血清素已经牵涉大量发源于中枢神经系统的疾病和病症。它们包括 涉及睡眠、饮食、感觉疼痛、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、精神 分裂症和其他身体状态的疾病和病症。血清素还在外周系统中扮演重要 角色，例如胃肠系统，已经发现它介导各种收缩、分泌和电生理作用。
作为血清素在体内广泛分布的结果，存在对影响血清素能系统的药 物的巨大关注。确切地说，激动剂、部分激动剂和拮抗剂是治疗广泛障 碍的兴趣所在，包括焦虑、抑郁、高血压、偏头痛、肥胖、强迫性障碍、 精神分裂症、孤独症、神经变性障碍(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏 综合征和亨廷顿氏舞蹈病)和化学疗法诱发的呕吐。
血清素受体的主要种类(5-HT1-7)含有十四至十八种已经经过正式 分类的单独受体。参见Glennon等，Neuroscience and Behavioral Reviews(神经科学与行为评论)，1990，14，35；D.Hoyer，等， Pharmacol.Rev.(药理学评论)1994，46，157-203。
目前需要可用于治疗与5-HT受体有关的疾病和病症的药物试剂。 确切地说，需要能够选择性结合各受体亚型的试剂(例如受体特异性激 动剂或拮抗剂)；这样的试剂作为药物试剂将是有用的，或者将可用于 促进5-HT受体家族的研究，或者有助于鉴别其他选择性结合特定5-HT 受体的化合物。
例如，1993年鉴别了5-HT6受体(Monsma等，Mol.Pharmacol.(分 子药理学)1993，43，320-327和Ruat，M.等，Biochem.Biophys. Res.Com.(分子化学与生物物理学研究通讯)1993，193，269-276)。 若干抗抑郁剂和非典型的抗精神病剂高亲和性地结合5-HT6受体，这种 结合可以是其活性中的因素(Roth等，J.Pharm.Exp.Therapeut. (药理学与实验治疗学杂志)1994，268，1403-1410；Sleight等，Exp. Opin.Ther.Patents 1998，8，1217-1224；Bourson等，Brit. J.Pharm.(英国药理学杂志)1998，125，1562-1566；Boess等， Mol.Pharmacol.(分子药理学)1998，54，577-583；Sleight等， Brit.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)1998，124，556-562)。 另外，5-HT6受体与泛化性精神紧张和焦虑状态有联系(Yoshioka等， Life Sciences(生命科学)1998，17/18，1473-1477)。这些研究 和观察一起提示，拮抗5-HT6受体的化合物将可用于治疗中枢神经系统 的障碍。
一般而言，本发明化合物是5-HT配体。确切地说，它们能够选择 性结合5-HT6受体(例如受体特异性激动剂或拮抗剂)。因此，它们可 用于治疗其中需要调节5-HT活性、特别是5-HT6活性的疾病。因此， 本发明的化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病或障碍。更具体地说， 用于治疗精神病、妄想痴呆、精神病性抑郁、躁狂、精神分裂症、精神 分裂症样精神障碍、焦虑、偏头痛、药物成瘾、惊厥性障碍、人格障碍、 创伤后精神紧张综合征、酒精中毒、恐慌发作、强迫观念与行为障碍和 睡眠障碍。本发明的化合物还可用于治疗精神分裂症的精神、情感、植 物性与精神运动症状和其他抗精神病药物的锥体外运动副作用。最后一 种作用将允许使用更高剂量的抗精神病剂，因此作为减少副作用的结果 而获得更大的抗精神病功效。本发明的化合物还可用于调节饮食行为， 因此可用于治疗超重和有关的发病和死亡。
信息公开
美国专利No.5,627,077公开了可用于制备矿物油的苯胺化合物。
美国专利No.4,851,423公开了抗病毒和抗炎的药物活性化合物。
PCT国际公报WO 99/37623公开了具有药理活性的新颖化合物， 用于治疗CNS障碍。
PCT国际公报WO 99/47516公开了具有5-HT6亲和性的3-(2-吡 咯烷基甲基)-吲哚化合物。
PCT国际公报WO 99/42465公开了具有CNS活性的新颖磺酰胺衍 生物。
PCT国际公报WO 99/02502公开了具有药理活性的新颖化合物， 用于治疗CNS障碍。
PCT国际公报WO 93/17682公开了血管紧张素II受体拮抗剂。
PCT国际公报WO 92/06683公开了具有抗逆病毒活性的药物组合 物。
PCT国际公报WO 92/20642公开了表现蛋白质酪氨酸激酶抑制活 性的双或单二环芳基和/或杂芳基化合物。
PCT国际公报WO 92/9408956A的摘要公开了可用于降低血脂水平 的化合物。
JO 3056-431-a的摘要公开了具有止痛、抗炎、抗风湿和抗肾病 活性的二苯基化合物。
JP 07033735-A的摘要公开了可用于治疗炎症、变态反应和哮喘 的二苯基砜化合物。
WO 9318035的摘要公开了含有稠合杂环和两个苯基环的血管紧张 素II受体。
WO 9707790的摘要公开了含有二苯基的化合物，用于治疗传染病， 例如疟疾。
发明概述
本发明提供新颖的式I化合物： 或其药学上可接受的盐，其中 R1是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基；每个R2独立地是H、C1-12烷基、 C1-12烯基、卤素、NO2、CN、CF3或OR1；每个R3独立地是H、C1-12烷基、 C1-12烯基或R4；R4是卤素、NO2、CN、CF3、OR1、CONR1R1、NHSO2R1、NR1R1、 NR1COR1、SO2NR1R1、C(＝O)R1、CO2R1或S(O)iR1；每个R5独立地是H、 C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基、C(＝O)R1、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1 或CSR1；在每次出现时，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可选地被一个 或更多R4取代； i是0、1或2；m是1、2或3；n是1、2、3、4或5。
本发明进一步提供新颖的式II化合物： 或其药学上可接受的盐，其中 R6是H或C1-4烷基；R7是H、卤素、C1-4烷基或NR6R6；R8是H、卤素或 C1-4烷基；和；每个R9独立地是H、C1-4烷基、C(＝O)R10、S(O)2R10、 C(O)NR10R10、CO2R10或CSR10；且每个R10独立地是H、C1-12烷基、C1-6 烷基芳基或芳基。
本发明进一步提供药物组合物，包含式I或II化合物或其药学上 可接受的盐和药学上可接受的载体。在优选的实施方式中，组合物优选 包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供用于治疗哺乳动物疾病或病症的方法，其中牵涉 5-HT受体，并且需要调节5-HT功能，该方法包含对该哺乳动物给以治 疗有效量的式III化合物 或其药学上可接受的盐，其中 R1是H、C1-12烷基、C1-6烷基芳基或芳基；每个R2独立地是H、C1-12烷基、 C1-12烯基、卤素、NO2、CN、CF3或OR1；每个R3独立地是H、C1-12烷基、 C1-12烯基或R4；R4是卤素、NO2、CN、CF3、OR1、CONR1R1、NHSO2R1、NR1R1、 NR1COR1、SO2NR1R1、C(＝O)R1、CO2R1或S(O)iR1；每个R5独立地是H、 C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基、C(＝O)R1、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1 或CSR1；在每次出现时，烷基、烯基、烷基芳基或芳基可选地被一个 或更多R4取代；k是1或2；i是0、1或2；m是1、2或3；n是1、 2、3、4或5。
本发明进一步提供用于治疗哺乳动物疾病或病症的方法，其中牵涉 5-HT6受体，并且需要调节5-HT6功能，该方法包含对该哺乳动物给以 治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供用于治疗或预防中枢神经系统疾病或障碍的方 法，包含对哺乳动物给以治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受 的盐。式I化合物对其具有活性的疾病或障碍包括但不限于下列：肥胖、 抑郁、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄 想性障碍、与精神紧张有关的疾病(例如一般焦虑症)、惊恐性障碍、 恐怖、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张综合征、免疫系统阻抑、 重性抑郁症、精神紧张诱发的泌尿、胃肠或心血管系统问题(例如压迫 性失禁)、神经变性障碍、孤独症、化学疗法诱发的呕吐、高血压、偏 头痛、偏头神经痛、哺乳动物(例如人)的性机能障碍、成瘾性障碍与 戒断综合征、适应性障碍、与衰老有关的学习与精神障碍、神经性厌食、 情感淡漠、由一般医学条件引起的注意涣散症、注意涣散多动症、行为 紊乱(包括在与认知力减弱有关的病症(例如痴呆、精神发育迟缓或谵 妄)中的激动)、双相性精神障碍、神经性贪食、慢性疲劳综合征、行 为障碍、循环情感性障碍、精神抑郁症、纤维肌痛(fibromyalgia) 与其他躯体病样精神障碍、泛化性焦虑症、吸入症、中毒症、运动障碍 (例如亨廷顿氏病或迟发性运动障碍)、对立违抗障碍(oppositional defiant disorder)、外周神经病、创伤后精神紧张性障碍、经前期 焦虑症、精神病(短和长持续时间障碍(brief and long duration disorders)、由医学条件引起的精神病、精神病性NOS)、心境障碍 (具有精神病特征的重性抑郁症或双相性精神障碍)、季节性情感性障 碍、睡眠障碍、认知障碍、过敏性肠综合征、特定的发育障碍、激动症、 选择性血清素再摄取抑制(SSRI)“疲乏”(“poop out”)综合征或Tic 症(例如图雷特氏综合征)。
