2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途
阅读：890发布：2020-05-20
专利汇可以提供2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物(及其盐)，制备该化合物的方法和含该化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物调节甘 氨 酸转运蛋白(GIyT1)以及 治疗 精神病 、 认知障碍 、双相型 精神障碍 、抑郁障碍、焦虑障碍、 创伤后应激障碍 和 疼痛 的用途。，下面是2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.化合物或其可药用盐，其中：
所述化合物对应于式I：
1
A 选自：
5
任选取代有1个、2个或3个R 基团的苯基；和
7
任选取代有1个、2个或3个R 基团的5元或6元杂芳基；
2
A 选自：
2
取代有1个、2个或3个R 基团的苯基；和
6
任选取代有1个、2个或3个R 基团的杂芳基；
3 4
每个R独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基和NRR ；
1
R 选自H、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C3-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基，其中：
所述C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基；
所述杂环烷基-C1-C4-烷基任选取代有氧代；以及
所述氨基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C6-烷基羰基的氨基任选取代有一个或两个独立选择的C1-C4-烷基；
2
每 个R 独 立 选 自 卤 素、-CN、C2-C6 烯 基、C2-C6 炔 基、C3-C6环 烷 基、杂 环基、-SOR、-SO2R、-NH2、-SR、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、-CF3和-OCF3，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C6环烷基任选取代有一个或多个卤素；以及
6
所述杂环基任选取代有1个、2个或3个R 基团；
5
每个R 独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-SO2R、-SOR、-SR、C1-C4-烷基羰基氨基、羟基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基和杂环基，其中：
所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基任选取代有一个或多个卤素；
所述氨基羰基任选取代有至多两个独立选择的C1-C4-烷基；以及
所述杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代；
6
每 个R 独 立 选 自C1-C6- 烷 基、C1-C6-烷 氧 基、卤 素、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、-CF3、-OCF3、-CN和杂环基，其中：
所述杂环基任选被C1-C4-烷基取代；
7
每个R 独立选自C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、杂环基和C1-C4-烷氧基，其中：
所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C4-烷氧基任选取代有一个或多个卤素；以及所述杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代；
3 4
每个R 和R 独立选自H和C1-C6-烷基；以及
不包括对应于选自以下的结构的任何单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物(及其任何盐)：
1
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R 选自H、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧
基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C3-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基，其中：
所述C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基；
所述杂环烷基-C1-C4-烷基任选取代有氧代；以及
所述氨基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C6-烷基羰基的氨基任选取代有一个或两个独立选择的C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
1
R 选自H、C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基，其中：
所述C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选择的卤素；以及
5
每个R 独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-SO2R、-SOR、-SR和杂环基，其中：
所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基任选取代有一个或多个卤素；以及所述杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代。
1
4.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐，其中R 为任选取代有一个或多个独立选择的卤素的C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。
1
5.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐，其中R 选自芳基-C1-C4-烷基和杂环基-C1-C4-烷基，其中：
所述芳基-C1-C4-烷基和杂环基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选择的卤素。
1
6.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐，其中R 选自H、C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基。
1
7.根据权利要求6的化合物或其盐，其中R 为氢。
1
8.根据权利要求6的化合物或其盐，其中R 为C1-C6-烷基。
1
9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中R 为甲基。
1
10.根据权利要求6的化合物或其盐，其中R 为C3-C8-烯基。
1
11.根据权利要求6的化合物或其盐，其中R 为C3-C6环烷基。
1
12.根据权利要求1至11中的任一项的化合物或其盐，其中A 为任选取代有1个、2个
5
或3个R 基团的苯基。
1
13.根据权利要求12的化合物或其盐，其中A 为苯基。
2
14.根据权利要求1至13中的任一项的化合物或其盐，其中A 为取代有1个、2个或3
2
个R 基团的苯基。
2
15.根据权利要求14的化合物或其盐，其中至少一个R 基团为C1-C6-烷基。
2
16.根据权利要求15的化合物或其盐，其中至少一个R 基团为甲基。
2
17.根据权利要求1至15中的任一项的化合物或其盐，其中至少两个R 基团为独立选择的C1-C6-烷基。
2
18.根据权利要求17的化合物或其盐，其中至少两个R 基团为甲基。
19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包括对应于以下结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
2
20.根据权利要求14至16中的任一项的化合物或其盐，其中至少一个R 基团为卤素。
2
21.根据权利要求20的化合物或其盐，其中至少一个R 基团为氟。
22.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包括对应于以下结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
2 2
23.根据权利要求14至21中的任一项的化合物或其盐，其中A 为取代有两个R 基团的苯基。
24.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
25.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
26.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
27.根据权利要求1至26中的任一项的可药用盐，其中所述盐包括柠檬酸盐。
28.一种药物组合物，其中所述组合物包含：
根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐，和
可药用载体或稀释剂。
29.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐用于治疗精神病的方法。
30.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐用于治疗认知障碍的方法。
31.治疗需要精神病治疗的患者中的精神病的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐。
32.治疗需要认知障碍治疗的患者中的认知障碍的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐。
33.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神病。
34.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗认知障碍。
35.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途，其中所述认知障碍包括精神分裂症。
36.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途，其中所述认知障碍包括选自双相型障碍的障碍。
37.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途，其中所述认知障碍包括选自躁狂和/或躁狂性抑郁障碍的障碍。
38.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途，其中所述认知障碍包括选自焦虑障碍的障碍。
39.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途，其中所述认知障碍包括创伤后应激障碍。
40.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐，用于治疗精神病。
41.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐，用于治疗认知障碍。
42.根据权利要求41的化合物或其盐，其中所述认知障碍包括精神分裂症、双相型障碍、躁狂和躁狂性抑郁障碍，以及焦虑障碍。
43.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐用于治疗疼痛的方法。
44.治疗需要疼痛治疗的患者中的疼痛的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐。
45.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐，用于治疗疼痛。
46.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛。
2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途
[0002] 本发明要求美国临时专利申请61/148,024(2009年1月28日提交)的优先权权益。将上述专利申请的全文通过引用的方式并入本发明。
技术领域
[0003] 本发明涉及2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、该化合物的用途(包括例如治疗方法和药物制备)和制备该化合物的方法。
背景技术
[0004] 由于PCP的独特行为影响的发现，已经进行了一些研究以评价在由NMDA拮抗剂诱导的症状和神经认知缺陷和在精神分裂症中内源性观察到的那些之间的类似度。研究首先使用PCP本身进行，直到所述药物在二十世纪六十年代末期从市场退出为止。在那些研究中发现，PCP不仅诱导症状，而且诱导非常类似于精神分裂症的神经心理缺陷的神经心理缺陷。用氯胺酮的更新的研究强烈支持和扩展了最初的观察。该研究导致以下的假设：疾病患者和用NMDA拮抗剂治疗的人所经历的精神性和认知性影响由降低的NMDA受体介导的神经传递所导致。这被称为精神分裂症的NMDA机能减退假设。根据所述假设，精神分裂症和其它精神病的新的治疗可由在中枢神经系统中提高的NMDA活化所导致。原则上，这可通过用直接NMDA激动剂治疗来实现；然而，已知这种化合物导致神经毒性。甘氨酸是NMDA受体的必需共激动剂，它的浓度提高可导致提高的NMDA活化。甘氨酸浓度由甘氨酸转运蛋白的作用调节。用调节甘氨酸转运蛋白的化合物处理可提高突触甘氨酸水平，并因此导致NMDAr增强和疾病症状消除的改善。
[0005] 尽管存在治疗，但是全世界的许多人继续患有各种精神病和其它认知障碍。因此，需要新的化合物和/或组合物，例如调节甘氨酸转运蛋白的那些，和利用该化合物或组合物治疗该疾病、障碍或病症的方法。
发明内容
[0006] 本发明涉及2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物等；使用2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物的治疗方法(例如，用于治疗精神病和其它认知障碍和作为药理学工具的方法)；使用2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物制备药物；包含22-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物的组合物(例如，药物组合物)；制备2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物的方法；和在该制备方法中使用的中间体。
[0007] 简而言之，本发明部分地涉及式(I)化合物或其盐。式(I)对应于：
[0008]
[0009] 这里：
[0010] 在一些实施方案中，A1为任选取代有1个、2个或3个R5基团的苯基。可选择地，1 7
A 为任选取代有1个、2个或3个R 基团的5元或6元杂芳基。
A 为任选取代有1个、2个或3个R 基团的5元或6元杂芳基。
[0011] 在一些实施方案中，A2为取代有1个、2个或3个R2基团的苯基。可选择地，A2为6
任选取代有1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
任选取代有1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
[0012] 每个R独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基和NR3R4。
[0013] R1选自H、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C3-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基本身任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基。杂环烷基-C1-C4-烷基还任选取代有氧代。以及氨基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C6-烷基羰基的氨基任选取代有一个或两个独立选择的C1-C4-烷基。
[0014] 每个R2独立选自卤素、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基、杂环基、-SOR、-SO2R、-NH2、-SR、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、-CF3和-OCF3。C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C6环烷基本身任选取代有一个或多个卤素。另外，杂环基任选取代有1个、2个6
或3个R 基团。
或3个R 基团。
[0015] 每个R5独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-SO2R、-SOR、-SR、C1-C4-烷基羰基氨基、羟基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基和杂环基。C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素。氨基羰基任选取代有至多两个独立选择的C1-C4-烷基。另外，杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代。
[0016] 每个R6独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、-CF3、-OCF3、-CN和杂环基。杂环基本身任选被C1-C4-烷基取代。
[0017] 每个R7独立选自C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、杂环基和C1-C4-烷氧基。C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C4-烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素。另外，杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代。
[0018] 每个R3和R4独立选自H和C1-C6-烷基。
[0019] 本发明不包括对应于选自以下的结构(或其盐)的任何单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
[0020]
[0021]
[0022] 本发明还部分地涉及药物组合物。所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐。所述组合物还包含可药用载体或稀释剂。
[0023] 本发明还部分地涉及式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗病症(通常为障碍)。
[0024] 本发明还部分地涉及使用式(I)化合物或其可药用盐治疗病症的方法。
[0025] 本发明还部分地涉及治疗需要治疗的患者中的病症的方法。所述方法包括给予所述患者式(I)化合物或其可药用盐。
[0026] 本发明还部分地涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备药物(例如，药物组合物)中的用途，所述药物(例如，药物组合物)用于治疗病症。
具体实施方式
[0028] 说明性实施方案的这种描述仅意在使本领域其它技术人员了解申请人的发明、它的原理和它的实际应用，使得本领域其它技术人员可按它的大量形式容易地改造和应用本发明，当它们可最佳地适于特定用途的需要时。这种描述和它的具体实例在指示本发明具体实施方案时仅用于说明性目的。因此，本发明不限于说明书中所述的说明性实施方案，以及可进行各种改变。另外，应了解的是，为清楚的原因而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可组合起来以形成单一实施方案。相反地，为简洁的原因而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可组合起来以形成其亚组合。
[0029] 如上所述，本发明部分地涉及式(I)化合物或其盐。式(I)对应于：
[0030]
[0031] 式(I)的取代基如下定义：
[0032] 在一些实施方案中，A1为苯基(即，未取代的苯基)。在这些实施方案中，所述化合物对应于式(II)：
[0033]
[0034] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R5基团的苯基。在一些这种实施1 5 1 5
方案中，A 为取代有1个R 基团的苯基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基团的苯
1 5
基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的苯基。
方案中，A 为取代有1个R 基团的苯基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基团的苯
1 5
基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的苯基。
[0035] 在一些实施方案中，A1为5元或6元杂芳基(即，未取代的5元或6元杂芳基)。在一些实施方案中，杂芳基为5元的。在其它实施方案中，杂芳基为6元的。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为吡啶基。在其它实施方案中，杂芳基为嘧啶基。
[0036] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R7基团的5元或6元杂芳基。在1 7
一些这种实施方案中，A 为取代有1个R 基团的5元或6元杂芳基。在其它实施方案中，
1 7 1 7
A 为取代有2个R 基团的5元或6元杂芳基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R基团的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为5元的。在一些这种实施方案中，例如，取代的杂芳基为呋喃基。在其它实施方案中，取代的杂芳基为吡唑基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为6元的。在一些这种实施方案中，例如，取代的杂芳基为吡啶基。
一些这种实施方案中，A 为取代有1个R 基团的5元或6元杂芳基。在其它实施方案中，
1 7 1 7
A 为取代有2个R 基团的5元或6元杂芳基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R基团的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为5元的。在一些这种实施方案中，例如，取代的杂芳基为呋喃基。在其它实施方案中，取代的杂芳基为吡唑基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为6元的。在一些这种实施方案中，例如，取代的杂芳基为吡啶基。
[0037] 在一些实施方案中，A2为取代有1个、2个或3个R2基团的苯基。在一些这种实施2 2 2 2
方案中，A 为取代有1个R 基团的苯基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基团的苯
2 2
基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的苯基。
方案中，A 为取代有1个R 基团的苯基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基团的苯
2 2
基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的苯基。
[0038] 在一些实施方案中，A2为杂芳基(即，未取代的杂芳基)。在一些实施方案中，杂芳基为5元的。在一些实施方案中，杂芳基为6元的。在一些实施方案中，杂芳基为9元的。2
在一些这种实施方案中，例如，A 为吲唑基。
在一些这种实施方案中，例如，A 为吲唑基。
[0039] 在一些实施方案中，A2为取代有1个、2个或3个R6基团的杂芳基。在一些这种2 6 2 6
实施方案中，A 为取代有1个R 基团的杂芳基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基
2 6
团的杂芳基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的杂芳基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为5元的。在一些实施方案中，取代的杂芳基为6元的。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为吡啶基。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为嘧啶基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为9元的。
实施方案中，A 为取代有1个R 基团的杂芳基。在其它实施方案中，A 为取代有2个R 基
2 6
团的杂芳基。以及在其它实施方案中，A 为取代有3个R 基团的杂芳基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为5元的。在一些实施方案中，取代的杂芳基为6元的。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为吡啶基。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为嘧啶基。在一些实施方案中，取代的杂芳基为9元的。
[0040] 在上面的实施方案中，每个R独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基和3 4
NRR。
NRR。
[0041] 在一些这种实施方案中，R为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，R为甲基。在其它实施方案中，R为乙基。以及，在其它实施方案中，R为丙基。
[0042] 在一些这种实施方案中，R为C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基。
[0043] 在一些这种实施方案中，R为NR3R4。
[0044] R1选自H、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C3-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基本身任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基。另外，杂环烷基-C1-C4-烷基任选取代有氧代。以及氨基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C6-烷基羰基的氨基任选取代有一个或两个独立选择的C1-C4-烷基。
[0045] 在一些实施方案中，R1为C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例1 1
如，R 为甲氧基乙基。在其它实施方案中，R 为甲氧基丙基。
如，R 为甲氧基乙基。在其它实施方案中，R 为甲氧基丙基。
[0046] 在一些实施方案中，R1为羟基-C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为2-羟基乙基。
[0047] 在一些实施方案中，R1为氰基-C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为氰基甲基。
[0048] 在一些实施方案中，R1为氨基-C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为1
2-氨基乙基。在其它实施方案中，例如，R 为2-氨基丙基。
2-氨基乙基。在其它实施方案中，例如，R 为2-氨基丙基。
