本发明涉及吲哚酮-乙酰胺衍生物，制备它们的方法，含有它们 的药物组合物和它们作为药物的用途。

欧洲专利No.0 162 036 B1公开了化合物(S)-α-乙基-2-氧代-1- 吡咯烷乙酰胺，它以左乙拉西坦的国际非专利药品名称为人们所公知。

左乙拉西坦，一种左旋化合物，被公开作为治疗和预防中枢神经 系统的低氧和缺血型的病症的防护剂。这一化合物也可有效地用于癫 癎症的治疗，治疗学指征已说明它的右旋对映异构体(R)-α-乙基-2- 氧代-1-吡咯烷乙酰胺(也从欧洲专利No.0 165 919 B1中获知)，完 全缺乏活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)， 193-203)。

苏联专利申请SU 841264公开了2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基)乙酰胺和它的抗惊厥药活性。

现在令人吃惊地发现，某些吲哚酮-乙酰胺衍生物显示出显著改 进的治疗性能。

在本发明的一个方面因此提供了具有通式I的化合物或它的药物 学上可接受的盐类或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基；

-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被卤素取代的C1-20-烷基；或未 取代或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

在本发明的另一个方面提供了具有通式I的化合物或它的药物学 上可接受的盐类或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；未被取代或被卤素取代的C1-20-烷基；或 未被取代或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

在这里使用的术语“烷基”被定义为包括具有直链、支链或环状 结构部分或它们的结合的饱和一价烃基，和对于非环状烷基而言含有 1-20个碳原子，优选1-6个碳原子和更优选1-4个碳原子和对于环烷 基而言含有3-8个碳原子。烷基结构部分可以任选地被独立地选自卤 素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，酯或烷基氨基中的1-5个取代基所 取代。优选的烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，正丁 基，2-氟乙基，3-羟丙基，3-羟基-2，2-二甲基丙基，1-(羟甲基)丙基， 3，3，3-三氟-2-羟丙基，3-乙氧基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基和3-(二 甲基氨基)丙基。

在这里使用的术语“环烷基”指从饱和的环状或多环烃衍生的具 有3-18个碳原子、优选4-8个碳原子的可以被任何合适基团取代的一 价基团，该合适基团包括但不限于从以上对于烷基所描述的基团中选 择的一个或多个结构部分。优选的环烷基是环庚基。

在这里使用的术语“亚烷基”表示具有含有1-12个碳原子、优 选1-6个碳原子的直链或支链结构部分和任选地被任何合适基团取代 的二价烷基，该合适基团包括但不限于从以上对于烷基所描述的基团 中选择的一个或多个结构部分。优选的亚烷基是亚甲基，亚乙基，羟 基亚乙基，三亚甲基或亚丙基。

在这里使用的术语“环烯基”被定义为具有至少一个双键、含有 4-20个碳原子、优选5-8个碳原子的和任选地被任何合适基团取代的 环状不饱和烃基，该合适基团包括但不限于从以上对于烷基所描述的 基团中选择的一个或多个结构部分。优选的环烯基是6-(羟甲基)环己 -3-烯-1-基。

在这里使用的术语“芳基”被定义为包括通过除去一个氢从由1 -3个环组成和含有6-30个碳原子的芳族烃衍生的有机基团，如苯基 和萘基，各自任选地被独立地选自卤素，羟基，硝基，C1-6-烷基，C1-6- 烷氧基，C1-6-烷基磺酰基，三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5个取 代基取代。芳基优选是苯基。优选的芳基是苯基，3-羟苯基，3-氟苯 基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-羟苯基，4-羟基-3-甲氧基苯基，3-(2- 吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲基磺酰 基苯基，2-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2-[(三氟甲基)硫基]苯基，2- 氯苯基或4-溴苯基。

在这里使用的术语“卤素”包括Cl、Br、F、I原子。

在这里使用的术语“硝基”表示式-NO2的基团。

在这里使用的术语“羟基”表示式-OH的基团。

在这里使用的术语“烷氧基”表示式-ORb的基团，其中Rb如以上 所定义的烷基。

在这里使用的术语“酯”表示式-COORc的基团，其中Rc是如以上 所定义的烷基或芳基。

在这里使用的术语“烷氧基羰基”表示式-COORd的的基团，其中 Rd如以上所定义的烷基。

在这里使用的术语“氨基”表示式-NH2的基团。

在这里使用的术语“烷基氨基”表示式-NHRe或-NReRf的基团，其 中Re和Rf是如以上所定义的烷基。

在这里使用的术语烷基磺酰基被定义为表示式-SO2-Rg的基团，其 中Rg是C1-4-烷基。

在这里使用的术语“杂环”被定义为包括具有插入碳环结构中的 至少一个O、S和/或N原子和任选地该碳环结构的一个碳可以被羰基 替代的芳族或非芳族环烷基或环烯基结构部分。

芳族杂环的非限制性例子是吡唑基，呋喃基，咪唑基，三唑基， 噁唑基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，异噻唑基，苯并咪唑基，四唑基， 异噁唑基，噁唑基，噻唑基，1，2，4-噻二唑基，噁二唑，哒嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，异吲哚基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧 啶基，吡唑并嘧啶基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，喹啉基，异喹啉 基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，吲嗪基，嘌呤基，咔唑基， 噻吩并(2，3-b)呋喃基，噻蒽基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噌啉基， 喹喔啉基，吩噻嗪基，异色满基和呫吨基，任选地被独立地选自卤素， 羟基，硫醇，氨基，硝基，氰基，叠氮基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫 基，C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，甲酰基或酯中的1到5个取代基取 代。更优选的芳族杂环是吡唑基，呋喃基，咪唑基，三唑基，噁唑基 和吡啶基。

非芳族杂环的非限制性例子是四氢呋喃基，哌啶基，哌啶基，哌 嗪基，咪唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，噻唑烷基，二氢 吲哚基，四氢苯并吖辛因基，二氢异色烯基，四氢吡喃基，氧杂八氢 喹啉基，二氧戊环基，1-氧杂螺(4.5)癸-2-基，吡咯烷基，2-氧代- 吡咯烷基，8-硫杂双环[3.2.1]环辛烷基，1，4-dithiepanyl，四氢-2H- 硫代吡喃基，azepanyl和azocanyl，任选被独立地选自卤素，羟基， 硫醇，氨基，硝基，氰基，叠氮基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6- 烷基，C1-6-卤代烷基，甲酰基或酯中的1到5个取代基取代。更优选 的非芳族杂环是四氢呋喃基，哌啶基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基， 吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，噻唑烷基，二氢吲哚基，四氢-1- 苯并吖辛因-1(2H)-基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-基，四氢吡喃基，氧 杂八氢喹啉基和二氧戊环基。术语“杂环”还包括二环，三环和四环 的螺基团，其中以上杂环基团中的任何一个稠合到独立地选自芳基环， 环烷基环，环烯基环或另一个单环杂环中的一个或两个环上，或其中 单环杂环基团被亚烷基桥连，如奎宁环基，7-氮杂双环(2.2.1)庚烷基， 7-氧杂双环(2.2.1)庚烷基和8-氮杂双环(3.2.1)辛烷基。

在这里使用的“吡啶基烷基”表示式-Rh-吡啶基的基团，其中Rh 是C1-4-亚烷基。

在这里使用的术语“叠氮基”表示式-N3的基团。

在这里使用的术语“氰基”表示式-CN的基团。

一般，R2是氢或C1-4-烷基。

优选，R2是氢，甲基或乙基。更优选，R2是氢或甲基。

一般，R3是氢；未取代或被选自卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰 基或烷基氨基中的1-5个取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-环烷基；(羟 甲基)环己烯基；未取代或被选自卤素，C1-4-烷基，羟基，甲氧基， 硝基，甲基磺酰基，三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5个取代基取 代的苯基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基； 或式-W-R8的基团，其中：

一般，W是未取代或被卤素，羟基，C1-4-烷基或烷氧基取代的 C1-4-亚烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-；和

R8是未取代的或被选自卤素，C1-4-烷基，羟基，甲氧基，硝基， 甲基磺酰基或三氟甲基硫基中的1-5个取代基取代的苯基；未取代的 或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；吗啉基；四氢苯并吖辛因 基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氢异色烯基或二氢咪唑基。

优选，R3是氢，正丁基，环庚基，2-氟乙基，3-羟丙基，3-羟基 -2，2-二甲基丙基，1-(羟甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羟丙基，3-乙氧 基丙基，2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羟甲基) 环己-3-烯-1-基，3-羟苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基， 3，4-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，苄基，4-羟基-3-甲氧苯甲基，4- 甲基磺酰基苄基，2-硝基苄基，2-氯-6-氟苄基，2-[(三氟甲基)硫基] 苄基，2-羟基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯 基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲 氧基吡啶-3-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2- 呋喃基)甲基，3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-吗啉-4-基乙基，

2-((3，4，5，6-四氢-1-苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶 -1-基)乙基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰 基)氨基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基。更优选，R3是氢。

一般，R3a是氢，C1-4-烷基或下式的基团

其中m是1到4。

优选，R3a是氢，甲基或四氢呋喃-2-基甲基。更优选，R3a是氢。

在另一个实施方案中，NR3R3a是未被取代的或被羟基取代的哌啶 基；硫代吗啉基；未被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；

2，5-二氢-1H-吡咯-1-基；1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；4-氧 代八氢-1(2H)-喹啉基；或下式的基团

