5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)是通过多种受体发挥作用的主要神 经递质。迄今为止，已经鉴定至少15种不同的5-HT受体，大部分是 克隆cDNA的结果，已经将这些受体分为7个家族(5-HT1至5-HT7) (Hoyer，D.等，Pharmacol.Biochem.Behav.2002，71，533-554)。克隆的 15种5-HT受体中有14种在脑表达。5-HT涉及许多疾病，特别是中 枢神经系统疾病，所述疾病包括：抑郁症、焦虑症、精神分裂症、进 食障碍、强迫症、学习记忆功能障碍、偏头痛、慢性痛、感官知觉、 运动活动、体温调节、伤害感受、性行为、激素分泌和认知。多种5-HT 受体的识别已经为鉴定通过5-羟色胺能系统发挥作用的现有治疗剂提 供了机会。结果是，已经认识到许多药物具有非选择性特性(Roth，B.L. 等，Neuroscientist 2000，6(4)，252-262)。例如，抗精神病药氯氮平、氯 丙嗪、氟哌啶醇和奥氮平对多种5-羟色胺受体及其它受体家族具有亲 和力。据报道抗抑郁药(包括丙米嗪、nortriptaline、氟西汀和舍曲林) 也有类似性能。同样，抗偏头痛药舒马曲坦对几种5-羟色胺受体具有 高亲和力。虽然缺乏选择性常促成良好的治疗效果，但也可导致不良 的和剂量限制的副作用(Stahl，S.M.Essential Psychopharmacology，第 2版，Cambridge University Press，Cambridge，U.K.，2000)。因此，抑制 5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取，连同阻断5-HT2受体一起产生三环抗 抑郁药的治疗效应。相反，阻断组胺H1受体、毒蕈碱受体和α-肾上 腺素能受体可分别导致镇静、视力模糊和直立性高血压。同样，认为 非典型抗精神病药(包括奥氮平和氯氮平)由于对5-HT2、D2和5-HT7 受体的作用而具有积极的治疗效应。相反，由于它们对一系列多巴胺 能、5-羟色胺能和肾上腺素能受体具有亲和力，易出现副作用。
所以更具有选择性的配体具有改善不良药理作用和提供新疗法 的潜能。更重要的是能获得具有已知受体选择性的化合物，可提供针 对多重治疗机制和用单药改善临床效应的前景。
用于治疗胃肠疾病的4-苯基四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶已经描述于美 国专利号5,137,890(Sanfilippo等)：

本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员而言显而易见。根 据本公开(包括概述、详述、背景、实施例和权利要求)，本领域普通 技术人员将能够修改和变更各种条件和用法。本文描述的公布文件通 过引用全部结合到本文中。
本文描述的是能够调节5-羟色胺受体活性的一系列嘧啶化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)或(II)化合物：

其中
m是1、2或3；
n是1、2或3；
其中当m和n都存在时，m+n大于或等于2，并小于或等于4；
Ra和Rb独立是-H、-C1-7烷基或-C3-7环烷基，或者Ra和Rb与连接 的氮结合一起形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基， 其中Ra和Rb各任选和独立被-C1-4烷基取代；
q是0或1；
A是＞NR1、＞CHNRcRd、＞CHOH或-CH2-，其中
R1选自-H、-C1-7烷基、-C3-7环烷基和苄基，其中烷基、环烷基或 苄基各任选被Re单-、二-、或三-取代；
Re选自-C1-4烷基、-C2-4链烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、卤基、 -CF3、-OH、-OC1-4烷基、-OCF3、-N(Rf)Rg(其中Rf和Rg独立是-H或 -C1-4烷基，或者Rf和Rg与连接的氮结合一起形成哌啶基、吡咯烷基、 吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基)、-C(O)N(Rf)Rg、-N(Rh)C(O)Rh、 -N(Rh)SO2C1-7烷基(其中Rh是-H或-C1-4烷基，或者相同取代基内的两 个Rh与连接的酰胺结合一起形成另外的脂族4-6元环)、-S(O)0-2-C1-4 烷基、-SO2N(Rf)Rg、-SCF3、-C(O)C1-4烷基、-CN、-COOH和-COOC1-4 烷基；
Rc和Rd独立选自-H、-C1-7烷基、-C3-7链烯基、-C3-7炔基、-C3-7 环烷基、-C1-7烷基C3-7环烷基和-C3-7环烷基C1-7烷基，或者Rc和Rd 与连接的氮结合一起形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基或 哌嗪基，其中Rc和Rd各任选和独立被Re取代；
R3是-C1-4烷基、-C1-4链烯基或苄基，各自任选被-C1-3烷基、-OH 或卤基取代，或者两个R3取代基结合一起形成任选被-C1-3烷基、-OH 或卤基取代的C2-5亚烷基；
r是0或者小于或等于m+n+1的整数；
Ar是选自下列的芳基或杂芳基环：
a)苯基，任选被Ri单-、二-或三-取代或者在相邻碳上被-OC1-4亚 烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或 -(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二-取代；
Ri选自-C1-7烷基、-C2-7链烯基、-C2-7炔基、-C3-7环烷基、卤基、 -CF3、-OH、-OC1-7烷基、-OCF3、-OC3-7链烯基、-OC3-7炔基、-N(Rj)Rk (其中Rj和Rk独立是-H或-C1-4烷基)、-C(O)N(Rj)Rk、-N(Rj)C(O)Rk、 -N(Rj)SO2C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rj)Rk、-SCF3、-C(O)C1-6 烷基、-NO2、-CN、-COOH和-COOC1-7烷基；
b)单环芳族烃基，所述烃基具有5个环原子，具有作为连接点的 碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)置换的碳原子，具 有至多两个任选被-N＝置换的其它碳原子，任选被Ri单-或二-取代；
c)单环芳族烃基，所述烃基具有6个环原子，具有作为连接点的 碳原子，具有1或2个被-N＝置换的碳原子，任选被Ri单-或二-取代； 和
d)被选自苯基、苯氧基、吡啶基、噻吩基、噁唑基和四唑基的取 代基取代的苯基或吡啶基，其中所产生的经取代的部分任选进一步被 Ri单-、二-或三-取代；
ALK是分支或不分支的C1-7亚烷基、C2-7亚烯基、C2-7亚炔基、 C3-7亚环烷基或C3-7亚环烯基，任选被Rm单-、二-或三-取代；
Rm选自卤基、-CF3、-OH、-OC1-7烷基、-OC3-7环烷基、-OCF3、 -N(Rp)Rs(其中Rp和Rs独立是-H或-C1-7烷基)、-C(O)N(Rp)Rs、 -N(Rt)C(O)Rt、-N(Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是-H或-C1-7烷基)、 -S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rp)Rs、-SCF3、-CN、-NO2、-C(O)C1-7烷基、 -COOH和-COOC1-7烷基；
CYC是-H或是选自下列的环系统：
i)苯基，任选被Ru单-、二-或三-取代或者在相邻碳上被-OC1-4亚 烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或 -(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二-取代；
Ru选自-C1-7烷基、-C3-7环烷基、苯基、苄基、卤基、-CF3、-OH、 -OC1-7烷基、-OC3-7环烷基、-O苯基、-O苄基、-OCF3、-N(Rv)Rw(其 中Rv和Rw独立是-H或-C1-7烷基，或者Rv和Rw与连接的氮结合一起 形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中Rv和 Rw各任选和独立被-OH或-C1-7烷基取代)、-C(O)N(Rv)Rw、 -N(Rx)C(O)Rx、-N(Rx)SO2C1-6烷基(其中Rx是-H或-C1-7烷基，或者相 同取代基内的两个Rx与连接的酰胺结合一起形成其它脂族4-6元环)、 -N-(SO2C1-6烷基)2、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rv)Rw、-SCF3、-C(O)C1-6 烷基、-NO2、-CN、-COOH和-COOC1-7烷基；
ii)单环芳族烃基，所述烃基具有5个环原子，具有作为连接点的 碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)置换的碳原子，具 有至多一个任选被-N＝置换的其它碳原子，任选被Ru单-或二-取代；
iii)单环芳族烃基，所述烃基具有6个环原子，具有作为连接点的 碳原子，具有1或2个被-N＝置换的碳原子，任选被Ru单-或二-取代； 和
iv)具有4-8个成员的非芳族杂环，所述环具有0、1或2个选自O、 S、-N＝、＞NH和＞N(C1-4烷基)的非相邻杂原子成员，具有0、1或2 个双键，具有0、1或2个羰基碳成员，任选具有形成桥的一个碳成 员，具有0-5个取代基Ru，其中当q是0时，所述环具有作为连接点 的碳原子；
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、 酯和酰胺；
前提是在式(I)中：
(a)当ALK是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚异丙基，CYC是-H， Ar是苯基或单-取代的苯基，m是2，n是1，且A是＞NR1时，则R1 不是-C1-4烷基或苄基；
(b)当q是0，CYC是苯基，Ar是苯基或3-氯苯基，m是2，且n 是1时，则A不是未被取代的-CH2-；且
(c)当q是0，CYC是2-吡啶基，Ar是2-吡啶基，m是2，且n 是1时，则A不是未被取代的-CH2-。
式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐、酯和酰胺的异构形式包 括在本发明之内，在本文提到一种这样的异构形式时，意思是指至少 一种这样的异构形式。本领域普通技术人员将清楚本发明化合物可以 例如以单种异构形式存在，而其它化合物可采用区域异构(regioisomer) 混合物的形式存在。
本发明提供治疗或预防由5-羟色胺受体、特别是5-HT7和/或 5-HT2受体亚型介导的疾病和病症的方法。
本发明还涉及包含此类化合物的药用组合物以及用此类组合物 治疗或预防由5-羟色胺受体、特别是5-HT7和/或5-HT2受体亚型介导 的疾病的方法。
可将本发明化合物与其它治疗剂组合作为联合治疗方法，包括与 选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)、抗精神病药、去甲肾上腺素重 吸收抑制剂(NRI)、镇静药、单胺氧化酶抑制剂(MAO)或三环抗抑郁药 (TCA)组合使用。
从以下详细描述和实施例以及附属权利要求中将清楚本发明的 其它特征和优点。
详述
特别优选的本发明化合物包括式(I)或(II)化合物或其对映体、非对 映体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中 m、n、Ra、Rb、q、A、R3、r、Ar、ALK和CYC具有上文限定的任 何含义及其等同物，或者至少一种下列规定及其等同物。在适合时， 这样的规定可用于本文限定的任何定义、权利要求或实施方案：
优选m是1，且n是1。
优选m是1，且n是2。
优选m是2，且n是1。
优选m是2，且n是2。
优选m是1，且n是3。
优选m是3，且n是1。
优选在式(II)中，n是1。
优选在式(II)中，n是2。
优选q是1。
优选-N(Ra)Rb是氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲 基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、环丙基氨基、环戊基氨基、哌 啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
更优选-N(Ra)Rb是氨基、甲基氨基、二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。
优选A是＞NR1。
优选R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、丁基、己基、环丙基、环 丁基、环戊基和苄基，各自任选被Re单-、二-或三-取代。
更优选任选被Re取代的R1选自氢、甲基、乙基、异丙基和苄基。
甚至更优选R1是氢或甲基。
优选任选取代的R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、亚甲 基、烯丙基和苄基。或者，两个R3取代基结合一起形成亚乙基。
更优选R3是甲基。
优选r是0、1或2。
优选任选取代的Ar选自：
a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二噁烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二氢 吲哚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4、5、 6或7-基，
b)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
c)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，和
d)联苯基和4-四唑基苯基。
更优选任选取代的Ar选自苯基、吡啶基、噻吩-2-基和噻吩-3-基。
具体Ar可选自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、 3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3- 溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯 基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氟 苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、4- 硝基苯基、3-氯代-4-氟苯基、3-氟代-4-氯苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊 烯-4或5-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基 -3-氟苯基、3，4-二羟基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、 4-氟代-3-甲基苯基、2-苯氧基苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基- 呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、 5-氯噻吩-3-基、5-甲基噻吩-3-基、噁唑-2-基、4，5-二甲基-噁唑-2-基、 噻唑-2-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、4-吡 啶基、5-氟代-吡啶-2-基、4′-氯联苯基和4-四唑基苯基。
优选任选取代的ALK选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、 亚仲丁基(sec-butylene)、亚叔丁基(tert-butylene)、亚戊基、1-乙基亚丙 基、2-乙基亚丙基、2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁 基、3-甲基亚丁基、亚烯丙基、亚丙-2-炔基、亚环丙基、亚环丁基、 亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。
具体ALK可选自亚甲基、羟基亚甲基、氟亚甲基、二氟亚甲基、 三氟甲基亚甲基、2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-亚乙基、甲氧基羰基甲基、 甲基氨基甲酰基甲基、亚乙基、2-二甲基氨基亚乙基、2-氰基亚乙基、 2-甲氧基亚乙基、1-羧基-亚乙基、亚丙基、3-甲氧基羰基亚丙基、3- 羧基亚丙基、亚异丙基、1-氟代-1-甲基-亚乙基、1-羟基-1-甲基-亚乙 基、1-羧基-1-甲基-亚乙基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、亚丁基、 亚叔丁基、亚仲丁基、亚异丁基、4-羟基亚丁基、4-甲氧基羰基亚丁 基、4-羧基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚异丁基、3-甲基亚丁基、亚丙-2- 炔基、亚丁-3-烯基、亚戊基、5-羟基亚戊基、亚环丙基、亚环丁基、 亚环戊基、亚环戊烯基、3，3-二氟代-亚环戊基、3-羟基-亚环己基、4- 氟亚环己基、4，4-二氟代-亚环己基和1-甲基-亚环丙基。
优选任选取代的CYC是氢或是选自下列的环系统：
i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二噁烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二氢 吲哚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4、5、 6或7-基，
ii)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
iii)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，和
iv)吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶基、氮杂环 庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和 哌啶酮基。
更优选任选取代的CYC选自氢，苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基， 呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，哌啶-1、2、3或4-基，2-吡咯啉-2、 3、4或5-基，3-吡咯啉-2或3-基，2-吡唑啉-3、4或5-基，四氢呋喃 -3-基，四氢吡喃-4-基，吗啉-2、3或4-基，硫代吗啉-2、3或4-基， 哌嗪-1、2、3或4-基，吡咯烷-1、2或3-基和高哌啶基。
最优选任选取代的CYC选自氢、苯基、吡啶基、噻吩-2-基、噻 吩-3-基、四氢吡喃基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基和哌啶 基。
具体CYC可选自氢，苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲 氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2- 氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-溴 苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4- 三氟甲基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-氰基苯基， 3-氰基苯基，4-氰基苯基，3-乙酰基苯基，4-乙酰基苯基，3，4-二氟苯 基，3，4-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4- 二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二甲基苯基，2，4，6-三氟 苯基，2，4，6-三氯苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氟代-3-甲基苯基，3- 硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲基-3-氟苯基，3，4-二甲基苯基，4-甲氧基 -3-氟苯基，4-甲氧基-2-甲基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，4-羧甲 氧基苯基，3-甲磺酰基氨基-苯基，4-甲磺酰基氨基-苯基，3-二甲磺酰 基氨基-苯基，4-二甲磺酰基氨基-苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，5-氯 噻吩-2-基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4或5-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡 喃-2、3或4-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，5-羧基乙基-呋喃-2-基，哌啶 基，3，4-双苄氧基苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-羟 基-2-甲基苯基，4-羟基-3-氟苯基，3，4-二羟基苯基，1-哌啶基，4-哌啶 基和1-甲基-4-哌啶基。
在式(I)的一个实施方案中，CYC-(ALK)q-是-C3-8环烷基。
在式(I)的另一个实施方案中，CYC-(ALK)q-不是甲基、乙基、丙 基或异丙基，其中A是＞NR1。在式(I)的另一个实施方案中， CYC-(ALK)q-不是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(I)的另一个实施 方案中，m不是2。在式(I)的另一个实施方案中，A不是未被取代的 -CH2-，其中q是0。
式(I)和(II)化合物包括满足任何一种本文指定的定义及其等同物 的组合的化合物。
应理解在本文中，当符号“＞”紧邻原子之前使用时，意思是指紧接 着该符号后的原子是二价的。
应理解本文提到的一些化合物呈手性和/或具有几何异构中心，例 如E-和Z-异构体。本发明包括具备本发明化合物特征性活性的所有此 类旋光异构体，包括非对映体和外消旋混合物、阻转异构体和几何异 构体及其混合物。此外，本文提到的某些化合物可以溶剂化以及未溶 剂化形式存在。应理解本发明包括具备本发明化合物特征性活性的所 有此类溶剂化和非溶剂化形式。
已经被修饰以便可用一些分析技术检测的本发明化合物也在本 发明范围之内。可将本发明化合物用放射性元素如125I、18F、11C、64Cu、 3H、14C等标记，用于成像或对患者进行放射性治疗。此类化合物的 实例是同位素标记的化合物如18F同位素标记的化合物，所述化合物 可用作检测和/或成像技术(如正电子发射断层摄影(PET)和单光子发 射计算机断层摄影(SPECT))中的探针(probe)。优选可将标记18F或11C 的本发明化合物作为正电子发射断层摄影(PET)分子探针用于研究5- 羟色胺介导的疾病。或者，可将标记14C的本发明化合物用于代谢研 究。此类化合物的另一种实例是同位素标记的化合物，如氘和/或氚标 记的化合物，可用于反应动力学研究。可用常规化学使本文描述的化 合物与适当的官能化放射性试剂反应，得到放射标记的化合物。
优选化合物是选自下列的嘧啶：
  实   例   化学名称   1   2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   2   2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   3   2-仲丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸   盐；   4   2-仲丁基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸盐；   5   2-环丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸   盐；   6   2-环丁基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   7   2-环丙基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   8   2-苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   9   2-苄基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   10   2-苄基-4-(3，4-二氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；
  11   2-苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   12   2-苄基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   13   2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   14   2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   15   4-[2-(4-氟代-苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-   基]-苄腈；   16   4-[2-(4-氟代-苄基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-苄腈；   17   2-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   18   2-环戊基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   19   2-环戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   20   4-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈；   21   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸   盐；   22   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   23   4-(3，4-二氯代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐   酸盐；   24   4-(3，4-二氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐   酸盐；   25   4-(3-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   26   4-(2-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   27   4-(2，4-二氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   28   2-异丙基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   29   4-(4-氯代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   30   2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   31   2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；


