影响新陈代谢的主要激素之一是胰岛素，胰岛素在胰的胰岛β细胞中 合成。胰岛素主要调节代谢的方向，使许多过程从底物降解转向底物储存 (参见综述，例如Shepherd，P.R等人(1998)Biochem.J.333：471-490；Alessi， D.R & Downes，C.P.(1998)Biochim.Biophys.Acta 1436：151-164)。人们认 为胰岛素参与将葡萄糖和氨基酸以及其他关键矿物质(如钾、镁和磷酸盐) 从血液转运到细胞中。人们还认为胰岛素调节细胞内的许多涉及由较小的 结构单元(building block unit)合成大分子的酶促反应。缺乏胰岛素作用(糖尿 病)会在以下方面引起严重病损：(i)葡萄糖以糖原形式储存以及为了生成 能量而氧化葡萄糖；(ii)由脂肪酸和它们的前体合成并储存脂肪、完成脂 肪酸氧化；以及(iii)由氨基酸合成蛋白质。
有两类不同的糖尿病。I型为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM；以前也称为 青少年型糖尿病)，对该类糖尿病需要给予胰岛素。在这种类型中，胰腺不 分泌胰岛素，因此必须给予胰岛素。II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)的临床特征在于高血糖和胰岛素抵抗，并且通常与肥胖症有关。II 型糖尿病为不同类的失调，其中高血糖一般由对葡萄糖响应的胰岛素分泌 受损和在胰岛素的刺激骨骼肌的葡萄糖摄取和抑制肝葡萄糖生成的效力减 弱(胰岛素抵抗)引起。在形成糖尿病前，患者通常失去早期的胰岛素分 泌对葡萄糖的响应，并可能分泌较大量的胰岛素原。在已形成的糖尿病中， 虽然II型糖尿病患者的空腹血浆胰岛素水平可能是正常的或者甚至是增加 的，但是葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显降低。胰岛素水平下降通常使胰岛 素介导的葡萄糖摄取降低且不能抑制肝葡萄糖生成。
葡萄糖体内平衡取决于肝的葡萄糖生成与胰岛素依赖性组织(如脂肪 和肌肉)以及胰岛素不依赖性组织(如脑和肾)对葡萄糖的利用之间的平 衡。在II型糖尿病中，由于组织中的胰岛素抵抗，脂肪和肌肉中进入的葡 萄糖降低而肝中生成的葡萄糖增加。
受体酪氨酸激酶(RTKs)为一类细胞表面受体。RTKs的配体包括肽/蛋 白质激素，其包括神经生长因子(NGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮 生长因子(EGF)和胰岛素。人们认为配体与RTK的结合刺激受体固有的蛋 白质-酪氨酸激酶活性，该活性随后可以刺激信号传导级联，导致细胞生理 和基因表达模式的改变。RTK信号途径具有广泛的功能，包括调节细胞增 殖和分化、促进细胞存活，以及调整细胞代谢。
血小板源性生长因子受体(PDGFR)和Fms样酪氨酸激酶3(FLT-3)已经 牵涉到多种病理特别是多种癌症中，因此被认为是药物靶。它们都是III类 受体酪氨酸激酶家族的成员，所述III类受体酪氨酸激酶家族还包括干细胞 因子(c-KIT)的受体和集落刺激因子1(CSF1R)的受体。PDGF受体参与伤口 愈合和参与对结缔组织隔室的内环境稳定的调节。它在早期干细胞、肥大 细胞、骨髓细胞、间充质细胞和平滑肌细胞上表达。PDGFR过于活性/过度 表达已经牵涉到恶性肿瘤以及包括细胞过度生长的不同疾病中(如动脉粥 样硬化和纤维化)。FLT-3受体对血细胞生成的维护、增殖和分化过程是至 关重要的。FLT-3由正常的骨髓和淋巴早期前体以及白血细胞表达。在抗白 血病药研究中，对受体的酪氨酸激酶活性的抑制是目前关注的治疗理念。 这种治疗急性髓样白血病(AML)的新方法已经显示出以下证据证实FLT-3 受体的组成激活在这种攻击性的血液恶性肿瘤的形成中起重要作用，目前 对其不存在有效的治疗(参见例如Markovic，A.等人(2005)Int.J.Biochem Cell Biol.37(6)：1168-1172)。
Ras为GTP结合开关蛋白，其作用方式类似于由RTKs激活触发的途 径中的关键信号分子。一般地，哺乳动物细胞中的Ras连接的RTKs似乎利 用高度保守的信号转导途径，其中被激活的Ras诱导激酶级联，其使MAP 激酶(分裂原激活的蛋白激酶)的激活达到顶点。这种能够转移到细胞核中的 丝氨酸/苏氨酸激酶使许多不同的蛋白质磷酸化，所述蛋白质包括调节被认 为是重要的细胞循环和分化特异性蛋白的表达的转录因子。
鼠科MNK1和MNK2基因产物(“MAP激酶相互作用的激酶”或“MAP 激酶信号整合的激酶”1和2)为享有72％序列同源性的单域丝氨酸/苏氨酸 激酶(Waskiewicz AJ.等人(1997)EMBO J.16：1909-1920；GenBank Accession Nos.Y1 1091和Y11092)。还描述了人类MNK1(Fukunaga，R等人 (1999)EMBO J.16：1921-1933；GenBank Accession No.AB000409)。这三种 蛋白质都通过它们与MAP激酶牢固结合的能力得到部分鉴定。MNK1和2 结合细胞外信号调节的激酶ERK1和ERK2，且MNK1还结合压力激活的 激酶p38。真核起始因子4E(eIF4E)被鉴定为MNK1和MNK2的生理学底 物之一(Scheper，G.C.等人(2001)Mol.Cell.Biol.21：743-754)。
根据Harris等人的发现(Blood(2004)，vol.104：5，pp1314-1323)，一些elF 如eIF4E选择性地提高促进生长的mRNA(例如细胞周期蛋白D)和转移相 关的mRNA(例如血管内皮生长因子)的表达，从而表明通过调节eiFs的 翻译控制可以在肿瘤生长控制中起作用。
已经通过酵母二杂交筛选鉴定并表征了人类mnk2基因，其中MNK2 蛋白与雌激素受体(ERβ)的配体结合域(Slentz-Kesler，K.等人(2000) Genomics 69：63-71)相互作用。表明人类mnk2基因具有两种C-末端剪接变 体，命名为mnk2a(GenBank Accession No.AF237775)和mnk2b(GenBank Accession No.AF237776)。已经表明两种亚型在编码序列的前385个氨基酸 上是相同的，只是最终的外显子不同，所述外显子编码mnk2a的额外的80 个残基，而编码mnk2b的额外的29个残基。还表明，与ERI相反，MNK2 相互作用对雌激素受体(ER)是选择性的，与MNK2a或MNK1相反，该相 互作用对MNK2b是特异性的。
WO 02/103361公开了MNK2参与胰岛素信号途径并描述了用于鉴定 葡萄糖摄取调节剂的方法。WO 03/037362表明，MNK激酶特别是MNK2 (MNK2a和MNK2b)参与调节体重和产热，并因此可能与代谢性疾病(比如 肥胖症)以及相关的失调和与ROS防御相关的失调有关，所述相关的失调 包括进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂 异常、骨关节炎、胆石和睡眠呼吸暂停，所述与ROS防御相关的失调包括 糖尿病、神经退行性疾病和癌症(如生殖器官的癌症)。根据WO 2005/003785，MNK激酶被认为是用于抗炎治疗的有希望的靶。
肥胖症是世界上最普遍的体重失调之一。肥胖症被定义为体重比理想 体重高20％。肥胖症与心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症和死亡率 升高的风险提高有关。肥胖被认为是具有潜在的多种原因的病症并以空腹 血浆胰岛素升高和对口服摄取葡萄糖的胰岛素响应过大为特征。
Worch等人已证明(Oncogene(2004)；23：9162-9172)，通过稳定MNK1 蛋白，急性髓性白血病(AML)易位产物PML-RARα、PLZF-RARα和 AML1-ETO在细胞系中诱导MNK1蛋白。MNK1的抑制增强了造血细胞分 化。在AML患者中，99份骨髓样本中的25份显示具有胞质定位的MNK1 表达，且在这些患者中，MNK1表达与癌基因，c-Myc，蛋白表达有关。
抑制Mnk2的化合物对预防和治疗与体重调节和产热相关的疾病和失 调是重要的。PCT申请WO 03/037362及其中引用的参考文献公开了据说对 预防和治疗代谢性疾病(如肥胖症和糖尿病)有用的Mnk2的小分子抑制剂 如CGP57380。

肥胖症和2型糖尿病之间存在明显的关联。2型糖尿病(也称为糖尿病) 大部分经常形成于肥胖的个体中。其特征是胰岛素敏感性降低机体加上不 能补偿胰岛素生成增多而引起高血糖，而不是像1型糖尿病那样实际缺乏 胰岛素分泌。2型糖尿病和肥胖症的特征在于Mnk2的过度表达。因此，抑 制Mnk2有助于治疗和预防这两种常见病。
一些发现表明Mnk2调控RAS/MAP激酶途径并因此调控对胰岛素和葡 萄糖体内平衡的响应。在哺乳动物系统中，Mnk2b的过表达导致MAP激酶 信号发送和葡萄糖摄取的缺陷(WO 02/103361)。Mnk2b过度表达在体外降 低了小鼠脂细胞和人类神经元细胞中的葡萄糖摄取。可以通过使用RNAi (RNA干扰)降低(knockdown)内源性Mnk2来增加神经元细胞系中的葡萄糖 摄取。由于这些发现，本领域技术人员预期Mnk2抑制剂会有益于限制血糖 水平。
发明概述
本发明涉及用于抑制Mnk2的8-杂芳基嘌呤化合物，其用于治疗和预 防代谢性疾病。
一方面，本发明涉及式I的化合物，其抑制Mnk2。

