新的取代的黄嘌呤衍生物
阅读：999发布：2020-05-28
专利汇可以提供新的取代的黄嘌呤衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及取代的黄嘌呤衍 生物 ，含有其的药物组合物及其于 治疗 中的用途，特别地在与含有离子通道的TRPC5相关的病症的治疗中的用途。，下面是新的取代的黄嘌呤衍生物专利的具体信息内容。
1.化合物，其选自：
2.权利要求1的化合物，即
3.权利要求1的化合物，即
4.权利要求1的化合物，即
5.权利要求1的化合物，即
6.权利要求1的化合物，即
7.权利要求1的化合物，即
8.权利要求1的化合物，即
9.之前权利要求中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
10.权利要求1至8中任一项的化合物或权利要求9的药学上可接受的盐，其用作药物。
11.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的化合物或权利要求9的药学上可接受的盐。
12.权利要求1至8中任一项的化合物或权利要求9的药学上可接受的盐，其用于治疗精神病症、神经病症或神经退行性病症，其中瞬时型感受器电位阳离子通道TRPC5的活性的抑制具有治疗益处。
13.权利要求12的化合物或药学上可接受的盐，其中所述精神病症、神经病症或神经退行性病症选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症以及阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化，以及由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
14.治疗个体中TRPC5介导的病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1至8中任一项的化合物或权利要求9的药学上可接受的盐。
15.权利要求14的方法，其中所述TRPC5介导的病症为精神病症、神经病症或神经退行性病症。
16.权利要求15的方法，其中所述精神病症、神经病症或神经退行性病症选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症以及阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化，以及由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
新的取代的黄嘌呤衍生物
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 存在多种离子通道蛋白质以调节通过细胞膜的离子流。离子通道蛋白质的适当表达和功能对于细胞功能的维持以及细胞内交流是重要的。许多疾病是由于膜电位的调控异常或异常的钙处理导致。考虑到离子通道在调控膜电位和细胞中离子流的核心重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂是受到极大关注的。
[0004] 阳离子通道(诸如瞬时型感受器电位(TRP)阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5))调节钙和钠离子通过细胞膜的流动。钠和钙的内流导致细胞的去极化。这增加了电压门控离子通道会达到对于激活所需的阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可增加电兴奋性，并增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元的动作电位、心动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩和骨骼肌收缩。
[0005] 通过非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流还改变细胞内游离钙浓度。钙是细胞中普遍存在的第二信使分子，细胞内钙水平的改变对信号传导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达中的这些变化可导致该细胞中的超兴奋性。
[0006] 同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号传导门控、Ca2+-可通过通道。TRPC5形成同聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5同源多聚体))和异聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5-TRPC1异源多聚体))。除非明确另外说明，当在本文中使用术语TRPC5时(例如当鉴定TRPC5的调节剂，诸如TRPC5拮抗剂)，术语TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚体或异源多聚体(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异源多聚体)中之一或二者。文献中TRPC5的实例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem Biophys Res Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：
33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb Exp Pharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；J Physiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。
33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb Exp Pharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；J Physiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。
[0007] 调节TRPC5蛋白的功能提供调节钙稳态、钠稳态、膜极化和/或细胞内钙水平的方法，并且可调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/或钠稳态或生理紊乱(dyshomeostasis)相关的疾病、病症或病况。
[0008] 抑制含有离子通道的TRPC5的化合物例如适用于通过调节可呈同源多聚体形式及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)呈异源多聚体形式(即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在的瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5)的活性以治疗病症(诸如神经精神疾病、神经退行性病症、肾病及癫痫发作)。WO 2014/143799公开抑制TRPC5的黄嘌呤衍生物。它们通过抑制TRPC5介导的离子流或通过抑制TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明提供新的取代的黄嘌呤衍生物，其出乎预料地为有效的TRPC5-抑制剂。本发明的化合物与WO 2014/143799中公开的结构上最接近的化合物的区别在于本发明的化合物中的黄嘌呤的C8-位置被杂芳基取代而非被苯基取代。
[0011] 特别地，本发明提供下列化合物：
[0012]
[0013]
[0014]
[0015] 或其药学上可接受的盐。
[0016] 本发明的化合物通过抑制TRPC5介导的离子流或通过抑制TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。它们的特征在于对TRPC5的选择性高于对非相关受体/通道的选择性，特别地相对于hERG通道，当与WO 2014/143799中最接近现有技术的化合物相比时，特别是相对于hERG通道时。
[0017] hERG通道的抑制及后续延迟的心脏复极化与对于特异性多态性室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速的风险增加相关，如由Sanguinetti等人，(1995，Cell，81(2)：299-307)及后续证据证实。为最小化该风险，在使用hERG通道的异源性表达的体外系统中针对hERG通道抑制进行筛选为常见操作并且为如由ICH指南S 7B(International Conference on Harmonization(2005)：ICH主题S 7B；The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation)by Human Pharmaceuticals)推荐的后续临床前剖析研究的重要部分。因此，诸如由本发明的化合物显示的低hERG通道抑制或相互作用是高度需要的。因此，本发明的化合物就人类治疗而言更可行。
[0018] 本发明因此提供化合物，其用于治疗TRPC5介导的病症。
[0019] 本发明还提供治疗人个体中TRPC5介导的病症的方法，其包括向所述个体给药本发明的化合物或本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0020] 在一方面中，本发明涉及用于治疗降低TRPC5活性可降低病症的严重性的所述病症的方法，其通过给药TRPC5拮抗剂诸如本文描述的化合物(其抑制TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子流)来进行。本文描述为TRPC5拮抗剂的化合物，其针对TRPC5的抑制具有10纳摩尔或以下的测量的IC50。在某些实施方案中，本文描述的化合物(其为TRPC5拮抗剂)以10纳摩尔或以下的IC50抑制由内向和外向TRPC5介导的电流中之一或二者。在某些实施方案中，本文描述的化合物在以1微摩尔或以下给药时抑制至少95％的TRPC5介导的电流或TRPC5介导的离子流。同时，本文描述的化合物确实实际上未与hERG通道相互作用。本文描述化合物，其为TRPC5拮抗剂且针对hERG的抑制具有1微摩尔或以上，优选5微摩尔或以上并且特别优选10微摩尔或以上的测量的IC50。
