儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
阅读：283发布：2020-07-27
专利汇可以提供儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及4-吡啶 酮 类化合物，其为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的 抑制剂 ，并用于 治疗 和 预防 其中涉及COMT酶的神经及 精神障碍 和 疾病 。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及COMT的这类疾病中的用途。，下面是儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利的具体信息内容。
1.结构式I的化合物：
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中：
3
A是氢，B(OH)2，NO2，卤代，OH，C(O)NH(CH2)nC(O)N(R)2，C3-10环烷基，或C1-6烷基；
a
X是氢，卤代，C1-6烷基，(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基任选被1至3个R 基团取代；
Y是苯基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并哌啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，a
或吡啶基，其中任何一个任选被1至3个R 基团取代；
1 2 3
R 是氢，NRR，Si(CH3)3，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C2-10烯基，C1-10烷基，所述
2 3 2 2
烷基和烯基任选被卤代，OH，C1-6烷基，O-C1-6烷基，NRR，SOR，NHSO2R，CF3，C6-10芳基，C5-10
2 3
杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10
2 2 a
芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代；
2 3
R 和R 独立地为H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述芳a
基和杂环基任选被1至3个R 基团取代；
2 3
R 和R 与它们与之相连的氮原子一起形成任选被卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1至3个基团取代的5－10元环；
a
R 是C1-6烷基，卤素，羟基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6环烷基，
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
NRC(O)R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，b
所述环烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代；
b 2 2 3
R 是C1-6烷基，卤素，CHF2，-O-，N(R)2，CH2OH，S(O)2NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂
2
环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN；及
n为0-5。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是苯基，吲唑基，苯并咪唑基，或吡啶基，其中任何a
一个任选被1至3个R 基团取代 。
a
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是苯基，所述苯基任选被1至3个R 基团取代 。
a
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是苯并咪唑基，所述苯并咪唑基任选被1至3个R基团取代 。
a
5.根据权利要求1的化合物，其中Y是吡啶基，所述吡啶基任选被1至3个R 基团取
代 。
1
6.根据权利要求1的化合物，其中R，A和X是氢。
1
7.根据权利要求1的化合物，其中 R 是C1-10烷基，所述烷基和烯基任选被卤代，OH，
2 3
O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔
2 3 2 2
基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取a
代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代且A和X是氢。
1
8.根据权利要求2的化合物，其中 R 是C1-10烷基，所述烷基和烯基任选被卤代，OH，
2 3
O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔
2 3 2 2
基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取a
代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代。
a 2
9.根据权利要求8的化合物，其中R 选自C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，C6-10芳基和C5-10杂环基，所述芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡b
啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代。
10.根据权利要求1的化合物，其是由结构式II所示的：
1 1
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中R 是氢，或RC1-10烷基，所述烷
2 3
基被卤代，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，和氰基中的1至3a a
个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代，R 选自C1-6烷基，卤素，(CH2)
2
nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，和O(CH2)nC5-10杂环基，所述b
烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代 。
1 2
11.根据权利要求10的化合物，其中 R 是氢，或选自 CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，
2 a
和 (CHR)nC6-10杂环基的取代烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被 1至3个R 基团取代，a
且R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b
个任选被1至3个R 基团取代。
12.根据权利要求1的化合物，其是由结构式IIIa或IIIb所示的：
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中R1 是氢，或R1C1-10烷基，所述烷基被卤代，OH，O-C1-6烷基，NR2R3，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，和氰基中的1至
3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代，且Ra选自C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，和O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个Rb基团取代 。
13.根据权利要求12的化合物，其中 R1是氢，或选自 CH(OH)CH3，(CHR2)nC6-10芳基，和 (CHR2)nC6-10杂环基的取代烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被 1至3个Ra基团取代，且Ra的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个Rb基团取代。
14.根据权利要求1的化合物，其是由结构式IV所示的：
1 1
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中R 是氢，或RC1-10烷基，所述烷
2 3
基被卤代，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，和氰基中的1至a a
3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代，且R 选自C1-6烷基，卤素，
2
(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，和O(CH2)nC5-10杂环基，b
所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代 。
1 2
15.根据权利要求14的化合物，其中 R 是氢，或选自 CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，
2 a
和 (CHR)nC6-10杂环基的取代烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被 1至3个R 基团取代，a
且R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b
个任选被1至3个R 基团取代。
16.根据权利要求1的化合物，其是由结构式V所示的：
1 1
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中R 是氢，或RC1-10烷基，所述烷
2 3
基被卤代，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，和氰基中的1至a a
3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代，且R 选自C1-6烷基，卤素，
2
(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，和O(CH2)nC5-10杂环基，b
所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代 。
1 2
17.根据权利要求16的化合物，其中 R 是氢，或选自 CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，
2 a
和 (CHR)nC6-10杂环基的取代烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被 1至3个R 基团取代，a
且R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b
个任选被1至3个R 基团取代。
18.根据权利要求1的化合物，其是由结构式VII所示的：
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中R1 是氢，或R1C1-10烷基，所述烷基被卤代，OH，O-C1-6烷基，NR2R3，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，和氰基中的1至
3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代，且Ra选自C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，和O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个Rb基团取代 。
19.根据权利要求18的化合物，其中 R1是氢，或选自 CH(OH)CH3，(CHR2)nC6-10芳基，和 (CHR2)nC6-10杂环基的取代烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被 1至3个Ra基团取代，且Ra的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b
个任选被1至3个R 基团取代。
20.表1中所示的化合物或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
21.根据权利要求20的化合物，其为：
1-联苯-3-基-3-羟基吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[2-(4-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
(1-联苯-3-基-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基)硼酸；
3-羟基-1-[3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-6'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟基-2-苯乙基)吡啶-4(1H)-酮；
4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-羟基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-6"-(三氟甲基)-4H-1,2':4',2"-三联吡啶-4-酮；
2-氨基-1-联苯-3-基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙
基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氟苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)
吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-异喹啉-4-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-异喹啉-4-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(2,2,2-三氟-1-羟
乙基)吡啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(3-异喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-喹啉-5-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-(5'-乙氧基-2'-氟-4,6-二甲氧基联苯-3-基)-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(5-异喹啉-5-基-2,4-二甲氧基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮；
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
22.药物组合物，其包含惰性载体和有效量的根据权利要求1的化合物。
23.治疗和/或预防神经及精神障碍和疾病的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1中根据式I的化合物或其药用可接受的盐。
24.治疗和/或预防精神分裂症的阴性症状，增强抗精神病药在治疗精神分裂症的阳性症状，重性抑郁症，双相障碍的抑郁相，DA缺乏相关的疾病例如ADD/ADHD，和物质依赖(例如，鸦片制剂、烟草成瘾等)，以及与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加/食物渴求中的效果的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1中根据式I的化合物或其药用可接受的盐。
25.根据权利要求22的组合物，其还包括一种或多种选自阿片激动剂或拮抗剂，钙通道拮抗剂，5HT，5-HT1A完全或部分受体激动剂或拮抗剂，钠通道拮抗剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂或拮抗剂，COX-2选择性抑制剂，神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，非甾抗炎药(NSAID)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，三环类抗抑郁药，去甲肾上腺素调节剂，锂，丙戊酸盐，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，α-肾上腺素受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮�类，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林的治疗活性化合物。
儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用
途
背景技术
[0001] 精神分裂症的症状通常分成三类：阳性，阴性和认知。阳性症状包括幻觉，错觉和混乱的行为，而阴性症状具有缺少愉快感和/或对生活的兴趣的特征。认知缺陷包括对想法的组织和对任务的优先化方面的困难。患有双相障碍的患者通常显示出从严重的抑郁到严重的躁狂的周期性的情绪变化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂症和双相障碍属于引起重叠的认知缺陷的最严重类型的精神障碍(Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, 卷1, 2003, pp254-272；和Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版, 卷1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趋向于是慢性的/进行性的。与阳性症状相比，精神分裂症的阴性和认知症状被认为对长期的失能，治疗后果和机能恢复具有更大的影响(Addington and Addington, 1993; Green, 1996)。对治疗的不满是由于缺少效能或无法忍受且不能接受的副作用所引起的。已发现所述副作用与重要的新陈代谢，锥体外系，催乳素和心脏方面的不良事件有关。参见Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223。
[0002] 尽管有多条通路被认为涉及导致阴性和认知症状的精神分裂症的发病机理，但更多的关注已经集中于前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少(Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999)。前额叶皮层中多巴胺神经传递减少的证据得到了精神分裂症患者中区域性脑血流量减少或背外侧的前额叶皮层的活动减退的支持(Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002)。已经发现精神分裂症相关的前额叶缺陷(与治疗或精神病状态无关)与评价前额叶参与(prefrontal engagement)的执行功能任务(例如n-back 或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表现有关(Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001)。除执行控制功能中的缺陷之外，前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少与若干种脑活动有关，包括注意，享乐性的活动，本能性反馈(natural rewards)，以及生物学活动(诸如细胞信号传导)。因此，选择性增强前额叶皮层内部的多巴胺神经传递的化合物可能具有治疗认知和阴性症状的治疗学潜能。
[0003] 脑中的多巴胺水平是由生物合成和释放，以及其扩散速率，再摄取和降解所决定的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3-甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中 (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994)。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。
[0004] COMT基因位于染色体22q11.21区域内，已发现所述区域与精神分裂症，双相障碍，ADHD和物质依赖有关 (Williams, et al. 2003和Takahashi et al., 2003)。存在两种主要同工型的COMT，膜-结合的COMT(MB-COMT)是牵涉人脑中突触额叶多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是从不同于MB-COMT的启动子转录的并且除此之外与在蛋白的N-末端减去50个氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val158Met(MB-COMT)处的单核苷酸多态性的调节。由于酶的热稳定性存在差异，纯合的Met载体具有较低的COMT活性，杂合子显示出中等活性且纯合的Val载体具有更强的酶活性(Chen et al., 2004)。尽管在基于基因型的活性中观察到的差异，Val158Met基因型和认知表现之间仅有适度的关系已经通过正常的个体中的荟萃分析（meta-analysis）得以显现，而在精神分裂症中未观察到作用。基于被认为是在多巴胺受体激活和前额皮层的功能之间存在的倒转的U形关系(inverted - U relationship)，这些发现可能与以下事实相一致：疾病状态与多种环境的和遗传的因素一起对前额的效率和多巴胺水平做出贡献 (在Tunbridge et al., Biol Psych, 2006中进行了综述)。
[0005] 尽管氯氮平，再普乐，维思通和其它抗精神病药已经用于治疗精神分裂症和双相障碍的阳性和阴性(尚存争议)症状，这些药物尚没有脱离副作用，例如基团粒细胞缺乏症，镇静，体重增加，高脂血症和高血糖症，所有的这些副作用限制了它们的应用(Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在对这样的药物的需求，其有效地治疗阴性症状和认知缺陷，没有严重的副作用，并且在精神分裂症，双相障碍，抑郁症，物质依赖以及ADD/ADHD等的治疗中有效。当其作为另一种精神病学综合症的一部分存在或者当其伴随神经系统紊乱而发生时，这样的药物也可以用于减少所述症状。发明内容
[0007] 本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物和这些化合物及组合物在预防或治疗其中牵涉COMT酶的这样的疾病中的用途。
[0008] 本发明还涉及治疗与精神障碍有关的症状的方法，包括向患者给予药理学上有效剂量的包括4-吡啶酮COMT抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
[0009] 本发明还涉及改善与精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷，在精神分裂症的阳性症状的治疗中，在重性抑郁症，双相障碍的抑郁相，DA缺乏相关的疾病(诸如ADD/ADHD)以及物质依赖(与酒精，阿片制剂，可卡因，大麻，苯异丙胺，烟草有关的斗争的渴望和/或对其滥用成瘾)的治疗中增强抗精神病药的效果。本发明也涉及用于治疗对烟草成瘾和与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加/食物渴求的方法。
[0010] 本发明也涉及增强头部损伤和痴呆中的认知的方法。
[0012] 发明详述本发明涉及新的式I的COMT抑制剂或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体，其中：
A是氢，B(OH)2，NO2，卤代，OH，C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2，C3-10环烷基，或C1-6烷基；
X是氢，卤代，C1-6烷基，(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
Y是苯基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并哌啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，或吡啶基，其中任何一个任选被1至3个Ra基团取代；
R1是氢，NR2R3，Si(CH3)3，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C2-10烯基，C1-10烷基，所述烷基和烯基任选被卤代，OH，C1-6烷基，O-C1-6烷基，NR2R3，SOR2，NHSO2R2，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NR2R3，NHSO2C6-10芳基，COOR2，C(O)R2，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
R2和R3独立地为H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
R2和R3与它们与之相连的氮原子一起形成任选被卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1至3个基团取代的5-10元环；
Ra是C1-6烷基，卤素，羟基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6环烷基，NR2C(O)R2，C(O)N(R2)2，C(R2)2OR2，C(O)R2，NO2，CN，N(R2)2，(CH2)nC(O)OR2，SO2R2，OR2，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述环烷基，杂环基和芳基任选被1至3个Rb基团取代；
Rb是C1-6烷基，卤素，CHF2，-O-，N(R2)2，CH2OH，S(O)2NR2R3，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，OR2，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN；及
n为0-5。
A是氢，B(OH)2，NO2，卤代，OH，C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2，C3-10环烷基，或C1-6烷基；
X是氢，卤代，C1-6烷基，(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
Y是苯基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并哌啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，或吡啶基，其中任何一个任选被1至3个Ra基团取代；
R1是氢，NR2R3，Si(CH3)3，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C2-10烯基，C1-10烷基，所述烷基和烯基任选被卤代，OH，C1-6烷基，O-C1-6烷基，NR2R3，SOR2，NHSO2R2，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NR2R3，NHSO2C6-10芳基，COOR2，C(O)R2，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
R2和R3独立地为H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代；
R2和R3与它们与之相连的氮原子一起形成任选被卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1至3个基团取代的5-10元环；
Ra是C1-6烷基，卤素，羟基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6环烷基，NR2C(O)R2，C(O)N(R2)2，C(R2)2OR2，C(O)R2，NO2，CN，N(R2)2，(CH2)nC(O)OR2，SO2R2，OR2，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述环烷基，杂环基和芳基任选被1至3个Rb基团取代；
Rb是C1-6烷基，卤素，CHF2，-O-，N(R2)2，CH2OH，S(O)2NR2R3，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，OR2，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN；及
n为0-5。
[0013] 当Y是苯基，所述苯基任选被1至3个Ra基团取代且所有其它变量如前所述时，实现本发明的实施方案。当至少一个Ra选自C6-10芳基和C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选被1至3个Rb基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当Ra的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
[0014] 当Y是吡啶基，所述吡啶基任选被1至3个Ra基团取代且所有其它变量如前所述a时，实现本发明的另一实施方案。当至少一个R 选自C6-10芳基和C5-10杂环基，所述芳基和杂b a
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
[0015] 当Y是吲哚基，所述吲哚基任选被1至3个Ra基团取代且所有其它变量如前所述a时，实现本发明的又一实施方案。当至少一个R 选自C6-10芳基和C5-10杂环基，所述芳基和杂b a
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
[0016] 当Y是苯并咪唑基，所述苯并咪唑基任选被1至3个Ra基团取代且所有其它变a量如前所述时，实现本发明的另一实施方案。当至少一个R 选自C6-10芳基和C5-10杂环基，b a
所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1b a
至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和b b
吲唑基，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R
2 2
选自C1-6烷基，卤素，CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，和CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1b a
至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和b b
吲唑基，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R
2 2
选自C1-6烷基，卤素，CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，和CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
[0017] 当Y是吲唑基，所述吲唑基任选被1至3个Ra基团取代且所有其它变量如前所述a时，实现本发明的又一实施方案。当至少一个R 选自C6-10芳基和C5-10杂环基，所述芳基和杂b a
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的亚实施方案。当R 的芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自吲哚基，吡啶基，苯基，和吲唑基，其任何一个b b
任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一亚实施方案。当R 选自C1-6烷基，卤素，
2 2
CHF2，N(R)2，CH2OH，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3，或CN时，实现本发明的又一亚实施方案。
[0018] 当R1是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现本发明的另一实施方案。
[0019] 当R1是NR2R3，且所有其它变量如最初所述时，实现本发明的又一实施方案。
[0020] 当R1C1-10是烷基，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NR2R3，CF3，C6-10芳基，C5-102 3
杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10
2 2 a
芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的又一实施方案。
杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10
2 2 a
芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的又一实施方案。
