哌嗪化合物的水杨酸盐和龙胆酸盐
阅读：1019发布：2020-06-08
专利汇可以提供哌嗪化合物的水杨酸盐和龙胆酸盐专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供用作一种或多种GPCR的调节剂的具有下式的盐形式及其组合物，其中R为H或OH，其具有作为该种调节剂的期望特性。，下面是哌嗪化合物的水杨酸盐和龙胆酸盐专利的具体信息内容。
1.化合物2：
2.权利要求1的化合物，其中该化合物呈固体形式。
3.权利要求2的化合物，其中该化合物为结晶性的。
4.权利要求3的化合物，其中该化合物为实质上不含无定形化合 物2的结晶性固体。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物实质上不含杂质。
6.制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当的溶剂中将化合物1与水杨酸混合；以及
任选分离化合物2。
7.权利要求6的方法，其中该适当的溶剂为质子性溶剂、极性质 子惰性溶剂或其混合物。
8.制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当的溶剂混合，并加热形成其溶液；
添加水杨酸至该溶液；以及
任选分离化合物2。
9.化合物3：
10.权利要求9的化合物，其中该化合物呈固体形式。
11.权利要求10的化合物，其中该化合物为结晶性的。
12.权利要求11的化合物，其中该化合物为实质上不含无定形化合 物3的结晶性固体。
13.权利要求9的化合物，其中该化合物实质上不含杂质。
14.制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当的溶剂中将化合物1与龙胆酸混合；以及
任选分离化合物3。
15.权利要求14的方法，其中该适当的溶剂为质子性溶剂、极性质 子惰性溶剂或其混合物。
16.制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当的溶剂混合，并加热形成其溶液；
添加龙胆酸至该溶液；以及
任选分离化合物3。
17.药学上可接受的组合物，包含：
化合物2：
或化合物3：
或其混合物以及药学上可接受的载剂、辅剂或赋形剂。
18.权利要求17的组合物，其中该组合物为延迟释放组合物。
19.在生物样本中调节一种或多种GPCR的方法，其包含使该生物样 本与如权利要求1-9任一项所述的化合物接触。
20.治疗选自如下一种或多种障碍或减轻其严重程度的方法：帕金 森氏病、精神病包括精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精 神障碍、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌 症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行 为或躁动不安、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关 的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌，其中该方 法包括给予患者权利要求17的组合物。
21.权利要求20的方法，其中该障碍为帕金森氏病。
22.权利要求20的方法，其中该病症为选自精神分裂症、躁狂症、 精神病性抑郁症和双相性精神障碍的精神病。
23.权利要求20的方法，其中该障碍为忧郁症、紧张/焦虑、恐慌 症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾或社交恐惧症。
24.权利要求20的方法，其中该障碍为攻击行为或躁动不安。
25.权利要求20的方法，其中所述障碍为阿尔兹海默氏病、杭廷顿 氏舞蹈病、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃 肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。
26.化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗选自如下的一种 或多种障碍，或者减轻其严重程度：帕金森氏病、精神病包括精神分裂 症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍、抑郁、紧张/焦虑、 阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进 食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮 病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂 体腺肿瘤引起的催乳激素分泌，其中使用的该化合物为如权利要求1或9 所述的化合物。
发明领域
本发明提供可用作一种或多种GPCR调节剂的盐形式及其组合物。
发明背景
G蛋白偶合受体(GPCR)家族属于最大的已知基因家族，占人类基因 组的1％以上，且涵盖广泛的生物学功能(包括各种自体分泌、外分泌和 内分泌程序)的范围。GPCR超家族也是制药业工业最广泛被探索用来发 展治疗化合物的基因家族。GPCR被分类成视紫质样GPCR、分泌样GPCR、 cAMP受体、真菌交配信息素受体和代谢性谷氨酸受体家族。视紫质样 GPCR本身代表分布广泛的蛋白质家族，包括激素、神经递质和光受体， 其全部通过与鸟嘌呤核苷酸结合(G)蛋白来转导胞外信号。虽然视紫质 样GPCR的活化配体在结构及特性上广泛变化，但它们的氨基酸序列极为 类似，并认为具有包含7个跨膜(TM)跨越的a-螺旋并偶合至细胞内部的 G蛋白的共同结构框架，所述G蛋白在激动剂结合时从受体解离，并引发 或抑制二级信使的信号转导机制。参见Lander等人，Nature 409：860(2001)；基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)。
视紫质样GPCR家族包括几类受体，所述受体分布遍及中枢神经系统 (CNS)及多个外周位点，且已经证实涉及多种CNS病症及神经精神病症。 这样的受体包括多巴胺(“D”)受体，血清素(5-羟色胺，“5HT”)受体 7种主要亚型中的6种(5HT1，2及4-7受体亚型为GPCR，而5HT3受体亚型为配 体门控Na+/K+离子通道)。
在脊椎动物中枢神经系统中的多巴胺神经元涉及运动的开始与执 行、情绪稳定的维持以及脑垂体功能的调节。结合至D受体的胞外结合 沟的多巴胺活化G蛋白，D1及D5受体亚型(“D1-样”)连接至兴奋性G-蛋 白，而受体亚型2-4(“D2-状”)连接至抑制性G-蛋白。G2-样受体出现 于脑部及平滑肌及突触前神经末梢，并且当被激动剂结合时，对神经传 递有抑制功效。特别地，G2受体丰富且广泛分布于纹状体、脑边缘系统、 丘脑、下丘脑及脑垂体腺。与D2受体结合的拮抗剂可抑制激动剂的结合， 因而可抑制下游信号转导机制。D2受体的拮抗剂可用于治疗精神病(例如 精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍)，且显示出 对攻击行为或躁动不安的短期镇定用途(例如氨磺必利、氯氮平、氟哌 啶醇、萘莫必利、匹莫齐特、瑞莫必利、螺哌隆、舒必利)，可用于治 疗药物成瘾；而D2受体的激动剂可用于治疗帕金森氏病和抑制因垂体腺 肿瘤引起的催乳激素分泌(例如阿朴吗啡、溴隐亭、氢化麦角胺、吡贝 地尔、喹吡罗)，以及用于治疗不宁腿综合征(RLS；例如普拉克索、罗 匹尼罗)。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡： Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Sedvall等人，The Lancet， 346：743-749，(1995)；Hietala，The Lancet，346：1130-1131(1995)； Kemppainen等人Eur J Neurosci.，18：149-154(2003)。
5-羟色胺广泛存在于植物和动物中，其乃CNS及肠道的重要神经递 质和局部激素，涉及大量众多生理途径及病理生理途径。结合至5HT受 体的胞外结合沟的5-羟色胺活化G蛋白，已知5HT1受体亚型连接至抑制性 G-蛋白，而已知亚型2、4、6及7连接至兴奋性G-蛋白。其中已知5HT1受 体亚型(至少已知5种)主要出现于脑部和脑血管，它们在该处介导神经 抑制作用和血管收缩作用。5HT1受体的特定激动剂可用于偏头痛的治疗 (例如舒马普坦)，以及用于紧张/焦虑的治疗(例如丁螺环酮)，而拮抗 剂则已被推荐用于治疗精神病(例如螺哌隆、美赛西平)。此外，5HT1受 体亚型的调节涉及药物成瘾、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、抑郁、呕 吐和进食障碍。5HT2受体亚型(至少已知3种)遍及整个CNS以及多个外周 位点，在那里它们产生兴奋性的神经元和平滑肌功效。5HT2受体拮抗剂 应用于偏头痛的治疗(例如methisergide)，且实现可用于治疗硬皮病及 雷诺氏现象(例如ketanserin)。5HT3受体已知主要出现于外周神经系 统，并用作为止吐剂(例如昂丹司琼、托烷司琼)。5HT4受体出现于脑部 及心脏、膀胱及胃肠道(GI)。在胃肠道内部，它们造成神经元的兴奋， 并介导5HT在刺激蠕动方面的作用。特定的5HT4受体拮抗剂可用于治疗胃 肠道障碍(例如甲氧氯普胺)。5HT受体亚型5(至少已知5种)、6及7也被 发现遍及CNS，且许多为小分子药物的可能标靶。特别地，5HT7受体亚型 涉及抑郁、精神病、帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、 偏头痛、紧张/焦虑、进食障碍及呕吐。参见：基础及临床药理学，第8版， Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4 版，Rang等人，英国爱丁堡：(Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Kleven 等人，欧洲药理学期刊，281：219-228(1995)；U.S.Pat.No.5,162,375； Leone等人，神经学报告，9：2605-2608(1998)；U.S.Pat. No.4,771,053；WO 01/52855；De Vry等人，欧洲药理期刊，357：1-8 (1998)；Wolff等人，欧洲药理期刊，340：217-220(1997)；Alfieri 等人，英国癌症期刊，72：1013-1015(1995)；Wolff等人，药理学、生 物化学及行为，52：571-575(1995)；Lucot.欧洲药理期刊，253：53-60 (1997)；U.S.Pat.No.5,824,680；U.S.Pat.No.4,687,772；Rasmussen 等人，药物化学年报，30：1-9(1995)；WO 00/16777；U.S.Pat. No.4,438,119；Millan，药理与实验治疗学期刊，295：853-861(2000)； WO 93/04681；Miyamoto等人，CPNS研究药物的目前见解，2：25(2000)； Hagger等人，生物精神病学，34：702(1993)；Sharma等人，精神药理 学期刊，18：128(1998)；Lee等人，精神病学期刊，55：82(1994)；Fujii 等人，神经精神病学期刊，9：240(1997)；Mason等人，Eur.J. Pharmacol.，221：397(1992)；Newman-Tancredi等人，神经药理学， 35：119(1996)；Sumiyoshi等人，药理学临床期刊，20：386(2000)； Carli等人，Eur.J.Pharmacol.，10：221(1998)；Meneses等人， Neurobiol.Learn.Mem.，71：207(1999)；以及Glennon等人，神经科 学及行为综述14：3547(1990)。
5HT在神经突触的作用通过跨突触前膜的Na+/K+-介导的再摄取而终 止。5HT再摄取抑制剂可用于治疗抑郁、紧张/焦虑、恐慌症、强迫观念 与行为障碍、进食障碍和社交恐惧症(例如西酞普兰、氯米帕明、氟西 丁、福伏沙明、茚达曲林、齐美利定)，且可用于治疗偏头痛、精神病、 阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、药物成瘾、饮食障碍、 硬皮病和雷诺氏现象、与蠕动调节相关的胃肠道病症和/或呕吐。参见： 基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡： Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Masson等人，Pharm.Rev.51：439 (1999)；此外，于上述各段的参考文献。
因此，期望提供一种化合物，所述化合物以适合对有需要治疗前述 障碍的患者给药的形式调节GPCR。特别地，期望这样的化合物显示诸如 良好的溶解度、稳定性及容易配制等额外特性。
发明概述
已经出人意外地发现，本发明的新颖的盐形式及其组合物可用作为 一种或多种GPCR的调节剂并具有用作为GPCR调节剂的期望特性。一般而 言，此种盐形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病或障碍 或减轻其严重程度，所述疾病或障碍包括但不限于帕金森氏病、精神病 (例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、 紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与 行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、 偏头痛、硬皮病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、 RLS、以及因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。
附图简述
图1描绘了化合物2的X射线粉末衍射图样。
图2描绘了化合物3的X射线粉末衍射图样。
图3描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物2的1H NMR光谱。
图4描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物3的1H NMR光谱。
图5描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物1的1H NMR光谱。
