本发明的领域

本发明涉及通过给予某些[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]- 1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1,5-a]-1,2,3-三唑 并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑 相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食紊乱，以及治疗免 疫、心血管或与心脏相关疾病、与精神病理紊乱和压力有关的结肠过 敏反应。

本发明的背景

促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的 肽，它是垂体前叶腺分泌的阿黑皮素原衍生的肽(POMC)的主要的生理 调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80:4851(1983)；W. Vale等，科学213:1394(1981)]。除其在垂体腺的内分泌作用外，CRF 的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外 分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的、广泛的 自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39:245 (1983)；G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:39(1985)；E.B.De Souza等,J. Neurosci.5:3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心 理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock,生理学述评 69:1(1989)；J.E.Morley,Life Sci.41:527(1987)]。

临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑 相关疾病和进食紊乱中具有作用提供了证据。也假定CRF在阿尔茨海 默氏病、帕金森氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩 性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经系 统中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza,Hosp.Practice 23:59 (1988)]。

在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中 CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，科学226:1342(1984)；C.M. Banki等,Am.J.Psychiatry 144:873(1987)；R.D.France等,Biol. Psychiatry 28:86(1988)；M.Arato等,Biol Psychiatry 25:355(1989)]。而 且，自杀者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B. Nemeroff等,Arch.Gen.Psychiatry 45:577(1988)]。此外，在抑郁的病 人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后) [P.W.Gold等,Am.J.Psychiatry 141:619(1984)；F.Holsboer等， Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)；P.W.Gold等,New Eng.J. Med.314:1129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为 CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外 的支持[R.M.Sapolsky,Arch.Gen.Psychiatry 46:1047(1989)]。初步证 据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体 的数目[Grigoriadis等,Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。

也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。 CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中 证明了苯并二氮杂_/非-苯并二氮杂_抗焦虑药和CRF间的相互作 用[D.R.Britton等,Life Sci.31:363(1982)；C.W.Berridge和A.J.Dunn Regul.Peptides 16:83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊 CRF (9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生 与苯并二氮杂_性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J. Dunn Horrn.Behav.21:393(1987)，脑研究评论15:71(1990)]。神经化 学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂_抗焦虑药间的 相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以 减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，精神药理学86:170 (1985)；K.T.Britton等，精神药理学94:306(1988)]和在听觉惊跳试验 [N.R.Swerdlow等，精神药理学88:147(1986)]中的“焦虑”作用。苯 并二氮杂_受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在自发反应抵触试验中无行 为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂_相反 的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，精神药理学 94:306(1988)]。

标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还 有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分 泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为范例中测定CRF受体拮抗 剂(α-螺旋CRF 9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上 类似于苯并二氮杂_的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton： 促肾上腺皮质激素释放因子：神经肽的基础和临床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRC Press第221页(1990)]。

数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以 及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包 括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、 Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP 0778277A1。

据知到目前为止，还没有将[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]- 1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1,5-a]-1,2,3-三唑 并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用 于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合 物用于其它用途。

例如，EP0269859(Ostuka,1988)公开下式的吡唑并三嗪化合 物： 其中R1为OH或链烷酰基，R2为H、OH或SH,R3为不饱和的杂 环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑 制活性并用于治疗痛风。

EP0594149(Ostuka,1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶 化合物： 其中A为CH或N,R0和R3为H或烷基，R1和R2为H、烷基、烷 氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄激素，可以用于治 疗良性前列腺肥大和前列腺癌。

US 3910907(ICI,1975)公开下式的吡唑并三嗪化合物： 其中R1为CH3、C2H5或C6H5,X为H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、 COOEt、Cl、I或Br,Y为H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4、 Z为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、 NHC4H9或N(C2H5)2，并认为这些化合物为c-AMP磷酸二酯酶抑制 剂，用作支气管扩张剂。

US 3995039公开下式的吡唑并三嗪化合物： 其中R1为H或烷基，R2为H或烷基，R3为H、烷基、链烷酰基、 氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基，R为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 并认为这些化合物可以用作支气管扩张剂。

US 5137887公开下式的吡唑并三嗪化合物： 其中R为低级烷氧基，并提出这些化合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可 以用于治疗痛风。

US 4892576公开下式的吡唑并三嗪化合物： 其中X为O或S,Ar为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8为H、 烷基等，R9为H、烷基和苯基等。该专利指出这些化合物可以用作除 草剂和植物生长调节剂。

US 5484760和WO 92/10098公开除了其它成分外，还含有下式 的除草化合物的除草组合物： 其中A可以为N,B可以为CR3,R3可以为苯基或取代的苯基等， R为-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7,R1和R2可一起可以形成： 其中X、Y和Z为H、烷基、酰基等，D为O或S。

US 3910907和Senga等(医学化学杂志.，1982,25,243-249)公开下 式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制剂： 其中Z为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、 SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2,R为H或CH3,R1为CH3或C2H5。 该参考文献列出8个cAMP磷酸二酯酶抑制剂具有可用性的治疗领 域：哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育症、牛皮癣、血栓形成、焦 虑症和高血压。

WO 95/35298(Otsuka,1995)公开吡唑并嘧啶化合物，并认为可以 用作镇痛剂。这些化合物可以由下式代表： 其中Q为羰基或磺酰基，n为0或1,A为单键、亚烷基、亚链烯基， R1为H、烷基等，R2为萘基、环烷基、杂芳基、取代的苯基或苯氧 基，R3为H、烷基或苯基，R4为H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基， 任选苯硫基取代的苯基或卤素，R5和R6为H或烷基。

EP 0591528(Otsuka,1991)公开下式代表的吡唑并嘧啶化合物的 抗炎用途： 其中R1、R2、R3和R4为H、羧基、烷氧基羰基、任选取代的烷基、 环烷基或苯基，R5为SR6或NR7R8,R6为吡啶基或任选取代的苯基， R7和R8为H或任选取代的苯基。

Springer等(医学化学杂志.，1976,19卷，2期，291-296)和Springer 的U.S.专利4021556和3920652公开下式的吡唑并嘧啶化合物： 其中R可以为苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它们抑制黄嘌呤氧化 酶所以可以用于治疗痛风。

Joshi等(J.Prakt.Chemie,321,2,1979,341-344)公开下式的化合 物： 其中R1为CF3、C2F5或C6H4F,R2为CH3、C2H5、CF3或C6H4F。

Maquestiau等(Bull.Soc.Belg.,101卷，2期，1992，第131-136页) 公开下式的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物：

Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320,487-491(1987))公开下式 吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物： 其中R为NH2或OH,Ar为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。

公开吡咯并嘧啶类化合物的其它参考文献包括：EP 0511528 (Otsuka,1992),US 4997940(Dow,1991),EP 0374448(Nissan,1990), US 4621556(ICN,1997),EP 0531901(Fujisawa,1993),US 4567263 (BASF,1986),EP 0662477(Isagro,1995),DE 4243279(Bayer,1994), US 5397774(Upjohn,1995),EP 0521622(Upjohn,1993),WO 94/109017(Upjohn,1994),J.Med.Chem.,24,610-613(1981)和J.Het. Chem.,22,601(1985)。

本发明的概述

根据本发明的一方面，本发明提供新的化合物、药用组合物和可 以用于治疗情感障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精 神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏疾病、胃肠疾病、 神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、 炎症性疾病、生育障碍、紊乱、可以通过拮抗CRF起作用或有助于治 疗的疾病，包括但不限于CRF诱导或促发的疾病、或下列炎症性疾 病：例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反 应；一般性焦虑症；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为障碍；创伤后精 神压力性疾病；由精神压力诱发的睡眠障碍；疼痛感知例如 fibromyalgia；情感障碍例如抑郁症，包括严重抑郁症、一次性发作抑 郁症、复发性抑郁症、儿童药物滥用诱发的抑郁症和产后抑郁症；心 理沮丧(dysthemia)；双向情感障碍；循环性情感气质；疲劳综合征； 精神压力诱发的头痛；癌症，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾 病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和Huntington氏病；胃肠疾病例 如溃疡、过敏性肠综合征、Crohn氏病、结肠痉挛、腹泻、术后肠梗 阻(ilius)和与精神病理紊乱或精神压力相关的结肠过敏反应；进食性障 碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血应激反应；应激反应 诱导的精神发作；甲状腺病综合征；不适当止泻(antidiarrhetic)激素 (ADH)综合征；肥胖症；不育症；头部创伤；脊髓创伤；缺血神经元 损害(如脑缺血例如大脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损 害；癫痫；心血管疾病和与心脏相关的疾病，包括高血压、心动过速 和充血性心力衰竭；中风；免疫失调包括压力诱导的免疫失调(如压力 诱发的发烧、猪压力综合征、牛装运发烧、马突发性纤维性颤动和鸡 产卵诱导的失调，绵羊中的纯粹压力或狗中的与人-动物相互作用相 关的压力)；肌肉痉挛；尿失禁；A1zheimer型的老年性痴呆；多梗塞 性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(如酒精、可卡因、海 洛因、苯并二氮杂_或其它药物成瘾)；药物和酒精戒断综合症；骨质 疏松症、哺乳动物心理性侏儒症和低血糖。

本发明提供新的与促肾上腺皮质激素释放因子受体结合，并因此 改变CRF分泌的焦虑作用的化合物。本发明的化合物可以用于治疗哺 乳动物精神障碍和神经性疾病、与焦虑相关的疾病、创伤后精神压力 疾病、核上麻痹和进食障碍，以及治疗哺乳动物免疫、心血管或与心 脏相关疾病以及与精神病理失调和压力相关的结肠过敏反应。

根据另一方面，本发明提供新的、以下描述的化合物，它们可以 用作促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂。本发明的化合物作为促肾 上腺皮质激素释放因子拮抗剂显示活性，并似乎抑制CRF过量分泌。 本发明也包括含有式(1)和式(2)化合物的药用组合物，以及用此类化合 物抑制CRF过量分泌和/或治疗焦虑症的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供的化合物也可以用作测定潜 在的药物与CRF受体结合的能力的标准和试剂(特别是标记的本发明 化合物)。

本发明的详述

[1]本发明提供式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构 体的混合物以及其药学上可接受的盐形式： 式(50) 它们选自： 其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(c-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为OMe,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为OMe,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为OMe,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为OMe,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为Me,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为 H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为OMe的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为F,R4c为 OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；和 其中R3为N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d 为OMe,R4e为H的式(50)化合物。

[2]本发明提供式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构 体的混合物以及其药学上可接受的盐形式： 式(60) 它们选自： 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-乙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶- 3-基的式(60)化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基 吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4- 甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲 基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶- 3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲 基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基- 4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶 -3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基 吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡 啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶- 3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡 啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为6-甲氧基-4-甲 基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡 啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Et)2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化 合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为4-甲氧基-6-甲基 吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Et)2,Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3- 基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Et)2,Ar为4,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为环丁基氨基，Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)Pr,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Et,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(Me)Bu,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基 的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为2,6-二甲基吡啶- 3-基的式(60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的 式(60)化合物； 其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式 (60)化合物； 其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60) 化合物； 其中R3为NHCH(Et)2,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合 物； 其中R3为N(Et)2,Ar为2,6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物。

[3]本发明特别优选的化合物包括化合物和其异构体、立体异构体 或其立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐形式，其中所述 化合物选自： 4-((2-丁基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡 唑并-1,3,5-三嗪； 4-((2-丁基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5- a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-((3-戊基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5- a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-((3-戊基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡 唑并-1,3,5-三嗪； 4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯 基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧 基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲 氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4- 甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-(二烯丙基氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡 唑并-1,3,5-三嗪； 4-(二烯丙基氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5- a]-吡唑并-1,3,5-三嗪； 4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧 基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪；和 4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲 氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪。

[4]本发明还提供式(70)化合物和其异构体、立体异构体或立体异 构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式： 式(70) 它们选自： 其中R为Cl,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH20Me,R4a为Me, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH(Et),R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b 为H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Cl,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Cl, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Bu)(Et),R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)CH2OMe,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NEt2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe， R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b 为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,4c 为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH(Et),R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b 为H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Cl,R4b 为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Cl, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Bu)(Et),R4a为Cl,R4b为H,R4c为Cl, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)CH2OMe,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NEt2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c 为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me,R4b 为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH(Et),R4a为Me,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(n-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c 为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me, R4b为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Me,R4b 为H,R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl, R4b为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a为Cl,R4b 为H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为Me, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为H, R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(c-Pr)(CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a为Cl,R4b为 H,R4c为Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为Cl, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe, R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Bu)(Et),R4a为Cl,R4b为H,R4c为Cl, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)CH2OMe,R4a为Cl,R4b为H, R4c为Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为 Me,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为 Cl,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NEt2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Cl,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe, R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为F,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Et)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为H, R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-N(Me)(CH2CH2OMe),R4a为Me,R4b为 H,R4c为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMeEt,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMePr,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NMeBu,R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物； 其中R为Me,R3为-NH-2-丁基，R4a为Me,R4b为H,R4c为 OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；和 其中R为Me,R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c 为OMe,R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物。

[5]本发明特别优选的化合物包括化合物及其异构体、立体异构体 或其立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐的形式，其中所述 化合物选自：7-(二乙氨基)-2,5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1,5- a]-吡唑并嘧啶和7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2,5-二甲基-3-(2,4-二 甲基苯基)-[1,5-a]-吡唑并嘧啶。

[6]本发明也提供包含治疗有效量的上述化合物和药学上可接受 的载体的药用组合物。

[7]本发明另外还提供治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、 头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑 制、阿尔茨海默氏病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、 药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关 疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、 不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低 血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于 由CRF诱导或促发的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的上 述化合物。

许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除特别 指明外，本发明包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式。 化合物中也可以存在烯烃、C=N双键等的多种几何异构体，所有此类 稳定的异构体都包括在本发明中。可以以旋光活性或外消旋形式分离 所述化合物。本领域熟知如何制备旋光活性形式，例如通过外消旋形 式的拆分或由旋光性原料进行合成。除特别指明特定立体化学或异构 体形式外，包括结构的所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式 以及所有几何异构体形式。