[0021] 当R1是氢，CH(OH)CH3，NH2，NHCH3，(CHR2)nC6-10芳基和(CHR2)nC6-10杂环基，其中所a 1述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现本发明的另一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现本发明的另一亚实施方案。
[0022] 当A是氢且所有其它变量如最初所述时，实现本发明的另一实施方案。
[0023] 当X是氢且所有其它变量如最初所述时，实现本发明的另一实施方案。
[0024] 当X是卤素且所有其它变量如最初所述时，实现本发明的又一实施方案。
[0025] 本发明的另一实施方案通过结构式II或其药用可接受的盐和单个的对映体和非1 a 1
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
II的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式II的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基和所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式II的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一本发明的实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a a b
时，实现式II的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式II的本发明的另一亚实施方案。
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
II的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式II的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基和所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式II的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式II的又一本发明的实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a a b
时，实现式II的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式II的本发明的另一亚实施方案。
[0026] 本发明的另一实施方案通过结构式III或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体实现，其中R1和Ra如最初所述。当R1是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式III的亚实施方案。当R1是NR2R3，且所有其它变量如最初所述时，实现式III的另一亚实施方案。当R1是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NR2R3，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NR2R3，NHSO2C6-10芳基，COOR2，C(O)R2，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个Ra基团取代时，实现式III的又一亚实施方案。当R1是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR2)nC6-10芳基，和(CHR2)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个Ra基团取代时，实现式III的又一实施方案。当R1是氢或CH(OH)CH3时实现式III的另一亚实施方案。当Ra是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个Rb基团取代时，实现式III的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个Rb基团取代时，实现式III的Ra的又一实施方案。
[0027] 本发明式III的亚实施方案通过结构式IIIa和IIIb或其药用可接受的盐和单个1 a 1
的对映体和非对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述
1 2 3
时，实现式IIIa和IIIb的另一亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，
1
实现式IIIa和IIIb的又一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的a
1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIb
1 2 2
的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)a
nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式
1
IIIa和IIIb的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式IIIa和IIIb的另一亚实a 2
施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)b
nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIb的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并b
[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIba
的R 的又一实施方案。
的对映体和非对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述
1 2 3
时，实现式IIIa和IIIb的另一亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，
1
实现式IIIa和IIIb的又一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的a
1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIb
1 2 2
的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)a
nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式
1
IIIa和IIIb的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式IIIa和IIIb的另一亚实a 2
施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)b
nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIb的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并b
[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式IIIa和IIIba
的R 的又一实施方案。
[0028] 本发明的另一实施方案通过结构式IV或其药用可接受的盐和单个的对映体和非1 a 1
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
IV的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式IV的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IV的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IV的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式IV的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式IV的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现式IV的R 的又一实施方案。
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
IV的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式IV的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IV的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IV的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式IV的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式IV的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a
时，实现式IV的R 的又一实施方案。
[0029] 本发明的另一实施方案通过结构式V或其药用可接受的盐和单个的对映体和非1 a 1
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式V
1 2 3
的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式V的另一亚实施方案。
1 2 3
当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，
2 3 2 2
C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任a 1
选被1至3个R 基团取代时，实现式V的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自
2 2
CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任a 1
选被1至3个R 基团取代时，实现式V的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式a 2
V的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10b
芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式V的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；
呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩b a
并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式V的R 的又一实施方案。
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式V
1 2 3
的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式V的另一亚实施方案。
1 2 3
当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，
2 3 2 2
C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任a 1
选被1至3个R 基团取代时，实现式V的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自
2 2
CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任a 1
选被1至3个R 基团取代时，实现式V的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式a 2
V的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10b
芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式V的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；
呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩b a
并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式V的R 的又一实施方案。
[0030] 本发明的另一实施方案通过结构式VI或其药用可接受的盐和单个的对映体和非1 a 1
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
VI的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式VI的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VI的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VI的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式VI的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式VI的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a a b
时，实现式VI的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式II的本发明的另一亚实施方案。
对映体实现，其中R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1 2 3
VI的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式VI的另一亚实施
1
方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，
2 3
NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10
2 3 2 2
芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂a 1
环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VI的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，
2 2
和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和a 1
杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VI的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)
a 2
CH3时实现式VI的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
被1至3个R 基团取代时，实现式VI的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异b
噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代a a b
时，实现式VI的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式II的本发明的另一亚实施方案。
[0031] 本发明的另一实施方案通过结构式VII或其药用可接受的盐和单个的对映体和1 a 1
非对映体实现，其中P为吡啶基且R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初
1 2 3
所述时，实现式VII的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1
VII的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤
2 3
素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6
2 3 2 2
炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团a
取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的又一亚实施方案。当
1 2 2
R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷a
基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的又一实施方案。当
1 a
R 是氢或CH(OH)CH3时实现式VII的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，
2
OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，b
杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被b a a
1至3个R 基团取代时，实现式VII的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3b
个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式VII的本发明的另一亚实施方案。
非对映体实现，其中P为吡啶基且R 和R 如最初所述。当R 是氢，且所有其它变量如最初
1 2 3
所述时，实现式VII的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最初所述时，实现式
1
VII的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所述烷基任选被卤
2 3
素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6
2 3 2 2
炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的1至3个基团a
取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的又一亚实施方案。当
1 2 2
R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷a
基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的又一实施方案。当
1 a
R 是氢或CH(OH)CH3时实现式VII的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，
2
OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，b
杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VII的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被b a a
1至3个R 基团取代时，实现式VII的R 的又一实施方案。当至少一个R 是任选被1至3b
个R 基团取代的芳基或杂环基时，实现式VII的本发明的另一亚实施方案。
[0032] 本发明的另一实施方案通过结构式VIII或其药用可接受的盐和单个的对映体和a 1 a 1非对映体实现，其中R 可以与环上的碳或氮原子相连，且R 和R 如最初所述。当R 是氢，
1 2 3
且所有其它变量如最初所述时，实现式VIII的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变
1
量如最初所述时，实现式VIII的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最
2 3
初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳
2 3 2
基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，
2 a
C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实
1 2
现式VIII的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，
2 a
和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代
1
时，实现式VIII的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式VIII的另一亚实施方a 2
案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10b
芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VIII的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并b a
[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式VIII的R 的又一实施方案。
1 2 3
且所有其它变量如最初所述时，实现式VIII的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变
1
量如最初所述时，实现式VIII的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最
2 3
初所述，所述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳
2 3 2
基，C1-6烯基，C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，
2 a
C(O)R，氰基中的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实
1 2
现式VIII的又一亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，
2 a
和(CHR)nC6-10杂环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代
1
时，实现式VIII的又一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式VIII的另一亚实施方a 2
案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10b
芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式VIII的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并b a
[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1至3个R 基团取代时，实现式VIII的R 的又一实施方案。
[0033] 本发明的另一实施方案通过结构式IX或其药用可接受的盐和单个的对映体和非a 1 a 1对映体实现，其中R 可以与环上的碳或氮原子相连，且R 和R 如最初所述。当R 是氢，且
1 2 3
所有其它变量如最初所述时，实现式IX的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最
1
初所述时，实现式IX的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中a
的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的又一
1 2 2
亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂a
环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的又
1 a
一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式IX的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤
2
素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环b
基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b a
个任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的R 的又一实施方案。
1 2 3
所有其它变量如最初所述时，实现式IX的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最
1
初所述时，实现式IX的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中a
的1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的又一
1 2 2
亚实施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂a
环基的取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的又
1 a
一实施方案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式IX的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤
2
素，(CH2)nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环b
基，所述烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一b a
个任选被1至3个R 基团取代时，实现式IX的R 的又一实施方案。
[0034] 本发明的另一实施方案通过结构式X或其药用可接受的盐和单个的对映体和非a 1 a 1对映体实现，其中R 可以与环上的碳或氮原子相连，且R 和R 如最初所述。当R 是氢，且
1 2 3
所有其它变量如最初所述时，实现式X的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最
1
初所述时，实现式X的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的a
1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的又一亚实
1 2 2
施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的a
取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的又一实施方
1 a
案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式X的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)
2
nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述b
烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1b a
至3个R 基团取代时，实现式X的R 的又一实施方案。
1 2 3
所有其它变量如最初所述时，实现式X的亚实施方案。当R 是NRR，且所有其它变量如最
1
初所述时，实现式X的另一亚实施方案。当R 是C1-10烷基且所有其它变量如最初所述，所
2 3
述烷基任选被卤素，OH，O-C1-6烷基，NRR，CF3，C6-10芳基，C5-10杂环基，OC6-10芳基，C1-6烯基，
2 3 2 2
C3-6环烷基，C1-6炔基，-C≡C-C6-10芳基，C(O)NRR，NHSO2C6-10芳基，COOR，C(O)R，氰基中的a
1至3个基团取代，所述芳基和杂环基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的又一亚实
1 2 2
施方案。当R 是氢，NH2，NHCH3，和选自CH(OH)CH3，(CHR)nC6-10芳基，和(CHR)nC6-10杂环基的a
取代的烷基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的又一实施方
1 a
案。当R 是氢或CH(OH)CH3时实现式X的另一亚实施方案。当R 是C1-6烷基，卤素，(CH2)
2
nCF3，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基，或O(CH2)nC5-10杂环基，所述b
烷基，杂环基和芳基任选被1至3个R 基团取代时，实现式X的本发明的又一实施方案。当芳基和杂环基选自萘啶，吲哚基，吡唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，异吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1,2,3,4-四氢异喹啉；1,3-苯并二氧杂环戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2,1,3-苯并噁二唑；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；呋喃并[2,3-c]吡啶；呋喃并[3,2-b]吡啶；咪唑并[1,2-a]吡啶；异噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一个任选被1b a
至3个R 基团取代时，实现式X的R 的又一实施方案。
[0035] 本发明化合物的实例见于表1：表 1
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
[0036] 本发明的特定化合物是：1-联苯-3-基-3-羟基吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[2-(4-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
(1-联苯-3-基-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基)硼酸；
3-羟基-1-[3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-6'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟基-2-苯乙基)吡啶-4(1H)-酮；
4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-羟基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-6"-(三氟甲基)-4H-1,2':4',2"-三联吡啶-4-酮；
2-氨基-1-联苯-3-基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙
基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氟苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)
吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-异喹啉-4-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-异喹啉-4-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(2,2,2-三氟-1-羟
乙基)吡啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(3-异喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-喹啉-5-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-(5'-乙氧基-2'-氟-4,6-二甲氧基联苯-3-基)-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(5-异喹啉-5-基-2,4-二甲氧基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮；
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
3-羟基-1-[2-(4-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮；
(1-联苯-3-基-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基)硼酸；
3-羟基-1-[3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
3-羟基-6'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(1-羟基-2-苯乙基)吡啶-4(1H)-酮；
4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-羟基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮；