在这些化合物中，R1选自芳基、杂芳基和C1-C10烷基、取代的芳基、 取代的杂芳基和取代的C1-C10烷基。R1a为氢或甲基且R2选自氢、C1-C6烷 基以及被CN、低级烷氧基和氟取代的C1-C10烷基。R3选自被一个或两个烷 氧基取代的芳基和任选地被一至三个选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和酰氨基、烷氧基羰基以及卤素的取代基取 代的杂芳基。
另一方面，本发明涉及药物制剂，所述药物制剂包含药学可接受的载 体和式I的化合物。本发明的另一方面涉及用于治疗和预防代谢性疾病(例 如肥胖症)、2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要这样的预防或治疗的 患者给药本发明的化合物。本发明的再一方面涉及预防或治疗进食障碍、 恶病质、糖尿病、骨关节炎、胆结石、睡眠呼吸暂停、神经退行性疾病和 癌症的方法，所述方法包括向需要这样的预防或治疗的患者给药权利要求 1-18中任一项的药物制剂。本发明还涉及抑制Mnk2活性的方法，所述方 法包括将Mnk2-活性细胞暴露于本文公开的化合物中的任一种，还涉及抑 制Mnk1活性的方法，所述方法包括将Mnk1-活性细胞暴露于本文公开的化 合物中的任一种。此外，本发明涉及抑制Flt-3活性的方法，所述方法包括 将Flt-3活性细胞暴露于本文公开的化合物中的任一种。
发明详述
贯穿本申请，引用了参考文献。这些出版物公开的内容全部在此引入 作为参考，如同记载在本文中。
定义
在本说明书中定义了引入的术语和取代基，并且在整篇说明书中保持 它们的定义。
烷基意指包括直链、支链或环状的烃结构以及它们的组合。除非另外 限定，该术语是指10个或更少碳的烷基。低级烷基是指1、2、3、4、5和 6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲丁基、叔丁基等。优选的烷基和亚烷基为C10或以下(例如C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)的那些；最优选的是低级烷基。环烷基为烷 基的子集，包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环状烃。环烷基的实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等。
C1至C20烃(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)包括烷 基、环烷基、烯基、炔基、芳基以及它们的组合。实例包括苄基、苯乙基、 环己基甲基、樟脑基和萘基乙基。
烷氧基是指通过氧连接至母体结构的直链结构、支链结构、环状结构 以及它们的组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。实例包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧 基是指含有1-4个碳原子的基团。甲氧基是优选的。为了本申请的目的，烷 氧基和低级烷氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
酰基是指通过羰基官能团连接至母体结构的直链结构、支链结构、环 状结构、饱和的、不饱和的和芳族的以及它们的组合的1、2、3、4、5、6、 7和8个碳原子的基团。酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替代， 只要与母体的连接点保留在羰基上。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、 异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含有1-4 个碳原子的基团。
芳基和杂芳基是指分别作为取代基的芳环或杂芳环。杂芳基含有选自 O、N或S的一个、两个或三个杂原子。都指的是单环的5元或6元芳环或 杂芳环、双环的9元或10元芳环或杂芳环和三环的13元或14元芳环或杂 芳环。双环和三环芳基残基至少部分为芳族的，但是不需要所有的环都是 芳族的。芳族的6、7、8、9、10、11、12、13和14元碳环包括例如苯、 萘、茚满、四氢化萘和芴；5、6、7、8、9和10元芳族杂环包括例如咪唑、 吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、 喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。芳烷基是指连接至芳环的烷基残基。 实例为苄基、苯乙基等。
术语“杂环”是指具有1-13个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原 子的单环、双环或三环残基。所述杂环可与芳族烃基稠合。合适的实例包 括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡 咯烷基、1，3-二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、异 噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡 喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、 1，3，5-三嗪基、1，2，5-三噻烷基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。氮杂 环为环中含有至少一个氮的杂环；它可以含有另外的氮原子以及其他杂原 子。实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和硫代吗啉。氮杂芳基为氮杂环 的子集；实例包括吡啶、吡咯和噻唑。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指其中各个残基的至多三个 氢原子被卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、低级烷氧基替代的 烷基、芳基、环烷基或杂环基，其为了本公开的目的，包括：亚甲二氧基 和亚乙二氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧羰基(也称为烷氧基羰基)、甲酰氨基 (也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、羟烷基、烷基氨基、二 烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨 基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氨基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、 脒基、苯基、苄基、杂芳基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基。 卤代烷基是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基。例如：三氟甲基、三 氟甲氧基、三氯乙基和二氟甲基。
氧杂烷基是指其中一个或多个碳(以及与它们相连的氢)被氧替代的 烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基按 本领域的理解[请见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版，196而没有127(a)的 限制]，即它是指其中氧通过单键与其相邻的原子成键的化合物(形成醚键)。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
术语“前药”是指在体内更有活性的化合物。通常在哺乳动物的肝或 血液中通过酶反应将前药转变成药物。
会是公认的是，本发明的化合物可按放射性标记的形式存在，即所述 化合物可以含有一个或多个原子质量或质量数与天然发现的原子质量或质 量数不同的原子。氢、碳、磷、硫和氟的放射性同位素分别包括3H、14C、 32P、35S和18F。含有那些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素 的化合物在本发明的范围之内。放射性同位素特别优选氚即3H和碳-14即 14C，因为它们易于制备和检测。本发明的式I的放射性同位素标记的化合 物及其前药通常可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。便利地，这样 的放射性标记的化合物可以通过进行实施例和路线中公开的方法，通过用 容易获得的放射性同位素标记的试剂代替非放射性同位素标记的试剂来制 备。
术语“治疗或预防的方法”是指改善、预防或减轻与脂质失调有关的 症状和/或效应。在此所用的术语“预防”是指预先给予药物以预防或缓和 急性病症，或者对于慢性病症降低病症的可能性或严重程度。医学领域(本 发明方法权利要求所涉及的领域)的普通技术人员认识到术语“预防”不 是绝对性的术语。在医学领域它被理解为是指预防性地给予药物以基本上 降低症状的可能性或严重程度，这是本申请人的权利要求所要表达的意思。 如本文所使用，提到患者的“治疗”意在包括预防。在本申请中提及许多 文献。这些出版物公开的内容以其全部引入作为参考，如同在此记载的一 样。
术语“哺乳动物”以其字典含义被使用。例如，术语“哺乳动物”包 括小鼠、仓鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、马、猴、犬(例如家犬)、猫、 兔、豚鼠和包括人类在内的灵长类。
所述化合物可用于治疗或预防2型糖尿病及相关的代谢性疾病如肥胖 症。PCT申请WO 02/103361和WO 03/037362中描述了Mnk2与这样的失 调的关系，在此引入作为参考。
当R1和R2包含不对称中心时，则所述化合物可以形成对映异构体、非 对映异构体和其他立体异构体形式。根据绝对立体化学，各手性中心可以 被定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有这样的可能的异构体以及它们的 外消旋形式和光学纯形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备光学活性 的(R)-和(S)-异构体，或者使用常规技术进行拆分。当本文所述的化合物含 有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外指定，其意指包括E和Z 几何异构体。同样，也意在包括所有互变异构体形式。
对本文出现的任何碳碳双键的构型进行选择只是为了方便，并不是为 了指定特定的构型；因此本文任意描述为E的碳碳双键可以为Z、E或者二 者任意比例的混合物。
涉及“保护”、“去保护”和“保护的”官能团的术语被本领域技术 人员很好地理解，可用于包括用一系列试剂顺次处理的过程的上下文中。 在上下文中，保护基是指用于在方法步骤中对官能团进行掩蔽的基团，否 则所述官能团将在所述方法步骤中反应，而该反应是不期望的。保护基防 止在那个步骤中反应，但是随后可被除去以暴露出最初的官能团。在所述 反应或者所述官能团可能干扰的反应完成之后进行去除或“脱保护”。因此， 当试剂的顺序被指定，本领域技术人员可以容易地预见适合作为“保护基” 的那些基团。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲 烷磺酰基、甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。有机化学家(即本领域普通技术人 员)所用的缩写的综合列表出现在Journal of Organic Chemistry的各卷的第 一期中。一般呈现在标题为＂Standard List of Abbreviations＂的表中的列表在 此引入作为参考。
尽管式I的化合物可按化学品原状给药，但是优选将它们呈现为药物组 合物。根据另一方面，本发明提供给了一种药物组合物，该药物组合物包 含式I的化合物及其一种或多种药学可接受的载体，并任选地包含一种或多 种其他治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相 容并且不会对其接受者有害。
所述制剂包括那些适于口服给药、肠胃外给药(包括皮下、皮内、肌内、 静脉内和关节内)、直肠给药和局部给药(包括皮肤、含服、舌下和眼内)的 制剂。最合适的途径可以取决于接受者的情况和病症。所述制剂可以方便 地呈现为单位剂型，并且可以通过制药领域熟知的任何方法进行制备。所 有方法都包括将式I的化合物与药学可接受的载体进行组合的步骤，所述药 学可接受的载体组成一种或多种辅助成分。一般地，所述制剂是通过将活 性成分与液态载体或细分的固态载体进行均一而密切的结合来制备，如果 需要的话，将产物成形为期望的制剂。
本发明的适于口服给药的制剂可以呈现为：单独的单元，如各自含有 预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或 非水液体中的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油型液体乳剂或油包水型液 体乳剂。所述活性成分还可以呈现为大丸药、药糖剂或糊剂。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模塑制得。压缩片剂 可以通过在合适的机器中对自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分压缩制 得，所述活性成分可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、 表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在合适的机器中与用惰性液态 稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行成型而制得。所述片剂可以任选地 被包衣或压痕，并且可以被配制为持续变地释放、延时释放和控制释放其 中的活性成分。
所述药物组合物可包含“药学可接受的惰性载体”，该表达意在包括 一种或多种赋形剂，所述赋形剂包括淀粉、多元醇、粒化剂、微晶纤维、 稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，本公开的组合物的片剂 剂型可以通过标准的水性或非水技术进行包衣，“药学可接受的载体”还 包括控释装置。
本发明的组合物还可以任选地包含其他治疗成分、抗结块剂、防腐剂、 甜味剂、着色剂、香料、干燥剂、增塑剂、染料等。当然，任何这样的任 选成分必须与本发明的化合物相容，以保证制剂的稳定性。
成人的口服剂量通常为0.005毫克/天至10克/天。以单独的单元提供的 片剂或其他剂型可以方便地含有本发明的化合物的量，其量在这样的剂量 内有效或者为该剂量的多倍，例如包含5-500毫克，通常约10-200毫克的 单元。向患者给予化合物的精确量由主治医生负责。但是，所用的剂量会 取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、正在治疗的确切病症及其严重 程度。
如同会被本领域技术人员所理解的那样，在此使用的术语“化合物” 意在包括那种化合物的盐、溶剂化物和包合络合物。
术语“溶剂化物”是指固态中的式I的化合物，其中合适的溶剂分子被 引入到晶格中。在给药剂量，用于治疗性给药的合适的溶剂是生理学上相 容的。用于治疗性给药的合适的溶剂的实例为乙醇和水。当水为溶剂时， 所述溶剂化物是指水合物。通常，溶剂化物是通过将所述化合物溶解在合 适的溶剂中形成并通过冷却或使用抗溶剂(antisolvent)进行分离所述溶剂 化物。所述溶剂化物一般在室温条件下干燥或共沸。在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)volume 1，page 176-177中描 述了包合络合物，该文献在此引入作为参考。最常用的包合络合物为具有 环糊精的那些，所有天然和合成的环糊精络合物都特别地包括在权利要求 范围内。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱制备的盐， 所述酸或碱包括无机酸、无机碱、有机酸和有机碱。当本发明的化合物为 碱性时，可以由药学可接受的无毒的酸备得盐，所述酸包括无机酸和有机 酸。对于本发明的化合物来说，合适的药学可接受的酸加成盐包括：乙酸 盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烯磺酸盐、反丁烯 二酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳 酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双 羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸 盐等。当所述化合物具有酸性侧链时，对于本发明的化合物来说，合适的 药学可接受的碱加成盐包括：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属 盐，或者由氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺) 和普鲁卡因制得的有机盐。
如上由式I表示的化合物是Mnk2的抑制剂。因此，它们具有治疗和预 防以下疾病的功效：2型糖尿病和代谢相关的病症，如肥胖症；以及相关的 病症，如进食障碍、恶病质、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、 骨关节炎、胆结石、睡眠呼吸暂停、神经退行性疾病、癌症及其他疾病和 病症。
根据本发明，某些8-杂芳基嘌呤衍生物抑制MAP激酶相互作用的激酶 MNK2a和MNK2b。
此外，本发明的发明人令人惊讶地发现，本发明的化合物还具有MNK1 活性。基于测试的化合物，认为本发明的化合物的MNK1和MNK2(作为 MNK2a测试)活性具有相似的数量级，例如，MNK1:MNK2的活性比率通 常为1:20至20:1。
根据WO 2005/003785，认为MNKs(包括MNK1和MNK2)是有希望用 于抗炎治疗的靶。如上所述，由于还发现本发明的化合物抑制MNK2和 MNK1的活性很高，因此本发明的化合物可能用于抗炎治疗。
Buxadé等人的发现(Immunity(2005)；vol.23：177-189)也确证了MNK1 为用于抗炎治疗的重要的靶，根据该发现，已证明不均一性核糖核蛋白A1 (hnRNP A1)为MNK1的另一底物。hnRNP A1参与TNFα的合成。
本文所述的化合物可用于治疗或预防与MNK1、MNK2a、MNK2b和/ 或FLT-3的活性有关的任何失调或病症，例如：代谢性疾病，如肥胖症； 以及相关的失调，如进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆 脂醇血症、血脂异常、高血脂症、高血糖症、骨关节炎、胆结石和睡眠呼 吸暂停；以及与ROS防御相关的失调，如糖尿病、神经退行性疾病；和癌 症，如生殖器官癌症；白血病，如急性髓性白血病(AML)；和炎症。它还可 以用于治疗或预防与胰岛素信号途径相关的病症。所述病症的实例是2型 糖尿病。
在本发明的一方面，R3选自任选地被选自低级烷基、羟基、低级烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和酰氨基中的一至三个取代基取代的杂 芳基。在本发明的另一方面，R1选自各自任选地被选自以下取代基中一至 三个取代的芳基、杂芳基和C1-C10烷基：低级烷基、卤素、低级烷氧基、 卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、 烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、砜、酰氨基、氧杂烷基、杂环基烷基、二烷基氨基烷氧基、(烷基)(酰 基)氨基烷基、三氟甲氧基、酰氨基烷氧基、杂环基烷氧基和酰氨基烷基。 在本发明的又一方面，R1为被选自亚甲二氧基、卤素、烷基、氨基甲基、 烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、氧杂烷基、二烷基氨基烷氧基、(烷基)(酰 基)氨基烷基、三氟甲氧基、酰氨基烷氧基、杂环基烷氧基和
中的一个取代基取代的苯基，其中，
为氮杂环；且
q为1-3。
R1还可以为苯基或者被亚甲二氧基、低级烷基、卤素、烷基、氨基烷基、 烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、酰氨基和酰氨基烷基取代的苯基，或者 当R1为噻吩基时，n为2。在又一实施方案中，R1为低级烷基且n为0。 R1a还可以为H。在本发明的一方面，R2为C1-C3烷基、氟化的C1-C3烷基 和氰基C1-C3烷基。在本发明的又一方面，R2选自环丙基、异丙基、2-氰乙 基、乙基、三氟乙基、氢和甲基，R3选自氮杂芳基和取代的氮杂芳基。
在本发明的又一方面中，R3为式II