发明详述
本发明某些方面的一般性描述：
国际专利申请案PCT/EP/00/08190(国际公开号WO 01/14330)描述 了多种含吲哚的哌嗪衍生物，包括化合物1(8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮，如图所示)， 化合物1于治疗模型中具有于D2受体的拮抗活性及针对5HT再摄取的抑制 活性。
此外，化合物1在对临床相关的抗精神病剂、抗抑郁药和抗焦虑药敏 感的治疗模型中以及对帕金森氏病具有活性。因此，化合物1可用于治疗 帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相 性精神障碍)、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、强迫观念与行为障碍、 进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮 病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS，并抑制因 垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。此外，化合物1在啮齿类动物中诱发 僵直性昏厥的倾向低，因此与现有抗精神病药物相比，诱发锥体束外副 作用的可能性较低。参见：WO 01/14330；van der Heyden及Bradford。 Behav.Brain Res.31：61(1988)；van der Poel等人，精神药理学， 97：147(1989)；及Ungerstedt.Acta Physiol.Scand.82：(suppl. 367)69(1971)。
已知非甾体抗炎药可通过干扰环氧合酶(COX)来抑制前列腺素的合 成及花生四烯酸的其它相关代谢产物。有证据显示在精神分裂症患者的 脑部出现有超高活性的COX活性，并因此精神分裂症的成因中牵涉前列 腺素途径的异常。因此，不期望受任何特定理论的约束，认为使用由化 合物1与能干扰前列腺素的产生或干扰COX酶的酸形成的盐在患有精神 分裂症或其它精神障碍的患者的治疗中可提供额外益处和/或协同效 果。参见：Das及Khan.前列腺素Leukot必需脂肪酸58：165(1998)。
一般而言，本发明提供化合物1的水杨酸盐或龙胆酸盐(2，5-二羟基 苯甲酸盐)。
在某些实施方式中，本发明提供以化合物2表示的化合物1的水杨酸 盐：
本领域技术人员将意识到，水杨酸及化合物1经离子键合形成化合 物2。预期化合物2可以多种物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、悬 浮液或固体形式。在某些实施方式中，化合物2呈固体形式。当化合物2 呈固体形式时，该化合物可为无定形、结晶性或其混合物。
在某些实施方式中，化合物2为结晶性固体。在其它实施方式中， 化合物2为实质上不含无定形化合物2的结晶性固体。如此处所使用的， 术语“实质上不含无定形化合物2”表示化合物未含显著量的无定形化 合物2。在某些实施方式中，存在有至少约95％重量比的结晶性化合物2。 在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99％重量比的结晶性化合物 2。根据一个方面，化合物2具有实质上类似图1所示的粉末X射线衍射图 样。根据另一个实施方式，化合物2为结晶性，特征在于其具有选自于 约8.2、10.799或19.050度2-θ的一或多个峰。
根据另一个实施方式，本发明提供呈无定形固体的化合物2。无定 形固体为本领域技术人员众所周知，典型地是通过冻干、熔化和由超临 界流体沉淀等方法制备。
在其它实施方式中，本发明提供实质上不含杂质的化合物2。如此 处所使用的，术语“实质上不含杂质”表示化合物未含显著量的外来物 质。这样的外来物质包括过量的水杨酸、过量的化合物1、残余溶剂或 任何其它可能来自于化合物2的制备和/或化合物2的分离的杂质。在某 些实施方式中，存在有至少约95％重量比的化合物2。在本发明的其它实 施方式中，存在有至少约99％重量比的化合物2。
根据一个实施方式，化合物2以至少约97、97.5、98、98.5、99、 99.5、99.8重量百分比的数量存在，此处百分比是以组合物的总重为基 准。根据另一个实施方式，化合物2含有不多于约2.0面积％HPLC的总有 机杂质，在某些实施方式中，相对于HPLC层析图的总面积，总有机杂质 不超过约1.5面积％HPLC。在其它实施方式中，化合物2含有不超过0.6 面积％HPLC的任意单一杂质，并且，在某些实施方式中，相对于HPLC层 析图的总面积，含有不超过于约0.5面积％HPLC的任意单一杂质。
化合物2所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映 异构形或构象形)。例如，在立体碳的R及S构型皆包括于本发明内。因 此，本化合物的单一立体异构体以及对映异构和构象混合物皆在本发明 的范围内。此外，化合物2的全部互变异构形也在本发明的范围内。此 外，此处所示结构式也表示包括于一或多个同位素富集原子存在下才有 差异的化合物。例如，具有本结构式但以氘或氚置换氢，或以13C-或14C- 丰富碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本发明提供以化合物3表示的化合物1的龙胆酸 盐：
本领域技术人员将意识到，龙胆酸及化合物1经离子键合形成化合 物3。预期化合物3可以多种物理形式存在。例如化合物3可呈溶液、悬 浮液或固体形式。在某些实施方式中，化合物3呈固体形式。当化合物3 呈固体形式时，该化合物可为无定形、结晶性或其混合物。
在某些实施方式中，化合物3为结晶性固体。字其它实施方式中， 化合物3为实质上不含无定形化合物3的结晶性固体。如此处所使用的， 术语“实质上不含无定形化合物3”表示化合物不含显著量的无定形化 合物3。在某些实施方式中，存在有至少约95％重量比的结晶性化合物3。 在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99％重量比的结晶性化合物 3。根据一个方面，化合物3具有实质上类似图2所示的粉末X射线衍射图 样。根据另一个实施方式，化合物3为结晶性，特征在于其具有选自于 约19.080、20.259或24.981度2-θ的一或多个峰。
根据另一个实施方式，本发明提供呈无定形固体的化合物3。无定 形固体为本领域技术人员众所周知，典型地是通过冻干、熔化和由超临 界流体沉淀等方法制备。
在其它实施方式中，本发明提供实质上不含杂质的化合物3。如此 处所使用的，术语“实质上不含杂质”表示化合物不含显著量的外来物 质。这样的外来物质包括过量的水杨酸、过量的化合物1、残余溶剂或 任何其它可能来自于化合物3的制备和/或化合物3的分离的杂质。在某 些实施方式中，存在有至少约95％重量比的化合物3。在本发明的其它实 施方式中，存在有至少约99％重量比的化合物3。
根据一个实施方式，化合物3以至少约97、97.5、98、98.5、99、 99.5、99.8重量百分比的数量存在，此处百分比是以组合物的总重为基 准。根据另一个实施方式，化合物3含有不多于约2.0面积％HPLC的总有 机杂质，在某些实施方式中，相对于HPLC层析图的总面积，总有机杂质 不超过约1.5面积％HPLC。在其它实施方式中，化合物3含有不超过0.6 面积％HPLC的任意单一杂质，并且，在某些实施方式中，相对于HPLC层 析图的总面积，含有不超过于约0.5面积％HPLC的任意单一杂质。
化合物3所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映 异构形或构象形)。例如，在立体碳的R及S构型皆包括于本发明内。因 此，本化合物的单一立体异构体以及对映异构和构象混合物皆在本发明 的范围内。此外，化合物3的全部互变异构形也在本发明的范围内。此 外，此处所示结构式也表示包括于一或多个同位素富集原子存在下才有 差异的化合物。例如，具有本结构式但以氘或氚置换氢，或以13C-或14C- 丰富碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。
提供本发明化合物的一般方法：
化合物1是根据PCT公开WO 01/14330详细说明的方法制备的，该申 请全文以引用方式并入此处。
本发明的另一个方面提供制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当溶剂中将化合物1与水杨酸混合；以及
任选分离化合物2。
适当的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，适当的溶剂可有助 于一种或多种反应组分的悬浮液的搅动。可用于本发明的适当的溶剂的 实例为质子性溶剂、极性质子惰性溶剂或其混合物。在某些实施方式中， 适当的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施方式中，适当 的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂为无水或与水或庚 烷组合。在其它实施方式中，适当的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、 正丁醇和乙腈。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙醇。
根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当溶剂组合，并加热来形成其溶液；
添加水杨酸至所述溶液；以及
任选分离化合物2。
在某些实施方式中，将化合物1加热溶解于适当的溶剂中。在某些 实施方式中，化合物1于约60℃溶解。在其它实施方式中，化合物1于约 40℃溶解。在其它实施例中，化合物1于约40℃至约60℃之间的温度溶 解。在其它实施方式中，化合物1在合适溶剂的回流温度下溶解于所述 合适溶剂。在其它实施方式中，化合物1未经加热而溶解。
在某些实施方式中，化合物1的溶液于添加水杨酸之前过滤。在其 它实施方式中，化合物1的溶液在添加水杨酸之前未经过滤。
在某些实施方式中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃之间的 任何温度，随后于加入水杨酸前，将溶液冷却至约20℃至约40℃之间的 任何较低温度。在其它实施方式中，将化合物1的溶液加热至约40℃至 约60℃之间的任何温度，随后于加入水杨酸前，溶液并未冷却至任何较 低温度。
在某些实施方式中，约1当量水杨酸添加至化合物1获得化合物2。 在其它实施方式中，添加少于1当量水杨酸至化合物1获得化合物2。于 另一个其它实施例中，添加大于1当量水杨酸至化合物1获得化合物2。 在其它实施方式中，添加约1.0至约1.2当量水杨酸至化合物1来获得化 合物2。在其它实施例中，添加约0.9至约1.1当量水杨酸至化合物1获得 化合物2。在另一实施方式中，添加约0.99至约1.01当量水杨酸至化合 物1获得化合物2。
将意识到水杨酸可添加至呈任意合适形式的化合物1与适当溶剂的 混合物中。例如，水杨酸可呈固体、或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形 式添加。适当的溶剂可为与化合物1组合的相同合适 溶剂或可为不同溶剂。在某些实施方式中，在添加至化合物1之前，将 水杨酸与适当的溶剂组合。根据另一个实施方式，水杨酸呈于适当溶剂 中的溶液添加。在其它实施方式中，水杨酸溶解于其中的适当溶剂为极 性质子性溶剂或极性质子惰性溶剂。这样的溶剂包括醇类、醚类及酮类。 这样的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些实施方式中，适当的溶剂选自前述的那 些溶剂且是无水的。在其它实施方式中，适当的溶剂选自于前述溶剂， 且为与水或庚烷的混合物。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙 醇。
在某些实施方式中，所得含化合物2的混合物被冷却。在某些实施 方式中，含化合物2的混合物被加热至高于约20℃，允许混合物冷却至 约20℃。在其它实施方式中，含化合物2的混合物被冷却至低于20℃。 在某些实施方式中，含化合物2的混合物在添加至化合物1的前被冷却至 约-15℃至约0℃。
在某些实施方式中，化合物2从混合物中沉淀出。在另一个实施例 中，化合物2由混合物结晶。在其它实施方式中，化合物2于溶液加入籽 晶(即添加化合物2的晶体至溶液中)后由溶液结晶。在其它实施方式中， 化合物2从溶液中结晶至浸没于溶液内的玻璃料上。在其它实施方式中， 化合物2在多个周期(其中于溶液上方的顶空压力在约400托至约760托 间改变)后从溶液中结晶。在某些实施方式中，化合物2以搅动(例如搅 拌)结晶。在其它实施方式中，化合物2未经搅动而结晶。在某些实施方 式中，当加入适当可相溶混的反溶剂时，化合物2从溶液中结晶。于另 一个实施方式中，适当可相溶混的反溶剂为庚烷。
如上文一般性说明，化合物2任选可被分离。将意识到化合物2可通 过本领域技术人员已知的任意合适的物理手段而分离。在某些实施方式 中，沉淀的固体化合物2通过过滤而从上清液分离。在其它实施方式中， 沉淀的固体化合物2通过倾析上清液而从上清液分离。
在其它实施方式中，所分离的化合物2任选用适当的溶剂洗涤。在 某些实施方式中，此溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它 实施方式中，在除去上清液后，所分离的化合物2未经洗涤。
在某些实施方式中，所分离的化合物2在环境压力下于空气中干燥。 在某些实施方式中，所分离的化合物2在减压下干燥。在某些实施方式 中，所分离的化合物2在减压下干燥，其中该压力为约0.05托至约50托。 在优选的实施方式中，所分离的化合物2在减压下干燥，其中该压力为 约25托。
在本发明的另一个方面中，未从混合物中分离化合物2。
在其它实施方式中，在所得的化合物3中，水杨酸与所得化合物1的 比约为0.8至约2.0。在某些实施方式中，该比例约为0.9至约1.2。在其 它实施方式中，该比例约为0.94至约1.06。
本发明的另一方面提供一种制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当的溶剂中将化合物1与龙胆酸组合；以及
任选分离化合物3。
