专利汇可以提供新型哌啶衍生物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的哌啶衍 生物 及其通式I的相关化合物以及它们在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种那些通式1化合物的药物组合物,并特别涉及它们作为神经 激素 的拮 抗体 的用途,具体作为尿压素II拮抗体的用途。,下面是新型哌啶衍生物专利的具体信息内容。
1.通式1化合物
通式1
其中:
Py表示在2位被-NR1R2,单取代的吡啶-4-基;在2位被-NR1R2以及在6位 被低级烷基或芳基-低级烷基双取代的吡啶-4-基;未取代的喹啉-4-基;在2 位被低级烷基单取代的喹啉-4-基;在2位被低级烷基以及在6、7或8位被卤 素、低级烷基或芳基-低级烷基二取代的喹啉-4-基;
X表示R3R4NCO-;
R1和R2独立地表示氢;低级烷基;或芳基-低级烷基;
R3和R4独立地表示氢;低级烷基;芳基;芳基-低级烷基;被芳基二取代的 低级烷基;或与R3和R4所连接的氮原子一起作为环原子形成吡咯烷、哌啶或吗 啉环;
以及光学纯的对映体或非对映体、对映体或非对映体的混合物、非对映的消 旋物、和非对映的消旋物的混合物;以及它们的药学上可接受的盐、溶剂配合物 和形态学形式。
2.通式1的化合物,其中X表示芳基-NR4CO-或芳基-低级烷基-NR4CO-, 并且R4和Py具有通式1中所给出的含义。
3.通式1的化合物,其中Py表示未取代的喹啉-4-基或在2位被低级烷 基单取代的喹啉-4-基,并且X具有通式1中所给出的含义。
4.通式1的化合物,其中Py表示在2位被R1R2N-取代的喹啉-4-基,并 且其中R1表示芳基-低级烷基、R2表示低级烷基、X具有通式I所给出的含义。
5.通式1的化合物为其中Py表示在2位被R1R2N-取代的喹啉-4-基,并 且其中R1表示氢、R2和X具有通式I所给出的含义。
6.通式1的化合物,其中X表示芳基-NR4CO-或芳基-低级烷基-NR4CO-、 Py表示未取代的喹啉-4-基或在2位被低级烷基单取代的喹啉-4-基、并且 R4具有通式I所给出的含义。
7.通式1的化合物,其中X表示芳基-NR4CO-或芳基-低级烷基-NR4CO-、 Py表示在2位被R1R2N-取代的吡啶-4-基的化合物,其中R1表示芳基-低级烷 基并且R2表示低级烷基,并且R4具有通式1所给出的含义。
8.通式1的化合物为其中X表示芳基-NR4CO-或芳基-低级烷基-NR4CO-、 Py表示在2位被R1R2N-取代的吡啶-4-基,其中R1表示氢,并且R2和R4具有 通式1所给出的含义。
9.如权利要求1~8任一项所述的化合物,其选自如下化合物所组成的组:
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸甲 基-苯基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸萘 -2-基酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸萘 -1-基酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸苯 甲基酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸苯 乙基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸苯 甲基-甲基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸甲 基-苯乙基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸(4 -苯基-丁基)-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸苯 甲基-苯基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸(3 -氯-苯基)-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸(2 -氯-苯基)-甲基-酰胺
1-{2-[3-(4-苯甲基-哌啶-1-羰基)-哌啶基-1-基]-乙基}-3- (2-甲基-喹啉-4-基)-脲
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸苯 甲基-苯乙基-酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸4 -溴-苯甲基酰胺
1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-3-羧酸(3 -苯基-丙基)-酰胺
1-[2-(3-喹啉-4-基-脲基)-乙基]-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺
10.一种药物组合物,其包含如权利要求1~9任一项所述的化合物和常见的 载体材料和辅助剂,其用于治疗与尿压素II或尿压素II受体的调节异常相关的病 症、或者与血管或心肌功能障碍相关的病症,所述的病症包括:高血压、动脉粥 样硬化、咽痛或心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心脏心律不齐、肾缺 血、习惯性的肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、麻痹性痴呆、偏头痛、 蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织疾病、肝硬 化、哮喘、慢性阻塞性肺病、高空肺水肿、雷诺氏(Raynaud’s)综合症、门静脉 高压症、甲状腺功能障碍、肺水肿、肺性高血压症、或肺纤维化。
