本发明涉及新颖的吲哚衍生物、其制备方法和这些化合物制备药 物的用途，该药物用于治疗和预防与血清素再摄取和/或血清素受体有 关的疾病(血清素，即5-羟色胺、5-HT)。

下列5-HT受体类型是已知的，例如：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、 5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7。也发现了一些亚型，例 如5-HT1Dα和5-HT1Dβ，它们在组织特异性、作用模式和其他性质上是不 同的。

WO9951575公开了吲哚衍生物，它们影响5-HT1A自身受体和5-HT 转运蛋白，能够用于治疗抑郁。

DE19514567描述了对中枢神经系统具有作用的哌嗪基苯并呋喃， EP0655442描述了具有速激肽-拮抗作用的哌嗪衍生物。

从EP0648767、US5532241、EP0407844、EP0376607、BE771285、 GB1075156、GB118064、FR1551082和EP0736525已知吲哚哌嗪衍生物。 这些化合物是有效的血清素再摄取抑制剂和5-HT1A受体激动剂。

WO9616056、WO9617842、WO9718202、WO9718203、WO9745432和 WO9719943公开了吲哚哌啶和吲哚哌嗪衍生物，它们是有效的5-HT1Dα 受体激动剂。由于它们的血管收缩作用，其中所公开的化合物用于治 疗与偏头痛有联系的疾病。

本发明的目的是发现能够用于制备药物的新颖化合物。

已经发现，根据本发明的式I化合物及其生理学上可接受的酸加 成盐具有宝贵的药理性质，同时是被良好耐受的。惊人地，已经发现 根据本发明的式I化合物对中枢神经系统具有作用。它们充当选择性 血清素再摄取抑制剂，表现血清素-激动与-拮抗性质，因而影响血清 素能传递。特别是它们表现5-HT1A-激动作用。

本发明因此涉及式I化合物

其中

X＝N或CH，

R1，R2，R3＝彼此独立的OH、OA、CN、Hal、COR4或CH2R4，

R4＝OH、OA、NH2、NHB或NB2，

Q＝CH2、CO以及，如果为二价的话，还有CH，

A，B＝彼此独立的具有1-10个C原子的直链或支链烷基或烷氧 基、具有2-10个碳原子的链烯基或具有2-10个碳原子的烷氧基烷 基，

m＝2、3、4、5或6和

n＝0、1、2、3或4，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包 括其所有比例的混合物。

A和B彼此独立地表示烷基，优选为直链的并且具有1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10个C原子，优选1、2、3、4、5或6个C碳原子， 并且优选表示甲基、乙基、正丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基或叔丁基，也优选正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优 选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基或正癸基。

链烯基优选表示烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基， 还有优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。

烷氧基表示-O(CH2)mCH3，其中m表示1、2、3、4、5、6、7、8或 9，特别是2。烷氧基烷基表示-(CH2)nO(CH2)mCH3，例如甲氧基亚甲基 或丙氧基亚丙基，其中m或n彼此独立地是1、2、3、4、5或6。

Hal优选地表示F、Cl或Br，还有I。

根据本发明的式I化合物包括式Ia和式Ib化合物，其中X、R1、 R2、R3、Q、m和n具有上述定义。

优选这样的式I化合物，其中

X＝N，

R1，R2，R3＝彼此独立的CN、OH、COR4或CH2R4，

R4＝OH、NH2、NHB或NHB2，

Q＝CH2、CO以及，如果为二价的话，还有CH，

B＝具有1-6个C原子的烷基，

m＝4以及

n＝0，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包 括其所有比例的混合物。

特别优选下列化合物

5-{4-[4-(5-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺

5-{4-[4-(5-氰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺

和

5-{4-[4-(5-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基)苯并呋喃-2-酰胺

也根据本发明的是这些化合物的所有生理学上可接受的盐、衍生 物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

本发明也涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映 体、外消旋物、非对映体和水合物与溶剂化物。

