含氮环酰基胍衍生物
阅读：959发布：2020-05-15
专利汇可以提供含氮环酰基胍衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供基于血清素5-HT5A受体调节作用的痴呆症、 精神分裂症 等的良好的 预防 剂或 治疗 剂。本 申请 发明人 等发现以在喹啉或异喹啉的一个环介以羰基结合有胍且在另一个环结合有环基的结构为特征的酰基胍衍 生物 (下式I：Z1、Z2、Z3、Z4及Z5的任一个为氮 原子 ，其他表示 碳 原子)具有强 力 的5-HT5A受体调节作用和基于该作用的良好的药理作用，认识到其可成为痴呆症、精神分裂症、 双相障碍 或注意力不足过动症的良好的预防剂或治疗药，从而完成了本发明，，下面是含氮环酰基胍衍生物专利的具体信息内容。
1.式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐；
[化9]
式中的记号表示以下的含义：
[化10]
芳基、环烷基、环烯基或单环式含氮杂环基；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5：任一个为氮原子，其他为碳原子，其中的氮原子可被氧化而成为N-氧化物；
R1、R2和R3：相同或互不相同，H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN、-NO2、-ORa、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2Ra、-C(O)NRbRc、-SO2-低级烷基或-低级亚烷基-ORa；
R4、R5和R6：相同或互不相同，H、低级烷基、环烷基、卤素、卤代低级烷
基、-CN、-NO2、-ORa、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2Ra、-C(O)NRbRc、-SO2-低级烷基或低级亚烷基-ORa；
Ra、Rb和Rc：相同或互不相同，H或低级烷基；
R7和R8：相同或互不相同，H或低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基、吡啶基、环丙基、环己烯基、环戊烯基或吡咯烷基，R1、R2和R3为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-ORa，R4、R5和R6为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRbRc，R7和R8都为H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基、吡啶基、环丙基、环己烯基、环戊烯基或吡咯烷基，R1、R2和R3为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-ORa，R4、R5和R6为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRbRc，R7和R8都为H。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基或吡啶基，R1、R2和R3为H、F、Cl或-ORa基，R4、R5和R6为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R7和R8都为H。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基或吡啶基，R1、R2和R3为H、F、Cl或-ORa基，R4、R5和R6为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R7和R8都为H。
6.选自以下的化合物的化合物或其盐：
N-(二氨基亚甲基)-2-甲基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺、
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-2，3-二甲基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-1-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-氟-1-(2-氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
1-(2-氯苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
4-氯-N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)-4-甲基异喹啉-7-羧酰胺、
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-4-(二氟甲基)-1-(2，6-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基异喹啉-7-羧酰胺、和
4-氯-N-(二氨基亚甲基)-1-(2，4-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺。
7.药品组合物，其中，包含权利要求1的化合物或其盐和制药学上允许的载体。
8.如权利要求7所述的药品组合物，所述药品组合物为5-HT5A受体抑制剂。
9.如权利要求8所述的药品组合物，所述药品组合物为痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂。
10.权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐在痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防或治疗中的应用。
11.权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐在痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂的制造中的应用。
12.痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防方法或治疗方法，其中，包括向患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐。
含氮环酰基胍衍生物
技术领域
背景技术
[0002] 近年来，作为血清素受体亚型之一的5-HT5A受体被提示在痴呆症和精神分裂症中起到重要的作用。例如，采用5-HT5A受体的敲除小鼠的新的探索行动增加，有报道称LSD
引发的过度活跃在5-HT5A受体敲除小鼠中受到抑制(神经元(Neuron)22，581-591，1999)。
有报道称，根据基因表达分析的结果，5-HT5A受体在人、啮齿类的脑中高度表达，脑内与记忆
相关的海马的CA1，CA3的锥体细胞以及与精神分裂症关系密切的额叶(大脑皮质)中表
达较多(分子脑研究(Molecular Brain Reserch)56，1-8，1998)。另外，有报道称，5-HT5A
受体的基因多态与精神分裂症相关(神经报道(Neuroreport)11，2017-2020，2000；Mol.
Psychiatr.6，217-219，2001；J.Psychiatr.Res.38，371-376，2004)。由此，提示调节5-HT5A
受体机能就可实现痴呆症和精神分裂症的改善，希望有具有这样的功能的化合物。
引发的过度活跃在5-HT5A受体敲除小鼠中受到抑制(神经元(Neuron)22，581-591，1999)。
有报道称，根据基因表达分析的结果，5-HT5A受体在人、啮齿类的脑中高度表达，脑内与记忆
相关的海马的CA1，CA3的锥体细胞以及与精神分裂症关系密切的额叶(大脑皮质)中表
达较多(分子脑研究(Molecular Brain Reserch)56，1-8，1998)。另外，有报道称，5-HT5A
受体的基因多态与精神分裂症相关(神经报道(Neuroreport)11，2017-2020，2000；Mol.
Psychiatr.6，217-219，2001；J.Psychiatr.Res.38，371-376，2004)。由此，提示调节5-HT5A
受体机能就可实现痴呆症和精神分裂症的改善，希望有具有这样的功能的化合物。
[0003] 目前为止，报道了若干种对5-HT5A受体具有亲合性的化合物。
[0005] [化1]
[0006]
[0007] A表示苯基等，R1、R2和R3表示H、低级烷基、卤素等，R7和R8表示H、低级烷基等，9a 9b 9a 9b 1 2
X表示O、S或CR R ，R 和R 表示H等，虚线表示键或不存在，m表示0、1或2，L 和L 表
4 5 6
示键等，R、R 和R 表示H等。具体内容参见该公报。
X表示O、S或CR R ，R 和R 表示H等，虚线表示键或不存在，m表示0、1或2，L 和L 表
4 5 6
示键等，R、R 和R 表示H等。具体内容参见该公报。
[0008] 该公报未揭示在二环式环基部分具有含氮环的化合物。
[0009] 另外，报道有具有三环式酰基胍结构的化合物(专利文献2)和具有环直接与胍结合的结构的化合物(专利文献3)分别与5-HT5A受体结合，被用于痴呆症、精神分裂症等的
治疗。
治疗。
[0010] 此外，记载有以下述通式表示的喹啉衍生物与5-HT5A受体结合，被用于痴呆症、精神分裂症等的治疗(专利文献4)。
[0011] [化2]
[0012]
[0013] R1表示-C(O)NRcCH2-Ar1等，R2表示-Ar2、-CHRd-Ar2或-CH2CH2O-Ar2等，R3表示可被取代苯基或吡啶基，Ar1和Ar2表示可被取代的芳基或杂芳基，Rc和Rd表示氢原子、C1-7-烷
基。具体内容参见该公报。
基。具体内容参见该公报。
[0014] 该公报未揭示作为R1具有酰基胍的化合物。
[0015] 目前为止，作为5-HT5A受体调节剂，未报道具有胍介以羰基与二环式含氮环结合的结构的化合物。
[0016] 此外，专利文献5报道了被酰基胍基取代的萘环衍生物。该文献涉及萘基酰基胍衍生物，未揭示本发明的喹啉衍生物。此外，该文献的化合物的用途为抗病毒剂。
[0017] 在先技术文献
[0018] 专利文献
[0019] 专利文献1：国际公开第2009/022633号文本
[0020] 专利文献2：国际公开第2008/096791号文本
[0021] 专利文献3：国际公开第2005/082871号文本
[0022] 专利文献4：国际公开第2009/040290号文本
[0023] 专利文献5：国际公开第2006/135978号文本
[0024] 发明的概要
[0025] 发明所要解决的课题
[0026] 本发明的课题在于提供基于5-HT5A受体调节作用的痴呆症、精神分裂症等的良好的治疗剂或预防剂。
[0027] 解决课题的手段
[0028] 本申请发明人等对具有5-HT5A受体调节作用的化合物进行了认真研究，结果发现以在喹啉或异喹啉的一个环介以羰基结合有胍且在另一个环结合有环基的结构为特征的
酰基胍衍生物具有强力的5-HT5A受体调节作用和基于该作用的良好的药理作用，认识到可
成为痴呆症、精神分裂症等的治疗药或预防药，从而完成了本发明。
酰基胍衍生物具有强力的5-HT5A受体调节作用和基于该作用的良好的药理作用，认识到可
成为痴呆症、精神分裂症等的治疗药或预防药，从而完成了本发明。
[0029] 式(Ⅰ)的化合物以具有喹啉或异喹啉结构为特征，且具有良好的代谢谱和安全性。
[0030] 即，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐。
[0031] [化3]
[0032]
[0033] 式中的记号表示以下的含义。
[0034] [化4]
[0035]
[0036] 芳基、环烷基、环烯基或单环式含氮杂环基；1 2 3 4 5
[0038] R、R 和 R ：相 同 或 互 不 相 同，H、低 级 烷 基、卤 素、卤 代 低 级 烷a a b c
基、-CN、-NO2、-OR、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2R、-C(O)NRR、-SO2-低级烷基
a
或-低级亚烷基-OR ；
4 5 6
基、-CN、-NO2、-OR、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2R、-C(O)NRR、-SO2-低级烷基
a
或-低级亚烷基-OR ；
4 5 6
[0039] R、R 和R ：相同或互不相同，H、低级烷基、环烷基、卤素、卤代低级烷a a b c
基、-CN、-NO2、-OR、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2R、-C(O)NRR、-SO2-低级烷基
a
或-低级亚烷基-OR ；
a b c
基、-CN、-NO2、-OR、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-CO2R、-C(O)NRR、-SO2-低级烷基
a
或-低级亚烷基-OR ；
a b c
[0040] R、R 和R ：相同或互不相同，H或低级烷基；7 8
[0041] R 和R ：相同或互不相同，H或低级烷基。
[0043] 此外，式(Ⅰ)中，作为碳原子的Z ～Z 不与R、R 和R 中的任一个结合时，该碳原子被H取代。
[0044] 此外，本发明涉及包含所述式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐及制药学上允许的赋形剂的药品组合物，例如是作为5-HT5A受体调节剂的所述药品组合物；作为另一
例，涉及作为痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂的所述
药品组合物；作为又另一例，涉及作为痴呆症或精神分裂症的预防剂或治疗剂的所述药品
组合物。
例，涉及作为痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂的所述
药品组合物；作为又另一例，涉及作为痴呆症或精神分裂症的预防剂或治疗剂的所述药品
组合物。
[0045] 此外，作为另一形态，涉及5-HT5A受体调节剂，例如痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂；作为另一例，涉及所述式(Ⅰ)的化合物或其制药
学上允许的盐在痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防或治疗中的应
用；作为又另一例，涉及所述式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐在痴呆症、精神分裂
症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂的制造中的应用；还涉及包括将治疗
有效量的所述式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐给予哺乳动物的痴呆症、精神分裂
症、双相障碍或注意力不足过动症的预防方法或治疗方法，作为另一例，涉及痴呆症或精神
分裂症的预防方法或治疗方法。上述的精神分裂症包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和心
境障碍。
学上允许的盐在痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的预防或治疗中的应
用；作为又另一例，涉及所述式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐在痴呆症、精神分裂
症、双相障碍或注意力不足过动症的预防剂或治疗剂的制造中的应用；还涉及包括将治疗
有效量的所述式(Ⅰ)的化合物或其制药学上允许的盐给予哺乳动物的痴呆症、精神分裂
症、双相障碍或注意力不足过动症的预防方法或治疗方法，作为另一例，涉及痴呆症或精神
分裂症的预防方法或治疗方法。上述的精神分裂症包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和心
境障碍。
[0046] 发明的效果
[0047] 式(Ⅰ)的化合物具备具有强力的5-HT5A受体调节作用和基于该作用的良好的药理作用的优点。本发明的药品组合物可用于5-HT5A受体相关的疾病的治疗或预防，特别是
痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的治疗或预防。
痴呆症、精神分裂症、双相障碍或注意力不足过动症的治疗或预防。
[0048] 实施发明的方式
[0049] 以下，对本发明进行详细说明。
[0050] 本说明书中，“5-HT5A受体调节剂”是通过阻碍内源性配体而抑制5-HT5A受体活化的化合物(5-HT5A抑制剂)以及通过5-HT5A受体的活化而发挥作用的化合物(5-HT5A激动
剂)的总称。作为“5-HT5A受体调节作用”，可例举例如5-HT5A抑制剂。
剂)的总称。作为“5-HT5A受体调节作用”，可例举例如5-HT5A抑制剂。
[0051] “低级烷基”是指直链或分支状的碳数为1～6(下面略作C1-6)的烷基，具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。另一形态为
C1-4烷基，又另一形态为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
C1-4烷基，又另一形态为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0052] “低级亚烷基”是指直链或分支状的C1-6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二
甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。另一形态为C1-4亚烷基，又另一形态为亚甲基或亚
乙基，另外又一形态为亚甲基。
甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。另一形态为C1-4亚烷基，又另一形态为亚甲基或亚
乙基，另外又一形态为亚甲基。
[0054] “环烯基”是指C5-10环烯基，另一形态为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基等，又另一形态为环戊烯基或环己烯基。
