氢及C1-6烷基；(苯甲氧基)C1-3烷基；未经取代的C3-7环烷基；经三卤基C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)2 2
C1-3烷基；Het 及HetC1-3烷基；
C1-3烷基；Het 及HetC1-3烷基；
[0427] 及
[0428] R2选自卤基；单、二或三卤基C1-3烷基；单、二及三卤基C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0429] 且其余变量如前所定义；
[0430] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0431] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0432] n选自0或1；
[0433] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；单、二或三卤基C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0434] R2选自卤基、C1-3烷基及单、二或三卤基C1-3烷基；
[0435] 选自(L-a')及(L-b')；其中
[0436] R3a选自由以下组成的组：未经取代的苯基；经1或2个卤基取代基取代的苯基；吡啶基；及嘧啶基；
[0437] R4a选自氢；卤基及C1-3烷基；
[0438] 或CR3aR4a形成式(d')的基团；其中
[0439] W1d为CH；
[0440] R7d与R8d皆为甲基；
[0441] R9d为氟；
[0442] R3b为经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0443] R5a、R5b、R6a及R6b为氢；且
[0444] 卤基为氟或氯；
[0445] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0446] 在一实施例中，本发明关于式(I)化合物及其立体化学异构形式，其中
[0447] n选自0及1；
[0448] R1选自由以下组成的组：单、二或三卤基C1-3烷基；及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0449] R2选自卤基及单、二或三卤基C1-3烷基；
[0450] 选自(L-a')及(L-b')；其中3a
[0451] R 选自由以下组成的组：未经取代的苯基；及经1或2个卤基取代基取代的苯基；4a
[0452] R 为氢、氟或甲基；3a 4a
[0453] 或CR R 形成式(d')的基团；其中1d
[0454] W 为CH；7d 8d
[0455] R 与R 皆为甲基；9d
[0456] R 为氟；3b
[0457] R 为经1或2个卤基取代基取代的苯基；
[0458] R5a、R5b、R6a及R6b为氢；且
[0459] 卤基为氟或氯；
[0460] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0461] 在另一实施例中，本发明关于任一其它实施例的化合物，其中R1为2,2,2-三氟乙基、丙基或环丙基甲基。
[0462] 在另一实施例中，本发明关于任一其它实施例的化合物，其中R2为氯、甲基或三氟甲基。
[0463] 在另一实施例中，L取代基可选自以下一或多者：
[0464]
[0465] 其中所有变量均如前所定义。
[0466] 在另一特定实施例中，L取代基可选自以下一或多者：
[0467]
[0468]
[0469] 其中所有变量均如前所定义。
[0470] 在另一特定实施例中，L取代基可选自(L-a1)及(L-b1)。
[0471] 在一特定实施例中，R3a-C-R4a可选自以下一或多者：
[0472]
[0473]3a 4a
[0474] 在一特定实施例中，R -C-R 选自(d-1)；(d-2)；(d-3)；(d-4)；(d-5)；(d-6)；(e-1)；(e-2)；(e-3)；(g-1)；(g-2)；(g-3)；(g-4)；(g-5)及(h)中的任一者。
[0475] 尤其优选的式(I)化合物可选自以下的组：
[0476] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0477] 3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0478] 3-甲基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0479] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0480] 3-环丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0481] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0482] 3-乙基-7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0483] 8-氯-7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0484] 7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0485] 3-(甲氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0486] 8-氯-3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0487] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0488] 7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0489] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0490] 3-环丙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0491] 8-氯-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0492] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-8-甲腈，
[0493] 3-[(苯基甲氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0494] 3-(1,1-二氟乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0495] 3-(4-吗啉基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0496] 3-(环丁基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0497] 3-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0498] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(1-吡咯烷基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0499] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0500] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-8-甲腈，
[0501] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0502] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0503] 3-(环丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0504] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0505] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0506] 8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0507] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0508] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[顺-4-(三氟甲基)环己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0509] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[反-4-(三氟甲基)环己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0510] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0511] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0512] 8-氯-3-(环 丙基 甲基 )-7-[4-[(3-甲基 -2-吡啶 基)氧 基]-1-哌 啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0513] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0514] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0515] 2-[1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-α,α-二甲基-苯甲醇，
[0516] 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0517] 7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0518] 7-[4-[[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0519] 8-氯-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0520] 7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0521] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0522] 8-氯-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶，
[0523] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0524] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0525] 3-(2,2,2-三氟乙基)-7-[4-[顺-4-(三氟甲基)环己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0526] 8-氯-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0527] 3-(2,2,2-三 氟 乙 基)-7-[4-[[3-( 三 氟 甲 基)苯 基]甲 基]-1-哌 嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0528] 8-氯 -7-[4-(5-氟 -2-甲 氧 基 苯 基 )-1-哌 啶 基]-3-(2,2,2- 三 氟 乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0529] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(4-吗啉基)-4-苯基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0530] 8-氯-7-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0531] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0532] 8-氯 -7-[4-(2-氟 -6-甲 氧 基 苯 基 )-1-哌 啶 基]-3-(2,2,2- 三 氟 乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0533] 3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0534] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0535] 3-丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0536] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0537] 2-[1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-4-氟-苯酚，
[0538] 7-[4-(3-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-8-氯-3-(环丙 基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0539] 8-氯-7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶，
[0540] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0541] 8-氯-3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶
[0542] 3-(环丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0543] 3-(环丙 基甲 基)-7-(3,3-二 甲基-4-苯 基-1-哌 嗪基)-8-( 三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0544] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0545] 7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0546] 1'-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，
[0547] 3-(环丙 基甲 基)-7-(3,3-二 甲基-4-苯 基-1-哌 嗪基)-8-( 三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0548] 3-(2,2,2-三氟乙基)-7-[4-[反-4-(三氟甲基)环己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0549] 3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0550] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0551] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0552] 1'-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0553] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0554] 1'-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1,4-苯并二氧杂环己二烯-2(3H),4'-哌啶]，
[0555] 3-[(环丙基甲氧基)甲基]-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0556] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0557] 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0558] 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0559] 8-氯-7-[4-(2,3-二 氟-6- 甲 氧基 苯 基)-1- 哌 啶基 ]-3-(乙 氧 基 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0560] 8-氯-7-[4-(2,4-二 氟-6- 甲 氧基 苯 基)-1- 哌 啶基 ]-3-(乙 氧 基 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0561] 8-氯-7-[4-(3,6-二 氟-2- 甲 氧基 苯 基)-1- 哌 啶基 ]-3-(乙 氧 基 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0562] 1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，
[0563] 1'-(8-氯-3- 丙 基-1,2,4-三 唑 并[4,3-a]吡 啶 -7-基)- 螺[苯 并 呋喃-3(2H),4'-哌啶]，
[0564] 1'-[3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，
[0565] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0566] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0567] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0568] 1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0569] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1,4-苯并二氧杂环己二烯-2(3H),4'-哌啶]，
[0570] 8-氯-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0571] 8-氯-3-(环丙基 甲基)-7-[4-[[反-2-苯基环 丙基]甲基]-1-哌 嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0572] 8-氯-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0573] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，
[0574] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0575] 8-氯-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0576] 8-氯-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0577] 1'-(8-氯-3-乙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0578] 8-氯-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0579] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0580] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0581] 1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-4-氟-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0582] 1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0584] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-氟-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0585] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-4-氟-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0586] 4-氟-1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0587] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0588] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0589] 3,3-二 甲 基-1'-[3-丙 基 -8-(三 氟 甲 基)-1,2,4-三 唑 并[4,3-a] 吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0590] 8-氯-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0591] 8-氯-3-(乙 氧 基 甲 基)-7-[4-(4-氟 苯 基)-4-( 三氟 甲 基)-1- 哌 啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0592] 8-氯-3-(环 丙 基 甲 基)-7-[4-(4-氟 苯 基)-4-( 三氟 甲 基)-1- 哌 啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0593] 8-氯-3-(环 丙 基 甲 基)-7-[4-(3-氟 苯 基)-4-( 三氟 甲 基)-1- 哌 啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0594] 2-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉，
[0595] 1'-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，
[0596] 3-(环丙基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0597] 7-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-苯基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，
[0598] 3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0599] 3-(2-环丙基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0600] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0601] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，
[0602] 1'-[8-氯-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，
[0603] 8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0604] 3-(环丙 基甲基 )-7-[(3R)-3-甲基-4-苯 基-1-哌嗪 基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0605] 3-(2-环丙基乙基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0606] 3-(环丙基甲基)-7-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0607] 3-(环丙 基甲基 )-7-[(3S)-3-甲基-4-苯 基-1-哌嗪 基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0608] 3-(乙氧基甲基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0609] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0610] 3-(乙氧基甲基)-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0611] 8-氯-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0612] 3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0614] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，
[0615] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0616] 8-氯-3-(2-环丙基乙基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0617] 3-(乙氧基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0618] 3,3-二氟-1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0619] 1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,3-二氟-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0620] 8-氯-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0621] 3-(环丙基甲基)-8-甲基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0622] 8-氯-3-(2-环丙基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0623] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-3,3-二氟-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0624] 3-(环丙基甲基)-7-[4-甲基-4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0625] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]-3-酮，
[0626] 3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0627] 3-(环丙基甲基)-7-(4-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0628] 3-(环丙基甲基)-7-[(3S)-3-苯氧基-1-吡咯烷基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0629] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2-吡啶基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0630] 1'-[3-(环丙基甲基)-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0631] 3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0632] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(4-甲基-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0633] 7-[4-(3-苯并呋喃基)-1-哌嗪基]-8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0634] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶基甲氧基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0635] 8-环丙基-3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0636] 1'-[8-环丙基-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0637] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，
[0638] 3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0639] 8-氯-3-( 环 丙 基 甲 基)-7-[4-(2,2,2- 三 氟-1- 苯 基 乙 基)-1-哌 嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0640] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(3,4-二氢-2H-1-苯并哌喃-3-基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0641] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0642] (外消旋)-顺-3-(环丙基甲基)-7-[5-(2,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0643] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0644] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(3-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0645] 3-(环丙基甲基)-7-(3-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0646] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0647] 3-(环丙基甲基)-8-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0648] 8-氯-3-(环 丙基 甲基 )-7-[4-[(2-甲基 -4-吡啶 基)氧 基]-1-哌 啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0649] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(3-苯基-1-吡咯烷基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0650] 3-(环丙基甲基)-7-(3-苯基-1-吡咯烷基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0651] 1-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-苯基-4-哌啶胺，
[0652] 1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-4-哌啶胺，
[0653] 3-(2,2-二甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0654] 1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-苯基-4-哌啶胺，
[0655] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0656] 3-(环丙基甲基)-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0657] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0658] 3-(环丙基甲基)-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0659] 1-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-4-哌啶胺，
[0660] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0661] 3-(环丁基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0662] (外消旋)-顺-8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[5-(2,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0663] 3-(环丙基甲基)-8-甲基-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0664] 2-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-6-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0665] 1-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-3-氧杂环丁烷胺，
[0666] 1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-3-氧杂环丁烷胺，
[0667] 8-氯-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0668] 8-氯-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0669] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0670] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0671] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0672] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0673] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0674] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0675] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0676] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0677] 7-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0678] 8-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
[0679] 1-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-N-(2,4-二氟苯基)-4-哌啶胺，
[0680] 3-(环丙基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0681] 3-苯基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，
[0682] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，[0683] 8-溴-3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，[0684] 顺-8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[3-甲基-4-苯基-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0685] 顺-3-(环丙基甲基)-7-[3-甲基-4-苯基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0686] 7-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0687] 7-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮，
[0688] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.8盐酸盐，
[0689] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0690] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0691] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0692] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1盐酸盐，
[0693] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0694] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0695] 1'-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0696] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0697] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0698] 8-氯-3-(环丙基 甲基)-7-[4-[顺-4-(三氟甲 基)环己基]-1-哌 嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0699] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0700] 8-氯-3-(环丙基 甲基)-7-[[4-苯基-4-(三氟 甲基)-1-哌啶基] 甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0701] 8-氯-3-(环 丙基 甲基 )-7-[[4-(4-氟苯 基)-4-甲 基-1-哌 啶基] 甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0702] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0703] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(3,3-二氟-1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0704] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(3,3,3-三氟丙基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0705] 1-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(苯基甲基)-4-哌啶胺，
[0706] 6-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0707] 2-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4- 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0708] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0709] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0710] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0711] 3-(环丙基甲基)-7-[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0712] 1'-[[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0713] 3-(环 丙基 甲 基)-7-(4,4-二 氟[1,4'- 联哌 啶]-1'- 基)-8-(三 氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0714] 6-[[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-2-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0715] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0716] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0717] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4,4-二氟[1,4'-联哌啶]-1'-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0718] 6-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-2-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0719] 3-(环丙基甲基)-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0720] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0721] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0722] 2-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0723] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0724] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0725] 3-(环丙基甲 基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶 基)甲基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0726] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0727] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0728] 2-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-1,2,3,4-四氢-苯并呋喃并[3,2-c]吡啶，
[0729] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0730] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶,
[0731] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0732] 8-氯-3-(环 丙基 甲基 )-7-[[4-(3-氟苯 基)-4-甲 基-1-哌 啶基] 甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0733] 2-[[8-氯-3-( 环 丙 基 甲 基)-1,2,4- 三 唑 并[4,3-a] 吡 啶-7- 基] 甲基]-1,2,3,4-四氢-苯并呋喃并[3,2-c]吡啶，
[0734] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0735] 1'-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-螺[1H-茚-1,4'-哌啶]，
[0736] 8-氯-3-(环 丙基 甲基 )-7-[[4-(2-氟苯 基)-4-甲 基-1-哌 啶基] 甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0737] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0738] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶,
[0739] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0740] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0741] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0742] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0743] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-甲氧基-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0744] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0745] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0746] 1'-[[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-螺[1H-茚-1,4'-哌啶]，