3-羟基-6"-(三氟甲基)-4H-1,2':4',2"-三联吡啶-4-酮；
2-氨基-1-联苯-3-基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮；
1-联苯-3-基-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙
基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氟苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)
吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-异喹啉-4-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-(3-喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-异喹啉-4-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(2,2,2-三氟-1-羟
乙基)吡啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(3-异喹啉-5-基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
5-羟基-1-(3-喹啉-5-基苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮；
1-(5'-乙氧基-2'-氟-4,6-二甲氧基联苯-3-基)-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡
啶-4(1H)-酮；
2-氨基-5-羟基-1-(5-异喹啉-5-基-2,4-二甲氧基苯基)吡啶-4(1H)-酮；
1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮；
或其药用可接受的盐和单个的对映体和非对映体。
[0037] 当任何变量(例如芳基，杂环，R1，R5等)在任何取代基中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于另外出现时的定义。并且，取代基/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。
[0038] 当R为-O-并与碳相连接时，其是指羰基，并且当其与氮(例如，吡啶基上的氮原子)或硫原子相连接时，其分别是指N-氧化物或亚砜基团。
[0039] 如本申请所用，“烷基”涵盖了具有字首“alk”的基团诸如烷氧基，烷酰基，烯基和炔基，并且表示碳链，所述碳链可以是直链的，支链的或其组合。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基和庚基。“烯基”是指直链，支链或环状烃基，包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。优选的烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基和环己烯基。优选地，烯基为C2-C6 烯基。优选的炔基为C2-C6炔基。
[0040] “烯基”，“炔基”和其它类似的术语包括包含至少一个不饱和C-C键的碳链。
[0041] 如本申请所用，“氟代烷基”是指包含至少一个氟取代基的本申请所述的烷基。
[0042] 术语“环烷基”是指包含一个具有特定数目的碳原子的环的饱和烃。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
[0043] 术语“C1-6”包括包含 6，5，4，3，2或1个碳原子的烷基。
[0044] 如本申请所用，单独或组合形式的术语“烷氧基”包括连接至氧连接原子的烷基。术语“烷氧基”也包括烷基醚基团，其中术语‘烷基’如上面所定义，并且‘醚’表示在其之间具有氧原子的两个烷基。适合的烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲氧基甲烷(也称为‘二甲醚’)和甲氧基乙烷(也称为‘乙基甲基醚’)。
[0045] 如本申请所用，“芳基”意图表示任何稳定的单环或双环碳环(每个环为至多7元)，其中至少一个环为芳香族的。这样的芳基元素的实例包括苯基，萘基，四氢萘基，茚满基或联苯基。
[0046] 如本申请所用，术语杂环，杂环基或杂环的表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，所述环为饱和或不饱和的，并且其是由碳原子和1-4个选自N，O和S的杂原子构成，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。术语杂环或杂环的包括杂芳基部分。这样的杂环元素的实例包括但不限于氮杂�基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，色满基，噌啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂�基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂�基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
[0047] 在某些实施方案中，杂环基团是杂芳基。如本文中使用的，术语“杂芳基”是指以下基团：具有5至14个环原子，优选5，6，9，或10个环原子；具有环阵列内共享的6，10，或14个π电子；和具有除碳原子之外，一到约三个选自N，O，和S的杂原子，其可以是饱和的，例如哌啶基，部分饱和的，或不饱和的，例如吡啶基，并且其中所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，所述氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噁唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，吲嗪，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹噁啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑和其N-氧化物。
[0048] 在某些其它实施方案中，杂环基团与芳基或杂芳基稠合。这样的稠杂环的例子包括，但不局限于，四氢喹啉基与二氢苯并呋喃基。
[0050] 术语“杂原子”表示 O，S或N，其可以独立地进行选择。
[0051] 取代的部分是指其中一个或多个氢已经独立地被另一种化学取代基所代替的部分。作为一个非限定性实例，取代的苯基包括2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3-氯-4-氟-苯基，2,4-二氟-3-丙基苯基。作为另一个非限定性实例，取代的正辛基包括2,4 二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基 辛基。包括在该定义中的为取代有氧以形成羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。
[0052] 除非另有指明，如本申请所用，当一个部分(例如环烷基，烃基，芳基，烷基，杂芳基，杂环，脲等)被描述为“任选取代的”时，其表示所述基团任选具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个非氢取代基。适合的取代基包括但不限于卤代，羟基，氧代(例如，取代有氧代的环状的-CH-为-C(O)-)，硝基，卤代烃基，烃基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳基氧基，氨基，酰基氨基，烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，氨基烷基，酰基，羧基，羟基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，芳烷基磺酰氨基，烷基羰基，酰基氧基，氰基和脲基。优选的自身没有被进一步取代的(除非在别处明确指明)取代基为：(a)卤代，氰基，氧代，羧基，甲酰基，硝基，氨基，脒基，胍基和
(b) C1-C6 烷基或烯基或芳基烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰胺基，疏基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8 烷基，SO2CF3，CF3，SO2Me，C1-C8 烯基，C1-C8 烷氧基，C1-C8 烷氧基羰基，芳基氧基羰基，C2-C8 酰基，C2-C8 酰基氨基，C1-C8 烷基硫基，芳基烷基硫基，芳基硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8 烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，C0-C6 N-烷基氨基甲酰基，C2-C15 N,N- 二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳基氧基，芳基烷基醚，芳基，稠合至环烷基或杂环或另一芳环的芳基，C3-C7 杂环，或者是任何一种稠合或螺-稠合至环烷基，杂环基或芳基的这些环，其中上述每种环进一步任选取代有一种或多种上述(a)中所列举的部分。
(b) C1-C6 烷基或烯基或芳基烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰胺基，疏基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8 烷基，SO2CF3，CF3，SO2Me，C1-C8 烯基，C1-C8 烷氧基，C1-C8 烷氧基羰基，芳基氧基羰基，C2-C8 酰基，C2-C8 酰基氨基，C1-C8 烷基硫基，芳基烷基硫基，芳基硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8 烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，C0-C6 N-烷基氨基甲酰基，C2-C15 N,N- 二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳基氧基，芳基烷基醚，芳基，稠合至环烷基或杂环或另一芳环的芳基，C3-C7 杂环，或者是任何一种稠合或螺-稠合至环烷基，杂环基或芳基的这些环，其中上述每种环进一步任选取代有一种或多种上述(a)中所列举的部分。
[0053] “卤素”和“卤代”是指氟，氯，溴和碘。
[0056] 如本说明书和所附权利要求书所用，单数形式“一个或一种(a)”，“一个或一种(an)”和“所述的(the)”包括复数情况，除非所述内容另外明确指明。因此，例如，当提及“一种引物”时，包括两种或多种这样的引物，当提及“一种氨基酸”时，包括了超过一种这样的氨基酸，等。
[0057] 短语“有效量”或“治疗有效量”表示足以抑制或提高COMT酶复合物效果的COMT酶复合物调节剂的浓度。
[0058] “治疗(treating)”或“治疗(treatment of)”疾病状态包括: 1)预防所述疾病状态，即导致所述疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易于患有所述疾病状态，但还没有经历或显示出所述疾病状态的症状的对象中发展；2)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；3)或缓解所述疾病状态，即导致所述疾病状态或其临床症状的临时或永久性的消退。
[0059] 在本申请中所描述的化合物可以包含一个或多个双链并且可以因此形成顺/反异构体和其它构象异构体。本发明包括所有这样的可能的异构体及这样的异构体的混合物，除非另有具体说明。
[0060] 本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且可以因此以外消旋体，外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。
[0061] 在通式I的化合物中，原子可以显示出其天然同位素丰度，或者可以针对一个或多个原子中具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然存在的占支配地位的原子质量或质量数的特定的同位素进行人工富集。本发明意图包括通式I的化合物的所有适合1 2
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
[0062] 应理解，如本申请所用，所提及的结构式I 的化合物也意图包括药学上可接受的盐，以及当其用作游离化合物的前体或在其他合成操作中使用时并非是药学上可接受的盐。
[0063] 本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自这样的无机碱的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐(二价铜盐和亚铜盐)，三价铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐(三价锰盐和亚锰盐)，钾盐，钠盐，锌盐等盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐，仲胺盐和叔胺盐，以及环状胺的盐和取代的胺的盐(诸如天然存在的胺的盐和合成的取代的胺的盐)。其它可以形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N, N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱， 三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨基丁三醇。
[0064] 当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这样的酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等等。
[0065] 在一个特定实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗精神分裂症或精神病的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR) (2000，American Psychiatric Association, Washington DC)提供了包括偏执型，错乱型，紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神障碍的诊断工具。如本申请所用，术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于诸如精神分裂症或精神病的病症或疾病，包括精神分裂症 (偏执型，错乱型，紧张型，未分化型或残余型)，精神分裂症样病症，情感分裂病症(例如妄想型或抑郁型的)，妄想症，精神障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，一般的医学病症引起的和物质诱导的或药物诱导的精神障碍(例如由酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，鸦片样物质，苯环利定，氯胺酮和其它分离性麻醉剂，以及其它精神兴奋药诱导的精神病)，精神病性精神障碍(psychosispsychotic disorder)，与情感障碍有关的精神病，短暂反应性精神病，情感分裂性精神病，“精神分裂症谱”病症诸如精神分裂样或分裂型人格障碍，偏执型人格障碍，精神分裂样人格障碍，与精神病有关的疾病(诸如重性抑郁症，躁狂抑郁(双相)障碍，阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)(包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状)。
[0066] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗认知障碍的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括认知障碍(包括痴呆，精神错乱，遗忘症和年龄相关的认知能力下降)的诊断工具。如本申请所用，术语“认知障碍”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些障碍的的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于包括作为症状的注意和/或认知缺陷的病症，诸如痴呆(与阿尔茨海默病，局部缺血，多发性脑梗死性痴呆，创伤，颅内肿瘤，脑创伤，血管问题或中风，酒精性痴呆或其它与药物相关的痴呆，AIDS，HIV疾病，帕金森病，亨廷顿病，皮克病(Pick’s disease)，传染性海绵样脑病(Creutzfeldt Jacob disease)，围产期缺氧，其它一般医学病症或物质滥用有关的)，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，AIDS相关的痴呆，和额颞叶痴呆，精神错乱，遗忘症或年龄相关的认知能力下降。
[0067] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗焦虑症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括焦虑症如广泛性焦虑症，强制性障碍和惊恐发作的诊断工具。如本申请所用，术语“焦虑症”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于焦虑症，诸如急性应激障碍，广场恐怖症，广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作，惊恐性障碍，创伤后应激障碍，分离焦虑症，社交恐怖症，特殊恐怖症，物质诱导的焦虑症和一般医学病症导致的忧虑。
[0068] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗物质相关病症和成瘾行为的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括持续性痴呆，持续性遗忘症，物质滥用诱导的精神障碍或焦虑症以及物质滥用的耐受，依赖或戒除的诊断工具。如本申请所用，术语“物质相关病症和成瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于物质相关病症和成瘾行为，诸如物质诱导的精神错乱，持续性痴呆，持续性遗忘症，精神障碍或焦虑症，药瘾，物质(包括酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，烟碱，鸦片样物质，苯环利定，镇静剂，催眠药或抗焦虑剂)的耐受，依赖或戒除。
[0069] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调以及与此相关的并发症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症包括在第十版的疾病和相关健康问题的国际分类(ICD-10) (1992年，世界卫生组织)中，作为一般医学病症。DSM-IV-TR也提供了包括肥胖症(在影响医学状况的心理学因素的存在下)的诊断工具。如本申请所用，术语“与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调”包括描述于ICD-10和DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于肥胖症，神经性贪食症和强迫性饮食失调。
[0070] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗心境障碍和抑郁症的方法,包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。如本申请所用，术语“心境障碍和抑郁症”包括描述于DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于双相障碍，心境障碍包括抑郁症，轻度，中度或重度的重郁发作，躁狂型或混合型情绪发作，轻症躁狂性的情绪发作，具有非典型特征的抑郁发作，具有忧郁性特征的抑郁发作，具有紧张症特征的抑郁发作，产后发病的情绪发作(a mood episode with postpartum onset)，中风后抑郁症，重性抑郁症，恶劣心境障碍，轻微抑郁症，月经前焦虑障碍，精神分裂症的精神病后抑郁症，与精神障碍诸如妄想症或精神分裂症叠加的重性抑郁症，双相障碍，例如双相I障碍，双相II障碍，循环情感性障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，一般医学病症导致的心境障碍，和物质诱导的心境障碍。在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗疼痛的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。特定的疼痛实施方案为骨和关节痛(骨关节炎)，重复性运动痛，牙齿痛，癌症痛，肌筋膜痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛和神经性疼痛。在其它具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗其它类型的认知，学习和精神相关的障碍的方法，所述障碍包括但不限于：学习障碍，诸如阅读障碍，数学障碍或写作表达障碍，注意缺陷障碍/多动症，年龄相关的认知能力下降，广泛性发育障碍包括自闭症，注意障碍诸如注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)和品行障碍；NMDA受体相关病症，诸如孤独症，抑郁症，良性健忘，童年学习障碍和闭合性脑外伤；神经变性性障碍或病症，诸如与脑创伤，中风，脑梗死，癫痫发作，神经毒素中毒有关的神经变性或低血糖诱导的神经变性；多系统萎缩；运动障碍，诸如运动不能和运动不能-强直综合症(包括帕金森病，药物诱发的帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，进行性核上性麻痹，多系统萎缩症，皮质基底变性，帕金森综合征- ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)，药物诱导的帕金森综合征(诸如神经安定药诱导的帕金森综合征，神经阻滞剂恶性综合征，神经安定药诱导的急性张力障碍，神经安定药诱导的急性静坐不能，神经安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的体位性震颤)，亨廷顿病，与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍，多发性抽动-秽语综合征，癫痫症，肌痉挛和与肌肉的痉挛状态或无力有关的障碍，包括震颤；运动障碍，包括震颤(诸如，静止性震颤，体位性震颤，意向震颤和特发性震颤)，多动腿综合征，舞蹈病(诸如西登哈姆舞蹈病，亨廷顿病，良性遗传性舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状性舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛 和局部肌阵挛)，抽搐(包括简单抽搐，复杂抽搐和症状性抽搐)，张力障碍(包括全身性的，特发的，药物诱导的，症状性的，阵发性的(paroxymal)和局部的(诸如睑痉挛，颌肌的，痉挛性的，痉挛性斜颈，轴向张力障碍，偏瘫性的和张力障碍性书写痉挛))；尿失禁；神经元损伤(包括眼损伤，视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，以及脑水肿)；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
[0071] 在上述病症中，对精神分裂症，双相障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，学习障碍，广泛性发育障碍，包括自闭症，注意障碍，包括注意缺陷障碍/多动症，孤独症，抽搐病症，包括抽动秽语病症，焦虑症，包括恐怖症和创伤后应激障碍，与痴呆有关的认知障碍，AIDS痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣以及听力损伤和丧失的治疗是特别重要的。
[0072] 所述主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所提及的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。
[0073] 在另一具体实施方案中，当与L-DOPA共同给药时(包括或不包括芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC) 诸如卡比多巴)，本发明的化合物提供用于通过预防COMT介导的L-DOPA的代谢治疗帕金森病的方法。
[0074] 主题化合物还可与其它药剂联合用于预防，治疗，控制，改善上述疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。本发明的化合物可以在治疗，预防，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物或其它药物对其可能有效)或降低其风险中与一种或多种其它药物组合使用，其中所述药物的组合比每一种药物单独使用时更安全或更有效。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这样的其它药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物可以是合乎需要的。然而，组合治疗也可包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物按照不同的相互重叠的方案给药的治疗。同样设想了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以低于其各自单独使用时的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外含有一种或多种其它活性成分的那些。上述组合不但包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括与两种或多种其它活性化合物的组合。同样，本发明的化合物可以与在预防，治疗，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物对其有效)或降低其风险中使用的其它药物组合使用。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外也含有一种或多种其它活性成分的那些。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以发生变化并且将会取决于每种成分的有效剂量。通常，将会使用每种成分的有效剂量。由此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比将通常为约1000:1至约1:1000，诸如约200:1至约1:200。本发明的化合物和其它活性成分的组合也将通常会位于上述范围之内，但是在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
[0075] 在这样的组合中，本发明的化合物和其它活性药剂可以单独或同时给药。此外，其中一种成分的给药可以在其它药剂给药之前，给药时或给药后。
[0076] 相应地，主题化合物可以单独使用或与已知对主题适应症有益的其它药剂或影响提高本发明的化合物的效能，安全性，便利性或降低其不希望的副作用或毒性的受体或酶的其它药物组合使用。主题化合物和其它药剂可以在同步治疗中或在固定的组合中共同给药。
[0078] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与镇静药，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类，吡唑并嘧啶类，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能药物，苯二氮�类，巴比妥类，5HT-2拮抗剂等，诸如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，非典型抗精神病药，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，丁氨苯丙酮，丁螺环酮，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，甜菜碱氯醛，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌喹酮，氯氮�，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙咪嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，氨甲丙二酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦以及其盐和其组合等组合使用，或主题化合物可以与物理方法(诸如采用光疗法或电刺激)的使用组合给予。
[0079] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴或苄丝肼一起)，抗胆碱能药（诸如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐，其它COMT抑制剂(诸如恩他卡朋)，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂(诸如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索)组合使用。本领域技术人员将会理解多巴胺激动剂可以为药学上可接受的盐的形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐，溴麦角环肽甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐的形式使用。
[0080] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与来自吩噻嗪类，噻吨类，杂环的二苯并氮�类，丁酰苯类，二苯丁基哌啶类和吲哚酮类的神经安定药化合物组合使用。适合的吩噻嗪类的实例包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。适合的噻吨类的实例包括泰尔登和替沃噻吨。二苯并氮�的一个实例为氯氮平。丁酰苯的一个实例为氟哌啶醇。二苯丁基哌啶的一个实例为匹莫齐特。吲哚酮的一个实例为molindolone。其它神经安定药包括洛沙平，舒必利和利培酮。本领域技术人员将会理解当与主题化合物组合使用时，精神安定药可以为药学上可接受的盐的形式，例如，氯丙嗪盐酸盐，甲砜达嗪苯磺酸盐，甲硫哒嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸盐，氟奋乃静盐酸盐，氟奋乃静庚酸盐，氟奋乃静癸酸盐，三氟拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇癸酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗啉吲酮盐酸盐。奋乃静，泰尔登，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐的形式使用。因此，主题化合物可以与醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。
[0081] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与抗抑郁或抗焦虑剂组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮�类，5-HT1A激动剂或拮抗剂(尤其是5-HT1A部分激动剂)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；丁氨苯丙酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，氯氮�，氯硝西泮，二钾氯氮�，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
[0082] COMT抑制剂药物在患病个体中具有有益的效果(如果该疾病的原理或次要原因是多种原因(包括但不限于COMT活性过高)导致的额叶多巴胺功能过低)。COMT抑制剂被期望在具有低甲基化的MB-COMT启动子和/或 Val/Val和Val/Met基因型的个体中比在具有Met/Met基因型的那些中更加有效。
[0083] 可用于治疗这些疾病的医学产品由单独的或组合物形式的COMT抑制剂药物或MB-COMT抑制剂或其药用盐构成，在所述组合物中所述药物与任何其它药学上相容的产品(可以是惰性的或具有生理活性的)组合。这些医学产品可以口服，局部，胃肠外或经直肠使用。
[0084] 除灵长类动物(诸如人类)之外，可以采用本发明的方法治疗各种其它的哺乳动物。 例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于奶牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，几内亚猪，或者其它牛，羊，马，犬科，猫科，啮齿动物(诸如小鼠)。然而，所述方法也可以在其它物种，诸如鸟类(例如鸡)中采用。
[0085] 本发明的化合物可以通过口服，胃肠外(例如，肌内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或输注，皮下注射或移植)，吸入喷雾，经鼻，阴道，直肠，舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或组合配制于包含适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体，助剂和媒介物的适合的单位剂量制剂中。除治疗恒温动物(诸如小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫，猴子等)之外，本发明的化合物也可有效用于人类。术语“给予(administration of)和“给予(administering a)”应当被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