[0055] “卤素”是指F、Cl、Br、I。一种形态为F或Cl。
[0056] “卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的C1-6烷基，一种形态为被1～5个卤素取代的C1-6烷基，另一形态为二氟甲基或三氟甲基。
[0057] “芳基”是指C6-14的单环～三环式芳香烃环基，一种形态为苯基或萘基，另一形态为苯基。
[0058] “单环式含氮杂环基”是指含1个氮原子且可再含1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的五～八元的单环式杂环基。“单环式含氮杂环基”是作为饱和或部分不饱和的环基的
“单环式含氮饱和杂环基”或作为具有芳香性的环基的“单环式含氮杂芳基”的总称。作为
成环原子的硫或氮可被氧化而形成氧化物或二氧化物。“单环式含氮饱和杂环基”具体为氮
杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗
啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基等。另一形态为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，又另一形态为吡
咯烷基。“单环式含氮杂芳基”具体为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、 二唑基等。另一
形态为吡啶基或嘧啶基，又另一形态为吡啶基。
“单环式含氮饱和杂环基”或作为具有芳香性的环基的“单环式含氮杂芳基”的总称。作为
成环原子的硫或氮可被氧化而形成氧化物或二氧化物。“单环式含氮饱和杂环基”具体为氮
杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗
啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基等。另一形态为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，又另一形态为吡
咯烷基。“单环式含氮杂芳基”具体为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、 二唑基等。另一
形态为吡啶基或嘧啶基，又另一形态为吡啶基。
[0059] “可被取代”是指无取代或具有1～5个取代基。具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
[0060] 式(Ⅰ)的化合物的一种形态如下所示。
[0061] (1)Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子的化合物。
[0062] (2)Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子的化合物。
[0063] (3)
[0064] [化5]
[0065]
[0066] 为苯基、吡啶基、环丙基、环己烯基、环戊烯基或吡咯烷基的化合物，另一形态是其为苯基或吡啶基的化合物；以下，将本环基称为环基A。
[0067] (4)R1、R2和R3为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-ORa的化合物，另一形1 2 3 a 1 2
态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl、三氟甲基、-CN或-OR 的化合物，又另一形态是R、R
3 a
和R 为H、F、Cl或-OR 的化合物。
态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl、三氟甲基、-CN或-OR 的化合物，又另一形态是R、R
3 a
和R 为H、F、Cl或-OR 的化合物。
[0068] (5)R4、R5和R6为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRbRc的4 5 6 b c
化合物，另一形态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR 的
4 5 6
化合物，又另一形态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基的化合物。
化合物，另一形态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR 的
4 5 6
化合物，又另一形态是R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基的化合物。
[0069] (6)R7和R8都为H的化合物。
[0070] (7)由上述(1)～(6)中记载的基团中的2个以上的组合形成的化合物。
[0071] 作为上述(7)的具体形态，可例举例如以下的化合物。
[0072] (8)所述(3)记载的化合物，其中，R7和R8都为H。
[0073] (9)所述(3)或(8)记载的化合物，其中，R1、R2和R3为所述(4)中记载的基团。
[0074] (10)所述(3)、(8)、(9)中的任一项记载的化合物，其中，R4、R5和R6为所述(5)中记载的基团。
[0075] (11)所述(3)记载的化合物，其中，Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子。
[0076] (12)所述(3)记载的化合物，其中，Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子。
[0077] (13)所述(11)或(12)记载的化合物，其中，R7和R8都为H。
[0078] (14)所述(11)～(13)中的任一项记载的化合物，其中，R1、R2和R3为所述(4)中记载的基团。
[0079] (15)所述(11)～(14)中的任一项记载的化合物，其中，R4、R5和R6为所述(5)中记载的基团。
[0080] (16)Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基、吡啶基、环丙基、环己烯1 2 3 a 4
基、环戊烯基或吡咯烷基，R、R 和R 为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-OR，R、
5 6 b c 7 8
R 和R 为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR，R 和R 都为H的化
合物。
基、环戊烯基或吡咯烷基，R、R 和R 为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-OR，R、
5 6 b c 7 8
R 和R 为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR，R 和R 都为H的化
合物。
[0081] (17)Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基、吡啶基、环丙基、环己烯1 2 3 a 4
基、环戊烯基或吡咯烷基，R、R 和R 为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-OR，R、
5 6 b c 7 8
R 和R 为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR，R 和R 都为H的化
合物。
基、环戊烯基或吡咯烷基，R、R 和R 为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-OR，R、
5 6 b c 7 8
R 和R 为H、低级烷基、环丙基、卤素、卤代低级烷基、-CN或-C(O)NRR，R 和R 都为H的化
合物。
[0082] (18)Z1为氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基或吡啶基，R1、R2和R3为a 4 5 6 7 8
H、F、Cl或-OR，R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R 和R 都为H的化合
物。
H、F、Cl或-OR，R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R 和R 都为H的化合
物。
[0083] (19)Z3为氮原子，Z1、Z2、Z4和Z5为碳原子，环基A为苯基或吡啶基，R1、R2和R3为a 4 5 6 7 8
H、F、Cl或-OR，R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R 和R 都为H的化合
物。
H、F、Cl或-OR，R、R 和R 为H、低级烷基、F、Cl或卤代低级烷基，R 和R 都为H的化合
物。
[0084] (20)选自以下的化合物的化合物或其盐：
[0085] N-(二氨基亚甲基)-2-甲基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺、
[0086] 1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0087] N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0088] 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0089] N-(二氨基亚甲基)-4-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
[0090] N-(二氨基亚甲基)-2，3-二甲基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺、
[0091] N-(二氨基亚甲基)-1-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0092] N-(二氨基亚甲基)-4-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
[0093] N-(二氨基亚甲基)-4-氟-1-(2-氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
[0094] 1-(2-氯苯基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0095] 4-氯-N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
[0096] 1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0097] N-(二氨基亚甲基)-1-(2，6-二氟苯基)-4-甲基异喹啉-7-羧酰胺、
[0098] 1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(二氨基亚甲基)-4-氟异喹啉-7-羧酰胺、
[0099] N-(二氨基亚甲基)-4-(二氟甲基)-1-(2，6-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺、
[0100] N-(二氨基亚甲基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基异喹啉-7-羧酰胺、和
[0101] 4-氯-N-(二氨基亚甲基)-1-(2，4-二氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺。
[0102] 式(Ⅰ)的化合物中，根据取代基的种类的不同，有时存在其他互变异构体或构象异构体或者光学异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形态进行记载，但本发明
也包括这些异构体，还包括异构体分离而得的化合物或者混合物。例如，化合物(Ⅰ)中作
7 8
为R 或R 具有低级烷基的化合物可能存在胍部分的双键位置或几何构型不同的异构体。
本发明包括所有这些异构体。
也包括这些异构体，还包括异构体分离而得的化合物或者混合物。例如，化合物(Ⅰ)中作
7 8
为R 或R 具有低级烷基的化合物可能存在胍部分的双键位置或几何构型不同的异构体。
本发明包括所有这些异构体。
[0103] 另外，本发明还包括式(Ⅰ)的化合物的制药学上允许的前药。制药学上允许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理条件下可转化为氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。
作为形成前药的基团，可例举例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或《药品的开发》(广川
书店，1990年)第7卷分子设计163-198(「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7卷
分子設計163-198)中记载的基团。
作为形成前药的基团，可例举例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或《药品的开发》(广川
书店，1990年)第7卷分子设计163-198(「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7卷
分子設計163-198)中记载的基团。
[0104] 此外，式(Ⅰ)的化合物有时形成酸加成盐或者根据取代基种类的不同而形成与碱的盐，所述盐只要是制药学上允许的盐都包括在本发明中。具体来说，可例举与盐酸、氢
溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或者甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富
马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨
酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸
等有机碱的盐或者铵盐等。
溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或者甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富
马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨
酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸
等有机碱的盐或者铵盐等。
[0106] (制造方法)
[0107] 式(Ⅰ)的化合物及其制药学上允许的盐可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征采用各种公知的合成法来制造。这时，根据官能团种类的不同，将该官能团在原料至
中间体的阶段转变为适当的保护基(可容易地转化为该官能团的基团)的操作在制造技术
方面有时是有效的。这样的官能团例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可例举例
如伍兹(P.G.M.Wuts)和格林(T.W.Greene)著《格林氏有机合成中的保护基团(Greene’s
Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版，2006年)》中记载的保护基等，根据
反应条件适当选择这些基团使用即可。这样的方法中，通过在引入该保护基进行反应后根
据需要除去保护基，可以获得所需的化合物。
中间体的阶段转变为适当的保护基(可容易地转化为该官能团的基团)的操作在制造技术
方面有时是有效的。这样的官能团例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可例举例
如伍兹(P.G.M.Wuts)和格林(T.W.Greene)著《格林氏有机合成中的保护基团(Greene’s
Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版，2006年)》中记载的保护基等，根据
反应条件适当选择这些基团使用即可。这样的方法中，通过在引入该保护基进行反应后根
据需要除去保护基，可以获得所需的化合物。
[0108] 此外，式(Ⅰ)的化合物的前药与上述保护基同样，可以通过在原料至中间体的阶段引入特定的基团或使用所得的式(Ⅰ)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过
采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域的技术人员公知的方法来进行。
采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域的技术人员公知的方法来进行。
[0109] 以下，对式(Ⅰ)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可以参照其说明中所附的参考文献来进行。本发明的制造方法并不仅限于以下所示的例子。
[0110] (第一制法)
[0111] [化6]
[0112]
[0113] Lv1表示-OH或离去基团。
[0115] 反应可以等量或胍过量的条件使用羧酸或其反应性衍生物(1)和胍(2)来进行。可以在对反应呈惰性的溶剂中或它们的混合物中于冷却～加热的条件下，较好是
于-20℃～80℃进行；所述对反应呈惰性的溶剂有苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲
烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二 烷或二甲氧基乙烷(DME)
等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙
腈或水等。
于-20℃～80℃进行；所述对反应呈惰性的溶剂有苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲
烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二 烷或二甲氧基乙烷(DME)