术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。普 通使用的缩写为：Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基。 前缀“n”表示直链烷基。前缀“c”表示环烷基。前缀“(S)”表示 S对映体，前缀“(R)”表示R对映体。“链烯基”包括直链或支链构 型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个不饱和碳- 碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链， 在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个碳-碳三键，例如乙炔 基、丙炔基等。“卤代烷基”旨在包括具有特定碳原子数目、被1个 或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接 的特定碳原子数目的烷基；“环烷基”旨在包括饱和的环基团，包括 一、二或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤 代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。

在此所用术语“取代的”意思为指定原子上的一个或多个氢被选 自指定组中的基团取代，其前提为不超过指定原子的常价，且该取代 产生稳定的化合物。当取代基为酮(即=O)时，那么在所述原子上有两 个氢被取代。

只要取代基和/或变量的组合产生稳定化合物，则该组合被允许。 “稳定化合物”或“稳定结构”的意思为足够稳健以经历从反应混合 物中分离为有用程度的纯度并制成有效的治疗药物的化合物。

术语“适当的氨基酸保护基团”指在有机合成领域已知的用于保 护胺或羧酸基团的任何基团。此类胺保护基团包括Greene和Wuts在 “有机合成中的保护基团”(John Wiley ＆ Sons,New York(1991))和 “肽：分析、合成、生物学”(第3卷，Academic Press,New York(1981)) 中所描述的那些基团，在此引入其公开的内容作参考。可以使用本领 域已知的任何胺保护基团。胺保护基团的实例包括(但不限于)：1)酰 基类型例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；2) 芳香氨基甲酸酯类型例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1- (对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族 氨基甲酸酯类型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧 基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类型例如环戊基氧基羰 基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基类型例如三苯甲基和苄基；6)三烷基 硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羟硫基类型例如苯硫基羰基和二硫 代琥珀酰基。

术语“药学上可接受的盐”包括式(1)和(2)化合物的酸或碱盐。药 学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基例如胺的无机酸或有 机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。

可以通过使这些化合物游离酸或碱形式与化学计算量的适当的 碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应制备本发明化合物 的药学上可接受的盐，所述溶剂一般优选为非水介质像乙醚、乙酸乙 酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐见Remington氏药物科学(第17版， Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418页)，在此引入其 公开的内容作参考。

认为“前体药物”为任何共价相连的载体，当将其给予哺乳动物 患者时，此类药物在体内可以释放式(Ⅰ)或(Ⅱ)活性母体药物。可以通过 常规的方法或在体内裂解修饰基团成为母体化合物的方式修饰所述化 合物中的官能团，而制备式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的前体药物。前体药物包括 这样的化合物，其中羟基、胺或巯基与当给哺乳动物患者药物时可以 裂解分别形成游离的羟基、氨基或巯基的任何基团相连。前体药物的 实例包括(但不限于)式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、 甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。

术语“治疗有效量的”本发明的化合物指有效拮抗CRF异常水平 或治疗宿主情感障碍、焦虑症或抑郁症的量。

合成

根据流程l所示的方法，用式(7)中间体化合物可以制备部分式(1) 化合物：

流程1

在碱或无碱存在下，在存在或不存在惰性溶剂下，于-80℃至 250℃反应温度之间，用卤化剂或磺酰化剂处理式(7)化合物(其中Y为 O)，得到式(8)产物(其中X为卤素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤 代烷-磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、 PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷磺酰卤或酸 酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯 或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限 于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠 或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨 化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化 钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡 啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、 二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷 基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰 胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、 芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代 烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃ 至250℃反应温度之间，可以使式(8)化合物与式R3H(其中R3与上述 定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)的化合 物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢 化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢 化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷 基)氨化钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡 啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙 醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、 环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基 甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲 基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯 或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优 选反应温度为0℃至140℃。

流程2描述将式(7)中间体化合物(其中Y为S)转化为部分式(1)化 合物的方法：

流程2

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，于-80℃ 至250℃反应温度之间，可以用烷基化剂R13X(其中R13与上述定义相 同，但是R13不为芳基或杂芳基)处理式(7)化合物(其中Y为S)。碱可 以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原 子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优 选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三 烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选 N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括 (但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1- 6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或 1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基 乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷 基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子 和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-80 ℃至100℃。

然后用上述流程1所述的将式(8)化合物转化为式(1)化合物的相 同条件和试剂，使式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。或者，在惰性溶剂存在下，于-80℃ 至250℃温度之间，通过用氧化剂处理将式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)氧化为式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13,n为1、2 的式(1)化合物)。氧化剂包括(但不限于)过氧化氢、烷基或芳基过酸(优 选过乙酸或m-氯-过苯甲酸)、二环氧乙烷(dioxirane)、过硫酸氢钾制剂 或高碘酸钠。惰性溶剂包括(但不限于)链烷酮(3-10个碳原子，优选 丙酮)、水、烷基醇(1-6个碳原子)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10 个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)或它们的混合 物。氧化剂和溶剂的选择是本领域技术人员熟知的(参见Uemura.,S.， 硫、硒、碲的氧化，有机合成大全，Trost,B.M.编辑(Elmsford,NY: Pergamon Press,1991),7,762-769)。优选反应温度为-20℃至100 ℃。然后用上述流程(1)所示的将式(8)化合物转化为式(1)化合物所用的 相同条件和试剂，使式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13,n为1、2的 式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。

根据流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y为NH)制备 式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、 -NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：

流程3

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温 度之间，使其中Y为NH的式(7)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化 剂反应或顺序与它们的组合反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以 为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、 -NR8SO2R7。烷基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲 苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10 个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯； C2-C8烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺 酸酯；C3-C6环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟 甲磺酸酯；C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯 或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲 磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸 酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、 -甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限 于)C1-C10链烷酰卤或酸酐、具有1-1O个卤原子的C1-C10卤代链烷酰 卤或酸酐、C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷酰卤或酸酐、 C4-C12环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤 或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤 或酸酐或杂环基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1- C10烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰 卤或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸 酐、C4-C12环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1- C4烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、 杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括 (但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优 选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二 异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选 双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优 选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或 乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、 环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基 甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲 基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲 苯)。优选反应温度为0℃至100℃。

流程4描述可以用来制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S和 Z为CR2)的方法：

流程4

在碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃至200℃反应温度之间， 使式ArCH2CN化合物与式R2CORb(其中R2与上述定义相同，Rb为卤 原子、氰基、低级烷氧基(1-6个碳原子)或低级链烷酰氧基(1-6个碳原 子))化合物反应得到式(3)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物 (优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土 金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳 酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲 基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优 选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或 乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选 乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选 二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选 N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或 甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。

在惰性溶剂存在下，于0℃至200℃，优选70℃至150℃温度 范围内，用肼-水合物处理式(3)化合物产生式(4)化合物。惰性溶剂包 括(但不限于)水、烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基 腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、 N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二 甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二 甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶剂 中，于0℃至200℃温度范围内，可以使式(4)化合物与式(5)化合物(其 中Rc为烷基(1-6个碳原子))反应产生式(6)化合物。酸可以包括(但不 限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、卤代链烷酸(2-10个碳 原子、1-10个卤原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸 或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或 磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限 于)水、烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、1-6个碳原子和1-6 个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、1-10个碳原子的烷基醇 (优选乙醇)、二烷基醚(4-12个碳原子，优选乙醚或二异丙基醚)或环 醚例如二氧六环或四氢呋喃。优选的温度范围为室温至100℃。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至200℃反应温 度之间，用化合物C=Y(Rd)2(其中Y为O或S,Rd为卤原子(优选氯)、 烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))处理，可以将式(6) 化合物转化为式(7)中间体化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化 物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱 金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺 或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8 个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、 环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基 甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲 基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲 苯)。优选反应温度为0℃至150℃。

根据流程5所示方法，可以合成式(7)中间体化合物，其中Z为N：

流程5

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内， 使ArCH2CN化合物与式RqCH2N3化合物(其中Rq为任选被H、烷基(1 -6个碳原子)或烷氧基(1-6个碳原子)取代的苯基)反应产生式(9)化 合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐 (1-6个碳原子)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)、碱土金属氢化物、 碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属 氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨 化钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选 吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙 醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、 环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基 甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲 基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲 苯)。优选反应温度为室温至100℃。在惰性溶剂中，于-100℃至 100℃温度之间，可以用还原剂处理式(9)化合物得到式(10)产物。还 原剂包括(但不限于)(a)氢气体与贵金属催化剂，例如披钯炭、PtO2、 披铂炭、披铑氧化铝或Raney镍的组合，(b)碱金属(优选钠)与液氨的 组合或(c)硝酸高铈铵。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子， 优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二 烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-烷基 甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰 胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜) 或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-50℃至60℃。然后， 使用流程4所示的将式(4)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为CR2)所 用试剂和反应条件，经式(11)中间体将式(9)化合物转化为式(7)化合物 (其中Z为N)。

如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y为O、S,Z与上 述定义相同)制备式(1)化合物：

流程6

在脱水剂存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围 内，可以使式(7)化合物与式R3H化合物反应。脱水剂包括(但不限 于)P2O5、分子筛或无机或有机酸。酸可以包括(但不限于)2-10个碳 原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1 -10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。惰性溶 剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基 腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选甘醇二甲醚或二甘醇 二甲醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优 选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优 选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选 苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选氯仿)。 优选的反应温度为室温至150℃。

根据流程7所示的方法，也可以制备部分式(1)化合物(其中A为 N)：

流程7

在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范 围内，可以使式(14)中间体化合物(其中Z与上述定义相同)与式 R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以 包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选 对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、 盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶 剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优 选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优 选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优 选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选 苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选二氯 甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。

根据流程8所示的反应，也可以合成式(7)中间体化合物：

流程8

在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性 溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(15)化合物(其中 Y为OH、SH、NR6R7；Z与上述定义相同，X为Br、Cl、I、 O3SCF3或B(OR'''')2，且R''''为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其 中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、 MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认 识到试剂ArM可以就地产生。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配 合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl2(PPh3)2或 Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括(但不限于)碱金 属碳酸盐或三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶 剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧 六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺 (优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优 选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80 ℃至100℃。M和X的选择对本领域技术人员是已知的(参见： Imamoto,T。有机铈试剂，有机合成大全，Trost,B.M.编辑， (Elmsford,NY:Pergamon Press,1991),1,231-250；Knochel,P.，有机 锌、有机镉和有机汞试剂，有机合成大全，Trost,B.M.编辑，(Elrmsford, NY:Pergamon Press,1991),1,211-230；Knight,D.W.,sp2碳中心之间 的偶合反应，有机合成大全，Trost,B.M.编辑，(Elmsford,NY: Pergamon Press,1991),3,481-520)。

使用流程9所示的方法，也可以制备式(1)化合物：

流程9

在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性 溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(16)化合物(其中 A、Z、R1和R3与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O3SCF3或 B(OR'''')2，且R''''为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为 卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、Mgl、 CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试 剂ArM可以就地产生(见有机合成大全中的上述参考文献)。有机金属 催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸 盐(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱 可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N- 乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优 选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰 胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡 咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或 水。优选反应温度为-80℃至100℃。

根据流程10所示，可以制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、 S、NH,Z为CR2,R1、R2和Ar与上述定义相同)：

流程10

在或不在碱或酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范 围内，可以使式(3)化合物与式H2NNH(C=Y)NH2(其中Y为O、S或 NH)化合物反应产生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个 碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1 -10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使 用化学计算量或催化量的此类酸。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化 物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱 土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属 双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优 选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包 括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优 选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、 N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二 甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二 甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤 原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。

优选反应温度为0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性 溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(17)化合物与式 R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以 包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选 对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、 盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶 剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优 选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优 选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优 选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选 苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选二氯甲 烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。

流程11所示为：在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内， 通过用还原剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R3为COR7、 CO2R7、NR8COR7和CONR6R7)转化为其它的式(1)化合物(其中R3为 CH(OH)R7、CH2OH、NR8CH2R7和CH2NR6R7)的方法：

流程11

还原剂包括(但不限于)碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化 锂或氢硼化钠)、硼烷、二烷基硼烷(例如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢 化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物或二烷基铝氢化物 (例如二-异丁基铝氢化物)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳 原子)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、芳 族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。

在流程12中，所示为在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范 围内，通过用式R7M试剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R3为COR7或CO2R7)转化为其它的式(1)化合物(其中R3为C(OH)(R7)2)的方法：

流程12

M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、 MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优 选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温 度为-80℃至100℃。

如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R3为-NR8COR7、 -N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：

流程13

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至250℃温度范 围内，使式(18)化合物(其中R和R1与上述定义相同)与式(4)或式(10) 化合物反应产生式(19)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物 (优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土 金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳 酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化 钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包 括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1 -6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃 或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷 基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二 烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度 范围为0℃至100℃。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温 度之间，使式(19)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或与它 们的组合顺序反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、 -N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷 基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲 磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化 物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷 基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6 环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯； C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲 磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或- 三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺 酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸 酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C1-C10链烷 酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代链烷酰卤或酸酐、 C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷酰卤或酸酐、C4-C12环烷基 链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂芳 酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环 基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰卤 或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰卤或酸酐、C2- C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸酐、C4-(C12环 烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、杂 芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤 或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱 金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙 醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、 碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基) 氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶 剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基 腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢 呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N- 二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2- 酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反 应温度为0℃至100℃。

根据流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A为CR, R与上述定义相同：

流程14

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内， 可以用式(20)化合物(其中R1和R3与上述定义相同)处理式(4)或式(10) 化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR,R与上述定义相同)。碱可 以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原 子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优 选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物 (优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族 胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲 醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选 乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选 二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选 N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或 甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。或者，通过中间体(22)和(23) 可以合成式(1)化合物，其中A为CR,R与上述定义相同。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内， 可以用式(21)化合物(其中R1与上述定义相同，Re为烷基(1-6个碳 原子))处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR,R 与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化 钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化 物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱 金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基 胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于) 烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子， 优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六 环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优 选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优 选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100 ℃。在或不在碱存在下，在或不在惰性溶剂存在下，于-80℃至250 ℃反应温度范围内，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(22)化合物，得 到式(23)产物(其中X为卤原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代 烷基磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、 PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷基磺酰卤或 酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰 氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不 限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇 钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基 氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化 钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡 啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、 二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷 基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰 胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、 芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代 烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃ 至250℃反应温度之间，可以使式(23)化合物与式R3H(其中R3与上述 定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)化合物 反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化 钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化 物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱 金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基) 氨化钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。 惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低 级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优 选四氢呋喃或1,4-二氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰 胺)、N,N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡 咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1 -10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反 应温度为0℃至140℃。