本发明进一步提供用于治疗焦虑或与精神紧张有关的障碍的方法， 包含对哺乳动物给以治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的 盐。
本发明进一步提供用于治疗抑郁的方法，包含对哺乳动物给以治疗 有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供用于治疗肥胖的方法，包含对哺乳动物给以治疗 有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式III化合物或其药学上可接受的盐制备药物 的用途，该药物用于治疗或预防中枢神经系统疾病或障碍。
本发明进一步提供式I化合物与药学上可接受的载体的组合物。
本发明进一步提供式II化合物与药学上可接受的载体的组合物。
本发明还可以提供用于制备式III化合物的新颖中间体和方法。
发明的详细说明
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统加以命名。可以 使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me” 代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时，“rt”代表室温等)。
各种含烃部分的碳原子含量用指明该部分中最小和最大碳原子数 的前缀表示，即前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个(含端点)碳原 子的部分。因此，例如，C1-7烷基指一至七个(含端点)碳原子的烷基。
下列关于原子团、基团、部分、取代基或范围的具体与优选值仅供 举例说明；它们不排除其他所定义的值或所定义的范围内的其他值。
使用下列定义，另有描述除外。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
烷基表示直链和支链基团；但是对单个基团或部分的引用、例如“丙 基”只涵盖直链基团或部分，而支链异构体例如“异丙基”则需具体引 用。
芳基表示苯基原子团或邻位稠合的二环碳环基团或部分，具有大约 九至十个环原子，其中至少一个环是芳香性的。
哺乳动物表示人和动物。
可以理解的是，本发明涵盖本发明化合物的任意外消旋的、旋光活 性的、多晶型的、互变异构的或立体异构的形式或其混合物，它们具有 本文所述的有用性质。
在化合物是足够碱性或酸性的以生成适合的无毒的酸或碱盐的情 况下，化合物以盐的形式给药可以是适当的。药学上可接受的盐的实例 是与生成生理学上可接受的阴离子的酸所生成的有机酸加成盐，例如对 甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥 珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、马来酸盐、富马酸 盐、苯磺酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以生成适合的无机盐，包括氢溴 酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足 够碱性的化合物例如胺与提供生理学上可接受的阴离子的适合的酸反 应。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙) 盐。
在一种实施方式中，R1是H或C1-4烷基。
在另一种实施方式中，R1是甲基。
在一种实施方式中，R1是H。
在另一种实施方式中，每个R2独立地是H或C1-6烷基。
在另一种实施方式中，R2是H。
在一种实施方式中，每个R3独立地是H、氟或C1-4烷基。
在一种实施方式中，每个R3是氟，n是1或2。
在一种实施方式中，每个R5独立地是H或C1-4烷基。
在一种实施方式中，R5是H。
在一种实施方式中，每个R5独立地是H或C(＝O)R1。
在一种实施方式中，每个R5独立地是H或C(＝O)RCH3。
在一种实施方式中，每个R5独立地是H、S(O)2R1、C(O)NR1R1、CO2R1 或CSR1。
在一种实施方式中，R6是H、甲基或乙基。
在一种实施方式中，R7是H。
在一种实施方式中，R8是H或氟，或甲基。
本发明的实例是： (1)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基)苯基胺， (2)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯
 基胺， (3)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基胺， (4)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]苯
 基胺， (5)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-甲基
 苯基胺， (6)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3-氟苯基)磺酰基]
 苯胺， (7)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3-氟苯基)磺
 酰基]苯基胺， (8)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺， (9)  N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]乙酰胺，或 (10) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯
基]-N-乙基乙酰胺， 或其药学上可接受的盐。
本发明的另一些实例是： (1)    2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (2)    2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (3)    2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺， (4)    2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (5)    2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺， (6)    5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基胺， (7)    2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺，或 (8)    N-乙基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺， 或其药学上可接受的盐。
本发明的具体实例是N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟 苯基)磺酰基]苯基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
本发明的具体实例是5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基) 苯基胺，或其药学上可接受的盐。
本发明的具体实例是N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺 酰基)苯基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
图I和图II描述本发明化合物的制备。所有原料都是通过本文所 述工艺或将为有机化学领域普通技术人员熟知的工艺加以制备。如图I 所示，将商业上可得到的取代或未取代的2，5-二氟硝基苯1用所需的 芳基硫醇处理，得到硫醚2。该反应通常在适合的碱和适合的溶剂的存 在下进行，碱例如碳酸钾，溶剂例如乙腈。2氧化为砜3通常使用m-CPBA (CH2Cl2溶液)或H2O2(热乙酸溶液)作为氧化剂。当使用m-CPBA时， 反应是这样进行的，在环境温度下，在溶剂中，例如二氯甲烷。所需的 芳基哌嗪部分4是这样生成的，使用适当的胺，进行二级亲核取代反应。 这种置换作用仍然使用碳酸钾作为碱，所用溶剂例如乙腈。根据R1-取 代基而定，硝基苯4还原为苯胺5是使用阮内镍和肼完成的。最常利用 的溶剂系统是EtOH/THF。如果需要5的进一步纯化，那么用二叔丁基 二碳酸酯保护哌嗪4为叔丁基氨基甲酸酯(THF，H2O)，得到氨基甲酸 酯6。将该化合物如上所述用阮内镍还原，得到苯胺7。与化合物5相 反，氨基甲酸酯7能够容易地用色谱法纯化。在CH2Cl2中用TFA去保 护，得到双砜5。如果需要的话，氨基甲酸酯7可以被烷基化，得到结 构8的化合物。在这种情况下，在氢化钾的存在下将7用三氟甲磺酸甲 酯处理，得到甲基胺8。如上所述在CH2Cl2中用TFA去保护，得到结构 5的化合物。