  69   2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，6-三氮杂-苯并环庚   烯盐酸盐；   70   2，7-二苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸   盐；   71   2，7-二苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   72   2，7-二苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   73   2，7-二苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   74   7-苄基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧   啶；   75   7-苄基-2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   76   2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；   77   2-苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；   78   2-苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   79   2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   80   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸   盐；   81   2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   82   2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶   盐酸盐；   83   2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧   啶；   84   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧   啶盐酸盐；   85   2-异丙基-7-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶；   86   7-苄基-2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [3，4-d]嘧啶盐酸盐；   87   7-苄基-2-异丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐   酸盐；
  88   2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶   盐酸盐；   89   2-异丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；   90   2-异丙基-7-甲基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [3，4-d]嘧啶盐酸盐；   91   2-异丙基-7-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐   酸盐；   92   6-苄基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   93   6-苄基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡   啶并[4，3-d]嘧啶；   94   6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   95   6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   96   6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶   并[4，3-d]嘧啶；   97   6-苄基-4-(4-氯代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   98   6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-噻吩-3-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   99   6-苄基-4-(4′-氯代-联苯基-4-基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-   吡啶并[4，3-d]嘧啶；   100   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶盐酸盐；   101   4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶盐酸盐；   102   2-异丙基-8-甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐
  酸盐；   103   2-异丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   104   2-异丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   105   2-异丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   106   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶盐酸   盐；   107   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉；   108   [4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-7-基]-甲基-胺盐   酸盐；   109   [4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-6-基]-甲基-胺盐   酸盐；   110   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-7-酚；   111   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉；   112   (2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺；   113   2-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-对甲苯基-嘧啶；   114   [6-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺；   115   2-(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基)-乙胺；   116   [2-(4-氟代-苄基)-4-对甲苯基-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺；   117   4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   118   2-(3，3-二氟代-环戊基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   119   4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   120   4-(4-氟代-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   121   2-(1-氟代-1-甲基-乙基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；
  122   3-(4-氟代-苯基)-5-异丙基-4，6，12-三氮杂-三环[7.2.1.02，7]十二碳   -2，4，6-三烯；   123   7-(4-氟代-苯基)-5-异丙基-4，6，13-三氮杂-三环[8.2.1.03，8]十三碳   -3，5，7-三烯；   124   4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   125   4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   126   4-(4-氟代-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   127   2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-丙-2-   醇；   128   4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   129   2-环戊-3-烯基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   130   3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-环己   醇；   131   4-(4-氟代-苯基)-2-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   132   4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   133   [4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-苯基-甲   醇；   134   4-(4-氟代-苯基)-2-(氟代-苯基-甲基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   135   2-(二氟代-苯基-甲基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   136   4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   137   4-(4-氟代-苯基)-2-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧
  啶；   138   4-(4-氟代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   139   4-(4-氟代-苯基)-2-邻甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   140   3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-苄腈；   141   4-(4-氟代-苯基)-2-(2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-乙基)-5，6，7，8-四氢-   吡啶并[4，3-d]嘧啶；   142   4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-环丙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   143   2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基   -丙酸；   144   2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-丙酸；   145   2-(4-氟代-环己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   146   2-(4，4-二氟代-环己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并   [4，3-d]嘧啶；   147   4-(4-氟代-苯基)-2-苯乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   148   4-呋喃-2-基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   149   2-异丙基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   150   4-呋喃-3-基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   151   4-(5-氟代-吡啶-2-基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   152   2-异丙基-4-噁唑-2-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   153   4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   154   2-异丙基-4-噻唑-2-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   155   2-异丙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   156   2-异丙基-4-(2H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；
  157   2-异丙基-4-(1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   158   4-(4-氟代-苯基)-2，6-二异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶；   159   6-乙基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   160   6-环丙基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   161   6-环丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   162   6-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]   嘧啶；   163   6-丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧   啶；   165   4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶枸橼   酸盐；   166   {2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-甲基-胺；和   167   {2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-二甲基-胺。
优选化合物是4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐。
本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员而言是显而易见 的。根据本公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求，本领 域普通技术人员将能够修改和变更各种条件和用法。本文描述的公布 文件通过引用全部结合到本文中。当使用化学符号时，应理解从左至 右读取，另外它们的空间定向不重要。
根据本领域技能范围内和/或以下流程和实施例描述的方法可制 备上文描述的化合物。为了获得本文的各种化合物，可应用携带最终 所需取代基的原料，反应流程可在适当时保护或不保护。这可通过常 规保护基团的方式完成，如描述于″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，John Wiley & Sons，1999。可用本领域已知的方法在适当的后续阶段脱除保 护基团。或者，在最终所需取代基的位置上，可能必须应用合适的基 团，所述基团在反应流程自始至终都可被携带，在适当时用所需取代 基置换。此类化合物、前体或前药也在本发明范围之内。反应可在溶 剂熔点至回流温度之间，优选在0℃至溶剂的回流温度之间进行。
式(I)和(II)嘧啶化合物可通过多种反应流程制备。流程1-5描述获 得式(I)和(II)化合物的方法。本领域技术人员将清楚，对某些化合物而 言使用一种流程制备比使用其他流程制备更有利。除了下文显示的流 程之外，可用备选方法制备式(I)或(II)化合物。此类方法描述于美国专 利申请号10/941,664(Carruthers等)，其通过引用结合到本文中。
           缩略词列表
  术语   缩略词   四氢呋喃   THF   N，N-二甲基甲酰胺   DMF   N，N-二甲基乙酰胺   DMA   二甲亚砜   DMSO   叔丁基氨基甲酰基   Boc   高压液相层析   HPLC   薄层层析   TLC   N，N-二异丙基乙胺   DIEA   1，2-二氯乙烷   DCE   乙二醇二甲醚   DME   乙酰基   Ac   二异丁基氢化铝   DIBAL-H   乙酸乙酯   EtOAc   三氟乙酸   TFA   甲磺酰氯   MsCl
                        流程1