使用流程15所示方法，也可以制备部分式(1)化合物：

流程15

在或不在惰性溶剂存在下，可以使式(24)化合物(其中Rc为低级烷 基，Ar与上述定义相同)与肼反应，得到式(25)中间体(其中Ar与上述 定义相同)。所使用的反应条件与流程4所示的由式(3)化合物制备式(4) 中间体的条件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，可以使式(25) 化合物(其中A为N)与式R1C(=NH)ORe(其中R1与上述定义相同，Re 为低级烷基)试剂反应，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与式 YisC(Rd)2(其中Y为O或S,Rd为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳 原子)或烷硫基(1-4个碳原子))化合物反应得到式(27)化合物(其中A为 N,Y为O、S)。这些转化的条件与流程4中将式(4)化合物转化为 式(7)化合物所使用的条件相同。

或者，用与流程14所使用的将式(21)化合物转化为式(22)化合物 的相似的条件，使式(25)化合物(其中A为CR)与式 R1(C=O)CHR(C=Y)ORc(其中R1和R与上述定义相同，Rc为低级烷基)化合物反 应，得到式(27)化合物(其中A为CR)。在或不在碱存在下，在惰性溶 剂中，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(27)中间体(其中Y为O)，接着 在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R3H或R2H反应得到式(1)化合 物(其中Z为CR2)。

本领域的技术人员可以认识到在流程15中可以以反应程序的不 同顺序使用各种卤化剂、磺酰化剂、R3H或R2H的组合以提供式(1) 化合物。例如，在某些情况下，可以需要使化合物与化学计算量的卤 化剂或磺酰化剂反应、与R2H(或R3H)反应，然后再与卤化剂或磺酰化 剂反应，并与R3H(或R2H)反应，得到式(1)化合物。这些转化使用的 反应条件和试剂与流程14所使用的将式(22)中间体化合物转化为(23) 再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1将式(7) 中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。

或者，可以在流程15中将式(27)化合物(其中Y为S)转化为式(1) 化合物。在惰性溶剂中，可以用化合物RfX(其中Rf为低级烷基，X 为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(27)中间体化合物 烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存 在下，在惰性溶剂中与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试 剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为 式(1)化合物所使用的相似。

用流程15所示的另外的途径，可以由式(24)化合物制备式(1)化合 物。通过在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，使式(24)化合物经与式 NH2NH(C=NH)NH2化合物反应，接着使用流程10中将式(3)化合物转 化为(17)再转化为(7)所使用的条件，与化合物R1C(ORc)3(其中Rc为低 级烷基，R1与上述定义相同)反应，可以将其转化为式(27)化合物。

根据流程16所示的方法，可以制备部分式(2)化合物：

流程16

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用各种烷基化剂R14X(其 中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰 氧基)处理式(27b)化合物，得到式(28)的结构。然后在或不在碱存在 下，在惰性溶剂中，通过用卤化剂或磺酰化剂处理式(28)化合物(其中 Y为O)，可将其转化为式(2)化合物，接着在或不在碱存在下，在惰性 溶剂中，与R3H反应得到式(2)化合物。这些转化所使用的反应条件与 流程14中将中间体化合物(22)转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR) 所使用的条件相似，或者与流程1中将式(7)中间体化合物转化为(8) 再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。或者，在惰性溶剂中， 可以用化合物RfX (其中Rf为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基 或卤代烷基磺酰氧基)使式(28)化合物(其中Y为S)烷基化，(然后任选 在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中 与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7) 中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的 相似。

用流程16所示方法，可以将式(1)化合物(其中Z为COH)转化为 式(2)化合物。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，用各种烷基化剂 R14X(其中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷 基磺酰氧基)处理得到结构(2)。本领域技术人员可以认识到也可以使用 流程16的方法制备式(1)化合物(其中Z为COR7)。

在流程16中，术语“碱”和“惰性溶剂”可以具有下述意义。 碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个 碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化 物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三 甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N,N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺) 或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳 原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1,4-二 氧六环)、N,N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰 胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚 砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1 -10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至 100℃。

实施例

用下列一般方法记录下述化合物的分析数据。用IBM-Bruker FT-NMR(300MHz)记录质子NMR光谱；根据下述在含氘氯仿或含氘 二甲基亚砜中，以从四甲基硅烷内标偏移的ppm(δ)记录化学位移。用 Finnegan MAT8230光谱仪(化学-离子化(CI)，用NH3作载气，或如 下述气相层析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光谱仪记录质谱 (MS)或高分辨质谱(HRMS)。熔点在Buchi Model 510熔点装置上记 录，且未校正。沸点为未校正。在处理中所有的pH测定均用试纸进 行。

试剂由商业购得，需要时在使用前，根据D.Perrin和W.L.F. Armarego在实验化学品的纯化(第三版，New York:Pergamon Press, 1988)中所述的一般方法纯化。层析在硅胶上进行，使用下述溶剂体 系。对于混合溶剂体系而言，给出体积之比。除特别指明外，所有份 数和百分比以重量计。

提供下列实施例以更详细地描述本发明。这些实施例(提出了实施 本发明的最佳模式)用于说明本发明，而不用于限制本发明。

实施例1

2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-[1,3,5]-三嗪-4(3H)- 酮的制备

(式7，其中Y为O,R1为CH3,Z为C-CH3,Ar为2,4-二甲 基苯基)

A．1-氰基-1-(2,4-二甲基苯基)丙-2-酮

于室温下，将钠颗粒(9.8g,0.43mol)分次加至2,4-二甲基苯基乙腈 (48g,0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。将该反应混合物加热至回流 温度，并搅拌16小时。将产生的悬浮液冷却至室温并过滤。用大量的 乙醚洗涤收集的沉淀，然后空气干燥。将固体溶于水中，加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物，经硫酸镁 干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到白色固体(45.7g,74％产 率):NMR(CDCl3,300MHz)；CI-MS:188(M+H)。

B．5-氨基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑

于回流温度下，将1-氰基-1-(2,4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g, 0.23mol)、肼-水合物(22ml,0.46mol)、冰乙酸(45ml,0.78mol)和甲苯 (500ml)的混合物在配有迪安-斯达克榻分水器装置中搅拌18小时。 将该反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。将残留物溶于6NHCl中，用乙醚将产生的溶液萃取三次。向水层加入浓氢氧化铵溶液至pH =11。用乙酸乙酯将产生的不完全-溶液萃取三次。经硫酸镁干燥合 并的有机层，并过滤。真空去除溶剂得到淡棕色粘的油状物(34.6g,75％ 产率)：NMR(CDCl3,300 MHz):7.10(s,1H),7.05(d,2H,J=1),2.37 (s,3H),2.10(s,3H)；CI-MS:202(M+H)。

C．5-乙脒基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸盐

将Ethyl acetamidate盐酸盐(60g,0.48mol)快速加至碳酸钾(69.5g, 0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速搅拌的混合物中。分离各 层，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层， 过滤。经一次蒸馏去除溶剂，将残留物即澄清的淡黄色液体(35.0g)不 经纯化使用。

将冰乙酸(9.7ml,0.17mol)加至搅拌的5-氨基-4-(2,4-二甲基苯基)- 3-甲基吡唑(34g,0.17mol)、ethyl acetamidate(22g,0.25mol)和乙腈 (500ml)的混合物中。于室温下，将产生的反应混合物搅拌3天，然后 将其真空浓缩至约原体积的三分之一。过滤产生的悬浮液，用大量的 乙醚洗涤收集的固体。真空干燥白色固体(31.4g,61％产率)；NMR (DMSO-d6,300 MHz):7.00(s,1H),6.90(dd,2H,J=7,1),2.28(s,3H), 2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.90(s,3H),1.8 1(s,3H)；CI-MS:243 (M+H)。

D．2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-[1,3,5]-三嗪- 4(3H)-酮

在剧烈搅拌下，将钠颗粒(23g,1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在 所有的钠反应后，加入5-乙脒基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸 盐(31.2g,0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml,0.8mol)。将产生的反应混合物加 热至回流温度，搅拌18小时。将该混合物冷却到室温，真空去除溶剂。 将残留物溶于水中，缓慢加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙 酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶 剂得到淡褐色固体(26g,98％产率)；NMR(CDCl3,300 MHz):7.15(s, 1H),7.09(s,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.30(s,3H)；CI-MS:269 (M+H)。

实施例2

5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)[1,5-a]-[1,2,3]-三唑并-[1,3,5]-三嗪- 7(6H)-酮的制备

(式7，其中Y为O,R1为CH3,Z为N,Ar为2,4,6-三甲基 苯基)

A．1-苯基甲基-4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑

于室温下，将2,4,6-三甲基苄基氰(1.0g,6.3mmol)、苄基叠氮(0.92g, 6.9mmol)和叔丁醇钾(0.78g,6.9mmol)的四氢呋喃(10ml)中的混合物搅 拌2.5天。用水稀释产生的悬浮液，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁 干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。用乙 醚研磨并过滤，得到黄色固体(1.12g,61％产率)：NMR(CDCl3,300 MHz):7.60-7.30(m,5H),7.30-7.20(m,2H),5.50(s,2H),3.18(br s, 2H),2.30(s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:293(M+H)。

B．4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑

在搅拌下，将钠(500mg,22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基- 4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(1.1g,3.8mmol)的混合物中。搅拌该反 应混合物至深绿色不褪去。加入氯化铵溶液(ml)，搅拌该混合物同时 用16小时将其加热至室温。用1M HCl溶液处理残留物并过滤。用浓 氢氧化铵溶液碱化水层(pH=9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸 镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色固体(520mg)，经 薄层层析(乙酸乙酯)证明为均一的：

NMR(CDCl3,300MHz):6.97(s,2H),3.68-3.50(br,s,2H),2.32 (s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:203(M+H)。

C．4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐

于室温下，将4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(400mg, 1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg,3mmol)和冰乙酸(0.1ml, 1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物搅拌4小时。过滤产生的悬浮液， 用大量的乙醚洗涤收集的固体。真空干燥得到白色固体(490mg,82％产 率)：NMR(DMSO-d6,300 MHz):7.90-7.70(br s,0.5H),7.50-7.20(br.s, 0.5H),6.90(s,2H),6.90(s,2H),3.50-3.10(br s,3H),2.30-2.20(br s,3H), 2.05(d,1H,J=7),1.96(s,6H),1.87(s,6H)；CI-MS:244(M+H)。

D.5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)[1,5-a]-[1,2,3]-三唑并-[1,3,5]-三嗪 -7(4H)-酮

于室温、搅拌下，将钠(368mg,16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在 所述钠反应后，加入4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐(490mg, 1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml,13mmol)。将该反应混合物于回流温度 下搅拌5小时，然后冷却至室温。用水稀释该反应混合物，加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合 并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色残留物。用乙醚研磨并过 滤得到黄色固体(300mg,69％产率)：NMR(CDCl3,300MHz):6.98(s, 2H),2.55(s,3H),2.35(s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:270(M+H)。

实施例3

4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡 唑并-1,3,5-三嗪的制备

(式1，其中R3为CH(CHCO2CH3)2,R1为CH3,Z为C-CH3, Ar为2,4-二甲基苯基)

A．4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪

于回流温度下，将2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并- 1,3,5-三嗪-4-酮(实施例1,1.38g,4.5mmol)、N,N-二甲基苯胺(1ml, 8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三 氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三 次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除 溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)得到一个组分 (Rf=0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g,68％产率)：NMR (CDCl3,300MHz):7.55(d,1H,J=1),7.38(dd,1H,J=7,1),7.30(d, 1H,J=7),2.68(s,3H),2.45(s,3H)；CI-MS:327(M+H)。

B．4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]- 吡唑并-1,3,5-三嗪

用己烷将氢化钠(60％油液，80mg,2mmol)洗涤两次，每次洗涤后 倾出己烷，溶于无水四氢呋喃(THF,1ml)中。用5分钟滴加丙二酸二 乙酯(0.32g,2mmol)的THF(2ml)溶液，此时开始剧烈产生气体。加入 4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪(0.5g,1.75mmol) 的THF(2ml)溶液，然后将该反应混合物于氮气环境下搅拌48小时。 将产生的悬浮液倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水将合并的有 机层洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状 物。经柱层析(乙酸乙酯∶己烷=1∶9)，真空去除溶剂后得到淡黄色固体 (Rf=0.2,250mg,35％产率)：mp 50-52℃；NMR(CDCl3,300MHz): 12.35(br.s,1H),7.15-7.00(m,3H),4.40(q,2H,J=7),4.30(q,2H,J= 7),2.4,2.35,2.3,2.2,2.1(5s,12H),1.4(t,3H,J=7),1.35-1.25(m,3H)； CI-HRMS：计算值：411.2032，实测值：411.2023。

实施例6

4-(1,3-二甲氧基-2-丙氨基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡 唑并-1,3,5-三嗪的制备

(式1，其中R3为NHCH(CH2OCH3)2,R1为CH3,Z为C-CH3, Ar为2,4-二氯苯基)

A．4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪

于回流温度下，将2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并- 1,3,5-三嗪-4-酮(实施例1,1.38g,4.5mmol)、N,N-二甲基苯胺(1ml, 8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三 氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三 次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除 溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)得到一个组分 (Rf=0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g,68％产率)；NMR (CDCl3,300MHz):7.55(d,1H,J=1),7.38(dd,1H,J=7,1),7.30(d, 1H,J=7),2.68(s,3H),2.45(s,3H)；CI-MS:327(M+H)。

B．4-(1,3-二甲氧基-2-丙氨基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]- 吡唑并-1,3,5-三嗪