作为替代选择，N-烷基化的结构5化合物可以按照图II所示制备。 结构2化合物与所需哌嗪如图I所述反应(碳酸钾/乙腈；环境温度至 高温)，得到哌嗪9。用二叔丁基二碳酸酯保护9，得到氨基甲酸酯10。 用阮内镍和肼还原硝基10，得到苯胺11，它能够容易与乙酰氯反应， 得到12。该反应这样进行是相当有效的，使用乙酰氯(或其他酰氯或 甲酸乙酯)，在DMAP和Hunigs碱的存在下，在适合的溶剂中，例如 CH2Cl2。12氧化为砜是用m-CPBA完成的(CH2Cl2，-78℃至rt)，得到 13。利用甲硼烷-甲基硫配合物还原酰胺13，得到所需的烷基胺14。 将哌嗪去保护和烷基化，得到结构5的化合物。如果需要的话，二烷基 化化合物还可以按照本领域熟知的方法制备。如果需要的话，可以将图 II中的酰胺、例如13简单地用TFA、HCl的EthOH溶液或TsOH去保 护，得到乙酰胺5(R5＝COCH3)。磺酰胺可以按相似方式制备。
图I
图II
本发明化合物可以使用它们的天然形式或盐。在化合物是足够碱性 或酸性的以生成适合的无毒的酸或碱盐的情况下，施用作为盐的化合物 可能是合适的。药学上可接受的盐的实例是与生成生理学上可接受的阴 离子的酸所生成的有机酸加成盐，例如对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸 盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸 盐、α-酮戊二酸盐(etoglutarate)和甘油磷酸盐。还可以生成适合 的无机盐，包括氢氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足够 碱性的化合物例如胺与提供生理学上可接受的阴离子的适合的酸反应。还 可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本发明的化合物能够适宜以药物组合物的方式给药，其中含有该化 合物与适合的赋形剂的组合，该组合物可用于对抗CNS疾病。含有适用 CNS疾病的化合物的药物组合物的制备方法和所含有的赋形剂是本领 域熟知的。这类方法和成分的公认简述是E.W.Martin的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学) (Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。本发明的化合物和组合物的 给药方式可以是肠胃外(例如静脉内、腹膜内或肌内注射)、局部(包 括但不限于表面处理、透皮用药和鼻用)、阴道内、口服或直肠，这取 决于制剂是否用于治疗特定的疾病。
关于口服治疗性给药，可以将活性化合物与一种或更多赋形剂结 合，使用可摄取的片剂、颊用片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、 糯米纸囊剂等剂型。这类组合物和制剂应当含有至少0.1％活性化合物。 组合物和制剂的百分率当然可以是不同的，可以适宜在给定单元剂型的 约2至约60重量％之间。活性化合物在这类治疗学上有用的组合物中 的量是这样的，它将达到有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有如下：粘合剂，例如黄蓍 胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例 如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂， 例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者可以加入矫味剂，例如薄荷、 冬青油或樱桃调味剂。当单元剂型是胶囊剂时，除了上述类型材料以外， 它还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。其他各种材料可以作 为包衣存在，或者修饰固体单元剂型的物理形状。例如，可以将片剂、 丸剂或胶囊剂用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活 性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯 与丙酯、染剂和矫味剂，例如樱桃或橙调味剂。当然，任意用于制备任 意单元剂型的材料都应当在用量下是药学上可接受的和基本上无毒的。 另外，可以将活性化合物掺入到持续释放的制剂和药具中，例如由Alza Corporation开发的渗透释放型药具，商标为OROS。
化合物或组合物还可以通过输注或注射经由静脉内或腹膜内给药。 可以制备活性化合物或其盐在水中的溶液，可选地混合有无毒的表面活 性剂。还可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物中 和在油中的分散系。在平常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂， 以防止微生物的生长。
适合于注射或输注的药物剂型可以包括无菌的水溶液或分散系，或者 包含活性成分的无菌粉剂，它们适应于无菌可注射或可输注溶液或分散系 的临时制备，可选地包封在脂质体内。在所有情况下，最终的剂型应当是 无菌的流体，在制造和贮存条件下是稳定的。液体载体或媒介物可以是溶 剂或液体分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液 体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。恰当的流动 性例如可以这样保持，形成脂质体、在分散系的情况下保持所需的粒径或 者利用表面活性剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，例 如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情况下， 包括等渗剂将是优选的，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过用于延迟吸收的 试剂组合物中可以延长可注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌的可注射溶液可以这样制备，将所需量的活性化合物与(根据 需要)上面列举的其他各种成分掺入到适当的溶剂中，然后过滤灭菌。 在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真 空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加存在于预先无菌过滤溶液中的 任意另外所需成分的粉末。
关于局部给药，本发明化合物可以应用纯净形式，也就是说此时它 们是液体。不过，一般将需要与皮肤病学上可接受的载体结合成组合物 或制剂对皮肤给药，载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括微细粉碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维 素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/ 二醇混合物，其中可以溶解或分散有有效水平的本发明化合物，可选地 借助无毒的表面活性剂。可以加入助剂，例如香料和另外的抗微生物剂， 以优化给定用途的性质。所得液体组合物可以从吸收垫中应用、用于浸 渍绷带与其他敷料或者利用泵型或气雾剂喷雾器喷在患病部位上。还可 以与液体载体一起采用增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐与 酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料，形成可铺开的糊剂、凝胶剂、 软膏剂、皂剂等，直接应用于用户的皮肤。
可以用于释放式I化合物至皮肤的有用皮肤病学组合物的实例是本 领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利No.4,608,392)、Geria (美国专利No.4,992,478)、Smith等(美国专利No.4,559,157)和 Wortzman(美国专利No.4,820,508)。
式I化合物的有用剂量可以通过比较它们的体外活性与在动物模型 中的体内活性加以确定。从小鼠和其他动物外推至人的有效剂量的方法 是本领域已知的；例如参见美国专利No.4,938,949。
化合物适宜以单元剂型给药；例如每单元剂型含有1至1000mg、 适宜5至750mg、最适宜5至400mg活性成分。所需剂量可以适宜单 次给药或者按适当间隔分多次给药，例如每天二、三、四份或更多子剂 量。子剂量本身可以进一步分为大量不连续松散间隔的给药；例如从吹 入器中多次吸入或者多次滴入眼内。
组合物可以经由口服或肠胃外给药，剂量水平根据游离碱计算，约 为0.01至300mg/kg哺乳动物体重，优选0.1至50mg/kg哺乳动物体 重，更优选1.0至30mg/kg哺乳动物体重，可以对人使用单元剂型， 每日给药一至四次，每单元剂量1至1000mg。
一般而言，式I化合物在液体组合物、例如洗剂中的浓度将为约 0.1-25wt％，优选约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物、例如凝胶剂 或粉剂中的浓度将为约0.1-5wt％，优选约0.5-2.5wt％。
