本发明涉及吡唑并吡啶和吡咯并吡啶，含有它们的药物组合物，和 对需要其促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂活性的主体给药的方法。

CRF拮抗剂在USP 4605642和5063245中分别被提到为肽和吡唑啉 酮。CRF拮抗剂的重要性可参考，例如USP 5063245中的讨论，该文 献在此引入作为参考。CRF拮抗剂所具有的不同活性的最近的综述见 M.J.Owens等，Pharm.Rev.，Vol.43，P425至473(1991)，也在 此引入作为参考。基于在这些和其他文献中所述的研究，CRF拮抗剂 被相信在治疗广泛的与紧张有关的疾病方面有效，如抑郁，焦虑，头疼， 过敏性肠综合症，炎症，免疫抑制，阿尔兹海默氏病，胃肠道病，神经 性厌食症，出血性紧张，药物和酒精戒瘾综合症，药瘾和不育。

发明概述

本发明涉及如下通式化合物 和其药用酸加成盐，其中

A是N或-CR6；

B是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝CR2R12)R1，-NHCHR1R2， -OCHR1R2，-SCHR1R2，-CHR2OR12，-CHR2SR12，-C(S)R1或-C(O)R1；

R1是可以任选地被一个或两个独立地选自羟基，氟，氯，溴，碘， C1-C4烷氧基，-O-CO-(C1-C4烷基)，-O-CO-NH(C1 -C4烷基)，-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，- NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S (C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)，- NHCO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-CONH(C1 -C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，CN，NO2， -SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)的取代取代的C1- C6烷基，并且其中任何C1-C4烷基和C1-C6烷基可以任选地含有一 个碳-碳双键或叁键；

R2是C1-C12烷基，芳基，-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所说 的芳基是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基， 嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并 异噻唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，三唑基， 吡唑基，吡咯基，吲哚基，噁唑基，或苯并噁唑基；或3-至8-元环 烷基或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所说的具有至少4个环原子 的环烷基和所说的具有至少4个环原子的-(C1-C6亚烷基)环烷基 的环烷基部分的一个或两个环原子可以任选地被氧或硫原子或其中Z 为氢的N-Z代替；或C1-C4烷基，且其中各个所说的R2基团可以 任选地被一至三个独立地选自氯，氟，和C1-C4烷基的取代基，或被 一个选自溴，碘，C1-C6烷氧基，-O-CO-(C1-C6烷基)， -S(C1-C6烷基)，-COO(C1-C4烷基)，CN，NO2，- SO(C1-C4烷基)，和-SO2(C1-C4烷基)的取代基取代，其中 所说的C1-C12烷基和所说的(C1-C4亚烷基)芳基的C1-C4亚烷 基部分可以任选地含有一个碳-碳双键或叁键；

或-NR1R2形成饱和的5-至8-元杂环，或-CHR1R2形成5- 至8-元碳环，其中这些环可以任选地含有一个或两个碳-碳双键，或 其中这些环各自的一个或两个碳原子可以任选地被硫或氧原子代替；

R3是C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，-CH2OH，-CH2OCH3， -O(C1-C3烷基)，-S(C1-C3烷基)，-SO2(C1-C3烷 基)，其中所说的C1-C3烷基可以任选地含有一个碳-碳双键或叁键；

R4是C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，氨基， -NHCH3，-N(CH3)2，-CH2OH，-CH2OCH3，或-SOn(C1-C4 烷基)其中n等于0，1或2，氰基，羟基，-CO(C1-C4烷基)， -CHO，或-COO(C1-C4烷基)其中C1-C4烷基部分在前面的 R4中可以任选地含有一个碳-碳双键或叁键；

R5是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋 喃基，吡嗪基或苯并噻唑基，其中各个所说的R5基团的一个可以任选 地被一至三个独立地选自氟，氯，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取 代基，或被一个选自碘，羟基，溴，甲酰基，氰基，硝基，氨基，三氟 甲基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C6)(C1-C2烷基)， -COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-COOH， -SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， -SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)和- SO2(C1-C6烷基)，其中在前面的R5中各个所说的C1-C4烷基和 C1-C6烷基部分可以任选地被-个或三个氟原子取代；

R6是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，-CH2OH，-CH2OCH3， 或C1-C4烷氧基；

