本发明涉及三环化合物，尤其是涉及通式I的苯并[e]异吲哚和苯 并[h]异喹啉以及式I化合物的可药用酸加成盐， 其中 R1-R4  各独立地代表氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或苯基，

      或者R2和R3一起表示-O-CH2-O-； R5      代表氢，低级烷基或苄基；及 n        代表0或1， 但是，外消旋的2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮除外。

除了外消旋的2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮(DE 19 26 022)之外，式I化合物都是新的。本公开所 述化合物有消炎性质，因此被用来消除炎症以及挫伤，扭伤或骨折造 成的水肿。

由于本发明化合物可以结合5-羟色胺受体(5HT2)，因此，它们 特别适用于治疗或预防中枢神经系统疾病，如抑郁症，双相性精神障 碍，焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其 他与头痛或不同种类的疼痛有关的病症，人格障碍或强迫观念与行为 障碍，社会恐怖症或恐慌症，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻 击性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症 等；由创伤，中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾 病，如高血压，血栓形成，中风等；以及肠胃病，如胃肠道运动功能 障碍。

本发明的目的分别是式I化合物和可药用酸加成盐，其外消旋体 混合物及相应的对映体，作为药物活性成分，这些化合物及其盐的制 备，含有式I化合物或其可药用酸加成盐的药物，这些药物的生产和 式I化合物及其可药用盐在控制或预防疾病，尤其是上述各种疾病和 障碍方面的用途，以及相应药物各自的生产方法。但是，命名已知的 化合物不包括在上述本发明目的之内。

术语“低级”指最多7个，优选最多4个碳原子的基团；“烷基” 指直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2 -丁基或叔丁基，而“烷氧基”指通过氧原子连接的烷基，如甲氧基， 乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。

“卤素”指Cl，Br，F或I。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸或有机酸如盐酸，氢溴酸， 硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸， 酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等形成的盐。

其中优选R4代表氢，R5代表甲基，而n代表1的化合物。在这些 优选化合物中，R1代表氢，羟基，卤素或甲基，R2代表氢或乙基，而 R3代表氢，甲基或甲氧基。

属于本发明范围的由通式I定义的一类物质中的一些特别优选的 代表是： 外消旋-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮； 外消旋-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮； 外消旋-顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮； 外消旋-顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮； 外消旋-顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮； 外消旋-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮； (+)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮； (+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮； (+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮；及 (+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮。

根据本发明，通式I化合物及其可药用酸加成盐可以用目前已知 的方法制备，包括 a)将通式II化合物 其中R6代表低级烷基， 环化成通式IA化合物， 或者 b)将通式III化合物 环化成通式IB化合物， 或者 c)烷基化或苄基化其中R5代表氢的通式I化合物，或者 d)脱烷基化其中R5代表烷基或苄基的通式I化合物，或者 e)将R1-R4中至少一个代表烷氧基的通式I化合物转变成羟基化合 物，及 f)如果需要，将所得式I化合物转变成可药用酸加成盐。

根据方法a)，通式II相应取代的乙酸酯的环化反应可以在约120 ℃用多磷酸进行。甲苯特别适于作为溶剂。另一种环化反应包括相应 的酯与磷酰氯在强碱存在下反应。

根据方法b)，将式III化合物环化成式IB化合物的反应过程(见 流程2)类似方法a)。先将多磷酸和甲苯的混合物与相应的乙酸酯在 约120℃反应几小时，然后用已知方法纯化产物。

根据方法c)，氮环上的N原子的烷基化或苄基化反应是用烷基卤 或苄基卤，优选用甲基溴，乙基溴，丙基溴或苄基溴来进行的。通常 是将R5代表氢的通式I化合物与上述烷基卤或苄基卤在碱性盐如K2CO3存在下，在DMF水溶液中及约125℃下反应。

根据方法d)，氮环上N原子的脱烷基化过程是通过在室温下和无 水氯仿中用卤化氰，优选溴化氰处理其中R5代表烷基的通式I的化合 物，然后加热回流，减压浓缩后再与盐酸一起回流沸腾几小时实现。 另一种可能的方法是用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯处理相应的化合物。

根据方法e)，将其中R1-R4之一代表烷氧基的通式I化合物转变 为其中R1-R4之一代表羟基的式I化合物。通常是先将相应的式I化 合物转变成盐酸盐形式，然后在约-70℃用BBr3的二氯甲烷溶液将后 者转变成对应的羟基化合物。

已经发现，这些化合物的酸加成盐特别适于药物应用。在将由上 述方法制成的各种式I化合物进行最后分离前将相应的酸加到式I化 合物中就可以得到相应的的酸加成盐。

制备式I化合物需要的前体化合物可以根据流程1和2制备。

流程1描述了其中n代表0的式I化合物的制备过程。在实施例 1a-1h中以化合物顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基 -1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮为例对其合成步骤 进行了详细描述。

n代表1的通式I化合物的制备如流程图2所示。在实施例8a- 8i中以化合物反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮为例详细描述 了由通式IV化合物制备式IBa和IBb化合物的过程。

                   流程1(相应于实施例1)

                流程2(相应于实施例8) 本发明式I化合物与5-羟色胺受体的结合用标准方法体外测定。用 以下测定法对本发明化合物进行研究： a)根据S.J.Peroutka等人在《脑研究(Brain Research)》， 584， 191-196(1992)上所述的[3H]-5-HT结合测定法对其与5HT2C受体的 结合进行测定。 b)根据T.Branchek等人在《分子药理学(Molecular Pharmacology)》 38，604-609(1990)上所述的[3H]-DOB结合测定 法对其与5HT2A受体的结合进行测定。

因此得到试验化合物的pki值(pki＝-log10Ki)。Ki定义如下： $\mathrm{Ki}=\frac{{\mathrm{IC}}_{50}}{1+\frac{\left[L\right]}{K_D}}$ 式中，IC50值表示使50％与受体结合的配体被置换的试验化合物的浓 度，用nM表示。[L]是配体的浓度，而KD值是配体的离解常数。

如此测定的本发明一些化合物的活性如下表所示：   化合物   实施例          实验方法        a     5HT2A        b     5HT2C     A     B     C     D     E     F     G     H     I     J     K     8     13     15     17     31     41     43     44     46     47     48     6.90     ＜5     5.17     6.2     ＜5     5.96     7.21     ＜5     ＜5     5.83     5.13     7.98     7.22     7.26     7.86     7.57     7.61     8.47     7.00     7.84     7.32     8.14 A＝外消旋-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮 B＝外消旋-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮 C＝外消旋-顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮 D＝外消旋-顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮 E＝外消旋-顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮 F＝外消旋-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮 G＝(+)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮 H＝(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮 I＝(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮 J＝(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮 K＝(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮

式I化合物及其可药用酸加成盐可以，例如以药物制剂形式被用 作药物。所说药物制剂可以，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和 软明胶胶囊剂，溶液，乳液或悬浮液形式口服给药。也可以，例如以 栓剂形式直肠给药，以注射液形式胃肠外给药，或者经鼻给药。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以与对药物惰性的无机或有机 载体一起加工制成药物制剂。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑 石，硬脂酸或其盐等都可以被用作如片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明 胶胶囊剂的载体。适合软明胶胶囊剂的载体有：植物油，蜡，脂肪， 半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，软明胶胶囊剂 一般不需要载体。适合溶液和糖浆剂的载体有，例如水，多元醇，甘 油，植物油等。适合栓剂的载体有，例如天然或硬化油，蜡，脂肪， 半液体或液体多元醇等。

而且，这些药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润 剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，为改变渗透压而加的盐，缓 冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他对治疗有用的物质。

含有式I化合物或其可药用酸加成盐以及惰性载体的药物也是本 发明目的之一。包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐 与一种或多种惰性载体一起制成盖仑制剂(galenical)形式的制备所 说药物的方法也是本发明的目的之一。

根据本发明，可将通式I化合物及其可药用酸加成盐制成相应的 药物用于治疗或预防中枢神经系统疾病，如抑郁症，双相性精神障碍， 焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与 头痛或不同种类的疼痛有关的病症，人格障碍或强迫观念与行为障 碍，社会恐怖症或恐慌症，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻击 性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症等； 由创伤，中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾病， 如高血压，血栓形成，中风等；以及肠胃病，如胃肠道运动功能障碍。 药物的剂量可以在很宽的范围内变化，当然，要适合于各种具体情况 下的治疗对象。在口服给药情况下，通式I化合物的剂量或其可药用酸 加成盐对应的剂量约为0.01-500mg，当然，如果需要，也可以超过 这个上限。每日剂量可以单剂形式或分成几个单剂给药。

下列实施例用于更详细地说明本发明，而不是要以任何方式限制 本发明。所有给出的温度值均以摄氏度表示。

实施例1 顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b- 六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮 a)在-40℃及搅拌的同时将39.4mL(63mmol)1.6N正丁基锂的己烷 溶液用15分钟加到28.3g(66mmol)溴化乙氧羰基甲基-三苯磷鎓于 200mL四氢呋喃的悬浮液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后冷 却到-70℃，再用30分钟滴加11.6g(60mmol)4-乙基-3，5-二甲 氧基-苯甲醛于100mL四氢呋喃中的溶液。接着，将混合物在室温下 继续搅拌16小时，然后倒入600mL饱和氯化钠溶液中，并用乙醚萃取 (2×800mL)。合并的有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干 燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯5∶ 1)纯化，得到12.5g(79％)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基) 丙烯酸乙酯，为白色固体。 b)将12.5g(47.3mmol)的(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)丙烯 酸乙酯，40mL硝基甲烷和10mL 40％Triton B的甲醇溶液的混合物 在60℃搅拌15小时。然后将反应混合物倒在50mL冰和50mL 3N硫酸 中，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到15.1g(98％)3 -(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯，为黄色 油状物。 c)搅拌的同时将溶解于300mL乙醇中的15.1g(46.4mmol)3-(4 -乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯在阮内镍 (Raney-nickel)上氢化2.5小时。滤除催化剂，用乙醇洗涤几次，并 将合并的乙醇相浓缩至200mL。反应混合物用1.7g乙酸钠和50mg对 甲苯磺酸处理，并加热回流24小时。然后，真空浓缩混合物，残余物 经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化，得到8.85g(76％)4 -(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，为米色固体， m.p.156℃。 d)搅拌的同时用括勺将3.12g(78mmol)氢化钠分散液(60％的油分散 液)加到8.85g(35.5mmol)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)吡咯 烷-2-酮于250mL四氢呋喃和2mL二甲基甲酰胺的悬浮液中，并将 混合物在室温下继续搅拌1小时。之后，用3.52mL(106.5mmol)甲基 碘处理反应混合物，并在室温搅拌继续16小时。然后，将反应混合物 倒入400mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(2×600mL)。合并的有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤(2×300mL)，干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产 物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇39∶1)纯化，得到8.08g(86％)4 -(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮， 为米色固体。 e)搅拌的同时将刚在0℃由1.35mL(9.5mmol)二异丙胺和5.93mL (9.5mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液制成的LDA于20mL无水四氢呋 喃中的溶液滴加到冷却至-70℃的2g(7.6mmol)4-(4-乙基-3，5 -二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮于20mL无水四氢呋喃 的溶液中。将混合物在-70℃继续搅拌30分钟，然后用30分钟滴加 1.23mL(8.35mmol)溴乙酸叔丁酯于20mL四氢呋喃中的溶液。之后， 在不除去冷浴的情况下继续搅拌混合物22小时，温度慢慢达到室温。 将混合物倒入150mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得 粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化。除了得到0.54g离析物外还 得到1.23g(基于转化率分别为43％和58％)4-(4-乙基-3，5- 二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙酸叔丁 酯，为浅黄色油状物。 f)室温下搅拌的同时用32.6mL(32.6mmol)1M硼烷-THF复合物溶 液处理1.23g(3.26mmol)(4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基) -1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯，然后加热回流 7小时。之后，将反应混合物冷却到0℃，向其中缓慢滴加10mL甲醇， 并真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.9g (76％)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷 -3-基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物。 g)将1.08g(2.97mmol)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基) -1-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯和11g多磷酸的混合物在 120℃搅拌75分钟。接着，用28％NaOH和乙酸钠将反应混合 物的pH调至6，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机相用50mL 饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经 硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，得到0.4g(49％) 顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b- 六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮，为无色油状物。 h)搅拌的同时将168mg(1.45mmol)富马酸和50mL乙醚加到0.4g (1.45mmol)顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基- 1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮于0.5mL的乙醇中。将 混合物在室温下继续搅拌17小时，然后滤出固体，得到0.55g(97％) 7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢- 苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.195℃。

实施例2 顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢- 苯并[e]异吲哚-5-酮 a)将150mg(0.41mmol)(4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基) -1-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酸酯，1.5mL三氟乙酸和0.15mL三 氟乙酸酐的混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入50mL 冰水中，用28％NaOH调成碱性并用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并 的有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓 缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 15∶1∶0.1) 纯化，得到15mg(13％)顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基- 1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮，为无色油状物。 b)搅拌的同时将6mg(0.05mmol)富马酸、10mL己烷和10mL乙醚加 到15mg(0.05mmol)顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基- 1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮于0.1mL乙醇的溶液 中。将混合物继续在室温下搅拌2小时，然后滤出固体，得到15mg(75％) 顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢- 苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为米色固体，m.p.148℃。

实施例3 顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚 -5-酮

用类似实施例1d)-h)所述方法，由4-(3-甲氧基-苯基)- 吡咯烷-2-酮得到顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六 氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.193 ℃。

实施例4 顺式-2，8-二甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮

用类似实施例1b)-h)所述方法，由3-(3-甲基-苯基)-丙 烯酸乙酯得到顺式-2，8-二甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e] 异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.153℃。

实施例5 顺式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氧-苯并[e]异吲哚-5 -酮

用类似实施例1b)-h)所述方法，由3-(3-氯-苯基)丙烯酸 乙酯得到顺式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异 吲哚-5-酮富马酸盐(1∶0.5)，为白色固体，m.p.213℃。

实施例6 顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮

用类似实施例1e)-h)所述方法，由1-甲基-4-苯基-吡咯烷 -2-酮得到顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚 -5-酮富马酸盐(1∶0.5)，为白色固体，m.p.203℃。

实施例7 顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚 -5-酮

用类似实施例1e)-h)所述方法，由4-(4-甲氧基-苯基)- 1-甲基-吡咯烷-2-酮得到顺式-7-甲氧基-2-甲基- 1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为 白色固体，m.p.173℃。 实施例8 反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮 a)将130mL 40％氢氧化苄基三甲基铵的甲醇溶液(Triton B)加到 126.5g(651.2mmol)4-乙基-3，5-二甲氧基-苯甲醛和80.89g (651.2mmol)甲基甲硫基甲基亚砜于300mL四氢呋喃的溶液中，并将 混合物加热回流5小时。加入300mL二氯甲烷后用200mL 0.5M硫酸 萃取混合物。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅 胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到134.6g(69％)(E)-2-乙基 -5-(2-甲基次磺酰基(sulphanyl)-2-甲基-亚磺酰基-乙烯 基)-1，3-二甲氧基苯，为无色油状物。从己烷结晶后得到无色晶体， m.p.82-83℃。 b)将400mL浓甲醇盐酸溶液加到130.0g(433mmol)(E)-2-乙基 -5-(2-甲基次磺酰基-2-甲基亚磺酰基-乙烯基)-1，3-二甲 氧基苯于200mL甲醇的溶液中，并将混合物在50℃搅拌4小时。然后， 蒸发甲醇，剩余物在300mL二氯甲烷和200mL饱和碳酸氢钠溶液中分 配。水相用二氯甲烷洗涤(2×200mL)，干燥(MgSO4)有机相，过滤 并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)纯化，得到100.5g (94％)(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，为无色蜡状 物质，Rf＝0.345(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)。 c1)将80.43g(337.5mmol)(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)乙酸 甲酯于400mL甲苯中的溶液滴加到22.1g(506mmol)NaH(55％的矿 物油分散液)于400mL四氢呋喃和40.86g(346mmol)草酸二甲酯的 悬浮液中，并将混合物在室温搅拌65小时。将反应混合物倒在300mL 冰水中，用乙醚洗涤(2×250mL)。水相用25％HCl调节至pH1，然 后用乙醚萃取(3×300mL)。于燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。 将如此得到的2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-3-氧代-琥 珀酸二甲酯(101.9g，314.3mmol)悬浮于150mL水中，用61mL(812mmol) 37％甲醛水溶液处理。接着，向其中慢慢滴加43.4g碳酸钾于150mL 水的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时，然后用乙醚萃取(3× 250mL)。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱 (硅胶，己烷/二氯甲烷1∶2)纯化，得到44.5g(53％)2-(4-乙 基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，为无色蜡状物，Rf＝0.635 (硅胶，二氯甲烷/己烷2∶1)。 c2)将18.9g(630mmol)多聚甲醛，92.8g(672mmol)碳酸钾和3.1g (8.4mmol)碘化四丁基铵加到100g(420mmol)2-(4-乙基-3，5 -二甲氧基-苯基)丙烯酸甲酯于200mL甲苯的溶液中。将混合物加 热至80℃反应6小时，然后冷却，并用150mL水处理。分离各相，水 相用甲苯萃取(2×120mL)。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸 发。剩余物经色谱(硅胶，己烷/二氯甲烷2∶1)纯化，得到70.5g(67％) 2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，为无色蜡状物， Rf＝0.635(硅胶，二氯甲烷/己烷2∶1)。 d)将78.4g(313mmol)2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)- 丙烯酸甲酯和47.7g(364mmol)3-甲氨基-丙酸乙酯的溶液在室温 搅拌48小时。反应混合物经色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化 和从己烷结晶，得到71.1g(59％)3-[(2-乙氧羰基-乙基)-甲 基-氨基]-2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为 无色晶体，m.p.74-75℃。 e)在80℃，将53.51g(140.3mmol)3-[(2-乙氧羰基-乙基)- 甲基-氨基]-2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯于 150mL甲苯中的溶液滴加到11.62g(266.3mmol)氢化钠(在矿物油中 占55％)于150mL甲苯的悬浮液中，然后将混合物加热回流15小时。 将溶液冷却到室温，用6N盐酸将pH调至1。分离出甲苯并用150mL 6N 盐酸萃取一次。将酸相加热回流20小时。冷却到室温后用28％NaOH将混合物pH调至14，并用二氯甲烷萃取(3×250mL)。有机相用200mL 水和200mL饱和氯化钠溶液各洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。 经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化和从己烷重结晶，得到 34.4g(88％)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌 啶-4-酮，为浅黄色晶体，m.p.84-85℃。 f)在0℃将39mL(262.4mmol)膦酰基乙酸三甲酯于450mL四氢呋喃 中的溶液滴加到9.54g(238.5mmol)氢化钠(在矿物油中占55％)于 450mL四氢呋喃的悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟。然后，用33.15g (119.5mmol)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌 啶-4-酮于450mL四氢呋喃中的溶液处理所得白色悬浮液，并将混合 物在50℃搅拌2小时。冷却到室温后将混合物倒在500mL冰水中并用 乙醚萃取(3×400mL)。有机相用400mL水和400mL饱和氯化钠溶液 洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶ 1)纯化和从己烷重结晶，得到36.33g(91％)(E)-[3-(4-乙基 -3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉(ylidene)]乙酸 甲酯，为浅黄色晶体，m.p.110-112℃。 g1)将25.76g(1060mmol)镁屑加到35.33g(106mmol)(E)-[3-(4 -乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲 酯于850mL甲醇的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。用 Dicalite过滤溶液，然后蒸发。剩余物在300mL二氯甲烷和500mL 饱和氯化铵溶液中分配。水相用二氯甲烷萃取(3×250mL)。干燥 (Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶ 10∶1)纯化，得到7.16g(20％)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-基]-乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23 (硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)和23.51g(66％)[3-(4 -乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-乙酸甲 酯，为无色油状物，Rf＝0.12(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)。 g2)将11.7g(35.3mmol)的(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基- 苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲酯于100mL甲醇中的溶液用 500mg Pd/C处理，同时在室温用氢气氢化12小时。滤除催化剂，蒸 发滤液。经色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得 到9.14g(77％)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1- 甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23(硅胶，乙 酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)和2.56g(21％)反式-[3-(4-乙 基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯，为 无色油状物，Rf＝0.12(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)。 g3)将6.4g(19.3mmol)(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲酯于100mL甲醇中的溶液用 1.08g(20mmol)甲醇钠处理，然后将混合物加热回流6小时。蒸发溶 液，剩余物在50mL乙酸甲酯和50mL水中分配。干燥(MgSO4)，过滤并 蒸发。将所得无色油状物溶解于50mL甲醇，用125mg Pd/C处理，并 在室温用氢气氢化12小时。滤除催化剂，蒸发滤液。经色谱(硅胶， 乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到5.68g(88％)顺式-[3 -(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸 甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH200∶10∶1)。 h)将140g多磷酸和50mL甲苯的混合物加热至120℃，并用13.9g (41.5mmol)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基 -哌啶-4-基]乙酸甲酯于120mL甲苯中的溶液处理。将反应混合物 在120℃搅拌3小时，然后慢慢倒入500mL 80℃的水中。用28％氢氧 化钠溶液将混合物调节至pH12，然后用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。 干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇 /NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到8.64g(68％)反式-8-乙基-7，9-二甲 氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为无 色油状物，Rf＝0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 110∶10∶1)， 用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，该盐溶点为：194-195.5℃。 i)  用盐酸在乙酸乙酯中将3.9g(13mmol)反式-8-乙基-7，9-二 甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6 -酮转化成盐酸盐，然后将其溶解于280mL二氯甲烷中。将溶液冷却 到-70℃，并用15.4mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处理。15分钟后除去 冷却浴。待溶液达到室温后搅拌1小时，然后将其倒入200mL冰/饱和 碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取(3×250mL)。干燥(Na2SO4) 有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 110∶10∶1) 纯化，得到2.50g(67％)反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2- 甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马 酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，m.p.201-203℃。

实施例9 顺式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例1h)和i)所述方法，由顺式-8-乙基-7，9-二甲 氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮得到顺式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸将其 转化成富马酸盐(1∶1)，m.p.221-223℃。

实施例10 反式-8-溴-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮 a)将2mL 1N NaOH溶液加到0.726g(1.87mmol)反式-[3-(4- 溴-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯于 3mL乙醇的溶液中，并将此混合物在50℃搅拌30分钟。蒸发溶液，剩 余物经高真空干燥。将所得钠盐悬浮于5mL乙腈中。加入278mg(2mmol) 碳酸钾后将悬浮液在0℃用0.913mL(10mmol)磷酰氯处理，然后将混 合物在50℃搅拌2小时。之后，将混合物倒入10mL水中，用28％NaOH将混合物调节至pH12，然后用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。干燥 (Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5) 纯化，得到0.385g(58％)反式-8-溴-7，9-二甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.226-228℃。 b)将0.421g(1∶11mmol)反式-8-溴-7，9-二甲氧基-2-甲基 -1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐于 40mL二氯甲烷中的溶液在-70℃用1.23mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处 理。15分钟后除去冷却浴。待溶液达到室温后搅拌1小时，然后将其 倒入80mL冰/饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取(3×60mL)。 干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇 9∶1)纯化，得到0.315g(83％)反式-8-溴-7-羟基-9-甲氧基- 2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用 HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.257-259℃。

用类似于实施例8a)，b)，c1)，d)，e)，f)和g1)所述方法，由 4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛制备所使用的[3-(4-溴-3，5-二甲 氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯。

实施例11 反式-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8c1)，d)，e)，f)，g1)，h)和i)所述方法，由(3，5 -二甲氧基-苯基)乙酸甲酯得到反式-7-羟基-9-甲氧基-2-甲 基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在 甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例12 顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，11b-六氢-2H-8，10-二氧杂-2-氮 杂-环戊二烯并[b]菲-6-酮

用类似实施例10a)所述方法，由顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-基)乙酸甲酯得到顺式-2-甲 基-1，3，4，4a，5，11b-六氢-2H-8，10-二氧杂-2-氮杂-环戊二 烯并[b]菲-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶0.75)，m.p. ＞250℃。

用类似实施例8f)和g3)所述方法，由3-苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-酮得到上述顺式-(3-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-基)乙酸甲酯。

实施例13 顺式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(3-甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到顺式-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-7-甲 氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例14 反式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(3-甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到反式-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例15 顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-间-甲 苯基-丙烯酸甲酯得到顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞250℃。

实施例16 反式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-间-甲 苯基-丙烯酸甲酯得到反式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞250℃。

实施例17 顺式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮，反式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮，顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7-氯-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(3-氯 -苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，反式-9-氯-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，顺式-7-氯- 2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反 式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例18 反式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-氟 -苯基)丙烯酸甲酯得到反式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸 盐，m.p.＞250℃。

实施例19 顺式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(4-氟 -苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸 盐，m.p.＞250℃。

实施例20 反式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮

用类似实施例8 d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-邻-甲 苯基-丙烯酸甲酯得到反式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞250℃。

实施例21 顺式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-邻-甲 苯基-丙烯酸甲酯得到顺式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞250℃。

实施例22 反式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氧-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(4-甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到反式-8-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.222℃。

实施例23 顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(4-甲氧基-苯 基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到顺式-8-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例24 反式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-乙 基-苯基)丙烯酸甲酯得到反式-8-乙基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.226℃。 实施例25 顺式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(4-乙 基-苯基)丙烯酸酯得到顺式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐 酸盐，m.p.＞250℃。

实施例26 反式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和顺式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-氯 -苯基)丙烯酸酯得到反式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-8-氯-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例27 顺式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3，5- 二氟苯基-乙酸甲酯得到顺式-7，9-二氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞230℃。

实施例28 反式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，5- 二氟苯基-乙酸甲酯得到反式-7，9-二氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。

实施例29 顺式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和反式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，5- 二氯苯基-乙酸乙酯得到顺式-7，9-二氯-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7，9- 二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例30 反式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和反式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3-氟 苯基-乙酸乙酯得到反式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7-氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例31 顺式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3-氟 苯基-乙酸乙酯得到顺式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-7-氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例32 顺式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由(4- 苯基)-苯基-乙酸甲酯得到顺式-2-甲基-8-苯基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例33 反式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮

用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由(4- 苯基)-苯基-乙酸甲酯得到反式-2-甲基-8-苯基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例34 顺式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3，4- 二氟苯基-乙酸甲酯得到顺式-8，9-二氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例35 反式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，3- 二氟苯基-乙酸甲酯得到反式-8，9-二氟-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例36 顺式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(2-氟苯基)-1 -甲基哌啶酮得到顺式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞220℃。

实施例37 反式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(2-氟苯基)-1 -甲基哌啶酮得到反式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐， m.p.＞220℃。

实施例38 顺式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和反式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g2)和h)所述方法，由2-(2-甲 氧基-苯基)-丙烯酸甲酯得到顺式-10-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-10-甲 氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞220℃。

实施例39 顺式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(2-甲 基-苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸 盐，m.p.＞220℃。

实施例40 反式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮

用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(2-甲 基-苯基)丙烯酸甲酯得到反式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸 盐，m.p.＞220℃。

实施例41 反式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由(3，5 -二甲基-苯基)乙酸甲酯得到反式-2，7，9-三甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例42 顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由(3，5 -二甲基-苯基)乙酸甲酯得到顺式-2，7，9-三甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。

实施例43 (-)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

将3.08g(8.6mmol)(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸加到2.58g (8.6mmol)反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮于40mL乙醇的 溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。接着加热回流，并加入足 够的乙醇直到得到清澈的溶液(约80mL)。冷却到室温后滤出所产生 的晶体(2.52g)，将其溶解于50mL二氯甲烷和50mL 2N碳酸钠溶液的 混合物中。用二氯甲烷洗涤碳酸钠溶液层一次。干燥(MgSO4)有机相， 过滤并蒸发。用HCl在甲醇中将所得到的黄色油状物(1.18g)转化成 盐酸盐。用二异丙醚/乙醇重结晶，得到0.86g(+)-反式-8-乙基-7- 羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮，m.p.261-263℃，[α]589＝+28.6(c＝0.5，H2O)。

将用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶后形成的母液蒸发，剩余 物在二氯甲烷和2N碳酸钠溶液中分配。水相用二氯甲烷洗涤两次。干 燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。将如此得到的浅黄色油状物(1.39g (4.8mmol))溶解于20mL乙醇中，并用1.72g(4.8mmol)的(-)-O，O’ -二苯甲酰基酒石酸处理。接着，加热回流混合物，加入足够的乙醇 直到得到清澈的溶液(约40mL)。冷却到室温后滤出所产生的晶体 (2.26g)，将其溶解于50mL二氯甲烷和50mL 2N碳酸钠溶液的混合物 中。用二氯甲烷洗涤碳酸钠溶液层一次。干燥(MgSO4)有机相，过滤 并蒸发。用HCl在甲醇中将所得到的黄色油状物(1.22g)转化成盐酸 盐。用二异丙醚/乙醇重结晶，得到0.82g(-)-反式-8-乙基-7 -羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮，m.p.261-263℃，[α]589＝-29.2(c＝0.5， H2O)。

实施例44 (+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮和(-)-顺式-7-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸对顺 式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-7-甲氧基-2 -甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸 盐，m.p.＞250℃，[α]589＝+2.6(c＝0.5，H2O)。

通过用(-)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-7- 甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6 -酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(-) -顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝-2.4(c＝0.5， H2O)。

实施例45 (-)-反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸对 反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-反式-7-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇 中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-反式-7-甲氧基-2 -甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸 盐，m.p.＞250℃，[α]589＝+39.5(c＝0.5，甲醇)。

通过用(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-7- 甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6 -酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(-) -反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝-41.2(c＝0.5， 甲醇)。

实施例46 (+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮和(-)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢- 2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸对顺 式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6 -酮进行结晶，得到(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马 酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-2，7-二甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶ 1)，m.p.230.5-232℃，[α]589＝+6.8(c＝0.5，H2O)。

通过用(-)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-2，7 -二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用 富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式 -2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮富马酸盐(1∶1)，m.p.230.5-232℃，[α]589＝-5.6(c＝0.5， H2O)。

实施例47 (+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和(-)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮

用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸对 顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮进行结晶，得到(+)-顺式-2，7，9-三甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙 醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-2，7，9- 三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马 酸盐(1∶1)，m.p.219-220℃，[α]589＝+22.8(c＝0.5，H2O)。

通过用(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式- 2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(-) -顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.219-220℃，[α]589＝-22.8(c ＝0.5，H2O)。

实施例48 (-)-顺式-2-甲基-1，3 4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮和(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮

用类似实施例43所述方法，用(-)-O，O’-二-对甲苯甲酰基酒 石酸对顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮进行结晶，得到(-)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马 酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.206.5- 208.5℃，[α]589＝-21.6(c＝0.5，H2O)。

通过用(+)-O，O’-二-对-甲苯甲酰基酒石酸结晶，得到(+)- 顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6- 酮，再用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到 (+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.207-209℃，[α]589＝+20.8(c＝ 0.5，H2O)。

实施例49 顺式-8-氟-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮 a)将0.45g(1.92mmol)8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢 -2H-苯并[h]异喹啉-6-酮溶解于6mL无水氯仿中，并在室温下用 15分钟将其滴加到244mg(2.3mmol)溴化氰于2mL无水氯仿的溶液 中。接着，将混合物继续加热回流75分钟，之后真空浓缩，溶于12mL 2N盐酸中并加热回流6小时。然后，用3N氢氧化钠溶液使混合物呈 碱性，并用乙醚萃取(3×50mL)。合并的有机相用70mL饱和氯化钠 溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.29g(69％)顺式- 8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为黄 色油状物。 b)将0.29g(1.32mmol)顺式-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮、0.12mL(1.39mmol)溴丙烷、0.2g (1.45mmol)碳酸钾和20mL无水DMF的混合物加热至125℃反应1小 时。然后，将混合物倒入3mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取一次。有机 相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所 得粗产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.2)，得到 220mg(63％)顺式-8-氟-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮，为黄色油状物。用MeOH/HCl将其转化成盐 酸盐，m.p.＞220℃。

实施例50 顺式-8-氟-2-乙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例49b)所述方法，通过用乙基溴对顺式-8-氟- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基化，得 到顺式-8-氟-2-乙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮，用MeOH/HCl将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。

实施例51 顺式-2-苄基-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮

用类似实施例49b)所述方法，通过用苄基溴对顺式-8-氟- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基化，得 到顺式-2-苄基-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮，用MeOH/HCl将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。

实施例52 (+)-7，9-二甲基-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮

用类似实施例49b)所述方法，通过用溴丙烷对(+)-7，9-二甲 基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基 化，得到(+)-7，9-二甲基-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)， m.p.220.5-226.5℃，[α]589＝+33.7(c＝0.5，H2O)。

其中所使用的(+)-7，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮按如下方法制备： a2.1)在100℃将0.76mL(5.65mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯加 到500mg(2.26mmol)(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和120mg K2CO3于20mL甲苯的悬 浮液中，并将混合物加热回流16小时。将溶液冷却到室温后将其倒入 40mL冰水中。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)，过 滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到 890mg(97％)的7，9-二甲基-6-氧代-3，4，4a，5，6，10b-六氢- 1H-苯并[h]异喹啉-2-羧酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油状物。 a2.2)将250mg锌粉加到890mg(2.2mmol)7，9-二甲基-6-氧代 -3，4，4a，5，6，10b-六氢-1H-苯并[h]异喹啉-2-羧酸2，2，2- 三氯乙酯于10mL冰醋酸的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。 过滤溶液，然后用28％NaOH将溶液调整到pH10。水相用二氯甲烷萃 取(2×30mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶， 二氯甲烷/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到420mg(83％)7，9-二 甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为无色 油状物。 实施例A

用常规方法制备含有下列组分的片剂：

                                mg/片 活性成分                             100 乳糖粉                               95 白玉米淀粉                           35 聚乙烯吡咯烷酮                       8 羧甲基淀粉钠                         10 硬脂酸镁                             2

片重                             250 实施例B

用常规方法制备含有下列组分的片剂：

                                mg/片 活性成分                             200 乳糖粉                               100 白玉米淀粉                           64 聚乙烯吡咯烷酮                       12 羧甲基淀粉钠                         20 硬脂酸镁                             4

片重                             400 实施例C

用常规方法制备含有下列组分的囊剂：

                               mg/胶囊 活性成分                             50 乳糖晶体                             60 微晶纤维素                           34 滑石                                 5 硬脂酸镁                             1

胶囊中填充物重                   150

将适当颗粒大小的活性物质，乳糖晶体和微晶纤维素均匀混合， 过筛，然后再与滑石和硬脂酸镁混合。最后将混合物填充到适当尺寸 的硬明胶胶囊中。