本文所公开的化合物和组合物的精确给药方案将有必要取决于受 治疗个体的需要、治疗的类型与过程、医务人员的判断。本发明的化合 物可以对需要治疗的动物给药。在多数场合中，动物将是人类，但是在 本发明的范围内也特别涵盖家畜和宠物的治疗。
一般而言，本发明的化合物是5-HT配体。本发明化合物结合或作 用于5-HT受体的能力或者选择性结合或作用于特定5-HT受体亚型的 能力可以利用本领域已知的体外和体内测定法加以测定。本文所用的术 语“选择性结合”表示化合物结合给定5-HT亚型的容易程度至少2倍、 优选至少10倍、更优选至少50倍于一种或更多其他亚型。优选的本 发明化合物选择性结合一种或更多5-HT受体亚型。
本发明化合物充当5-HT受体激动剂或拮抗剂的能力也可以利用本 领域已知的体外和体内测定法加以测定。上文提供的所有实施例化合物 都是5-HT配体，在μM浓度下具有从一种或更多5-HT受体亚型置换 ＞50％放射性标记的供试配体的能力。用于测试这种置换作用的工艺是 熟知的，如下所述。
5-HT6受体结合测定法
细胞的生长和膜的制备
含有克隆化人5-HT6受体的Hela细胞是从National Institute of Health的David R.Sibley博士实验室获得的(Sibley，D.R.， J.  Neurochemistry，(神经化学杂志) 66，47-56，1996)。细胞生 长在高葡萄糖Dulbecco改性Eagle培养基中，其中补充有L-谷氨酰 胺、0.5％丙酮酸钠、0.3％青霉素-链霉素、0.025％G-418和5％Gibco 胎牛血清，铺满后收获在冷的磷酸盐缓冲盐水中。
将所收获的完整细胞在冷的磷酸盐缓冲盐水中洗涤一次。细胞形成 沉淀，再悬浮在100ml冷的50mM Tris、5mM EDTA和5mM EGTA，pH 7.4中。用Vir Tishear发生器匀化4个周期，每次30秒，设定值 50。将所匀化的细胞在700RPM(1000Xg)下离心10分钟，除去上 清液。将沉淀再悬浮在100ml上述缓冲液中，再匀化2个周期。然后 将再匀化的细胞在700RPM(1000Xg)下离心10分钟，除去上清液。 合并上清液(200ml)，在Beckman Rotor(42.1Ti)中在23,000RPM (80,000Xg)下离心1小时。将膜沉淀再悬浮在50-8-ml测定缓冲液 中，其中含有HEPES 20mM、MgCl2 10mM、NaCl 150mM、EDTA 1mM，pH 7.4，以等分试样冷冻贮存在-70℃下。
5-HT 6 受体结合测定
放射性配体结合测定法使用[3H]-麦角酰二乙胺(LSD)。该测定法是 这样进行的，在Wallac 96孔样本平板中加入经过适当稀释的11μl 供试样本(该测定法采用11种系列浓度的样本，各双份)、11μl放射 性配体和178μl经过洗涤的涂有WGA的SPA珠粒与膜在结合缓冲液中 的混合物。将平板摇动约5分钟，然后在室温下培育1小时。然后将平 板装入计数盒，在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器内计数。
结合常数(Ki)测定
分配11种系列稀释比例的供试化合物，利用PE/Cetus Pro/Pette 吸移管测定平板。在这些稀释液之后，加入放射性配体和如上所述制备的 珠粒-膜混合物。利用GraphPad Prism 2.0版使所得特异性结合的cpm 拟合单点结合模型。利用Cheng-Prusoff方程将所估计的IC50值转化为 Ki值(Cheng，Y.C.等， Biochem.Pharmacol.(生物化学与药理学)， 22，3099-108，1973)。从该测定法所得Ki值如表1所示。
表1
5-HT6受体结合测定法数据     实施例No.     Ki(nM)     1     2.6     2     4.9     3     31     4     32     5     23     6     68     7     3.6     8     5.2     9     79     10     11     11     11     12     1.4     13     2.7     14     --
关于下列实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，实 施例是对发明范围的阐述而非限制。
实施例1 2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
步骤1：4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯的制备
向苯硫酚(0.96ml，9.3mmol)与碳酸钾(1.4g，10.1mmol)在16ml 无水乙腈中的混合物加入2，5-二氟硝基苯(1.0ml，9.2mmol)。将混 合物在rt下搅拌过夜。加入水(30ml)和CH2Cl2，分层。含水层用CH2Cl2 萃取(3×25ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。从EtOAc/ 庚烷中重结晶，得到2.3g(99％)标题化合物，为固体，mp 66-67℃。
IR漂移)1576，1526，1468，1344，1286，1269，1209，946，866，819，806，756， 749，693，645cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95，7.54-7.60，7.46-7.52，7.07- 7.15，6.85；MS(EI)m/z 249(M+)，203，202，186，185，184，78，77.
步骤2：4-氟-2-硝基-1-(苯磺酰基)苯的制备
在-78℃下，向4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯(8.7g，35mmol)与碳 酸氢钠(7.3g，87mmol)在260ml CH2Cl2中的混合物缓慢加入3-氯过 苯甲酸(15g，87mmol)的110ml CH2Cl2溶液。将溶液在-78℃下搅拌 1h，然后温热至rt，搅拌过夜。使混合物在NaHCO3(200ml)与CH2Cl2 (3×100ml)之间分配。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得 到白色固体。从EtOAc/庚烷中重结晶，得到9.7g(99％)标题化合物， 为固体，mp 127-129℃。
IR(漂移)1602，1590，1551，1371，1329，1318，1274，1227，1161，1083，881， 811，752，728，685cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.43，7.92-8.00，7.43- 7.70；MS(EI)m/z 281(M+)，200，188，186，170，97，93，77.
步骤3：1-[3-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]哌嗪的制备
将4-氟-2-硝基-1-(苯磺酰基)苯(1.0g，3.6mmol)、哌嗪(0.37g， 4.3mmol)与碳酸钾(0.79g，5.7mmol)的35ml乙腈溶液在回流下搅拌 过夜。冷却混合物至rt，加入35ml水和CH2Cl2。分层，含水层用CH2Cl2 萃取(3×35ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由快 速柱色谱纯化(15％MeOH/CH2Cl2)，得到1.1g(92％)标题化合物，为 固体，mp 180-182℃。
IR(漂移)1601，1536，1448，1367，1358，1303，1254，1153，1138，1085，1022， 774，750，724，688cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10，7.89-7.95，7.47-7.55， 6.95-7.05，3.31-3.45，2.96-3.08，2.51；MS(EI)m/z 347(M+)，305，275，258，152， 118，77.
步骤4：4-[3-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的 制备
向1-[3-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]哌嗪(1.5g，4.3mmol)与NaOH(0.38g，9.5mmol)在64ml 1∶1 THF∶H2O溶剂系统中的溶液加入二叔 丁基二碳酸酯(1.0g，4.7mmol)的5ml THF溶液。将溶液在rt下搅拌 16h。混合物用6N HCl中和，加入25ml EtOAc。分层，含水层用EtOAc 萃取(3×25ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。从EtOAc/ 己烷中重结晶，得到1.7g(87％)标题化合物，为固体，mp 190-191℃。
IR(漂移)1690，1607，1544，1415，1362，1350，1322，1306，1290，1243，1177， 1151，1138，748，688cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13，7.89-7.97，7.47- 7.62，6.96-7.05，3.53-3.64，3.34-3.45，1.48；MS(EI)m/z 447(M+)，305，275，258， 152，91，77.