[0049] 在一些实施方案中，R1为C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方1
案中，例如，R 为甲基羰基氨基乙基。
案中，例如，R 为甲基羰基氨基乙基。
[0050] 在一些实施方案中，R1为氨基羰基-C1-C6-烷基，其中所述氨基任选取代有一个或1
两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基羰基甲基。在
1
其它实施方案中，例如，R 为氨基羰基甲基。
两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基羰基甲基。在
1
其它实施方案中，例如，R 为氨基羰基甲基。
[0051] 在一些实施方案中，R1为氨基-C1-C6-烷基羰基，其中所述氨基任选取代有一个或1
两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基甲基羰基。在
1
其它实施方案中，R 为氨基甲基羰基。
两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基甲基羰基。在
1
其它实施方案中，R 为氨基甲基羰基。
[0052] 在一些实施方案中，R1为氨基羰基氧基-C1-C4-烷基，其中所述氨基任选取代有一1
个或两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基羰基氧基乙基。
个或两个独立选择的C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为二甲基氨基羰基氧基乙基。
[0053] 在一些实施方案中，R1为C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案1
中，例如，R 为乙氧基羰基甲基。
中，例如，R 为乙氧基羰基甲基。
[0054] 在一些实施方案中，R1选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基本身任选取代有一个或多个独立选择的卤素。
[0055] 在一些实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在一些这种实施方案中，R1为环丙基。在1
其它实施方案中，R 为环丁基。
其它实施方案中，R 为环丁基。
[0056] 在一些实施方案中，R1为C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。在一些实施方案中，例如，1
R 为环丙基甲基。
R 为环丙基甲基。
[0057] 在一些实施方案中，R1为取代有一个或多个独立选择的卤素的C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基。
[0058] 在一些实施方案中，R1为芳基-C1-C4-烷基。在一些实施方案中，例如，R1为苯基甲基。
[0059] 在一些实施方案中，R1为杂环基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为1 1
吡咯烷基甲基。在其它实施方案中，R 为吡咯烷基乙基。在其它实施方案中，R 为四氢呋
1
喃基甲基。在其它实施方案中，R 为吗啉基乙基。
吡咯烷基甲基。在其它实施方案中，R 为吡咯烷基乙基。在其它实施方案中，R 为四氢呋
1
喃基甲基。在其它实施方案中，R 为吗啉基乙基。
[0060] 在一些实施方案中，R1为任选取代有氧代的杂环烷基-C1-C4-烷基。在一些实施方1
案中，例如，R 为2-氧代-噁唑烷基。
案中，例如，R 为2-氧代-噁唑烷基。
[0061] 在一些实施方案中，R1为杂芳基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为吡啶基甲基。
[0062] 在一些实施方案中，R1为取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基1
的杂芳基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为甲基吡唑基甲基。
的杂芳基-C1-C4-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R 为甲基吡唑基甲基。
[0063] 在一些实施方案中，R1选自芳基-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基。芳基-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基又取代有一个或多个独立选择的卤素。
[0064] 在一些实施方案中，R1选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基。
[0065] 在一些实施方案中，R1为氢。
[0066] 在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为甲基。1 1
在其它实施方案中，R 为乙基。在其它实施方案中，R 为丙基。在另外的其它实施方案中，
1 1
R 为丁基。以及在其余的另外的其它实施方案中，R 为戊基。
在其它实施方案中，R 为乙基。在其它实施方案中，R 为丙基。在另外的其它实施方案中，
1 1
R 为丁基。以及在其余的另外的其它实施方案中，R 为戊基。
[0067] 在一些实施方案中，R1为卤代-C3-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，R1为3，3，3-三氟丙基。
[0068] 在一些实施方案中，R1为C3-C8-烯基。
[0069] 在一些实施方案中，R1为杂环烷基。在一些这种实施方案中，例如，杂环烷基为3元至6元环。
[0070] 在一些实施方案中，R1为杂芳基。在一些这种实施方案中，例如，杂芳基为5-元环。在其它实施方案中，杂芳基为6-元环。
[0071] 每个R2独立选自卤素、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基、杂环基、-SOR、-SO2R、-NH2、-SR、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、-CF3和-OCF3。C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C6环烷基本身任选取代有一个或多个卤素。以及杂环基任选取代有1个、2个或6
3个R 基团。
3个R 基团。
[0072] 在一些实施方案中，至少一个R2基团为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例2 2
如，至少一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，至少一个R 基团为乙基。
如，至少一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，至少一个R 基团为乙基。
[0073] 在一些实施方案中，至少两个R2基团为独立选择的C1-C6-烷基。在一些这种实施2
方案中，例如，至少两个R 基团为甲基。
方案中，例如，至少两个R 基团为甲基。
[0074] 在一些实施方案中，至少一个R2基团为任选取代有一个或多个独立选择的卤素的2
C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，至少一个R 基团为三氟甲基。
C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例如，至少一个R 基团为三氟甲基。
[0075] 在一些实施方案中，至少一个R2基团为C1-C6-烷氧基。在一些这种实施方案中，2
例如，至少一个R 基团为甲氧基。
例如，至少一个R 基团为甲氧基。
[0076] 在一些实施方案中，至少两个R2基团为独立选择的C1-C6-烷氧基。在一些这种实2
施方案中，例如，至少两个R 基团为甲氧基。
施方案中，例如，至少两个R 基团为甲氧基。
[0077] 在一些实施方案中，至少一个R2基团为卤素。在一些这种实施方案中，例如，至少2 2
一个R 基团为氟。在其它实施方案中，例如，至少一个R 基团为氯。在其它实施方案中，例
2
如，至少一个R 基团为溴。
一个R 基团为氟。在其它实施方案中，例如，至少一个R 基团为氯。在其它实施方案中，例
2
如，至少一个R 基团为溴。
[0078] 在一些实施方案中，至少两个R2基团为独立选择的卤素。在一些这种实施方案中，2
例如，至少两个R 基团为氯。
例如，至少两个R 基团为氯。
[0079] 在其它实施方案中，存在至少两个R2基团，以及R2基团不全相同。例如，在一些实2 2 2
施方案中，一个R 基团为甲基以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案中，一个R 基
2 2 2
团为氯以及一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以及一个R 基团为
2 2
氟。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案
2 2 2
中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以
2 2 2
及一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为甲基。在
2 2
其它实施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为氨基。以及在其它实施方案中，一个
2 2
R 基团为氟以及两个R 基团为甲基。
施方案中，一个R 基团为甲基以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案中，一个R 基
2 2 2
团为氯以及一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以及一个R 基团为
2 2
氟。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案
2 2 2
中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为三氟甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氯以
2 2 2
及一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为甲基。在
2 2
其它实施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为氨基。以及在其它实施方案中，一个
2 2
R 基团为氟以及两个R 基团为甲基。
[0080] 每个R3和R4独立选自H和C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R3和R4中的每个为3 4
H。在其它实施方案中，每个R 和R 为独立选择的C1-C6-烷基。以及，在其它实施方案中，
3 4
R 为H，以及R 为C1-C6-烷基。
H。在其它实施方案中，每个R 和R 为独立选择的C1-C6-烷基。以及，在其它实施方案中，
3 4
R 为H，以及R 为C1-C6-烷基。
[0081] 每个R5独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-SO2R、-SOR、-SR、C1-C4-烷基羰基氨基、羟基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基和杂环基。C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素。氨基羰基任选取代有至多两个独立选择的C1-C4-烷基。以及杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代。
[0082] 在一些实施方案中，每个R5独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-SO2R、-SOR、-SR和杂环基。C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素。以及杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代。
[0083] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为卤素。在一些这种实施方案中，例如，至少5 5 5
一个R 为溴。在其它实施方案中，至少一个R 为氟。在其它实施方案中，至少一个R 为氯。
一个R 为溴。在其它实施方案中，至少一个R 为氟。在其它实施方案中，至少一个R 为氯。
[0084] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为氰基(即，-CN)。
[0085] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为羟基(即，-OH)。
[0086] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为氨基(即，-NH2)。
[0087] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例5 5
如，至少一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，至少一个R 基团为丁基。
如，至少一个R 基团为甲基。在其它实施方案中，至少一个R 基团为丁基。
[0088] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为C1-C6-烷氧基。在一些这种实施方案中，5
例如，至少一个R 基团为丙氧基。
例如，至少一个R 基团为丙氧基。
[0089] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为杂环基。在一些这种实施方案中，例如，至5
少一个R 基团为杂环烷基，例如，吗啉基。
少一个R 基团为杂环烷基，例如，吗啉基。
[0090] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为C1-C4-烷氧基羰基。在一些这种实施方案5
中，例如，至少一个R 基团为丙氧基羰基。
中，例如，至少一个R 基团为丙氧基羰基。
[0091] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为任选取代有至多两个独立选择的C1-C4-烷5
基的氨基羰基。在一些这种实施方案中，例如，至少一个R 基团为二-(甲基)氨基羰基。
基的氨基羰基。在一些这种实施方案中，例如，至少一个R 基团为二-(甲基)氨基羰基。
[0092] 在一些实施方案中，至少一个R5基团为C1-C4-烷基羰基氨基。在一些这种实施方5
案中，例如，至少一个R 基团为甲基羰基氨基。
案中，例如，至少一个R 基团为甲基羰基氨基。
[0093] 每个R6独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、-CF3、-OCF3、-CN和杂环基。杂环基本身任选被C1-C4-烷基取代。
[0094] 在一些实施方案中，至少一个R6基团为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，例6
如，至少一个R 基团为甲基。
如，至少一个R 基团为甲基。
[0095] 在一些实施方案中，至少两个R6基团为独立选择的C1-C6-烷基。在一些这种实施6
方案中，例如，至少两个R 基团为甲基。
方案中，例如，至少两个R 基团为甲基。
[0096] 在一些实施方案中，至少一个R6基团为-CF3。
[0097] 在一些实施方案中，至少一个R6基团为卤素。在一些这种实施方案中，例如，至少6 6
一个R 基团为氯。在其它实施方案中，至少一个R 基团为溴。
一个R 基团为氯。在其它实施方案中，至少一个R 基团为溴。
[0098] 在一些实施方案中，至少两个R6基团为独立选择的卤素。在一些这种实施方案中，6 6
例如，至少两个R 基团为氯。在一些这种实施方案中，例如，至少两个R 基团为氟。
例如，至少两个R 基团为氯。在一些这种实施方案中，例如，至少两个R 基团为氟。
[0099] 在一些实施方案中，至少一个R6为-SR。在一些这种实施方案中，例如，至少一个6
R 为甲基硫烷基(或“甲基硫基”或-SCH3)。
R 为甲基硫烷基(或“甲基硫基”或-SCH3)。
[0100] 在其它实施方案中，存在至少两个R6基团，以及R6基团不全相同。例如，在一些实6 6
施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为-CF3。
施方案中，一个R 基团为氟以及一个R 基团为-CF3。
[0101] 每个R7独立选自C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-SO2R、-SOR、-SR、苯基、杂环基和C1-C4-烷氧基。C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C4-烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素。以及杂环基任选被C1-C4-烷基或卤素取代；
[0102] 在一些实施方案中，至少一个R7基团为C1-C6-烷基。在一些这种实施方案中，至7
少一个R 基团为甲基。
少一个R 基团为甲基。
[0103] 在一些实施方案中，A1为苯基；以及A2为取代有1个、2个或3个R2基团的苯基。
[0104] 在一些实施方案中，A1为苯基(即，在结构上对应于式(II)的化合物)，以及A2为杂芳基。
[0105] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R5基团的苯基；以及A2为取代有2
1个、2个或3个R 基团的苯基。
1个、2个或3个R 基团的苯基。
[0106] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R5基团的苯基；以及A2为杂芳基。
[0107] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R5基团的苯基；以及A2为取代有6
1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
[0108] 在一些实施方案中，A1为5元或6元杂芳基；以及A2为取代有1个、2个或3个R2基团的苯基。
[0109] 在一些实施方案中，A1为5元或6元杂芳基，以及A2为杂芳基。
[0110] 在一些实施方案中，A1为5元或6元杂芳基；以及A2为取代有1个、2个或3个R6基团的杂芳基。
[0111] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R7基团的5元或6元杂芳基；以2 2
及A 为取代有1个、2个或3个R 基团的苯基。
及A 为取代有1个、2个或3个R 基团的苯基。
[0112] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R7基团的5元或6元杂芳基；以2
及A 为杂芳基。
及A 为杂芳基。
[0113] 在一些实施方案中，A1为取代有1个、2个或3个R7基团的5元或6元杂芳基；以2 6
及A 为取代有1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
及A 为取代有1个、2个或3个R 基团的杂芳基。
[0114] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为下表1中所述的化合物或盐。
[0115] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为对应于下表1中所示的非盐结构的化合物或其可药用盐。
[0116] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为下表2中所示的化合物或其可药用盐。
[0117] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为下表3中所示的化合物或其可药用盐。
[0118] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为对应于下面的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的任何其它混合物，或该异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物的可药用盐：
[0119]
[0120] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为对应于下面的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的任何其它混合物，或该异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物的可药用盐：
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131] 在一些实施方案中，所述化合物或盐为对应于下面的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的任何其它混合物，或该异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物的可药用盐：
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139] 本发明不包括对应于选自以下的结构的任何单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物(或其盐)：
[0140]
[0141]
[0142] 在一些实施方案中，所述化合物包括对应于以下结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
[0143]
[0144] 在一些实施方案中，所述化合物包括对应于以下结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物：
[0145]
[0147]
[0148] 式(I)意在涵盖对应于式(I)的任何单一手性异构体以及对应于式(I)的手性异构体的任何混合物(例如，外消旋物)。因此，式(I)涵盖对应于式(IA)的单一手性异构体：
[0149]
[0150] 式(I)还涵盖对应于式(IB)的单一手性异构体：
[0151]
[0152] 式(I)还涵盖上面的手性异构体的外消旋混合物(即，两种异构体的混合物，其中所述两种异构体的比率近似为50∶50)。以及式(I)涵盖上面的两种手性异构体的任何其它混合物，其中所述两种异构体的比率不接近50∶50。
[0153] 在一些实施方案中，对应于式(I)的单一手性异构体(或其盐)通过以下方法得到：使用例如手性色谱分离，从异构体(或其盐)的混合物分离。在其它实施方案中，式(I)的单一手性异构体(或其盐)通过从例如手性原料直接合成获得。在一些实施方案中，一种手性异构体对其镜像手性异构体的比率(在例如药物组合物中)大于约9∶1。在一些这种实施方案中，所述比率为至少约95∶5。在其它该实施方案中，所述比率为至少约98∶2。在另外的其它该实施方案中，所述比率为至少约99∶1。以及在其余的另外的其它该实施方案中，存在一种手性异构体，而无任何可检测量的它的镜像手性异构体。
[0154] 当结构示出碳的手性时，它用深色楔形线(dark wedge)或离散楔形线(hashed wedge)图示手性碳的取代基中的一个的方向，分别如上面的两个式(IA)和(IB)中所示。除非另外指出，指向相对方向的碳取代基为氢。这种标记法与常规有机化学命名规则一致。
因此，例如，式(IA)可选择地可在式(IA-1)中如下示出：
因此，例如，式(IA)可选择地可在式(IA-1)中如下示出：
[0155]
[0156] 类似地，式(IB)可选择地可在式(IB-1)中如下示出：
[0157]
[0158] 本发明化合物的预期的盐包括酸加成盐。盐可为有利的，由于它的化学或物理性质中的一个或多个，例如在不同温度和湿度的稳定性，或在水、油或其它溶剂中的希望的溶解度。在一些情况中，可使用盐促进化合物的分离或纯化。在一些实施方案中(特别是在以下情况中：所述盐预期用于给药至动物，或者为在制备预期用于给药至动物的化合物或盐中使用的试剂)，盐为可药用的。
[0159] 通常，酸加成盐可通过各种无机或有机酸制备。该盐通常可通过以下方法形成：例如，使用本领域已知的各种方法，使化合物与酸(例如，化学计量的酸)混合。这种混合可在水、有机溶剂(例如，醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或水/有机混合物中进行。典型地可用于形成酸加成盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括，例如，有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环酸、羧酸和磺酸类。有机盐的具体实例包括胆酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸(及其衍生物，例如，二苯甲酰基酒石酸盐)、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐(及其衍生物)、扑酸盐(双羟萘酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸(algenic acid)盐、β-羟基丁酸盐、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、glycoheptanoate、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。在一些实施方案中，所述盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐(edentate)、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(myethylsulfate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖铵盐(N-methylglucarnine ammonium salt)、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。在一些实施方案中，所述盐包括柠檬酸盐或甲酸盐。
[0160] 式(I)化合物及其盐意在涵盖可形成的任何互变异构体。“互变异构体”为由氢原子迁移导致的平衡存在的任何其它结构异构体，例如，酰胺-亚胺酸互变异构现象。
[0161] 可预期的是，式(I)化合物的胺或其盐可形成N-氧化物。这种N-氧化物意在由式(I)化合物及其盐涵盖。N-氧化物一般可通过以下方法形成：用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过羧酸)处理胺。参见，例如，Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，th4 Edition，Wiley Interscience。N-氧化物也可通过以下方法制备：例如，在惰性溶剂如二氯甲烷中，使胺与m-CPBA反应。参见L.W.Deady，Syn.Comm.，7，pp.509-514(1977)。
[0162] 可预期的是，式(I)化合物或其盐在某些溶剂中和在某些温度可形成可分离的阻转异构体。式I化合物及其盐意在涵盖任何这种阻转异构体。阻转异构体一般可通过例如手性LC分离。
[0163] 式(I)化合物及其盐意在涵盖式(I)化合物或其盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)衍生物。这种衍生物是式(I)化合物或其盐的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代的衍生物。可结合2 3 11 13 14 13 15 15
的放射性核素的实例包括 H(氘，也写作“D”)、H(氚，也写作“T”)、C、C、C、N、N、O、
17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、F、S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I和 I。所用的放射性核素将取决于放
3 14
射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，H或 C经常是有用
11 18 3
的。对于放射性成像应用，C或 F经常是有用的。在一些实施方案中，放射性核素为 H。