于室温下，将4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并- 1,3,5-三嗪(部分A,570mg,1.74mmol)、1,3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷 (25mg,2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌18小时。将该反应混合 物倾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机 层并过滤。真空去除溶剂。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)得到一个 组分。真空去除溶剂后得到固体(250mg,35％产率)：mp118-120℃； NMR(CDCl3,300MHz):7.50(s,1H),7.28(dd,2H,J=8,1),6.75(d, 1H,J=8),4.70-4.58(m,1H),3.70-3.55(m,4H),3.43(s,6H),2.50(s, 3H),2.35(s,3H)；CI-HRMS：计算值：409.1072，实测值409.1085。 C18H21Cl2N5O2分析计算值：C,52.69,H,5.17,N,17.07,Cl,17.28；实 测值：C,52.82,H,5.06,N,16.77,Cl,17.50。

用上述方法和有机合成领域技术人员已知的修改，可以制备下列 表1-4中另外的实施例化合物。

根据实施例1、2、3或6所述方法，可以制备表1所述的实施 例化合物。通常使用下列缩写：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基， Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。

表1  Ex.     Z          R3               Ar                   mp(℃)  6a    C-Me    NH(CH2OMe)2       2,4-Cl2-ph          118-120 391bz  C-Me    NCH(CH2CH2OMe)2  2-Me-4,6-(MeO)2ph   油状物 395bu  C-Me    NEt2                2-Me-4,6-(MeO)2ph    114 396bv  C-Me    NH-3-戊基            2-Me-4,6-(MeO)2ph   145-146 表1附注： a)分析计算值：C,52.69,H,5.17,N,17.07,Cl,17.28；实测值：C, 52.82,H,5.06,N,16.77,Cl,17.50。 bu)分析计算值：C,65.90,H,7.72,N,18.27；实测值：C,65.77,H, 7.62,N,18.26。 bv)分析计算值：C,65.02,H,7.38,N,18.96；实测值：C,65.01,H, 7.43,N,18.68。 bz)CI-HRMS：计算值：430.2454；实测值：430.2468(M+H)。

实施例431

2,4,7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪 的制备

(式1，其中R3为CH3,R1为CH3,Z为C-CH3,Ar为2,4- 二甲基苯基)

将5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(602mg, 2mmol)与饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯将该水溶性混 合物萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留 物溶于甲苯(10ml)中，向该悬浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g, 3mmol)。于氮气环境下，将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16 小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，得到油状固体。柱层 析(氯仿∶甲醇=9∶1)，真空去除溶剂后得到黄色粘的油状物(Rf=0.6, 210mg,37％产率)：NMR(CDCl3,300MHz):7.15(d,1H,J=8),6.9(d, 1H,J=1),6.85(dd,1H,J=8,1),3.85(s,3H),2.95(s,3H),2.65(s,3H), 2.4(s,3H),2.15(s,3H)；CI-HRMS：计算值：283.1559，实测值： 283.1554(M+H)。

实施例432

7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH,R1为Me,R3为OH,Z为C-Me,Ar为2-氯-4-甲基苯基)

在搅拌下，将5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g, 8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向产生的溶液中滴加乙酰乙酸乙 酯(1.18ml,9.2mmol)。然后将该反应混合物加热至回流温度，搅拌16 小时，冷却至室温。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的沉淀。真空干 燥得到白色固体(1.0g,42％产率)：NMR(CDCl3,300 MHz):8.70(br.s 1H),7.29(s,1H),7.21-7.09(m,2H),5.62(s,1H),2.35(s,6H),2.29(s, 3H)；CI-MS:288(M+H)。

实施例433

7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH,R1为Me,R3为Cl,Z为C-Me,Ar为2-氯-4-甲基苯基)

于回流温度下，将7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶(1.0g,3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g,1.64ml,17.4mmol)、N,N-二乙 基苯胺(0.63g,0.7ml,4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物搅拌3小时，然后 冷却至室温。真空去除挥发物。残留物经快速层析(乙酸乙酯∶己烷= 1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900mg, 84％产率)，为黄色油状物：NMR(CDCl3,300MHz):7.35(s,1H), 7.28-7.26(m,1H),71.6(d,1H,J=7),6.80(s,1H),2.55(s,3H),2.45(s, 3H),2.40(s,3H)；CI-MS:  306(M+H)。

实施例434

7-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH,R1为Me,R3为戊基-3-氨基，Z为C- Me,Ar为2-氯-4-甲基苯基)

于150℃，将3-戊胺(394mg,6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4- 甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,0.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO, 10ml)溶液搅拌2小时，然后冷却至室温。接着将该反应混合物倾至水 (100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层， 经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到黄色固体。经快速层析(乙 酸乙酯∶己烷=1∶4)得到白色固体(140mg,60％产率)： mp139-141℃；NMR(CDCl3,300Hz):7.32(s,1H),7.27(d,1H,J=8), 7.12(d,1H,J=7),6.02(d,1H,J=9),5.78(s,1H),3.50-3.39(m,1H),2.45 (s,3H),2.36(s,6H),1.82-1.60(m,4H),1.01(t,6H,J=8)；C20H25ClN4的分 析计算值：C,67.31,H,7.06,N,15.70,Cl,9.93；实测值：C,67.32,H, 6.95,N,15.50,Cl,9.93。

根据实施例1、2、3或6中所述方法可以制备表7中所述的实 施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基， Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。