参考流程1，式(I)化合物可用β-酮酯(V)制备，其中G可以是A 或者A的被保护形式。当A包含胺基时，可将胺部分适当保护为烷基 胺或苄基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它合适的基团。优选的胺保护基 团包括氨基甲酸叔丁酯(Boc)或苄基。β-酮酯(V)可通过本领域技术人 员已知的方法获得。使式(V)化合物与脒(VI)反应，形成羟基嘧啶(VII)， 所述脒(VI)例如在室温至溶剂回流温度范围的温度下，在溶剂(如 tBuOH)中，在KOtBu或叔胺碱(如Et3N)的存在下制备。(还参阅：美 国专利申请60/326,662；Tetrahedron 1989，45(20)，6511)。可将嘧啶(VII) 转化为用于过渡金属催化的交叉偶合反应的前体，所述反应如Stille、 Suzuki、Negishi或其它本领域技术人员已知的此类偶合反应。例如， 用POCl3、PCl3、PCl5、PBr3或POBr3处理可得到相应的卤代嘧啶， 其中Y是溴或氯。优选在碱(如吡啶、Et3N、DIEA或KOtBu)的存在 下，在DCE、CH2Cl2、THF等中，用三氟甲磺酸化试剂(如三氟甲磺 酸酐或N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺))处理嘧啶(VII)，得到式(VII)的三 氟甲磺酸酯，其中Y是OTf。在碱(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、 KF、CsF或KOAc)的存在下，在溶剂(如THF、l，4-二氧六环、DMA、 DMF、DME、甲苯、甲苯/乙醇或甲苯/H2O混合物)中，在催化剂(如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(Po-tol3)2、PdCl2(dppe)或PdCl2(dppf)) 的存在下，使卤化物或三氟甲磺酸酯(VIII)与芳基硼酸(IX)或其硼酸酯 类似物偶合，得到嘧啶(X)。优选催化剂是Pd(PPh3)4和PdCl2(dppf)， 包含或不包含添加剂如dppf和催化性Bu4NBr。优选条件包括 PdCl2(dppf)、催化性dppf和K3PO4/1，4-二氧六环。
当G包含保护基团时，可将其用通常接受的方法脱除，或者可另 外转化为式(I)的A。更具体来讲，可将基团如氨基甲酸叔丁酯用酸(如 三氟乙酸或HCl)在溶剂(如CH2Cl2、二氧六环、EtOH或MeOH)中处 理，得到式(I)化合物。当G包含苄基时，可将所述基团用标准方法脱 除，包括在溶剂(如EtOH)中在钯催化剂(如Pd/C)的存在下氢化，或者 在DCE中与氯甲酸1-氯乙酯反应。
可用常规合成方法(如还原性氨化或烷基化法)将其中G是＞NH的 式(X)化合物进一步转化为其中A是＞NR1的式(I)的其它实施方案。因 此，在溶剂(如CH2Cl2、DCE、THF、EtOH或MeOH)中，在催化剂存 在下，在还原剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或H2(g))的存在 下，用合适的醛处理胺(X)，得到其中A是＞NR1的式(I)化合物。本领 域技术人员清楚可能需要加入酸如AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或 HCl。或者，可在碱(如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3)的存在 下，在溶剂(如DMF、DMA、THF或EtOH)中，用烷化剂(如烷基氯、 烷基溴、烷基碘、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯)处理其中G是＞NH 的化合物(X)，得到其中A是＞NR1的式(I)化合物。
在下列流程中，虽然已经脱除式(I)和中间体的R3取代基以简化结 构描述，但本领域技术人员清楚所示规程可获得包含R3取代基的式(I) 化合物。
流程2

参考流程2，可根据流程1描述的方法制备式(X′)化合物，其中 PG是酮保护基团。然后可将化合物(X′)转化为式(I)的其它实施方案， 例如化合物(XII)、(XIII)和(XIV)。酮(XI)的还原性氨化可按照流程1 的描述完成。或者，可将酮(XI)用常规方法(如NaBH4/EtOH或 DIBAL-H/THF)还原为相应的仲醇(XIV)，或者通过氢化、Wolff-Kishner 还原或其它方案完全还原，形成碳环(XIII)。
                       流程3

按照流程3可得到式(II)化合物。首先在溶剂(如THF)中，在钯催 化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)、碱(如Et3N)、添加剂(如CuI)的存在下，使炔烃 (XV)(其中R是适当保护的醇或胺)与合适的酰基氯(XVI)偶合，形成 中间体炔酮。使所述酮在流程1描述的条件下与脒(VI)原位反应，形 成嘧啶(XVII)。然后在标准条件下脱除醇和氨基保护基团。虽然所得 游离胺本身是式(II)化合物，但可通过如流程2描述的还原性氨化进一 步加工为式(II)的其它实施方案。当释放游离醇时，可通过1)形成合适 的离去基团(烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和2)用HN(Ra)Rb置换， 将所述醇转化为-N(Ra)Rb。或者，可用叠氮化钠处理，置换离去基团。 接着在Staudinger条件下还原叠氮基，得到游离胺。在另一个实施方 案中，可用例如Dess-Martin periodinane或Swern氧化条件将游离醇 氧化为相应的醛，用流程1描述的还原性氨化法将所得醛转化为 -N(Ra)Rb。
流程4

或者，可按照流程4制备式(II)化合物。可使丙烯酸酯(XVIII)与流 程1描述的脒(VI)缩合形成嘧啶(XIX)。可通过以下方法使侧链酯基转 化为n＝1的胺：还原为醇，并且1)氧化为相应的醛，进行还原性氨 化以引入-N(Ra)Rb取代基；或2)使醇活化为离去基团如甲苯磺酸酯、 溴或氯，用合适的HN(Ra)Rb试剂置换。当n＝2时，可通过肽偶合法 使酯转化为酰胺，将酰胺还原为相应的胺。当n＝3时，可用本领域 技术人员已知的确认方法引入两个碳单元。
流程5

可按照流程5制备式(I)化合物，其中A是＞NH，m和n如式(I) 限定。酮(XX)可市售获得，或者可用本领域技术人员已知的方法制备。 氮保护基团可以是酰基或氨基甲酰基(如Boc基)。优选氮保护基团是 乙酰基。在标准去水条件下，通过与仲胺反应，转化为式(XXI)烯胺。 优选在溶剂(如甲苯)中，用催化剂(如对甲苯磺酸)，使用Dean Stark分 水器，与作为仲胺的哌啶反应。优选提高的温度。在溶剂(如CH2Cl2) 中，在合适的碱(如Et3N)存在下，通过与酰基氯(XVI)反应，将烯胺转 化为1，3-二酮(XXII)。还参阅：Breitenbucher等PCT国际申请 WO02/014314。可按照流程1的描述与式(VI)的脒缩合形成嘧啶 (XXIII)。优选在室温至溶剂回流温度的温度下，在溶剂(如叔戊醇)中， 在Et3N的存在下，完成缩合。可用本领域技术人员已知的条件完成氮 保护基团的脱保护。优选当保护基团是乙酰基时，在回流温度下，在 10％HCl水溶液的存在下进行脱保护。本领域技术人员清楚可如流程 1描述，将流程5制备的式(I)化合物接着转化为其中A是＞NR1的其它 实施方案。
可用本领域技术人员已知的方法将式(I)或(II)化合物转化为其相 应的盐。例如，可在溶剂(如MeOH)中用三氟乙酸、HCl或枸橼酸处 理式(I)或(II)的胺，得到相应的盐形式。
根据上文描述的流程制备获得的化合物可为单纯的对映体、非对 映体或区域异构体，或者为外消旋混合物或对映体、非对映体或区域 异构体的混合物。当获得区域异构体或非对映体混合物时，可用常规 方法(如层析或结晶)分离异构体。当获得对映体的外消旋(1∶1)和非外 消旋(非1∶1)混合物时，可用本领域技术人员已知的常规分离方法离析 单纯对映体。特别有用的分离方法可包括手性层析、重结晶、拆分、 形成非对映体盐或者衍生为非对映体加成物然后分离。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药将 是很容易在体内转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因 此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用式(I)或(II)化合物或 者用给予患者后在体内转化为式(I)或(II)化合物的化合物治疗各种疾 病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于，例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。除了盐之外，本发明提 供所述化合物的酯、酰胺及其它保护或衍生形式。
用于治疗时，本发明化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，也 可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如用于制备或纯化药学上可 接受的化合物。所有盐，无论是否药学上可接受，都包括在本发明范 围内。
本发明化合物药学上可接受的盐、酯和酰胺指药物化学人员显而 易见的本发明化合物的盐、酯和酰胺形式，也就是有利地影响所述本 发明化合物的药动学特性并且非毒性的那些形式。药物化学人员清楚 具有良好药动学特性的那些化合物，也就是非毒性并且具有此类药动 学特性以提供充分的可口性、吸收、分布、代谢和排泄的那些化合物。 在选择时同样重要的、本身更实际的其它因素是原料支出、结晶的容 易度、收率、所得大量药物的稳定性、吸湿性和流动性。
可用于制备药学上可接受的盐的酸的实例包括下列：乙酸、2，2- 二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、 (+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环拉酸、 环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙 磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、 D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、 盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 (-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、软脂酸、 扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨 酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、 对甲苯磺酸、十一烯酸和缬草酸。
可通过用适当的有机和无机碱处理，将包含酸性质子的本发明化 合物转化为其治疗活性非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐形 式包括例如铵盐；碱金属盐和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐， 可通过用例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠 处理制备)；和用有机碱(如伯、仲和叔脂族和芳族胺，如L-精氨酸、 苯乙苄胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、 二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、 N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙 基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、 吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇)制备 的胺盐。参阅如S.M.Berge，等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.， 1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Propertions， Selection，and Use；Stahl，P.H.，Wermuth，CG.，Eds.；Wiley-VCH和 VHCA：Zurich，2002，其通过引用结合到本文中。
药学上可接受的酯和酰胺具有合理的效益/危险比率、药理学有效 并适合与患者的组织接触，没有异常毒性、刺激性或过敏反应。代表 性的本发明药学上可接受的酰胺包括用氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷 基)仲胺得到的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1-2个其它 杂原子的5-或6-元杂环或杂芳环部分。优选用氨、C1-3烷基伯胺和二 (C1-2烷基)胺得到的酰胺。
代表性的本发明药学上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、 苯基、取代的苯基和苯基C1-6烷基-酯。优选酯包括甲酯。而且，合适 的酯的实例包括其中一个或多个羧基取代基被下列基团置换的此类 酯：对甲氧基苄氧基-羰基、2，4，6-三甲基苄氧基-羰基、9-蒽氧基羰基、 CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基羰基、 呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基-羰基、对硝基苄氧基-羰基、4- 吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯代-乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、叔戊氧基-羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰 基、金刚烷基氧基羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲基噻吩基氧基羰 基或四氢吡喃-2-基氧基羰基。
本发明化合物是5-羟色胺受体调节剂，这样，所述化合物可用于 治疗5-羟色胺介导的疾病。具体来讲，所述化合物可用于治疗或预防 CNS疾病，如睡眠障碍、抑郁症/焦虑症、广泛性焦虑症、精神分裂 症、双相型障碍、认知障碍、轻度认知缺损、阿尔茨海默病、帕金森 病、精神病、恐惧症、强迫症、心境障碍、创伤后应激及其它应激相 关性病症、偏头痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性功能障碍、代谢紊 乱、激素失调、与绝经期有关的潮热、酒精滥用、药物滥用、包括药 物成瘾和酒精成瘾在内的成瘾性疾病、恶心、炎症、中枢介导性高血 压、睡眠/唤醒紊乱、时差综合征和昼夜节律异常。还可将化合物用于 治疗和预防低血压、外周血管疾病、心血管休克、肾脏疾病、胃动力 异常、腹泻、痉挛性结肠、应激性肠病、缺血、脓毒性休克、尿失禁 及其它与胃肠和血管系统有关的疾病。此外，可将本发明化合物用于 治疗或预防包括青光眼、视神经炎、糖尿病视网膜病、视网膜水肿和 年龄相关性黄斑变性在内的眼部疾病的方法。
本发明化合物是5-HT7调节剂，许多是5-HT7拮抗剂。这样，所 述化合物可用于治疗或预防5-HT7-介导性疾病的方法。当化合物具备 明显的5-HT7拮抗剂活性时，特别可将它们用于治疗或预防抑郁症/ 焦虑症、睡眠/唤醒紊乱、时差综合征、偏头痛、尿失禁、胃动力异常 和应激性肠病的方法。
许多本发明化合物是5-HT2调节剂，许多是5-HT2拮抗剂。这样， 可将化合物用于治疗或预防5-HT2-介导性疾病和病症的方法。当化合 物具备明显的5-HT2拮抗剂活性时，特别可将它们用于治疗或预防抑 郁症/焦虑症、广泛性焦虑症、精神分裂症、双相型障碍、精神病、强 迫症、心境障碍、创伤后应激障碍、睡眠紊乱、性功能障碍、与绝经 期有关的潮热、进食障碍、偏头痛、成瘾性疾病和外周血管疾病的方 法。
本发明化合物是5-HT6调节剂，许多是5-HT6拮抗剂。这样，可 将化合物用于治疗或预防5-HT6-介导性疾病的方法。当化合物具备明 显的5-HT6拮抗剂活性时，特别可将它们用于治疗或预防精神分裂症、 认知障碍、轻度认知缺损、阿尔茨海默病和帕金森病的方法。
所述治疗和预防方法包括给予患病的哺乳动物有效量的至少一 种本发明化合物。
本发明还包括用联合疗法治疗或预防5-羟色胺介导性疾病或病症 的方法，包括联合给予至少一种本发明化合物和一种或多种神经活性 剂。合适的神经活性剂包括：选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)、 抗精神病药、去甲肾上腺素重吸收抑制剂(NRI)、镇静药、单胺氧化酶 抑制剂(MAO)和三环抗抑郁药(TCA)。在另一个实施方案中，本发明 包括包含至少一种本发明化合物和一种或多种神经活性剂的组合物。
可将本发明化合物以药用组合物给药，用于治疗患5-羟色胺受体 介导性疾病的患者(人及其它哺乳动物)。因此，本发明涉及包含至少 一种本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的组 合物还可包含至少一种其它治疗剂(例如，用于联合疗法的组合制剂或 不同配方活性剂的组合)。
本发明还涉及使用或制备或配制此类药用组合物的方法。所述药 用组合物可用常规药用赋形剂和剂型制备领域技术人员已知的调配 方法制备。预期本发明化合物可通过口服、胃肠外、直肠、局部或眼 部途径或者通过吸入给药。也可设计缓慢释放活性剂的制剂。所述制 剂可采用片剂、胶囊剂、囊剂、小瓶(vials)、散剂、颗粒剂、锭剂、 重新配制的散剂、液体制剂或栓剂形式。虽然优选化合物可通过静脉 内输注给药或局部给药，但更优选口服给药。
口服给药时，提供的本发明化合物可采用片剂或胶囊剂形式，或 者呈溶液、乳液或混悬液。口服使用的片剂可包括与药学上可接受的 赋形剂混合的活性剂，所述赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括 碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基 纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；典型液体口服赋形剂包括乙 醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维 素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果 存在)将通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可将片剂用材料 如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣，以延缓在胃肠道的吸收， 或者可用肠溶衣包衣。口服使用的胶囊剂包括硬胶囊(其中活性成分与 固体、半固体或液体稀释剂混合)和软胶囊(其中活性成分与水、油如 花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯混合物、聚 乙二醇400或丙二醇混合)。
口服给药的液体可以是混悬液、溶液、乳液或糖浆剂，或者可以 是在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干燥制品。此类液体组 合物可包含药学上可接受的赋形剂如助悬剂(如山梨醇、甲基纤维素、 藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非 水性溶媒，包括油(如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防 腐剂(如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂如卵磷 脂；如果需要，还包含调味剂或着色剂。
也可将本发明化合物通过非经口途径给药。可将组合物配制为栓 剂用于直肠给药。胃肠外使用(包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径) 时，通常将本发明化合物提供在缓冲至适当pH和等渗性的无菌水溶 液或混悬液中或者胃肠外可接受的油中。合适的水性溶媒包括Ringer′s 溶液和等渗氯化钠。此类形式将采用单位剂量形式(如安瓿或一次性注 射装置)、多剂量形式(如从中可抽取适当剂量的小瓶)或者采用固体形 式或预浓缩剂(可用于制备注射用制剂)。本发明化合物的另一种给药 方式可利用贴剂制剂完成透皮递药。本发明化合物还可用喷雾制剂通 过鼻或经口途径吸入给药，所述制剂由本发明化合物和合适的载体组 成。
本领域已知确定本发明药用组合物或药物组合(无论是否配制在 同一组合物中)用于治疗性(治疗)或预防性(预防)目的的有效剂量的方 法。任何具体患者需要的具体剂量水平将取决于多种因素，包括受治 疗疾病的严重度、给药途径和患者体重。对于治疗性目的，“有效剂量” 或“有效量”指单独或组合的各种活性化合物或药物在组织系统、动物 或人中引起生物学或医学效应的量，所述效应为研究者、兽医、医学 博士或其他临床医生所寻求，包括受治疗疾病或病症症状的缓解。对 于预防性目的(即预防或抑制疾病的发生或进展)，术语“有效剂量”或 “有效量”指单独或组合的各种活性化合物或药物在受试者中，如研究 者、兽医、医学博士或其他临床医生所希望的，抑制疾病发生或进展 的量，所述疾病的延缓至少部分是通过调节5-羟色胺受体介导。联合 治疗的方法包括同时给予包含所有活性剂的单种制剂；基本同时给予 一种以上的制剂；和给予两种或多种单独配制的活性剂。
预期日剂量(无论作为单剂量或作为分剂量给药)将在每天 0.01-1000mg范围，更通常为每天1-500mg，最通常为每天10-200mg。 以每单位体重剂量表示，预期典型剂量将为0.0001mg/kg-15mg/kg， 特别是0.01mg/kg-7mg/kg，最特别是0.15mg/kg-2.5mg/kg。
优选每天口服剂量在约0.05-200mg/kg范围，分为1-4次给药。 一些本发明化合物的口服剂量可以在每天约0.05-约50mg/kg范围， 其它化合物的剂量可以为每天0.05-约20mg/kg，还有其它化合物的剂 量可以为每天0.1-约10mg/kg。输注剂量可为约1-1000μg/kg/min范 围的与药用载体混合的抑制剂，输注时间可为几分钟-几天。局部给药 时，可将本发明化合物与药用载体混合，药物相对溶媒的浓度为约 0.1％-约10％。
实施例
下列实施例用于说明本发明。这些实施例不限制本发明。它们只 用于建议实施本发明的方法。本领域技术人员可发现实施本发明的其 它方法，这对于他们是显而易见的。然而，那些方法也被视为在本发 明的范围之内。
制备反相HPLC如下进行：
方法A。仪器，Hewlett Packard Series 1100；柱，Agilent ZORBAX Bonus RP，5μm，4.6×250mm；流速，1mL/min；检测，λ＝220 & 254 nm；梯度，经20min，1-99％乙腈/水，0.05％三氟乙酸。
方法B。仪器，Hewlett Packard HPLC；柱，Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；流速，1mL/min；检测，λ＝220 & 254nm；梯度，8分钟内，1-99％乙腈/水，0.05％三氟乙酸。
质谱按照说明用正或负模式的电喷射离子化(ESI)在Agilent系列 1100MSD上获得。
薄层层析用Merck硅胶60F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm× 10.0cm 250μm预涂布硅胶板进行。制备薄层层析用EM Science硅胶 60F254 20cm×20cm 0.5mm预涂布板进行，浓缩区为20cm×4cm。
NMR谱在Bruker型DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或 DPX600(600MHz)波谱仪上进行。以下是1H NMR数据的格式：四甲 基甲硅烷参照物低场的化学位移ppm(多重性，偶合常数J(Hz)，积 分)。