其中R14是吡啶基；未被取代的或被卤素、羟基、C1-4-烷基取代 的苯基；或式-V-R15的基团，其中V是未被取代的C1-4-亚烷基和R15 是苯基或吗啉基。

在优选的实施方案中，NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3- 甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪 -1-基，4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基，3-羟基哌啶-1-基，硫代吗 啉-4-基，4-甲氧基羰基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基， 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氢-1(2H)-喹啉基。

一般，R5是氢，硝基，卤素，未被取代的或被卤素取代的C1-4- 烷基，或未被取代的或被卤素取代的C1-4-烷氧基。

优选，R5是氢，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基， 异丙基，硝基，或卤素。更优选，R5是卤素或三氟甲基。

一般，R6是氢，C1-6-烷基或卤素。

优选，R6是氢，甲基或Cl。更优选，R6是氢。

一般，R7是氢，甲基或卤素。

优选，R7是氢，甲基，Br，F或Cl。更优选，R7是氢，Br或F。

这些优选化合物组中的一种或多种的结合物是尤其优选的。

在优选的实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物或它的 药物学上可接受的盐类或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-4-烷基，

R3是氢；未取代或被选自卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基或烷 基氨基中的1-5个取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-环烷基；(羟甲基) 环己烯基；未取代或被选自卤素，C1-4-烷基，羟基，甲氧基，硝基， 甲基磺酰基，三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5个取代基取代的苯 基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8 的基团，

R3a是氢，C1-4-烷基或下式的基团

或NR3R3a是未被取代的或被羟基取代的哌啶基；硫代吗啉基；未 被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氢-1H-吡咯 -1-基；1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氢-1(2H)-喹啉 基；或下式的基团

R4是氢，

R5是氢，硝基，卤素，未被取代的或被卤素取代的C1-4-烷基， 或未被取代的或被卤素取代的C1-4-烷氧基，

R6是氢，C1-6-烯丙基或卤素，

R7是氢，甲基或卤素，

W是未被取代的或被卤素，羟基，C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4- 亚烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-，

R8是未取代的或被选自卤素，C1-4-烷基，羟基，甲氧基，硝基， 甲基磺酰基或三氟甲基硫基中的1-5个取代基取代的苯基；未取代的 或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；吗啉基；四氢苯并吖辛因 基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氢异色烯基或二氢咪唑基，

R14是吡啶基；未被取代的或被卤素，羟基，C1-4-烷基取代的苯 基；或式-V-R15的基团，

V是未被取代的C1-4-亚烷基，

R15是苯基或吗啉基，

m是1-4，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

在更优选的实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物或它 的药物学上可接受的盐类或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢，甲基或乙基，

R3是氢，正丁基，环庚基，2-氟乙基，3-羟丙基，3-羟基-2，2- 二甲基丙基，1-(羟甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羟丙基，3-乙氧基丙基， 2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羟甲基)环己-3-烯 -1-基，3-羟苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲 基苯基，4-叔丁基苯基，苄基，4-羟基-3-甲氧苄基，4-甲基磺酰基苄 基，2-硝基苄基，2-氯-6-氟苄基，2-[(三氟甲基)硫基]苄基，2-羟基 -2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基，2-(4- 甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基， 4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基， 3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-吗啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氢-1-苯 并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氢-1H- 异色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氢-1H-咪 唑-2-基氨基，

R3a是氢，甲基或四氢呋喃-2-基甲基，

或NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基， 4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-吗啉-4- 基乙基)哌嗪-1-基，3-羟基哌啶-1-基，硫代吗啉-4-基，4-甲氧基羰 基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氢-1(2H)-喹啉基，

R4是氢，

R5是氢，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，异丙基， 硝基或卤素，

R6是氢，甲基或Cl，

R7是氢，甲基，Br，F或Cl，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

更优选，R2是氢或甲基，R3是氢，R3a是氢，R5是卤素或三氟甲基， R6是氢和R7是氢，Br或F。

在所有上述范围内，当R2是C1-20-烷基时，R2所连接到的碳原子 优选是“S”-构型。

优选的化合物是：2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙 酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(5-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

(+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

(-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟苯基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基) 苯基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羟甲基)环己-3- 烯-1-基]乙酰胺；

5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮；

5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧苄基) 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲 基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺；

5-氯-1-[2-(3-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-异烟酰基乙酰肼；

5-氯-1-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基) 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基] 乙酰胺；

1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]八氢喹啉 -4(1H)-酮；

N，-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰肼；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基) 乙酰胺；

N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基] 乙酰胺；

5-氯-1-{2-氧代-2[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

{[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}乙酸乙基酯；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙 酰胺；

N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羟甲基)丙基]乙 酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟丙 基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基) 乙酰胺；

5-氯-1-{2-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基) 甲基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙 基]乙酰胺；

3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰基]-1，3-噻唑烷-4- 羧酸甲基酯；

5-氯-1-[2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氢-1H-咪唑 -2-基)乙酰肼；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯 基)乙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基] 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基] 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙 酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氢-1- 苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基) 乙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基苄基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氢-1H-异色烯 -1-基甲基)乙酰胺；

N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰 胺；

N-苄基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基] 苄基}乙酰胺；

5-氯-1-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-环庚基乙酰胺；

5-氯-1-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮； 和2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺。

更优选的化合物是：

2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺 和2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺。

在最优选的实施方案中，本发明涉及选自2-(5-氯-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丙酰胺中的化合物。

根据本发明的“药物学上可接受的盐类”通式I的化合物所能够 形成的治疗活性、无毒的碱盐(base salt)形式。

含有酸性质子的通式I化合物可通过用合适的有机和无机碱处理 被转化成它们的治疗活性、无毒的碱加成盐形式，例如金属或胺盐。 合适的碱加成盐包括，例如但不限于，铵盐，碱金属和碱土金属盐， 例如锂，钠，钾，镁，钙盐等等，与有机碱例如N-甲基-D-葡萄糖胺 形成的盐，hydrabamine盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成 的盐。

相反地，该盐可通过用合适的酸处理被转化成游离形式。

通式I的化合物和它们的盐能够是溶剂化物的形式，它包括在本 发明范围内。此类溶剂化物包括例如水合物，醇化物等等。

通式I的化合物当中的许多以及这些化合物的中间体中的一些在 它们的结构中具有至少一个立构中心。这一立构中心可以是R或S构 型，该R和S标志与在Pure App1.Chem.，45(1976)11-30中描述的 规则对应地使用。

本发明还涉及通式I的化合物的全部立体异构形式如对映异构体 和非对映异构体形式或它们的混合物(包括立体异构体的全部可能的 混合物)。

通式I的化合物中的一些也能够以互变异构形式存在。此类形式， 尽管没有在上述通式中明确地指明，被认为包括在本发明的范围内。

本发明对于化合物或化合物类的引证希望包括处于其可能的异 构形式中的每一种形式的化合物以及它们的混合物，除非具体地指定 了具体的异构形式。

根据本发明的化合物能够以不同的多形态(polymorphic)形式存 在。虽然没有明确地在以上结构式指明，但是此类形式认为被包括在 本发明的范围内。

根据本发明的通式I化合物能够与合成有机化学技术领域的专业 人员了解的普通方法类似地制备。

A.根据一个实施方案，具有通式I的化合物中的一些可根据以 下反应式由通式II化合物的脱硫作用来制备：

这一反应可以通过在惰性溶剂(优选THF)中，在0℃和40℃之间 的温度下，使用阮内镍或按照在Mehta L.，Parrick J.，Payne F.， J.Chem.Research(S)(1998)，190-191中所述来进行。

通式II的化合物可以根据以下反应式由通式III的化合物与通 式IV的化合物的烷基化来制备：

其中Hal是卤素原子，优选Br或Cl，以及R1，R2，R3，R3a，R4，R5和 R7具有与以上所述的相同的定义。

这一反应可以利用强碱例如氢化钠，在0和40℃之间的温度下和 在惰性溶剂例如DMF中在惰性气氛下，或按照在专利GB 1,309,692(UCB)中所述来进行。

通式III的化合物可以根据以下反应式由通式V化合物与1，2- 乙烷二硫醇的反应来制备：

其中R4，R5和R7具有与以上所述相同的定义。

这一反应可以在25和100℃之间的温度下在惰性溶剂中或在乙酸 中，在路易斯酸优选BF3.Et2O存在下在惰性气氛下进行。

通式V的化合物可从市场上买到或可以根据在下面文献中描述的 方法来制备：Smith K.，El-Hiti G.A.，Hawes A.C.，Synlett(1999)， 945-947；Lackey K.，Sternbach D.D.，Synthesis(1993)，10，993； 或Organic Synthesis，Collective Volume I，Second Edition，Gilman H. & Blatt A.H.，J.Wiley & Sons Inc.，327-330。

B.根据另一个实施方案，具有通式I的一些化合物可以根据以 下反应式通过通式(VI)的相应吲哚的氧化溴化作用，随后用化合物 (VII)的还原反应来制备：

这一反应可以按照在Marfat A.，Carta M.P.，Tetrahedron Lett.(1987)，28，4027-4031中所述来进行。

通式VI的化合物可以根据以下反应式由通式VIII化合物与通式 IV化合物的烷基化来制备。

其中Hal是卤素原子，优选Br或Cl。

这一反应可以在强碱优选氢化钠存在下，在0和40℃之间的温度 下，在惰性溶剂例如DMF中，在惰性气氛下，或按照在专利GB 1,309,692(UCB)中所述来进行。