步骤5：4-[3-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的 制备
向4-[3-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.85g， 1.8mmol)在20ml 4∶1 EtOH∶THF溶剂系统中的溶液加入阮内镍(130mg 的EtOH悬液)，然后加入一水合肼(0.44ml，9.1mmol)。将混合物剧 烈搅拌2h，然后通过用水预处理过的C盐过滤。浓缩滤液，残余物从 MeOH/EtOAc/己烷中结晶，得到0.76g(99％)苯胺，为白色固体，mp 135-137℃。
IR(漂移)1693，1602，1552，1448，1420，1390，1366，1306，1288，1249，1224， 1168，1142，1097，736cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.93，7.68，7.41- 7.56，6.32，5.98，5.09，3.48-3.58，3.18-3.28，1.47；MS(EI)m/z 417(M+)，361，317， 275，167，91，77
步骤6：2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
在0℃下，向4-[3-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基 酯(0.68g，1.6mmol)的18ml CH2Cl2溶液加入三氟乙酸(18ml)。将溶 液在0℃下搅拌2h，然后浓缩。加入CH2Cl2(30ml)和1N NaOH(30ml)， 分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×25ml)，合并有机层，经MgSO4干燥， 过滤，浓缩，得到0.46g(89％)白色固体。将该固体溶于50ml MeOH， 缓慢加入HCl/MeOH(5ml)，在N2下搅拌2min。在真空下除去溶剂， 得到白色固体。从MeOH/EtOAc/己烷中重结晶，得到纯的标题化合物， 为氯化氢盐，mp 165-166℃。
IR(漂移)3371，2831，1600，1550，1447，1304，1284，1260，1225，1140，1092， 1034，736，688，602cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.94，7.66，7.40-7.55， 6.33，5.98，5.03，3.16-3.30，2.91-3.04，2.31；MS(EI)m/z 317(M+)，276，275，91，77.
实施例2 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基] 苯基胺的制备
使1-[4-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-硝基苯基]-1，4-二氮杂环庚烷 (利用与实施例1步骤3相似工艺制备，0.382g，1.10mmol)与Pd/C(0.0573g，15wt％IV)在35ml 4∶1 EtOH∶THF溶剂中的溶液在Parr 瓶内接触氢气(25psi)。一直监测氢的压力，保持在25psi左右。2h 后，过滤混合物，固体用MeOH和CH2Cl2冲洗，浓缩滤液，得到0.349g (99％)白色固体。用标准方法制备HCl盐，得到灰白色固体。从热 MeOH/EtOAc/己烷中重结晶，得到几乎定量收率的标题化合物，为盐酸 盐，mp 106-108℃。
IR(漂移)1600，1550，1506，1474，1458，1313，1290，1270，1222，1135，1085， 727，691，678，651cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.71，7.56-7.63，7.35- 7.47，7.10-7.23，6.17，5.80，4.95，3.48-3.59，3.00，2.83，2.11，1.81-1.92；MS(EI)m/z 349(M+)，307，293，281，148.
实施例3 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，将2，5-二氟硝基 苯转化为标题化合物，mp 144-146℃。
IR(漂移)2924，2919，2685，2676，2589，1599，1552，1492，1451，1286，1265， 1236，1141，1092，601cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.91，7.64，7.03- 7.12，6.69-6.74，6.23-6.30，3.46，3.06-3.15，2.81-2.89；MS(EI)m/z 335(M+)，293， 96，95，93，91，83
实施例4 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺 的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物， mp 85-89℃。
IR(漂移)2957，2926，2850，2828，2793，2714，1592，1552，1492，1450，1287， 1238，1139，1090，837cm-1；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.30，7.64-7.75，7.37， 7.04-7.12，3.36-3.44，2.54-2.62，2.36，1.67；MS(EI)m/z 349(M+)，334，279，213， 120，96，91.
实施例5 2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
遵照实施例1(步骤1-6)的通用工艺，进行非关键性改变，得到 标题化合物，mp 102-106℃。
IR(漂移)1599，1551，1448，1302，1282，1262，1139，1092，812，728，705， 680，671，667，657cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77，7.66，7.20-7.30，6.31， 5.97，5.09，3.17-3.30，2.93-3.03，2.37；MS(EI)m/z 331(M+)，290，289，119，93，92， 91，65，57，56.
实施例6 2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基 胺的制备
遵照实施例1(步骤1-6)的通用工艺，进行非关键性改变，得到 标题化合物，mp 148-151℃。
IR(漂移)3334，2954，2857，1598，1552，1453，1296，1288，1255，1140，1095， 833，759，708，654cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42-8.60，7.72-7.81，7.62- 7.72，7.20-7.33，6.58，6.20-6.30，6.00，5.12，3.35-3.50，2.83，2.60，2.38；MS(EI)m/z 345(M+)，330，120，92，91，71，65，58，57，56.
实施例7 5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基胺的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物， mp 90-93℃。
IR(漂移)3458，3370，2843，1601，1552，1448，1289，1264，1230，1140，1095， 737，689，644，610cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.92，7.71，7.66，7.42- 7.51，6.75，6.33，5.98，5.03，3.27-3.33，3.25-3.29，2.56-2.59，2.48-2.52，2.36，2.33； MS(EI)m/z 331(M+)，316，261，92，78.
实施例8 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺 的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物， mp 89-92℃。
IR(漂移)2670，2580，2467，2446，1601，1552，1474，1451，1293，1267，1222， 1135，1087，697，616cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30，7.11-7.19，6.82- 6.86，6.68-6.78，6.38，6.31，4.24，3.20-3.28，2.55-2.59，2.36；MS(EI)m/z 349(M+)， 334，279，91，86.
实施例9 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰 基]苯基胺的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物。
MS(EI)m/z 367(M+)，311，299，134，122，119，91，70，65，63，57.
实施例10 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基胺的 制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，但是使用1-[4-[(苯 基)磺酰基]-3-硝基苯基]-1，4-二氮杂环庚烷作为原料，得到标题化合 物。 MS(FAB)m/z 332(MH+)，486，408，348，334，333，332，331，330，191，44.
实施例11 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺 酰基]苯基胺的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物。
MS(EI)m/z 367(M+)，325，311，299，146，119，113，91，84，69，57.
实施例12 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰 基]-N-甲基苯基胺的制备
向4-[3-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1-羧酸叔丁基酯(如实施例1步骤5所述制备，2.3g，5.1mmol) 与三氟甲磺酸甲酯(0.58ml，5.1mmol)的54ml无水THF溶液分小批量 加入氢化钠(0.21g，5.1mmol)。完全加入后，将混合物在N2层下搅拌 过夜。向溶液加入55ml NH4Cl使反应骤停，分层。含水层用EtOAc萃 取(3×50ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由柱色 谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到所需甲基苯胺。遵照实施例1(步骤6) 的合成途径去保护氨基甲酸酯，得到0.11g(共6.0％)标题化合物，为 固体。从MeOH/EtOAc/己烷中重结晶，得到纯产物，为HCl盐，mp 153-154℃。
IR(漂移)2944，2811，2734，2685，1596，1560，1468，1290，1270，1220，1133， 795，732，691，677cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.65，7.34-7.45，7.12- 7.21，6.15-6.30，6.10，5.72，3.51-3.60，3.30-3.44，3.01，2.81，2.27，1.80-1.91；MS(EI )m/z 363(M+)，307，295，234，216，146，81，77.