实施例1；2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。步骤A.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶 盐酸盐。将Et3N(3.0mL，22.0mmol)加入4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸-1- 叔丁酯-3-乙酯(2.18g，8.05mmol)和2，2-二甲基-丙脒(propionamidine) 盐酸盐(1.0g，7.3mmol)的tert-BuOH(17mL)溶液内。使反应溶液回流 加热48小时，冷却至室温并浓缩。使所得固体溶于CH2Cl2中，用水 洗涤。用CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥和浓缩，得到黄色固 体，将其用Et2O研磨，得到1.74g(70％)标题化合物，为白色固体。 MS(ESI)：C16H25N3O3的精确质量计算值，307.19；m/z实测值，308.4 [M+H]+.1H NMR(CDCl3)：4.35(s，2H)，3.68-3.67(m，2H)，2.74-2.65(m， 2H)，1.49(s，9H)，1.37(s，9H).
步骤B.2-叔丁基-4-三氟甲磺酰基氧基-7，8-二氢-5H-吡啶并 [4，3-d]-嘧啶-6-羧酸叔丁酯。用10分钟将Et3N(0.53mL，3.80mmol)和 三氟甲磺酸酐(0.64mL，3.8mmol)滴加入步骤A的产物(1.0g，3.25 mmol)在CH2Cl2(16mL)中的0℃溶液内。在0℃2小时后，将混合物 用CH2Cl2稀释，用水洗涤。用CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干 燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(10-30％EtOAc/己烷)纯化，得到 1.28g(91％)标题化合物。MS(ESI)：C17H24F3N3O3S的精确质量计算值， 439.14；m/z实测值，440.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3)：4.56(s，2H)，3.77 (t，J＝5.7，2H)，2.99-2.95(m，2H)，1.50(s，9H)，1.36(s，9H).
步骤C.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]-嘧 啶-6-羧酸叔丁酯。向步骤B的产物(0.17g，0.39mmol)内加入4-氟苯基 硼酸(0.082g，0.586mmol)、K3PO4(0.124g，0.584mmol)、 Pd(Cl)2dppf·CH2Cl2(0.018g，0.022mmol)和dppf(0.008g，0.014 mmol)。将混合物用N2排空，加入二氧六环(4mL)，使混合物回流加 热2小时。冷却至室温(rt)后，将混合物用Et2O稀释，通过小SiO2塞 过滤，浓缩滤液。将所得残留物用SiO2层析(5-30％EtOAc/己烷)纯化， 得到0.134g(89％)标题化合物。MS(ESI)：C22H28FN3O2的精确质量计 算值，385.22；m/z实测值，386.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3)：7.60(dd，J＝ 5.4，8.8，2H)，7.17-7.14(m，2H)，4.59(s，2H)，3.76(t，J＝6.1，2H)，3.09(t， J＝6.1，2H)，1.44(s，9H)，1.41(s，9H).
步骤D.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4.3-d]-嘧 啶盐酸盐。向步骤D产物(0.130g，0.337mmol)的EtOAc溶液内加入4 M HCl/二氧六环。搅拌18小时后，除去挥发物，使固体分配在水与 EtOAc之间。将水层用1N NaOH碱化，用EtOAc(2×)提取。将合并 的有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(1-7％ 2M NH3/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.079g(82％)标题化合物。将游离 碱在Et2O中用1M HCl/Et2O处理后，得到相应的HCl盐。MS(ESI)： C17H20FN3的精确质量计算值285.16；m/z实测值，286.4[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)：9.74(s，2H)，7.71(dd，J＝5.5，8.6，2H)，7.42(d，J＝8.8， 2H)，4.31(m，2H)，3.49-3.48(m，2H)，3.16(t，J＝6.2，2H)，1.38(s，9H).

实施例2；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
步骤A.2-苄基-4-三氟甲磺酰基氧基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]- 嘧啶-6-羧酸叔丁酯。将KOtBu(0.408g，3.6mmol)加入2-苄基-4-羟基 -7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(2.0g，5.9mmol；按照 实施例1步骤A的描述用2-苯基-乙脒盐酸盐制备)在THF(15mL)中 的溶液内。15分钟后，用N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.18g，3.3mmol) 处理混合物，将混合物搅拌18小时。将混合物用水稀释，用EtOAc(2×) 提取。将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(10-40％ EtOAc/己烷)纯化，得到1.15g(81％)标题化合物，被来自N-苯基-双(三 氟甲磺酰亚胺)的副产物污染。
步骤B.2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6- 羧酸叔丁酯。按照实施例1步骤C的描述制备标题化合物。MS(ESI)： C25H26FN3O2的精确质量计算值，419.20；m/z实测值，420.5[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.53(dd，J＝5.3，8.7，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.31- 7.28(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，4.55(s，2H)，4.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.1，2H)，3.00 (t，J＝6.0，2H)，1.43(s，9H).
步骤C.2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。 将步骤B产物(0.131g，0.312mmol)的CH2Cl2溶液用TFA处理。搅拌 4小时后后，将混合物浓缩，分配在饱和(satd.)NaHCO3水溶液与 CH2Cl2(2×)之间。将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2 层析(1-7％2M NH3/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.084g(84％)标题化合 物。MS(ESI)：C20H18FN3的精确质量计算值，319.15；m/z实测值，320.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.51(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.41(d，J＝7.4，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.19 (m，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2H)，4.27(s，2H)，3.95(s，2H)，3.24(t，J＝6.1，2H)，2.97(t， J＝6.1，2H).
除非另有说明，否则实施例3-57的化合物用适当的β-酮酯、脒盐 酸盐和芳基硼酸，按照实施例1和2描述的类似方法制备。

实施例3；2-仲丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.72(s，2H)，7.69(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.42(dd，J＝8.8，2H)，4.33-4.27 (m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.16(t，J＝6.4，2H)，2.96-2.88(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)， 1.66-1.56(m，1H)，1.26(d，J＝6.9，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H).

实施例4；2-仲丁基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶盐 酸盐。
MS(ESI)：C21H21N3的精确质量计算值，281.19；m/z实测值，282.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.69(s，2H)，7.52(d，J＝8.1，2H)，7.38(d，J＝7.4？，2H)，4.33-4.26(m， 2H)，3.52-3.54(m，2H)，3.15(t，J＝6.3，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.92(m，1H)，2.40(s， 3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.26(d，J＝6.9，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H).

实施例5；2-环丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H18FN3的精确质量计算值，283.15；m/z实测值，284.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.72(m，2H)，7.70(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.44-7.40(m，2H)，4.32-4.26(m， 2H)，3.79-3.73(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.16(t，J＝6.4，2H)，2.42-2.27(m，4H)， 2.08-1.99(m，1H)，1.91-1.83(m，1H).

实施例6；2-环丁基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例7；2-环丙基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。MS(ESI)：C16H16FN3的精确质量计算值，269.13；m/z实测值，270.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.81(m，2H)，7.67(dd，J＝5.4，8.6，2H)，7.40(dd，J＝8.8，2H)，4.26-4.22 (m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.11(t，J＝6.3，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.08-1.01(m，4H).

实施例8；2-苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C21H21N3的精确质量计算值，315.17；m/z实测值，316.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.43-7.41(m，4H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.18(m，1H)，4.27(s，2H)，3.97 (s，2H)，3.23(t，J＝6.1，2H)，2.96(t，J＝6.1，2H)，2.40(s，3H).

实施例9；2-苄基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例10；2-苄基-4-(3，4-二氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例11；2-苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例12；2-苄基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例13；2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C20H17F2N3的精确质量计算值，337.14；m/z实测值， 338.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.99-6.95(m， 2H)，4.23(s，2H)，3.96(s，2H)，3.25(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H).