[0021] 在另一方面，本文描述的为TRPC5拮抗剂的化合物可用于抑制TRPC5的功能，例如TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子流。在一些实施方案中，本文描述的化合物可用于在体外(例如在培养物的细胞中)抑制TRPC5介导的电流。在其它实施方案中，本文描述的化合物可用于在体内抑制TRPC5介导的电流。在某些实施方案中，本文描述的化合物抑制内向和外向TRPC5介导的电流。
[0022] 定义
[0023] 本文未具体定义的术语应由本领域技术人员鉴于公开内容及上下文向其给定含义。
[0024] 术语“拮抗剂”和“抑制剂”可交换地用于指降低或抑制生物活性(诸如抑制离子通道(例如TRPC5)的活性)的药剂。如本文所描述的TRPC5离子通道包括同聚多亚基和异聚多亚基结构(例如同聚多亚基TRPC5和异聚多亚基TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗剂包括具有本文中公开的结构和/或功能性质的任意组合的抑制剂。
[0025] 对于主题(抑制或治疗方法)的例如TRPC5拮抗剂的“有效量”是指制剂中的拮抗剂当作为期望的给药方案的一部分施用时带来期望的临床或功能结果的量。不受理论限制，在本发明的方法中使用的TRPC5拮抗剂的有效量包括TRPC5拮抗剂有效降低TRPC5通道的一个或多个体外或体内功能的量。示例性功能包括但不限于膜极化(例如拮抗剂可促进细胞的超极化)、离子流、细胞中的离子浓度、外向电流和内向电流。拮抗TRPC5功能的化合物包括拮抗TRPC5的体外或体内功能活性的化合物。当特定的功能活性仅可在体外测定中容易观察时，化合物在体外测定中抑制TRPC5功能的能力用作该化合物活性的合理代表。在某些实施方案中，有效量是足以抑制TRPC5介导的电流的量和/或足以抑制TRPC5介导的离子流的量。
[0026] 用于在本发明的方法中使用的TRPC5拮抗剂可根据它们的活性，或缺乏针对-个或多个其它离子通道的活性来表征。当提及其它离子通道时，对这样的其它离子通道功能的抑制进行相似地定义。例如，抑制离子通道或离子通道的活性意指拮抗剂抑制其它离子通道的一个或多个功能活性。这样的功能包括由特定的离子通道、离子流或膜极化介导的电流。
[0027] 术语“化合物”和“药剂”可交换地使用，是指本发明的抑制剂/拮抗剂。
[0028] 本文描述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外说明，意图包括所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以旋光或外消旋形式分离。关于如何由旋光原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
[0029] 可通过本领域已知的众多方法之一进行化合物的外消旋混合物的拆分。实例方法包括使用其为光旋光的、盐形式的有机酸的“手性拆分酸”的分级重结晶。对于分级重结晶方法适合的拆分剂是例如旋光酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或多种旋光樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。对于分级重结晶方法适合的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄基胺(例如S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、苯丙醇胺、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺和1，2-二氨基环己烷。
[0030] 也可通过在用旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充的柱子上洗脱来进行消旋混合物的拆分。适合的洗脱溶剂组合物可通过本领域技术人员测定。本发明的化合物还包括互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体。
[0031] 除非具体说明，否则在整个说明书及随附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体及其所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体)及外消旋物，以及呈不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或在存在这样的异构体及对映异构体的情况中前述形式中任意的混合物，及其药学上可接受的盐。
[0032] 本发明的化合物还可包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。例如，可将本发明的化合物用放射性同位素(例如氚(3H)或碳-14(14C))进行放射性标记。不论放射性与否，所有同位素变体意图涵盖在本发明的范围内。
[0033] 如本文使用，“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物与酸或碱形成盐。
[0034] 与含有碱性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的酸的实例包括矿物酸或有机酸，诸如苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐)及有机酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
[0035] 与含有酸性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的阳离子及碱的实例包括Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4+、L-精氨酸、2，2’-亚胺基二乙醇、L-赖氨酸、N-甲基-D-还原葡糖胺或三(羟甲基)-氨基甲烷。
[0036] 本发明的化合物的中性形式优选通过以常规的方法将盐与碱或酸接触并分离母体化合物来再生成。化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐不同，但在其它方面，盐和化合物的母体形式对于本发明的目的是等同的。
[0037] 术语“TRPC5”、“TRPC5蛋白”及“TRPC5通道”在整个申请中可互换使用。除非另有明确说明，否则术语TRPC5包括同源多聚体结构(例如，同源多聚体TRPC5)及异源多聚体结构(例如，异源多聚体TRPC5-TRPC1)。
[0038] 生物学测定
[0039] 化合物的生物学活性通过以下方法测定：
[0040] 测试A：TRPC5抑制的测定
[0041] 膜片箝实验能够检测通过细胞系中TRPC5通道的电流。在正常的全细胞膜片箝记录中，使玻璃电极接触单个细胞，并与细胞膜建立高电阻(千兆欧)密封。然后破裂细胞膜来获得全细胞模式，这允许控制细胞膜电压，并使用附着于电极的放大器测量跨膜流动的电流，并导致用吸管溶液替换细胞质。灌流系统能够控制细胞外溶液，包括添加电流的阻滞剂和激活剂。通过在吸管(细胞内)溶液中包含1.4μM游离Ca2+和在细胞外溶液中包含80μM LaCl3，可激活电流。
[0042] 将TRPC5细胞诱导20-48小时，从生长面移出，并以低密度(为了获得好的单细胞物理分离)在用于测量的玻璃盖玻片上重新涂板接种。在一些情况下，使细胞以低密度在玻璃盖玻片上生长过夜。在全细胞模式中以-40mV保持电位进行膜片箝记录。每5秒，施加从-120到+100mV，持续400ms的斜坡电压。在-80mV和+80mV将诱导出的电流定量。内溶液由140mM天冬氨酸铯、10mM HEDTA、2mM CaCl2、2.27mM MgCl2和10mM HEPES，pH 7.2(含1,400nM计算的游离Ca2+)组成。外溶液由150mM NaCl、4.5mM 15KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖、1mM EGTA，pH 7.4组成。加入LaCl3后，TRPC5电流仅在表达TRPC5的细胞中诱导，而不在亲代HEK293 TREx细胞中诱导。移除LaCh刺激导致大部分电流消失。潜在的阻滞剂用于测试在LaCl3持续存在下阻滞内向和外向电流二者的能力。
[0043] 本发明的化合物的IC50通过测试化合物500nM进行评估。当500nM的化合物显示无阻断时，将IC50评估为＞1μM。将在500nM下阻断50％或以上的化合物在多个浓度下进行重新测试，并且％阻断由标准方程拟合以使用5/6点浓度-反应实验精确测定IC50。
[0044] 测试B：hERG-抑制的测定
[0045] hERG-通道抑制如Rast G，Guth BD，Solubility assessment and on-line exposure confirmation in a patch-clamp assay for hERG(human ether-a-go-go-related gene)potassium channel inhibition，J Pharmacol Toxicol Methods.2014Sep.-Oct.；70(2)：182-7中所述测定。
[0046] 生物学数据
[0047] 表1：在测试A及B(上文描述)中测定的WO2014/143799的化合物的体外效能[0048]
[0049] 尽管WO2014/143799中的化合物ID 260显示有效TRPC5-抑制，但其在低μM范围中也显示hERG抑制。WO2014/143799中的化合物ID 415(结构上最接近的现有技术化合物)在较高浓度(＞10μM)下抑制hERG，然而，其在TRPC5通道显示激动作用(活化)，这与本发明请求保护的化合物(其为TRCP5拮抗剂(抑制剂))相比为完全相反的TRPC5活性。
[0050] 本发明的化合物在结构上与WO 2014/143799中的实施例415(即，最接近的现有技术化合物)的区别在于本发明请求保护的化合物中的黄嘌呤的C8-位置被杂芳基(包括3-吡啶基及2-吡嗪基)取代，而非如WO 2014/143799的实施例415中被苯基取代。此外，本发明请求保护的化合物中的杂芳基被环丙基甲基-O-或二氟环丙基甲基-O-基团取代，而非如WO 2014/143799的实施例415中被甲氧基基团取代。这些结构差异出乎预料地导致有效的TRPC5-抑制与对于hERG通道抑制而言改善的选择性特性的组合(表2)。