[0086] 此外，本领域技术人员理解本发明的化合物可以以预防上有效的剂量水平给予以预防上述的病症和障碍，以及预防与钙通道活性有关的其它病症和障碍。
[0087] 如本申请所用，术语“组合物”意图涵盖包括预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所形成的任何产品。与药物组合物有关的这样的术语意图涵盖包括活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合，络合或聚集，一种或多种成分的分离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用形成的任何产品。通常，药物组合物是通过以下方法制备的：使活性成分和液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如有必要，将所述产品塑形成所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生预期效果的量包括在其中。相应地，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
[0088] 为口服使用设计的药物组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，调味剂着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。所述片剂可以是未包衣的或者可以采用已知技术包衣来延迟在胃肠道的崩解和吸收并且由此提供更长时间内的持续作用。用于口服使用的组合物也可以呈现为硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或白陶土)混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油性介质(例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合))。含水混悬液，含油混悬液，可分散的粉末或颗粒，水包油乳剂，以及无菌可注射含水或含油混悬液可以采用本领域已知的标准方法来制备。“药学上可接受的”表示所述载体，稀释剂或赋形剂必须与所述制剂中的其它成分相容并且对其接受者而言无害。
[0089] 主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所指明的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。活性成分在本发明的组合物中的剂量可以变化，然而活性成分的量必须要达到能够获得适合的剂型的程度。活性成分可以以将会提供最佳的药物效能的剂量向需要这样的治疗的患者(动物和人)给予。所选择的剂量取决于所需的治疗学效应，给药途径和治疗的持续时间。剂量会因患者的不同而发生变化，这取决于疾病的性质和严重度，患者的体重，随后被患者所采用的特定的饮食，同时给予的药物以及本领域技术人员将会认可的其它因素。通常，向患者(例如人和老年人)每日给予0.001至10mg/kg体重的剂量水平。剂量范围通常将会为每名患者每天约0.5 mg至1.0 g，其可以以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，剂量范围将会为每名患者每天约0.5 mg至500 mg；在另一实施方案中为每名患者每天约0.5 mg至200 mg；并且在再一实施方案中为每名患者每天约5 mg至50 mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型(诸如包括约0.5 mg至500 mg活性成分，或包括约1 mg至250 mg活性成分)的形式提供。所述药物组合物可以以固体剂型(包括约1 mg，5 mg，10 mg，25 mg，50 mg，100 mg，200 mg或250 mg活性成分)的形式提供。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
[0090] 可以将适合于胃肠外给药的本发明的药物组合物配制成活性化合物于水中的溶液或混悬液。可以包括适合的表面活性剂，诸如羟丙基纤维素。也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以预防有害的微生物的生长。
[0091] 适合于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液或分散体。此外，所述组合物可以为用于临时配制成这样的无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在任何情况下，最后的可注射的形式必须为无菌的并且必须具有有效的流动性以容易进行注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的，且由此应当保存以防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以为含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油及其适合的混合物的溶剂或分散介质。
[0092] 本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式，诸如气雾剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂和扑粉。此外，组合物可以为适合于在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以使用代表本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法来制备。例如，乳膏剂或软膏剂是通过混合亲水材料和水，以及约5 wt%至约10 wt%的所述化合物来制备的，从而制造出具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
[0093] 本发明的药物组合物可以为适合于直肠的给药的形式(其中载体为固体，诸如在此所述混合物形成了单位剂量的栓剂)。适合的载体包括可可豆脂和在本领域中通常所使用的其它材料。栓剂可以容易地通过首先将组合物与软化或融化的载体混合，随后在模具中冷却并塑形来形成。
[0094] 除上述载体成分之外，视情况而定，上述的药物制剂可以包括一种或多种额外的载体成分，诸如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可以包括其它助剂以使得所述制剂与目标接受者的血液等渗。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以以散剂或液体浓缩物形式来制备。
[0095] 本申请所用的缩写具有下述含义(没有在此处展示的缩写具有其通常所使用的含义，除非另有指明)：Ac (乙酰基)，Bn (苄基)，Boc (叔丁氧基羰基)，Bop试剂(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(phosonium)六氟磷酸盐，DBU (1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)，LHMDS (六甲基二甲硅烷基氨基锂)， DMSO (甲基亚砜)，PPTS (对甲苯磺酸吡啶鎓(pridinium))，PD/C (钯碳)，HRMS高分辩质谱法，DCM (二氯甲烷)，LDA (二异丙基氨基锂)，HPLC (高效液相色谱法) DIPEA (二异丙基乙基胺)，DMAP (4-(二甲基氨基)吡啶)，NMR (核磁共振)；DMF (N,N-二甲基甲酰胺)，EDC (1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)，Et3N (三乙胺)，GST (谷胱甘肽转移酶)，HOBt (1-羟基苯并三唑)，LAH (氢化铝锂)，Ms (甲磺酰基；或SO2Me)，MsO (甲磺酸酯或甲磺酸根)，NaHMDS (六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazane))，NBS (N-溴琥珀酰亚胺)，NCS (N-氯琥珀酰亚胺)，NSAID (非甾体抗炎药)，PDE (磷酸二酯酶)，Ph (苯基)， r.t.或RT (室温)，Rac (外消旋的)，SAM (氨基磺酰基；磺酰胺或SO2NH2)，SPA (闪烁亲近测定法)，Th (2-或3-噻吩基)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱法)，Tr或trityl(N-三苯基甲基)，C3H5 (烯丙基)，Me (甲基)，Et (乙基)，n-Pr (正丙基)，i-Pr (异丙基)，n-Bu (正丁基)，i-Butyl (异丁基)，s-Bu (仲丁基)，t-Bu (叔丁基)，c-Pr (环丙基)，c-Bu (环丁基)，c-Pen (环戊基)，c-Hex (环己基)。
[0096] 本发明的化合物可以根据提供于实施例中的方法来制备。下述实施例进一步描述了本发明，但没有对其范围进行限制。
[0097] 除非另有说明，所述实验方法是在下述条件下进行的：所有的操作在室温或环境温度，即在18-25℃的温度进行。当试剂或中间体对空气和潮湿敏感时，使用惰性气体保护。使用旋转蒸发器在减压条件下(600-4000帕斯卡：4.5-30 mmHg)(浴温至多为60℃)的对溶剂进行蒸发。在反应过程之后进行薄层色谱法(TLC)或高压液相色谱质谱(HPLC-MS)分析，且给出的反应次数仅供说明之用。所有最终产品的结构和纯度通过下述技术中的至少一种来确定：TLC，质谱，核磁共振(NMR)光谱法或微量分析数据。当给出时，收率仅供说明之用。当给出时，NMR数据为主要的特征性质子的delta(δ)值的形式，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式给出，在300MHz，400MHz或500MHz使用所指定的溶剂来确定。用于信号形状的常规的缩写为：s. 单峰；d. 双峰；t. 三重峰；m.多重峰；br. 宽峰等。此外，“Ar”表示芳族信号。化学符号具有其通常含义；使用下述缩写：
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
[0098] 本申请所述的用于合成化合物的方法可以包括一个或多个保护基操作和纯化的步骤，诸如重结晶，蒸馏，柱色谱法，快速色谱法，薄层分离法(TLC)，径向色谱法和高压色谱1
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
[0099] 合适的溶剂是至少部分溶解一种或所有的反应物并且将不会与反应物或产物发生不利的相互作用的那些。适合的溶剂为芳香烃(例如甲苯，二甲苯)，卤代的溶剂(例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯苯)，醚类(例如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二噁烷，茴香醚)，腈类(例如乙腈，丙腈)，酮类(例如2-丁酮，二乙基酮(dithyl ketone)，叔丁基甲基酮)，醇类(例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜 (DMSO)和水。也可以使用两种或多种溶剂的混合物。适合的碱通常为碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，诸如氢化锂，氢化钠，氢化钾和氢化钙；碱金属酰胺类，诸如氨基锂，氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，诸如碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，诸如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂，烷基镁卤化物；有机碱，诸如三甲胺，三乙胺，三异丙基胺，N,N-二异丙基乙基胺，哌啶，N-甲基哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，吡啶，三甲基吡啶，二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；以及二环胺类，诸如DBU和DABCO。
[0100] 本领域技术人员理解，视情况而定，可以使用本领域技术人员可利用的标准的官能团转化技术进一步操作在下述实施例中所描述的化合物中出现的官能团以提供在本发明中所描述的所需的化合物。
[0101] 本领域技术人员同样理解，本发明的化合物包含一个或多个立体中心，其可以被制备成单一的对映异构体或非对映异构体，或者包含两种或多种对映异构体或非对映异构体(以任何比例)的混合物。
[0102] 对于本领域技术人员而言将会是显而易见的其它变化或修饰也在本发明的范围和教导之内。本发明仅受到在权利要求中所给出的那些的限定。
[0103] 几种用于制备本发明的化合物的方法例示于下述方案和实施例中。起始原料是根据本领域已知的方法或本申请中所例示的方法制备的。
[0104] 反应方案本发明的化合物可以容易地根据下述方案和具体实施例或其变体使用容易获得的起
始原料，试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可能会利用本身为本领域技术人员所知但未进行更详细的描述的变体。通过参照下述方案，所述用于制备在本发明中所保护的化合物的一般方法可以容易地被本领域技术人员所理解和领会。
始原料，试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可能会利用本身为本领域技术人员所知但未进行更详细的描述的变体。通过参照下述方案，所述用于制备在本发明中所保护的化合物的一般方法可以容易地被本领域技术人员所理解和领会。
[0105] 一般反应方案方案1
本发明化合物可以如方案1-6中概括的来制备。关键中间体的制备在方案1中描述。
曲酸(1)被保护为它的苄基醚，随后通过氧化而得到羧酸C或者，可选地，转化为氯甲基衍生物B并还原生成D。
本发明化合物可以如方案1-6中概括的来制备。关键中间体的制备在方案1中描述。
曲酸(1)被保护为它的苄基醚，随后通过氧化而得到羧酸C或者，可选地，转化为氯甲基衍生物B并还原生成D。
[0106] 方案2如方案2所述，关键中间体C被合成为本发明化合物。在高温下(200℃)与取代苯胺
通过乙酸介导的反应得到目标化合物2。
通过乙酸介导的反应得到目标化合物2。
[0107] 相同条件在降低温度(80℃)下得到吡啶酮3，其可以通过t-BuOH中的Curtius2
重排转化为N-BOC保护的胺4。烷基化引入R 取代基(→5)并去保护，第二烷基化反应引
3
入R 并得到苄基保护的二烷基胺7。通过催化加氢制备目标化合物8。
重排转化为N-BOC保护的胺4。烷基化引入R 取代基(→5)并去保护，第二烷基化反应引
3
入R 并得到苄基保护的二烷基胺7。通过催化加氢制备目标化合物8。
[0108] 关键中间体C与取代苯胺及乙酸在中等温度(160℃)的反应得到化合物9，其被溴化而得到10。10与有机硼化物及有机锌试剂的Suzuki与Negishi反应，及随后去保护得到目标化合物12。备选地，化合物10被镁化(magnesiated)，转化为硼酸甲酯13，并去保护而得到目标化合物14。
[0109] 方案2的化合物2-9与11可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
[0110] 方案3如方案3所描述的，关键中间体C转化为本发明的化合物。脱羧与保护基转换得到化
合物16，其通过氨处理得到吡啶酮17。与卤化杂环的亲核性芳香取代反应生成化合物18，其去保护时得到目标化合物19。方案3的化合物18可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
合物16，其通过氨处理得到吡啶酮17。与卤化杂环的亲核性芳香取代反应生成化合物18，其去保护时得到目标化合物19。方案3的化合物18可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
[0111] 方案4如方案4所描述的，关键中间体D转化为本发明的化合物。在中等温度(140℃)与取
代苯胺通过乙酸介导的反应得到20，其去保护得到目标化合物21。备选地，20进行保护基
1
转换，随后锂化及与羰基化合物反应来引入R 取代基。去保护得到目标化合物23。方案4的化合物20-23可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
代苯胺通过乙酸介导的反应得到20，其去保护得到目标化合物21。备选地，20进行保护基
1
转换，随后锂化及与羰基化合物反应来引入R 取代基。去保护得到目标化合物23。方案4的化合物20-23可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
[0112] 方案5如方案5所描述的，关键中间体A转化为本发明的化合物。 在100℃与取代苯胺通过
乙酸或HCl介导的反应得到24，其去保护得到目标化合物25。对化合物25进行保护和氧
1
化来提供醛27，其用有机金属试剂处理来引入R ；去保护得到目标化合物29。备选地，用三甲基(三氟甲基)硅烷与TBAF处理27，随后去保护，得到目标化合物31。方案5的化合物
24-29可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
乙酸或HCl介导的反应得到24，其去保护得到目标化合物25。对化合物25进行保护和氧
1
化来提供醛27，其用有机金属试剂处理来引入R ；去保护得到目标化合物29。备选地，用三甲基(三氟甲基)硅烷与TBAF处理27，随后去保护，得到目标化合物31。方案5的化合物
24-29可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
[0113] 方案61
如方案6所述制备本发明的化合物。32的锂化及与适当的酰氯的反应引入R 并得到
二酮33，其在与PPTS一起升温后环化而生成34。在保护基转换后，化合物35在130℃与取代苯胺反应而得到36，其去保护而得到目标化合物37。方案6的化合物34-37可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
实施例
如方案6所述制备本发明的化合物。32的锂化及与适当的酰氯的反应引入R 并得到
二酮33，其在与PPTS一起升温后环化而生成34。在保护基转换后，化合物35在130℃与取代苯胺反应而得到36，其去保护而得到目标化合物37。方案6的化合物34-37可以通过本领域已知的一般方法进行取代基操作而进一步修饰，上述方法包括(但不局限于)交叉耦合，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化，等，并且这种修饰可以在去保护之前或之后发生。
实施例
[0114] 提供以下实施例以便本发明可以被更充分地理解。这些实施例仅仅是说明性的，而不应当认为是以任何方式限制本发明。
[0115] 实施例11-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮(1)
5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮
向曲酸(71.05g，0.5mmol)与氢氧化钠(22g，0.55mol)于750ml的MeOH与75ml的水中
的搅拌溶液中逐滴加入苄基氯(73g，0.575mmol)。所得混合物在搅拌下回流加热4.5小时。
然后使该混合物冷却并且浓缩至初始体积的一半。将混合物倒入水中，收集所得的固体，用水洗涤，并干燥得到110g粗化合物。粗化合物用EtOAc重结晶得到5-(苄氧基)-2-(羟
1
甲基)-4H-吡喃-4-酮。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 8.14 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.29(s, 1H), 5.68 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.26 (d, J= 6.0 Hz,1H)。
5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮
向曲酸(71.05g，0.5mmol)与氢氧化钠(22g，0.55mol)于750ml的MeOH与75ml的水中
的搅拌溶液中逐滴加入苄基氯(73g，0.575mmol)。所得混合物在搅拌下回流加热4.5小时。
然后使该混合物冷却并且浓缩至初始体积的一半。将混合物倒入水中，收集所得的固体，用水洗涤，并干燥得到110g粗化合物。粗化合物用EtOAc重结晶得到5-(苄氧基)-2-(羟
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甲基)-4H-吡喃-4-酮。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 8.14 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.29(s, 1H), 5.68 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.26 (d, J= 6.0 Hz,1H)。
[0116] 5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸在0℃向5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(93.4g，401mmol)/2.6L丙酮的
溶液中添加400ml的Jone's试剂(2.45M)。 将反应升温至室温，并将该混合物搅拌过夜。
通过过滤除去固体，并且浓缩滤液。将浓缩的残余物倒入水中。收集所得的白色固体并
1
用水洗涤和干燥而得到5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 8.34 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.91(s, 1H), 4.95 (s, 2H)。
溶液中添加400ml的Jone's试剂(2.45M)。 将反应升温至室温，并将该混合物搅拌过夜。
通过过滤除去固体，并且浓缩滤液。将浓缩的残余物倒入水中。收集所得的白色固体并
1
用水洗涤和干燥而得到5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 8.34 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.91(s, 1H), 4.95 (s, 2H)。
[0117] 3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(36.9g，150mmol)与3-氨基联苯(25.35g，
150mmol)在二苯醚(110ml)中合并。 在敞开的烧瓶中将混合物加热至250℃(预热块)。
10分钟后，将混合物冷却至室温。通过硅胶色谱提纯残余物而得到3-(苄氧基)-1-(联
1
苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.46 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), +
5.17 (s, 2H).MS (M+H) 354。
150mmol)在二苯醚(110ml)中合并。 在敞开的烧瓶中将混合物加热至250℃(预热块)。
10分钟后，将混合物冷却至室温。通过硅胶色谱提纯残余物而得到3-(苄氧基)-1-(联
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苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮。H NMR δ (400 MHz, d6-DMSO): 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.46 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), +
5.17 (s, 2H).MS (M+H) 354。
[0118] 1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮(1)将3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮(3.53g，10mmol)与10%Pd/C(306mg)/
MeOH (300mL)在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LC/MS表明反应完成。 在排空及用N2(3×)吹扫后，过滤MeOH溶液并用MeOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的MeOH溶液
浓缩来得到微黄色固体的1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): ä 8.02 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.4 Hz,
1 H); 7.81 (m, 3 H); 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H);
7.58-7.47 (m, 3 H); 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1 H); 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); LC/+ +
MS (M+H) 264; HRMS 理论值 (C17H13NO2+H) 264.1019, 实测值264.1021。
MeOH (300mL)在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LC/MS表明反应完成。 在排空及用N2(3×)吹扫后，过滤MeOH溶液并用MeOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的MeOH溶液
浓缩来得到微黄色固体的1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): ä 8.02 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.4 Hz,
1 H); 7.81 (m, 3 H); 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H);
7.58-7.47 (m, 3 H); 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1 H); 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); LC/+ +
MS (M+H) 264; HRMS 理论值 (C17H13NO2+H) 264.1019, 实测值264.1021。
[0119] 实施例23-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮(2)
3-(苄氧基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮
将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(492mg，2mmol)与2-(4-甲氧苯基)-1H-苯
并咪唑-5-胺(574mg，2.4mmol)在50%HOAc水溶液中的混合物在微波辐照下在160℃加热1.5小时。然后浓缩HOAc水溶液并通过LCMS提纯粗产物。将纯LCMS级分浓缩而得到白色固体的产物的TFA盐。将固体TFA盐在NaHCO3水溶液中在室温搅拌过夜，过滤，用水(5X)洗涤，在真空下干燥过周末而得到其游离碱形式的3-(苄氧基)-1-[2-(4-甲氧基苯+
基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮。 LC/MS (M+H) 424。
3-(苄氧基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮
将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(492mg，2mmol)与2-(4-甲氧苯基)-1H-苯
并咪唑-5-胺(574mg，2.4mmol)在50%HOAc水溶液中的混合物在微波辐照下在160℃加热1.5小时。然后浓缩HOAc水溶液并通过LCMS提纯粗产物。将纯LCMS级分浓缩而得到白色固体的产物的TFA盐。将固体TFA盐在NaHCO3水溶液中在室温搅拌过夜，过滤，用水(5X)洗涤，在真空下干燥过周末而得到其游离碱形式的3-(苄氧基)-1-[2-(4-甲氧基苯+
基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮。 LC/MS (M+H) 424。
[0120] 3-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮(2)将EtOH(300mL)中的3-(苄氧基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡
啶-4(1H)-酮(912mg，10mmol)与10%Pd/C(100mg)在氢气气球下搅拌3小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。在排空及用N2(3×)吹扫后，将EtOH溶液在60℃加热1小时，过滤，并用EtOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的EtOH溶液浓缩而得到微黄色固体的目标产物3-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.05 (s, 宽,1 H); 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.89 (d, J =
6.9 Hz, 1 H); 7.71 (m, 3 H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 8.6 Hz, +
2 H); 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 3.85 (s, 3 H); LCMS (M+H) 334; HRMS 理论值+
(C19H15N3O3+H) 334.1186, 实测值334.1188。
啶-4(1H)-酮(912mg，10mmol)与10%Pd/C(100mg)在氢气气球下搅拌3小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。在排空及用N2(3×)吹扫后，将EtOH溶液在60℃加热1小时，过滤，并用EtOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的EtOH溶液浓缩而得到微黄色固体的目标产物3-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.05 (s, 宽,1 H); 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.89 (d, J =
6.9 Hz, 1 H); 7.71 (m, 3 H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 8.6 Hz, +
2 H); 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 3.85 (s, 3 H); LCMS (M+H) 334; HRMS 理论值+
(C19H15N3O3+H) 334.1186, 实测值334.1188。
[0121] 实施例32-氨基-1-(联苯-3-基)-5-羟基吡啶-4(1H)-酮(3)
5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮
向5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(92.9g，0.40mol)/稀盐酸水溶液(0.5N，
800ml)的悬浮液中添加联苯-3-胺(74.4g，0.44mol)。将所得混合物回流加热16小时。浓缩溶剂得到残余物，将其通过硅胶色谱(EtOAc:MeOH/20:1)提纯得到苍白色固体的5-(苄+
氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮。MS(ESI)(M+H) 384。
5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮
向5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(92.9g，0.40mol)/稀盐酸水溶液(0.5N，
800ml)的悬浮液中添加联苯-3-胺(74.4g，0.44mol)。将所得混合物回流加热16小时。浓缩溶剂得到残余物，将其通过硅胶色谱(EtOAc:MeOH/20:1)提纯得到苍白色固体的5-(苄+
氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮。MS(ESI)(M+H) 384。
[0122] 5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛将5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮(112g，292mmol)溶
于2.2L无水THF并添加活性二氧化锰(407g，4.68mol)。 将反应混合物在回流条件下加热
3小时。滤出不溶部分并将滤液浓缩而得到粗制的5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛，其用于下一步而无需进一步提纯。
于2.2L无水THF并添加活性二氧化锰(407g，4.68mol)。 将反应混合物在回流条件下加热
3小时。滤出不溶部分并将滤液浓缩而得到粗制的5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛，其用于下一步而无需进一步提纯。