C.根据另一个实施方案，具有通式I的一些化合物可以可通过 其中R5是氢的通式I的相应化合物与N-卤代琥珀酰亚胺的卤化反应来 制备，按照在Castanet A.-S.，Colobert F.，Broutin P.-E.， Tetrahedron Lett.(2002)，43，5047-5048中描述的工序。

根据另一个实施方案，具有通式I的一些化合物可以通过使用两 当量的N-卤代琥珀酰亚胺从其中R5＝R7＝H的通式I的相应化合物 类似地制备。

D.根据另一个实施方案，具有通式I的一些化合物可以根据在 Sun L.，Rubin J.R.，Kraker A.J.，Showalter H.D.，J.Heterocyclic Chem.(1997)，34，1399-1405中描述的工序，由其中R5是氢的通式I 的相应化合物的硝化来制备。

E.根据另一个实施方案，具有通式I的一些化合物可以通过通 式NHR3R3a的胺与通式IX的羧酸衍生物在偶联剂如二环己基碳二亚胺 的存在下在二氯甲烷或THF中的偶联来制备。

在一个实施方案中，本发明还涉及通式II的中间体或它的立体 异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4- 烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被卤素取代的C1-20- 烷基；或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1-4，

n是0或1，

以及当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，本发明还涉及通式II的合成中间体或它 的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基； 或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

优选，通式II的合成中间体选自2-(5’-甲基-2’-氧代螺[1，3- 二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代-5’-[(三 氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺； 2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧代螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’ H)-基]乙酰胺；2-(5’-乙基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’ (2’H)-基)乙酰胺；2-(5’-氟-2’-氧代螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲 哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(5’，7’-二甲基-2’-氧代螺[1，3-二 硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-(2’-氧代-5’-丙基 螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺；2-[2’-氧代 -5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰 胺；和2-(5’，6’-二甲基-2’-氧代螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’ (2’H)-基)乙酰胺。

在一个实施方案中，本发明还涉及通式通式III的合成中间体或 它的立体异构形成，

其中

R4是氢，

R5是氢；硝基；叠氮基；氰基，-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基； 或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和R5，R6或R7中的至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，本发明还涉及通式III的合成中间体或它 的立体异构形式，

其中R4是氢，

R5是氢；硝基；未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基；或未被 取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和R5，R6或R7中的至少一个不是氢。

优选，通式III的合成中间体选自：5’-甲基螺[1，3-二硫戊环 -2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊 环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊环 -2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-乙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’ (1’H)-酮；5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’，7’ -二甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-丙基螺[1，3- 二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫 戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；和5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊 环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。

在一个实施方案中，本发明还涉及通式VI的合成中间体或它的 立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族的杂环，C1-20-烷氧基，或式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是下式的基团：

或

R4是氢，

R5是氢；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C2-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式VI的合成中间体或它的 立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是下式的基团：

或

R4是氢，

R5是氢；卤素；或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C2-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或式-V-R15的基团，

V是C1-C12亚烷基，

R15是芳基或杂环，

M是1-4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

优选，通式VI的合成中间体选自：2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰 胺；2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺， 2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺； 2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺； 2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；和 2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺。

在-个实施方案中，本发明还涉及通式IX的合成中间体或它的 立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4- 烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被卤素取代的C1-20-烷基； 或未取代或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6或 R7中的至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式IX的合成中间体或它的 立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；未被取代或被卤素取代的C1-20-烷基；或 未被取代或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6或 R7中的至少一个不是氢。

优选，通式IX的合成中间体是(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基)乙酸。

本发明还涉及合成中间体2-(7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基)乙酰胺和(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙基酯。

现在已发现，通式I的化合物和它们的药物学上可接受的盐可用 于各种药物指征。

例如，根据本发明的化合物可用于治疗癫癎症，致癫癎因素，癫 癎发作病症和惊厥。

这些化合物也可用于帕金森氏病的治疗。

这些化合物也可用于由多巴胺代替治疗所诱导的运动障碍，由服 用神经安定药所诱导的迟发性运动障碍或亨廷顿舞蹈病的治疗。

另外，根据本发明的化合物也可用于处理其它神经系统紊乱，其 中包括双相性精神障碍，躁狂症，抑郁症，忧虑症，注意力缺陷障碍 (ADHD)，偏头痛，三叉神经痛和其它神经痛，慢性痛，神经性疼痛， 脑缺血，心律失常，肌强直症，可卡因滥用，中风，肌阵挛，震颤， 特发性震颤，单纯或复杂抽搐，图雷特多综合征，多动腿综合征和其 它运动障碍，初生儿脑出血，肌萎缩性侧索硬化，痉挛状态和退行性 疾病，支气管性哮喘，哮喘持续状态和过敏性支气管炎，哮喘综合征， 支气管过度反应症和支气管痉挛综合征以及过敏性和血管舒缩性鼻炎 和鼻结膜炎。

因此，本发明还涉及用作药物的以上所定义的具有通式I的化合 物或它的药物学上可接受的盐类或它的立体异构形式。

在另一方面，本发明还涉及通式I的化合物或它的药物学上可接 受的盐类用于制造治疗上述神经疾病和其它疾病的药物的用途。

尤其，本发明涉及通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐类 用于制造治疗癫癎症，帕金森氏病，运动障碍，偏头痛，双相性精神， 慢性痛，神经性疼痛，或支气管病症，哮喘病或过敏症状的药物的用 途。

本发明的方法包括以足以减轻或预防上述病症或症状的量对患 有该症状或病症的哺乳动物(优选人)施用根据本发明的化合物。

化合物可方便地按照任何合适的单位剂型来施用，后者包括但不 限于含有3到3000mg，优选25到500mg的活性成分/单位剂型的一 种单位剂型。

在这里使用的术语“治疗”包括医治性治疗和预防性治疗。

“医治性”是指在治疗病症或症状的当前症状发作上的功效。

“预防性”是指病症或症状的发生或再发生的预防。

在这里使用的术语“癫癎症”指以无故的、复发性的癫癎发作为 特征的慢性神经病症状。癫癎发作是一组脑神经元的异常和过度同时 放电的表现；它的临床表现是突然的和短暂的。在这里使用的术语“癫 癎症”也指以癫癎发作的周期发生为特征的脑功能的病症。癫癎发作 能够，当由诸如高烧或接触到毒素之类的症状在正常脑中唤起时是“非 癫癎性的”，或当在没有明显的激发下被唤起时是“癫癎性的”。

在这里使用的术语“癫癎发作”指由于脑神经元的群体的无序的、 同时的和有节奏的激发所引起的行为的短暂变化。

该术语“帕金森氏症状”指以运动的缓慢(运动徐缓)，刚性和/ 或颤动为特征的综合征。帕金森氏症状可以在各种状况下见到，最通 常发生在自发性帕金森氏综合征(即帕金森氏病)，而且发生在精神分 裂症，与毒素/药物的接触和颅脑损伤的治疗之后。广泛地认识到， 处于帕金森氏病之中的主要病理学是来自黑质的多巴胺能投射在脑中 退化成纹状体。这已经导致了多巴胺替换剂(例如L-3，4-二羟苯丙氨 酸(L-DOPA)和多巴胺促效药)作为帕金森氏病的症状治疗剂的广泛应 用并且这些治疗已经成功地提高患有帕金森氏病的患者的生活质量。 然而，多巴胺替换治疗具有一些限制，尤其在长期的治疗之后。问题 包括表现为异常不随意运动如运动障碍的一定范围副作用的治疗和外 在表现的抗帕金森氏病功效的逐渐减弱。

该术语“运动障碍”被定义为异常不随意运动在患者中的发展。 这会在具有亨廷顿氏病的患者，在接受慢性多巴胺代替治疗的帕金森 氏病患者中，和在接受用神经安定药的慢性治疗的精神分裂症患者中 表现出来。运动障碍总体上表现为异常不随意运动在受治疗者中的发 展。产生运动障碍的一种途径是对于帕金森病或其它基底神经节相关 性运动障碍的多巴胺代替治疗的副作用。

在这里使用的术语“偏头痛”指以在强度、频率和持续时间上广 泛变化的头痛复发性袭击为特征的病症。该袭击通常是单侧的和通常 与厌食，恶心，呕吐，恐响应，和/或畏光有关。在一些情况下，在它 们之前有神经性和情绪紊乱或它们与神经性和情绪紊乱有关。偏头痛 可以持续4小时到约72小时。国际头痛协会(IHS，1988)将有预兆的 偏头痛(典型偏头痛)和没有预兆的偏头痛(普通偏头痛)归类为主要类 型的偏头痛。有预兆的偏头痛是由之前出现了特征性视觉、感官、言 语或运动(motor)症状的头疼阶段组成。在没有此类症状的情况下，该 头痛被称作没有预兆的偏头痛。

在这里使用的术语“双相性精神障碍”指根据the Diagnostic and and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)，American Psychiatry Association，Washington，DC，1994)被归类为情绪异 常的那些异常。双相性精神障碍一般体现特征于自发触发的反复(即至 少两次)发作，其中患者的过兴奋性、活性和情绪被显著地干扰，这些 干扰在一些场合由情绪的提升和提高的能量和活性(躁狂或轻躁狂)组 成，和在其它场合由情绪的降低和减少的能量和活性(抑郁症)组成。 双相性障碍在DSM-IV中被分成四种主要种类(双相性I障碍，双相性 II障碍，循环性精神病，和不作别的详细说明的双相性障碍)。