且X选自CH、C-卤素和氮；Y选自H、卤素、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、 NHAc、OH、OMe、OEt、Me和Et。在又一方面，R3为取代的苯基，或者 R3选自4-吡啶基、2-氨基嘧啶-4-基和2-(甲基氨基)嘧啶-4-基，或者R3选自 4-吡啶基、4-嘧啶基、4-(2-氨基嘧啶基)和4-(2-氨基吡啶基)。在又一实施方 案中，R1为苯基和被烷氧基、低级烷基、卤素、氨基烷基或酰氨基烷基取 代的苯基，n选自0、1和2；R1a为氢，R2为环丙基、异丙基、乙基、2-氰 基乙基、三氟乙基、氢和甲基。在又一方面，R3选自4-吡啶基、4-嘧啶基、 4-(2-氨基嘧啶基)和4-(2-氨基吡啶基)。
本发明还涉及通过将Mnk2活性细胞暴露于上述通式I的化合物来预防 或治疗2型糖尿病或代谢性疾病如肥胖症的方法。
本发明的一方面涉及所公开的化合物的在治疗中的应用，用于预防或 治疗代谢性疾病、糖尿病、肥胖症、白血病，以及在制备用于预防或治疗 代谢性疾病、糖尿病、肥胖症和白血病的药物中的用途。
式I的化合物还可选自：
9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯；
9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(2-(环戊基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
N-(3-氯苯基)-9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-苯乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(氨基甲基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-邻甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-8-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-乙基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-(环丙基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)异喹啉-5-胺；
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-对甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-氟-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-甲基苄基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺；
N-(3-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(氨基乙基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，5-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-胺；
4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯；
9-环丙基-N-(2，4-二甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-((乙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)乙酰胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，4-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺；
(4-(2-(4-氟苯基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基)甲醇；
N-(4-((环戊基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯-5-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氟苯基)-9-甲基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N1-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)-N4，N4-二甲基苯-1，4-二胺；
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-9-基)丙腈；
9-乙基-N-(3-乙基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-((乙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-环丙基-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-氟-4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺：
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(2-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氟苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-苯基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-((环戊基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
3-乙基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5- 胺；
N-(4-(2-(环戊基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(2-氟苯乙基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(4-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-乙基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N1-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)-N3，N3-二甲基苯-1，3-二胺；
N-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)乙酰胺；
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺；
9-乙基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺；
9-环丙基-8-(吡啶-3-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H- 嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰胺；
9-环丙基-8-(噻唑-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，6-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(3-((异丙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-5-胺；
N-(2-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)乙基)乙酰胺；
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，5-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(2-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(嘧啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤- 2-胺；
N-(苯并[d|[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2- 胺；
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(2-(环丙基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-(2-(异丙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
3-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙腈；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氯苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺；
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-环丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(5-氯-2-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(2-吗啉代乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(2-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(2-甲氧基苯乙基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
4-(2-(4-氯苯基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶甲酸乙酯；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-环戊基-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-环丙基-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(氨基甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
9-乙基-N-(3-(2-(异丙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-异丁基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-乙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-8-(1H-吡咯-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺；
9-甲基-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺；
N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
9-环丙基-N-(4-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-9H-嘌呤-2-胺。
所述组合物可以单独给药或者与其他试剂、药物或激素组合给药，并 且可以以任意数量的可接受的途径给药。适用于本发明的药物组合物包括 其中含有有效量的活性成分以达到想要的目的的组合物。本领域技术人员 完全有能力确定有效剂量。除了2型糖尿病和代谢性疾病(如肥胖症)以 外，所述药物组合物还可以用于治疗恶病质、骨关节炎、胆结石、睡眠呼 吸暂停、神经退行性疾病和癌症。
缩写：除非另外说明，下述缩写和术语通篇具有指定的含义：
AcOH             乙酸
C                碳
CDCl3            氘代氯仿
CD3OD            氘代甲醇
(CD3)2SO         氘代二甲亚砜
δ                参考四甲基硅烷的NMR化学位移
DMA              N，N-二甲基乙酰胺
DMSO             二甲亚砜
Et               乙基
Et3N             三乙胺
EtOAc            乙酸乙酯
ESI              电喷雾离子化
1H NMR           质子核磁共振
h                小时
i                异
i Pr2NEt         二异丙基乙胺
m-               间
MeOH             甲醇＝CH3OH
MHz              兆赫
min              分钟
N                氮
NMR              核磁共振
p-               对
Ph               苯基
r.t.             室温
sat.             饱和的
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
生物学方法
体外MNK1激酶测定法(HTRF)
使用具有N-末端GST-标记的重组全长人类MNK1(谷胱甘肽-S-转移酶； GST-MNK2A)确定MNK1抑制活性。在Sf9细胞中表达蛋白构建体(protein construct)，并使用谷胱甘肽琼脂糖4FF柱纯化。用于MNK1活性的体外激 酶测定法为均相时间分辨荧光(homogeneous time resolved fluorescence， HTRF)测定法。该测定法使用来自转录因子CREB的生物素化的18个氨基 酸肽序列(生物素-AGAGKRREILSRRPSYRK，购自NeoMPS)。使用铕(Eu3+) 穴状化合物缀合的磷特异性抗体(来自Cisbio International的CREB Ser 133) 作为供体，用XL665标记的抗生蛋白链菌素(交联的别藻蓝蛋白；来自 Cisbio International的StrepXLent)作为受体，通过HTRF定量磷酸化的 CREB-肽的量。激酶反应混合物由在含有50mM HEPES pH 7.6、0.25mM MnCl2、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.001％吐温20的缓冲液中的0.63nM GST-MNK1、100nM CREB肽、7.2μM ATP和0.05％牛血清白蛋白(BSA) 组成。将该激酶反应混合物在室温温育30分钟。通过加入含有0.6M氟化 钾的铕(Eu3+)穴状化合物缀合的磷特异性抗体(CREB Ser 133)来终止反应。 最终浓度0.3M氟化钾停止反应。通过添加用XL665标记的抗生蛋白链菌 素进行检测步骤。供体和受体的最终浓度分别为0.2nM和42nM。用于检 测试剂的缓冲液为50mM Hepes pH 7.0、0.6M氟化钾和0.1％ BSA。将检 测混合物在室温温育1小时，然后用读出HTRF的平板读数器(Wallac Victor2 V)进行分析。所用的激发波长为340nm，分别在665nm和615nm检测Eu3+ 穴状化合物和受体XL665的发射。读出的HTRF为615nm处的发射与665 nm处的发射的比值，因为该比值不受激发波长下的介质的光学特性的影 响。对于IC50测定，将测试化合物以10mM溶解在100％ DMSO中。该化 合物以1：100的稀释度加入到激酶反应混合物中，且通常在在11点稀释 范围测定，每点平行三份。
结果表明，化合物的MNK1与MNK2a的活性比值在11-0.1的范围内， 即大约10:1至1:10。因此认为本发明的化合物通常显示为MNK2a活性的 1:20至20:1的MNK1活性。
材料：
使用具有N-末端GST-标记的重组全长人类MNK2a(谷胱甘肽-S-转移 酶；GST-MNK2A)测定MNK2a抑制活性。在Sf9细胞中表达蛋白构建体并 依次使用谷胱甘肽琼脂糖FF柱和凝胶过滤柱纯化。用于均相时间分辨荧光 测定法的试剂包括生物素化的CREB肽(生物素基 -Ala-Gly-Ala-Gly-Lys-Arg-Arg-Glu-Ile-Leu-Ser-Arg-Arg-Pro-Ser-Tyr-Arg-Lys； NeoMPS，Strasbourg，法国)、铕穴状化合物标记的抗磷CREB(Ser133)抗体 (CisUS，Bedford，MA)和StreptXLent(CisUS)。缓冲成分包括HEPES (BioWhittaker/Cambrex，Walkersville，MD)、氯化锰、牛血清白蛋白(BSA)、 三磷酸腺苷、二硫苏糖醇、氟化钾和二甲亚砜(DMSO；Sigma-Aldrich，圣路 易斯，MO)。在白色1536-孔板(Nunc)中测定。
使用具有C-末端组氨酸标记的重组胞质区(第564-958个氨基酸)人 类FLT-3测定FLT-3抑制活性，所述人类FLT-3在昆虫细胞中表达并在体 外被自体磷酸化作用激活(Invitrogen，Carlsbad，CA)。用于均相时间分辨荧光 测定法的试剂包括生物素化的聚(Glu，Ala，Tyr)肽(Sigma-Aldrich，St.Louis， MO)、铕标记的抗磷-酪氨酸抗体(PT66，PerkinElmer，Waltham，MA)和 StreptXLent(CisUS，Bedford，MA)。缓冲成分包括HEPES (BioWhittaker/Cambrex，Walkersville，MD)、氯化锰、原钒酸钠、牛血清白蛋 白(BSA)、三磷酸腺苷(ATP)、二硫苏糖醇、Triton X-100、乙二胺四乙酸 (EDTA)和二甲亚砜(DMSO；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。在黑色384-孔 板(Corning-Costar)中测定。
Mnk2方法：
Mnk2：将测试化合物在100％ DMSO中连续稀释至最终浓度50x，然 后在测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.6，0.25mM MnCl2，1mM二硫苏糖醇， 0.05％ BSA)中25倍稀释至2x浓缩的ATP/CREB底物。然后将2μL化合 物/ATP/CREB底物溶液与2μL酶在测定孔中混合。试剂的最终浓度为：160 nM CREB肽、0.5μM ATP和0.06nM Mnk2a酶、2％ DMSO。在25℃下进 行30分钟激酶反应。添加在检测缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，0.6M KF， 0.1％ BSA)中的检测试剂(每次2μL)作为含有2μg/mL Strept XLent(批号#8) 或抗磷-CREB抗体穴状化合物(0.14μg/mL，批号#4)的工作溶液。添加完检 测试剂4-16小时后，通过在ViewLux(Perkin Elmer，Boston，MA)中成像， 在两种波长组合下(340/671nm和340/618nm)测量时间分辨荧光。数据用变 量斜率S形剂量响应方程(GraphPad Prism，GraphPad Software，圣地亚哥， CA)进行拟合。
FLT-3方法：
FLT-3：将测试化合物在100％ DMSO中连续稀释至最终浓度100x，然 后在反应混合物中稀释。在测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.6，0.2mM Na3VO4，10mM MgCl2，1mM二硫苏糖醇，0.01％ BSA，0.01％ Triton X-100) 中，在暗处在25℃下进行激酶反应1小时，所述分析缓冲液中的最终浓度 为：0.12μg/ml FLT-3、1.4μg/ml生物素化的聚(Glu，Ala，Tyr)、3μM ATP 和1％ DMSO。激酶反应体积为21μL(7μL在缓冲液中的测试化合物/3.3％ DMSO、7μL酶和7μL生物素-聚(Glu，Ala，Tyr)/ATP混合物)。为了检测， 添加10μL工作溶液：在50mM HEPES中的2μg/mL Strept XLent/0.8μg/mL Eu-PT66，pH 7.6，12mM EDTA，0.05％ BSA。在25℃下在暗处温育1小时后， 在Victor V(Perkin Elmer，Waltham，MA)中在340nmex/665nmem和 340nmex/615nmem测定时间分辨荧光。数据用变量斜率S形剂量响应方程 (GraphPad Prism，GraphPad Software，圣地亚哥，CA)拟合。在这些条件下， 星形孢菌素抑制FLT-3的IC50值为0.5nM。
实施例
实施例1：氨基嘌呤衍生物的合成：
式I的化合物可通过本领域技术人员可实行的常规有机合成方法进行 合成。下文所示的路线1中详细但非限定性地描述了式I的化合物的合成实 例：
路线1

式I的化合物可以通过四个步骤由可商购的2，4-二氯-5-硝基嘧啶合成 (路线1)。用2，4-二氯-5-硝基嘧啶进行伯胺(R2-NH2)的初始N-芳基化，得到 区域异构体的混合物(一般比例为10:1)，该混合物可以用急骤层析法容易地 分离。用伯胺(R1-NH2)将占优势的区域异构体(对应于C-4位上的氨基取代， I-1)的C-2进一步功能化，得到I-2，然后通过硝基还原得到I-3。在DMA 中与醛一起加热，形成嘌呤，得到I-4。
式I的类似化合物可以使用相似的实验过程合成。
步骤A：产物1(I-1)-2-氯-N-环丙基-5-硝基嘧啶-4-胺。

在-78℃，将22mL(120mmol，2.2当量)N，N-二异丙基乙胺和3.7mL(53 mmol，1.0当量)环丙胺加入到在40mL THF中的10.0g(53mmol，1.0当量) 2，4-二氯-5-硝基嘧啶中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将温度 升至室温，再搅拌1小时。真空除去溶剂，得到黄色固体。将产物用急骤 层析法(15％ EtOAc/己烷)纯化，得到8.8g(8.1mmol，77％)黄色固体2-氯-N- 环丙基-5-硝基嘧啶-4-胺(I-1)。
步骤B：中间体3(1-3)-N4-环丙基-N2-(2-(噻吩-2-基)乙基)嘧啶-2，4，5- 三胺。

将0.19mL(1.4mmol，1.5当量)三乙胺和0.14g(1.1mmol，1.2当量)2- 噻吩乙胺依次加到在5mL THF中的0.2g(0.93mmol，1.0当量)2-氯-N-环丙 基-5-硝基嘧啶-4-胺(I-1)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入 2mL THF。加入在10mL水中的1.0g(～5.7mmol，～85％工业级(tech.grade)， ～6.0当量)亚硫酸氢钠和1.0g(12mmol，～13当量)碳酸氢钠溶液，混合物在 室温下剧烈搅拌1小时。混合物用20mL EtOAc稀释并用10mL饱和食盐 水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂，得到0.16g粗制N4-环 丙基-N2-(2-(噻吩-2-基)乙基)嘧啶-2，4，5-三胺。
步骤C：中间体4(I-4)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙 基)-9H-嘌呤-2-胺。

将0.05mL(0.38mmol，3.2当量)4-吡啶甲醛加入到在5mL DMA中的 0.032g(0.12mmol，1.0当量)N4-环丙基-N2-(2-(噻吩-2-基)乙基)嘧啶-2，4，5-三 胺的溶液中。混合物在140℃下搅拌16小时，真空除去溶剂。利用急骤层 析法(EtOAc)对残留物进行纯化，得到0.015g(0.04mmol，35％)黄色固体9- 环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺(I-4)。
可选地，式I的化合物可以利用涉及生成2-氯嘌呤中间体(I-6)的改进的 合成，通过四个步骤由可商购的2，4-二氯-5-硝基嘧啶合成(路线2)。用2，4- 二氯-5-硝基嘧啶进行伯胺(R2-NH2)的初始N-芳基化，得到I-1(见上)。将I-1 的硝基还原得到I-5，通过在140℃下在DMA中与醛反应而将I-5转化成 2-氯嘌呤中间体(I-6)。在BINAP、Pd2(dba)3和t-BuONa的存在下，I-6和胺 (R1-NH2)在160℃下反应，形成2-氨基嘌呤。步骤D-F中详细但非限定性地 描述了式I的化合物的合成实例。
路线2