[0747] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0748] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0749] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0750] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0751] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0752] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0753] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0754] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0755] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0756] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0757] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0758] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0759] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0760] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[(4-甲氧基-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0761] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0762] 7-[[4-(2-氯苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(环丙基甲基)-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0763] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0764] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0765] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0766] 8-氯-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0767] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0768] 8-氯-3-(环丙基甲氧基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0769] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0770] 8-氯-7-[[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶,
[0771] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0772] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1盐酸盐，
[0773] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0774] 2-[[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷，
[0775] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0776] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0777] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0778] 8-氯-7-[[4-(2-氯苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0779] 7-[4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0780] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0781] (1R,6S)-3-[[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷，
[0782] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0783] 4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-苯基-2-哌嗪酮,
[0784] 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0785] 8-氯-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0786] 8-氯-7-[[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0787] 8-氯-7-[[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0788] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0789] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0790] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0791] 3-(环丙基甲基)-8-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0792] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0793] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶
[0794] 3-乙基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0795] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0796] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶
[0797] 7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0798] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0799] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶
[0800] 3-丁基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0801] 3-丁基-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0802] 3-丁基-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0803] 3-(2-甲基丙基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0804] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0805] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0806] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0807] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0808] 8-氯 -3-(环 丙 基 甲 基 )-7-[4-[(1R)-1-(4-氟 苯 基 )乙 基]-1- 哌 嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0809] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0810] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(环丙基甲基)-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0811] 3-乙基-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0812] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-6-苯基-3-[[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0813] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-丁基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0814] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐，
[0815] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0816] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐，
[0817] 7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0818] 7-[[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(环丙基甲基)-8-(三 氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0819] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0820] 3-(乙氧基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐，
[0821] 3-(乙氧基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0822] 7-[(4-氟-4-苯 基-1-哌 啶基) 甲基]-3-(2-甲 基 丙基)-8-(三 氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0823] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0824] 7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0825] 3-丁基-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0826] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0827] 3-(乙氧基甲 基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶 基)甲基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0828] 外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
[0829] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0830] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,3-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0831] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0832] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0833] 7-[[4-(4-氯-2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0834] 7-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0835] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0836] 8-溴-3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0837] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0838] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0839] 7-[[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0840] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0841] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0842] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0843] 3-(2-环丙基乙基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0844] 3-(2,2-二甲基丙基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0845] 3-(环丁基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及
[0846] 8-氯 -7-[[4-(5-氯 -2-吡 啶 基)-1- 哌 嗪 基 ]甲 基 ]-3-(环 丙 基 甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0847] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0848] 在一实施例中，式(I)化合物选自以下的组：
[0849] 8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0850] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0851] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1盐酸盐，
[0852] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，
[0853] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.8盐酸盐，
[0854] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0855] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0856] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0857] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及
[0858] 3-(环丙基甲 基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶 基)甲基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
[0859] 及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0860] 对于治疗用途，式(I)化合物的盐是抗衡离子为药学上可接受的抗衡离子的盐。然而，非药学上可接受的酸及碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，不管药学上可接受或不可接受，均包括于本发明的范围内。
[0861] 如上下文所述的药学上可接受的酸加成盐及碱加成盐意欲包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐及碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐宜通过用该适当酸处理碱形式(base form)而获得。适当酸包含例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸及其类似酸。相反，该些盐形式可通过用适当碱处理而转化成游离碱形式。
[0862] 含有酸性质子的式(I)化合物也可通过适当有机碱及无机碱处理而转化成其无毒金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包含例如铵盐；碱金属及碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐及其类似盐；与有机碱形成的盐，例如一级、二级及三级脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)；N-甲基-D-葡糖胺；海卓胺盐(hydrabamine salt)；及与氨基酸(诸如精胺酸、赖胺酸及其类似物)形成的盐。相反地，盐形式可通过酸处理而转化成游离酸形式。
[0863] 术语溶剂化物包含式(I)化合物能够形成的溶剂加成形式以及其盐。该些溶剂加成形式的实例为例如水合物、醇化物及其类似物。
[0864] 在本申请的构架中，元素(尤其针对式(I)化合物提及时)包含此元素的所有天然存在或合成产生、具有天然丰度或呈同位素富集形式的同位素及同位素混合物。放射性3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 82
标记的式(I)化合物可包含选自 H、C、F、I、 I、I、I、Br、Br、Br及 Br的组的
3 11 18
放射性同位素。放射性同位素优选选自 H、C及 F的组。
标记的式(I)化合物可包含选自 H、C、F、I、 I、I、I、Br、Br、Br及 Br的组的
3 11 18
放射性同位素。放射性同位素优选选自 H、C及 F的组。
[0865] 制备
[0866] 本发明化合物一般可通过一连串步骤制备，各步骤已为本领域技术人员所知。具体而言，化合物可根据以下合成方法制备。
[0867] 式(I)化合物可呈对映异构体的外消旋混合物形式合成，其可根据本领域中已知的解析方法彼此分离。外消旋式(I)化合物可通过与适合的手性酸反应转化成相应非对映异构盐形式。该些非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体自其中释出。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相层析。该些纯立体化学异构形式还可来源于适当的起始物质的相应纯立体化学异构形式，只要反应以立体特异性方式进行。
[0868] A.制备最终化合物
[0869] 实验方法1
[0870] 式(I)最终化合物可根据本领域中已知的方法，通过在诸如氧氯化磷(V)(POCl3)或三氯乙腈-三苯膦混合物的卤化剂存在下，在诸如DCE或CH3CN的适合溶剂中，在140-200℃的温度下，在微波照射下，搅拌允许反应完成的适合时间(诸如50分钟)，使式(II)中间化合物环化来制备。
[0871] 或者，可通过在140-200℃的温度下将式(II)中间化合物加热允许反应完成的适合时间(诸如1小时)来制备式(I)最终化合物。在反应方案(1)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0872] 反应方案1
[0873]
[0874] 实验方法2
[0875] 可 通 过 本 领 域 中 已 知 的 方 法，类 似 于J.Org.Chem.,1966,31,251 或J.Heterocycl.Chem.,1970,7,1019所述的合成，通过在适合条件下，在适合的式(IV)原酸1
酯(其中R 为适合取代基，例如甲基)存在下，根据反应方案(2)，使式(III)中间化合物环化来制备式(I)最终化合物。反应可在诸如二甲苯的适合溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(2)中，所有变量如式(I)中所定义。
酯(其中R 为适合取代基，例如甲基)存在下，根据反应方案(2)，使式(III)中间化合物环化来制备式(I)最终化合物。反应可在诸如二甲苯的适合溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(2)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0876] 或者，式(I)最终化合物可通过本领域中已知的方法，类似于Tetrahedron Lett.,2007,48,2237-2240中所述的合成如下制备：使式(III)中间化合物与式(V)的羧酸或酸等效物(诸如式(VI)的酸卤化物)反应而获得式(I)最终化合物。可使用诸如三氯乙腈-三苯膦混合物的卤化剂，在诸如二氯乙烷的适合溶剂存在下，在100-200℃的温度下搅拌1至48小时，或在微波照射下搅拌20分钟来进行反应。在反应方案(2)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0877] 反应方案2
[0878]
[0879] 实验方法3
[0880] 可通过本领域中已知的方法，通过在适合条件下，在诸如氯化铜(II)的适合氧化剂存在下，在诸如DMF的适合溶剂中，在室温与200℃之间温度下搅拌1至48小时，使式(VII)中间化合物环化来制备式(I)最终化合物。在反应方案(3)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0881] 反应方案3
[0882]
[0883] 实验方法4
[0884] 可通过本领域中已知的方法，通过使式(VIII)中间化合物与式(IX)中间化合物1
在标准曼尼希条件(Mannich condition)下反应来制备式(I)最终化合物(其中R 为如前所定义的Het1-C1烷基或4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 (oxazepine))甲
基取代基，其中Het1经氮原子结合，本文中表示为 该些式(I)最终化合物在本文中
称为(I-a))。可在甲醛与诸如乙酸的适合溶剂存在下，在例如80℃的适合温度下搅拌允许反应完成的时间(例如16小时)来进行反应。在反应方案(4)中，所有变量如式(I)中所定义。
在标准曼尼希条件(Mannich condition)下反应来制备式(I)最终化合物(其中R 为如前所定义的Het1-C1烷基或4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 (oxazepine))甲
基取代基，其中Het1经氮原子结合，本文中表示为 该些式(I)最终化合物在本文中
称为(I-a))。可在甲醛与诸如乙酸的适合溶剂存在下，在例如80℃的适合温度下搅拌允许反应完成的时间(例如16小时)来进行反应。在反应方案(4)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0885] 反应方案4
[0886]
[0887] 实验方法5
[0888] 或者，可通过使式(IX)中间体与式(X)中间体在本领域技术人员已知的还1 1
原性胺化条件下反应制备式(I)最终化合物(其中R 为如前所定义的Het-C1烷基或
1
4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基取代基，其中Het 经氮原子连接，该些式(I)最终化合物在本文中称为(I-a))。此反应说明于反应方案(5)中，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可例如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如DCE的适合反应惰性溶剂中，在通常为室温的适合温度下进行允许反应完成的适合时间。
原性胺化条件下反应制备式(I)最终化合物(其中R 为如前所定义的Het-C1烷基或
1
4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基取代基，其中Het 经氮原子连接，该些式(I)最终化合物在本文中称为(I-a))。此反应说明于反应方案(5)中，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可例如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如DCE的适合反应惰性溶剂中，在通常为室温的适合温度下进行允许反应完成的适合时间。
[0889] 反应方案5
[0890]
[0891] 实验方法6
[0892] 可由式(XI)中间化合物(或称中间体化合物)与式(XII)化合物根据反应方案(6)反应制备式(I)最终化合物，该反应在适合的反应惰性溶剂(诸如1,4-二噁烷)或惰性溶剂混合物(诸如1,4-二噁烷/DMF)中，在诸如NaHCO3或Na2CO3水溶液的适合碱、Pd配合物催化剂(诸如Pd(PPh3)4)存在下，在加热条件(诸如在150℃下在微波照射下加热反应混合物例如10分钟)进行。在反应方案(6)中，所有变量均如式(I)中所定义，且卤基10 11
为适于Pd介导的与硼酸或硼酸酯的偶合的基团，诸如氯、溴或碘。R 及R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
为适于Pd介导的与硼酸或硼酸酯的偶合的基团，诸如氯、溴或碘。R 及R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
[0893] 反应方案6
[0894]
[0895] 实验方法7
[0896] 可由式(XIII)中间化合物与式(XIV)化合物根据反应方案(7)反应制备式(I)最终化合物(其中n为0，且 为式(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)的基团，在本文中表示为 该些式(I)最终化合物在本文中称为(I-b))，该反应在诸如1,4-二噁烷的适合的反应惰性溶剂中，在诸如K3PO4的适合的碱、Pd配合物催化剂(诸如乙酸2-(2'-二-叔丁基膦)联苯钯(II))存在下，在加热条件(诸如在例如80℃下加热反应混合物12小时)下进行。在反应方案(7)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘，其适于与胺进行Pd介导的偶合。
[0897] 或者，可由式(XIII)中间化合物与式(XIV)化合物根据反应方案(7)反应制备式(I-b)化合物，该反应在诸如1,2-二甲氧基乙烷或乙腈的适合反应惰性溶剂中，在诸如Cs2CO3或N,N-二异丙基乙胺的适合碱存在下，在加热条件下(诸如在例如180℃下在微波照射下加热反应混合物45分钟)进行。
[0898] 或者，可由式(XIII)中间化合物与式(XIV)化合物根据反应方案(5)反应制备式(I-b)化合物，该反应如下进行：在密封管中，在诸如甲苯的适合反应惰性溶剂中，在诸如叔丁醇钠的适合碱、基于金属的催化剂(特定言之，钯催化剂，诸如乙酸钯(II))及诸如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基-膦](BINAP)的适合配位体存在下，加热允许反应完成的一段适合时间(例如在100℃下加热16小时)。
[0899] 反应方案7
[0900]
[0901] 反应方案7a表示通过使中间体(XIII)与式(XIV-a)的试剂(其中R3a-C-R4a、3b 5a 6a 5b 6b 3 4 5 6
R -N、R 、R 、R 及R 一般由R-X-R、R 及R 表示，且所有其它变量如前所定义)反应制备式(I-b')化合物(其中 为(L-a)或(L-b))的实例。
R -N、R 、R 、R 及R 一般由R-X-R、R 及R 表示，且所有其它变量如前所定义)反应制备式(I-b')化合物(其中 为(L-a)或(L-b))的实例。
[0902] 反应方案7a
[0903]
[0904] 可由式(XIII)中间化合物与式(XIV-b)的试剂(其中R10及R11如前所定义，且PG代表适合保护基，诸如叔丁氧羰基)根据反应方案(7b)反应制备式(I)最终化合物(其中n为0，且 为(L-c)，该些式(I)最终化合物在本文中称为(I-b"))，该反应在诸如1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂，在诸如NaHCO3的适合碱、诸如Pd(PPh3)4的Pd配合物催化剂存在下，在加热条件下(诸如在例如150℃的适合温度下、在加热条件下或微波照射下将反应混合物加热足够的时间以使反应完成)进行。在反应方案(7b)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘，其适于Pd介导的偶合。在本领域技术人员已知的条件下氢化及进一步官能团互换(F.G.I.)获得化合物(I-b")。
[0905] 反应方案7b
[0906]
[0907] 实验方法8
[0908] 可由式(XV)中间化合物与式(XVI)化合物根据反应方案(8)反应制备式(I)最终化合物(其中L为(L-b)，该些式(I)最终化合物在本文中由(I-b")表示)，该反应在诸如1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在诸如K3PO4的适合碱、诸如乙酸2-(2'-二-叔丁基膦)联苯钯(II)的Pd配合物催化剂存在下，在加热条件(诸如在例如80℃下加热反应混合物12小时)下进行。在反应方案(8)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘，其适于与胺进行Pd介导的偶合。
[0909] 或者，反应可在诸如1,2-二甲氧基乙烷或乙腈的适合反应惰性溶剂中，在诸如Cs2CO3或N,N-二异丙基乙胺的适合碱存在下，在加热条件下(诸如在例如180℃下在微波照射下加热反应混合物45分钟)进行。
[0910] 或者，反应也可如下进行：在密封管中，在诸如甲苯的适合反应惰性溶剂中，在诸如叔丁醇钠的适合碱、基于金属的催化剂(特定言之，钯催化剂，诸如乙酸钯(II))及诸如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦](BINAP)的适合配位体存在下，加热允许反应完成的适合时间段(例如在100℃下加热16小时)。
[0911] 反应方案8
[0912]
[0913] 实验方法9
[0914] 可通过使式(XVII)中间体与式(XIV)中间体在本领域技术人员已知的还原性胺化条件下反应制备式(I)最终化合物(其中n＝m＝1且L为(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)或(L-h)，在本文中一般以(L-a)及(L-b)来举例说明，该些式(I)最终化合物在本文中表示为(I-c))。此反应说明于反应方案(9)中，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可如下进行：例如在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在诸如1,2-二氯乙烷的适合反应惰性溶剂中，在适合温度下(例如室温与150℃之间温度下)，传统加热或微波照射允许反应完成的适合时间。
[0915] 反应方案9
[0916]
[0917] 实验方法10
[0918] 或者，可通过在本领域技术人员已知的烷基化条件下，使式(XVIII)中间体与式(XIV)中间体反应制备式(I-c)最终化合物。此反应说明于反应方案(10)中，其中所有变量如上文所述定义且X为适于烷基化反应的基团，诸如卤基、甲基磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基。反应可例如在诸如二异丙基乙胺的碱存在下，在诸如DMF的适合反应溶剂中，在诸如120℃的适合温度下进行允许反应完成的适合时间段。
[0919] 反应方案10
[0920]
[0921] 实验方法11
[0922] 可由式(XIX)中间化合物与N-卤基琥珀酰亚胺试剂(诸如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺)根据反应方案(11)反应制备式(I)最终化合物(其中n2
＝m＝1且R 为卤素，该些式(I)最终化合物在本文中为(I-d))。此反应如下进行：在适合的反应惰性非质子性溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在适合温度(通常室温)下将反应混合物搅拌完成反应所需要的时间(一般1小时)。在反应方案(11)中，所有其它变量如式(I)中所定义。
＝m＝1且R 为卤素，该些式(I)最终化合物在本文中为(I-d))。此反应如下进行：在适合的反应惰性非质子性溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在适合温度(通常室温)下将反应混合物搅拌完成反应所需要的时间(一般1小时)。在反应方案(11)中，所有其它变量如式(I)中所定义。
[0923] 反应方案11
[0924]
[0925] B.制备中间体
[0926] 实验方法12
[0927] 可根据本领域技术人员已知的条件，通过在适合偶合试剂存在下，经由酰胺键形成反应，使式(III)中间体与式(V)的羧酸反应来制备式(II)中间化合物。此反应说明于反应方案(6)中，其中所有变量如式(I)中所定义。
[0928] 或者，可通过本领域中已知的方法，通过使式(III)中间体与式(V)的羧酸反应来制备式(II)中间化合物。反应可如下进行：使用诸如三氯乙腈-三苯膦混合物的卤化剂，在诸如二氯乙烷的适合溶剂存在下，在100-200℃的温度下搅拌1至48小时，或在微波照射下搅拌20分钟。在反应方案(12)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0929] 或者，可通过本领域中已知的方法，由式(III)中间体与式(VI)的酸卤化物反应制备式(II)中间化合物。反应可使用诸如DCM的惰性溶剂，在诸如TEA的碱存在下，在例如室温下进行允许反应完成的适合时间。在反应方案(12)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0930] 反应方案12
[0931]
[0932] 实验方法13
[0933] 可根据本领域技术人员已知的条件，经由亚胺键形成反应，由式(III)中间体与式(XX)的醛反应制备式(VII)中间化合物。反应可使用诸如EtOH的质子性溶剂，例如在室温至150℃的温度下进行允许反应完成的适合时间。在反应方案(13)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0934] 反应方案13
[0935]
[0936] 实验方法14
[0937] 可根据反应方案(14)通过使式(XXI)中间化合物与肼反应制备式(III)中间化合物，该反应在诸如乙醇或THF的适合反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波照射下加热反应混合物20分钟或在90℃下传统加热16小时)进行。在反应方案(14)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0938] 反应方案14
[0939]
[0940] 实验方法15
[0941] 可由式(XXII)中间化合物与式(XIV)化合物根据反应方案(15)反应制备式(XXI)中间化合物(其中n为0，且L选自(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)，该些式(XXI)中间化合物在本文中称为(XXI-a))，该反应在诸如乙腈的适合反应惰性溶剂中，在诸如N,N-二异丙基乙胺的适合碱存在下，在加热条件下(诸如在例如110℃下加热反应混合物4小时)进行。在反应方案(15)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0942] 反应方案15
[0943]
[0944] 实验方法16
[0945] 可由式(XXIII)中间体与式(XIV)中间体在本领域技术人员已知的还原性胺化条件下反应制备式(XXI)中间化合物(其中n为1，该些式(XXI)中间化合物在本文中称为(XXI-b))。此反应说明于反应方案(16)中，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可例如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如DCE的适合反应惰性溶剂中，在通常为室温的适合温度下进行允许反应完成的适合时间段。
[0946] 反应方案16
[0947]
[0948] 实验方法17
[0949] 可由式(XXII)中间体在本领域技术人员已知的条件下反应制备式(XXIII)的中间化合物。此反应说明于反应方案(17)中，其中所有变量如上文所述定义。反应可如下进行：例如首先将芳基卤化物转化为芳基金属衍生物(其中金属可为锂、镁、硼或锌)，随后与适当羰基化合物反应。实现这些转化的方法为本领域技术人员所熟知，且包括与格林纳试剂(Grignard reagent)(诸如氯化异丙基镁)或强碱(诸如BuLi)在适合反应惰性溶剂(诸如THF、二乙醚或甲苯，优选THF)中，在-78℃与40℃之间温度下进行金属交换，随后与诸如DMF的羰基化合物在-78℃与100℃之间温度下反应。
[0950] 反应方案17
[0951]
[0952] 实验方法18
[0953] 可 通 过 本 领 域 中 已 知 的 方 法，类 似 于J.Org.Chem.,1966,31,251 或J.Heterocyclic.Chem.,1970,7,1019中所述的合成，根据反应方案(18)，通过在适合条件1
下，在适合原酸酯存在下(例如上文式(IV)的原酸酯，诸如其市售实例，其中R 为H且R为甲基或乙基)使式(III)中间化合物环化来制备式(VIII)中间化合物。反应可无溶剂或在诸如二甲苯的适合溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(18)中，所有变量如式(I)中所定义。
下，在适合原酸酯存在下(例如上文式(IV)的原酸酯，诸如其市售实例，其中R 为H且R为甲基或乙基)使式(III)中间化合物环化来制备式(VIII)中间化合物。反应可无溶剂或在诸如二甲苯的适合溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(18)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0954] 反应方案18
[0955]
[0956] 实验方法19
[0957] 可通过使式(VIII)中间化合物在标准维尔斯迈尔－哈克反应(Vilsmeier-Haack reaction)条件下(诸如DMF及氧氯化磷(V)(POCl3))，在室温至140℃的温度下，在传统加热或微波照射下反应一段允许反应完成的适合时间(例如1小时)来制备式(X)中间化合物。在反应方案(19)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0958] 反应方案19
[0959]
[0960] 实验方法20
[0961] 可通过使式(VIII)中间化合物，在标准卤化条件(诸如DMF及N-溴琥珀酰亚胺)下，在室温至140℃的温度下，在传统加热或微波照射下反应历时允许反应完成的适合时间(例如1小时)来制备式(XI)中间化合物。在反应方案(20)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0962] 反应方案20
[0963]
[0964] 实验方法21
[0965] 可根据本领域中已知的方法，通过在诸如氧氯化磷(V)(POCl3)的卤化剂存在下，在诸如二氯乙烷的适合溶剂中，在140-200℃的温度下，在微波照射下搅拌允许反应完成的适合时间(例如5分钟)，使式(XXIV)中间化合物环化来制备式(XIII)中间化合物。在反应方案(21)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0966] 反应方案21
[0967]
[0968] 实验方法22
[0969] 可替换地，可根据本领域中已知的方法，通过在140-200℃的温度下加热允许反应完成的适合时间(例如1小时)，使式(XXV)中间化合物环化来制备式(XIII)中间化合物。在反应方案(22)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0970] 反应方案22
[0971]
[0972] 实验方法23
[0973] 可通过本领域中已知的方法，由式(XXVI)的肼中间体与式(VI)的酸卤化物反应制备式(XXIV)中间化合物。反应可使用诸如DCM的惰性溶剂，在诸如三乙胺的碱存在下，在例如室温下进行允许反应完成的适合时间(例如20分钟)。在反应方案(23)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0974] 反应方案23
[0975]
[0976] 实验方法24
[0977] 可通过本领域中已知的方法，由式(XXVII)的中间化合物与式(VI)的酸卤化物反应制备式(XXV)中间化合物。反应可使用诸如DCM的惰性溶剂，在诸如三乙胺的碱存在下，在例如室温下进行允许反应完成的适合时间(例如20分钟)。在反应方案(24)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0978] 反应方案24
[0979]
[0980] 实验方法25
[0981] 可由式(XXII)中间化合物与肼根据反应方案(25)反应制备式(XXVII)中间化合物，该反应在诸如乙醇、THF或1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波照射下加热反应混合物30分钟或在70℃下传统加热16小时)进行。2
在反应方案(25)中，R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
在反应方案(25)中，R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0982] 反应方案25
[0983]
[0984] 实验方法26
[0985] 可由式(XXVIII)中间化合物与肼根据反应方案(26)反应制备式(XXVI)中间化合物，该反应在诸如乙醇、THF或1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波照射下加热反应混合物30分钟或在70℃下传统加热16小时)进行。2
在反应方案(26)中，R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
在反应方案(26)中，R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0986] 反应方案26
[0987]
[0988] 实验方法27
[0989] 可根据反应方案(27)通过使式(XXII)中间化合物与苯甲醇反应制备式(XXVII)中间化合物，该反应在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合反应惰性溶剂中，在诸如氢化钠的适合碱存在下，在室温下进行允许反应完成的适合时间(诸如1小时)。在反应方案(27)中，2
R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
R 如式(I)中所定义，且卤基为氯、溴或碘。
[0990] 反应方案27
[0991]
[0992] 实验方法28
[0993] 可由式(XXII)中间体(其中R2为碘，该中间体在本文中称为(XXII-b))与适合三氟甲基化剂(诸如氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯)根据反应方案(28)反应制备式(XXII)中2
间化合物(其中R 为三氟甲基，该些式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-a))。此反应在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合反应惰性溶剂中，在诸如碘化铜的适合偶合剂存在下，在加热条件(诸如在例如160℃下在微波照射下加热反应混合物45分钟)下进行。在反应方案(28)中，卤基为氯、溴或碘。
间化合物(其中R 为三氟甲基，该些式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-a))。此反应在诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合反应惰性溶剂中，在诸如碘化铜的适合偶合剂存在下，在加热条件(诸如在例如160℃下在微波照射下加热反应混合物45分钟)下进行。在反应方案(28)中，卤基为氯、溴或碘。
[0994] 反应方案28
[0995]
[0996] 实验方法29
[0997] 可通过使式(XXVIII')中间化合物与诸如正丁基锂的强碱反应且以诸如碘的碘2
化剂进一步处理来制备式(XXII)中间化合物(其中R 为碘，该些式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-b))。此反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间(诸如2小时)。在反应方案(29)中，卤基可为氯、溴或碘。
化剂进一步处理来制备式(XXII)中间化合物(其中R 为碘，该些式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-b))。此反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间(诸如2小时)。在反应方案(29)中，卤基可为氯、溴或碘。
[0998] 反应方案29
[0999]
[1000] 实验方法30
[1001] 可利用邻位金属化策略，由式(XXVIII')中间体与经取代或未经取代的烷基或烯基卤化物(XXIX)，在诸如二异丙氨基锂或丁基锂的适合碱存在下，根据反应方案(30)及以下参考文献：a)Tetrahedron 2001,57(19),4059-4090或b)Tetrahedron
2
2001,57(21),4489-4505进行反应来制备式(XXII)中间化合物(其中R 为C1-3烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)C1-3烷基，该式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-c))。此反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间(诸如2-5小时)。在反应方案(30)中，卤基可为氯、溴或碘，且E表示适当的C1-3烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)C1-3烷基。若需要，则中间体(XXII-c)可根据本领域中已知的方法进
2
行其它简单官能团互换步骤，获得所需的最终R 基团。
2
2001,57(21),4489-4505进行反应来制备式(XXII)中间化合物(其中R 为C1-3烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)C1-3烷基，该式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-c))。此反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间(诸如2-5小时)。在反应方案(30)中，卤基可为氯、溴或碘，且E表示适当的C1-3烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)C1-3烷基。若需要，则中间体(XXII-c)可根据本领域中已知的方法进