在这里使用的术语“躁狂发作”指明显的一段时间，在这一时间 中有异常地和持续地提升的、扩张性的或易受刺激的情绪，同时有受 压迫的言语和精神运动性激越的迹象。

在这里使用的术语“轻躁狂”指较少极端的躁狂发作，具有较低 程度的严重性。

在这里使用的术语“严重抑郁发作”指至少2星期的一段时间， 在这一时间中会有压抑的情绪或有在几乎所有活动性中兴趣或快乐的 丧失，同时有受损害的注意力集中和精神运动性阻滞的迹象。

在这里使用的术语“混合发作”指一段时间(持续至少1周)，在 这一段时间中几乎每天对于躁狂发作和对于严重抑郁发作都满足该标 准。

在这里使用的术语“慢性疼痛”指逐渐地被认识为与剧痛不同的 疾病过程的那一状况。通常定义为持续超过了正常复原时间的疼痛， 当个体认识到疼痛将要成为对于可预见到的未来而言的他们生命的一 持续部分时该疼痛被认为是慢性的。很可能是，大部分的慢性疼痛综 合征包括神经病性因素，它通常比急性躯体疼痛更难治疗。

在这里使用的术语“神经病性疼痛”指由于功能障碍性神经系统 所引起的疼痛，有时在对中枢神经系统伤害之后发生(中枢性痛)， 但更常常由对于外周神经损害所引起的(疼痛的外周神经病)。神经病 性疼痛很可能由在部分损伤的神经中的神经兴奋过度所引起。可以共 有一些基本发病机理的几种类型的疼痛的外周神经病已经区分开，如： (1)创伤后痛苦的周围神经病；(2)假性肢痛；(3)面部(三叉神经)痛； (4)带状疱疹神经痛；(5)疼痛的糖尿病性神经痛；(6)由于癌症肿瘤引 起的神经病；(7)用抗肿瘤药剂治疗所引起的神经病；和(8)与脱髓鞘 疾病有关的神经损伤，如多发性硬化症。在神经病性疼痛中，疼痛的 反应会响应正常中性刺激而出现(异常性疼痛)或作为对痛苦的刺激的 放大反应(痛觉过敏)而出现。自发性疼痛不由外界刺激所引起，也会 在神经病性疼痛中出现，并且是最困难形式的需要衡量和治疗的疼痛。

术语“抽搐”指通常的和常常丧失能力的神经系统紊乱。它们通 常与行为困难有关，包括强迫性的-强制性障碍，注意力缺乏的亢进和 冲动控制。抽搐是不知不觉的，突然的，快速的，反复的，非节律性 定型运动或发声。抽搐以各种形式表现出来，有不同的持续时间和复 杂程度。简单的马达(motor)抽搐是常常牵涉到仅仅一个肌群的简短快 速运动。复杂的马达抽搐是牵涉到一簇的简单运动或更配合的动作顺 序的突然运动。简单的发音抽搐包括诸如咕哝，吠声，叫喊，和喉咙 清扫(clearing)之类的发声，复杂的发音痉挛包括音节，字句，重复 别人的词和重复本人的词。

术语“震颤”指身体部分的不自主的，间歇的，振荡性的运动。 震颤能够在现象上定义为休息时的震颤或与活动有关。此类活动能够 是姿势性的(肢位置的保持)，动作性的(运动相关的)，或意向性的(在 有目的的运动结束时)。根据病因学，震颤最常常出现在帕金森氏病中 (帕金森氏休息震颤)和特发性震颤(姿势性和动作性的震颤)中出现， 它由遗传的和年龄相关的形式组成。震颤也可以在张力障碍中和在多 发性硬化中出现。其它震颤，它们起因于各种病因学，是小脑(意向性 震颤)和霍姆斯中脑震颤(姿势震颤)。震颤还可以是正常生理震颤的放 大形式。除了出现震颤的行为背景之外，震颤频率是在各种形式的震 颤之间进行区分的重要标准。特发性震颤具有所有震颤当中的最高发 病率(incidence)。由于是年龄相关的，能够预计在老年人中增多。动 物模型和临床数据表明，特发性震颤可能主要地以脑干(下橄榄核)- 小脑功能紊乱为基础，而帕金森氏震颤大概从基底神经节内的异常活 动性产生。在神经元回路中的过度同步作用和/或兴奋过度会成为震颤 活动性的基础。

作为抗惊厥药的通式I化合物或它们的药物学上可接受的盐类的 活性能够在听原性癫癎模型中测定。这一测试的宗旨是利用在声音易 感的小鼠(有反射癫癎发作的遗传动物模型)中诱发的听原性癫病发作 来评价化合物的抗惊厥潜力。在主要的一般性癫癎症的这一模型中， 在没有电或化学刺激的情况下唤起癫癎发作并且癫癎发作类型，至少 部分地，在它们的临床现象学上类似于在人中发生的癫癎发作 (Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，第145-181 页；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S41)。用通式 I化合物获得的结果是强烈的药理学效果的指征。

潜在抗惊厥活性的另一个分析指征是结合于左乙拉西坦结合部 位(LBS)，下面将描述。

在上述指征的任何一种中的活性当然能够按照相关领域中普通 技术人员已知的方式对于具体的指征和/或在一般的临床试验的设计 中进行合适的临床试验来测定。

为了治疗这些疾病，通式I的化合物或它们的药物学上可接受的 盐类能够以每日有效的剂量施用并以药物组合物形式给药。

因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，它包括有效量 的通式I化合物或它们的药物学上可接受的盐类以及与之相结合使用 的药物学上可接受的稀释剂或载体。

为了制备根据本发明的药物组合物，通式I化合物或它们的药物 学上可接受的盐类之中的一种或多种可以根据普通专业人员已知的普 通药物配混技术来与药物稀释剂或载体彻底混合。

合适的稀释剂和载体可以采取各种各样的形式，这取决于所希望 的给药途径，例如，口服，直肠给药，胃肠外给药或鼻内给药。

包括本发明化合物的药物组合物能够，例如，口服或胃肠外给药， 即，静脉内、肌内注射或皮下注射，鞘内注射，吸入或鼻内。

适合于口服的药物组合物能够是固体或液体并能够是，例如，药 片，药丸，糖衣片，胶囊，溶液，糖浆剂，口香糖等。

为此目的，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的药物学上可接受 的载体如淀粉或乳糖混合。任选，这些药物组合物还可以含有结合剂， 如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶，崩解剂如藻酸，润滑剂如硬脂酸镁， 助流剂如胶体二氧化硅，增甜剂如蔗糖或糖精，或着色剂或调味剂如 薄荷或水杨酸甲酯。

本发明还考虑到以控制方式释放活性物质的组合物。能够用于肠 胃外投药的药物组合物是常见的形式，如一般装在安瓿，一次性注射 器，玻璃或塑料管形瓶或灌注容器中的水性或油性溶液或悬浮液。

除该活性成分之外，这些溶液或悬浮液能够任选地还含有无菌稀 释剂，如注射用水，生理盐溶液，油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其 它合成溶剂，抗菌剂如苄醇，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯 合剂如乙二胺四乙酸，缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节渗 透压的药剂如氯化钠或葡萄糖。

这些药物形式是通过使用通常由药剂师使用的方法来制备的。

活性成分在药物组合物中的量能够在宽的浓度范围内并且取决 于各种因素如病人性别，年龄，体重和医药条件，以及取决于给药方 法。因此通式I化合物在口服用的组合物中的量是至少0.5wt％并能 够至多达到组合物总重量的80wt％。

根据本发明也已经发现，通式I化合物或它们的药物学上可接受 的盐类能够单独施用或与其它药物学上活性成分相结合施用。能够被 列举与本发明化合物相结合使用的此类附加化合物的非限制性例子是 抗病毒剂，解痉剂(例如巴氯芬)，止吐药，抗躁狂药，情绪稳定剂， 镇痛药(例如阿斯匹林，布洛芬，扑热息痛)，麻醉镇痛药，局部麻醉 剂，类鸦片镇痛药，锂盐，抗抑郁药(例如米安色林，氟西汀，曲唑酮)， 三环抗忧郁药(例如米帕明，地昔帕明)，抗惊厥药(例如丙戊酸，酰胺 咪嗪，苯妥英)，抗精神病药(例如利哌利酮，氟哌啶醇)，安定药，地 西泮(例如安定，氯硝西泮)，吩噻嗪(例如氯丙嗪)，钙通道阻断剂， 安非他命，可乐宁，利多卡因，美西律，辣椒素，咖啡因，喹硫平， 5-羟色胺拮抗药，β-阻断剂，抗心律失常药，阿米替林，麦角衍生物 和金刚烷胺。

根据本发明的特别有利的是通式I的至少一种化合物或它们的药 物学上可接受的盐类与诱导由GABAA受体介导的神经抑制的至少一种 化合物的结合。通式I化合物对于诱导由GABAA受体介导的神经抑制 的化合物显示出增强效果，使得在很多情况下在不利影响的较低风险 中可以有效地治疗一些症状和异常。

诱导由GABAA受体介导的神经抑制的化合物的例子包括下列这些： 苯并二氮卓，巴比妥酸盐，甾类，和抗惊厥药如丙戊酸盐， viagabatrine，硫加宾或它们的药物可接受的盐类。