11.一种药物组合物,包含如权利要求1~9任一项所述的化合物以及常见的 载体材料和辅助剂,其用于包括如下疾病的治疗:气囊或支架血管成形术后的再 狭窄、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、 哮喘、革兰氏阴性败血病、休克、镰刀形红细胞贫血病、镰状细胞急性胸综合症、 血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼的治疗,糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官 移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿滋 海默(Alzheimer)病、焦虑症、强迫观念与行为疾病、癫痫患者癫痫发作、紧张 症、抑郁症、麻痹性痴呆、神经性肌肉障碍、神经变性的疾病。
12.如权利要求1~9任一项所述的化合物与其他的药学活性物质结合用于治 疗包括下述疾病的用途:高血压、动脉粥样硬化、咽痛或心肌缺血、充血性心力 衰竭、心功能不全、心律不齐、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、 脑缺血、麻痹性痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿 病性肾病、结缔组织疾病、肝硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病高空肺水肿、雷诺氏 (Raynaud’s)综合症、门静脉高压症、甲状腺功能障碍、肺水肿、肺性高血压症、 或肺纤维化、气囊或支架血管成形术后的再狭窄、癌症、前列腺肥大、勃起功能 障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血病、休克、镰 刀形红细胞贫血病、镰状细胞急性胸综合症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼的 治疗,糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗 的并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿滋海默(Alzheimer)病、焦虑症、强 迫观念与行为疾病、癫痫发作、紧张症、抑郁症、麻痹性痴呆、神经性肌肉障碍、 或神经变性的疾病。
13.如权利要求1~9任一项所述的化合物与其他的药学活性物质结合的用 途,所述药物活性物质包括:ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受 体拮抗体、抗利尿激素拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂、 抗利尿激素拮抗剂、TNFα拮抗剂、或者过氧化氢酶增殖子活化剂受体调节剂。
14.一种通过服用权利要求10和11任一项所述的药物组合物以治疗遭受如 权利要求10~13任一项所述的病症的病人的方法。
本发明涉及通式1的新的3-(哌啶基-烷基-脲基)-喹啉衍生物及其在 药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包 含一种或多种通式1化合物的药物组合物,并特别涉及它们作为神经激素的拮抗 体的用途。
技术背景
尿压素II是一种被认为是最聚潜力的已知血管收缩剂的11-氨基酸环肽神经 激素,并且效力高达内皮素-1的28倍以上。尿压素II的作用是通过G蛋白- 偶联受体,即UT受体(又称为GPR14或SENR),的活化来介导的(Ames RS 等,“Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14”,Nature(1999)401,282-6。Mori M.,Sugo T.,Abe M.,Shimomura Y.,Kurihara M.,Kitada C.,Kikuchi K.,Shintani Y.,Kurokawa T.,Onda H., Nishimura O.,Fujino M.,“Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor,SENR(GPR14)”,Biochem.Biophys.Res. Commun.,(1999)265,123-9。Liu Q.,Pong SS.,Zeng Z.等,“Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,(1999)266,174-178。)。尿压 素II及其受体被保存在从进化上讲相对疏远的各个物种之中,并对该系统显示出 重要的生理作用(Bern HA,Pearson D.,Larson BA.,Nishioka RS.,“Neurohormones from fish tails:the caudal neurosecretory system.I.Urophysiology and the caudal neurosecretory system offishes”,Recent Prog.Horm.Res.(1985)41,533-552)。 在广盐性鱼类中,尿压素II具有一种渗透调节作用,并且在哺乳动物尿压素II 发挥潜在的和复合的血液动力学作用。对尿压素II的响应依赖于所研究的解剖组 织来源和组织的种属。(Douglas SA,Sulpizio AC,Piercy V,Sarau HM,Ames RS, Aiyar NV,Ohlstein EH,Willette RN.,“Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat,mouse,dog,pig,marmoset and cynomolgus monkey”Br.J.Pharmacol.(2000)131,1262-1274。Douglas,SA, Ashton DJ,Sauermelch CF,Coatney RW,Ohlstein DH,Ruffolo MR,Ohlstein EH, Aiyar NV,Willette R,“Human urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat,mouse,dog and primate”,J.Cardiovasc. Pharmacol.(2000)36,Suppl 1:S163-6)。