14 11
在一些实施方案中，放射性核素为 C。在一些实施方案中，放射性核素为 C。以及在一些
18
实施方案中，放射性核素为 F。
的放射性核素的实例包括 H(氘，也写作“D”)、H(氚，也写作“T”)、C、C、C、N、N、O、
17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、F、S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I和 I。所用的放射性核素将取决于放
3 14
射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，H或 C经常是有用
11 18 3
的。对于放射性成像应用，C或 F经常是有用的。在一些实施方案中，放射性核素为 H。
14 11
在一些实施方案中，放射性核素为 C。在一些实施方案中，放射性核素为 C。以及在一些
18
实施方案中，放射性核素为 F。
[0164] 式(I)化合物及其盐意在涵盖式(I)化合物及其盐的所有固态形式。式(I)化合物及其盐还意在涵盖式(I)化合物及其盐的所有溶剂化(例如，水合)和非溶剂化形式。
[0165] 式(I)化合物及其盐还意在涵盖偶联配偶体(coupling partner)，其中式(I)化合物或其盐通过与所述化合物或盐例如化学偶联或物理缔合而与偶联配偶体连接。偶联配偶体的实例包括标记或报道分子、支撑底物、载体或运输分子、效应物、药物、抗体或抑制剂。偶联配偶体可经化合物上的适当的官能基团如氨基与式(I)化合物或其盐共价连接。其它衍生物包括用脂质体配制式(I)化合物或其盐。
[0166] 本发明部分地提供了治疗动物(特别是哺乳动物)中的各种障碍的方法。哺乳动物包括，例如，人类。哺乳动物还包括，例如，伴侣动物(例如，狗、猫和马)、家畜动物(例如，牛和猪)；实验室动物(例如，小鼠和大鼠)；以及野生、动物园和马戏动物(例如，熊、狮、虎、猿和猴)。
[0167] 如下面在实施例中所示，已经观察到，本发明的化合物和盐调节甘氨酸转运蛋白1，并且具体地，作为甘氨酸转运蛋白1(“GlyT1”)的拮抗剂。因此认为，本发明的化合物和盐可用于调节甘氨酸转运蛋白以治疗由甘氨酸转运蛋白介导的各种病症(或与甘氨酸转运蛋白相关的各种病症)。在一些实施方案中，本发明的化合物和盐呈现出下列特征中的一个或多个：理想的效能、理想的效率、理想的贮存稳定性、对于一定范围的患者理想的耐受性，和理想的安全性。
[0168] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐用于调节(通常为拮抗)GlyT1。
[0169] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗与GlyT1活性相关的病症(通常为障碍)。
[0170] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗需要精神病治疗的患者中的精神病。
[0171] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗需要认知障碍治疗的患者中的认知障碍。
[0173] 在一些实施方案中，例如，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗精神分裂症。
[0174] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗情感性分裂症。
[0175] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗妄想性精神障碍。
[0176] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗短时精神障碍。
[0177] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗分享性精神障碍(shared psychotic disorder)。
[0178] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗一般医疗状况引起的精神障碍。
[0179] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗心境障碍。心境障碍包括，例如，a)抑郁障碍，包括但不限于严重抑郁障碍和心境恶劣障碍；b)双相抑郁症和/或双相躁狂，包括但不限于双相i(包括但不限于具有躁狂、抑郁或混合发作的那些)和双相ii型障碍；c)循环型情感障碍(cyclothymiac’sdisorders)；和d)一般医疗状况引起的心境障碍。
[0180] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗双相型障碍。
[0181] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗选自躁狂和躁狂性抑郁障碍的认知障碍。
[0182] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗焦虑障碍。在一些这种实施方案中，所述焦虑障碍包括选自以下的障碍：恐怖性障碍不伴广场恐怖、恐怖性障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴任何恐怖性障碍史、特异恐怖、社交恐怖症、强迫性障碍、应激相关障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症和一般医疗状况引起的广泛性焦虑症。
[0183] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗创伤后应激障碍。
[0184] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗痴呆。
[0185] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗睡眠障碍。
[0186] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗经常在婴儿、儿童或青少年中开始诊断出的障碍。这种障碍通常包括，例如，精神发育迟滞、唐氏综合征(downs syndrome)、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、综合性精神发育障碍、注意缺陷和分裂性行为障碍、婴幼儿或幼童喂养和进食障碍(feeding and eating disorders of infancy or early childhood)、抽动障碍和排泄障碍。
[0187] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗精神活性物质有关的障碍。这种障碍包括，例如，精神活性物质依赖；精神活性物质滥用；精神活性物质中毒(substance intoxication)；精神活性物质脱瘾；酒精有关的障碍；安非他明(或安非他明样)有关的障碍；咖啡因有关的障碍；大麻有关的障碍；可卡因有关的障碍；致幻剂有关的障碍；吸入剂有关的障碍；尼古丁有关的障碍；阿片样有关的障碍；苯环利定(或苯环利定样)有关的障碍；和镇静剂有关的障碍、催眠药有关的障碍或抗焦虑药有关的障碍。
[0188] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗注意缺陷和分裂性行为障碍。
[0189] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗进食障碍。
[0190] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗人格障碍。这种障碍包括，例如，强迫性人格障碍。
[0191] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗冲动控制障碍。
[0192] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗抽动障碍。这种障碍包括，例如，图雷特精神障碍(Tourette’s disorder)、慢性运动性或发声性抽动障碍；和短暂性抽动障碍。
[0193] 上面的病症和障碍中的许多例如在American Psychiatric Association：diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，text revision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中定义。
[0195] 可预期的是，式I化合物或其可药用盐可通过以下方式给药：口服、含服、经阴道、经直肠、经吸入、经吹入、鼻内、舌下、局部或肠胃外给药(例如，肌内、皮下、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内或通过注射到关节内)。
[0196] 在一些实施方案中，本发明的化合物或盐口服给药。
[0197] 在一些实施方案中，本发明的化合物或盐静脉内给药。
[0198] 在一些实施方案中，本发明的化合物或盐肌内给药。
[0199] 在一些实施方案中，本发明的化合物或盐用于制备药物(即，药物组合物)。通常，所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物或盐。包含本发明的化合物或盐的药物组合物可广泛地变动。尽管可预期的是，本发明的化合物或盐可单独给药(即，无任何其它活性或非活性成分)，但是药物组合物通常将包含一种或多种另外的活性成分和/或惰性成分。有时，将在本发明药物组合物中存在的惰性成分统称为“载体和稀释剂”。载体和稀释剂的用于制备药物组合物的方法和用途是本领域中公知的。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，15th Edition，1975。
[0200] 包含式I化合物或其可药用盐的药物组合物可广泛地变动。例如，可预期的是，可配制所述组合物，以用于各种适合的给药途径和方式，包括口服、直肠、经鼻、局部、含服、舌下、经阴道、吸入、吹入或肠胃外给药。可预期的是，这种组合物可例如为以下形式：固体、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、薄雾剂(mist)、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、细碎粉末剂和用于吸入的气雾剂或喷雾剂。在一些实施方案中，所述组合物包含可口服给药的固体或液体剂量形式。
[0201] 固体形式组合物可包括，例如，粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可包含一种或多种物质。这种物质通常为惰性的。载体也可作为，例如，稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、助悬剂、粘合剂或崩解剂。它也可作为，例如，包胶材料。经常适合的载体的实例包括药物级甘露醇、乳糖、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖(例如，葡萄糖和蔗糖)、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、纤维素、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素和羧甲基纤维素纳)、糖精钠、低熔点蜡和可可脂。
[0202] 在粉末剂中，载体通常为细碎固体，其与细碎活性组分混合。在片剂中，通常将活性组分以适合的比例与具有理想粘合性质的载体混合并压缩成希望的形状和尺寸。
[0203] 为制备栓剂组合物，通常首先将低熔点蜡(例如，脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔融，接着通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后，将熔融均匀混合物倒入尺寸合宜的模具中，并使其冷却和固化。可存在于栓剂组合物中的非刺激性赋形剂的实例包括，例如，可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
[0204] 液体组合物可通过以下方法制备：例如，将本发明的化合物或盐溶解或分散在载体如水、水/丙二醇溶液、盐水、右旋糖水溶液(saline aqueousdextrose)、甘油或乙醇中。在一些实施方案中，用于口服给药的水溶液可通过以下方法制备：将本发明的化合物或盐与增溶剂(例如，聚乙二醇)一起溶解在水中。也可添加例如着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。在一些实施方案中，用于口服给药的含水混悬剂可通过以下方法制备：将呈细碎形式的本发明的化合物或盐与粘性材料如一种或多种天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳或其它助悬剂一起分散在水中。如果希望，所述液体组合物也可含有其它无毒辅助惰性成分如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、单月桂酸失水山梨醇酯、三乙醇胺、乙酸钠、单月桂酸失水山梨醇酯、油酸三乙醇胺等。这种组合物也可含有其它成分，例如，一种或多种药物辅料。
[0205] 在一些实施方案中，所述药物组合物含有约0.05％至约99％(以重量计)的本发明的化合物或盐。在一些这种实施方案中，例如，所述药物组合物含有约0.10％至约50％(以重量计)的本发明的化合物或盐。
[0206] 当本发明的化合物或盐作为唯一疗法给药用于治疗病症(通常为障碍或疾病)时，“治疗有效量”为这样的量，即，其足以降低或完全缓解病症的症状或其它有害影响；治愈病症；逆转、完全停止或减缓病症的发展；降低病症恶化的危险；或延迟或降低病症发作的危险。
[0207] 给药的最佳剂量和频率将取决于治疗的具体病症及其严重性；患者的物种；具体患者的年龄、大小和重量、膳食和一般身体状况；脑/体重比率；患者可采取的其它药疗法；给药途径；制剂；和医师(在人类患者的情形下)、兽医(在非人类患者的情形下)和本领域其它技术人员已知的各种其它因素。
[0208] 可预期的是，在一些实施方案中，本发明的化合物或盐的最佳量大于约10pg/kg体重/天。在一些实施方案中，本发明的化合物或盐的最佳量为至少约0.1mg/kg体重/天。在一些实施方案中，所述最佳量不大于约20mg/kg体重/天。在一些实施方案中，所述最佳量为约0.1mg/kg/天至约20mg/kg体重/天。
[0209] 可预期的是，所述药物组合物可为一个或多个单位剂量形式。因此，可将所述组合物分成含适当数量的活性组分的单位剂量。所述单位剂量形式可为，例如，胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者可为呈包装形式的适当数目的任何这些。单位剂量形式可选择地可为包装的制品，其中所述包装含有离散数量的组合物，例如，包装的片剂、胶囊剂，或者小瓶(vials)或安瓿中的粉末剂。单位剂量形式可通过例如药学领域中公知的各种方法制备。
[0210] 可预期的是，剂量可如下给予：每日一次或以分开的剂量，例如，每日2-4次。
[0211] 可预期的是，式(I)化合物或其盐可与一种或多种其它药物活性化合物并行给药、同时给药、顺序给药或单独给药。可预期的是，在一些这种实施方案中，一种或多种其它药物活性化合物可为一种或多种其它式(I)化合物和/或其可药用盐。还可预期的是，在一些实施方案中，一种或多种其它药物活性化合物可选自下列中的一种或多种：抗抑郁药；抗精神病药；抗焦虑药；抗惊厥药；阿尔茨海默治疗药(Alzheimer′s therapies)；帕金森治疗药(Parkinson’s therapies)；用于治疗锥体外系综合征的药剂；偏头痛治疗药(migraine therapies)；中风治疗药(stroke therapies)；神经性疼痛治疗药；伤害性疼痛治疗药(nociceptive pain therapies)；失眠症治疗药(insomnia therapies)；情绪稳定剂；用于治疗ADHD的药剂；用于治疗精神活性物质滥用障碍、依赖和脱瘾的药剂；认知增强剂；记忆增强剂；抗炎剂；和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(或“5-羟色胺特异性再摄取抑制剂”或SSRI”)。还可预期的是，式(I)化合物或其盐可作为与放射疗法的联合治疗的一部分给药。另外，可预期的是，式(I)化合物或其盐可作为与化学疗法的联合治疗给药。在一些这种实施方案中，所述化学疗法包括一种或多种下列类别的抗肿瘤剂：抗增殖/抗肿瘤药、细胞抑制剂、抗浸润药(anti-invasion agents)、生长因子功能抑制剂、抗血管生成药、血管损害药(vascular damaging agents)、内皮素受体拮抗剂、反义治疗药、基因疗法和免疫疗法。还可预期的是，式(I)化合物或其盐可作为镇痛剂在全身麻醉或监控麻醉护理期间使用。经常使用具有不同性质的药剂的组合来实现维持麻醉状态所需要的效果(例如，健忘、镇痛、肌松弛和镇静)的平衡。这种组合可包括，例如，一种或多种吸入的麻醉药、催眠药、抗焦虑剂、神经肌肉阻滞药和/或阿片样物质。
[0212] 在一些实施方案中(其中使用联合治疗)，式(I)化合物或其盐的量和一种或多种其它药物活性药剂的量在组合起来时在治疗上有效，以治疗动物患者中的目标障碍。在这种情形下，组合的量为“治疗有效量”，如果它们在组合起来时足以降低或完全缓解障碍的症状或其它有害影响；治愈障碍；逆转、完全停止或减缓障碍的发展；降低障碍恶化的危险；或延迟或降低障碍发作的危险。通常，该量可由本领域技术人员通过以下方法测定：例如，从在本专利中对于式(I)化合物或其盐所述的剂量范围和一种或多种其它药物活性化合物的已证实的或以其它方式公布的剂量范围开始。
[0213] 当在联合治疗中使用时，可预期的是，式(I)化合物或其盐和其它活性成分可按单一组合物、完全独立的组合物或其组合给药。还可预期的是，所述活性成分可并行给药、同时给药、顺序给药或单独给药。联合治疗的具体组成和给药频率将取决于多种因素，包括，例如，给药途径、治疗的病症、患者物种、当组合到单一组合物中时在活性成分之间的任何潜在相互作用、当给药至动物患者时在活性成分之间的任何相互作用，和医师(在人类患者的情形下)、兽医(在非人类患者的情形下)和本领域其它技术人员已知的各种其它因素。
[0214] 本发明还部分地涉及包含式(I)化合物或其盐的试剂盒(kit)。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含一种或多种另外的组分，例如：(a)用于给药式(I)化合物或其盐的装置；(b)用于给药式(I)化合物或其盐的说明书；(c)载体、稀释剂或赋形剂(例如，再悬浮剂)；和(d)另外的活性成分，其可为与式(I)化合物或其盐相同和/或不同的剂量形式。在一些实施方案中(特别是当所述试剂盒预期用于给予动物患者式I化合物或其盐时)，所述盐为可药用盐。
[0215] 实施例
[0216] 下列实施例仅说明本发明实施方案，以及不以任何方式限制本公开的其余部分。
[0217] [3H]甘氨酸摄取测定
[0218] 试剂
[0219] 重组人GlyT1b-CHO细胞(hGlyT1b-CHO)的制备。在含耐潮霉素B基因的双顺反子表达载体中于CMV启动子的下游克隆人GlyT1b CDS(GC002087，NM_006934)。将CHO-K1细胞(ATCC)用含GlyT1b的重组载体使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)转染并在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺的Ham’s/F12培养基中于37℃，5％CO2，90％湿度培养。在转染24小时后，将细胞稀释并转换至含0.5mg/ml潮霉素B的培养基。在潮霉素B的存在下培养21天后得到耐抗生素细胞。通过FACS单细胞沉积至96孔板中分离克隆稳3
定细胞系。通过测量 H-甘氨酸摄取来评价克隆细胞系的GlyT1b表达，以及选择显示最高摄取的克隆用于开展甘氨酸摄取测定。
定细胞系。通过测量 H-甘氨酸摄取来评价克隆细胞系的GlyT1b表达，以及选择显示最高摄取的克隆用于开展甘氨酸摄取测定。
[0220] 细胞培养：所用细胞为重组hGlyT1b/CHO。在测定中使用之前，将这些细胞在2
175em 烧瓶中于细胞培养基(Ham′s/F12(改良的)(Mediatech，10-080-CM)，含有10％FBS、2mM L-谷氨 酰胺(Invitrogen 25030-149)和0.5mg/mL 潮霉素 B(Invitrogen，
10687-010))中培养，直到接近融合。
175em 烧瓶中于细胞培养基(Ham′s/F12(改良的)(Mediatech，10-080-CM)，含有10％FBS、2mM L-谷氨 酰胺(Invitrogen 25030-149)和0.5mg/mL 潮霉素 B(Invitrogen，
10687-010))中培养，直到接近融合。
[0221] 细胞悬液：将细胞培养烧瓶中的含接近融合细胞的细胞培养基除去，并添加5mL细胞剥离剂(stripper)，以浸没培养烧瓶表面上的所有细胞。立即除去细胞剥离剂并将烧瓶在37℃孵育器中孵育～5分钟。将细胞摇晃松动并悬浮在5mL PBS中。在分拆细胞以启动新烧瓶后，将剩余细胞通过离心收集，计数，并重新悬浮在测定缓冲液中，达到约2百万/mL的密度。细胞悬液在使用之前保持在室温。所述测定缓冲液为10mM HEPES，pH 7.4，含有150mM NaCl、5mM KCl、1.5mM CaCl2、1.5mM MgCl2、0.45mg/mL L-丙氨酸(新鲜添加)和1.8mg/mL D-葡萄糖(新鲜添加)。
[0222] SPA和 同 位 素 混 合 物：将WGA PTV珠 粒 悬 浮 在 含 60nM[3H] 甘 氨 酸3
(PerkinElmer(NET-004，[2-H]甘氨酸，53.3Ci/mmol，1mCi/mL))和20μM未标记甘氨酸的测定缓冲液(2mg/ml)中，并将悬浮液在测定之前保持在室温。
(PerkinElmer(NET-004，[2-H]甘氨酸，53.3Ci/mmol，1mCi/mL))和20μM未标记甘氨酸的测定缓冲液(2mg/ml)中，并将悬浮液在测定之前保持在室温。
[0223] 甘氨酸摄取测定：将含试验化合物的2μl DMSO分配至OptiPlate的孔。然后，添加98μl细胞悬液(最终，约1百万/ml)。在将细胞与化合物一起孵育约15分钟后，添加100μl SPA(最终，200μg/孔)和同位素混合物(最终，30nM同位素，10μM冷甘氨酸)，以启动甘氨酸摄取。在2小时后，在TopCount上读板以定量SPA计数。
[0224] HPLC分析
[0226] 质谱法MS-1
[0227] 仪器：Waters Acquity SQD
[0228] 离子化模式：电喷射
[0229] 柱：Acquity UPLC BEH C182.1x 50mm x 1.7um
[0230] 流动相A：水∶乙腈∶甲酸(98∶2∶0.1v/v)
[0231] 流动相B：水∶乙腈∶甲酸(2∶98∶0.05v/v)
[0232] 梯度：时间(％B)：0(5)；0.9(95)；1.2(95)；1.3(5)；1.4(5)
[0233] 质谱法MS-2
[0234] 仪器：前部具有Agilent 1100LC的Waters ZMD
[0235] 离子化模式：APCI
[0236] 柱：Zorbax SB-C82.1x50mm x 5um
[0237] 柱温：环境温度
[0238] 流动相A：水∶乙腈∶甲酸(98∶2∶0.1v/v)
[0239] 流动相B：水∶乙腈∶甲酸(2∶98∶0.05v/v)
[0240] 流速：1.4ml/min(分流)
[0241] 梯度：时间(％B)：0(5)；3(90)；4(90)；4.5(5)；5(5)
[0242] 质谱法MS-3
[0243] 仪器：Waters Acquity SQD
[0244] 离子化模式：电喷射
[0245] 柱：Acquity UPLC BEH C182.1x50mm x 1.7um
[0246] 柱温：55℃
[0247] 流动相A：水∶甲醇∶甲酸(98∶2∶0.1v/v)
[0248] 流动相B：水∶甲醇∶甲酸(2∶98∶0.05v/v)
[0249] 流速：0.9ml/min(分流)
[0250] 梯度：时间(％B)：0(5)；0.9(95)；1.5(95)；1.6(5)；1.9(5)
[0251] 质谱法MS-4
[0252] 仪器：前部具有Agilent 1100LC的Waters ZMD
[0253] 离子化模式：APCI
[0254] Column：Zorbax SB-C82.1x50mm x 5um
[0255] Column temp：Ambient
[0256] 流动相A：水∶甲醇∶甲酸(98∶2∶0.1v/v)
[0257] 流动相B：水∶甲醇∶甲酸(2∶98∶0.05v/v)
[0258] 流速：1ml/min(分流)
[0259] 梯度：时间(％B)：0(5)；2.5(95)；4(95)；4.2(5)；5(5)
[0260] 本发明的说明性化合物和它们的[3H]甘氨酸摄取测定结果
[0261] 下面的实施例说明了多种不同的本发明化合物。所述实施例还提供了用于制备本发明化合物的多种一般方案，以及说明这些方案的具体实施例。可预料的是，有机合成领域技术人员在阅读这些实施例后，单独地或与本领域中的一般知识组合，能够改造和应用所述方法以制备本发明涵盖的任何化合物。本领域中的一般知识包括，例如：
[0262] i)使用保护基团的常规操作和适合保护基团的实例，其描述于例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York(1999)。
[0263] ii)讨论各种有机合成反应的参考文献，包括有机化学教科书，例如，Advanced Organic Chemistry，March 4th ed，McGraw Hill(1992)；and Organic Synthesis，Smith，McGraw Hill，(1994)。它们还包括例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.，Wiley-VCH：New York(1999)；F.A.Carey；R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，2nd ed.，Plenum Press：New York(1984)；L.S.Hegedus，Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules，2nd ed.，University Science Books：Mill Valley，CA(1994)；L.A.Paquette，Ed.，The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley：New York(1994)；A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，CW.Rees，Eds.，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Pergamon Press：Oxford，UK(1995)；G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel，Eds.，Comprehensive Organometallic Chemistry，Pergamon Press：Oxford，UK(1982)；B.M.Trost；I.Fleming，Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon Press ：Oxford，UK(1991)；A.R.Katritzky，CW.Rees Eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press：Oxford，UK(1984)；A.R.Katritzky；
CW.Rees，E.F.V.Scriven，Eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Pergamon Press：Oxford，UK(1996)；C.Hansen；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.，Comprehensive Medicinal Chemistry：Pergamon Press ：Oxford，UK(1990)。另外，合成方法学和相关主题的重提评述包括：Organic Reactions，John Wiley：New York；Organic Syntheses；
John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products，John Wiley：