药学上或生理学上可接受的衍生物被视为例如根据本发明的化合 物的盐和所谓的前体药物化合物。前体药物化合物被视为例如被烷基 或酰基修饰的式I化合物、糖或寡肽，它们容易在生物体内迅速裂解 或释放得到根据本发明的活性化合物。它们也包括根据本发明的化合 物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm. 115(1995)， 61-67所述。

适合的酸加成盐是所有生理学上或药学上可接受的酸的无机或有 机盐，例如卤化物，特别是盐酸盐或氢溴酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠 檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、 甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。

式I化合物的溶剂化物被视为惰性溶剂分子向式I化合物的加合， 由于它们相互的吸引力而生成。溶剂化物例如有水合物，例如一水合 物或二水合物，或者醇化物，也就是与醇的加成化合物，例如与甲醇 或乙醇。

本发明也涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对 映体的混合物，比例例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100 或1∶1000。特别优选两种立体异构体化合物的混合物。

本发明另外涉及制备式I化合物的方法，其特征在于

a)使式II化合物

其中R1、R2、R3、X、m和n具有上文所述含义，

与二甲亚砜和浓盐酸反应，

或

b)使式III化合物，其中R1、R2和n具有上述含义，并且Y是卤 素，尤其是氯，或者带有本领域技术人员已知的保护基的醇，

与三氟乙酸和三乙基硅烷反应，然后与式IV化合物偶联，

其中R3、X和n具有如权利要求1所示含义，

或者

c)使式V化合物，其中R2和m具有上述含义，并且Y是卤素，尤 其是氯，或者带有本领域技术人员已知的保护基的醇，

与脱水试剂反应，然后与式IV化合物偶联。

也有可能在每种情况下逐步进行反应。

式II、III、VI和V起始化合物通常是公知的。如果它们是新颖 的，它们可以借助本身已知的方法制备。

如果需要的话，原料也可以是就地生成的，这样不从反应混合物 中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。

可以在密封的反应容器或高压釜中，在没有溶剂的存在下将原料 混和(熔化)。不过，也有可能使原料在惰性溶剂的存在下反应。

适合的惰性溶剂例如有庚烷、己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、 三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如 甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、 二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一 乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)； 酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲 基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；酯类，例 如乙酸乙酯；羧酸或酸酐类，例如乙酸或乙酸酐；硝基化合物，例如 硝基甲烷或硝基苯，如果需要的话，还有所述溶剂彼此或与水的混合 物。

溶剂的量不是关键，优选地可以向每g所要反应的式I化合物加 入10g至500g溶剂。

加入酸结合剂可能是有利的，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐或者其他弱酸的碱金属或碱土金属盐，优选钾、钠 或钙盐，或者加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者 过量的胺组分。

适合的反应温度是10至180℃，优选20至150℃，非常特别优选 40至100℃。

反应优选地是这样进行的，在1至200巴的压力下，在-80℃至 +150℃之间的温度下，特别优选在40℃至100℃和大气压下。优选在 1.5至120巴下，特别是2至100巴。

反应的持续时间依赖于所选择的反应条件。一般而言，反应持续 时间是0.5小时至10天，优选1至24小时。

式I化合物以及其制备原料另外是借助已知方法制备的，如文献 所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)，因而，例如在已知适合于所述反应的反应条件下。这里 也可以使用本身是已知的、但这里没有详细描述的变化。

在除去溶剂后，可以借助常规后处理步骤得到式II化合物，例如 向反应混合物加入水，并萃取。随后进行蒸馏或结晶可能是有利的， 以进一步纯化产物。

可以将式I酸用碱转化为有关的加成盐，例如使当量酸与碱在惰 性溶剂中反应，例如乙醇，继之以蒸发。特别适合于这种反应的碱是 得到生理学上可接受的盐的那些。因而，可以将式I酸用碱(例如氢 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为对应的金属盐，特别是 碱金属或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。也适合于这种反应的 是得到生理学上可接受的盐的有机碱，例如乙醇胺。

另一方面，可以将式I碱用酸转化为有关的酸加成盐，例如使当 量碱与酸在惰性溶剂中反应，例如乙醇，继之以蒸发。特别适合于这 种反应的酸是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无 机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如 正磷酸)、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂 族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、 丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马 来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、 异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、 萘一与二磺酸或者月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸的盐、例如 苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。