R7是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，-O(C1-C4烷基)， 氰基，-CH2OH，-CH2O(C1-C2烷基)，-CO(C1-C2烷基)， 或-COO(C1-C2烷基)；

R11是氢，羟基，氟，或甲氧基；而

R12是氢或C1-C4烷基；

条件是当A是N时，则：(a)B不是未取代的烷基；(b)R5 不是未取代的苯基；和(c)R3不是未取代的烷基。

本发明更具体的实施方案涉及式I化合物，其中B是-NR1R2， -NHCHR1R2，-CR1R2R11，-SCHR1R2，或-OCHR1R2；R1是C1- C4烷基，可以被任选地被一个羟基，氟或C1-C2烷氧基取代，并可以 任选地含有一个碳-碳双键或叁键；R2是苄基或C1-C6烷基，它可以 任选地含有一个碳-碳双键或叁键，其中所说的C1-C6烷基或所说的 苄基的苯基部分可以任选地被氟，C1-C2烷基，或C1-C2烷氧基取 代；和R11是氢或氟。

本发明其他更具体的实施方案涉及其中B是四氢呋喃基，四氢噻吩 基或噻唑烷基的式I化合物。

本发明其他更具体的实施方案涉及式I化合物，其中：(a)R1 和R2各自独立地为C1-C4烷基，它可以任选地被氟，C1-C2烷基或 C1-C2烷氧基取代，并可以任选地含有一个碳-碳双键或叁键；或 (b)R1是被羟基取代的C1-C4烷基。

本发明其他更具体的实施方案涉及式I化合物，其中：(a)R3 是甲基，氯，或甲氧基；(b)R4或R6各自独立地是氢，甲基，或氯， 且R4和R6不都是氢；和(c)R5是被两个或三个独立地选自氟，氯， 溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲基，可以任选地被-个羟基、C1-C4 烷氧基和氟取代的并可以任选地具有一个双键或叁键的C1-C6烷基， -(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)，C1-C3羟基烷基，羟基， 甲酰基，-COO(C1-C2烷基)，和-C(O)(C1-C4烷基)的取 代基取代的苯基。

本发明其他更具体的方案涉及式I化合物，其中R3是甲基，乙基， 卤素，甲氧基或甲硫基，R4是氢，C1-C3烷基，卤素，甲硫基，巯基 甲基，磺酰基甲基或甲氧基，而R5是取代的苯基，取代的吡啶基或取 代的嘧啶基。

本发明具体化合物的例子有：

丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基]乙胺；

3，6-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-1-(2，4，6- 三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4 -b]吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基丙基)胺；

4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6- 三甲基苯基)-1H-吡啶并[3，4-b]吡啶；

(1-乙基丙基)-[3，5，6-三甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基) -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]胺；

4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

4-(1-乙基丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和

4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基- 4-溴苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

其中R5被一个选自羟甲基，-CH2O(C1-C4烷基)和CH2OCF3的取代基取代的式I化合物也是CRF拮抗剂，并可以用于治疗在下面两 段所述的疾病。

本发明也涉及一种药物组合物，它可以用于治疗(a)其；台疗可受 拮抗的CRF促进或影响的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促进的疾 病，或(b)选自如下的疾病：炎症如风湿性关节炎和骨关节炎，疼 痛，气喘，牛皮癣和变态反应；广义的焦虑病；恐慌：恐惧症；肥胖- 强迫性疾病；伤后紧张疾病；由紧张诱发的睡眠失调；疼痛如纤维肌痛； 情绪失调如抑郁， 包括大抑郁，单发作抑郁，复发性抑郁，虐待儿童诱 发的抑郁，产后抑郁；心理沮丧；双向失调；循环性气质；疲劳综合症； 紧张诱发的头疼；癌症；过敏性肠综合症，克罗恩氏病；痉挛性结肠； 人体免疫缺乏病毒(HIV)感染；神经退变性疾病如阿尔兹海默氏病； 帕金森氏病和汉廷顿氏病；胃肠病；饮食失调如厌食和神经性贪食症； 出血性紧张；化学品依赖和毒瘾(例如，酒精，可卡因，海洛因，苯并 二氮杂，或其他药物依赖)；药物和酒精戒瘾综合症；紧张诱导的精 神病发作；甲状腺机能正常病综合症；不当的止泻激素综合症 (ADH)；肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经元损 伤(例如，大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤； 癫痫；发作；免疫机能障碍包括紧张诱发的免疫机能障碍(例如，猪紧 张综合症，牛航运热，马发作性纤维颤动，和由鸡分娩诱发的机能障碍， 羊偏航性紧张或狗的人-动物之间相关的紧张)；肌肉痉挛；小便失禁； 阿尔兹海默型老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和哺乳 动物(包括人)低血糖，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其 药用盐以及药用载体。