等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙
腈或水等。
[0116] 作为羧酸或其反应性衍生物(1)使用Lv1为-OH的羧酸的情况下，较好是在缩合剂的存在下进行反应。作为这时的缩合剂，可例举N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯
并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧化
磷等。根据情况的不同，有时较好是进一步使用添加剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)
或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。通常，缩合剂的使用量相对于羧酸等量或过量。
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯
并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧化
磷等。根据情况的不同，有时较好是进一步使用添加剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)
或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。通常，缩合剂的使用量相对于羧酸等量或过量。
[0117] 作为羧酸或其反应性衍生物(1)使用Lv1为离去基团的羧酸的反应性衍生物的情况下，可例举酰卤(酰氯或酰溴等)、酸酐(通过与氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸或异戊酸等的
反应得到的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(能够使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取
代的苯酚、HOBt、HONSu等制备的酯)、低级烷基酯等，它们都可以由羧酸使用本领域的技术
人员已知的反应制造。根据反应性衍生物种类的不同，有时在碱(三乙胺、二异丙基乙基胺
(DIPEA)、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱或碳酸氢钠等无机碱
等)的存在下反应在使反应顺利进行方面是有利的。吡啶也可以兼作溶剂。作为反应性衍
生物使用低级烷基酯的情况下，较好是在室温下～加热回流下进行反应。
反应得到的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(能够使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取
代的苯酚、HOBt、HONSu等制备的酯)、低级烷基酯等，它们都可以由羧酸使用本领域的技术
人员已知的反应制造。根据反应性衍生物种类的不同，有时在碱(三乙胺、二异丙基乙基胺
(DIPEA)、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱或碳酸氢钠等无机碱
等)的存在下反应在使反应顺利进行方面是有利的。吡啶也可以兼作溶剂。作为反应性衍
生物使用低级烷基酯的情况下，较好是在室温下～加热回流下进行反应。
[0118] (第二制法)
[0119] [化7]
[0120]
[0121] Lv2表示可被低级烷基取代的吡唑-1-基或-S-低级烷基、-O-苯基、-Br或-Cl等离去基团，R8a表示低级烷基。
[0122] 式(Ⅰ)的化合物中，作为R8具有低级烷基的化合物(Ⅰa)可通过使具有离去基团的脒化合物(3)与胺化合物(4)反应来制造。
[0123] 该反应中，以等量或-方过量的条件使用化合物(3)和化合物(4)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或在无溶剂的条件下于冷却～加热回流下、较好是0℃～80℃
搅拌，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所用的溶剂的例子，无特别限定，可例举芳香烃
类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。在三乙胺、N，N-二异丙基
乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反
应有时在使反应顺利进行方面是有利的。
搅拌，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所用的溶剂的例子，无特别限定，可例举芳香烃
类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。在三乙胺、N，N-二异丙基
乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反
应有时在使反应顺利进行方面是有利的。
[0124] 第一制法中的羧酸或其反应性衍生物(1)可使用公知的方法或它们的改进法来制造。例如，原料化合物(1a)可通过以下(原料化合物的制造方法)所示的反应途径制造。
[0125] (原料化合物的制造方法)
[0126] [化8]
[0127]
[0128] 式中，X1表示卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R11表示低级烷基或苄基等羧基的保护基，X2表示-B(OH)2、-B(OY)OW等活性基团。在这里，Y及W相同
或互不相同，表示低级烷基，或者Y及W一起表示低级亚烷基。
或互不相同，表示低级烷基，或者Y及W一起表示低级亚烷基。
[0130] 化合物(7)的合成以等量或一方过量的条件使用化合物(5)或(6)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中在碱和钯催化剂的存在下于室温～加热回流下搅拌通常0.1
小时～5天来进行。本反应较好是在惰性气体气氛下进行。作为这里所用的溶剂的例子，
无特别限定，可例举芳香烃类、醚类、卤代烃类、甲醇或乙醇等醇类、DMF、DMSO及它们的混合
溶剂。作为碱，较好是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。作为钯催化剂，可例举四(三苯
基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、氯化钯-1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三(二苄叉
丙酮)二钯等。作为钯配体，也可以使用叔丁基膦、环己基膦、2-二环己基膦基联苯衍生物
等。
小时～5天来进行。本反应较好是在惰性气体气氛下进行。作为这里所用的溶剂的例子，
无特别限定，可例举芳香烃类、醚类、卤代烃类、甲醇或乙醇等醇类、DMF、DMSO及它们的混合
溶剂。作为碱，较好是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。作为钯催化剂，可例举四(三苯
基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、氯化钯-1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三(二苄叉
丙酮)二钯等。作为钯配体，也可以使用叔丁基膦、环己基膦、2-二环己基膦基联苯衍生物
等。
[0131] 偶联反应可参照以下的文献实施。
[0132] [文献]
[0133] A.de Meijere和F.Diederich编，「金属催化交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions)」，第2版，VCH出版公司(VCH Publishers Inc.)，2004年
[0134] 日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》13卷(2005年)(丸善株式会社(丸善))
[0135] 接着，通过进行化合物(7)的水解反应可获得化合物(1a)。水解反应可参照前述《格林氏有机合成中的保护基》(第4版，2006年)实施。
[0136] (其他制法)
[0137] 另外，上述(原料化合物的制造方法)中记载的化合物(5)、(6)可使用公知的方法或它们的改进法制造，例如可通过后述的制造例中记载的方法制造。
[0138] 这样制成的式(Ⅰ)的化合物作为游离化合物、其制药学上允许的盐、水合物、溶剂合物或多晶态的物质分离并纯化。式(Ⅰ)的化合物的制药学上允许的盐可通过作为本
领域的技术人员的技术常识的成盐来制造。
领域的技术人员的技术常识的成盐来制造。
[0139] 分离、纯化采用萃取、分步结晶、分离色谱法等通常的化学操作来进行。
[0140] 各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的一般的光学离析法(例如诱导为
与旋光性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶或采用手性柱等的色谱法等)获得，也可
由适当的旋光性的原料化合物。
实施例
与旋光性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶或采用手性柱等的色谱法等)获得，也可
由适当的旋光性的原料化合物。
实施例
[0141] 以下，作为实施例记载式(Ⅰ)的化合物的制造方法。此外，作为制造例记载用作原料的化合物的制法。式(Ⅰ)的化合物的制造方法并不仅限于以下所示的具体的实施例
的制法，也可以通过这些制造方法的组合或公知的制法来制造。
的制法，也可以通过这些制造方法的组合或公知的制法来制造。
[0142] 制造例1
[0143] 将4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸(118mg)、WSC盐酸盐(112mg)、HOBt(37mg)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌5分钟后，加入3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒硝酸
盐(94mg)和DIPEA(76mg)，再搅拌24小时。用水稀释反应混合物，滤取析出物，从而获得
N-[1-氨基(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚甲基]-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰
胺(140mg)。
盐(94mg)和DIPEA(76mg)，再搅拌24小时。用水稀释反应混合物，滤取析出物，从而获得
N-[1-氨基(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚甲基]-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰
胺(140mg)。
[0144] 制造例2
[0145] 将1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(228mg)、1M氢氧化钠水溶液(4mL)、THF(3mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用1M盐酸中和，滤
取析出物，从而获得1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸盐酸盐(200mg)。
取析出物，从而获得1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸盐酸盐(200mg)。
[0146] 制造例3
[0147] 使用2-氰基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯作为原料，通过与制造例2同样的反应，获得2-氨基甲酰基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸。
[0148] 制造例4
[0149] 在氩气气氛下，将1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-7-羧酸甲酯(250mg)、2，4，6-三氟苯基硼酸(184mg)、四(三苯基膦)钯(22mg)、三乙胺(189mg)和1，4-二 烷
(15mL)的混合物在95℃的油浴上加热搅拌18小时。使反应混合物恢复至室温，用水稀释
后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙
酯)纯化，从而获得1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(228mg)。
(15mL)的混合物在95℃的油浴上加热搅拌18小时。使反应混合物恢复至室温，用水稀释
后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙
酯)纯化，从而获得1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(228mg)。
[0150] 制造例5
[0151] 在氩气气氛下，将4-溴-3-氯喹啉-6-羧酸甲酯(130mg)、2，4-二氟苯基硼酸(137mg)、二氯化1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-钯(Ⅱ)二氯甲烷络合物(177mg)、氟化
铯(197mg)、1，4-二 烷(8mL)和水(2mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌1天。使
反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅
胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得3-氯-4-(2，4-二氟苯基)喹啉-6-羧酸
甲酯(100mg)。
铯(197mg)、1，4-二 烷(8mL)和水(2mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌1天。使
反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅
胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得3-氯-4-(2，4-二氟苯基)喹啉-6-羧酸
甲酯(100mg)。
[0152] 制造例6
[0153] 在氩气气氛下，将4-溴-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(292mg)、2，4，6-三乙烯基环硼氧烷-吡啶络合物(89mg)、乙酸钯(19mg)、三环己基膦(45mg)、磷酸三
钾(280mg)、甲苯(7mL)和水(0.5mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌12小时。使反
应混合物恢复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后过滤分离不溶物。母液用乙酸乙酯萃取，将有
机层在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得1-(2，
4，6-三氟苯基)-4-乙烯基异喹啉-7-羧酸甲酯(180mg)。
钾(280mg)、甲苯(7mL)和水(0.5mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌12小时。使反
应混合物恢复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后过滤分离不溶物。母液用乙酸乙酯萃取，将有
机层在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得1-(2，
4，6-三氟苯基)-4-乙烯基异喹啉-7-羧酸甲酯(180mg)。
[0154] 制造例7
[0155] 在氩气气氛下，将4-溴-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(160mg)、三甲基环硼氧烷(117mg)、四(三苯基膦)钯(23mg)、2M碳酸钠水溶液(1mL)和1，4-二 烷
(5mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌4小时。使反应混合物恢复至室温，用乙酸乙酯
稀释后用硅藻土过滤分离不溶物，母液用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残
渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)异
喹啉-7-羧酸(95mg)。
(5mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌4小时。使反应混合物恢复至室温，用乙酸乙酯
稀释后用硅藻土过滤分离不溶物，母液用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残
渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)异
喹啉-7-羧酸(95mg)。
[0156] 制造例8
[0157] 在氩气气氛下，将5-溴喹啉-3-羧酸乙酯(113mg)、2，4，6-三氟苯基硼酸(106mg)、双(三叔丁基膦)钯(41mg)、氟化铯(123mg)、氧化银(112mg)和DMF(2mL)的混
合物在100℃的油浴上加热搅拌15小时。使反应液恢复至室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃
取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获
得5-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯(60mg)。
合物在100℃的油浴上加热搅拌15小时。使反应液恢复至室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃
取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获