[0051] 这些结果证实，出乎意料地，本发明的化合物优于WO2014/143799中公开的结构最相似的实施例(最接近的现有技术化合物)，其具有TRPC5的高效能抑制及降低的hERG通道抑制的组合。因此，本发明的化合物就人类用途而言更具可行性。
[0052] 表2：在测试A及B(上文描述)中测定的本发明的化合物的体外效能
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058] 治疗中的用途/使用方法
[0059] 本发明涉及适用于治疗其中瞬时型感受器电位阳离子通道TRPC5的活性的抑制具有治疗益处的疾病、病症和病况的化合物。其包括但不限于精神病症、神经病症或神经退行性病症、疼痛、癫痫、非神经元病症及癌症的治疗和/或预防。
[0060] 精神病症包括与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome))、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症。
[0062] 疼痛病症包括伤害性疼痛、炎性痛、癌痛及神经性疼痛(例如，癌痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、疱疹后神经痛、因烧伤引起的疼痛，及其他适应证)。所述疼痛可为慢性或急性。
[0063] 癫痫可由多种起源的兴奋性中毒引起。通常过度的神经元放电可驱动癫痫活性。降低相关神经元群体的超兴奋性的化合物在降低癫痫活性中具有显著潜能。抑制TRPC5的本发明的化合物可降低超兴奋性并因此降低癫痫活性。
[0064] 非神经元病症包括肾病、蛋白尿肾病、肝病(例如，与胆汁淤积相关的肝血脂异常)、与心血管-血管系统的功能失常或血管通透性相关的病症(例如，肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、适应不良的心脏重塑)，以及与适应不良的血压控制相关的病症(诸如高血压或低血压)。
[0065] 本发明的另一方面涉及用于人类病患的药物组合物，其包含有效量的本文描述的化合物(或其药学上可接受的盐)及一或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还涵盖本文描述的化合物在制备用于治疗或减少任意本说明书中提供的疾病或病症的症状的药物或药物组合物中的用途。本文描述的化合物可用于治疗特定疾病或病症，且可调配用于通过适用于特定疾病或病症的途径进行给药。
[0066] 本发明的化合物的可适用每日剂量可在0.1至2000mg内变化。实际药学上有效量或治疗剂量会取决于本领域技术人员已知的因素，诸如患者的年龄及体重、给药途径及疾病的严重性。在任何情况下，药物物质以能够递送适合患者的病症的药学上有效量的剂量及方式进行给药。
[0067] 药物组合物
[0068] 适用于给药本发明的化合物的组合物为本领域普通技术人员所了解的，且包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、锭剂、糖锭、溶液剂、糖浆剂、酏剂、囊剂、可注射物、吸入剂和散剂。药学上活性化合物的含量可在整体组合物的0.1至95重量％，优选5.0至90重量％的范围内变化。
[0070] 组合治疗
[0071] 本发明的化合物可单独使用或可与其他活性药物成分组合使用。特别地，可将本发明的化合物与已知用于本领域中与任意适应证的治疗有关的其他治疗选择组合，所述适应证的治疗是本发明的焦点。
[0072] 被认为适用于与本发明的化合物及治疗组合的这样的活性药物成分或治疗选择为抗抑郁药、情绪稳定剂、典型及非典型抗精神病药、抗焦虑药、抗癫痫药、睡眠剂、认知增强药、兴奋剂、额外的精神药物、消炎药、镇痛药及化学治疗药。
[0073] 实验部分
[0074] 缩写列表
[0075] ACN 乙腈
[0076] aq 水溶液
[0077] conc 浓
[0078] d 天
[0079] DCM 氯甲烷
[0080] DIPEA N-乙基-二异丙基胺
[0081] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0082] DMSO 二甲基亚砜
[0083] equiv 当量
[0084] h 小时
[0085] HPLC 高效液相色谱
[0086] HOAc 乙酸
[0087] MeOH 甲醇
[0088] min 分钟
[0089] mL 毫升
[0090] N 当量
[0091] PE 石油醚
[0092] rt 室温(20至25℃)
[0093] tBME 叔丁基甲基醚
[0094] TEA 三乙基胺
[0095] TFA 三氟乙酸
[0096] THF 四氢呋喃
[0097] RT 保留时间(分钟)
[0098] μl 微升
[0099] HPLC-方法：
[0100] 方法名称：A
[0101] 柱：Sunfire C18，2.1x 30mm，2.5μm
[0102] 柱供货商：Waters
[0103]
[0104] 方法名称：B
[0105] 柱：XBridge BEH Phenyl，2.1x 30mm，1.7μm
[0106] 柱供货商：Waters
[0107]
[0108] 方法名称：C
[0109] 柱：XBridge C18，4.6x30mm，3.5μm
[0110] 柱供货商：Waters
[0111]
[0112] 方法名称：D
[0113] 柱：XBridge BEH C18，2.1x30mm，1.7μm
[0114] 柱供货商：Waters
[0115]
[0116] 方法名称：E
[0117] 柱： AD-H，4.6x 250mm，5μm
[0118] 柱供货商：Agilent
[0119]
[0120] 方法名称：F
[0121] 柱：Sunfire C18，3.0x 30mm，2.5μm
[0122] 柱供货商：Waters
[0123]
[0124] 方法名称：G
[0125] 柱：XBridge BEH C18，2.1x 30mm，2.5μm
[0126] 柱供货商：Waters
[0127]
[0128] NMR方法：
[0129] NMR波谱在Bruker AVANCE IIIHD 400MHz仪器上使用TopSpin 3.2pl6软件记录。化学位移以δ为单位由内标三甲基硅烷的百万分率(ppm)低场给出。所选数据以下列方式记录：化学位移(多重性、偶合常数(J)、氢数)。缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、spt(七重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
[0130] 中间体：
[0131] 中间体1.1
[0132]
[0133] 反应在氩气氛下并在干燥玻璃器皿中进行。添加碎片Na(4.50g，196mmol)以干燥丙-2-醇(150mL)。将混合物搅拌2小时并加热至95℃。在使Na完全溶解后，添加异丙基脲(10.0g，97.9mmol)及氰基乙酸乙酯(10.4mL，97.9mmol)，并在95℃下将该混合物搅拌过夜。使混合物冷却并添加H2O(40.0mL)且用浓HCl将pH调节至6。在冰冷却及N2气氛下继续搅拌12小时。过滤及干燥获得的沉淀以获得产物。
[0134] MS(ESI+)：(M+H)+170
[0135] HPLC：RT＝0.23分钟，方法F
[0136] 中间体2.1
[0137]
[0138] 向中间体1.1(1.00g，5.91mmol)于HCl(1mol/l，16.5mL，16.5mmol)中的混合物滴加于H2O(6.00mL)中的NaNO2(571mg，8.28mmol)。添加NaOH(4N，约4mL)直至溶液的pH达到pH＝9。将获得的沉淀过滤，用MeOH及tBMe洗涤并干燥以获得产物。
[0139] MS(ESI+)：(M+H)+199
[0140] HPLC：RT＝0.24分钟，方法F
[0141] 中间体2.2
[0142]
[0143] 向6-氨基-1-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(41.4g，0.267mol)于HOAc(510mL，8.74mol)中的混合物滴加于H2O(185mL)中的NaNO2(25.7g，0.373mol)。在室温下将该混合物搅拌1.5小时并在冰冷却下添加400mL NH3溶液(25％)。将所得沉淀过滤并用MeOH及tBMe洗涤以获得产物。
[0144] MS(ESI+)：(M+H)+185
[0145] HPLC：RT＝0.10分钟，方法B
[0146] 中间体3.1
[0147]
[0148] 在室温及50psi H2下将中间体2.1(142g，666mmol)、Pd/C(10％，14.0g)及NaOH(1mol/L，1.00L，1.00mol)的混合物氢化3小时。将该混合物滤除并用浓HCl溶液(82.0mL，864mmol)将pH调节至7。在30分钟搅拌后，将该混合物过滤，用H2O洗涤并干燥以获得产物。
[0149] MS(ESI+)：(M+H)+185
[0150] HPLC：RT＝0.14分钟，方法G
[0151] 中间体3.2
[0152]
[0153] 在室温及50psi H2下将中间体2.2(12.0g，42.4mmol)、Pd/C(10％，1.50g)及HCl溶液(1mol/L，72.0mL，72.0mmol)的混合物氢化1天。将该混合物过滤，用HCl溶液(1mol/L)洗涤，浓缩并冻干以获得产物。
[0154] MS(ESI+)：(M+H)+171
[0155] HPLC：RT＝0.13分钟，方法D
[0156] 中间体3.3
[0157]
[0158] 在室温及50psi H2下将6-氨基-1-甲基-5-亚硝基尿嘧啶(2.00g，11.8mmol)、Pd/C(10％，600mg)、MeOH(24.0mL)、H2O(16.0mL)及HCl溶液(1mol/L，12.9mL，12.9mmol)的混合物氢化3.5小时。过滤该混合物并在真空中浓缩以得到产物。
[0159] MS(ESI+)：(M+H)+157
[0160] HPLC：RT＝0.07分钟，方法C
[0161] 中间体4.1
[0162]
[0163] 向中间体3.1(1.00g，5.43mmol)于DMF(3.00mL)及DMSO(3.00mL)中的混合物添加于二氧六环中的HCl溶液(4mol/L，1.36mL，5.43mmol)。然后添加2-氯-吡啶-3-甲醛(0.769g，5.43mmol)并在70℃下将该混合物搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温，添加MeOH并过滤及干燥获得的沉淀以获得产物。