表7 实施例  Z          R3                        Ar          mp(℃) 1200a  C-Me    2-乙基哌啶基              2-Me-4-OMePh    58-59.5 1201b  C-Me    环丁基氨基                2-Me-4-OMePh    94.5-96 1202c  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2         2-Me-4-OMePh    油状物 1203d  C-Me    N(CH2CH=CH2)2         2-Me-4-OMePh    油状物 1204    C-Me    N(Et)CH2c-Pr             2-Me-4-OMePh 1205e  C-Me    NHCH2-2-四氢呋喃基       2-Me-4-OMePh   非晶形 1206ay C-Me    N(Pr)CH2c-Pr             2-Me-4-OMePh    油状物 1207az C-Me    N(Me)Pr                   2-Me-4-OMePh    油状物 1208f  C-Me    N(Me)Et                   2-Me-4-OMePh    油状物 1209g  C-Me    N(Me)Bu                   2-Me-4-OMePh    油状物 1210h  C-Me    N(Me)炔丙基               2-Me-4-OMePh    油状物 1211i  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Me-4-OMePh    油状物 1212j  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH22-Me-4-OMePh    油状物 1213k  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me          2-Me-4-OMePh    油状物 1214    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et          2-Me-4-OMePh 1215    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr          2-Me-4-OMePh 1216    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    2-Me-4-OMePh 1217m  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)     2-Me-4-OMePh    油状物 1218    C-Me    NHCH(c-Pr)2              2-Me-4-OMePh 1219n  C-Me    NH-2-己基                 2-Me-4-OMePh    油状物 1220o  C-Me    NH-2-丙基                 2-Me-4-OMePh    油状物 1221p  C-Me    NHCH2-2-四氢呋喃基       2-Me-4-OMePh    非晶形 1222q  C-Me    NEt(环己基)               2-Me-4-OMePh    油状物 1223    C-Me    2-乙基哌啶基              2,5-Me2-4-OMePh 1224    C-Me    环丁基氨基                2,5-Me2-4-OMePh 1225  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2            2,5-Me2-4-OMePh 1226  C-Me    N(Et)CH2c-Pr               2,5-Me2-4-OMePh 1227  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr               2,5-Me2-4-0MePh 1228  C-Me    N(Me)Pr                     2,5-Me2-4-OMePh 1229  C-Me    N(Me)Et                     2,5-Me2-4-OMePh 1230  C-Me    N(Me)Bu                     2,5-Me2-4-OMePh 1231  C-Me    N(Me)炔丙基                 2,5-Me2-4-OMePh 1232  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   2,5-Me2-4-OMePh 1233  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  2,5-Me2-4-OMePh 1234  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me           2,5-Me2-4-OMePh 1235  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et           2,5-Me2-4-OMePh 1236  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr           2,5-Me2-4-OMePh 1237  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr     2,5-Me2-4-OMePh 1238  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)       2,5-Me2-4-OMePh 1239  C-Me    NHCH(c-Pr)2                2,5-Me2-4-OMePh 1240  C-Me    2-乙基哌啶基                2,4-(OMe)2Ph 1241  C-Me    环丁基氨基                  2,4-(OMe)2Ph 1245  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2,4-(OMe)2Ph 1255r C-Me    N(CH2CH=CH2)2           2,4-(OMe)2Ph    64.8-65.6 1256  C-Me    N(Et)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2Ph 1257  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2Ph 1258  C-Me    N(Me)Pr                     2,4-(OMe)2Ph 1259  C-Me    N(Me)Et                     2,4-(OMe)2Ph 1260  C-Me    N(Me)Bu                     2,4-(OMe)2Ph 1261  C-Me    N(Me)炔丙基                 2,4-(OMe)2Ph 1262  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   2,4-(OMe)2Ph 1263  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  2,4-(OMe)2Ph 1264  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me           2,4-(OMe)2Ph 1265  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et           2,4-(OMe)2Ph 1266  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr           2,4-(OMe)2Ph 1267  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr     2,4-(OMe)2Ph 1268s C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)       2,4-(OMe)2Ph    137.8-138.3 1269  C-Me    NHCH(c-Pr)2               2,4-(OMe)2Ph 1270t C-Me    N(CH2CH2OMe)2           2,4-(OMe)2Ph    油状物 1271u C-Me    NHCH(Et)2                 2,4-(OMe)2Ph    128-129.4 1272  C-Me    N(Et)2                    2,4-(OMe)2Ph 1273v C-Me    N(Pr)2                    2,4-(OMe)2Ph 1274  C-Me    2-乙基哌啶基                2,4-(OMe)2-5-MePh 1275  C-Me    环丁基氨基                  2,4-(OMe)2-5-MePh 1276  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2            2,4-(OMe)2-5-MePh 1277  C-Me    N(Et)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2-5-MePh 1278  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2-5-MePh 1279  C-Me    N(Me)Pr                     2,4-(OMe)2-5-MePh 1280  C-Me    N(Me)Et                     2,4-(OMe)2-5-MePh 1281  C-Me    N(Me)Bu                     2,4-(OMe)2-5-MePh 1282  C-Me    N(Me)炔丙基                 2,4-(OMe)2-5-MePh 1283  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   2,4-(OMe)2-5-MePh 1284  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  2,4-(OMe)2-5-MePh 1285  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2,4-(OMe)2-5-MePh 1286  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2,4-(OMe)2-5-MePh 1287  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2,4-(OMe)2-5-MePh 1288  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      2,4-(OMe)2-5-MePh 1289  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        2,4-(OMe)2-5-MePh 1290  C-Me    NHCH(c-Pr)2                2,4-(OMe)2-5-MePh 1291  C-Me    N(CH2CH2OMe)2            2,4-(OMe)2-5-MePh 1292  C-Me    NHCH(Et)2                  2,4-(OMe)2-5-MePh 1293  C-Me    N-(Et)2                    2,4-(OMe)2-5-MePh 1294  C-Me    2-乙基哌啶基                2,4-(OMe)2-5-ClPh 1295  C-Me    环丁基氨基                  2,4-(OMe)2-5-ClPh 1296  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2            2,4-(OMe)2-5-ClPh 1297  C-Me    N(Et)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2-5-ClPh 1298  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr               2,4-(OMe)2-5-ClPh 1299  C-Me    N(Me)Pr                     2,4-(OMe)2-5-ClPh 1300  C-Me    N(Me)Et                     2,4-(OMe)2-5-ClPh 1301  C-Me    N(Me)Bu                     2,4-(OMe)2-5-ClPh 1302  C-Me    N(Me)炔丙基                 2,4-(OMe)2-5-ClPh 1303  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   2,4-(OMe)2-5-ClPh 1304  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  2,4-(OMe)2-5-ClPh 1305  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2,4-(OMe)2-5-ClPh 1306  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2,4-(OMe)2-5-ClPh 1307  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2,4-(OMe)2-5-ClPh 1308  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr     2,4-(OMe)2-5-ClPh 1309   C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2,4-(OMe)2-5-ClPh 1310   C-Me    NHCH(c-Pr)2               2,4-(OMe)2-5-ClPh 1311   C-Me    N(CH2CH2OMe)2          2,4-(OMe)2-5-ClPh 1312   C-Me    NHCH(Et)2                 2,4-(OMe)2-5-ClPh 1313   C-Me    N-(Et)2                   2,4-(OMe)2-5-ClPh 1314y C-Me    2-乙基哌啶基               2-Me-4,6-(OMe)2Ph    145-149 1315z C-Me    环丁基氨基                 2-Me-4,6-(OMe)2Ph    131-133 1316aaC-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1317   C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1318abC-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1319acC-Me    N(Me)Pr                    2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1320adC-Me    N(Me)Et                    2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1321aeC-Me    N(Me)Bu                    2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1322   C-Me    N(Me)炔丙基                2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1323   C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)  2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1324   C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1325   C-Me    N(CH2CH2OMe)Me          2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1326afC-Me    N(CH2CH2OMe)Et          2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1327   C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr          2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1328agC-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1329axC-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2-Me-4,6-(OMe)2Ph    107-110 1330   C-Me    NHCH(c-Pr)2               2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1331w C-Me    N(CH2CH2OMe)2          2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1332   C-Me    NHCH(Et)2                 2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1333   C-Me    N(Et)2                    2-Me-4,6-(OMe)2Ph 1334x C-Me    NEt(Bu)                    2-Me-4,6-(OMe)2Ph    油状物 1335   C-Me    2-乙基哌啶基               2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1336   C-Me    环丁基氨基                 2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1337   C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1338   C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1339   C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1340   C-Me    N(Me)Pr                    2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1341   C-Me    N(Me)Et                    2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1342   C-Me    N(Me)Bu                    2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1343   C-Me    N(Me)炔丙基                2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1344  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)  2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1345  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1346  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me           2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1347  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et           2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1348  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr           2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1349  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr     2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1350  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)       2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1351  C-Me    NHCH(c-Pr)2               2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1352  C-Me    NHCH(Et)2                 2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1353  C-Me    N(Et)2                    2-Cl-4,6-(OMe)2Ph 1354  C-Me    2-乙基哌啶基               2-Cl-4-OMe-Ph 1355  C-Me    环丁基氨基                 2-Cl-4-OMe-Ph 1356  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2-Cl-4-OMe-Ph 1357  C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Cl-4-OMe-Ph 1358  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Cl-4-OMe-Ph 1359  C-Me    N(Me)Pr                    2-Cl-4-OMe-Ph 1360  C-Me    N(Me)Et                    2-Cl-4-OMe-Ph 1361  C-Me    N(Me)Bu                    2-Cl-4-OMe-Ph 1362  C-Me    N(Me)炔丙基                2-Cl-4-OMe-Ph 1363  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)  2-Cl-4-OMe-Ph 1364  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 2-Cl-4-OMe-Ph 1365  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me          2-Cl-4-OMe-Ph 1366  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et          2-Cl-4-OMe-Ph 1367  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr          2-Cl-4-OMe-Ph 1368  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    2-Cl-4-OMe-Ph 1369  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2-Cl-4-OMe-Ph 1370  C-Me    NHCH(c-Pr)2               2-Cl-4-OMe-Ph 1371  C-Me    2-乙基哌啶基               2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1372  C-Me    环丁基氨基                 2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1373  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1374  C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1375  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1376  C-Me    N(Me)Pr                    2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1377  C-Me    N(Me)Et                    2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1378  C-Me    N(Me)Bu                    2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1379  C-Me    N(Me)炔丙基                2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1380    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1381    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH22-Me-4,5-(OMe)2Ph 1382    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me         2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1383    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et         2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1384    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr         2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1385    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr   2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1386    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)     2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1387    C-Me    NHCH(c-Pr)2              2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1388    C-Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1389    C-Me    NHCH(Et)2                2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1390    C-Me    N(Et)2                   2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1391    C-Me    NEt(Bu)                   2-Me-4,5-(OMe)2Ph 1392    C-Me    2-乙基哌啶基              2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1393ab C-Me    环丁基氨基                2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     121-122 1394ai C-Me    N(Me)CH2CH=CH2          2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     122-126 1395    C-Me    N(Et)CH2c-Pr             2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1396aj C-Me    N(Pr)CH2c-Pr             2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1397ak C-Me    N(Me)Pr                   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     115-117 1398al C-Me    N(Me)Et                   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     115-119 1399am C-Me    N(Me)Bu                   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1400    C-Me    N(Me)炔丙基               2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1401    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1402    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH22-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1403    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me         2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1404an C-Me    N(CH2CH2OMe)Et         2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1405    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr         2-Cl-4,5-(OMe)2Ph  1406ao C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1407    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)     2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1408    C-Me    NHCH(c-Pr)2              2-Cl-4,5-(OMe)2Ph 1409ap C-Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1410aq C-Me    NHCH(Et)2                2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     104-106 1411ar C-Me    N(Et)2                   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1412as C-Me    NEt(Bu)                   2-Cl-4,5-(OMe)2Ph     油状物 1413    C-Me    2-乙基哌啶基              2-Cl-4-OMe-5-MePh 1414    C-Me    环丁基氨基                2-Cl-4-OMe-5-MePh 1415  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2             2-Cl-4-OMe-5-MePh 1416  C-Me    N(Et)CH2c-Pr                2-Cl-4-OMe-5-MePh 1417  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                2-Cl-4-OMe-5-MePh 1418  C-Me    N(Me)Pr                      2-Cl-4-OMe-5-MePh 1419  C-Me    N(Me)Et                      2-Cl-4-OMe-5-MePh 1420  C-Me    N(Me)Bu                      2-Cl-4-OMe-5-MePh 1421  C-Me    N(Me)炔丙基                  2-Cl-4-OMe-5-MePh 1422  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)    2-Cl-4-OMe-5-MePh 1423  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2   2-Cl-4-OMe-5-MePh 1424  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2-Cl-4-OMe-5-MePh 1425  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2-Cl-4-OMe-5-MePh 1426  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2-Cl-4-OMe-5-MePh 1427  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      2-C1-4-OMe-5-MePh 1428  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        2-Cl-4-OMe-5-MePh 1429  C-Me    NHCH(c-Pr)2                 2-Cl-4-OMe-5-MePh 1430  C-Me    NHCH(Et)2                   2-Cl-4-OMe-5-MePh 1431  C-Me    N(Et)2                      2-Cl-4-OMe-5-MePh 1432  C-Me    NEt(Bu)                      2-Cl-4-OMe-5-MePh 1433  C-Me    2-乙基哌啶基                 2-Cl-6-OMe-4-MePh 1434  C-Me    环丁基氨基                   2-Cl-6-OMe-4-MePh 1435  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2             2-Cl-6-OMe-4-MePh 1436  C-Me    N(Et)CH2c-Pr                2-Cl-6-OMe-4-MePh 1437  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                2-Cl-6-OMe-4-MePh 1438  C-Me    N(Me)Pr                      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1439  C-Me    N(Me)Et                      