New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis，JohnWiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis，Academic Press：San Diego CA；和 Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl)，Thieme：Stuttgart，Germany。
CW.Rees，E.F.V.Scriven，Eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Pergamon Press：Oxford，UK(1996)；C.Hansen；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.，Comprehensive Medicinal Chemistry：Pergamon Press ：Oxford，UK(1990)。另外，合成方法学和相关主题的重提评述包括：Organic Reactions，John Wiley：New York；Organic Syntheses；
John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products，John Wiley：
New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis，JohnWiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis，Academic Press：San Diego CA；和 Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl)，Thieme：Stuttgart，Germany。
[0264] iii)讨论杂环化学的参考文献包括，例如，Heterocyclic Chemistry，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.，Cheapman and Hall，p.189-225(1995)； 和ndHeterocyclic Chemistry，T.L.Gilchrist，2 ed.Longman Scientific and Technical，p.248-282(1992)。
[0265] iv)合成转化的数据库，包括Chemical Abstracts，其可使用CAS
[0266] Online或SciFinder搜索；和Handbuch der Organischen
[0267] Chemie(Beilstein)，其可使用SpotFire搜索。
[0268] 方法1.N-H氮杂二环[2.2.1]庚烷的立体选择性合成
[0269]
[0270] 方法1示出适于N-H氮杂二环[2.2.1]庚烷的立体选择性合成的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的N-H氮杂二环[2.2.1]庚烷(立体选择性的或为外消旋形式)的各种试剂和中间体，或部分(moieties)中的变化。
[0271] 实施例1.(R*)-N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制备。
[0272]
[0273] 步骤A.从(1s，4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸盐酸盐制备7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯。
[0274]
[0275] 在0℃向甲醇(80mL)缓慢添加乙酰氯(3.90mL，54.89mmol)。在10分钟后，将该溶液添加至(1s，4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(3.25g，1830mmol；根据A.Avenoza et al.Tetrahedron 2001，57，545-548的操作制备)，得到米色混合物。将混合物温热至60℃并在这些条件维持16小时。将混合物浓缩至最小体积，从甲醇再次浓缩，并在真空下干燥，得到粗(1s，4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(3.46g)，其为盐酸盐和浅灰色固体。向粗7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(2.0g，1044mmol)、三乙胺(7.27mL，52.18mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物添加一缩二碳酸二叔丁酯(2.91mL，12.52mmol)。将所得白色混合物在室温搅拌16小时，然后用碳酸氢钠饱和水溶液稀释。分离各层并用乙酸乙酯(x3)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到
7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯(2.050g，77％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.41(s，9H)，1.43-1.53(m，2H)，1.68-1.80(m，
2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.11-2.26(m，2H)，3.79(s，3H)，4.33(t，J＝4.8Hz，1H).m/z(ES+)，(M+Na)+＝278.1。
7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯(2.050g，77％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.41(s，9H)，1.43-1.53(m，2H)，1.68-1.80(m，
2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.11-2.26(m，2H)，3.79(s，3H)，4.33(t，J＝4.8Hz，1H).m/z(ES+)，(M+Na)+＝278.1。
[0276] 步骤B.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯制备1-(羟基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0277]
[0278] 在室温，向7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯(0.78g，3.04mmol)在四氢呋喃(9.41mL)中的溶液添加1.0M二异丁基氢化铝/甲苯(6.38mL，
6.38mmol)，从而导致放热。在30分钟后，将反应用1N盐酸水溶液淬灭，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯(x3)萃取所得混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷，用PMA显现)纯化，得到不完全纯的1-(羟基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.665g，
106％)，其为澄清无色自由流动的油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.32-1.52(m，
4H)，1.44-1.46(m，9H)，1.70-1.96(m，4H)，3.90(d，J＝7.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，1H)，
4.78(br.s.，1H).m/z(ES+)，(M-tBu+2H)+＝172.0。
6.38mmol)，从而导致放热。在30分钟后，将反应用1N盐酸水溶液淬灭，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯(x3)萃取所得混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷，用PMA显现)纯化，得到不完全纯的1-(羟基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.665g，
106％)，其为澄清无色自由流动的油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.32-1.52(m，
4H)，1.44-1.46(m，9H)，1.70-1.96(m，4H)，3.90(d，J＝7.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，1H)，
4.78(br.s.，1H).m/z(ES+)，(M-tBu+2H)+＝172.0。
[0279] 步骤C.从1-(羟基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备1-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0280]
[0281] 在-78℃，向DMSO(2.00mL，28.27mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液滴加草酰氯(1.24mL，14.13mmol)。在将所得混合物剧烈搅拌15分钟后，经注射器向现在已澄清的溶液添加1-(羟基甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.29g，5.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。反应混合物变得浑浊和不透明并在-78℃维持30分钟。然后，将三乙胺(7.88mL，56.53mmol)一次性加入并将白色混合物在-78℃再维持10分钟，然后温热至0℃。在另外10分钟后，将反应用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，并分离各层。用乙酸乙酯(x2)萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，0-10％乙酸乙酯/己烷，用PMA显现)纯化，得到1-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.15g，90％)，其为澄清无色自由流动的油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.43(s，9H)，1.46-1.70(m，4H)，1.83-2.09(m，4H)，4.23-4.37(m，1H)，9.92(s，1H).m/z(ES+)，(M-tBu+2H)+＝170.1。
[0282] 步骤D.从1-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备(R)-1-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0283]
[0284] 向1-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.15g，5.10mmol)和四乙醇钛(2.52mL，10.21mmol)在四氢呋喃(10.24mL)中的浅黄色溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.650g，5.36mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时，然后添加8滴碳酸氢钠饱和水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，剧烈搅拌25分钟，然后过滤。浓缩滤液，并将所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-1-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.41g，84％)，其为白色半结晶固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.20(s，9H)，1.41(s，9H)，1.44-1.65(m，3H)，1.70-1.83(m，1H)，1.85-2.13(m，4H)，4.33(t，J ＝ 4.6Hz，
1H)，8.51(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝329.2。
1H)，8.51(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝329.2。
[0285] 步骤E.从(R)-1-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚*烷-7-羧酸叔丁酯制备1-((R)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮*
杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯和1-((S)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯
杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯和1-((S)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0286]
[0287] 在-78℃，向(R)-1-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.10g，3.35mmol)在四氢呋喃(14.33mL)中的溶液滴加1.8M苯基锂/二正丁基醚(2.42mL，4.35mmol)，同时维持反应温度低于-70℃。在10分钟后，用氯化钠饱和水溶液淬灭反应。然后用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，0-25％乙酸乙酯/己烷，然后25％等度乙酸乙酯/己烷，然后50％等度乙酸乙酯/己烷)纯化，得到较快洗脱的非对映异构体1-(((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.25g，92％)，其为含少量乙酸乙酯的澄清无色油状物，和较慢洗脱的非对映异构体1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.198g，15％)，其为含少量乙酸乙酯的澄清无色残留物。将较快洗*
脱(主要)非对映异构体任意指定为(R，R)非对映异构体，以及将较慢洗脱(较少)非* *
对映异构体任意指定为(S，R)非对映异构体。1-((R)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯：1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.08-1.18(m，1H)，1.24(s，9H)，1.25-1.31(m，2H)，1.31-1.42(m，1H)，1.51(s，9H)，
1.69-1.87(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，1H)，5.20-5.28(m，2H)，7.27(d，J＝1.9Hz，3H)，7.34-7.39(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝407.3；MS-1，HPLC tR＝1.02min。
*
1-((S)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧 酸叔 丁酯：1H NMR(300MHz，氯 仿-d)δppm 1.13-1.20(m，1H)，1.22(s，9H)，
1.25-1.44(m，3H)，1.47(s，9H)，1.65-1.89(m，3H)，2.18-2.33(m，1H)，4.27(t，J ＝ 4.8Hz，
1H)，5.13-5.27(m，2H)，7.23-7.36(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝407.3；
MS-1，HPLC tR＝0.98min。
脱(主要)非对映异构体任意指定为(R，R)非对映异构体，以及将较慢洗脱(较少)非* *
对映异构体任意指定为(S，R)非对映异构体。1-((R)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯：1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.08-1.18(m，1H)，1.24(s，9H)，1.25-1.31(m，2H)，1.31-1.42(m，1H)，1.51(s，9H)，
1.69-1.87(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，1H)，5.20-5.28(m，2H)，7.27(d，J＝1.9Hz，3H)，7.34-7.39(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝407.3；MS-1，HPLC tR＝1.02min。
*
1-((S)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧 酸叔 丁酯：1H NMR(300MHz，氯 仿-d)δppm 1.13-1.20(m，1H)，1.22(s，9H)，
1.25-1.44(m，3H)，1.47(s，9H)，1.65-1.89(m，3H)，2.18-2.33(m，1H)，4.27(t，J ＝ 4.8Hz，
1H)，5.13-5.27(m，2H)，7.23-7.36(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝407.3；
MS-1，HPLC tR＝0.98min。
[0288] 步骤F.从1-((R*)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二*环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯制备(R)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0289]
[0290] 在0℃，向1-((R*)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.25g，3.07mmol)在甲醇(28.1mL)中的溶液添加4M盐酸/二噁烷(2.69mL，10.76mmol)。在30分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌20分钟。然后将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，用乙酸乙酯(x3)萃取，将合并的有机*层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗(R)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.92g，99％)，其为浅黄色粘性油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.00(ddd，J＝11.8，9.5，4.8Hz，1H)，1.15-1.29(m，4H)，1.32-1.42(m，1H)，1.49(s，
9H)，1.62-1.87(m，3H)，2.40(tt，J ＝ 12.1，3.8Hz，1H)，4.26(t，J ＝ 4.8Hz，1H)，5.00(s，
1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.36-7.46(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝303.2。
9H)，1.62-1.87(m，3H)，2.40(tt，J ＝ 12.1，3.8Hz，1H)，4.26(t，J ＝ 4.8Hz，1H)，5.00(s，
1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.36-7.46(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝303.2。
[0291] 步骤G.从(R*)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁*酯制备(R)-1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0292]
[0293] 向2，6-二甲基苯甲酸(0.114g，0.76mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加草酰氯(0.133mL，1.52mmol)，接着添加1滴DMF。在2小时后，将溶液浓缩为油状半固体，再次溶解在二氯甲烷中并再次浓缩成浅金色油状物。然后将该油状物经注射器作为在二氯甲*烷(1mL)中的溶液添加至(R)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.046g，0.15mmol)和DIPEA(0.213mL，1.22mmol)(也是在二氯甲烷(1.18mL)中)的溶液。在4.5小时后，将反应混合物浓缩至最小体积并在冰箱中贮存16小时。然后*
将反应混合物通过快速柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-1-((2，
6-二甲基苯甲酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.052g，
79％)，其为澄清无色残留物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.24-1.36(m，2H)，1.43(s，
9H)，1.47-1.56(m，1H)，1.59-1.73(m，2H)，1.73-1.89(m，2H)，2.14(td，J ＝ 8.2，3.8Hz，
1H)，2.21(s，6H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，5.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，2H)，
7.04-7.15(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(dd，J ＝ 8.1，1.4Hz，2H)，8.15(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝435.3。
将反应混合物通过快速柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-1-((2，
6-二甲基苯甲酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.052g，
79％)，其为澄清无色残留物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.24-1.36(m，2H)，1.43(s，
9H)，1.47-1.56(m，1H)，1.59-1.73(m，2H)，1.73-1.89(m，2H)，2.14(td，J ＝ 8.2，3.8Hz，
1H)，2.21(s，6H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，5.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，2H)，
7.04-7.15(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(dd，J ＝ 8.1，1.4Hz，2H)，8.15(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝435.3。
[0294] 步骤H.从(R*)-1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]*庚烷-7-羧酸叔丁酯制备(R)-N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺
[0295]
[0296] 向(R*)-1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.052g，0.12mmol)添加12N盐酸水溶液(1.0mL，12.00mmol)。在鼓泡停止(约1min)后，将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化并用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇中，再次过滤并通过*制备性HPLC(C18，含碳酸铵的乙腈/水，pH 10)纯化，得到(R)-N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(0.040g，100％)，其为白色泡沫状固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.34(m，1H)，1.38-1.50(m，5H)，1.60-1.74(m，
1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.25(s，6H)，3.49-3.61(m，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.14(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝4.2Hz，4H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝335.2；MS-1，HPLC tR＝0.48min。
1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.25(s，6H)，3.49-3.61(m，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.14(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝4.2Hz，4H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝335.2；MS-1，HPLC tR＝0.48min。
[0297] 方法2.N-Me氮杂二环[2.2.1]庚烷的立体选择性合成
[0298]
[0299] 方法2示出适于N-Me氮杂二环[2.2.1]庚烷的立体选择性合成的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的各种试剂和中间体，或部分中的变化。*
[0300] 实施例2.制备(R)-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-2-(甲基硫基)烟酰胺
[0301]
[0302] 步骤A.从(R*)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔*丁酯制备(R)-1-((苄氧羰基氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0303]*
[0304] 向(R)-1-(氨基(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.133g，0.44mmol；根据实施例1的步骤A-F的操作制备)和DIPEA(0.230mL，1.32mmol)在二氯甲烷(4.09mL)中的溶液添加氯甲酸苄基酯(0.073mL，0.48mmol)。将所得浅黄色溶液搅拌20分钟并添加另外35uL氯甲酸苄基酯。将反应再搅拌45分钟，然后用甲醇(1mL)淬灭并浓缩至最小体积。将所得溶液通过快速柱色谱法(SiO2，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯*
化，得到(R)-1-((苄氧羰基氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.180g，94％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.34(m，