[0164] MS(ESI+)：(M+H)+306
[0165] HPLC：RT＝0.58分钟，方法F
[0166] 中间体4.2
[0167]
[0168] 向中间体3.1(500mg，2.71mmol)及2，6-二氟-吡啶-3-甲醛(388mg，2.71mmol)于DMF(1.00mL)及DMSO(1.00mL)中的混合物滴加于二氧六环中的HCl溶液(136μl，0.543mmol)。在100℃下将该混合物搅拌45分钟，然后添加H2O，在室温下搅拌30分钟，将沉淀过滤，用H2O洗涤并干燥以获得产物。
[0169] MS(ESI+)：(M+H)+308
[0170] HPLC：RT＝0.68分钟，方法F
[0171] 中间体4.3
[0172]
[0173] 中间体4.3以与中间体4.1类似的方式使用中间体3.1及3-氯-吡嗪-2-甲醛制备。
[0174] MS(ESI+)：(M+H)+307
[0175] HPLC：RT＝0.73分钟，方法F
[0176] 中间体4.4
[0177]
[0178] 中间体4.4以与中间体4.1类似的方式使用中间体3.2及3-氯-吡嗪-2-甲醛制备。
[0179] MS(ESI+)：(M+H)+294
[0180] HPLC：RT＝0.49分钟，方法F
[0181] 中间体4.5
[0182]
[0183] 在100℃下在微波中将中间体3.3(2.00g，10.4mmol)及3-氯-吡嗪-2-甲醛(1.48g，10.4mmol)于DMF(10.0mL)及DMSO(5.00mL)中的混合物搅拌45分钟。添加1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(4.40g，10.4mmol)并在室温下将该混合物搅拌1小时。
将该混合物倒入H2O内，过滤，用H2O洗涤并干燥以获得产物。
将该混合物倒入H2O内，过滤，用H2O洗涤并干燥以获得产物。
[0184] MS(ESI+)：(M+H)+279
[0185] HPLC：RT＝0.41分钟，方法F
[0186] 中间体4.6
[0187]
[0188] 中间体4.6以与中间体4.1类似的方式使用中间体3.1及2-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛制备。
[0189] MS(ESI+)：(M+H)+320
[0190] HPLC：RT＝0.64分钟，方法F
[0191] 中间体4.7
[0192]
[0193] 向中间体3.1(3.00g，16.3mmol)于二乙氧基甲氧基乙烷(25.4mL，153mmol)中的混合物添加甲酸(823μl，18.8mmol)并在150℃下将该混合物搅拌过夜。使混合物冷却至室温，过滤并将沉淀用tBME洗涤并干燥(2.82g，89％)以得到产物。
[0194] MS(ESI+)：(M+H)+195
[0195] HPLC：RT＝0.36分钟，方法F
[0196] 中间体5.1
[0197]
[0198] 向中间体4.1(250mg，0.818mmol)于DMF(7.00mL)中的混合物添加DIPEA(0.169mL，0.981mmol)并在55℃下将该混合物搅拌15分钟。添加1-溴甲基-4-氟苯(0.102mL，
0.818mmol)并在55℃下将该混合物搅拌过夜。添加H2O且将所得混合物用EtOAc萃取两次。
将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
0.818mmol)并在55℃下将该混合物搅拌过夜。添加H2O且将所得混合物用EtOAc萃取两次。
将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0199] MS(ESI+)：(M+H)+415
[0200] HPLC：RT＝0.79分钟，方法F
[0201] 中间体5.2
[0202]
[0203] 中间体5.2以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及1-溴甲基-3，5-二氟苯制备。
[0204] MS(ESI+)：(M+H)+468
[0205] HPLC：RT＝0.72分钟，方法G
[0206] 中间体5.3
[0207]
[0208] 中间体5.3以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及1-溴甲基-4-三氟甲基-苯制备。
[0209] MS(ESI+)：(M+H)+500
[0210] HPLC：RT＝0.76分钟，方法G
[0211] 中间体5.4
[0212]
[0213] 中间体5.4以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及4-溴甲基-1，2-二氟苯制备。
[0214] MS(ESI+)：(M+H)+468
[0215] HPLC：RT＝0.72分钟，方法G
[0216] 中间体5.5
[0217]
[0218] 中间体5.5以与中间体5类似的方式使用中间体7.2及1-溴甲基-4-甲基-苯制备。
[0219] MS(ESI+)：(M+H)+466
[0220] HPLC：RT＝0.74分钟，方法G
[0221] 中间体5.6
[0222]
[0223] 中间体5.6以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及1-溴甲基-4-氯苯制备。
[0224] MS(ESI+)：(M+H)+467
[0225] HPLC：RT＝0.74分钟，方法G
[0226] 中间体5.7
[0227]
[0228] 中间体5.7以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.2及1-溴甲基-4-氟苯制备。
[0229] MS(ESI+)：(M+H)+416
[0230] HPLC：RT＝0.87分钟，方法F
[0231] 中间体5.8
[0232]
[0233] 中间体5.8以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.1及5-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐制备。
[0234] MS(ESI+)：(M+H)+431
[0235] HPLC：RT＝0.75分钟，方法F
[0236] 中间体5.9
[0237]
[0238] 中间体5.9以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.3及溴甲基苯制备。
[0239] MS(ESI+)：(M+H)+397
[0240] HPLC：RT＝0.81分钟，方法F
[0241] 中间体5.10
[0242]
[0243] 中间体5.10以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.2及溴甲基苯制备。
[0244] MS(ESI+)：(M+H)+398
[0245] HPLC：RT＝0.86分钟，方法F
[0246] 中间体5.12
[0247]
[0248] 中间体5.12以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.4及溴甲基苯制备。
[0249] MS(ESI+)：(M+H)+383
[0250] HPLC：RT＝0.7分钟，方法F
[0251] 中间体5.13
[0252]
[0253] 中间体5.13以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.5及1-溴甲基-4-氯苯制备。
[0254] MS(ESI+)：(M+H)+403
[0255] HPLC：RT＝0.74分钟，方法F
[0256] 中间体5.14
[0257]
[0258] 中间体5.14以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.6及溴甲基苯制备。
[0259] MS(ESI+)：(M+H)+410
[0260] HPLC：RT＝0.84分钟，方法F
[0261] 中间体5.15
[0262]
[0263] 中间体5.15以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.7及1-溴甲基-4-氟苯制备。
[0264] MS(ESI+)：(M+H)+303
[0265] HPLC：RT＝0.48分钟，方法G
[0266] 中间体5.16
[0267]
[0268] 向2-氨基-9-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(50.0g，177mmol)于DMSO(133mL)中的混合物滴加溴甲基苯(25.2mL，212mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至室温并滴加HCl溶液(4mol/l，102mL，406mmol)。在70℃下将该混合物搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。将获得的沉淀过滤，用冷MeOH洗涤并干燥以获得产物。
[0269] MS(ESI+)：(M+H)+242
[0270] HPLC：RT＝0.28分钟，方法D
[0271] 中间体5.17
[0272]
[0273] 中间体5.17以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及溴甲基苯制备。
[0274] MS(ESI+)：(M+H)+432
[0275] HPLC：RT＝0.69分钟，方法G
[0276] 中间体5.18
[0277]
[0278] 中间体5.18以与中间体5.1类似的方式使用中间体7.2及1-溴甲基-4-氟苯制备。
[0279] MS(ESI+)：(M+H)+450
[0280] HPLC：RT＝0.70分钟，方法G
[0281] 中间体6.1
[0282]
[0283] 向中间体5.1(1.32g，3.19mmol)于DMF(40.0mL)中的混合物添加K2CO3(0.882g，6.38mmol)及2-(3-溴-丙氧基)-四氢-吡喃(0.809mL，4.79mmol)并在50℃下将该混合物搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，添加H2O并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0284] MS(ESI+)：(M+H)+557