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1440  C-Me    N(Me)Bu                      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1441  C-Me    N(Me)炔丙基                  2-Cl-6-OMe-4-MePh 1442  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)    2-Cl-6-OMe-4-MePh 1443  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2   2-Cl-6-OMe-4-MePh 1444  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2-Cl-6-OMe-4-MePh 1445  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2-Cl-6-OMe-4-MePh 1446  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2-Cl-6-OMe-4-MePh 1447  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1448  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        2-Cl-6-OMe-4-MePh 1449  C-Me    NHCH(c-Pr)2                 2-Cl-6-OMe-4-MePh 1450  C-Me    NHCH(Et)2                   2-Cl-6-OMe-4-MePh 1451   C-Me    N(Et)2                      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1452   C-Me    NEt(Bu)                      2-Cl-6-OMe-4-MePh 1453   C-Me    2-乙基哌啶基                 2,6-Me2-4-OMePh 1454   C-Me    环丁基氨基                   2,6-Me2-4-OMePh 1455   C-Me    N(Me)CH2CH=CH2             2,6-Me2-4-OMePh 1456   C-Me    N(Et)CH2c-Pr                2,6-Me2-4-OMePh 1457   C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                2,6-Me2-4-OMePh 1458   C-Me    N(Me)Pr                      2,6-Me2-4-OMePh 1459   C-Me    N(Me)Et                      2,6-Me2-4-OMePh 1460   C-Me    N(Me)Bu                      2,6-Me2-4-OMePh 1461   C-Me    N(Me)炔丙基                  2,6-Me2-4-OMePh 1462   C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)    2,6-Me2-4-OMePh 1463   C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2   2,6-Me2-4-OMePh 1464   C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2,6-Me2-4-OMePh 1465   C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2,6-Me2-4-OMePh 1466   C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2,6-Me2-4-OMePh 1467   C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      2,6-Me2-4-OMePh 1468   C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        2,6-Me2-4-OMePh 1469   C-Me    NHCH(c-Pr)2                 2,6-Me2-4-OMePh 1470   C-Me    NHCH(Et)2                   2,6-Me2-4-OMePh 1471   C-Me    N(Et)2                      2,6-Me2-4-OMePh 1472   C-Me    NEt(Bu)                      2,6-Me2-4-OMePh 1473   C-Me    2-乙基哌啶基                 2-Cl-4-OMe-5-FPh 1474   C-Me    环丁基氨基                   2-Cl-4-OMe-5-FPh 1475beC-Me    N(Me)CH2CH=CH2             2-Cl-4-OMe-5-FPh    油状物 1476   C-Me    N(Et)CH2c-Pr                2-Cl-4-OMe-5-FPh 1478   C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                2-Cl-4-OMe-5-FPh 1479bbC-Me    N(Me)Pr                      2-Cl-4-OMe-5-FPh    油状物 1480bcC-Me    N(Me)Et                      2-Cl-4-OMe-5-FPh    油状物 1481   C-Me    N(Me)Bu                      2-Cl-4-OMe-5-FPh 1482   C-Me    N(Me)炔丙基                  2-Cl-4-OMe-5-FPh 1483   C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)    2-Cl-4-OMe-5-FPh 1484   C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2   2-Cl-4-OMe-5-FPh 1485   C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2-Cl-4-OMe-5-FPh 1486   C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2-Cl-4-OMe-5-FPh 1487   C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2-Cl-4-OMe-5-FPh 1488    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    2-Cl-4-OMe-5-FPh 1489bd C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2-Cl-4-OMe-5-FPh    固体 1490    C-Me    NHCH(c-Pr)2               2-Cl-4-OMe-5-FPh 1491be C-Me    NHCH(Et)2                 2-Cl-4-OMe-5-FPh    油状物 1492bf C-Me    N(Et)2                    2-Cl-4-OMe-5-FPh    96-98 1493bg C-Me    NEt(Bu)                    2-Cl-4-OMe-5-FPh    油状物 1494    C-Me    2-乙基哌啶基               2-Cl-4-OMe-6-MePh 1495    C-Me    环丁基氨基                 2-Cl-4-OMe-6-MePh 1496    C-Me    N(Me)CH2CH=CH2          2-Cl-4-OMe-6-MePh 1497    C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Cl-4-OMe-6-MePh 1498    C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Cl-4-OMe-6-MePh 1499    C-Me    N(Me)Pr                    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1500    C-Me    N(Me)Et                    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1501    C-Me    N(Me)Bu                    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1502    C-Me    N(Me)炔丙基                2-Cl-4-OMe-6-MePh 1503    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)  2-Cl-4-OMe-6-MePh 1504    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 2-Cl-4-OMe-6-MePh 1505    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me          2-Cl-4-OMe-6-MePh 1506    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et          2-Cl-4-OMe-6-MePh 1507    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr          2-Cl-4-OMe-6-MePh 1508    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1509    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2-Cl-4-OMe-6-MePh 1510    C-Me    NHCH(c-Pr)2               2-Cl-4-OMe-6-MePh 1511    C-Me    NHCH(Et)2                 2-Cl-4-OMe-6-MePh 1512    C-Me    N(Et)2                    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1513    C-Me    NEt(Bu)                    2-Cl-4-OMe-6-MePh 1514    C-Me    2-乙基哌啶基               6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1515    C-Me    环丁基氨基                 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1516    C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1517    C-Me    N(Et)CH2c-Pr              6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1518    C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1519    C-Me    N(Me)Pr                    6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1520    C-Me    N(Me)Et                    6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1521    C-Me    N(Me)Bu                    6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1522    C-Me    N(Me)炔丙基                6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1523    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)    6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1524    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1525    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1526at C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基    油状物 1527    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1528    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1529    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1530    C-Me    NHCH(c-Pr)2                6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 1531au C-Me    N(CH2CH2OMe)2            6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基    103-104 1532av C-Me    NHCH(Et)2                  6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基    153-154 1533aw C-Me    N(Et)2                     6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基    117-118 1534    C-Me    2-乙基哌啶基                6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1535    C-Me    环丁基氨基                  6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1536    C-Me    N(Me)CH2CH=CH2            6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1537    C-Me    N(Et)CH2c-Pr               6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1538    C-Me    N(Pr)CH2c-Pr               6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1539    C-Me    N(Me)Pr                     6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1540    C-Me    N(Me)Et                     6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1541    C-Me    N(Me)Bu                     6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1542    C-Me    N(Me)炔丙基                 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1543    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1544    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1545    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1546    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1547    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1548    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr      6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1549    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)        6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1550    C-Me    NHCH(c-Pr)2                6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1551    C-Me    N(CH2CH2OMe)2           6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1552    C-Me    NHCH(Et)2                  6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1553    C-Me    N(Et)2                     6-MeO-4-Me-吡啶-3-基 1554    C-Me    2-乙基哌啶基                4,6-Me2-吡啶-3-基 1555    C-Me    环丁基氨基                  4,6-Me2-吡啶-3-基 1556    C-Me    N(Me)CH2CH=CH2              4,6-Me2-吡啶-3-基 1557    C-Me    N(Et)CH2c-Pr                 4,6-Me2-吡啶-3-基 1558    C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                 4,6-Me2-吡啶-3-基 1559    C-Me    N(Me)Pr                       4,6-Me2-吡啶-3-基 1560    C-Me    N(Me)Et                       4,6-Me2-吡啶-3-基 1561    C-Me    N(Me)Bu                       4,6-Me2-吡啶-3-基 1562    C-Me    N(Me)炔丙基                   4,6-Me2-吡啶-3-基 1563    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)     4,6-Me2-吡啶-3-基 1564    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2    4,6-Me2-吡啶-3-基 1565    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me             4,6-Me2-吡啶-3-基 1566    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et             4,6-Me2-吡啶-3-基 1567    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr             4,6-Me2-吡啶-3-基 1568    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr       4,6-Me2-吡啶-3-基 1569    C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)         4,6-Me2-吡啶-3-基 1570    C-Me    NHCH(c-Pr)2                  4,6-Me2-吡啶-3-基 1571    C-Me    N(CH2CH2OMe)2             4,6-Me2-吡啶-3-基 1572    C-Me    NHCH(Et)2                    4,6-Me2-吡啶-3-基 1573    C-Me    N(Et)2                       4,6-Me2-吡啶-3-基 1574    C-Me    2-乙基哌啶基                  2,6-Me2-吡啶-3-基 1575    C-Me    环丁基氨基                    2,6-Me2-吡啶-3-基 1576    C-Me    N(Me)CH2CH=CH2              2,6-Me2-吡啶-3-基 1577    C-Me    N(Et)CH2c-Pr                 2,6-Me2-吡啶-3-基 1578    C-Me    N(Pr)CH2c-Pr                 2,6-Me2-吡啶-3-基 1579    C-Me    N(Me)Pr                       2,6-Me2-吡啶-3-基 1580    C-Me    N(Me)Et                       2,6-Me2-吡啶-3-基 1581    C-Me    N(Me)Bu                       2,6-Me2-吡啶-3-基 1582    C-Me    N(Me)炔丙基                   2,6-Me2-吡啶-3-基 1583    C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)     2,6-Me2-吡啶-3-基 1584    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2    2,6-Me2-吡啶-3-基 1585    C-Me    N(CH2CH2OMe)Me              2,6-Me2-吡啶-3-基 1586    C-Me    N(CH2CH2OMe)Et              2,6-Me2-吡啶-3-基 1587    C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr              2,6-Me2-吡啶-3-基 1588    C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr       2,6-Me2-吡啶-3-基 1589  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      2,6-Me2-吡啶-3-基 1590  C-Me    NHCH(c-Pr)2               2,6-Me2-吡啶-3-基 1591  C-Me    N(CH2CH2OMe)2          2,6-Me2-吡啶-3-基 1592  C-Me    NHCH(Et)2                 2,6-Me2-吡啶-3-基 1593  C-Me    N(Et)2                    2,6-Me2-吡啶-3-基 1594  C-Me    2-乙基哌啶基               4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1595  C-Me    环丁基氨基                 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1596  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1597  C-Me    N(Et)CH2c-Pr              4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1598  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1599  C-Me    N(Me)Pr                    4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1600  C-Me    N(Me)Et                    4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1601  C-Me    N(Me)Bu                    4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1602  C-Me    N(Me)炔丙基                4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1603  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)  4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1604  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1605  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me           4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1606  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et           4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1607  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr           4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1608  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr    4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1609  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)      4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1610  C-Me    NHCH(c-Pr)2               4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1611  C-Me    N(CH2CH2OMe)2          4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1612  C-Me    NHCH(Et)2                 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1613  C-Me    N(Et)2                    4-MeO-6-Me-吡啶-3-基 1614  C-Me    2-乙基哌啶基               2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1615  C-Me    环丁基氨基                 2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1616  C-Me    N(Me)CH2CH=CH2           2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1617  C-Me    N(Et)CH2c-Pr              2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1618  C-Me    N(Pr)CH2c-Pr              2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1619  C-Me    N(Me)Pr                    2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1620  C-Me    N(Me)Et                    2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1621  C-Me    N(Me)Bu                    2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1622  C-Me    N(Me)炔丙基                 2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1623  C-Me    NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3)   2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1624  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2  2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1625  C-Me    N(CH2CH2OMe)Me            2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1626  C-Me    N(CH2CH2OMe)Et            2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1627  C-Me    N(CH2CH2OMe)Pr            2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1628  C-Me    N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr     2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1629  C-Me    NH(CH(CH3)CH2CH3)       2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1630  C-Me    NHCH(c-Pr)2                2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1631  C-Me    N(CH2CH2OMe)2           2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1632  C-Me    NHCH(Et)2                  2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1633  C-Me    N(Et)2                     2-Br-4,5-(OMe)2Ph 1634  C-Me    NEt(Bu)                     2-Br-4,5-(OMe)2Ph 表7的附注： a)CI-MS:330(M+H)+； b)CI-MS:338(M+H)+； c)CI-MS:338(M+H)+； d)CI-MS:400(M+H)+； f)CI-MS:326(M+H)+； g)CI-MS:354(M+H)+； h)CI-MS:336(M+H)+； i)CI-MS:354(M+H)+； j)CI-MS:378(M+H)+； k)CI-HRMS：计算值356.2087(M+H)+，实测值：356.2071； m)CI-MS:340(M+H)+； n)CI-MS:368(M+H)+； o)CI-MS:326(M+H)+； p)CI-MS:368(M+H)+； q)CI-MS:394(M+H)+； r)CI-HRMS：计算值380.2087(M+H)+，实测值：380.2078； s)CI-HRMS：计算值356.2008(M+H)+，实测值：356.1997； t)CI-HRMS：计算值416.2220(M+H)+，实测值：416.2005； u)CI-HRMS：计算值370.2243(M+H)+，实测值：370.2246； v) CI-HRMS：计算值380.2400(M+H)+，实测值：384.2382； w) CI-HRMS：计算值429.2376(M+H)+，实测值：429.2358； x) CI-HRMS：计算值397.2478(M+H)+，实测值：397.2484； y) CI-HRMS：计算值410.5438(M+H)+，实测值：410.2558； z) CI-HRMS：计算值368.4625(M+H)+，实测值：368.2100； aa)CI-HRMS：计算值368.2090(M+H)+，实测值：368.4625； ab)CI-MS 410(M+H)+； ac)CI-HRMS：计算值370.4785(M+H)+，实测值：370.2246 ； ad)CI-HRMS：计算值356.4514(M+H)+，实测值：356.2086； ae)CI-MS 384(M+H)+； af)CI-MS 400(M+H)+； ag)CI-MS 426(M+H)+； ah)CI-HRMS：计算值388.1553(M+H)+，实测值：388.1554； ai)CI-HRMS：计算值388.1540(M+H)+，实测值：358.1546； aj)CI-HRMS：计算值430.2005(M+H)+，实测值：430.2006； ak)CI-HRMS：计算值390.1683(M+H)+，实测值：390.1682； al)CI-HRMS：计算值376.1554(M+H)+，实测值：376.1548； am)CI-HRMS：计算值404.1853(M+H)+，实测值：404.1850； an)CI-HRMS：计算值420.1810(M+H)+，实测值：420.1809； ao)CI-HRMS：计算值446.1946(M+H)+，实测值：446.1949； ap)CI-HRMS：计算值450.1917(M+H)+，实测值：450.1913； aq)CI-HRMS：计算值404.1839(M+H)+，实测值：404.1846； ar)CI-HRMS：计算值390.1678(M+H)+，实测值：390.1680； as)CI-HRMS：计算值418.2010(M+H)+，实测值：418.2012； at)CI-HRMS：计算值384.2512(M+H)+，实测值：384.2506； au)CI-HRMS：计算值414.2617(M+H)+，实测值：414.2600； av)CI-HRMS：计算值367.2484(M+H)+，实测值：367.2477； aw)CI-HRMS：计算值354.2406(M+H)+，实测值：354.2388； ax)CI-MS 370(M+H)+； ay)CI-MS 380(M+H)+； az)CI-MS 340(M+H)+； ba)CI-HRMS：计算值376.1340(M+H)+，实测值：376.1347； bb)CI-HRMS：计算值378.1497(M+H)+，实测值：378.1495； bc)CI-HRMS：计算值364.1340(M+H)+，实测值：364.1333； bd)CI-HRMS：计算值378.1593(M+H)+，实测值：378.1498； be)CI-HRMS：计算值392.1653(M+H)+，实测值：392.1649； bf)CI-HRMS：计算值378.1497(M+H)+，实测值：378.1489； bg)CI-HRMS：计算值406.1810(M+H)+，实测值：406.1819； 根据实施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制备表8中 所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me 为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，cPr为环丙基，Ex为实施例， EtOAc为乙酸乙酯。