2
行其它简单官能团互换步骤，获得所需的最终R 基团。
[1002] 反应方案30
[1003]
[1004] 实验方法(步骤)31
[1005] 可由式(XXX)中间体与适合烷基或烯基卤化物(XXXI)在诸如碳酸钾的适合碱存2
在下反应制备式(XXII)中间化合物(其中R 为卤基C1-3烷氧基，该式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-d))。此反应在诸如DMF的适合反应惰性溶剂中，在加热条件(诸如在例如50-100℃下将反应混合物加热允许反应完成的时间(诸如2小时))下进行。在反应方案(31)中，卤基可为氯、溴或碘，且E'表示适当C1-3烷基或C2-3烯基，其可根据本领域技术人员已知的方法进一步卤化。
在下反应制备式(XXII)中间化合物(其中R 为卤基C1-3烷氧基，该式(XXII)中间化合物在本文中称为(XXII-d))。此反应在诸如DMF的适合反应惰性溶剂中，在加热条件(诸如在例如50-100℃下将反应混合物加热允许反应完成的时间(诸如2小时))下进行。在反应方案(31)中，卤基可为氯、溴或碘，且E'表示适当C1-3烷基或C2-3烯基，其可根据本领域技术人员已知的方法进一步卤化。
[1006] 反应方案31
[1007]
[1008] 实验方法32
[1009] 可由式(XXXII)中间体在本领域技术人员已知的条件下反应制备式(XVII)中间化合物，且可例如使用过硫酸氢钾、四氧化锇实现。该方法可任选地在诸如1,4-二噁烷、水的溶剂中且一般在约-100℃与约100℃之间温度下进行。该些方法的概述见于“Comprehensive Organic Transformations”,VCH 出 版 社,(1989),R.C.Larock,第595-596页中。此反应说明于反应方案(32)中，其中所有变量如上文所述定义。
[1010] 反应方案32
[1011]
[1012] 实验方法33
[1013] 可由式(XIII)中间体与式(XXXIII)化合物在本领域技术人员已知的条件下进行偶合反应制备式(XXXII)中间化合物。此反应说明于反应方案(33)中，其中所有变量定义如上所述，其中M为三烷基锡、硼酸或硼酸酯，及钯催化剂。该方法可任选地在诸如1,4-二噁烷、水的溶剂中且一般在约室温至约200℃的温度下在碱存在下进行。
[1014] 反应方案33
[1015]
[1016] 实验方法34
[1017] 可经由使式(XXXIV)中间化合物中存在的羟基转化为诸如卤素的适合离去基或在本领域技术人员已知的甲磺酸化条件下制备式(XVIII)中间化合物。反应可如下进行：例如，在诸如三乙胺、吡啶的碱或诸如P(O)Br3的卤化试剂存在下，在诸如DCM或DMF或两者的混合物的适合反应惰性溶剂中，在适合温度(通常为室温)下，使式(XXXIV)中间化合物与甲基磺酸氯反应历时允许反应完成的适合时间。
[1018] 反应方案34
[1019]
[1020] 实验方法35
[1021] 可由式(XVII)中间体在本领域技术人员已知的条件下反应制备式(XXXIV)的中间化合物。此反应说明于反应方案(35)中，其中所有变量定义如上文所述。反应可如下进行：例如使式(XVII)中间体与诸如硼氢化钠的还原剂在诸如甲醇的适合溶剂中反应。反应可在适合温度(通常为室温)下进行允许反应完成的适合时间。此反应说明于反应方案(35)中，其中所有变量如上文所述定义。
[1022] 反应方案35
[1023]
[1024] 实验方法36
[1025] 如反应方案(11)所述的式(XIX)中间化合物也可视作式(I)最终化合物。可在氢化条件或氢-金属交换下根据反应方案(36)将式(I-d)最终化合物(其中n＝m＝12
且R 为卤基)转化为式(XIX)化合物。此反应如下进行：在适合的反应惰性非质子性溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在适合温度(通常室温)下将反应混合物搅拌完成反应所需要的时间(一般1小时)。在反应方案(36)中，所有其它变量如式(I)中所定义。
且R 为卤基)转化为式(XIX)化合物。此反应如下进行：在适合的反应惰性非质子性溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在适合温度(通常室温)下将反应混合物搅拌完成反应所需要的时间(一般1小时)。在反应方案(36)中，所有其它变量如式(I)中所定义。
[1026] 反应方案36
[1027]
[1028] 实验方法37
[1029] 可由式(XIII)中间化合物(其中R2为卤基，该式(XIII)中间化合物在本文中称为(XIII-a))与式(XII)化合物根据反应方案(37)反应制备式(XIII)中间化合物(其中R2为烷基，该些式(XIII)中间化合物在本文中称为(XIII-b))，该反应在诸如1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂或诸如1,4-二噁烷/DMF的惰性溶剂混合物中，在诸如NaHCO3或Na2CO3水溶液的适合碱、诸如Pd(PPh3)4的Pd配合物催化剂存在下，在加热条件下(诸如在
150℃下在微波照射下加热反应混合物例如10分钟)进行。在反应方案(6)中，所有变量均如式(I)中所定义，且卤基为适于Pd介导的与硼酸或硼酸酯偶合的基团，诸如氯、溴或碘。
10 11
R 及R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
150℃下在微波照射下加热反应混合物例如10分钟)进行。在反应方案(6)中，所有变量均如式(I)中所定义，且卤基为适于Pd介导的与硼酸或硼酸酯偶合的基团，诸如氯、溴或碘。
10 11
R 及R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
[1030] 反应方案37
[1031]
[1032] 实验方法37
[1033] 可根据反应方案(37)、应用本领域中熟知的方法、通过将式(XXXV)中间化合物(其中PG代表氮原子的适合保护基，诸如叔丁氧羰基、乙氧羰基、苯甲氧羰基、苯甲基及甲基)的氮原子脱除保护基(deprotection)来制备式(XIV)中间化合物。举例而言，若PG代表苯甲基，则可在诸如醇(即甲醇)及1,4-环己二烯的适合反应惰性溶剂中且在诸如钯/木炭的适合催化剂存在下，在诸如100℃的适度高温下，在密封容器中进行脱除保护基反应。或者，当PG代表烷氧羰基时，脱除保护基反应可通过与诸如盐酸的适合酸在诸如1,4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在诸如回流温度的适度高温下反应来进行。在反应方案(37)中，所有变量如式(I)中所定义。
[1034] 反应方案37
[1035]
[1036] 实验方法38
[1037] 可根据反应方案(38)，在本领域技术人员已知的条件下[Bioorganic&Medicinal Chemistry 2006,14,2620-2626]，在诸如THF的适合溶剂中，在适合温度下(通常在回流下)，以诸如甲硼烷-THF的还原剂还原邻苯二甲酰亚胺官能团，使式(XXXVI)中间体反应历4 5 6
时允许反应完成的适合时间来制备式(XIV)中间化合物(其中R 为CF3，X为C且R 及R
3
为H，该些式(XIV)中间化合物在本文中称为(XIV-a))。在反应方案(38)中，R 如式(I)中所定义。
时允许反应完成的适合时间来制备式(XIV)中间化合物(其中R 为CF3，X为C且R 及R
3
为H，该些式(XIV)中间化合物在本文中称为(XIV-a))。在反应方案(38)中，R 如式(I)中所定义。
[1038] 反应方案38
[1039]
[1040] 实验方法39
[1041] 可根据反应方案(39)，在本领域技术人员已知的条件下[Journal ofAntibiotics 1995,48(10),1179-81]、通过式(XXXVII)中间体与乙酸酐及尿素在回流下反应历时允许反应完成的适合时间而使相应羧酸(XXXVII)环化来制备式(XXXVI)中间化
3
合物。在反应方案(39)中，R 如式(I)中所定义。
3
合物。在反应方案(39)中，R 如式(I)中所定义。
[1042] 反应方案39
[1043]
[1044] 实验方法40
[1045] 可通过根据反应方案(39)，在本领域技术人员已知的条件下[Journal ofAmerican Chem.Soc.1958,80,3915-3923]水解式(XXXVIII)中间体来制备式(XXXVII)中间化合物。式(XXXVIII)中间体的水解可在诸如氢氧化钠的碱性溶液中进行，随后在诸如硫酸的酸溶液中短时间回流。两种反应物通常在回流下加热允许反应完成的适合时间。在
3
反应方案(40)中，R 如式(I)中所定义。
3
反应方案(40)中，R 如式(I)中所定义。
[1046] 反应方案40
[1047]
[1048] 实验方法41
[1049] 式(XXXVIII)的中间化合物可由式(XXXIX)中间体根据反应方案(41)、在本领域技术人员已知的条件下[J.Am.Chem.Soc.1958,80,3915-3923]反应允许反应完成的适合时间、由式(XXXIX)中间体在适合酸(诸如硫酸、乙酸与水的混合物)存在下、在适合温度3
(通常在回流下)下水解来制备。在反应方案(41)中，R 如式(I)中所定义。
(通常在回流下)下水解来制备。在反应方案(41)中，R 如式(I)中所定义。
[1050] 反应方案41
[1051]
[1052] 实验方法41a
[1053] 可根据反应方案(41a)，通过在本领域技术人员已知的条件下[J.Am.Chem.Soc.1958,80,3915-3923]，使式(XXXIX)中间体与氰乙酰胺(XL)反应，自式(XXXIX)中间体制备式(XXXVIII)中间化合物。反应可例如在诸如乙醇钠的适合碱存在下，在诸如EtOH的适合反应惰性溶剂中，在适合温度(通常室温)下，进行允许反应完成的适合时间。在反
3
应方案(41a)中，R 如式(I)中所定义。
3
应方案(41a)中，R 如式(I)中所定义。
[1054] 反应方案41a
[1055]
[1056] 实验方法42
[1057] 可根据反应方案(42)，由式(XLI)中间体与氰基乙酸酯(XLII)在本领域技术人员已知的克诺维纳盖尔缩合条件(Knoevenagel condensation condition)下[J.Am.Chem.Soc.1958,80,3915-3923]反应制备式(XXXIX)中间化合物。反应可例如在四氯化钛、诸如吡啶的适合碱及诸如DCM的适合反应惰性溶剂存在下，在适合温度(通常室温)下进行允3
许反应完成的适合时间。在反应方案(42)中，R 如式(I)中所定义。
许反应完成的适合时间。在反应方案(42)中，R 如式(I)中所定义。
[1058] 反应方案42
[1059]
[1060] 式(IV)、(V)、(VI)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVI)、(XXII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXIII)、(XL)、(XLI)、(XXXIII)、XL、(XLI)或(XLII)的起始物质为可商购或可根据本领域技术人员一般已知的常规反应方法制备的化合物。
[1061] 为了获得化合物的盐酸盐形式，可使用本领域技术人员已知的若干方法。在典型方法中，例如游离碱可溶解于DIPE或Et2O中，且随后可逐滴添加一种在2-丙醇中的6N HCl溶液或一种在Et2O中的1N HCl溶液。混合物通常搅拌10分钟，随后可滤出产物。一般真空干燥盐酸盐。
[1062] 本领域技术人员将了解，在上述方法中，可能需要通过保护基对中间化合物的官能团封端(block)。在中间化合物的官能团由保护基封端的情形中，可在反应步骤之后对其脱除保护基。
[1063] 药理学
[1064] 本发明提供的化合物为代谢型谷氨酸受体的正向变构调节剂(PAM)，具体而言，其为mGluR2的正向变构调节剂。本发明化合物显示不结合至谷氨酸识别位点(正位性配位体位点)，而是结合至受体的七跨膜区内的变构位点。在谷氨酸或mGluR2激动剂(agonist)存在下，本发明化合物提高mGluR2反应。预期本发明提供的化合物由于其能够提高这样的受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的反应而对mGluR2起作用，从而提高受体反应。
[1065] 如本文所用的术语“治疗”欲指所有可减缓、中断、阻止或中止疾病进展的过程，但不一定指所有症状全部消除。
[1066] 因此，本发明关于通式(I)化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，其用作药物。
[1067] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或本发明药物组合物用于制造药物的用途。
[1068] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，或本发明药物组合物，其用于治疗或预防，尤其治疗哺乳动物(包括人类)的病症，该治疗或预防通过mGluR2的变构调节剂，尤其其正向变构调节剂的神经调节作用而(被)影响或促进。
[1069] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或本发明药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防、尤其治疗哺乳动物(包括人类)的病况的药物，此治疗或预防通过mGluR2的变构调节剂，尤其其正向变构调节剂的神经调节作用而影响或促进。
[1070] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或本发明药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人类)的谷氨酸功能障碍相关的多种神经及精神病症风险，此治疗或预防通过mGluR2的正向变构调节剂的神经调节作用而影响或促进。
[1071] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或本发明药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人类)的谷氨酸功能障碍相关的多种神经及精神病症风险，此治疗或预防通过mGluR2的正向变构调节剂的神经调节作用而改变或促进。
[1072] 此外，本发明关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或本发明药物组合物的用途，其用于制造供治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人类)的谷氨酸功能障碍相关的多种神经及精神病症风险的药物，该治疗或预防通过mGluR2的正向变构调节剂的神经调节作用而影响或促进。
[1073] 具体而言，与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症包括一或多种以下病况或疾病：急性神经及精神病症，诸如心脏绕通手术及移植后的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心跳骤停、低血糖性神经损伤、痴呆(包括AIDS诱发性痴呆)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏舞蹈病、肌肉萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性及药物诱发性帕金森氏病、肌肉痉挛及与肌肉痉挛相关的病症(包括震颤)、癫痫症、抽搐、偏头痛(包括偏头痛型头痛)、尿失禁、物质依赖/滥用、物质戒断(包括诸如鸦片剂(opiate)、尼古丁(nicotine)、烟草产品、酒精、苯并二氮呯、可卡因(cocaine)、镇静剂、安眠药等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症及强迫症)、情绪障碍(包括抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、躁症、躁郁症(诸如双相型躁狂症)、创伤后应激障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑部变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性及慢性状态、剧痛、顽固性疼痛、神经痛及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力不足/过动症及行为障碍。
[1074] 具体而言，该病况或疾病为选自以下的组的中枢神经系统障碍(中枢神经系统病症)：焦虑症、精神病性障碍、人格障碍、物质相关障碍、饮食障碍、情绪障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛障碍、儿童期障碍(childhood disorders)、认知障碍、神经退化、神经毒性及局部缺血。
[1077] 中枢神经系统障碍优选为选自以下的组的人格障碍：强迫性人格障碍及精神分裂症、分裂型人格障碍。
[1078] 中枢神经系统障碍优选为选自以下的组的物质滥用或物质相关障碍：酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精诱发性精神病性障碍、安非他命依赖、安非他命戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、类鸦片依赖及类鸦片戒断。
[1080] 中枢神经系统障碍优选为选自以下的组的情绪障碍：躁郁症(I及II)、循环性情绪障碍、抑郁症、轻郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症及物质诱发性情绪障碍。
[1081] 中枢神经系统障碍优选为偏头痛。
[1082] 中枢神经系统障碍优选为选自以下的组的癫痫症或痉挛障碍：全身非痉挛性癫痫症、全身痉挛性癫痫症、癫痫小发作状态(petit mal status epilepticus)、癫痫大发作状态(grand mal status epilepticus)、具有或不具有意识障碍的部分性癫痫症、婴儿痉挛、持续性部分性癫痫症及其它形式的癫痫症。
[1083] 中枢神经系统障碍优选为注意力不足/过动症。
[1084] 中枢神经系统障碍优选为选自以下的组的认知障碍：谵妄、物质诱发性持续性谵妄、痴呆、HIV病引起的痴呆、亨廷顿氏病引起的痴呆、帕金森氏病引起的痴呆、阿兹海默氏病引起的痴呆、痴呆的行为与心理症状、物质诱发性持续性痴呆及轻度认知障碍。
[1085] 上述病症中，诸如精神分裂症、痴呆的行为与心理症状、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、物质滥用及混合性焦虑和抑郁障碍的精神病的治疗尤其重要。
[1086] 上述病症中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁症及癫痫症的治疗尤其重要。
[1087] 目 前，美 国 精 神 医 学 学 会 (American Psychiatric Association) 的Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)第四版提供鉴别本文所述病症的诊断工具。本领域技术人员将了解本文所述的神经及精神病症存在替代命名、疾病分类学及分类系统，且这些知识会随医学及科学进展一起发展。
[1088] 因此，本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗任一种上述疾病。
[1089] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗任一种上述疾病。
[1090] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防、尤其治疗任一种上述疾病。
[1091] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防任一种上述疾病病况的药物。
[1092] 本发明还关于通式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗任一种上述疾病病况的药物。
[1093] 本发明化合物可给药哺乳动物(优选人类)以治疗或预防任一种上述疾病。
[1094] 鉴于式(I)化合物的效用，提供治疗患有任一种上述疾病的温血动物(包括人类)的方法及预防温血动物(包括人类)的任一种上述疾病的方法。
[1095] 该些方法包含向温血动物(包括人类)给药(即全身性或局部给药)、优选口服给药治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
[1096] 因此，本发明还关于预防及/或治疗任一种本文所述的疾病的方法，其包含向有需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
[1097] 本领域技术人员将了解本发明PAM的治疗有效量为足以调节mGluR2活性的量，且此量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度及患者身体条件而变化。一般而言，PAM作为治疗可受益于mGluR2的调节的疾病(诸如本文所述的病症)的治疗剂的给药量将由主治医师根据具体情形决定。
[1098] 一般而言，适合剂量为在治疗部位产生0.5nM至200μM，且更一般5nM至50μM范围内的PAM浓度的剂量。为了获得该些治疗浓度，可能将向需要治疗的患者给药每公斤体重约0.01mg至约50mg、优选每公斤体重约0.01mg至约25mg、更优选每公斤体重约0.01mg至约10mg、更优选每公斤体重约0.01mg至约2.5mg、甚至更优选每公斤体重约0.05mg至约1mg、更优选每公斤体重约0.1mg至约0.5mg的有效每日治疗量。实现治疗作用所需的本发明化合物(在本文中也称为活性成分)的量当然将根据具体情形而变，根据特定化合物、给药途径、接受者的年龄及身体条件、及所治疗的特定病症或疾病而变化。治疗方法还可包括根据每天摄入1至4次的方案来给予活性成分。在该些治疗方法中，本发明化合物优选在配制后供给。如下文所述，适合的医药制剂通过已知方法使用熟知及容易获得的成分制备。
[1099] 因为mGluR2的该些正向变构调节剂(包括式(I)化合物)提高mGluR2对谷氨酸(glutamate，或称谷氨酸盐(酯))的反应，所以本发明宜利用内源谷氨酸。
[1100] 因为mGluR2正向变构调节剂(包括式(I)化合物)提高mGluR2对激动剂的反应，所以应理解本发明扩展至通过将有效量的mGluR2正向变构调节剂(包括式(I)
化合物)与mGluR2激动剂组合给药来治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症。
mGluR2激动剂的实例包括例如LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；
LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；它拉古美(talaglumetad)；
MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧杂-4-氨基双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己
烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2,6-二
甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基 -6-氟-4-羟基 双环 [3.1.0]己烷-2,6-二 甲 酸；
1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]
己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己
烷-2,6-二甲酸；或1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二
甲酸。mGluR2激动剂更优选包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344或LY-2140023。
化合物)与mGluR2激动剂组合给药来治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症。
mGluR2激动剂的实例包括例如LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；
LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；它拉古美(talaglumetad)；
MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧杂-4-氨基双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己
烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2,6-二
甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基 -6-氟-4-羟基 双环 [3.1.0]己烷-2,6-二 甲 酸；
1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]
己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己
烷-2,6-二甲酸；或1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2,6-二
甲酸。mGluR2激动剂更优选包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344或LY-2140023。
[1101] 本发明化合物可与一或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低式(I)化合物或其它药物可具有效用的疾病或病况风险，其中药物组合在一起时比任一种单独药物更安全或更有效。
[1102] 药物组合物
[1103] 本发明还提供用于预防或治疗可受益于mGluR2受体的调节的疾病(诸如本文所述的病症)的组合物。尽管活性成分可单独给药，但优选以药物组合物形式呈现。因此，本发明还关于药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，及治疗有效量的本发明化合物(尤其式(I)化合物)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构形式作为活性成分。就与组合物的其它成分兼容且对其接受者无害的意义而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
[1104] 本发明化合物(尤其式(I)化合物)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及立体化学异构形式或其任何亚类或组合可配制成用于给药目的的多种药物形式。作为适当组合物，可提及一般用于全身性给药药物的所有组合物。
[1105] 本发明的药物组合物可通过制药技术中熟知的任何方法，例如使用诸如Gennaro等人,Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990,尤其参看Part 8:Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所述的方法制备。为了制备本发明药物组合物，将治疗有效量的特定化合物(任选地呈盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂密切混合合并，该载体或稀释剂可根据给药所需的制剂形式采用多种形式。该些药物组合物宜呈单一剂型，尤其适于经口、局部、直肠或经皮给药、非经肠注射或吸入的单一剂型。举例而言，在制备呈口服剂型的组合物时，可采用任何一般医药介质，诸如在口服液体制剂(诸如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液及溶液)情形下的水、二醇类、油、醇类及其类似物；或在散剂、药丸、胶囊及锭剂情形下的固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂及其类似物。由于给药的简易性，优选口服给药，且锭剂及胶囊代表最适宜的口服单位剂型，在该情形下，显然采用固体医药载体。非经肠组合物的载体一般将包含至少大部分的无菌水，但也可包括帮助溶解的其它成分(例如表面活性剂)。可制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在该情形中，可采用适当液体载体、悬浮剂及其类似物。还包括欲在即将使用前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选地包含穿透增强剂及/或适合湿润剂，其任选地与小比例的任何种类的适合的添加剂组合，该些添加剂不会对皮肤产生显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药及/或可有助于制备所需组合物。该些组合物可以多种方式给药，例如以经皮贴片、点涂、软膏形式给药。
[1106] 上述药物组合物尤其适宜配制为易于给药且剂量均一的单位剂型。如本文所用的单位剂型指适合用作单一剂量的实体不连续单元；各单元含有经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性成分，与所需药物载体的结合。该些单位剂型的实例为锭剂(包括刻痕锭剂或包衣锭剂)、胶囊、药丸、散剂袋、粉片、栓剂、可注射溶液或悬浮液及其类似剂型、一茶匙、一汤匙及其分隔型多重体。
[1107] 因为本发明化合物为可口服给药的化合物，所以包含有助于口服给药的化合物的药物组合物尤其适宜。
[1108] 为了提高式(I)化合物于药物组合物中的溶解度及/或稳定性，宜采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其经羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。诸如醇类的共溶剂也可提高本发明化合物于药物组合物中的溶解度及/或稳定性。
[1109] 如本领域技术人员所熟知，确切的给药剂量及频率视所用特定式(I)化合物、所治疗的特定病况、所治疗病况的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、病症程度及一般身体条件、以及个体可能服用的其它药物而定。此外，该有效每日量显然可根据所治疗个体的反应及/或根据开立本发明化合物药方的医师的评估减少或增加。
[1110] 视给药方式而定，药物组合物将包含0.05至99重量％，优选0.1至70重量％，更优选0.1至50重量％的活性成分，及1至99.95重量％，优选30至99.9重量％，更优选50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比以组合物的总重量计。
[1111] 如已提及，本发明还关于一种包含本发明化合物及一或多种其它药物的药物组合物，该药物组合物用作药物或用于治疗、预防、控制、改善或降低可利用式(I)化合物或其它药物治疗的疾病或病况的风险。还涵盖该组合物用于制造药物的用途以及该组合物用于制造用于治疗、预防、控制、改善或降低可利用式(I)化合物或其它药物治疗的疾病或病况风险的药物的用途。本发明还关于本发明化合物与mGluR2正位性激动剂的组合。本发明还关于用作药物的该组合。本发明还关于一种产品，其包含(a)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，及(b)mGluR2正位性激动剂，该产品呈组合制剂形式，可同时、分别或依序使用，以治疗或预防哺乳动物(包括人类)的病况，通过mGluR2变构调节剂，尤其mGluR2正向变构调节剂的神经调节作用而影响或促进该治疗或预防。该组合或产品的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起合并成单一制剂，或其可各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于个别制剂中。
[1112] 以下实例欲说明本发明，而非限制本发明的范畴。
具体实施方式
[1113] 化学处理
[1114] 以下实例中说明多种用于制备本发明化合物的方法。除非另外说明，否则所有起始物质系获自商业供货商且未经进一步纯化即使用。
[1115] 下文中，“CI”意思为化学电离；“DAD”意思为二极管陈列检测器；“THF”意思为四氢呋喃；“DIPE”意思为二异丙醚；“DMF”意思为N,N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”意思为乙酸乙酯；“DCM”意思为二氯甲烷；“DCE”意思为二氯乙烷；“BINAP”意思为1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基-膦]；“DBU”意思为1,8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一烯；“DIPEA”意思为N,N-二异丙基乙胺；“l”或“L”意思为公升；“LRMS”意思为低分辨率质谱法/质谱；“HRMS”意思为高分辨率质谱/质谱法；“NH4Ac”意思为乙酸铵；“NH4OH”意思为氢氧化铵；“NaHCO3”意思为碳酸氢钠；“Et2O”意思为乙醚；“MgSO4”意思为硫酸镁；“EtOH”意思为乙醇；“ES”意思为电喷雾；“Na2SO4”意思为硫酸钠；“CH3CN”意思为乙腈；“NaH”意思为氢化钠；“MeOH”意思为甲醇；“NH3”意思为氨；“Na2S2O3”意思为硫代硫酸钠；“AcOH”意思为乙酸；“Et3N”或“TEA”意思为三乙胺；“NH4Cl”意思为氯化铵；“K2CO3”意思为碳酸钾；“Pd(PPh3)4”意思为四(三苯膦)钯(0)；“eq”意思为当量；“S-Phos”意思为二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦；“X-Phos”意思为二环己基[2',4',6'-参(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦；“r.t.”意思为室温；“mp”意思为熔点；“min”意思为分钟；“h”意思为小时；“s”意思为秒；“TEA”意思为三乙胺；“TOF”意思为飞行时间；“SFC”意思为超临界流体层析(色谱)法。 二氧化硅为具有低黏性、高度活化的二氧化硅
固定相的柱； 15为含有磺酸基的酸性阳离子交换树脂； 为连续
流动式微流体氢化反应器。
TM
固定相的柱； 15为含有磺酸基的酸性阳离子交换树脂； 为连续
流动式微流体氢化反应器。
TM
[1116] 微波辅助反应在单模式反应器：Initiator Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)或多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)中进行。
[1117] 薄层层析法(TLC)在硅胶60F254板(Merck)上使用试剂级溶剂进行。急骤柱层析法在硅胶(粒度 筛目＝230-400)(Merck)上使用标准技术进行。自动化急骤柱层析法使用Merck的连接即用型柱，在不规则硅胶(粒度15-40μm)(正相抛弃式急骤柱)上，在Armen Instrument的SPOT或FLASH系统上进行。
[1118] 说明1
[1119] 2,4-二溴-烟碱腈(D1)
[1120]
[1121] 向市售4-甲 氧基-2-氧代-1,2-二 氢-3-吡啶甲 腈(95.47g，333mmol)[C.A.S.21642-98-8]的CH3CN(670ml)溶液中逐份添加氧溴化磷(V)(250g，166mmol)。所得悬浮液在60℃下加热16小时。冷却至室温后，反应混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。如此获得的粗产物以二异丙醚磨碎，获得呈白色固体形式的中间化合物D1(34.5g，79％)。
[1122] GCMS(EI):MW(理论):262；[M-2H+]:260；RT(min):9.67。
[1123] 说明2
[1124] 4-苯甲氧基-2-溴-烟碱腈(D2)
[1125]
[1126] 向0℃下冷却的NaH(1.756g，45.818mmol，60％矿物油)于DMF(200ml)中的悬浮液中添加苯甲醇(4.542g，42mmol)。将所得混合物搅拌5分钟。接着迅速添加化合物D1(10g，38.18mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。反应混合物以NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，以H2O稀释，且所得混合物以Et2O萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多1％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分(fraction，馏分)且真空浓缩，获得中间化合物D2(9.2g，83％)。
[1127] 说明3
[1128] 4-苯甲氧基-2-肼基-烟碱腈(D3)
[1129]
[1130] 向化合物D2(1.2g，4.15mmol)的THF(12ml)溶液中添加一水合肼(0.416g，8.301mmol)。反应混合物在150℃下在微波照射下加热1分钟。冷却后，向反应混合物中添加额外一水合肼(1当量)，接着在150℃下在微波照射下加热0.5分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得中间化合物D3(0.95g，95％)。
[1131] 说明4
[1132] N'-[3-氰基-4-(苯甲氧基)吡啶-2-基]-2-环丙基乙酰肼(D4)
[1133]
[1134] 向D3(4.099g，17.06mmol) 的 无 水 DCM(112ml) 溶 液 中 添 加 Et3N(2.76g，27.294mmol)及环丙基-乙酰氯(3.438g，29mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌20分钟。
真空浓缩混合物获得化合物D4(5g，91％)。
真空浓缩混合物获得化合物D4(5g，91％)。
[1135] 说明5
[1136] 7-氯-3-(环丙基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(D5)
[1137]
[1138] D4(1.4g，4.343mmol)及氧氯化磷(V)(0.810ml，8.686mmol)于DCE(15ml)中的溶液在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，混合物以DCM稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D5(0.650g，64％)。
[1139] 说明6
[1140] 2-溴-3-氰基-4-(4-苯基哌啶基)吡啶(D6)
[1141]
[1142] 向0℃下冷却的NaH(0.146g，3.818mmol，60％)于DMF(20ml)中的悬浮液中添加4-苯基哌啶(0.616g，3.818mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，接着添加化合物D1(1g，3.016mmol)。搅拌所得反应混合物1小时。反应混合物接着以NH4Cl(饱和水溶液)淬灭且以Et2O萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D6(0.985g，75％)。
[1143] 说明7
[1144] [3-氰基-4-(4-苯基哌啶基)吡啶-2-基]-肼(D7)
[1145]
[1146] 向化合物D6(0.5mg，1.461mmol)的THF(4ml)溶液中添加一水合肼(0.366g，7.305mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热15分钟。冷却后，真空浓缩所得混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D7(0.380g，
89％)。
89％)。
[1147] 说明8
[1148] 8-氰基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D8)
[1149]
[1150] 含于二甲苯(25ml)中的D7(1g，3.409mmol)及原甲酸三乙酯(7.577g，51.13mmol)在密封管中在180℃下加热1小时。冷却后，真空浓缩所得混合物。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得化合物D8(0.932g，90％)。
[1151] 说明9
[1152] 8-氰基-3-甲酰基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D9)
[1153]
[1154] 在DMF(5ml)中的D8(0.25g，0.824mmol)及氧氯化磷(V)(0.116ml，1.236mmol)在密封管中在80℃下加热4小时。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D9(0.070g，26％)。
[1155] 说明10
[1156] 2,3-二氯-4-碘-吡啶(D10)
[1157]
[1158] 在氮气氛围下，向-78℃下冷却的正丁基锂(27.6ml，69mmol，2.5M，含于己烷中)的无水Et2O(150ml)溶液中逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶(11.64ml，69mmol)。所得反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，且接着逐滴添加2,3-二氯吡啶(10g，67.57mmol)的无水THF(75ml)溶液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，且接着添加碘(25.38g，100mmol)的无水THF(75ml)溶液。使混合物升温至室温过夜，以Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭且以EtOAc萃取2次。合并的有机萃取物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。以庚烷使粗残余物沉淀，滤出且干燥，获得呈浅米黄色固体形式的中间化合物D10(8.21g，44％)。
[1159] 说明11
[1160] (3-氯-4-碘-吡啶-2-基)肼(D11)
[1161]
[1162] 向化合物D10(8g，29.21mmol)的1,4-二噁烷(450ml)溶液中添加一水合肼(14.169ml，175.255mmol)。反应混合物在密封管中在70℃下加热16小时。冷却后，添加NH4OH(32％水溶液)且真空浓缩所得混合物。如此获得的白色固体残余物溶于EtOH中。加热如此获得的悬浮液，且接着滤出，且使过滤溶液冷却至室温。滤出所形成的沉淀物，且接着真空浓缩滤液，获得呈白色固体形式的中间化合物D11(2.67g，52％)。
[1163] 说明12
[1164] N'-(3-氯-4-碘-吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰肼(D12)
[1165]
[1166] 向0 ℃ 下 冷却 的 D11(0.73g，2.709mmol)的 无 水DCM(8ml)溶 液 中 添 加Et3N(0.562ml，4.064mmol)及环丙基-乙酰氯(0.385g，3.251mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌16小时，且接着添加NaHCO3(饱和水溶液)。所得溶液以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间化合物D12(0.94g，99％)。
[1167] 说明13
[1168] 8-氯-3-环丙基甲基-7-碘[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D13)
[1169]
[1170] D12(0.74g，2.389mmol)在160℃下加热40分钟。冷却后，如此获得的褐色胶状物以DIPE磨碎，获得中间化合物D13(0.74g，93％)。
[1171] 说明14
[1172] 2,3-二氯-4-(4-苯基-哌啶-1-基)吡啶(D14)
[1173]
[1174] D10(4g，14.605mmol)、4-苯 基 哌 啶(3.532g、21.907mmol)及 DIPEA(5.088ml，29.209mmol)于CH3CN(150ml)中的混合物在密封管中在110℃下加热16小时。混合物接着以NaHCO3(饱和水溶液)处理。所得混合物以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH/EtOAc溶液梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D14(2.32g，52％)。
[1175] 说明15
[1176] 3-氯-2-肼基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶(D15)
[1177]
[1178] 向化合物D14(0.25g，0.814mmol)于1,4-二噁烷(3ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.789ml，16.275mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热30分钟。接着，在冷却后，真空蒸发溶剂，且所得残余物溶于DCM中。所得溶液以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间化合物D15(0.244g，99％)。
[1179] 说明16
[1180] N'-[3-氯-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基丁酰肼(D16)
[1181]
[1182] 向D15(0.6g，1.981mmol)的无水DCE(10ml)溶液中添加Et3N(0.442ml，3.17mmol)及异戊酰氯[C.A.S.108-12-3](0.311ml，2.576mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1分钟。真空浓缩混合物，获得化合物D16(0.7g，91％)。
[1183] 说明17
[1184] N'-[3-氯-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-乙氧基乙酰肼(D17)
[1185]
[1186] 向D15(0.497g，1.643mmol)的 无 水DCM(10ml) 溶 液 中 添 加Et3N(0.366ml，2.629mmol)及乙氧基乙酰氯[C.A.S.14077-58-8](0.282g，2.3mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1小时。接着真空浓缩混合物，获得中间化合物D17(0.580g，91％)。
[1187] 说明18
[1188] 2,3-二氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)吡啶(D18)
[1189]
[1190] D10(2g，7.302mmol)、4- 氟 -4- 苯 基 哌 啶 盐 酸 盐 (2.048g，9.493mmol)[C.A.S.1056382-25-2]及DIPEA(5.055ml，29.209mmol)于CH3CN(10ml)中的混合物在密封管中在110℃下加热16小时。混合物接着以NaHCO3(饱和水溶液)处理。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/DCM(4:1直至1:4)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D18(0.88g，37％)。
[1191] 说明19