适当的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，适当的溶剂可有助 于一种或多种反应组分的悬浮液的搅动。可用于本发明的适当的溶剂的 实例为质子性溶剂、极性质子惰性溶剂或其混合物。在某些实施方式中， 适当的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施方式中，适当 的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂为无水或与水或庚 烷组合。在其它实施方式中，适当的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、 正丁醇和乙腈。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙醇。
根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当的溶剂混合，并加热形成其溶液；
添加龙胆酸至该溶液中；以及
任选分离化合物3。
在某些实施方式中，将化合物1加热溶解于适当的溶剂中。在某些 实施方式中，化合物1于约60℃溶解。在其它实施方式中，化合物1于约 40℃溶解。在其它实施例中，化合物1于约40℃至约60℃之间的温度溶 解。在其它实施方式中，化合物1在合适溶剂的回流温度下溶解于所述 合适溶剂。在其它实施方式中，化合物1未经加热而溶解。
在某些实施方式中，化合物1的溶液于添加龙胆酸之前过滤。在其 它实施方式中，化合物1的溶液在添加龙胆酸之前未经过滤。
在某些实施方式中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃之间的 任何温度，随后于加入龙胆酸前，将溶液冷却至约20℃至约40℃之间的 任何较低温度。在其它实施方式中，将化合物1的溶液加热至约40℃至 约60℃之间的任何温度，随后于加入龙胆酸前，溶液并未冷却至任何较 低温度。
在某些实施方式中，约1当量龙胆酸添加至化合物1获得化合物3。 在其它实施方式中，添加少于1当量龙胆酸至化合物1获得化合物3。于 另一个其它实施例中，添加大于1当量龙胆酸至化合物1获得化合物3。 在其它实施方式中，添加约1.0至约1.2当量龙胆酸至化合物1来获得化 合物3。在其它实施例中，添加约0.9至约1.1当量水杨酸至化合物1获得 化合物3。在另一实施方式中，添加约0.99至约1.01当量龙胆酸至化合 物1获得化合物3。
将意识到龙胆酸可添加至呈任意合适形式的化合物1与适当溶剂的 混合物中。例如，龙胆酸可呈固体、或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形 式添加。适当的溶剂可为与化合物1组合的相同合适 溶剂或可为不同溶剂。在某些实施方式中，在添加至化合物1之前，将 龙胆酸与适当的溶剂组合。根据另一个实施方式，龙胆酸呈于适当溶剂 中的溶液添加。在其它实施方式中，龙胆酸溶解于其中的适当溶剂为极 性质子性溶剂或极性质子惰性溶剂。这样的溶剂包括醇类、醚类及酮类。 这样的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些实施方式中，适当的溶剂选自前述的那 些溶剂且是无水的。在其它实施方式中，适当的溶剂选自于前述溶剂， 且为与水或庚烷的混合物。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙 醇。
在某些实施方式中，所得含化合物3的混合物被冷却。在某些实施 方式中，含化合物3的混合物被加热至高于约20℃，允许混合物冷却至 约20℃。在其它实施方式中，含化合物3的混合物被冷却至低于20℃。 在某些实施方式中，含化合物3的混合物在添加至化合物1的前被冷却至 约-15℃至约0℃。
在某些实施方式中，化合物3从混合物中沉淀出。在另一个实施例 中，化合物3由混合物结晶。在其它实施方式中，化合物3于溶液加入籽 晶(即添加化合物3的晶体至溶液中)后由溶液结晶。在其它实施方式中， 化合物3从溶液中结晶至浸没于溶液内的玻璃料上。在其它实施方式中， 化合物3在多个周期(其中于溶液上方的顶空压力在约400托至约760托 间改变)后从溶液中结晶。在某些实施方式中，化合物3以搅动(例如搅 拌)结晶。在其它实施方式中，化合物3未经搅动而结晶。在某些实施方 式中，当加入适当可相溶混的反溶剂时，化合物3从溶液中结晶。于另 一个实施方式中，适当可相溶混的反溶剂为庚烷。
如上文一般性说明，化合物3任选可被分离。将意识到化合物3可通 过本领域技术人员已知的任意合适的物理手段而分离。在某些实施方式 中，沉淀的固体化合物3通过过滤而从上清液分离。在其它实施方式中， 沉淀的固体化合物3通过倾析上清液而从上清液分离。
在其它实施方式中，所分离的化合物3任选用适当的溶剂洗涤。在 某些实施方式中，此溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它 实施方式中，在除去上清液后，所分离的化合物3未经洗涤。
在某些实施方式中，所分离的化合物3在环境压力下于空气中干燥。 在某些实施方式中，所分离的化合物3在减压下干燥。在某些实施方式 中，所分离的化合物3在减压下干燥，其中该压力为约0.05托至约50托。 在优选的实施方式中，所分离的化合物3在减压下干燥，其中该压力为 约25托。
在本发明的另一个方面中，未从混合物中分离化合物3。
在其它实施方式中，在所得的化合物3中，龙胆酸与所得化合物1的 比约为0.8至约2.0。在某些实施方式中，该比例约为0.9至约1.2。在其 它实施方式中，该比例约为0.94至约1.06。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
如前文所讨论的，本发明提供化合物，其可用作为D受体、5HT受体、 5HT再摄取及前列腺素合成的调节剂，且在用于精神病、抑郁、紧张/焦 虑和帕金森氏病的临床相关模型中显示可用性。在某些实施方式中，本 发明化合物可用作为D2受体亚型、5HT再摄取或前列腺素合成中的一者或 多者的调节剂。在其它实施方式中，本发明化合物可用于精神病、抑郁、 紧张/焦虑和帕金森氏病的治疗。
因此，在本发明的另一方面中，提供了药学上可接受的组合物，其 中这样的组合物包含化合物2、化合物3或其混合物以及任选包含药学上 可接受的载体、辅剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物任选进 一步包含一种或多种其它治疗剂。
如上文说明的，本发明药学上可接受的组合物额外包含药学上可接 受的载体、辅剂或赋形剂，如此处所使用，包括如适用于期望的特殊剂 型的任意以及全部溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助剂、 表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂 等。雷明顿制药科学，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.)Easton Pa.，1980年)公开了多种可用于配制药学上可接受组合物 的载体及用于其制备的已知技术。除了到目前为止作为诸如通过产生任 何非期望的生物学效果，或以有害方式与药学上可接受的组合物的任意 其它成分交互作用，因而与本发明的盐不相容的任意常规载体介质外， 预期其使用涵盖于本发明的范围内。某些可用作为药学上可接受的载体 的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、 血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或 山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质， 诸如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化 硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧 丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉诸如 玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素及乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂诸如 可可脂及栓剂蜡；油类诸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄榄 油；玉米油及大豆油；甘醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸 乙酯及月桂酸乙酯；缓冲剂诸如氢氧化镁及氢氧化铝；藻酸；无热原水； 等张食盐水；林格溶液；依据制剂师的判断，乙醇及磷酸盐缓冲溶液及 其它无毒可相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁，以及着色剂、 释放剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂及香料、防腐剂及抗氧化剂也可存在 于本组合物。
在另一方面中，提供一种治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前 列腺素合成相关障碍或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧 张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻其严重程度的方法，包含对有此需要 的个体给予有效量的化合物2、化合物3或其混合物。在本发明的某些实 施例中，“有效量”的化合物或其药学上可接受的组合物为可有效治疗 与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成相关病症或减轻其严重 程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻 其严重程度的有效用量。在其它实施方式中，“有效量”的化合物为用 作D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一者或多者的调节 剂的用量。“有效量”的化合物可实现期望的治疗及/或预防效果，诸 如可导致与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成调节中的一者 或多者相关联的疾病的预防，或疾病相关症状的减少，和/或与精神病、 抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病相关联疾病的预防或相关症状的减 少的用量。
根据本发明方法的化合物及组合物可使用任何给药量及任意给药 途径进行给药以有效治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合 成相关病症或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、 及/或帕金森氏病或减轻其严重程度。所需确切用量依据个体的种族、 年龄及一般情况、感染严重程度、特定药物、其给药方式等因个体而异。 本发明化合物优选配制成容易给药且剂量均匀的单位剂型(例如片剂、 胶囊剂或安瓿)。如此处使用的，表述“单位剂型”是指适合于接受治 疗患者的实体分开的药剂单位。然而应明白的是，本发明的盐及组合物 的每日总用量将由主治医师在良好的医学判断范围内决定。任何特定患 者或特定有机体的特定有效剂量水平将依据多项因素决定，包括待治疗 的障碍及障碍严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组 合物；病人年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；给药时间、给药 途径及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗期限；与所使用的特定化 合物组合使用或同时使用的药物等医药领域众所周知的各项因素。如此 处使用的，术语“病人”表示动物，优选为哺乳动物，并最优选为人类。
依据所治疗的感染的严重程度而定，本发明的药学上可接受的组合 物可经口、鼻、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如 通过散剂、软膏剂或滴剂)、颊等途径而给予人类及其它动物。在某些 实施方式中，本发明的盐可以约0.01mg/Kg至约50mg/Kg且优选从约 1mg/Kg至约25mg/Kg个体体重/日的剂量水平，每日一次或每日多次经口 或肠道外给药来获得期望的治疗效果。
用于经口或鼻给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液 剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、气溶胶剂、凝胶剂、糖浆剂和酏剂。除 了活性盐的外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其 它溶剂、增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄 醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是 棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、 四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释 剂外，口服组合物也包括辅剂诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、 矫味剂和香料。喷雾剂典型地包含活性物质于生理上可接受的水性溶剂 或非水性溶剂的溶液或细分悬浮液，并通常是以单剂或多剂数量呈无菌 形式存在于密封容器内，密封容器可呈药筒形式或再填装形式借助雾化 装置使用。或者，密封容器可为单位分配装置，诸如单剂经鼻吸入器、 或配备有剂量阀的喷雾剂分配器，一旦容器的内容物用尽后其即被抛 弃。当剂型包含喷雾剂分配器时，其将含有药学上可接受的推进剂。喷 雾剂剂型也可呈泵喷雾器形式。
注射用制剂例如无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂可根据 已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也 可为在无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂、悬浮 液剂或乳剂，例如于1，3-丁二醇中的溶液剂。在可应用的可接受的载体 和溶剂中有水、U.S.P.的林格溶液和等张氯化钠溶液。此外，常规使用 固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的固定油， 包括合成的一酸甘油酯或二酸甘油酯。此外诸如油酸的脂肪酸可用于制 备注射剂。