表8 实施例   R         R3                Ar         mp(℃) 2000    Me    N(CH2CH2OMe)2    2,4-Cl2-Ph 2001    Me    N(Bu)Et              2,4-Cl2-Ph 2002    Me    NHCH(Et)CH2OMe      2,4-Cl2-Ph 2003    Me    N(Pr)CH2CH2CN      2,4-Cl2-Ph 2004    Me    NH-3-戊基            2,4-Cl2-Ph 2005    Me    NHCH(CH2OMe)2      2,4-Cl2-Ph 2006    Me    NHCH(Et)2           2,4-Me2-Ph 2007    Me    NHCH(CH2OMe)2      2,4-Me2-Ph 2008    Me    N(CH2CH2OMe)2     2,4-Me2-Ph 2009    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN    2,4-Me2-Ph 2010    Me    N(CH2CH2OMe)2     2-Cl,4-MePh 2011    Me    NHCH(CH2OMe)2      2-Cl,4-MePh 2012    Me    NHCH(Et)2           2-Cl,4-MePh 2013    Me    NEt2                2,4-Me2-Ph 2014    Me    N(Pr)CH2CH2CN             2,4-Me2-Ph 2015    Me    N(Bu)CH2CH2CN             2,4-Me2-Ph 2016    Me    NHCH(Et)CH2OMe             2,4-Me2-Ph 2017    Me    NHCH(Et)2                  2-Me,4-MeOPh 2018    Me    NHCH(CH2OMe)2             2-Me,4-MeOPh 2019    Me    N(CH2CH2OMe)2             2-Me,4-MeOPh    115-116a 2020    Me    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Me,4-MeOPh 2021          (CH2OMe) 2022    Me    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2,4-Me2-Ph 2023          (CH2OMe) 2024    Me    N(CH2CH2OMe)2            2-Me,4-ClPh 2025    Me    NHEt                         2,4-Me2-Ph 2026    Me    NHCH(Et)2                  2-Me,4-ClPh 2027    Me    NHCH(CH2OMe)2             2-Me,4-ClPh 2028    Me    N(Ac)Et                     2,4-Me2-Ph 2029    Me    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Me,4-ClPh 2030          (CH2OMe) 2031    Me    N(Pr)CH2CH2CN             2-Me,4-MeOPh 2032    Me    NEt2                       2-Me,4-MeOPh 2033    Me    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Cl,4-MePh 2034          (CH2OMe) 2035    Me    NEt2                       2-Cl,4-MePh 2036    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN           2-Me,4-MeOPh 2037    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN           2-Cl,4-MePh 2038    Me    NHCH(Et)CH2OMe             2-Me,4-MeOPh 2039    Me    NHCH(Et)CH2OMe             2-Cl,4-MePh 2040    Me    NHCH(CH2OMe)2             2-Cl-4-MeOPh 2041    Me    N(CH2CH2OMe)2            2-Cl-4-MeOPh 2042    Me    NHCH(Et)CH2OMe             2-Cl-4-MeOPh 2043    Me    N(c-P r)CH2CH2CN          2-Cl-4-MeOPh 2044    Me    NEt2                       2-Cl-4-MeOPh 2045    Me    NH-3-戊基                   2-Cl-4-MeOPh 2046    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe         2-Cl-4-MeOPh 2047    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe         2-Cl-4-MeOPh 2048    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe         2-Br-4-MeOPh 2049    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe         2-Br-4-MeOPh 2050    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe         2-Me-4-MeOPh 205l    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Me-4-MeOPh 2052    Me    NHCH(CH2OMe)2          2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2053    Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2054    Me    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2055    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2056    Me    NEt2                    2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2057    Me    NH-3-戊基                2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2058    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2059    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2060    Me    NHCH(CH2OMe)2          2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2061    Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2062    Me    NHCH(Et)CH2OMe          2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2063    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2064    Me    NEt2                    2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2065    Me    NH-3-戊基                2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2066    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2067    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2068    Me    NHCH(CH2OMe)2          2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2069    Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2070    Me    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2071    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2072    Me    NEt2                    2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2073    Me    NH-3-戊基                2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2074    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2075    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2076    Me    NHCH(CH2OMe)2          2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2077    Me    N(CH2CH2OMe)2         2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2078    Me    NHCH(Et)CH2OMe          2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2079    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2080    Me    NEt2                    2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2081    Me    NH-3-戊基                2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2082    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2083    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2084    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2085    Me    NEt2                    2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2086    Me    NH-3-戊基                2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2087    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe   2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2088    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe   2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2089    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe    2-Me-4-MeOPh 2090    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe   2-Me-4-MeOPh 2091    Me    NHCH(CH2OMe)2       2-MeO-4-MePh 2092    Me    N(CH2CH2OMe)2      2-MeO-4-MePh 2093    Me    NHCH(Et)CH2OMe       2-MeO-4-MePh 2094    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN     2-MeO-4-MePh 2095    Me    NEt2                 2-MeO-4-MePh 2096    Me    NH-3-戊基             2-MeO-4-MePh 2097    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh 2098    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh 2099    Me    NHCH(CH2OMe)2       2-MeO-4-MePh 2100    Me    N(CH2CH2OMe)2      2-MeO-4-MePh 2101    Me    NHCH(Et)CH2OMe       2-MeO-4-MePh 2102    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN     2-MeO-4-MePh 2103    Me    NEt2                 2-MeO-4-MePh 2104    Me    NH-3-戊基             2-MeO-4-MePh 2105    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh 2106    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh 2107    Me    NHCH(CH2OMe)2       2-MeO-4-ClPh 2108    Me    N(CH2CH2OMe)2      2-MeO-4-ClPh 2109    Me    NHCH(Et)CH2OMe       2-MeO-4-ClPh 2110    Me    N(c-Pr)CH2CH2CN     2-MeO-4-ClPh 2111    Me    NEt2                 2-MeO-4-ClPh 2112    Me    NH-3-戊基             2-MeO-4-ClPh 2113    Me    NHCH(Et)CH2CH2OMe   2-MeO-4-ClPh 2114    Me    NHCH(Me)CH2CH2OMe   2-MeO-4-ClPh 2115    Cl    N(CH2CH2OMe)2     2,4-Cl2-Ph 2116    Cl    N(Bu)Et               2,4-Cl2-Ph 2117    Cl    NHCH(Et)CH2OMe       2,4-C12-Ph 2118    Cl    N(Pr)CH2CH2CN       2,4-Cl2-Ph 2119    Cl    NH-3-戊基             2,4-Cl2-Ph 2120    Cl    NHCH(CH2OMe)2       2,4-Cl2-Ph 2121    Cl    NHCH(Et)2            2,4-Me2-Ph 2122    Cl    NHCH(CH2OMe)2       2,4-Me2-Ph 2123    Cl    N(CH2CH2OMe)2            2,4-Me2-Ph 2124    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN           2,4-Me2-Ph 2125    Cl    N(CH2CH2OMe)2            2-Cl,4-MePh 2126    Cl    NHCH(CH2OMe)2             2-Cl,4-MePh 2127    Cl    NHCH(Et)2                  2-Cl,4-MePh 2128    Cl    NEt2                       2,4-Me2-Ph 2129    Cl    N(Pr)CH2CH2CN             2,4-Me2-Ph 2130    Cl    N(Bu)CH2CH2CN             2,4-Me2-Ph 2131    Cl    NHCH(Et)CH2OMe             2,4-Me2-Ph 2132    Cl    NHCH(Et)2                  2-Me,4-MeOPh 2133    Cl    NHCH(CH2OMe)2             2-Me,4-MeOPh    74-76b 2134    Cl    N(CH2CH2OMe)2            2-Me,4-MeOPh 2135    Cl    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Me,4-MeOPh 2136          (CH2OMe) 2137    Cl    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2,4-Me2-Ph 2138          (CH2OMe) 2139    Cl    N(CH2CH2OMe)2            2-Me,4-ClPh 2140    Cl    NHEt                         2,4-Me2-Ph 2141    Cl    NHCH(Et)2                  2-Me,4-ClPh 2142    Cl    NHCH(CH2OMe)2             2-Me,4-ClPh 2143    Cl    N(Ac)Et                     2,4-Me2-Ph 2144    Cl    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Me,4-ClPh 2145          (CH2OMe) 2146    Cl    N(Pr)CH2CH2CN             2-Me,4-MeOPh 2147    Cl    NEt2                       2-Me,4-MeOPh 2148    Cl    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-      2-Cl,4-MePh 2149          (CH2OMe) 2150    Cl    NEt2                       2-Cl,4-MePh 2151    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN           2-Me,4-MeOPh 2152    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN           2-Cl,4-MePh 2153    Cl    NHCH(Et)CH2OMe             2-Me,4-MeOPh 2154    Cl    NHCH(Et)CH2OMe             2-Cl,4-MePh 2155    Cl    NHCH(CH2OMe)2             2-Cl-4-MeOPh 2156    Cl    N(CH2CH2OMe)2             2-Cl-4-MeOPh 2157    Cl    NHCH(Et)CH2OMe             2-Cl-4-MeOPh 2158    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN           2-Cl-4-MeOPh 2159    Cl    NEt2                       2-Cl-4-MeOPh 2160    Cl    NH-3-戊基               2-Cl-4-MeOPh 2161    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Cl-4-MeOPh 2162    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Cl-4-MeOPh 2163    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Br-4-MeOPh 2164    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Br-4-MeOPh 2165    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Me-4-MeOPh 2166    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Me-4-MeOPh 2167    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2168    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2169    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2170    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2171    Cl    NEt2                   2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2172    Cl    NH-3-戊基                2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2173    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2174    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2175    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2176    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2177    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2178    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2179    Cl    NEt2                   2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2180    Cl    NH-3-戊基               2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2181    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2182    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2183    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2184    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2185    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2186    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2187    Cl    NEt2                    2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2188    Cl    NH-3-戊基                2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2189    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2190    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2191    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2192    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2193    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2194    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2195    Cl    NEt2                   2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2196    Cl    NH-3-戊基               2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2197    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2198    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2199    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2200    Cl    NEt2                   2-Br-426-(MeO)2Ph 2201    Cl    NH-3-戊基                2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2202    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2203    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2204    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-Me-4-MeOPh 2205    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-Me-4-MeOPh 2206    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-MeO-4-MePh 2207    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-MeO-4-MePh 2208    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-MeO-4-MePh 2209    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-MeO-4-MePh 2210    Cl    NEt2                   2-MeO-4-MePh 2211    Cl    NH-3-戊基                2-MeO-4-MePh 2212    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-MeO-4-MePh 2213    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-MeO-4-MePh 2214    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-MeO-4-MePh 2215    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-MeO-4-MePh 2216    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-MeO-4-MePh 2217    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-MeO-4-MePh 2218    Cl    NEt2                   2-MeO-4-MePh 2219    Cl    NH-3-戊基               2-MeO-4-MePh 2220    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-MeO-4-MePh 2221    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-MeO-4-MePh 2222    Cl    NHCH(CH2OMe)2         2-MeO-4-ClPh 2223    Cl    N(CH2CH2OMe)2        2-MeO-4-ClPh 2224    Cl    NHCH(Et)CH2OMe         2-MeO-4-ClPh 2225    Cl    N(c-Pr)CH2CH2CN       2-MeO-4-ClPh 2226    Cl    NEt2                   2-MeO-4-ClPh 2227    Cl    NH-3-戊基               2-MeO-4-ClPh 2228    Cl    NHCH(Et)CH2CH2OMe     2-MeO-4-ClPh 2229    Cl    NHCH(Me)CH2CH2OMe     2-MeO-4-ClPh 2230    F     N(CH2CH2OMe)2        2,4-Cl2-Ph 2231    F     N(Bu)Et                 2,4-Cl2-Ph 2232    F    NHCH(Et)CH2OMe            2,4-Cl2-Ph 2233    F    N(c-Pr)CH2CH2CN          2,4-Cl2-Ph 2234    F    NH-3-戊基                  2,4-Cl2-Ph 2235    F    NHCH(CH2OMe)2            2,4-Cl2-Ph 2236    F    NHCH(Et)2                 2,4-Me2-Ph 2237    F    NHCH(CH2OMe)2            2,4-Me2-Ph 2238    F    N(CH2CH2OMe)2           2,4-Me2-Ph 2239    F    N(c-Pr)CH2CH2CN          2,4-Me2-Ph 2240    F    N(CH2CH2OMe)2           2-Cl,4-MePh 2241    F    NHCH(CH2OMe)2            2-Cl,4-MePh 2242    F    NHCH(Et)2                 2-Cl,4-MePh 2243    F    NEt2                      2,4-Me2-Ph 2244    F    N(Pr)CH2CH2CN            2,4-Me2-Ph 2245    F    N(Bu)CH2CH2CN            2,4-Me2-Ph 2246    F    NHCH(Et)CH2OMe            2,4-Me2-Ph 2247    F    NHCH(Et)2                 2-Me-4-MeOPh 2248    F    NHCH(CH2OMe)2            2-Me-4-MeOPh 2249    F    N(CH2CH2OMe)2           2-Me-4-MeOPh 2250    F    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-     2-Me-4-MeOPh 2251         (CH2OMe) 2252    F    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-     2,4-Me2-Ph 2253         (CH2OMe) 2254    F    N(CH2CH2OMe)2           2-Me-4-ClPh 2255    F    NHEt                       2,4-Me2-Ph 2256    F    NHCH(Et)2                 2-Me-4-ClPh 2257    F    NHCH(CH2OMe)2            2-Me-4-ClPh 2258    F    N(Ac)Et                     2,4-Me2-Ph 2259    F    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-     2-Me-4-ClPh 2260         (CH2OMe) 2261    F    N(Pr)CH2CH2CN            2-Me,4-MeOPh 2262    F    NEt2                      2-Me,4-MeOPh 2263    F    (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-     2-Cl,4-MePh 2264         (CH2OMe) 2265    F    NEt2                      2-Cl,4-MePh 2266    F    N(c-Pr)CH2CH2CN          2-Me,4-MeOPh 2267    F    N(c-Pr)CH2CH2CN          2-Cl,4-MePh 2268    F    NHCH(Et)CH2OMe            2-Me,4-MeOPh 2269    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl,4-MePh 2270    F    NHCH(CH2OMe)2          2-Cl-4-MeOPh 2271    F    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4-MeOPh 2272    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl-4-MeOPh 2273    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Cl-4-MeOPh 2274    F    NEt2                    2-Cl-4-MeOPh 2275    F    NH-3-戊基                2-Cl-4-MeOPh 2276    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Cl-4-MeOPh 2277    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Cl-4-MeOPh 2278    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Br-4-MeOPh 2279    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Br-4-MeOPh 2280    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Me-4-MeOPh 2281    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Me-4-MeOPh 2282    F    NHCH(CH2OMe)2          2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2283    F    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2284    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2285    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2286    F    NEt2                    2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2287    F    NH-3-戊基                2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2288    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2289    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2290    F    NHCH(CH2OMe)2          2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2291    F    N(CH2CH2OMe)2         2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2292    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2293    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2294    F    NEt2                    2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2295    F    NH-3-戊基                2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2296    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2297    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Br-4,5-(MeO)2Ph 2298    F    NHCH(CH2OMe)2          2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2299    F    N(CH2CH2OMe)2         2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2300    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 230l    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2302    F    NEt2                    2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2303    F    NH-3-戊基                2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2304    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2305    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 2306    F    NHCH(CH2OMe)2          2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2307    F    N(CH2CH2OMe)2         2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2308    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2309    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2310    F    NEt2                    2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2311    F    NH-3-戊基                2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2312    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2313    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Me-4,6-(MeO)2Ph 2314    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2315    F    NEt2                    2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2316    F    NH-3-戊基                2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2317    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2318    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Br-4,6-(MeO)2Ph 2319    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-Me-4-MeOPh 2320    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-Me-4-MeOPh 2321    F    NHCH(CH2OMe)2          2-MeO-4-MePh 2322    F    N(CH2CH2OMe)2         2-MeO-4-MePh 2323    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-MeO-4-MePh 2324    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-MeO-4-MePh 2325    F    NEt2                    2-MeO-4-MePh 2326    F    NH-3-戊基                2-MeO-4-MePh 2327    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-MeO-4-MePh 2328    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-MeO-4-MePh 2329    F    NHCH(CH2OMe)2          2-MeO-4-MePh 2330    F    N(CH2CH2OMe)2         2-MeO-4-MePh 2331    F    NHCH(Et)CH2OMe          2-MeO-4-MePh 2332    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-MeO-4-MePh 2333    F    NEt2                    2-MeO-4-MePh 2334    F    NH-3-戊基                2-MeO-4-MePh 2335    F    NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-MeO-4-MePh 2336    F    NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-MeO-4-MePh 2337    F    NHCH(CH2OMe)2          2-MeO-4-ClPh 2338    F    N(CH2CH2OMe)2         2-MeO-4-ClPh 2339         NHCH(Et)CH2OMe          2-MeO-4-ClPh 2340    F    N(c-Pr)CH2CH2CN        2-MeO-4-ClPh 2341    F     NEt2                    2-MeO-4-ClPh 2342    F     NH-3-戊基                2-MeO-4-ClPh 2343    F     NHCH(Et)CH2CH2OMe      2-MeO-4-ClPh 2344    F     NHCH(Me)CH2CH2OMe      2-MeO-4-ClPh 2345    Me    NMe(CH2CH2OMe)         2,4-Cl2-Ph 2346    Me    NEt(CH2CH2OMe)         2,4-Cl2-Ph 2347    Me    NPr(CH2CH2OMe)         2,4-Cl2-Ph 2348    Me    NH-2-丁基                2,4-Cl2-Ph 2349    Me    环丁基氨基               2,4-Cl2-Ph 2350    Me    2-乙基哌啶基             2,4-Cl2-Ph 2351    Me    NMe(炔丙基)              2,4-Cl2-Ph 2352    Me    NEt(炔丙基)              2,4-Cl2-Ph 2353    Me    NEtMe                    2,4-Cl,Ph 2354    Me    NEtPr                    2,4-Cl2-Ph 2355    Me    NMeBu                    2,4-Cl2-Ph 2356    Me    NMe(CH2cPr)             2,4-Cl2-Ph 2357    Me    NEt(CH2cPr)             2,4-Cl2-Ph 2358    Me    NPr(CH2cPr)             2,4-Cl2-Ph 2359    Me    NMe(CH2CH2OMe)         2-Me-4-MeOPh 2360    Me    NEt(CH2CH2OMe)         2-Me-4-MeOPh 2361    Me    NPr(CH2CH2OMe)         2-Me-4-MeOPh 2362    Me    NH-2-丁基                2-Me-4-MeOPh 2363    Me    环丁基氨基               2-Me-4-MeOPh 2364    Me    2-乙基哌啶基             2-Me-4-MeOPh 2365    Me    NMe(炔丙基)              2-Me-4-MeOPh 2366    Me    NEt(炔丙基)              2-Me-4-MeOPh 2367    Me    NEtMe                    2-Me-4-MeOPh 2368    Me    NEtPr                    2-Me-4-MeOPh 2360    Me    NMeBu                    2-Me-4-MeOPh 2370    Me    NMe(CH2cPr)             2-Me-4-MeOPh 2371    Me    NEt(CH2cPr)             2-Me-4-MeOPh 2372    Me    NPr(CH2cPr)             2-Me-4-MeOPh 2373    Me    NMe(CH2CH2OMe)         2,4-Me2-Ph 2374    Me    NEt(CH2CH2OMe)         2,4-Me2-Ph 2375    Me    NPr(CH2CH2OMe)         2,4-Me2-Ph 2376    Me    NH-2-丁基           2,4-Me2-Ph 2377    Me    环丁基氨基          2,4-Me2-Ph 2378    Me    2-乙基哌啶基        2,4-Me2-Ph 2379    Me    NMe(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2380    Me    NEt(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2381    Me    NEtMe               2,4-Me2-Ph 2382    Me    NEtPr               2,4-Me2-Ph 2383    Me    NMeBu               2,4-Me2-Ph 2384    Me    NMe(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2385    Me    NEt(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2386    Me    NPr(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2387    Me    NMe(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2388    Me    NEt(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2389    Me    NPr(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2390    Me    NH-2-丁基           2-Cl-4-MeOPh 2391    Me    环丁基氨基          2-Cl-4-MeOPh 2392    Me    2-乙基哌啶基        2-Cl-4-MeOPh 2393    Me    NMe(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2394    Me    NEt(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2395    Me    NEtMe               2-Cl-4-MeOPh 2396    Me    NEtPr               2-Cl-4-MeOPh 2397    Me    NMeBu               2-Cl-4-MeOPh 2398    Me    NMe(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2399    Me    NEt(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2400    Me    NPr(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2401    Me    NMe(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2402    Me    NEt(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2403    Me    NPr(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2404    Me    NH-2-丁基           2,5-Me2-4-MeOPh 2405    Me    环丁基氨基          2,5-Me2-4-MeOPh 2406    Me    2-乙基哌啶基        2,5-Me2-4-MeOPh 2407    Me    NMe(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2408    Me    NEt(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2409    Me    NEtMe               2,5-Me2-4-MeOPh 2410    Me    NEtPr               2,5-Me2-4-MeOPh 2411    Me    NMeBu                 2,5-Me2-4-MeOPh 2412    Me    NMe(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2413    Me    NEt(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2414    Me    NPr(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2415    Cl    NMe(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2416    Cl    NEt(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2417    Cl    NPr(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2418    Cl    NH-2-丁基             2,4-Cl2-Ph 2419    Cl    环丁基氨基            2,4-Cl2-Ph 2420    Cl    2-乙基哌啶基          2,4-Cl2-Ph c2421   Cl    NMe(炔丙基)           2,4-Cl2-Ph 2422    Cl    NEt(炔丙基)           2,4-Cl2-Ph 2423    Cl    NEtMe                 2,4-Cl2-Ph 2424    Cl    NEtPr                 2,4-Cl2-Ph 2425    Cl    NMeBu                 2,4-Cl2-Ph 2426    Cl    NMe(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2427    Cl    NEt(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2428    Cl    NPr(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2429    Cl    NMe(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2430    Cl    NEt(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2431    Cl    NPr(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2432    Cl    NH-2-丁基             2-Me-4-MeOPh 2433    Cl    环丁基氨基            2-Me-4-MeOPh 2434    Cl    2-乙基哌啶基          2-Me-4-MeOPh 2435    Cl    NMe(炔丙基)           2-Me-4-MeOPh 2436    Cl    NEt(炔丙基)           2-Me-4-MeOPh 2437    Cl    NEtMe                 2-Me-4-MeOPh 2438    Cl    NEtPr                 2-Me-4-MeOPh 2439    Cl    NMeBu                 2-Me-4-MeOPh 2440    Cl    NMe(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2441    Cl    NEt(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2442    Cl    NPr(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2443    Cl    NMe(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2444    Cl    NEt(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2445    Cl    NPr(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2446    Cl    NH-2-丁基             2,4-Me2-Ph 2447    Cl    环丁基氨基          2,4-Me2-Ph 2448    Cl    2-乙基哌啶基        2,4-Me2-Ph 2449    Cl    NMe(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2450    Cl    NEt(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2451    Cl    NEtMe               2,4-Me2-Ph 2452    Cl    NEtPr               2,4-Me2-Ph 2453    Cl    NMeBu               2,4-Me2-Ph 2454    Cl    NMe(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2455    Cl    NEt(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2456    Cl    NPr(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2457    Cl    NMe(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2458    Cl    NEt(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2459    Cl    NPr(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2460    Cl    NH-2-丁基           2-Cl-4-MeOPh 2461    Cl    环丁基氨基          2-Cl-4-MeOPh 2462    Cl    2-乙基哌啶    基    2-Cl-4-MeOPh 2463    Cl    NMe(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2464    Cl    NEt(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2465    Cl    NEtMe               2-Cl-4-MeOPh 2466    Cl    NEtPr               2-Cl-4-MeOPh 2467    Cl    NMeBu               2-Cl-4-MeOPh 2468    Cl    NMe(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2469    Cl    NEt(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2470    Cl    NPr(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2471    Cl    NMe(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2472    Cl    NEt(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2473    Cl    NPr(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2474    Cl    NH-2-丁基           2,5-Me2-4-MeOPh 2475    Cl    环丁基氨基          2,5-Me2-4-MeOPh 2476    Cl    2-乙基哌啶基        2,5-Me2-4-MeOPh 2477    Cl    NMe(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2478    Cl    NEt(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2479    Cl    NEtMe               2,5-Me2-4-MeOPh 2480    Cl    NEtPr               2,5-Me2-4-MeOPh 2481    Cl    NMeBu               2,5-Me2-4-MeOPh 2482    Cl   NMe(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2483    Cl   NEt(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2484    Cl   NPr(CH2cPr)          2,5-Me2-4-MeOPh 2485    F    NMe(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2486    F    NEt(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2487    F    NPr(CH2CH2OMe)      2,4-Cl2-Ph 2488    F    NH-2-丁基             2,4-Cl2-Ph 2489    F    环丁基氨基            2,4-Cl2-Ph 2490    F    2-乙基哌啶基          2,4-Cl2-Ph 2491    F    NMe(炔丙基)           2,4-Cl2-Ph 2492    F    NEt(炔丙基)           2,4-Cl2-Ph 2493    F    NEtMe                 2,4-Cl2-Ph 2494    F    NEtPr                 2,4-Cl2-Ph 2495    F    NMeBu                 2,4-Cl2-Ph 2496    F    NMe(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2497    F    NEt(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2498    F    NPr(CH2cPr)          2,4-Cl2-Ph 2499    F    NMe(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2500    F    NEt(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2501    F    NPr(CH2CH2OMe)      2-Me-4-MeOPh 2502    F    NH-2-丁基             2-Me-4-MeOPh 2503    F    环丁基氨基            2-Me-4-MeOPh 2504    F    2-乙基哌啶基          2-Me-4-MeOPh 2505    F    NMe(炔丙基)           2-Me-4-MeOPh 2506    F    NEt(炔丙基)           2-Me-4-MeOPh 2507    F    NEtMe                 2-Me-4-MeOPh 2508    F    NEtPr                 2-Me-4-MeOPh 2509    F    NMeBu                 2-Me-4-MeOPh 2510    F    NMe(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2511    F    NEt(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2512    F    NPr(CH2cPr)          2-Me-4-MeOPh 2513    F    NMe(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2514    F    NEt(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2515    F    NPr(CH2CH2OMe)      2,4-Me2-Ph 2516    F    NH-2-丁基             2,4-Me2-Ph 2517    F    环丁基氨基          2,4-Me2-Ph 2518    F    2-乙基哌啶基        2,4-Me2-Ph 2519    F    NMe(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2520    F    NEt(炔丙基)         2,4-Me2-Ph 2521    F    NEtMe               2,4-Me2-Ph 2522    F    NEtPr               2,4-Me2-Ph 2523    F    NMeBu               2,4-Me2-Ph 2524    F    NMe(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2525    F    NEt(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2526    F    NPr(CH2cPr)        2,4-Me2-Ph 2527    F    NMe(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2528    F    NEt(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2529    F    NPr(CH2CH2OMe)    2-Cl-4-MeOPh 2530    F    NH-2-丁基           2-Cl-4-MeOPh 2531    F    环丁基氨基          2-Cl-4-MeOPh 2532    F    2-乙基哌啶基        2-Cl-4-MeOPh 2533    F    NMe(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2534    F    NEt(炔丙基)         2-Cl-4-MeOPh 2535    F    NEtMe               2-Cl-4-MeOPh 2536    F    NEtPr               2-Cl-4-MeOPh 2537    F    NMeBu               2-Cl-4-MeOPh 2538    F    NMe(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2539    F    NEt(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2540    F    NPr(CH2cPr)        2-Cl-4-MeOPh 2541    F    NMe(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2542    F    NEt(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2543    F    NPr(CH2CH2OMe)    2,5-Me2-4-MeOPh 2544    F    NH-2-丁基           2,5-Me2-4-MeOPh 2545    F    环丁基氨基          2,5-Me2-4-MeOPh 2546    F    2-乙基哌啶基        2,5-Me2-4-MeOPh 2547    F    NMe(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2548    F    NEt(炔丙基)         2,5-Me2-4-MeOPh 2549    F    NEtMe               2,5-Me2-4-MeOPh 2550    F    NEtPr               2,5-Me2-4-MeOPh 2551    F    NMeBu               2,5-Me2-4-MeOPh 2552    F          NMe(CH2cPr)            2,5-Me2-4-MeOPh 2553    F          NEt(CH2cPr)            2,5-Me2-4-MeOPh 2554    F          NPr(CH2cPr)            2,5-Me2-4-MeOPh a)CI-HRMS：计算值367.2498；实测值：367.2468(M+H)+； b)CI-HRMS：计算值387.1952；实测值：387.1939(M+H)+；