本发明进一步包括用于治疗以下疾病的方法：( a)可由拮抗的 CRF促进或影响的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促进的疾病，或 (b)选自如下的疾病：炎症如风湿性关节炎和骨关节炎，疼痛，气 喘，牛皮癣和变态反应；广义的焦虑病；恐慌；恐怖症；肥胖-强迫性 疾病；伤后紧张疾病；由紧张诱导的睡眠失调；痛觉如纤维肌痛；心境 失调如抑郁，包括大抑郁，单发作抑郁，复发性抑郁，虐待儿童诱发的 抑郁，和产后抑郁；心理沮丧；双向失调；循环性气质；疲劳综合症； 紧张诱发的头疼；癌症；过敏性大肠综合症，克罗恩氏病；痉挛性结肠； 人体免疫缺乏病毒(HIV)感染；神经变性疾病如阿尔兹海默氏病；帕 金森氏病和汉廷顿氏病；胃肠病；饮食失调如厌食和神经性贪食症；出 血性紧张；化学品依赖和毒瘾(例如，酒精，可卡因，海洛因，苯并二 氮杂，或其他药物依赖)；药物和酒精戒除综合症；紧张诱导的精神 病发作；甲状腺机能正常病综合症；不当的止泻激素综合症(ADH)； 肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经元损伤(例如，大 脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；发作； 免疫机能障碍包括紧张诱发的免疫机能障碍(例如，猪紧张综合症，牛 航运热，马发作性纤维颤动，和由鸡分娩诱发的机能障碍，羊偏航性紧 张或狗的人-动物之间相关的紧张)；肌肉痉挛；小便失禁；阿尔兹海 默型老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和哺乳动物(包 括人)低血糖，所述方法包括对需要这类治疗的主体施用有效量的式I 化合物或其药用盐。

本发明进一步包括下式的中间体化合物 其中D是氯，羟基或氰基，R19是甲基，乙基或氯，而A，R4，R5和 R7如前参考式I定义。

发明详述

本文所用的，除非另外说明，术语“C1-C6烷基”指一至六个碳 原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，异丙基，叔丁基或己基。

当提到含有一或两个O，S或N-Z的3-至8-元环烷基时， 应该理解氧和硫环原子是互相不相邻的。具有O和N的六元环烷基的 例子是吗啉基。

当R2或R5是杂环基时，这类基团的连接点是通过碳原子。

当本文中提到在R1，R2和R3的定义中“可含有一个双键或叁键” 的C1-C4烷基或C1-C6烷基时，应该理解至少两个碳原子存在于烷 基中。

本文所用的，除非另外指明，术语“卤代”，“卤素”和“Hal” 指氟，氯，溴或碘。

式I和II化合物可含有手性中心，因而很多存在不同的对映异构形 式。本发明涉及式I和II化合物的所有光学异构体和立体异构体，并涉 及其混合物。

其中B是-NR1R2，-NHCR1R2，-OCHR1R2，或-SCHR1R2， 而R3是C1-C4烷基或氯的式I化合物可以通过其中D是Cl，而R4， R5，R7和A参考式I如上定义的式II化合物与其中B为刚定义的式BH 化合物，或与式R1NH2化合物反应而制备。反应在溶剂中，在碱存在下， 在约室温至约230℃之间，有或没有有机卤化物如铜溴化物，碘化物或 氯化物，或溴化镁，或有或没有酸催化剂如对甲苯磺酸时进行。合适的 溶剂是有机溶剂如四氢呋喃(THF)，乙腈，二甲亚砜(DMSO)，丙 酮，C2-C5烷基醇，氯仿，苯，二甲苯，二噁烷，甲苯，四氢噻吩砜， 吡啶，或1-甲基-2-吡咯烷酮。溶剂优选地是二甲亚砜或1-甲基 -2-吡咯烷酮。