[0285] HPLC：RT＝0.78分钟，方法D
[0286] 中间体6.2
[0287]
[0288] 中间体6.2以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.7制备。
[0289] MS(ESI+)：(M+H)+558
[0290] HPLC：RT＝0.81分钟，方法G
[0291] 中间体6.3
[0292]
[0293] 中间体6.3以与中间体5.8类似的方式使用中间体5.7制备。
[0294] MS(ESI+)：(M+H)+573
[0295] HPLC：RT＝1.04分钟，方法F
[0296] 中间体6.4
[0297]
[0298] 中间体6.4以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.9制备。
[0299] MS(ESI+)：(M+H)+539
[0300] HPLC：RT＝0.78分钟，方法D
[0301] 中间体6.5
[0302]
[0303] 中间体6.5以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.10制备。
[0304] MS(ESI+)：(M+H)+540
[0305] HPLC：RT＝0.81分钟，方法G
[0306] 中间体6.6
[0307]
[0308] 中间体6.6以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.12制备。
[0309] MS(ESI+)：(M+H)+525
[0310] HPLC：RT＝1.26分钟，方法C
[0311] 中间体6.7
[0312]
[0313] 中间体6.7以与中间体6.1类似的方式使用中间体6.7制备。
[0314] MS(ESI+)：(M+H)+545
[0315] HPLC：RT＝0.74分钟，方法D
[0316] 中间体6.8
[0317]
[0318] 中间体6.8以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.14制备。
[0319] MS(ESI+)：(M+H)+552
[0320] HPLC：RT＝0.80分钟，方法G
[0321] 中间体6.9
[0322]
[0323] 中间体6.9以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.15制备。
[0324] MS(ESI+)：(M+H)+446
[0325] HPLC：RT＝0.70分钟，方法G
[0326] 中间体6.10
[0327]
[0328] 中间体6.10以与中间体6.1类似的方式使用中间体10.1制备。
[0329] MS(ESI+)：(M+H)+428
[0330] HPLC：RT＝0.97分钟，方法F
[0331] 中间体6.11
[0332]
[0333] 中间体6.11以与中间体6.1类似的方式使用中间体5.15制备。
[0334] MS(ESI+)：(M+H)+446
[0335] HPLC：RT＝0.70分钟，方法G
[0336] 中间体7.1
[0337]
[0338] 向中间体6.1(1.48g，2.66mmol)及环丙基甲醇(5.00mL，63.1mmol)的混合物添加NaH(55％，0.232g，5.32mmol)。在100℃下将该混合物搅拌4小时。添加H2O(100mL)及NH4Cl溶液(27％，50mL)且将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0339] MS(ESI+)：(M+H)+593
[0340] HPLC：RT＝0.87分钟，方法D
[0341] 中间体7.2
[0342]
[0343] 在冰浴冷却下向中间体4.1(1.36g，4.43mmol)于环丙基甲醇(4.00mL，49.4mmol)中的混合物分批添加NaH(60％，0.621g，15.5mmol)。在120℃下将该混合物搅拌8小时并在室温下搅拌过夜。添加H2O及PE并将层分离。通过添加HOAc将水层的pH调节至pH＝4至5。将该混合物搅拌过夜，过滤并干燥获得的沉淀以得到产物。
[0344] MS(ESI+)：(M+H)+342。
[0345] HPLC：RT＝0.88分钟，方法F
[0346] 中间体7.3
[0347]
[0348] 向中间体6.2(362mg，0.487mmol)于二氧六环(3.00mL)中的混合物添加环丙基甲醇(39.5μl，0.487mmol)及2-甲基-丙-2-醇钾(54.7mg，0.487mmol)。在40℃下将该混合物搅拌2小时。将该混合物过滤并通过色谱法纯化以获得产物。
[0349] MS(ESI+)：(M+H)+610
[0350] HPLC：RT＝0.91分钟，方法G
[0351] 中间体7.4
[0352]
[0353] 中间体7.4以与中间体7.1类似的方式使用中间体6.3制备。
[0354] MS(ESI+)：(M+H)+609
[0355] HPLC：RT＝1.17分钟，方法F
[0356] 中间体7.5
[0357]
[0358] 中间体7.5以与中间体7.1类似的方式使用中间体6.4制备。
[0359] MS(ESI+)：(M+H)+575
[0360] HPLC：RT＝0.84分钟，方法D
[0361] 中间体7.6
[0362]
[0363] 中间体7.6以与中间体7.3类似的方式使用中间体6.5制备。
[0364] MS(ESI+)：(M+H)+592
[0365] HPLC：RT＝0.91分钟，方法F
[0366] 中间体7.8
[0367]
[0368] 中间体7.8以与中间体7.3类似的方式使用中间体6.6制备。
[0369] MS(ESI+)：(M+H)+562
[0370] HPLC：RT＝0.79分钟，方法G
[0371] 中间体7.9
[0372]
[0373] 中间体7.9以与中间体7.1类似的方式使用中间体6.7制备。
[0374] MS(ESI+)：(M+H)+582
[0375] HPLC：RT＝0.81分钟，方法D
[0376] 中间体7.10
[0377]
[0378] 中间体7.10以与中间体7.1类似的方式使用中间体6.8制备。
[0379] MS(ESI+)：(M+H)+588
[0380] HPLC：RT＝0.93分钟，方法G
[0381] 中间体7.11
[0382]
[0383] 反应在氩气气氛下进行。将外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘(210mg，0.526mmol)及乙酸钯(II)(118mg，0.526mmol)的混合物搅拌5分钟。添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.00g，5.26mmol)、环丙基甲醇(820μl，10.5mmol)及Ca2CO3(1.72g，5.26mmol)并在140℃下在微波炉中将该混合物搅拌45分钟。将该混合物过滤并浓缩。添加DCM及H2O并将层分离。将有机层浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0384] MS(ESI+)：(M+H)+182
[0385] HPLC：RT＝0.98分钟，方法F
[0386] 中间体7.12
[0387]
[0388] 在400w下在微波炉中将3-溴-5-氟-吡啶-2-醇(500mg，2.60mmol)、环丙基甲醇(505μl，5.21mmol)及Ag2CO3(862mg，3.13mmol)于正己烷(20.0mL)中的混合物搅拌10分钟。将该混合物滤除，用正己烷洗涤并浓缩以获得产物。
[0389] MS(ESI+)：(M+H)+247
[0390] HPLC：RT＝1.04分钟，方法F
[0391] 中间体7.13
[0392]
[0393] 向((1S)-2，2-二氟-环丙基)-甲醇(根据WO 2016/041845制得)(298mg，0.76mmol)于THF(2.50mL)中的混合物添加NaH(150mg，3.76mmol)。在室温下将该混合物搅拌15分钟，然后添加2-氯-3-碘-吡啶(600mg，2.51mmol)。在50℃下将该混合物搅拌过夜并冷却至室温。添加H2O并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0394] MS(ESI+)：(M+H)+312
[0395] HPLC：RT＝0.97分钟，方法F
[0396] 中间体7.14
[0397]
[0398] 中间体7.14以与中间体7.13类似的方式使用((1R)-2，2-二氟-环丙基)-甲醇(根据WO 2016/041845制得)制备。
[0399] MS(ESI+)：(M+H)+312
[0400] HPLC：RT＝0.97分钟，方法F
[0401] 中间体7.15
[0402]
[0403] 向(2，2-二氟-环丙基)-甲醇(117mg，1.08mmol)于DMF(1.00mL)中的混合物添加中间体6.1(300mg，0.540mmol)。在50℃下将该混合物搅拌1小时。添加H2O及DCM，将层分离且将有机层干燥并在真空中浓缩以获得产物。
[0404] MS(ESI+)：(M+H)+629
[0405] HPLC：RT＝0.85分钟，方法G
[0406] 中间体8.1
[0407]
[0408] 将1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(633mg，3.56mmol)添加至含于DMF(5.00mL)中的中间体7.11(537mg，2.96mmol)。在60℃下将该混合物搅拌2小时。添加硫代硫酸钠溶液(10％)及DCM并将层分离。将有机层干燥，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0409] MS(ESI+)：(M+H)+261
[0410] HPLC：RT＝1.15分钟，方法F
[0411] 中间体9.1
[0412]
[0413] 在50℃下向中间体5.16(5.76g，23.9mmol)于HOAc(80.0mL)及H2O中的混合物滴加NaNO2(3.30g，47.8mmol)于H2O中的溶液。在50℃下将该混合物搅拌30分钟。滴加另一当量的H2O中的NaNO2(1当量)。在50℃下将该混合物搅拌30分钟并冷却至室温。滤除所得沉淀，用H2O洗涤，悬浮于H2O/ACN中并冻干以得到产物。