和其他的神经激素一样,尿压素II除了具有血管作用特性之外,还具有生长 刺激和致纤维化作用。尿压素II提高了平滑肌细胞增殖,并刺激了胶原合成 (Tzandis A等,“Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q-and Ras-dependent pathways”,J.Am.Coll.Cardiol.(2001)37,164A。Zou Y,Nagai R和Yamazaki T,“Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats”,FEBS Lett(2001)508,57-60)。尿压素II对激素的释放进行 调节(Silvestre RA等,“Inhibition of insulin release by urotensin II-a study on the perfused rat pancreas”,Horm Metab Res(2001)33,379-81)。尿压素II对 心房和心室肌细胞具有直接的作用。(Russell FD,Molenaar P和O’Brien DM, “Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro”,Br.J.Pharmacol. (2001)132,5-9)。尿压素II是通过癌细胞产生的,并且其受体也是在这些 细胞表达的。(Takahashi K等,“Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells”,Peptides(2001)22, 1175-9;Takahashi K等,“Expression of urotensin II and its receptor in adrenal tumors and stimulation of 淍亡 of cultured tumor cells by urotensin II”,Peptides (2003)24,301-306;Shenouda S等,“Localization of urotensin-II immunoreactivity in normal human kidneys and renal carcinoma”,J Histochem Cytochem(2002)50,885-889)。尿压素II及其受体发现于脊髓和脑组织中, 并且在老鼠中的尿压素II脑室间浸渍导致行为变化(Gartlon J等,“Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats”,Psychopharmacology(Berlin) (2001)155,426-33)。
尿压素II的调节异常与人类的疾病相关。在高血压病人、心力衰竭病人、糖 尿病病人、和等待肾移植的病人中可以检测到升高了的尿压素II的循环水平 (Totsune K等,“Role of urotensin II in patients on dialysis”,Lancet(2001) 358,810-1;Totsune K等,“Increased plasma urotensin II levels in patients with diabetes mellitus”,Clin Sci(2003)104,1-5;Heller J等,“Increased urotensin II plasma levels in patients with cirrhosis and portal hypertension”,J Hepatol(2002) 37,767-772)。
预期具有阻滞尿压素II的作用的能力的物质能够以用于各种疾病的治疗中。 WO2001/45694、WO2002/78641、WO2002/78707、WO2002/79155、WO2002/79188、 WO2002/89740、WO2002/89785、WO2002/89792、WO2002/89793、WO2002/90337、 WO2002/90348和WO2002/90353揭露某些作为尿压素II受体拮抗体的磺酰胺, 及其用于治疗与尿压素II失调现象相关的疾病的用途。WO2001/45700和 WO2001/45711公开了某些作为尿压素II受体拮抗体的吡咯烷或哌啶,及其用于 治疗与尿压素II失调现象相关的疾病的用途。这些衍生物与本发明的化合物的区 别在于它们并不包括带有4-哌啶类残基(moiety)的脲衍生物。WO2002/047456 和WO2002/47687公开了某些作为尿压素II受体拮抗体的2-氨基-喹啉,及其 用于治疗与尿压素II失调现象相关的疾病的用途。WO2002/058702公开了某些作 为尿压素II受体拮抗体的2-氨基喹啉,及其用于治疗与尿压素II失调现象的疾 病的用途。这些衍生物与本发明的化合物的区别在于它们在喹啉环的4-位并不 带有一个取代的脲官能团。WO2001/66143公开了某些作为尿压素II受体拮抗体 的2,3-氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-胺衍生物,WO2002/00606公开了某些 用作尿压素II受体拮抗体的联苯化合物,并且WO2002/02530也公开了某些用 作尿压素II受体拮抗体的化合物,WO02/076979和WO03/048154公开了某些作 为尿压素II受体拮抗体的喹啉衍生物,及其用于治疗与尿压素II失调现象的疾病 的用途。
EP 428434公开了某些作为神经激肽和P物质拮抗剂的烷基脲基吡啶。 WO99/21835公开了某些作为H+-腺苷三磷酸酶和骨吸收抑制剂的脲基喹啉。 WO01/009088公开了作为CCR-3受体的抑制剂的杂芳基脲。JP-96/061621g公 开了某些所有这些脲基吡啶衍生物在它们的组成上不同于本发明的化合物。本发 明包括N-(2-(3-取代的哌啶-1-基-乙基)-N’-吡啶-4-基脲衍生物, 该衍生物是一种新型物质组合物,并且可以用作尿压素II受体拮抗剂。
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