当B在所需化合物中是-NR1R2或-HNCHR1R2时，过量BH可被 用作试剂和碱。不是BH的碱，如碳酸钾和三(C1-C6)烷基胺也可被 使用。此反应通常在约75°至约230℃进行。有机卤化物如溴化铜可被加 入以促进反应。当反应是很惰性的时，其中B是-NR1R2，或-NHCHR1R2的式I化合物可由如下所述的两步反应制备。式II化合物与过量的R1NH2或NH3或等价NH3前体(例如，NaN3，nBu4N+N3-或NH2OH)在约75° 至约250℃的温度，在约0至约300psi的压力，在如上所述的适当溶剂 中反应，产生其中B是-NHR1，-NH2，-NH2OH或-N3的式I化 合物。其中B是-N3或-NH2OH的式I化合物向其中B是-NH2的相 应式I化合物的转化通过本专业已知的方法如氢化或还原而完成。其中B 是-NHR1或-NH2的式I化合物与适当的烷基卤化物在适当的碱如二 (三甲基甲硅烷基)氨化锂或钠或二异丙基氨化锂或钠或正丁基锂或叔 丁醇钾，在适当溶剂如THF，二噁烷或二氯甲烷中烷基化，将给出其中 B是-NR1R2的相应式I化合物。另外，其中B是-NHR1或-NH2的 式I化合物酰化，接着用硼氢化物(例如，硼氢化钠)还原将给出其中B 是-NR1R2的式I化合物。

另外，当BH和适当的式II化合物的反应非常惰性时，用对甲苯磺 酸或苯酚或其衍生物得到的酸性条件可被使用。

当B是-OCHR1R2或-SCHR1R2时，可将BH去质子化的碱可被使 用，如碱金属氢化物如氢化钠或钾，有机金属如二异丙基氨化锂，二(三 甲基甲硅烷基)氨化钠，二异丙基氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化 锂或钠或正丁基锂。溶剂优选地是四氢呋喃，二甲亚砜，二氯甲烷，  甲 苯，四氢噻吩砜或1-甲基-2-吡咯烷酮，反应典型地在约室温至180 ℃，优选地在约50℃至约130℃之间进行。

其中B是-CR1R2R11，-C(C＝CR2R12)R1，-CHR2OR12， -CHR2OR12，-C(S)R1或-C(O)R1，而R3是氯或(C1-C4)烷基 的式I化合物可如图解1所示制备。

图解1

其中D是氰基，R4，R5和R7如前定义，而R9是(C1-C4)烷基 或氯的式II化合物(以后称作式IIA化合物)，可通过其中D是氯的相 应式II化合物与氰化钾或氰化铜，有或没有对甲苯磺酸钠或甲磺酸钠催 化剂，在二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中反应而制备。这些化合物 (IIA)然后与含有如前定义的基团R1的Grignard试剂反应，形成其中 Q是O的式IA化合物。其中Q是S的式IA化合物可通过其中Q是O 的相应式IA化合物与Lawesson's试剂反应，或通过本专业已知的其它方 法制备。其中Q是O的式IA化合物与含有如前定义的R2的Grignard试 剂反应，给出相应的式IB化合物。其中B是-CR1R2R11或 -C(C＝CR2R12)R1的相应化合物IC可通过本专业已知的常规方法制备。因而， 式IB化合物与酸，如乙酸中的浓硫酸，或Burgess内盐，如氢氧化(羧 基氨基磺酸基)三乙基铵甲基酯反应，给出其中B是-C(＝CR2R12)R1的式IC化合物。用Pd/C或氧化铂催化剂氢化其中B是-C(＝CR2R12)R1的式IC化合物给出其中B是-CHR1R2的式IC化合物。式B化合物与 三氟化二乙基氨基硫或三苯膦与四氯化碳，四溴化碳，或碘一起反应分 别给出其中B是-CR1R2F或-CR1R2Hal的式IC化合物。 用硼氢化纳 还原式IA化合物给出其中B是-CHR1OH的式I化合物。用烷基卤化物 如烷基碘化物在碱如氢化纳存在下在室温烷基化此-CHR1OH基给出其 中B是-CHR2OR1的式I化合物。