得5-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯(60mg)。
[0158] 制造例9
[0159] 在氩气气氛下，向3，5-二氟吡啶(123mg)和THF(3mL)的混合物中于-78℃滴加正丁基锂(1.6M THF溶液，0.7mL)，在同一温度下搅拌1小时后加入氯化锌(146mg)，再搅拌1
小时。向其中加入4-氯-1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-7-羧酸甲酯(330mg)
和四(三苯基膦)钯(206mg)，在60℃的油浴上加热搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓
缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氯-1-(3，5-二氟吡啶-4-基)
异喹啉-7-羧酸甲酯(62mg)。
小时。向其中加入4-氯-1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-7-羧酸甲酯(330mg)
和四(三苯基膦)钯(206mg)，在60℃的油浴上加热搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓
缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氯-1-(3，5-二氟吡啶-4-基)
异喹啉-7-羧酸甲酯(62mg)。
[0160] 制造例10
[0161] 在氩气气氛下，向3，5-二氟吡啶(238mg)和THF(4mL)的混合物中于-78℃滴加正丁基锂(1.6M THF溶液，1.3mL)，在同一温度下搅拌1小时后慢慢加入氯化锌(0.5M THF溶
液，3.8mL)，在同一温度下搅拌30分钟后再在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入三
(二苄叉丙酮)二钯(73mg)、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯(148mg)和2，3-二
甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}喹啉-6-羧酸乙酯(300mg)，在70℃的油浴上加
热搅拌15小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将母液在减压下浓缩，所得
的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2，
3-二甲基喹啉-6-羧酸乙酯(51mg)。
液，3.8mL)，在同一温度下搅拌30分钟后再在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入三
(二苄叉丙酮)二钯(73mg)、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯(148mg)和2，3-二
甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}喹啉-6-羧酸乙酯(300mg)，在70℃的油浴上加
热搅拌15小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将母液在减压下浓缩，所得
的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2，
3-二甲基喹啉-6-羧酸乙酯(51mg)。
[0162] 制造例11
[0163] 向1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(1.3g)、吡啶(587mg)和二氯甲烷(40mL)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(2.1g)后，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释后用氯
仿萃取，有机层在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，从而获得
1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-7-羧酸甲酯(1.9g)。
仿萃取，有机层在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，从而获得
1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}异喹啉-7-羧酸甲酯(1.9g)。
[0164] 制造例12
[0165] 向4-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(270mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中在冰冷下加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，2.5mL)，在室温下搅拌16小
时。将反应混合物用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-(2-氟-6-羟基苯基)异喹
啉-7-羧酸(240mg)。
时。将反应混合物用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-(2-氟-6-羟基苯基)异喹
啉-7-羧酸(240mg)。
[0166] 制造例13
[0167] 向4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(710mg)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入间氯过苯甲酸(425mg)，在室温下搅拌3天。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液稀
释后，用氯仿萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得1-氧化-4-(2，4，6-三
氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(680mg)。
释后，用氯仿萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得1-氧化-4-(2，4，6-三
氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(680mg)。
[0168] 制造例14
[0169] 将3，4-二氯喹啉-6-羧酸甲酯(100mg)、吡咯烷(33mg)和NMP(2mL)的混合物在微波照射下于180℃加热搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。将
有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得
3-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯(40mg)。
有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得
3-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯(40mg)。
[0170] 制造例15
[0171] 向4-甲酰基-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(150mg)和甲醇(10mL)的混合物中在冰冷下加入硼氢化钠(17mg)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释
后用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得4-(羟基甲基)-1-(2，
4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(140mg)。
后用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得4-(羟基甲基)-1-(2，
4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(140mg)。
[0172] 制造例16
[0173] 向1-(2，4，6-三氟苯基)-4-乙烯基异喹啉-7-羧酸甲酯(180mg)和THF(4mL)的混合物中加入四氧化锇(2.5％异丁醇溶液，0.05mL)、高碘酸钠(280mg)和水(4mL)，在室温
下搅拌12小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减
压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-甲酰基-1-(2，4，6-三氟
苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(153mg)。
下搅拌12小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减
压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-甲酰基-1-(2，4，6-三氟
苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(153mg)。
[0174] 制造例17
[0175] 在1大气压的氢气气氛下，将1-(2，6-二氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-7-羧酸甲酯(85mg)、10％钯-活性炭(20mg)和甲醇的混合物在室温下搅拌4天。过滤
分离不溶物后将母液在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化，从而获得
1-(2，6-二氟苯基)-4-异丙基异喹啉-7-羧酸甲酯(72mg)。
分离不溶物后将母液在减压下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化，从而获得
1-(2，6-二氟苯基)-4-异丙基异喹啉-7-羧酸甲酯(72mg)。
[0176] 制造例18
[0177] 将4-溴-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(66mg)、氰化锌(含有率60％，21mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(14mg)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(17mg)和
N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在150℃的油浴上加热搅拌3小时。使反应混合物恢
复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后过滤分离不溶物。对滤液进行分液操作，将有机层在减压
下浓缩后，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氰基-1-(2，
4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(44mg)。
N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在150℃的油浴上加热搅拌3小时。使反应混合物恢
复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后过滤分离不溶物。对滤液进行分液操作，将有机层在减压
下浓缩后，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氰基-1-(2，
4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(44mg)。
[0178] 制造例19
[0179] 将1-氧化-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(540mg)、三甲基氰硅烷(530mg)、三乙胺(607mg)、二氯甲烷(10mL)和乙腈(20mL)的混合物加热回流1天。使反应
混合物恢复至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓
缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得2-氰基-4-(2，4，6-三
氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(460mg)。
混合物恢复至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓
缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得2-氰基-4-(2，4，6-三
氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(460mg)。
[0180] 制造例20
[0181] 将1-羟基-3-甲基异喹啉-7-羧酸甲酯(120mg)、Selectfluor(注册商标)(215mg)、乙腈(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在减压下浓
缩，所得的残渣用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-羟基-3-甲基异喹啉-7-羧酸
甲酯(55mg)。
缩，所得的残渣用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-羟基-3-甲基异喹啉-7-羧酸
甲酯(55mg)。
[0182] 制造例21
[0183] 向1-(2，6-二氟苯基)-4-甲酰基异喹啉-7-羧酸甲酯(96mg)和二氯甲烷(5mL)的混合物中于0℃滴加DEOXO-FLUOR(注册商标)(240mg)，在室温下搅拌1小时。将反应混
合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用氯仿萃取。将有机层在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-(二氟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸
甲酯(80mg)。
合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用氯仿萃取。将有机层在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-(二氟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸
甲酯(80mg)。
[0184] 制造例22
[0185] 将4-羟基喹啉-6-羧酸甲酯(2.07g)、N-氯琥珀酰亚胺(1.36g)和乙酸(56mL)的混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物用水稀释后滤取析出物，从而获得3-氯-4-羟
基喹啉-6-羧酸甲酯(2.13g)。
基喹啉-6-羧酸甲酯(2.13g)。
[0186] 制造例23
[0187] 使用1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯作为原料，通过与制造例22同样的反应，获得4-氯-1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯。
[0188] 制造例24
[0189] 将3-氯-4-羟基-2-甲基喹啉-6-羧酸乙酯(629mg)和磷酰氯(2mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得的残渣用水稀释后
用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)
纯化，从而获得3，4-二氯-2-甲基喹啉-6-羧酸乙酯(454mg)。
用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)
纯化，从而获得3，4-二氯-2-甲基喹啉-6-羧酸乙酯(454mg)。
[0190] 制造例25
[0191] 将1-氧化-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(1.3g)和磷酰氯(10mL)的混合物在100℃的油浴上加热搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得的残渣用水稀
释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸
乙酯)纯化，从而获得2-氯-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(370mg)。
释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸
乙酯)纯化，从而获得2-氯-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯(370mg)。
[0192] 制造例26
[0193] 向1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(1.2g)和乙酸(50mL)的混合物中滴加溴(940mg)和乙酸(10mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释后滤取析出物，从
而获得4-溴-1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(1.4g)。