[0123] 5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸在室温下将NaClO2(28.3g，315mmol)分批添加至5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛(80g，210mmol)/800ml丙酮与800ml水的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂而得到残余物，将其用水和MeOH洗涤并干燥而得到
1
5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸。H NMR δ (400 MHz,
d6-DMSO): 7.79 (s, 1H), 7.77~7.68 (m, 4H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, =7.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 7H), 6.66 (s, 1H), 5.04 (s, 2H)。
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛(80g，210mmol)/800ml丙酮与800ml水的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂而得到残余物，将其用水和MeOH洗涤并干燥而得到
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5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸。H NMR δ (400 MHz,
d6-DMSO): 7.79 (s, 1H), 7.77~7.68 (m, 4H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, =7.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 7H), 6.66 (s, 1H), 5.04 (s, 2H)。
[0124] [5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下将5-(苄氧基)- 1-(联苯-3-基)-4-氧代- 1,4-二氢吡啶-2-甲酸(48.0g，
121mmol)，DIPEA(31.25g，242mmol)，和DPPA(49.9g，91.2mmol)添加至t-BuOH(500ml)。将所得溶液在80℃加热16小时。冷却至室温后，浓缩混合物而得到残余物，将其通过硅胶色谱提纯而得到[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸
叔丁酯。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H),
7.47 (m, 2H),7.42-7.37 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H),
6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI) (M+H)+ 469。
在室温下将5-(苄氧基)- 1-(联苯-3-基)-4-氧代- 1,4-二氢吡啶-2-甲酸(48.0g，
121mmol)，DIPEA(31.25g，242mmol)，和DPPA(49.9g，91.2mmol)添加至t-BuOH(500ml)。将所得溶液在80℃加热16小时。冷却至室温后，浓缩混合物而得到残余物，将其通过硅胶色谱提纯而得到[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸
叔丁酯。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H),
7.47 (m, 2H),7.42-7.37 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H),
6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI) (M+H)+ 469。
[0125] 2-氨基-5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮向[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
(4.68g，10mmol)中添加TFA-DCM (1:1，60ml)，并在室温下将所得溶液搅拌1小时。然后将溶液浓缩并用饱和NaHCO3- EtOAc水溶液处理。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩而得到微黄固体的2-氨基-5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): ä 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1 H); 7.76-7.73 (m, 2 H); 7.67-7.61 (m, 2 H); 7.53-7.47 (m, 2 H); 7.43-7.34 (m, 6 H); 7.33-7.29 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 5.65 (s, 2 H); 5.49 (s, 1 H); 4.89 (s, 2 H)。
(4.68g，10mmol)中添加TFA-DCM (1:1，60ml)，并在室温下将所得溶液搅拌1小时。然后将溶液浓缩并用饱和NaHCO3- EtOAc水溶液处理。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩而得到微黄固体的2-氨基-5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (500 MHz, DMSO): ä 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1 H); 7.76-7.73 (m, 2 H); 7.67-7.61 (m, 2 H); 7.53-7.47 (m, 2 H); 7.43-7.34 (m, 6 H); 7.33-7.29 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 5.65 (s, 2 H); 5.49 (s, 1 H); 4.89 (s, 2 H)。
[0126] 2-氨基-1-(联苯-3-基)-5-羟基吡啶-4(1H)-酮(3)将2-氨基-5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮(2.65g，7.19mmol)与
10%Pd/C(230mg)在EtOH(300mL)中的混合物在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。在排空及用N2(3×)吹扫后，将EtOH溶液升温至50℃并在50℃搅拌1小时。将升温的EtOH溶液过滤并用升温的EtOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的EtOH溶
液浓缩来得到微黄色固体的2-氨基-1-(联苯-3-基)-5-羟基吡啶-4(1H)酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);
7.71-7.59 (m, 2 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.43-7.37 (m, 2 H); 6.91 (s, +
1 H); 5.66 (s, 2 H); 5.54 (s, 1 H). HRMS 理论值 (C17H14N2O2+H) 279.1128, 实测值279.1128。
10%Pd/C(230mg)在EtOH(300mL)中的混合物在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。在排空及用N2(3×)吹扫后，将EtOH溶液升温至50℃并在50℃搅拌1小时。将升温的EtOH溶液过滤并用升温的EtOH(4×50ml)洗涤催化剂。将合并的EtOH溶
液浓缩来得到微黄色固体的2-氨基-1-(联苯-3-基)-5-羟基吡啶-4(1H)酮。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);
7.71-7.59 (m, 2 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.43-7.37 (m, 2 H); 6.91 (s, +
1 H); 5.66 (s, 2 H); 5.54 (s, 1 H). HRMS 理论值 (C17H14N2O2+H) 279.1128, 实测值279.1128。
[0127] 实施例41-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮(4)
[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁
酯
向[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔
丁酯(2.39g，5.1mmol)与碳酸铯(3.32g，10.20mmol)在DMF中的混合物中添加碘甲烷(0.478ml，7.65mmol)。将所得混合物在65℃加热。18小时后，将反应冷却至室温，并用EtOAc稀释混合物，用水，盐水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到粗产物，将其通过快速色谱提纯而得到微黄色固体的[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二+
氢吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (M+H) 483。
[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁
酯
向[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔
丁酯(2.39g，5.1mmol)与碳酸铯(3.32g，10.20mmol)在DMF中的混合物中添加碘甲烷(0.478ml，7.65mmol)。将所得混合物在65℃加热。18小时后，将反应冷却至室温，并用EtOAc稀释混合物，用水，盐水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到粗产物，将其通过快速色谱提纯而得到微黄色固体的[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二+
氢吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (M+H) 483。
[0128] 5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮将[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁
酯(1.84g，3.81mmol)溶于DCM-TFA(1:1)并在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩并用饱和NaHCO3-EtOAc水溶液处理。分离有机层，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩而得到微黄色固体的5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。
LC/MS (M+H)+ 383。
酯(1.84g，3.81mmol)溶于DCM-TFA(1:1)并在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩并用饱和NaHCO3-EtOAc水溶液处理。分离有机层，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩而得到微黄色固体的5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。
LC/MS (M+H)+ 383。
[0129] 1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮(4)将5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮(1.31g，3.43mmol)
与10%Pd/C(150mg)在MeOH(200ml)中的混合物在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。过滤催化剂并用MeOH (4×50)洗涤。将合并的MeOH溶液浓缩而
得到微黄色固体的1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR
(500 MHz, DMSO): δ 7.84-7.81 (m, 1 H); 7.78-7.74 (m, 2 H); 7.70-7.62 (m, 2 H); 7.52-7.46 (m, 2 H); 7.42-7.36 (m, 2 H); 6.93 (s, 1 H); 5.42-5.32 (m, +
2 H); 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 3 H). LC/MS (M+H), 293. HRMS 理论值(C18H16N2O2+H)
293.1285, 实测值293.1285。
与10%Pd/C(150mg)在MeOH(200ml)中的混合物在氢气气球下搅拌2小时。在此时间后，LCMS表明反应完成。过滤催化剂并用MeOH (4×50)洗涤。将合并的MeOH溶液浓缩而
得到微黄色固体的1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR
(500 MHz, DMSO): δ 7.84-7.81 (m, 1 H); 7.78-7.74 (m, 2 H); 7.70-7.62 (m, 2 H); 7.52-7.46 (m, 2 H); 7.42-7.36 (m, 2 H); 6.93 (s, 1 H); 5.42-5.32 (m, +
2 H); 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 3 H). LC/MS (M+H), 293. HRMS 理论值(C18H16N2O2+H)
293.1285, 实测值293.1285。
[0130] 实施例51-(4-丁基苯基)-3-环丙基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮(5)
3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮
将4-丁基苯胺(0.6g，4.1mmol)与5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.0g，
4.1mmol)在AcOH:水的1:1混合物(4ml)中的悬浮液在密闭反应容器内在120℃加热72小时。 冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，用10mL10%NaOH水溶液稀释，并用EtOAc (3×10mL)萃取。收集有机级分，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩而得到3-(苄氧基)-1-(4-丁+
基苯基)吡啶-4(1H)-酮，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。LC/MS (M+H) 334。
3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮
将4-丁基苯胺(0.6g，4.1mmol)与5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.0g，
4.1mmol)在AcOH:水的1:1混合物(4ml)中的悬浮液在密闭反应容器内在120℃加热72小时。 冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，用10mL10%NaOH水溶液稀释，并用EtOAc (3×10mL)萃取。收集有机级分，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩而得到3-(苄氧基)-1-(4-丁+
基苯基)吡啶-4(1H)-酮，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。LC/MS (M+H) 334。
[0131] 3-(苄氧基)-5-溴-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮向3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮(705mg，2.1mmol)/AcOH(21mL)溶
液中添加N-溴琥珀酰胺(414mg，2.3mmol)并在室温下搅拌反应混合物。1小时后，将混合物在减压下浓缩并通过快速色谱(50g SiO2，0-70%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄氧+
基)-5-溴-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H) 412/414。
液中添加N-溴琥珀酰胺(414mg，2.3mmol)并在室温下搅拌反应混合物。1小时后，将混合物在减压下浓缩并通过快速色谱(50g SiO2，0-70%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄氧+
基)-5-溴-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H) 412/414。
[0132] 3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)-5-环丙基吡啶-4(1H)-酮用1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(6.6mg，0.009mmol)
与溴化环丙基锌(0.54ml的0.5M/THF溶液，0.27mmol)处理3-(苄氧基)-5-溴-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮(37mg，0.09mmol)。将反应容器用用N2吹扫，密封，并在60℃加热
1小时，其后在N2物流下将其浓缩并通过快速色谱(4g SiO2，0-55%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)-5-环丙基吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H)+ 374。
与溴化环丙基锌(0.54ml的0.5M/THF溶液，0.27mmol)处理3-(苄氧基)-5-溴-1-(4-丁基苯基)吡啶-4(1H)-酮(37mg，0.09mmol)。将反应容器用用N2吹扫，密封，并在60℃加热
1小时，其后在N2物流下将其浓缩并通过快速色谱(4g SiO2，0-55%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)-5-环丙基吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H)+ 374。
[0133] 1-(4-丁基苯基)-3-环丙基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮(5)将3-(苄氧基)-1-(4-丁基苯基)-5-环丙基吡啶-4(1H)-酮(27mg，0.07mmol)与
10%Pd/C(1mg，0.001mmol)在AcOH:MeOH 1:50混合物中的悬浮液在H2(1atm)下搅拌18小时。将反应混合物过滤(0.5微米)，在减压下浓缩并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化而得到1-(4-丁基苯基)-3-环丙基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮。
¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.73 (s, 1 H); 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H);
2.04-1.95 (m, 1 H); 1.61-1.52 (m, 2 H); 1.37-1.27 (m, 2 H); 0.94-0.87 (m, 3 H); 0.84-0.75 (m, 4 H)。HRMS (ES) 理论值 (M+H)+ = 284.1645, 实测值284.1643.实施例 6
[1-(联苯-3-基)-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸 (6)
3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮
向3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮(2.41g，6.8mmol)/AcOH(68ml)的
溶液中添加N-溴琥珀酰胺(2.67g，15mmol)并在室温下搅拌反应混合物。1小时后，将混合物在减压下浓缩并通过快速色谱(80g SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄+
氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H) 432/434。
10%Pd/C(1mg，0.001mmol)在AcOH:MeOH 1:50混合物中的悬浮液在H2(1atm)下搅拌18小时。将反应混合物过滤(0.5微米)，在减压下浓缩并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化而得到1-(4-丁基苯基)-3-环丙基-5-羟基吡啶-4(1H)-酮。
¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.73 (s, 1 H); 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H);
2.04-1.95 (m, 1 H); 1.61-1.52 (m, 2 H); 1.37-1.27 (m, 2 H); 0.94-0.87 (m, 3 H); 0.84-0.75 (m, 4 H)。HRMS (ES) 理论值 (M+H)+ = 284.1645, 实测值284.1643.实施例 6
[1-(联苯-3-基)-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸 (6)
3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮
向3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)吡啶-4(1H)-酮(2.41g，6.8mmol)/AcOH(68ml)的
溶液中添加N-溴琥珀酰胺(2.67g，15mmol)并在室温下搅拌反应混合物。1小时后，将混合物在减压下浓缩并通过快速色谱(80g SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)提纯而得到3-(苄+
氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H) 432/434。
[0134] [1-(联苯-3-基)-5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸 (6)将氯化锂(515mg，12.1mmol)在25mL圆底烧瓶中在高真空下用热风器加热直到获得
易流动的粒状固体(约5分钟)。 将烧瓶冷却至室温，用N2吹扫，并用氯化异丙基镁(6.1ml的2M/THF溶液)处理。在室温搅拌1小时后，将混合物冷却至-10℃并用3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮(1.05g，2.4mmol)/3.5mLTHF的悬浮液处理。
搅拌0.5小时后，滴加硼酸三甲酯(1.35ml，12.1mmol )并将反应混合物再搅拌3.5小时，之后添加MeOH(12ml)淬灭而得到粗制的[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二
氢吡啶-3-基]硼酸二甲酯的溶液，其直接用于随后的步骤。LC/MS (M+H)+ 398。
易流动的粒状固体(约5分钟)。 将烧瓶冷却至室温，用N2吹扫，并用氯化异丙基镁(6.1ml的2M/THF溶液)处理。在室温搅拌1小时后，将混合物冷却至-10℃并用3-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-5-溴吡啶-4(1H)-酮(1.05g，2.4mmol)/3.5mLTHF的悬浮液处理。
搅拌0.5小时后，滴加硼酸三甲酯(1.35ml，12.1mmol )并将反应混合物再搅拌3.5小时，之后添加MeOH(12ml)淬灭而得到粗制的[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二
氢吡啶-3-基]硼酸二甲酯的溶液，其直接用于随后的步骤。LC/MS (M+H)+ 398。
[0135] 将来自之前步骤的粗制的[5-(苄氧基)-1-(联苯-3-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸二甲酯(2.4mmol)/THF/MeOH与10%Pd/C(52mg，0.49mmol)的溶液在
H2(1atm)下搅拌18小时。将反应混合物用MeOH (20ml)稀释，通过Celite垫过滤(MeOH洗涤)，并且在减压下浓缩。残余物用DMF(10ml)与0.5M HCl水溶液(0.4ml)稀释并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05% TFA，级分冻干)纯化而得到[1-(联苯-3-基)-5-羟基- 4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸。 ¹H NMR (599 MHz, DMSO,
75 ℃): δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 7.79-7.74 (m, 3 H); 7.67-7.61 (m, 1 H); 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.46-7.38 (m, 1 H)。HRMS (ES) 理论值(M+H)+ = 308.1089, 实测值308.1092。
H2(1atm)下搅拌18小时。将反应混合物用MeOH (20ml)稀释，通过Celite垫过滤(MeOH洗涤)，并且在减压下浓缩。残余物用DMF(10ml)与0.5M HCl水溶液(0.4ml)稀释并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05% TFA，级分冻干)纯化而得到[1-(联苯-3-基)-5-羟基- 4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]硼酸。 ¹H NMR (599 MHz, DMSO,
75 ℃): δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 7.79-7.74 (m, 3 H); 7.67-7.61 (m, 1 H); 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.46-7.38 (m, 1 H)。HRMS (ES) 理论值(M+H)+ = 308.1089, 实测值308.1092。
[0136] 实施例72-氯-3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮 (7)
3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮
在235℃将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(68.9g，280mmol)添加至300mL的
喹啉中并在回流下加热混合物30分钟。将混合物冷却至室温并浓缩而得到残余物，将其通
1
过硅胶色谱提纯而得到3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮。H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.40(d, +
J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H). MS (M+H) 203.0。
3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮
在235℃将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(68.9g，280mmol)添加至300mL的
喹啉中并在回流下加热混合物30分钟。将混合物冷却至室温并浓缩而得到残余物，将其通
1
过硅胶色谱提纯而得到3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮。H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.40(d, +
J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H). MS (M+H) 203.0。
[0137] 3-羟基-4H-吡喃-4-酮将3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(35.8g，177mmol)/350ml 4N HCl水溶液的悬浮液在回
流下搅拌2小时。 冷却至室温后，将混合物浓缩而得到粗制的3-羟基-4H-吡喃-4-酮，其用于下一步而无需进一步提纯。1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 8.04 (m, 2H), 6.35(d, J=5.6 Hz, 1H)。
流下搅拌2小时。 冷却至室温后，将混合物浓缩而得到粗制的3-羟基-4H-吡喃-4-酮，其用于下一步而无需进一步提纯。1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 8.04 (m, 2H), 6.35(d, J=5.6 Hz, 1H)。
[0138] 3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-吡喃-4-酮将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(19.8g，177mmol)， PMBCl(33.26g，212mmol)，K2CO3(48.9g，
354mmol)与200ml DMF的混合物在100℃搅拌2小时。 在冷却至室温后，将混合物倒
入600ml的水中并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥而得到50g的深色油，将其通过硅胶色谱提纯而得到3-[(4-甲氧基苄基)氧
1
基]-4H-吡喃-4-酮。H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.99 (s, +
2H), 3.78 (s, 3H). MS (M+H) 233.0。
354mmol)与200ml DMF的混合物在100℃搅拌2小时。 在冷却至室温后，将混合物倒
入600ml的水中并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥而得到50g的深色油，将其通过硅胶色谱提纯而得到3-[(4-甲氧基苄基)氧
1
基]-4H-吡喃-4-酮。H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.99 (s, +
2H), 3.78 (s, 3H). MS (M+H) 233.0。
[0139] 3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮将3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-吡喃-4-酮(6.2g，26.7mmol)与120ml的NH3·H2O
的悬浮液在玻璃管中密封，并将该混合物在100℃搅拌。18小时后，将反应混合物过滤并用
1
MeOH洗涤收集的固体而得到3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。H-NMR (DMSO,
400 MHz) δ 11.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, +
2H), 6.90 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.88(s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (M+H) 232.0。
的悬浮液在玻璃管中密封，并将该混合物在100℃搅拌。18小时后，将反应混合物过滤并用
1
MeOH洗涤收集的固体而得到3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。H-NMR (DMSO,
400 MHz) δ 11.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, +
2H), 6.90 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.88(s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (M+H) 232.0。
[0140] 2-氟-3-碘吡啶将2-氟吡啶(48.5g，0.5mol)/THF(200ml)缓慢添加至-78℃的LDA(0.50mol)/无水