注射用制剂例如可通过通过细菌阻留过滤器过滤而灭菌，或可通过 掺混灭菌剂而灭菌，灭菌剂呈无菌固体组合物形式，其可于使用前溶解 或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常期望减慢化合物从皮下注射或 肌肉注射的吸收。可通过使用具有不良水中溶解度的结晶性材料或无定 型材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率， 继而，又取决于晶体大小及结晶形式。或者，肠道外给药化合物形式的 延迟吸收可通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中实现。可通过形成化 合物于可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯的微囊基体制成注射 用储库剂型。取决于化合物对聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性 质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实施例包 括聚(原酸酯类)及聚(酐类)。储库注射用制剂也可通过将化合物捕捉于 与身体组织可相容的脂质体或微乳液中而制备。
典型肠道外组合物是由化合物或其生理上可接受的盐于无菌水性 载体或非水性或肠道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、 卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液所组成。或者，溶液可经冻 干，并于给药前用适当溶剂重新配制。
直肠给药或阴道给药用组合物可方便地呈栓剂、阴道栓、阴道用片 剂、发泡剂或灌肠剂等剂型给药。直肠或阴道给药用的组合物优选为栓 剂，所述栓剂是通过将本发明的盐与适当的非刺激性赋形剂或载体混合 而制备，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们于环 境温度为固体，但于体温为液体，因此在直肠或阴道腔内熔解而释放出 活性化合物。
口服给药用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。 在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋 形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列添加剂混合：a)填充剂 或增量剂诸如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合 剂诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀 粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶液延迟剂诸如石蜡； f)吸收加速剂诸如季铵盐类；g)加湿剂诸如鲸蜡醇及一硬脂酸甘油酯； h)吸收剂诸如高岭土及皂土；以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂 酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂及 丸剂的情况下，剂型也包含缓冲剂。
适合经颊或经舌下给药的组合物包括片剂、锭剂及软锭剂，其中活 性成分与载体诸如糖及阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
类似形式的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填 充剂。片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣 及外壳诸如肠包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。它们也任选可 含有乳浊剂，并也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方 式释放活性成分的组合物。有用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和 蜡。类似类型的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填 充剂。
活性盐还可与一种或多种前述赋形剂呈微囊形式。片剂、糖锭、胶 囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠包衣、释 放控制包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。在这样的固体剂型 中，化合物2可与诸如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。 此种剂型如同常规操作也包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片 润滑剂和其它制片助剂诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊剂、片剂及 丸粒的情况下，剂型也包含缓冲剂。它们任选可包含乳浊剂，也可为只 于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方式来释放活性成分的组合 物。有用的包埋组合物的实例包括聚合物物质及蜡。
口服给药用组合物可例如通过片剂或胶囊剂制剂的外包衣来保护 活性成分通过消化道时不会降解。
根据本发明，化合物2和化合物3呈延长释放组合物而提供。此种延 迟释放组合物包含化合物2和/或化合物3与延迟释放成分的组合。此种 组合物允许化合物2和/或化合物3进入下胃肠道靶向释放；例如释放入 小肠、大肠、结肠和/或直肠。在某些实施方式中，包含化合物2和/或 化合物3的延迟释放组合物进一步包含肠衣或pH依赖性包衣，诸如乙酸 邻苯二甲酸纤维素和其它邻苯二甲酸酯类(例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲 酸酯、甲基丙烯酸酯(Eudragits))。或者，延迟释放组合物通过提供pH 敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微囊或可通过水解进行降解 的聚合物来提供于小肠和/或结肠的控制释放。延迟释放组合物可使用 疏水性或胶凝赋形剂或包衣配制。结肠递送可进一步通过下列包衣提 供，所述包衣通过细菌酶诸如淀粉酶或果胶而消化；通过pH依赖性聚合 物而消化；通过随着时间而溶胀的水凝胶塞(Pulsincap)而消化；通过 时间依赖性水凝胶包衣而消化；和/或通过连接至偶氮芳香键的丙烯酸 包衣而消化。
本发明化合物的局部或透皮用给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、 洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无 菌条件下与药学上可接受的载体以及任意所需防腐剂或缓冲剂混合。眼 用制剂、耳用滴剂和眼用滴剂也预期涵盖于本发明的范围。此外，本发 明涵盖使用经皮贴剂，其具有以控制方式提供化合物至身体的额外优 势。此种剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使 用吸收促进剂来增加化合物跨皮肤的流通量。所述的速率可以通过提供 速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
依据给药方法而定，组合物可含有0.1％至99％(w/w)，优选 0.1-60％(w/w)，更优选0.2-20％重量比和最优选0.25％至12％(w/w)的化合 物2和/或化合物3。
如上文一般性说明，本发明的盐可用作为D受体、5HT受体、5HT再 摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，本发明进一步涉及 治疗(例如减轻、治愈、预防)与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺 素合成中的一或多者调节相关的疾病或障碍的方法。
在一个实施方式中，本发明的盐类或组合物为D受体、5HT受体、5HT 再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，不期望受特定理 论所限，本化合物及组合物特别可用于其中在疾病、病症或障碍中牵涉 D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节的疾 病、病症或障碍的治疗或减轻其严重程度。当在特定疾病、病症或障碍 牵涉D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节 时，所述疾病、病症或障碍也称作为“D受体、5HT受体、5HT再摄取或 前列腺素合成介导的疾病”或疾病症状。
在某些实施方式中，本发明的盐类及组合物提供治疗或减轻一种或 多种障碍的严重程度的方法，包括但不限于帕金森氏病、精神病(例如 精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、紧 张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行 为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏 头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、 或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌，其中所述方法包含给予患者化合 物2和/或化合物3，或其组合物。
还将认识到，本发明的盐及药学上可接受的组合物可用于组合治 疗，换言之，所述盐及其药学上可接受的组合物可与一种或多种其它期 望的治疗或医疗程序同时、之前或随后给予。在组合治疗方案中应用的 疗法(治疗或程序)的特定组合将考虑期望的治疗和/或程序以及欲实现 的疗效的相容性。还将认识到，使用的疗法可达成对相同障碍的期望效 果(例如本发明化合物可与另一种用来治疗相同障碍的药剂同时给药)， 或它们可实现不同效果(例如任意副作用的控制)。如此处使用，正常 给予治疗或预防特定疾病或病症的其它治疗剂已知“适合用于接受治疗 的疾病或病症”。
存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的用量不大于以包含该治 疗剂作为唯一活性剂的组合物形式正常给药的用量。优选地，存在于本 发明公开的组合物中的其它治疗剂的量为一般存在于包含该药剂作为 唯一治疗活性成分的组合物中的用量的约50％至100％。
本发明的另一方面涉及调节于生物样本或患者体内的D受体、5HT受 体、5HT再摄取及前列腺素合成活性，该方法包含对患者给予化合物2和 /或化合物3，或其组合，或使该生物样本与化合物2或其组合接触。如 此处使用的术语“生物样本”包括但不限于细胞培养或其萃取物；得自 哺乳动物的解剖材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、 泪液或其它体液或其萃取物。
在生物样本的D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成活性的 调节可用于本领域技术人员已知的各项目的。这样的目的的实例包括但 不限于生物测定。
可有效用于治疗上文列举的障碍的化合物2和/或化合物3的用量取 决于待治疗的障碍的性质及严重程度及有需要的病人的体重。然而，70 公斤成人的单一单位剂量通常每日含有0.01至100mg，例如0.1至50mg、 且优选0.5至16mg本发明化合物。单位剂量每日给药1次或多于1次，例 如每日2、3、或4次，通常为每日1至3次，且更优选每日1次或2次。应 认识到，上文陈述的剂量范围是作为化合物2和/或化合物3给予成人的 指南提供的。给予例如婴儿或儿童的用量可由开业医师或本领域从业人 员决定，可能比给予成人的剂量更低或相等。单位剂量优选以胶囊剂或 片剂形式提供。
本发明各方面的全部特征可做必要的调整修正而适用于全部其它 方面。
为了更完整地理解本发明，例举出下列实施例。应该了解这样的实 施例仅为举例说明目的，而绝非以任何方式限制本发明。
实施例
一般程序
粉末X-射线衍射图样是通过Miniflex Diffraction System获得的。 粉末样本沉积于零背景经过抛光的硅样本固定器上。使用于0.45千瓦配 备有NiKβ滤镜以2度/分钟由3.00至40.00度2-θ扫描的标准焦点铜X光 管用作为X光源。使用Jade 6.0软件进行数据处理。
质子核磁共振(1H NMR)光谱得自Bruker modelAvanc DRX-500MHz NMR光谱仪，配备有5毫米QNP探头。将约5-25mg各化合物溶解于 0.6mlDMSO-d6(99.9％D)，含有0.05％TMS作为内部参考标准。1H NMR光 谱是使用30度脉冲以脉冲延迟20秒，32k数据点，64扫描而于500.133 MHz记录。具有0.3Hz线加宽的指数窗口函数应用于16k数据点，以处理 数据而无零填补，TMS被作为0.00ppm。
化合物2的制备
方法A
将化合物1(50mg)在无水乙醇(4ml)中调成淤浆并加热至40℃获得 一澄清溶液。向此溶液中加入16.3mg水杨酸(0.99当量)。所得溶液冷却 至20℃并用磁搅棒搅拌。将玻璃料倒入反应器内，溶液上方的顶空压力 于760托至约400托间循环16小时。此操作产生两个相：与玻璃反应器接 触的油相和玻璃料上的固相。玻璃料上的固体在23℃风干，通过X-射线 衍射(图1)分析发现其为结晶性化合物2。
下表1列出对化合物2观察得到的X-射线衍射峰，其中各个数值以度 2-θ表示。
表1.化合物2的X-射线衍射峰
2-θ 2-θ 7.239 20.191 8.2 21.47 8.999 24.301 10.799 24.925 16.422 27.992 18.03 29.68 19.05
方法B
或者，用下述方式制备化合物2：将化合物1(500mg)于16ml无水乙 醇中调成淤浆，加热至60℃获得一澄清溶液。溶液通过0.45微米过滤器 过滤并冷却至40℃。向此溶液中加入164mg水杨酸(1.0当量)溶于4ml 乙醇中的溶液。加入化合物2的固体籽晶(1mg)，淤浆于约20℃至约40℃ 的温度搅拌24小时。然后过滤淤浆，固相于25℃及约25托干燥。干燥固 体(372mg，56.1％产率)通过X-射线衍射和1H NMR光谱(图3)进行表征， 发现该固体为结晶性化合物2。