而获得4-溴-1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(1.4g)。
[0194] 制造例27
[0195] 将3-氯-4-羟基喹啉-6-羧酸甲酯(600mg)和磷酰溴(868mg)的混合物在130℃的油浴上加热搅拌6小时。向反应混合物中加入冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后用乙
酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得4-溴-3-氯喹啉-6-羧酸甲
酯(426mg)。
酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得4-溴-3-氯喹啉-6-羧酸甲
酯(426mg)。
[0196] 制造例28
[0197] 向1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(1.0g)和吡啶(40mL)的混合物中加入碘(1.2g)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液或5％硫代硫酸钠水溶液稀释
后滤取析出物，从而获得1-羟基-4-碘异喹啉-7-羧酸甲酯(1.1g)。
后滤取析出物，从而获得1-羟基-4-碘异喹啉-7-羧酸甲酯(1.1g)。
[0198] 制造例29
[0199] 向4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.1g)和乙酸(30mL)的混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.1g)，在室温下搅拌1天。将反应混合物用水稀释后滤取析出物，从而
获得3-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.8g)。
获得3-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.8g)。
[0200] 制造例30
[0201] 向3-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.0g)和DMF(20mL)的混合物中加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.7g)和碘化亚铜(174mg)，在100℃的油浴
上加热搅拌5小时。将反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩后将所得的残渣用硅胶柱色
谱法(氯仿/甲醇)纯化，从而获得4-氧代-3-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
(228mg)。
上加热搅拌5小时。将反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩后将所得的残渣用硅胶柱色
谱法(氯仿/甲醇)纯化，从而获得4-氧代-3-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
(228mg)。
[0202] 制造例31
[0203] 将3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸甲酯(1.0g)、29％氨水溶液(30mL)和THF(30mL)的混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用盐酸中和，滤取析出物，从而
获得1-羟基-3-甲基异喹啉-7-羧酸甲酯(390mg)。
获得1-羟基-3-甲基异喹啉-7-羧酸甲酯(390mg)。
[0204] 制造例32
[0205] 向3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸钠(1.69g)和甲醇(50mL)的混合物中加入浓硫酸(3mL)，在60℃的油浴上加热搅拌2天。使反应混合物恢复至室温，用
水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得3-甲基-1-氧
代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸甲酯(1.0g)。
水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后在减压下浓缩，从而获得3-甲基-1-氧
代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸甲酯(1.0g)。
[0206] 制造例33
[0207] 在氧气氛下，将4-烯丙基间苯二甲酸(500mg)、二氯化二(乙腈)钯(629mg)、碳酸钠(514mg)和THF(30mL)的混合物在室温下搅拌4小时。过滤分离反应混合物的不溶物，
将母液在减压下浓缩。将所得的残渣和DMF(5mL)的混合物用1M盐酸稀释，滤取析出物，从
而获得3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸(112mg)。
将母液在减压下浓缩。将所得的残渣和DMF(5mL)的混合物用1M盐酸稀释，滤取析出物，从
而获得3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-7-羧酸(112mg)。
[0208] 制造例34
[0209] 在氩气气氛下，将4-溴间苯二甲酸二甲酯(5.0g)、烯丙基三丁基锡(6.7g)、四(三苯基膦)钯(1.1g)和甲苯(100mL)的混合物加热回流20小时。使反应混合物恢复至
室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-烯丙基间苯二甲酸二甲酯(3.1g)。
室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-烯丙基间苯二甲酸二甲酯(3.1g)。
[0210] 制造例35
[0211] 将4-{[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二 烷-5-亚基)甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸(10.1g)和苯醚(101mL)的混合物在280℃的油浴上加热搅拌2小时。使反应
混合物恢复至室温，用石油醚稀释后滤取析出物，从而获得4-羟基-8-甲基喹啉-6-羧酸
(6.7g)。
混合物恢复至室温，用石油醚稀释后滤取析出物，从而获得4-羟基-8-甲基喹啉-6-羧酸
(6.7g)。
[0212] 制造例36
[0213] 将4-氨基-3-甲基苯甲酸(7.3g)、米氏酸(Meldrum’s acid)(7.3g)、原甲酸甲酯(5.6g)和甲醇(30mL)的混合物在60℃的油浴上加热搅拌5小时。使反应混合物恢复
至室温，用乙酸乙酯稀释后滤取析出物，从而获得4-{[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二
烷-5-亚基)甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸(10.1g)。
至室温，用乙酸乙酯稀释后滤取析出物，从而获得4-{[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二
烷-5-亚基)甲基]氨基}-3-甲基苯甲酸(10.1g)。
[0214] 制造例37
[0215] 将五氧化二磷(37g)和磷酸(46g)的混合物在140℃的油浴上加热搅拌后，加入4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(3.0g)和乙酰乙酸乙酯(2.8g)，再加热搅拌2小时。将反应
混合物冷却至60℃后注入水中，用29％氨水溶液中和，滤取析出物，从而获得2，8-二甲
基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.8g)。
混合物冷却至60℃后注入水中，用29％氨水溶液中和，滤取析出物，从而获得2，8-二甲
基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.8g)。
[0216] 制造例38
[0217] 向7-溴-4-氟异喹啉-1-醇盐酸盐(3.0g)、乙酸钯(Ⅱ)(484mg)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1.2g)、三乙胺(4.4g)、NMP(60mL)、甲醇(60mL)的混合液中通入一氧化碳
气体的同时在室温下搅拌15分钟后，在1大气压的一氧化碳气体气氛下，在80℃的油浴上
加热搅拌16小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将母液在减压下浓缩。将
所得的残渣用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(2.3g)。
气体的同时在室温下搅拌15分钟后，在1大气压的一氧化碳气体气氛下，在80℃的油浴上
加热搅拌16小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将母液在减压下浓缩。将
所得的残渣用水稀释后滤取析出物，从而获得4-氟-1-羟基异喹啉-7-羧酸甲酯(2.3g)。
[0218] 制造例39
[0219] 将2-溴-1-氯-3，5-二氟苯(800mg)、联硼酸频那醇酯(1.1g)、氯化双(三苯基膦)钯(123mg)、三苯基膦(92mg)、乙酸钾(1.0g)和1，4-二 烷(24mL)的混合物在100℃
的油浴上加热搅拌18小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将滤液在减压下
浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得2-(2-氯-4，6-二
氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(242mg)。
的油浴上加热搅拌18小时。使反应混合物恢复至室温，过滤分离不溶物后将滤液在减压下
浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得2-(2-氯-4，6-二
氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(242mg)。
[0220] 制造例521
[0221] 在氩气气氛下，将4-溴-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(150mg)、乙基硼酸(84mg)、四(三苯基膦)钯(44mg)、磷酸三钾(241mg)、甲苯(5mL)和水(0.3mL)的
混合物在100℃的油浴上加热搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后
过滤分离不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱
色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-乙基-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧
酸甲酯(71mg)。
混合物在100℃的油浴上加热搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，用水和乙酸乙酯稀释后
过滤分离不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱
色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-乙基-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧
酸甲酯(71mg)。
[0222] 制造例522
[0223] 将4-氯-1-(3-氯-2-羟基苯基)异喹啉-7-羧酸甲酯(150mg)、碳酸钾(119mg)、碘甲烷(245mg)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物用水稀释后用乙
酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗、干燥后在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱
法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氯-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)异喹啉-7-羧酸
甲酯(130mg)。
酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗、干燥后在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱
法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氯-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)异喹啉-7-羧酸
甲酯(130mg)。
[0224] 制造例523
[0225] 向1-[3，5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-基]-4-氟异喹啉-7-羧酸甲酯和THF(1.8mL)的混合物中加入氟化四丁基铵(1M THF溶液，0.35mL)，在室温下搅拌整
夜。将反应混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗、干燥后在减压
下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得1-(3，5-二氟吡
啶-2-基)-4-氟异喹啉-7-羧酸甲酯(55mg)。
夜。将反应混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗、干燥后在减压
下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得1-(3，5-二氟吡
啶-2-基)-4-氟异喹啉-7-羧酸甲酯(55mg)。
[0226] 与上述制造例的方法同样地使用对应的原料分别制造后述表中所示的制造例化合物。此外，制造例化合物的结构式、物理化学数据和制造方法示于后表。
[0227] 实施例1
[0228] 将1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酸盐酸盐(200mg)、CDI(143mg)和DMF(6mL)的混合物在60℃的油浴上加热搅拌30分钟后，使反应混合物恢复至室温，加入碳酸胍
(265mg)，在室温下再搅拌20小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙
酯萃取，有机层水洗、干燥后在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲
醇＝100∶0-20∶1)纯化，再用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液成盐，从而获得N-(二氨基亚
甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺二盐酸盐(232mg)。
(265mg)，在室温下再搅拌20小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙
酯萃取，有机层水洗、干燥后在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲
醇＝100∶0-20∶1)纯化，再用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液成盐，从而获得N-(二氨基亚
甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺二盐酸盐(232mg)。
[0229] 实施例2
[0230] 将胍盐酸盐(374mg)、甲醇钠(212mg)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入4-(羟基甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧
酸甲酯(136mg)和NMP(10mL)的混合物，在120℃的油浴上加热搅拌5小时。使反应混合物
恢复至室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用NH硅胶
柱色谱法(氯仿/甲醇＝100∶0-90∶10)纯化后加入乙醇和富马酸，滤取析出物，从而
获得N-(二氨基亚甲基)-4-(羟基甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺富马酸
盐(46mg)。
酸甲酯(136mg)和NMP(10mL)的混合物，在120℃的油浴上加热搅拌5小时。使反应混合物
恢复至室温，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得的残渣用NH硅胶
柱色谱法(氯仿/甲醇＝100∶0-90∶10)纯化后加入乙醇和富马酸，滤取析出物，从而
获得N-(二氨基亚甲基)-4-(羟基甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉-7-羧酰胺富马酸
盐(46mg)。
[0231] 实施例3
[0232] 将N-[1-氨基(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚甲基]-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺(73mg)和甲胺(40％甲醇溶液，32mg)的混合物在室温下搅拌20小时。将
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得