已经发现式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐是被良好耐 受的，具有宝贵的药理性质，因为它们对中枢神经系统表现特定的作 用。特别是它们抑制5-HT再摄取。另外，这些化合物具有较高的5-HT1A 受体亲和性，并表现血清素-激动与-拮抗性质。由于5-HT-激动作用 和5-HT再摄取抑制作用，血清素留在突触裂隙更长时间，血清素作用 得到加强。具有这类性质的活性成分因此特别适合用作抗抑郁剂和抗 焦虑剂。式I化合物抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等， European J.Pharmacol. 140(1987)，143-155)和突触的血清素再 摄取(Sherman等，Life Sci. 23(1978)，1863-1870)。

就5-HT再摄取抑制的体外测定而言，测量突触的再摄取抑制作用 (Wong等，Neuropsycho-pharmacology  8(1993)，22-33)和对-氯苯 丙胺的拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 212(1980)， 115-119)。血清素再摄取的抑制作用另外也可以借助来自体内的小鼠 脑组织Waldmeier法(European J.Pharmacol.1977，46，387-92) 和借助微量透析加以研究(Di Chiara，Trends in Pharmacol.Sci.， 11 (1990)，116-121)。为此，通过植入大鼠脑中的微量透析容器灌注生 理溶液。在这种灌注期间，溶液吸收脑中所释放的神经递质，随后分 析之。因而，灌注后溶液中的5-HT含量与脑中所释放的量是成比例的， 它例如在5-HT再摄取抑制剂给药后增加(Gardier等，Fundam.Clin. Pharmacol.， 10(1996)，16-27)。

5-HT1A-激动作用可以体外测量，例如借助(血清素)结合试验， 如Matzen等所述(J.Med.Chem.， 43(2000)，1149-57)，特别是第 1156页对Eur.J.Pharmacol.， 140(1987)，143-155的引用。另外， 5-HT1A-激动作用可以借助GTPγS试验加以测量，如Newman-Tancredi 等所述(Eur.J.Pharmacol. 307(1996)，107-11)。

此外，纹状体中多巴蓄积的改变和黑质缝中的5-HT蓄积可能发生 在式I化合物的给药之后(Seyfried等，Europ.J.Pharmacol. 160 (1989)，31-41)。另外，可能发生止痛和降压作用。因而，在插入导 管的、有意识的、自发性低血压大鼠中(方法参见Weeks and Jones， Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 104(1960)，646-648)，在化合物 经口给药后直接测量血压的下降。式I化合物因此也适合于预防和治 疗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血。

本发明特别涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、 溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物用作血清素受体配 体和/或用于血清素再摄取抑制的用途。特别是式I化合物用作5-HT1A 激动剂和5-HT再摄取抑制剂的用途是符合本发明的。

本发明因而也特别涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、 衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物 的用途，该药物用于治疗疾病，特别是与血清素受体和/或血清素再摄 取有关的疾病。

由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可能是手性的， 因此能够存在各种对映体形式。它们因此可以是外消旋的或旋光活性 的形式。由于根据本发明的化合物的外消旋或立体异构体的药物功效 可能不同，可能需要使用对映体。在这种情况下，可以利用本领域技 术人员已知的化学或物理手段拆分终产物或者作为替代选择甚至是中 间体，得到对映体化合物，或者甚至在合成中直接采用。

由于式I化合物抑制血清素再摄取，与此同时具有5-HT1A-激动性 质，它们特别适合用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。

本发明因此也涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生 物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用 途，该药物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂，和 /或用于积极影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动 障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛) 和/或性功能障碍。制备用作抗抑郁剂的药物的用途是特别优选的。式 I化合物此外也可以用作制备其他药物活性成分的中间体。