实施例13 N-乙基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
步骤1：1-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]哌嗪的制备
向哌嗪(1.0g，12mmol)与碳酸钾(2.0g，14mmol)在80ml无水乙 腈中的混合物加入4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)苯(2，实施例1，步骤1， 2.7g，9.5mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜。加入水和CH2Cl2(各 80ml)，分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有机层，经MgSO4 干燥，过滤，浓缩。经由柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到1.6g(47％) 标题化合物，为红色的油。
IR(漂移)3683，3020，2400，1547，1521，1441，1338，1295，1215，851，758， 754，707，692，669cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63，7.35-7.60，6.90-7.00， 6.81-6.96，3.16-3.23，3.02-3.08；MS(EI)m/z 315(M+)，273，243，226，184，139，84， 77.
步骤2：4-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制备
向1-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]哌嗪(1.6g，4.5mmol)与NaOH(0.39g，9.8mmol)在64ml 1∶1 THF∶H2O溶剂系统中的溶液加入二叔 丁基二碳酸酯(1.1g，4.9mmol)的5ml THF溶液。将溶液在rt下搅拌 16h。用6N HCl使混合物呈中性，加入25ml EtOAc。分层，含水层用 EtOAc萃取(3×25ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。 经过柱色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到1.7g(85％)标题化合物， 为油。
IR(漂移)3437，3344，2976，1682，1613，1595，1501，1429，1365，1290，1258， 1221，1165，1128，733cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66，7.49-7.57，7.39- 7.47，6.98，6.85，3.56-3.64，3.13-3.23，1.50；MS(EI)m/z 415(M+)，385，329，285， 244，243，227，151.
步骤3：4-[3-氨基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯的制备
向4-[3-硝基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.7g， 3.8mmol)在42ml 4∶1 EtOH∶THF溶剂系统中的溶液加入阮内镍(260mg 的EtOH悬液)，然后加入一水合肼(0.92ml，19mmol)。将混合物剧烈 搅拌2h，然后通过用水预处理过的C盐过滤。浓缩滤液，残余物从 MeOH/EtOAc/己烷中结晶，得到1.5g(92％)苯胺，为白色泡沫。
IR(漂移)3344，2976，1682，1613，1595，1501，1430，1365，1290，1259，1221， 1166，766，733，687cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34，7.16-7.24，7.02-7.11， 6.30-6.41，4.34，3.54-3.64，3.15-3.24，1.49；MS(EI)m/z 385(MH+)，285，244，243， 229，227，151，104.
步骤4：4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基 酯的制备
将4-[3-氨基-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.69g， 1.6mmol)的7ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃。加入乙酰氯(0.13ml， 1.8mmol)、二异丙基乙胺(0.32ml，1.8mmol)和DMAP(0.020g， 0.16mmol)，使溶液温热至rt，搅拌过夜。加入水和CH2Cl2(各10ml)， 分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×10ml)，合并有机层，用1N HCl、 H2O和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将混合物过滤，浓缩，得到粗产物。 经过柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到0.70g(99％)标题化合物， 为油。
IR(mull)1694，1596，1582，1557，1518，1440，1430，1395，1294，1271，1238， 1179，1120，744，739cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22-8.26，8.20，7.46， 7.19-7.26，7.10-7.15，7.01-7.03，6.68，3.56-3.61，3.25-3.29，2.05，1.48；MS(EI)m/z 427(M+)，371，327，285，227，218，161，147，134.
步骤5：4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁 基酯的制备
向冷却至-78℃的4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯硫基)苯基]-1-哌嗪羧 酸叔丁基酯(1.3g，3.1mmol)与NaHCO3(0.65g，7.7mmol)在36ml CH2Cl2中的混合物加入3-氯过苯甲酸(1.3g，7.7mmol)在17ml CH2Cl2 中的混合物。将溶液在-78℃下搅拌1h，然后温热至rt，搅拌另外6 小时。使混合物在NaHCO3(50ml)与CH2Cl2(3×50ml)之间分配， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经过柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得 到0.51g(36％)纯标题化合物，为固体，mp 129-130℃。
IR(漂移)1697，1592，1461，1442，1418，1393，1366，1287，1264，1252，1174， 1149，1036，752，690cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48，8.70-8.75，8.26， 7.70，7.44-7.56，3.84-4.24，3.60-3.83，3.41，3.08-3.18，2.11；MS(EI)m/z 459(M+)， 310，261，218，185，161，150，128，85，77.
步骤6：4-[3-(乙氨基)-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基 酯的制备
向4-[3-(乙酰氨基)-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯 (0.44g，0.96mmol)在7ml无水THF中的混合物加入甲硼烷-甲基硫 配合物(0.28ml，2.8mmol，10.0M)。将混合物在rt下搅拌过夜。滴 加10％HCl使反应骤停。加入水(3.0ml)和KOH(2.0g)，将混合物在 回流下加热6h。此时加入甲醇(2ml)，将混合物在回流下搅拌过夜。冷 却至rt后，在减压下除去有机层，含水层用NaCl饱和，用CH2Cl2萃 取(3×10ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产 物。经过柱色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到0.18g(43％)纯标题化 合物，为油。
IR(漂移)2970，1690，1592，1561，1476，1457，1430，1363，1288，1243，1215， 1173，1128，993，743cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.55，7.36-7.46， 7.32，6.20，5.96，5.90，3.49-3.59，3.17-3.25，2.82-3.06，1.47，1.05；MS(EI)m/z 445 (M+)，414，357，324，280，271，147，136，104，58，57.
步骤7：N-乙基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺的制备
在0℃下，向4-[3-(乙氨基)-4-(苯磺酰基)苯基]-1-哌嗪羧酸叔 丁基酯(0.18g，0.40mmol)的4.6ml CH2Cl2溶液加入三氟乙酸 (4.6ml)。将溶液在0℃下搅拌2h，然后浓缩。加入CH2Cl2(10ml) 和1N NaOH(10ml)，分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×15ml)，合并 有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到0.13g(86％)白色固体。将 该固体溶于25ml MeOH，缓慢加入HCl/MeOH(5ml)。在真空下除去溶 剂，得到白色固体。从MeOH/EtOAc/己烷中重结晶，得到纯标题化合 物，为氯化氢盐，mp 121-123℃。
IR(漂移)2957，2932，2822，2778，2747，2720，2692，1599，1588，1566，1512， 1449，1440，1220，739cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36，7.17-7.25，7.03- 7.12，6.30，6.20，4.77-4.85，3.22-3.29，3.11-3.22，3.03-3.10，2.00，1.18；MS(EI)m/z 345(M+)，313，271，147，136，133，117，91，77.
实施例14 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3-氟苯基) 磺酰基]苯胺盐酸盐的制备
遵照实施例13(步骤1-7)的通用工艺，进行非关键性改变，将 1-[4-氟-2-硝基-1-(苯硫基)]-3-氟苯(如实施例1步骤1所述制备) 转化为标题化合物。 MS(EI)m/z 377(M+)，321，310，309，135，131，119，117，83，77，69.