THF(800ml)溶液。在添加碘(127g，0.50mol)/THF(40ml)之前，将所得混合物在-78℃搅拌
4小时。在-78℃继续搅拌2小时，之后通过添加水(20mL)使反应淬灭。升温至0℃后，添加补给水(150ml)并使混合物与固体硫代硫酸钠进行还原后处理。混合物用Et2O萃取，用
1
MgSO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱提纯而得到2-氟-3-碘吡啶。H-NMR (CDCl3, +
400 MHz) δ 8.10(m, 2H), 6.90 (m, 1H). MS (M+H) 223.9。
THF(800ml)溶液。在添加碘(127g，0.50mol)/THF(40ml)之前，将所得混合物在-78℃搅拌
4小时。在-78℃继续搅拌2小时，之后通过添加水(20mL)使反应淬灭。升温至0℃后，添加补给水(150ml)并使混合物与固体硫代硫酸钠进行还原后处理。混合物用Et2O萃取，用
1
MgSO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱提纯而得到2-氟-3-碘吡啶。H-NMR (CDCl3, +
400 MHz) δ 8.10(m, 2H), 6.90 (m, 1H). MS (M+H) 223.9。
[0141] 2-氟-4-碘吡啶在-78℃在氮气气氛下将n-BuLi(122ml，305mmol)添加至二异丙胺(30.81g，
305mmol)/600ml无水THF中。搅拌30分钟后，逐滴加入2-氟-3-碘吡啶(68.02g，
305mmol)/THF(150ml)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。添加水(50ml)来在-78℃淬灭反应并在升温至室温后添加另外的100ml的水。混合物用Et2O (2×)萃取，并将合并的
1
有机层用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱提纯而得到2-氟-4-碘吡啶。H-NMR (CDCl3, 400 +
MHz) δ 7.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H). MS (M+H) 223.9。
305mmol)/600ml无水THF中。搅拌30分钟后，逐滴加入2-氟-3-碘吡啶(68.02g，
305mmol)/THF(150ml)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。添加水(50ml)来在-78℃淬灭反应并在升温至室温后添加另外的100ml的水。混合物用Et2O (2×)萃取，并将合并的
1
有机层用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱提纯而得到2-氟-4-碘吡啶。H-NMR (CDCl3, 400 +
MHz) δ 7.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H). MS (M+H) 223.9。
[0142] 4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮将3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮(7.30g，31.6mmol)，2-氟- 4-碘吡
啶(10.56g，47.35mmol)，和K2CO3(10.9g，79mmol)在DMSO(80mL)中的混合物在80℃加热过夜。 将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物用EtOAc洗涤并过滤，干燥收集的固体而得到4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)
1
氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.41 (dd, J=8.0, 2.4 Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.81 (dd, J=4.0, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (s, +
3H). MS (M+H) 435.1。
啶(10.56g，47.35mmol)，和K2CO3(10.9g，79mmol)在DMSO(80mL)中的混合物在80℃加热过夜。 将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物用EtOAc洗涤并过滤，干燥收集的固体而得到4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)
1
氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.41 (dd, J=8.0, 2.4 Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.81 (dd, J=4.0, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (s, +
3H). MS (M+H) 435.1。
[0143] {3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氧代-4H-1,2'-联吡啶-4'-基}硼酸将4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮(5.6g，12.9mmol)，联硼
酸频那醇酯(4.91g，19.3mmol)，KOAc(2.53g，25.8mmol)，和Pd(dppf)Cl2(0.6g)在1,4-二氧杂环己烷(100ml)中的混合物加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩得到残余物，将其通过制备HPLC提纯而得到{3-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-4H-1,2'-联
1
吡啶-4'-基}硼酸。H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.61(s, 1H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H),
8.437 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34(d, J=7.6 +
Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (M+H) 353.2。
酸频那醇酯(4.91g，19.3mmol)，KOAc(2.53g，25.8mmol)，和Pd(dppf)Cl2(0.6g)在1,4-二氧杂环己烷(100ml)中的混合物加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩得到残余物，将其通过制备HPLC提纯而得到{3-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-4H-1,2'-联
1
吡啶-4'-基}硼酸。H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.61(s, 1H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H),
8.437 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34(d, J=7.6 +
Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (M+H) 353.2。
[0144] 3-(4-甲氧基-苄氧基)-4'-苯基-[1,2']联吡啶-4-酮向20mL微波小瓶(Biotage)中添加{3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氧代-4H-1,2'-联
吡啶-4'-基}硼酸(300mg，0.85mmol)，碘代苯(348mg，1.70mmol)，碳酸铯(6ml的1.0 M水溶液，6.0mmol)，和69.6mg(0.085mmol) 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。将小瓶密封并在135℃在微波辐照下将反应混合物加热15分钟，然后冷却。
分离有机层，用5mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，
0 - 10% MeOH/EtOAc梯度)提纯得到3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4'-苯基-4H-1,2’-联吡啶-4-酮。LCMS (M+H)+ = 385.4。
吡啶-4'-基}硼酸(300mg，0.85mmol)，碘代苯(348mg，1.70mmol)，碳酸铯(6ml的1.0 M水溶液，6.0mmol)，和69.6mg(0.085mmol) 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。将小瓶密封并在135℃在微波辐照下将反应混合物加热15分钟，然后冷却。
分离有机层，用5mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，
0 - 10% MeOH/EtOAc梯度)提纯得到3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4'-苯基-4H-1,2’-联吡啶-4-酮。LCMS (M+H)+ = 385.4。
[0145] 2-氯-3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮 (7)向在0℃的2,2,6,6-四甲基哌啶(0.5ml，2.96mmol)/14.5mLTHF的溶液中添加正丁
基锂(1.19ml的2.5M己烷溶液，2.97mmol)。 添加完成后，使反应混合物升温至室温并经由注射器将5mL的所得溶液转移至新的烧瓶。冷却至-78℃后，添加3-(4-甲氧基-苄氧基)-4'-苯基-[1,2']联吡啶-4-酮(0.12g，0.31mmol)/最小体积的THF的溶液并使所得的混合物升温至0℃达5分钟，此刻通过注射器除去大约一半的反应混合物，并在-78℃添加至N-氯琥珀酰亚胺(0.05g，0.37mmol) /THF的搅拌悬浮液。添加后，使所得的混合物升温至室温，之后用乙酸乙酯(10ml)稀释，用饱和的硫代硫酸钠水溶液(4ml)，水(4ml)洗涤，并浓缩。将所得的残余物溶于1ml的TFA并在真空浓缩前静置5分钟。 通过自动质量引导的HPLC纯化得到2-氯-3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮的TFA盐。¹H NMR
(499 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 5.25 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 1.55 Hz, 1 H);
7.99-7.91 (m, 4 H); 7.59-7.52 (m, 3 H); 6.33 (d, J = 7.46 Hz, 1 H). HRMS (FT/ICR)理论值(M+H)+ 299.0582，实测值 299.0585。
基锂(1.19ml的2.5M己烷溶液，2.97mmol)。 添加完成后，使反应混合物升温至室温并经由注射器将5mL的所得溶液转移至新的烧瓶。冷却至-78℃后，添加3-(4-甲氧基-苄氧基)-4'-苯基-[1,2']联吡啶-4-酮(0.12g，0.31mmol)/最小体积的THF的溶液并使所得的混合物升温至0℃达5分钟，此刻通过注射器除去大约一半的反应混合物，并在-78℃添加至N-氯琥珀酰亚胺(0.05g，0.37mmol) /THF的搅拌悬浮液。添加后，使所得的混合物升温至室温，之后用乙酸乙酯(10ml)稀释，用饱和的硫代硫酸钠水溶液(4ml)，水(4ml)洗涤，并浓缩。将所得的残余物溶于1ml的TFA并在真空浓缩前静置5分钟。 通过自动质量引导的HPLC纯化得到2-氯-3-羟基-4'-苯基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮的TFA盐。¹H NMR
(499 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 5.25 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 1.55 Hz, 1 H);
7.99-7.91 (m, 4 H); 7.59-7.52 (m, 3 H); 6.33 (d, J = 7.46 Hz, 1 H). HRMS (FT/ICR)理论值(M+H)+ 299.0582，实测值 299.0585。
[0146] 实施例83-羟基-6'-(1H-吲唑-4-基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮 (8)
6'-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
将3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮(2.31g，10mmol)，2,6-二溴吡啶
(4.74g，20mmol)，和K2CO3(3.45g，25mmol)在DMSO中的混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，通过过滤除去固体并通过快速色谱提纯DMSO溶液而得到6'-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ 8.42 (dd, J = 7.7,
2.4 Hz, 1 H); 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.03-7.96 (m, 1 H); 7.96-7.89 (m, 1 H); 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 5.03 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H). 264.1; MS +
(M+H) 387。
6'-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
将3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮(2.31g，10mmol)，2,6-二溴吡啶
(4.74g，20mmol)，和K2CO3(3.45g，25mmol)在DMSO中的混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，通过过滤除去固体并通过快速色谱提纯DMSO溶液而得到6'-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ 8.42 (dd, J = 7.7,
2.4 Hz, 1 H); 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.03-7.96 (m, 1 H); 7.96-7.89 (m, 1 H); 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 5.03 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H). 264.1; MS +
(M+H) 387。
[0147] 3-羟基-6'-(1H-吲唑-4-基)-4H-1,2'-联吡啶-4-酮 (8)将6'-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮(40mg，0.1mmol)，1H-吲
唑-4-基硼酸(32.5mg，0.2mmol)，和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(4mg)在THF(2ml)与1M Cs2CO3水溶液(1ml)中的混合物在微波辐照下在160℃加热
10分钟。冷却到室温后，分离THF层与水层并用THF(2×2mL)萃取水溶液。用QuadraPure TU树脂(Aldrich)处理合并的THF溶液1小时并且过滤。浓缩收集的THF溶液。将浓缩的残余物溶于TFA-DCM(1:1，1ml)并搅拌1小时。将TFA-DCM溶液浓缩并通过LCMS提纯残余物而得到3-羟基-6'-(1H-吲唑-4-基)-4H-1,2'-联吡啶-4-酮(TFA盐)。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.60-8.55 (m, 2 H); 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.18 (t, J =
7.9 Hz, 1 H); 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.50 + +
(d, J = 7.6 Hz, 1 H); LC/MS (M+H) 305; HRMS 理论值 (C17H12N4O2+H) 305.1033, 实测值305.1032。
唑-4-基硼酸(32.5mg，0.2mmol)，和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(4mg)在THF(2ml)与1M Cs2CO3水溶液(1ml)中的混合物在微波辐照下在160℃加热
10分钟。冷却到室温后，分离THF层与水层并用THF(2×2mL)萃取水溶液。用QuadraPure TU树脂(Aldrich)处理合并的THF溶液1小时并且过滤。浓缩收集的THF溶液。将浓缩的残余物溶于TFA-DCM(1:1，1ml)并搅拌1小时。将TFA-DCM溶液浓缩并通过LCMS提纯残余物而得到3-羟基-6'-(1H-吲唑-4-基)-4H-1,2'-联吡啶-4-酮(TFA盐)。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.60-8.55 (m, 2 H); 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.18 (t, J =
7.9 Hz, 1 H); 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.50 + +
(d, J = 7.6 Hz, 1 H); LC/MS (M+H) 305; HRMS 理论值 (C17H12N4O2+H) 305.1033, 实测值305.1032。
[0148] 实施例94'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
(9)
3'-氟-4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
向20mL微波小瓶(Biotage)中添加0.70g(3.03mmol)3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮，1.26g(9.08mmol)碳酸钾，1.10g(4.54mmol)2,3-二氟-4-碘吡啶与15mL DMSO。 形成黄色悬浮液并将小瓶密封并在加热块上在85℃加热48小时。冷却悬浮液，用乙酸乙酯稀释，并用10mL盐水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至硅胶上。通过快速色谱(硅胶，0-100%己烷/EtOAc梯度，随后10% MeOH/EtOAc)提纯得到黄色固体的+
3'-氟-4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。LCMS (M+H) 453.3。
(9)
3'-氟-4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
向20mL微波小瓶(Biotage)中添加0.70g(3.03mmol)3-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮，1.26g(9.08mmol)碳酸钾，1.10g(4.54mmol)2,3-二氟-4-碘吡啶与15mL DMSO。 形成黄色悬浮液并将小瓶密封并在加热块上在85℃加热48小时。冷却悬浮液，用乙酸乙酯稀释，并用10mL盐水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至硅胶上。通过快速色谱(硅胶，0-100%己烷/EtOAc梯度，随后10% MeOH/EtOAc)提纯得到黄色固体的+
3'-氟-4'-碘-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮。LCMS (M+H) 453.3。
[0149] 4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮
向5mL 微 波 小 瓶(Biotage) 中 的132mg(0.292mmol)3'- 氟-4'- 碘-3-[(4- 甲
氧苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮/2mLTHF的室温溶液中添加253mg(0.584
mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷
基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1ml 1.0M碳酸铯(1.0mmol)，和23.8mg(0.029mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。将小瓶密封并在135℃在微波辐照下将反应混合物加热15分钟，然后冷却。分离有机层，用1ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在Quadrapure TU 树脂 (Aldrich)上搅拌，在真空中浓缩，并使用而无需进一步提纯。
向5mL 微 波 小 瓶(Biotage) 中 的132mg(0.292mmol)3'- 氟-4'- 碘-3-[(4- 甲
氧苄基)氧基]-4H-1,2'-联吡啶-4-酮/2mLTHF的室温溶液中添加253mg(0.584
mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷
基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1ml 1.0M碳酸铯(1.0mmol)，和23.8mg(0.029mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。将小瓶密封并在135℃在微波辐照下将反应混合物加热15分钟，然后冷却。分离有机层，用1ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在Quadrapure TU 树脂 (Aldrich)上搅拌，在真空中浓缩，并使用而无需进一步提纯。
[0150] 4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联吡啶-4-酮 (9)
向包含4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联吡
啶-4-酮的10mL圆底烧瓶中添加2mL 1:1(v/v)的二氯甲烷：三氟乙酸并将溶液在室温下搅拌30分钟。在氮气物流下浓缩并通过反相HPLC提纯(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加
0.05%TFA)得到4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联
吡啶-4-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 8.43 (s,
1 H); 8.09-8.04 (m, 1 H); 7.75 (dd, J = 4.9, 4.5 Hz, 1 H); 7.69 (m, 2 H);
6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1 H); 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). HRMS (FT/ICR) 理论值+
357.0549 (M+H)=357.0551(实测值)。
向包含4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联吡
啶-4-酮的10mL圆底烧瓶中添加2mL 1:1(v/v)的二氯甲烷：三氟乙酸并将溶液在室温下搅拌30分钟。在氮气物流下浓缩并通过反相HPLC提纯(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加
0.05%TFA)得到4'-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3'-氟-3-羟基-4H-1,2'-联
吡啶-4-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 8.43 (s,
1 H); 8.09-8.04 (m, 1 H); 7.75 (dd, J = 4.9, 4.5 Hz, 1 H); 7.69 (m, 2 H);
6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1 H); 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). HRMS (FT/ICR) 理论值+
357.0549 (M+H)=357.0551(实测值)。
[0151] 实施例101-[1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
(10)
1H-苯并咪唑-4-胺
将4-硝基-1H-苯并咪唑在HOAc(100ml)中用1g10%Pd/C氢化(48psi)3小时。粗
混合物通过Celite垫过滤，用MeOH洗涤，并浓缩。残余物吸收于2M HCl水溶液并施加于Phenomenex Strata-X-C离子交换柱(5g)。用H2O与MeOH洗涤柱子。洗涤物包含另外的材料并施加于另一个Strata X-C离子交换柱(5g)。用H2O与MeOH洗涤柱子。包含产物的每个柱子分别用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤并按级分收集产物。将收集的级分浓缩而得到深
1
红固体的1H-苯并咪唑-4-胺。H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.10 (bs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 6.34 (d, J =
7.57 Hz, 1 H), 5.16 (bs, 2 H)。
(10)
1H-苯并咪唑-4-胺
将4-硝基-1H-苯并咪唑在HOAc(100ml)中用1g10%Pd/C氢化(48psi)3小时。粗
混合物通过Celite垫过滤，用MeOH洗涤，并浓缩。残余物吸收于2M HCl水溶液并施加于Phenomenex Strata-X-C离子交换柱(5g)。用H2O与MeOH洗涤柱子。洗涤物包含另外的材料并施加于另一个Strata X-C离子交换柱(5g)。用H2O与MeOH洗涤柱子。包含产物的每个柱子分别用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤并按级分收集产物。将收集的级分浓缩而得到深
1
红固体的1H-苯并咪唑-4-胺。H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.10 (bs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 6.34 (d, J =
7.57 Hz, 1 H), 5.16 (bs, 2 H)。
[0152] 5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-4H-吡喃-4-酮在室温向5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(18.5g，80mmol)/Et2O(130ml)
的悬浮液中添加SOCl2(18ml，110mmol)并将该混合物搅拌1小时。 将反应混合物倒在冰-水上并添加更多的Et2O。然后收集Et2O相并用Et2O萃取水相两次，用盐水洗涤合并的Et2O层，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯而得到5-(苄氧基)-2-(氯
1
甲基)-4H-吡喃-4-酮。HNMR (DMSO, 400 MHZ) δ8.27 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), +
6.55 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.65 (s, 2H)。MS (M+H) 250.1/252.1。
的悬浮液中添加SOCl2(18ml，110mmol)并将该混合物搅拌1小时。 将反应混合物倒在冰-水上并添加更多的Et2O。然后收集Et2O相并用Et2O萃取水相两次，用盐水洗涤合并的Et2O层，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯而得到5-(苄氧基)-2-(氯
1
甲基)-4H-吡喃-4-酮。HNMR (DMSO, 400 MHZ) δ8.27 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), +
6.55 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.65 (s, 2H)。MS (M+H) 250.1/252.1。
[0153] 5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮在室温向5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-4H-吡喃-4-酮(110 g，0.44mol)/饱和NH4Cl水
溶液(1L)的悬浮液添加Zn粉末(58.5g，0.9mol)并将该混合物在70℃搅拌2小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，收集EtOAc相并用EtOAc萃取水相两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯而得到40g(42%)的5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮。
溶液(1L)的悬浮液添加Zn粉末(58.5g，0.9mol)并将该混合物在70℃搅拌2小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，收集EtOAc相并用EtOAc萃取水相两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯而得到40g(42%)的5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮。
[0154] 1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮及1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮及
将5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(450mg，2.081mmol)与1H-苯并咪唑-4-胺
(279mg，2.095mmol)在微波小瓶中吸收于40%HOAc/H2O(10ml)。 密封小瓶并通过微波辐射将混合物加热至140℃达30分钟。LC/MS表明反应不完全。通过微波辐射将混合物加热至
200℃达30分钟。LC/MS表明反应不完全。通过微波辐射将混合物加热至170℃达1小时。
将混合物浓缩。粗制材料通过制备反相HPLC(30x150mm Waters Sunfire(0.1%TFA)，5-35% ACN/水，20分钟，50mL/min，2次注射)纯化。分别收集包含每一个化合物的级分，然后施加于独立的Phenomenex Strata-X-C离子交换柱(5g)。每个柱子用H2O与MeOH洗涤(丢弃)，然后用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤(收集)。对每一个收集的级分分别浓缩而得到以下的标题化合物：
1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮: 棕褐色固体， LC/
1
MS rt=1.24 min, H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (bs, 1 H), 8.33 (s, 1 H),
7.72 (bs, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 7.41-7.25 (m, 7 H), 6.26 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 1.92 (s, 3 H)。
将5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(450mg，2.081mmol)与1H-苯并咪唑-4-胺
(279mg，2.095mmol)在微波小瓶中吸收于40%HOAc/H2O(10ml)。 密封小瓶并通过微波辐射将混合物加热至140℃达30分钟。LC/MS表明反应不完全。通过微波辐射将混合物加热至
200℃达30分钟。LC/MS表明反应不完全。通过微波辐射将混合物加热至170℃达1小时。
将混合物浓缩。粗制材料通过制备反相HPLC(30x150mm Waters Sunfire(0.1%TFA)，5-35% ACN/水，20分钟，50mL/min，2次注射)纯化。分别收集包含每一个化合物的级分，然后施加于独立的Phenomenex Strata-X-C离子交换柱(5g)。每个柱子用H2O与MeOH洗涤(丢弃)，然后用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤(收集)。对每一个收集的级分分别浓缩而得到以下的标题化合物：