龙胆酸盐3的制备
方法A
将化合物1(50mg)于无水乙醇(4ml)中调成淤浆及加热至40℃获得 一澄清溶液。向此溶液内加入18.2mg龙胆酸(1.0当量)。所得溶液冷却 至20℃并用磁搅棒搅拌。将玻璃料倒入反应器内，溶液上方的顶空压力 在760托至约400托间循环16小时。此操作获得两个固相：一相于玻璃反 应器内，第二相于玻璃料上。玻璃料上的固体在23℃风干，通过X-射线 衍射分析(图2)发现该固体为结晶性化合物3。
下表2列出对化合物3观察得到的X-射线衍射峰，其中各个数值以度 2-θ表示。
表2.化合物3的X-射线衍射峰
2-θ 2-θ 2-θ 8.158 21.46 36.48 8.96 21.879 37.019 9.923 23.319 38.279 10.762 24.278 38.758 11.581 24.981 12.701 25.603 13.479 26.198 13.782 26.94 14.762 27.662 16.478 28.042 18.038 29.161 18.421 29.54 19.08 29.862 20 31.7 20.259 32.056 20.7 32.801
方法B
另外，龙胆酸盐3用下述方式制备：将化合物1(500mg)于16ml无水 乙醇中调成淤浆，加热至60℃获得一澄清溶液。溶液通过0.45微米过滤 器过滤并冷却至40℃。加入182mg龙胆酸(1.0当量)溶于4ml乙醇的溶液， 溶液于约20℃及约40℃温度搅拌16小时。在此期间，结晶出固相。然后 过滤淤浆，固相于25℃和约25托干燥。干燥固体(355mg，52.0％产率)通 过X-射线衍射和NMR光谱(图4)进行表征，发现其为结晶性化合物3。
水中溶解度
通过于4ml玻璃螺帽小瓶中混合过量固体盐和约2ml去离子水，并于 一末端/末端旋转器上平衡至少24小时测定水中溶解度。所得悬浮液通 过0.22微米PVDF过滤器过滤，并通过高压液相色谱用紫外光相对于化合 物1的标准品定量分析。化合物2的水中溶解度于pH 5.8为1.6mg/ml(游 离碱当量)，而化合物3的溶解度于pH 5.8为0.5mg/ml(游离碱当量)。
NMR结果
将水杨酸信号与龙胆酸信号的积分与化合物1的独特峰比较(图5)， 获得在化合物2及化合物3中每个酸与化合物1的摩尔比。结果概述于下 表1。
表1
抗衡离子 摩尔比 Wt％抗衡离子 M.W. 化合物1(游离碱) - - 422.5 水杨酸 0.7 18.8 138.1 龙胆酸 0.8 21.6 154.1
相关申请的交叉参照
本发明要求申请日为2005年9月12日的美国临时专利申请 60/716,066的优先权，该申请全文引入作为参考。
视紫质样GPCR家族包括几类受体，所述受体分布遍及中枢神经系统 (CNS)及多个外周位点，且已经证实涉及多种CNS病症及神经精神病症。 这样的受体包括多巴胺(“D”)受体，血清素(5-羟色胺，“5HT”)受体 7种主要亚型中的6种(5HT1，2及4-7受体亚型为GPCR，而5HT3受体亚型为配 体门控Na+/K+离子通道)。
在脊椎动物中枢神经系统中的多巴胺神经元涉及运动的开始与执 行、情绪稳定的维持以及脑垂体功能的调节。结合至D受体的胞外结合 沟的多巴胺活化G蛋白，D1及D5受体亚型(“D1-样”)连接至兴奋性G-蛋 白，而受体亚型2-4(“D2-状”)连接至抑制性G-蛋白。G2-样受体出现 于脑部及平滑肌及突触前神经末梢，并且当被激动剂结合时，对神经传 递有抑制功效。特别地，G2受体丰富且广泛分布于纹状体、脑边缘系统、 丘脑、下丘脑及脑垂体腺。与D2受体结合的拮抗剂可抑制激动剂的结合， 因而可抑制下游信号转导机制。D2受体的拮抗剂可用于治疗精神病(例如 精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍)，且显示出 对攻击行为或躁动不安的短期镇定用途(例如氨磺必利、氯氮平、氟哌 啶醇、萘莫必利、匹莫齐特、瑞莫必利、螺哌隆、舒必利)，可用于治 疗药物成瘾；而D2受体的激动剂可用于治疗帕金森氏病和抑制因垂体腺 肿瘤引起的催乳激素分泌(例如阿朴吗啡、溴隐亭、氢化麦角胺、吡贝 地尔、喹吡罗)，以及用于治疗不宁腿综合征(RLS；例如普拉克索、罗 匹尼罗)。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡： Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Sedvall等人，The Lancet， 346：743-749，(1995)；Hietala，The Lancet，346：1130-1131(1995)； Kemppainen等人Eur J Neurosci.，18：149-154(2003)。
5-羟色胺广泛存在于植物和动物中，其乃CNS及肠道的重要神经递 质和局部激素，涉及大量众多生理途径及病理生理途径。结合至5HT受 体的胞外结合沟的5-羟色胺活化G蛋白，已知5HT1受体亚型连接至抑制性 G-蛋白，而已知亚型2、4、6及7连接至兴奋性G-蛋白。其中已知5HT1受 体亚型(至少已知5种)主要出现于脑部和脑血管，它们在该处介导神经 抑制作用和血管收缩作用。5HT1受体的特定激动剂可用于偏头痛的治疗 (例如舒马普坦)，以及用于紧张/焦虑的治疗(例如丁螺环酮)，而拮抗 剂则已被推荐用于治疗精神病(例如螺哌隆、美赛西平)。此外，5HT1受 体亚型的调节涉及药物成瘾、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、抑郁、呕 吐和进食障碍。5HT2受体亚型(至少已知3种)遍及整个CNS以及多个外周 位点，在那里它们产生兴奋性的神经元和平滑肌功效。5HT2受体拮抗剂 应用于偏头痛的治疗(例如methisergide)，且实现可用于治疗硬皮病及 雷诺氏现象(例如ketanserin)。5HT3受体已知主要出现于外周神经系 统，并用作为止吐剂(例如昂丹司琼、托烷司琼)。5HT4受体出现于脑部 及心脏、膀胱及胃肠道(GI)。在胃肠道内部，它们造成神经元的兴奋， 并介导5HT在刺激蠕动方面的作用。特定的5HT4受体拮抗剂可用于治疗胃 肠道障碍(例如甲氧氯普胺)。5HT受体亚型5(至少已知5种)、6及7也被 发现遍及CNS，且许多为小分子药物的可能标靶。特别地，5HT7受体亚型 涉及抑郁、精神病、帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、 偏头痛、紧张/焦虑、进食障碍及呕吐。参见：基础及临床药理学，第8版， Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4 版，Rang等人，英国爱丁堡：(Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Kleven 等人，欧洲药理学期刊，281：219-228(1995)；U.S.Pat.No.5,162,375； Leone等人，神经学报告，9：2605-2608(1998)；U.S.Pat. No.4,771,053；WO 01/52855；De Vry等人，欧洲药理期刊，357：1-8 (1998)；Wolff等人，欧洲药理期刊，340：217-220(1997)；Alfieri 等人，英国癌症期刊，72：1013-1015(1995)；Wolff等人，药理学、生 物化学及行为，52：571-575(1995)；Lucot.欧洲药理期刊，253：53-60 (1997)；U.S.Pat.No.5,824,680；U.S.Pat.No.4,687,772；Rasmussen 等人，药物化学年报，30：1-9(1995)；WO 00/16777；U.S.Pat. No.4,438,119；Millan，药理与实验治疗学期刊，295：853-861(2000)； WO 93/04681；Miyamoto等人，CPNS研究药物的目前见解，2：25(2000)； Hagger等人，生物精神病学，34：702(1993)；Sharma等人，精神药理 学期刊，18：128(1998)；Lee等人，精神病学期刊，55：82(1994)；Fujii 等人，神经精神病学期刊，9：240(1997)；Mason等人，Eur.J. Pharmacol.，221：397(1992)；Newman-Tancredi等人，神经药理学， 35：119(1996)；Sumiyoshi等人，药理学临床期刊，20：386(2000)； Carli等人，Eur.J.Pharmacol.，10：221(1998)；Meneses等人， Neurobiol.Learn.Mem.，71：207(1999)；以及Glennon等人，神经科 学及行为综述14：3547(1990)。
5HT在神经突触的作用通过跨突触前膜的Na+/K+-介导的再摄取而终 止。5HT再摄取抑制剂可用于治疗抑郁、紧张/焦虑、恐慌症、强迫观念 与行为障碍、进食障碍和社交恐惧症(例如西酞普兰、氯米帕明、氟西 丁、福伏沙明、茚达曲林、齐美利定)，且可用于治疗偏头痛、精神病、 阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、药物成瘾、饮食障碍、 硬皮病和雷诺氏现象、与蠕动调节相关的胃肠道病症和/或呕吐。参见： 基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGraw Hill Companies，Inc(2001)；药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡： Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Masson等人，Pharm.Rev.51：439 (1999)；此外，于上述各段的参考文献。
因此，期望提供一种化合物，所述化合物以适合对有需要治疗前述 障碍的患者给药的形式调节GPCR。特别地，期望这样的化合物显示诸如 良好的溶解度、稳定性及容易配制等额外特性。
发明概述
已经出人意外地发现，本发明的新颖的盐形式及其组合物可用作为 一种或多种GPCR的调节剂并具有用作为GPCR调节剂的期望特性。一般而 言，此种盐形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病或障碍 或减轻其严重程度，所述疾病或障碍包括但不限于帕金森氏病、精神病 (例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、 紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与 行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、 偏头痛、硬皮病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、 RLS、以及因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。
附图简述
图1描绘了化合物2的X射线粉末衍射图样。
图2描绘了化合物3的X射线粉末衍射图样。
图3描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物2的1H NMR光谱。
图4描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物3的1H NMR光谱。
图5描绘了于500MHz、DMSO-d6中获得的化合物1的1H NMR光谱。
发明详述
本发明某些方面的一般性描述：
国际专利申请案PCT/EP/00/08190(国际公开号WO 01/14330)描述 了多种含吲哚的哌嗪衍生物，包括化合物1(8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮，如图所示)， 化合物1于治疗模型中具有于D2受体的拮抗活性及针对5HT再摄取的抑制 活性。
此外，化合物1在对临床相关的抗精神病剂、抗抑郁药和抗焦虑药敏 感的治疗模型中以及对帕金森氏病具有活性。因此，化合物1可用于治疗 帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相 性精神障碍)、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、强迫观念与行为障碍、 进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮 病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS，并抑制因 垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。此外，化合物1在啮齿类动物中诱发 僵直性昏厥的倾向低，因此与现有抗精神病药物相比，诱发锥体束外副 作用的可能性较低。参见：WO 01/14330；van der Heyden及Bradford。 Behav.Brain Res.31：61(1988)；van der Poel等人，精神药理学， 97：147(1989)；及Ungerstedt.Acta Physiol.Scand.82：(suppl. 367)69(1971)。
已知非甾体抗炎药可通过干扰环氧合酶(COX)来抑制前列腺素的合 成及花生四烯酸的其它相关代谢产物。有证据显示在精神分裂症患者的 脑部出现有超高活性的COX活性，并因此精神分裂症的成因中牵涉前列 腺素途径的异常。因此，不期望受任何特定理论的约束，认为使用由化 合物1与能干扰前列腺素的产生或干扰COX酶的酸形成的盐在患有精神 分裂症或其它精神障碍的患者的治疗中可提供额外益处和/或协同效 果。参见：Das及Khan.前列腺素Leukot必需脂肪酸58：165(1998)。
一般而言，本发明提供化合物1的水杨酸盐或龙胆酸盐(2，5-二羟基 苯甲酸盐)。
在某些实施方式中，本发明提供以化合物2表示的化合物1的水杨酸 盐：
本领域技术人员将意识到，水杨酸及化合物1经离子键合形成化合 物2。预期化合物2可以多种物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、悬 浮液或固体形式。在某些实施方式中，化合物2呈固体形式。当化合物2 呈固体形式时，该化合物可为无定形、结晶性或其混合物。