实施例15 N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰 基]苯基]乙酰胺及其甲磺酸盐的制备
步骤1：4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基硫的制备
向3-氟苯硫酚(8.36g，65.2mmol)与碳酸钾(9.81g，71.0mmol) 在115ml无水乙腈中的混合物加入2，5-二氟硝基苯(7.00ml， 64.55mmoI)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水和CH2Cl2(各 120ml)，分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有机层，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到亮黄色固体。用己烷研制该固体，得到 17.1g(99％)标题化合物，为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95，7.41-7.51，7.33-7.38，7.26-7.31，7.12- 7.24，6.91.
步骤2：4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基砜的制备
将4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基硫(17.1g，64.1mmol)在430ml冰 乙酸中的混合物加热至100℃，用7.4ml 30％H2O2溶液处理。在100℃ 下搅拌20min后，加入另7.4ml H2O2溶液，将混合物在100℃下搅拌 另外30min。冷却至室温后，混合物用450ml水稀释，过滤所得白色 固体。将固体用1N NaOH和水冲洗，直至对石蕊显中性，用己烷研制， 在真空下干燥，得到18.5g(96％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.43，7.74-7.77，7.62-7.66，7.47-7.60，
7.31-7.48.
步骤3：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯基3-氟苯基砜的 制备
将4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基砜(5.00g，16.7mmol)、高哌嗪 (2.09g，20.9mmol)与碳酸钾(3.46g，25.1mmol)在140ml无水乙腈 中的混合物在60℃下剧烈搅拌4h。冷却至室温后，加入水和CH2Cl2(各 140ml)，分层。含水层用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有机层，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到橙色固体。将粗产物用热Et2O∶CH2Cl2 混合物(4∶1)研制成固体。进-步用热EtOAc/己烷研制，得到6.31g (99％)标题化合物，为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.71-7.76，7.59-7.64，7.46-7.54，7.22- 7.30，6.90，6.83，3.54-3.70，3.00-3.07，2.80-2.88，1.82-1.94.
步骤4：4-[4-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-硝基苯基]-1，4-二氮杂环 庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
向4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯基3-氟苯基砜(49.1g， 129mmol)与氢氧化钠(11.4g，286mmol)在650ml 1∶1 THF∶H2O溶剂 中的混合物缓慢加入二叔丁基二碳酸酯(32.4g，148mmol)在5ml THF 中的混合物。将溶液在rt下搅拌16h。用6N HCl中和混合物，加入 200ml CH2Cl2。分层，含水层用CH2Cl2萃取(3×100ml)。合并有机 层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到橙色固体。将粗产物用EtOAc 和己烷研制，得到60.35g(99％)标题化合物，为亮黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12，7.76-7.80，7.63-7.67，7.52-7.58，7.31- 7.34，6.94-6.97，6.87-6.92，3.62-3.75，3.39-3.45，3.30-3.35，1.94-2.03，1.42，1.34.
步骤5：4-[3-氨基-4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基-1，4-二氮杂环 庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
使4-{4-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-硝基苯基}-1，4-二氮杂环庚烷 -1-羧酸叔丁基酯(58.0g，121mmol)与Pd/C(8.70g，15wt％)在1.5L 2∶1∶1 THF∶MeOH∶EtOH溶剂中的混合物在Parr瓶内接触氢气 (25psi)。一直监测氢的压力，保持在25psi左右。16h后，过滤混合 物，固体用MeOH和CH2Cl2冲洗，浓缩滤液，得到褐色固体。将该固体 用EtOAc和己烷研制，得到53.4g(98％)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.76，7.64，7.44-7.51，7.21-7.27，6.22- 7.26，5.84-5.87，5.03-5.09，3.52-3.63，3.33-3.38，3.23-3.29，1.91-1.99，1.45，1.34.
步骤6：4-[3-(乙酰氨基)-4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]-1，4-二 氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
将4-[3-氨基-4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]-1，4-二氮杂环庚烷 -1-羧酸叔丁基酯(0.29g，0.66mmol)与无水乙酸酐(1.0ml)的混合物 在60℃和氮气氛下搅拌1h。冷却至rt后，加入5ml甲苯，浓缩混合 物。将粗产物用更多甲苯、然后用EtOAc和Et2O研制，得到0.31g(97％) 标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50-9.66，7.78-7.85，7.67，7.51-7.54，7.37- 7.45，7.14-7.19，6.35-6.44，3.50-3.58，3.21-3.27，3.12-3.17，2.15，1.86-1.94，1.33， 1.28.
步骤7：N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基] 苯基]乙酰胺甲磺酸盐的制备
向4-[3-(乙酰氨基)-4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基]-1，4-二氮杂 环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.508g，1.03mmol)在20ml 1∶1 Et2O∶CH2Cl2溶剂中的混合物加入无水甲磺酸(0.109g，1.14mmol)， 将混合物在rt下搅拌2.5小时。加入热Et2O(10ml)，过滤白色固体， 用Et2O冲洗，在真空下干燥，得到0.497g(99％)标题化合物，为白 色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42，8.62-8.64，7.84，7.64-7.69，7.50-7.56， 7.18-7.22，6.77，3.69-3.74，3.49-3.55，3.22-3.28，3.11-3.18，2.29，2.04-2.08，1.98-2.03.
实施例16 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3-氟 苯基)磺酰基]苯基胺的制备
遵照实施例2的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物。
MS(CI)m/z 406(MH+)，408，406，249，247，245，219，69，58，56，52.
实施例17 N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基] 乙酰胺的制备
遵照实施例15的通用工艺，进行非关键性改变，但是使用氟苯硫 酚作为原料，得到标题化合物。
HRMS(FAB)计算值C19H23N3O3S+H1 374.1538，实测值374.1515.
实施例18 N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基)苯基]乙酰胺的制备
遵照实施例15的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物。
HRMS(FAB)计算值C20H24FN3O3S+H1 406.1600，实测值406.1602.
实施例19 N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰 基]苯基]-N-乙基乙酰胺的制备
遵照实施例15的通用工艺，进行非关键性改变，得到标题化合物。
HRMS(FAB)计算值C21H26FN3O3S+H1420.1757，实测值420.1760.