1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮: 棕褐色固体， LC/
1
MS rt=1.24 min, H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (bs, 1 H), 8.33 (s, 1 H),
7.72 (bs, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 7.41-7.25 (m, 7 H), 6.26 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 1.92 (s, 3 H)。
[0155] 1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮: 棕褐色固体, LC/1
MS rt = 0.47 min, H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.88 (bs, 1 H), 8.32 (s, 1 H),
7.70 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.38-7.25 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 1.92 (s, 3 H)。
MS rt = 0.47 min, H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.88 (bs, 1 H), 8.32 (s, 1 H),
7.70 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.38-7.25 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 1.92 (s, 3 H)。
[0156] 1-[1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮将1-(1H-苯并咪唑-4-基)-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(30mg，0.124mmol)与2-氯-6-氟苄基溴化物(20μl，0.146mmol)在DMF(0.5ml)中合并，然后加热至100℃。在
3小时后LC/MS表明反应不完全。 将混合物冷却至室温并添加10 μL的2-氯-6-氟苄
基溴化物。将混合物加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并直接通过制备反相HPLC(20x150mm Waters Sunfire(0.1%TFA)，5-40%ACN/水，20分钟，20mL/min)纯化。收集包含产物的级分，然后施加于Phenomenex Strata-X-C离子交换柱。柱子用H2O与MeOH洗涤(丢弃)，然后用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤(收集)。将收集的级分浓缩而得到灰白色固体
1
的1-[1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。H
NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52-7.29 +
(m, 6 H), 6.24 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H). HRMS (ESI) 理论值(M+H)= 384.0910, 实测值384.0913。
3小时后LC/MS表明反应不完全。 将混合物冷却至室温并添加10 μL的2-氯-6-氟苄
基溴化物。将混合物加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并直接通过制备反相HPLC(20x150mm Waters Sunfire(0.1%TFA)，5-40%ACN/水，20分钟，20mL/min)纯化。收集包含产物的级分，然后施加于Phenomenex Strata-X-C离子交换柱。柱子用H2O与MeOH洗涤(丢弃)，然后用10%浓缩NH4OH/MeOH洗涤(收集)。将收集的级分浓缩而得到灰白色固体
1
的1-[1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。H
NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52-7.29 +
(m, 6 H), 6.24 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H). HRMS (ESI) 理论值(M+H)= 384.0910, 实测值384.0913。
[0157] 实施例111-联苯-3-基-2-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟乙基]-5-羟基吡
啶-4(1H)-酮 (11)
5-(苄氧基)-1-联苯-3-基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
向6.6g(30.5mmol)5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮/150mL30%AcOH的悬浮液
中添加7.5g(45.8mmol)间氨基联苯。将反应混合物在160℃加热18小时，然后冷却至室温，用300mLEtOAc萃取，用盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(330g硅胶，0-20% +
MeOH:EtOAc)纯化得到5-(苄氧基)-1-联苯-3-基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。LCMS (M+H) = 368.3。
啶-4(1H)-酮 (11)
5-(苄氧基)-1-联苯-3-基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
向6.6g(30.5mmol)5-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮/150mL30%AcOH的悬浮液
中添加7.5g(45.8mmol)间氨基联苯。将反应混合物在160℃加热18小时，然后冷却至室温，用300mLEtOAc萃取，用盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(330g硅胶，0-20% +
MeOH:EtOAc)纯化得到5-(苄氧基)-1-联苯-3-基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。LCMS (M+H) = 368.3。
[0158] 1-联苯-3-基-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮将6.0g(16.3mmol)5-(苄氧基)-1-联苯-3-基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮悬浮于150mL
4N HCl水溶液中。将反应混合物在140℃加热18小时，然后冷却至室温，在真空中浓缩，悬浮于CH2Cl2中，并通过过滤收集而得到1-联苯-3-基-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。
LCMS (M+H)+ = 278.2。
4N HCl水溶液中。将反应混合物在140℃加热18小时，然后冷却至室温，在真空中浓缩，悬浮于CH2Cl2中，并通过过滤收集而得到1-联苯-3-基-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。
LCMS (M+H)+ = 278.2。
[0159] 1-联苯-3-基-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基吡啶-4(1H)-酮向4.8g(17.4mmol)1-联苯-3-基-5-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮/150mlDMF的溶液
中添加4.1g(26.1mmol)PMBCl，和12.0g(87.0mmol) K2CO3。将反应在室温搅拌2小时，其后添加水并形成沉淀物。通过过滤收集固体并通过快速色谱(100g硅胶，0-20% MeOH:EtOAc)提纯而得到1-联苯-3-基-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR
δ (ppm)(DMSO-d6): 7.84 (1 H, d, J = 7.86 Hz), 7.77 (2 H, d, J = 7.71 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, t, J = 7.84 Hz), 7.53-7.47 (3 H, m), 7.46-7.39 (2 H, m),
7.38-7.30 (3 H, m), 6.93 (2 H, d, J = 8.32 Hz), 6.23 (1 H, s), 4.89 (2 H, s), +
3.77-3.70 (3 H, m), 2.03 (3 H, s). LCMS (M+H) = 398.3。
中添加4.1g(26.1mmol)PMBCl，和12.0g(87.0mmol) K2CO3。将反应在室温搅拌2小时，其后添加水并形成沉淀物。通过过滤收集固体并通过快速色谱(100g硅胶，0-20% MeOH:EtOAc)提纯而得到1-联苯-3-基-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-甲基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR
δ (ppm)(DMSO-d6): 7.84 (1 H, d, J = 7.86 Hz), 7.77 (2 H, d, J = 7.71 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, t, J = 7.84 Hz), 7.53-7.47 (3 H, m), 7.46-7.39 (2 H, m),
7.38-7.30 (3 H, m), 6.93 (2 H, d, J = 8.32 Hz), 6.23 (1 H, s), 4.89 (2 H, s), +
3.77-3.70 (3 H, m), 2.03 (3 H, s). LCMS (M+H) = 398.3。
[0160] 1-联苯-3-基-2-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟乙基]-5-羟基吡啶-4(1H)-酮 (11)
向25mg(0.063mmol)1- 联 苯-3- 基 -5-[(4-甲 氧 苄 基 )氧 基 ]-2-甲 基 吡
啶-4(1H)-酮/1.2mLTHF的溶液中添加94μL(0.094mmol)1M LiHMDS/THF。 30秒后，添加
9.8mg(0.063mmol)5-氟-2-甲氧基烟醛(nicotinaldehyde)。用2mL的水淬灭反应，用6 ml的EtOAc萃取，并且有机层在真空中浓缩。将残余物溶于1mLCH2Cl2并添加1ml TFA。将溶液在真空中浓缩并通过反相HPLC提纯而得到1-联苯-3-基-2-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟乙基]-5-羟基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.00-7.90 (2 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.78 (3 H, d, J = 8.48 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.95 Hz),
7.52 (3 H, t, J = 7.96 Hz), 7.47-7.39 (2 H, m), 6.79 (1 H, s), 4.73 (1 H, s),
2.94 (2 H, d, J = 16.33 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 2.54 (3 H, s). HRMS +
(ESI 正) 理论值 (M+H) 433.1558， 实测值433.1562。
向25mg(0.063mmol)1- 联 苯-3- 基 -5-[(4-甲 氧 苄 基 )氧 基 ]-2-甲 基 吡
啶-4(1H)-酮/1.2mLTHF的溶液中添加94μL(0.094mmol)1M LiHMDS/THF。 30秒后，添加
9.8mg(0.063mmol)5-氟-2-甲氧基烟醛(nicotinaldehyde)。用2mL的水淬灭反应，用6 ml的EtOAc萃取，并且有机层在真空中浓缩。将残余物溶于1mLCH2Cl2并添加1ml TFA。将溶液在真空中浓缩并通过反相HPLC提纯而得到1-联苯-3-基-2-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟乙基]-5-羟基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.00-7.90 (2 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.78 (3 H, d, J = 8.48 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.95 Hz),
7.52 (3 H, t, J = 7.96 Hz), 7.47-7.39 (2 H, m), 6.79 (1 H, s), 4.73 (1 H, s),
2.94 (2 H, d, J = 16.33 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 2.54 (3 H, s). HRMS +
(ESI 正) 理论值 (M+H) 433.1558， 实测值433.1562。
[0161] 实施例121-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟基-3-苯基
丙-2-炔-1-基)吡啶-4(1H)-酮(12)
5-苄氧基-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮
向化合物5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮(46.5g，0.2mol)/HCl水溶液(0.25N，
500ml)的悬浮液中添加3-溴苯基胺(37.8g，0.22mol)。 将所得的混合物在回流下加热
16小时。将反应混合物冷却并且浓缩而得到残余物，将其通过硅胶色谱用EtOAc：MeOH/20：
1洗脱提纯而得到浅色固体的苄氧基-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮。¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81(m, 1H),
7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (s, +
2H). ESI (M+H) 386.0/388.0。
丙-2-炔-1-基)吡啶-4(1H)-酮(12)
5-苄氧基-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮
向化合物5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮(46.5g，0.2mol)/HCl水溶液(0.25N，
500ml)的悬浮液中添加3-溴苯基胺(37.8g，0.22mol)。 将所得的混合物在回流下加热
16小时。将反应混合物冷却并且浓缩而得到残余物，将其通过硅胶色谱用EtOAc：MeOH/20：
1洗脱提纯而得到浅色固体的苄氧基-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮。¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81(m, 1H),
7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (s, +
2H). ESI (M+H) 386.0/388.0。
[0162] 1-(3-溴-苯基)-5-羟基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮将苄氧基-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(44g，114mmol)/800ml HCl水
溶液(4N)的悬浮液在回流下搅拌2小时。 冷却至室温后，用EtOAc萃取混合物三次。将水溶液浓缩而得到28.5g的1-(3-溴-苯基)-5-羟基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(75.2%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (m,
1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.16 (s, 2H). ESI (M+H)+ 295.9/297.9。
溶液(4N)的悬浮液在回流下搅拌2小时。 冷却至室温后，用EtOAc萃取混合物三次。将水溶液浓缩而得到28.5g的1-(3-溴-苯基)-5-羟基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(75.2%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (m,
1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.16 (s, 2H). ESI (M+H)+ 295.9/297.9。
[0163] 1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮向1-(3-溴-苯基)-5-羟基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮与K2CO3(5.17g，37.5mmol)
在50ml DMF中的混合物中逐滴添加2.35g的PMBCl(15mmol)，将反应混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物倒入200ml的水中并用EtOAc(50ml)萃取三次。将合并的有机层用水，盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。在真空中除去大部分挥发物，收集所得的固体并且用EtOAc洗涤而得到1-(3-溴苯基)-2-羟甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡
啶-4-酮。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.32 (s, +
1H), 5.46 (s, 1H)，4.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). ESI (M+H) 415.9/417.9。
在50ml DMF中的混合物中逐滴添加2.35g的PMBCl(15mmol)，将反应混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物倒入200ml的水中并用EtOAc(50ml)萃取三次。将合并的有机层用水，盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。在真空中除去大部分挥发物，收集所得的固体并且用EtOAc洗涤而得到1-(3-溴苯基)-2-羟甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡
啶-4-酮。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.32 (s, +
1H), 5.46 (s, 1H)，4.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). ESI (M+H) 415.9/417.9。
[0164] 1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-2-羟甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮
向三个20mL微波管的每一个中添加0.5g(1.2mmol)1-(3-溴-苯基)-2-羟甲
基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮，0.33g(0.45mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷加合物，0.51g(1.44mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3.6ml(3.6mmol)1M Cs2CO3水溶液，和10mLTHF。然后将小瓶盖上盖子并通过微波将每个加热至150℃达12分钟。冷却后，除去水层并在真空中浓缩有机物。通过自动快速色谱(40g硅胶筒，0-10% MeOH/EtOAc，30分钟)纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-2-羟
甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮。LCMS (M+H)+ 488.4。
向三个20mL微波管的每一个中添加0.5g(1.2mmol)1-(3-溴-苯基)-2-羟甲
基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮，0.33g(0.45mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷加合物，0.51g(1.44mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3.6ml(3.6mmol)1M Cs2CO3水溶液，和10mLTHF。然后将小瓶盖上盖子并通过微波将每个加热至150℃达12分钟。冷却后，除去水层并在真空中浓缩有机物。通过自动快速色谱(40g硅胶筒，0-10% MeOH/EtOAc，30分钟)纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-2-羟
甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮。LCMS (M+H)+ 488.4。
[0165] 1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛
向1.44g(2.95mmol)1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-2-羟甲
基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮/14.5ml DMSO的溶液中添加1.67g(5.90mmol) 邻碘酰基苯甲酸(99%)。 将该混合物在室温下搅拌4小时，然后用30ml的饱和硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3水溶液和水的1:1:1混合物缓慢稀释。 沉淀粗产物，通过过滤收集并在真空中干燥。通过自动快速色谱(40g硅胶筒，0-10% MeOH/EtOAc，30分钟)纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 7.81-7.59 (m, 6 H); 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 2 H); 6.93 (d, J = 8.32 Hz, 2 H); 6.87 (s, 1 H); 6.32 (d, J = 3.42 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 3.74 (s, 3 H)。
向1.44g(2.95mmol)1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-2-羟甲
基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡啶-4-酮/14.5ml DMSO的溶液中添加1.67g(5.90mmol) 邻碘酰基苯甲酸(99%)。 将该混合物在室温下搅拌4小时，然后用30ml的饱和硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3水溶液和水的1:1:1混合物缓慢稀释。 沉淀粗产物，通过过滤收集并在真空中干燥。通过自动快速色谱(40g硅胶筒，0-10% MeOH/EtOAc，30分钟)纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧
代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 7.81-7.59 (m, 6 H); 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 2 H); 6.93 (d, J = 8.32 Hz, 2 H); 6.87 (s, 1 H); 6.32 (d, J = 3.42 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 3.74 (s, 3 H)。
[0166] 1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔-1-基)吡啶-4(1H)-酮 (12)
向在-40℃的0.05g(0.01mmol)1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯
基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛/3mLTHF的溶液中添加1ml
苯基乙炔基溴化镁(1.0M，在THF中)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，之后添加1ml的水。将反应通过Isolute HM-N管重力过滤，将其用4mLEtOAc冲洗并将合并的有机层浓缩。将所得残余物溶于1mLTFA并在浓缩前使其在室温下静置5分钟。通过自动质量引导的HPLC纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟
基-3-苯基丙-2-炔-1-基)吡啶-4(1H)-酮。化合物在溶液中显示平衡的旋光异构。报道的NMR数据与主要的旋转异构体相关联。¹H NMR (500 MHz, CD3OD, 0℃): δ 8.26 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.89-7.78 (m, 3H); 7.71 (t, J = 8.59 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 3.49 Hz, 1H); 7.41-7.36 (m, 5H); 6.34 (d, J = 3.46 Hz, 1H); 5.45 (s, 1H). +
HRMS (FT/ICR) 理论值(M+H) 468.1109，实测值468.1109。
向在-40℃的0.05g(0.01mmol)1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-苯
基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲醛/3mLTHF的溶液中添加1ml
苯基乙炔基溴化镁(1.0M，在THF中)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，之后添加1ml的水。将反应通过Isolute HM-N管重力过滤，将其用4mLEtOAc冲洗并将合并的有机层浓缩。将所得残余物溶于1mLTFA并在浓缩前使其在室温下静置5分钟。通过自动质量引导的HPLC纯化而得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟
基-3-苯基丙-2-炔-1-基)吡啶-4(1H)-酮。化合物在溶液中显示平衡的旋光异构。报道的NMR数据与主要的旋转异构体相关联。¹H NMR (500 MHz, CD3OD, 0℃): δ 8.26 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.89-7.78 (m, 3H); 7.71 (t, J = 8.59 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 3.49 Hz, 1H); 7.41-7.36 (m, 5H); 6.34 (d, J = 3.46 Hz, 1H); 5.45 (s, 1H). +
HRMS (FT/ICR) 理论值(M+H) 468.1109，实测值468.1109。
[0167] 实施例131-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)-吡
啶-4(1H)-酮 (13)
(R)-1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮及
(S)-1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮
在- 30℃向1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲
醛(3.0g，7.25mmol)/无水THF(50ml)的溶液中逐滴添加MeMgBr(7.25ml的3M THF溶液，
21.8mmol )，在- 30℃搅拌反应混合物，然后升温至室温并搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至0℃，添加2mL水，并用乙酸乙酯稀释混合物。分离各层，干燥(MgSO4)有机级分，在减压下浓缩，并通过制备HPLC纯化而得到1.8g(58%)的1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。通过使用Chiral Technologies ChiralPak AD-H柱(25%MeOH/CO2，3cm直径×25cm长度，流速70mL/min，每次注射200mg)的外消
旋材料的SFC完成12.0g 1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮的手性拆分，得到(80%)的第一个洗脱的对映异构体与(79%)的第二个洗脱
1
的对映异构体。H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.51-7.41(m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31(m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, +
2H). MS (ESI) m/z (M+H) 430.1/432.1。
啶-4(1H)-酮 (13)
(R)-1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮及
(S)-1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮
在- 30℃向1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲
醛(3.0g，7.25mmol)/无水THF(50ml)的溶液中逐滴添加MeMgBr(7.25ml的3M THF溶液，
21.8mmol )，在- 30℃搅拌反应混合物，然后升温至室温并搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至0℃，添加2mL水，并用乙酸乙酯稀释混合物。分离各层，干燥(MgSO4)有机级分，在减压下浓缩，并通过制备HPLC纯化而得到1.8g(58%)的1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。通过使用Chiral Technologies ChiralPak AD-H柱(25%MeOH/CO2，3cm直径×25cm长度，流速70mL/min，每次注射200mg)的外消
旋材料的SFC完成12.0g 1-(3-溴苯基)-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮的手性拆分，得到(80%)的第一个洗脱的对映异构体与(79%)的第二个洗脱
1
的对映异构体。H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.51-7.41(m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31(m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, +
2H). MS (ESI) m/z (M+H) 430.1/432.1。
[0168] 1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)-氧基]吡啶-4(1H)-酮
向 250mL圆 底 烧 瓶 中 添 加 2.25g(5.23mmol) 的 1-(3-溴 苯 基 )-2-(1- 羟
乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮的第一个洗脱的对映异构体，