步骤D：产物5(I-5)-2-氯-N4-乙基嘧啶-4，5-二胺。

将～4.0g阮内镍加入到在300mL THF中的10.0g(50mmol，1.0当量) 2-氯-N-乙基-5-硝基嘧啶-4-胺(I-1)的溶液中。在室温下，该溶液在一大气压 氢气下搅拌12小时。反应混合物通过过滤，滤饼用100mL THF洗 涤。真空除去溶剂，得到8.0g(46mmol，92％)2-氯-N4-乙基嘧啶-4，5-二胺 (I-5)。
步骤E：中间体6(I-6)-2-氯-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤。

将6.0mL(65mmol，1.3当量)4-吡啶甲醛加入到在200mL 2％ v/v AcOH/DMA中的8.6g(50mmol，1.0当量)2-氯-N4-乙基嘧啶-4，5-二胺(I-5) 的溶液中。将混合物在140℃下加热14小时。混合物冷却至室温，真空除 去溶剂。利用制备HPLC对残留物进行纯化，得到2.0g(7.7mmol，15％)2- 氯-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤(I-6)。
步骤F：中间体4(I-4)

将0.46mmol(2.0当量)伯胺(R1-NH2)加入到60mg(0.23mmol，1.0当量) 2-氯-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤(I-6)的3mL对二噁烷溶液中，然后再加 入10mg(0.016mmol，0.07当量)BINAP、10mg(0.01mmol，0.05当量) Pd2(dba)3和30mg(0.31mmol，1.4当量)t-BuONa。对反应混合物进行微波 照射，使内部反应温度在160℃下维持40分钟。将混合物过滤并将滤液真 空浓缩。利用制备HPLC对得到的残留物进行纯化，得到I-4。
不可商购的嘧啶甲醛可以通过本领域技术人员可实行的常规有机合成 方法进行合成。步骤G-K中详细但非限定性地描述了嘧啶甲醛的合成实例。
步骤G：中间体7(I-7)-嘧啶-4-甲醛。

将1.2g(10mmol，1.0当量)二氧化硒加入到在10mL对二噁烷中的1.0 g(10mmol，1.0当量)4-甲基嘧啶的溶液中。得到的混合物在100℃下加热5 小时，然后冷却至室温。再添加0.25g(2.3mmol，0.23当量)二氧化硒之后， 将反应混合物再在100℃下加热1小时。将混合物冷却至室温并通过 过滤。滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤，滤液真空浓缩。将得到的深棕 色油悬浮于200mL二氯甲烷中并过滤。真空除去溶剂，得到0.3g(2.8mmol， 28％)深棕色油：嘧啶-4-甲醛(I-7)。
步骤H：中间体8(I-8)-2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基乙缩醛。

将5.5mL(41mmol，1.0当量)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和5.0mL(41 mmol，1.0当量)丙酮醛二甲基乙缩醛的溶液在100℃下加热16小时。真空 除去甲醇，得到棕色油。将在5mL水中的1.8g(45mmol，1.1当量)氢氧化 钠溶液加入到在10mL水中的4.3g(45mmol，1.1当量)盐酸胍的溶液中。将 得到的溶液加入到上述油中。将得到的混合物在室温下搅拌48小时。将混 合物过滤，得到2.5g(15mmol，36％)2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基乙缩醛(I-8)。
步骤I：中间体9(I-9)-2-氨基嘧啶-4-甲醛。

将在16mL(48mmol，3.2当量)3M HCl中的2.5g(15mmol，1.0当量)2- 氨基嘧啶-4-甲醛二甲基乙缩醛(I-8)的溶液在48℃下加热14小时。混合物冷 却至室温并用50mL EtOAc稀释。水层用碳酸氢钠中和并用EtOAc(5 x 50 mL)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.69g (5.6mmol，37％)黄色固体：2-氨基嘧啶-4-甲醛(I-9)。
步骤J：中间体8(I-10)-2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基乙缩醛。

将5.5mL(41mmol，1.0当量)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和5.0mL(41 mmol，1.0当量)丙酮醛二甲基乙缩醛的溶液在100℃下加热16小时。真空 除去甲醇，得到棕色油。将4.5g(41mmol，1.0当量)盐酸甲基胍加入到15mL 乙醇钠(21％，在乙醇中，41mmol，1.0当量)溶液中。将混合物搅拌10分钟， 然后加入上述油的15mL无水乙醇溶液。将混合物加热回流24小时，冷却 至室温并过滤。真空除去溶剂，得到深棕色油2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲 基乙缩醛(I-10)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤K：中间体11(I-11)-2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛。

以与2-氨基嘧啶-4-甲醛(I-9，步骤I)类似的方法，合成2-甲基氨基嘧啶 -4-甲醛(I-11)。从步骤J的粗制2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基乙缩醛(I-10) 反应，得到1.7g(30％来自二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)深棕色泡沫2-甲基 氨基嘧啶-4-甲醛(I-11)。
式I的化合物(类型I-4)可以通过用卤代烷对C-2氨基进行烷基化而被 进一步地功能化。步骤L中详细但非限定性地描述了通过C-2氨基的烷基 化来合成式I的化合物的实例。
步骤L：产物12(I-12)-9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4- 基)-9H-嘌呤-2-胺。

将0.03mL(0.48mmol，40当量)碘甲烷加入到在1mL DMF中4.3mg (0.012mmol，1.0当量)9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2- 胺(利用步骤A-C合成)的溶液中，然后加入20mg(0.48mmol，40当量)氢氧 化钠。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓 缩。利用半制备HPLC对得到的残留物进行纯化，得到9-环丙基-N-(3-甲氧 基苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺。
其中R3为4-吡啶基并且吡啶环的2位结合有氨基取代基的式I的化合 物(I-14)可以利用Huang，X.；Buchwald，S.L.Org.Lett.2001，3，3417的步骤 进行合成(路线3)。使用步骤A-C合成类型I-13的中间体。
路线3：

通式I-15和I-16的化合物根据路线4由相应的2-氯吡啶(I-13)合成。
路线4：

步骤M-N中详细但非限定性地描述了通式I-15和I-16的化合物的合成 实例。
步骤M：产物15(I-15)-4-(2-(4-氟苯基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡 啶甲酸乙酯。

将160mg(0.23mmol，0.10当量)的Pd(PPh3)Cl2加入到0.8g(2.3mmol， 1.0当量)8-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-胺(I-13)的20 mL EtOH和10mL三乙胺的悬浮液中。将混合物在70℃下加热18小时， 具有稳定的CO饱和度。真空除去挥发物，利用急骤层析法(EtOAc/己烷) 对得到的残余物进行纯化，以得到42mg I-15和700mg回收的I-13。
步骤N：产物16(I-16)-(4-(2-(4-氟苯基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡 啶-2-基)甲醇。

将58mg(1.5mmol，20当量)硼氢化钠加入到在3mL乙醇中的30mg (0.077mmol，1.0当量)4-(2-(4-氟苯基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶甲酸 乙酯(I-15)的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去挥发物，利 用半制备HPLC对得到的残余物进行纯化，得到0.9mg(3％)(4-(2-(4-氟苯基 氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基)甲醇(I-16)。
式I的化合物(R2为氢的类型I-4)可以根据步骤A-C在R2引入2，4- 二甲氧基苄基而合成得到，形成I-17。I-17的酸介导的脱苄基作用得到I-18 (路线5)。
路线5：

步骤O中详细但非限定性地描述了通式I-18所示的化合物的合成实 例。
步骤O：产物18(I-18)-N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺。

将在0.6mL二氯甲烷和2.4mL TFA中的46mg(0.1mmol，1.0当量) 9-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(I-17)的溶液 在室温下搅拌4h。加入1mL Et3SiH的一部分并将得到的反应混合物在室 温下再搅拌1小时。真空除去挥发物，利用半制备HPLC对得到的残余物 进行纯化，得到7.3mg(24％)N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺 (I-18)。
不能商购得到的胺和苯胺可以通过本领域技术人员可实行的常规有机 合成进行合成。下文详细但非限定性地描述了用于在式I的化合物的R1组 分中引入不能商购得到的胺和苯胺的合成实例。可以利用不能商购得到的 胺和苯胺通过之前的路线所列出的步骤合成目标化合物。
通式I-20的化合物可以通过两个步骤由可商购的N-Boc保护的氨基酚 合成得到。用卤代烷对N-Boc保护的氨基酚进行O-烷基化，得到I-19，然 后脱保护，得到I-20(路线6)。
路线6：

步骤P中详细但非限定性地描述了通式I-20的化合物的合成实例。
步骤P：中间体20(I-20)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺。

将0.13g(0.72mmol，1.5当量)4-(2-氯乙基)吗啉和0.47g(1.43mmol， 3.0当量)碳酸铯加入到在5mL对二噁烷中的0.1g(0.48mmol，1.0当量)4- 羟基苯基氨基甲酸叔丁酯的溶液中。将悬浮液在90℃下加热16小时。反应 混合物冷却至室温并过滤。真空除去溶剂，得到4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨 基甲酸叔丁酯(I-19)，将I-19溶解在30％ v/v TFA/二氯甲烷中，将得到的混 合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将残留物重新溶解在二氯甲烷 中。有机溶液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到 95mg(0.43mmol，95％)的4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(I-20)。
通式I-22可以通过两个步骤由相应的硝基苯基烷基胺合成。将硝基苯 基烷基胺酰基化，接着硝基还原，得到I-22(路线7)。
路线7：

步骤Q-R中详细但非限定性地描述了通式I-22所示的化合物的合成实 例。
步骤Q：中间体22(I-21)-N-(4-硝基苄基)乙酰胺。

将16mL(170mmol，4.0当量)乙酸酐加入到在40mL二氯甲烷和28mL (340mmol，8.0当量)吡啶中的8.0g(42mmol，1.0当量)(4-硝基苯基)甲胺盐 酸盐的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，用200mL二氯甲烷稀释。 有机溶液用饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到8.0g(41 mmol，98％)N-(4-硝基苄基)乙酰胺(I-21)。
步骤R：中间体22(I-22)-N-(4-氨基苄基)乙酰胺。

将催化量的阮内镍加入到在100mL THF中的4.0g(21mmol，1.0当量) N-(4-硝基苄基)乙酰胺(1-21)的溶液中。将混合物在1大气压氢气下室温搅 拌16小时。混合物用过滤，并用100mL THF洗涤滤饼。真空除去 溶剂，得到3.4g(21mmol，100％)N-(4-氨基苄基)乙酰胺(I-22)。
通式I-26的化合物可以由相应的硝基苯基烷基醇合成(路线8)。对伯醇 (I-23)进行甲磺酰基化，得到I-24，I-24用于通过氨基(NHR(R′))的烷基 化生成I-25。将I-25的硝基还原，得到I-26。
路线8：

步骤S-U中详细但非限定性地描述了通式I-26的化合物的合成实例。
步骤S：中间体24(I-24)-3-硝基苯乙基甲磺酸酯。

将2.8mL(20mmol，2.0当量)三乙胺加入到在20mL二氯甲烷中的1.6 g(10mmol，1.0当量)2-(3-硝基苯)(I-23)的溶液中。加入在10mL二氯甲烷 中的1.7g(10mmol，1.0当量)甲磺酸酐的溶液并将混合物在室温下搅拌16 小时。将反应混合物用饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，用 急骤层析法对得到的残余物进行纯化，得到2.2g(9.0mmol，90％)3-硝基苯 乙基甲磺酸酯(I-24)。
步骤T：中间体25(I-25)-1-(3-硝基苯乙基)哌啶。

将0.4mL(4.0mmol，2.0当量)哌啶加入到在20mL乙腈中的0.49g(2.0 mmol，1.0当量)硝基苯乙基甲磺酸酯(I-24)和0.55g(6.0mmol，3.0当量)碳酸 钾的混合物中。将反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物冷却至室温， 过滤，真空除去溶剂。得到的残留物用制备TLC纯化，得到0.35g(1.5mmol， 75％)1-(3-硝基苯乙基)哌啶(I-25)。
步骤U：中间体26(I-26)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺。

将～30mg阮内镍加入到在15mL THF中的0.2g(0.85mmol，1.0当量) 1-(3-硝基苯乙基)哌啶(I-25)的溶液中。将混合物在1大气压的氢气下室温搅 拌16小时。然后将混合物用过滤，真空除去溶剂，得到3-(2-(哌啶 -1-基)乙基)苯胺(I-26)。
通式I-28的化合物可以由相应的卤代甲基硝基苯合成得到(路线9)。用 卤代甲基硝基苯对胺(NHR(R’))进行烷基化，得到I-27。将I-27进行硝基还 原，得到I-28。
路线9：