实施例14；2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例15；4-[2-(4-氟代-苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4-基]-苄腈。

实施例16；4-[2-(4-氟代-苄基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4- 基]-苄腈。

实施例17；2-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。
MS(ESI)：C18H20FN3的精确质量计算值，297.16；m/z实测值，298.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.55(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t，J＝8.8，2H)，3.97(s，2H)，3.36-3.28(m， 1H)，3.26(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，2.12-1.64(m，8H).

实施例18；2-环戊基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C19H23N3的精确质量计算值，293.19；m/z实测值，294.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.55(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t，J＝8.8，2H)，3.97(s，2H)，3.36-3.27(m， 1H)，3.26(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，2.12-1.64(m，8H).

实施例19；2-环戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例20；4-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-苄 腈。

实施例21；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C16H18FN3的精确质量计算值，271.15；m/z实测值，272.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.75-7.70(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，4.47(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)， 3.37-3.32(m，2H)，3.30-3.22(m，1H)，1.39(d，J＝6.9，6H).

实施例22；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例23；4-(3，4-二氯代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C16H17Cl2N3的精确质量计算值，321.08；m/z实测值， 322.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.86-7.84(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，4.47(s， 2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，1.38(d，J＝6.9，6H).

实施例24；4-(3，4-二氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C16H17F2N3的精确质量计算值，289.14；m/z实测值， 290.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，4.48(s，2H)，3.71-3.67(m， 2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，1.38(d，J＝6.9，6H).

实施例25；4-(3-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例26；4-(2-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例27；4-(2，4-二氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例28；2-异丙基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例29；4-(4-氯代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例30；2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例31；2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例32；2-异丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例33；2-异丙基-4-(2-苯氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例34；2-异丁基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C15H19N3S的精确质量计算值，273.13；m/z实测值，274.1 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.67(dd，J＝1.3，2.9，1H)，7.52(dd，J＝1.3，5.0，1H)，7.40(dd，J＝2.9， 5.0，1H)，4.11(s，2H)，3.2(t，J＝6.1，2H)，2.96(t，J＝6.1，2H)，2.80(d，J＝7.3，2H)， 2.35-2.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H).

实施例35；2-异丁基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C15H19N3S的精确质量计算值，273.13；m/z实测值，274.1 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.52(dd，J＝1.0，5.1，1H)，7.48(dd，J＝1.0，3.8，1H)，7.16(dd，J＝3.8， 5.1，1H)，4.22，(s，2H)，3.27(t，J＝6.0，2H)，2.96(t，J＝6.0，2H)，2.78(d，J＝7.3，2H)， 2.36-2.26(m，1H)，0.99(d，J＝6.7，6H).

实施例36；2-异丁基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C16H20N4的精确质量计算值，268.17；m/z实测值，269.2 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：8.75-8.74(m，2H)，7.44-7.43(m，2H)，3.97(s，2H)，3.28(t，J＝6.0，2H)，3.01 (t，J＝6.0，2H)，2.83(d，J＝7.3，2H)，2.34-2.23(m，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H).

实施例37；4-(4-氟代-苯基)-2-异丁基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例38；2-异丁基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例39；4-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-异丁基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例40；4-(2-异丁基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-苄 腈。

实施例41；2-异丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例42；2-仲丁基-4-(2-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.62(s，2H)，7.66-7.61(m，1H)，7.51-7.39(m，3H)，4.08-4.06(m，2H)， 3.55-3.47(m，2H)，3.17(dd，J＝6.3，2H)，2.93(tq，J＝6.9，7.4，1H)，1.86-1.75(m，1H)， 1.66-1.55(m，1H)，1.25(d，J＝6.9，3H)，0.82(t，J＝7.4，3H).

实施例43；2-仲丁基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例44；2-仲丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例45；2-仲丁基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。
用5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(J.Het.Chem. 1992，29(4)，779-786)代替4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯，按 照实施例1和2的描述制备下列实施例46-57。

实施例46；2-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C19H22FN3的精确质量计算值，311.18；m/z实测值，312.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.46(dd，J＝5.4，8.6，2H)，7.14(dd，J＝8.7，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.18- 3.16(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.96-2.92(m，4H)，2.12-2.06(m，2H)，1.99-1.91(m， 2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.72-1.64(m，2H).

实施例47；2-环戊基-4-对甲苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂
MS(ESI)：C20H25N3的精确质量计算值，307.2；m/z实测值，308.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.37(d，J＝8.1，2H)，7.26(m，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)， 3.07-3.05(m，2H)，2.94(m，4H)，2.41(s，3H)，2.11-2.05(m，2H)，2.0-1.93(m，2H)， 1.86-1.79(m，2H)，1.71-1.62(m，2H).

实施例48；2-环戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C20H25N3O的精确质量计算值，323.2；m/z实测值，324.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.44(d，J＝8.9，2H)，6.98(d，J＝8.9，2H)，3.86(s，3H)，3.35-3.26(m，1H)， 3.17-3.15(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.87-1.80 (m，2H)，1.71-1.64(m，2H).

实施例49；4-(2-环戊基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-4- 基)-苄腈。

实施例50；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.2 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.76-7.71(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.63-3.59(m， 2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.42-3.34(m，3H)，1.45(d，J＝6.9，6H).

实施例51；4-(4-氯代-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂

实施例52；2-甲基-4-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂

实施例53；4-(3-氯代-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂

实施例54；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮杂
MS(ESI)：C21H20FN3的精确质量计算值，333.16；m/z实测值，334.4 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.44-7.42(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)， 4.25(s，2H)，3.18-3.16(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.94-2.90(m，4H).

实施例55；2-苄基-4-对甲苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂 MS(ESI)：C22H23N3的精确质量计算值，329.19；m/z实测值，330.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.45-7.43(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)， 4.25(s，2H)，3.17-3.15(m，2H)，3.05-3.03(m，2H)，2.41(s，3H).

实施例56；2-苄基-4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C22H20F3N3的精确质量计算值，383.16；m/z实测值， 384.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝8.1，2H)，7.55(d，J＝8.0，2H)，7.43(d，J＝7.5，2H)，7.31- 7.28(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，4.26(s，2H)，3.20-3.18(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)， 2.95-2.93(m，2H)，2.90-2.88(m，2H).

实施例57；2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶 并[4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C21H19F2N3的精确质量计算值，351.15；m/z实测值， 352.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.44-7.41(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.01-6.95(m， 2H)，4.21(s，2H)，3.19-3.17(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.96-2.92(m，4H).

实施例58；2-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧 啶并[4，5-d]氮杂
向2-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂 (0.035g，0.112mmol)在MeOH(1mL)中的溶液内加入甲醛(37％在 水中；0.10mL)和NaBH(OAc)3(0.032g，0.151mmol)。判断反应完成之 后，将混合物用1N NaOH稀释，用CH2Cl2(3×)提取。将合并的有机 层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(1-7％ 2M NH3/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.031g(87％)标题化合物。MS(ESI)： C20H24FN3的精确质量计算值，325.20；m/z实测值，326.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.47(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t， J＝8.7，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.20(dd，J＝4.1，6.3，2H)，2.97(dd，J＝4.2，5.9，2H)， 2.71-2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)， 1.87-1.79(m，2H)，1.73-1.63(m，2H).
用来自以上实施例的相应的非甲基化氮杂为原料，按照实施例 58描述的类似方法制备下列实施例59-62的化合物。

实施例59；2-环戊基-7-甲基-4-对甲苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C21H27N3的精确质量计算值，321.22；m/z实测值，322.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.39-7.37(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，3.35-3.26(m，1H)，3.20-3.18(m，2H)， 3.0-2.97(m，2H)，2.7-2.68(m，2H)，2.59(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，2.12-2.04 (m，2H)，2.0-1.91(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.72-1.61(m，2H).

实施例60；2-环戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H- 嘧啶并[4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C21H27N3O的精确质量计算值，337.22；m/z实测值， 338.5[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.44(d，J＝8.8，2H)，6.98(d，J＝8.8，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.26(m， 1H)，3.19(dd，J＝4.2，6.2，2H)，3.01(dd，J＝4.3，5.5，2H)，2.71-2.69(m，2H)，2.61(m， 2H)，2.41(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，2.0-1.91(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.71-1.63 (m，2H).

实施例61；2-苄基-7-甲基-4-对甲苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C23H25N3的精确质量计算值，343.2；m/z实测值，344.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：7.43(d，J＝7.3，2H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.19(m， 1H)，4.26(s，2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.97-2.95(m，2H)，2.66-2.65(m，2H)，2.56(m， 2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H).

实施例62；2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氢 -5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
MS(ESI)：C22H21F2N3的精确质量计算值，365.17；m/z实测值， 366.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.46-7.42(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.0-6.95(m， 2H)，4.22(s，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.67-2.65(m，2H)，2.58-2.55 (m，2H)，2.39(s，3H).

实施例63；2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-9-亚甲基 -6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
向2-(4-氟代-苄基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮 杂-7-羧酸叔丁酯的甲酸溶液内加入多聚甲醛(10equiv.)。将混合物 在80℃加热6小时。将混合物用水稀释，用1M NaOH碱化至pH～10。 将混合物用CH2Cl2提取，干燥和浓缩。SiO2(0-5％ 2M NH3/MeOH/CH2Cl2)层析，得到所需化合物。还得到2-(4-氟代-苄 基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂MS (ESI)：C23H21F2N3的精确质量计算值，377.17；m/z实测值，378.4 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)， 6.99-6.94(m，4H)，6.03-6.01(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，4.25(s，2H)，3.51(s，2H)， 2.87-2.83(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，2.41(s，3H).

实施例64；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c] 氮杂盐酸盐。
步骤A.3-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯和4-氧代- 氮杂环庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯。用30分钟向3-氧代-哌啶-1- 羧酸叔丁酯(11.3g，56.7mmol)在Et2O(170mL)中的0℃溶液内滴加 BF3·Et2O(7.2mL，56.7mmol)和重氮乙酸乙酯(7.2mL，68.0mmol)。又 1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将溶液搅拌1小时，然后用Et2O (2×)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。将所得残留物 用SiO2层析(10-30％EtOAc/己烷)纯化，得到5.48g(34％)3-氧代-氮杂 环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯。此外，分离5.25g(32％)极性更 大的4-氧代-氮杂环庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯。
步骤B.2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮 按照实施例1描述的方法，用3-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸 1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20FN3的精确质量计 算值，333.16；m/z实测值，334.4[M+H]+.
1H NMR(DMSO- d6)：9.81(m，2H)，7.55(dd，J＝5.5，8.7，2H)，7.40-7.35(m，4H)，7.31-7.27(m，2H)， 7.22-7.19(m，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.21(s，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.00-2.93(m， 2H)，1.98-1.88(m，2H).
通过实施例64描述的类似方法，制备下列实施例65-68的化合物。

实施例65；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-c]氮杂盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.77(s，2H)，7.57(dd，J＝5.5，8.7，2H)，7.40-7.37(m，2H)，4.49-4.44(m， 2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.99-2.97(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.30 (d，J＝6.9，6H).

实施例66；2-异丙基-4-对甲苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c] 氮杂盐酸盐。
MS(ESI)：C18H23N3的精确质量计算值，281.19；m/z实测值，282.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)：9.80(s，2H)，7.41(d，J＝8.0，2H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，4.46(m，2H)， 3.50-3.36(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，3.90-2.98(m，2H)，2.8(s，3H)，1.98-1.90(m， 2H)，1.29(d，J＝6.9，6H).

实施例67；2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-c]氮杂

实施例68；2-异丙基-4-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮杂

实施例69；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，6-三氮杂- 苯并环庚烯盐酸盐。
用4-氧代-氮杂环庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯按照实施例64 的描述合成标题化合物。MS(ESI)：C21H20FN3的精确质量计算值， 333.16；m/z实测值，334.4[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)：9.59(s， 2H)，7.66(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.42-7.27(m，6H)，7.22-7.19(m，1H)，4.29-4.26(m， 2H)，4.21(s，2H)，3.42-.36(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)，2.01-1.95(m，2H).

实施例70；2，7-二苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d] 嘧啶盐酸盐。
用1-苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐，按照实施例1步骤A-C 的描述合成标题化合物。用SiO2层析(2M NH3/MeOH/CH2Cl2)进行纯 化。MS(ESI)：C27H24FN3的精确质量计算值，409.2；m/z实测值，410.5 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)： 7.74-7.70(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.56-7.53(m，3H)，7.36-7.18(m，7H)，4.59(s， 2H)，4.49(br s，2H)，4.29(s，2H).
用实施例70描述的类似方法制备实施例71-75的化合物。

实施例71；2，7-二苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

实施例72；2，7-二苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶。

实施例73；2，7-二苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

实施例74；7-苄基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

实施例75；7-苄基-2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

实施例76；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧 啶盐酸盐。
向2，7-二苄基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐 酸盐在EtOH中的溶液内加入10％Pd/C(1当量)，然后加入1，4-环己 二烯(5当量)。将混合物在85℃加热5小时，过滤和浓缩。使残留物 溶于CH2Cl2中，用Dowex 550A树脂处理。1小时后，过滤除去树脂， 浓缩滤液。SiO2(2M NH3/MeOH/CH2Cl2)层析，得到标题化合物。MS (ESI)：C20H18FN3的精确质量计算值，319.15；m/z实测值，320.4[M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.70-7.67(m，2H)，7.36-7.35(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.20-7.17(m， 1H)，4.42(s，2H)，4.26(s，2H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.09(t，J＝6.1，2H).
用实施例76描述的类似方法制备实施例77-81的化合物。

实施例77；2-苄基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐 酸盐。
MS(ESI)：C21H21N3的精确质量计算值，315.17；m/z实测值，316.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.55-7.54(m，2H)，7.44-7.36(m，4H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.19(m， 1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，2H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.12(t，J＝6.1，2H)，2.44(s，3H).