的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，再用4M氯化氢/1，4-二 烷溶液成
盐，从而获得N-[1-氨基(甲基氨基)亚甲基]-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺二
盐酸盐。
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，所得
的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，再用4M氯化氢/1，4-二 烷溶液成
盐，从而获得N-[1-氨基(甲基氨基)亚甲基]-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺二
盐酸盐。
[0233] 与上述实施例1的方法同样地使用对应的原料分别制造实施例4～223和225～251的化合物，并与上述实施例2的方法同样地使用对应的原料制造实施例224的化合物。
实施例化合物的结构式、物理化学数据示于后表。
实施例化合物的结构式、物理化学数据示于后表。
[0234] 后述表中使用以下的缩写。
[0235] PEx：制造例编号，Ex：实施例编号，Str：结构式，Dat：物理化学数据(ESI+：ESI-MS[M+H]+ 或 ESI-MS[M]+；FAB+：FAB-MS[M+H]+ 或 FAB-MS[M]+；EI+：EI[M]+；A/E+：
APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI表示APCI和ESI的同时测定)；A/E-：
APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI表示APCI和ESI的同时测定)；NMR：CDCl3或DMSO-d6中的
1
HNMR的峰的δ(ppm))，Sal：盐(空栏或无记载表示是游离体，酸成分前的数字表示摩尔
比；例如记载为2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐)，Me：甲基，Et：乙基，iPr：异丙基，cPr：
环丙基，tBu：叔丁基，Tf：三氟甲磺酰基，Fum：富马酸，Syn：制造方法(数字表示该化合物
通过与以该编号作为制造例编号的化合物同样的方法使用对应的原料制造)，ND：未测定。
APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI表示APCI和ESI的同时测定)；A/E-：
APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI表示APCI和ESI的同时测定)；NMR：CDCl3或DMSO-d6中的
1
HNMR的峰的δ(ppm))，Sal：盐(空栏或无记载表示是游离体，酸成分前的数字表示摩尔
比；例如记载为2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐)，Me：甲基，Et：乙基，iPr：异丙基，cPr：
环丙基，tBu：叔丁基，Tf：三氟甲磺酰基，Fum：富马酸，Syn：制造方法(数字表示该化合物
通过与以该编号作为制造例编号的化合物同样的方法使用对应的原料制造)，ND：未测定。
[0236] [表1]
[0237]
[0238] [表2]
[0239]
[0240] [表3]
[0241]
[0242] [表4]
[0243]
[0244] [表5]
[0245]
[0246] [表6]
[0247]
[0248] [表7]
[0249]
[0250] [表8]
[0251]
[0252] [表9]
[0253]
[0254] [表10]
[0255]
[0256] [表11]
[0257]
[0258] [表12]
[0259]
[0260] [表13]
[0261]
[0262] [表14]
[0263]
[0264] [表15]
[0265]
[0266] [表16]
[0267]
[0268] [表17]
[0269]
[0270] [表18]
[0271]
[0272] [表19]
[0273]
[0274] [表20]
[0275]
[0276] [表21]
[0277]
[0278] [表22]
[0279]
[0280] [表23]
[0281]
[0282] [表24]
[0283]
[0284] [表25]
[0285]
[0286] [表26]
[0287]
[0288] [表27]
[0289]
[0290] [表28]
[0291]
[0292] [表29]
[0293]
[0294] [表30]
[0295]
[0296] [表31]
[0297]
[0298] [表32]
[0299]
[0300] [表33]
[0301]
[0302] [表34]
[0303]
[0304] [表35]
[0305]
[0306] [表36]
[0307]
[0308] [表37]
[0309]
[0310] [表38]
[0311]
[0312] [表39]
[0313]
[0314] [表40]
[0315]
[0316] [表41]
[0317]PEx Syn Dat PEx Syn Dat PEx Syn Dat
1 1 A/E+：424 38 38 A/E+：222 75 4 EI+：331
2 2 ESI+：304 39 39 EI+：274 76 4 ESI+：332
3 3 ESI+：361 40 11 A/E+：336 77 4 ESI+：332
4 4 ESI+：318 41 4 EI+：263 78 2 ESI+：264
5 5 ESI+：334 42 4 EI+：317 79 2 ESI+：318
6 6 A/E+：344 43 2 ESI+：250 80 2 ESI+：318
7 7 ESI+：318 44 2 ESI+：304 81 2 ESI+：318
8 8 A/E+：332 45 4 EI+：263 82 4 ESI+：316
9 9 A/E+：335 46 4 EI+：317 83 4 ESI+：332
10 10 A/E+：343 47 2 ESI+：250 84 4 ESI+：316
11 11 A/E+：336 48 2 ESI+：304 85 4 EI+：333
12 12 ESI+：302 49 11 ESI+：364 86 4 EI+：315
13 13 ESI+：334 50 4 ESI+：346 87 4 EI+：315
14 14 A/E+：291，293 51 2 ESI+：318 88 2 ESI+：320
15 15 ESI+：348 52 4 ESI+：264 89 2 ESI+：302
16 16 ESI+：346 53 2 ESI+：250 90 2 ESI+：302
17 17 ESI+：342 54 4 A/E+：344 91 2 A/E+：302
18 18 A/E+：342 55 2 ESI+：316 92 2 A/E+：318
19 19 ESI+：343 56 4 ESI+：332 93 2 A/E+：302
20 20 A/E+：236 57 4 ESI+：332 94 4 ESI+：332
21 21 ESI+：350 58 4 ESI+：316 95 4 ESI+：332
22 22 A/E+：238 59 4 ESI+：289 96 4 ESI+：289
23 23 ESI+：237 60 2 ESI+：318 97 4 A/E+：348
24 24 A/E+：284，286 61 2 ESI+：318 98 4 A/E+：346
25 25 A/E+：352 62 2 ESI+：302 99 4 A/E+：366
26 26 FAB+：282，284 63 2 ESI+：275 100 2 A/E+：318
27 27 ESI+：300，302 64 4 EI+：334 101 2 A/E+：318
28 28 ESI+：329 65 2 EI+：320 102 2 A/E+：275
29 29 A/E+：330 66 4 EI+：333 103 2 ESI+：334
30 30 A/E+：272 67 4 ESI+：316 104 2 ESI+：332
31 31 A/E+：218 68 4 ESI+：316 105 2 ESI+：352
32 32 A/E+：219 69 2 ESI+：320 106 4 ESI+：350
33 33 A/E+：205 70 2 ESI+：302 107 4 ESI+：400
34 34 A/E+：235 71 2 ESI+：302 108 2 ESI+：336
35 35 ESI+：204 72 38 A/E+：218 109 2 ESI+：386
36 36 A/E-：304 73 11 A/E+：350 110 4 ESI+：323
37 37 A/E+：232 74 4 EI+：277 111 4 ESI+：350
1 1 A/E+：424 38 38 A/E+：222 75 4 EI+：331
2 2 ESI+：304 39 39 EI+：274 76 4 ESI+：332
3 3 ESI+：361 40 11 A/E+：336 77 4 ESI+：332
4 4 ESI+：318 41 4 EI+：263 78 2 ESI+：264
5 5 ESI+：334 42 4 EI+：317 79 2 ESI+：318
6 6 A/E+：344 43 2 ESI+：250 80 2 ESI+：318
7 7 ESI+：318 44 2 ESI+：304 81 2 ESI+：318
8 8 A/E+：332 45 4 EI+：263 82 4 ESI+：316
9 9 A/E+：335 46 4 EI+：317 83 4 ESI+：332
10 10 A/E+：343 47 2 ESI+：250 84 4 ESI+：316
11 11 A/E+：336 48 2 ESI+：304 85 4 EI+：333
12 12 ESI+：302 49 11 ESI+：364 86 4 EI+：315
13 13 ESI+：334 50 4 ESI+：346 87 4 EI+：315
14 14 A/E+：291，293 51 2 ESI+：318 88 2 ESI+：320
15 15 ESI+：348 52 4 ESI+：264 89 2 ESI+：302
16 16 ESI+：346 53 2 ESI+：250 90 2 ESI+：302
17 17 ESI+：342 54 4 A/E+：344 91 2 A/E+：302
18 18 A/E+：342 55 2 ESI+：316 92 2 A/E+：318
19 19 ESI+：343 56 4 ESI+：332 93 2 A/E+：302
20 20 A/E+：236 57 4 ESI+：332 94 4 ESI+：332
21 21 ESI+：350 58 4 ESI+：316 95 4 ESI+：332
22 22 A/E+：238 59 4 ESI+：289 96 4 ESI+：289
23 23 ESI+：237 60 2 ESI+：318 97 4 A/E+：348
24 24 A/E+：284，286 61 2 ESI+：318 98 4 A/E+：346
25 25 A/E+：352 62 2 ESI+：302 99 4 A/E+：366
26 26 FAB+：282，284 63 2 ESI+：275 100 2 A/E+：318
27 27 ESI+：300，302 64 4 EI+：334 101 2 A/E+：318
28 28 ESI+：329 65 2 EI+：320 102 2 A/E+：275
29 29 A/E+：330 66 4 EI+：333 103 2 ESI+：334
30 30 A/E+：272 67 4 ESI+：316 104 2 ESI+：332
31 31 A/E+：218 68 4 ESI+：316 105 2 ESI+：352
32 32 A/E+：219 69 2 ESI+：320 106 4 ESI+：350
33 33 A/E+：205 70 2 ESI+：302 107 4 ESI+：400
34 34 A/E+：235 71 2 ESI+：302 108 2 ESI+：336
35 35 ESI+：204 72 38 A/E+：218 109 2 ESI+：386
36 36 A/E-：304 73 11 A/E+：350 110 4 ESI+：323
37 37 A/E+：232 74 4 EI+：277 111 4 ESI+：350
[0318] [表42]
[0319]PEx Syn Dat PEx Syn Dat PEx Syn Dat
112 2 ESI+：336 149 4 A/E+：314 186 4 A/E+：344
113 2 A/E-：307 150 36 A/E-：308 187 4 ESI+：330
114 4 A/E+：314 151 36 A/E-：358 188 2 ESI+：302
115 4 A/E+：314 152 11 ESI+：369 189 2 ESI+：330
116 4 ESI+：289 153 35 ND 190 2 ESI+：316
117 4 ESI+：350 154 2 A/E+：293 191 2 A/E+：304
118 2 ESI+：300 155 4 ESI+：352 192 4 A/E+：330
119 2 ESI+：300 156 2 FAB+：332 193 4 A/E+：316
120 2 ESI+：275 157 35 A/E+：258 194 2 ND
121 2 ESI+：336 158 32 A/E+：222 195 4 ND
122 4 ESI+：294 159 4 A/E+：330 196 2 A/E+：302
123 4 ESI+：319 160 4 A/E+：330 197 2 A/E+：254
124 2 ESI+：280 161 4 A/E+：296 198 4 A/E+：330
125 2 ESI+：305 162 4 A/E+：296 199 2 A/E+：316
126 4 EI+：349 163 4 A/E+：346 200 11 ESI+：415，417
127 4 EI+：349 164 32 A/E+：272 201 4 A/E+：396，398
128 36 ND 165 2 ESI+：337 202 4 A/E+：348
129 2 ESI+：336 166 2 ESI+：316 203 4 A/E+：282
130 2 ESI+：336 167 2 ESI+：316 204 2 A/E+：327
131 32 A/E+：218 168 2 ESI+：282 205 2 A/E+：334
132 35 ND 169 2 ESI+：282 206 2 A/E+：268
133 32 A/E+：238 170 2 A/E+：332 207 4 A/E+：330
134 11 FAB+：350 171 11 ESI+：354 208 4 ND
135 2 ESI+：320 172 11 FAB+：404 209 2 A/E-：314
136 4 ESI+：332 173 4 A/E+：346，348 210 5 A/E+：316
137 4 A/E+：330 174 4 A/E+：336 211 2 A/E+：296
138 2 A/E+：318 175 9 A/E+：301 212 4 A/E+：342
139 11 ND 176 4 ND 213 2 A/E+：302
140 4 A/E+：314 177 2 A/E+：332，334 214 4 A/E+：242
141 4 A/E+：330 178 2 A/E+：322 215 2 A/E+：328
142 2 A/E+：316 179 2 A/E+：372 216 2 A/E+：228
143 2 A/E+：300 180 2 ESI+：287 217 2 A/E+：320
144 4 A/E+：352 181 4 A/E+：346，348 218 5 A/E+：316
145 2 A/E+：316 182 2 A/E+：332 219 5 A/E+：298
146 2 A/E+：338 183 4 A/E+：330 220 2 A/E+：302
147 4 ESI+：307 184 4 A/E+：316，318 221 2 A/E+：284
148 4 A/E+：346 185 2 A/E+：316 222 4 A/E+：336
112 2 ESI+：336 149 4 A/E+：314 186 4 A/E+：344
113 2 A/E-：307 150 36 A/E-：308 187 4 ESI+：330
114 4 A/E+：314 151 36 A/E-：358 188 2 ESI+：302
115 4 A/E+：314 152 11 ESI+：369 189 2 ESI+：330
116 4 ESI+：289 153 35 ND 190 2 ESI+：316
117 4 ESI+：350 154 2 A/E+：293 191 2 A/E+：304
118 2 ESI+：300 155 4 ESI+：352 192 4 A/E+：330
119 2 ESI+：300 156 2 FAB+：332 193 4 A/E+：316
120 2 ESI+：275 157 35 A/E+：258 194 2 ND
121 2 ESI+：336 158 32 A/E+：222 195 4 ND
122 4 ESI+：294 159 4 A/E+：330 196 2 A/E+：302
123 4 ESI+：319 160 4 A/E+：330 197 2 A/E+：254
124 2 ESI+：280 161 4 A/E+：296 198 4 A/E+：330
125 2 ESI+：305 162 4 A/E+：296 199 2 A/E+：316
126 4 EI+：349 163 4 A/E+：346 200 11 ESI+：415，417
127 4 EI+：349 164 32 A/E+：272 201 4 A/E+：396，398
128 36 ND 165 2 ESI+：337 202 4 A/E+：348
129 2 ESI+：336 166 2 ESI+：316 203 4 A/E+：282
130 2 ESI+：336 167 2 ESI+：316 204 2 A/E+：327
131 32 A/E+：218 168 2 ESI+：282 205 2 A/E+：334
132 35 ND 169 2 ESI+：282 206 2 A/E+：268
133 32 A/E+：238 170 2 A/E+：332 207 4 A/E+：330
134 11 FAB+：350 171 11 ESI+：354 208 4 ND