4.55g(10.46mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，和0.427g(0.523mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。烧瓶安装有冷凝器，被排空，并用氮气吹扫。重复三次排空，并添加50mlTHF与25ml1M碳酸铯水溶液。将反应混合物在85℃加热15小时。冷却后，分离有机层，用10mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-100%己烷-乙酸乙酯梯度，随后10%甲醇洗涤)纯化得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。
+
LCMS (M+H) 502.4。
向 250mL圆 底 烧 瓶 中 添 加 2.25g(5.23mmol) 的 1-(3-溴 苯 基 )-2-(1- 羟
乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮的第一个洗脱的对映异构体，
4.55g(10.46mmol)5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，和0.427g(0.523mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。烧瓶安装有冷凝器，被排空，并用氮气吹扫。重复三次排空，并添加50mlTHF与25ml1M碳酸铯水溶液。将反应混合物在85℃加热15小时。冷却后，分离有机层，用10mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-100%己烷-乙酸乙酯梯度，随后10%甲醇洗涤)纯化得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮。
+
LCMS (M+H) 502.4。
[0169] 1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)-吡啶-4(1H)-酮 (13)向 包 含 2.34g(4.66mmol)1-[3-(5- 氯-1H- 吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶-4- 基 ) 苯
基]-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮的100ml圆底烧瓶中添
加25ml 1:1(v/v)二氯甲烷：三氟乙酸并将溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩，通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化，并从SCX柱洗脱(50g，磺酸，用MeOH冲洗，用1N NH3/MeOH洗脱)得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)
苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (600 MHz, DMSO, 50℃): δ
11.96 (s, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 7.75 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.60-7.55 (m, 3 H); 7.34 (s, 1 H); 6.46 (s, 1 H); 6.29 (s,
1 H); 4.41 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). HRMS (FT/ICR) 理+
论值 (M+H) 382.0953，实测值 382.0955。
基]-2-(1-羟乙基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮的100ml圆底烧瓶中添
加25ml 1:1(v/v)二氯甲烷：三氟乙酸并将溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩，通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化，并从SCX柱洗脱(50g，磺酸，用MeOH冲洗，用1N NH3/MeOH洗脱)得到1-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)
苯基]-5-羟基-2-(1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (600 MHz, DMSO, 50℃): δ
11.96 (s, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 7.75 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.60-7.55 (m, 3 H); 7.34 (s, 1 H); 6.46 (s, 1 H); 6.29 (s,
1 H); 4.41 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). HRMS (FT/ICR) 理+
论值 (M+H) 382.0953，实测值 382.0955。
[0170] 实施例145-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮 (14)
2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮
向100mL圆底 烧瓶 中添 加4.20g(9.76mmol )的2-(1-羟乙 基)-1-(3-溴 苯
基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮，3.38g(19.52mmol)异喹啉-4-基硼酸，
0.75g(0.97mmol) 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。烧瓶安装有冷凝器，被排空，并用氮气吹扫。重复三次排空，并添加50mlTHF与40mL1M碳酸铯水溶液。将反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，分离有机层，用15mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在Quadrapure TU树脂(Aldrich)上搅拌，在真空中浓缩，并使用而无需进一步提+
纯。LCMS (M+H) 479.5。
2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮
向100mL圆底 烧瓶 中添 加4.20g(9.76mmol )的2-(1-羟乙 基)-1-(3-溴 苯
基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮，3.38g(19.52mmol)异喹啉-4-基硼酸，
0.75g(0.97mmol) 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯合钯(II)二氯甲烷络合物。烧瓶安装有冷凝器，被排空，并用氮气吹扫。重复三次排空，并添加50mlTHF与40mL1M碳酸铯水溶液。将反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，分离有机层，用15mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在Quadrapure TU树脂(Aldrich)上搅拌，在真空中浓缩，并使用而无需进一步提+
纯。LCMS (M+H) 479.5。
[0171] 5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮 (14)向包含2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]-5-[(4-甲氧苄基)氧基]吡
啶-4(1H)-酮的25mL圆底烧瓶中添加5mL 1:1(v/v)二氯甲烷：三氟乙酸，将溶液在室温搅拌30分钟并变成深红。在氮气物流下浓缩，通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化，并从SCX柱洗脱(50g，磺酸，用MeOH冲洗，用1N NH3/MeOH洗脱)得到5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (599
MHz, DMSO, 75℃): δ 9.35 (s, 1 H); 8.51 (s, 1 H); 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.77-7.69 (m, 3 H); 7.61 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。HRMS (FT/ICR) 理论值 359.1390， (M+H)+ 359.1395(实测值)。
啶-4(1H)-酮的25mL圆底烧瓶中添加5mL 1:1(v/v)二氯甲烷：三氟乙酸，将溶液在室温搅拌30分钟并变成深红。在氮气物流下浓缩，通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化，并从SCX柱洗脱(50g，磺酸，用MeOH冲洗，用1N NH3/MeOH洗脱)得到5-羟基-2-(1-羟乙基)-1-[3-(异喹啉-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (599
MHz, DMSO, 75℃): δ 9.35 (s, 1 H); 8.51 (s, 1 H); 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.77-7.69 (m, 3 H); 7.61 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。HRMS (FT/ICR) 理论值 359.1390， (M+H)+ 359.1395(实测值)。
[0172] 实施例155-羟基-1-[3-(喹啉-5-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮
(15)
1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮
向在0℃的1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲
醛(500mg，1.21mmol)/THF(5ml)的半悬浮液中添加(三氟甲基)三甲硅烷溶液(5.3mL的
0.5mL THF溶液)，随后添加氟化四丁铵溶液(0.1ml的1M THF溶液)。将反应混合物在
0℃搅拌1小时，然后通过添加水淬灭。然后将淬灭的反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水( 1x )洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(24 g硅胶，0-5%甲醇/二氯甲烷的线性梯度)纯化得到1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮。
(15)
1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮
向在0℃的1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲
醛(500mg，1.21mmol)/THF(5ml)的半悬浮液中添加(三氟甲基)三甲硅烷溶液(5.3mL的
0.5mL THF溶液)，随后添加氟化四丁铵溶液(0.1ml的1M THF溶液)。将反应混合物在
0℃搅拌1小时，然后通过添加水淬灭。然后将淬灭的反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水( 1x )洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(24 g硅胶，0-5%甲醇/二氯甲烷的线性梯度)纯化得到1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮。
[0173] 5-羟基-1-[3-(喹啉-5-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮 (15)向在氮气下的1-(3-溴苯基)-5-[(4-甲氧苄基)氧基]-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)
吡啶-4(1H)-酮(400mg，0.826mmol)，喹啉-5-基硼酸(171mg，0.991mmol)，三(3-磺酸苯基)膦水合物钠盐(79mg，0.124mmol)与乙酸钯(II)(9.27mg，0.041mmol)的混合物中添加DMF(6ml)，二异丙胺(0.353ml，2.478mmol)与水(1mL)。将反应混合物在60℃在氮气下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在半饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc (3×)萃取水溶液。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。
将所得残余物溶于CH2Cl2-TFA(1:1，6ml)，使其在室温下静置10分钟并且然后浓缩。通过制备HPLC(5-95% CH3CN/H2O，20分钟，添加0.05%TFA，C18 OBD Sunfire 30x150mm)进行纯化。
将期望的级分负载到Strata-X-C阳离子交换柱上。用水与MeOH洗涤柱子后，用5%NH4OH/MeOH洗脱柱子而得到棕褐色固体的5-羟基-1-[3-(喹啉-5-基)苯基]-2-(2,2,2-三
1
氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮(277mg，81%)。H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.97-8.96 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 28.8, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.28 (br m, 1H), 6.54 +
(d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H)。HRMS 理论值 (M+H) 413.1035, 实测值
413.1102。
吡啶-4(1H)-酮(400mg，0.826mmol)，喹啉-5-基硼酸(171mg，0.991mmol)，三(3-磺酸苯基)膦水合物钠盐(79mg，0.124mmol)与乙酸钯(II)(9.27mg，0.041mmol)的混合物中添加DMF(6ml)，二异丙胺(0.353ml，2.478mmol)与水(1mL)。将反应混合物在60℃在氮气下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在半饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc (3×)萃取水溶液。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。
将所得残余物溶于CH2Cl2-TFA(1:1，6ml)，使其在室温下静置10分钟并且然后浓缩。通过制备HPLC(5-95% CH3CN/H2O，20分钟，添加0.05%TFA，C18 OBD Sunfire 30x150mm)进行纯化。
将期望的级分负载到Strata-X-C阳离子交换柱上。用水与MeOH洗涤柱子后，用5%NH4OH/MeOH洗脱柱子而得到棕褐色固体的5-羟基-1-[3-(喹啉-5-基)苯基]-2-(2,2,2-三
1
氟-1-羟乙基)吡啶-4(1H)-酮(277mg，81%)。H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.97-8.96 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 28.8, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.28 (br m, 1H), 6.54 +
(d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H)。HRMS 理论值 (M+H) 413.1035, 实测值
413.1102。
[0174] 实施例161-(联苯-3-基)-5-羟基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮 (16)
乙酸4-氧代-6-苯基-4H-吡喃-3-基酯
向在-78℃的545mg(3.5mmol)的乙酸1-甲氧基-3-氧代丁-1-烯-2-基酯/
THF(14.2ml)的溶液中逐滴添加LHMDS(3.45ml的1M甲苯溶液)。 在-78℃搅拌20分钟
后，用0.4ml(3.5mmol)的苯甲酰氯逐滴地处理反应混合物，然后从冷浴取出并且使其升温至室温并继续搅拌18小时。用10mL 10%HCl水溶液淬灭反应并用二乙醚(3×10mL)萃取。
将有机级分合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩而得到乙酸1-甲氧基-3,5-二氧代-5-苯基戊-1-烯-2-基酯，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。
乙酸4-氧代-6-苯基-4H-吡喃-3-基酯
向在-78℃的545mg(3.5mmol)的乙酸1-甲氧基-3-氧代丁-1-烯-2-基酯/
THF(14.2ml)的溶液中逐滴添加LHMDS(3.45ml的1M甲苯溶液)。 在-78℃搅拌20分钟
后，用0.4ml(3.5mmol)的苯甲酰氯逐滴地处理反应混合物，然后从冷浴取出并且使其升温至室温并继续搅拌18小时。用10mL 10%HCl水溶液淬灭反应并用二乙醚(3×10mL)萃取。
将有机级分合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩而得到乙酸1-甲氧基-3,5-二氧代-5-苯基戊-1-烯-2-基酯，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。
[0175] 向粗制的乙酸1-甲氧基-3,5-二氧代-5-苯基戊-1-烯-2-基酯(3.5mmol)/甲苯(35mL)的溶液中添加吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(130mg，0.5mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在回流下加热1小时，之后冷却，减压浓缩并通过快速色谱( 80g SiO2，0-100%乙酸乙+
酯/己烷梯度洗脱)提纯而得到乙酸4-氧代-6-苯基-4H-吡喃-3-基酯。LC/MS (M+H)
231。
酯/己烷梯度洗脱)提纯而得到乙酸4-氧代-6-苯基-4H-吡喃-3-基酯。LC/MS (M+H)
231。
[0176] 5-甲氧基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮向乙酸4-氧代-6-苯基-4H-吡喃-3-基酯(100mg，0.4mmol)/MeOH(10.9ml)的溶液
中添加K2CO3(180mg，1.3mmol)并将反应在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在减压下浓缩而得到5-羟基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。
中添加K2CO3(180mg，1.3mmol)并将反应在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在减压下浓缩而得到5-羟基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。
[0177] 向粗制的5-羟基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮(0.4mmol)/丙酮(10.9ml)的溶液中添加碘甲烷(0.7ml，11.3mmol)并将反应混合物在60℃加热2小时。冷却至室温后，将反应减压浓缩并用CHCl3(10ml)与水(10ml)稀释。分离各层，有机级分用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩而得到棕褐色晶体的(93%)的5-甲氧基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮，其用于随后的步骤而无需进一步提纯。LC/MS (M+H)+ 203。
[0178] 1-(联苯-3-基)-5-甲氧基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮向5-甲氧基-2-苯基-4H-吡喃-4-酮(35mg，0.17mmol)/AcOH：水的1:1混合物
(0.6ml)的溶液中添加3-氨基联苯(59mg，0.35mmol)。 密封反应容器并在130℃加热3小时，之后冷却至室温并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05% TFA)纯化而得到(44%)1-(联苯-3-基)-5-甲氧基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H)+ 354。
(0.6ml)的溶液中添加3-氨基联苯(59mg，0.35mmol)。 密封反应容器并在130℃加热3小时，之后冷却至室温并通过反相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05% TFA)纯化而得到(44%)1-(联苯-3-基)-5-甲氧基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮。LC/MS (M+H)+ 354。
[0179] 1-(联苯-3-基)-5-羟基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮 (16)用BBr3(0.5ml的1M CH2Cl2溶液)处理1-(联苯-3-基)-5-甲氧基-2-苯基吡
啶-4(1H)-酮(20mg，0.056mmol)并在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物冷却至0℃并通过滴加MeOH(0.1mL)淬灭，之后在N2物流下浓缩，用MeOH(0.8ml)稀释并通过反
相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化而得到(99%)的1-(联
苯-3-基)-5-羟基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.88 (s,
1 H); 7.64-7.60 (m, 2 H); 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.46-7.40 (m, 3 H);
7.40-7.36 (m, 1 H); 7.30-7.26 (m, 6 H); 6.58 (s, 1 H). HRMS (ES) 理论值 +
(M+H) 340.1332，实测值 340。
啶-4(1H)-酮(20mg，0.056mmol)并在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物冷却至0℃并通过滴加MeOH(0.1mL)淬灭，之后在N2物流下浓缩，用MeOH(0.8ml)稀释并通过反
相HPLC(2cm×5cm C18，乙腈-水梯度，添加0.05%TFA)纯化而得到(99%)的1-(联
苯-3-基)-5-羟基-2-苯基吡啶-4(1H)-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.88 (s,
1 H); 7.64-7.60 (m, 2 H); 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.46-7.40 (m, 3 H);
7.40-7.36 (m, 1 H); 7.30-7.26 (m, 6 H); 6.58 (s, 1 H). HRMS (ES) 理论值 +
(M+H) 340.1332，实测值 340。
[0180] 实施例171-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮 (17)
3-(苄氧基)-1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]吡啶-4(1H)-酮
向5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.06g，4.5mmol)/EtOH(20ml)与H2O(20ml)
的溶液中添加1H-苯并咪唑-4-胺(0.6g，4.5mmol)并将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，然后溶于DMF(20mL)并将混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加
1-氯-2-(氯甲基)苯(725mg，4.5mmol)与K2CO3(620mg，4.5mmol)并将混合物在80℃搅拌另外2小时。将混合物过滤，在减压下浓缩，并通过制备HPLC提纯残余物而得到0.6g(30%)的3-(苄氧基)-1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]吡啶-4(1H)-酮。MS (ESI)
(M+H)+ 442.1/444.1。
3-(苄氧基)-1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]吡啶-4(1H)-酮
向5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.06g，4.5mmol)/EtOH(20ml)与H2O(20ml)
的溶液中添加1H-苯并咪唑-4-胺(0.6g，4.5mmol)并将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，然后溶于DMF(20mL)并将混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加
1-氯-2-(氯甲基)苯(725mg，4.5mmol)与K2CO3(620mg，4.5mmol)并将混合物在80℃搅拌另外2小时。将混合物过滤，在减压下浓缩，并通过制备HPLC提纯残余物而得到0.6g(30%)的3-(苄氧基)-1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]吡啶-4(1H)-酮。MS (ESI)
(M+H)+ 442.1/444.1。
[0181] 1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮 (17)向3-(苄氧基)-1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]吡啶-4(1H)-酮(2.6g，
5.9mmol)/DCM(40ml)的溶液中添加乙硫醇(4ml)与BF3�Et2O(4ml)并将混合物在室温搅拌
4小时。将混合物用MeOH稀释，搅拌10分钟，然后浓缩。通过制备HPLC提纯所得的残余物而
1
得到1.2g(58%)的1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮。H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.48-8.44 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, +
3H), 7.41-7.25 (m, 4H), 5.75 (s, 2H). MS (ESI) (M+H) 352.1/354.1。
5.9mmol)/DCM(40ml)的溶液中添加乙硫醇(4ml)与BF3�Et2O(4ml)并将混合物在室温搅拌
4小时。将混合物用MeOH稀释，搅拌10分钟，然后浓缩。通过制备HPLC提纯所得的残余物而
1
得到1.2g(58%)的1-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-4-基]-3-羟基吡啶-4(1H)-酮。H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.48-8.44 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, +
3H), 7.41-7.25 (m, 4H), 5.75 (s, 2H). MS (ESI) (M+H) 352.1/354.1。
[0182] 分析本发明的化合物作为COMT抑制剂的活性可以使用本领域公知的荧光或荧光偏振(FP)
方法(Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200和Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306)容易地确定而无需进行过度的实验。分析使用Val
158变体的纯化的人COMT酶(膜结合的MB-COMT或可溶的S-COMT)，其包含C-末端6或
10-组氨酸标记。下述实施例的化合物通过显示出抑制七叶亭的甲基化和/或抑制S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)的产生的能力从而在参考分析中显示出活性。显示出低于1 μM的IC50的任何化合物会被认为是本文中所定义的COMT抑制剂。
方法(Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200和Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306)容易地确定而无需进行过度的实验。分析使用Val
158变体的纯化的人COMT酶(膜结合的MB-COMT或可溶的S-COMT)，其包含C-末端6或
10-组氨酸标记。下述实施例的化合物通过显示出抑制七叶亭的甲基化和/或抑制S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)的产生的能力从而在参考分析中显示出活性。显示出低于1 μM的IC50的任何化合物会被认为是本文中所定义的COMT抑制剂。
[0183] 在典型的实验中，本发明的化合物的COMT抑制活性采用下面所述的实验方法来确定。所述荧光分析是基于底物(6,7-二羟基香豆素或‘七叶亭’)被COMT甲基化以生成高度荧光的产物(7-羟基-6-甲氧基香豆素或‘东莨菪亭’)。所述反应需要镁离子和甲基供体(在该情况下为S-腺苷蛋氨酸(SAM))的存在。采用10 mM化合物于DMSO中的储备液来制备10点3倍稀释系列并将1 uL适合的稀释液放置于分析孔(来自Costar的黑色
96孔圆底聚苯乙烯板；目录号3792)中。将重组酶稀释于分析缓冲液(100 mM Na2HPO4 pH
7.4，1 mM DTT，0.005% Tween-20)中并将35 µL加入至包含 1 µL化合物的分析孔中。在室温进行COMT酶和化合物的预培养2小时。用5 uL包含 40 µM SAM (USB目录号US10601)，
2
4 µM 七叶亭 (底物)和40 mM MgCl2的混合物启动酶分析。使用Tecan Safire 酶标仪(plate reader)通过荧光(激发340 nm，发射460 nm，无延迟，100µs积分时间，5次闪烁，置顶读取)监测产物(东莨菪亭)随时间的形成。随时间对该分析监测，直到产生4:1的信号:背景比。使用标准方法计算滴定曲线和IC50值。简言之，数据按照(测试孔的平均数) – (无酶对照的平均数)/(总酶对照的平均数) – (无酶对照的平均数)来计算, 然后表达为百分数并从100中减去以得到COMT活性的抑制百分数。在一些情况下，在开始酶分析之前化合物并未用MB-COMT在室温预培养2小时。
96孔圆底聚苯乙烯板；目录号3792)中。将重组酶稀释于分析缓冲液(100 mM Na2HPO4 pH
7.4，1 mM DTT，0.005% Tween-20)中并将35 µL加入至包含 1 µL化合物的分析孔中。在室温进行COMT酶和化合物的预培养2小时。用5 uL包含 40 µM SAM (USB目录号US10601)，
2
4 µM 七叶亭 (底物)和40 mM MgCl2的混合物启动酶分析。使用Tecan Safire 酶标仪(plate reader)通过荧光(激发340 nm，发射460 nm，无延迟，100µs积分时间，5次闪烁，置顶读取)监测产物(东莨菪亭)随时间的形成。随时间对该分析监测，直到产生4:1的信号:背景比。使用标准方法计算滴定曲线和IC50值。简言之，数据按照(测试孔的平均数) – (无酶对照的平均数)/(总酶对照的平均数) – (无酶对照的平均数)来计算, 然后表达为百分数并从100中减去以得到COMT活性的抑制百分数。在一些情况下，在开始酶分析之前化合物并未用MB-COMT在室温预培养2小时。
[0184] 为确定荧光偏振分析中的IC50值，按上面所述的方法制备测试化合物溶液并用COMT酶预培养。加入5 µL在包含 8 µM SAM (USB目录号US10601)，16 µM多巴胺(Sigma目录号H8502)和40 mM MgCl2的分析缓冲液中制备的8X混合物以启动酶反应。在室温培养25分钟后，用 5 µL 250 mM EDTA，pH 8.2淬灭反应。向淬灭的反应中，在分析缓冲液II (Na2HPO4 pH 7.2)中制备20 µL的预形成的复合物，其包含S-腺苷-L-半胱氨酸 (SAC) TAMRA示踪剂 (2 mM，来自Anaspec，1:80,000稀释)和抗-S-腺苷-L高半胱氨酸抗体(来自Abbott高半胱氨酸检测试剂盒的小鼠单克隆，目录号7D29-20)的1:20稀释液。在与淬灭的酶分析合并之前，将SAH抗体/ SAC TAMRA示踪剂复合物在室温预形成30分钟，同时避光。由此，SAH 抗体/ SAC TAMRA混合物的终浓度分别为1:60和1:240,000。在室温培2
养2.5小时后，在避光条件下，使用Tecan Safire 酶标仪(激发530 nm，发射595 nm)测
养2.5小时后，在避光条件下，使用Tecan Safire 酶标仪(激发530 nm，发射595 nm)测
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