实施例78；2-苄基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶。

实施例79；2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d] 嘧啶。

实施例80；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d] 嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C16H18FN3的精确质量计算值，271.15；m/z实测值，272.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.74-7.72(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，4.48(s，2H)，3.51(t，J＝6.0，2H)， 3.26-3.20(m，1H)，3.12(t，J＝6.0，2H)，1.37(d，J＝7.2，6H).

实施例81；2-异丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶。
用实施例58描述的类似方法制备实施例82-85的化合物。

实施例82；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C21H20FN3的精确质量计算值，333.16；m/z实测值，334.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.70-7.68(m，2H)，7.36-7.17(m，7H)，4.70-4.60(m，1H)，4.45-4.35(m， 1H)，4.25(s，2H)，3.76(br s，1H)，3.11-3.01(m，4H).

实施例83；2-苄基-4-(4-氟代-苯基)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

实施例84；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.3 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.74-7.71(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.49-4.37(m， 1H)，3.79(br s，1H)，3.43-3.32(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09-2.99(m， 1H)，1.35(d，J＝6.6，6H).

实施例85；2-异丙基-7-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

实施例86；7-苄基-2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐。
步骤A.4-(7-苄基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 噻吩-2-甲醛。按照实施例1步骤A-C的描述制备标题化合物。
步骤B.7-苄基-2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[3，4-d]-嘧啶。向步骤A产物(0.230g)在乙二醇中的溶液内加入水合 肼(0.1mL)。将混合物在200℃加热1小时，然后加入KOH(0.150g)， 继续加热6小时。让混合物冷却，然后用水稀释，用Et2O提取。将合 并的有机提取物干燥，浓缩为0.210g淡黄色固体。SiO2(EtOAc/己烷) 层析，得到0.146g标题化合物。MS(ESI)：C22H25N3S的精确质量计算 值，363.18；实测值m/z 364.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.85-7.84(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.56-7.55(m，3H)，7.37-7.36 (m，1H)，4.60(br s，2H)，4.44(br s，2H)，3.46-3.32(m，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.55(s， 3H)，1.34(d，J＝7.2，6H).

实施例87；7-苄基-2-异丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-甲氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐。
按照实施例86描述的方法制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23N3S 的精确质量计算值，349.16；m/z实测值，350.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.29-8.28(m，1H)，7.72-7.69(m，4H)，7.56-7.55(m，3H)，4.65(s， 2H)，4.59(br s，2H)，3.89(br s，1H)，3.57-3.32(m，4H)，1.40(d，J＝6.6，6H).

实施例88；2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐。
将7-苄基-2-异丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐(0.133g)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的溶液用氯甲酸1- 氯乙酯(0.105mL)处理。将混合物在95℃加热16小时，浓缩，溶于 MeOH中，在50℃再加热2小时。将混合物浓缩，SiO2(2M NH3/MeOH/CH2Cl2)层析。MS(ESI)：C15H19N3S的精确质量计算值， 273.13；m/z实测值，274.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.81-7.80(m，1H)，7.36-7.35(m，1H)，4.42(s，2H)，3.55 (t，J＝6.0，2H)，3.25(t，J＝6.0，2H)，3.19(m，1H)，2.55(s，3H)，1.35(d，J＝7.2，6H).

实施例89；2-异丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 盐酸盐。
按照实施例88描述的方法制备标题化合物。
MS(ESI)：C14H17N3S的精确质量计算值，259.11；m/z实测值， 260.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.16-8.15(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，4.49(s，2H)，3.57(1，J＝6.0， 2H)，3.31-3.23(m，3H)，1.39(d，J＝7.2，6H).
按照实施例58描述的类似方法制备下列实施例90-91。

实施例90；2-异丙基-7-甲基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C16H21N3S的精确质量计算值，287.15；m/z实测值，288.3 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.79(s，1H)，7.36(s，1H)，4.65-4.54(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.83 (br s，1H)，3.41(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.20-3.13(m，4H)，2.55(s，3H)，1.34(d，J＝ 7.2，6H).

实施例91；2-异丙基-7-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C15H19N3S的精确质量计算值，273.13；m/z实测值，274.3 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.27(t，J＝1.8，1H)，7.71(d，J＝1.8，2H)，4.82-4.71(m，1H)，4.63- 4.49(m，1H)，3.95-3.81(m，1H)，3.57-3.41(m，1H)，3.34-3.32(m，1H)，3.16(s，3H)， 1.41(d，J＝6.6，6H).
用1-苄基-5-甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯代替1-苄基-3-氧代-哌 啶-4-羧酸乙酯盐酸盐，按照实施例70描述的类似方法制备下列实施 例92-99的化合物。

实施例92；6-苄基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例93；6-苄基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基 -5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例94；6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例95；6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例96；6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8- 四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例97；6-苄基-4-(4-氯代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例98；6-苄基-2-异丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例99；6-苄基-4-(4′-氯代-联苯基-4-基)-2-异丙基-8-甲基 -5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
按照实施例76描述的类似方法制备下列实施例100-105的化合 物。

实施例100；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H20FN3的精确质量计算值，285.16；m/z实测值，286.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.69-7.66(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.56-4.53(m，1H)，4.32-4.29(m， 1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，3.26-3.24(m，1H)，1.55 (d，J＝7.2，3H)，1.37(d，J＝6.6，6H).

实施例101；4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-异丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氢 -吡啶并[4，3-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C17H19ClFN3的精确质量计算值，319.13；m/z实测值， 320.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.79-7.77(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，4.56-4.54 (m，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)， 1.54(d，J＝7.2，3H)，1.36(d，J＝7.2，6H).

实施例102；2-异丙基-8-甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶盐酸盐。
MS(ESI)：C18H23N3的精确质量计算值，281.19；m/z实测值，282.4 [M+H]+.
1H NMR (MeOH-d4)：7.57-7.56(m，2H)，7.45-7.44(m，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.35-4.33(m， 1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.46(s，3H)，1.58(d，J ＝7.2，3H)，1.41(d，J＝6.6，6H).

实施例103；2-异丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例104；2-异丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例105；2-异丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例106；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d] 嘧啶盐酸盐。
步骤A.6-苄基-2-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酚。向 1-苄基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(美国专利号3,312,716；0.568 g，2.30mmol)在tert-BuOH中的溶液内加入盐酸异丁脒 (isobutyramidine)(0.282g，2.30mmol)和KOtBu(0.516g，4.6mmol)。在 100℃加热6小时后，将反应物冷却至室温，浓缩，用水稀释，用Et2O 洗涤。丢弃有机层。将水层调节至pH 7，用Et2O提取。然后将有机 层干燥和浓缩，得到0.145g(23％)标题化合物，为不需再纯化即可使 用的黄色固体。
步骤B和C.按照实施例1步骤B和C描述的方法制备标题化合 物。MS(ESI)：C22H22FN3的精确质量计算值，347.18；m/z实测值，348.3 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.99-7.96(m，2H)，7.61-7.60(m，2H)，7.53- 7.51(m，3H)，7.34-7.32(m，2H)，5.09(br s，2H)，4.71(br s，4H)，3.31-3.25(m，1H)， 1.38(d，J＝7.2，6H).

实施例107；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢 -喹唑啉。
步骤A.4-乙氧基-2-氧代-环己-3-烯羧酸乙酯。向LDA(192mmol) 在THF(200mL)中的-78℃溶液内滴加3-乙氧基-环己-2-烯酮(23mL)。 在-78℃搅拌1小时后，加入氰甲酸乙酯(16mL)。将混合物在-78℃ 搅拌4小时，然后温热至室温，搅拌1小时。将混合物浓缩，用NH4Cl (300mL)水溶液稀释，倾入水中。将所得固体抽滤收集，先后用己烷 和水洗涤，然后干燥和浓缩，得到17.1g褐色固体。TLC(SiO2，33％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.43。
步骤B.7-氧代-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。向步骤A产 物(25.4g，来自迭代反应)在甲苯(500mL)中的溶液内加入乙二醇(8.5 mL)和p-TsOH(1.9g)。用装备Dean-Stark分水器的烧瓶使混合物回流 加热4小时。然后将混合物冷却和浓缩。SiO2(0-15％EtOAc/己烷)层 析，得到7.76g所需化合物。TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.42。
步骤C.2-异丙基-7-(2-[1，3]二氧戊环)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-酚。 按照实施例1步骤A描述的方法制备标题化合物。MS(ESI)： C13H18N2O3的精确质量计算值，250.13；m/z实测值，251.3[M+H]+。
步骤D.三氟代-甲磺酸2-异丙基-7-(2-[1，3]二氧戊环)-5，6，7，8-四氢 -喹唑啉-4-基酯。按照实施例1步骤B描述的方法制备标题化合物。 TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.46。MS(ESI)：C14H17F3N2O5S的 精确质量计算值，382.08；m/z实测值，383.2[M+H]+。
步骤E.4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-(2-[1，3]二氧戊环)-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉。按照实施例1步骤C描述的方法制备标题化合物。TLC (SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.40。MS(ESI)：C19H21FN2O2的精确质 量计算值，328.16；m/z实测值，329.3[M+H]+。
步骤F.4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，8-二氢-6H-喹唑啉-7-酮。向步 骤E产物(1.15g)在THF(70mL)中的溶液内加入1M HCl(6mL)。将 混合物在60℃加热10小时，冷却至室温，倾入350mL水中。将水 性混合物用1M NaOH碱化至pH～9，用CH2Cl2提取。将有机层干燥 和浓缩，得到0.98g所需化合物，不需纯化即可用于下一步。MS(ESI)： C17H17FN2O的精确质量计算值，284.13；m/z实测值，285.3[M+H]+。
步骤G.4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-喹 唑啉。向步骤F产物(0.128g)在MeOH(4mL)中的溶液内加入溴甲酚 绿(0.003g)、吡咯烷(0.06mL)和NaBH3CN(0.20g)。向该混合物内加 入1M HCl/MeOH，直至颜色持久变为黄色。30分钟后，将混合物用 1M NaOH猝灭，倾入水(50mL)中。将混合物用CH2Cl2提取，干燥和 浓缩。SiO2(0-5％2M NH3/MeOH/CH2Cl2)层析，得到0.015g所需化 合物。MS(ESI)：C21H26FN3的精确质量计算值，339.21；m/z实测值， 340.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.59-7.54(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，3.76-3.68(m， 1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.28-3.14(m，2H)，3.0-2.93(m，1H)，2.88- 2.70(m，4H)，2.36-2.23(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.98-1.87(m，2H).

实施例108；[4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-7-基]- 甲基-胺盐酸盐。
按照实施例107描述的方法制备标题化合物。MS(ESI)：C18H22FN3 的精确质量计算值，299.18；m/z实测值，300.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.80-7.72(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，3.81-3.71(m，1H)，3.65-3.56 (m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)， 2.85(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.43-1.38(m，6H).

实施例109；[4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-6-基]- 甲基-胺盐酸盐。
用1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮，按照实施例107描述的方法制备标 题化合物。MS(ESI)：C18H22FN3的精确质量计算值，299.18；m/z实测值， 300.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.87-7.82(m，2H)， 7.40-7.35(m，2H)，3.59-3.52(m，1H)，3.41-3.24(m，4H)，3.20-3.13(m，1H)，2.76(s， 3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.45(d，J＝6.9，3H)，1.44(d，J＝6.9，3H).

实施例110；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-7-酚。
向4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，8-二氢-6H-喹唑啉-7-酮(0.126g)在 EtOH(3mL)中的溶液内加入NaBH4(0.053g)。16小时后，将混合物 用1M NaOH(5mL)和水(10mL)处理。将混合物搅拌30分钟，然后 用CH2Cl2提取。将有机层干燥和浓缩。SiO2(10-35％EtOAc/己烷)层 析，得到0.98g标题化合物。TLC(SiO2，50％EtOAc/己烷)：Rf＝0.18. MS(ESI)：C17H19FN2O的精确质量计算值，286.15；m/z实测值，287.3 [M+H]+.

实施例111；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉。
在吡咯烷的存在下，用10％Pd/C使4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，8- 二氢-6H-喹唑啉-7-酮氢化，得到的次要产物即为标题化合物。MS(ESI)： C17H19FN2的精确质量计算值，270.15；m/z实测值，271.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.59-7.55(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，3.21- 3.13(m，1H)，2.95-2.91(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.77-1.72(m， 2H)，1.35(d，J＝6.9，6H).