135 2 ESI+：320 172 11 FAB+：404 209 2 A/E-：314
136 4 ESI+：332 173 4 A/E+：346，348 210 5 A/E+：316
137 4 A/E+：330 174 4 A/E+：336 211 2 A/E+：296
138 2 A/E+：318 175 9 A/E+：301 212 4 A/E+：342
139 11 ND 176 4 ND 213 2 A/E+：302
140 4 A/E+：314 177 2 A/E+：332，334 214 4 A/E+：242
141 4 A/E+：330 178 2 A/E+：322 215 2 A/E+：328
142 2 A/E+：316 179 2 A/E+：372 216 2 A/E+：228
143 2 A/E+：300 180 2 ESI+：287 217 2 A/E+：320
144 4 A/E+：352 181 4 A/E+：346，348 218 5 A/E+：316
145 2 A/E+：316 182 2 A/E+：332 219 5 A/E+：298
146 2 A/E+：338 183 4 A/E+：330 220 2 A/E+：302
147 4 ESI+：307 184 4 A/E+：316，318 221 2 A/E+：284
148 4 A/E+：346 185 2 A/E+：316 222 4 A/E+：336
[0320] [表43]
[0321]
[0322] [表44]
[0323]433 463 403 143 053 253
，233： ，263： 823： 413： ，203： 003： ，933： 053： 413： ，843： 153： 633： ，053： 733：
taD +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +E/A +ISE +ISE +E/A +E/A +ISE +E/A +ISE n
yS 2 4 71 6 2 2 2 4 2 2 9 2 4 2
xE 80 90 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12
P 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 6
8 6 0 63，3 3 8 7 2 0 4 33，4 8 3
23： 43： 33： 63： 13： 13： 13： 63： 72： 53： 33： 23： 03：
taD +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A DN -E/A +E/A +E/A +E/A +ISE
nyS 2 4 2 4 2 2 4 4 2 03 4 2 4 2
xE 17 27 37 47 57 67 77 87 97 08 18 28 38 48
P 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
813， 972，
063： 613： 233： 402： 633： 003： 772： 243： 682： 413： 853： 423： 163： 273：
taD +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A nyS 4 2 2 83 11 4 2 4 2 2 4 4 4 4
xEP 433 533 633 733 833 933 043 143 243 343 443 543 643 743
003： 053： 053： 053： 682： 633： 633： 633： 463，263： 863，663： 633，433： 233，033： 263，063： 813，613： 282：
+ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE
4 4 4 4 2 2 2 2 4 4 4 4 5 2 4
22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33 43 53 63
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 2 4 8 5
0 6 6 0 33，2 53，0 33，2 8 33，6 5 1 1 7 7 33，3
03： 43： 23： 23： 33： 53： 33： 13： 33： 33： 03： 23： 82： 13： 33：
+E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +ISE +ISE +E/A +E/A
2 4 2 2 2 4 4 2 2 9 4 2 2 4 4
58 68 78 88 98 09 19 29 39 49 59 69 79 89 99
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
233， 213，
692： 052： 333： 443： 043： 083： 913： 453： 043： 623： 043： 503： 033： 013： 853：
+ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +ISE +ISE +ISE +ISE +E/A -E/A +E/A
7 1
2 3 2 2 4 4 9 1 6 2 6 2 2 2 4
843 943 053 153 253 353 453 553 653 753 853 953 063 163 263
083 462 003 053
692： 003： 613： ，973： ，262： ，892： 623： ，843：
+ISE +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A
4 4 4 5 4 4 6 2
73 83 93 04 14 24 34 44
4 4 4 4 4 4 4 4
1 8 5
5 4 1 23，9 13，6 6 53，3 3
33： 04： 23： 13： 13： 43： 53： 03：
+E/A +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A
9 11 2 2 4 4 4 2
00 10 20 30 40 50 60 70
4 4 4 4 4 4 4 4
343，
143： 033： 003： 613： 613： 682： 203： 283：
+E/A +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE
4 4 4 4 2 2 2 11
363 463 563 663 763 863 963 073
，233： ，263： 823： 413： ，203： 003： ，933： 053： 413： ，843： 153： 633： ，053： 733：
taD +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +E/A +ISE +ISE +E/A +E/A +ISE +E/A +ISE n
yS 2 4 71 6 2 2 2 4 2 2 9 2 4 2
xE 80 90 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12
P 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 6
8 6 0 63，3 3 8 7 2 0 4 33，4 8 3
23： 43： 33： 63： 13： 13： 13： 63： 72： 53： 33： 23： 03：
taD +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A DN -E/A +E/A +E/A +E/A +ISE
nyS 2 4 2 4 2 2 4 4 2 03 4 2 4 2
xE 17 27 37 47 57 67 77 87 97 08 18 28 38 48
P 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
813， 972，
063： 613： 233： 402： 633： 003： 772： 243： 682： 413： 853： 423： 163： 273：
taD +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A nyS 4 2 2 83 11 4 2 4 2 2 4 4 4 4
xEP 433 533 633 733 833 933 043 143 243 343 443 543 643 743
003： 053： 053： 053： 682： 633： 633： 633： 463，263： 863，663： 633，433： 233，033： 263，063： 813，613： 282：
+ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE
4 4 4 4 2 2 2 2 4 4 4 4 5 2 4
22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33 43 53 63
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 2 4 8 5
0 6 6 0 33，2 53，0 33，2 8 33，6 5 1 1 7 7 33，3
03： 43： 23： 23： 33： 53： 33： 13： 33： 33： 03： 23： 82： 13： 33：
+E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +ISE +ISE +E/A +E/A
2 4 2 2 2 4 4 2 2 9 4 2 2 4 4
58 68 78 88 98 09 19 29 39 49 59 69 79 89 99
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
233， 213，
692： 052： 333： 443： 043： 083： 913： 453： 043： 623： 043： 503： 033： 013： 853：
+ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A +E/A +ISE +ISE +ISE +ISE +E/A -E/A +E/A
7 1
2 3 2 2 4 4 9 1 6 2 6 2 2 2 4
843 943 053 153 253 353 453 553 653 753 853 953 063 163 263
083 462 003 053
692： 003： 613： ，973： ，262： ，892： 623： ，843：
+ISE +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +ISE +E/A
4 4 4 5 4 4 6 2
73 83 93 04 14 24 34 44
4 4 4 4 4 4 4 4
1 8 5
5 4 1 23，9 13，6 6 53，3 3
33： 04： 23： 13： 13： 43： 53： 03：
+E/A +ISE +ISE +E/A +E/A +E/A +E/A +E/A
9 11 2 2 4 4 4 2
00 10 20 30 40 50 60 70
4 4 4 4 4 4 4 4
343，
143： 033： 003： 613： 613： 682： 203： 283：
+E/A +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE +ISE
4 4 4 4 2 2 2 11
363 463 563 663 763 863 963 073
[0324] [表45]
[0325]
[0326] [表46]
[0327]
[0328] [表47]
[0329]
[0330] [表48]
[0331]
[0332] [表49]
[0333]
[0334] [表50]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338] [表53]
[0339]
[0340] [表54]
[0341]
[0342] [表55]
[0343]
[0344] [表56]
[0345]
[0346]
[0347] [表58]
[0348]
[0349] [表59]
[0350]
[0351] [表60]
[0352]
[0353]
[0354] [表62]
[0355]
[0356] [表63]
[0357]
[0358] [表64]
[0359]
[0360] [表65]
[0361]
[0362] [表66]
[0363]
[0364] [表67]
[0365]
[0366] [表68]
[0367]Ex Dat
223 ESI+：378
224 ESI+：357
225 ESI+：291
226 ESI+：345
227 ESI+：345
228 ESI+：327
223 ESI+：378
224 ESI+：357
225 ESI+：291
226 ESI+：345
227 ESI+：345
228 ESI+：327
[0368] [表69]
[0369]
[0370] [表70]
[0371]
[0372] [表71]
[0373]
[0374] [表72]
[0375]
[0376] [表73]
[0377]
[0378] [表74]
[0379]
[0380] [表75]
[0381]
[0382] [表76]
[0383]
[0384] [表77]
[0385]
[0386] [表78]
[0387]
[0388] [表79]
[0389]
[0390] [表80]
[0391]
[0392] [表81]
[0393]
[0394] [表82]
[0395]Ex Dat
229 ESI+：377，379
230 ESI+：375，377
231 ESI+：359，361
232 ESI+：373，375
233 ESI+：343，345
234 ESI+：391，393
235 ESI+：389，391
236 ESI+：359
237 ESI+：357
238 ESI+：373
239 ESI+：343
240 ESI+：383
241 ESI+：356
242 ESI+：385
243 ESI+：373
244 ESI+：391
245 ESI+：357
246 ESI+：357，359
247 ESI+：346
248 ESI+：423，425
249 ESI+：373
250 ESI+：355
251 ESI+：371，373
229 ESI+：377，379
230 ESI+：375，377
231 ESI+：359，361
232 ESI+：373，375
233 ESI+：343，345
234 ESI+：391，393
235 ESI+：389，391
236 ESI+：359
237 ESI+：357
238 ESI+：373
239 ESI+：343
240 ESI+：383
241 ESI+：356
242 ESI+：385
243 ESI+：373
244 ESI+：391
245 ESI+：357
246 ESI+：357，359
247 ESI+：346
248 ESI+：423，425
249 ESI+：373
250 ESI+：355
251 ESI+：371，373
[0396] (试验例)
[0397] 式(Ⅰ)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
[0398] 试验例1人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞的获得
[0399] 将人5-HT5A受体(Genbank AF498985)的ORF(开放阅读 框，open readingframe；蛋白质编码区域)通过人海马cDNA文库克隆后插入pCR2.1载体(英杰公司
(Invitrogen))，大量培养具有该质粒的大肠杆菌。接着，进行人5-HT5A受体全长cDNA序
列分析，重组到作为表达载体的pCDNA3.1载体(英杰公司)进行大量培养。接种人胎儿肾
来源确立细胞株HEK293细胞(ATCC)，将上述中得到的表达质粒(1μg)与LIPOFECTAMINE
2000(英杰公司；2μl)一起加入，向HEK293细胞导入基因后，通过作为耐药性标记物的
Geneticin(G418硫酸盐500μg/ml；关东化学株式会社(関東化学))进行表达细胞的筛
选。将这样制备的表达该基因的重组细胞通过D-MEM(达尔伯克改良型伊格尔培养基，西
格玛公司(シグマ))、10％FCS(Fetal calf serum：胎牛血清)、1％Pc./Sm(青霉素/链
霉素，英杰公司)、500μg/mlG418培养基进行3天的培养。以上的实验操作按照公知的方
法(Sambrook，J.等，《分子克隆实验指南》，冷泉港实验室出版社，纽约，1989年(Sambrook，
J.et al， ″ Molecular Cloning-A Laboratory Manual ″，Cold Spring Harabor
laboratory，NY，1989))等基因操作实验手册或试剂等所附的说明书。
(Invitrogen))，大量培养具有该质粒的大肠杆菌。接着，进行人5-HT5A受体全长cDNA序
列分析，重组到作为表达载体的pCDNA3.1载体(英杰公司)进行大量培养。接种人胎儿肾
来源确立细胞株HEK293细胞(ATCC)，将上述中得到的表达质粒(1μg)与LIPOFECTAMINE
2000(英杰公司；2μl)一起加入，向HEK293细胞导入基因后，通过作为耐药性标记物的
Geneticin(G418硫酸盐500μg/ml；关东化学株式会社(関東化学))进行表达细胞的筛
选。将这样制备的表达该基因的重组细胞通过D-MEM(达尔伯克改良型伊格尔培养基，西
格玛公司(シグマ))、10％FCS(Fetal calf serum：胎牛血清)、1％Pc./Sm(青霉素/链
霉素，英杰公司)、500μg/mlG418培养基进行3天的培养。以上的实验操作按照公知的方
法(Sambrook，J.等，《分子克隆实验指南》，冷泉港实验室出版社，纽约，1989年(Sambrook，
J.et al， ″ Molecular Cloning-A Laboratory Manual ″，Cold Spring Harabor