苯并二氮卓包括1，4-苯并二氮卓，如安定和氯硝西泮，和1，5- 苯并二氮卓，如氯巴占。优选的化合物是氯硝西泮。

巴比妥酸盐包括苯巴比妥和戊巴比妥。优选的化合物是苯巴比 妥。

甾类包括促肾上腺皮质激素如二十四肽促皮质素乙酸盐，等等。

抗惊厥药包括乙内酰脲(苯妥英，乙苯妥英，等等)，噁唑烷(三 甲双酮，等等.)，琥珀酰亚胺(乙琥胺，等等)，苯乙酰脲(苯乙酰脲， 乙酰苯丁脲，等等)，磺酰胺(硫噻嗪，acetoazolamide，等等.)，氨 基丁酸(例如γ-氨基-β-羟丁酸，等等)，丙戊酸钠和衍生物，酰胺咪 嗪等等。

优选的化合物包括丙戊酸，丙缬草酰胺，新丙戊酯，丙戊酸钠， 半丙戊酸钠，双丙戊酸盐，氯硝西洋，苯巴比妥，氯乙烯酸，硫加宾 和金刚烷胺。

根据本发明的特别理想的是通式I的至少一种化合物或它们的药 物学上可接受的盐类与调节由谷氨酸盐受体介导的神经传递的至少一 种化合物的结合物。通式I化合物对于调节由谷氨酸盐受体介导的神 经传递的化合物显示出增强效果，使得在很多情况下在不利影响的较 低风险中可以有效地治疗一些症状和异常。

调节由谷氨酸盐受体介导的神经传递的化合物的例子包括下列 这些：NBQX和MK-801或它们的药物可接受的盐。

对于优选的口服组合物，每日的剂量是3到3000毫克(mg)的通 式I化合物。

在肠胃外投药的组合物中，所存在的通式I化合物的量是至少0.5 wt％和能够是组合物总重量的至多33wt％。对于优选的胃肠外给药用 组合物，剂量单位是3mg到3000mg的通式I化合物。

日剂量能够是在通式I化合物的宽范围的剂量单位内并且一般是 在3到3000mg范围内。然而，应该理解的是，特定的剂量能够适用 于具体的情况，这取决于在医生的判断下个体要求。

由本发明提供的LBS结合化合物和它的标记的衍生物可在测定受 试化合物(例如潜在药物)结合于LBS受体上的能力时用作标准物和试 剂。

由本发明提供的LBS配体的标记的衍生物也可用作正电子发射断 层摄影术(PET)成像或单光子发射计算机控制断层摄影术(SPECT)的放 射性示踪剂。

下列实施例为了说明目的而提供。

除非在实施例中另外规定，否则化合物的表征是根据下列方法来 进行的：

在装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C双探头的BRUKER AC 250 傅里叶变换NMR波谱分析仪上或在装有SG Indigo2计算机和5mm反 向几何学1H/13C/15N三重探头的BRUKER DRX 400 FT NMR上记录NMR谱。 化合物是在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中在313K或300K的探头温度下 和在20mg/ml的浓度下进行考察。该仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3) 的氘信号上。化学位移是以在取作内部标准的TMS的低磁场一侧的ppm 给出的。

HPLC分析通过使用下列系统中的一种来进行：

-装有INERTSIL ODS 3 C18，DP 5μm，250×4.6mm柱的Agilent 1100系列HPLC系统。该梯度是在6分钟内从100％溶剂A(乙腈，水， H3PO4(5/95/0.001，v/v/v))到100％溶剂B(乙腈，水， H3PO4(95/5/0.001，v/v/v))，在100％B保持4分钟。流速设定在 2.5ml/min。色谱分析是在35℃下进行。

-装有HPLC Waters Symetry C18，250×4.6mm柱的HP 1090系列 HPLC系统。该梯度是在10分钟内从100％溶剂A(MeOH，水， H3PO4(15/85/0.001M，v/v/M))到100％溶剂B(MeOH，水， H3PO4(85/15/0.001M，v/v/M))，在100％B保持10分钟。该流速设 定在1ml/min。色谱分析是在40℃下进行。

按照LC/MS模式的质谱测量是如下进行的：

HPLC条件

通过使用装有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱的WATERS Alliance HPLC系统来进行分析。

该梯度是在7分钟内从100％溶剂A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1， v/v/v))到100％溶剂B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))，在100 ％B保持4分钟。流速设定在2.5ml/min和在临到API源之前使用1/25 的分割比。

MS条件

以约250μgr/ml的浓度将样品溶于乙腈/水(70/30，v/v)中。通 过使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ离子捕获质谱仪进行API 谱(+或-)。APCI源在450℃下操作和毛细管加热器在160℃下操作。 ESI源在3.5kV下操作和毛细管加热器在210℃下操作。

按DIP/EI模式的质谱测量是如下进行的：通过在5分钟中将探 头从50℃加热到250℃来蒸发样品。通过使用FINNIGAN(San Jose， CA，USA)TSQ 700纵列四极质谱仪记录EI(电子冲击)谱。源温被设定 在150℃。

用装有J & W Scientific(Folsom，CA，USA)的分割/无分割注射 器和DB-5MS熔凝硅石柱(15m×0.25mm I.D.，1μm)的气相色谱仪 3400型(Varian，Walnut Creek，CA，USA)进行按照GC/MS模式的在 TSQ 700纵列四极质谱仪(Finnigan MAT，San Jose，CA，USA)上的质 谱测量。氦(纯度99.999％)用作载气。注射器(CTC A200S自动取样器) 和输送管路分别在290和250℃下操作。样品(1μl)以无分割模式注 入以及烘箱温度按照如下程序变化：50℃下5分钟，提高到280℃(23 ℃/分钟)和保持10分钟。TSQ 700频谱分析仪按照电子冲击(EI)或 化学电离(CI/CH4)模式(质量范围33-800，扫描时间1.00秒)来进行。

在Perkin-Elmer 341旋光计上记录具体的旋转。旋转角度是在 25℃下对于在MeOH中的1％溶液来记录。由于溶解度问题，对于一些 分子，溶剂是CH2Cl2或DMSO。

在Buchi 535或545Tottoli-型熔凝计(fusionometre)上测定熔 点，并且不加以校正，或通过在Perkin Elmer DSC 7上的开始温度来 测定。

制备性色谱分离法在硅胶60Merck上进行，粒度15-40μm，参 考编号1.15111.9025，使用Novasep轴向压缩柱(80mm i.d.)，流速 在70-150ml/min之间。硅胶和溶剂混合物的量是按照在各自程序中 所述。

制备性手性色谱分离在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100×500mm 柱上在±350ml/min下进行，采用室内建造(in-hous build)仪器，用 低级醇和C5-C8直链、支链或环状链烷烃的各种混合物。溶剂混合物 按照在各自程序中所述。

下列缩写用于实施例中：

AcOEt  乙酸乙酯

CH3CN  乙腈

DMF  N，N-二甲基甲酰胺

NBS  N-溴琥珀酰亚胺

NCS  N-氯琥珀酰亚胺

NIS  N-碘琥珀酰亚胺

TFA  三氟乙酸

THF  四氢呋喃

在表中，立体化学信息包含在表头“构型”的两列中。第二列指 明化合物是否不具有立构中心(非手性的)，是纯的对映异构体(纯)， 外消旋物(rac)或是两种立体异构体的混合物，可能按照不相等的比例 (MIXT)。在用于“IUPAC名称”列中的IUPAC编号之后，第一列含有 所识别中心的立体化学归属。数字单独表示两种构型在该中心的存 在。跟有“R”或“S”的数字表示在该中心的已知绝对构型。跟有“§” 的数字表示仅仅一个但未知的绝对构型在该中心的存在。在前面的字 母(A，B)是区分相同结构的各种对映异构体的途径。

实施例1：2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺2的 合成。

2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺1根据由Valenta等 人描述的方法来合成(Valenta，V.；Holubeck，J.；Svatek，E.； Valchar，M.；Krejci，I.；Protiva，M.；Collect.Czech.Chem. Commun.(1990)，55，2756-2764)。

将羟吲哚1(1g，5.25mmol)溶于CH3CN(20ml)中。在NIS(1.3 g，5.78mmol)的添加之后，添加TFA(217μl，1.57mmol)，让反应在 室温下进行16小时。在蒸发溶剂后，混合物在Na2S2O3的10％水溶液 中研制。过滤出米色固体，用水和用醚洗涤。在从90％BtOH水溶液 中结晶和从乙腈中重结晶之后，作为白色固体而获得2-(5-碘-2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺2。

收率：166mg(10％)。

MS(GC-MS，M+)：316。

实施例2：2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺3的 合成。

在室温下将羟吲哚1(1.77g，9.3mmol)溶于90％H2SO4(6ml)， 和在搅拌下缓慢地添加NCS(1.24g，9.3mmol)。在2小时后，将混 合物倾倒在冷水中。收集沉淀物，用水，然后用Et2O洗涤几次。在从 EtOH中结晶后，获得了白色固体形式的2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)乙酰胺3。

收率：479mg(23％)。

MS(LC-MS，MH+)：225/227。

MP：226℃。

实施例3：2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺 4的合成。

按照在实施例1中所述，通过使用2当量的NBS，获得2-(5，7- 二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺4。由硅胶色谱分离法 提纯粗物质。