实施例112；(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺。
步骤A.2-苄基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-6-对甲苯基-嘧啶。向 Pd(PPh3)2Cl2(0.285g，0.41mmol)和CuI(0.148g，0.777mmol)在THF (50mL)中的溶液内加入Et3N(1.5mL，11.0mmol)、对甲苯酰氯(1.3mL， 10.0mmol)和四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(1.4mL，10.0mmol)。搅拌 2.5小时后，加入2-苯基乙脒盐酸盐(2.0g，11.7mmol)在THF/MeOH (1∶1，10mL)中的溶液，接着加入MeOH(5mL)和Na2CO3(3.2g，30.0 mmol)。将反应混合物回流加热15小时，冷却至室温，用Et2O稀释， 通过硅藻土小垫过滤。将滤液浓缩，SiO2层析(10-45％EtOAc/己烷) 纯化，得到2.0g(53％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：8.02-8.00(m，2H)，7.68(s，1H)， 7.46-7.44(m，2H)，7.30-7.27(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，4.87(d，J＝14.7，1H)，4.77 (t，J＝3.5，1H)，4.62(d，J＝15.1，1H)，4.31(s，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.57-3.52(m， 1H)，2.41(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.66-1.55(m，3H).
步骤B.(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基)-甲醇。向步骤A产物(2.0g， 5.3g)在MeOH(30mL)中的溶液内加入p-TsOH·H2O。18小时后，将 反应物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc(2×)提取。将合并的有 机层干燥和浓缩，得到1.53g(99％)标题化合物。MS(ESI)：C19H18N2O 的精确质量计算值，290.14；m/z实测值，291.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：8.00-7.98(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，7.32-7.28(m，4H)， 7.23-7.20(m，1H)，4.74(d，J＝4.8，2H)，4.33(s，2H)，3.62(t，J＝5.1，1H)，2.42(s， 3H).
步骤C.(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺。向步骤B 产物(0.102g，0.35mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液内加入Dess-Martin periodinane(0.228，0.53mmol)。30分钟后，将混合物用饱和NaHCO3 水溶液稀释，用CH2Cl2(2×)提取。将合并的有机层干燥，浓缩，通过 SiO2(25％EtOAc/己烷)小塞过滤。将滤液浓缩，得到2-苄基-6-对甲苯 基-嘧啶-4-甲醛(0.55g，54％)。向该醛在CH2Cl2(3mL)中的溶液内加入 二甲胺(2M在THF中；0.15mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(0.058mg， 0.27mmol)。15小时后，将反应物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH洗涤。 将水层用CH2Cl2(1×)提取。将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留 物用SiO2层析(1-7％2M NH3/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.050g(79％) 标题化合物。MS(ESI)：C21H23N3的精确质量计算值，317.19；m/z实测 值，318.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：8.02(d， J＝8.2，2H)，7.66(s，1H)，7.22(d，J＝7.5，2H)，7.31-7.26(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)， 4.33(s，2H)，3.58(s，2H)，2.41(s，3H)，2.32(s，6H).
通过适当改变取代基，按照实施例112描述的类似方法制备实施 例113-114的化合物。

实施例113；2-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-对甲苯基-嘧啶。
MS(ESI)：C24H28N4的精确质量计算值，372.23；m/z实测值，373.5 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3)：8.02-7.99(m，2H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.22- 7.18(m，1H)，4.32(s，2H)，3.66(s，2H)，2.58-2.50(m，8H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H).

实施例114；[6-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺。 按照实施例112步骤A描述的方法，将丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯转 化为[6-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯。将该酯用实施例1步骤D描述的方法脱保护，得到标题化合物。 MS(ESI)：C15H18FN3的精确质量计算值，259.15；m/z实测值，260.3 [M+H]+.
1H NMR(DMSO- d6)：9.45(s，2H)；8.31-8.28(m，2H)，8.10(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，4.35(t，J＝6.0， 2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.69(t，J＝5.4，3H)，1.37(d，J＝6.9，6H).

实施例115；2-(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基)-乙胺。
步骤A和B.2-(2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基)-乙醇。按照实施例 112步骤A和B描述的方法，用2-(3-丁炔氧基)四氢-2H-吡喃制备标 题化合物。MS(ESI)：C20H20N2O的精确质量计算值，304.16；m/z实测 值，305.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.2，2H)，7.42-7.42(m，2H)， 7.34-7.29(m，4H)，7.25-7.22(m，1H)，4.31(s，2H)，3.98(t，J＝5.3，2H)，2.97(t，J＝ 5.3，2H)，2.42(s，3H).
步骤C.4-(2-叠氮基-乙基)-2-苄基-6-对甲苯基-嘧啶。向步骤B产 物(0.150g，0.493mmol)在THF(2.5mL)中的0℃溶液内先后加入MsCl (0.042mL，0.54mmol)和Et3N(0.76mL，0.54mmol)。1小时后，加入 EtOAc，将混合物用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到甲磺酸2-(2-苄基-6- 对甲苯基-嘧啶-4-基)-乙酯(0.185g)。向该甲磺酸酯(0.120g，0.32mmol) 在DMF(1mL)中的溶液内加入叠氮化钠(0.105g，1.6mmol)。将烧瓶 在40℃加热10小时，然后冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(3×)提 取。将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(5-15％ EtOAc/己烷)纯化，得到0.080g(76％)标题化合物。MS(ESI)：C20H19N5 的精确质量计算值，329.16；m/z实测值，330.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝ 8.2，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，2H)，4.31 (s，2H)，3.76(t，J＝6.8，2H)，3.02(t，J＝6.8，2H)，2.42(s，3H).
步骤D。向步骤C产物(0.066g，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液 内加入PPh3(0.059g，2.2mmol)。18小时后，加入水(0.10mL)，将混 合物搅拌48小时。将混合物用水稀释，用CH2Cl2(2×)提取。将合并 的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(5-15％EtOAc/己烷) 纯化，得到0.060g(99％)标题化合物。MS(ESI)：C20H21N3的精确质量 计算值，303.17；m/z实测值，304.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.98-7.96(m，2H)，7.45-7.44(m， 2H)，7.36(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.31(s，2H)，3.13(t，J＝6.5， 2H)，2.91(t，J＝6.5，2H)，2.42(s，3H).

实施例116；[2-(4-氟代-苄基)-4-对甲苯基-嘧啶-5-基甲基]-二甲基 -胺。步骤A.2-(4-氟代-苄基)-4-对甲苯基-嘧啶-5-羧酸乙酯。向3-二甲 基氨基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(Tetrahedron，2002，58， 8581-8589；0.567g，2.15mmol)在EtOH(10mL)中的溶液内加入2-(4- 氟代-苯基)-乙脒盐酸盐(0.405g，2.15mmol)和Et3N(0.90mL，6.5 mmol)。使混合物回流加热18小时，然后用水稀释，用EtOAc(2×) 提取。将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(5-20％ EtOAc/己烷)纯化，得到0.560g(74％)标题化合物。MS(ESI)： C21H19FN2O2的精确质量计算值，350.14；m/z实测值，351.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：8.97(s， 1H)，7.51(d，J＝8.2，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.27-7.26(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)， 4.32(s，2H)，4.23(q，J＝7.1，2H)，2.42(s，3H)，1.16(t，J＝7.1，3H).
步骤B.[2-(4-氟代-苄基)-4-对甲苯基-嘧啶-5-基]-甲醇。向步骤A 产物(0.606g，1.73mmol)在THF(8mL)中的0℃溶液内加入DIBAL-H (1.5M在甲苯中；2.5mL，3.8mmol)。让混合物温热至室温，搅拌18 小时。将混合物用20％酒石酸钠钾水溶液稀释，用EtOAc(2×)提取。 将合并的有机层干燥和浓缩。将所得残留物用SiO2层析(40-60％ EtOAc/己烷)纯化，得到0.330g(62％)标题化合物。MS(ESI)： C19H17FN2O的精确质量计算值，308.13；m/z实测值，309.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：8.77(s， 1H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝7.9，2H)，6.99-6.96(m，2H)， 4.70(s，2H)，4.29(s，2H)，2.42(s，3H).
步骤C。按照实施例112步骤C描述的方法制备标题化合物。 MS(ESI)：C21H22FN3的精确质量计算值，335.18；m/z实测值，336.4 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：8.67(s，1H)，7.69(d，J＝8.1，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.29 (d，J＝7.9，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.29(s，2H)，3.36(s，2H)，2.42(s，3H)，2.22(s， 6H).

实施例117；4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。按照上述实施例的描述制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16FN3的 精确质量计算值，305.35；m/z实测值，306.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)： 8.48-8.46(m，2H)，7.66(dd，J＝5.4，8.7，2H)，7.49-7.45(m，3H)，7.21-7.17，(m，J＝ 8.7，2H)，4.06(s，2H)，3.31(t，J＝6.1，2H)，3.08(t，J＝6.1，2H).
按照上述实施例描述的方法可制备下列实施例118-163。

实施例118；2-(3，3-二氟代-环戊基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例119；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例120；4-(4-氟代-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例121；2-(1-氟代-1-甲基-乙基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢 -吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例122；3-(4-氟代-苯基)-5-异丙基-4，6，12-三氮杂-三环 [7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯。

实施例123；7-(4-氟代-苯基)-5-异丙基-4，6，13-三氮杂-三环 [8.2.1.03，8]十三碳-3，5，7-三烯。

实施例124；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例125；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氢-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例126；4-(4-氟代-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例127；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-丙-2-醇。

实施例128；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢 -吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例129；2-环戊-3-烯基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例130；3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-环己醇。

实施例131；4-(4-氟代-苯基)-2-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例132；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例133；[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-苯基-甲醇。

实施例134；4-(4-氟代-苯基)-2-(氟代-苯基-甲基)-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例135；2-(二氟代-苯基-甲基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例136；4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例137；4-(4-氟代-苯基)-2-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例138；4-(4-氟代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例139；4-(4-氟代-苯基)-2-邻甲苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例140；3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-苄腈。

实施例141；4-(4-氟代-苯基)-2-(2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-乙 基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例142；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-环丙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例143；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-2-甲基-丙酸。

实施例144；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-丙酸。

实施例145；2-(4-氟代-环己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例146；2-(4，4-二氟代-环己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氢- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例147；4-(4-氟代-苯基)-2-苯乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例148；4-呋喃-2-基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例149；2-异丙基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例150；4-呋喃-3-基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例151；4-(5-氟代-吡啶-2-基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例152；2-异丙基-4-噁唑-2-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例153；4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例154；2-异丙基-4-噻唑-2-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

实施例155；2-异丙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例156；2-异丙基-4-(2H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例157；2-异丙基-4-(1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

实施例158；4-(4-氟代-苯基)-2，6-二异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

实施例159；6-乙基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

实施例160；6-环丙基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例161；6-环丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例162；6-环戊基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