其中A是N，D是OH且R9是C1-C4烷基的式II化合物可如图 解2所示，通过式IV化合物与式III化合物在酸催化剂，如对甲苯磺酸， HCl，或H2SO4存在下，在适当溶剂如甲苯，苯或二甲苯中，在Dean- Stark分水器(trap)条件下，在约60至约150℃，优选在回流温度下 反应而制备。类似地，当用ClC(O)CH(R7)COO(C1-C4烷基)代替式 III化合物时，得到其中R9是OH的相应化合物。其中R9是OH的化合 物向其中R9是Cl的化合物的转化可通过与氯化剂如POCl3在碱如N- 二乙基苯胺存在下反应而完成。式IV化合物可通过式V化合物在回流温 度下酸性水解相应的化合物而得到。合适的酸的例子有85％磷酸，盐酸 和H2SO4水溶液。式V化合物可通过公开在未审专利申请序号PCT/US 93/11333中的方法制备，该申请指定了美国，并在1993年11月26日申 请，或通过本专业已知的工艺制备。世界专利申请PCT/US 93/11333引 作本文参考。

图解2 其中A是-CR6且R9是C1-C4烷基的式II化合物可如图解3所示制备。 其中R7是-COOR，CN，或-CO(C1-C2烷基)的式VII化合物 可通过式VI化合物与其中R9是氯或(C1-C4烷基)的R9C(O)CHR7在适当溶剂如甲苯，二甲苯，或苯中，在酸催化剂如对甲苯磺酸，硫酸 或气体HCl存在下，在约80℃至150℃之间，优选在回流温度下，在 Dean-stark分水器中加热除去水，接着环化而制备。环化可在酸性条 件如85％至100％磷酸或硫酸中回流，或在碱性条件如乙醇中的乙醇钠 或THF或DMSO中的氧化钠中，在约25℃至100℃进行。式VII化合 物向其中D是OH的式IIB化合物的转化可通过本专业已知的方法完成。

其中R7不是-COOR，-COR或CN的式I化合物可通过式IIB中 间体或其中R7是-COOR，-COR或CN的式ID化合物，如图解3所 示，通过用本专业已知的普通有机方法将R7基转化为其它R7基团而制 备。例如，用碱(例如，氢氧化锂在1∶1水：二噁烷或1∶1水：甲醇 中或LiOH或NaOH水溶液)在约80℃至约100℃之间水解其中R7是酯 的化合物，接着用酸淬灭，并在回流温度加热完成脱羧化给出其中R7是 H的相应式ID化合物。用还原剂如LiAlH4或氢化二异丁基铝还原其中 R7是酯基的化合物给出其中R7是CH2OH或CHO的相应化合物。用碱如 NaH，醇钠或有机锂剂烷基化CH2OH，接着用甲基碘或乙基碘烷基化给 出其中R7是-CH2OCH3或-CH2OC2H5的式ID化合物。-CO2CH3， -CO2C2H5，-COCH3或-COC2H5 Grignard反应，接着消除并氢化 给出其中R7是烷基的式ID化合物。其中R7是CH2OH的式IB或ID化 合物可如下转化为其中R7是CH2Cl或CH2F的相应化合物。HCOCH3与 过酸反应，接着水解给出其中R7是羟基的相应化合物。羟基与碱反应， 接着用C1-C4烷基卤化物淬灭给出其中R7是-O(C1-C4烷基)的 相应化合物。其中R7是羟基的化合物向其中R7是卤素的化合物的转化 通过常规方法进行。在上面的合成顺序中，保护或去保护法是需要的以 得到所需化合物。

图解3

用于制备其中D是羟基，氯或氰基的式IIB化合物的另-方法在图 解4中示于如下

图解4 其中L和L’是合适的离去基，如氯，溴，甲磺酰基，甲苯磺酰基或甲氧 基的式VIII化合物可通过在催化量的酸如对甲苯磺酸或硫酸或可以将 R5NH2去质子化的碱如正丁基锂或有机卤化物如铜的溴化物，氯化物或 碘化物，或溴化镁存在下与式R5NH2的胺反应而转化为其中D是羟基或 L’的式IX化合物。反应可在有或没有合适溶剂如醇(例如，戊醇)， DMSO，四氢噻吩砜或二噁烷时进行。式IX化合物烷基化引入R4可由 常规方法进行。优选地，方法通过首先加入碱，如氢化钠或钾到含于惰 性溶剂，如醚，例如乙醚，THF或二噁烷，或极性非质子溶剂如DMSO 中的式IX化合物中，在惰性气氛，例如氮气中，接着加入其中L如前定 义的式R4L化合物。反应温度优选地在约0℃至约25℃之间。其中R4 是卤素，R4L是卤化剂如溴，氯，碘，二乙基氨基三氟化硫或N-溴代 琥珀酰亚胺。其中R4是苯硫基的可由式IX化合物与其中n等于0，1 或2的苯基-S-SOn-苯基反应制备的式X化合物，可以通过与C1 -C6烷基碘化物反应，接着用Raney镍或三甲基甲硅烷基氯化物 (TMSCl)与锌还原苯硫基转化为其中R4是C1-C6烷基的式X化合 物提供选择性地一取代的式X化合物。