收率：129mg(10％)。

MS(LC-MS，MH+)：259/261。

实施例4：2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺5 的合成。

经10分钟向2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺1(400 mg，2.1mmol)在TFA(20ml)中的搅拌溶液中添加发烟硝酸(170μl， 2.7mmol)。在添加之后，移走冰浴，混合物在室温下搅拌5分钟，然 后小心地倾倒在冰水中。收集沉淀物，用水洗涤至pH7为止，然后干 燥得到粗固体。在混合物乙腈/甲醇中的结晶获得灰绿色固体的2-(5- 硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺5。

收率：150mg(30％)。

MS(DIP，M+)：235。

实施例5：2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24 的合成。

5.1 5’-甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮6 的合成。

将5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(6g，37mmol)悬浮于100ml 的AcOH中。非均相的混合物在60℃下加热。在完全溶解之后，添加 1，2-乙烷二硫醇(3.15ml，37mmol)，然后滴加纯净BF3.OEt2(9.5ml， 75mmol)。反应搅拌25分钟，在这段时间中反应混合物变成均匀的。 在室温下20分钟过后，通过添加水来淬灭反应，固体物用大量水洗涤 几次，然后空气干燥而获得棕色固体形式的5’-甲基螺[1，3-二硫戊 环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮6。

收率：8.65g(98％)。

MS(DIP，M+)：237。

在表1中列出的化合物能够根据相同的方法来合成。

表1   No   IUPAC名称   6   5′-甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   7   5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   8   5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   9   5’-乙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   10   5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   11   5’，7’-二甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   12   5’-丙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   13   5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮   14   5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮

5.2 2-[5’-甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基] 乙酰胺15的合成。

在氮气氛中将化合物6(8g，33.7mmol)溶于干燥DMF(80ml) 中。溶液在0℃下冷却和分几份小心地添加NaH(1.62g，37.13mmol， 60％分散体)。当氮放出已停止时，添加溴乙酰胺(5.6g，37.13mmol)。 在30分钟后，将混合物倾倒在冷水中和滤出固体物，用水和己烷洗涤。 粗物质直接在乙腈中结晶，获得2-[5’-甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫 戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺15，为白色固体。

收率：4.86g(49％)。

MS(LC-MS，MH+)：295。

在表2中列出的化合物能够根据相同的方法来合成。

表2：   No   IUPAC名称   15   2-(5′-甲基-2′-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺   16   2-[2’-氧代-5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙   酰胺   17   2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺   18   2-(5’-乙基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺   19   2-(5’-氟-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺   20   2-(5’，7’-二甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺   21   2-(2’-氧代-5’-丙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺   22   2-[2’-氧代-5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基]乙酰胺   23   2-(5’，6’-二甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基)乙酰胺

5.3 2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24的合成。

在将商购溶液的水的五分之四除去之后，作为淤浆溶液制备阮内 镍。将含水的阮内镍(10ml)添加到化合物15(4.06g，13.8mmol)在 40ml的蒸镏THF中的溶液中，然后混合物在室温下进一步剧烈搅拌。 当由薄层色谱法没有检测到起始原料时，混合物用THF稀释，然后经 过Celite垫材过滤。在除去溶剂后，粗物质用硅胶色谱分离法 (CH2Cl2/MeOH 95/5，然后90/10)提纯，蒸发溶剂，获得白色固体形式 的2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺24。

收率：697mg(21％)。

MS(LC-MS，MH+)：205。

实施例6：2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺32， 33和34的合成。

6.1 2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺25的合成。

将60％NaH(6.85g，0.17mol)的分散体添加到5-氯吲哚(20g， 0.13mol)在250ml的干燥DMF中的冰冷溶液中。该搅拌在室温下继 续搅拌20分钟，混合物再次用冰浴冷却。在固体2-溴丙酰胺(24.1g， 0.15mol)的分几份添加之后，反应混合物在室温下搅拌1小时30分 钟，然后倾倒在冷水中和用AcOEt萃取3次。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。粗物质用硅胶色谱分离法(AcOEt/己烷 50/50)提纯，得到白色固体形式的纯2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺 25。

收率：13.45g(46％)。

MS(LC-MS，MH+)：223/225。

在表3中所列出的化合物能够根据相同的方法来合成。

表3：   No   构型   IUPAC名称   25   2rac   2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   26   非手性   2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   27   非手性   2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   28   2rac   2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺   29   2rac   2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   30   2rac   2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   55   非手性   2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   112   非手性   2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   113   非手性   2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   114   非手性   2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺

6.2 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺32的合成。

在室温下经30分钟的时间将吡啶鎓溴化物过溴化物(38.8g，117 mmol)分几份添加到2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺25(13g，58.4 mmol)在叔丁醇(100ml)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然 后倾倒在水中和用AcOEt稀释。在有机层的除去后，水相用AcOEt萃 取两次。合并的有机相在Na2SO4上干燥，然后浓缩。获得粗油形式的 2-(3，3-二溴-5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺31，并无 需进一步提纯就直接用于下一步骤中。

在0℃下将锌粉(23.71g，0.58mol)添加到化合物31(理论：58.4 mmol)在AcOH(110ml)中的搅拌溶液中。在1小时后，反应混合物经 Celite垫过滤。滤液用AcOEt和冷水稀释。将pH调节到7，分离两层。 水相再次用AcOEt萃取。有机层在Na2SO4上干燥和进行浓缩。米色固 体在AcOEt中结晶，获得白色固体形式的2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)丙酰胺32。

收率：2.5g(18％)。

MS(LC-MS，MH+)：239/241。

化合物32(2.5g，10.5mmol)由手性色谱分离法(DAICEL，Chiralcel OD相，洗脱剂：50/50乙醇/己烷)被拆分为它的对映异构体，获得对 映异构体33(第一次洗脱)和34(第二次洗脱)，为白色固体。

化合物33：

收率：977mg(39％)。

MS(LC-MS，MH+)：239/241。

MP：171-172℃。

化合物34：

收率：941mg(37％)。

MS(LC-MS，MH+)：239/241。

MP：171-172℃。

实施例7：N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚 -1-基)-乙酰胺85的合成。

7.1(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙基酯58的合成。

通过使用在实施例6中描述的方法，从5-氯吲哚和溴乙酸乙酯(代 替溴乙酰胺)获得酯58。

MS(GC-MS，M+)：253/255。

7.2(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸59的合成。

在两颈烧瓶中，(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙 基酯58(0.1g，0.39mmol)在室温下在HCl水溶液(6M，2ml)中搅拌 一夜并在80℃加热直到由TLC检测起始原料的消失为止。反应混合物 冷却至室温，过滤和该滤液用冷水洗涤，获得(5-氯-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)乙酸59(74mg)。

LC/MS：225/227(MH+)。

7.3 N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)- 乙酰胺85的合成。

在1ml聚丙烯管形瓶中，将300μl的由(5-氯-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)乙酸59溶于1/1CH2Cl2/DMF混合物中所得到的0.15M 贮备溶液添加到N-二环己基-N’-甲基聚苯乙烯(从Novabiochem获得， 载量：1.9mmol/g，35mg)和N，N-二异丙基-甲基-聚苯乙烯(从 Argonaut获得，载量：3.49mmol/g，25.4mg)中，随后添加4-叔丁基- 苯胺(0.044mmol，6.6mg)。反应混合物在涡旋作用下搅拌40小时， 然后用DMF(400μl)淬灭。让悬浮液沉降，液体在真空下浓缩而获得 N-(4-叔丁基-苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酰胺 85(10mg)。

MS(LC-MS，MH+)：357/359。

在表4中描述的化合物可以根据前面方法中的一种来制备。

中间体2-(7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的合成 也可根据前述方法中的一种来制备。

表4：通式I的化合物   No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS，MH+)   αD(MeOH，   25℃，1％)   2   非手性   2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   316(GC-MS，M+)   3   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   225/227   4   非手性   2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   347/349/351   5   非手性   2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   235(DIP，M+)   24   非手性   2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   205   32   2   rac   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   239/241   33   2R   纯   (2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   239/241   +64.55   34   2S   纯   (2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   239/241   -60.82   35   非手性   2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺   275   36   非手性   2-(5-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   233   37   非手性   2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   219   38   非手性   2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   209   39   非手性   2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   219   40   非手性   2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   269/271   41   非手性   2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   233   42   非手性   2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺   259   43   非手性   2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   219   44   非手性   2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   224/226

  No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS，MH+)   αD(MeOH，   25℃，1％)   45   非手性   2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   225/227   46   2   rac   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺   252/254   47   A-2§   纯   (+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺   252/254   +46.23   48   B-2§   纯   (-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺   252/254   -38.68   49   2   rac   2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   219   50   A-2§   纯   (+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   219   +84.39   51   B-2§   纯   (-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   219   52   2   rac   2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   283/285   53   A-2§   纯   (-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   283/285   -40.33   54   B-2§   纯   (+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺   283/285   +44.16   57   非手性   2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   243/245   60   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟苯基)乙酰胺   317/319   61   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺   319/321   62   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基)   苯基]乙酰胺   406/408   63   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羟甲基)环己-3-烯   -1-基]乙酰胺   335/337