2H)，1.45(s，9H)，1.45-1.50(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.76-1.91(m，2H)，1.91-2.02(m，
1H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，4.70(d，J＝5.9Hz，1H)，4.99(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(d，J＝12.4Hz，1H)，5.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.36(d，J＝4.2Hz，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝437.3。
化，得到(R)-1-((苄氧羰基氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.180g，94％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.34(m，
2H)，1.45(s，9H)，1.45-1.50(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.76-1.91(m，2H)，1.91-2.02(m，
1H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，4.70(d，J＝5.9Hz，1H)，4.99(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(d，J＝12.4Hz，1H)，5.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.36(d，J＝4.2Hz，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝437.3。
[0305] 步骤B.从(R)-1-((苄氧羰基氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚*
烷-7-羧酸叔丁酯制备(R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯
烷-7-羧酸叔丁酯制备(R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯
[0306]*
[0307] 向(R)-1-((苄氧羰基氨基)(苯基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.180g，0.41mmol)添加12N盐酸水溶液(1.0mL，12.00mmol)，接着添加甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)。在搅拌5分钟后，浓缩混合物，直到变得澄清。添加另外的1mL盐酸水溶液(12M)，接着添加1mL甲醇，并将溶液再次浓缩至最小体积。然后将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得*到粗(R)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.141g，102％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.30-1.42(m，3H)，1.42-1.50(m，2H)，
1.50-1.59(m，1H)，1.62-1.74(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，4.92-5.12(m，3H)，6.01(br.s.，
1H)，7.23-7.39(m，10H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝337.2。
1.50-1.59(m，1H)，1.62-1.74(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，4.92-5.12(m，3H)，6.01(br.s.，
1H)，7.23-7.39(m，10H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝337.2。
[0308] 步骤C.从(R*)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯*制备(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯
[0309]
[0310] 向(R*)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.268g，0.80mmol)添加37wt％甲醛水溶液(1.5mL，20.15mmol)和甲酸(3.0mL，78.22mmol)。将所得溶液密封并温热至60℃。在16小时后，将反应混合物转移至微波瓶并经受微波条件60分钟(300W，125℃)。使反应混合物再次经受相同条件30分钟，然后用氢氧化铵饱和水溶液碱化。用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成浅黄色油*
状物。所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.186g，66.6％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.94-1.06(m，1H)，1.07-1.22(m，2H)，
1.30-1.43(m，1H)，1.58-1.82(m，3H)，1.91-2.04(m，1H)，2.22(s，3H)，3.22(t，J ＝ 4.5Hz，
1H)，4.71(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，4.93-5.13(m，2H)，5.86(br.s.，1H)，7.07-7.46(m，10H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝351.2。
状物。所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.186g，66.6％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.94-1.06(m，1H)，1.07-1.22(m，2H)，
1.30-1.43(m，1H)，1.58-1.82(m，3H)，1.91-2.04(m，1H)，2.22(s，3H)，3.22(t，J ＝ 4.5Hz，
1H)，4.71(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，4.93-5.13(m，2H)，5.86(br.s.，1H)，7.07-7.46(m，10H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝351.2。
[0311] 步骤D.从(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲*酸苄基酯制备(R)-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-2-(甲基硫基)烟酰胺
[0312]
[0313] 向(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.048g，0.14mmol)在甲醇(1.370mL)中的真空脱气溶液添加20wt％氢氧化钯/碳(0.020g，0.03mmol)。然后使反应烧瓶配有氢气球(1atm)，并将反应混合物剧烈搅拌2.5*天。然后过滤混合物，并浓缩滤液，得到粗(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺(0.033g，111％)，其为浑浊残留物，估计纯度为80％。m/z(ES+)，(M+H)+＝*
217.1。向在DMF(1.149mL)中的粗(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺(0.0328g，0.12mmol)相继添加DIPEA(0.064mL，0.36mmol)、2-(甲基硫基)烟酸(0.025g，0.15mmol)、HOBT(0.022g，0.15mmol)和TBTU(0.047g，0.15mmol)。浅米色反应混合物逐渐变成黄色，以及在1.5小时后，将其过滤并经制备性HPLC(C18，含碳酸铵的乙腈*
/水，pH 10)纯化，得到(R)-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-2-(甲基硫基)烟酰胺(0.017g，38.4％)，在冻干后其为白色固体。1H NMR(300MHz，氯 仿 -d)δppm 1.12(dd，J ＝ 11.0，3.6Hz，1H)，1.16-1.32(m，2H)，1.35-1.48(m，1H)，
1.63-2.09(m，4H)，2.24(s，3H)，2.60(s，3H)，3.26(t，J＝4.6Hz，1H)，5.10(d，J＝4.6Hz，
1H)，7.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)，7.42(d，J＝7.4Hz，3H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝368.2。
217.1。向在DMF(1.149mL)中的粗(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺(0.0328g，0.12mmol)相继添加DIPEA(0.064mL，0.36mmol)、2-(甲基硫基)烟酸(0.025g，0.15mmol)、HOBT(0.022g，0.15mmol)和TBTU(0.047g，0.15mmol)。浅米色反应混合物逐渐变成黄色，以及在1.5小时后，将其过滤并经制备性HPLC(C18，含碳酸铵的乙腈*
/水，pH 10)纯化，得到(R)-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-2-(甲基硫基)烟酰胺(0.017g，38.4％)，在冻干后其为白色固体。1H NMR(300MHz，氯 仿 -d)δppm 1.12(dd，J ＝ 11.0，3.6Hz，1H)，1.16-1.32(m，2H)，1.35-1.48(m，1H)，
1.63-2.09(m，4H)，2.24(s，3H)，2.60(s，3H)，3.26(t，J＝4.6Hz，1H)，5.10(d，J＝4.6Hz，
1H)，7.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)，7.42(d，J＝7.4Hz，3H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝368.2。
[0314] 方法3.N-Me氮杂二环[2.2.1]庚烷的外消旋合成
[0315]
[0316] 方法3示出适于N-Me氮杂二环[2.2.1]庚烷的外消旋合成的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的各种试剂和中间体，或部分中的变化。
[0317] 实施例3.2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺的制备
[0318]
[0319] 步骤A.从(1s，4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐制备7-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
[0320]
[0321] 在0℃，向乙酸酐(1.596mL，16.92mmol)添加甲酸(0.757mL，17.63mmol)。在5分钟后，将澄清无色溶液温热至60℃。在1小时后，将溶液冷却，并在0℃将0.5mL添加至三乙胺(9.83mL，70.50mmol)和(1s，4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(2.70g，14.1mmol；根据A.Avenoza et al.Tetrahedron 2001，57，545-548的操作制备)在二氯甲烷(70mL)中的混合物。在10分钟后，将白色混合物用碳酸氢钠饱和水溶液稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到(1s，4s)-7-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1.70g，65.8％)，其为澄清浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.49-1.68(m，2H)，1.74-1.99(m，4H)，1.99-2.32(m，2H)，3.84(s，3H)，4.15-4.32(m，0.26H)，4.79(br.s.，0.74H)，8.10-8.28(m，0.26H)，8.39(br.s.，0.74H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝184.1。
[0322] 步骤B.从7-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯制备(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇
[0323]
[0324] 在0℃向硫酸浓水溶液(1.61mL，30.16mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液滴加2.0M氢化铝锂/四氢呋喃(30.2mL，60.32mmol)。在15分钟后，将7-甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1.7g，9.28mmol)经套管作为在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加。在3分钟后，将反应混合物温热至室温。在另外30分钟后，将反应混合物再次冷却至0℃并相继用乙酸乙酯和硫酸钠十水合物淬灭。将混合物剧烈搅拌15分钟并过滤。然后浓缩滤液，并用醚处理粗残留物。再次过滤所得白色混合物并浓缩滤液，得到粗(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(0.687g，52.4％)，其为白色油状残留物。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.45(m，4H)，1.57-1.93(m，5H)，2.17(s，3H)，3.23(t，J＝4.6Hz，1H)，
3.73(br.s.，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝172.16。
3.73(br.s.，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝172.16。
[0325] 步骤C.从(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇制备7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛
[0326]
[0327] 在-78℃，向草酰氯(0.639mL，7.30mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加DMSO(0.691mL，9.73mmol)。在7分钟后，经套管添加(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(0.687g，4.87mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在15分钟后，将三乙胺(3.39mL，24.33mmol)一次性加入。在另外15分钟后，将白色混合物历时30分钟温热至室温，然后用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭。分离各层，并用乙酸乙酯(x2)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯(5mL)处理所得残留物并过滤所得混合物。浓缩滤液，得到粗7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(0.342g，50.5％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.38-1.58(m，4H)，1.84-2.06(m，4H)，2.24(s，
3H)，3.34(t，J＝4.2Hz，1H)，9.94(s，1H)。m/z(ES+)，(M+MeOH+H)+＝172.2。
3H)，3.34(t，J＝4.2Hz，1H)，9.94(s，1H)。m/z(ES+)，(M+MeOH+H)+＝172.2。
[0328] 步骤D.从7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛制备2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0329]
[0330] 向7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(0.342g，2.46mmol)和四乙醇钛(0.927mL，4.42mmol)在四氢呋喃(6.14mL)中的溶液添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.357g，2.95mmol)。在20小时后，将反应通过滴加碳酸氢钠饱和水溶液(1.5mL)淬灭并用乙酸乙酯(6mL)稀释。将所得黄色混合物剧烈搅拌30分钟，然后过滤。浓缩滤液，并将所得黄色残留物通过快速柱色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯，然后20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.247g，41.5％)，其为澄清无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d) ppm 1.21(s，9H)，1.39-1.50(m，2H)，1.54-1.67(m，2H)，1.85-2.07(m，4H)，2.23(s，3H)，3.33-3.38(m，1H)，
8.29(s，1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝243.2。
8.29(s，1H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝243.2。
[0331] 步骤E.从2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺制备(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0332]
[0333] 向2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.247g，1.02mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液添加1.0M苯基溴化镁/四氢呋喃(4.08mL，4.08mmol)，从而得到橙红色溶液。在15分钟后，将反应用50％氯化铵饱和水溶液/氢氧化铵饱和水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释混合物并分离各层。用乙酸乙酯(x2)萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。向上面的粗2-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)丙烷-2-亚磺
酰胺在甲醇(2.0mL)中的溶液添加4M盐酸/二噁烷(3mL)。在5分钟后，浓缩浅橙色溶液，并添加碳酸氢钠饱和水溶液(2mL)，接着添加乙酸乙酯(2mL)。将一缩二碳酸二叔丁酯(0.474mL，2.04mmol)一次性加入该混合物。在30分钟后，用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱色谱法(SiO2，
100％乙酸乙酯，历时5分钟，然后20％甲醇/乙酸乙酯，历时25分钟)纯化。得到约70mg目标产物，其为澄清残留物(见下面)。向来自上面的萃取(Boc保护之后)的水层添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.474mL，2.04mmol)和四氢呋喃(10mL)。将所得混合物剧烈搅拌60分钟，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物经快速柱色谱法如上纯化，并将所得产物与前述的70mg合并，提供(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.262g，81％)，其为澄清粘性油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.93-1.07(m，1H)，1.12-1.42(m，3H)，1.38(br.s.，
9H)，1.68-1.90(m，3H)，1.92-2.08(m，1H)，2.34(s，3H)，3.32(br.s.，1H)，4.68(br.s.，0H)，
5.67(br.s.，1H)，7.18-7.37(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝317.2。
酰胺在甲醇(2.0mL)中的溶液添加4M盐酸/二噁烷(3mL)。在5分钟后，浓缩浅橙色溶液，并添加碳酸氢钠饱和水溶液(2mL)，接着添加乙酸乙酯(2mL)。将一缩二碳酸二叔丁酯(0.474mL，2.04mmol)一次性加入该混合物。在30分钟后，用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱色谱法(SiO2，
100％乙酸乙酯，历时5分钟，然后20％甲醇/乙酸乙酯，历时25分钟)纯化。得到约70mg目标产物，其为澄清残留物(见下面)。向来自上面的萃取(Boc保护之后)的水层添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.474mL，2.04mmol)和四氢呋喃(10mL)。将所得混合物剧烈搅拌60分钟，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物经快速柱色谱法如上纯化，并将所得产物与前述的70mg合并，提供(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.262g，81％)，其为澄清粘性油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.93-1.07(m，1H)，1.12-1.42(m，3H)，1.38(br.s.，
9H)，1.68-1.90(m，3H)，1.92-2.08(m，1H)，2.34(s，3H)，3.32(br.s.，1H)，4.68(br.s.，0H)，
5.67(br.s.，1H)，7.18-7.37(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝317.2。
[0334] 步骤F.从(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐
[0335]
[0336] 向(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.262g，0.83mmol)添加浓盐酸水溶液(1.2mL)。在气体逸出停止后，将溶液浓缩成玻璃状物并从甲醇和二氯甲烷再次浓缩，得到(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐(0.224g，107％；含有少量甲醇)，其为非对映异构体混合物和白色泡沫状固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.37(ddd，J＝13.7，9.7，4.2Hz，1H)，1.81(ddd，J＝13.6，9.8，4.1Hz，1H)，1.87-2.08(m，2H)，2.09-2.26(m，2H)，2.27-2.43(m，1H)，2.55-2.68(m，
1H)，2.96(s，3H)，4.03-4.25(m，1H)，4.90-5.13(m，1H)，7.44-7.64(m，5H)。m/z(ES+)，(M-H-2Cl)+＝217.2。
1H)，2.96(s，3H)，4.03-4.25(m，1H)，4.90-5.13(m，1H)，7.44-7.64(m，5H)。m/z(ES+)，(M-H-2Cl)+＝217.2。
[0337] 步骤G.从(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐制备2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺[0338]
[0339] 将(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐(0.021g，0.07mmol)、2，6-二 甲 基 苯 甲 酸 (0.012g，0.08mmol)和 HOBT(0.016g，0.11mmol) 在DMF(0.484mL)中的溶液相继用TBTU(0.033g，0.10mmol)和DIPEA(0.126mL，0.73mmol)处理。在1.5小时后，将溶液用甲醇稀释，过滤并通过制备性HPLC(C18，含碳酸铵的乙腈/水，pH 10)纯化，得到2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺(0.017g，68.8％)，其为白色泡沫状固体。可选择地，这种物质可通过以下方法制备：在DIPEA的存在下，使(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐与2，6-二甲基苯甲酰氯反应。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.02-1.23(m，3H)，
1.29-1.43(m，1H)，1.55-1.84(m，3H)，1.90-2.07(m，1H)，2.27(s，3H)，2.34(s，6H)，3.21(t，J＝4.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62(br.s.，1H)，7.01(d，2H)，7.15(dd，J＝8.0，
7.1Hz，1H)，7.21-7.41(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝349.3；MS-1，HPLC tR＝0.51min。
1.29-1.43(m，1H)，1.55-1.84(m，3H)，1.90-2.07(m，1H)，2.27(s，3H)，2.34(s，6H)，3.21(t，J＝4.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62(br.s.，1H)，7.01(d，2H)，7.15(dd，J＝8.0，
7.1Hz，1H)，7.21-7.41(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝349.3；MS-1，HPLC tR＝0.51min。
[0340] 方法4.通过最终产物的手性拆分制备式I化合物
[0341]
[0342] 方法4示出通过最终产物的手性拆分适于制备式I化合物的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的式I化合物的各种试剂和中间体，或部分中的变化。
[0343] 实施例4和5.制备(R*)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚*烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐和(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-苯甲酰胺柠檬酸盐。
[0344]
[0345] 将外消旋2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)-苯甲酰胺在超临界流体色谱条件(液体CO2)下，在ChiralPak IC柱上，使用含0.5％*二甲基乙胺的25％甲醇拆分，得到较快洗脱的(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环*