其中R6是氢的式IIB化合物可以通过例如，用氢化铝锂或氢化二异 丁基铝还原，接着消除或脱氢而从式X化合物形成。式X化合物的反应 通过有机金属加成，例如，与二烷基锌，氢化二烷基铝或含基团R6的 Grignard试剂反应，接着水解或脱氢，提供其中R6不是氢的式IIB化合 物。式X化合物与卤化剂如POCl3，SOCl2，PCl3，或三苯膦与碘在碱 如吡啶存在下反应给出其中R6是卤素的式IIB化合物。式X化合物与碱 如三烷基胺，氢化钠或吡啶反应，接着用硫酸二烷基酯或三氟甲磺酸C1 -C4烷基酯在适当溶剂如六甲基磷酰胺中淬灭，给出其中R6是-O(C1 -C4)烷基的式IIB化合物。

其中B如前参考式I定义而R3不是氯或(C1-C4)烷基的式I化 合物，可通过其中R3是氯的式I化合物与其中R10如R3定义，只是不能 为氯或(C1-C4)烷基的式R10H的亲核试剂，有或没有有机或无机碱 时反应而制备。合适的碱包括当R10H为烷醇或烷硫醇时为钠或氢化钠， 当R10H为胺时为弱碱如碳酸钾或三乙胺。其中R10是氟的式I化合物可 通过与氟化四丁基铵反应从其中R9是氯的相应化合物制备。用于此反应 的合适溶剂包括二甲亚砜，四氢呋喃和二氯甲烷。溶剂优选地为四氢呋 喃。

酸加成盐以常规方法通过用一个化学当量的药用酸处理式I化合物 的游离碱的溶液或悬浮液而制备。常规浓缩或结晶技术被用于分离盐。 示例性的合适酸有乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡 糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴 酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，和相关 的酸。

本发明的活性化合物(式I化合物和其药用盐)可以单独或与药用 载体结合，以单剂量或多剂量给药。合适的药用载体包括惰性固体稀释 剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。通过式I的新化合物与药用 载体结合形成的药用组合物很容易以各种剂量形式如片剂，粉剂，锭剂， 糖浆，可注射溶液等给药。这些药物组合物，如果需要，可以含有添加 成份如调味剂，粘结剂，赋形剂等。因而，为了口服的目的，含有各种 赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可与各种崩解剂如淀粉，甲 基纤维素，藻酸和某些复合硅酸盐一起，与粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮， 蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫 酸钠和滑石常被用于成片剂的目的。相似类型的固体组合物也可被用作 在软和硬填充的胶囊中作为填充物。用于此目的的优选物质包括乳糖或 奶糖和高分子量的聚乙二醇。当水悬浮液或酏剂需要用于口服给药时， 基本的活性成分可与各种甜味剂或调味剂，调色物或颜料和，如果需要， 乳化剂或悬浮剂结合，与稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和其结合物 一起。

为了非肠胃给药，本发明的活性化合物可在芝麻油或花生油，含水 丙二醇中的溶液，或无菌水溶液中应用。这类水溶液如果需要将被适当 地缓冲，而液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖变为等渗透压。这些 特定的水溶液尤其适于静脉内，肌内，皮下和腹膜内给药。所用的灭菌 含水介质都可容易地由本专业已知的标准技术得到。

本发明活性化合物的有效剂量取决于给药途径和其它因素如患者的 年龄和体重，如医生所公知的。剂量也取决于被治疗的病症。对于紧张 诱发的病症的目剂量将在约0.1至50mg/kg被治疗患者体重的范围，治疗 炎症将需要约0.1至50mg/kg，对Alzheimer's病，约0.1至约50mg/kg， 对肠胃病约0.1至50mg/kg，对神经性厌食症约0.1至50mg/kg，对出血 性紧张约0.1至50mg/kg，对药物和酒精戒除综合症，约0.1至50mg/kg。