在某些实施方式中，化合物2为结晶性固体。在其它实施方式中， 化合物2为实质上不含无定形化合物2的结晶性固体。如此处所使用的， 术语“实质上不含无定形化合物2”表示化合物未含显著量的无定形化 合物2。在某些实施方式中，存在有至少约95％重量比的结晶性化合物2。 在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99％重量比的结晶性化合物 2。根据一个方面，化合物2具有实质上类似图1所示的粉末X射线衍射图 样。根据另一个实施方式，化合物2为结晶性，特征在于其具有选自于 约8.2、10.799或19.050度2-θ的一或多个峰。
根据另一个实施方式，本发明提供呈无定形固体的化合物2。无定 形固体为本领域技术人员众所周知，典型地是通过冻干、熔化和由超临 界流体沉淀等方法制备。
在其它实施方式中，本发明提供实质上不含杂质的化合物2。如此 处所使用的，术语“实质上不含杂质”表示化合物未含显著量的外来物 质。这样的外来物质包括过量的水杨酸、过量的化合物1、残余溶剂或 任何其它可能来自于化合物2的制备和/或化合物2的分离的杂质。在某 些实施方式中，存在有至少约95％重量比的化合物2。在本发明的其它实 施方式中，存在有至少约99％重量比的化合物2。
根据一个实施方式，化合物2以至少约97、97.5、98、98.5、99、 99.5、99.8重量百分比的数量存在，此处百分比是以组合物的总重为基 准。根据另一个实施方式，化合物2含有不多于约2.0面积％HPLC的总有 机杂质，在某些实施方式中，相对于HPLC层析图的总面积，总有机杂质 不超过约1.5面积％HPLC。在其它实施方式中，化合物2含有不超过0.6 面积％HPLC的任意单一杂质，并且，在某些实施方式中，相对于HPLC层 析图的总面积，含有不超过于约0.5面积％HPLC的任意单一杂质。
化合物2所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映 异构形或构象形)。例如，在立体碳的R及S构型皆包括于本发明内。因 此，本化合物的单一立体异构体以及对映异构和构象混合物皆在本发明 的范围内。此外，化合物2的全部互变异构形也在本发明的范围内。此 外，此处所示结构式也表示包括于一或多个同位素富集原子存在下才有 差异的化合物。例如，具有本结构式但以氘或氚置换氢，或以13C-或14C- 丰富碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本发明提供以化合物3表示的化合物1的龙胆酸 盐：
本领域技术人员将意识到，龙胆酸及化合物1经离子键合形成化合 物3。预期化合物3可以多种物理形式存在。例如化合物3可呈溶液、悬 浮液或固体形式。在某些实施方式中，化合物3呈固体形式。当化合物3 呈固体形式时，该化合物可为无定形、结晶性或其混合物。
在某些实施方式中，化合物3为结晶性固体。字其它实施方式中， 化合物3为实质上不含无定形化合物3的结晶性固体。如此处所使用的， 术语“实质上不含无定形化合物3”表示化合物不含显著量的无定形化 合物3。在某些实施方式中，存在有至少约95％重量比的结晶性化合物3。 在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99％重量比的结晶性化合物 3。根据一个方面，化合物3具有实质上类似图2所示的粉末X射线衍射图 样。根据另一个实施方式，化合物3为结晶性，特征在于其具有选自于 约19.080、20.259或24.981度2-θ的一或多个峰。
根据另一个实施方式，本发明提供呈无定形固体的化合物3。无定 形固体为本领域技术人员众所周知，典型地是通过冻干、熔化和由超临 界流体沉淀等方法制备。
在其它实施方式中，本发明提供实质上不含杂质的化合物3。如此 处所使用的，术语“实质上不含杂质”表示化合物不含显著量的外来物 质。这样的外来物质包括过量的水杨酸、过量的化合物1、残余溶剂或 任何其它可能来自于化合物3的制备和/或化合物3的分离的杂质。在某 些实施方式中，存在有至少约95％重量比的化合物3。在本发明的其它实 施方式中，存在有至少约99％重量比的化合物3。
根据一个实施方式，化合物3以至少约97、97.5、98、98.5、99、 99.5、99.8重量百分比的数量存在，此处百分比是以组合物的总重为基 准。根据另一个实施方式，化合物3含有不多于约2.0面积％HPLC的总有 机杂质，在某些实施方式中，相对于HPLC层析图的总面积，总有机杂质 不超过约1.5面积％HPLC。在其它实施方式中，化合物3含有不超过0.6 面积％HPLC的任意单一杂质，并且，在某些实施方式中，相对于HPLC层 析图的总面积，含有不超过于约0.5面积％HPLC的任意单一杂质。
化合物3所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映 异构形或构象形)。例如，在立体碳的R及S构型皆包括于本发明内。因 此，本化合物的单一立体异构体以及对映异构和构象混合物皆在本发明 的范围内。此外，化合物3的全部互变异构形也在本发明的范围内。此 外，此处所示结构式也表示包括于一或多个同位素富集原子存在下才有 差异的化合物。例如，具有本结构式但以氘或氚置换氢，或以13C-或14C- 丰富碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。
提供本发明化合物的一般方法：
化合物1是根据PCT公开WO 01/14330详细说明的方法制备的，该申 请全文以引用方式并入此处。
本发明的另一个方面提供制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当溶剂中将化合物1与水杨酸混合；以及
任选分离化合物2。
适当的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，适当的溶剂可有助 于一种或多种反应组分的悬浮液的搅动。可用于本发明的适当的溶剂的 实例为质子性溶剂、极性质子惰性溶剂或其混合物。在某些实施方式中， 适当的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施方式中，适当 的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂为无水或与水或庚 烷组合。在其它实施方式中，适当的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、 正丁醇和乙腈。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙醇。
根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物2的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当溶剂组合，并加热来形成其溶液；
添加水杨酸至所述溶液；以及
任选分离化合物2。
在某些实施方式中，将化合物1加热溶解于适当的溶剂中。在某些 实施方式中，化合物1于约60℃溶解。在其它实施方式中，化合物1于约 40℃溶解。在其它实施例中，化合物1于约40℃至约60℃之间的温度溶 解。在其它实施方式中，化合物1在合适溶剂的回流温度下溶解于所述 合适溶剂。在其它实施方式中，化合物1未经加热而溶解。
在某些实施方式中，化合物1的溶液于添加水杨酸之前过滤。在其 它实施方式中，化合物1的溶液在添加水杨酸之前未经过滤。
在某些实施方式中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃之间的 任何温度，随后于加入水杨酸前，将溶液冷却至约20℃至约40℃之间的 任何较低温度。在其它实施方式中，将化合物1的溶液加热至约40℃至 约60℃之间的任何温度，随后于加入水杨酸前，溶液并未冷却至任何较 低温度。
在某些实施方式中，约1当量水杨酸添加至化合物1获得化合物2。 在其它实施方式中，添加少于1当量水杨酸至化合物1获得化合物2。于 另一个其它实施例中，添加大于1当量水杨酸至化合物1获得化合物2。 在其它实施方式中，添加约1.0至约1.2当量水杨酸至化合物1来获得化 合物2。在其它实施例中，添加约0.9至约1.1当量水杨酸至化合物1获得 化合物2。在另一实施方式中，添加约0.99至约1.01当量水杨酸至化合 物1获得化合物2。
将意识到水杨酸可添加至呈任意合适形式的化合物1与适当溶剂的 混合物中。例如，水杨酸可呈固体、或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形 式添加。适当的溶剂可为与化合物1组合的相同合适 溶剂或可为不同溶剂。在某些实施方式中，在添加至化合物1之前，将 水杨酸与适当的溶剂组合。根据另一个实施方式，水杨酸呈于适当溶剂 中的溶液添加。在其它实施方式中，水杨酸溶解于其中的适当溶剂为极 性质子性溶剂或极性质子惰性溶剂。这样的溶剂包括醇类、醚类及酮类。 这样的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些实施方式中，适当的溶剂选自前述的那 些溶剂且是无水的。在其它实施方式中，适当的溶剂选自于前述溶剂， 且为与水或庚烷的混合物。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙 醇。
在某些实施方式中，所得含化合物2的混合物被冷却。在某些实施 方式中，含化合物2的混合物被加热至高于约20℃，允许混合物冷却至 约20℃。在其它实施方式中，含化合物2的混合物被冷却至低于20℃。 在某些实施方式中，含化合物2的混合物在添加至化合物1的前被冷却至 约-15℃至约0℃。
在某些实施方式中，化合物2从混合物中沉淀出。在另一个实施例 中，化合物2由混合物结晶。在其它实施方式中，化合物2于溶液加入籽 晶(即添加化合物2的晶体至溶液中)后由溶液结晶。在其它实施方式中， 化合物2从溶液中结晶至浸没于溶液内的玻璃料上。在其它实施方式中， 化合物2在多个周期(其中于溶液上方的顶空压力在约400托至约760托 间改变)后从溶液中结晶。在某些实施方式中，化合物2以搅动(例如搅 拌)结晶。在其它实施方式中，化合物2未经搅动而结晶。在某些实施方 式中，当加入适当可相溶混的反溶剂时，化合物2从溶液中结晶。于另 一个实施方式中，适当可相溶混的反溶剂为庚烷。
如上文一般性说明，化合物2任选可被分离。将意识到化合物2可通 过本领域技术人员已知的任意合适的物理手段而分离。在某些实施方式 中，沉淀的固体化合物2通过过滤而从上清液分离。在其它实施方式中， 沉淀的固体化合物2通过倾析上清液而从上清液分离。
在其它实施方式中，所分离的化合物2任选用适当的溶剂洗涤。在 某些实施方式中，此溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它 实施方式中，在除去上清液后，所分离的化合物2未经洗涤。
在某些实施方式中，所分离的化合物2在环境压力下于空气中干燥。 在某些实施方式中，所分离的化合物2在减压下干燥。在某些实施方式 中，所分离的化合物2在减压下干燥，其中该压力为约0.05托至约50托。 在优选的实施方式中，所分离的化合物2在减压下干燥，其中该压力为 约25托。
在本发明的另一个方面中，未从混合物中分离化合物2。
在其它实施方式中，在所得的化合物3中，水杨酸与所得化合物1的 比约为0.8至约2.0。在某些实施方式中，该比例约为0.9至约1.2。在其 它实施方式中，该比例约为0.94至约1.06。
本发明的另一方面提供一种制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
提供化合物1：
在适当的溶剂中将化合物1与龙胆酸组合；以及
任选分离化合物3。
适当的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，适当的溶剂可有助 于一种或多种反应组分的悬浮液的搅动。可用于本发明的适当的溶剂的 实例为质子性溶剂、极性质子惰性溶剂或其混合物。在某些实施方式中， 适当的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施方式中，适当 的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂为无水或与水或庚 烷组合。在其它实施方式中，适当的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、 正丁醇和乙腈。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙醇。
根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物3的方法：
该方法包含下列步骤：
将化合物1：
与适当的溶剂混合，并加热形成其溶液；
添加龙胆酸至该溶液中；以及
任选分离化合物3。
在某些实施方式中，将化合物1加热溶解于适当的溶剂中。在某些 实施方式中，化合物1于约60℃溶解。在其它实施方式中，化合物1于约 40℃溶解。在其它实施例中，化合物1于约40℃至约60℃之间的温度溶 解。在其它实施方式中，化合物1在合适溶剂的回流温度下溶解于所述 合适溶剂。在其它实施方式中，化合物1未经加热而溶解。
在某些实施方式中，化合物1的溶液于添加龙胆酸之前过滤。在其 它实施方式中，化合物1的溶液在添加龙胆酸之前未经过滤。
在某些实施方式中，化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃之间的 任何温度，随后于加入龙胆酸前，将溶液冷却至约20℃至约40℃之间的 任何较低温度。在其它实施方式中，将化合物1的溶液加热至约40℃至 约60℃之间的任何温度，随后于加入龙胆酸前，溶液并未冷却至任何较 低温度。
在某些实施方式中，约1当量龙胆酸添加至化合物1获得化合物3。 在其它实施方式中，添加少于1当量龙胆酸至化合物1获得化合物3。于 另一个其它实施例中，添加大于1当量龙胆酸至化合物1获得化合物3。 在其它实施方式中，添加约1.0至约1.2当量龙胆酸至化合物1来获得化 合物3。在其它实施例中，添加约0.9至约1.1当量水杨酸至化合物1获得 化合物3。在另一实施方式中，添加约0.99至约1.01当量龙胆酸至化合 物1获得化合物3。
将意识到龙胆酸可添加至呈任意合适形式的化合物1与适当溶剂的 混合物中。例如，龙胆酸可呈固体、或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形 式添加。适当的溶剂可为与化合物1组合的相同合适 溶剂或可为不同溶剂。在某些实施方式中，在添加至化合物1之前，将 龙胆酸与适当的溶剂组合。根据另一个实施方式，龙胆酸呈于适当溶剂 中的溶液添加。在其它实施方式中，龙胆酸溶解于其中的适当溶剂为极 性质子性溶剂或极性质子惰性溶剂。这样的溶剂包括醇类、醚类及酮类。 这样的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些实施方式中，适当的溶剂选自前述的那 些溶剂且是无水的。在其它实施方式中，适当的溶剂选自于前述溶剂， 且为与水或庚烷的混合物。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙 醇。