式I化合物适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经 系统功能障碍和炎症。

本发明因而涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生 物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用 途，该药物用于治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性精神病、循环 性精神病、癫痫、痛性痉挛、抑郁(重症抑郁和循环精神性抑郁亚型)、 病理性焦虑状态(伴有或没有广场恐怖的恐慌发作亚型)、兴奋过度、 活动过多、应激反应病、创伤后应激反应障碍、睡眠障碍、嗜眠症、 周期性躁狂抑郁、儿童与青年注意力障碍、伴有精神发育迟缓的严重 发育障碍与社会行为障碍、窄义(OCD)与广义(OCSD)的强迫观念与行为 障碍、成瘾障碍、营养摄取障碍或进食障碍(例如食欲过盛、肥胖或 神经性食欲缺乏)、纤维肌痛、老年性痴呆与阿尔茨海默型痴呆中的 精神病症状、认知减退(学习与记忆障碍)(特别是年龄依赖性记忆 障碍)、痴呆、迟发性运动障碍、神经变性疾病(例如帕金森病、阿 尔茨海默病、亨廷顿病、山黧豆中毒、肌萎缩性侧索硬化、利维小体 痴呆、图雷特氏综合征)、性功能障碍、经前期综合征、肢端肥大症、 性腺机能减退、继发性闭经、不需要的产后泌乳、锥体束外运动障碍， 用于治疗用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动障碍时出现的副作用 和锥体束外症状(EPS)、紧张状态、由精神抑制剂(例如α-甲基多巴) 诱发的张力过高治疗副作用，或者用于预防、治疗和控制脑梗塞(脑 卒中)，例如中风和脑缺血，或者用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛、 偏头痛、CNS创伤、低血糖、哮喘、青光眼、巨细胞病，和用于治疗 其他变性性视网膜疾病、失禁、耳鸣，或者用于治疗由氨基苷抗生素 诱发的听力丧失。

不过，它们特别适合用作药物活性成分，该药物用作抗焦虑剂、 抗抑郁剂、抗精神病药、精神抑制剂、抗高张剂和/或用于积极影响强 迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年 龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性功能障碍。

式I化合物可以用于制备药物组合物，特别是借助非化学的方法。 这里，将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制 成适合的剂型，可选地组合有一种或多种其他活性成分。

本发明因此此外涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物和/ 或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其 所有比例的混合物。本发明也特别涉及包含其他赋形剂和/或助剂的药 物组合物和包含至少一种其他药物活性成分的药物组合物。

本发明也特别涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将至少一 种式I化合物和/或一种其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和 立体异构体、包括其所有比例的混合物与固体、液体或半液体赋形剂 或助剂以及可选地的其他药物活性成分一起制成适合的剂型。

根据本发明的药物组合物可以用作人类或兽医学中的药物。

适合的赋形剂物质是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口 服)、肠胃外或局部给药，不与所述新颖的化合物反应，例如水、植 物油(例如葵花油或鱼肝油)、苄基醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合 物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂或凡士林。在专业 知识的基础上，本领域技术人员熟悉何种助剂适合于所需的药物制剂。 除了溶剂以外，例如水、生理盐水溶液或醇类(例如乙醇、丙醇或甘 油)、糖溶液(例如葡萄糖或甘露糖醇溶液)或所述溶剂的混合物、 凝胶生成剂、片剂助剂和其他活性成分赋形剂，有可能使用例如润滑 剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、抗氧化剂、分散 剂、消泡剂、缓冲物质、矫味剂和/或芳香物质或口味矫正剂、防腐剂、 增溶剂或染剂。如果需要的话，根据本发明的组合物或药物可以包含 一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。

本发明也涉及由下列独立包装组成的套件(试剂盒)

a)有效量的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶 剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和

b)有效量的另外的药物活性成分。

套件包含适合的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。套 件例如可以包含独立的安瓿，各自含有溶解或冻干形式的有效量的式 I化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、立体异构体、包 括所有比例的混合物和有效量的其他药物活性成分。

适合于肠内给药(口服或直肠)的特别是片剂、锭剂、胶囊剂、 糖浆剂、口服液、滴剂或栓剂，适合于肠胃外给药(皮下或静脉内) 的是溶液，优选油或水溶液，此外还有悬液、乳液或植入物，适合于 局部用药的是软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、 气雾剂、溶液(溶剂例如醇类，例如乙醇或异丙醇，乙腈、DMF、二甲 基乙酰胺、1，2-丙二醇或者其彼此和/或与水的混合物)或粉剂。脂质 体组合物也是值得考虑的，特别是用于局部用药。