[1192] 3-氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-2-肼基吡啶(D19)
[1193]
[1194] 向化合物D18(0.966g，2.97mmol)于EtOH(6ml)中的悬浮液中添加一水合肼(2.882ml，59.407mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热20分钟。在冷却后，真空蒸发溶剂，且如此获得的残余物溶于DCM中。所得溶液以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈白色固体形式的中间化合物D19(0.8g，84％)。
[1195] 说明20
[1196] N'-[3-氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙酰肼(D20)[1197]
[1198] 向0℃下冷却的D19(2.040g，6.359mmol)的无水DCM(30ml)溶液中添加Et3N(1.418ml，10.175mmol) 及 3,3,3- 三 氟 丙 酰 氯 [C.A.S.41463-83-6](1.035ml，
8.267mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。添加NaHCO3(饱和水溶
液)且所得溶液接着以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间化合物D20(2.72g，99％)。
8.267mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。添加NaHCO3(饱和水溶
液)且所得溶液接着以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间化合物D20(2.72g，99％)。
[1199] 说明21
[1200] 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](D21)
[1201]
[1202] D10(1g，3.655mmol)、螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]盐酸盐[CAS37663-44-8](0.83g，4.386mmol)及DIPEA(1.273ml，7.309mmol)于CH3CN(9ml)中的混合物在密封管中在110℃下加热16小时。混合物接着以NaHCO3(饱和水溶液)处理且以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多2％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D21(0.199g，16％)。熔点160.8℃。
[1203] 说明22
[1204] 1'-(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](D22)
[1205]
[1206] 向化合物D21(0.199g，0.594mmol)于EtOH(4ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.588ml，11.872mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热20分钟。接着，向反应混合物中添加额外的一水合肼(20当量)，接着在170℃下进行微波照射30分钟。冷却后，产生沉淀物，将其滤出且向滤液中添加NaHCO3(饱和水溶液)。所得溶液以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间化合物D22(0.177g，90％)。
[1207] 说明23
[1208] N'-[3- 氯 -4-(1'H,3H- 螺 [2- 苯 并 呋 喃 -1,4'- 哌 啶 ]-1'- 基 ) 吡啶-2-基]-2,2,2-三氟乙酰肼(D23)
[1209]
[1210] 向0℃ 下冷却 的D22(0.177g，0.535mmol)的无 水DCM(3ml)溶液 中添 加Et3N(0.112g，0.803mmol) 及 3,3,3- 三 氟 丙 酰 氯 [C.A.S.41463-83-6](0.087ml，
0.696mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌2小时。真空浓缩混合物。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈粗物质形式的中间化合物D23(0.369g)，其未经进一步纯化即使用。
0.696mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌2小时。真空浓缩混合物。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈粗物质形式的中间化合物D23(0.369g)，其未经进一步纯化即使用。
[1211] 说明24
[1212] 2,4-二氯-3-碘-吡啶(D24)
[1213]
[1214] 在氮气氛围下，向2,4-二氯吡啶(5.2g，35.137mmol)及二异丙胺(3.911g，38.651mmol)于无水THF(40ml)中的溶液(在-78℃下冷却)中逐滴添加正丁基锂
(24.157ml，38.651mmol，1.6M，于己烷中)。所得反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，且接着逐滴添加碘(9.81g，38.651mmol)的无水THF(20ml)溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时，升温至室温，以EtOAc稀释且以NH4Cl(饱和水溶液)及Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。分离有机层，以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；
庚烷/DCM(至多20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D24(7.8g，81％)。
(24.157ml，38.651mmol，1.6M，于己烷中)。所得反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，且接着逐滴添加碘(9.81g，38.651mmol)的无水THF(20ml)溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时，升温至室温，以EtOAc稀释且以NH4Cl(饱和水溶液)及Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。分离有机层，以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；
庚烷/DCM(至多20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D24(7.8g，81％)。
[1215] 说明25
[1216] 2,4-二氯-3-三氟甲基-吡啶(D25)
[1217]
[1218] 向化合物D24(2g，7.302mmol)于DMF(50ml)中的混合物中添加氟磺酰基-二氟-乙酸 甲酯[C.A.S.680-15-9](1.858ml，14.605mmol)及碘 化亚铜 (I)(2.796.g，
14.605mmol)。反应混合物在密封管中在100℃下加热5小时。冷却后，真空蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D25(1.5g，95％)。
14.605mmol)。反应混合物在密封管中在100℃下加热5小时。冷却后，真空蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D25(1.5g，95％)。
[1219] 说明26
[1220] 4-苯甲氧基-2-氯-3-三氟甲基-吡啶(D26)
[1221]
[1222] 向0℃下冷却的NaH(0.487g，12.732mmol，60％矿物油)于DMF(50ml)中的悬浮液中添加苯甲醇(1.262ml，12.2mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，接着添加中间化合物D25(2.5g，11.575mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。反应混合物以水淬灭且以Et2O萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/DCM梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D26(1.1g，33％)。
[1223] 说明27
[1224] 4-(苯甲氧基)-2-肼基-3-(三氟甲基)吡啶(D27)
[1225]
[1226] 向化合物D26(1.09g，3.789mmol)于1,4-二噁烷(9ml)中的悬浮液中添加一水合肼(3.676ml，75.78mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热30分钟。冷却后，真空浓缩所得溶液。如此获得的残余物溶解于DCM中且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D27(0.890g，83％)。
[1227] 说明28
[1228] N'-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-环丙基乙酰肼(D28)
[1229]
[1230] 向D27(0.890g，3.142mmol) 的 无 水 DCM(3ml)溶 液 中 添 加Et3N(0.653ml，4.713mmol)及环丙基-乙酰氯[C.A.S.543222-65-5](0.373g，3.142mmol)。所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟。所得混合物接着真空浓缩，获得中间化合物D28(1.1g，96％)。
[1231] 说明29
[1232] 7-氯-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D29)
[1233]
[1234] 在CH3CN(10ml)中的D28(1.14g，1.872mmol)及氧氯化磷(V)(0.349g，3.744mmol)在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却后，所得反应混合物以DCM稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D29(0.261g，51％)。
[1235] 说明30
[1236] 2-氯-3-三氟甲基-4-(4-氟-4-苯基哌啶基)-吡啶(D30)
[1237]
[1238] 在CH3CN(4ml) 中 的D25(0.4g，1.852mmol)、4- 氟 -4- 苯 基 哌 啶 盐 酸 盐[C.A.S.1056382-25-2](0.399g，1.852mmol)及N,N-DIPEA(0.645ml，3.704mmol)在密封管中，在110℃下加热4小时。混合物以EtOAc稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D30(0.53g，62％)。
[1239] 说明31
[1240] 4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-2-肼基-3-(三氟甲基)吡啶(D31)
[1241]
[1242] 向化合物D30(0.530g，1.152mmol)于THF(10ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.224ml，4.61mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热45分钟。冷却后，真空浓缩所得溶液。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈白色固体形式的中间化合物D31(0.280g，69％)。
[1243] 说明32
[1244] 2-环丙基-N'-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰肼(D32)
[1245]
[1246] 向D31(0.29g，0.818mmol) 的 无 水 DCM(10ml)溶 液 中 添 加Et3N(0.201ml，1.473mmol)及环丙基-乙酰氯[C.A.S.543222-65-5](0.116g，0.982mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌20分钟。接着真空浓缩混合物，获得中间化合物D32(0.354g，99％)。
[1247] 说明33
[1248] 2-氯-3-三氟甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-吡啶(D33)
[1249]
[1250] 向0℃下冷却的NaH(0.193g，4.834mmol)的DMF(20ml)溶液中添加4-苯基哌啶(0.844g，5.236mmol)。所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后添加D25(0.87g，
4.028mmol)。将所得混合物升温至室温且搅拌1小时。混合物接着以水淬灭且以Et2O萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D33(0.73g，53％)。
4.028mmol)。将所得混合物升温至室温且搅拌1小时。混合物接着以水淬灭且以Et2O萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间化合物D33(0.73g，53％)。
[1251] 说明34
[1252] [2-肼基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶(D34)
[1253]
[1254] 向化合物D33(0.350g，1.027mmol)于THF(6ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.199ml，4.108mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热45分钟。将一水合肼(0.199及0.249ml)添加至反应混合物中，随后在160℃下在微波照射下加热45分钟，以上步骤重复两次。冷却后，真空浓缩所得溶液，且如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈白色固体形式的中间化合物D34(0.320g，93％)。
[1255] 说明35
[1256] N'-[4-(4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]戊酰肼(D35)
[1257]
[1258] 向D34(0.350g，1.041mmol)的 无 水DCE(10ml) 溶 液 中 添 加Et3N(0.255ml，1.873mmol)及戊酰氯[C.A.S.638-29-9](0.126ml，1.041mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌10分钟。接着真空浓缩混合物，获得中间化合物D35(0.435g，99％)。
[1259] 说明36
[1260] 2,3-二氯-吡啶-4-甲醛(D36)[C.A.S.884495-41-4]
[1261]
[1262] 在氮气氛围下，向-78℃下冷却的2,3-二氯吡啶[C.A.S.2402-77-9](10g，67.57mmol)的无水THF(200ml)溶液中逐滴添加正丁基锂(37.165ml，74mmol，2M，含于己烷中)。所得反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。接着逐滴添加无水DMF(6.28ml，
81.087mmol)。15分钟后，在-78℃下搅拌，使混合物升温至室温，以水淬灭且以DCM萃取。
干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，且真空浓缩。粗残余物通过开口短柱层析(DCM作为洗提液)纯化。收集所需产物溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过柱层析(硅胶；DCM/庚烷(至多50％)作为洗提液)进一步纯化。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D36(4.15g，34.9％)。
81.087mmol)。15分钟后，在-78℃下搅拌，使混合物升温至室温，以水淬灭且以DCM萃取。
干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，且真空浓缩。粗残余物通过开口短柱层析(DCM作为洗提液)纯化。收集所需产物溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过柱层析(硅胶；DCM/庚烷(至多50％)作为洗提液)进一步纯化。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D36(4.15g，34.9％)。
[1263] 说明37
[1264] 2,3-二氯-4-[(4-苯基-哌啶-1-基)甲基]吡啶(D37)
[1265]
[1266] 向4-苯基哌啶[CAS 771-99-3](0.155g，0.818mmol)的DCE(27ml)溶液中添加D36(1g，5.68mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.325g，6.25mmol)及乙酸(0.53ml)，且所得混合物在室温下搅拌1天。反应混合物以NaHCO3(饱和水溶液)中和且以DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D37(0.582g，31.9％)。
[1267] 说明38
[1268] 3-氯-2-肼基-[4-(4-苯基哌啶-1-基)甲基]吡啶(D38)
[1269]
[1270] 向化合物D37(0.521g，1.622mmol)于EtOH(6ml)中的悬浮液中添加一水合肼(1.574ml，32.448mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热20分钟。冷却后，沉淀出白色固体。固体以Et2O洗涤且溶解于DCM-7M NH3的MeOH溶液混合物中。所得溶液以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间化合物D38(0.452g，88％)。
[1271] 说明39
[1272] N'-{3-氯-4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-2-环丙基乙酰肼(D39)
[1273]
[1274] 向0℃ 下冷却 的D38(0.179g，0.565mmol)的无 水DCM(3ml)溶液 中添 加Et3N(0.118ml，0.847mmol)及环丙基-乙酰氯[C.A.S.543222-65-5](0.080g，0.678mmol)。
所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌2小时。真空浓缩混合物，获得呈粗物质形式的中间化合物D39(0.269g)，其未经进一步纯化即使用。
所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌2小时。真空浓缩混合物，获得呈粗物质形式的中间化合物D39(0.269g)，其未经进一步纯化即使用。
[1275] 说明40
[1276] 4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D40)
[1277]
[1278] 在氮气氛围下，向0℃下冷却的4-[2-(甲氧羰基)苯基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯[C.A.S.732275-95-5](2.6g，8.14mmol)的THF(150ml)溶液中逐滴添加溴化甲基镁-甲苯/THF中的1.4M溶液(17.443ml，24.421mmol)，且所得反应混合物在45℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，混合物以NH4Cl(饱和水溶液)小心淬灭且接着以EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，且真空蒸发溶剂，获得D40(2.77g，69％)。
[1279] 说明41
[1280] 2-(2-哌啶-4-基苯基)丙-2-醇(D41)
[1281]
[1282] 中间体D40(27g，5.636mmol)及KOH(2.433g，43.357mmol)于异丙醇(13.5ml)及水(27ml)中的溶液在180℃下在微波照射下加热60分钟。冷却至室温后，混合物用水及NaCl(饱和水溶液)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相且真空蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多10％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈黄色固体形式的中间化合物D41(1.041.g，84％)。熔点219.5℃。
[1283] 说明42
[1284] 2-氰基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁-2-烯酸乙酯(D42)
[1285]
[1286] 以氮气冲洗三氟甲基苯基酮[C.A.S.434-45-7](5g，28.71mmol)及氰基乙酸乙酯[C.A.S.105-56-6](3.61mL，31.58mmol)于DCM(100mL)中的混合物，接着冷却至0℃且保持于氮气氛围下。逐滴添加纯净氯化钛(IV)(6.79mL，60.30mmol)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，且接着逐滴添加吡啶(1.5mL)。当添加完成时，移除冰浴，反应混合物在室温下搅拌30分钟，添加额外的吡啶(5mL)，且反应混合物在室温下再搅拌20小时。混合物接着于DCM(100mL)中稀释，且用2N HCl(2×200mL)、水(300mL)及盐水(100mL)洗涤。蒸发有机相，获得呈无色油状的为E/Z异构体混合物的中间化合物D42(4.8g，61％)，其未经进一步纯化即使用。
[1287] 说明43
[1288] 2,6-二氧代-4-苯基-4-三氟甲基-哌啶-3,5-二甲腈(D43)
[1289]
[1290] 向 中 间 体D42( 异 构 体 混 合 物)(4.71g，17.4mmol) 及2-氰 基 乙 酰 胺[C.A.S.107-91-5](2.51g，29.94mmol)于无水EtOH(150mL)中的溶液中添加乙酸钠(59.89mmol)的EtOH溶液，且反应混合物在室温下搅拌46小时。蒸发溶剂，且残余物以水(60mL)处理，所得水溶液以1N HCl中和至pH 3，以EtOAc(3×100mL)萃取，且有机相经MgSO4干燥且蒸发，获得呈褐色油状的中间体D43(4.71g，87％)，其未经进一步纯化即使用。
[1291] 说明44
[1292] 9-苯基-9-三氟甲基-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2,4,6,8-四酮(D43)
[1293]
[1294] 向中间体D43(4.71g，15.33mmol)于AcOH(25mL)及水(25mL)中的混合物中添加浓硫酸(25g)，且反应物在回流下加热20小时(水浴温度170℃)。反应混合物冷却至0℃，且添加30mL水。固体沉淀，滤出且以冷水洗涤，获得呈米黄色色固体形式的中间体D44(3.6g，71％)，其未经进一步纯化即使用。
[1295] 说明45
[1296] 3-苯基-3-三氟甲基-戊二酸(D45)
[1297]
[1298] 向20mL KOH水溶液(20％)中添加中间化合物D44(2.6g，7.96mmol)，且反应混合物在回流下加热3小时。接着使反应混合物冷却至0℃，且小心添加浓硫酸(7g)的水(20mL)溶液。所得混合物在回流下加热2小时，接着冷却至室温，且以EtOAc(3×50mL)萃取。真空蒸发有机相，获得呈微黄色油状的D45(1.81g，81％)。
[1299] 说明46
[1300] 4-苯基-4-三氟甲基-哌啶-2,6-二酮(46)
[1301]
[1302] 中间体D45(1.8g，6.51mmol)于乙酸酐(16.6g)中的混合物在回流(浴温180℃)下加热2小时。通过蒸发移除过量乙酸酐，向所得残余物中添加尿素(0.42g，6.51mmol)且在195℃下加热15分钟。冷却所得混合物，且通过柱层析法(DCM/MeOH9.5/0.5)纯化粗物质，获得呈白色固体形式的中间体D46(1.5g，89％)。
[1303] 说明47
[1304] 4-苯基-4-三氟甲基-哌啶(D47)
[1305]
[1306] 在室温下向中间体D46(1.6g，6.22mmol)于无水THF(150mL)中的混合物中添加BH3-THF(21.77mL，1M)，且反应物在回流下加热20小时。使反应混合物冷却至室温，且通过小心添加6N HCl(10mL)淬灭。在气体逸出停止后，在减压下浓缩混合物，且如此获得的残余物以额外的6N HCl(70mL)处理。混合物在回流下加热1小时，接着冷却至室温，且以2MNaOH溶液处理直至pH 11。粗物质以DCM(3×30mL)萃取，获得透明油状物，其通过柱层析法(DCM/MeOH(1％NH3)9/1)纯化，获得呈无色油状的中间体D47(0.91g，64％)，其1
在静置时结晶。M.P.＝87.6℃。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.01-2.12(m,2H),2.15(br.s.,1H),2.47(dd,J＝14.1,2.3Hz,2H),2.63(br t,J＝12.5Hz,2H),3.00(br d,J＝12.7Hz,2H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.49(m,4H)。
在静置时结晶。M.P.＝87.6℃。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.01-2.12(m,2H),2.15(br.s.,1H),2.47(dd,J＝14.1,2.3Hz,2H),2.63(br t,J＝12.5Hz,2H),3.00(br d,J＝12.7Hz,2H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.49(m,4H)。
[1307] 说明48
[1308] 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](D48)
[1309]
[1310] 中间体D10(3g，10.953mmol)、4-螺-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃)]哌啶[CAS171-77-7](2.28g，12.049mmol)及DIPEA(7.63ml，43.814mmol)于CH3CN(100ml)中的混合物在密封管中在110℃下加热3天。混合物接着以NaHCO3(饱和水溶液)处理且以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多4％)作为洗提液)纯化粗产物，收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间体D48(2.9g，63％)。熔点177.2℃。
[1311] 说明49
[1312] 1'-(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)螺-[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](D49)
[1313]
[1314] 向中间体D48(1.13g，3.371mmol)于EtOH(11.3ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.588ml，11.872mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热50分钟。向反应混合物中添加额外一水合肼(5当量)，接着在160℃下在微波照射下加热35分钟。反应混合物以DCM稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D49(1.05g，94％)，其未经进一步纯化即使用。
[1315] 说明50
[1316] N'-[3- 氯 -4-(1'H- 螺 [1- 苯 并 呋 喃 -3,4'- 哌 啶 ]-1'- 基 ) 吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙酰肼(D49)
[1317]
[1318] 向0℃下冷却的中间体D49(1.05g，3.174mmol)的无水DCM(100ml)溶液中添加Et3N(0.792ml，5.713mmol)及 3,3,3-三 氟 丙 酰 氯 [C.A.S.41463-83-6](0.465mg，
3.174mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。真空浓缩混合物，且如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈粗物质形式的中间体D50(1.39g)，其未经进一步纯化即使用。
3.174mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。真空浓缩混合物，且如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得呈粗物质形式的中间体D50(1.39g)，其未经进一步纯化即使用。
[1319] 说明51
[1320] N'-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(1-甲基乙氧基)乙酰肼(D51)
[1321]
[1322] 向中 间 体D31(0.29g，0.818mmol)、2-异 丙 氧 基 乙酸 [C.A.S.33445-07-7](0.116g，0.982mmol)及1-羟基苯并三唑(0.167g，1.233mmol)于无水THF(3.5ml)中的溶液中添加N,N'-二环己基碳化二亚胺(0.254g，1.233mmol)的无水DCM(14ml)溶液。所得反应混合物在室温下搅拌16小时。所得溶液以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。所获得的固体以DCM磨碎。收集可溶性溶出部分且真空浓缩，获得中间体D51(0.245g，52％)。
[1323] 说明52
[1324] 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(D52)
[1325]
[1326] 将2-溴-1,4-二氟-3-甲氧基-苯(0.7g，3.139mmol)[C.A.S.1208076-11-2]添加至经搅拌的3,6-二氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1(2H)-吡
啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.262g，4.08mmol)[C.A.S.286961-14-6]、Pd(PPh3)4(0.072g，
0.062mmol)及K2CO3(3.5ml，饱和水溶液)于1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中。反应混合物在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却后，混合物以水稀释且以Et2O萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/EtOAc(90/10至80/2)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，以Et2O磨碎，获得中间体D52(0.233g，22％)。
啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.262g，4.08mmol)[C.A.S.286961-14-6]、Pd(PPh3)4(0.072g，
0.062mmol)及K2CO3(3.5ml，饱和水溶液)于1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中。反应混合物在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却后，混合物以水稀释且以Et2O萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/EtOAc(90/10至80/2)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，以Et2O磨碎，获得中间体D52(0.233g，22％)。
[1327] 说明53
[1328] 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D53)
[1329]
[1330] 将中间体D52(0.233g，0.716mmol)于EtOH(15ml)中的溶液在 反应器(1ml/min，20％Pd(OH)2柱，全H2模式，80℃)中氢化。真空浓缩溶剂，获得中间体D53(0.197g，84％)。
[1331] 说明54
[1332] 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶(D54)
[1333]
[1334] 向经搅拌的中间体D53(0.197g，0.602mmol)的MeOH(1ml)溶液中添加盐酸(7M，含于异丙醇中)(2ml)。混合物在室温下搅拌1.5小时。混合物以Na2CO3(饱和水溶液)稀释且以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D54(0.117g，85％)。
[1335] 说明55
[1336] 4-(2,3-二氯-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-1-苯基-哌嗪(D55)
[1337]
[1338] D10(1.083g，3.955mmol)、2,2-二 甲 基 -1- 苯 基 哌 嗪 (0.903g，4.745mmol)[C.A.S.2946-75-0]及DIPEA(1.378ml，7.909mmol)于CH3CN(15ml)中的混合物在密封管中在100℃下加热5天。冷却后，真空浓缩溶剂。通过柱层析法(硅胶；庚烷/EtOAc(100/10至80/20)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D55(0.56g，
42％)。
42％)。
[1339] 说明56
[1340] [3-氯-4-(3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-肼(D56)
[1341]
[1342] 向D55(0.56g，1.665mmol)于DMSO(6ml)中的悬浮液中添加一水合肼(1.649ml，33.307mmol)。在110℃下加热反应混合物过夜。接着，冷却后，混合物以NaHCO3(饱和水溶液)稀释且以EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。冻干残余物，获得中间体D56(0.371g，67％)。
[1343] 说明57
[1344] N'-[3-氯-4-((3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙酰肼(D57)
[1345]
[1346] 向D56(0.371g，1.12mmol)及Et3N(0.116ml，0.877mmol)于无水DCM(17ml)中的溶液(在0℃下冷却)中添加3,3,3-三氟丙酰氯[C.A.S.41463-83-6](0.82ml，0.56mmol)的无水DCM(3ml)溶液。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。反应混合物在0℃下冷却，且添加额外Et3N(0.29mmol)及3,3,3-三氟丙酰氯(0.25mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且再搅拌1小时。添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得溶液接着以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩，获得中间体D57(0.459g，92％)。
[1347] 说明58
[1348] 2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基甲氧基)-3-溴-吡啶(D58)
[1349]
[1350] 向0℃下冷却的(1-苯甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-甲醇(0.675g，3.019mmol)[C.A.S.158984-76-0]的无水THF(40ml)溶液中添加NaH(0.138g，3.622mmol；
60％矿物油)。所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。接着，添加2-氯-3-溴吡啶(0.58g，
3.019mmol)的无水THF(10ml)溶液且混合物在密封管中在85℃下加热2小时。冷却后，向反应混合物中添加额外(1-苯甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-甲醇(0.675g，
3.019mmol)、NaH(0.138g，3.622mmol；60％矿物油)，接着在85℃下加热过夜。接着，冷却后，混合物以水稀释且以EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D58(0.55g，50％)。
60％矿物油)。所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。接着，添加2-氯-3-溴吡啶(0.58g，
3.019mmol)的无水THF(10ml)溶液且混合物在密封管中在85℃下加热2小时。冷却后，向反应混合物中添加额外(1-苯甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-甲醇(0.675g，
3.019mmol)、NaH(0.138g，3.622mmol；60％矿物油)，接着在85℃下加热过夜。接着，冷却后，混合物以水稀释且以EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D58(0.55g，50％)。
[1351] 说明59
[1352] 1-苯甲基-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶](D59)
[1353]
[1354] D58(1.12g，3.117mmol)、氢化三丁基锡(0.963ml，3.585mmol)及α,α'-偶氮二异丁腈(0.512mg，3.117mmol)于无水甲苯(65ml)中的溶液在密封管中在135℃下加热。真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。残余物溶解于MeOH中且添加15离子交换树脂(3.678g)。所得混合物在室温下振荡16小时。滤出树脂，以MeOH及DCM洗涤，且真空干燥。树脂悬浮于NH3(7M，含于MeOH中)中且在室温下振荡2小时。滤出树脂，且真空浓缩滤液。粗残余物溶解于DCM(50ml)中且添加KF(50ml饱和水溶液)。混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，以KF(饱和水溶液)、NaCl(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。残余物以庚烷磨碎，获得呈浅黄色固体形式的中间体D59(0.45g，
51％)。
51％)。
[1355] 说明60
[1356] 螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶](D60)
[1357]
[1358] 向D59(1.6g，5.707mmol)及Et3N(0.793ml，5.707mmol)于DCM(32ml)中的溶液(在0℃下冷却，经搅拌)中逐滴添加α-氯乙氧基甲酰氯(1.246ml，11.414mmol)。混合物在0℃下搅拌1分钟，接着真空浓缩粗物质。残余物溶解于MeOH(32ml)中，在回流下加热1小时，且真空浓缩。残余物悬浮于正丁醇中且在室温下搅拌过夜。滤出固体且以正丁醇洗涤，且真空浓缩滤液。残余物溶解于MeOH中且添加 15离子交换树脂(2.78g)。所得混合物在室温下振荡16小时。滤出树脂，以MeOH及DCM洗涤，且真空干燥。
树脂悬浮于NH3(7M，含于MeOH中)中且在室温下振荡2小时。滤出树脂，以NH3(7M，含于MeOH中)洗涤且真空浓缩滤液，获得呈褐色油状的中间体D60(0.688g，63％)。
树脂悬浮于NH3(7M，含于MeOH中)中且在室温下振荡2小时。滤出树脂，以NH3(7M，含于MeOH中)洗涤且真空浓缩滤液，获得呈褐色油状的中间体D60(0.688g，63％)。
[1359] 说明61
[1360] 4-苯基-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(D61)
[1361]
[1362] 经搅拌的4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(0.1g，0.471mmol)[C.A.S.886766-28-5]、碘苯(0.026ml，0.236)及CsOH(0.079g，0.471mmol)于DMSO(1ml)中的溶液在密封管中在120℃下加热20分钟。冷却后，添加额外4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(2当量)，且混合物接着在120℃下加热20分钟。冷却混合物。混合物以NH4Cl(饱和水溶液)洗涤且以Et2O萃取。分离有机相，以水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过歧管( 二氧化硅柱；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出
部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间体D61(0.021g，31％)。
部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间体D61(0.021g，31％)。
[1363] 说明62
[1364] 4-苯基-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷(D62)
[1365]
[1366] 向经搅拌的D61(0.466g，1.616mmol)的无水DCM(8.5ml)溶液中添加三氟乙酸(1.4ml)。混合物在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩。残余物以水处理且以DCM萃取。收集水相，以NaOH50％(水溶液)碱化且以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过歧管( 二氧化硅柱；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯
化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D62(0.101g，33％)。
化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D62(0.101g，33％)。
[1367] 说明63
[1368] N'-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-环丙基丙酸酰肼(D63)
[1369]
[1370] 向D27(1.851g，6.536mmol)的 无 水DCM(40ml) 溶 液 中 添 加Et3N(3.617ml，26.146mmol)及环丙基-丙酰氯[C.A.S.56105-20-5](1.04g，7.844mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D63(2.3g，93％)。
[1371] 说明64
[1372] 7-氯-3-环丙基乙基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D64)
[1373]
[1374] D63(2.3g，6.062mmol)及氧氯化磷(V)(0.848g，9.094mmol)及DIPEA(0.792ml，4.547mmol)于CH3CN(24ml)中的混合物在150℃下在微波照射下加热15分钟。冷却后，所得反应混合物倒入至冰水中，且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。所得混合物以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至90/10)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D64(0.9g，51％)。
[1375] 说明65
[1376] 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D65)[1377]
[1378] 中间体D10(0.35g，1.278mmol)、3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶[C.A.S 180160-92-3](0.333g，1.534mmol)及DIPEA(0.534ml，3.068mmol)于CH3CN(5ml)中的混合物在密封管中在110℃下加热过夜。冷却至室温后，混合物经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多5％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。再通过HPLC纯化如此获得的残余物，获得中间体D65(0.030g，5％)。
[1379] 说明66
[1380] [3-氯-4-(3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶基)-吡啶-2-基]-肼(D66)
[1381]
[1382] 向化合物D65(0.4g，1.101mmol)于1,4-二噁烷(11ml)中的悬浮液中添加一水合肼(0.327ml，6.606mmol)。反应混合物在160℃下在微波照射下加热30分钟。冷却后，添加额外一水合肼(20当量)。接着，混合物在160℃下在微波照射下加热20分钟，冷却且真空浓缩。残余物悬浮于NaCO3(饱和水溶液)中且以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D66(0.38g，96％)。
[1383] 说明67
[1384] 3,3,3-三氟丙醛-N'-{3'-氯-4'-(3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶基]吡啶-2-基)-腙(D67)
[1385]
[1386] D66(0.38g，1.059mmol) 及 3,3,3- 三 氟 丙 醛 (0.125g，1.112mmol) 于EtOH(10.6ml)中的溶液在78℃下加热2小时。真空浓缩混合物，获得中间体D67(0.5g)。
[1387] 说明68
[1388] (4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-肼(D68)
[1389]