[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺和较慢洗脱的(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺。将这些化合物溶解在10％甲醇/二氯甲烷中，用1.0当量柠檬酸一水合物/甲醇处理并浓缩。将所得残留物冻干，*
得到(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)*
苯甲酰胺柠檬酸盐和(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐，其为白色固体。相对立体化学：通常，不测定以此方式* * *
得到的单独异构体的绝对立体化学。使用任意指定(R，S)。(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.45-1.55(m，1H)，1.68-1.84(m，3H)，2.05-2.29(m，9H)，2.49-2.59(m，1H)，
2.63-2.75(m，4H)，2.90-3.02(m，3H)，4.00(br.s.，1H)，5.67(br.s.，1H)，7.02(d，J ＝
7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.50(d，J＝1.5Hz，2H).m/z(ES+)，*
(M+H)+＝349.3；MS-1，HPLC tR＝0.51min。(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm
1.44-1.53(m，1H)，1.65-1.84(m，3H)，2.06-2.29(m，9H)，2.49-2.59(m，1H)，2.58-2.70(m，
4H)，2.93(br.s.，3H)，3.99(br.s.，1H)，5.66(br.s.，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝349.3；
MS-1，HPLCtR＝0.51min.
[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺和较慢洗脱的(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺。将这些化合物溶解在10％甲醇/二氯甲烷中，用1.0当量柠檬酸一水合物/甲醇处理并浓缩。将所得残留物冻干，*
得到(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)*
苯甲酰胺柠檬酸盐和(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐，其为白色固体。相对立体化学：通常，不测定以此方式* * *
得到的单独异构体的绝对立体化学。使用任意指定(R，S)。(R)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.45-1.55(m，1H)，1.68-1.84(m，3H)，2.05-2.29(m，9H)，2.49-2.59(m，1H)，
2.63-2.75(m，4H)，2.90-3.02(m，3H)，4.00(br.s.，1H)，5.67(br.s.，1H)，7.02(d，J ＝
7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.50(d，J＝1.5Hz，2H).m/z(ES+)，*
(M+H)+＝349.3；MS-1，HPLC tR＝0.51min。(S)-2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺柠檬酸盐。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm
1.44-1.53(m，1H)，1.65-1.84(m，3H)，2.06-2.29(m，9H)，2.49-2.59(m，1H)，2.58-2.70(m，
4H)，2.93(br.s.，3H)，3.99(br.s.，1H)，5.66(br.s.，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝349.3；
MS-1，HPLCtR＝0.51min.
[0346] 方法5.外消旋N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备和SFC拆分
[0347]
[0348] 方法5示出适于N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的外消旋合成的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的各种试剂和中间体，或部分中的变化。所述外消旋化合物可直接测试，或者可通过超临界流体色谱法在适合的条件下容易地拆分。*
[0349] 实施例6.(R)-N-((7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺
[0350]
[0351] 步骤A.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备1-(吡啶-4-甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0352]
[0353] 向7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.068g，5.42mmol)在Et2O(10mL)中的搅拌着的溶液添加TMEDA(1.137mL，7.58mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后滴加1.4M仲丁基锂/环己烷(4.64mL，6.50mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，然后在0℃添加在5mL醚中的N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲酰胺(0.6g，3.61mmol)。然后将混合物从0℃至室温搅拌2小时。用水淬灭反应。分离有机层。用醚萃取水层。将醚层合并，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱(40g，20％-75％Hex/EA)纯化，得到1-(吡啶-4-甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(0.54g，50％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.16(bs，9H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82(bs，2H)，2.04(bs，2H)，
2.20-2.27(m，2H)，4.48(s，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，2H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.16(bs，9H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82(bs，2H)，2.04(bs，2H)，
2.20-2.27(m，2H)，4.48(s，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，2H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)。
[0354] 步骤B.从1-(吡啶-4-甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(吡啶-4-基)甲酮
[0355]
[0356] 向1-(吡啶-4-甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(550mg，1.82mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌着的溶液添加在二噁烷中的4NHCl(9.09mL，
36.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用1N NaOH中和并用DCM萃取。将萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(吡啶-4-基)甲酮(400mg，定量)，其为橙色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.58-1.94(m，9H)，3.83(t，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，2H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)。
36.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用1N NaOH中和并用DCM萃取。将萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(吡啶-4-基)甲酮(400mg，定量)，其为橙色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.58-1.94(m，9H)，3.83(t，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，2H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)。
[0357] 步骤C.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(吡啶-4-基)甲酮制备(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮
[0358]
[0359] 向DIPEA(1.036mL，5.93mmol)和7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(吡啶-4-基)甲酮(400mg，1.98mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加1-溴-2-甲氧基乙烷(289mg，1.98mmol)。将混合物在微波中加热至150℃，并在此温度保持15分钟。在减压下除去DMF。
用醚和0.5N NaOH萃取残留物。然后将醚层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黑色油状物，将其通过硅胶(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮(190mg，37％)，其为橙色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.49(dd，J ＝ 11.4，3.8Hz，2H)，1.62(dd，J ＝ 9.0，3.5Hz，2H)，1.99(dd，J＝10.1，4.9Hz，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.43(t，J＝5.8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.38(t，J＝
5.8Hz，2H)，3.69(t，J＝4.7Hz，1H)，8.29(d，J＝6.1Hz，2H)，8.78(d，J＝5.8Hz，2H)。
用醚和0.5N NaOH萃取残留物。然后将醚层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黑色油状物，将其通过硅胶(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮(190mg，37％)，其为橙色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.49(dd，J ＝ 11.4，3.8Hz，2H)，1.62(dd，J ＝ 9.0，3.5Hz，2H)，1.99(dd，J＝10.1，4.9Hz，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.43(t，J＝5.8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.38(t，J＝
5.8Hz，2H)，3.69(t，J＝4.7Hz，1H)，8.29(d，J＝6.1Hz，2H)，8.78(d，J＝5.8Hz，2H)。
[0360] 步骤D.从7(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮制备(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲胺
[0361]
[0362] 将 7N 氨 / 甲 醇 (9.88mL，69.14mmol)、Ti(Oi-Pr)4(0.588mL，2.01mmol) 和(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮(180mg，0.69mmol)的混合物在密封管中加热至55℃，历经过夜。然后将混合物冷却至室温并将硼氢化钠(52.3mg，1.38mmol)作为固体添加，然后在室温搅拌1小时。添加数毫升
1N NaOH，接着添加数铲硅藻土(celite)。在30分钟后，将溶液通过硅藻土垫过滤，并用足够的MeOH洗涤。将溶液浓缩，并用水稀释，用DCM(2x20mL)萃取。然后将DCM层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲胺(140mg，77％)，其为黄色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm0.76-0.82(m，1H)，1.02-1.08(m，1H)，1.13-1.19(m，1H)，1.32-1.39(m，1H)，
1.50-1.75(m，4H)，1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，2.73-2.76(m，
1H)，3.40(s，3H)，3.41-3.43(m，1H)，3.52-3.56(m，2H)，4.18(s，1H)，7.34(d，J ＝ 6.0Hz，
2H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H)。
1N NaOH，接着添加数铲硅藻土(celite)。在30分钟后，将溶液通过硅藻土垫过滤，并用足够的MeOH洗涤。将溶液浓缩，并用水稀释，用DCM(2x20mL)萃取。然后将DCM层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲胺(140mg，77％)，其为黄色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm0.76-0.82(m，1H)，1.02-1.08(m，1H)，1.13-1.19(m，1H)，1.32-1.39(m，1H)，
1.50-1.75(m，4H)，1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，2.73-2.76(m，
1H)，3.40(s，3H)，3.41-3.43(m，1H)，3.52-3.56(m，2H)，4.18(s，1H)，7.34(d，J ＝ 6.0Hz，
2H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H)。
[0363] 步骤E.从(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲胺制备(R*)-N-((7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺
[0364]
[0365] 向2，6- 二 甲 基 苯 甲 酸(44.2mg，0.29mmol)、DIPEA(0.140mL，0.80mmol) 在DCM(5mL)中的搅拌着的溶液添加TBTU(95mg，0.29mmol)。在10分钟后，添加(7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲胺(70mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示形成了活化酯，但是无目标产物的踪迹。浓缩反应混合物并添加数毫升DMF，然后将混合物在80℃加热6-8小时。然后将反应混合物浓缩并用DCM稀释，并用1N NaOH洗涤。然后将DCM层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物相继通过硅胶柱(12g，0-10％MeOH/DCM)和碱性氧化铝柱(0-100％Hex/EA)纯化，提供作为白色固体的N-((7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(吡啶-4-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(30.0mg，28.5％)，将其通过SFC在这些条件下拆分：使用具有21mm×250mm手性ADH柱的Multigram III SFC系统。将样品在5ml EtOH(0.5％异丙胺)中稀释，以及叠加注射(每次0.8ml)使用等度的20％MeOH[0.5％异丙胺]以50ml/min运行。样品的ee通过SFC在相似SFC条件下检查。SFC：峰2：(ee＞95％，通过SFC，tR＝6.95min)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.08(m，1H)，1.17-1.30(m，2H)，1.39(m，
1H)，1.57-1.77(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.35(s，6H)，2.40-2.52(m，1H)，2.65-2.77(m，
1H)，3.25(s，3H)，3.41-3.54(m，3H)，5.06(d，J＝4.0Hz，1H)，6.87(br.s.，1H)，7.03(d，J＝
7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.8Hz，2H)，8.57(d，J＝5.8Hz，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝394.4；MS-3，HPLC tR＝0.52min。
1H)，1.57-1.77(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.35(s，6H)，2.40-2.52(m，1H)，2.65-2.77(m，
1H)，3.25(s，3H)，3.41-3.54(m，3H)，5.06(d，J＝4.0Hz，1H)，6.87(br.s.，1H)，7.03(d，J＝
7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.8Hz，2H)，8.57(d，J＝5.8Hz，2H).m/z(ES+)，(M+H)+＝394.4；MS-3，HPLC tR＝0.52min。
[0366] 实施例7.制备2-氟-6-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺
[0367]
[0368] 步骤A.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯制备7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲酮盐酸盐
[0369]
[0370] 在-78℃，向7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1，7-二羧酸·7-叔丁酯·1-甲酯(2g，7.83mmol)在10ml THF中的搅拌着的溶液滴加苯基锂(10.01mL，18.02mmol)。在-78℃搅拌
2小时后，将反应在-78℃用5ml 1N HCl淬灭。将反应混合物温热至室温并用EtOAc萃取数次，合并有机层，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱(0-50％Hex/EA)纯化，得到1-苯甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.5g，定量收率)。向1-苯甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.5g，8.30mmol)在1，
4-二噁烷(15mL)中的搅拌着的溶液添加在二噁烷中的4N HCl(25.9mL，103.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并用醚研磨。将白色固体过滤并用醚洗涤，然后在HV(高真空)下干燥，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲酮盐酸盐(1.7g，
86％)。LCMS(MS-3)，M+H+＝202.2(t＝0.33min)。
2小时后，将反应在-78℃用5ml 1N HCl淬灭。将反应混合物温热至室温并用EtOAc萃取数次，合并有机层，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱(0-50％Hex/EA)纯化，得到1-苯甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.5g，定量收率)。向1-苯甲酰基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.5g，8.30mmol)在1，
4-二噁烷(15mL)中的搅拌着的溶液添加在二噁烷中的4N HCl(25.9mL，103.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并用醚研磨。将白色固体过滤并用醚洗涤，然后在HV(高真空)下干燥，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲酮盐酸盐(1.7g，
86％)。LCMS(MS-3)，M+H+＝202.2(t＝0.33min)。
[0371] 步骤B.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲酮盐酸盐制备(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲酮
[0372]
[0373] 向含5N氢氧化钠(3.62mL，18.09mmol)的反应容器添加7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(苯基)甲酮盐酸盐(2g，8.41mmol)，接着添加1，4-二噁烷(31.5mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后短暂地在冰浴中冷却，直到二噁烷开始冻结。添加硫酸二甲酯(0.881mL，9.25mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩溶剂，并使残留物在EtOAc(75mL)和盐水(30mL)之间分配。分离各层并用EtOAc洗涤水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到1.16g(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲酮，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.42-1.48(m，2H)，1.72(br s，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.13(s，3H)，2.13-2.27(m，2H)，3.41-3.43(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，
8.47-8.49(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝216.2。
8.47-8.49(m，2H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝216.2。
[0374] 步骤C.从(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲酮制备*
(S)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯和
*
(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(S)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯和
*
(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0375]
[0376] 将7N氨/MeOH(76ml，534.16mmol)、四异丙醇钛(4.70ml，16.02mmol)和(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲酮(1.15g，5.34mmol)的混合物在密封管中加热至50℃，历经过夜。然后将混合物冷却至室温并将硼氢化钠(0.404g，10.68mmol)作为固体添加，然后在室温搅拌2小时。添加1NNaOH(1mL)，接着添加硅藻土。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤。浓缩溶液，将粗(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺(1.155g，5.34mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中并添加一缩二碳酸二叔丁酯(2.480mL，10.68mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在CH2Cl2和水之间分配。分离各层并用CH2Cl2洗涤水层。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在碱性氧化铝柱上色谱纯化，得到1.54g，其为无色油状物。将所得外消旋(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯在超临界流体色谱条件(液体CO2)下，在ChiralPak IC柱(21.2mm x150mm)上，使用含0.5％二甲基乙胺的15％甲醇，以55ml/min和260nm的波长拆分，得到较快洗脱的(S*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯和较慢洗脱的(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。相对立体化学：通常，不测定以此方式得到的单独异构体的绝对立体化学。使用任意指定(R*，S*)。(S*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.93-0.99(m，
1H)，1.09-1.3(m，3H)，1.34(br.s.，9H)，1.68-1.80(m，3H)，1.92-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，
3.23(t，1H)，4.64(br.s.，1H)，5.55(br.s.，1H)，7.18-7.29(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+ ＝
317.3。(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.93-0.99(m，1H)，1.09-1.3(m，3H)，1.34(br.s.，9H)，
1.68-1.80(m，3H)，1.92-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，3.23(t，1H)，4.64(br.s.，1H)，5.55(br.s.，1H)，7.18-7.29(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝317.3.