步骤V-W中详细但非限定性地描述了通式I-26的化合物的合成实例。
步骤V：中间体27(I-27)-1-(4-硝基苄基)哌啶。

将0.83g(6.0mmol，3.0当量)碳酸钾和0.4mL(4.0mmol，2.0当量)哌啶 加入到在20mL乙腈中的0.34g(2.0mmol，1.0当量)1-(氯甲基)-4-硝基苯的 溶液中。将反应混合物加热回流16小时。反应混合物冷却至室温，过滤， 真空除去溶剂。得到的残留物用制备TLC进行纯化，得到0.31g(1.4mmol， 70％)1-(4-硝基苄基)哌啶(I-27)。
步骤W：中间体28(I-28)-4-(哌啶-1-基甲基)苯胺。

将～30mg阮内镍加入到在20mL THF中的0.22g(1.0mmol，1.0当量) 1-(4-硝基苄基)哌啶(I-27)的溶液中。混合物在1大气压的氢气下室温搅拌 12小时。然后混合物用过滤，真空除去溶剂，得到4-(哌啶-1-基甲 基)苯胺(I-28)。
通式I-31所示的化合物可以由相应的卤代甲基硝基苯合成得到(路线 10)。用卤代甲基硝基苯对伯胺(R-NH2)进行烷基化，得到I-29。例如用叔丁 氧羰基保护基对仲氨基官能团进行保护，得到I-30。随后将I-30的硝基还 原，得到I-31。
路线10：

步骤X-Z中详细但非限定性地描述了通式I-31的化合物的合成实例。 将通式I-31的化合物引入到如上所述的合成中之后，除去叔丁氧羰基保护 基，得到式1的化合物。
步骤X：中间体(I-29)-N-(4-硝基苄基)乙胺。

将0.33g(4.0mmol，2.0当量)盐酸乙胺加入到在20mL乙腈中的0.34g (2.0mmol，1.0当量)1-(氯甲基)-4-硝基苯和1.38g(10mmol，5.0当量)碳酸钾 的混合物中。将反应混合物加热回流16小时。反应混合物冷却至室温，过 滤，真空除去溶剂，得到0.18g(1.0mmol，50％)N-(4-硝基苄基)乙胺(I-29)。
步骤Y：中间体30(I-30)-4-硝基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯。

将0.44g(2.0mmol，2.0当量)二氨基甲酸二叔丁酯加入到在20mL二氯 甲烷中的0.18g(1.0mmol，1.0当量)N-(4-硝基苄基)乙胺(I-29)和0.28mL (2.0mmol，2.0当量)三乙胺的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时。 得到的混合物用1M NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层干燥 (Na2SO4)，真空除去溶剂。得到的残留物用制备TLC进行纯化，得到0.25g (0.9mmol，89％)4-硝基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-30)。
步骤Z：中间体31(I-31)4-硝基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯。

将～30mg阮内镍加入到在10mL THF中的0.15g(0.53mmol，1.0当量) 4-硝基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-30)的溶液中。将反应混合物在1大气压 的氢气下室温搅拌12小时。然后将混合物用过滤，真空除去溶剂， 得到4-硝基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-31)。
解析的HPLC分析
方法A：使用Phenomonex Luna 3u C8 50 x 4.6mm分析柱的Waters Millenium 2690/996PDA分离系统。含水乙腈基溶剂梯度包括：
0-1min——等强度的10％(0.1％ TFA/乙腈)；1min-7min——线性 梯度的10-90％(0.1％ TFA/乙腈)：7min-9min——等强度的90％(0.1％ TFA/乙腈)；9min-10min——线性梯度的90-10％(0.1％ TFA/乙腈)；10 min-12min——等强度的10％的(0.1％ TFA/乙腈)。流速＝1mL/min。
方法B：使用Phenomenex Columbus 5u C18柱100 x 2.00mm分析柱的 Waters Millenium 2690/996PDA分离系统。含水乙腈基溶剂梯度包括：
0-0.5min——等强度的10％(0.05％ TFA/乙腈)；0.5min-5.5min— —线性梯度的10-90％(0.05％ TFA/乙腈)：5.5min-7.5min——等强度 的90％(0.05％ TFA/乙腈)；7.5min-8min——线性梯度的90-10％ (0.05％ TFA/乙腈)；8min-10min——等强度的10％(0.05％ TFA/乙腈)。流 速＝0.4mL/min。
方法C：使用Phenomonex Luna 3u C8 50 x 4.6mm分析柱的Waters Millenium 2695/996PDA分离系统。含水乙腈基溶剂梯度包括：
0-1min——等强度的10％(0.1％ TFA/乙腈)；1min-8min——线 性梯度的10-90％(0.1％ TFA/乙腈)：8min-9min——等强度的90％ (0.1％ TFA/乙腈)的；9min-12min——等强度的10％(0.1％ TFA/乙腈)。流 速＝1.1mL/min。
质谱
使用Thermo-electron LCQ classic或Applied Biosciences PE Sciex APIl 50ex进行质谱。使用Waters Millenium 2690/996PDA联动Thermo-electron LCQ classic进行液质色谱。
NMR谱
使用Varian 300MHz Gemini 2000、Bruker 300MHz AVANCE 300或 Bruker 400MHz AVANCE11 400进行1H NMR谱。
实施例
代表性的种类列于表1中。化合物显示对Mnk2的IC50值≤10μM.
表1

























NMR分析
9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.39(m，4H)，2.53(s，3H)，3.24(s，3H)，3.98(m，1H)，7.03 (m，1H)，7.36(m，1H)，7.69(m，2H)，7.89(s，1H)，8.54(m，1H)，8.96(s，1H)；m/z (ESI)373.3[M+H]+
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)[2.18(s)& 2.20(s)，3H，旋转异构体]， [2.94(s)& 3.02(s)，3H，旋转异构体]，[4.05(s)& 4.05(s)，3H，旋转异构体]，， [4.57(s)& 4.61(s)，2H，旋转异构体]，7.24(m，2H)，[7.79(d)& 7.85(d)，2H， 旋转异构体]，8.39(m，2H)，[8.87(s)& 8.89(s)，1H，旋转异构体]，8.93(d， 2H)；m/z(ESI)388.2[M+H]+。
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.23(m，2H)，1.46(m，2H)，3.79(m，1H)，3.99(s，3H)，6.76 (m，1H)，7.37(m，1H)，7.46(m，1H)，7.68(m，1H)，7.84(m，2H)，8.12(m，1H)，8.97 (s，1H)；m/z(ESI)374.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.40(t，3H)，2.21(s，3H)，4.78(q，2H)，7.08(m，1H)，7.20 (bs，2H)，7.38(d，1H)，7.67(m，1H)，7.77(m，1H)，8.40(d，1H)，8.92(s，1H)，9.90(s， 1H)；m/z(ESI)365.3[M+H]+.
4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯

(δH，300MHz，CD3OD)1.01(m，2H)，1.27(m，2H)，1.44(s，9H)，2.78(t，2H)，3.27(t， 2H)，3.72(m，1H)，7.21(m，2H)，7.79(m，2H)，8.37(m，2H)，8.82(s，1H)，8.86(d， 2H)；m/z(ESI)472.1[M+H]+.
9-环丙基-N-(3-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.21(m，4H)，3.09(s，3H)，3.79(m，1H)，6.69(m，1H)，7.25 (m，1H)，7.34(m，1H)，7.63(m，1H)，7.96(m，1H)，8.31(m，1H)，8.86(s，1H)；m/z (ESI)377.4[M+H]+.
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)1.54(t，3H)，[2.18(s)& 2.20(s)，3H， 旋转异构体]，[2.94(s)& 3.02(s)，3H，旋转异构体]，3.50(m，2H)，[4.57(s)& 4.61(s)，2H，旋转异构体]，7.25(m，2H)，[7.79(d)& 7.85(d)，2H，旋转异构 体]，8.27(m，2H)，[8.88(s)& 8.89(s)，1H，旋转异构体]，8.93(d，2H)；m/z (ESI)402.2[M+H]+。
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.16(t，3H)，1.40(t，3H)，2.56(q，2H)，4.80(q，2H)，6.95 (bs，2H)，7.14(d，2H)，7.35(d，1H)，7.75(d，2H)，8.40(d，1H)，8.90(s，1H)，9.72(s， 1H)；m/z(ESI)361.2[M+H]+.
9-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.93(s，3H)，3.31(m，4H)，3.48(m，4H)，4.06(s，3H)，4.14 (s，2H)，7.14(d，1H)，7.42(m，1H)，7.87(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.38(d，2H)，8.91(s， 1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI)415.2[M+H]+.
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.01(m，2H)，1.30(m，2H)，3.76(m，1H)，6.91(dd，1H)，7.39 (m，1H)，7.60(dd，1H)，8.29(s，1H)，8.40(d，2H)，8.87(m，3H)；m/z(ESI)413.2 [M+H]+.
9-乙基-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.55(t，3H)，3.20(m，2H)，3.61(m，2H)，3.68(t，2H)，3.70 (m，2H)，3.85(m，2H)，4.44(t，2H)，4.50(q，2H)，7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.48 (m，1H)，7.60(m，1H)，8.25(d，2H)，8.90(s，1H)，8.94(d，2H)；m/z(ESI)446.2 [M+H]+.
9-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.61(m，8H)，4.12(s，3H)，4.44(s，2H)，7.51(d，2H)，8.03(d， 2H)，8.43(d，2H)，8.95(s，1H)，9.00(bs，2H)；m/z(ESI)401.2[M+H]+.
N-(3-(2-(环戊基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.52(t，3H)，1.66(m，4H)，1.81(m，2H)，2.17(m，2H)，3.05 (t，2H)，3.26(t，2H)，3.59(m，1H)，4.51(q，2H)，7.01(d，1H)，7.35(m，1H)，7.68(s， 1H)，7.79(d，1H)，8.24(d，2H)，8.86(s，1H)，8.92(d，2H)；m/z(ESI)428.3[M+H]+.
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.06(m，2H)，1.32(m，2H)，3.78(m，1H)，4.15(s，2H)，7.14 (d，1H)，7.45(m，1H)，7.95(m，1H)，8.01(dd，1H)，8.57(d，2H)，8.91(s，1H)，8.95(d， 2H)；m/z(ESI)358.2[M+H]+.
9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.97(d，6H)，3.20(s，3H)，3.99(s，3H)，6.20(m，1H)，6.78 (m，1H)，7.38(m，2H)，7.62(m，1H)，7.72(m，1H)，8.55(m，1H)，8.99(s，1H)；m/z (ESI)391.2[M+H]+.
N-(3-氯苯基)-9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.33(m，2H)，1.47(m，2H)，3.26(s，3H)，3.99(m，1H)，7.15 (m，1H)，7.44(m，1H)，7.69(m，2H)，8.52(m，2H)，9.02(s，1H)；m/z(ESI)393.2 [M+H]+.
9-环丙基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.05(m，2H)，1.32(m，2H)，2.73(s，3H)，3.77(m，1H)，4.17 (s，2H)，7.46(d，2H)，8.02(d，2H)，8.54(d，2H)，8.90(s，1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI) 372.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.42(t，3H)，4.84(q，2H)，6.62(m，1H)，7.12(m，1H)，7.37 (dd，1H)，7.58(d，1H)，7.82(m，1H)，8.30(d，1H)，8.82(s，1H)；m/z(ESI)351.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δII，300MHz，CD3OD)1.96(m，6H)，3.99(s，3H)，6.25(m，1H)，6.78(m，1H)，7.38 (m，2H)，7.72(m，1H)，7.76(m，1H)，8.52(m，1H)，9.01(s，1H)m/z(ESI)377.1 [M+H]+.
9-乙基-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.54(t，3H)，3.45(s，3H)，3.77(t，2H)，4.15(t，2H)，4.50(q， 2H)，7.62(m，1H)，7.23(m，2H)，7.61(m，1H)，8.21(d，2H)，8.85(s，1H)，8.91(d， 2H)；m/z(ESI)391.2[M+H]+.
N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.56(t，3H)，4.51(q，2H)，7.20(m，1H)，7.42(m，1H)，8.02 (m，1H)，8.29(d，2H)，8.85(s，1H)，8.94(b，2H)；m/z(ESI)353.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.30(t，3H)，2.19(s，3H)，2.26(s，3H)，4.67(q，2H)，6.82(s， 2H)，6.97(d，1H)，7.02(s，1H)，7.31(d，1H)，7.41(d，1H)，8.38(d，1H)，8.79(s，1H)， 8.83(s，1H)；m/z(ESI)361.2[M+H]+.
9-乙基-N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.29(t，3H)，1.53(t，3H)，3.04(t，2H)，3.07(q，2H)，3.26(t， 2H)，4.48(q，2H)，6.98(d，1H)，7.34(m，1H)，7.66(s，1H)，7.77(m，1H)，8.23(d，2H)， 8.87(s，1H)，8.92(m，2H)；m/z(ESI)388.3[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.30(m，2H)，3.43(m，2H)，3.78(m，2H)，4.05(m，2H)，4.06 (s，3H)，4.39(s，2H)，7.19(d，1H)，7.47(m，1H)，7.93(dd，1H)，8.00(m，1H)，8.42(d， 2H)，8.92(s，1H)，8.96(bd，2H)；m/z(ESI)402.1[M+H]+.
4-(9-乙基-2-(4-氟苯氧基)-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.42(t，3H)，4.80(q，2H)，7.23(m，4H)，7.79(d，1H)，8.43 (m，1H)，9.02(s，1H)；m/z(ESI)352.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.55(m，2H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，3.02(m，4H)，3.35 (m，2H)，3.62(m，2H)，4.02(s，3H)，7.28(d，2H)，7.81(d，2H)，8.25(d，2H)，8.86(s， 1H)，8.88(m，2H)；m/z(ESI)414.2[M+H]+.
N-(4-(氨基甲基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.04(m，2H)，1.30(m，2H)，3.76(m，1H)，4.10(s，2H)，7.44 (d，2H)，8.00(d，2H)，8.49(d，2H)，8.89(s，1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI)358.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.30(m，2H)，1.43(m，2H)，3.94(m，1H)，7.23(m，2H)，7.74 (d，1H)，7.97(m，2H)，8.53(d，1H)，8.99(s，1H)；m/z(ESI)363.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-邻甲苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.42(t，3H)，2.25(s，3H).4.70(q，2H)，6.89(bs，2H)，7.05 (m，1H)，7.20(m，2H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)，8.39(d，1H)，8.82(s，1H)，8.90(s， 1H)；m/z(ESI)347.1[M+H]+.
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.97(t，2H)，3.19(t，2H)，4.03(s，3H)，7.28(d，2H)，7.82(d， 2H)，8.31(d，2H)，8.87(s，1H)，8.92(d，2H)；m/z(ESI)346.2[M+H]+.
9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.74(d，6H)，3.76(s，3H)，5.95(m，1H)，6.53(m，1H)，7.14 (m，2H)，7.50(m，1H)，8.16(m，1H)，8.76(s，1H)，8.88(m，1H)，9.23(s，1H)；m/z (ESI)362.1[M+H]+.
N-(4-(2-(环丙基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)0.93(m，4H)，1.53(t，3H)，2.80(m，1H)，3.00(t，2H)，3.39(t， 2H)，4.51(q，2H)，7.30(d，2H)，7.82(d，2H)，8.21(d，2H)，8.88(s，1H)，8.93(d，2H)； m/z(ESI)400.2[M+H]+.
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.52(t，3H)，2.41(s，6H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，4.48 (q，2H)，6.90(d，1H)，7.26(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.87(d，2H)，8.80 (m，3H)；m/z(ESI)388.3[M+H]+.
9-乙基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.55(t，3H)，1.90(m，6H)，3.10(m，2H)，3.62(m，4H)，4.42 (t，2H)，4.50(q，2H)，7.70(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.46(m，1H)，7.63(m，1H)，8.07(d， 2H)，8.88(m，3H)；m/z(ESI)444.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.73(s，3H)，4.08(s，3H)，4.17(s，2H)，7.46(d，2H)，7.96(d， 2H)，8.49(d，2H)，8.94(s，1H)，8.96(d，2H)；m/z(ESI)346.2[M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.20(t，3H)，1.49(t，3H)，2.58(q，2H)，4.37(q，2H)，6.81(d， 1H)，7.17(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.51(m，1H)，7.62(s，1H)，7.92(d， 1H)，8.76(s，1H)；m/z(ESI)360.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-对甲苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.38(t，3H)，2.25(s，3H).4.79(q，2H)，6.91(bs，2H)，7.10 (d，2H)，7.33(d，1H)，7.73(d，2H)，8.39(d，1H)，8.97(s，1H)，9.70(s，1H)；m/z(ESI) 347.1[M+H]+.
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.01(m，2H)，2.18(m，2H)，3.05(t，2H)，3.16(m，2H)，3.48 (t，2H)，3.69(m，2H)，4.00(s，3H)，7.29(d，2H)，7.84(d，2H)，8.11(d，2H)，8.84(m， 3H)；m/z(ESI)400.2[M+H]+.
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.03(m，2H)，2.19(m，2H)，3.08(t，2H)，3.14(m，2H)，3.52 (t，2H)，4.02(s，3H)，4.41(s，2H)，7.00(d，1H)，7.36(m，1H)，7.71(m，1H)，7.84(dd， 1H)，8.18(d，2H)，8.87(s，1H)，8.89(m，2H)；m/z(ESI)400.2[M+H]+.
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)4.08(s，3H)，4.15(s，2H)，7.15(d，1H)，7.44(m，1H)，7.91 (m，2H)，8.46(d，2H)，8.94(s，1H)，8.98(d，2H)；m/z(ESI)332.1[M+H]+.
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，2.00(s，3H)，4.34(s，2H)，4.50(q，2H)，7.29(d， 2H)，7.76(d，2H)，8.25(d，2H)，8.87(s，1H)，8.92(d，2H)；m/z(ESI)388.2[M+H]+.
N-(3-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.02(s，3H)，4.06(s，3H)，4.40(s，2H)，6.99(d，1H)，7.31(m， 1H)，7.66(m，1H)，7.84(s，1H)，8.39(d，2H)，8.88(s，1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI) 374.2[M+H]+.
N-(4-(氨基甲基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)4.05(s，3H)，4.10(s，2H)，7.44(d，2H)，7.94(d，2H)，8.35(d， 2H)，8.91(m，3H)；m/z(ESI)332.3[M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.68(t，3H)，4.59(q，2H)，7.22(m，2H)，7.49(m，1H)，7.57 (m，1H)，7.91(m，2H)，8.14(d，1H)，8.99(s，1H)；m/z(ESI)350.2[M+H]+.
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.45(t，3H)，3.02(s，6H)，3.63(t，2H)，4.40(t，2H)，4.53(q， 2H)，7.73(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.47(m，1H)，7.59(m，1H)，8.27(d，2H)，8.89(s， 1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI)404.1[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(m，2H)，1.64(m，4H)，2.59(m，4H)，3.62(m，2H)，3.96 (s，3H)，7.30(d，2H)，7.84(d，2H)，7.94(d，2H)，8.78(d，2H)，8.82(s，1H)；m/z(ESI) 400.1[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.42(t，3H)，4.83(q，2H)，6.75(m，1H)，6.98(bs，2H)，7.35 (d，1H)，7.66(m，2H)，8.42(d，1H)，9.02(s，1H)，10.29(s，1H)；m/z(ESI)369.2 [M+H]+.
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，2.90(s，6H)，3.05(m，2H)，3.40(m，2H)，4.51 (q，2H)，7.32(d，2H)，7.82(d，2H)，8.19(d，2H)，8.79(s，1H)，8.91(s，2H)；m/z(ESI) 388.2[M+H]+.
9-环丙基-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.10(m，2H)，1.18(m，2H)，3.01(s，3H)，3.79(m，1H)，6.97 (m，1H)，7.27(m，2H)，7.44(m，1H)，7.74(m，2H)，8.31(m，1H)，8.76(s，1H)；m/z (ESI)359.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，5-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.50(t，3H)，4.94(q，2H)，6.78(m，1H)，7.19(m，1H)，7.72 (d，1H)，8.37(m，2H)，8.97(s，1H)；m/z(ESI)369.2[M+H]+.
9-环丙基-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.06(m，2H)，1.30(m，2H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.30 (t，2H)，3.65(t，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，2H)，4.10(m，2H)，6.72(dd，1H)，7.32(m， 1H)，7.54(m，1H)，7.62(m，1H)，8.57(m，2H)，8.89(s，1H)，8.95(d，2H)；m/z(ESI) 458.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.42(t，3H)，4.81(q，2H)，6.93(bs，2H)，7.33(m，2H)，7.45 (m，1H)，8.07(m，1H)，8.41(d，1H)，8.95(s，1H)，10.04(s，1H)；m/z(ESI)369.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(t，3H)，4.89(q，2H)，6.97(m，1H)，7.15(m，1H)，7.44 (d，1H)，8.14(m，1H)，8.41(d，1H)，8.84(s，1H)；m/z(ESI)369.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)4.24(s，3H)，7.08(m，2H)，7.65(d，1H)，7.79(m，2H)，8.37 (d，1H)，8.87(s，1H)；m/z(ESI)337.3[M+H]+.
4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯

(δH，300MHz，CD3OD)1.02(m，2H)，1.31(m，2H)，1.46(s，9H)，3.73(m，1H)，4.22 (s，2H)，7.28(d，2H)，7.82(d，2H)，7.48(d，2H)，8.84(s，1H)，8.90(d，2H)；m/z(ESI) 458.2[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.52(m，2H)，1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，3.05(m，4H)，3.37 (m，2H)，3.65(m，2H)，4.01(s，3H)，6.98(d，1H)，7.34(m，1H)，7.70(m，1H)，7.80 (dd，1H)，8.17(d，2H)，8.86(s，1H)，8.87(d，2H)；m/z(ESI)414.2[M+H]+.
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.42(t，3H)，2.87(t，2H)，3.10(t，2H)，4.37(q，2H)，7.18(d， 2H)，7.73(d，2H)，8.92(d，2H)，8.74(m，3H)；m/z(ESI)360.1[M+H]+.
9-乙基-N-(3-((乙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.28(t，3H)，1.49(t，3H)，2.95(q，2H)，4.02(s，2H)，4.44(q， 2H)，7.08(d，1H)，7.37(m，1H)，7.85(m，4H)，8.80(m，3H)；m/z(ESI)374.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-间甲苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.34(m，2H)，1.44(m，2H)，2.53(s，3H)，3.94(m，1H)，7.01 (m，1H)，7.35(m，1H)，7.71(m，2H)，7.89(s，1H)，8.50(m，1H)，8.96(m，1H)；m/z (ESI)359.3[M+H]+.
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.93(s，3H)，2.81(t，2H)，3.38(t，2H)，4.02(s，3H)，7.22(d， 2H)，7.73(d，2H)，8.27(d，2H)，8.85(s，1H)，8.9(d，2H)；m/z(ESI)388.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，4-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.42(t，3H)，2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，4.69(q，2H)，7.06(d， IH)，7.10(bs，2H)，7.37(d，1H)，7.59(m1H)，7.62(s，1H)，8.40(d，1H)，8.92(s，1H)， 9.69(s，1H)；m/z(ESI)361.3[M+H]+.
N-(3-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.06(m，2H)，1.34(m，2H)，2.01(s，3H)，3.76(m，1H)，4.41 (s，2H)，7.00(d，1H)，7.32(m，1H)，7.71(m，1H)，7.89(s，1H)，8.60(d，2H)，8.87(s， 1H)，8.94(d，2H)；m/z(ESI)400.2[M+H]+.
N-(4-((环戊基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(t，3H)，1.75(m，6H)，2.20(m，2H)，3.61(m，1H)，4.18 (s，2H)，4.46(q，2H)，7.46(d，2H)，7.96(m，4H)，8.84(m，3H)；m/z(ESI)414.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯-5-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.08(m，4H)，3.77(m，1H)，6.94(m，2H)，7.24(d，1H)，7.54 (dd，1H)，8.26(m，1H)，8.42(d，1H)，8.75(s，1H)，8.94(s，1H)；m/z(ESI)397.2 [M+H]+.
9-环丙基-N-(3-甲氧基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.11(m，2H)，1.32(m，2H)，3.92(m，4H)，6.78(m，1H)，7.33 (m，2H)，7.50(s，1H)，8.28(m，1H)，8.76(s，1H)，9.06(m，1H)，9.46(m，1H)，10.97 (s，1H)；m/z(ESI)360.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.32(t，3H)，2.10(s，3H)，2.26(s，3H)，4.69(q，2H)，6.82(s， 2H)，6.88(d，1H)，7.03(m，1H)，7.31(m，2H)，8.36(d，1H)，8.78(s，1H)，8.97(s，1H)； m/z(ESI)361.1[M+H]+.
N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(t，3H)，4.25(m，4H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，7.08 (dd，1H)，7.44(d，1H)，8.12(d，2H)，8.80(s，1H)，8.88(d，2H)；m/z(ESI)375.3 [M+H]+.
3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-9-基)丙腈