化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物也可以被冻干，所 得冻干产物例如用于制备注射制备物。它们此外可以作为鼻用喷雾剂 给药。

根据本发明的化合物可以对人类或动物给药，特别是哺乳动物， 例如无尾猿、犬、猫、大鼠或小鼠，用于人或动物体的治疗性处置， 对抗上述疾病。它们此外可以用作诊断剂或试剂。

在使用根据本发明的组合物或药物时，根据本发明的化合物和/ 或其生理学上可接受的盐和溶剂化物一般是类似于已知的、商业上可 得到的组合物或制备物来使用的，每一给药单元的剂量优选在0.1与 500mg之间，特别是5与300mg之间。每日剂量优选地在0.001与 250mg/kg体重之间，特别是0.01与100mg/kg之间。组合物可以每天 给药一次或多次，例如每天两次、三次或四次。不过，就患者而言的 单独剂量依赖于大量个体因素，例如用在每种情况下的化合物的功效， 年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食，给药的时间与方法，排泄 速率，与其他药物的组合，和特定疾病的严重性与持续时间。口服给 药是优选的。

药物活性成分在生物体内摄取的量度是它的生物利用度。如果药 物活性成分是以注射溶液形式向生物体静脉内供应的，它的绝对生物 利用度、也就是药物以未改变的形式到达全身血液、即大循环的比例 是100％。在治疗活性成分口服给药的情况下，活性成分一般以固体形 式位于制剂中，因此必须首先溶解，以便能够克服进入屏障，例如胃 肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机体吸 收。药动学数据、也就是关于生物利用度的数据可以类似于J.Shaffer 等，J.Pharm.Sciences， 88(1999)，313-318的方法获得。

即使没有进一步的实施方式，也假定本领域技术人员将能够在最 广泛的范围内利用上述说明。优选的实施方式因此应当仅被视为说明 性的公开，绝对不是以任何方式限制性的公开。下列实施例因而打算 解释发明而非限制。除非另有规定，百分比表示重量百分比。所有温 度都是以摄氏度表示的。“常规后处理”：如果必要的话加入水，如 果必要的话设置pH值在2与10之间，依赖于终产物的构成，将混合 物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过 滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。

硅胶上的Rf值；

质谱：EI(电子撞击电离)：M+

FAB(快原子轰击)：(M+H)+

THF(四氢呋喃)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，DMSO(二甲基亚砜)， EA(乙酸乙酯)，MeOH(甲醇)，TLC(薄层色谱)

已经合成和鉴别了下列物质。不过，本领域技术人员也可以利用 其他方法制备和鉴别这些物质。

实施例1：

5-{4-[4-(5-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺的合成

将4.78g(10mmol)5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基} 苯并呋喃-2-酰胺溶于28.4ml热的DMSO中。冷却至室温后，在搅拌 的条件下滴加入66.4ml浓盐酸。借助于冰浴冷却将该批料温度维持 在24℃。当添加HCl完毕，室温搅拌该批料10h。随后将该结晶浆料 与50ml丙酮一起搅拌，抽滤并用丙酮、异丙醇和乙醚洗涤。将所得 晶体置于空气中干燥。

m.p.：238℃(分解)

在下述薄层体系中，测定了有关的RF值：

CH2Cl2/MeOH/EA(7∶2∶1)＝0.32；

EA/MeOH(8∶2)＝0.18

计算值C＝56.9％  H＝5.7％  Cl＝13.9％  N＝12.8％

实测值C＝56.2％  H＝5.6％  Cl＝13.1％  N＝12.8％

在2×HCl和1×H2O的基础上计算。

实施例2：

5-{4-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺的合成

将0.5g 5-{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺溶于2.8ml热的DMSO中，在搅拌的条件下加入5.4ml 浓盐酸。用冷水浴将温度维持不超过35℃。搅拌的过程中形成沉淀。 将该悬浮液搅拌到150ml丙酮中，抽滤出晶体，用丙酮洗涤和空气中 干燥，得到0.5g熔点为249-252℃的灰色晶体。