本发明的活性化合物一般将每天给药一至三次(即，每天一至三剂 量)，每剂量含约0.1至约100mg/kg体重，尽管依赖于被治疗的主体的 体重和状况，被治疗主体疾病的性质和严重性和所选择的具体给药途径 而需要变化。然而，剂量水平，即每个单剂量在每kg体重约1.0mg至约 50mg的范围将最理想地被应用。变化将随被治疗的哺乳动物种和对所说 的医药的单个主体反应，以及所选药物制剂的类型，和进行这类给药的 时间周期和间隔而发生。

测定式I化合物和其药用盐的CRF拮抗活性的方法描述在 Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179 -188(1985)中。式I化合物的活性，表示为IC50值，一般在0.5纳 摩尔至约10毫摩尔。

下列实施例举例说明本发明化合物的制备。熔点未经校正。NMR 数据以ppm(δ)给出并参照样品溶剂(除非另外说明为氘代氯仿)的 氘的锁场信号。比旋光度在室温用纳D线(589nm)测量。商品试剂不 需进一步纯化而应用。THF指四氢呋喃。DMF指二甲基甲酰胺。色谱 指用32-63μm硅胶和在氮气压(快速色谱)条件下进行的柱色谱。室 温指20-25℃。所有无水反应为了方便在氮气氛中进行以最大地指高 产率。浓缩在减压下用旋转蒸发器进行。

实施例1

(1-乙基丙基)-[3，5，6-三甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基) -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]胺

4-氯-3，5，6-三甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶(227mg，0.72mmol)，p-TsOH(124mg)和乙 基丙基胺(0.5ml)在1ml二甲亚砜(DMSO)中的混合物被加热回流 4小时(薄层色谱显示没有反应)。加入溴化铜(40mg)，反应混合物 被加热回流另15小时。反应混合物用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯 (EtOAc)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩给出棕色油状物。油 状剩余物用硅胶柱色谱纯化，用8∶3的氯仿(CHCl3)和己烷作洗脱剂 给出无色油状标题化合物。

1H NMR(CDCl3)6.92(s，2H)，3.97(d，1H，NH)，3.55(brs，1 H，OH)，2.70(s，3H)， 2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)，1.89(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.94(t，6H)ppm. 该混合物以相应的盐酸盐制备，在用乙醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶后 为米色晶体，mp 201-205。

实施例2

丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基]乙基胺

4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶(98mg，0.33mmol)，N-丁基乙基胺(1ml)在DMSO (2ml)中的混合物被在175-180℃油浴加热20小时，反应混合物用 饱和氯化铵淬灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩给 出棕色油状物。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化，用1/9的EtOAc/己烷作 洗脱剂给出无色油状物。1H NMR(CDCl3)6.92(s，2H)，6.29(s，1H)，3.42(q， 2H)，3.27(t，2H)，2.65(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)，1.91(s，6H)，1.57(m，2H)，1.33 (m，2H)，1.13(t，3H)，0.90(t，3H)ppm.IR(neat)2980，2920，1570cm-1.High MS. calc.364.2627，found 364.26306.

实施例3

2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-4-基氨基]丁-1-醇

4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶(380mg，1.27mmol)，(S)-2-氨基-1-丁醇 (0.9ml)在DMSO(2ml)中的混合物被在190℃油浴中加热20小时。 反应混合物用饱和氯化铵淬灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤， 干燥并浓缩给出棕色油状物。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化，用1/9的 EtOAc/己烷作洗脱剂给出113mg黄色油状标题化合物。

1H NMR(CDCl3)：6.9(s，2H)，5.95(s，1H)，4.94(d，1H)， 3.70(m.2H)，3.52(m，1H)，2.62(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28(s，3H)，1.92(s，3H)，1.90(s， 3H)，2.6-2.8(m，2H)，1.0(t，3H)ppm.