[0414] MS(ESI+)：(M+H)+243.1
[0415] HPLC：RT＝0.37分钟，方法A
[0416] 中间体10.1
[0417]
[0418] 将中间体9.1(2.64g，10.9mmol)于DMF(45.0mL)中的混合物加热至50℃，然后添加NaH(476mg，10.9mmol)。将该混合物搅拌2小时。添加2-碘丙烷(5.45mL，54.5mmol)并在80℃下将该混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并通过色谱法纯化以获得产物。
[0419] MS(ESI+)：(M+H)+285
[0420] HPLC：RT＝0.65分钟，方法F
[0421] 中间体11.1
[0422]
[0423] 在130℃下将中间体8.1(61.0mg，0.234mmol)、中间体6.10(100mg，0.234mmol)、碘化铜(I)(134mg，0.703mmol)、乙酸钯(10.5mg，0.047mmol)、三环己基膦(26.3mg，0.094mmol)及K2CO3(64.8mg，0.469mmol)于THF(207μl)及DMF(438μl)中的混合物搅拌过夜。
添加MeOH，过滤所得混合物，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
添加MeOH，过滤所得混合物，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0424] MS(ESI+)：(M+H)+607
[0425] HPLC：RT＝0.96分钟，方法G
[0426] 中间体11.2
[0427]
[0428] 中间体11.2以与中间体11.1类似的方式使用中间体6.10及中间体7.12制备。
[0429] MS(ESI+)：(M+H)+593
[0430] HPLC：RT＝0.91分钟，方法G
[0431] 中间体11.3
[0432]
[0433] 中间体11.3以与中间体11.1类似的方式使用中间体6.11及中间体7.12制备。
[0434] MS(ESI+)：(M+H)+611
[0435] HPLC：RT＝0.91分钟，方法G
[0436] 中间体11.4
[0437]
[0438] 中间体11.4以与中间体11.1类似的方式使用中间体6.9及中间体8.1制备。
[0439] MS(ESI+)：(M+H)+625
[0440] HPLC：RT＝0.96分钟，方法G
[0441] 中间体11.5
[0442]
[0443] 反应在氩气下进行。在180℃下在微波中将中间体6.10(200mg，0.469mmol)、2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(258mg，0.938mmol)、碘化铜(I)(268mg，1.41mmol)、乙酸钯(21.1mg，0.094mmol)、三苯基膦(49.2mg，0.188mmol)及K2CO3(130mg，0.938mmol)于THF(6.02mL)及DMF(3.05mL)中的混合物搅拌3小时44分钟。将该混合物滤除并通过色谱法纯化以得到产物。
[0444] MS(ESI+)：(M+H)+574.3
[0445] HPLC：RT＝1.21分钟，方法F
[0446] 中间体11.6
[0447]
[0448] 反应在氩气下进行。在130℃下将中间体6.10(200mg，0.469mmol)、中间体7.13(201mg，0.647mmol)、碘化铜(I)(268mg，1.41mmol)、乙酸钯(21.1mg，0.094mmol)、三环己基膦(52.6mg，0.188mmol)及K2CO3(260mg，1.88mmol)于THF(469μl)及DMF(938μL)中的混合物搅拌12小时。添加稀释的NH3溶液并用EtOAc萃取三次。将有机层干燥并在真空中浓缩以得到产物。
[0449] MS(ESI+)：(M+H)+610
[0450] HPLC：RT＝1.16分钟，方法F
[0451] 中间体11.7
[0452]
[0453] 中间体11.7以与中间体11.6类似的方式使用中间体6.10及中间体7.14制备。
[0454] MS(ESI+)：(M+H)+610.8
[0455] HPLC：RT＝1.15分钟，方法F
[0456] 中间体12.1
[0457]
[0458] 向中间体7.15(338mg，0.539mmol)于MeOH(3.00mL)中的混合物添加甲苯-4-磺酸一水合物(512mg，2.69mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时并通过色谱法纯化以获得产物。
[0459] MS(ESI+)：(M+H)+545
[0460] HPLC：RT＝0.71分钟，方法G
[0461] 中间体13.1
[0462]
[0463] 向(3R)-丁烷-1，3-二醇(500mg，5.55mmol)于DCM(16.3mL)中的混合物添加TEA(3.19mL，22.7mmol)。用冰浴冷却该混合物，添加4-甲基-苯磺酰氯(1.16g，6.10mmol)并在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl溶液及DCM并将层分离。水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用H2O洗涤，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0464] MS(ESI+)：(M+H)+245
[0465] HPLC：RT＝0.68分钟，方法F实施例
[0466] 实施例1
[0467]
[0468] 向中间体5.2(80.0mg，0.171mmol)于ACN(1.00mL)中的混合物添加K3PO4(54.5mg，0.257mmol)。然后添加3-溴-丙-1-醇(29.7mg，0.214mmol)并在90℃下将该混合物搅拌3小时15分钟。将该混合物冷却至室温并通过色谱法纯化以获得产物。
[0469] MS(ESI+)：(M+H)+526
[0470] HPLC：RT＝0.74分钟，方法G
[0471] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(dd，J＝1.89，4.93Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.89，7.45Hz，1H)，7.05-7.14(m，2H)，6.61-6.66(m，2H)，5.52(s，2H)，5.11(spt，J＝6.9Hz，1H)，
4.41(t，J＝5.18Hz，1H)，4.13(d，J＝7.07Hz，2H)，3.90-3.96(m，2H)，3.34-3.47(m，2H)，
2.52-2.54(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，6H)，1.11-1.21(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，0.25-0.30(m，2H).
4.41(t，J＝5.18Hz，1H)，4.13(d，J＝7.07Hz，2H)，3.90-3.96(m，2H)，3.34-3.47(m，2H)，
2.52-2.54(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，6H)，1.11-1.21(m，1H)，0.45-0.52(m，2H)，0.25-0.30(m，2H).
[0472] 实施例2
[0473]
[0474] 实施例2以与实施例1类似的方式使用中间体5.3制备。
[0475] MS(ESI+)：(M+H)+558
[0476] RT＝0.79分钟，方法G
[0477] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08-7.16(m，3H)，5.60(s，2H)，5.11(sept，J＝6.9Hz，1H)，
4.42(br s，1H)，4.09(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.96(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.18(br s，
1H)，1.64-1.76(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，6H)，1.08-1.20(m，1H)，0.44-0.51(m，2H)，0.23-
0.28(m，2H).
4.42(br s，1H)，4.09(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.96(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.18(br s，
1H)，1.64-1.76(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，6H)，1.08-1.20(m，1H)，0.44-0.51(m，2H)，0.23-
0.28(m，2H).
[0478] 实施例3
[0479]
[0480] 实施例3以与实施例1类似的方式使用中间体5.4制备。
[0481] MS(ESI+)：(M+H)+526
[0482] HPLC RT＝0.74分钟，方法G
[0483] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝2.0，5.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，10.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝4.9，7.5Hz，1H)，6.95-7.02(m，1H)，6.73(ddd，J＝1.9，4.1，6.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)，4.16(d，J＝7.3Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.52(d，J＝
6.9Hz，6H)，1.13-1.23(m，1H)，0.44-0.53(m，2H)，0.27-0.34(m，2H).