遵照实施例1-19的通用工艺，进行非关键性改变，可以得到下列 化合物。这些化合物的实例是： (1)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基胺， (2)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-甲基-2-(苯磺酰基)苯基胺， (3)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-甲基
 苯基胺， (4)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N-
 甲基苯基胺， (5)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-
 甲基苯基胺， (6)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-(苯磺酰基)苯基胺， (7)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺酰基]
 苯基胺， (8)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺
 酰基]苯基胺， (9)  5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺
 酰基]苯基胺， (10) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)-N-丙基苯基胺， (11) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-丙基
 苯基胺， (12) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-丙基
 苯基胺， (13) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N-
 丙基苯基胺， (14) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-
 丙基苯基胺， (15) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二甲基-2-(苯磺酰基)苯基
 胺， (16) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N，N-二
 甲基苯基胺， (17) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N，N-二
 甲基苯基胺， (18) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰
 基]-N，N-二甲基苯基胺， (19) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰
 基]-N，N-二甲基苯基胺， (20) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-(苯磺酰基)苯基
 胺， (21) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(4-氟苯基)磺
 酰基]苯基胺， (22) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)
 磺酰基]苯基胺， (23) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)
 磺酰基]苯基胺， (24) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)-N，N-二丙基苯基
 胺， (25) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基)-N，N-二
 丙基苯基胺， (26) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基)-N，N-二
 丙基苯基胺， (27) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰
 基]-N，N-二丙基苯基胺，或 (28) 5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰
 基]-N，N-二丙基苯基胺。
另一些实例是： (1)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基]
 乙酰胺， (2)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]乙酰胺， (3)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]乙酰胺， (4)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-甲基
 乙酰胺， (5)  N-{5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯
 基}-N-甲基乙酰胺， (6)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯
 基]-N-甲基乙酰胺， (7)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]-N-甲基乙酰胺， (8)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]-N-甲基乙酰胺， (9)  N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-乙基
 乙酰胺， (10) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯
 基]-N-乙基乙酰胺， (11) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]-N-乙基乙酰胺， (12) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]-N-乙基乙酰胺， (13) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基
 乙酰胺， (14) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺酰基]苯
 基]-N-丙基乙酰胺， (15) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(4-氟苯基)磺酰基]苯
 基]-N-丙基乙酰胺， (16) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]
 苯基-N-丙基乙酰胺， (17) N-[5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]
 苯基]-N-丙基乙酰胺， (18) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基]
 乙酰胺， (19) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)-苯基]乙酰胺， (20) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]乙酰胺， (21) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
 -1-基)苯基]乙酰胺， (22) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰
 基)苯基]乙酰胺， (23) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-甲基乙酰胺， (24) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-甲基乙酰胺， (25) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺， (26) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-甲基乙酰胺， (27) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰
 基)苯基乙酰胺， (28) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环
 庚烷-1-基)苯基]乙酰胺， (29) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环
 庚烷-1-基)苯基]乙酰胺， (30) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]乙酰胺， (31) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]乙酰胺， (32) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯
 基]-N-丙基乙酰胺， (33) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-丙基乙酰胺， (34) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-丙基乙酰胺， (35) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺， (36) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-丙基乙酰胺。
另-些实例是： (1)  5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯基胺， (2)  2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)
 苯基胺， (3)  2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)
 苯基胺， (4)  2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
 -1-基)苯基胺， (5)  2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
 -1-基)苯基胺， (6)  N-甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰
 基)苯基]胺， (7)  N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-甲基胺， (8)  N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-甲基胺， (9)  N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-甲基胺， (10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-甲基胺， (11) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰
 基)苯基]胺， (12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环
 庚烷-1-基)苯基]胺， (13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环
 庚烷-1-基)苯基]胺， (14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (16) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯
 基]-N-丙基胺， (17) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-丙基胺， (18) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N-丙基胺， (19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-丙基胺， (20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N-丙基胺， (21) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯
 磺酰基)苯基]胺， (22) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N，N-二甲基胺， (23) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N，N-二甲基胺， (24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺， (25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N，N-二甲基胺， (26) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯
 磺酰基)苯基]胺， (27) N，N-二乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (28) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮
 杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (29) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-
 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (30) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-
 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]胺， (31) N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯磺酰基)苯
 基]-N，N-二丙基胺， (32) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N，N-二丙基胺， (33) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-
 基)苯基]-N，N-二丙基胺， (34) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基]-N，N-二丙基胺，或 (35) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚
 烷-1-基)苯基-N，N-二丙基胺。
另一些实例是： (1)  2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (2)  2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (3)  2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (4)  N-甲基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (5)  2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (6)  2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (7)  2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N-甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (8)  N-乙基-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (9)  N-乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (10) N-乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (11) 2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺， (12) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺， (13) 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺， (14) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺， (15) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N-丙基苯基胺， (16) N，N-二甲基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (17) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (18) 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (19) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基
 胺， (20) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)苯基
 胺， (21) N，N-二乙基-2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (22) N，N-二乙基-2[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (23) N，N-二乙基-2[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基胺， (24) N，N-二乙基-2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基
 胺， (25) N，N-二乙基-2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基
 胺， (26) 2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺， (27) 2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺， (28) 2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基胺， (29) 2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基
 胺，或 (30) 2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)-N，N-二丙基苯基
 胺。
另一些实例是： (1)  N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (2)  N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (3)  N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (4)  N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (5)  N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (6)  N-甲基-N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (7)  N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰
 胺， (8)  N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基乙酰
 胺， (9)  N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基
 乙酰胺， (10) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-甲基
 乙酰胺， (11) N-乙基-N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰胺， (12) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰
 胺， (13) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]乙酰
 胺， (14) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]
 乙酰胺， (15) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]
 乙酰胺， (16) N-[2-(苯磺酰基)-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰胺， (17) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰
 胺， (18) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基乙酰
 胺， (19) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基
 乙酰胺， (20) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(1-哌嗪基)苯基]-N-丙基
 乙酰胺， (21) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰胺， (22) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰
 胺， (23) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰
 胺， (24) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]
 乙酰胺， (25) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙
 酰胺， (26) N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰
 胺， (27) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲
 基乙酰胺， (28) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲
 基乙酰胺， (29) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-甲基乙酰胺， (30) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-甲基乙酰胺， (31) N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]乙酰
 胺， (32) N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]乙酰胺， (33) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]乙酰胺， (34) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
 苯基]-N-乙基乙酰胺， (35) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-(36)哌
 嗪基)苯基]乙酰胺， (36) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基乙酰
 胺， (37) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙
 基乙酰胺， (38) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙
 基乙酰胺， (39) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-丙基乙酰胺，或 (40) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-丙基乙酰胺。
另一些实例是： (1)  2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺， (2)  2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基胺， (3)  N-甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺， (4)  N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲
 基胺， (5)  N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-甲
 基胺， (6)  N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-甲基胺， (7)  N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-甲基胺， (8)  N-乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]胺， (9)  N-乙基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]胺， (10) N-乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]胺， (11) N-乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
 苯基]胺， (12) N-乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
 苯基]胺， (13) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N-丙基胺， (14) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙
 基胺， (15) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N-丙
 基胺， (16) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-丙基胺， (17) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N-丙基胺， (18) N，N-二甲基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]
 胺， (19) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-
 二甲基胺， (20) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-
 二甲基胺， (21) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N，N-二甲基胺， (22) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N，N-二甲基胺， (23) N，N-二乙基-N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]
 胺， (24) N，N-二甲基-N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
 苯基]胺， (25) N，N-二乙基-N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)
 苯基]胺， (26) N，N-二乙基-N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌
 嗪基)苯基]胺， (27) N，N-二乙基-N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌
 嗪基)苯基]胺， (28) N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯磺酰基)苯基]-N，N-二丙基
 胺， (29) N-[2-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-
 二丙基胺， (30) N-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-
 二丙基胺， (31) N-[2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯
 基]-N，N-二丙基胺，或 (32) N-[2-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基
 -N，N-二丙基胺。
有关申请的交叉参考
按照35 USC 119(e)(i)，本申请要求下列临时申请的利益： 6/20/00提交的U.S.Serial No.60/212,894、9/29/00提交的 U.S.Serial No.60/237,025、10/12/00提交的U.S.Serial No. 60/239,713和2/13/01提交的U.S.Serial No.60/268,261。