laboratory，NY，1989))等基因操作实验手册或试剂等所附的说明书。
[0400] 试验例2人5-HT5A受体结合抑制试验
[0401] (1)由人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞的膜制备
[0402] 将人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞用F500板培养，用刮刀刮取。离心后收集沉淀物，加入孵育缓冲液(50mM Tris(HCl)PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸))。
匀浆后再次离心，向沉淀物中加入孵育缓冲液使其悬浮。重复该操作后，测定蛋白质浓度，
膜制备完成。
匀浆后再次离心，向沉淀物中加入孵育缓冲液使其悬浮。重复该操作后，测定蛋白质浓度，
膜制备完成。
[0403] (2)人5-HT5A受体结合抑制试验
[0404] 将受试化合物和100μM的5-CT(5-羧基酰氨基色胺)的DMSO溶液以2μl/孔加入96孔板，悬浮于孵育缓冲液中，以100μl/孔加入调至200μg/ml的人5-HT5A受体强制表
3 3
达HEK293细胞膜。在室温下孵育15分钟后，以100μl/孔加入[H]5-CT溶液(2nM[H]5-CT，
孵育缓冲液)。
3 3
达HEK293细胞膜。在室温下孵育15分钟后，以100μl/孔加入[H]5-CT溶液(2nM[H]5-CT，
孵育缓冲液)。
[0405] 另外，将100μl分注到液体闪烁瓶中，加入2ml Aquasol II(注册商标)搅拌后，通过液体闪烁计数器测定放射活性。在37℃孵育60分钟。将反应混合物吸引至经0.2％
聚乙烯亚胺预处理的96孔GF/C滤板，用冰冷50mM Tris(pH7.5)缓冲液清洗6次。使GF/
C滤板干燥。
聚乙烯亚胺预处理的96孔GF/C滤板，用冰冷50mM Tris(pH7.5)缓冲液清洗6次。使GF/
C滤板干燥。
[0406] 以40μl/孔添加MicroscintTM PS(注册商标)。通过TopCount测定残存于GF/C滤板上的放射活性。
[0407] 对于各实验中的基于受试化合物的[3H]5-CT结合抑制活性，将仅加入DMSO时的放射活性设为0％，加入1μM 5-CT时的放射活性设为100％抑制，算出IC50值。另外，根据
3
通过斯卡查德分析求得的[H]5-CT的Kd值，通过下式算出Ki值。
3
通过斯卡查德分析求得的[H]5-CT的Kd值，通过下式算出Ki值。
[0408] Ki＝IC50(1+添加的配体浓度/Kd(4.95nM))
[0409] 由本试验的结果可知，式(Ⅰ)的化合物具有强力的人5-HT5A受体结合抑制活性。
[0410] 实施例1、3、5、8～11、13、15～17、19、23、24、27、31、32、39～42、44、46～51、55 ～ 58、61、62、65 ～ 67、69、70、73、74、77、83 ～ 85、88、89、91、93 ～ 99、101、102、104、
107～117、121、123、126、130、132、134～138、141、142、144～154、157、159 ～161、164、
166～172、175～190、192～195、197、198、200、201、203、206～211、213、214、216～222、
226的化合物显示1nM～10nM的范围内的Ki值，实施例2、4、6、7、14、18、20～22、25、28～
30、33～36、43、45、52、54、59、63、64、68、71、75、76、78～82、86、87、90、100、103、105、106、
118 ～ 120、122、124、125、127 ～ 129、131、133、140、143、155、156、158、163、165、173、174、
191、196、199、202、204、205、212、215、224、227、228的化合物显示10nM～100nM的范围内的
Ki值，实施例12、37、92、139、225的化合物显示100nM～300nM的范围内的Ki值。
107～117、121、123、126、130、132、134～138、141、142、144～154、157、159 ～161、164、
166～172、175～190、192～195、197、198、200、201、203、206～211、213、214、216～222、
226的化合物显示1nM～10nM的范围内的Ki值，实施例2、4、6、7、14、18、20～22、25、28～
30、33～36、43、45、52、54、59、63、64、68、71、75、76、78～82、86、87、90、100、103、105、106、
118 ～ 120、122、124、125、127 ～ 129、131、133、140、143、155、156、158、163、165、173、174、
191、196、199、202、204、205、212、215、224、227、228的化合物显示10nM～100nM的范围内的
Ki值，实施例12、37、92、139、225的化合物显示100nM～300nM的范围内的Ki值。
[0411] 后述表中示出若干种实施例化合物的Ki值。
[0412] [表83]
[0413]Ex Ki[nM]
6 13
60 1.3
147 1.6
148 1.4
151 4.1
152 1.3
114 3.7
157 5.3
159 7.1
160 3.3
161 3.4
162 1.2
164 4.7
170 1.9
171 6.2
187 4.6
192 1.8
211 2.3
6 13
60 1.3
147 1.6
148 1.4
151 4.1
152 1.3
114 3.7
157 5.3
159 7.1
160 3.3
161 3.4
162 1.2
164 4.7
170 1.9
171 6.2
187 4.6
192 1.8
211 2.3
[0414] 由以上的结果确认，式(Ⅰ)的化合物具有5-HT5A受体亲合性。
[0415] 试验例3对于使小鼠的运动量增加的药物(甲基安非他明、MK-801)的各种药剂的评价(放射红外线运动量测定法)
[0416] 在通过甲基安非他明(以下略作MAP)和MK-801引发症状的模型中，测定在给予化合物的情况下被抑制的运动量，从而评价式(Ⅰ)的化合物对精神分裂症的改善效果。
[0417] (1)动物
[0418] 种：雄性ICR小鼠
[0419] (2)操作步骤
[0420] 从饲养笼取出动物并经口给予受试化合物后放入饲养用笼内。30分钟后放入测定用笼，测定受试化合物单独的运动量。再30～90分钟后，取出动物并分别皮下给予或腹腔
内给予使运动量增加的药物(MAP；1.5mg/kg或者MK-801；0.3mg/kg，都溶解于生理盐水)，
使用采用红外线感应器的运动量测定装置(CompACT AMS室町机械株式会社(室町機械))
测定一定时间(60分钟)的运动量。
内给予使运动量增加的药物(MAP；1.5mg/kg或者MK-801；0.3mg/kg，都溶解于生理盐水)，
使用采用红外线感应器的运动量测定装置(CompACT AMS室町机械株式会社(室町機械))
测定一定时间(60分钟)的运动量。
[0421] (3)分析
[0422] 对于正常小鼠(生理盐水给予小鼠)和给予了使运动量增加的药剂的小鼠，以各自的间隔通过学生氏T检验(Student’s T test)判定。给予受试化合物的组中，与溶剂
(vehicle)组进行邓尼特T检验(Dunnett’s T test)来检验。判定中，存在显著(P＜0.05)
差异时认为具有效果。
(vehicle)组进行邓尼特T检验(Dunnett’s T test)来检验。判定中，存在显著(P＜0.05)
差异时认为具有效果。
[0423] 本试验的结果是式(Ⅰ)的化合物抑制了小鼠的运动量增加。例如，实施例73、148、157、160、187和192的化合物分别在0.1mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.01mg/kg、
0.01mg/kg和0.01mg/kg的给药量时显著地抑制了由MK-801诱发的活动过度。此外，实施
例148的化合物在0.1mg/kg的给药量时显著地抑制了由MAP诱发的活动过度。
0.01mg/kg和0.01mg/kg的给药量时显著地抑制了由MK-801诱发的活动过度。此外，实施
例148的化合物在0.1mg/kg的给药量时显著地抑制了由MAP诱发的活动过度。
[0424] 由以上的结果可确认，式(Ⅰ)的化合物对于作为精神分裂症的症状的运动量增加(活动过度)具有改善效果。
[0425] 试验例4对于小鼠中的东莨菪碱诱发或MK-801诱发的自发变换行为的改善效果
[0426] 通过作为短期学习障碍的模型周知的首次记忆的试验法评价了式(Ⅰ)的化合物对痴呆症和精神分裂症的认知障碍的改善效果。
[0427] (1)动物
[0428] 种：雄性ddY小鼠
[0429] (2)测定方法
[0430] 口服给予受试化合物10～30分钟后，腹腔内给予0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kg MK-801(正常组为生理盐水)，给药20分钟后进行试验。正常组(给予生理盐水的组)
与对照组(给予0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kg MK-801的组)在给予受试化合物时口服
给予溶剂(vehicle)。
与对照组(给予0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kg MK-801的组)在给予受试化合物时口服
给予溶剂(vehicle)。
[0431] 将小鼠放入在3个方向具有相同长度的臂的迷宫(Y迷宫)的臂的一端，使其自由探索8分钟，计数期间进入臂的次数。此外，将连续进入3个不同的臂的情况作为自发变换
行为(Spontaneous alternation behavior)，该行为数相对于总进入次数的比例作为自发
变换率(Alternation rate)，通过下式算出。
行为(Spontaneous alternation behavior)，该行为数相对于总进入次数的比例作为自发
变换率(Alternation rate)，通过下式算出。
[0432] 自发变换率(％)＝自发变换行为数/(总进入次数-2)×100
[0433] (3)数据分析
[0434] 自发变换率(％)方面在正常组与对照组之间确认有显著差异(学生氏T检验)的情况下，判定东莨菪碱或MK-801给予引发的学习障碍成立。通过进行相对于对照组的
受试化合物给予组的邓尼特检验来判断受试化合物的学习障碍作用的有无。各检验中，p
＜0.10时判定为有倾向，p＜0.05时判定为有显著差异。
受试化合物给予组的邓尼特检验来判断受试化合物的学习障碍作用的有无。各检验中，p
＜0.10时判定为有倾向，p＜0.05时判定为有显著差异。
[0435] 本试验的结果是，式(Ⅰ)的化合物抑制了由东莨菪碱和MK-801诱发的小鼠的自发变换行为。例如，实施例148的化合物在0.01mg/kg的给药量时显著抑制了由东莨菪碱
诱发的自发变换行为，实施例192的化合物在0.003mg/kg的给药量时显著抑制了由东莨菪
碱诱发的自发变换行为，实施例157和160的化合物在0.001mg/kg的给药量时显著抑制了
由东莨菪碱诱发的自发变换行为，实施例187的化合物在0.0003mg/kg的给药量时显著抑
制了由东莨菪碱诱发的自发变换行为。
诱发的自发变换行为，实施例192的化合物在0.003mg/kg的给药量时显著抑制了由东莨菪
碱诱发的自发变换行为，实施例157和160的化合物在0.001mg/kg的给药量时显著抑制了
由东莨菪碱诱发的自发变换行为，实施例187的化合物在0.0003mg/kg的给药量时显著抑
制了由东莨菪碱诱发的自发变换行为。
[0436] 由本试验的结果可确认，式(Ⅰ)的化合物对痴呆症和精神分裂症的认知障碍具有效果。
[0437] 试验例5对于大鼠中的PCP诱发前脉冲抑制(Prepulse inhibition：PPI)的障碍的改善效果
[0438] 对人给予声音刺激会发生惊愕反应，对于正常人，该惊愕反应通过在该声音刺激之前预先给予弱的声音刺激而被抑制。对于精神分裂症患者，该抑制功能同样下降。已知
如果对大鼠给予PCP(苯环利定)，则产生与人的精神分裂症类似的症状。使用该模型评价
了式(Ⅰ)的化合物对精神分裂症的认知障碍中所包括的信息处理障碍的改善效果。
如果对大鼠给予PCP(苯环利定)，则产生与人的精神分裂症类似的症状。使用该模型评价
了式(Ⅰ)的化合物对精神分裂症的认知障碍中所包括的信息处理障碍的改善效果。
[0439] 通过作为病态模型公知的PCP诱发前脉冲抑制障碍模型对式(Ⅰ)的化合物对精神分裂症的改善效果进行了评价。具体按照“Neuropsychopharmacology，1989；2：61-66，
Mansbach，R.S.和Geyer，M.A.以及Brain Research，1998；781：227-235”记载的方法。
Mansbach，R.S.和Geyer，M.A.以及Brain Research，1998；781：227-235”记载的方法。
[0440] 由本试验的结果可确认，式(Ⅰ)的化合物对精神分裂症的认知障碍所包括的信息处理障碍也具有效果。
[0441] 试验例6老龄大鼠的水迷宫学习障碍中的药剂的评价
[0442] 通过作为病态模型公知的水迷宫学习障碍模型对式(Ⅰ)的化合物对痴呆症的改善效果进行了评价。具体按照“J Pharmacol Exp Ther，1996；279：1157-73，Yamazaki
M.等”记载的方法。
M.等”记载的方法。
[0443] 由本试验的结果可确认，式(Ⅰ)的化合物对痴呆症具有效果。
[0444] 试验例7 DBA/2小鼠的强制游泳试验中的药剂的评价
[0445] 通过作为评价模型公知的强制游泳试验对式(Ⅰ)的化合物对抑郁的改善效果进行了评价。具体按照“Behav Brain Res.2005；156(1)：153-162，Ducottet C.等”记载的
方法。
方法。
[0446] 由试验例1～7的试验结果可确认，式(Ⅰ)的化合物可用于5-HT5A相关的疾病的治疗或预防，特别是可用作痴呆症、精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状、认知障碍、心
境障碍等症状)、双相障碍、注意力不足过动症、神经症(焦虑症、惊恐障碍、强迫症等)、自
闭症、心境障碍(焦虑症、抑郁症)、睡眠障碍、神经变性疾病、脑梗塞的治疗剂或预防剂。
境障碍等症状)、双相障碍、注意力不足过动症、神经症(焦虑症、惊恐障碍、强迫症等)、自
闭症、心境障碍(焦虑症、抑郁症)、睡眠障碍、神经变性疾病、脑梗塞的治疗剂或预防剂。
[0447] 包含1种或2种以上的式(Ⅰ)的化合物或其盐作为有效成分的制剂可使用本领域中通常采用的药剂用载体、赋形剂等通过常规方法制备。
[0448] 给药可以是采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的采用注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴
附剂、经粘膜液剂、经粘膜贴附剂、吸入剂等的非口服给药中的任一种形态。
附剂、经粘膜液剂、经粘膜贴附剂、吸入剂等的非口服给药中的任一种形态。
[0449] 作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可采用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，1种或2种以上的有效成分与至少1种的惰性赋形剂混合，该赋形剂例如为
乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁
等。组合物可按照常规方法包含惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂或羧甲基淀粉钠
等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可根据需要以糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜
被覆。
乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁
等。组合物可按照常规方法包含惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂或羧甲基淀粉钠
等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可根据需要以糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜
被覆。
[0450] 用于口服给药的液体组合物包括药剂上允许的乳化剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含一般所采用的惰性的稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用 | 2020-05-20 | 503 |
| 一种治疗双相障碍的药物 | 2020-05-11 | 352 |
| 用于治疗认知缺陷的方法 | 2020-05-25 | 700 |
| SorLA和GDNF-家族配体受体之间的相互作用的调节 | 2020-05-21 | 382 |
| 有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的新化合物 | 2020-05-13 | 753 |
| 作为TAAR1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物 | 2020-05-15 | 99 |
| 作为代谢型谷氨酸受体－5调制剂的四环咪唑衍生物 | 2020-05-16 | 736 |
| 哌嗪基和二氮杂环庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺 | 2020-05-27 | 433 |
| 用于治疗精神分裂症、双相障碍、认知损害和重度抑郁障碍的非典型抗精神病药和NMDA调节剂的药物组合 | 2020-05-11 | 997 |
| 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 | 2020-05-20 | 692 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