6.9Hz，6H)，1.13-1.23(m，1H)，0.44-0.53(m，2H)，0.27-0.34(m，2H).
[0484] 实施例4
[0485]
[0486] 实施例4以与实施例1类似的方式使用中间体5.5制备。
[0487] MS(ESI+)：(M+H)+504
[0488] HPLC：RT＝0.76分钟，方法G
[0489] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝1.9，5.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，6.97-7.02(m，J＝8.0Hz，2H)，6.75-6.79(m，J＝8.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.44(br s，1H)，4.19(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.98(m，2H)，3.45(br d，J＝3.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.66-1.75(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，
1.17-1.28(m，1H)，0.46-0.54(m，2H)，0.29-0.37(m，2H).
1.17-1.28(m，1H)，0.46-0.54(m，2H)，0.29-0.37(m，2H).
[0490] 实施例5
[0491]
[0492] 实施例5以与实施例1类似的方式使用中间体5.6制备。
[0493] MS(ESI+)：(M+H)+524
[0494] RT＝0.77分钟，方法G
[0495] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝5.0，7.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，5.52(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)，4.16(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，3.35-3.47(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.14-1.24(m，1H)，0.45-0.54(m，2H)，0.25-0.35(m，2H).
[0496] 实施例6
[0497]
[0498] 向中间体7.1(58.0mg，0.10mmol)于MeOH(2.0mL)及THF(4.0mL)中的混合物添加对甲苯磺酸(18.6mg，0.11mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时。用NH4OH将该混合物碱化至pH 8，在真空中浓缩并通过色谱法纯化以获得产物。
[0499] MS(ESI+)：(M+H)+509
[0500] HPLC：RT＝0.74分钟，方法D
[0501] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(dd，J＝1.89，4.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)，7.00-7.12(m，3H)，6.91-6.96(m，2H)，5.52(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.44(br t，J＝4.8Hz，1H)，4.18(d，J＝7.3Hz，2H)，3.91-3.97(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.66-1.75(m，
2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16-1.26(m，1H)，0.47-0.53(m，2H)，0.28-0.32(m，2H).[0502] 实施例7
2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16-1.26(m，1H)，0.47-0.53(m，2H)，0.28-0.32(m，2H).[0502] 实施例7
[0503]
[0504] 实施例7以与实施例6类似的方式使用中间体7.3制备。
[0505] MS(ESI+)：(M+H)+526
[0506] HPLC：RT＝0.77分钟，方法G
[0507] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-7.08(m，4H)，6.85(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.12(d，J＝
7.2Hz，2H)，3.91-3.97(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，
6H)，1.02-1.29(m，3H)，0.46-0.57(m，2H)，0.28-0.36(m，2H).
7.2Hz，2H)，3.91-3.97(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，
6H)，1.02-1.29(m，3H)，0.46-0.57(m，2H)，0.28-0.36(m，2H).
[0508] 实施例8
[0509]
[0510] 实施例8以与实施例6类似的方式使用中间体7.4制备。
[0511] MS(ESI+)：(M+H)+525
[0512] HPLC：RT＝0.95分钟，方法F
[0513] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.80(td，J＝2.4，7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1(dd，J＝5.05，7.33Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.11(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.40(t，J＝5.2Hz，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.93(m，
2H)，3.38-3.45(m，2H)，1.64-1.71(m，2H)，1.54(d，J＝6.9Hz，6H)，1.12-1.22(m，1H)，0.45-
0.53(m，2H)，0.26-0.32(m，2H).
2H)，3.38-3.45(m，2H)，1.64-1.71(m，2H)，1.54(d，J＝6.9Hz，6H)，1.12-1.22(m，1H)，0.45-
0.53(m，2H)，0.26-0.32(m，2H).
[0514] 实施例9
[0515]
[0516] 实施例9以与实施例6类似的方式使用中间体7.5制备。
[0517] MS(ESI+)：(M+H)+491
[0518] HPLC：RT＝0.69分钟，方法D
[0519] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.18-7.23(m，3H)，6.93-6.98(m，2H)，5.69(s，2H)，5.12(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.35-4.46(m，1H)，4.17(d，J＝7.0Hz，2H)，3.91-3.98(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，1.54(d，J＝6.9Hz，
6H)，1.12-1.22(m，1H)，0.45-0.53(m，2H)，0.28-0.35(m，2H)
6H)，1.12-1.22(m，1H)，0.45-0.53(m，2H)，0.28-0.35(m，2H)
[0520] 实施例10
[0521]
[0522] 实施例10以与实施例6类似的方式使用中间体7.6制备。
[0523] MS(ESI+)：(M+H)+508
[0524] HPLC：RT＝0.76分钟，方法G
[0525] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，6.89-6.95(m，2H)，6.84(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.43(t，J＝5.3Hz，
1H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，3.33-3.47(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13-1.25(m，1H)，0.49-0.57(m，2H)，0.29-0.37(m，2H).[0526] 实施例11
1H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，3.33-3.47(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13-1.25(m，1H)，0.49-0.57(m，2H)，0.29-0.37(m，2H).[0526] 实施例11
[0527]
[0528] 实施例11以与实施例6类似的方式使用中间体7.8制备。
[0529] MS(ESI+)：(M+H)+477.4
[0530] HPLC：RT＝0.62分钟，方法G
[0531] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，6.91-6.97(m，2H)，5.65(s，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，4.17(d，J＝7.0Hz，
2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91-4.00(m，2H)，3.33-3.48(m，2H)，1.72(quin，J＝6.9Hz，
2H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)，1.10-1.20(m，1H)，0.44-0.54(m，2H)，0.29-0.36(m，2H).[0532] 实施例12
2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91-4.00(m，2H)，3.33-3.48(m，2H)，1.72(quin，J＝6.9Hz，
2H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)，1.10-1.20(m，1H)，0.44-0.54(m，2H)，0.29-0.36(m，2H).[0532] 实施例12
[0533]
[0534] 实施例12以与实施例6类似的方式使用中间体7.9制备。
[0535] MS(ESI+)：(M+H)+497
[0536] HPLC：RT＝0.65分钟，方法D
[0537] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，5.62(s，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.19(d，J＝6.97Hz，2H)，3.93-
3.97(m，2H)，3.43-3.49(m，5H)，1.69-1.76(m，2H)，1.12-1.33(m，1H)，0.45-0.55(m，2H)，
0.26-0.37(m，2H).
3.97(m，2H)，3.43-3.49(m，5H)，1.69-1.76(m，2H)，1.12-1.33(m，1H)，0.45-0.55(m，2H)，
0.26-0.37(m，2H).
[0538] 实施例13
[0539]
[0540] 实施例13以与实施例6类似的方式使用中间体7.10制备。
[0541] MS(ESI+)：(M+H)+504
[0542] HPLC：RT＝0.80分钟，方法G
[0543] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.23(m，3H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.7，7.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.40(t，J＝
5.3Hz，1H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.97(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(quin，J＝6.9Hz，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.06-1.30(m，1H)，0.46-0.55(m，2H)，0.29-
0.37(m，2H).
5.3Hz，1H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.97(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(quin，J＝6.9Hz，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.06-1.30(m，1H)，0.46-0.55(m，2H)，0.29-
0.37(m，2H).
[0544] 实施例14
[0545]
[0546] 实施例14以与实施例6类似的方式使用中间体11.4制备。
[0547] MS(ESI+)：(M+H)+541
[0548] HPLC：RT＝0.83分钟，方法G
[0549] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96-7.09(m，4H)，5.52(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.41(t，J＝5.1Hz，1H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.96(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，2.43(d，J＝3.0Hz，3H)，1.66-1.74(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13-
1.23(m，1H)，0.46-0.52(m，2H)，0.26-0.31(m，2H).
1.23(m，1H)，0.46-0.52(m，2H)，0.26-0.31(m，2H).