[1390] 向D24(4.7g，17.16mmol)于1,4-二噁烷(240ml)中的悬浮液中添加一水合肼(5.096ml，102.96mmol)。反应混合物在80℃下加热过夜。冷却后，真空浓缩所得溶液。如此获得的残余物溶解于DCM中且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。残余物以Et2O处理。滤出所获得的固体。真空浓缩滤液，获得中间体D68(2.26g，49％)。
[1391] 说明69
[1392] 环丙基-乙酸N'-(4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-酰肼(D69)
[1393]
[1394] 向0 ℃ 下 经 搅 拌 的 D68(3g，11.133mmol)的 无 水DCM(40ml)溶 液 中 添加Et3N(3.081ml，22.266mmol) 及 环 丙 基 - 乙 酰 氯 [C.A.S.543222-65-5](1.584g，13.359mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。
分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D69(4.04g)。
分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D69(4.04g)。
[1395] 说明70
[1396] 8-碘-3-环丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D70)
[1397]
[1398] 中间体D69(0.74g，2.389mmol)在160℃下加热2小时。冷却后，通过开口短柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化如此获得的胶状物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈黄色固体形式的中间体D70(7g，55％)。熔点246.7℃。
[1399] 说明71
[1400] 8-甲基-3-环丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D71)
[1401]
[1402] 在氮气氛围下，向D70(0.6g，1.8mmol)于甲苯(15ml)中的混合物中添加甲基硼酸(0.538g，9mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(0.171g，0.36mmol)、乙酸钯(II)(0.04g，0.18mmol)及K2CO3(0.745g，5.396mmol)。反应混合物在
100℃下加热过夜。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈米黄色固体形式的中间体D71(0.312g，78％)。
100℃下加热过夜。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈米黄色固体形式的中间体D71(0.312g，78％)。
[1403] 说明72
[1404] 1'-(苯甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]-3-硫酮(D72)
[1405]
[1406] 向1'-(苯基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]-3-酮(25g，85.2mmol)[C.A.S.37663-42-6]于甲苯(600ml)中的混合物中添加2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(拉韦松试剂(Lawesson's reagent))(34.47g，
85.2mmol)。将反应混合物在140℃下加热2小时。冷却后，混合物倒入NH4Cl(饱和水溶液)中且以DCM萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH
3％作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物通过HPLC纯化，获得中间体D72(8g，30.3％)。
85.2mmol)。将反应混合物在140℃下加热2小时。冷却后，混合物倒入NH4Cl(饱和水溶液)中且以DCM萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH
3％作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物通过HPLC纯化，获得中间体D72(8g，30.3％)。
[1407] 说明73
[1408] N-苯甲基-3,3-二氟-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D73)
[1409]
[1410] 向经搅拌的D72(8g，25.85mmol)及二氢三氟化四丁基铵(48g，159mmol)于DCM(1L)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(11.2g)。反应混合物在室温下搅拌6小时。接着，添加NaHCO3/NaHSO3混合物(10％水溶液)且搅拌30分钟。分离有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，在SFC上纯化，获得中间体D73(1.3g，
16％)。
16％)。
[1411] 说明74
[1412] 3,3-二氟-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D74)
[1413]
[1414] 向经搅拌的D73(1.3g，4.122mmol)的DCM(450ml)溶液中添加DIPEA(4g)。所得混合物冷却至0-5℃，且逐滴添加α-氯乙氧基甲酰氯(2.947g，20.611mmol)的DCM(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物溶解于MeOH(400ml)中，在回流下加热3小时，且接着真空浓缩。残余物溶解于EtOAc中且以Na2CO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多5％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D74(0.6g，64.6％)。
[1415] 说明75
[1416] 2,6-二氧代-4-(2-吡啶基)-4-甲基-哌啶-3,5-二甲腈(D75)
[1417]
[1418] 在0℃下，向2-乙酰基吡啶(5g，41.275mmol)及氰基乙酸乙酯(9.805g，86.677mmol)的溶液中添加NH3(7M，含于MeOH中，200ml)。反应混合物在室温下搅拌48小时，且接着真空浓缩，获得中间体D75(6g，57％)。
[1419] 说明76
[1420] 3-(2-吡啶基)-3-甲基-戊二酸(D76)
[1421]
[1422] 向在室温下搅拌的D75(6g，23.6mmol)于水(3ml)中的混合物中小心添加硫酸(3ml)。将所得混合物在170℃下加热24小时。冷却后，逐滴添加NaOH(50％水溶液)(获得pH5-6)。接着，向水性混合物中添加MeOH。过滤如此获得的沉淀物且真空干燥，获得呈深绿色油状的中间体D76(3.5g，66.4％)。
[1423] 说明77
[1424] 2,6-二氧代-4-(2-吡啶基)-4-甲基-哌啶(D77)
[1425]
[1426] 真空浓缩D76(1.7g，7.616mmol)及尿素(1.143g，19.039mmol)于MeOH(10ml)中的溶液。如此获得的均质固体混合物在180℃下在开口烧瓶中加热3小时。冷却后，将固体残余物悬浮于水中，且以EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；EtOAc作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D77(0.6g，38.58％)。
[1427] 说明78
[1428] 4-(2-吡啶基)-4-甲基-哌啶(D78)
[1429]
[1430] 在室温下向中间体D77(0.6g，2.938mmol)于无水THF(25mL)中的混合物中添加BH3-THF(10.283mL，1M)，且反应物在回流下加热24小时。使反应混合物冷却至室温，且通过小心添加6N HCl(50mL)淬灭。在气体逸出停止后，在减压下浓缩混合物，且如此获得的残余物以额外6N HCl(150mL)处理。混合物在回流下加热2小时，接着在室温下冷却，且以2M NaOH溶液处理直至pH11。所得混合物在回流下加热2小时。冷却后，混合物以EtOAc萃取，获得呈橙色油状的中间体D78(0.4g，77％)。
[1431] 说明79
[1432] N'-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(2-吡啶基)乙酸酰肼(D79)[1433]
[1434] 在室温下，向经搅拌的D27(1.851g，6.536mmol)、2-吡啶乙酸盐酸盐(1:1)(0.674mg，3.883mmol)、DIPEA(2.434ml，14.122mmol)于DMF(20ml)中的溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 [C.A.S.148893-10-1](1.477g，3.883mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加水，且滤出所获得的沉淀物，以水洗涤且真空干燥，获得中间体D79(1.26g，88.7％)。
[1435] 说明80
[1436] 7-氯-3-(2-吡啶基)甲基)-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D80)
[1437]
[1438] 含于CH3CN(2ml)中的D79(1.1g，2.734mmol)、氧氯化磷(V)(0.382g，4.101mmol)及DIPEA(0.357ml，2.05mmol)在150℃下在微波照射下加热15分钟。冷却后，所得反应混合物倒入冰/水中，且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤且以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D80(0.35g，41％)。
[1439] 说明81
[1440] 8-乙基-3-环丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D81)
[1441]
[1442] 在氮气氛围下，向中间体D70(0.6g，1.8mmol)于甲苯(14ml)中的混合物中添加乙基硼酸(0.665g，9mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(X-Phos)(0.171g，0.36mmol)、乙酸钯(II)(0.04g，0.18mmol)及K2CO3(0.745g，5.396mmol)。反应混合物在
100℃下加热过夜。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过HPLC纯化，获得中间体D81(0.053g，12.6％)。
100℃下加热过夜。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过HPLC纯化，获得中间体D81(0.053g，12.6％)。
[1443] 说明82
[1444] 8-环丙基-3-环丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D82)
[1445]
[1446] 在氮气氛围下，向D70(0.6g，1.8mmol)于甲苯(14ml)中的混合物中添加环丙基三氟硼酸钾(0.799g，5.4mmol)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.019g，0.054mmol)、乙酸钯(II)(8.15mg，0.036mmol)及Cs2CO3(1.758g，5.4mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜。冷却后，向反应混合物中添加额外环丙基三氟硼酸钾(0.7g，4.71mmol)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.019g，0.054mmol)及乙酸钯(II)(8.15mg，0.036mmol)，接着在100℃下加热48小时。冷却后，再添加环丙基三氟硼酸钾(0.35g，2.37mmol)且在100℃下加热3天。冷却后，反应混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈黄色固体形式的中间体D82(0.217g，48.7％)。
[1447] 说明83
[1448] 1-苯甲基-4-[4-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-羟基哌啶(D83)
[1449]
[1450] 向在-70℃下冷却、在氮气下搅拌的无水THF(50mL)中添加2.5Mn-BuLi溶液(4.22mL，10.54mmol)。接着，逐滴添加2-溴-5-氟-α,α-二甲基-苯甲醇(1.17g，
5.02mmol)[C.A.S.853271-16-6]。所得混合物在-70℃下搅拌2小时。接着，逐滴添加1-苯甲基哌啶-4-酮(1.33g，7.028mmol)的无水THF(10ml)溶液。接着，所得溶液在室温下搅拌过夜。在5-10℃下将反应混合物倒入NH4Cl(饱和水溶液)中。所得水溶液以DCM萃取。
分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D83(0.4g，23％)。
5.02mmol)[C.A.S.853271-16-6]。所得混合物在-70℃下搅拌2小时。接着，逐滴添加1-苯甲基哌啶-4-酮(1.33g，7.028mmol)的无水THF(10ml)溶液。接着，所得溶液在室温下搅拌过夜。在5-10℃下将反应混合物倒入NH4Cl(饱和水溶液)中。所得水溶液以DCM萃取。
分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；庚烷/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D83(0.4g，23％)。
[1451] 说明84
[1452] N-苯甲基-3,3-二甲基-5-氟-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](D84)
[1453]
[1454] 在室温下，向经搅拌的D83(0.4g，1.165mmol)的甲苯(8ml)溶液中逐滴添加乙醚合三氟化硼(1.463ml，11.647mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，添加额外乙醚合三氟化硼(0.4ml)且搅拌过夜。接着，反应混合物倒入NaOH(2N水溶液)中且搅拌10分钟。水溶液以DCM萃取。分离有机层，以Na2CO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D84(0.271g，72％)。
[1455] 说明85
[1456] 3,3-二甲基-5-氟-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](D85)
[1457]
[1458] 将中间体D84(0.271g，0.833mmol)的EtOH(17ml)溶液在 反应器(1ml/min，10％Pd/C柱，全H2模式，80℃)中氢化。真空浓缩溶剂，获得呈灰白色固体形式的中间体D85(0.168g，86％)。
[1459] 说明86
[1460] 3-环丙基甲基-7-[4-苯基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D86)
[1461]
[1462] 经搅拌的 最终化合物E26(0.225g，0.613mmol)、三乙基硅 烷(0.195ml，1.227mmol)、Pd(PPh3)4(0.071，0.0613mmol)及DIPEA(0.331ml，1.533mmol)于丙腈(3ml)中的悬浮液在200℃下在微波照射下加热30分钟。冷却后，向反应混合物中再填充额外三乙基硅烷(0.195ml)及Pd(PPh3)4(0.050)，且在200℃下在微波照射下加热30分钟。冷却后，混合物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。再通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至10/90)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D86(0.089g，43.7％)。
[1463] 说明87
[1464] 7-乙烯基-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D87)
[1465]
[1466] D29(1.65g，5.986mmol)、乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.218ml，7.183mmol)、Pd(PPh3)4(0.346，0.3mmol)及NaHCO3(饱和水溶液，12.5ml)于1,4-二噁烷(64.5ml)中的悬浮液在150℃下在微波照射下加热13分钟。冷却后，所得反应混合物以EtOAc/水稀释且经硅藻土垫过滤。滤液以水及NaCl(饱和水溶液)洗涤且以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。再通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D87(1.34g，83.7％)。
[1467] 说明88
[1468] 7-甲醛-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D88)
[1469]
[1470] D87(6.24g，21.014mmol)、过碘酸钠(13.484g，63.041mmol)、四氧化锇(2.5％，在叔丁醇中，10.873ml，0.841mmol)于水(55ml)及1,4-二噁烷(221ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。所得反应混合物以EtOAc/水稀释且经硅藻土垫过滤。滤液以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。固体残余物以Et2O洗涤，过滤且真空干燥，获得中间体D88(3.84g，67.9％)。
[1471] 说明89
[1472] 7-羟基甲基-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D89)
[1473]
[1474] 向0℃下经搅拌的D88(1.73g，6.426mmol)的MeOH(58ml)溶液中逐份添加硼氢化钠(0.243，6.426mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。残余物以水及NaCl(饱和水溶液)处理且以EtOAc萃取。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多5％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈褐色浆料状的中间体D89(1.015g，58％)。
[1475] 说明90
[1476] 7-(甲基磺酰氧基)甲基-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D90)
[1477]
[1478] 向0℃下经搅拌的D89(1.341g，9.678mmol)及Et3N(0.778ml，5.612mmol)于DCM(42ml)中的溶液中逐滴添加甲基磺酰氯(0.749ml，9.678mmol)且在室温下搅拌2小时。所得混合物以NaHCO3(饱和水溶液)处理且以DCM萃取。分离有机层，且真空浓缩，获得中间体D90(2.6g，87％)。
[1479] 说明91
[1480] 7-(1-羟基乙基)-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D91)
[1481]
[1482] 向在-20℃下冷却、在氮气下搅拌的D88(0.3g，1.114mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴添加1.4M溴化甲基镁溶液(0.876mL，1.226mmol)。所得混合物在-20℃下搅拌30分钟。反应混合物以NH4Cl(饱和水溶液)处理且以EtOAc萃取。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多5％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D91(0.287g，90％)。
[1483] 说明92
[1484] 7-[1-(4-甲基苯基磺酰氧基)乙基]-3-环丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D92)
[1485]
[1486] 向冰冷且经搅拌的D91(0.154g，0.54mmol)的DCM(1.5ml)溶液中逐滴添加吡啶(0.130ml)及4-苯磺酰氯(0.205g，1.08mmol)。所得混合物在室温下搅拌5天。反应物以2N HCl(水溶液)处理且以DCM萃取。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D92(0.142g，50％)。
[1487] 说明93
[1488] 7-乙烯基-3-环丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D93)
[1489]
[1490] 在氮气氛围下，向D13(12g，35.976mmol)、乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(6.713ml，39.573mmol)于1,4-二噁烷(360ml)及NaHCO3(饱和水溶液，90ml)中的溶液中添加
Pd(PPh3)4(2.079，1.8mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加热16小时。冷却后，所得反应混合物以NaHCO3(饱和水溶液)稀释且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得呈黄色固体形式的中间体D93(6.09g，72％)。
Pd(PPh3)4(2.079，1.8mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加热16小时。冷却后，所得反应混合物以NaHCO3(饱和水溶液)稀释且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得呈黄色固体形式的中间体D93(6.09g，72％)。
[1491] 说明94
[1492] 8-氯-3-(环丙基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(D94)
[1493]
[1494] 向室温下搅拌的D93(6.09g，25.059mmol)的1,4-二噁烷(320ml)溶液中添加四氧化锇(2.5％，在叔丁醇中，13.483ml，1.042mmol)。接着逐滴添加过碘酸钠(16.721g，78.177mmol)的水(80ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时，接着以水稀释且以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。固体残余物以Et2O磨碎，过滤且真空干燥，获得呈米黄色固体形式的中间体D94(5.48g，89％)。
[1495] 说明95
[1496] 7-羟基甲基-3-环丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D95)
[1497]
[1498] 在0℃下，向经搅拌的D94(3g，12.73mmol)的MeOH(100ml)溶液中逐份添加硼氢化钠(0.482，12.73mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。残余物以NaCl(饱和水溶液)处理且以DCM萃取。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多6％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的中间体D95(2.03g，67％)。
[1499] 说明96
[1500] 7-氯甲基-3-环丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D96)
[1501]
[1502] 向在0℃下搅拌的D95(2g，8.414mmol)及Et3N(3.5ml，25.243mmol)于DCM(80ml)中的溶液中逐滴添加甲基磺酰氯(1.954ml，25.243mmol)，且混合物在室温下搅拌16小时，接着以NaHCO3(饱和水溶液)稀释且以DCM萃取。分离有机层且真空浓缩，获得呈米黄色固体形式的中间体D96(2.4g，100％)。
[1503] 说明97
[1504] 3-溴-8-氰基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D97)
[1505]
[1506] 向经搅拌的中间体D8(0.49g，1.615mmol)的DCM(20ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.316g，1.777mmol)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。混合物以NaHCO3(饱和水溶液)小心洗涤且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D97(0.48g，78％)。
[1507] 说明98
[1508] 8-甲基-3-环丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D98)
[1509]
[1510] 在氮气氛围下，向中间体D70(1g，3mmol)于甲苯(25ml)中的混合物中添加甲基硼酸(0.897g，15mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(X-Phos)(0.286g，0.6mmol)、乙酸钯(II)(0.067g，0.3mmol)及K2CO3(1.243g，9mmol)。将反应混合物在100℃下加热2天。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至0/100)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D98(0.365g，55％)。
[1511] 说明99
[1512] 4-(3-环丙基甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(D99)
[1513]
[1514] D98(0.358mg，1.614mmol)、N-(叔丁氧羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4- 酸四甲基乙二醇酯(0.6g，1.937mmol)及Pd(PPh3)4(0.0933g，0.0801mmol)于NaHCO3(3.5ml，饱和水溶液)及1,4-二噁烷(9ml)中的混合物在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，向混合物再填充额外的N-(叔丁氧羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸四甲基乙二醇酯(0.5g)及Pd(PPh3)4(0.072g)及NaHCO3(1ml，饱和水溶液)。混合物在150℃下在微波照射下加热20分钟。冷却至室温后，混合物以EtOAc/H2O稀释，经硅藻土垫过滤且以EtOAc洗涤。收集有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；EtOAc/7M NH3的MeOH溶液(至多6％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得中间体D99(0.458g，77％)。
[1515] 说明100
[1516] 4-(3-环丙基甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D100)
[1517]
[1518] 将中间体D99(0.606g，1.645mmol)的EtOH(35ml)溶液在 反应器(1ml/min，10％Pd/C柱，全H2模式，80℃)中氢化。真空浓缩溶剂，且通过柱层析法(硅胶；
EtOAc/7M NH3的MeOH溶液(至多6％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且
真空浓缩，获得中间体D100(0.214g，35％)。
EtOAc/7M NH3的MeOH溶液(至多6％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且
真空浓缩，获得中间体D100(0.214g，35％)。
[1519] 说明101
[1520] 3-环丙基甲基-8-甲基-7-哌啶-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D101)
[1521]
[1522] 向经搅拌的D100(0.207g，0.560mmol)的无水DCM(3.5ml)溶液中添加三氟乙酸(1.01ml)。混合物在室温下搅拌2小时，且接着真空浓缩。残余物以50％NaOH(水溶液)碱化且以DCM萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得中间体D101(0.149g，99％)。
[1523] 实例1
[1524] 8-氯-3-环丙基甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E1)
[1525]
[1526] 在 CH3CN(3ml) 中 的 D39(0.268g，0.672mmol) 及 氧 氯 化 磷 (V)(0.125ml，1.344mmol)在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取(3次)。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的最终化合物E1(0.112g，43.8％)。
[1527] 实例2
[1528] 3-环丙基甲基-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E2)
[1529]
[1530] D32(0.37g，0.848mmol)、聚合物负载的DIPEA(0.652g，2.543mmol，3.9mmol/g)、聚合物负载的三苯膦(1.77g，2.119mmol，1.8mmol/g)及三氯乙腈(0.102ml，1.017mmol)于DCE(10ml)中的悬浮液在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM及MeOH洗涤。真空浓缩滤液，且通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多40％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。对残余物进行制备型超临界流体纯化(吡啶20mm；移动相：等强度溶剂85％CO2，15％MeOH)，获得化合物E2(0.1g，28％)。
[1531] 实例3
[1532] 8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E3)
[1533]
[1534] D20(7.768g，18.03mmol)、聚合物负载的DIPEA(13.869g，54.09mmol，3.9mmol/g)、聚合物负载的三苯膦(25.042g，45.075mmol，1.8mmol/g)及三氯乙腈(2.169ml，21.636mmol)于DCE(180ml)中的悬浮液在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM及MeOH洗涤。真空浓缩滤液，且通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多40％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。对残余物进行制备型超临界流体纯化(吡啶20mm；移动相：等强度溶剂83％CO2、17％MeOH)，获得最终化合物E3(2.357g，31％)。
[1535] 实例4
[1536] 3-丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E4)[1537]
[1538] 含于DCE(5ml)中的D35(0.44g，1.046mmol)及氧氯化磷(V)(0.146ml，1.57mmol)在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，混合物以DCM稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E4(0.160g，38％)。
[1539] 实例5
[1540] 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E5)
[1541]
[1542] 含于DCE(5ml)中的D17(0.544g，1.4mmol)及氧氯化磷(V)(0.13ml，1.4mmol)在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，混合物以DCM稀释且以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得化合物E5(0.175g，34％)。
[1543] 实例6
[1544] 1'-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'哌啶](E6)
[1545]
[1546] 向经搅拌的化合物D13(0.2g，0.6mmol)的甲苯(3ml)溶液中添加螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]盐酸盐[CAS 37663-44-8](0.147g，0.779mmol)、乙酸钯(II)
(0.007g，0.03mmol)、Cs2CO3(0.488g，1.5mmol)及BINAP(0.028g，0.045mmol)。反应混合物在密封管中在95℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc稀释且经硅藻土垫过滤。
滤液以NaHCO3(饱和水溶液)及NaCl(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多1％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多60％)作为洗提液)再纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以二异丙醚磨碎，获得呈浅黄色固体形式的最终化合物E6(0.074g，31％)。
(0.007g，0.03mmol)、Cs2CO3(0.488g，1.5mmol)及BINAP(0.028g，0.045mmol)。反应混合物在密封管中在95℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc稀释且经硅藻土垫过滤。
滤液以NaHCO3(饱和水溶液)及NaCl(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多1％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多60％)作为洗提液)再纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以二异丙醚磨碎，获得呈浅黄色固体形式的最终化合物E6(0.074g，31％)。
[1547] 实例7
[1548] 2-[1-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-α,α-二甲基-苯甲醇(E7)
[1549]
[1550] 向经 搅拌 的化 合物D13(003g，0.0899mmol)的 甲苯(1ml) 溶液 中添 加D41(0.0256g，0.117mmol)、乙酸钯(II)(1.02mg，0.0045mmol)、Cs2CO3(0.0733g，0.225mmol)及BINAP(4.2mg，0.0067mmol)。反应混合物在密封管中在95℃下加热16小时。向反应混合物中添加额外量的乙酸钯(II)(1.02mg，0.0045mmol)及BINAP(4.2mg，0.0067mmol)，接着在95℃下在微波照射下加热6小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc稀释且经硅藻土垫过滤。滤液以NaCl(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得E7(0.02g，52％)。
[1551] 实例8
[1552] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶](E8)
[1553]
[1554] D23(0.369g，0.836mmol)及氧氯化磷(V)(0.156ml，1.673mmol)于CH3CN(5ml)中的溶液在150℃下在微波照射下加热5分钟。向反应混合物中添加额外的氧氯化磷(V)(0.5当量)，接着在150℃下照射5分钟。冷却后，添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E8(0.015g，4％)。
[1555] 实例9
[1556] 8-氯-3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E9)
[1557]
[1558] 在DCE(4ml)中的D16(0.440g，1.137mmol)及氧氯化磷(V)(0.229mg，1.365mmol)在150℃下在微波照射下加热5分钟。冷却后，真空浓缩所得混合物。残余物溶解于DCM中，以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E9(0.320g，76％)。
[1559] 实例10
[1560] 3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E10)
[1561]
[1562] D7(0.05g，0.17mmol)及原丙酸三乙酯(0.462ml，2.556mmol)于二甲苯(1ml)中的溶液在密封管中，在180℃下加热2小时。冷却后，真空浓缩所得混合物。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得最终化合物E10(0.042g，74％)。
[1563] 实例11
[1564] 3-(4-吗啉基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E11)
[1565]
[1566] 向D9(0.065g，0.196mmol)的DCM(2.5ml)溶液中添加吗啉(0.026g，0.294mmol)及三乙氧基硼氢化钠(0.062mg，0.294mmol)。所得混合物在室温下搅拌1天。反应混合物以H2O洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈白色固体形式的最终化合物E11(0.04g，51％)。
[1567] 实例12
[1568] 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E12)
[1569]
[1570] 向D8(0.301g，0.992mmol)的乙酸(4.5ml)溶液中添加4-苯基哌啶(0.160g，0.992mmol)及甲醛(0.223ml，0.992mmol；37％)。所得混合物在密封管中在80℃下加热16小时。反应混合物以DCM稀释且以2MNaOH洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩。
通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过HPLC(C18Xbridge19x100；移动相AcONH4/CH3CN梯度作为洗提液)纯化。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E12(0.085g，18％)。
通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多2％)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，通过HPLC(C18Xbridge19x100；移动相AcONH4/CH3CN梯度作为洗提液)纯化。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E12(0.085g，18％)。
[1571] 实例13
[1572] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E13)
[1573]
[1574] 化合物D5(0.2g，0.86mmol)、4-苯基哌啶(0.166g，1.031mmol)、K2CO3(0.148g，1.074mmol)于CH3CN(5ml)中的混合物在密封管中，在150℃下，在微波照射下加热5分钟。
混合物接着冷却至室温，且真空蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈黄色固体形式的化合物E13(0.150g，49％)。
混合物接着冷却至室温，且真空蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈黄色固体形式的化合物E13(0.150g，49％)。
[1575] 实例14
[1576] 3-环丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E14)
[1577]
[1578] D7(0.190g，0.648mmol)、DIPEA(0.226g，1.295mmol)、 三 苯 膦 (0.510g，1.943mmol)、三氯乙腈(0.13ml，1.295mmol)及环丁烷甲酸[C.A.S.3721-95-7](0.065g，
0.648mmol)于DCE(10ml)中的溶液在150℃下，在微波照射下加热18分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤。滤液以水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多5％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。残余物以Et2O磨碎，获得化合物E14(0.06g，26％)。
0.648mmol)于DCE(10ml)中的溶液在150℃下，在微波照射下加热18分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤。滤液以水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多5％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。残余物以Et2O磨碎，获得化合物E14(0.06g，26％)。
[1579] 实例15
[1580] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-三氟甲基-4-苯基-哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E15)
[1581]
[1582] 向经搅拌的中间体D13(1g，2.998mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加中间体D47(0.962g，4.197mmol)、乙酸 钯(II)(34mg，0.15mmol)、Cs2CO3(1.465g，4.497mmol) 及BINAP(0.14g，0.225mmol)，且反应混合物在密封管中在95℃下加热16小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物，且所得残余物悬浮于水中且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩且通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化。
收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以EtOAc、二异丙醚及EtOH磨碎，获得化合物E15(0.503g，39％)。
收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以EtOAc、二异丙醚及EtOH磨碎，获得化合物E15(0.503g，39％)。
[1583] 实例16
[1584] 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](E16)
[1585]
[1586] 中 间 体 D50(1.393g，3.16mmol)、氧 氯 化 磷 (V)(0.333ml，3.476mmol) 及DIPEA(0.605ml，3.476mol)于DCE(15ml)中的溶液在150℃下，在微波照射下加热5分钟。向反应混合物中添加额外氧氯化磷(V)(0.6当量)及二异丙基乙胺(0.6当量)，接着在
150℃下照射5分钟。冷却后，反应混合物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多5％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E16(0.307g，23％)。
150℃下照射5分钟。冷却后，反应混合物以NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(至多5％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E16(0.307g，23％)。
[1587] 实例17
[1588] 1'-[3-环丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](E17)
[1589]
[1590] 中间体D29(0.13g，0.472mmol)、4-螺-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃)]哌啶[CAS171-77-7](0.178g，0.943mmol)及DIPEA(0.493ml，2.83mmol)于CH3CN(3ml)中的混合物在
180℃下，在微波照射下加热1小时。冷却后，添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多25％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E17(0.115g，57％)。
180℃下，在微波照射下加热1小时。冷却后，添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多25％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E17(0.115g，57％)。
[1591] 实例18
[1592] 7-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E18)
[1593]