(δH，300MHz，CDCl3)3.17(m，2H)，3.86(s，3H)，5.15(m，2H)，6.98(m，1H)，7.22 (m，2H)，8.38(m，2H)，8.74(s，1H)，9.00(m，2H)，9.38(m，1H)；m/z(ESI)373.2 [M+H]+.
9-乙基-N-(3-乙基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，1.58(t，3H)，2.65(q，2H)，3.08(s，3H)，4.88(q， 2H)，7.00(d，1H)，7.30(m，1H)，7.58(d，1H)，7.60(s，1H)，7.76(m，1H)，8.20(m， 1H)，8.80(s，1H).9.25(bs，1H)，9.90(bs，1H)；m/z(ESI)375.3[M+H]+
9-乙基-N-(4-((乙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.30(t，3H)，1.55(t，3H)，3.15(q，2H)，4.17(s，2H)，4.52(q， 2H)，7.45(d，2H)，7.35(d，1H)，7.96(d，2H)，8.18(d，2H)，8.90(m，3H)；m/z(ESI) 374.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.06(m，2H)，3.25(m，2H)，3.41(m，2H)，3.56(m，2H)，3.81 (m，2H)，4.01(s，3H)，4.92(m，2H)，7.28(d，2H)，7.79(d，2H)，8.34(d，2H)，8.85(s， 1H)，8.90(d，2H)；m/z(ESI)416.2[M+H]+.
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-环丙基-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.01(m，2H)，1.32(m，2H)，3.51(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40 (m，2H)，7.84(m，3H)，7.97(s，1H)，8.64(s，1H)，11.4(s，1H)；m/z(ESI)363.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(3-氟-4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.40(t，3H)，2.16(s，3H).4.80(q，2H)，6.96(bs，2H)，7.17 (m，1H)，7.35(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.40(d，1H)，8.95(s，1H)，9.94(s， 1H)；m/z(ESI)365.3[M+H]+.
9-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.56(s，3H)，2.71(m，4H)，2.88(m，4H)，3.63(m，2H)，3.95 (s，3H)，7.31(d，2H)，7.81(d，2H)，7.93(d，2H)，8.77(d，2H)，8.79(s，1H)；m/z(ESI) 415.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.42(t，3H)，2.30(s，6H).4.79(q，2H)，6.60(s，1H)，7.03 (bs，2H)，7.35(d，1H)，7.50(s，2H)，8.40(d，1H)，8.92(s，1H)，9.68(s，1H)；m/z(ESI) 361.3[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.20(m，2H)，3.39(m，2H)，3.72(m，2H)，4.04(s，3H)，4.08 (m，2H)，4.34(s，2H)，7.49(d，2H)，8.00(d，2H)，8.24(d，2H)，8.88(d，2H)，8.90(s， 1H)；m/z(ESI)402.3[M+H]+.
N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，2.92(s，6H)，4.38(s，2H)，4.53(q，2H)，7.16(d， 1H)，7.49(m，1H)，7.95(m，2H)，8.18(d，2H)，8.91(m，3H)；m/z(ESI)374.2[M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.56(t，3H)，3.93(s，3H)，4.44(q，2H)，7.03(m，1H)，7.20 (m，1H)，7.33(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.85(s，1H)；m/z (ESI)380.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.46(t，3H)，4.84(q，2H)，6.92(m，1H)，7.22(t，1H)，7.54(m， 1H)，7.60(d，1H)，8.06(m，1H)，8.29(d，1H)，8.84(s，1H)；m/z(ESI)367.2[M+H]+.
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)[1.79(s)& 2.07(s)，3H，旋转异构 体]，2.85(m，2H)，[2.95(s)& 3.00(s)，3H，旋转异构体]，3.62(m，2H)，4.04(s， 3H)，7.22(m，2H)，7.75(m，2H)，8.36(m，2H)，[8.87(s)& 8.88(s)，1H，旋转异 构体]，8.93(d，2H)；m/z(ESI)402.3[M+H]+。
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.07(m，4H)，3.74(m，1H)，7.00(bs，2H)，7.24(d，1H)， 7.27(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.96(m，1H)，8.41(d，1H)，9.39(s，1H)；m/z(ESI)397.2 [M+H]+.
9-环丙基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.05(m，2H)，1.32(m，2H)，2.74(s，3H)，3.00(t，2H)，3.30(t， 2H)，3.76(m，1H)，7.30(m，2H)，7.86(m，2H)，8.66(m，2H)，8.90(s，1H)，8.98(d， 2H)；m/z(ESI)486.2[M+H]+.
9-环丙基-N-(2-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.01(m，2H)，1.26(m，2H)，3.78(m，1H)，7.15(m，1H)，7.19 (m，2H)，8.40(d，2H)，8.43(m，1H)，8.60(m，3H)；m/z(ESI)347.2[M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.32(t，3H)，1.53(t，3H)，2.98(t，2H)，3.12(q，2H)，3.28(t， 2H)，4.50(q，2H)，7.28(d，2H)，7.80(d，2H)，8.22(d，2H)，8.87(s，1H)，8.92(s，2H) m/z(ESI)388.2[M+H]+.
9-乙基-N-(4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.41(d，6H)，1.53(t，3H)，3.44(m，1H)，4.18(s，2H)，4.50(q， 2H)，7.49(d，2H)，7.96(d，2H)，8.18(d，2H)，8.92(m，3H)；m/z(ESI)388.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2- 胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.66(s，3H)，3.04(m，2H)，3.36(m，2H)，3.59(m，8H)，4.03 (s，3H)，7.29(d，2H)，7.80(d，2H)，8.35(d，2H)，8.88(s，1H)，8.92(d，2H)；m/z(ESI) 429.2[M+H]+.
N-(4-氟苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)4.02(s，3H)，7.08(m，2H)，7.77(m，2H)，8.35(d，2H)，8.85 (s，1H)，8.93(d，2H)；m/z(ESI)321.3[M+H]+.
9-环丙基-N-苯基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.17(m，2H)，1.43(m，2H)，3.88(m，1H)，7.20(m，1H)，7.49 (m，2H)，7.99(m，2H)，8.59(m，2H)，8.99(s，1H)，9.02(m，2H)；m/z(ESI)329.2 [M+H]+。
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.38(t，3H)，2.00(m，2H)，2.80(m，4H)，4.79(q，2H)，6.98 (bs，2H)，7.13(d，1H)，7.34(d，1H)，7.57(d1H)，7.73(s，1H)，8.89(d，1H)，8.90(s， 1H)，9.68(s，1H)；m/z(ESI)373.3[M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.27(m，2H)，1.50(m，2H)，3.43(s，3H)，3.75(m，2H)，4.14 (m，2H)，4.46(m，1H)，6.97(d，2H)，7.63(d，2H)，8.17(d，2H)，8.82(s，1H)，8.91(d， 2H)；m/z(ESI)391.2[M+H]+.
N-(3-(氨基甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.56(t，3H)，4.15(s，2H)，4.54(q，2H)，7.15(d，1H)，7.44(m， 1H)，7.91(s，1H)，7.93(dd，1H)，8.34(d，2H)，8.94(s，1H)，8.98(d，2H)；m/z(ESI) 346.1[M+H]+.
N-(3-((环戊基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，1.70(m，6H)，2.20(m，2H)，3.62(m，1H)，4.22 (s，2H)，4.54(q，2H)，7.18(d，1H)，7.46(m，1H)，7.93(m，2H)，8.29(d，2H)，8.95(m， 3H)；m/z(ESI)414.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.75(s，3H)，3.03(t，2H)，3.28(t，2H)，4.08(s，3H)，7.38(d， 2H)，7.77(d，2H)，8.67(d，2H)，9.02(s，1H)，9.08(d，2H)；m/z(ESI)360.1[M+H]+.
N-(4-(2-(环戊基氨基)乙基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，1.70(m，6H)，2.12(m，2H)，2.93(t，2H)，3.25(t， 2H)，3.56(m，1H)，4.48(q，2H)，7.28(d，2H)，7.79(d，2H)，8.28(d，2H)，8.85(s，1H)， 8.94(b，2H)；m/z(ESI)428.3[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.73(m，6H)，2.83(m，2H)，3.12(m，4H)，3.94(s，3H)，6.88 (d，1H)，7.25(m，1H)，7.68(m，2H)，7.92(m，2H)，8.77(m，3H)；m/z(ESI)415.2 [M+H]+.
9-环丙基-N-(4-氟苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.26(m，2H)，1.38(m，2H)，3.36(s，3H)，3.98(m，1H)，7.23 (m，2H)，7.57(d，1H)，7.97(m，2H)，8.56(d，1H)，8.96(s，1H)；m/z(ESI)377.2 [M+H]+.
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.00(m，2H)，2.19(m，2H)，3.19(m，2H)，3.51(m，2H)，4.04 (s，3H)，4.35(s，2H)，7.50(d，2H)，8.00(d，2H)，8.26(d，2H)，8.90(d，2H)，8.91(s， 1H)；m/z(ESI)386.2[M+H]+.
9-环丙基-N-(3-乙基苯基)-8-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.39(m，7H)，2.83(q，2H)，3.22(s，3H)，3.99(m，1H)，7.06 (m，1H)，7.40(m，1H)，7.64(m，1H)，7.71(m，1H)，7.93(s，1H)，8.54(m，1H)，8.97(s， 1H)；m/z(ESI)387.3[M+H]+.
8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.48(t，3H)，4.35(q，2H)，7.09(m，2H)，7.19(d，1H)，7.72 (m，2H)，8.31(m，2H)，8.76(s，1H)；m/z(ESI)350.2[M+H]+.
N1-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-基)-N3，N3-二甲基苯-1，3- 二胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.10(m，4H)，3.00(s，6H)，3.70(m，1H)，6.58(d，1H)，7.0- 7.4(m，4H)，7.36(d，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，1H)，8.90(s，1H)，9.74(s，1H)；m/z (ESI)388.3[M+H]+.
N-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)0.91(m，4H)，1.55(t，3H)，2.81(m，1H)，4.32(s，2H)，4.55 (q，2H)，7.19(d，1H)，7.42(m，1H)，7.93(m，2H)，8.27(d，2H)，8.91(m，3H)；m/z (ESI)386.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.33(t，3H)，4.71(q，2H)，6.91(bs，2H)，7.08(m，1H)，7.32 (m，2H)，7.76(m，1H)，8.39(d，1H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)；m/z(ESI)369.2 [M+H]+.
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.03(m，2H)，1.29(m，2H)，1.92(s，3H)，2.79(t，2H)，3.38(t， 2H)，3.74(m，1H)，7.23(m，2H)，7.79(m，2H)，8.45(m，2H)，8.84(s，1H)，8.89(d， 2H)；m/z(ESI)414.2[M+H]+.
N-(4-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)1.53(m，3H)，[1.79(s)& 2.07(s)， 3H，旋转异构体]，2.87(m，2H)，[3.00(s)& 3.06(s)，3H，旋转异构体]，3.62 (m，2H)，4.51(q，2H)，7.23(m，2H)，7.74(m，2H)，8.29(m，2H)，[8.87(s)& 8.88(s)，1H，旋转异构体]，8.93(d，2H)；m/z(ESI)416.3[M+H]+。
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.02(s，3H)，4.07(s，3H)，4.38(s，2H)，7.37(d，2H)，7.70(d， 2H)，8.64(d，2H)，8.99(s，1H)，9.06(d，2H)；m/z(ESI)374.2[M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.50(t，3H)，1.85(m，6H)，3.10(m，2H)，3.57(t，2H)，3.63 (m，2H)，4.37(t，2H)，4.45(q，2H)，7.04(d，2H)，7.74(d，2H)，8.08(d，2H)，8.82(s， 1H)，8.87(d，2H)；m/z(ESI)444.2[M+H]+.
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.45(s，3H)，3.77(m，2H)，4.00(s，3H)，4.14(m，2H)，6.97 (d，2H)，7.63(d，2H)，8.27(d，2H)，8.80(s，1H)，8.91(d，2H)；m/z(ESI)377.3 [M+H]+.
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.77(d，6H)，3.82(s，3H)，4.68(m，1H)，6.73(m，1H)，7.26 (m，2H)，7.38(m，1H)，7.48(m，1H)，7.63(s，1H)，8.65(m，2H)，11.3(s，1H)；m/z (ESI)395.1[M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-9-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.95(d，6H)，4.00(s，3H)，4.95(m，1H)，6.78(m，1H)，7.26 (d，1H)，7.40(m，3H)，7.72(m，1H)，8.18(d，1H)，8.99(s，1H)；m/z(ESI)376.5 [M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(t，3H)，2.74(s，3H)，2.99(t，2H)，3.30(t，2H)，4.50(q， 2H)，7.29(d，2H)，7.81(d，2H)，8.27(d，2H)，8.89(s，1H)，8.94(d，2H)；m/z(ESI) 374.2[M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(t，3H)，3.20(m，2H)，3.60(m，2H)，3.66(t，2H)，3.90 (m，4H)，4.40(t，2H)，4.45(q，2H)，7.04(d，2H)，7.71(d，2H)，8.27(d，2H)，8.86(s， 1H)，8.95(d，2H)；m/z(ESI)446.2[M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.57(t，3H)，4.47(q，2H)，7.31(m，1H)，7.39(d，1H)，7.43 (m，2H)，8.02(m，2H)，8.87(s，1H)；m/z(ESI)368.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.37(t，3H)，4.72(q，2H)，6.94(bs，2H)，7.15(m，1H)，7.35 (m，2H)，7.50(d，1H)，7.99(d，1H)，8.40(d，1H)，8.90(s，2H)；m/z(ESI)367.3 [M+H]+。
9-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.53(m，2H)，1.78(m，2H)，1.94(m，2H)，3.02(m，2H)，3.52 (m，2H)，4.05(s，3H)，4.31(s，2H)，7.17(d，1H)，7.48(m，1H)，7.96(m，2H)，8.32(d， 2H)，8.91(s，1H)，8.94(b，2H)；m/z(ESI)400.2[M+H]+.
8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.28(t，3H)，1.52(t，3H)，2.67(q，2H)，4.38(q，2H)，6.92(d， 1H)，7.19(m，2H)，7.55(d，1H)，7.66(m，1H)，8.29(m，2H)，8.75(s，1H)；m/z(ESI) 360.3[M+H]+.
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-N-甲基乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)1.05(m，2H)，1.33(m，2H)，[2.18(s) & 2.21(s)，3H，旋转异构体]，[2.94(s)& 3.02(s)，3H，旋转异构体]，3.76(m， 1H)，[4.58(s)& 4.61(s)，2H，旋转异构体]，7.25(m，2H)，[7.85(d)& 7.91(d)， 2H，旋转异构体]，8.59(m，2H)，[8.87(s)& 8.88(s)，1H，旋转异构体]，8.93(d， 2H)；m/z(ESI)414.2[M+H]+。
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)0.92(m，2H)，1.18(m，2H)3.20(t，2H)，3.42(m，1H)，3.79(q， 2H)，5.48(bt，1H)，6.87(m，1H)，6.94(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.86(d，2H)，8.69(s， 1H)，8.77(d，2H)；m/z(ESI)363.2[M+H]+.
N-(4-(9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯乙基)-N-甲基乙酰 胺