可利用性

用于评价生物活性的CRF-R1受体结合测定

下列为用于标准结合测定的含有克隆的人CRF-Rl受体的细胞膜 分离的描述和测定本身的描述。

由人海马分离信使RNA。用低聚(dt)12-18进行所述mRNA的反 转录，用PCR由起始密码子至终止密码子对编码区进行扩增。将产生 的PCR片段克隆于pGEMⅤ的EcoRⅤ位点，并由此用XhoⅠ+XbaⅠ对 插入片段进行回收，并克隆于载体pm3ar(含有CMV启动子、SV40 ‘t’剪接和早期聚A信号、复制的埃-巴二氏病毒起始点以及潮霉 素选择标记)的XhoⅠ+XbaⅠ位点中。产生的称为phchCRFR的表达载体 在293EBNA细胞中转染，并在400μM潮霉素存在下对保留所述附加 体的细胞进行选择。合并在潮霉素下选择存活4周的细胞、适应在悬 浮液中生长并用于产生下述结合测定的膜。然后将含有约1×108个悬 浮细胞的各等份离心，形成沉积物并冷冻。

结合测定时，将上述含有用hCRFRl受体转染的293EBNA细胞 的冷冻沉积物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH 7.0，含有10mM MgCl2,2mM EGTA,1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽 和1μg/ml胃酶抑制剂)中匀化。将匀化物以40000×g离心12分钟， 将产生的沉积物在10ml组织缓冲液中再匀化。再以40000×g离心12 分钟后，将沉积物再以蛋白浓度360μg/ml悬浮用于测定。

在96孔板上进行结合测定；每孔容量为300μl。向每孔中加入 50μl受试药物稀释液(药物终浓度为10-10至10-5M)、100μl125I-羊 -CRF(125I-o-CRF)(终浓度为150pM)和150μl上述细胞匀化物。然 后将培养板于室温下孵育2小时，接着用适当的细胞捕获仪经GF/F 滤膜(预先用0.3％聚乙烯亚胺浸湿)过滤孵育物。用冰冷的测定缓冲液 将滤膜洗涤两次，取出单独的滤膜，在γ计数器上对它们进行放射活 性测定。

通过迭代曲线拟合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard, Anal.Biochem.107:220(1980)]分析受试药物在各种稀释度下对125I-o- CRF与细胞膜结合抑制的曲线，该曲线可以提供抑制的Ki值，然后将 该值用于评价生物活性。

如果在CRF抑制中化合物的Ki值低于约10000nM，那么认为该 化合物是有活性的。

CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制

可以根据G.Battaglia等(Synapse 1:572(1987))所述方法，进行 CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制测定。简言之，在37℃，于200ml 含有100 mM Tris-HCl(pH 7.4,37℃)、10mM MgCl2、0.4mM EGTA、0.1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位/ml 磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鸟苷5’-三磷酸、100nM oCRF、拮抗剂肽(浓度范围为10-9至10-6M)和0.8mg最初湿重组织 (约40-60mg蛋白)的缓冲液中进行测定10分钟。通过加入1mM ATP/[32P]ATP(约2-4 mCi/管)开始反应，加入100ml 50mM  Tris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为监测cAMP的 回收率，在分离前向每管中加入1μl[3H]cAMP(约40000 dpm)。通过 顺序用Dowex和氧化铝柱洗脱来分离[32P]cAMP与[32P]ATP。

体内生物活性

用任何一种本领域现有并可接受的生物测定方法均可以评价本 发明化合物的体内活性。这些试验的说明性实例包括听觉惊跳试验、 爬梯试验和慢性给药测定。用于测定本发明化合物的这些和其它一些 模型见C.W.Berridge和A.J.Dunn的脑研究述评(15:71(1990))。

可以用任何种属的啮齿动物或小哺乳动物试验这些化合物。

本发明的化合物在患抑郁症、情感障碍和/或焦虑症的病人中，治 疗与促肾上腺皮质激素释放因子异常水平相关的失调时具有可利用 性。

可以给予本发明的化合物，通过使活性物质与哺乳动物体内的该 物质的作用位点相接触而治疗这些异常。可以使用任何常规的用于给 药的方法给予所述化合物，或者作为单独的治疗药物，或者以治疗药 物组合物的方式。可以将它们单独给药，但是通常与根据给药途径和 标准制剂实践选择的药用载体一起给药。

给药的剂量根据用途以及已知的因素例如特定药物的药效学特 征、给药的方式和途径、患者的年龄、体重和健康状况、症状的性质 和严重程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及所需的效果等变化。 在用于治疗所述疾病或紊乱时，本发明的化合物可以以0.002-200 mg/kg体重活性成分的剂量每日口服给药。通常以0.01-10mg/kg的分 剂量每日给药1-4次，或者以缓释制剂有效地获得所需的药理效果。

适于给药的剂型(组合物)每单位含有约1mg-约100mg活性成 分。在这些药用组合物中，所述活性成分一般以组合物总重量的约 0.5-95％(重量)存在。

可以以固体剂型，例如胶囊剂、片剂和粉末剂，或者以液体剂型 例如酏剂、糖浆剂和/或悬浮剂口服给予所述活性成分。也可以以无菌 液体剂型胃肠外给予本发明的化合物。

可以使用含有活性成分和适当的载体的明胶胶囊剂，所述载体例 如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似 的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产 物，以提供一段时间内药物的连续释放。压制片剂可以是包糖衣片或 包薄膜衣片，以掩盖不良味道，或用于保护所述活性成分不受环境破 坏，或使片剂在胃肠道选择性崩解。

口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂，以增加病人的接 受性。

一般而言，水、药学上可接受的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶 液以及相关的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的 适合的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当 的稳定剂和(如果需要)缓冲物质。抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠 或抗坏血酸(单独或组合)是适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸和其盐 以及EDTA。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟 基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。

适当的药用载体见述于“Remington氏药物科学”(A.Osol，本 领域的标准参考书)。

如下说明本发明化合物给药的有用的药用剂型： 胶囊剂

将100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg 硬脂酸镁装填于标准的两节硬明胶胶囊中，可以制备许多单元胶囊。 软明胶胶囊剂

制备活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合 物，并通过正位移的方式注入，泵入明胶中形成含有100mg活性成分 的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。 片剂

用常规方法制备许多片剂，使剂量单位含有100mg活性成分、 0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg 淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加适口性或延缓吸收。

本发明的化合物也可以在神经功能、失调和疾病的生化研究中用 作试剂或标准品。

尽管用部分优选的实施方案描述并示范了本发明，但是对本领域 的技术人员而言其它的实施方案是显而易见的。因此，本发明不限于 所述和示范的特定的实施方案，而是在不偏离本发明的宗旨下能够对 其进行修改或改变，本发明的完整的范围在所附的权利要求书中描 述。