[1594] 中间体D51(0.245g，0.539mmol)、聚合物负载的DIPEA(0.616g，2.156mmol，3.5mmol/g)、聚合物负载的三苯膦(0.61g，1.348mmol，2.21mmol/g)及三氯乙腈(0.065ml，
0.647mmol)于DCE(12ml)中的悬浮液在150℃下，在微波照射下加热15分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM及MeOH洗涤。真空浓缩滤液，且通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多80％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。残余物自Et2O/DIPE结晶，获得最终化合物E18(0.69g，29％)。
0.647mmol)于DCE(12ml)中的悬浮液在150℃下，在微波照射下加热15分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM及MeOH洗涤。真空浓缩滤液，且通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(至多80％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。残余物自Et2O/DIPE结晶，获得最终化合物E18(0.69g，29％)。
[1595] 实例43
[1596] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E43)
[1597]
[1598] 中 间 体 D29(2.21g，7.618mmol)、 苯 基 哌 啶 (1.734g，9.142mmol) 及DIPEA(2.654ml，15.236mmol)于CH3CN(8.5ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热20分钟。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多
6％)作为洗提液，随后为DCM/EtOAc(50/50至0/100))纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。粗产物以DIPE磨碎，获得最终化合物E43(0.93g，30.4％)。
6％)作为洗提液，随后为DCM/EtOAc(50/50至0/100))纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。粗产物以DIPE磨碎，获得最终化合物E43(0.93g，30.4％)。
[1599] 实例297
[1600] 3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐(E297)
[1601]
[1602] 向最终化合物E43(0.498g，1.244mmol)于1,4-二噁烷(30ml)及MeOH(2ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加HCl(4M，含于1,4-二噁烷中，数滴)。真空浓缩所得悬浮液。固体残余物以丙酮磨碎，过滤且真空干燥，获得呈白色固体形式的最终化合物E297(0.482g，88.7％)。
[1603] 实例100
[1604] 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E100)
[1605]
[1606] 中 间 体D57(0.463g，1.048mmol) 及 氧 氯 化 磷(V)(0.146ml，1.572mmol) 于CH3CN(11ml)中的溶液在150℃下，在微波照射下加热10分钟。冷却后，向反应混合物中添加额外的氧氯化磷(V)(0.21当量)，接着在150℃下照射10分钟。冷却后，在0℃下将反应混合物倒至经搅拌的NaHCO3饱和水溶液中。水溶液以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多6％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E100(0.242g，54％)。
[1607] 实例112
[1608] 1'-[3-环丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](E112)
[1609]
[1610] 中间体D29(0.25g，0.907mmol)、3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶[C.A.S 180160-92-3](0.25g，1.15mmol)及DIPEA(0.826ml，4.602mmol)于CH3CN(5ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热20分钟。冷却后，真空浓缩溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)，接着DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多5％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E112(0.2g，38％)。
[1611] 实例119
[1612] 1'-[3-环丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶](E119)
[1613]
[1614] 中 间 体 D29(0.13g，0.472mmol)、D60(0.045g，0.239mmol) 及 DIPEA(0.075ml，0.435mmol)于CH3CN(1ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热20分钟。冷却后，向反应混合物中添加额外的DIPEA(0.075ml，0.435mmol)，接着在180℃下照射10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM萃取。真空浓缩溶剂。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(NH3)(至多3％)，接着DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得呈米黄色固体形式的最终化合物E119(0.036g，38％)。
[1615] 实例121
[1616] 1'-[3-环丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-苯基-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷(E121)
[1617]
[1618] 中 间 体D29(0.096g，0.347mmol)、D62(0.092g，0.416mmol)及 DIPEA(0.121ml，0.693mmol)于CH3CN(0.5ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热40分钟。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。粗产物自DIPE结晶，获得最终化合物E121(0.056g，
38％)。
38％)。
[1619] 实例123
[1620] 8-三氟甲基-3-(2'-环丙基)乙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E123)
[1621]
[1622] 中 间 体 D64(0.15g，0.518mmol)、 苯 基 哌 啶 (0.109g，0.673mmol) 及DIPEA(0.316ml，1.812mmol)于CH3CN(4ml)中的混合物在密封管中，在95℃下加热过夜。冷却后，添加额外苯基哌啶(0.040g)。混合物于95℃下再加热4小时，且接着在室温下加热过夜。收集沉淀物，且以CH3CN及DIPE洗涤，获得呈白色固体形式的最终化合物E123(0.120g，56％)。
[1623] 实例139
[1624] 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-(3,3-二甲基-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E1139)
[1625]
[1626] 中 间 体 D67(0.527g，1.059mmol) 及 氯 化 铜 (II)(0.285g，2.118mmol) 于DMF(6.6ml)中的混合物在50℃下加热1小时。在室温下冷却后，真空浓缩混合物。残余物溶解于EtOAc中且以NH4Cl/NH4OH混合物及水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7MNH3的MeOH溶液(至多8％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E139(0.156g，32％)。
[1627] 实例145
[1628] 3-环丙基甲基-8-甲基-7-(4-苯基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E145)
[1629]
[1630] 向经搅拌的中间体D71(0.14mg，0.632mmol)的甲苯(6ml)溶液中添加苯基哌啶(0.132g，0.821mmol)、乙酸钯(II)(7.15mg，0.0316mmol)、tert-BuONa(0.091g，0.947mmol)及BINAP(0.029g，0.047mmol)，且反应混合物在密封管中在100℃下加热24小时。冷却后，向反应混合物再填充额外量的苯基哌啶(20mg)、乙酸钯(II)(7.15mg)、tert-BuONa(30mg)及BINAP(30mg)，且在100℃下加热过夜。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至100/0)，接着DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多3％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分，且真空浓缩，残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E145(0.15g，69％)。
[1631] 实例147
[1632] 1'-[3-环丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二氟-3H-螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](E147)
[1633]
[1634] 中 间 体 D29(0.159g，0.577mmol)、 中 间 体 D74(0.13g，0.577mmol) 及DIPEA(0.298g，2.31mmol)于CH3CN(3ml)中的混合物在120℃下加热24小时。冷却后，真空浓缩溶剂。残余物溶解于DCM中且以Na2CO3(10％水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过HPLC纯化粗产物，获得最终化合物E147(0.058g，21.6％)。
[1635] 实例148
[1636] 8-三 氟 甲 基 -3-(环 丙 基 甲 基 )-7-(4-甲 基 -4-(2- 吡 啶 基 )- 哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E148)
[1637]
[1638] 中 间 体D29(0.150g，0.544mmol)、D78(0.169g，0.816mmol)及 DIPEA(0.237ml，1.36mmol)于CH3CN(5ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热45分钟。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH 95/5作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。粗产物以DIPE处理，获得呈米黄色固体形式的最终化合物E148(0.085g，37.6％)。
[1639] 实例153
[1640] 8-三氟甲基-3-(2-吡啶基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E153)
[1641]
[1642] 中 间 体 D80(0.18g，0.576mmol)、 苯 基 哌 啶 (0.111g，0.691mmol) 及DIPEA(0.201ml，1.151mmol)于CH3CN(5ml)中的混合物在180℃下，在微波照射下加热20分钟。冷却后，向反应混合物中再填充额外苯基哌啶(0.5当量)及DIPEA(0.1ml)，且在180℃下在微波照射下加热20分钟。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。粗产物以Et2O磨碎，获得最终化合物E153(0.11g，44％)。
[1643] 实例171
[1644] 3-环丙基甲基-8-乙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E171)
[1645]
[1646] 向经搅拌的中间体D81(0.05mg，0.212mmol)的甲苯(3ml)溶液中添加苯基哌啶(0.044g，0.276mmol)、乙酸钯(II)(2.4mg，0.0106mmol)、tert-BuONa(0.031g，0.318mmol)及BINAP(9.9g，0.016mmol)，且反应混合物在密封管中在100℃下加热24小时。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(100/0至92/8)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物以DIPE磨碎，获得呈灰白色固体形式的最终化合物E171(0.042g，55％)。
[1647] 实例159
[1648] 3-环丙基甲基-8-环丙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E159)
[1649]
[1650] 向经搅拌的中间体D82(0.07mg，0.283mmol)的甲苯(3ml)溶液中添加苯基哌啶(0.059g，0.367mmol)、乙酸钯(II)(3.2mg，0.014mmol)、tert-BuONa(0.041g，0.424mmol)及BINAP(13.2g，0.0212mmol)，且反应混合物在密封管中在100℃下加热24小时。冷却后，混合物以EtOAc稀释且以水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(100/0至95/5)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物以DIPE磨碎，获得呈白色固体形式的最终化合物E159(0.060g，57％)。
[1651] 实例182
[1652] 3-(环丙基甲基)-7-((3R)-4-3,5-二氟苯基-3-甲基哌嗪-1-基)-(8-三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E182)
[1653]
[1654] 中 间 体 D29(0.100g，0.363mmol)、(R)-1-(3,5-二 氟 苯 基)-2- 甲 基 哌 嗪[C.A.S.845740-74-1](0.137g，0.472mmol)及DIPEA(0.126ml，0.726mmol) 于CH3CN(1ml)中的混合物在180℃下在微波照射下加热40分钟。冷却后，向反应混合物中再填充(R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪(1当量)，且接着在180℃下在微波照射下加热1小时。冷却后，真空浓缩混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E182(0.021g，13％)。
旋光度-131.7°(589nm，c0.63w/v％，DMF，20℃)
旋光度-131.7°(589nm，c0.63w/v％，DMF，20℃)
[1655] 实例200
[1656] 1'-[3-( 环 丙 基 甲 基)-8-( 三 氟 甲 基 )-1,2,4-三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶](E200)
[1657]
[1658] 中 间 体 D29(0.179g，0.649mmol)、 中 间 体 D85(0.168g，0.714mmol) 及DIPEA(0.396ml，2.272mmol)于CH3CN(3ml)中的混合物在195℃下加热过夜。冷却后，滤出沉淀物且以CH3CN洗涤。真空浓缩滤液。通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(100/0至97/3)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，以Et2O磨碎，获得最终化合物E200(0.135g，61％)。
[1659] 实例26
[1660] 8-氯-3-环丙基甲基-7-[4-苯基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E26)
[1661]
[1662] 向经搅拌的中间体D13(0.2g，0.6mmol)的甲苯(9.5ml)溶液中添加苯基哌啶 (0.125g，0.78mmol)、乙 酸 钯 (II)(6.8mg，0.03mmol)、Cs2CO3(0.391g，1.2mmol) 及BINAP(0.028g，0.045mmol)，且反应混合物在密封管中在120℃下加热16小时。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。再通过柱层析法(硅胶；DCM/MeOH(100/0至80/20)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得最终化合物E26(0.135g，
61％)。
61％)。
[1663] 实例207
[1664] 8-溴-3-环丙基甲基-7-[4-苯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E207)
[1665]
[1666] 向经搅拌的中间体D86(0.08g，0.241mmol)的DCM(4ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.051g，0.289mmol)。所得混合物在室温下搅拌40分钟。混合物以NaHCO3(饱和水溶液)小心洗涤且以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至73/27)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物以Et2O磨碎，获得最终化合物E207(0.055g，56％)。
[1667] 实例224
[1668] 3-(环丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E224)
[1669]
[1670] 向在室温下经搅拌的1-(2,4-二氟苯基)哌嗪[C.A.S.115761-79-0](0.088g，0.446mmol)的DCE(2.14ml)溶液中添加D88(0.1g，0.371mmol)，且所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，添加乙酸(0.037ml)且在室温下再搅拌4小时。接着，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.87g，0.409mmol)且在室温下搅拌过夜。反应混合物以Na2CO3(饱和水溶液)中和且以DCM萃取。有机层加以干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E224(0.107g，64％)。
[1671] 实例244
[1672] 3-环丙基甲基-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-8-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E244)
[1673]
[1674] D92(0.095g，0.216mmol)、苯 基 哌 啶 (0.035g，0.216mmol) 及 K2CO3(0.06g，0.431mmol)于CH3CN(4.9ml)中的混合物在密封管中，在85℃下加热5天。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且以EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E244(0.035g，32％)。
[1675] 实例250
[1676] 3-(环丙基甲 基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶 基)甲基]-8-(三氟 甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E250)
[1677]
[1678] 向在室温下经搅拌的4-氟-4-苯基哌啶盐酸盐[C.A.S.1056382-25-2](0.096g，0.446mmol)的DCE(2.14ml)溶液中添加D88(0.1g，0.371mmol)，且所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，添加乙酸(0.037ml)且在室温下搅拌4小时。接着，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.87g，0.409mmol)且在室温下搅拌过夜。反应混合物以Na2CO3(饱和水溶液)中和且以DCM萃取。有机层加以干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以Et2O磨碎，获得最终化合物E250(0.029g，18％)。
[1679] 实例298
[1680] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E298)
[1681]
[1682] 方法A
[1683] 向经搅拌的苯基哌啶(0.174mg，1.08mmol)及DIPEA(0.233ml，1.35mmol)于CH3CN(10ml)中的溶液中添加D90(0.4g，0.9mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加热4小时。真空浓缩所得混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得呈白色固体形式的最终化合物E298(0.272g，77％)。
[1684] 方法B
[1685] 在氮气氛围下，向化合物D29(0.120g，0.435mmol)、三氟[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-硼酸(1-)钾(1:1)[C.A.S.1152617-06-5](0.367g，1.306mmol)于THF(4ml)及水(0.4ml)中的混合物中添加2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联
苯X-Phos(12.45mg，0.026mmol)、乙 酸 钯(II)(2.93mg，0.013mmol) 及 Cs2CO3(0.426g，
1.306mmol)。反应混合物在80℃下加热3天，且在室温下加热2天。混合物以水洗涤且以EtOAc萃取。分离有机层且真空浓缩。通过歧管( 二氧化硅柱；DCM/丙酮
(100/0至90/10)作为洗提液)、随后通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至80/20)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E298(0.065g，25％)。
苯X-Phos(12.45mg，0.026mmol)、乙 酸 钯(II)(2.93mg，0.013mmol) 及 Cs2CO3(0.426g，
1.306mmol)。反应混合物在80℃下加热3天，且在室温下加热2天。混合物以水洗涤且以EtOAc萃取。分离有机层且真空浓缩。通过歧管( 二氧化硅柱；DCM/丙酮
(100/0至90/10)作为洗提液)、随后通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至80/20)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩，残余物以DIPE磨碎，获得最终化合物E298(0.065g，25％)。
[1686] 实例214
[1687] 3-(环丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐(E214)
[1688]
[1689] 向经搅拌的最终化合物E298(0.065g，0.156mmol)于MeOH(0.25ml)及1,4-二噁烷(3.76ml)中的溶液中逐滴添加HCl(4M，含于1,4-二噁烷，数滴)。真空浓缩所得悬浮液。固体残余物以丙酮磨碎，过滤且真空干燥，获得最终化合物E214(0.061g，82％)。
[1690] 实例282
[1691] 8-氯-3-环丙基甲基-7-[(4-(2,6-二氟苯基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E282)
[1692]
[1693] 向经搅拌的1-(2,6-二氟苯基)-哌嗪(0.96mg，0.429mmol)及DIPEA(0.094ml，0.547mmol)于CH3CN(2ml)中的溶液中添加D96(0.1g，0.39mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加热4小时。真空浓缩所得混合物。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多4％)作为洗提液)纯化残余物。收集所需溶出部分且真空浓缩。如此获得的残余物以DIPE磨碎，获得呈灰白色固体形式的最终化合物E282(0.1g，61％)。
[1694] 实例206
[1695] 8-氰基-3-(4-吡啶基)-7-[4-苯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E206)
[1696]
[1697] D97(0.234mg，0.612mmol)、4- 吡 啶 基 硼 酸 (0.113g，0.918mmol) 及Pd(PPh3)4(0.035g，0.031mmol)于NaHCO3(1.5ml，饱和水溶液)及1,4-二噁烷(3ml)中的悬浮液在150℃下，在微波照射下加热10分钟。冷却后，向混合物再填充额外吡啶基-4-硼酸(0.050g)及Pd(PPh3)4(0.020g)。混合物在150℃下在微波照射下加热10分钟。冷却至室温后，混合物经硅藻土垫过滤且以DCM洗涤。收集滤液，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至70/30)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩，获得残余物，将其以Et2O磨碎，获得呈黄色固体形式的最终化合物E206(0.055g，24％)。
[1698] 实例204
[1699] 3-环丙基甲基-7-[1-(2,4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E204)
[1700]
[1701] 向经搅 拌的 中间体D101(0.148mg，0.546mmol) 的甲苯(7ml)溶 液中 添加 1- 溴 -2,4- 二 氟 苯 (0.068g，0.6mmol)、 乙 酸 钯 (II)(6.2mg，0.0273mmol)、tert-BuONa(0.105g，1.092mmol)及BINAP(0.034g，0.055mmol)，且反应混合物在密封管中在85℃下加热2天。冷却后，混合物以EtOAc稀释且经硅藻土垫过滤。滤液以水及NaCl(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过柱层析法(硅胶；DCM/7M NH3的MeOH溶液(至多5％)作为洗提液)纯化粗产物。收集所需溶出部分且真空浓缩成，残余物自Et2O中结晶，获得最终化合物E204(0.053g，25.4％)。
[1702] 下表1列出根据上述实例制备的式(I)化合物。
[1703] 表1：根据式(I)制备的化合物。
[1704] *意思为实验部分的示例性化合物。
[1705] 除非另外指出，否则当指示顺式或反式立体化学构型时，表示其为所有可能顺式或反式立体异构形式的混合物(若适当)，尤其外消旋混合物。当分离混合物时，不同形式被表示，例如顺-a及顺-b。
[1706]
[1707]
[1708]
[1709]
[1710]
[1711]
[1712]
[1713]
[1714]
[1715]
[1716]
[1717]
[1718]
[1719]
[1720]
[1721]
[1722]
[1723]
[1724]
[1725]
[1726]
[1727]
[1728]
[1729]
[1730]
[1731]
[1732]
[1733]
[1734]
[1735]
[1736]
[1737]
[1738]
[1739]
[1740]
[1741]
[1742]
[1743]
[1744] C.分析部分
[1745] 熔点
[1746] 熔点值为峰值，且所得值具有通常与此分析方法相关的实验不确定性。在Mettler FP62或Mettler FP81HT-FP90装置上，在开口毛细管中测定多种化合物的熔点。以10℃/min的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。熔点自数字显示器读取。
[1747] 旋光度
[1748] 旋光度值在具有钠灯的Perkin-Elmer341旋光计上测定，且如下报导：[a]lt℃(c g/100ml，溶剂)。
[1749] LCMS
[1750] 使用以下方法对本发明化合物进行LCMS表征。
[1751] 通用方法A(针对Waters MS仪器)
[1752] 使用包含具有脱气器的泵(四元或二元)、自动取样器、柱状烘箱、DAD及如下文各别方法中所述的柱的HP 1100(Agilent Technologies)系统进行HPLC测定。来自柱的物流分流至MS质谱仪。MS检测器被构造成具有ES离子化源或ESCI双重离子化源(ES与大气压CI组合)。氮气用作雾化气体。源温度保持为140℃。用MassLynx-Openlynx软件获取数据。
[1753] 通用方法B(针对Agilent MS仪器(MSD))
[1754] 使用包含具有脱气器的二元泵、自动取样器、柱状烘箱、DAD及如下文各别方法中所述的柱的HP 1100(Agilent Technologies)系统进行HPLC测定。来自柱的物流分流至MS质谱仪。MS检测器被构造成具有ESCI双重离子化源(ES与大气压CI组合)。氮气用作雾化气体。源温度保持为100℃。用Chemsation-Agilent Data Browser软件获取数据。
[1755] 通用方法C(针对Waters MS仪器(Acquity SQD))
[1756] 使用包含取样器管理器、具有脱气器的二元泵、四柱烘箱、DAD及如下文各别方法中所述的柱的Acquity UPLC(Waters)系统进行UPLC(超高效能液相层析)测定。柱物流不分流至MS检测器中即使用。MS检测器被构造成具有ESCI双重离子化源(ES与大气压CI组合)。氮气用作雾化气体。源温度保持为140℃。用MassLynx-Openlynx软件获取数据。
[1757] 方法1
[1758] 除了通用方法B之外：在Agilent的XDB-C18柱(1.8μm，2.1×30mm)上，在60℃下，以1ml/min的流动速率进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：90％A(0.5g/l NH4Ac溶液)、5％B(CH3CN)、5％C(MeOH)，6.5分钟后达成50％B及50％C，7分钟时达成100％B，且在7.5分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。仅在正离子化模式中通过使用0.1秒的停留时间在0.5秒内自100扫描至750获得HRMS(TOF检测器)。毛细针管电压为
2.5kV且锥电压为20V。白胺酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
2.5kV且锥电压为20V。白胺酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[1759] 方法2
[1760] 除了通用方法A之外：在Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、2.5％B(CH3CN)、2.5％C(MeOH)，6.5分钟后达成50％B、50％C，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.3秒的停留时间在0.5秒内自100扫描至750获得HRMS(TOF检测器)。正离子化模式的毛细针管电压为2.5kV，且对于负离子化模式为2.9kV。正离子化模式与负离子化模式的锥电压皆为20V。白胺酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[1761] 方法3
[1762] 除了通用方法A之外：在Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN)，6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.3秒的停留时间在0.5秒内自100扫描至750获得HRMS(TOF检测器)。正离子化模式的毛细针管电压为2.5kV，且对于负离子化模式为2.9kV。正离子化模式与负离子化模式的锥电压皆为20V。白胺酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[1763] 方法4
[1764] 除了通用方法A之外：在Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，5分钟后达成100％B，保持至5.15分钟，且在5.30分钟至7.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。在正离子化模式中，通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V及50V，且对于负离子化模式为30V。
[1765] 方法5
[1766] 除了通用方法A之外：在Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，
6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1767] 方法6
[1768] 除了通用方法A之外：在Waters的XBridge-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，
6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1769] 方法7
[1770] 除了通用方法B之外：在Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，
1/1)，5分钟后达成100％B，保持至5.15分钟，且在5.30分钟至7.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道内延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
1/1)，5分钟后达成100％B，保持至5.15分钟，且在5.30分钟至7.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道内延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1771] 方法8
[1772] 除了通用方法B之外：在Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，
1/1)，6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
1/1)，6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1773] 方法9
[1774] 除了通用方法B之外：在Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1×30mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相HPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN)，6.5分钟后达成100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积2μl。
通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1775] 方法10
[1776] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以0.8ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH混合物，1/1)，6.3分钟后达成20％A、80％B，6.85分钟后达成100％B，保持至7.50分钟，且在7.75分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1777] 方法11
[1778] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以0.8ml/min的流动速率，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH混合物，1/1)，4.9分钟后达成20％A、80％B，5.3分钟后达成100％B，保持至5.8分钟，且在6.0分钟至7.0分钟平衡达成初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且对于负离子化模式为30V。
[1779] 方法12
[1780] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在50℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN)，4.4分钟后达成40％A、60％B，5.6分钟后达成5％A、95％B，保持至5.8分钟，且在6.0分钟至7.0分钟平衡达成初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为25V，且对于负离子化模式为30V。
[1781] 方法13
[1782] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在50℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，2.8分钟后达成40％A、60％B，3.6分钟后达成5％A、95％B，保持至3.8分钟，且在4.0分钟至5.0分钟平衡达成初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为25V，且对于负离子化模式为30V。
[1783] 方法14
[1784] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在50℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，6.0分钟后达成40％A、60％B，7.6分钟后达成5％A、95％B，保持至7.80分钟，且在8.0分钟至9.0分钟平衡达成初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为25V，且对于负离子化模式为30V。
[1785] 方法15
[1786] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在50℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，3.8分钟后达成40％A、60％B，4.6分钟后达成5％A、95％B，保持至5.0分钟。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为25V，且对于负离子化模式为30V。
[1787] 方法16
[1788] 除了通用方法C之外：在Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，以1.0ml/min的流动速率，在50℃下，在未分流至MS检测器的情形下，进行逆相UPLC。所使用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，7.0分钟后达成40％A、60％B，8.6分钟后达成5％A、95％B，保持至9.0分钟。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内自100扫描至1000，获取低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为25V，且对于负离子化模式为30V。
[1789] 通用方法D
[1790] 使用包含具有脱气器的四元泵、自动取样器、柱状烘箱(除非另外说明，否则设定为40℃)、DAD及如下文各别方法中所述的柱的Alliance HT2790(Waters)系统进行HPLC测定。来自柱的物流分流至MS质谱仪。MS检测器被构造成具有ES离子化源。通过使用0.1秒的停留时间在1秒内自100扫描至1000获取质谱。毛细针管电压为3kV且源温度保持为140℃。氮气用作雾化气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
[1791] 方法17
[1792] 除了通用方法D之外：柱状加热器设定为45℃。在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以1.6ml/min的流动速率进行逆相HPLC。采用两种移动相(移动相A：70％MeOH+30％H2O；移动相B：具有0.1％甲酸的H2O/MeOH 95/5)运作梯度条件(100％B，9分钟后达成5％B+95％A)，且保持该些条件3分钟。使用10μl的注射体积。正离子化模式的锥电压为10V，且对于负离子化模式为20V。
[1793] 方法18
[1794] 除通用方法D之外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以1.6ml/min的流动速率进行逆相HPLC。采用三种移动相(移动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)运作梯度条件(100％A，6.5分钟后达成1％A、49％B及50％C，1分钟后达成1％A及99％B)，且保持该些条件1分钟，且以100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。正离子化模式的锥电压为10V，且对于负离子化模式为20V。
[1795] 通用方法E
[1796] 使用包含二元泵、样品管理器、柱状加热器(设定为55℃)、DAD及如下文各别方法所述的柱的Acquity UPLC(Waters)系统进行LC测定。来自柱的物流分流至MS质谱仪。MS检测器被构造成具有ES离子化源。通过使用0.02秒的停留时间在0.18秒内自100扫描至1000获得MS。毛细针管电压为3.5kV且源温度保持为140℃。氮气用作雾化气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
[1797] 方法19
[1798] 除通用方法E之外：在桥式乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；Waters Acquity)上以0.8ml/min的流动速率进行逆相UPLC。使用两种移动相(移动相A：具有0.1％甲酸的H2O/MeOH 95/5；移动相B：MeOH)运作梯度条件(95％A及
5％B，1.3分钟后达成5％A及95％B)，且保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。
5％B，1.3分钟后达成5％A及95％B)，且保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。
[1799] 正离子化模式的锥电压为10V，且对于负离子化模式为20V。
[1800] 分析测定的结果显示于表2中。
[1801] 表2：一些化合物的物理化学数据、滞留时间(Rt)(分钟)、[M+H]+峰(质子化分子)、LCMS方法及mp(熔点，℃)。(nd＝未测定)。
[1802]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
1 181.8 381 4.43 6
1 181.8 381 4.43 6
[1803]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
2 n.d. 419 8.48 17
3 >300 413 8.27 17
4 n.d. 403 3.96 11
5 n.d. 371 4.27 2
6 194.5 395 4.27 5
7 n.d. 425 4.12 2
8 >300 423 3.53 3
9 n.d. 369 4.00 3
10 n.d. 332 3.46 2
11 300 403 3.71 5
12 n.d. 477 4.21 11
13 n.d. 358 3.88 1
14 n.d. 358 3.94 1
15 276.7 435 2.43 12
16 269.1 423 3.03 12
17 >300 429 3.17 12
18 153.7 437 3.92 9
19 n.d. 318 3.21 1
20 300 386 3.82 1
21 n.d. 380 3.85 2
22 228.6 395 4.64 2
23 n.d. 394 4.14 2
24 n.d. 348 3.62 2
25 227.7 341 4.34 2
26 194.1 367 3.69 11
27 n.d. 434 4.19 2
28 >300 346 3.03 11
29 >300 344 2.87 11
30 186.1 409 3.79 11
2 n.d. 419 8.48 17
3 >300 413 8.27 17
4 n.d. 403 3.96 11
5 n.d. 371 4.27 2
6 194.5 395 4.27 5
7 n.d. 425 4.12 2
8 >300 423 3.53 3
9 n.d. 369 4.00 3
10 n.d. 332 3.46 2
11 300 403 3.71 5
12 n.d. 477 4.21 11
13 n.d. 358 3.88 1
14 n.d. 358 3.94 1
15 276.7 435 2.43 12
16 269.1 423 3.03 12
17 >300 429 3.17 12
18 153.7 437 3.92 9
19 n.d. 318 3.21 1
20 300 386 3.82 1
21 n.d. 380 3.85 2
22 228.6 395 4.64 2
23 n.d. 394 4.14 2
24 n.d. 348 3.62 2
25 227.7 341 4.34 2
26 194.1 367 3.69 11
27 n.d. 434 4.19 2
28 >300 346 3.03 11
29 >300 344 2.87 11
30 186.1 409 3.79 11
[1804]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
31 237.5 412 3.32 11
32 n.d. 424 4.27 6
33 n.d. 368 3.90 6
34 n.d. 372 4.40 2
35 >300 360 3.18 11
36 n.d. 387 4.09 5