实施例4

2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-4-基氨基]丁-1-醇和3，6-二甲基-4-苯氧基-1 -(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶(300mg，1mmol)，(S)-2-氨基-1-丁醇(107mg， 1.2mmol)在苯酚(188mg，2mmol)的混合物被在190℃油浴中加热15 小时。混合物被冷却，用2N氢氧化钠淬灭，并用氯仿萃取。分出有机层 并用2N盐酸和水中和。有机层被干燥并浓缩给出油状物剩余物。剩余物 用硅胶柱色谱纯化，用氯仿作洗脱剂给出157mg原料，和52mg 3，6- 二甲基-4-苯氧基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4 -b]吡啶米色晶体。1H NMR(CDCl3)：7.1-7.45(m，5H)，6.95(s，2H)，6.06 (s，1H)，2.71(s，3H)，2.38(s，3H)，2.29(S，3H)，1.94(s，6H)ppm； 和30mg  2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-4-基氨基]丁-1-醇黄色玻璃体。

实施例5

[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4 -b]吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基丙基)胺

2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-4-基氨基]丁-1-醇(69mg，0.196mmol)在1ml干燥 的四氢呋喃中的溶液用65％氢化钠油(28mg，0.7mmol)处理。搅拌3 分钟之后，加入甲基碘(0.3ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。混合 物用水淬灭，并用乙醚萃取。有机层用水洗，干燥并浓缩给出61mg粗物。 剩余物用硅胶色谱纯化，用氯仿作洗脱剂给出43mg标题化合物黄色玻璃 体形式。1H NMR(CDCl3)：6.91 (s，2H)，6.00(s，1H)，5.05(d，1H)，3.4-3.6(m，2h)，3.41(s，3H)，2.66(s，3H)，2.40(s， 3H)，2.28(s，3H)，1.92(s，3H)，1.91(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.05(t，3H)，ppm；IR (CHCl3)2920，1586cm-1；High MS calc.386.2413，found 3.66.24516. 玻璃体转化为相应的盐酸盐形式为黄色固体。

实施例6

4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6 -三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

氢化钠(在油中60％，94mg，1.33mmol)用己烷洗涤并悬浮在2ml 四氢呋喃(THF)中。加入1-甲氧基-2-丁醇(0.7ml)，并在室 温下搅拌5分钟。加入4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基 苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg，0.665mmol)在1ml TH-F 中的溶液产生的混合物被加入回流15小时。混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层被干燥并浓缩给出201mg粗产物黄色固体。固体用硅胶柱 色谱纯化，用1％甲醇在氯仿中作洗脱剂给出175mg米色晶体， mp 108-108℃；IR(KBr)2900，1800，1580cm-1； high MS，calc.367.2253，found，367.22754；1H NMR(CDCl3)：6.93(s，2H)，6.34(s， 1H)，4.59(m，1H)，3.64(2sets ABq，2H)，3.41(s，3H)，2.64(s，3H)，2.48(s，3H)，2.29 (s，3H)，1.91(s，3H)，1.89(s，3H)1.7-1.9(m，2H)，1.04(t，3H)ppm.

实施例7

3，6-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-1-(-2，4，6-三 甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

氢化钠(在油中60％，176mg，4.4mmol)用己烷洗涤并悬浮在2ml 四氢呋喃中。加入3-羟基四氢呋喃(1ml)，并在室温下搅拌5分钟。 加入4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶(200mg，0.665mmol)在1ml  THF中的溶液产生的混 合物被加热回流8小时。混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层被 干燥并浓缩给出334mg粗产物。粗物用硅胶柱色谱纯化，用1％甲醇在 氯仿中作洗脱剂给出127mg米色固体，

mp117-119℃；IR(KBr)2950，1600，1580cm-1；high MS，calc. 351，1941，found，351.19386；1H NMR(CDCl3)：6.90(s，2H)，6.15(s，1H)，5.07(m，1H)， 3.9-4.05(m，4H)，2.6(s，3H)，2.47(s，3H)，2.38(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，1.98(s，3H)， 1.96(s，3H)ppm.

实施例8

1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-4-基]丙-1-酮

室温下搅拌10分钟后，在室温下将3，6-二甲基-1-(2，4，6- 三甲基苯基)- 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 4-甲腈(200mg， 0.690mmol)在1ml苯中的溶液加到乙基溴化镁(1M，1.5ml，1.5mmol) 在4ml苯中溶液中。反应混合物用2N盐酸淬灭并搅拌5分钟，用水处理， 2N氢氧化钠中和，并用EtOAc萃取。有机层被干燥并浓缩给出黄色油状 物。油状物用硅胶柱色谱纯化，用5％EtOAc在己烷中作洗脱剂给出 118mg标题化合物黄色固体，mp 117-118℃；R(KBr)2980，2923，1691， 1573，1502。

发明背景