计算值C＝56.3％  H＝5.6％  Cl＝13.3％  N＝10.5％

实测值C＝55.9％  H＝5.5％  Cl＝14.3％  N＝10.5％

在2×HCl的基础上计算。

实施例3：

5-{4-[4-(5-氰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺的合成

在室温下，将260mg(0.4mmol)3-{4-[4-(2-氨基甲酰基苯并 呋喃-5-基)哌嗪-1-基]丁基}-5-氰基-1H-吲哚-6-基甲磺酸酯的二盐 酸盐和5g(89mmol)氢氧化钾丸粒一起在75ml甲醇中搅拌48小时。 然后用1N HCl将该溶液的pH调节至3，并蒸发至干。残余物通过薄 层层析用甲醇作为溶剂进行纯化。将从载体材料上分离出来的晶体溶 于丙酮，并加1N HCl直至pH为2。将所述絮状溶液蒸发至干，用 乙醚一起搅拌，抽滤。分离得到化合物，为盐酸盐[M+H+]HPLC/MS＝458。

实施例4：

5-{4-[4-(5-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺的合成

a)3-(4-氯丁基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈的合成

在室温下，首先加入5g(20mmol)3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5- 甲腈的70ml三氟乙酸溶液，滴加5.9g(51mmol)三乙基硅烷。在室 温下，再搅拌混合物72小时，期间没有形成澄清的溶液。然后将反应 混合物倒入冰水中，用氢氧化钠调节呈碱性，并用乙酸乙酯萃取干净， 合并有机相，硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中蒸发至干。残余物通过硅 胶色谱用二氯甲烷层析，得到浅黄色油状物，其在甲苯/甲醇/三乙胺 ＝7∶2∶1的TLC体系中的Rf值为0.3。

b)5-{4-[4-(5-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺的合成

将如a)中所述制备的2.5g(11mmol)卤化物溶于50ml NMP，并 在搅拌的条件下加入2.6g(11mmol)5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-酰胺。 将该批料在125℃搅拌24h。对于后处理，将所述悬浮液搅入500ml 冰水中，用4％氢氧化钠溶液调节至pH 10。用乙酸乙酯萃取三次，每 次100ml。合并有机相，并用水洗涤两次，每次100ml，硫酸钠干燥， 过滤，蒸发至干，得到2.3g粗产物。残余物通过硅胶色谱用乙酸乙 酯和甲醇(比例＝9∶1)层析，得到1.5g纯化的产物，将其溶于150 ml丙酮，用1摩尔盐酸(pH 3)沉淀，为浅褐色盐酸盐。

所述物质在甲醇/三乙胺＝8∶2薄层体系中的保留值为0.7，熔点 为166.5-168.0℃。元素分析(％)：基于盐酸盐水合物计算值C 62.69； H 6.49；C 17.12；N 14.06实测值C 61.9；H 6.5；Cl 6.9；N 13.6

实施例5：受体结合试验结果

很多所合成的化合物具有纳摩尔级的5-HT1A受体亲和性和纳摩尔 级的血清素再摄取抑制作用。

5-{4-[4-(5-氰基-2-氧代-2，3-二.氢-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺的合成

            5HT1A        1.7nmol/l(IC50)

            SSRI          2.9nmol/l(IC50)

5-{4-[4-(5-氰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺的合成

            5HT1A        18nmol/l(IC50)

            SSRI          2.7nmol/l(IC50)

实施例6：注射小瓶

将100g式I化合物与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐 酸调至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干，在 无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg式I化合物。

实施例7：栓剂

将20g式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔 化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg式I化合物。

实施例8：溶液

制备1g式I化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加 至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例9：软膏剂

将500mg式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例10：片剂

将1kg式I化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与 0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg式 I化合物。

实施例11：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例12：胶囊剂

将2kg式I化合物按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊 含有20mg式I化合物。

实施例13：安瓿剂

将1kg式I化合物的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内， 在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg式I 化合物。