 No    构型 IUPAC名称 MS(LC-MS，MH+) αD(MeOH， 25℃，1％)  64 非手性 5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮 371/373  65 非手性 5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮 384/386  66 非手性 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧苯甲基) 乙酰胺 361/363  67 非手性 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-N-(四 氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺 400/402  68 非手性 5-氯-1-[2-(3-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 309/311  69 非手性 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-异烟酰基乙酰肼 345/347  70 非手性 5-氯-1-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 311/313  71 非手性 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙 酰胺 292/294  72 非手性 2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]乙 酰胺 393/395  73 非手性 1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]八氢喹啉-4(1H)-酮 361/363  74 非手性 N’-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰肼 394/396/398

  No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS，MH+)   αD(MeOH，25   ℃，1％)   75   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙   酰胺   332/334   76   非手性   N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   281/283   77   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺   283/285   78   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙   酰胺   310/312   79   非手性   5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2H-吲   哚-2-酮   398/400   80   非手性   {[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}乙酸乙基酯   311/313   81   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺   311/313   82   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺   271/273   83   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺   269/271   84   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺   329/331   85   非手性   N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   357/359

  No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS MH+)   αD(MeOH，   25℃，1％)   86   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙   基)乙酰胺   311/313   87   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羟甲基)丙基]乙酰胺   297/299   88   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)   乙酰胺   337/339   89   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)乙   酰胺   345/347   90   非手性   5-氯-1-{2-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢-2H-吲哚   -2-酮   386/388   91   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-甲基)乙酰胺   316/318   92   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲   基]乙酰胺   319/321   93   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]   乙酰胺   333/335   94   非手性   3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧   酸甲基酯   355/357   95   非手性   5-氯-1-[2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚   -2-酮   277/279   96   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-   基)乙酰肼   308/310

  No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS，MH+)   αD(MeOH，   25℃，1％)   97   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)   乙基]乙酰胺   389/391   98   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰   胺   363/365/367   99   非手   性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]乙   酰胺   343/345   100   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰   胺   338/340   101   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氢-1-苯   并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺   426/428   102   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙   基]乙酰胺   350/352   103   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基苄基)乙酰胺   360/362   104   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氢-1H-异色烯-1-   基甲基)乙酰胺   371/373   105   非手性   N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺   367/369/371   106   非手性   N-苄基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺   329/311   107   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基]苄   基}乙酰胺   415/417

  No   构型   IUPAC名称   MS(LC-MS，   MH+)   αD(MeOH，25   ℃，1％)   108   非手性   5-氯-1-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-1，3-   二氢-2H-吲哚-2-酮   351/353   109   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-环庚基乙酰胺   321/323   110   非手性   5-氯-1-(2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢   -2H-吲哚-2-酮   407/409   111   非手性   2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺   302/304

实施例8：LBS结合分析。

[LBS代表 Levetiracetam  Binding  Site参见M.Noyer等人， Eur.J.Pharmacol.(1995)，286，137-146.]

通过用各种浓度的未标记试验物质测量单个浓度的放射性配体 在平衡下的结合，在竞争性结合实验中测量化合物的抑制常数(Ki)。 抑制放射性配体的特定结合的50％的那一试验物质浓度被称作IC50。 平衡离解常数Ki与IC50成正比例并通过使用Cheng和Prusoff的方程 式来计算(Cheng Y.等人，Biochem.Pharmacol.(1972)，22， 3099-3108)。

浓度范围通常包括具有可变步长(0.3到0.5log)的6log单位。 在单-或双份中进行分析，对于试验物质的两种不同样品进行每一Ki 测定。

从200-250g雄性Sprague-Dawley鼠获得的大脑皮质通过使用 Potter S均化器(10冲程，1,000rpm；Braun，Germany)在20mmol/l Tris-HCl(pH7.4)，250mmol/l蔗糖(缓冲剂A)中进行均化；全部操 作是在4℃下进行。均化物在30,000xg下离心处理15分钟。将所 获得的粗膜粒料再悬浮在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)(缓冲剂B)中， 然后在37℃下培养15分钟，在30,000xg下离心处理15分钟和用相 同的缓冲剂洗涤两次。将最终的粒料以15-25mg/ml的蛋白质浓度再 悬浮在缓冲剂A中并在液氮中贮存。

膜(150-200μg的蛋白质/分析)在4℃下在含有2mmol/l MgCl2、 10-9到2.10-9mol/1的[3H]-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基] 丁酰胺和依次提高浓度的试验物质的0.5ml的50mmol/l Tris-HCl缓冲剂(pH7.4)中培养120分钟。非特定的结合(NSB)被定义为在一定 浓度的基本上结合所有受体的参考物质(例如10-3mol/l左乙拉西坦) 存在下观察到的残余物结合。利用预先在0.1％聚亚乙基亚胺和10-3 mol/l左乙拉西坦中浸泡以减少非特定结合的玻璃纤维过滤器(等同 于Whatman GF/C或GF/B；VEL，Belgium)进行快速过滤，来分离膜结 合的和自由的放射性配体。样品和过滤器由至少6ml的50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)缓冲剂漂洗。整个过滤程序不超过10秒/每种试 样。截获在过滤器上的放射性通过在β-计数器(Tri-Carb 1900或 TopCount 9206，Camberra Packard，Belgium，或任何其它等同计数 器)中的液体闪烁来计数。通过使用描述几个结合模型(设想独立的 无相互作用的受体的集群)的一组方程式(遵循质量定律)，由计算机化 的非线性曲线拟合方法来进行数据分析。

实施例9：声音-易感的小鼠的动物模型。

这一试验的目的是评价化合物在声音-易感的小鼠(具有反射癫 癎发作的遗传动物模型)中的抗癫癎效力。在主要的一般化癫癎症的 这一模型中，癫癎发作是在没有电或化学刺激下唤起并且该癫癎发作 类型在它们的临床现象学上至少部分地类似于在人类中见到的癫癎发 作(Loscher W. & Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，145-181； Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S41)。

使用从由Laboratory of Acoustic Physiology(Paris)的Dr. Lehmann最初选择的并且自1978年以来在UCB Pharma Sector饲养单 位中饲养的DBA株所衍生的雄性或雌性遗传型声音-敏感的小鼠 (14-28g；N＝10)。试验设计由几组组成，一组接受载体对照物和其它 各组接受不同剂量的试验化合物。在听原性癫病发作的诱导之前的 60分钟，化合物经腹膜内给药。施用剂量的范围具有对数数列，一 般在1.0×10-5mol/kg和1.0×10-3mol/kg之间，但如有必要可以试 验更低或更高的剂量。

为了测试，将动物放置于在声音-衰减室中的小笼中，每笼有一 只小鼠。在30秒的取向时间之后，利用放置在每一只笼之上的喇叭 传达声音刺激(90分贝，10-20千赫兹)达30秒。在这一间隔中，观察 小鼠，记录癫癎发作活动性的3个阶段即野性奔跑、阵挛和强直性惊 厥的存在。计算出分别预防了野性奔跑、阵挛和强直性惊厥的小鼠的 比例。

对于活性化合物，通过对于癫癎发作活动性的3个阶段的每一个 使用受保护小鼠的比例的概率值分析(SAS/STAT_软件，6.09版， PROBIT程序)，来计算ED50值，即产生相对于对照组的50％保护的剂 量，以及95％置信区间。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.具有通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐类或它的立 体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族 或非芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4- 烷基；-SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未取代或被卤素取代的C1-20-烷基； 或未取代或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧 基羰基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

2.具有通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐类或它的立 体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-4-烷基，

R3是氢；未取代或被选自卤素、羟基、烷氧基、烷氧基羰基或烷 基氨基中的1-5个取代基取代的C1-6-烷基；C5-7-环烷基；(羟甲基) 环己烯基；未取代或被选自卤素、C1-4-烷基、羟基，甲氧基、硝基、 甲基磺酰基、三氟甲基硫基或吡啶基烷基中的1-5个取代基取代的苯 基；未取代或被甲氧基取代的吡啶基；三唑基；C1-4-烷氧基；或式-W-R8 的基团，

R3a是氢，C1-4-烷基或下式的基团

或NR3R3a是未被取代的或被羟基取代的哌啶基；硫代吗啉基；未 被取代的或被C1-4-烷氧基羰基取代的噻唑烷基；2，5-二氢-1H-吡咯 -1-基；1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；4-氧代八氢-1(2H)-喹啉 基；或下式的基团

R4是氢，

R5是氢，硝基，卤素，未被取代的或被卤素取代的C1-4-烷基， 或未被取代的或被卤素取代的C1-4-烷氧基，

R6是氢，C1-6-烯丙基或卤素，

R7是氢，甲基或卤素，

W是未被取代的或被卤素、羟基、C1-4-烷基或烷氧基取代的C1-4- 亚烷基；-NH-；或-NHC(＝O)-，

R8是未取代的或被选自卤素、C1-4-烷基、羟基、甲氧基、硝基、 甲基磺酰基或三氟甲基硫基中的1-5个取代基取代的苯基；未取代的 或被甲基取代的呋喃基；吡唑基；吡啶基；吗啉基；四氢苯并吖辛因 基；未取代或被甲基取代的哌啶基；二氢异色烯基或二氢咪唑基，

R14是吡啶基；未被取代的或被卤素、羟基、C1-4-烷基取代的苯 基；或式-V-R15的基团，

V是未被取代的C1-4-亚烷基，

R15是苯基或吗啉基，

m是1-4，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

3.具有通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐类或它的立 体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢，甲基或乙基，