1H)，1.09-1.3(m，3H)，1.34(br.s.，9H)，1.68-1.80(m，3H)，1.92-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，
3.23(t，1H)，4.64(br.s.，1H)，5.55(br.s.，1H)，7.18-7.29(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+ ＝
317.3。(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.93-0.99(m，1H)，1.09-1.3(m，3H)，1.34(br.s.，9H)，
1.68-1.80(m，3H)，1.92-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，3.23(t，1H)，4.64(br.s.，1H)，5.55(br.s.，1H)，7.18-7.29(m，5H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝317.3.
[0377] 步骤D.从(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐[0378]
[0379] 产物以类似于如实施例3步骤F中所述的外消旋物的方式制备，得到定量收率的*(R)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐。
[0380] 步骤E.从(R*)-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸*盐制备(R)-2-氟-6-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲
基)苯甲酰胺
基)苯甲酰胺
[0381]
[0382] 向反应瓶添加2-氟-6-甲基苯甲酸(19.98mg，0.13mmol)、TBTU(41.6mg，0.13mmol)和衍生自第二次洗脱的BOC保护的异构体的手性(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲胺二盐酸盐(25mg，0.09mmol)。向该混合物添加CH2Cl2(2mL)并向所得悬浮液添加N，N-二异丙基乙胺(0.098mL，0.56mmol)。将反应混合物(现在为溶液)在室温搅拌过夜。使反应混合物在CH2Cl2和0.5N NaOH之间分配。分离各层并用CH2Cl2洗涤水层。将有机萃取物合并，并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法在*
硅胶上纯化(100％DCM至5％MeOH/DCM的梯度)，得到23mg(R)-2-氟-6-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯
仿 -d)δppm 0.95-1.06(m，1H)，1.11-1.31(m，2H)，1.34-1.45(m，1H)，1.60-1.88(m，3H)，
1.95-2.08(m，1H)，2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，3.23(t，J＝4.6Hz，1H)，5.07(d，J＝4.4Hz，
1H)，6.87-7.02(m，3H)，7.17-7.42(m，6H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝353.3。
硅胶上纯化(100％DCM至5％MeOH/DCM的梯度)，得到23mg(R)-2-氟-6-甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯
仿 -d)δppm 0.95-1.06(m，1H)，1.11-1.31(m，2H)，1.34-1.45(m，1H)，1.60-1.88(m，3H)，
1.95-2.08(m，1H)，2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，3.23(t，J＝4.6Hz，1H)，5.07(d，J＝4.4Hz，
1H)，6.87-7.02(m，3H)，7.17-7.42(m，6H)。m/z(ES+)，(M+H)+＝353.3。
[0383] 实施例8.制备N-((3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺
[0384]
[0385] 步骤A.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(3-溴苯基)甲酮盐酸盐
[0386]
[0387] 向7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2400mg，12.17mmol)在Et2O(40mL)中的搅拌着的溶液添加N1，N1，N2，N2-四甲基乙烷-1，2-二胺(2.74mL，18.25mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后滴加1.4M仲丁基锂/环己烷(10.43mL，14.60mmol)，轻微放热。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在0℃添加在5mL醚中的3-溴苯甲醛(2251mg，12.17mmol)。保持在室温30分钟后，用NH4Cl水溶液和水淬灭反应。分离有机层。用醚萃取水层。将醚层合并，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱(40g，0％-50％Hex/EA)纯化，得到1-((3-溴苯基)(羟基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.69g，58％)。在-78℃，向草酰氯(0.613ml，7.02mmol)在20mL DCM中的搅拌着的冷溶液添加在5mL DCM中的DMSO(0.998ml，14.05mmol)。将溶液在-78℃搅拌10分钟，然后添加在10mLDCM中的醇(1.79g，4.7mmol)。在-78℃搅拌20分钟，然后添加TEA。在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温。将有机物质用NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱(0-100％hex/EA，40g柱)纯化，得到1-(3-溴苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.9g，定量)。向1-(3-溴苯甲酰基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.8g，4.73mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的搅拌着的溶液添加在二噁烷中的4N HCl(17.75mL，71.00mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并用醚研磨。将白色固体过滤并用醚洗涤，在HV下干燥，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(3-溴苯基)甲酮盐酸盐(1.410g，94％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.87(t，J＝9.3Hz，2H)，2.08(t，J＝14.6Hz，4H)，2.59(t，J＝9.0Hz，2H)，4.15(t，J＝4.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.2Hz，
1H)，8.04-8.11(m，2H)，9.62(br.s.，2H)。
1H)，8.04-8.11(m，2H)，9.62(br.s.，2H)。
[0388] 步骤B.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(3-溴苯基)甲酮盐酸盐制备(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲酮
[0389]
[0390] 产物以类似于实施例6步骤B中所述的方式制备，得到(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.40-1.50(m，2H)，1.69(br.s.，2H)，1.96(t，J＝ 10.8Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.15-2.27(m，2H)，3.42(t，J＝4.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d，J＝7.9Hz，1H)，
8.61(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝294.2；MS-3，HPLC tR＝0.58min。
8.61(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝294.2；MS-3，HPLC tR＝0.58min。
[0391] 步骤C.从(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲酮制备(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺
[0392]
[0393] 产物以类似于实施例6步骤C中所述的外消旋物的方式制备，得到(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺。然后将粗外消旋胺按原样使用，而不加 拆 分。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(m，2H)，1.15-1.24(m，1H)，1.36(m，1H)，1.56-1.73(m，4H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.26(s，3H)，3.23(t，J＝4.7Hz，1H)，4.13(s，
1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(s，1H)。
m/z(ES+)，(M+H)+＝295.1；MS-3，HPLC tR＝0.47min。
1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(s，1H)。
m/z(ES+)，(M+H)+＝295.1；MS-3，HPLC tR＝0.47min。
[0394] 步骤D.从(3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺制备N-((3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺[0395]
[0396] 产物以类似于实施例1a步骤G中所述的外消旋物的方式制备，得到外消旋N-((3-溴苯基)(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.12(m，1H)，1.19(m，2H)，1.39(m，1H)，1.57-1.81(m，
3H)，2.02(d，J＝19.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.35(s，6H)，3.22(t，J＝4.6Hz，1H)，5.03(br.s.，1H)，6.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝427.2；MS-3，HPLC tR＝0.79min。
3H)，2.02(d，J＝19.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.35(s，6H)，3.22(t，J＝4.6Hz，1H)，5.03(br.s.，1H)，6.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，1H).m/z(ES+)，(M+H)+＝427.2；MS-3，HPLC tR＝0.79min。
[0397] 方法6.N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的合成
[0398]
[0399] 方法6示出适于N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的立体选择性合成或外消旋合成的一般方案。本领域技术人员将容易地识别可用于制备另外的N-烷基氮杂二环[2.2.1]庚烷的各种试剂和中间体，或部分中的变化。所述外消旋化合物可直接测试，或者可通过超临界流体色谱法在适合的条件下容易地拆分。
[0400] 实施例9.2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺的制备
[0401]
[0402] 步骤A.从7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备1-((1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0403]
[0404] 向圆底烧瓶添加7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.250g，11.41mmol)、Et2O(15.0mL)和N1，N1，N2，N2-四甲基乙烷-1，2-二胺(2.052mL，13.69mmol)。将混合物在室温搅拌约5分钟。滴加1.4M仲丁基锂/环己烷(9.78mL，13.69mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后滴加(E)-2-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.6220g，7.60mmol)在Et2O(6.00mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并搅拌约15分钟。然后将反应混合物与水、饱和NaCl和Et2O一起置于分液漏斗中。收集有机物质，并将水溶液再用Et2O萃取两遍。将合并的有机物质用Na2SO4干燥并旋转蒸发。将粗物质溶解在Et2O中并吸附至硅胶，然后通过硅胶柱使用己烷和乙醚作为洗脱剂(1∶1Hex/乙醚至1∶4Hex/乙醚)纯化，得到1-((1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.13g，37％)。m/z(ES+)，(M+H)+＝411；MS7，HPLC tR＝6.80min。
[0405] 步骤B.从1-((1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备1-(氨基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0406]
[0407] 向圆底烧瓶添加溶解在MeOH(22.0mL)中并冷却至0℃的1-((1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.13g，5.18mmol)。然后滴加4.0M HCl/二噁烷(3.90mL，15.55mmol)。滴加完毕后，使反应在0℃进行1.5小时。向反应混合物添加NH4OH，直到得到约10的pH。然后将反应混合物与H2O、饱和NaCl和EtOAc一起置于分液漏斗中。收集有机物质，并将水溶液再用EtOAC萃取两遍。
将合并的有机物质用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗1-(氨基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.38g，87％)。m/z(ES+)，(M+H)+＝307；
MS7，HPLC tR＝2.87min。
将合并的有机物质用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗1-(氨基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.38g，87％)。m/z(ES+)，(M+H)+＝307；
MS7，HPLC tR＝2.87min。
[0408] 步骤C.从1-(氨基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
[0409]
[0410] 向圆底烧瓶添加溶解在CH2Cl2(18.0mL)中并冷却至0℃的1-(氨基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.38g，4.51mmol)。然后添加DIPEA(1.965mL，11.28mmol)，接着滴加2，6-二甲基苯甲酰氯(0.837g，4.96mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌20小时。将反应混合物与水、饱和NaCl和CH2Cl2一起添加至分液漏斗。收集有机物质，并将水溶液再用CH2Cl2萃取两遍。将合并的有机物质用Na2SO4干燥并旋转蒸发。将该物质再次溶解在Et2O中，吸附到硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.56g，79％)。m/z(ES+)，(M+H)+＝439；MS7，HPLCtR＝6.81min。
[0411] 步骤D.从1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯制备N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺
[0412]
[0413] 在室温，向圆底烧瓶添加溶解在二噁烷(24.0mL)中的1-((2，6-二甲基苯甲酰氨基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.56g，3.57mmol)，接着滴加4.0M HCl/二噁烷(22.0mL，85.63mmol)。在1小时后，添加另外24当量4.0M HCl/二噁烷(22.0mL，85.63mmol)，并将反应搅拌1小时。将CHCl3添加至反应混合物，将反应混合物冷却，然后用饱和NaHCO3中和，直到得到约7-8的pH。然后将反应混合物与水、饱和NaCl和CHCl3一起添加至分液漏斗。收集有机物质，并将水溶液再用CHCl3萃取两遍。将合并的有机物质用Na2SO4干燥并旋转蒸发。将该物质吸附到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(0.92g，76％)。m/z(ES+)，(M+H)+＝339；
MS7，HPLC tR＝4.75min。
MS7，HPLC tR＝4.75min。
[0414] 步骤E.从N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺制备2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺
[0415]
[0416] 将N-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(0.92g，2.72mmol)添加至圆底烧瓶并溶解在二噁烷(14.0mL)中。滴加5N-NaOH(1.18mL，5.85mmol)，以及在室温搅拌20分钟后，将反应混合物冷却至10-15℃。
然后添加硫酸二甲酯(0.285mL，3.00mmol)，并将反应混合物在10-15℃搅拌2小时。将反应混合物与H2O、饱和NaCl和CHCl3一起添加至分液漏斗。收集有机物质，并将水溶液再用CHCl3萃取两遍。将合并的有机物质用Na2SO4干燥并旋转蒸发。将该物质再次溶解在CHCl3中，并吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(0.5g，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO)8.59(d，1H)，7.16(t，1H)，7.0(d，2H)，6.22(d，1H)，
5.98(d，1H)，5.41(d，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，9H)，1.96-1.56(m，4H)，
1.37-1.17(m，4H).m/z(ES+)，(M+H)+＝353；MS7，HPLC tR＝4.87min。
然后添加硫酸二甲酯(0.285mL，3.00mmol)，并将反应混合物在10-15℃搅拌2小时。将反应混合物与H2O、饱和NaCl和CHCl3一起添加至分液漏斗。收集有机物质，并将水溶液再用CHCl3萃取两遍。将合并的有机物质用Na2SO4干燥并旋转蒸发。将该物质再次溶解在CHCl3中，并吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到2，6-二甲基-N-((7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(0.5g，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO)8.59(d，1H)，7.16(t，1H)，7.0(d，2H)，6.22(d，1H)，
5.98(d，1H)，5.41(d，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，9H)，1.96-1.56(m，4H)，
1.37-1.17(m，4H).m/z(ES+)，(M+H)+＝353；MS7，HPLC tR＝4.87min。
[0417] 可通过本申请所述方法制备的式I的示例性化合物包括表1中所示的那些：
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428] 根据上述方法制备的另外的化合物包括下面在表2-4中示出的那些。表2中的化合物呈现小于0.350μM的IC50。表3中的化合物呈现0.350μM-13μM的IC50。以及表4中的化合物呈现大于13μM的IC50(即，表4中的化合物对于测试靶标而言具有较低活性或无活性)。
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472] 表3
[0473] 呈现0.350-13μM的IC50的化合物
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484]
[0485]
[0486]
[0487] 表4
[0488] 呈现大于13μM的IC50的化合物
[0489]
[0490]
[0491] 除非另外指出，下列适用于本专利：
[0492] 修饰词″Cm-Cn″是指被修饰的基团含有m-n个碳原子。例如，术语“C1-C6-烷基”是指含1-6个碳原子的烷基。进一步说明，“C3-C6-烯基”是指具有3-6个碳原子并具有至少一个双键的烯基。
[0493] 在本专利中使用的化学命名法一般遵循在Nomenclature of OrganicChemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中规定的实例和规则。在上面实例中的化合物名称使用在ISIS/Draw或ChemDraw Ultra 8.0中的AutoNom
2000产生。AutoNom(Automatic Nomenclature)是化学名称产生程序，在按按钮时其将系统IUPAC(理论与应用化学国际联合会)化学名称指定至画出的结构。
2000产生。AutoNom(Automatic Nomenclature)是化学名称产生程序，在按按钮时其将系统IUPAC(理论与应用化学国际联合会)化学名称指定至画出的结构。
[0494] 术语“烃”是指仅包含碳原子和氢原子的化学结构。
[0495] 术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃基团。在一些实施方案中，烷基包含1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1-6个碳原子。以及在一些实施方案中，烷基包含1-3个碳原子。烷基的实例包括，例如，甲基；乙基；丙基；异丙基；1-甲基丙基；2-甲基丙基；正丁基、叔丁基；异丁基；3-甲基丁基；戊基；己基；异己基；庚基；4，4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2，2，4-三甲基戊基；壬基；癸基；十一烷基；和十二烷基。烷基可任选被取代。