37 n.d. 469 4.88 5
38 203.3 429 3.74 11
39 >300 435 4.05 11
40 n.d. 376 2.99 11
41 176.5 403 3.83 11
42 n.d. 385 8.08 17
43 n.d. 401 4.78 5
44 219 433 3.32 11
45 n.d. 433 3.13 11
46 >300 415 4.03 4
47 n.d. 368 2.66 11
48 n.d. 398 3.58 11
49 231.1 395 1.55 11
50 236.1 395 1.93 11
51 n.d. 434 3.98 2
52 249.3 505 3.96 4
53 n.d. 401 4.10 9
54 n.d. 404 2.96 11
55 n.d. 415 4.72 2
56 230.7 396 3.51 5
57 n.d. 406 3.48 7
58 >300 461 3.48 7
59 n.d. 426 3.60 7
31 237.5 412 3.32 11
32 n.d. 424 4.27 6
33 n.d. 368 3.90 6
34 n.d. 372 4.40 2
35 >300 360 3.18 11
36 n.d. 387 4.09 5
37 n.d. 469 4.88 5
38 203.3 429 3.74 11
39 >300 435 4.05 11
40 n.d. 376 2.99 11
41 176.5 403 3.83 11
42 n.d. 385 8.08 17
43 n.d. 401 4.78 5
44 219 433 3.32 11
45 n.d. 433 3.13 11
46 >300 415 4.03 4
47 n.d. 368 2.66 11
48 n.d. 398 3.58 11
49 231.1 395 1.55 11
50 236.1 395 1.93 11
51 n.d. 434 3.98 2
52 249.3 505 3.96 4
53 n.d. 401 4.10 9
54 n.d. 404 2.96 11
55 n.d. 415 4.72 2
56 230.7 396 3.51 5
57 n.d. 406 3.48 7
58 >300 461 3.48 7
59 n.d. 426 3.60 7
[1805]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
60 n.d. 469 3.60 7
61 259 443 3.87 7
62 n.d. 486 3.63 7
63 232.2 398 3.15 8
64 n.d. 404 3.38 8
65 n.d. 443 3.70 11
66 n.d. 375 4.40 2
67 n.d. 389 4.65 2
68 n.d. 432 3.65 11
69 n.d. 401 3.04 11
70 n.d. 493 4.12 11
71 230.7 409 3.95 3
72 n.d. 430 3.80 11
73 n.d. 461 3.36 7
74 n.d. 360 3.5 3
75 >300 399 3.28 12
76 >300 402 3.03 12
77 n.d. 429 3.15 12
78 231.1 402 1.7 13
79 207.9 445 3.33 12
80 131 449 3.98 9
81 >300 393 3.61 9
82 n.d. 401 3.3 12
83 n.d. 419 3.34 12
84 n.d. 437 3.4 12
85 n.d. 437 3.51 12
86 n.d. 437 3.37 12
87 >300 417 3.13 12
88 255.7 383 2.89 12
60 n.d. 469 3.60 7
61 259 443 3.87 7
62 n.d. 486 3.63 7
63 232.2 398 3.15 8
64 n.d. 404 3.38 8
65 n.d. 443 3.70 11
66 n.d. 375 4.40 2
67 n.d. 389 4.65 2
68 n.d. 432 3.65 11
69 n.d. 401 3.04 11
70 n.d. 493 4.12 11
71 230.7 409 3.95 3
72 n.d. 430 3.80 11
73 n.d. 461 3.36 7
74 n.d. 360 3.5 3
75 >300 399 3.28 12
76 >300 402 3.03 12
77 n.d. 429 3.15 12
78 231.1 402 1.7 13
79 207.9 445 3.33 12
80 131 449 3.98 9
81 >300 393 3.61 9
82 n.d. 401 3.3 12
83 n.d. 419 3.34 12
84 n.d. 437 3.4 12
85 n.d. 437 3.51 12
86 n.d. 437 3.37 12
87 >300 417 3.13 12
88 255.7 383 2.89 12
[1806]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
89 231.7 403 2.85 12
90 n.d. 434 2.46 12
91 n.d. 432 2.69 12
92 n.d. 433 2.45 12
93 235.8 383 4.26 2
94 n.d. 439 3.16 12
95 247.2 392 2.96 12
96 144.4 422 2.83 12
97 >300 432 3.1 12
98 269.1 423 3.03 12
99 >300 368 2.79 12
100 260.2 424 3.36 12
101 249.5 396 2.84 12
102 252.4 369 2.6 12
103 >300 400 3.18 12
104 235.4 423 8.5 17
105 >300 396 3.29 12
106 209.43 401 1.41 19
107 229.43 411 6.13 18
108 n.d. 413 1.42 19
109 n.d. 447 1.43 19
110 239.9 435 1.43 19
111 n.d. 433 2.23 12
112 207.7 457 8.47 17
113 208.72 445 8.38 17
114 175.7 412 2.67 12
115 183.8 457 3.4 12
116 232.1 453 3.49 12
117 250.4 453 3.48 12
89 231.7 403 2.85 12
90 n.d. 434 2.46 12
91 n.d. 432 2.69 12
92 n.d. 433 2.45 12
93 235.8 383 4.26 2
94 n.d. 439 3.16 12
95 247.2 392 2.96 12
96 144.4 422 2.83 12
97 >300 432 3.1 12
98 269.1 423 3.03 12
99 >300 368 2.79 12
100 260.2 424 3.36 12
101 249.5 396 2.84 12
102 252.4 369 2.6 12
103 >300 400 3.18 12
104 235.4 423 8.5 17
105 >300 396 3.29 12
106 209.43 401 1.41 19
107 229.43 411 6.13 18
108 n.d. 413 1.42 19
109 n.d. 447 1.43 19
110 239.9 435 1.43 19
111 n.d. 433 2.23 12
112 207.7 457 8.47 17
113 208.72 445 8.38 17
114 175.7 412 2.67 12
115 183.8 457 3.4 12
116 232.1 453 3.49 12
117 250.4 453 3.48 12
[1807]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
118 >300 373 4.2 2
119 n.d. 430 2.11 12
120 232.1 426 2.98 12
121 218.4 428 3.36 12
122 145.7 419 3.62 12
123 300 415 4.99 2
124 n.d. 418 4.19 2
125 n.d. 396 3.29 2
126 188.3 400 3.09 2
127 128.3 403 4.7 2
128 172.5 416 3.16 12
129 202.1 432 3.12 12
130 >300 359 2.66 12
131 234 416 3.22 12
132 144.3 422 4.09 2
133 >300 381 3.48 12
134 164.2 436 3.23 12
135 125.7 385 3.48 12
136 221.4 405 3.41 12
137 n.d. 373 2.92 12
138 n.d. 424 1.73 12
139 n.d. 451 2.54 13
140 n.d. 399 4.36 14
141 195.56 423 1.31 19
142 n.d. 453 6.05 18
143 223.95 419 8.39 17
144 100.7 453 3.55 12
145 >300 347 3.45 12
146 >300 381 3.56 12
118 >300 373 4.2 2
119 n.d. 430 2.11 12
120 232.1 426 2.98 12
121 218.4 428 3.36 12
122 145.7 419 3.62 12
123 300 415 4.99 2
124 n.d. 418 4.19 2
125 n.d. 396 3.29 2
126 188.3 400 3.09 2
127 128.3 403 4.7 2
128 172.5 416 3.16 12
129 202.1 432 3.12 12
130 >300 359 2.66 12
131 234 416 3.22 12
132 144.3 422 4.09 2
133 >300 381 3.48 12
134 164.2 436 3.23 12
135 125.7 385 3.48 12
136 221.4 405 3.41 12
137 n.d. 373 2.92 12
138 n.d. 424 1.73 12
139 n.d. 451 2.54 13
140 n.d. 399 4.36 14
141 195.56 423 1.31 19
142 n.d. 453 6.05 18
143 223.95 419 8.39 17
144 100.7 453 3.55 12
145 >300 347 3.45 12
146 >300 381 3.56 12
[1808]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
147 n.d. 465 8.44 17
148 >300 416 2.72 12
149 229.27 409 7.24 17
150 n.d. 436 2.97 12
151 127.4 415 3.59 12
152 166.7 403 2.85 12
153 >300 438 3.22 12
154 >300 403 3.58 12
155 137.6 420 3.13 12
156 >300 389 2.27 12
157 162.6 408 2.99 12
158 178.9 466 2.62 12
159 >300 373 3.81 12
160 >300 429 4.01 12
161 >300 396 2.24 12
162 112.3 450 3.5 12
163 >300 450 3.41 12
164 n.d. 424 3.17 12
165 185.5 432 2.18 12
166 137.5 464 2.39 13
167 n.d. 418 2.15 12
168 166.2 381 4.52 14
169 182.3 415 3.64 12
170 160.8 384 1.46 13
171 >300 361 2.66 13
172 144 398 2 12
173 268.8 353 2.11 13
174 178.3 387 2.18 13
175 180.4 416 2.16 13
147 n.d. 465 8.44 17
148 >300 416 2.72 12
149 229.27 409 7.24 17
150 n.d. 436 2.97 12
151 127.4 415 3.59 12
152 166.7 403 2.85 12
153 >300 438 3.22 12
154 >300 403 3.58 12
155 137.6 420 3.13 12
156 >300 389 2.27 12
157 162.6 408 2.99 12
158 178.9 466 2.62 12
159 >300 373 3.81 12
160 >300 429 4.01 12
161 >300 396 2.24 12
162 112.3 450 3.5 12
163 >300 450 3.41 12
164 n.d. 424 3.17 12
165 185.5 432 2.18 12
166 137.5 464 2.39 13
167 n.d. 418 2.15 12
168 166.2 381 4.52 14
169 182.3 415 3.64 12
170 160.8 384 1.46 13
171 >300 361 2.66 13
172 144 398 2 12
173 268.8 353 2.11 13
174 178.3 387 2.18 13
175 180.4 416 2.16 13
[1809]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
176 164.1 400 2.19 13
177 235.5 417 2.69 13
178 238.8 382 2.03 13
179 147.5 418 2.16 13
180 84.2 452 2.51 13
181 281.2 418 2.4 13
182 147.5 452 2.5 13
183 >300 434 2.3 13
184 269.7 418 2.41 13
185 >300 415 2.63 13
186 >300 430 2.31 13
187 193.3 415 2.46 13
188 n.d. 478 2.59 13
189 >300 406 2.03 13
190 >300 372 1.93 13
191 218.2 446 2.48 13
192 n.d. 446 2.48 13
193 160.2 433 2.64 13
194 148.4 433 2.59 13
195 >300 437 2.55 13
196 >300 438 2.32 13
197 137.4 433 2.58 13
198 201.9 402 1.58 13
199 199 416 1.68 13
200 >300 475 2.69 13
201 >300 478 2.64 13
202 >300 492 2.85 13
203 >300 452 2.37 13
204 283.5 383 2.4 13
176 164.1 400 2.19 13
177 235.5 417 2.69 13
178 238.8 382 2.03 13
179 147.5 418 2.16 13
180 84.2 452 2.51 13
181 281.2 418 2.4 13
182 147.5 452 2.5 13
183 >300 434 2.3 13
184 269.7 418 2.41 13
185 >300 415 2.63 13
186 >300 430 2.31 13
187 193.3 415 2.46 13
188 n.d. 478 2.59 13
189 >300 406 2.03 13
190 >300 372 1.93 13
191 218.2 446 2.48 13
192 n.d. 446 2.48 13
193 160.2 433 2.64 13
194 148.4 433 2.59 13
195 >300 437 2.55 13
196 >300 438 2.32 13
197 137.4 433 2.58 13
198 201.9 402 1.58 13
199 199 416 1.68 13
200 >300 475 2.69 13
201 >300 478 2.64 13
202 >300 492 2.85 13
203 >300 452 2.37 13
204 283.5 383 2.4 13
[1810]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
205 n.d. 380 2.16 13
206 n.d. 381 2.24 13
207 281.5 411 2.4 13
208 187.5 381 9.18 17
209 182.5 415 9.01 17
210 184.5 444 3.59 12
211 186.7 381 1.35 19
212 181 415 9.02 17
213 >300 458 2.08 13
214 255.4 415 2.75 13
215 n.d. 418 2.01 13
216 n.d. 430 2.11 13
217 n.d. 430 2.11 13
218 n.d. 450 2.37 13
219 128 483 2.75 13
220 191.4 471 2.79 13
221 170.5 447 2.84 13
222 n.d. 396 1.91 13
223 188.4 442 2.26 13
224 141.5 452 3.16 15
225 188 449 3.14 15
226 124.3 413 3.13 15
227 n.d. 452 2.72 15
228 189 396 2.02 15
229 >300 388 2.02 15
230 n.d. 430 1.77 15
231 147.8 492 2.7 15
232 241.9 492 3.28 15
233 n.d. 466 9.38 17
205 n.d. 380 2.16 13
206 n.d. 381 2.24 13
207 281.5 411 2.4 13
208 187.5 381 9.18 17
209 182.5 415 9.01 17
210 184.5 444 3.59 12
211 186.7 381 1.35 19
212 181 415 9.02 17
213 >300 458 2.08 13
214 255.4 415 2.75 13
215 n.d. 418 2.01 13
216 n.d. 430 2.11 13
217 n.d. 430 2.11 13
218 n.d. 450 2.37 13
219 128 483 2.75 13
220 191.4 471 2.79 13
221 170.5 447 2.84 13
222 n.d. 396 1.91 13
223 188.4 442 2.26 13
224 141.5 452 3.16 15
225 188 449 3.14 15
226 124.3 413 3.13 15
227 n.d. 452 2.72 15
228 189 396 2.02 15
229 >300 388 2.02 15
230 n.d. 430 1.77 15
231 147.8 492 2.7 15
232 241.9 492 3.28 15
233 n.d. 466 9.38 17
[1811]+
化合物编号 mp(℃) [MH] Rt(分钟) LCMS方法
234 153.4 451 3.58 15
235 201.3 417 3.16 15
236 n.d. 438 1.11 19
237 258.7 437 3.07 15
238 >300 444 2.26 15
239 163.7 440 3.35 15
240 259.3 418 2.76 15
241 203.9 373 2.54 15
242 206.3 410 2.07 15
243 >300 474 3.66 15
244 142.3 429 3.61 15
245 259.7 445 3.47 15
246 186.2 446 2.86 15
247 n.d. 474 5.4 16
248 181.4 447 3.63 15
249 94.5 447 3.57 15
250 179.2 433 3.26 15
251 150..4 417 2.39 15
252 >300 418 2.23 15
253 167.2 427 3.23 15
254 209 432 2.8 15
255 182.1 395 3.17 15
256 288.1 384 1.81 15
257 120.4 413 3.15 15
258 251.8 393 2.86 15
259 216 420 3.06 15
260 >300 439 3.56 15
261 129.4 413 3.2 15
262 199.2 454 3.43 15
化合物编号 mp(℃) [MH] Rt(分钟) LCMS方法
234 153.4 451 3.58 15
235 201.3 417 3.16 15
236 n.d. 438 1.11 19
237 258.7 437 3.07 15
238 >300 444 2.26 15
239 163.7 440 3.35 15
240 259.3 418 2.76 15
241 203.9 373 2.54 15
242 206.3 410 2.07 15
243 >300 474 3.66 15
244 142.3 429 3.61 15
245 259.7 445 3.47 15
246 186.2 446 2.86 15
247 n.d. 474 5.4 16
248 181.4 447 3.63 15
249 94.5 447 3.57 15
250 179.2 433 3.26 15
251 150..4 417 2.39 15
252 >300 418 2.23 15
253 167.2 427 3.23 15
254 209 432 2.8 15
255 182.1 395 3.17 15
256 288.1 384 1.81 15
257 120.4 413 3.15 15
258 251.8 393 2.86 15
259 216 420 3.06 15
260 >300 439 3.56 15
261 129.4 413 3.2 15
262 199.2 454 3.43 15
[1812]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
263 174.4 464 2.93 15
264 157.6 412 2.45 15
265 175.5 478 3.55 15
266 >300 413 3.5 15
267 197.1 446 2.93 15
268 143.1 445 3.16 15
269 182.7 452 3.32 15
270 275.1 412 2.5 15
271 175.51 405 3.13 15
272 169.7 430 2.55 15
273 155.7 444 3.18 15
274 151 433 3.49 15
275 157.7 477 3.72 15
276 143.2 416 2.36 15
277 162 463 3.54 15
278 186.2 451 3.55 15
279 126 481 3.32 15
280 161 468 3.16 15
281 179.4 399 3.06 15
282 180.4 418 2.94 15
283 185.1 443 3.3 15
284 147.6 447 2.89 15
285 153.3 411 2.71 15
286 190.7 383 1.45 15
287 n.d. 449 3.76 15
288 175 382 1.88 15
289 295.7 429 3.1 15
290 174.6 379 3.2 15
291 144.6 441 3.18 15
263 174.4 464 2.93 15
264 157.6 412 2.45 15
265 175.5 478 3.55 15
266 >300 413 3.5 15
267 197.1 446 2.93 15
268 143.1 445 3.16 15
269 182.7 452 3.32 15
270 275.1 412 2.5 15
271 175.51 405 3.13 15
272 169.7 430 2.55 15
273 155.7 444 3.18 15
274 151 433 3.49 15
275 157.7 477 3.72 15
276 143.2 416 2.36 15
277 162 463 3.54 15
278 186.2 451 3.55 15
279 126 481 3.32 15
280 161 468 3.16 15
281 179.4 399 3.06 15
282 180.4 418 2.94 15
283 185.1 443 3.3 15
284 147.6 447 2.89 15
285 153.3 411 2.71 15
286 190.7 383 1.45 15
287 n.d. 449 3.76 15
288 175 382 1.88 15
289 295.7 429 3.1 15
290 174.6 379 3.2 15
291 144.6 441 3.18 15
[1813]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
292 176.6 398 2.31 15
293 n.d. 413 3.7 12
294 150.4 411 2.99 15
295 182.1 417 2.64 15
296 174.4 464 2.93 15
297 n.d. 401 3.48 12
298 144.6 415 3.46 15
299 132.1 440 2.95 15
300 199 417 3.14 15
301 n.d. 464 3.19 15
302 n.d. 430 2.8 15
303 189.2 415 3.32 15
304 165 518 3.51 15
305 n.d. 502 3.32 15
306 n.d. 427 3.65 15
307 154.5 399 0.87 19
308 229.2 416 1.83 12
309 177.2 439 3.36 12
310 255.1 423 3.38 12
311 119.9 441 3.24 15
312 122.8 441 3.18 15
313 150.9 433 2.89 15
314 261.3 383 1.98 15
315 n.d. 467 3.28 15
316 166.8 361 2.77 15
317 126.4 398 2.71 15
318 154.4 397 3.02 15
3199 138.4 389 3.15 15
320 185.3 426 2.85 15
292 176.6 398 2.31 15
293 n.d. 413 3.7 12
294 150.4 411 2.99 15
295 182.1 417 2.64 15
296 174.4 464 2.93 15
297 n.d. 401 3.48 12
298 144.6 415 3.46 15
299 132.1 440 2.95 15
300 199 417 3.14 15
301 n.d. 464 3.19 15
302 n.d. 430 2.8 15
303 189.2 415 3.32 15
304 165 518 3.51 15
305 n.d. 502 3.32 15
306 n.d. 427 3.65 15
307 154.5 399 0.87 19
308 229.2 416 1.83 12
309 177.2 439 3.36 12
310 255.1 423 3.38 12
311 119.9 441 3.24 15
312 122.8 441 3.18 15
313 150.9 433 2.89 15
314 261.3 383 1.98 15
315 n.d. 467 3.28 15
316 166.8 361 2.77 15
317 126.4 398 2.71 15
318 154.4 397 3.02 15
3199 138.4 389 3.15 15
320 185.3 426 2.85 15
[1814]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
321 172.4 425 3.3 15
322 152.9 403 3.4 15
323 145.9 440 3.09 15
324 152.2 439 3.52 15
325 133.7 417 3.66 15
326 145.8 454 3.36 15
327 147.1 453 3.77 15
328 n.d. 417 4.38 7
329 142 454 4.15 7
330 131 453 4.46 7
331 n.d. 417 1.9 15
332 n.d. 463 3.53 15
333 256.4 414 2.6 15
334 >300 387 3.22 15
335 >300 359 3.14 15
336 155.6 407 3.15 15
337 209.5 401 3.45 15
338 146 415 3.7 15
339 n.d. 455 3.54 15
340 162.9 456 3.09 15
341 n.d. 491 3.88 15
342 161.9 452 3.17 15
343 >300 419 3.41 15
344 139.8 435 4.32 2
345 138.6 415 4.49 2
346 150.2 421 3.19 15
347 n.d. 435 4.36 2
348 n.d. 379 3.56 15
349 n.d. 437 4.14 2
321 172.4 425 3.3 15
322 152.9 403 3.4 15
323 145.9 440 3.09 15
324 152.2 439 3.52 15
325 133.7 417 3.66 15
326 145.8 454 3.36 15
327 147.1 453 3.77 15
328 n.d. 417 4.38 7
329 142 454 4.15 7
330 131 453 4.46 7
331 n.d. 417 1.9 15
332 n.d. 463 3.53 15
333 256.4 414 2.6 15
334 >300 387 3.22 15
335 >300 359 3.14 15
336 155.6 407 3.15 15
337 209.5 401 3.45 15
338 146 415 3.7 15
339 n.d. 455 3.54 15
340 162.9 456 3.09 15
341 n.d. 491 3.88 15
342 161.9 452 3.17 15
343 >300 419 3.41 15
344 139.8 435 4.32 2
345 138.6 415 4.49 2
346 150.2 421 3.19 15
347 n.d. 435 4.36 2
348 n.d. 379 3.56 15
349 n.d. 437 4.14 2
[1815]化合物编号 mp(℃) [MH+] Rt(分钟) LCMS方法
350 123.8 417 3.43 15
351 >300 452 3.27 15
352 210.8 452 3.19 15
353 156.3 452 3.15 15
354 205.5 480 3.71 15
355 n.d. 468 4.39 1
356 n.d. 468 4.39 1
357 151.2 450 4.07 7
359 130 453 2.92 15
360 140.8 435 2.62 15
361 131.8 451 3.04 15
362 126 481 3.32 15
363 183.5 419 4.19 8
364 172.4 401 2.2 15
365 142.6 466 3.36 15
366 161.6 468 4.31 7
367 177.6 466 4.25 7
368 182.1 417 2.64 15
350 123.8 417 3.43 15
351 >300 452 3.27 15
352 210.8 452 3.19 15
353 156.3 452 3.15 15
354 205.5 480 3.71 15
355 n.d. 468 4.39 1
356 n.d. 468 4.39 1
357 151.2 450 4.07 7
359 130 453 2.92 15
360 140.8 435 2.62 15
361 131.8 451 3.04 15
362 126 481 3.32 15
363 183.5 419 4.19 8
364 172.4 401 2.2 15
365 142.6 466 3.36 15
366 161.6 468 4.31 7
367 177.6 466 4.25 7
368 182.1 417 2.64 15
[1816] 核磁共振(NMR)
[1817] 对于多种化合物，在具有标准脉冲序列、分别在360MHz、400MHz及500MHz下操作1
的Bruker 360、Bruker DPX-400或Bruker AV-500质谱仪上记录 H NMR谱。化学位移(δ)以出现于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分率(ppm)报导。
1
的Bruker 360、Bruker DPX-400或Bruker AV-500质谱仪上记录 H NMR谱。化学位移(δ)以出现于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分率(ppm)报导。
1
[1818] 第1号化合物：H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.30-0.40(m,2H),0.59-0.67(m,2H),1.15-1.25(m,1H),1.79(qd,J＝12.1,3.5Hz,2H),1.86(br d,J＝10.7Hz,2H),2.29(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),2.55(tt,J＝11.8,3.9Hz,1H),2.97(br d,J＝11.3Hz,2H),3.08(d,J＝6.6Hz,2H),3.73(s,2H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H)。
1
1
[1819] 第 2 号 化 合 物：H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.27-0.41(m,2H),0.57-0.70(m,2H),1.11-1.22(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.20-2.31(m,1H),2.36(td,J ＝
13.2,5.1Hz,1H),3.06(d,J ＝ 6.5Hz,2H),3.33-3.43(m,2H),3.43-3.55(m,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.48(m,4H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H)。
1
13.2,5.1Hz,1H),3.06(d,J ＝ 6.5Hz,2H),3.33-3.43(m,2H),3.43-3.55(m,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.48(m,4H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H)。
1
[1820] 第3 号 化 合 物：H NMR(360MHz,CDCl3)δppm2.11-2.22(m,2H),2.30(td,J ＝13.2,4.8Hz,1H),2.41(td,J＝13.3,4.9Hz,1H),3.39(td,J＝12.2,2.0Hz,2H),3.53-3.64(m,2H),4.04(q,J＝9.9Hz,2H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),7.38-7.50(m,4H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H)。
1
1
[1821] 第4号化合物：H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.97(t,J＝7.3Hz,3H),1.42-1.53(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.87-2.02(m,4H),2.65-2.78(m,1H),2.99-3.08(m,2H),3.12-3.24(m,2H),3.61(br d,J＝12.5Hz,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.30-7.3
9(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H)。
9(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H)。
[1822] 第5号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.93-2.07(m,4H),2.65-2.79(m,1H),2.96-3.10(m,2H),3.54(q,J ＝ 6.9Hz,2H),3.75(br d,J ＝
12.5Hz,2H),5.02(s,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.32-7.38(m,2H),8.
10(d,J＝7.4Hz,1H)。
12.5Hz,2H),5.02(s,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.32-7.38(m,2H),8.
10(d,J＝7.4Hz,1H)。
[1823] 第6号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.31-0.36(m,2H),0.58-0.66(m,2H),1.14-1.21(m,1H),1.90(br d,J＝12.1Hz,2H),2.20(td,J＝13.0,4.6Hz,2H),3.06(d,J＝6.6Hz,2H),3.33(td,J＝12.1,2.0Hz,2H),3.48-3.57(m,2H),5.13(s,2H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H)。
[1824] 第7号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.37(m,2H),0.56-0.66(m,2H),1.12-1.21(m,1H),1.72(s,6H),1.91(br d,J ＝ 11.3Hz,2H),2.01(s,1H),2.00-2.10(m,2H),2.98-3.08(m,2H),3.04(d,J ＝ 6.94Hz,2H),3.70(br d,J ＝ 11.6Hz,2H),3.80-3.91(m,1H),6.78(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.42(dd,J ＝7.9,1.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H)。
[1825] 第 8 号 化 合 物 ：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.91(br d,J ＝12.3Hz,2H),2.20(td,J＝13.0,4.7Hz,2H),3.38(td,J＝12.1,1.8Hz,2H),3.51-3.65(m,2H),4.03(q,J＝9.7Hz,2H),5.14(s,2H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H)。
[1826] 第 9 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.00(d,J ＝ 6.5Hz,6H),1.73-1.88(m,2H),1.96(br d,J ＝ 10.6Hz,2H),2.09-2.21(m,1H),2.87(tt,J ＝12.1,3.5Hz,1H),3.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.22-3.32(m,2H),4.04(br d,J＝12.5Hz,2H),7.19-7.26(m,1H),7.27-7.39(m,5H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H)。
[1827] 第10号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.77(qd,J＝12.6,3.8Hz,2H),1.95(br d,J＝11.3Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),3.34-3.42(m,2H),4.32(br d,J＝13.3Hz,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.26-7.37(m,4H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H)。
[1828] 第11号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.84-1.99(m,2H),2.08(dd,J＝12.4,1.4Hz,2H),2.42-2.57(m,4H),2.86(tt,J＝12.1,3.6Hz,2H),3.40(td,J＝12.8,1.9Hz,
2H),3.63-3.72(m,4H),4.01(s,2H),4.33(br d,J＝13.3Hz,2H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.30-7.37(m,2H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H)。
2H),3.63-3.72(m,4H),4.01(s,2H),4.33(br d,J＝13.3Hz,2H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.30-7.37(m,2H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1829] 第12号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.52-1.67(m,2H),1.69-1.86(m,4H),1.96(br d,J＝10.9Hz,2H),2.10-2.23(m,2H),2.85-2.98(m,3H),3.33-3.46(m,3H),3.99(s,2H),4.34(br d,J＝13.4Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.25-7.37(m,6H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H)。
[1830] 第13 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.37(m,2H),0.56-0.69(m,2H),1.08-1.18(m,1H),1.85-1.98(m,2H),2.07(br d,J ＝ 11.6Hz,2H),2.85(tt,J ＝12.1,3.5Hz,1H),3.00(d,J＝6.6Hz,2H),3.39(td,J＝12.8,1.9Hz,2H),4.31(br d,J＝
13.3Hz,2H),6.61(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.30-7.38(m,2H),7.85(d,J ＝
7.8Hz,1H)。
13.3Hz,2H),6.61(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.30-7.38(m,2H),7.85(d,J ＝
7.8Hz,1H)。
[1831] 第14号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.84-1.96(m,2H),2.06(dd,J ＝13.1,1.3Hz,2H),2.08-2.14(m,1H),2.14-2.26(m,1H),2.46-2.56(m,2H),2.57-2.68(m,2H),2.84(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),3.38(td,J＝12.8,1.9Hz,2H),3.72-3.82(m,1H),4.30(br d,J＝13.3Hz,2H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.27(m,3H),7.30-7.37(m,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1832] 第 15 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.24-0.34(m,2H),0.53-0.64(m,2H),1.07-1.19(m,1H),2.38-2.48(m,2H),2.64(d,J ＝ 12.7Hz,2H),2.91(t,J ＝11.8Hz,2H),3.02(d,J＝6.6Hz,2H),3.51(br.d,J＝12.1Hz,2H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),
7.36-7.42(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.53(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H)。
7.36-7.42(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.53(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1833] 第 16 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.93(br d,J ＝ 13.4Hz,2H),2.14-2.26(m,2H),3.02(td,J ＝ 12.1,2.3Hz,2H),3.61-3.70(m,2H),4.04(q,J ＝9.9Hz,2H),4.48(s,2H),6.84(d,J ＝ 8.1Hz,1H),6.85(d,J ＝ 7.4Hz,1H),6.94(td,J ＝
7.4,0.9Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.24(dd,J ＝7.4,0.9Hz,1H),7.91(d,J＝
7.4Hz,1H)。
7.4,0.9Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.24(dd,J ＝7.4,0.9Hz,1H),7.91(d,J＝
7.4Hz,1H)。
[1834] 第 17 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.27-0.40(m,2H),0.56-0.69(m,2H),1.09-1.22(m,1H),1.89(br d,J ＝ 13.6Hz,2H),2.14(td,J ＝
12.5,3.7Hz,2H),3.06(d,J ＝ 6.7Hz,2H),3.12(br t,J ＝ 12.4Hz,2H),3.51(br d,J ＝
12.9Hz,2H),4.47(s,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(td,J＝7.
5,0.8Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H)。
12.5,3.7Hz,2H),3.06(d,J ＝ 6.7Hz,2H),3.12(br t,J ＝ 12.4Hz,2H),3.51(br d,J ＝
12.9Hz,2H),4.47(s,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(td,J＝7.