R3是氢，正丁基，环庚基，2-氟乙基，3-羟丙基，3-羟基-2，2- 二甲基丙基，1-(羟甲基)丙基，3，3，3-三氟-2-羟丙基，3-乙氧基丙基，

2-乙氧基-2-氧代乙基，3-(二甲基氨基)丙基，6-(羟甲基)环己-3-烯 -1-基，3-羟苯基，3-氟苯基，3-(2-吡啶-2-基乙基)苯基，3，4-二甲 基苯基，4-叔丁基苯基，苄基，4-羟基-3-甲氧苯甲基，4-甲基磺酰基 苄基，2-硝基苄基，2-氯-6-氟苄基，2-[(三氟甲基)硫基]苄基，2- 羟基-2-苯基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(2-氯苯基)乙基， 2-(4-甲基苯基)乙基，(4-溴苯基)氨基，吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3- 基，4H-1，2，4-三唑-3-基，吡啶-4-基甲基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基， 3-(1H-吡唑-1-基)丙基，2-吗啉-4-基乙基，2-((3，4，5，6-四氢-1-苯 并吖辛因-1(2H)-基)丙基，2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基，3，4-二氢-1H- 异色烯-1-基甲基，甲氧基，(4-吡啶基羰基)氨基或4，5-二氢-1H-咪 唑-2-基氨基，

R3a是氢，甲基或四氢呋喃-2-基甲基，

或NR3R3a是4-吡啶-2-基哌嗪-1-基，4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基，

4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基，4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基，4-(2-吗啉-4- 基乙基)哌嗪-1-基，3-羟基哌啶-1-基，硫代吗啉-4-基，4-甲氧基羰 基-1，3-噻唑烷-3-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，1，4-二氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸-8-基或4-氧代八氢-1(2H)-喹啉基，

R4是氢，

R5是氢，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，正丙基，异丙基， 硝基或卤素，

R6是氢，甲基或Cl，

R7是氢，甲基，Br，F或C1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6 或R7中的至少一个不是氢。

4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2是氢或甲基。

5.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R3是氢。

6.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R3a是氢。

7.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R5是氢或三氟 甲基。

8.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R6是氢。

9.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R7是氢，Br或 F。

10.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R2是C1-20 烷基和R2所连接到的碳原子是“S”-构型。

11.选自下列这些中的化合物：

2-(5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5，7-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(2R)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-[2-氧代-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(5-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(2-氧代-5-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

(+)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

(-)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(+)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(-)-2-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(-)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

(+)-2-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(5-氯-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟苯基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(2-吡啶-2-基乙基) 苯基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[6-(羟甲基)环己-3- 烯-1-基]乙酰胺；

5-氯-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮；

5-氯-1-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧苯甲 基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲 基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺；

5-氯-1-[2-(3-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-异烟酰基乙酰肼；

5-氯-1-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基) 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基] 乙酰胺；

1-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]八氢喹啉 -4(1H)-酮；

N’-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰肼；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基) 乙酰胺；

N-丁基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基] 乙酰胺；

5-氯-1-{2-氧代-2[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

{[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}乙酸乙基酯；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙 酰胺；

N-(4-叔丁基苯基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[1-(羟甲基)丙基]乙 酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟丙 基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基) 乙酰胺；

5-氯-1-{2-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基-2-氧代乙基}-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰 胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基) 甲基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙 基]乙酰胺；

3-[(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰基]-1，3-噻唑烷-4- 羧酸甲基酯；

5-氯-1-[2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N’-(4，5-二氢-1H-咪唑 -2-基)乙酰肼；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯 基)乙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基] 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基] 乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙 酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(3，4，5，6-四氢-1- 苯并吖辛因-1(2H)-基)丙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基) 乙基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(2-硝基苄基)乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(3，4-二氢-1H-异色烯 -1-基甲基)乙酰胺；

N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰 胺；

N-苄基-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-{2-[(三氟甲基)硫基] 苄基}乙酰胺；

5-氯-1-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-环庚基乙酰胺；

5-氯-1-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮；

和2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-吡啶-3-基乙酰胺。

12.选自2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺和

(2S)-2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺的化合物。

13.具有通式II的化合物或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族或非 芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是以下通式的基团

或

R4是氢，

R5是氢；硝基；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基； 或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14-或-C(＝O)-，

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧基羰 基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6或 R7中的至少一个不是氢。

14.具有通式III的化合物或它的立体异构形式，

其中

R4是氢，

R5是氢；硝基；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基；  或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和R5，R6或R7中的至少一个不是氢。

15.具有通式VI的化合物或它的立体异构形式， 

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R3是氢，C1-20-烷基，C4-8-环烷基，C5-8-环烯基，芳基，芳族或非 芳族杂环，C1-20-烷氧基，或通式-W-R8的基团，

R3a是氢，C1-20-烷基或以下通式的基团：

或NR3R3a是下式的基团：

或

R4是氢，

R5是氢；卤素；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷基，

R6氢，C1-20-烷基或卤素，

R7是氢，C2-20-烷基或卤素，

W是C1-12-亚烷基，-NH-或-NHC(＝O)-，

X是O，S或NH，

Y是O，S，-CR12R13-，-NR14或-C(＝O)-

R8是芳基或杂环，

R9，R10，R10a和R11独立地选自氢，C1-4-烷基，卤素，羟基或甲氧基羰 基，

或R10和R10a一起形成C3-6-亚烷基，

R12是氢，C1-4-烷基，卤素或羟基，

R13是氢，

或CR12R13是二氧戊环基，

R14是芳基，杂环或通式-V-R15的基团，

V是C1-12-亚烷基，

R15是芳基或杂环，

m是1到4，

n是0或1，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时，R5、R6或 R7中的至少一个不是氢。

16.具有通式IX的化合物或它的立体异构形式，

其中

R1是氢，

R2是氢或C1-20-烷基，

R4是氢，

R5是氢；硝基；叠氮基；氰基；-S-C1-4-烷基；-SO-C1-4-烷基； -SO2-C1-4-烷基；-SONH2；卤素；未被取代的或被卤素取代的C1-20- 烷基；或未被取代的或被卤素取代的C1-20-烷氧基，

R6是氢或C1-20-烷基，

R7是氢，C1-20-烷基或卤素，

和当R2是氢，R3是H或2，6-二异丙基苯基，和R3a是H时R5、R6或R7 中的至少一个不是氢。

17.选自下列这些中的化合物：

2-(5’-甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基) 乙酰胺；

2-[2’-氧代-5’-[(三氟甲基)氧基[螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’ (2’H)-基]乙酰胺；

2-[5’-(1-甲基乙基)-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’ H)-基]乙酰胺；

2-(5’-乙基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基) 乙酰胺；

2-(5’-氟-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基) 乙酰胺；

2-(5’，7’-二甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’ H)-基)乙酰胺；

2-(2’-氧代-5’-丙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’H)-基) 乙酰胺；

2-[2’-氧代-5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’ H)-基]乙酰胺；

2-(5’，6’-二甲基-2’-氧杂螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-1’(2’ H)-基)乙酰胺；

5’-甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-[(三氟甲基)氧基]螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-(1-甲基乙基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-乙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’，7’-二甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-丙基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’-(三氟甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

5’，6’-二甲基螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；

2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；

2-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；

2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸。

18.包括有效量的根据权利要求1到12中任何一项的化合物和 与之联用的药物学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

19.在需要治疗的哺乳动物中治疗下列疾病的方法：癫癎症，致 癫癎因素，癫癎发作病症和惊厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治疗所 诱导的运动障碍，由服用神经安定药所诱导的迟发性运动障碍或亨廷 顿舞蹈病，和其它神经系统紊乱，其中包括双相障碍，躁狂症，抑郁 症，忧虑症，注意力缺陷障碍(ADHD)，偏头痛，三叉神经痛和其它神 经痛，慢性痛，神经疼痛，脑缺血，心律失常，肌强直症，可卡因滥 用，中风，肌阵挛，震颤，特发性震颤，单纯或复杂抽搐，图雷特多 综合征，多动腿综合征和其它运动障碍，初生儿脑出血，肌萎缩性侧 索硬化，痉挛状态和退行性疾病，支气管性哮喘，哮喘症状和过敏性 支气管炎，哮喘综合征，支气管过度反应症和支气管痉挛综合征以及 过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎，该方法包括施用治疗剂量的根 据权利要求1-12中任何一项的至少一种化合物或根据权利要求18 的药物组合物

20.根据权利要求1-12中任何一项的化合物或根据权利要求18 的药物组合物作为药物的用途。

21.根据权利要求1-12中任何一项的化合物或根据权利要求18 的药物组合物用于制造治疗下列疾病的药物的用途：癫癎症，致癫癎 因素，癫癎发作病症和惊厥，帕金森氏病，由多巴胺代替治疗所诱导 的运动障碍，由服用神经安定药所诱导的迟发性运动障碍或亨廷顿舞 蹈病，和其它神经系统紊乱，其中包括双相障碍，躁狂症，抑郁症， 忧虑症，注意力缺陷障碍(ADHD)，偏头痛，三叉神经痛和其它神经痛， 慢性痛，神经疼痛，脑缺血，心律失常，肌强直症，可卡因滥用，中 风，肌阵挛，震颤，特发性震颤，单纯或复杂抽搐，图雷特多综合征， 多动腿综合征和其它运动障碍，初生儿脑出血，肌萎缩性侧索硬化， 痉挛状态和退行性疾病，支气管性哮喘，哮喘持续状态和过敏性支气 管炎，哮喘综合征，支气管过度反应症和支气管痉挛综合征以及过敏 性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎。