本发明涉及用于具有pH-依赖性水溶性的碱性药物(例如氟班色林)的 新的药物释放系统。氟班色林为具有以化学名1，3-二氢-1-[2-[4-[3-(三氟甲基) 苯基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮所表示的通式C20H21F3N4O的已知 的苯并咪唑酮衍生物，其已于1992年以其盐酸盐形式公开于EP-A-526 434 中且具有以下化学式：

氟班色林为已知的突触后的全血清素(5-HT1A)激动剂及5-HT2A拮抗剂。 由此，其为用于治疗例如抑郁、精神分裂症及焦虑症的多种疾病的有前景 的治疗剂。
含有氟班色林的即刻释放片剂(例如，如WO 03/097058所述)具良好耐 受性，但如果可以每日一次方案且若副作用可进一步减小，则患者顺应性 将大大改良。氟班色林的这种药物释放系统不仅有利于具有较高患者顺应 性，而且通过降低平均最大氟班色林血浆浓度Cmax而有利于降低引起不需 要的副作用的潜力。
在酸性环境中，例如氟班色林的化合物通常具极好的水溶性；而在中 性或碱性环境中，这些药物实际上是不溶的。举例而言，氟班色林在0.1N 的HCl中显示6.2mg/ml的溶解度且在0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中显示 0.002mg/ml的溶解度。碱性化合物的这些物理化学特性使其难以开发延迟 释放的剂型。从胃的酸度(生理流体的pH值通常约为1-2)、经弱酸性十二 指肠至小肠的近乎中性环境(pH值在5-8的范围内)是一种天然pH值梯度。
自仅含有pH-非依赖性溶胀聚合物的常规系统的氟班色林的药物释放 与在小肠及结肠中更慢或甚至不完全药物释放相比在胃中的释放将大大加 快。仅含有pH-依赖性延迟聚合物的制剂将不会使药物经延长的时间而释 放，这由于这些聚合物在一定pH值以上使其延迟效应减弱。举例而言，  L 100-55在pH5.5以下形成不可溶及非渗透性薄膜，但在该pH 值以上溶解，卡波姆(Carbomer)在胃中形成不可溶屏障，但在肠中形成更具 浸透性凝胶层，且藻酸在酸性环境中形成不可溶凝胶层，但在较高pH值下 转化成可溶性藻酸钠。因此，对于具有pH-依赖性水溶性的碱性药物而言， 也难以发现在遍及整个胃肠道提供改良的生物利用度的功能性赋形剂。
在现有技术中，描述了提供释放系统的许多方法：
举例而言，US 4 792 452描述了一种控释的药物制剂，从该药物制剂以 与环境pH值无关的受控速率中释放碱性特征的药物，该制剂基本上由以下 各物组成：碱性特征的药物；为藻酸盐的pH-依赖性聚合物，其量以制剂的 重量计约为15％至约45％，所述藻酸盐在25℃在1％溶液中具有约4至约 500厘泊范围内的粘度；pH-非依赖性的水胶体胶凝剂，其在20℃在2％溶 液中具有约50至约100,000厘泊范围内的粘度，其量以制剂的重量计在约 3％至约35％的范围内；及粘合剂，从而所述制剂无钙离子。所使用的药物 优选为钙离子通路阻断剂，例如通常以其盐酸盐形式制剂的维拉帕米 (verapamil)。
如已说明，经口服后存在于控制释放药物制剂中的藻酸盐在胃中转化 成藻酸并尤其在钙离子存在下在片剂周围形成不可溶凝胶层。因此，明显 排除了钙离子，其使所提出的制剂具有极有限的用途。
此外，US 4 968 508涉及呈片剂单位剂型的持续释放的基质制剂，其包 含约0.1重量％至约90重量％的头孢克洛(cefaclor)、约5重量％至约29重 量％的亲水性聚合物及约0.5重量％至约25重量％的在约5.0至约7.4的范 围内的pH值下溶解的丙烯酸酯聚合物，其条件为该亲水性聚合物及该丙烯 酸酯聚合物的总重量以制剂的重量计小于30％。活性物质为抗菌剂，即头 孢克洛，即所提议的制剂为对于具有极特殊要求的具有酸性与碱性官能团 的两性离子所特别设计的。
因此，本发明的目的在于提供改良的药物释放系统，其避免现有技术 的缺陷且提供pH-非依赖性的释放概况(profile)以改良氟班色林的生物利用 度，且其显示理想的药代动力学概况(例如通过允许每日一次给药方案和/ 或减小副作用)。此外，提供了该药物释放系统的制备方法。

本发明涉及药物释放系统，优选为用于口服给药的药物释放系统，其 适合于每日给药一次，与即刻释放制剂相比其提供降低的最大血浆浓度， 而仍维持活性成分的治疗适当的暴露。
令人惊讶地，现已发现包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药 用赋形剂的药物释放系统允许每日一次给药方案且减小副作用，其特征在 于该药物释放系统在向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量 后所显示的药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于 300ng/mL。
因此，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，其特征在于在向禁食状态下或刚刚进 餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL。
在另一实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少 一种可药用赋形剂的药物释放系统(优选口服递送)，其特征在于在向禁食状 态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统所显示的 药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、 优选低于200ng/mL且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000ng·h/mL。
在另一实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少 一种可药用赋形剂的药物释放系统(优选口服递送)，其特征在于在向禁食状 态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统所显示的 药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、 优选低于200ng/mL且平均总全身暴露为1300ng·h/mL至3000ng·h/mL。
在另一实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少 一种可药用赋形剂的药物释放系统(优选口服递送)，其特征在于在向禁食状 态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统所显示的 药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、 优选低于200ng/mL且平均总全身暴露为1500ng·h/mL至2500ng·h/mL。
另外，当以实施例3所述的方法测量溶出时，本发明的释放制剂的特 征为具有的体外溶出概况(实施例3)使1小时释放至少1％ w/w且不大于 60％ w/w的氟班色林；使4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班 色林；使12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林。
在优选实施例中，当如最后一段所述测量溶出时，本发明的释放制剂 的特征为具有的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w且不大于50％ w/w 的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多60％ w/w的氟班色林；12小 时释放至少35％ w/w且至多95％ w/w的氟班色林。
上文所给出的药代动力学概况及溶出概况明确包括在所指定范围内的 所有数值，即整数与分数。
与上文所提及的体外溶出概况一致的药物制剂提供本发明的药代动力 学概况。
因此，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，当如实施例3所述的方法测量溶出时， 其特征在于具有体外溶出概况以使1小时释放至少1％ w/w且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班色林；12 小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林。
此外，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，当如由实施例3所述方法测量溶出时， 其特征在于具有体外溶出概况以使1小时释放至少1％ w/w且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班色林；12 小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林，且特征在于在向禁 食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统所显 示的药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300 ng/mL、优选低于200ng/mL。
此外，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，当如由实施例3所述的方法测量溶出 时，其特征在于具有体外溶出概况以使1小时释放至少1％ w/w且不大于 60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班色林； 12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林，且特征在于在向 禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述药物释放系统所 显示的药代动力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300 ng/mL、优选低于200ng/mL且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000 ng·h/mL。
此外，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，当如由实施例3所述的方法测量溶出 时，其特征在于具有体外溶出概况以使1小时释放至少1％ w/w且不大于 60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班色林； 12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林，且在向禁食状态 下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后特征在于平均最大氟班色林血 浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200ng/mL，且平均总全身暴露为1300 ng·h/mL至3000ng·h/mL。
此外，本发明提供包含治疗有效量的氟班色林以及至少一种可药用赋 形剂的药物释放系统(优选口服递送)，当如由实例3所述的方法测量溶出时， 其特征在于具有体外溶出概况以使1小时释放至少1％ w/w且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w的氟班色林；12 小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林，且在向禁食状态下 或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后特征在于平均最大氟班色林血浆 浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200ng/mL，且平均总全身暴露为1500 ng·h/mL至2500ng·h/mL。
此外，本发明提供治疗患有氟班色林所适用的病状或病症的受试者的 方法，该方法包括每日一次向受试者给药(优选口服)上文及下文所述的释放 系统中之一。
此外，本发明涉及上文及下文所定义的药物释放系统中任一项在制备 用于治疗患有氟班色林所适用的病状或病症的受试者的药物中的用途。
在本发明的含义内的氟班色林的治疗有效量或药学有效量在治疗氟班 色林所适用的病状或病症中提供治疗益处的日剂量。
本发明内的术语“平均最大氟班色林血浆浓度Cmax”定义为如由血浆 浓度时间曲线所确定的来自个体最大血浆浓度所计算的氟班色林的几何平 均最大血浆浓度。
本发明的术语“平均总全身暴露(average total systemic exposure)”定义 为由根据下式获得的个体值所计算的在氟班色林血浆浓度时间曲线下几何 平均总面积(AUC0-∞)：
${\mathrm{AUC}}_{0-\infty }={\mathrm{AUC}}_{0-\mathrm{tz}}+\frac{{C^{,}}_{\mathrm{tz}}}{{\lambda }_z}$
C’tz＝时间tz(具有量化限值以上的血浆浓度的最后时间点)处的预测浓 度
λz＝在浓度时间曲线的末端对数线性药物分布部分上自ln(C)对时间的 回归所估算的表观末端速率常数(apparent terminal rate constant)
AUC0-∞＝如由线性上升/对数下降(linear up/log down)方法所计算的自 时间点0直至最后可量化的药物血浆浓度为止的浓度时间曲线下面积。
经选择用于氟班色林的特定药物释放系统并不关键，只要其达到如本 文所定义的药代动力学概况即可。氟班色林可以通过任何途径给药，如口 服、舌下、局部或直肠。然而，优选口服给药。用于给药氟班色林的合适 的药物释放系统包括(例如)贴片、片剂、胶囊、丸剂、小球、糖衣丸、粉末、 锭剂、栓剂等。优选地，本发明的药物释放系统为片剂，更优选为基质片 剂、双层片剂及小球。
然而，如上文已描述，碱性化合物(如氟班色林)的物理化学特性使其难 以开发实现上述药代动力学标准的延迟释放剂型，这是由于那些化合物在 体内的溶解度受胃及肠中的不同pH值的强烈影响。
令人惊讶地，已发现三种功能性赋形剂的特定组合提供对于药物氟班 色林制剂而言具有pH-非依赖性释放概况的延迟释放系统。
因此，本发明提供pH-依赖性水溶性活性物质的药物延迟释放系统，尤 其是用于口服给药的药物延迟释放系统，其包含以下各物或基本上由以下 各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选一种或多种添加剂。
由此提供氟班色林的延迟释放系统，特别是用于口服给药的延迟释放 系统，其保证活性物质的较大程度上pH-非依赖性的生物利用度。因此，本 发明的氟班色林的延迟释放制剂提供pH-非依赖性药物释放性质，尤其在 pH 1-5的范围内。这些制剂含有有机酸及作为功能赋形剂的pH-依赖性延迟 聚合物与pH-非依赖性延迟聚合物的组合。
本发明的发明者已发现pH-依赖性聚合物与pH-非依赖性聚合物的适 当组合可平衡使在胃肠道的较低部分中的药物(尤其氟班色林)的溶解度的 下降作用，同时维持在胃中充分地缓慢地释放。结果，已令人惊讶地解决 了在具有不同pH值环境的胃肠道的不同部分之间建立合适的平衡的难题。
此外，增强在高pH值的释放介质中的药物释放(如氟班色林)可通过添 加有机酸来实现，该有机酸在延迟释放系统内的微环境中产生酸性pH值且 由此改良药物的溶解度。
因此，本发明提供药物延迟释放系统，其特征在于在向禁食状态下或 刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述组合物显示药代动力学概况的 特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL；且包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，其特征在于在向禁食状态下或 刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述组合物显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，其特征在于在向禁食状态下或 刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述组合物显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为1300ng·h/mL至3000ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，其特征在于在向禁食状态下或 刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所述组合物显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为1500ng·h/mL至2500ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；且 包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选的一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；所 示特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL的药代动力学概况；且包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选的一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力 学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于 200ng/mL，且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000ng·h/mL；且包含以下 各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选的一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力 学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于 200ng/mL，且平均总全身暴露为1300ng·h/mL至3000ng·h/mL；且包含以 下各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选的一种或多种添加剂。
此外，本发明提供药物延迟释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力 学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于 200ng/mL，且平均总全身暴露为1500ng·h/mL至2500ng·h/mL；且包含以 下各物或基本上由以下各物组成：
a)治疗有效量的作为活性物质的氟班色林或其可药用衍生物；
b)一种或多种可药用pH-依赖性聚合物；
c)一种或多种可药用pH-非依赖性聚合物；
d)一种或多种可药用酸；及
e)任选的一种或多种添加剂。
用于具有如上所述的三种功能性赋形剂的表述“延迟释放系统”的术 语“系统”应广义理解为包含任何类型的制剂、制品或药物剂型，其尤其 适合于口服给药。延迟释放系统可呈小球、片剂、基质片剂、双层片剂或 微型片剂形式。该系统可(例如)以片剂形式直接给药，或可填充入另一剂型 (例如胶囊)中。本发明的延迟释放系统优选以片剂或双层片剂形式提供。
在本发明的情形中，术语“延迟释放(extended release)”应理解为与“即 刻释放(immediate release)”相反。活性成分随时间逐渐、连续释放，有时较 慢或较快，但几乎与pH值无关。尤其是，该术语表示在口服剂量后系统不 立即释放全部剂量的活性成分且制剂使给药频率降低。
在下文中更详细地描述本发明的延迟释放系统。
根据本发明的结构，并不限制延迟释放系统的有机酸，但可使用可用 于药物中的任何酸。有机酸未必以固体或固体混合物形式使用，但其可以 液体或液体混合物形式使用，例如通过首先将该有机酸粘附或包衣于载体 或载体颗粒上。举例而言，该粘附或包衣可由通常在制备药物制剂中所使 用的常规包衣方法(例如流化床包衣、锅包衣等)来进行。惰性载体可包括载 体物质的颗粒，例如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、胶体二氧化硅等。
可药用有机酸可优选选自：乙酸、己二酸、抗坏血酸、精氨酸、天冬 酰胺、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸、对溴苯基磺酸、樟 脑磺酸、碳酸、γ-羧基谷氨酸、柠檬酸、半胱氨酸、乙磺酸、富马酸(尤其 顺式-富马酸和/或反式-富马酸)、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、L-谷氨酰胺、 氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、异亮氨酸、乳酸、L-亮氨酸、赖氨酸、 马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸(甲磺酸盐(mesylate))、蛋氨酸、 粘糠酸(mucinic acid)、硝酸、鸟氨酸(omithine)、草酸、双羟萘酸(pamoic aicd)、 泛酸、磷酸、丝氨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、酪氨酸、谷 氨酸、缬氨酸及其衍生物和混合物。上述所列并不是为了限制，本领域技 术人员熟悉其它实例。尤其优选为己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、 富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸及酒石酸，优选琥珀酸、酒石酸及富马酸。
有机酸优选以0.25-40重量％、更优选0.5-35重量％、最优选1-30重量 ％，尤其以5-30重量％的量存在。
应当理解，本文所给出的数值范围明确包括指定范围内的所有数值， 亦即整数与分数。
根据本发明，并不限制延迟释放系统的pH-非依赖性聚合物；可使用具 有与环境pH值无关的溶解度特征的任何可药用聚合物。
本发明的一种或多种pH-非依赖性聚合物包括烷基纤维素，例如甲基纤 维素、乙基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素及羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维 素及羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素酯；其它天然、半合成或合成的二 糖、寡糖及多糖，例如半乳甘露聚糖、黄耆胶、琼脂、瓜尔胶(guar gum)及 多聚果糖；甲基丙烯酸铵共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡 咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮的组合；聚氧 化烯，例如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯；氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物；以 及其衍生物和混合物；优选纤维素醚衍生物，例如羟丙基甲基纤维素及羟 丙基纤维素，最优选为羟丙基甲基纤维素，例如甲基纤维素醚(Methocel ethers)。
本发明的术语“衍生物”是指包括例如被一个或多个官能团取代的从 所提及的作为碱性系统的化合物所衍生的任何化合物。其属于本领域技术 人员的常识。
pH-非依赖性聚合物可单独使用或以两种或两种以上pH-非依赖性聚合 物组合使用。pH-非依赖性聚合物可以0.5-75重量％、优选1-70重量％、更 优选2-65重量％，尤其为5-50重量％及最优选15-30重量％的量存在。
根据本发明，也不限制延迟释放系统的pH-依赖性聚合物。可使用具有 pH-依赖性溶解度的任何可药用聚合物，优选为在高pH值介质中具有高溶 解度且在低pH值介质中具有低溶解度的聚合物，含义为与低pH值介质(pH 约为1-2)相比聚合物在高pH值介质(pH值约高于4)中的溶解度优选更好。
本发明的pH-依赖性聚合物包括丙烯酸聚合产物、甲基丙烯酸共聚物、 藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、甲壳质衍生物(例如脱乙酰壳多糖)、 羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、邻苯二甲酸酯(例如羟丙基甲基纤维素邻苯 二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)、偏苯三 酸酯(例如乙酸偏苯三酸纤维素)、虫胶及其衍生物和混合物；优选为甲基丙 烯酸共聚物，例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1( L 100-55)、聚 (甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1 L 100)、聚(甲基丙烯酸、甲基 丙烯酸甲酯)1:2( S)，及藻酸盐(例如)；最优选使用  L及
pH-依赖性聚合物可单独使用或以两种或两种以上pH-依赖性聚合物组 合使用。pH-依赖性聚合物可以0.25-25重量％、更优选1-20重量％、最优 选2-15重量％，尤其为3-10重量％的量存在。
如本发明所用的术语“一种或多种”或“至少一种”代表1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10种化合物或甚至更多种化合物。优选的实施方案包含1、 2或3种这些化合物。更优选的的实施方案包含1或2种这种化合物且甚至 更优选的为包含这种化合物中之一的实施方案。
本发明的延迟释放系统中所含的药学上活性物质为氟班色林。氟班色 林可以游离碱形式或以其任何已知的药理学上可接受的衍生物(例如其可药 用酸加成盐)的形式和/或任选地以其水合物和/或溶剂合物形式使用。合适的 酸加成盐包括(例如)选自琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、 乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸及柠檬酸的酸的酸加成盐。也可使用上 述酸加成盐的混合物。上述酸加成盐中，优选盐酸盐及氢溴酸盐，尤其为 盐酸盐。
若氟班色林以游离碱形式使用，则优选以氟班色林多晶型物A的形式 使用，其表示呈特定多晶型的氟班色林的游离碱。多晶型物A及其制备方 法公开于WO 03/014079 A1中，其全部公开内容在此引入作为参考。
氟班色林以适于显示每种药物的所需药理活性的量包含在内，该量为 已知的且根据治疗药物的类型而改变。氟班色林优选以药学上有效量(0.01 mg至200mg、优选0.1mg至100mg或0.1mg至50mg)存在，然而，该量 可视许多因素而定，例如患者的年龄及体重，及疾病的性质及阶段。其被 认为在本领域的普通技术人员的能力范围内，且可参考涉及组分的现有文 献以实现最优选剂量。每日可用的剂量范围为0.1mg至400mg，优选为1.0 mg至300mg，更优选为2mg至200mg。
优选每日一次将本发明的药物释放系统向患者给药。然而，必要时， 可在一定时间段连续地每日两次或两次以上给药本发明的制剂。
举例而言，可在一定时间段连续地在早晨及晚间、更优选早晨一次(25 mg或50mg氟班色林)及晚间一次(25mg或50mg氟班色林)、最优选仅晚 间一次(50mg或100mg氟班色林)将剂量向患者给药。
在本发明的延迟释放系统中，氟班色林含量优选为不大于50重量％、 更优选不大于45重量％、最优选不大于40重量％的量。范围优选为2.5-50 重量％、优选为5-45重量％、更优选为10-40重量％且最优选为15-30重量 ％。
上文所给出的剂量明确包括在指定范围内的所有数值，亦即整数与分 数。
术语“氟班色林所适用的病症或障碍”包括其所有已知的适应症，优 选治疗患有中枢神经系统疾病的患者，尤其治疗情感性疾病(affective disorder)(例如抑郁症，如重度抑郁症、儿童抑郁(childhood depression)、心 境恶劣、季节性情感障碍(seasonal affective disorder)、心境恶劣障碍及轻度 抑郁症；双相性精神障碍)、焦虑症(包括伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、 无恐慌症病史的广场恐怖症、特定恐惧症(单纯型恐惧症)、社交恐惧症(社 交焦虑症)、强迫性神经失调(OCD)、创伤后应激性疾病(post-traumatic stress disorder)、急性应激性疾病、广泛性焦虑症及未列出的焦虑症)、睡眠障碍和 性功能障碍(例如功能减退的性欲障碍、经前期疾病(premenstrual disorder) (如经前烦燥不安(premenstrual dysphoria)、月经前期综合征、月经前焦虑障 碍)；性厌恶(sexual aversion disorder)、性唤起障碍(sexual arousal disorder)、 性高潮障碍(orgasmic disorder)、性交痛障碍(sexual pain disorder)(如性交困难 (dyspareunia)、阴道痉挛(vaginismus)、非性交疼痛障碍(noncoital sexual pain disorder))；归因于一般医学病况的性功能障碍(sexual dysfunction due to a general medical condition)及物质诱发(substance-induced)的性功能障碍)、精 神病、精神分裂症(包括紊乱型、紧张型、妄想型、混合型、残留型精神分 裂症，情感分裂性精神障碍，精神分裂症样精神障碍，妄想症，短期精神 失常，分享型精神失常，归因于一般医学病况的精神失常，物质诱发的精 神失常及未另列出的精神失常)、人格障碍、精神器质性障碍(mental organic disorder)、儿童精神障碍、攻击性病症(aggressiveness)、与年龄相关的记忆 缺陷(age associated memory impairment)；神经保护、治疗和/或预防神经变 性疾病(neurodegenerative disease)以及多种原因的大脑局部缺血(例如癫痫 症、低血糖、低氧、缺氧、脑外伤、脑水肿、肌萎性脊髓侧索硬化症、亨 尔顿氏病(Huntington’s disease)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)、低血压、 心肌梗塞、脑压(颅内压升高)、缺血性及出血性中风(中风)、心脏停止期间 整体大脑缺血、糖尿病性多发性神经病、耳鸣、围产期窒息、心肌肥大(心 肌增厚)及心机能不全(心肌疲软))；神经性厌食(包括暴食/清除型神经性厌食 及限制型神经性厌食)、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD)(包括组合主型ADHD、注意缺陷主型ADHD及过动冲动主 型ADHD)、肥胖症(包括外源性肥胖症、高胰岛素血性肥胖症、血浆过多性 肥胖症、垂体性肥胖症(hyperphyseal adiposity)、发育不全性肥胖症、甲状腺 机能减退性肥胖症、下丘脑性肥胖症、症状性肥胖症、婴儿肥胖症、上体 肥胖症、营养性肥胖症、性腺机能减退肥胖及向心性肥胖)、尿失禁(包括膀 胱过动综合征、尿急、急迫性尿失禁、应激性尿失禁、混合性尿失禁)、慢 性疼痛(chronic pain)(包括神经痛、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛 (PHN)、腕管综合征(CTS)、HIV神经病变、幻肢痛、复杂区域疼痛综合征 (CPRS)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia/trigeminus neuralgia/tic douloufeux)、 手术介入(例如术后镇痛)、糖尿病性血管病、胰岛炎相关的毛细管抗性或糖 尿病性症状、心绞痛相关的疼痛、月经相关的疼痛、癌症相关的疼痛、牙 痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、颞下颌关节综合征、肌筋膜疼痛肌肉损 伤、肌肉纤维疼痛综合征、骨骼及关节疼痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、 由烧伤相关的外伤所引起的类风湿性关节炎及水肿、由骨关节炎、骨质疏 松症、骨转移或未知原因所引起的扭伤或骨折性骨骼疼痛、痛风、纤维组 织炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口综合征、上背痛或下背痛(其中背疼痛是由全 身、区域性或原发性脊椎疾病(神经根病)所引起)、骨盆疼痛、心源性胸痛、 非心源性胸痛、脊髓损伤(SCI)相关的疼痛、中枢性中风后疼痛、癌症神经 病变、AIDS疼痛、镰刀状细胞疼痛及老年性疼痛)、心脏瓣膜病(Valvular Heart Disease)(包括瓣膜狭窄、瓣膜性回流、瓣膜中之一的闭锁、二尖瓣脱垂)， 优选为功能减退的性欲障碍(HSDD)。
选择用于本发明的延迟释放系统的聚合物，至少一种pH-依赖性聚合物 及至少一种pH-非依赖性聚合物，其对氟班色林的释放具有影响以建立所需 要的释放概况。尽管所存在的活性物质具有pH-依赖性溶解度，但本发明的 延迟释放系统的释放概况几乎与pH值无关，使得生物利用度得以改良。实 际上，不同延迟聚合物的组合及有机酸的添加引起pH-依赖性水溶性氟班色 林的广泛pH-非依赖性药物释放(在pH 1-5的范围内)。
因此，本发明的上述延迟释放系统包含以下各物或基本上由以下各物 组成：氟班色林、pH-依赖性及pH-非依赖性延迟聚合物、有机酸，任选地 与适于药物制剂的添加剂如赋形剂、载体、工艺助剂等组合。优选的添加 剂为(例如)填充剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、染料、粘合剂等。
根据优选实施方案，本发明的延迟释放系统由以下各物组成：
氟班色林或其
可药用衍生物                  5-50重量％
pH-依赖性聚合物               0.25-25重量％
pH-非依赖性聚合物             0.5-75重量％
有机酸                        0.25-40重量％
润滑剂                        0.1-4重量％
其它添加剂                       添加至100重量％
根据更优选的实施方案，本发明的延迟释放系统由以下各物组成：
氟班色林或其
可药用衍生物                     5-50重量％
pH-依赖性聚合物                  1-20重量％
pH-非依赖性聚合物                1-70重量％
有机酸                           0.5-35重量％
润滑剂                           0.2-3.5重量％
其它添加剂                       添加至100重量％
根据甚至更优选的实施方案，本发明的延迟释放系统由以下各物组成：
氟班色林或其
可药用衍生物                      5-50重量％
pH-依赖性聚合物                   2-15重量％
pH-非依赖性聚合物理               2-65重量％
有机酸                            1-30重量％
润滑剂                            0.25-3重量％
其它添加剂                        添加至100重量％
根据甚至更优选的实施方案，本发明的延迟释放系统由以下各物组成：
氟班色林或其
可药用衍生物                      5-50重量％
pH-依赖性聚合物                   3-10重量％
pH-非依赖性聚合物                 5-50重量％
有机酸                            5-30重量％
润滑剂                            1-3重量％
其它添加剂                        添加至100重量％
根据尤其优选实施方案，本发明的延迟释放系统由以下各物组成：
氟班色林或其
可药用衍生物                5-50重量％
pH-依赖性聚合物             3-10重量％
pH-非依赖性聚合物           15-30重量％
有机酸                      5-30重量％
润滑剂                      1-3重量％
其它添加剂                  添加至100重量％
除非另有规定，否则所指定百分比始终为重量百分比。
因此，例如赋形剂、载体、工艺佐剂的添加剂可存在于延迟释放系统 中，例如润滑剂、助流剂、成粒剂、防结块剂、凝聚抑制剂、抗粘剂、抗 粘着剂、防粘剂、香料、芳香剂、染料或着色剂、防腐剂、增塑剂、湿润 剂、甜味剂、螯合剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂、填充剂、稀释剂等。 这些可药用制剂(例如)的存在还促进制剂的制备、可压性、外观和/或味道。 也可包括本技术中已知的其它常规添加剂。上述列举并不是为了限制，本 领域技术人员熟悉其它实例。
可使用润滑剂或凝聚抑制剂以(例如)通过防止粘着于上冲(“采集 (picking)”)或下冲(“粘附(sticking)”)的表面而增强剂型而从其成型的装置 上释放。这些物质也可具有抗粘或助流特性。优选的润滑剂为(例如)硬脂酸 以及其盐，包括硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘 油酯，尤其为硬脂酸镁；聚乙二醇(所有类型的不同分子量的PEG)；富马酸； 甘油酯，例如山嵛酸甘油酯( 888)、 118或 VP。
可使用抗粘着剂、防粘剂或助流剂或改良流动性的试剂以在制备过程 之前或在制备过程中改良粉末流动特性且减少结块。在这些赋形剂中，可 例示性提及二氧化硅，特别是胶体二氧化硅(例如)；硬 脂酸以及其盐，包括硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁；硅酸镁、 硅酸钙、三硅酸镁及滑石。优选的助流剂为胶状二氧化硅及滑石。
作为粘合剂，可以使用通常在药物中所使用的任何粘合剂。例示性提 及天然存在的或部分或全部合成的聚合物，其选自：阿拉伯胶、琼脂、藻 酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、角豆 (ceratonia)、脱乙酰壳多糖、糖粉、共聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、 棉籽油、葡聚糖(dextrate)、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麦芽糊精、麦芽糖； 纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维 素(纤维素羟丙基甲基醚)；淀粉及其衍生物，例如预胶凝化淀粉、羟丙基淀 粉、玉米淀粉；明胶、山嵛酸甘油酯、黄耆胶、瓜尔胶、氢化植物油、菊 粉、乳糖、葡萄糖、硅酸镁铝、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波非(polycarbophil)、 聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮及乙酸乙烯酯的共聚物、 聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、藻酸盐(例如藻酸钠)、明胶、蔗糖、向日葵油、 玉米蛋白，以及其衍生物和混合物。
尤其优选的粘合剂为阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基 吡咯烷酮及乙酸乙烯酯的共聚物，或这些聚合物的组合。上述所列举并不 是为了限制，本领域技术人员熟悉其它实例。
作为可存在的其它添加剂，给出以下非限制性示例：
-防腐剂，优选为抗菌防腐剂，例如苯扎氯铵、苯甲酸、对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠及山梨酸；
-甜味剂，例如乙酰舒泛钾、埃利坦(alitame)、天冬甜素(aspartame)、 可压糖、糖粉、右旋糖、赤藓醇、果糖、甘油、菊粉、异麦芽糖、拉克替 醇(lactitol)、液体葡萄糖、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糖、甘露醇、新 橙皮苷二氢查尔酮(neospheridin dihydrochalcone)、聚右旋糖、糖精、糖精钠、 环己基氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、山梨糖醇、三氯蔗糖(sucralose)、蔗 糖、祝马丁(thaumatin)、海藻糖、木糖醇；
-增溶剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethomium chloride)、苄醇、 苯甲酸苄酯、氯化十六烷基吡啶鎓、环糊精、卵磷脂、葡甲胺、泊洛沙姆 (poloxamers)、聚乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、碳酸氢钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、磺基丁醚β-环糊精、十 二烷基硫酸钠(SDS)及维生素E-TPGS；
-分离剂，例如滑石、硬脂酸镁或硅酸，用以防止颗粒在制备过程中聚 集；及
-增塑剂优选不存在于通常无增塑剂的延迟释放系统中；然而，在少数 状况下，增塑剂可选自(例如)柠檬酸酯，例如柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸 乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯；苯甲酸苄酯；蓖麻油；邻 苯二甲酸酯，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲 酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、羟丙甲纤维素(hypromellose)邻苯二甲酸酯、 聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；二甲硅油(dimethicon)；分馏椰子油；氯丁醇； 糊精；癸二酸酯，例如癸二酸二丁酯；甘油；甘油衍生物，例如单硬脂酸 甘油酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、乙酰化单甘油酯；甘露醇；矿物油；羊毛 脂醇；棕榈酸；2-吡咯烷酮；山梨糖醇；硬脂酸；三乙醇胺；聚乙二醇(所 有类型的不同分子量的PEG)；及丙二醇；及其衍生物和混合物；
-尤其适用的颜料为二氧化钛、靛胭脂红、氧化铁颜料(例如红氧化铁 及黄氧化铁)，及一些铝色淀(lake)以及颜料黑、颜料白、颜料黄、日落黄、 日落黄色淀、喹啉黄色淀及类似颜料。
本发明的延迟释放系统另外包含一种或多种具有稀释或填充特性的赋 形剂(填充剂或稀释剂)。填充剂或稀释剂为当药物剂量本身不足以产生这种 块体时用于补足剂型的所要块体所设计的惰性化合物。
合适的填充剂或稀释剂可选自(例如)乳糖，尤其乳糖单水合物；滑石； 淀粉及衍生物，例如预胶凝化淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃 薯淀粉、灭菌玉米淀粉；氯化钠、碳酸钙、磷酸钙(尤其磷酸氢钙)、硫酸钙、 磷酸二钙或磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁；纤维素及衍生物，例如粉状纤维 素、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、醋酸纤维素；糖及衍生物，例如糖粉、 果糖、蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、D-山梨糖醇磺基丁醚β-环糊精、右旋糖、 聚右旋糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糊精、山梨糖醇、 菊粉、木糖醇、赤藓醇、异麦芽糖、高岭土及拉克替醇。
可添加的可能的螯合剂为乙二氨四乙酸、乙二氨四乙酸二钾、乙二氨 四乙酸二钠、乙二氨四乙酸钙二钠、乙二氨四乙酸三钠、麦芽糖醇等。
当然，添加剂可具有一种以上功能以使其可归类于一种以上类型的添 加剂。举例而言，玉米淀粉或预胶凝化淀粉可同时具有若干功能，例如溶 胀聚合物、填充剂、助流剂等功能。然而，本领域技术人员了解这些若干 功能且能根据其所要用途选择添加剂。
所得延迟释放系统最终可以包衣涂覆，该包衣优选具有药学上常规的 成膜剂及任选的添加剂。其可由常规方法来完成。包衣用于药物味道的掩 蔽，使(例如)片剂更易于吞咽，在包装入(例如)胶囊期间降低任何增加的磨 损，以增加存放期和/或作为进一步的扩散屏障，在一些状况下，其可改良 剂型的外观。
延迟释放系统可根据本领域中熟知的方法涂覆糖层，或可以由制剂化 学家频繁使用的众多聚合成膜剂中的任一种来涂覆。合适的成膜剂包括(例 如)藻酸铵；脱乙酰壳多糖；马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)；共 聚乙烯吡咯烷酮；邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二 乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二 甲酸酯；癸二酸二丁酯；乳酸乙酯；烷基纤维素及其衍生物，例如乙基纤 维素、甲基纤维素；明胶；羟烷基纤维素及其衍生物，例如羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素及其衍生物，例如羟丙甲纤维素(羟丙基 甲基纤维素)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素；麦芽糊精；碳酸钙； 聚右旋糖；聚乙二醇(所有类型的不同分子量的PEG)；聚氧化乙烯；丙烯酸 及甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物；或这些聚合物的组合，例如聚甲 基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯； 柠檬酸三乙酯；香草醛；虫胶；以及其衍生物和混合物。
尤其优选的成膜剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、 丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物，或这些聚合物的组合。 优选的聚合物为聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或  L 30D-55)；聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1 L 100)；聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2 S)；琥珀酸醋酸羟丙 基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、 乙酸邻苯二甲酸纤维素( CPD)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯 及虫胶。
其它合适的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体、工艺佐剂必要时可存在。
本发明的延迟释放系统可由本领域技术人员所熟知的方法来制备，例 如湿法制粒、直接压制或滚筒压制(roller compaction)法可用于制备该延迟释 放系统。滚筒压制法尤其优选。
本发明延迟释放系统中所使用的pH-依赖性聚合物可在方法中的不同 阶段加入制剂中。可以(例如)以细粉状的形式将pH-非依赖性聚合物添加至 活性物质及部分或全部pH-依赖性聚合物中，必要时连同合适的赋形剂或添 加剂一起。接着，可将成分充分混合以获得预混合物，随后使该预混合物 在合适的装置中压制。其后可添加其它粉末状添加剂且筛分以获得最终混 合物，并由此压制成(例如)片剂。
或者，亦可在已获得预混合物后和/或在已完成压制后添加全部或部分 pH-依赖性聚合物。本领域技术人员能容易地生产制剂而无过多负担。
亦可能具有双层片剂，其具有氟班色林的一个即刻释放层及一个延迟 释放层。
因此，本发明的主题为口服药物延迟释放系统，尤其为片剂，如吞咽 用片剂、双层片剂、糖衣片剂、包衣片剂、咀嚼片剂、基质片剂、丸剂或 胶囊。根据本发明，这些片剂最优选。后者的包衣片剂和/或可吞咽片剂为 优选。
本发明的延迟释放系统可具有任何合适的尺寸及形状，例如圆形、椭 圆形、多边形或枕形，且任选地带有非功能性表面标记。
若本发明的主题的延迟释放系统为片剂，则优选地，其应具有圆形或 椭圆形形状。在圆形的状况下，其尺寸优选介于5mm与12mm直径之间， 且在椭圆形的状况下，介于6×12mm与10×20mm之间。其重量优选介于 50mg与1000mg之间。
若本发明的主题的延迟释放系统为胶囊，则优选地，具有介于5与0 之间的胶囊尺寸。因而胶囊包含呈颗粒形式的药物延迟释放系统，该颗粒 以其化学及物理组成方面对应于片剂芯但其尺寸更小。
可将延迟释放系统包装入本领域中所熟知的瓶或泡罩(blister)中。这种 泡罩由聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯制成。也可用铝泡罩。瓶可由(例如)聚丙烯 或聚乙烯制成。任选地可在瓶中使用干燥剂，如硅胶或分子筛。也可用其 它常规封装材料。
可将本发明的延迟释放系统封装入容器中，并包装附有提供例如剂量 及给药信息、禁忌症、注意事项、药物相互作用及不良反应的有关信息的 插入物。
本发明的延迟释放系统的优点为多方面的：
本发明的延迟释放系统能抑制活性物质在酸性环境中即刻溶出及释 放，而得以可靠地实现活性物质在肠液中连续释放。活性物质的所需血液 含量可在长时间内保持，以降低引起不合需要的副作用的可能。
本发明的延迟释放系统当储存时仍足够稳定。仅在给药制剂系统后， pH值调节剂溶解且产生活性物质可在其中溶解的微环境。
根据本发明，提供对于活性物质氟班色林的实际pH-非依赖性释放，该 氟班色林为弱碱且在pH 1至pH 7.5的范围内呈现pH-依赖性溶解度特征。 亦即，氟班色林在酸性条件下通常具有较大溶解度，且在中性及碱性条件 下具有较小溶解度。因此，本发明提供引起生物利用度显著改良的氟班色 林释放特征的变化，当经口服给药时该生物利用度与胃肠道中的pH值无 关。
不仅如上所述的延迟释放系统而且如下所述的药物控制释放系统可实 现根据本发明所定义的药代动力学概况。
作为本发明的另一实例，控制释放系统的特定组装使其能够易于控制 及调节所需释放概况，制剂原则产生与pH值无关的释放概况。
因此，本发明提供用于给药，特别是口服给药的氟班色林的药物控制 释放系统，其包含：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，其代表其它控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子基 团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 释放)或非功能性涂层形式。
因此，本发明提供药物控制释放系统，其特征在于该组合物在向禁食 状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL；且包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，其特征在于该组合物在向禁食 状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 的释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，其特征在于该组合物在向禁食 状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为1300ng·h/mL至3000ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 的释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，其特征在于该组合物在向禁食 状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力学概况 的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL，且平均总全身暴露为1500ng·h/mL至2500ng·h/mL；且包含以下各 物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；且 包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在下面的层和/或用于进一步控制pH值调节 剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放外涂层(优选用于控制在胃中释 放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；显 示特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于200 ng/mL的药代动力学概况；且包含以下各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在其下面的层和/或用于进一步控制pH值调 节剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，当按实施例3所述的方法测量 溶出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力 学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于 200ng/mL，且平均总全身暴露为500ng·h/mL至5000ng·h/mL；且包含以下 各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在其下面的包覆层和/或用于进一步控制pH 值调节剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 的释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，当按实施例3所述的方法测量 溶出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 向禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者给药单剂量后所显示的药代动力 学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低于 200ng/mL，且平均总全身暴露为1300ng·h/mL至3000ng·h/mL；且包含以 下各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在其下面的层和/或用于进一步控制pH值调 节剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 的释放)或非功能性涂层形式。
此外，本发明提供药物控制释放系统，当按实施例3所述方法测量溶 出时，其特征在于该组合物显示的体外溶出概况使1小时释放至少1％ w/w 且不大于60％ w/w的氟班色林；4小时释放至少5％ w/w且至多70％ w/w 的氟班色林；12小时释放至少30％ w/w且至多100％ w/w的氟班色林；在 将单一剂量给药禁食状态下或刚刚进餐后的健康志愿者后所显示的药代动 力学概况的特征为平均最大氟班色林血浆浓度Cmax低于300ng/mL、优选低 于200ng/mL，且平均总全身暴露为1500ng·h/mL至2500ng·h/mL；且包含 以下各物或基本上由以下各物组成：
a)片芯材料，其含有一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成；
b)任选的隔离层；
c)第一层，尤其用于保护在其下面的层和/或用于进一步控制pH值调 节剂的释放，其含有一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；
d)第二层，其含有氟班色林或由其组成；
e)第三层，优选表示另一控制释放层，其含有一种或多种具有阴离子 基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；及
f)任选的第四层，例如呈第二控制释放的外涂层(优选用于控制在胃中 的释放)或非功能性涂层形式。
由此提供氟班色林的控制释放系统，特别是用于口服给药的控制释放 系统，其保证氟班色林的高pH-非依赖性生物利用度且其显示理想的药代动 力学概况(例如通过允许每日一次给药方案和/或减小副作用)。
在本发明的范围内，术语“控释(controlled release)”应理解为与即刻释 放(immediate release)相反，活性成分是随时间时快时慢逐渐、持续地释放， 但与pH值无关。具体地，该术语表示该系统在口服给药后不立即释放全部 剂量的活性成分，且该配制使得峰值血浆浓度和/或给药频率得以降低。控 制释放为由吸收端的pH值和/或芯的pH值调节剂(无论首先应用哪个)引起 的pH值控制释放。
用于术语控制释放的术语“系统”应当广义上理解为包含根据本发明 需要的若干层的任何类型的配方、制剂或药物剂型。控制释放系统可为以 下形式：丸粒、片剂、基质片(matrix tablet)、微片剂(mini-tablet)、微胶囊或 颗粒。该系统可直接给药或填充到另一种形式如胶囊中或与合适填充剂一 起压制成片剂。
控制释放的层组合的结构、组成及构造使得能够提供改良控制的释放 系统，其避免了现有技术的不足之处。
由于在本发明的控制释放系统的制剂中pH值调节剂与氟班色林在空 间上隔开，故其在储存时保持稳定，防止了pH值调节剂与氟班色林之间不 希望的相互作用。仅在口服给药本发明的控制释放系统后，pH值调节剂才 溶解并产生可溶出氟班色林的微环境。
以下将详细描述任选的和必须的控制释放的层。
a)片芯材料
片芯材料含有至少一种pH值调节剂。根据本发明，pH值调节剂不受 限制，可使用任何能够提供改变pH值的已知的化学物质。通常，pH调节 剂可选自一种或多种有机酸和/或有机碱和/或缓冲剂，或其混合物。选择pH 值调节剂以控制活性物质的溶解度，即所选择的pH值调节剂的类型及所调 节的pH值调节剂的量影响或引发氟班色林的释放。因此，pH值调节剂的 选择与待使用的氟班色林密切相关。pH值调节剂控制待调节的氟班色林的 pH值；与现有技术相比，本发明的pH值调节剂对任何外层的渗透性均不 具有影响。
根据本发明的范围，有机酸、碱或缓冲剂不受限制，可采用药物中适 用的任何酸、碱或缓冲剂。因此，pH值调节剂选自一种或多种可药用有机 酸，一种或多种可药用碱，一种或多种可药用缓冲剂，其衍生物和混合物。
本发明中所使用的术语“一种或多种”或“至少一种”表示1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10种化合物或甚至更多种化合物。优选的实施方案包 含1、2或3种所述化合物。更优选的实施方案包含1或2种所述化合物， 且甚至更优选为包含一种所述化合物的实施方案。
pH值调节剂可为固体或液体形式。pH值调节剂不一定以固体或固体 混合物形式使用，其可以采用液体或液体混合物形式，例如通过首先将pH 值调节剂粘附或包衣于载体或载体颗粒上，且接着形成含有pH值调节剂的 芯。举例而言，可通过通常用于制备药物制剂的常规包衣法进行粘附或包 衣，如流化床包衣、锅包衣(pan coating)等。惰性载体可包括载体物质颗粒， 该载体如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、二氧化硅及其衍生物 等。
含于该芯中的可药用有机酸和/或碱可优选选自乙酸、己二酸、抗坏血 酸、L-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、 对溴苯磺酸、樟脑磺酸、碳酸、γ-羧基谷氨酸、柠檬酸、半胱氨酸、乙磺酸、 富马酸，尤其为顺式-富马酸和/或反式-富马酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、 L-谷氨酰胺、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、异亮氨酸、乳酸、L-亮氨 酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、蛋氨 酸、粘糠酸、硝酸、鸟氨酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丝氨酸、山 梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、酪氨酸、谷氨酸、缬氨酸， 及其衍生物和混合物。以上列出来的并不具有限制性，本领域的技术人员 熟知其它的实例。
特别优选的有机酸为乙酸、抗坏血酸、酒石酸、戊二酸、苹果酸、富 马酸、柠檬酸、乳酸、己二酸和琥珀酸，或其组合。
作为衍生物，可使用(例如)酸的水合物或盐，如碱金属盐和碱土金属盐 或铵盐。优选的类型根据控制释放系统所需的用途而定。特别优选的为弱 有机酸的盐，所述弱有机酸如琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、 柠檬酸、甲酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、马来酸或乳酸。特别适合的盐 为琥珀酸钠、柠檬酸钠和乙酸钠。
缓冲剂优选选自一种或多种药学上可接受的或相容的缓冲剂或缓冲试 剂，例如Mcllvaine缓冲液(例如柠檬酸磷酸盐缓冲液，pH值为2.2-7.0)、氨 水溶液、碳酸钙、磷酸三钙(tribasic calcium phosphate)、单水合柠檬酸、磷 酸氢二钠或磷酸钾(例如pH值为5.0-8.0)、二乙醇胺、苹果酸、磷酸二氢钠、 单乙醇胺、谷氨酸一钠(monosodium glutamate)、磷酸、柠檬酸钾、乙酸钠、 碳酸氢钠、硼酸钠、二水合柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、三乙醇胺，及 其衍生物和混合物。
所使用的片芯材料优选为可药用pH值调节剂，任选向其中添加0至 50重量％、优选0.1至25重量％、更优选1至10重量％、甚至更优选2至 8重量％，且最优选3至6重量％的合适的粘合剂。
片芯材料中可药用pH值调节剂的含量通常在30％与100％之间。然而， 亦可能使用纯(100％)pH值调节剂作为起始材料，则使用足够窄范围的粒度 可能是有利的。
应当注意本文所给出的值的范围明确地包括所指定范围内的所有数值 (整数及分数)。所给出的数字总为重量百分比值。重量百分比值是指关于剂 型的个体部分(如芯或包衣)的百分比。
作为粘合剂，可以使用通常用于药物的任何粘合剂。示例性提及的是 选自下列的天然存在的或部分或完全合成的聚合物：金合欢胶(acacia)、琼 脂、阿拉伯胶(gum arabic)、海藻酸、卡波姆、角叉菜胶、长角豆属、壳聚 糖、糖粉(confectionar’s sugar)、共聚维酮、聚维酮、棉籽油、葡萄糖结合剂 (dextrate)、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麦芽糊精、麦芽糖、纤维素及其衍生 物(如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、羟丙甲纤维素(纤维素羟丙基甲基醚)、乙酸邻苯二甲酸纤维素)、淀 粉及其衍生物(如预胶化淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉)、明胶、山嵛酸甘油 酯、瓜尔胶、氢化植物油、菊糖、乳糖、葡萄糖、硅酸镁铝、泊洛沙姆 (poloxamer)、聚卡波非、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮 与乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸盐如海藻酸钠、硬脂酸、 蔗糖、葵花子油、玉蜀黍蛋白，及其衍生物和混合物。
根据本发明，术语“衍生物”是指包括任何例如通过以一或多个官能 团取代而衍生自作为基本系统的所述化合物的化合物。这属于本领域技术 人员的常识。
特别优选的粘合剂为阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、 玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，或 这些聚合物的组合。以上列出来的并不具有限制性，本领域的技术人员熟 知其它的实例。
当然，亦可存在其它适用于药物制剂的添加剂、赋形剂、载体、工艺 助剂，如润滑剂、助流剂、用以改良流动性的试剂、制粒剂、抗结块剂、 凝聚抑制剂、成孔剂(pore former)、抗粘附剂、抗粘结剂、抗粘剂、香料、 芳香剂、染料或着色剂、防腐剂、增塑剂、稀释剂、湿润剂、甜味剂、崩 解剂、张度剂(tonicity agent)、螯合剂、稳定剂、助溶剂、抗氧化剂、填充 剂、色素等。举例而言，存在这些可药用调配剂以便有助于制剂的制造、 可压缩性、外观和/或口味。亦可包括本领域中已知的其它常规添加剂。以 上列出来的并不具有限制性，本领域的技术人员熟知其它的实例。
可为球形的片芯材料优选具有0.1-5mm、更优选0.2-2mm且最优选 0.4-1.5mm的平均直径。实际上，待包衣的芯可为任何合适的形式，如晶体、 微粒、珠粒、片剂、胶囊、药丸、丸粒、颗粒或精细颗粒。
该芯可通过本领域中通常已知的技术来制造，所述技术如直接压制、 挤出且随后成型，优选为圆形，例如以板或转子粒化机湿法或干法制粒或 直接粒化，或通过使粉末粘合，如使粉末层覆于小球体(糖丸(nonpareil))上。 不含氟班色林的芯可为均质的或可具有层状结构或为本领域技术人员已知 的任何其它构造。
b)任选隔离/迁移降低(mobiliy decreasing)层
在施加另外的层之前，使用基于水溶性、可药用聚合物的隔离/迁移降 低层包衣片芯材料因为以下两个原因故可为有利的：
I)增加最终芯产物材料的耐久性。
II)降低pH值调节剂的迁移，且控制pH值调节剂与随后层(第一层)(尤 其若第一层含有 RS)之间的相互作用。
此类水溶性聚合物的实例包括阿拉伯胶或选自下列的部分或完全合成 的聚合物：烷基纤维素及其衍生物，如甲基纤维素；羟烷基纤维素及其衍 生物，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素及其衍生物， 如羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮； N-乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，或所述聚合物的组合，及其衍生 物和混合物。优选使用阿拉伯胶或羟烷基烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维 素。若需要，则以水溶性、可药用聚合物进行的包衣可在添加赋形剂(优选 为一种或多种合适的增塑剂、一种或多种分离剂(separating agent)和/或一种 或多种色素)的情况下进行。
示例性提及的增塑剂为柠檬酸酯(如柠檬酸乙酰基三丁酯(acetyltributyl citrate)、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)、苯甲酸苄 酯、蓖麻油、邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻 苯二甲酸二甲酯)、二甲硅油(dimeticon)、分馏椰子油、氯丁醇、糊精、癸 二酸酯(如癸二酸二丁酯)、甘油、甘油衍生物(如单硬脂酸甘油酯、三乙酸 甘油酯(三醋精)、乙酰化单甘油酯)、甘露醇、矿物油、羊毛脂醇、棕榈酸、 2-吡咯烷酮、山梨糖醇、硬脂酸、三乙醇胺、聚乙二醇(所有类型的不同分 子量的PEG)和丙二醇，及其衍生物和混合物。可使用的优选增塑剂为乙酰 化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二 丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三 丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(所有类型的不同分子量的PEG)和丙二醇。 特别优选为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇(所有类型的不同分子 量的PEG)和丙二醇。
示例性提及的分离剂为滑石、硅酸及单硬脂酸甘油酯。
特别适用的色素(pigment)的实例为二氧化钛、氧化铁色素和一些铝色 淀(lake)以及色素黑、色素白、色素黄、日落黄、日落黄色淀、喹啉黄色淀 等。
若需要，则可存在其它添加剂、赋形剂、载体、工艺助剂。
以起始芯的比表面积计，任选(第一)隔离层的使用量对于情况I)而言： 是在0.05至5.0mg/cm2，优选0.1至3.0mg/cm2，更优选0.15至2.5mg/cm2， 特别为0.2至2.0mg/cm2，且更特别地为0.2至1.5mg/cm2范围内；对于情 况II)而言：是在0.1至30.0mg/cm2，优选0.2至20mg/cm2，更优选0.5至 15mg/cm2，特别为0.7至12mg/cm2，且更特别为1至10mg/cm2的范围内。
c)第一层
第一层是直接提供于芯上或是提供于任选隔离层或另一施用于该芯或 该隔离层上的中间层上，且优选用作控制层以便有助于所需的控制释放。 此外，第一层亦可用作下面的层(具体地为片芯材料)的保护层。第一层是基 于水不溶性聚合物。根据本发明，水不溶性聚合物不受限制。可使用任何 类型的可药用水不溶性聚合物。术语“水不溶性”可理解为化合物在室温 下于水中具有低于0.1mg/ml的溶解度。
优选地，含于第一层中的水不溶性聚合物选自在烷基部分中含有低含 量的季铵基团(如三甲铵基)的丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物；烷基纤维素， 如乙基纤维素、甲基纤维素；乙酸纤维素；及聚乙酸乙烯酯；及其衍生物 和混合物。
优选地，水不溶性聚合物可包含丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等的聚合物或共聚物(这 些聚合物或共聚物可含有季铵基团)，如铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物。优选 实例为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的 共聚物。此类丙烯酸聚合物可以名称 RS购得，其为可用于包衣的 例如呈有机聚合溶液或水性聚合分散液形式的水不溶性共聚物(聚(丙烯酸 乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯)1:2:0.1，由 Pharma，Germany制造)，例如 RS 30D。另一种丙烯酸聚合物可为 例如呈有机聚合溶液或水性聚合分散液形式的 RL，其由与  RS相同的组分组成但具有不同摩尔比( RL：聚(丙烯酸 乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯；1:2:0.2))，例如  RL 30D。季铵基团的存在似乎利用离子相互作用而释放氟班色林。 此相互作用可另外以有利方式加以改变，从而相对于对季铵基团显示比氯 化物高的吸引力的阴离子交换 RS或RL的初始抗衡阳离子(氯化物) (R.Grützmann，Thesis 2005，University of Tübingen，Germany，“Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitat kationischer Polymethacrylatüberzüge”)。此作用可以有利方式在任何步骤中使用，将聚 (丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯)用于本发 明而不再次提及。不受缚于任何理论，假设可发生离子诱发的传输，其中 在从芯释放的溶解的阴离子与第一层的季铵阳离子之间发生离子相互作 用。释放速率尤其视阴离子种类及所存在的阴离子/阳离子的比例而定。
举例而言，亦优选使用(例如)呈水性聚合分散液形式的聚(丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸甲酯)2:1( NE)，例如 NE 30D、 EMM 30D；及(例如)呈其有机聚合溶液或水性聚合分散液形式的乙基纤维素，例 如乙基纤维素N10、N20或N45、 ECD及
此外，优选提及(例如)呈其有机聚合溶液形式的乙酸纤维素和/或(例如) 呈其水性聚合分散液形式的聚乙酸乙烯酯，例如 SR 30D。
所述聚合物可单独使用或与两种或两种以上聚合物组合使用。水不溶 性(共)聚合物或(共)聚合物的混合物的选择对氟班色林的释放具有影响以确 立所需的释放特性。尽管氟班色林具有pH依赖性溶解度，但可以调节与 pH值无关的释放特性，从而产生改良的生物利用度。视所使用的释放系统 的其它结构而定，可进一步调节所述特性。举例而言，若增强所使用的水 不溶性聚合物的粘度，则可增加氟班色林释放的延迟(例如粘度从乙基纤维 素N10→N20→N40增强)。
其它的添加剂包括(但不限于)增塑剂、助流剂、抗粘附剂、表面活性剂、 色素及其它着色剂和/或成孔剂，其视所使用的聚合物而定，可以以高达整 个层的70％的量存在，而所用聚合物属于本领域技术人员的常识。优选存 在一种或多种增塑剂，尤其为那些已经描述的增塑剂。优选地，所使用的 增塑剂选自乙酰化单甘油酯(acetylated monolgyceride)、柠檬酸乙酰基三丁 酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、分馏椰子油、甘油、三乙酸甘油 酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(所有类型的不同分 子量的PEG)和丙二醇。
因此，可使用要喷洒起始芯上的有机聚合溶液或水性聚合溶液或分散 液而获得第一层，其优选含有下列各物或由下列各物组成：一种或多种如 上所述的水不溶性聚合物和(优选地)赋形剂，例如具有或不具有增塑剂，具 有或不具有抗粘附剂，具有或不具有成孔剂和/或溶剂和/或溶媒。
可使用抗粘附剂(anti-tacking)、抗粘剂(anti-sticking)或助流剂(glidant) 或用以改良流动性的试剂以在制造过程之前及制造过程期间改良粉末流动 性并减少结块。可使用润滑剂及凝聚抑制剂(agglomeration inhibitor)以例如 通过防止粘着至上冲头(“粘附”)或下冲头(“粘连”)的表面来增强剂型从 其形成的装置释放。在该组赋形剂中，可示例性提及硼酸、硅酸钙、纤维 素(特别为粉末状纤维素)、胶体二氧化硅(例如)、DL- 亮氨酸、硅酸镁、三硅酸镁、滑石、二氧化硅、淀粉、磷酸三钙、山嵛酸 甘油酯(例如 888)、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙烯醇、氢 化油(如氢化植物油(例如)、氢化蓖麻油)、高岭土、(轻)矿物油、 菜籽油、三酸甘油酯(如中链三酸甘油酯)、肉豆蔻酸、棕榈酸、聚乙二醇(所 有类型的不同分子量的PEG)、苯甲酸盐(如苯甲酸钠或苯甲酸钾)、氯化钠、 月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、乙酸钠、苯甲酸钠、富马酸钠、油酸钠、 硬脂酰富马酸钠、滑石、硬脂酸及盐(包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠 及硬脂酸锌)、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(如聚乙二 醇400或6000)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、蜡等。
可能的表面活性剂为卵磷脂、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、 聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚 氧乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基苯磺酸酯(盐)、磺酰琥珀 酸酯盐、羟丙基纤维素、月桂基硫酸铵及其它烷基硫酸盐、月桂醇醚硫酸 钠(sodium laureth sulfate)、溴化鲸蜡基三甲基铵(CTAB)、溴化十六基三甲基 铵及其它烷基三甲基铵盐、氯化鲸蜡基吡啶鎓、聚乙氧基化动物脂胺 (polyethoxylated tallow amine，POEA)、苯扎氯铵、十二烷基甜菜碱、十二烷 基二甲基胺氧化物、椰油酰胺基丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaine)、椰油 两性甘氨酸酯(coco ampho glycinate)、烷基聚葡萄糖苷(包括辛基葡萄糖苷及 癸基麦芽糖苷)、鲸蜡醇、油醇及椰油酰胺，或其混合物。
以第一层的总量计，表面活性剂的用量是在0至10重量％，优选0.5 至5.0重量％，且更优选1至3重量％的范围内。
可能的成孔剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟 乙基纤维素、聚维酮(例如Kollidon 17)、 E(聚(甲基丙烯酸丁酯， 甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)、海藻酸及其盐 (包括海藻酸钙、海藻酸钾、丙二醇海藻酸盐及海藻酸钠)、明胶、聚维酮和 聚乙烯醇。
以起始芯的比表面积计，第一层的包衣量是在0.1至15mg/cm2，优选 0.5至12mg/cm2，更优选1.0至10mg/cm2，特别为1.5至8.0mg/cm2且更 特别为2.0至6.0mg/cm2的范围内。
在本发明的优选实施方案中，第一层包含：2.0至4.5mg/cm2的量(根据 聚合物或聚合物混合物的干物质计算)的选自下列的聚合物： RS、  RL、 NE、乙基纤维素(N10、N20或N45)和/或其混合物； 10至30％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列 的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁 酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油 酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇；以和0至20％的量 (w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列的抗粘附剂、 抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇。
亦可能基于所用层的量来控制氟班色林的释放。举例而言，若使用量 增加，则延迟效果将增加。然而，由于该施用形式增加成本且增加重量， 故不希望增加层的厚度。此外，氟班色林/赋形剂的比例会不利地导致患者 顺应性不良。因此，通过所使用的层的组成及结构来控制释放为一种优选 方式。
d)第二层
第二层含有氟班色林。含有氟班色林的控制释放系统可用于治疗与对 延迟释放系统所述相同的疾病。
对于延迟释放系统而言，氟班色林以适合于显示所需药理活性的量含 于其中。又，每日可应用的剂量范围以及给药方案与延迟释放系统相同。
优选的氟班色林含量不大于整个控制释放系统的60％，优选不大于 50％。
除非另有规定，否则指定百分比始终为重量百分比。
活性物质层含有氟班色林以及优选一种或多种粘合剂和/或任选地一种 或多种分离剂和/或其它赋形剂。如对于控制释放系统所了解的术语“赋形 剂”或“添加剂”或“佐剂”是指可在药物中使用以对本发明的控制释放 系统提供一种或多种功能的任何已知的合适的辅助化合物。
举例而言，合适的粘合剂可为那些在片芯材料中所描述的粘合剂。优 选使用纤维素及其衍生物，如羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、羟丙基甲基 纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、虫胶、邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)(例如 HP 或HP )、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物，或这些 聚合物的组合(如聚甲基丙烯酸酯)、淀粉及其衍生物、糖、乙酸乙烯酯，或 这些聚合物及其衍生物的组合。最优选使用羟丙基纤维素或N-乙烯吡咯烷 酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
添加合适的分离剂(如滑石、硬脂酸镁或硅酸)用以防止颗粒在制造过程 期间发生聚集。
除了粘合剂及分离剂以外，第二层中亦可掺入各种其它常规添加剂、 赋形剂、载体、工艺助剂，如填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、用以改 良流动性的试剂、成孔剂、抗粘附剂、抗粘剂、香料、防腐剂、甜味剂、 崩解剂、染料等。以上列出来的并不具有限制性，本领域的技术人员熟知 其它的常规添加剂。
作为可存在的其它赋形剂，非限制性给出以下各物：
-防腐剂，优选为抗菌防腐剂，如苯扎氯铵、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠及山梨酸；
-甜味剂(sweetening agents)，如乙酰舒泛钾、阿力甜、阿斯巴特、可压 糖、糖粉(confectioner’s sugar)、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、甘油、菊糖、异 麦芽糖(isomalt)、拉克替醇(lactitol)、液态葡萄糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘 露醇、新橙皮苷二氢查尔酮(neospheridin dihydrochalcone)、聚右旋糖、糖精、 糖精钠、环己氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、 索马汀(thaumatin)、海藻糖、木糖醇；
和
-崩解剂，如海藻酸及其盐(包括钙盐、钠盐、镁盐)、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、壳聚糖、胶体二氧化硅、交聚维酮、交 联羧甲基纤维素钠、多库酯钠(docusate sodium)、瓜尔胶、羟丙基纤维素， 特别为低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶 纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、聚维酮、淀粉羟乙酸钠、淀粉， 特别为预胶化淀粉及玉米淀粉。
合适的填充剂可选自(例如)乳糖(特别为乳糖单水合物)、滑石、向日葵 油、西黄蓍胶、淀粉及衍生物(如预胶化淀粉或可灭菌玉米淀粉)、海藻酸盐 (如海藻酸铵、海藻酸钠)、氯化钠、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸二钙 或磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁、纤维素及衍生物(如微晶纤维素或硅酸化微 晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素)、糖及衍生物(如糖粉、果糖、蔗糖、 葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、磺基丁醚β-环糊精、右旋糖、聚右旋糖、海 藻糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、 赤藻糖醇、富马酸)、棕榈酰硬脂酸甘油酯、压片用乳糖(tablettose)、氢化植 物油、异麦芽糖、高岭土、拉克替醇、三酸甘油酯(特别为中链三酸甘油酯)、 聚甲基丙烯酸酯，及西甲硅油，以及其衍生物或混合物。
当然，添加剂可具有一种以上的功能，为此可将其分类为一类以上的 添加剂。举例而言，玉米淀粉或预胶化淀粉可同时赋予若干如膨胀聚合物、 填充剂、助流剂等的功能。然而，本领域技术人员已知所述若干功能且能 够根据其所需的用途选择添加剂。添加剂的选择视多种因素而定，如所要 应用领域、剂型等。所述要求为本领域技术人员已知的。
以起始芯的比表面积计，第二层的包衣量在0.1至20mg/cm2，优选1.0 至18mg/cm2，更优选5.0至15mg/cm2，特别为7.0至13mg/cm2，更特别 为8.0至12.0mg/cm2的范围内。
根据本发明的控制释放系统的替代实施方案，亦可提供任选隔离层， 其施用在含有氟班色林的第二层上。针对于上述第一隔离层b)而言，可另 外地或替代性地提供该隔离层。该第二隔离层可具有与以上关于第一隔离 层所描述的相同的结构及组成。
以起始芯的比表面积计，任选选用的(第二)隔离层的使用量在0.05至 5.0mg/cm2，优选0.1至3.0mg/cm2，更优选0.15至2.5mg/cm2，特别为0.2 至2.0mg/cm2且更特别为0.2至1.5mg/cm2的范围内。
e)第三层
该第三层可为控制释放外包衣层，且包含一种或多种具有阴离子基团 或不具有离子基团的聚合物，或由其组成。根据本发明，此聚合物不受限 制。可使用具有阴离子基团或不具有离子基团的任何类型的可药用聚合物。
含于第三层中的具有阴离子基团或不具有离子基团的聚合物可选自： 包含下列各物的聚合物和/或共聚物：丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其衍生物(不 具有阳离子基团，如季铵基团，特别为无三甲基铵-乙基)、烷基纤维素及其 衍生物(如乙基纤维素)、羟烷基纤维素及其衍生物、羟烷基烷基纤维素(如 羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5))，及其衍生物(如邻苯二甲酸羟丙 基甲基纤维素(例如HP 或HP )、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate))、乙酸纤维素及其衍生物(如 乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、乙酸偏苯三酸纤维素 (cellulose acetate trimellitate))、聚乙酸乙烯酯及其衍生物(如聚乙酸乙烯酯邻 苯二甲酸酯)、虫胶，其衍生物和混合物。特别优选的聚合物为例如呈有机 聚合溶液或水性聚合分散液形式的不同级别(如不同乙氧基含量及分子量) 的乙基纤维素，例如乙基纤维素N10、N20或N45、 ECD、 壳聚糖、虫胶及玉蜀黍蛋白。
举例而言，亦优选使用(例如)呈水性聚合分散液形式的聚(丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸甲酯)2:1 NE)，例如 NE 30D、 EMM 30D；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1( L 100-55或 L 30D-55)；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1( L 100)；聚(甲基 丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2( S)；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素， 例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素， 例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液；乙酸偏苯三酸纤维素，例如其有 机聚合溶液；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，例如HP 或HP 乙酸 邻苯二甲酸纤维素，例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液，如 CPD；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，例如其水性聚合分散液，如 及虫胶，例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液。
此外，优选提及乙酸纤维素及其衍生物，如其有机聚合溶液；和/或聚 乙酸乙烯酯及其衍生物，如其水性聚合分散液，例如 SR 30D。
所述聚合物可单独使用或与两种或两种以上聚合物组合使用。
第三层中排除存在具有阳离子基团的 RS或 RL。
根据优选实施方案，存在于第三层中的聚合物与存在于第一层中的聚 合物相同或不同。举例而言，第一层与第二层的聚合物可为相同的。
优选地，第三层中存在一种或多种增塑剂。增塑剂可选自在任选隔离 层中所描述的增塑剂。更优选地，增塑剂选自乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙 酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇(所有类型的不同分子量的PEG)和丙二醇。
优选地，第三层中存在一种或多种成孔剂。可能的成孔剂为甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5)、羟丙基纤维素、羟乙基纤 维素、 E(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯， 甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)、海藻酸及其盐(包括海藻酸钙、海藻酸钾、丙二醇 海藻酸盐及海藻酸钠)、明胶、聚维酮(例如Kollidon 17)及聚乙烯醇。
可使用其它的添加剂，如润滑剂、抗粘附剂、抗粘剂、填充剂等。
在本发明的控制释放系统的优选实施方案中，第三层包含0.2至3.0 mg/cm2的量(根据聚合物或聚合物混合物的干物质计算)的选自下列的聚合 物： NE、乙基纤维素(N10、N20或N45)、 EMM 30D、 聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1( L 100-55或 L 30D-55)、 聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1( L 100)、聚(甲基丙烯酸，甲 基丙烯酸甲酯)1:2( S)和/或其混合物；30至300％的量(w/w，以层 的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列的成孔剂：甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(例如Kollidon 17) 和 E(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酯(2-二甲基氨基乙基)酯，甲 基丙烯酸甲酯)1:2:1)；10至30％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合 物物质计)的选自下列的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙 酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸 二甲酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇； 以及任选0至20％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的 选自下列的抗粘附剂、抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二 醇。
在本发明的另一优选实施方案中，第三层包含0.2至3.0mg/cm2的量(根 据聚合物或聚合物混合物的干物质计算)的选自下列的聚合物： NE、乙基纤维素(N10、N20或N45)、 EMM 30D、聚(甲基丙烯酸， 丙烯酸乙酯)1:1( L 100-55或 L 30D-55)、聚(甲基丙烯酸， 甲基丙烯酸甲酯)1:1( L 100)、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2  S)和/或其混合物；10至30％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合 物-混合物物质计)的选自下列的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰 基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯 二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚 乙二醇；以及任选0至20％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物 质计)的选自下列的抗粘附剂、抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、滑石或 聚乙二醇。
优选地，用于第三层的聚合物选自：乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基 甲基纤维素及聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或  L 30D-55)；和/或其混合物，更优选选自乙基纤维素及聚(甲基丙烯 酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)；和/或其混 合物。
以起始芯的比表面积计，第三层的包衣量在0.1至15mg/cm2，优选0.2 至12mg/cm2，更优选0.5至10mg/cm2，特别为0.7至8.0mg/cm2，更特别 为0.8至5.0mg/cm2的范围内。
f)任选第四层
任选第四层优选可为外包衣层。该任选最外层可用以减少在包装(例如 装入胶囊)期间的任何磨损增加和/或用以增加存放期和/或用作另外的扩散 屏障，且包含一种或多种药学上常规的成膜剂(film-forming agent)，以及任 选赋形剂，特别优选为增塑剂及色素，或由其组成。
用以减少磨损增加和/或用作另外的扩散屏障的合适的成膜剂包括(例 如)海藻酸铵、壳聚糖、马来酸氯苯那敏、共聚维酮、邻苯二甲酸酯(如邻苯 二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸邻苯二甲酸 纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)、癸二酸二丁酯、乳酸乙酯、烷基纤 维素及其衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素)、明胶、羟烷基纤维素及其衍 生物(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素及其衍生物(如 羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二 甲酸羟丙基甲基纤维素)、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、 麦芽糊精、碳酸钙、聚右旋糖、聚乙二醇(不同分子量的所有类型的PEG)、 聚氧化乙烯、丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物或这些聚合物 的组合(如聚甲基丙烯酸酯)、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙酸乙烯酯邻 苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、香草醛、虫胶、玉蜀黍蛋白，及其衍生物和 混合物。
特别优选的成膜剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、 丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物，或这些聚合物的组合，其(例 如)是以有机聚合溶液或水性聚合分散液的形式使用。亦优选的聚合物为聚 (甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)； 聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1 L 100)；聚(甲基丙烯酸，甲 基丙烯酸甲酯)1:2 S)；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，例如其有 机聚合溶液或水性聚合分散液；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，例如其有 机聚合溶液或水性聚合分散液；乙酸偏苯三酸纤维素，例如其有机聚合溶 液；乙酸邻苯二甲酸纤维素，例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液，如  CPD；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，例如其水性聚合分散液，如 及虫胶，例如其有机聚合溶液或水性聚合分散液。
所述化合物部分是以有机溶液或分散液或水性溶液或分散液形式购 得。亦可以制备所述溶液或分散液。表述“有机(organic-based)”和“水性 (aqueous-based)”系统应当理解为针对主要存在于待使用的液体系统中的溶 剂或分散剂(dispergant)。亦可包括溶剂和/或分散剂的混合物。
已描述了合适的增塑剂，尤其优选使用柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、 三醋精或聚乙二醇。所使用的优选色素可为(例如)二氧化钛或氧化铁色素。 亦可含有填充剂，可能的填充剂描述于上文。若需要，则可存在其它已知 的添加剂。
若在本发明的控制释放系统中省略该任选第四层，则为特别优选。然 而，本发明的控制释放系统可包含此第四层作为非功能性包衣层(在意欲作 为磨损保护层的情况下)，或作为功能性包衣层(在意欲该层作为扩散屏障的 情况下)。在本文中术语“非功能性”是指对控制释放系统的释放特性不具 有实质作用，且该包衣用于其它有用的目的。举例而言，此种包衣可赋予 剂型独特的外观，提供保护作用以免于包装及运输期间的磨损，改良吞服 的容易度和/或具有其它益处。非功能性包衣层应以足以提供完全覆盖控制 释放系统的量使用。以整个控制释放系统的重量计，典型为约1％至约10％ 的量，更典型为约2％至约5％的量为合适的。
在期望第四层保护药物产品使其免于磨损的本发明的优选实施方案 中，该层包含0.2至1.5mg/cm2的量(根据聚合物或聚合物混合物的干物质 计算)的选自下列的聚合物：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维 素、 E(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯， 甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)和/或其混合物；10至30％的量(w/w，以层的干燥聚 合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、 柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二 乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸 三乙酯、聚乙二醇；以和0至20％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物- 混合物物质计)的选自下列的抗粘附剂、抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、 滑石或聚乙二醇。
在期望第四层为另外扩散屏障的本发明的另一优选实施方案中，该层 包含0.5至2.5mg/cm2的量(根据聚合物或聚合物混合物的干物质计算)的选 自下列的聚合物： NE、乙基纤维素(N10、N20或N45)、 EMM 30D、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1 L 100)、聚(甲 基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2 S)和/或其混合物。此外，该第四 层包含10至30％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选 自下列的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲 酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙 酸甘油酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇；以及任选0 至20％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列的 抗粘附剂、抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇。
在期望第四层为另外扩散屏障的本发明的另一优选实施方案中，该层 包含1.0至5.0mg/cm2的量(根据聚合物或聚合物混合物的干物质计算)的选 自下列的聚合物： NE、乙基纤维素(N10、N20或N45)、 EMM 30D、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1 L 100)、聚(甲 基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2 S)和/或其混合物；30至300％的 量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物物质计)的选自下列的成孔剂： 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(例 如Kollidon 17)和 E(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨 基乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)；10至30％的量(w/w，以层的干燥聚合 物/聚合物混合物物质计)的选自下列的增塑剂：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬 酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、 邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇；以及任选0至20％的量(w/w，以层的干燥聚合物/聚合物-混合物 物质计)的选自下列的抗粘附剂、抗粘剂或助流剂：单硬脂酸甘油酯、滑石 或聚乙二醇。
优选地，若期望第四层作为另外扩散屏障，则该层包含选自下列的聚 合物：乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及聚(甲基丙烯酸，丙烯 酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)和/或其混合物，更优 选地选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1  L 100-55或 L 30D-55)和/或其混合物，且最优选地，该 聚合物为聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1 L 100-55或 L 30D-55)。
以起始芯的比表面积计，第四层的使用量在0.1至15mg/cm2，优选0.2 至12mg/cm2，更优选0.5至10mg/cm2，特别为0.7至8.0mg/cm2，更特别 为0.8至5.0mg/cm2的范围内。
根据优选实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的比表 面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.05至5.0mg/cm2的范围内；
-第一层：
在0.1至15mg/cm2的范围内；
-第二层：
在0.1至20mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.1至15mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.1至15mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.1至3.0mg/cm2的范围内；
-第一层：
在0.5至12mg/cm2的范围内；
-第二层：
在1至18mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.2至12mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.2至12mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.15至2.5mg/cm2的范围内；
-第一层：
在1至10mg/cm2的范围内；
-第二层：
在5至15mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.5至10mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.5至10mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.2至2.0mg/cm2的范围内；
-第一层：
在1.5至8mg/cm2的范围内；
-第二层：
在7至13mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.7至8mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.7至8mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.2至1.5mg/cm2的范围内；
-第一层：
在2至6mg/cm2的范围内；
-第二层：
在8至12mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.8至5mg/cm2的范围内；和
任选第四层：
在0.8至5mg/cm2的范围内。
根据另一优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯 的比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.05至30.0mg/cm2的范围内；
-第一层：
在0.1至15mg/cm2的范围内；
-第二层：
在0.1至20mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.1至15mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.1至15mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.1至20.0mg/cm2的范围内；
-第一层：
在0.5至12mg/cm2的范围内；
-第二层：
在1至18mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.2至12mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.2至12mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.15至15mg/cm2的范围内；
-第一层：
在1至10mg/cm2的范围内；
-第二层：
在5至15mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.5至10mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.5至10mg/cm2的范围内。
根据更优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.2至12mg/cm2的范围内；
-第一层：
在1.5至8mg/cm2的范围内；
-第二层：
在7至13mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.7至8mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.7至8mg/cm2的范围内。
根据最优选的实施方案，本发明控制释放系统的特征在于以起始芯的 比表面积计，所存在的所述层的使用量如下：
-任选(第一)隔离层：
在0.2至10mg/cm2的范围内；
-第一层：
在2至6mg/cm2的范围内；
-第二层：
在8至12mg/cm2的范围内；
-第三层：
在0.8至5mg/cm2的范围内；和
-任选第四层：
在0.8至5mg/cm2的范围内。
在另一优选实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层包 含下列各物，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至1.5mg/cm2范 围内的量使用的46至48.5％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素 N10)、46至48.5％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5) 和3-5.5％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第四层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量使用的86-88％(w/w) L 100-55、8-10％(w/w)滑石 和3-5％(w/w)柠檬酸三乙酯。
在另一优选的实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层 包含下列各物，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第二层隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的100％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例如羟 丙甲纤维素E5)；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5.0mg/cm2范 围内的量使用的86-88％(w/w) L 100-55、8-10％(w/w)滑 石和3-5％(w/w)柠檬酸三乙酯。
在另一优选实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层包 含下列各物质，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至1.5mg/cm2范 围内的量使用的46至48.5％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素 N10)、46至48.5％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5) 和3-5.5％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第四层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量使用的70-72％(w/w) L 100-55、15至20％(w/w) 羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5)、8-10％(w/w)滑石和 3-5％(w/w)柠檬酸三乙酯。
在另一优选的实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层 包含下列各物质，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第二层隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的100％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例如羟 丙甲纤维素E5)；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量包衣的70至72％(w/w) L 100-55、15至20％(w/w) 羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素E5)、8-10％(w/w)滑石和 3-5％(w/w)柠檬酸三乙酯。
在另一优选实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层包 含下列各物质，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至1.5mg/cm2范 围内的量使用的46至48.5％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素 N10)、46至48.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)和3-5.5％ (w/w)柠檬酸三乙酯；
-第四层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量使用的70-72％(w/w) L 100-55、15-20％(w/w)羟 丙基纤维素(例如Klucel EF)、8-10％滑石和3-5％(w/w)柠檬酸三乙 酯。
在另一优选实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层包 含下列各物质，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的48至50％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如Pharmacoat 603)、48至50％(w/w)滑石和0.1至1.5％消泡剂(例 如Dimeticon 350)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的82至84％(w/w)乙基纤维素(例如乙基纤维素N10)及 16至18％(w/w)柠檬酸三乙酯；
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第二层隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至1.5 mg/cm2范围内的量使用的100％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例如羟 丙甲纤维素E5)；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量使用的70至72％(w/w) L 100-55、15-20％(w/w) 羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、8-10％滑石和3-5％(w/w)柠檬酸三 乙酯。
在另一优选实施方案中，具有上述使用量的控制释放系统的所述层包 含下列各物质，优选地为由下列各物组成：
-任选(第一)隔离层：以起始芯的比表面积计，以0.2mg/cm2至10.0 mg/cm2范围内的量使用的95至100％(w/w)羟丙基甲基纤维素(例 如羟丙甲纤维素E5)和0至5％(w/w)；
-第一层：以起始芯的比表面积计，以2mg/cm2至6mg/cm2范围内 的量使用的62至86％(w/w)Eudragit RS、5至20％(w/w)柠檬酸 三乙酯、5至10％单硬脂酸甘油酯及4至8％硫酸钠。
-第二层：以起始芯的比表面积计，以8mg/cm2至12mg/cm2范围 内的量使用的13.5至15.5％(w/w)羟丙基纤维素(例如Klucel EF)、 72至75％(w/w)氟班色林及11-13％(w/w)滑石；
-第三层：以起始芯的比表面积计，以0.8mg/cm2至5mg/cm2范围 内的量使用的63至72％(w/w)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如 HP )、20-25％(w/w)聚维酮(例如Kollidon 17)、4-6％单硬脂酸 甘油酯及4-6％(w/w)柠檬酸三乙酯。
本发明的控制释放系统可根据常规方法制造。控制释放系统可通过下 文所述的以下方法制造。
含有pH值调节剂的片芯材料可(例如)包含所使用的具体pH值调节剂 的晶体，或更有利地为包含含有指定量pH值调节剂的具有所要尺寸的大体 上球形的颗粒，其可通过药物技术中已知并确立的方法来制造。具体地， 可通过碾盘法(pan method)于粒化板上或通过挤出/滚圆 (extrusion/spheronisation)法制造片芯材料。接着，可将如此获得的片芯材料 通过过筛分为具有所需直径的粒级。合适的片芯材料优选具有0.4至1.5 mm，优选0.6至0.8mm的平均直径。
随后，可将任选隔离层涂覆至片芯材料。此可通过常规方法，例如通 过在流化床中、包衣盘中或常规层包衣装置中，任选添加增塑剂、分离剂 和/或色素和/或其它合适的添加剂，使用水溶性、可药用聚合物的水溶液或 分散液来进行。若有必要，则可再次筛分产物。
其后，可涂覆第一层。此可在流化床中、包衣盘中或常规层包衣装置 中，任选添加合适的添加剂，通过常规方法，例如通过使用不溶于水、可 药用聚合物的溶液或分散液(水性或有机)来进行。若有必要，则可再次筛分 产物。
接着，可使用来自于优选含有粘合剂以及任选分散剂和/或其它添加剂 的溶液或分散液的氟班色林。在该步骤期间或之后通过干燥除去挥发性溶 剂或分散剂。用于本发明方法的溶剂或分散剂可为(例如)水、乙醇、异丙醇、 丙酮或这些溶剂彼此之间的混合物。可存在乳化剂或稳定剂，如鲸蜡醇、 壬苯醇醚100、油酸、聚山梨醇酯(聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、氢氧化 钠、月桂基硫酸钠、山梨酸等。
将氟班色林涂覆至片芯材料可在(例如)包衣盘、常规层包衣装置中通过 药物技术中已知且已确立的方法或通过流化床法来进行。接着可进行进一 步的筛分步骤。
随后可在第二层上提供另一任选(第二)隔离层。该隔离层的组成已经描 述。对于第一隔离层而言，该隔离层可另外地或替代性地存在。
然后，可通过药物技术中已知并确立的方法制备第三层。这可在流化 床中、包衣盘中或常规层包衣装置中，任选添加增塑剂和/或其它合适的添 加剂，通过常规方法，例如通过使用具有阴离子基团或不具有离子基团的 可药用聚合物的分散液来进行。若有必要，则可再次筛分产物。
为降低在转移至胶囊期间增加的任何磨损和/或增加存放期或为增加其 它扩散屏障，控制释放系统最终可以用优选具有常规药物成膜剂、增塑剂 及任选色素的涂层(即任选第四层)包衣。此可通过常规方法进行。
本发明的控制释放系统可具有任何合适的尺寸及形状，例如圆形、椭 圆形、多边形或枕形，且任选具有非功能性表面标记。
当使用具有0.4-1.5mm的平均直径的片芯材料时，上述方法制造(例如) 含有氟班色林的丸粒，接着可将所述丸粒包装至胶囊中。为此，可将若干 对应于所需剂量的这些单元在标准胶囊填充机中包装至胶囊中。合适的硬 胶囊包括(例如)硬明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬胶囊。或者， 可将这些单元与合适的粘合剂一起压制成可在胃中崩解释放所包衣丸粒的 片剂。
在提供片剂或胶囊的情况下，可将其包装于本领域中熟知的瓶或泡罩 中。在所述泡罩中其为由聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯制成的那些泡罩。亦可 能为铝泡罩。举例而言，瓶可由聚丙烯或聚乙烯制成。亦可能为其它常规 的包装材料。
可将例如以胶囊形式或另一合适的剂型存在的本发明控制释放系统伴 随提供相关资料(例如剂量及给药信息、禁忌症、注意事项、药物相互作用 及副反应)的包装插页包装于容器中。
附图说明
图1表示本发明的延迟释放系统的优选实施方案的图解说明；
图2a及图2b以图解形式表示本发明的延迟释放系统的优选实施方案 的功能；
图3表示说明用于制备本发明的延迟释放系统的优选实施方案的优选 方法的流程图；
图4及图5表示本发明的延迟释放制剂的体外溶出曲线；
图6表示本发明的控制释放系统的优选实施方案的剖面示意及放大图；
图7至图18表示说明用于制备本发明的控制释放系统的优选方法的流 程图；及
图19表示与一种未经改良的释放制剂相比本发明的三种不同的经改良 的释放制剂的体外溶出曲线的结果，如实施例2.4所更充分的描述。
图1表示本发明的延迟释放系统的优选实施方案的图解说明，其中剂 型包含呈氟班色林20形式的活性物质、至少一种pH-依赖性聚合物10、一 种或多种呈至少一种有机酸30形式的pH值调节剂及至少一种pH-非依赖 性聚合物40或基本上由其组成。为清楚起见，图1中省去添加剂。本发明 的延迟释放系统可被视为基质型系统，可将其定义为优选通过制片而固定 成规定形状的成分的经充分混合的复合物。尽管在给药后环境的pH值改 变，但成分的精细混合物提供含于其中的活性剂氟班色林20的延迟释放。
图2a及图2b以图解形式表示在经口服给药后本发明的延迟释放系统 的优选实施方案的功能。图2a说明低pH值介质，例如胃中的环境(pH值约 1.2)；且图2b说明较高pH值介质，例如在小肠(pH 5-8)、十二指肠(pH 4-6.4)、 空肠(pH 4-6.5)、回肠(pH 6.5-8)及结肠(pH 6-7.5)中。
“D”表示扩散层且“DS”表示药物物质，在本发明状况下为氟班色 林。通常，存在两种一般流向，一方面为扩散入本发明的延迟释放系统的 水性介质(亦即胃肠液)的流向；且另一方面为扩散出延迟释放系统的药物物 质的流向。药物物质的溶出通常为基质孔隙率(ε)及药物物质溶解度(L)的函 数。若基质孔隙率及药物物质的溶解度升高，则药物物质的溶出将增加。
在如图2a所示的低或酸性pH值介质(例如胃)中，药物物质具有高溶解 度，因此要求低孔隙率。pH-依赖性聚合物在低pH值下不可溶且表示对于 水性介质及药物物质的扩散屏障。存在的pH值调节剂在酸性pH值介质中 具有较少功效。
如图2b所示的较高pH值介质(例如肠)使药物物质氟班色林溶解度较 低。因此，在较高pH值介质中可溶的pH-依赖性聚合物引起基质系统的高 孔隙率，由此药物物质的释放将增加。另外，所存在的酸支持药物物质的 溶出。
因此，改变上述延迟释放基质系统的通常释放能力使得达到pH-依赖性 可溶药物物质的实际pH-非依赖性释放。
图3将在实施例中详细描述。
图4表示根据美国药典(United States Pharmacopeia)(USP)28第711章， 使用除溶出介质的组成及pH值(其在pH 1至pH 4之间变化)以外相同的条 件及设置所进行的实施例1b的体外溶出测试。在0.5、1、2、3、6、9、12、 15及18小时后采集样本。结果，两种溶解介质中所释放药物的平均量在所 有时间点均相当。
图5表示根据美国药典(USP)28第711章、使用除溶出介质的组成及 pH值(其在pH 1至pH 4之间变化)以外相同的条件及设置所进行的实施例 1e的体外溶解测试。在0.5、1、2、3、6、9、12、15及18小时后采集样本。 结果，两种溶出介质中所释放药物的平均量在所有时间点均相当。
图6表示本发明的控制释放系统的优选实施方案的剖面示意及放大图。 优选的珠粒形/球形芯部分10含有一种或多种可药用有机酸和/或碱和/或缓 冲液及任选的合适赋形剂或由其组成。其任选地随后以一层分隔芯10与其 后的层，所谓隔离层20。而隔离层20(或在无隔离层20的情况下的片芯材 料10)再由含有一种或多种水溶性聚合物及任选的赋形剂或由其组成的第 一层30所包围，在其上涂布活动物质层40，这两层优选也是球形，活性物 质层40本身由含有一种或多种在分子中无阳离子型基团的聚合物及任选的 赋形剂或由其组成的第三层50所包围，其上可提供一个或多个涂层60以 增加本发明的控制释放系统的耐磨性及存放期或控制低pH值(例如pH 1)下 活性成分的释放。
另外，本发明的控制释放系统的释放在图6中由胃液(pH值约1)示意 性地表示，例如流体渗入制剂(a)中，溶出例如可为弱碱的活性物质。活性 物质的释放速率接着由第四层(60)控制。移动至小肠中，pH值上升接近6， 由此对于此实施例，第四层将溶出。肠液将渗透入芯，由此所溶解的pH值 调节剂渗透层1(30)，其增强在受控pH值(B)下活性物质的溶出。最终，第 三层控制药物释放。
图7至图19将在实施例中详细描述。
本发明现将通过以下实施例加以说明。然而，应明确指出，实施例及 描述仅意欲作为说明而不应视为限制本发明。
实例1(本发明的延迟释放系统)
在下文中，例示性描述制备本发明的延迟释放系统的优选方法。然而， 该方法步骤不是为了限制。
以下方法步骤在图3所示的流程图中加以说明。
在以下实施例中制备本发明的延迟释放系统通常经过7个步骤：
步骤1)：制备预混合物；
步骤2)：制备压制用混合物；
步骤3)：制备滚筒压制；
步骤4)：制备混合物；
步骤5)：制备主混合物；
步骤6)：制备最终混合物；及
步骤7)：制备片剂。
这些步骤将在下文详细描述：
1.预混合物
将预筛分(筛尺寸0.5mm)的琥珀酸(100.00g)、羟丙甲纤维素(200.00g) 及微晶纤维素(215.00g)添加至活性物质氟班色林(200.00g)中且在常规掺合 器或混合器中混合5分钟。
2.压制用混合物
将预筛分(筛尺寸0.5mm)的草本来源的硬脂酸镁(5.00g)添加至上述步 骤1所获得的预混合物中且在常规渗合器或混合器中掺合3分钟。
3.滚筒压制
使上述步骤2所获得的混合物进行如本领域技术人员所知的滚筒压制 法步骤。
4.混合物
将微晶纤维素(215.00g)、 L 100-55(50.00g)及高分散性二氧 化硅(预筛分，筛尺寸0.5mm；5.00g)添加至步骤3所获得的经压制的混合 物中且掺合5分钟。随后，将所获得的混合物进行筛分(筛尺寸0.8mm)。
5.主混合物
将步骤4所获得的混合物再掺合5分钟。
6.最终混合物
将预筛分(筛尺寸0.5mm)的草本来源的硬脂酸镁(10.00g)添加至上述 步骤5所获得的主混合物中且掺合3分钟。
7.片剂
在合适的制片装置中压制如上述步骤6所获得的最终混合物以获得所 要片剂。按常规使用方法控制(In Process Control)(IPC)。
根据上述方法，可制备以下片剂：
实施例1a：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 100.000 微晶纤维素 215.000 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1b：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2208 100.000 微晶纤维素 215.000 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1c：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2208 100.000 微晶纤维素 115.000 酒石酸 100.000 富马酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1d：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 100.000 微晶纤维素 115.000 酒石酸 100.000 富马酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1e：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 100.000 羟丙甲纤维素2208 50.000 微晶纤维素 165.000 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1f：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2208 100.000 微晶纤维素 115.000 乳糖单水合物 100.000 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1g：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2910 200.000 微晶纤维素 90.000 琥珀酸 50.000 卡波姆941 50.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1h：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 200.000 微晶纤维素 90.000 琥珀酸 50.000 卡波姆941 50.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1i：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2910 100.000 羟丙基纤维素 100.000 微晶纤维素 90.000 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 50.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1j：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙甲纤维素2208 100.000 微晶纤维素 215.000 琥珀酸 50.000 藻酸钠 25.000 胶体无水二氧化硅 2.500 硬脂酸镁 7.500 合计 500.000
实施例1k：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 85.000 羟丙甲纤维素2208 42.500 微晶纤维素 117.750 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 胶体无水二氧化硅 2.125 硬脂酸镁 6.375 合计 425.000
实施例1l：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 85.000 甲基纤维素 42.500 微晶纤维素 117.750 琥珀酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 胶体无水二氧化硅 2.125 硬脂酸镁 6.375 合计 425.000
实施例1m：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 85.000 甲基纤维素 42.500 微晶纤维素 117.750 酒石酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 胶体无水二氧化硅 2.125 硬脂酸镁 6.375 合计 425.000
实施例1n：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 100.000 羟丙基纤维素 85.000 羟丙甲纤维素2208 42.500 微晶纤维素 117.750 酒石酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 胶体无水二氧化硅 2.125 硬脂酸镁 6.375 合计 425.000
实施例1o：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 75.000 羟丙甲纤维素2208 75.000 微晶纤维素 161.250 琥珀酸 37.500 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 18.750 胶体无水二氧化硅 1.875 硬脂酸镁 5.625 第一层 375.000 微粉化氟班色林 25.000 经精细筛分的乳糖 71.720 微晶纤维素 23.905 羟丙甲纤维素2910 1.250 交联羧甲纤维素钠 2.500 硬脂酸镁 0.625 第二层 125.000 合计 500.000
实施例1p：
  成分 [毫克/片] 微粉化氟班色林 75.000 羟丙基纤维素 75.000 羟丙甲纤维素2208 37.500 微晶纤维素 123.750 琥珀酸 37.500 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 18.750 胶体无水二氧化硅 1.875 硬脂酸镁 5.625 第一层 375.000 微粉化氟班色林 25.000 经精细筛分的乳糖 71.720 微晶纤维素 23.905 羟丙甲纤维素2910 1.250 交联羧甲纤维素钠 2.500 硬脂酸镁 0.625 第二层 125.000 合计 500.000
实施例2(本发明的控制释放系统)
实施例2.1
下面示例性地描述了制造本发明控制释放系统的优选方法。然而，该 方法步骤不具有任何限制性特征。
在以下实施例中本发明控制释放系统的制备通常经6个步骤进行：
步骤a)：制备含有pH值调节剂的片芯材料；
步骤b)：制备第一层；
步骤c)：制备含有活性物质的第二层；
步骤d)：制备第三层；
步骤e)：制备第四层；和
步骤f)：包装至胶囊中。
所述步骤将在下面详细地加以描述：
步骤a)：
制备含有pH值调节剂的片芯材料
a1)在50℃下，在搅拌下将1重量份的阿拉伯胶溶解于4重量份的纯 水中，接着在搅拌下将5重量份的酒石酸溶解于此溶液中。
将8.3重量份的具有0.4至0.6mm的平均粒径的酒石酸晶体置于配备 有空气入口和排出口的合适的包衣装置中，且将容器设定为旋转。在空气 入口处，温度为60℃-80℃。将酒石酸晶体以间歇操作用酒石酸-阿拉伯胶溶 液喷雾，且以总共6.7重量份的粉末状酒石酸喷洒，从而产生大致上为球形 的颗粒。
接着在60℃-80℃的空气入口温度下，在旋转容器中将球形酒石酸片芯 材料干燥。
使用具有标称筛孔为0.6和0.8mm的穿孔板(perforated plate)的滚筒筛 分机(tumbler screening machine)将片芯材料分级。将0.6与0.8mm之间的产 物粒级用于随后的加工。
a2)隔离含有酒石酸的片芯材料
将0.5份羟丙甲纤维素溶解于10.1份96％乙醇中。此外，将0.5份滑石 与0.01份聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane)在搅拌下一起分散于羟丙甲 纤维素/乙醇溶液中。在流化床加工设备中将此隔离分散液喷雾于酒石酸芯 (a1)上，在35℃-40℃的空气入口温度下通过床下喷雾法(under-bed spraying method)用羟丙甲纤维素/滑石分散液喷雾21重量份的含有酒石酸的片芯材 料。接着将经隔离的含有酒石酸的片芯材料在循环空气干燥器中于40℃下 干燥8小时。为了除去结块，通过标称筛孔为1.0mm的筛来筛分经干燥隔 离的含有酒石酸的片芯材料。该粒级的材料(颗粒尺寸小于1mm)进一步加 工。
其它步骤b)至f)在图7至图11中所显示的流程图加以说明。
步骤b)：
制备第一层
如图7所示，可以从如上所述制备的片芯材料(例如含有酒石酸的片芯 材料)开始，随后如下制备第一层：
1.制备色淀溶液(lake solution)
将异丙醇(4730.00g)装入合适的反应容器中，且接着分批添加柠檬酸三 乙酯(45.00g)及N10型乙基纤维素(225.00g)，并将其在搅拌下分散于此溶 液中。在室温下将溶液搅拌过夜。获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将所获得的色淀溶液喷雾至1500g酒石酸起始丸粒上(经隔离)。 为此目的，将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在 约45℃的空气入口温度下，以连续操作将酒石酸丸粒用色淀溶液喷雾，从 而产生大致上为球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量       100m3/小时
喷雾速率         2-18g/分钟
喷雾压力         0.6巴
微环境           0.2巴
喷嘴直径         1.2mm
喷雾时间         约7小时
产物温度         30-40℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.0mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤c)
制备含有活性物质的第二层
1.制备色淀溶液
如图8中所示，将异丙醇(1360.00g)装入合适的反应容器中，且接着将 Klucel EF(粘合剂，50.00g)、分批添加的氟班色林(250.00g)和滑石(40.00g) 在搅拌下分散在该溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将色淀溶液喷雾在778g步骤b)中所获得的产物上。为此目的，将 产物置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在约25℃的空气 入口温度下，以连续操作将产物用色淀溶液喷雾并喷洒(sprinkled)，产生大 致上为球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量        100m3/小时
喷雾速率          1-10g/分钟
喷雾压力          0.6巴
微环境            0.2巴
喷嘴直径          1.2mm
喷雾时间          约5小时
产物温度          20-25℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤d)
制备第三层
1.制备色淀溶液
如图9中所示，将异丙醇(421.70g)装入合适的反应容器中，且接着分 批添加纯水(74.42g)、柠檬酸三乙酯(1.65g)、N10型乙基纤维素(16.50g)和 羟丙甲纤维素(Methocel E5，16.50g)，并将其在搅拌下分散于该溶液中。在 室温下将该溶液搅拌过夜。获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将色淀溶液喷雾于1100g步骤c)中所获得的产物上。为此目的， 将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在约35℃的空 气入口温度下，以连续操作将产物用色淀溶液喷雾并喷洒，产生大致上为 球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量        70m3/小时
喷雾速率          2-6g/分钟
喷雾压力          0.6巴
微环境          0.2巴
喷嘴直径        1.2mm
喷雾时间        约4小时
产物温度        30-35℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤e)
制备第四层
1.制备色淀溶液
如图10中所示，将异丙醇(341.36g)装入合适的反应容器中，且接着分 批添加柠檬酸三乙酯(1.25g)、 L 100-55(25.00g)和纯水(46.550g)， 并将其在搅拌下分散于此溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。获得色淀 溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将滑石(2.50g)悬浮于色淀溶液中，随后将其喷雾至1000.0g步骤 d)中所获得的产物上。为此目的，将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合 适的包衣装置中。在约35℃的空气入口温度下，以连续操作将产物用色淀 溶液喷雾并喷洒，产生大致上为球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量        70m3/小时
喷雾速率          2-6g/分钟
喷雾压力          0.6巴
微环境            0.2巴
喷嘴直径          1.2mm
喷雾时间          约3小时
产物温度          30-35℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于25℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤f)
包装至胶囊中
如图11中所示，将一定量的含有活性物质的丸粒与滑石混合，获得最 终混合物，随后使用胶囊填充机将其包装于规格胶囊(如0号规格硬明胶胶 囊)中。
在任何步骤期间或之后，采用常用的Internal Process Controls(IPC)。
实施例2.2
在以下实施例中本发明控制释放系统的制备通常经6个步骤进行：
步骤a)：制备含有pH值调节剂的片芯材料；
步骤b)：制备第一层；
步骤c)：制备含有氟班色林的第二层；
步骤d)：制备隔离层；
步骤e)：制备第三层；且
步骤f)：包装至胶囊中。
如以上实施例1中所述进行相同制备步骤a)、b)和c)。接着继续进行 如下步骤：
步骤d)
隔离层
1.制备色淀溶液
如图12中所示，将纯水(466.88g)装入合适的反应容器中，且接着在 70至75℃的温度下分批添加羟丙甲纤维素(Methocel E5)(22.00g)，并将其 在搅拌下分散于此溶液中。将溶液冷却，并将其在室温下搅拌过夜。获得 色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将色淀溶液喷雾于1100.0g步骤c)中所获得的产物上。为此目的， 将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在约40℃的空 气入口温度下，以连续操作将产物用色淀溶液喷雾并喷洒，产生大致上为 球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量       70m3/小时
喷雾速率         1-6g/分钟
喷雾压力         0.6巴
微环境           0.2巴
喷嘴直径         1.2mm
喷雾时间         约3小时
产物温度         30-35℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤e)
制备第三层
1.制备色淀溶液
如图13中所示，将异丙醇(341.36g)装入合适的反应容器中，且接着分 批添加柠檬酸三乙酯(1.25g)、 L 100-55(25.00g)和纯水(46.55g)， 并将其在搅拌下分散于此溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。获得色淀 溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将滑石(2.50g)悬浮于色淀溶液中，随后将其喷雾至1000.0g步骤 d)中所获得的产物上。为此目的，将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合 适的包衣装置中。在约35℃的空气入口温度下，以连续操作将产物用色淀 溶液喷雾并喷洒，产生大致上为球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量        70m3/小时
喷雾速率          2-6g/分钟
喷雾压力          0.6巴
微环境            0.2巴
喷嘴直径          1.2mm
喷雾时间          约3小时
产物温度          30-35℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于25℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤f)
包装至胶囊中
如图14中所说明，将一定量的含有活性物质的丸粒与滑石混合，获得 最终混合物，随后使用胶囊填充机将其包装于规格胶囊(如0号规格硬明胶 胶囊)中。
在任何步骤期间或之后，采用常用的Internal Process Controls(IPC)。
实施例2.3
以下示例性地描述制造本发明控制释放系统的优选方法。然而，该方 法步骤不具有任何限制性特征。
在以下实施例中本发明控制释放系统的制备通常经6个步骤进行：
步骤a)：制备含有pH值调节剂的片芯材料；
步骤b)：制备第一层；
步骤c)：制备含有活性物质的第二层；
步骤d)：制备第三层；
步骤e)：包装至胶囊中。
所述步骤将在下面详细地加以描述：
步骤a)
制备含有pH值调节剂的片芯材料
a1)在50℃下，在搅拌下将1重量份的阿拉伯胶溶解于4重量份的纯 水中，接着在搅拌下将5重量份的酒石酸溶解于此溶液中。
将8.3重量份的具有0.4至0.6mm的平均粒径的酒石酸晶体置于配备 有空气入口和排出口的合适的包衣装置中，且将容器设定为旋转。在空气 入口处，温度为60℃-80℃。将酒石酸晶体以间歇操作通过酒石酸-阿拉伯胶 溶液喷雾，且以总共6.7重量份的粉末状酒石酸喷洒，从而产生大致上为球 形的颗粒。
接着在60℃-80℃的空气入口温度下，在旋转容器中将球形酒石酸片芯 材料干燥。
使用具有标称筛孔为0.6和0.8mm的穿孔板的滚筒筛分机将片芯材料 分级。将0.6与0.8mm之间的产物粒级用于随后的加工。
a2)隔离含有酒石酸的片芯材料
在90℃下，将1份羟丙甲纤维素分散于9份水中，且通过搅拌使其进 一步溶解，将分散液冷却至20℃。在流化床加工设备中，将此隔离溶液喷 雾于酒石酸芯(a1)上，在45℃-49℃的空气入口温度下，通过Wurster喷雾法 用羟丙甲纤维素溶液喷雾1重量份的含有酒石酸的片芯材料。接着将经隔 离的含有酒石酸的片芯材料在循环空气干燥器中于40℃下干燥12小时。为 除去结块，通过标称筛孔为1.0mm的筛来筛分经干燥隔离的含有酒石酸的 片芯材料。将该粒级的材料(颗粒尺寸小于1mm)进一步加工。
其它步骤b)至e)在图15至图19中所显示的流程图中加以示例性地说 明。
步骤b)：
制备第一层
如图15所示，可以从如上所述制备的片芯材料(例如含有酒石酸的片芯 材料)开始，随后如下制备第一层：
1.制备色淀溶液
将纯水(1385.71g)装入合适的反应容器中，且接着分批添加柠檬酸三乙 酯(10.00g)、单硬脂酸甘油酯(10.00g)、硫酸钠(8.83g)和Eudragit RS 30 D (666.67g)，并将其在搅拌下分散于此溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。 获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将所获得的色淀溶液喷雾至1000g酒石酸起始的丸粒上(经隔离)。 为此目的，将丸粒置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在 约40-48℃的空气入口温度下，以连续操作将酒石酸丸粒用色淀溶液喷雾， 从而产生大致上为球形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量         90m3/小时
喷雾速率           2-10g/分钟
喷雾压力        1.2巴
喷嘴直径        1.0mm
喷雾时间        约7小时
产物温度        30-35℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 24小时。使用具有标称筛孔为1.0mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤c)
制备含有活性物质的第二层
1.制备色淀溶液
如图12中所示，将异丙醇(1360.00g)装入合适的反应容器中，且接着 将Klucel EF(粘合剂，50.00g)、分批添加的氟班色林(250.00g)和滑石(40.00 g)在搅拌下分散于此溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将色淀溶液喷雾于778g步骤b)中所获得的产物上。为此目的，将 产物置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在约25℃的空气 入口温度下，以连续操作将产物用色淀溶液喷雾并喷洒，产生大致上为球 形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量       100m3/小时
喷雾速率         1-10g/分钟
喷雾压力         0.6巴
微环境           0.2巴
喷嘴直径         1.2mm
喷雾时间         约5小时
产物温度         20-25℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤d)
制备第三层
1.制备色淀溶液
如图17中所示，将异丙醇(33.09g)装入合适的反应容器中，且接着分 批添加纯水(7.79g)、柠檬酸三乙酯(0.12g)、单硬脂酸甘油酯(0.12g)、HP  (1.80g)及Kollidon (0.60g)，并将其在搅拌下分散于此溶液中。在室温 下将该溶液搅拌过夜。获得色淀溶液。
2.喷雾所获得的色淀溶液
接着将色淀溶液喷雾于30g步骤c)中所获得的产物上。为此目的，将 丸粒置于配备有空气入口和排出口的合适的包衣装置中。在约35℃的空气 入口温度下，以连续操作将产物用色淀溶液喷雾并喷洒，产生大致上为球 形的颗粒。使用以下条件：
入口空气量        500毫巴
喷雾速率          0.3-0.5g/分钟
喷雾压力          0.8巴
喷嘴直径          0.3mm
喷雾时间          约2小时
产物温度          22-28℃
接着将所获得的基本上为球形的产物在合适干燥装置中于40℃下干燥 12小时。使用具有标称筛孔为1.25mm的穿孔板的合适筛分机将产物分级。
步骤e)
包装至胶囊中
如图11中所示，将一定量的含有活性物质的丸粒与滑石混合，获得最 终混合物，随后使用胶囊填充机将其包装于规格胶囊(如0号规格硬明胶胶 囊)中。
在任何步骤期间或之后，采用常用的Internal Process Controls(IPC)。
实施例3
评估实施例1a、1k、2.1、2.2、2.3中的每一个的经改良的释放制剂的 溶出概况且与如WO 03-097058所述的即刻释放制剂(实施例3)进行比较。
在配备有pH值传感器及滴定装置的装置2(USP 30)中进行溶出测试。 将药品置放于具有550ml下层磷酸盐缓冲水相的两相溶出介质中，该下层 磷酸盐缓冲水相被100ml正辛醇的上层亲脂相覆盖以促进整个溶解测试中 亲脂相中的下沉(sink)条件。在37℃及50rpm下在装置2溶出容器中进行 24小时在测试装置中的药物释放。对于每一相使用UV-DAD分光光度计在 线进行药物释放的定量。在溶解测试期间，在3个阶段使用合适的滴定系 统调整pH值：阶段1 pH 2(1小时)，阶段2 pH 5.5(2+2小时)，阶段3 pH 6.8 (19小时)。使用5M氢氧化钠溶液进行pH值调节。为测试药品在pH 5.5 下与所掺入的pH值调节剂组合时释放活性成分的能力，2小时后将阶段2 中下降的pH值(pH值<5.5)再调节至初始值。所有溶出概况展现水相及有机 相共同溶出全部药物。
数据表示于图19中。在pH值为2的第一小时中，此时活性成分显示 良好溶解度，所有实施例证明防止剂量下降。相反，IR片剂在历时1小时 的pH值为2的第一阶段在20分钟内释放全部剂量。在第二阶段(pH 5.5)开 始时，在pH 2下(阶段1)溶解于水相中的活性成分吸收至辛醇相中并不完 全，由此于水相中溶出的活性成分部分易于在pH从2至5.5的变化下沉淀。 在经组合的溶出/吸收测试中对于IR片剂的这种现象很明显，然而，对于IR 片剂并不具有体内相关性，这是由于IR片剂的AUC是在胃中的低pH值下 早期药物释放所决定。相反，有利的经改良的释放制剂显示，尤其在pH值 (5.5-6.8)下由原型控制各种药物的释放速率，其中在该pH值下活性成分的 水溶性差。
实施例4
在健康人志愿者中进行体内研究以通过与如WO 03/097058所公开的 即刻释放氟班色林片剂(氟班色林IR片剂100mg)(实施例3)的参考治疗相 比，在禁食状态下评估配制成实施例1b、2.1及2.2的控制或延迟释放系统 的氟班色林的生物利用度及在高脂肪/高热量膳食后评估配制成实施例1b 及2.1的控制或延迟释放系统的氟班色林的生物利用度。
该研究遵循开放标记、六项(6-way)、随机交叉设计且在21至50岁年 龄范围内的健康男性及女性受试者中进行。
在研究过程中受试者接收六项治疗中的一项，该研究以单一中心进行。 登记总共24名受试者。使受试者禁食过夜且接着给予100mg口服剂量的 氟班色林或其在摄取高脂肪/高热量标准早餐后立即接收单一口服剂量的 100mg氟班色林。经72小时采集一系列血液样品用于描绘控制释放概况。 在同一72小时期间记录不良事件。
血浆氟班色林浓度由HPLC-MS/MS方法定量，实验的检测限范围为1 至1000ng/ml。所有试验满足校正标准及质量控制的生物分析接受标准。
通过无房室方法、使用非线性回归程序WinNonlinTM(Prpfessional，5.0.1 版，Pharsight Corporation，Mountain View，California)来评估氟班色林的药 代动力学参数。个体血浆浓度数据及来自每一受试者采集的实际时间点的 血液用于分析。在早期时间点低于定量下限的血浆浓度设定为零，而最后 时期的那些血浆浓度从分析中排除。
结果：
在将实施例1b的100mg氟班色林向禁食状态下(N＝24)及在刚刚膳食 后(N＝24)的健康男性及女性志愿者单一给药后，达到70ng/mL及189ng/mL 的最大氟班色林血浆浓度。在禁食及进食给药后相应的全身暴露分别为 1540ng·h/mL及2380ng·h/mL。
与禁食后给药即刻释放片剂100mg氟班色林(最大血浆浓度为425 ng/mL，且总全身暴露为2130ng·h/mL)相比，所报导的镇静不良事件显著降 低。在以实施例2.2的100mg氟班色林向禁食状态下(N＝24)的健康男性及 女性志愿者单一给药后获得类似结果，其中达到121ng/mL的最大氟班色林 血浆浓度。相应的全身暴露为1670ng·h/mL。再次，与禁食给药100mg氟 班色林相比，所报导的镇静不良事件显著降低。且在以实施例2.1的100mg 氟班色林向禁食状态下(N＝24)及在刚刚膳食后(N＝24)的健康男性及女性志 愿者单一给药后，达到53ng/mL的最大氟班色林血浆浓度。禁食及进食给 药后的相应全身暴露分别为546ng·h/mL及629ng·h/mL，其与以即刻释放片 剂禁食给药100mg氟班色林相比，所报导的镇静不良事件显著降低。