在某些实施方式中，所得含化合物3的混合物被冷却。在某些实施 方式中，含化合物3的混合物被加热至高于约20℃，允许混合物冷却至 约20℃。在其它实施方式中，含化合物3的混合物被冷却至低于20℃。 在某些实施方式中，含化合物3的混合物在添加至化合物1的前被冷却至 约-15℃至约0℃。
在某些实施方式中，化合物3从混合物中沉淀出。在另一个实施例 中，化合物3由混合物结晶。在其它实施方式中，化合物3于溶液加入籽 晶(即添加化合物3的晶体至溶液中)后由溶液结晶。在其它实施方式中， 化合物3从溶液中结晶至浸没于溶液内的玻璃料上。在其它实施方式中， 化合物3在多个周期(其中于溶液上方的顶空压力在约400托至约760托 间改变)后从溶液中结晶。在某些实施方式中，化合物3以搅动(例如搅 拌)结晶。在其它实施方式中，化合物3未经搅动而结晶。在某些实施方 式中，当加入适当可相溶混的反溶剂时，化合物3从溶液中结晶。于另 一个实施方式中，适当可相溶混的反溶剂为庚烷。
如上文一般性说明，化合物3任选可被分离。将意识到化合物3可通 过本领域技术人员已知的任意合适的物理手段而分离。在某些实施方式 中，沉淀的固体化合物3通过过滤而从上清液分离。在其它实施方式中， 沉淀的固体化合物3通过倾析上清液而从上清液分离。
在其它实施方式中，所分离的化合物3任选用适当的溶剂洗涤。在 某些实施方式中，此溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它 实施方式中，在除去上清液后，所分离的化合物3未经洗涤。
在某些实施方式中，所分离的化合物3在环境压力下于空气中干燥。 在某些实施方式中，所分离的化合物3在减压下干燥。在某些实施方式 中，所分离的化合物3在减压下干燥，其中该压力为约0.05托至约50托。 在优选的实施方式中，所分离的化合物3在减压下干燥，其中该压力为 约25托。
在本发明的另一个方面中，未从混合物中分离化合物3。
在其它实施方式中，在所得的化合物3中，龙胆酸与所得化合物1的 比约为0.8至约2.0。在某些实施方式中，该比例约为0.9至约1.2。在其 它实施方式中，该比例约为0.94至约1.06。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
如前文所讨论的，本发明提供化合物，其可用作为D受体、5HT受体、 5HT再摄取及前列腺素合成的调节剂，且在用于精神病、抑郁、紧张/焦 虑和帕金森氏病的临床相关模型中显示可用性。在某些实施方式中，本 发明化合物可用作为D2受体亚型、5HT再摄取或前列腺素合成中的一者或 多者的调节剂。在其它实施方式中，本发明化合物可用于精神病、抑郁、 紧张/焦虑和帕金森氏病的治疗。
因此，在本发明的另一方面中，提供了药学上可接受的组合物，其 中这样的组合物包含化合物2、化合物3或其混合物以及任选包含药学上 可接受的载体、辅剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物任选进 一步包含一种或多种其它治疗剂。
如上文说明的，本发明药学上可接受的组合物额外包含药学上可接 受的载体、辅剂或赋形剂，如此处所使用，包括如适用于期望的特殊剂 型的任意以及全部溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助剂、 表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂 等。雷明顿制药科学，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.)Easton Pa.，1980年)公开了多种可用于配制药学上可接受组合物 的载体及用于其制备的已知技术。除了到目前为止作为诸如通过产生任 何非期望的生物学效果，或以有害方式与药学上可接受的组合物的任意 其它成分交互作用，因而与本发明的盐不相容的任意常规载体介质外， 预期其使用涵盖于本发明的范围内。某些可用作为药学上可接受的载体 的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、 血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或 山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质， 诸如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化 硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧 丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉诸如 玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素及乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂诸如 可可脂及栓剂蜡；油类诸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄榄 油；玉米油及大豆油；甘醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸 乙酯及月桂酸乙酯；缓冲剂诸如氢氧化镁及氢氧化铝；藻酸；无热原水； 等张食盐水；林格溶液；依据制剂师的判断，乙醇及磷酸盐缓冲溶液及 其它无毒可相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁，以及着色剂、 释放剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂及香料、防腐剂及抗氧化剂也可存在 于本组合物。
在另一方面中，提供一种治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前 列腺素合成相关障碍或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧 张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻其严重程度的方法，包含对有此需要 的个体给予有效量的化合物2、化合物3或其混合物。在本发明的某些实 施例中，“有效量”的化合物或其药学上可接受的组合物为可有效治疗 与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成相关病症或减轻其严重 程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻 其严重程度的有效用量。在其它实施方式中，“有效量”的化合物为用 作D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一者或多者的调节 剂的用量。“有效量”的化合物可实现期望的治疗及/或预防效果，诸 如可导致与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成调节中的一者 或多者相关联的疾病的预防，或疾病相关症状的减少，和/或与精神病、 抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病相关联疾病的预防或相关症状的减 少的用量。
根据本发明方法的化合物及组合物可使用任何给药量及任意给药 途径进行给药以有效治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合 成相关病症或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、 及/或帕金森氏病或减轻其严重程度。所需确切用量依据个体的种族、 年龄及一般情况、感染严重程度、特定药物、其给药方式等因个体而异。 本发明化合物优选配制成容易给药且剂量均匀的单位剂型(例如片剂、 胶囊剂或安瓿)。如此处使用的，表述“单位剂型”是指适合于接受治 疗患者的实体分开的药剂单位。然而应明白的是，本发明的盐及组合物 的每日总用量将由主治医师在良好的医学判断范围内决定。任何特定患 者或特定有机体的特定有效剂量水平将依据多项因素决定，包括待治疗 的障碍及障碍严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组 合物；病人年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；给药时间、给药 途径及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗期限；与所使用的特定化 合物组合使用或同时使用的药物等医药领域众所周知的各项因素。如此 处使用的，术语“病人”表示动物，优选为哺乳动物，并最优选为人类。
依据所治疗的感染的严重程度而定，本发明的药学上可接受的组合 物可经口、鼻、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如 通过散剂、软膏剂或滴剂)、颊等途径而给予人类及其它动物。在某些 实施方式中，本发明的盐可以约0.01mg/Kg至约50mg/Kg且优选从约 1mg/Kg至约25mg/Kg个体体重/日的剂量水平，每日一次或每日多次经口 或肠道外给药来获得期望的治疗效果。
用于经口或鼻给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液 剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、气溶胶剂、凝胶剂、糖浆剂和酏剂。除 了活性盐的外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其 它溶剂、增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄 醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是 棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、 四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释 剂外，口服组合物也包括辅剂诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、 矫味剂和香料。喷雾剂典型地包含活性物质于生理上可接受的水性溶剂 或非水性溶剂的溶液或细分悬浮液，并通常是以单剂或多剂数量呈无菌 形式存在于密封容器内，密封容器可呈药筒形式或再填装形式借助雾化 装置使用。或者，密封容器可为单位分配装置，诸如单剂经鼻吸入器、 或配备有剂量阀的喷雾剂分配器，一旦容器的内容物用尽后其即被抛 弃。当剂型包含喷雾剂分配器时，其将含有药学上可接受的推进剂。喷 雾剂剂型也可呈泵喷雾器形式。
注射用制剂例如无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂可根据 已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也 可为在无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂、悬浮 液剂或乳剂，例如于1，3-丁二醇中的溶液剂。在可应用的可接受的载体 和溶剂中有水、U.S.P.的林格溶液和等张氯化钠溶液。此外，常规使用 固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的固定油， 包括合成的一酸甘油酯或二酸甘油酯。此外诸如油酸的脂肪酸可用于制 备注射剂。
注射用制剂例如可通过通过细菌阻留过滤器过滤而灭菌，或可通过 掺混灭菌剂而灭菌，灭菌剂呈无菌固体组合物形式，其可于使用前溶解 或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常期望减慢化合物从皮下注射或 肌肉注射的吸收。可通过使用具有不良水中溶解度的结晶性材料或无定 型材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率， 继而，又取决于晶体大小及结晶形式。或者，肠道外给药化合物形式的 延迟吸收可通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中实现。可通过形成化 合物于可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯的微囊基体制成注射 用储库剂型。取决于化合物对聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性 质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实施例包 括聚(原酸酯类)及聚(酐类)。储库注射用制剂也可通过将化合物捕捉于 与身体组织可相容的脂质体或微乳液中而制备。
典型肠道外组合物是由化合物或其生理上可接受的盐于无菌水性 载体或非水性或肠道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、 卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液所组成。或者，溶液可经冻 干，并于给药前用适当溶剂重新配制。
直肠给药或阴道给药用组合物可方便地呈栓剂、阴道栓、阴道用片 剂、发泡剂或灌肠剂等剂型给药。直肠或阴道给药用的组合物优选为栓 剂，所述栓剂是通过将本发明的盐与适当的非刺激性赋形剂或载体混合 而制备，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们于环 境温度为固体，但于体温为液体，因此在直肠或阴道腔内熔解而释放出 活性化合物。