5,0.8Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H)。
[1835] 第18号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.19(d,J＝6.0Hz,6H),2.08-2.19(m,2H),2.20-2.31(m,1H),2.36(td,J＝ 13.2,5.1Hz,1H),3.39-3.46(m,2H),3.46-3.57(m,2H),3.70(spt,J＝6.1Hz,1H),5.03(s,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.3
9-7.47(m,4H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H)。
9-7.47(m,4H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H)。
[1836] 第43号 化合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.28-0.39(m,2H),0.57-0.72(m,2H),1.06-1.22(m,1H),1.78-2.11(m,4H),2.72(tt,J ＝ 11.5,4.4Hz,1H),3.04(d,J ＝
6.6Hz,2H),3.18(td,J＝12.1,2.0Hz,2H),3.62(br.d,J＝12.4Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.28(m,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H)。
6.6Hz,2H),3.18(td,J＝12.1,2.0Hz,2H),3.62(br.d,J＝12.4Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.28(m,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1837] 第 297 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.25-0.45(m,2H),0.45-0.70(m,2H),1.11-1.31(m,1H),1.76(qd,J ＝ 12.5,3.2Hz,2H),1.93(br.d,J ＝11.1Hz,2H),2.91(tt,J ＝ 11.8,3.2Hz,1H),3.06(d,J ＝ 6.7Hz,2H),3.46(br.t,J ＝
12.4Hz,2H),3.57(br.s.,1H),3.89(br.d,J＝ 12.7Hz,2H),7.18-7.24(m,1H),7.24-7.29(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H)。
12.4Hz,2H),3.57(br.s.,1H),3.89(br.d,J＝ 12.7Hz,2H),7.18-7.24(m,1H),7.24-7.29(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H)。
[1838] 第100号化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11(s,6H),3.18(s,2H),3.22-3.30(m,2H),3.30-3.40(m,2H),4.47(q,J ＝ 10.8Hz,2H),7.06-7.24(m,4H),7.30(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),8.57(d,J＝7.4Hz,1H)。
7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),8.57(d,J＝7.4Hz,1H)。
[1839] 第 112 号 化 合 物：1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.14-0.40(m,2H),0.40-0.66(m,2H),1.08-1.30(m,1H),1.48(s,6H),1.67(br.d,J ＝ 12.4Hz,2H),2.10(td,J ＝
12.3,5.5Hz,2H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),3.39-3.54(m,4H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.18-
7.44(m,4H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H)。
12.3,5.5Hz,2H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),3.39-3.54(m,4H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.18-
7.44(m,4H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H)。
[1840] 第119 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.26-0.40(m,2H),0.51-0.70(m,2H),1.10-1.20(m,1H),1.93(br.d,J ＝ 13.4Hz,2H),2.05-2.23(m,2H),3.06(d,J ＝6.7Hz,2H),3.11(t,J ＝ 11.3Hz,2H),3.48(br.d,J ＝ 12.9Hz,2H),4.50(s,2H),6.78(d,J＝ 7.6Hz,1H),6.88(dd,J ＝ 7.2,5.1Hz,1H),7.52(dd,J ＝ 7.2,1.4Hz,1H),7.99(d,J ＝
7.6Hz,1H),8.08(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H)。
7.6Hz,1H),8.08(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H)。
[1841] 第 121 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.24-0.38(m,2H),0.52-0.68(m,2H),0.95(s,4H),1.05-1.21(m,1H),3.03(d,J ＝ 6.6Hz,2H),3.20(t,J ＝4.6Hz,2H),3.23(br.s.,2H),3.86(t,J＝4.6Hz,2H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(t,J＝
7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.33(m,2H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H)。
7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.33(m,2H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1842] 第123 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.03-0.15(m,2H),0.42-0.52(m,2H),0.67-0.86(m,1H),1.77(q,J ＝ 7.2Hz,2H),1.92(qd,J ＝ 12.7,3.8Hz,2H),1.94-2.01(m,2H),2.72(tt,J ＝ 11.6,4.0Hz,1H),3.14(t,J ＝ 7.5Hz,2H),3.18(ddd,J ＝
12.1,11.6,2.0Hz,2H),3.61(br.d,J＝12.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.27(m,
3H),7.31-7.38(m,2H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H)。
12.1,11.6,2.0Hz,2H),3.61(br.d,J＝12.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.27(m,
3H),7.31-7.38(m,2H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1843] 第139号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.55(s,6H),1.72-1.95(m,2H),2.22(td,J ＝ 12.9,4.7Hz,2H),3.44(td,J ＝ 12.4,2.4Hz,2H),3.52-3.61(m,2H),4.02(q,J＝ 9.7Hz,2H),6.90(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.10-7.22(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.87(d,J ＝
7.6Hz,1H)。
7.6Hz,1H)。
[1844] 第145号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.26-0.43(m,2H),0.49-0.66(m,2H),1.12-1.24(m,1H),1.86-2.09(m,4H),2.60(s,3H),2.61-2.73(m,1H),2.86-2.99(m,2H),3.05(d,J＝6.5Hz,2H),3.23-3.40(m,2H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1845] 第 147 号 化 合 物：1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.14-0.40(m,2H),0.41-0.66(m,2H),1.01-1.31(m,1H),1.78(br.d,J ＝ 13.2Hz,2H),2.34(td,J ＝
13.5,5.1Hz,2H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),3.44(br.t,J＝12.4Hz,2H),3.48-3.58(m,2H),
7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.64-7.71(m,2H),7.71-7.78(m,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H)。
13.5,5.1Hz,2H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),3.44(br.t,J＝12.4Hz,2H),3.48-3.58(m,2H),
7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.64-7.71(m,2H),7.71-7.78(m,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H)。
[1846] 第148号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.23-0.37(m,2H),0.53-0.66(m,2H),1.05-1.18(m,1H),1.63(s,3H),1.91(ddd,J＝ 13.2,9.3,3.5Hz,2H),2.41-2.55(m,2H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),3.21(ddd,J＝12.1,9.2,2.9Hz,2H),3.33-3.45(m,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(ddd,J＝7.5,4.9,0.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),8.60(dd,J＝4.6,0.9Hz,1H)。
[1847] 第153号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.89(qd,J＝12.7,3.2Hz,2H),1.92-2.01(m,2H),2.70(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.16(br.t,J＝11.1Hz,2H),3.60(br.d,J＝12.7Hz,2H),4.65(s,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝6.9,5.2Hz,1H),7.21-7.27(m,3H),7.30-7.35(m,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.51(d,J＝4.3Hz,1H)。
[1848] 第171 号 化 合 物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.24-0.44(m,2H),0.50-0.68(m,2H),1.10-1.30(m,1H),1.43(t,J ＝ 7.5Hz,3H),1.84-2.08(m,4H),2.57-2.73(m,1H),2.83-2.99(m,2H),3.04(br.d,J ＝ 6.7Hz,2H),3.13(q,J ＝ 7.5Hz,2H),3.21(d,J ＝12.0Hz,2H),6.81(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H)。
[1849] 第159号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.22-0.38(m,2H),0.52-0.66(m,2H),1.03-1.10(m,2H),1.14-1.24(m,1H),1.66-1.80(m,2H),1.90-2.04(m,4H),2.34(tt,J＝8.7,5.5Hz,1H),2.59-2.75(m,1H),2.90-2.97(m,2H),2.99(d,J＝6.6Hz,2H),3.52(br.d,J＝11.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1850] 第182号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.26-0.45(m,2H),0.54-0.71(m,2H),1.07-1.20(m,1H),1.22(d,J ＝ 6.5Hz,3H),3.06(d,J ＝ 6.7Hz,2H),3.15-3.29(m,2H),3.30-3.41(m,2H),3.47(dd,J ＝ 11.3,3.0Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),3.97-4.08(m,1H),6.29(tt,J ＝ 8.8,2.2Hz,1H),6.32-6.44(m,2H),6.78(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.01(d,J ＝
7.6Hz,1H)。
7.6Hz,1H)。
[1851] 第 200 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.39(m,2H),0.55-0.67(m,2H),1.09-1.19(m,1H),1.52(s,6H),1.77(d,J ＝ 12.4Hz,2H),2.12(td,J ＝
12.9,4.5Hz,2H),3.05(d,J ＝ 6.9Hz,2H),3.39(br.d,J ＝ 12.1Hz,2H),3.54(t,J ＝
12.0Hz,2H),6.81(dd,J ＝ 8.4,2.0Hz,1H),6.82(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.00(td,J ＝
8.5,2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H)。
12.9,4.5Hz,2H),3.05(d,J ＝ 6.9Hz,2H),3.39(br.d,J ＝ 12.1Hz,2H),3.54(t,J ＝
12.0Hz,2H),6.81(dd,J ＝ 8.4,2.0Hz,1H),6.82(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.00(td,J ＝
8.5,2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H)。
[1852] 第204 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.25-0.40(m,2H),0.47-0.66(m,2H),1.15-1.25(m,1H),1.84(br d,J ＝ 12.4Hz,2H),2.01(qd,J ＝ 12.5,3.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.84(br t,J ＝ 11.1Hz,2H),3.04(tt,J ＝ 12.1,3.8Hz,1H),3.06(d,J ＝
6.6Hz,2H),3.50(br d,J＝11.6Hz,2H),6.79-6.88(m,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-7.03(m,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H)。
6.6Hz,2H),3.50(br d,J＝11.6Hz,2H),6.79-6.88(m,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-7.03(m,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1853] 第206号化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.86-2.04(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.87(tt,J ＝ 12.1,3.8Hz,1H),3.40(td,J ＝ 12.7,2.3Hz,2H),4.26-4.41(m,2H),6.72(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.22-7.28(m,3H),7.30-7.39(m,2H),8.10-8.17(m,2H),8.38(d,J ＝
7.6Hz,1H),8.72-8.79(m,2H)。
7.6Hz,1H),8.72-8.79(m,2H)。
[1854] 第 207 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.23-0.39(m,2H),0.47-0.67(m,2H),1.11-1.22(m,1H),1.92-2.11(m,4H),2.64-2.77(m,1H),2.99(td,J ＝11.3,3.5Hz,2H),3.06(d,J＝6.6Hz,2H),3.69(br.d,J＝11.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.2Hz,
1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H)。
1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1855] 第224号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.41(m,2H),0.56-0.70(m,2H),1.14-1.24(m,1H),2.69(br.t,J ＝ 4.6Hz,4H),3.07(br.t,J ＝ 4.0Hz,4H),3.10(d,J＝ 6.9Hz,2H),3.81(d,J ＝ 1.2Hz,2H),6.72-6.85(m,2H),6.86-6.95(m,1H),7.40(d,J ＝
7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H)。
7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1856] 第 244 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.25-0.41(m,2H),0.58-0.71(m,2H),1.15-1.24(m,1H),1.36(d,J ＝ 6.4Hz,3H),1.54-1.67(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.90-2.02(m,1H),2.07(br t,J ＝ 11.1Hz,1H),2.18(td,J ＝
11.4,2.3Hz,1H),2.54(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.59-2.69(m,1H),2.98-3.20(m,2H),3.3
3-3.46(m,1H),3.83-3.96(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.22(d,J ＝7.2Hz,2H),7.31(t,J ＝
7.7Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H)。
11.4,2.3Hz,1H),2.54(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.59-2.69(m,1H),2.98-3.20(m,2H),3.3
3-3.46(m,1H),3.83-3.96(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.22(d,J ＝7.2Hz,2H),7.31(t,J ＝
7.7Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H)。
[1857] 第 250 号 化 合 物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.31-0.41(m,2H),0.59-0.69(m,2H),1.14-1.24(m,1H),2.02(br t,J ＝ 11.7Hz,2H),2.05-2.13(m,1H),2.17(td,J ＝ 13.2,4.8Hz,1H),2.65(br t,J ＝ 11.0Hz,2H),2.71-2.81(m,2H),3.11(d,J ＝
6.9Hz,2H),3.82(d,J ＝ 1.4Hz,2H),7.29-7.34(m,1H),7.36-7.46(m,4H),7.39(d,J ＝
7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H)。
6.9Hz,2H),3.82(d,J ＝ 1.4Hz,2H),7.29-7.34(m,1H),7.36-7.46(m,4H),7.39(d,J ＝
7.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1858] 第282号化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.41(m,2H),0.56-0.69(m,2H),1.14-1.25(m,1H),2.59-2.72(m,4H),3.09(d,J＝ 6.6Hz,2H),3.24(br.s.,4H),3.77(s,2H),6.75-6.89(m,2H),6.88-6.99(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H)。
[1859] 第298号 化合 物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.27-0.40(m,1H),0.45-0.62(m,2H),1.14-1.34(m,1H),1.94(br.d,J ＝ 13.3Hz,2H),2.15-2.34(m,2H),2.81-2.95(m,1H),3.12(d,J ＝ 6.9Hz,2H),3.16-3.33(m,2H),3.54(br.d,J ＝ 11.6Hz,2H),4.61(br.s.,2H),7.17-7.29(m,3H),7.34(t,J ＝ 7.5Hz,2H),7.88(d,J ＝ 7.2Hz,1H),8.93(d,J ＝7.2Hz,1H),11.22(br.s.,1H)。
[1860] D.药理学实例
[1861] 本发明提供的化合物为mGluR2的正向变构调节剂。该些化合物显示可通过结合至除谷氨酸结合位点之外的变构位点来加强谷氨酸反应。当存在式(I)化合物时，mGluR2对谷氨酸浓度的反应增加。预期式(I)化合物由于其能够提高受体功能而实质上对mGluR2起作用。表3显示正向变构调节剂的特性，其使用下文所述且适于鉴别该些化合物(且更35
具体而言，式(I)化合物)的[ S]GTPγS结合分析法针对mGluR2测试。
具体而言，式(I)化合物)的[ S]GTPγS结合分析法针对mGluR2测试。
[1862] [35S]GTPγS结合分析
[1863] [35S]GTPγS结合分析(试验)为基于膜的功能分析，其用于研究G蛋白偶联受体35 35
(GPCR)功能，由此测定呈不可水解形式的GTP([ S]GTPγS(标记γ放射性 S的5'-三
磷酸鸟苷))的结合量。G蛋白α亚单元催化5'-二磷酸鸟苷(GDP)交换为三磷酸鸟苷
35
(GTP)，且[ S]GTPγS在激动剂活化GPCR时发生结合且不能裂解，从而不能延续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10,John Wiley&Sons,Inc.)。
35
放射性[ S]GTPγS的结合量为G蛋白活性的直接量度，且因此可测定激动剂活性。mGluR2受体显示优先偶联至Gαi蛋白(对于此方法而言为优先偶联)，且因此广泛用于研究重组细胞株与组织中的mGluR2受体的受体活化。本文描述使用根据Schaffhauser等人((2003)
35
Molecular Pharmacology 4:798-810)修改的[ S]GTPγS结合分析(使用转染人类mGluR2受体的细胞的膜)检测本发明化合物的正向变构调节(PAM)特性。
(GPCR)功能，由此测定呈不可水解形式的GTP([ S]GTPγS(标记γ放射性 S的5'-三
磷酸鸟苷))的结合量。G蛋白α亚单元催化5'-二磷酸鸟苷(GDP)交换为三磷酸鸟苷
35
(GTP)，且[ S]GTPγS在激动剂活化GPCR时发生结合且不能裂解，从而不能延续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10,John Wiley&Sons,Inc.)。
35
放射性[ S]GTPγS的结合量为G蛋白活性的直接量度，且因此可测定激动剂活性。mGluR2受体显示优先偶联至Gαi蛋白(对于此方法而言为优先偶联)，且因此广泛用于研究重组细胞株与组织中的mGluR2受体的受体活化。本文描述使用根据Schaffhauser等人((2003)
35
Molecular Pharmacology 4:798-810)修改的[ S]GTPγS结合分析(使用转染人类mGluR2受体的细胞的膜)检测本发明化合物的正向变构调节(PAM)特性。
[1864] 膜制备
[1865] CHO细胞培养至汇合前且以5mM丁酸酯刺激24小时，随后在PBS中洗涤，且接着通过在均质化缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，4℃)中刮擦收集。使用ultra-turrax均质机短暂均质化细胞溶胞物。均质物在16,000RPM(Sorvall RC-5C plus转子SS-34)下离心10分钟，且丢弃上清液。离心块再悬浮于5mM Tris-HCl(pH 7.4)中，且再次离心(18,000RPM，20分钟，4℃)。最终离心块再悬浮于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中，且使用前在-80℃下以适当等分试样储存。通过Bradford法(Bio-Rad,USA)以牛血清白蛋白作为标准物测定蛋白质浓度。
[1866] [35S]GTPγS结合分析
[1867] 如下测定测试化合物的mGluR2正向变构调节活性。将测试化合物及谷氨酸于含有10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2及10μM GDP的分析缓冲液中稀释。含有人类mGlu2受体的膜在冰上解冻，且在补充有14μg/ml皂素的分析缓冲液中稀释。在30℃下，用单独或与预定(约EC20)浓度的谷氨酸(PAM测定)一起的化35
合物预培育膜30分钟。添加[ S]GTPγS(最终浓度(f.c.)0.1nM)之后，短暂振荡微定量
35
盘(microplate)且进一步培育以允许[ S]GTPγS在活化时结合(30分钟，30℃)。最终分析混合物在10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP及10μg/ml皂素中含有7μg膜蛋白。总反应体积为200μl。经由使用96孔Packard
filtermate收集器的Unifilter-96GF/B滤板(Packard,Meriden,CT)、通过迅速过滤终止反应。过滤器以冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)洗涤6次。接着风干过滤器，且向各孔中添加40μl液体闪烁混合液(Microscint-O)。在Packard的微定量盘闪烁及发光计数器(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中对膜结合放射性计数。
合物预培育膜30分钟。添加[ S]GTPγS(最终浓度(f.c.)0.1nM)之后，短暂振荡微定量
35
盘(microplate)且进一步培育以允许[ S]GTPγS在活化时结合(30分钟，30℃)。最终分析混合物在10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP及10μg/ml皂素中含有7μg膜蛋白。总反应体积为200μl。经由使用96孔Packard
filtermate收集器的Unifilter-96GF/B滤板(Packard,Meriden,CT)、通过迅速过滤终止反应。过滤器以冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)洗涤6次。接着风干过滤器，且向各孔中添加40μl液体闪烁混合液(Microscint-O)。在Packard的微定量盘闪烁及发光计数器(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中对膜结合放射性计数。
[1868] 资料分析
[1869] 使用Lexis软件接口(J&J开发)产生本发明的代表性化合物的浓度-反应曲线，其在EC20的mGluR2激动剂谷氨酸存在下获得以测定正向变构调节(PAM)。数据计算为对照谷氨酸反应的百分比，此反应定义为仅添加谷氨酸后产生的最大反应。使用非线性回归分析法分析绘制该些百分比对于测试化合物的对数浓度的S型浓度-反应曲线。接着计算产生一半最大作用的浓度EC50。
[1871] 肌动活动(Motor Activity)(视讯追踪)
[1872] 装置及通用方法
[1873] 实验当天，将小鼠引入操作室中。将其单独圈养，且在测试之前适应至少半小时。尽管研究在亮周期(8:00至16:00)期间进行，但仅稀疏照亮(3至30勒克司(LUX))操作室以为视讯追踪提供更好的对比。针对注射方法使用局部照明。在各试验期间，个别小鼠置于户外活动场所(高40cm且直径22.5cm的灰色PVC圆筒)。各活动场所置于红外
2
LED(8×8LED)照明盒(白色PVC正方形盒；40x40cm ；高12.5cm)上。各小鼠置于活动场所中央且允许自由探查30分钟。每次试验后，活动场所以湿抹布清洁，且随后以干抹布清洁。在观察室上方的顶棚安装红外敏感管式相机及白色光源(在活动场所中：4-7勒克司)，以记录及将活动输入计算机中。使用Noldus Ethovision XT视讯追踪系统(第3.1版；
Noldus,Wageningen,The Netherlands)记录及分析动物行为。计算总移动距离(cm)。数据接着输出至数据管理系统以供进一步分析及报导。
2
LED(8×8LED)照明盒(白色PVC正方形盒；40x40cm ；高12.5cm)上。各小鼠置于活动场所中央且允许自由探查30分钟。每次试验后，活动场所以湿抹布清洁，且随后以干抹布清洁。在观察室上方的顶棚安装红外敏感管式相机及白色光源(在活动场所中：4-7勒克司)，以记录及将活动输入计算机中。使用Noldus Ethovision XT视讯追踪系统(第3.1版；
Noldus,Wageningen,The Netherlands)记录及分析动物行为。计算总移动距离(cm)。数据接着输出至数据管理系统以供进一步分析及报导。
[1874] 苯环己哌啶(Phencyclidine；PCP)诱发的小鼠快速移动
[1875] 在测定之前的预定时间(标准：30分钟)，向测定之前30分钟以苯环己哌啶(PCP；5mg/kg，皮下)激发的雄性NMRI小鼠给药测试化合物或溶剂。测定30分钟时间的活动。药物诱发的快速移动抑制的标准：总距离<5500个计数(对照组中3.9％假阳性；n＝154)。
结果显示于下表4a中。
结果显示于下表4a中。
[1876] d-安非他命诱发的小鼠快速移动
[1877] 在测定之前的预定时间(标准：30分钟)，向测定之前30分钟以d-安非他命(5mg/kg，皮下)激发的雄性NMRI小鼠给予(给药)测试化合物或溶剂。测定30分钟时间的活动。药物诱发的快速移动抑制的标准：总距离<5500个计数(对照组中4.1％假阳性；
n＝410)。化合物43抑制安非他命诱发的快速移动(ED50：皮下37mg/kg)。
n＝410)。化合物43抑制安非他命诱发的快速移动(ED50：皮下37mg/kg)。
[1878] 条件性回避反应(CAR)测试
[1879] 装置
[1880] 装置由外盒环绕的内盒组成。内盒由4个透明的合成材料壁(长度×宽度×高度：30×30×30cm)、顶部开口、及由15对铁棒制成的格形底板(2mm直径；6mm棒间距离)构成。奇数棒及偶数棒与交流电电源(1.0mA；Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor)连接，该电源可由开关中断。外盒由相同材料构成(长度×宽度×高度：40×40×36cm)，还具有顶部开口，内盒与外盒的所有侧面之间距离为5cm。为了降低环境刺激量，使外盒的三个壁不透明。使前壁透明，以允许在测试期间对动物进行必要检查。外盒及内盒的上边缘分别用作大鼠前爪及后爪跳跃的目标。
[1881] 动物的回避训练及选择
[1882] 雄性Wiga Wistar大鼠(230±30g)自实验当天到达实验室起圈养于具有垫底料的个别笼中。若大鼠未跳出盒外，则大鼠以15分钟的时间间隔接受5次为期1小时的培训期，在此期间训练大鼠回避电击：大鼠置于不带电格形底板上，且10秒后使格子通电不超过30秒。只有在所有最后3次培训期显示正确回避反应的大鼠才纳入进一步实验，且在最后一次培训期后立即接受测试化合物或溶剂。
[1883] 实验期
[1884] 大鼠在注射测试化合物或溶剂后测试3次，即在60、90及120分钟测试。记录回避潜伏期。3次实验期获得的各大鼠的中值回避反应用于进一步计算。选择>8秒的中值回避潜伏期作为药物诱发的回避抑制的全或无标准(all-or-none criterion)(溶剂预处理的对照大鼠中仅1.5％出现回避抑制；n＝66)。下表4b中显示此测试的结果。
[1885] 逆转金刚烷胺诱发的小鼠脑激活
[1887] 针对放射性标记的[14C]-2-脱氧葡萄糖([14C]2DG)吸收进行的放射自显影评估(Autoradiographic assessment)常用于研究脑激活。在人类中，给药亚麻醉剂量的氯胺酮后，特定脑区中的脑血流量增加。因此表明氯胺酮诱发的2DG吸收变化适用作研究抗精神病药作用的模型。评估不同NMDA拮抗剂时发现，金刚烷胺诱发更强的脑激活及更大的针对测试药物的动态窗口。对选用金刚烷胺验证时发现，根据氯胺酮模型，非典型抗精神病的氯氮平(clozapine)逆转金刚烷胺诱发的脑葡萄糖代谢，而典型抗精神病的氟哌啶醇(haloperidol)在此测试中无活性。在相同模型中发现，mGlu2/3激动剂LY404039抑制金刚烷胺诱发的小鼠脑中2DG吸收量增加。
[1888] 方法
[1889] 以随机顺序用载体(媒剂)或测试化合物(皮下)处理雄性小鼠(C57BL/6，体重24-28g，禁食过夜；n＝每组10只动物)(t＝0分钟)。30分钟后注射金刚烷胺(20mg/kg，
14
皮下)(t＝30分钟)。在t＝45分钟时，腹膜内(i.p.)给药[ C]2DG(0.16μCi/g)，随后为45分钟的吸收期。将动物去头(t＝90分钟)，测定血浆葡萄糖含量，移出脑，迅速冷冻
14
且储存于-20℃下直至切片。脑切片一起暴露于胶片上的预校正的[ C]标准物，暴露4天
14
后显影。测定各相关区域中的局部组织[ C]浓度(nCi/mg组织等效物(TEQ))。
14
皮下)(t＝30分钟)。在t＝45分钟时，腹膜内(i.p.)给药[ C]2DG(0.16μCi/g)，随后为45分钟的吸收期。将动物去头(t＝90分钟)，测定血浆葡萄糖含量，移出脑，迅速冷冻
14
且储存于-20℃下直至切片。脑切片一起暴露于胶片上的预校正的[ C]标准物，暴露4天
14
后显影。测定各相关区域中的局部组织[ C]浓度(nCi/mg组织等效物(TEQ))。
[1890] 使用两因素ANOVA分析法(two-way ANOVA analysis)，随后使用事后检验法(post-hoc test)对数据进行统计学分析(金刚烷胺反应相较于化合物的逆转作用)。结果显示于下表5中，其以对海马体中的2DG吸收产生统计学显著(p<0.05)降低作用(相较于金刚烷胺反应)所必需的最低活性剂量(L.A.D.)表示。
[1891] 大鼠睡眠觉醒脑电波法(SW-EEG)
[1892] SW-EEG分析为化合物重要功能活性的高度敏感性显示，其可另外洞悉潜在治疗应用(即经由药物分类指纹对比)。已显示全身性给药mGlu2/3受体激动剂及PAM会选择性抑制大鼠的快速眼动(REM)睡眠。内部工作已确认此效应受mGlu2受体介导，即不存在于mGlu2KO小鼠中。睡眠异常通常与CNS病症有关；因而，mGlu2调节剂的潜在用途还有利于治疗显现(REM)睡眠失常的CNS病症。更特定而言，REM出现次数的持续减少与REM潜伏期延长的组合为多数临床活性抗抑郁剂的典型SW架构指纹的一种关键特征。
[1893] 已研究经口给药本发明化合物对小鼠SW结构的作用。还已评估mGlu2/3受体激动剂LY404039及LY354740以供比较。
[1894] 发现所选化合物可以剂量依赖性方式减少大鼠的REM睡眠(最低活性剂量为3或10mg/kg，经口)。类似地，LY354740的急性给药显示REM睡眠减少(最低活性剂量3mg/kg，皮下)；还发现化合物LY404039以类似方式定性影响REM睡眠(3mg/kg，经口)。
[1895] LY354740(1、3、10mg/kg，皮下)的亚慢性处理(7日期间每日给药一次)产生耐受性(自第3天开始，对REM睡眠的作用开始降低，3及10mg/kg剂量的活性降低)，而类似处理时程(3、10及30mg/kg，经口)未降低化合物43的作用。
[1896] 表3.本发明化合物的药理学数据
[1897]
[1898]
[1899]
[1900]
[1901]
[1902]
[1903]
[1904]
[1905]
[1906]
[1907] n.t.意思是未测试
[1908] n.c.意思是不能计算EC50
[1909] 意思是测试一次
[1910] 在浓度-反应曲线未达到平稳阶段的情形下，不计算EC50值。根据定义，化合物的EC50值为达到最大反应的50％所需的浓度。
[1911] 在mGluR2激动剂(预定EC20浓度的谷氨酸)存在下测试所有化合物，以确定正向变构调节(GTPγS-PAM)。根据至少10种浓度的浓度-反应实验计算pEC50值。若进行更多次实验，则报导平均pEC50值且误差偏差为<0.5。
[1912] 表4a.本发明化合物在(PCP)诱发的小鼠快速移动测试中的药理学数据。
[1913] ED50为50％测试动物显示作用的剂量(每公斤体重毫克数)；Inh.意思是抑制。
[1914]
[1915]
[1916] a)估算的ED50值(n＝每种剂量3只；各剂量之间相差4倍)
[1917] 表4b.本发明化合物在大鼠CAR测试中的药理学数据。
[1918] ED50为50％测试动物显示作用的剂量(每公斤体重毫克数)；Inh.意思是抑制；*意思是化合物经口给药。
[1919]
[1920] a)估算的ED50值(不规则剂量反应)
[1921] b)估算的ED50值(n＝每种剂量3只；各剂量之间相差4倍)
[1922] 化 合 物 30、3、43、66、76、17、97、112、151、298、221、224、226、240、307、278、281、286、288、298、303、300、311、319、320、323、325、326、316及317抑制PCP诱发的小鼠快速移动，化合物43对d-安非他命诱发的小鼠快速移动也具有活性，且化合物3、43、97、224及
298也抑制大鼠的条件性回避反应，证明其可能的抗精神病潜力。
298也抑制大鼠的条件性回避反应，证明其可能的抗精神病潜力。
[1923] 表5.本发明化合物逆转金刚烷胺诱发的小鼠脑激活的药理学数据
[1924]
[1925] ≤意思是化合物在指定剂量下具有活性且未在较低剂量下测试。
[1926] 所观测的对金刚烷胺诱发的2DG吸收的逆转作用表明mGlu2PAM可以具有类似抗精神病的特性。
[1927] E.组合物实例
[1928] 如遍及这些实例中所用的“活性成分”是关于式(I)最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及立体化学异构形式。
[1929] 本发明制剂的典型配方实例如下：
[1930] 1.锭剂
[1931] 活性成分 5至50mg
[1932] 磷酸二钙 20mg
[1933] 乳糖 30mg
[1934] 滑石粉 10mg
[1935] 硬脂酸镁 5mg
[1936] 马铃薯淀粉 补足200mg
[1937] 在此实例中，活性成分可替换为相同量的任何本发明化合物，尤其相同量的任何示例性化合物。
[1938] 2.悬浮液
[1940] 3.可注射剂
[1941] 非经肠组合物通过将1.5重量％本发明活性成分在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌所制备。
[1942] 4.软膏
[1943] 活性成分 5至1000mg
[1944] 硬脂醇 3g
[1945] 羊毛脂 5g
[1946] 白凡士林(White petroleum) 15g
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶 | 2020-05-18 | 172 |
| 小剂量丙泊酚在制备防治抗创伤后应激障碍产品中的用途 | 2020-05-14 | 341 |
| 一种创伤后应激障碍的诊断评估系统 | 2020-05-11 | 573 |
| 用于治疗认知障碍的哒嗪衍生物、组合物和方法 | 2020-05-19 | 212 |
| 2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途 | 2020-05-20 | 890 |
| 创伤后应激障碍的治疗 | 2020-05-11 | 935 |
| 使用(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮治疗抑郁、焦虑、快感缺乏、疲劳、自杀意念和创伤后应激障碍的方法 | 2020-05-16 | 562 |
| 创伤后应激障碍的治疗药物 | 2020-05-12 | 760 |
| 一种腺苷化合物在制备防治应激障碍药物中的用途 | 2020-05-19 | 431 |
| 驾驶创伤后应激障碍虚拟现实治疗系统 | 2020-05-16 | 909 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