实施例163；6-丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。
实施例164；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶的备选制备。
步骤A.1-(3，4，5，6，3′，6′-六氢-2H，2′H-[1，4′]联吡啶基-1′-基)-乙酮。将 1-乙酰基-哌啶-4-酮(100g，0.71mol)和甲苯(1L)装入配备Dean-Stark 分水器和回流冷凝器的烧瓶内。加入哌啶(63.4g，0.75mol)和对甲苯磺 酸一水合物(0.27g，1.4mmol，0.2mol％)，使所得溶液回流加热8小时。 将混合物冷却至室温和浓缩，得到直接用于下一反应的粗产物。
步骤B.1-[5′-(4-氟代-苯甲酰基)-3，4，5，6，3′，6′-六氢-2H，2′H-[1，4′]联 吡啶基-1′-基]-乙酮。将粗1-(3，4，5，6，3′，6′-六氢-2H，2′H-[1，4′]联吡啶基-1′- 基]-乙酮在CH2Cl2(1.5L)中的溶液用Et3N(108mL，0.78mol)处理，然 后冷却至0℃。用1小时加入4-氟苯甲酰基氯(107g，0.68mol)的CH2Cl2 (150mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到 直接用于下一反应的粗材料。HPLC：RT＝7.52min。MS(ESI)： C19H23FN2O2的精确质量计算值，330.17；m/z实测值，331.0[M+H]+.
步骤C.1-[4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶-6-基]-乙酮。将粗1-[5′-(4-氟代-苯甲酰基)-3，4，5，6，3′，6′-六氢 -2H，2′H-[1，4′]联吡啶基-1′-基]-乙酮在叔戊醇(1.5L)中的溶液用Et3N (108mL，0.78mol)和2-甲基丙脒盐酸盐(82.6g，0.67mol)处理。使反应 混合物回流加热16小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，将残留物 用水(2L)稀释，用EtOAc(2×)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)和 浓缩，得到粗标题化合物，不需再纯化即可用于下一反应。HPLC：RT＝ 8.11min。MS(ESI)：C18H20FN3O的精确质量计算值，313.16；m/z实测 值，314.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
7.60-7.50(m， 2H)，7.24-7.12(m，2H)，4.71(s，1.4H)，4.56(s，0.6H)，3.93(t，J＝6.2，0.6H)，3.80(t，J ＝6.2，1.4H)，3.18(sept，J＝6.8，1H)，3.07(t，J＝6.2，1.4H)，3.02(t，J＝6.2，0.6H)， 2.15(s，2.1H)，2.00(s，0.9H)，1.34(d，J＝6.8，6H).
步骤D。使粗1-[4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-5H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮在10％HCl水溶液(800mL)中的混合物回流加 热2小时，然后冷却至室温。将水溶液用EtOAc(400mL)洗涤，然后 用NaOH颗粒(～120g)碱化至pH＞12。将碱性溶液用CH2Cl2(2×500 mL)提取。将合并的有机层用1N NaOH(400mL)洗涤，干燥(MgSO4) 和浓缩，得到粗产物(100g)，不需再纯化即可用于下一反应。HPLC：RT ＝6.89min.MS(ESI)：C16H18FN3的精确质量计算值，271.15；m/z实测 值，271.9[M+H]+.
实施例165；4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d] 嘧啶，枸橼酸盐。
将粗4-(4-氟代-苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶(实 施例164)在EtOH(1L)中的溶液用枸橼酸(71g，0.37mol)处理。将溶液 温热至50℃形成均匀溶液，然后冷却至室温，搅拌16小时。将混合 物用Et2O(750mL)稀释，搅拌1小时。将沉淀的白色固体过滤收集， 用冷EtOH(约100mL)洗涤。使白色固体在55℃真空烘箱中干燥，得 到灰白色固体(157.3g，50％总收率)。HPLC：RT＝6.86min。MS(ESI)： C16H18FN3的精确质量计算值，271.15；m/z实测值，271.9[M+H]+.
1H NMR(D2O)：7.49- 7.43(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，4.28(s，2H)，3.60(t，J＝6.5，2H)，3.20(t，J＝6.5， 2H)，3.11(sept，J＝6.9，1H)，2.77(d，J＝15.4，2H)，2.65(d，J＝15.4，2H)，1.23(d，J＝ 6.9，6H).13C NMR(D2O)：176.59，172.69，171.99，162.59(d，JC-F＝11.6)，160.67， 159.41，129.42，128.53(d，JC-F＝8.8)，115.91，113.89(d，JC-F＝22.4)，71.78，41.61， 40.10，38.77，34.78，25.33，18.64.
按照上述实施例描述的类似方法制备实施例166-167的化合物。

实施例166；{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-甲基 -胺。
MS(ESI)：C17H22FN3的精确质量计算值，287.18；m/z实测值，288.7 [M+H]+.

实施例167；{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-二甲 基-胺。
MS(ESI)：C18H24FN3的精确质量计算值，301.20；m/z实测值，302.7 [M+H]+.
测定方法
体外药理学
将药物储备液(10mM)制备在DMSO中(DMSO的终测定浓度不 超过0.4％)。在测定缓冲液中制备药物稀释液。
通过非线性回归分析(GraphPad Prism)产生和拟合S形(sigmoidal) 抑制曲线。根据Cheng-Prussoff方程(Biochem.Pharmacol.1973，22， 3099-3108)IC50/(1+[S]/Kd)计算Ki值，其中使用以下数值：5-HT7([S]＝ 1nM；Kd＝0.42)；5-HT2A([S]＝1nM；Kd＝0.4nM)；5-HT2B([S]＝4 nM；Kd＝3.5nM)；5-HT2C([S]＝3nM；Kd＝3nM)；5-HT6([S]＝1.7nM； Kd＝1.7nM)。
测定1-4所得待测化合物的数据在下文表1列出。
1.对5-HT 7 受体结合位点的亲和力
通过单纯竞争放射性配体结合测定评估本发明描述的化合物对 5-HT7受体结合位点的亲和力。本测定在用HEK-293细胞制备的膜上 进行，所述细胞已经稳定地转染大鼠5-HT7a受体(GB：NM022938)。将 细胞从培养板刮下，悬浮于Tris-HCl 50mM pH 7.5中，离心(1000rpm， 5min)收集。使细胞沉淀物(pellet)在50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA中匀浆化(Polytron，15s，设定5)。离心(15,000rpm，25min)后， 使膜(135μg蛋白/mL)再悬浮于相同缓冲液中，在浓度增加的待测化合 物的存在下，与1nM[3H]5-CT在室温下培养60分钟。在10μM 5-HT 的存在下确定非特异性结合。用细胞收集器(Packard)通过快速过滤停 止培养。用TopCount-NXT(Packard)对放射性计数。将实验重复3次。
2.对5-HT 2A 受体结合位点的亲和力
用[3H]酮色林(ketanserine)作为放射性配体，通过竞争性放射性配 体结合测定评估化合物对大鼠5-HT2A受体的亲和力。该测定在大鼠皮 质的膜上进行(Schotte，A.等Psychopharmacology 1996，124，57-73)。使 脑组织(大鼠皮质)在每单位湿重组织20体积的Tris-HCl缓冲液(50 mM，pH 7.4)中匀浆化。将全部膜组分离心收集，接着离心洗涤(25,000 g，25min，4℃)。使膜再悬浮于含1nM[3H]酮色林的Tris-HCl缓冲液 (50mM，pH 7.4)中。在10μM利培酮的存在下评估非特异性结合。通 过用预浸泡在0.1％聚乙烯亚胺中的Whatman GF/B滤器速滤，用1mL pH 7.4的冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤1次，终止培养。
3.对5-HT 2 受体结合位点的亲和力
用人重组5-HT2A(GB：X57830)、5-HT2B(GB：Z36748)和5-HT2C (GB：M81778)受体进行受体结合。用[3H]酮色林(h5-HT2A)或[3H]美舒 麦角(mesulergine)(h5-HT2B和h5-HT2C)，通过竞争性放射性配体结合测 定评估化合物对3种不同的人5-HT2受体亚型的亲和力。该测定在由 稳定转染h5-HT2A的NIH3T3或者稳定转染h5-HT2B和h5-HT2C的CHO 制备的膜上进行。
4.对5-HT 6 受体结合位点的亲和力
用人重组5-HT6(GB：BC0794995)受体进行受体结合。用[3H]LSD 通过竞争性放射性配体结合测定评估化合物对人5-HT6受体的亲和 力。该测定在由稳定转染h5-HT6的HEK-293制备的膜上进行。在1μM 氯氮平的存在下评估非特异性结合。
表1.结合亲和力(nM)
  Ex.   Ki   5-HT7   Ki   5-HT2A   Ki   5-HT2B   Ki   5-HT2C   Ki   5-HT6   1   540   4   70   90   NT   2   ＞10000   20   5000   510   NT   3   ＞10000   11   2250   1020   ＞10000
  4   ＞10000   20   250   200   NT   5   ＞10000   13   350   250   NT   6   ＞10000   50   200   300   NT   7   ＞10000   25   900   900   NT   8   1000   20   1000   320   200   9   5000   1350   ＞10000   7500   NT   10   ＞10000   200   ＞10000   5000   NT   11   ＞10000   100   ＞10000   2000   NT   12   ＞10000   300   ＞10000   5000   NT   13   ＞10000   12.5   2200   1000   NT   14   ＞10000   30   4000   4000   NT   15   ＞10000   1000   ＞10000   ＞10000   NT   16   ＞10000   2000   ＞10000   ＞10000   NT   17   ＞10000   4   250   70   NT   18   525   10   80   60   330   19   ＞10000   100   140   200   NT   20   ＞10000   700   1200   ＞10000   NT   21   ＞10000   25   1185   1170   ＞10000   22   ＞10000   32   500   1300   NT   23   ＞10000   500   ＞10000   ＞10000   NT   24   ＞10000   240   ＞10000   ＞10000   NT   25   ＞10000   300   ＞10000   ＞10000   NT   26   ＞10000   300   ＞10000   ＞10000   NT   27   ＞10000   60   ＞10000   ＞10000   NT   28   ＞10000   100   400   3000   NT   29   ＞10000   240   1600   2000   ＞10000   30   ＞10000   800   1000   2500   NT   31   ＞10000   70   2000   ＞10000   NT   32   ＞10000   2000   ＞10000   ＞10000   NT   33   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   34   ＞10000   150   400   1000   NT   35   500   70   400   2000   NT   36   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT
  37   ＞10000   40   400   1000   NT   38   ＞10000   40   50   800   NT   39   ＞10000   150   ＞10000   ＞10000   NT   40   ＞10000   500   ＞10000   ＞10000   NT   41   ＞10000   2000   5000   5000   NT   42   ＞10000   120   ＞10000   ＞10000   NT   43   ＞10000   200   ＞10000   ＞10000   NT   44   ＞10000   400   500   1000   NT   45   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   46   120   14   30   200   100   47   30   2.5   1   22   12   48   40   20   3   100   24   49   300   50   25   400   200   50   240   3.7   20   80   260   51   ＞10000   470   140   9000   NT   52   ＞10000   725   1150   9000   NT   53   ＞10000   1000   ＞10000   ＞10000   NT   54   5000   0.55   30   20   30   55   35   0.42   2.5   16   8.5   56   180   0.80   22   38   30   57   550   0.70   40   50   80   58   ＞10000   2   40   30   100   59   100   1.5   7.8   29   20   60   400   6   10   60   60   61   250   1.9   15   35   20   62   5275   0.75   21   21   27   63   ＞10000   1.5   62   46   60   64   ＞10000   10   1300   70   1300   65   ＞10000   20   300   570   ＞10000   66   300   8   30   145   NT   67   5400   56   80   495   NT   68   ＞10000   80   660   7100   NT   69   ＞10000   140   ＞10000   650   7100
  70   ＞10000   117   ＞10000   3733   250   71   ＞10000   1027   4333   3583   300   72   ＞10000   130   ＞10000   ＞10000   NT   73   ＞10000   140   ＞10000   ＞10000   NT   74   ＞10000   47   1900   ＞10000   NT   75   5000   70   3000   ＞10000   NT   76   150   9   315   75   300   77   22   15   200   130   400   78   400   25   900   380   NT   79   300   115   435   900   NT   80   ＞10000   11   158   940   2800   81   ＞10000   25   450   6000   NT   82   ＞10000   2   500   20   230   83   ＞10000   30   1000   300   230   84   ＞10000   14   400   5000   NT   85   ＞10000   82   1150   ＞10000   NT   86   9000   100   4100   ＞10000   NT   87   ＞10000   600   2000   ＞10000   NT   88   550   13   60   185   NT   89   ＞10000   25   40   1400   NT   90   2300   17   130   1000   NT   91   ＞10000   75   200   9000   NT   92   ＞10000   300   ＞10000   ＞10000   NT   93   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   94   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   95   ＞10000   2000   ＞10000   ＞10000   NT   96   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   97   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   98   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   99   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000   NT   100   ＞10000   14   900   300   NT   101   ＞10000   400   ＞10000   ＞10000   NT   102   ＞10000   20   150   230   370
  103   ＞10000   40   1000   1000   NT   104   ＞10000   700   500   3000   NT   105   ＞10000   40   100   400   NT   106   ＞10000   90   6300   ＞10000   NT   107   ＞10000   12   275   500   4000   108   ＞10000   18   42   1000   NT   109   ＞10000   400   ＞10000   ＞10000   ＞10000   110   ＞10000   220   1200   4000   NT   111   ＞10000   300   3500   ＞10000   NT   112   ＞10000   130   ＞10000   ＞10000   NT   113   ＞10000   650   ＞10000   ＞10000   NT   114   ＞10000   35   300   1000   NT   115   5000   1000   5000   ＞10000   NT   116   ＞10000   2000   ＞10000   ＞10000   NT   117   ＞10000   50   1000   4000   NT   166   NT   11   18   170   NT   167   460   7   14   200   NT
NT＝未测
5.5-HT 2 受体的体外功能测定(细胞内钙)
用基于荧光成像读板器(FLIPR)的钙测定法，确定这些化合物对不 同5-HT2受体亚型的体外功能特性，所述测定已有描述(Porter，R.H. 等Br.J.Pharmacol.1999，128，13-20；Jerman，J.C.等Eur.J.Pharmacol. 2001，414，23-30)。5-HT2受体与Gq家族G蛋白关联，然后激活磷脂 酶C，诱导磷酸肌醇代谢，增加细胞内钙浓度。将与上一部分(受体结 合)描述相同的细胞系用于FLIPR实验。所得待测化合物的数据在表2 显示。
表2。
  Ex.   pKb   5-HT2A   pKb   5-HT2B   pKb   5-HT2C   13   7.1   5   NT   17   8.1   5.4   NT
  18   7.6   6.7   NT   21   7.5   5   5   50   8.3   8.3   NT   57   8.2   6.9   NT   62   8.8   7.3   NT   63   7.8   6.3   NT   64   7.1   5   NT   69   6   5   NT   76   7   5   NT   78   7.1   5   NT   82   8.1   5.4   NT   100   7   5   NT
NT＝未测