口服给药用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。 在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋 形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列添加剂混合：a)填充剂 或增量剂诸如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合 剂诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀 粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶液延迟剂诸如石蜡； f)吸收加速剂诸如季铵盐类；g)加湿剂诸如鲸蜡醇及一硬脂酸甘油酯； h)吸收剂诸如高岭土及皂土；以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂 酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂及 丸剂的情况下，剂型也包含缓冲剂。
适合经颊或经舌下给药的组合物包括片剂、锭剂及软锭剂，其中活 性成分与载体诸如糖及阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
类似形式的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填 充剂。片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣 及外壳诸如肠包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。它们也任选可 含有乳浊剂，并也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方 式释放活性成分的组合物。有用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和 蜡。类似类型的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填 充剂。
活性盐还可与一种或多种前述赋形剂呈微囊形式。片剂、糖锭、胶 囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠包衣、释 放控制包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。在这样的固体剂型 中，化合物2可与诸如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。 此种剂型如同常规操作也包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片 润滑剂和其它制片助剂诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊剂、片剂及 丸粒的情况下，剂型也包含缓冲剂。它们任选可包含乳浊剂，也可为只 于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方式来释放活性成分的组合 物。有用的包埋组合物的实例包括聚合物物质及蜡。
口服给药用组合物可例如通过片剂或胶囊剂制剂的外包衣来保护 活性成分通过消化道时不会降解。
根据本发明，化合物2和化合物3呈延长释放组合物而提供。此种延 迟释放组合物包含化合物2和/或化合物3与延迟释放成分的组合。此种 组合物允许化合物2和/或化合物3进入下胃肠道靶向释放；例如释放入 小肠、大肠、结肠和/或直肠。在某些实施方式中，包含化合物2和/或 化合物3的延迟释放组合物进一步包含肠衣或pH依赖性包衣，诸如乙酸 邻苯二甲酸纤维素和其它邻苯二甲酸酯类(例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲 酸酯、甲基丙烯酸酯(Eudragits))。或者，延迟释放组合物通过提供pH 敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微囊或可通过水解进行降解 的聚合物来提供于小肠和/或结肠的控制释放。延迟释放组合物可使用 疏水性或胶凝赋形剂或包衣配制。结肠递送可进一步通过下列包衣提 供，所述包衣通过细菌酶诸如淀粉酶或果胶而消化；通过pH依赖性聚合 物而消化；通过随着时间而溶胀的水凝胶塞(Pulsincap)而消化；通过 时间依赖性水凝胶包衣而消化；和/或通过连接至偶氮芳香键的丙烯酸 包衣而消化。
本发明化合物的局部或透皮用给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、 洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无 菌条件下与药学上可接受的载体以及任意所需防腐剂或缓冲剂混合。眼 用制剂、耳用滴剂和眼用滴剂也预期涵盖于本发明的范围。此外，本发 明涵盖使用经皮贴剂，其具有以控制方式提供化合物至身体的额外优 势。此种剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使 用吸收促进剂来增加化合物跨皮肤的流通量。所述的速率可以通过提供 速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
依据给药方法而定，组合物可含有0.1％至99％(w/w)，优选 0.1-60％(w/w)，更优选0.2-20％重量比和最优选0.25％至12％(w/w)的化合 物2和/或化合物3。
如上文一般性说明，本发明的盐可用作为D受体、5HT受体、5HT再 摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，本发明进一步涉及 治疗(例如减轻、治愈、预防)与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺 素合成中的一或多者调节相关的疾病或障碍的方法。
在一个实施方式中，本发明的盐类或组合物为D受体、5HT受体、5HT 再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，不期望受特定理 论所限，本化合物及组合物特别可用于其中在疾病、病症或障碍中牵涉 D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节的疾 病、病症或障碍的治疗或减轻其严重程度。当在特定疾病、病症或障碍 牵涉D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节 时，所述疾病、病症或障碍也称作为“D受体、5HT受体、5HT再摄取或 前列腺素合成介导的疾病”或疾病症状。
在某些实施方式中，本发明的盐类及组合物提供治疗或减轻一种或 多种障碍的严重程度的方法，包括但不限于帕金森氏病、精神病(例如 精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、紧 张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行 为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏 头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、 或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌，其中所述方法包含给予患者化合 物2和/或化合物3，或其组合物。
还将认识到，本发明的盐及药学上可接受的组合物可用于组合治 疗，换言之，所述盐及其药学上可接受的组合物可与一种或多种其它期 望的治疗或医疗程序同时、之前或随后给予。在组合治疗方案中应用的 疗法(治疗或程序)的特定组合将考虑期望的治疗和/或程序以及欲实现 的疗效的相容性。还将认识到，使用的疗法可达成对相同障碍的期望效 果(例如本发明化合物可与另一种用来治疗相同障碍的药剂同时给药)， 或它们可实现不同效果(例如任意副作用的控制)。如此处使用，正常 给予治疗或预防特定疾病或病症的其它治疗剂已知“适合用于接受治疗 的疾病或病症”。
存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的用量不大于以包含该治 疗剂作为唯一活性剂的组合物形式正常给药的用量。优选地，存在于本 发明公开的组合物中的其它治疗剂的量为一般存在于包含该药剂作为 唯一治疗活性成分的组合物中的用量的约50％至100％。
本发明的另一方面涉及调节于生物样本或患者体内的D受体、5HT受 体、5HT再摄取及前列腺素合成活性，该方法包含对患者给予化合物2和 /或化合物3，或其组合，或使该生物样本与化合物2或其组合接触。如 此处使用的术语“生物样本”包括但不限于细胞培养或其萃取物；得自 哺乳动物的解剖材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、 泪液或其它体液或其萃取物。
在生物样本的D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成活性的 调节可用于本领域技术人员已知的各项目的。这样的目的的实例包括但 不限于生物测定。
可有效用于治疗上文列举的障碍的化合物2和/或化合物3的用量取 决于待治疗的障碍的性质及严重程度及有需要的病人的体重。然而，70 公斤成人的单一单位剂量通常每日含有0.01至100mg，例如0.1至50mg、 且优选0.5至16mg本发明化合物。单位剂量每日给药1次或多于1次，例 如每日2、3、或4次，通常为每日1至3次，且更优选每日1次或2次。应 认识到，上文陈述的剂量范围是作为化合物2和/或化合物3给予成人的 指南提供的。给予例如婴儿或儿童的用量可由开业医师或本领域从业人 员决定，可能比给予成人的剂量更低或相等。单位剂量优选以胶囊剂或 片剂形式提供。
本发明各方面的全部特征可做必要的调整修正而适用于全部其它 方面。
为了更完整地理解本发明，例举出下列实施例。应该了解这样的实 施例仅为举例说明目的，而绝非以任何方式限制本发明。
实施例
一般程序
粉末X-射线衍射图样是通过Miniflex Diffraction System获得的。 粉末样本沉积于零背景经过抛光的硅样本固定器上。使用于0.45千瓦配 备有NiKβ滤镜以2度/分钟由3.00至40.00度2-θ扫描的标准焦点铜X光 管用作为X光源。使用Jade 6.0软件进行数据处理。
质子核磁共振(1H NMR)光谱得自Bruker modelAvanc DRX-500MHz NMR光谱仪，配备有5毫米QNP探头。将约5-25mg各化合物溶解于 0.6mlDMSO-d6(99.9％D)，含有0.05％TMS作为内部参考标准。1H NMR光 谱是使用30度脉冲以脉冲延迟20秒，32k数据点，64扫描而于500.133 MHz记录。具有0.3Hz线加宽的指数窗口函数应用于16k数据点，以处理 数据而无零填补，TMS被作为0.00ppm。
化合物2的制备
方法A
将化合物1(50mg)在无水乙醇(4ml)中调成淤浆并加热至40℃获得 一澄清溶液。向此溶液中加入16.3mg水杨酸(0.99当量)。所得溶液冷却 至20℃并用磁搅棒搅拌。将玻璃料倒入反应器内，溶液上方的顶空压力 于760托至约400托间循环16小时。此操作产生两个相：与玻璃反应器接 触的油相和玻璃料上的固相。玻璃料上的固体在23℃风干，通过X-射线 衍射(图1)分析发现其为结晶性化合物2。
下表1列出对化合物2观察得到的X-射线衍射峰，其中各个数值以度 2-θ表示。
表1.化合物2的X-射线衍射峰
2-θ 2-θ 7.239 20.191 8.2 21.47 8.999 24.301 10.799 24.925 16.422 27.992 18.03 29.68 19.05
方法B
或者，用下述方式制备化合物2：将化合物1(500mg)于16ml无水乙 醇中调成淤浆，加热至60℃获得一澄清溶液。溶液通过0.45微米过滤器 过滤并冷却至40℃。向此溶液中加入164mg水杨酸(1.0当量)溶于4ml 乙醇中的溶液。加入化合物2的固体籽晶(1mg)，淤浆于约20℃至约40℃ 的温度搅拌24小时。然后过滤淤浆，固相于25℃及约25托干燥。干燥固 体(372mg，56.1％产率)通过X-射线衍射和1H NMR光谱(图3)进行表征， 发现该固体为结晶性化合物2。
龙胆酸盐3的制备
方法A
将化合物1(50mg)于无水乙醇(4ml)中调成淤浆及加热至40℃获得 一澄清溶液。向此溶液内加入18.2mg龙胆酸(1.0当量)。所得溶液冷却 至20℃并用磁搅棒搅拌。将玻璃料倒入反应器内，溶液上方的顶空压力 在760托至约400托间循环16小时。此操作获得两个固相：一相于玻璃反 应器内，第二相于玻璃料上。玻璃料上的固体在23℃风干，通过X-射线 衍射分析(图2)发现该固体为结晶性化合物3。
下表2列出对化合物3观察得到的X-射线衍射峰，其中各个数值以度 2-θ表示。
表2.化合物3的X-射线衍射峰
2-θ 2-θ 2-θ 8.158 21.46 36.48 8.96 21.879 37.019 9.923 23.319 38.279 10.762 24.278 38.758 11.581 24.981 12.701 25.603 13.479 26.198 13.782 26.94 14.762 27.662 16.478 28.042 18.038 29.161 18.421 29.54 19.08 29.862 20 31.7 20.259 32.056 20.7 32.801
方法B
另外，龙胆酸盐3用下述方式制备：将化合物1(500mg)于16ml无水 乙醇中调成淤浆，加热至60℃获得一澄清溶液。溶液通过0.45微米过滤 器过滤并冷却至40℃。加入182mg龙胆酸(1.0当量)溶于4ml乙醇的溶液， 溶液于约20℃及约40℃温度搅拌16小时。在此期间，结晶出固相。然后 过滤淤浆，固相于25℃和约25托干燥。干燥固体(355mg，52.0％产率)通 过X-射线衍射和NMR光谱(图4)进行表征，发现其为结晶性化合物3。
水中溶解度
通过于4ml玻璃螺帽小瓶中混合过量固体盐和约2ml去离子水，并于 一末端/末端旋转器上平衡至少24小时测定水中溶解度。所得悬浮液通 过0.22微米PVDF过滤器过滤，并通过高压液相色谱用紫外光相对于化合 物1的标准品定量分析。化合物2的水中溶解度于pH 5.8为1.6mg/ml(游 离碱当量)，而化合物3的溶解度于pH 5.8为0.5mg/ml(游离碱当量)。
NMR结果
将水杨酸信号与龙胆酸信号的积分与化合物1的独特峰比较(图5)， 获得在化合物2及化合物3中每个酸与化合物1的摩尔比。结果概述于下 表1。
表1
抗衡离子 摩尔比 Wt％抗衡离子 M.W. 化合物1(游离碱) - - 422.5 水杨酸 0.7 18.8 138.1 龙胆酸 0.8 21.6 154.1
相关申请的交叉参照
本发明要求申请日为2005年9月12日的美国临时专利申请 60/716,066的优先权，该申请全文引入作为参考。
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