[0496] 术语“烯基”为包含1-3个碳-碳双键的直链或支链的烃。在一些实施方案中，所述链包含至多20个碳原子。在一些实施方案中，所述链包含至多10个碳原子。在另外的其它实施方案中，所述链包含3-8个碳原子。在另外的其它实施方案中，所述链包含3-6个碳原子。烯基可任选被取代。
[0497] 本申请使用的“炔基”是指包含1-3个碳-碳三键的直链或支链的烃。在一些实施方案中，所述烃包含至多20个碳原子。在一些实施方案中，所述烃包含至多10个碳原子。在另外的其它实施方案中，所述烃包含2-8个碳原子。在另外的其它实施方案中，所述烃包含2-6个碳原子。
[0498] 术语“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可任选被取代。
[0499] 术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃基团。所述环烷基可包含一个或多个环。在一些实施方案中，所述环烷基包含一个环。在一些实施方案中，所述环烷基包含3-10个碳。在其它实施方案中，所述环烷基包含3-6个碳。环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可任选被取代。
[0500] 术语“环烷基烷基”是指在末端碳原子处取代有环烷基的烷基。环烷基烷基的实例为环丙基乙基，其对应于：
[0501]
[0502] 术语“杂环基”是指不饱和的、部分饱和的或完全饱和的环系，其中环原子中的1个、2个或3个为独立选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。在一些实施方案中，所述杂环基具有3-10个环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有4-9个环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有3-8个环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有3-6个环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有5个环原子，即，其为5-元环。在一些实施方案中，所述杂环基具有6个环原子，即，其为6-元环。杂环基可为单环的或多环的。杂环基也可被任选取代。单环杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基(也称为″噻吩基(thiophenyl)″和″硫呋喃基(thiofuranyl)″)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基(包括
1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基(也称为″azoximyl″)、1，2，5-噁二唑基(也称为″呋咱基″)和1，3，4-噁二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基和1，2，3，5-噁三唑基)、吡啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为″1，2-二嗪基″)、嘧啶基(也称为″1，3-二嗪基″)和吡嗪基(也称为″1，4-二嗪基″))、三嗪基(包括均-三嗪基(也称为″1，3，5-三嗪基″)、非均-三嗪基(也称为
1，2，4-三嗪基)和连-三嗪基(也称为″1，2，3-三嗪基″))、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基(也称为″二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)″)、四氢噻吩基(也称为″四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)″)、异吡咯基(isopyrrolyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、异咪唑基(isoimidazolyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂氮杂环戊烯基(dioxazolyl)(包括1，2，3-二氧杂氮杂环戊烯基、1，2，4-二氧杂氮杂环戊烯基、1，3，2-二氧杂氮杂环戊烯基和1，3，4-二氧杂氮杂环戊烯基)、吡喃基(包括1，
2-吡喃基和1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基(oxazinyl)(包括1，2，3-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基(也称为″pentoxazolyl″)、1，2，
6-噁嗪基和1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(isoxazinyl)(包括邻-异噁嗪基和对-异噁嗪基)、噁二嗪基(oxadiazinyl)(包括1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂基和二氮杂 基。杂环基可选择地可为稠合在一起的2个或3个环，例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基(imidazolopyridazyl)、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、吡啶并[4，
3-b]-吡啶基和萘啶基)、蝶啶基、哒嗪并四嗪基(pyridazinotetrazinyl)、吡嗪并四嗪基(pyrazinotetrazinyl)、嘧啶并四嗪基(pyrimidinotetrazinyl)、pyrindinyl、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基或4H-喹嗪基。在一些实施方案中，所述多环杂环基选自吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、pyrindinyl和4H-喹嗪基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，例如，苯并呋喃基(也称为″香豆酮基″)、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基(也称为″indoxazinyl″)、氨茴内酐基(anthranilyl)、苯并噻吩基(也称为″苯并噻吩基(benzothiophenyl)″、″硫茚基(thionaphthenyl)″和″苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)″)、异苯并噻吩基(也称为″异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)″、″异硫茚基(isothionaphthenyl)″和″异苯并硫呋喃基(isobenzothiofuranyl)″)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基(也称为″苯并吡唑基″)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基(benzazinyl)(包括喹啉基(也称为″1-氮杂萘基″)和异喹啉基(也称为″2-氮杂萘基″))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为″1，2-苯并二嗪基″)和喹唑啉基(也称为″1，3-苯并二嗪基″))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)(也称为″假吲哚基(pseudoindolyl)″)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、色满基、异色满基、硫色满基(thiochromanyl)、异硫色满基(isothiochromanyl)、色烯基、异色烯基、硫色烯基(thiochromenyl)、异硫色烯基(isothiochromenyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基(benzoxazinyl)(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基和3，1，
4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基和1，4-苯并异噁嗪基)、苯并噁二嗪基和呫吨基。在一些实施方案中，所述苯并稠合杂环基为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫色满基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和呫吨基。
术语″2-稠环″杂环基是指含两个稠环的饱和的、非芳族部分饱和的、或杂芳基的环。该杂环基包括，例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、pyrindinyl、异吲哚基、假吲哚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫色满基、异硫色满基、色烯基、异色烯基、硫色烯基、异硫色烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。在一些实施方案中，所述2-稠环杂环基选自苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、pyrindinyl、异吲哚基、假吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。
1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基(也称为″azoximyl″)、1，2，5-噁二唑基(也称为″呋咱基″)和1，3，4-噁二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基和1，2，3，5-噁三唑基)、吡啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为″1，2-二嗪基″)、嘧啶基(也称为″1，3-二嗪基″)和吡嗪基(也称为″1，4-二嗪基″))、三嗪基(包括均-三嗪基(也称为″1，3，5-三嗪基″)、非均-三嗪基(也称为
1，2，4-三嗪基)和连-三嗪基(也称为″1，2，3-三嗪基″))、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基(也称为″二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)″)、四氢噻吩基(也称为″四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)″)、异吡咯基(isopyrrolyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、异咪唑基(isoimidazolyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂氮杂环戊烯基(dioxazolyl)(包括1，2，3-二氧杂氮杂环戊烯基、1，2，4-二氧杂氮杂环戊烯基、1，3，2-二氧杂氮杂环戊烯基和1，3，4-二氧杂氮杂环戊烯基)、吡喃基(包括1，
2-吡喃基和1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基(oxazinyl)(包括1，2，3-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基(也称为″pentoxazolyl″)、1，2，
6-噁嗪基和1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(isoxazinyl)(包括邻-异噁嗪基和对-异噁嗪基)、噁二嗪基(oxadiazinyl)(包括1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂基和二氮杂 基。杂环基可选择地可为稠合在一起的2个或3个环，例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基(imidazolopyridazyl)、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、吡啶并[4，
3-b]-吡啶基和萘啶基)、蝶啶基、哒嗪并四嗪基(pyridazinotetrazinyl)、吡嗪并四嗪基(pyrazinotetrazinyl)、嘧啶并四嗪基(pyrimidinotetrazinyl)、pyrindinyl、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基或4H-喹嗪基。在一些实施方案中，所述多环杂环基选自吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、pyrindinyl和4H-喹嗪基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，例如，苯并呋喃基(也称为″香豆酮基″)、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基(也称为″indoxazinyl″)、氨茴内酐基(anthranilyl)、苯并噻吩基(也称为″苯并噻吩基(benzothiophenyl)″、″硫茚基(thionaphthenyl)″和″苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)″)、异苯并噻吩基(也称为″异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)″、″异硫茚基(isothionaphthenyl)″和″异苯并硫呋喃基(isobenzothiofuranyl)″)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基(也称为″苯并吡唑基″)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基(benzazinyl)(包括喹啉基(也称为″1-氮杂萘基″)和异喹啉基(也称为″2-氮杂萘基″))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为″1，2-苯并二嗪基″)和喹唑啉基(也称为″1，3-苯并二嗪基″))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)(也称为″假吲哚基(pseudoindolyl)″)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、色满基、异色满基、硫色满基(thiochromanyl)、异硫色满基(isothiochromanyl)、色烯基、异色烯基、硫色烯基(thiochromenyl)、异硫色烯基(isothiochromenyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基(benzoxazinyl)(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基和3，1，
4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基和1，4-苯并异噁嗪基)、苯并噁二嗪基和呫吨基。在一些实施方案中，所述苯并稠合杂环基为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫色满基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和呫吨基。
术语″2-稠环″杂环基是指含两个稠环的饱和的、非芳族部分饱和的、或杂芳基的环。该杂环基包括，例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、pyrindinyl、异吲哚基、假吲哚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫色满基、异硫色满基、色烯基、异色烯基、硫色烯基、异硫色烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。在一些实施方案中，所述2-稠环杂环基选自苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、pyrindinyl、异吲哚基、假吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。
[0503] 术语“杂环烷基”是指完全饱和的杂环基。杂环烷基可为单环的或多环的。在一些实施方案中，所述杂环烷基具有3-10个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基具有4-9个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基具有3-8个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基具有3-6个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基为5-元环。在一些实施方案中，例如，所述杂环烷基为吡咯烷基。在其它实施方案中，所述杂环烷基为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述杂环烷基为6-元环。在一些实施方案中，例如，所述杂环烷基为吗啉基。杂环烷基可任选被取代。
在一些实施方案中，所述杂环烷基为6-元环。在一些实施方案中，例如，所述杂环烷基为吗啉基。杂环烷基可任选被取代。
[0504] 术语“杂环烯基”是指非芳族的，部分饱和的饱和杂环基。杂环烯基可为单环的或多环的。在一些实施方案中，所述杂环烯基具有4-10个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烯基具有4-8个环原子。在一些实施方案中，所述杂环烯基为5-元环。在一些实施方案中，所述杂环烯基为6-元环。杂环烯基可任选被取代。
[0505] 术语“芳基”是指芳族烃环结构。芳基可为单环的或多环的。芳基包括苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基具有6-10个环原子。芳基可任选被取代。
[0506] 术语“芳基烷基”是指在末端碳处取代有芳基的烷基。芳基烷基的实例为苯基乙基，其对应于：
[0507]
[0508] 术语“杂芳基”是指芳族杂环基。杂芳基可为单环的或多环的。杂芳基也可任选被取代。在一些实施方案中，所述杂芳基为5-元环。在一些实施方案中，所述杂芳基为6-元环。在一些实施方案中，所述杂芳基为8-元二环。在一些实施方案中，所述杂芳基为9-元二环。在一些实施方案中，所述杂芳基为10-元二环。5-元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基和噁三唑基。6-元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和噁噻嗪基。7-元杂芳基的实例包括氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。9-元杂芳基的实例包括稠环系统，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基和咪唑并哒嗪基。10-元杂芳基的实例包括稠环系统，例如，喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基和吖啶基。在一些实施方案中，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基和咪唑基。在一些这种实施方案中，所述杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基和呋喃基。在一些实施方案中，所述杂芳基为呋喃基。在一些实施方案中，所述杂芳基为吡唑基。在一些实施方案中，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。在一些实施方案中，所述杂芳基为吡啶基。在一些实施方案中，所述杂芳基为嘧啶基。在一些实施方案中，所述杂芳基选自苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氨茴内酐基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基和嘌呤基。在一些实施方案中，所述杂芳基选自喹啉基、异喹啉基和苯并二嗪基。在一些实施方案中，所述杂芳基为咪唑并吡啶基，例如：
[0509]
[0510] 在一些实施方案中，所述杂芳基为苯并咪唑基，例如：
[0511]
[0512] 以及在一些实施方案中，所述杂芳基为吲唑基，例如：
[0513]
[0514] 术语“卤素”和“卤代”是指氯、溴、氟或碘。在一些实施方案中，分子中的卤素原子选自由氯或氟。在一些实施方案中，分子中的卤素原子为氯。以及在一些实施方案中，分子中的卤素原子为氟。当术语“卤代”用于修饰部分时，该部分被一个或多个独立选择的卤素取代。因此，例如，“卤代-C1-C6-烷基”是指被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-C6-烷基。卤代-C1-C6-烷基的实例包括-CHCl2、-CHF2和-CF3。
[0515] 术语“可药用”用于表征根据合理医疗判断适于使用的部分(例如，盐、剂型、载体或稀释剂)。通常，可药用部分具有一个或多个益处，这些益处比该部分可具有的有害效果更重要。有害效果可包括，例如，过度的毒性、刺激作用、变应性应答以及其它问题和并发症。
[0516] 术语“boc”是指叔丁氧羰基。
[0517] 术语“CO2”是指二氧化碳。
[0518] 术语“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺。
[0519] 术语“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0520] 术语“DMSO”是指二甲基亚砜。
[0521] 术语“DMSO-δ6”是指氘化二甲基亚砜。
[0522] 术语“EtOAc”是指乙酸乙酯。
[0523] 术语“1H NMR”是指质子核磁共振。
[0524] 术语“HOBT”是指1-羟基苯并三唑水合物。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 化合物在抗创伤后应激障碍中的用途 | 2020-05-11 | 425 |
| 用于治疗创伤后应激障碍的方法 | 2020-05-12 | 735 |
| 2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途 | 2020-05-20 | 890 |
| 一种创伤后应激障碍的诊断评估系统 | 2020-05-11 | 573 |
| 枸杞多糖在制备创伤后应激障碍的药物中的应用 | 2020-05-14 | 377 |
| 用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺 | 2020-05-17 | 368 |
| 一种腺苷化合物在制备防治应激障碍药物中的用途 | 2020-05-19 | 431 |
| 治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用制剂 | 2020-05-13 | 28 |
| 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂 | 2020-05-12 | 16 |
| 用分离的分枝杆菌治疗创伤后应激障碍 | 2020-05-13 | 57 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