[0550] 实施例15
[0551]
[0552] 实施例15以与实施例6类似的方式使用中间体11.1制备。
[0553] MS(ESI+)：(M+H)+522/523
[0554] HPLC：RT＝0.83分钟，方法G
[0555] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，6.90-6.98(m，2H)，5.55(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.34-4.51(m，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.89-
3.96(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，2.42(d，J＝3.0Hz，3H)，，1.60-1.74(m，2H)，1.51(d，J＝
6.9Hz，6H)，1.14-1.28(m，1H)，0.48-0.53(m，2H)，0.27-0.33(m，2H).
3.96(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，2.42(d，J＝3.0Hz，3H)，，1.60-1.74(m，2H)，1.51(d，J＝
6.9Hz，6H)，1.14-1.28(m，1H)，0.48-0.53(m，2H)，0.27-0.33(m，2H).
[0556] 实施例16
[0557]
[0558] 实施例16以与实施例6类似的方式使用中间体11.2制备。
[0559] MS(ESI+)：(M+H)+509
[0560] HPLC：RT＝0.77分钟，方法G
[0561] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.8(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，6.92(dd，J＝2.1，7.4Hz，2H)，5.57(s，2H)，5.10(spt，J＝6.1Hz，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.91-3.97(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.67-1.75(m，
2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13-1.24(m，1H)，0.46-0.53(m，2H)，0.26-0.34(m，2H).[0562] 实施例17
2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13-1.24(m，1H)，0.46-0.53(m，2H)，0.26-0.34(m，2H).[0562] 实施例17
[0563]
[0564] 实施例17以与实施例6类似的方式使用中间体11.3制备。
[0565] MS(ESI+)：(M+H)+527
[0566] HPLC：RT＝0.77分钟，方法G
[0567] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，6.95-7.08(m，4H)，5.53(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，
1.12-1.25(m，1H)，0.46-0.53(m，2H)，0.25-0.31(m，2H).
1.12-1.25(m，1H)，0.46-0.53(m，2H)，0.25-0.31(m，2H).
[0568] 实施例18
[0569]
[0570] 实施例18以与实施例6类似的方式使用中间体11.5制备。
[0571] MS(ESI+)：(M+H)+490.5
[0572] HPLC：RT＝0.73分钟，方法D
[0573] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，7.3Hz，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.09(dd，J＝4.9，7.3Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，5.55(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.18(d，J＝7.10Hz，2H)，3.94(br t，J＝7.3Hz，2H)，
3.45(q，J＝6.3Hz，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.12-1.27(m，1H)，0.46-
0.54(m，2H)，0.31(q，J＝4.7Hz，2H).
3.45(q，J＝6.3Hz，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.12-1.27(m，1H)，0.46-
0.54(m，2H)，0.31(q，J＝4.7Hz，2H).
[0574] 实施例19
[0575]
[0576] 实施例19以与实施例6类似的方式使用中间体11.6制备。
[0577] MS(ESI+)：(M+H)+526
[0578] HPLC：RT＝0.99分钟，方法F
[0579] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.13-7.23(m，4H)，6.88(dd，J＝2.0，7.4Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，
4.47-4.54(m，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.41-1.49(m，1H).[0580] 实施例20
4.47-4.54(m，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.41-1.49(m，1H).[0580] 实施例20
[0581]
[0582] 实施例20以与实施例6类似的方式使用中间体11.7制备。
[0583] MS(ESI+)：(M+H)+527
[0584] HPLC：RT＝0.95分钟，方法F
[0585] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.13-7.23(m，4H)，6.88(dd，J＝2.0，7.4Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，
4.47-4.54(m，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.41-1.49(m，1H).[0586] 实施例21
4.47-4.54(m，1H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.41-1.49(m，1H).[0586] 实施例21
[0587]
[0589] MS(ESI+)：(M+H)+544
[0590] RT＝3.110分钟，方法：E
[0591] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，7.04(t，J＝8.3Hz，2H)，6.90-6.96(m，2H)，5.49(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.39-4.53(m，2H)，4.26-4.33(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30-1.60(m，1H).[0592] 实施例22
[0593]
[0594] 实施例22通过中间体12.1(170mg，0.313mmol)的手性分离(方法E)获得，且为较晚洗脱的对映异构体。绝对立体化学未知且任意指定。另一对映异构体由实施例21表示。
[0595] MS(ESI+)：(M+H)+544
[0596] RT＝3.467分钟，方法E
[0597] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，7.04(t，J＝8.3Hz，2H)，6.90-6.96(m，2H)，5.49(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.39-4.53(m，2H)，4.26-4.33(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.63-1.75(m，3H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30-1.60(m，1H).[0598] 实施例23
[0599]
[0600] 向中间体5.17(60.0mg，0.139mmol)于DMF(1.50mL)中的混合物添加K2CO3(38.0mg，0.278mmol)。然后添加溶解于DMF(1.50mL)中的中间体13.1(37.0mg，0.153mmol)并在110℃下将该混合物搅拌3小时20分钟。将该混合物冷却至室温，添加H2O并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥，滤除，在真空中浓缩并通过色谱法纯化(59.4mg，85％)。
[0601] MS(ESI+)：(M+H)+504
[0602] HPLC：RT＝0.75分钟，方法G
[0603] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，7.4Hz，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.09(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，6.86-6.92(m，2H)，5.55(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.47(d，J＝4.6Hz，1H)，4.18(d，J＝7.1Hz，2H)，3.98-4.06(m，1H)，3.82-
3.90(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17-1.28(m，
1H)，1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，0.46-0.56(m，2H)，0.27-0.37(m，2H).
3.90(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17-1.28(m，
1H)，1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，0.46-0.56(m，2H)，0.27-0.37(m，2H).
[0604] 实施例24
[0605]
[0606] 向中间体5.18(60.0mg，0.133mmol)于DMF(1.50mL)中的混合物添加K2CO3(37.0mg，0.267mmol)。然后添加溶解于DMF(1.50mL)中的中间体13.1(36.0mg，0.147mmol)并在110℃下将该混合物搅拌3小时40分钟。将该混合物冷却至室温，添加H2O并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥，滤除，在真空中浓缩并通过色谱法纯化(58.7mg，84％)。
[0607] MS(ESI+)：(M+H)+522
[0608] HPLC：RT＝0.76分钟，方法G
[0609] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，7.4Hz，1H)，7.01-7.12(m，3H)，6.91-6.96(m，2H)，5.52(s，2H)，5.09(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.47(d，J＝
4.7Hz，1H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，3.99-4.06(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.62-3.70(m，
1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16-1.28(m，1H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，
0.45-0.55(m，2H)，0.25-0.36(m，2H).
4.7Hz，1H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，3.99-4.06(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.62-3.70(m，
1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16-1.28(m，1H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，
0.45-0.55(m，2H)，0.25-0.36(m，2H).
[0610] 实施例25
[0611]
[0612] 向中间体5.6(75.0mg，0.161 mmol)于DMF(1.50mL)中的混合物添加K2CO3(44.0mg，0.322mmol)。然后添加溶解于DMF(1.50mL)中的中间体13.1(43.0mg，0.177mmol)并在110℃下将该混合物搅拌2小时30分钟。将该混合物冷却至室温，添加H2O并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥，滤除，在真空中浓缩并通过色谱法纯化(60.3mg，70％)。
[0613] MS(ESI+)：(M+H)+538
[0614] HPLC：RT＝0.80分钟，方法G
[0615] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(dd，J＝2.0，4.94Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，7.4Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，5.52(s，2H)，5.10(spt，J＝6.9Hz，1H)，4.46(d，J＝4.6Hz，1H)，4.15(d，J＝7.1Hz，2H)，3.97-4.06(m，1H)，3.81-
3.89(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.14-1.24(m，
1H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，0.48-0.53(m，2H)，0.27-0.31(m，2H).
3.89(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，6H)，1.14-1.24(m，
1H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，0.48-0.53(m，2H)，0.27-0.31(m，2H).
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