(δH，300MHz，CD3OD，旋转异构体)1.04(m，2H)，1.32(m，2H)，[1.80(s) & 2.07(s)，3H，旋转异构体]，2.90(m，2H)，[2.95(s)& 3.00(s)，3H，旋转异构 体]，3.62(m，2H)，3.74(m，IH)，7.22(m，2H)，7.80(m，2H)，8.55(m，2H)，[8.85 (s)& 8.86(s)，IH，旋转异构体]，8.92(d，2H)；m/z(ESI)428.3[M+H]+。
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，6-二氟苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.32(t，3H)，4.70(q，2H)，6.94(bs，2H)，7.13(m，2H)，7.33 (m，2H)，8.40(d，1H)，8.84(s，1H)，9.22(s，1H)；m/z(ESI)369.1[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.39(t，3H)，4.80(q，2H)，6.94(bs，2H)，7.35(m，3H)，7.89 (d，2H)，8.41(d，1H)，8.95(s，1H)，9.70(s，1H)；m/z(ESI)367.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.18(m，2H)，1.35(m，2H)，3.84(m，1H)，7.21(m，1H)，7.59 (m，2H)，8.48(m，2H)，8.89(s，1H)；m/z(ESI)397.2[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2- 胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.02(s，3H)，3.14(m，2H)，3.41(m，2H)，3.60(m，8H)，4.11 (s，3H)，7.08(d，1H)，7.40(m，1H)，7.77(m，1H)，7.86(dd，1H)，8.40(d，2H)，8.96(s， 1H)，8.99(d，2H)；m/z(ESI)429.2[M+H]+.
9-乙基-N-(3-((异丙基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.40(d，6H)，1.51(t，3H)，3.48(m，1H)，4.20(s，2H)，4.47(q， 2H)，7.12(d，1H)，7.44(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(m，2H)，8.86(m，3H)；m/z(ESI) 388.2[M+H]+.
N-(2-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)乙基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.98(s，3H)，3.57(t，2H)，3.99(s，3H)，4.06(m，2H)，6.97(d， 2H)，7.66(d，2H)，8.22(d，2H)，8.81(s，1H)，8.87(d，2H)；m/z(ESI)404.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，5-二甲基苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.35(t，3H)，2.18(s，3H)，2.24(s，3H)，4.70(q，2H)，6.88 (m，3H)，7.08(d，1H)，7.31(d，1H)，7.42(s，1H)，8.38(d，1H)，8.82(s，1H)，8.86(s， 1H)；m/z(ESI)361.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.31(t，3H)，2.23(s，3H).4.68(q，2H)，6.90(bs，2H)，7.00 (m，1H)，7.08(m，1H)，7.41(d，1H)，7.50(m，1H)，8.38(d，1H)，8.80(s，1H)，8.94(s， 1H)；m/z(ESI)365.3[M+H]+.
N-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)0.92(m，4H)，1.54(t，3H)，2.79(m，1H)，4.29(s，2H)，4.51 (q，2H)，7.47(d，2H)，7.95(d，2H)，8.17(d，2H)，8.90(m，3H)；m/z(ESI)386.2 [M+H]+.
9-环丙基-8-(嘧啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.05(m，2H)，1.28(m，2H)，3.27(m，2H)，3.86(m，3H)，6.96 (m，2H)，7.17(m，1H)，8.27(m，1H)，8.65(s，1H)，9.05(m，1H)，9.12(m，1H)，9.46(s， 1H)；m/z(ESI)364.1[M+H]+.
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.51(t，3H)，3.01(s，6H)，3.61(t，2H)，4.36(t，2H)，4.46(q， 2H)，7.06(d，2H)，7.75(d，2H)，8.11(d，2H)，8.83(s，1H)，8.89(d，2H)；m/z(ESI) 404.2[M+H]+.
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.07(m，2H)，1.34(m，2H)，3.79(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.99 (d，1H)，8.49(d，2H)，8.92(m，3H)，8.97(s，1H)，9.10(s，1H)；m/z(ESI)386.2 [M+H]+.
9-乙基-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.55(t，3H)，3.94(s，3H)，4.51(q，2H)，7.06(m，1H)，7.21 (m，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.88(s，1H)，8.93(b，2H)；m/z(ESI)365.3 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.36(t，3H)，1.98(m，2H)，2.86(m，4H)，4.72(q，2H)，6.92 (m，3H)，7.11(m，1H)，7.33(d，1H)，7.60(d1H)，8.40(d，1H)，8.87(s，1H)，9.00(s， 1H)；m/z(ESI)373.3[M+H]+.
9-乙基-N-(4-(2-(异丙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.34(d，6H)，1.53(t，3H)，3.01(m，2H)，3.25(m，2H)，3.42 (m，1H)，4.48(q，2H)，7.29(d，2H)，7.80(d，2H)，8.15(d，2H)，8.87(s，1H)，8.89(d， 2H)；m/z(ESI)402.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，d6DMSO)1.05(m，4H)，3.70(m，1H)，7.20(m，4H)，7.84(m，1H)， 8.40(d，1H)，8.90(s，1H)，9.50(s，1H)；m/z(ESI)397.2[M+H]+.
N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)7.06(m，2H)，7.77(m，2H)，8.41(d，2H)，8.87(m，3H)；m/z (ESI)307.2[M+H]+.
3-(8-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙腈

(δH，300MHz，CD3OD)3.37(m，2H)，4.00(s，3H)，5.30(m，2H)，6.79(m，1H)，7.41 (m，2H)，7.79(m，1H)，7.88(d，1H)，8.54(d，1H)，9.08(s，1H)；m/z(ESI)388.2 [M+H]+.
8-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.99(s，3H)，7.08(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.80 (m，2H)，8.01(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z(ESI)336.3[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.33(m，2H)，1.42(m，5H)，2.82(q，2H)，3.95(m，1H)，7.04 (d，1H)，7.38(t，1H)，7.72(m，2H)，7.91(s，1H)，8.51(m，1H)，8.97(s，1H)；m/z(ESI) 373.3[M+H]+.
N-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)5.28(q，2H)，7.09(m，2H)，7.77(m，2H)，8.21(d，2H)，8.90 (m，3H)；m/z(ESI)389.2[M+H]+.
9-乙基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.52(t，3H)，2.75(s，3H)，4.16(s，2H)，4.49(q，2H)，7.45(d， 2H)，7.96(d，2H)，8.06(d，2H)，8.88(m，3H)；m/z(ESI)360.2[M+H]+.
N-(3-(9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.54(t，3H)，2.01(s，3H)，4.39(s，2H)，4.52(q，2H)，6.99(d， 1H)，7.31(m，1H)，7.67(m，1H)，7.81(s，1H)，8.29(d，2H)，8.88(s，1H)，8.93(d，2H)； m/z(ESI)388.3[M+H]+.
9-甲基-8-(吡啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)2.04(m，2H)，2.17(m，2H)，3.24(m，2H)，3.48(m，2H)，4.07 (s，3H)，4.41(s，2H)，7.18(d，1H)，7.47(m，1H)，7.97(m，2H)，8.43(d，2H)，8.94(s， 1H)，8.96(d，2H)；m/z(ESI)386.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.36(t，3H)，2.25(s，3H).4.74(q，2H)，6.82(m，1H)，7.08 (bs，2H)，7.22(m，1H)，7.36(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.91(s，1H)，8.97(s， 1H)；m/z(ESI)365.3[M+H]+.
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-环丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)0.98(m，2H)，1.30(m，2H)，3.26(m，2H)，3.46(m，1H)，3.86 (m，2H)，6.95(m，2H)，7.16(m，1H)，7.84(m，1H)，8.51(m，1H)，8.63(m，1H)，8.66 (m，1H)，9.65(s，1H)；m/z(ESI)397.1[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(2-吗啉代乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.12(m，2H)，3.25(m，2H)，3.45(m，2H)，3.58(m，2H)，3.81 (m，2H)，4.01(s，3H)，4.08(m，2H)，6.99(d，1H)，7.34(m，1H)，7.69(m，1H)，7.79 (dd，1H)，8.23(d，2H)，8.85(s，1H)，8.89(d，2H)；m/z(ESI)416.2[M+H]+.
8-(2-氯吡啶-4-基)-9-乙基-N-(3-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，1.52(t，3H)，2.68(q，2H)，4.36(q，2H)，6.95(d， 1H)，7.30(m，2H)，7.38(m，2H)，7.75(s，1H)，8.60(d，2H)，8.76(s，1H)；m/z(ESI) 379.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.02(m，2H)，1.18(m，2H)，3.78(m，1H)，7.18(m，1H)，7.31 (m，2H)，8.43(m，2H)，8.79(s，1H)；m/z(ESI)397.2[M+H]+.
N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.06(m，2H)，1.31(m，2H)，2.96(t，2H)，3.19(t，2H)，3.76 (m，1H)，7.29(m，2H)，7.87(m，2H)，8.62(m，2H)，8.89(s，1H)，8.97(d，2H)；m/z (ESI)372.1[M+H]+.
N-环戊基-9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.11(m，2H)，1.14(m，2H)，1.62(m，4H)，1.74(m，2H)，2.07 (m，2H)，3.59(m，1H)，4.29(m，1H)，8.25(d，2H)，8.68(s，1H)，8.80(d，2H)；m/z (ESI)321.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-(3-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.10(m，2H)，1.23(m，2H)，3.73(m，1H)，6.65(m，1H)，7.20 (m，1H)，7.33(m，1H)，7.57(d，1H)，7.94(m，1H)，8.29(d，1H)，8.79(s，1H)；m/z (ESI)363.3[M+H]+.
9-环丙基-8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CDCl3)0.92(m，2H)，1.18(m，2H)，3.20(t，2H)，3.42(m，1H)，3.77(q， 2H)，5.48(bt，1H)，6.87(m，1H)，6.94(m，1H)，7.15(dd，1H)，8.86(m，2H)，8.69(s， 1H)，8.77(d，2H)；m/z(ESI)363.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯苯基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.33(m，2H)，1.48(m，2H)，3.95(m，1H)，7.14(m，1H)，7.42 (m，1H)，7.64(m，1H)，7.77(m，1H)，8.52(m，2H)，9.01(m，1H)；m/z(ESI)379.2 [M+H]+。
N-(4-(氨基甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.54(t，3H)，4.10(s，2H)，4.51(q，2H)，7.44(d，2H)，7.90(d， 2H)，8.32(d，2H)，8.90(s，1H)，8.95(d，2H)；m/z(ESI)346.2[M+H]+.
N-(4-(9-甲基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

(δH，300MHz，CD3OD)4.00(s，3H)，4.44(s，2H)，7.30(d，2H)，7.81(d，2H)，8.17(d， 2H)，8.84(s，1H)，8.86(d，2H)；m/z(ESI)428.2[M+H]+.
9-乙基-N-(3-(2-(异丙基氨基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.36(d，6H)，1.53(t，3H)，3.01(m，2H)，3.27(m，2H)，3.31 (m，1H)，4.49(q，2H)，7.00(d，1H)，7.34(m，1H)，7.69(s，1H)，7.78(dd，1H)，8.14(d， 2H)，8.87(s，1H)，8.89(d，2H)；m/z(ESI)402.3[M+H]+.
9-甲基-N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.54(m，8H)，4.07(s，3H)，4.39(s，2H)，7.19(d，1H)，7.45 (m，1H)，7.89(d，1H)，8.05(s，1H)，8.44(d，2H)，8.92(s，1H)，8.96(bs，2H)；m/z(ESI) 401.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-环丙基-N-苯基-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.11(m，2H)，1.19(m，2H)，3.71(m，1H)，6.95(m，1H)，7.24 (m，2H)，7.50(m1H)，7.74(m，2H)，8.28(m，1H)，8.75(s，1H)；m/z(ESI)345.2 [M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.63(t，3H)，5.04(q，2H)，7.22(m，2H)，7.86(d，1H)，7.93 (m，2H)，8.49(d，1H)，9.02(s，1H)；m/z(ESI)351.2[M+H]+.
9-甲基-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.07(m，2H)，3.48(m，2H)，3.64(m，8H)，4.04(s，3H)，7.30 (d，2H)，7.80(d，2H)，8.42(d，2H)，8.89(s，1H)，8.94(bs，2H)；m/z(ESI)415.2 [M+H]+.
8-(吡啶-4-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)3.14(t，2H)，3.69(t，2H)6.84(m，2H)，7.12(m，1H)，8.20(d， 2H)，8.70(s，1H)，8.76(d，2H)；m/z(ESI)323.2[M+H]+.
N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基-8-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，300MHz，CD3OD)1.52(t，3H)，2.87(s，6H)，4.28(s，2H)，4.51(q，2H)，7.48(d， 2H)，7.95(d，2H)，8.33(d，2H)，8.87(s，1H)，8.95(d，2H)；m/z(ESI)374.2[M+H]+.
8-(2-氨基嘧啶-4-基)-9-乙基-N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-9H-嘌呤-2-胺

(δH，400MHz，d6DMSO)1.32(t，3H)，1.70(m，4H)，2.65(m，2H)，2.75(m，2H)，4.70 (q，2H)，6.88(d，1H)，7.08(m，1H)，7.35(m，4H)，8.38(d，1H)，8.85(s，1H)，8.90(s， 1H)；m/z(ESI)387.3[M+H]+.