G蛋白偶联受体在各种信号转导过程中起着重要作用，包括参 与感觉信号转导和激素信号转导。进食障碍是遍及全世界的主要健 康问题，与GPCR调节有关。一方面，肥胖症即皮下组织沉积过量 脂肪等障碍表现为体重增加。肥胖者具有或易于发生医学异常，包 括呼吸困难、心血管疾病、糖尿病和高血压。另一方面，恶病质即 通常与缺乏营养和慢性疾病和/或情感障碍相关的消耗的疾病与体重 减轻有关。
先前已经发现，神经肽黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone)(MCH)(一种参与调节大脑的几个功能的环状下丘脑肽)是 进食行为和能量平衡的主要调节剂。先前已经确定，MCH是353个 氨基酸的孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)(称为SLC-1，也称为GPR24) 的天然配体。在确定这一点之后，与促生长素抑制素受体序列同源 的SLC-1通常被称为黑色素浓集激素受体(MCH受体、MCHR或 MCHR1)(参见Chambers等，Nature400：261-65(1999)；Saito等，Nature 400：265-69(1999)；和Saito等，TEM11(8)：299-303(2000))。
有确凿证据表明，MCH参与进食行为的调节。首先，在大鼠脑 内给予MCH产生喂食刺激。其次，在遗传性肥胖小鼠和禁食动物的 下丘脑中MCH前体的相应mRNA被正调节。最后，与正常小鼠相 比，缺乏MCH的小鼠变瘦，食物摄入减少。据认为，MCH是通过 结合MCHR而发挥其活性，导致胞内钙的活化并伴有cAMP水平的 降低(参见Chambers等，Nature400：261-65(1999)；Shimada等，Nature 396：670-74(1998))。MCH也激活内向整流钾通道，并且发现MCHR 与Gαi蛋白和Gαq蛋白相互作用(Saito等，TEM11(8)：299-303 (2000))。此外，对MCHR的组织定位分析表明，它在脑部所述区的 表达参与嗅觉学习和强化。累积数据表明，MCHR调节剂应具有对 食物摄入的神经元调节的效应(参见Saito等，Nature400：265-69 (1999))。
MCH已经显示出调节除喂食外的其它行为，例如焦虑(Gonzales 等，(1996)Peptides17：171-177；Monzon等，(1999)Physiol.Behav. 67：813-817)。
MCHR调节剂的鉴定可用于研究MCHR介导的生理过程并可用 于开发治疗或预防体重调节、学习、焦虑和其它神经元相关功能有 关的病症和疾病的治疗药。

本发明提供用于治疗或预防MCHR介导的病症和疾病的稠合杂 环化合物和组合物及其使用方法。具体地讲，本发明提供用于治疗 或预防进食行为、能量平衡和焦虑相关性病症和疾病的化合物、组 合物和方法。
本文提供的化合物具有下式(I)：

其中
代表单个芳环或杂芳环或者稠合芳环或杂芳环；
Q为-N(R)-或-N(R)-(C1-C3)亚烷基-；
R为
L1为化学键、(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基和(C1-C4)亚烷 基氨基；
L2为化学键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4) 亚烷基氧基(例如-OCH2CH2-)或(C1-C4)亚烷基氨基(例如-NH-CH2CH2-)；
R″为氢或(C1-C8)烷基；
每个R1独立选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、 -N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、S(O)mR5、-CN和 -N(R6)S(O)mR5；
R2和R3独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳 基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、 -N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、 -S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；
R4选自氢、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4) 烷基和芳基；
X和Y独立选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13 和-C(O)NR13R14；
任选X和Y可以结合在一起形成含有0-2个独立选自N、O和 S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6元环或7元环；
Z选自-OR15、-NR15R16、-NR15R18、-C(O)R15、-CO2R15、-R18、 -C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、 -N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、羟基(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4) 烷基、杂芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、 -C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17C(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17 独立选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环(C3-C6)烷基、 氟代(C1-C4)烷基、杂(C1-C4)烷基、环杂(C3-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C4) 烷基；
R18为含有0-4个选自N、O和S的杂原子的5元环或6元环(例 如四唑)；
任选当两个选自R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和R17的R基团连接同一氮原子时，这两个R基团可以结合在一起 形成含有该氮原子和0-2个选自N、O和S的额外杂原子的3元环、 4元环、5元环、6元环或7元环；
下标m为1或2；且
下标n为0、1或2。
在某些实施方案中，代表苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡 嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、 嘌呤、苯并咪唑、吲哚、异喹啉、喹喔啉或喹啉环。
在某些实施方案中，代表苯环。
在某些实施方案中，Q为-N(R)-。
在另一些实施方案中，R3为氢或＝O。
在具体的实施方案中，代表苯环，R″为氢，R3为氢。
本文提供的其它化合物具有下式(II)：

其中
L1是化学键、(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基和(C1-C4)亚烷 基氨基；
L2是化学键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4) 亚烷基氧基(例如-OCH2CH2-)或(C1-C4)亚烷基氨基(例如-NH-CH2CH2-)；
R″为氢或(C1-C8)烷基；
每个R1独立选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、 -N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN和 -N(R6)S(O)mR5；
R2选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟 代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、 -N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、 -S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；
R4选自氢、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4) 烷基和芳基；
X和Y独立选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13 和-C(O)NR13R14；
任选X和Y可以结合在一起形成含有0-2个独立选自N、O和 S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6元环或7元环；
Z选自-OR15、-NR15R16、-NR15R18、-C(O)R15、-CO2R15、-R18、 -C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、 -N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、羟基(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4) 烷基、杂芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、 -C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17C(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17 独立选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环(C3-C6)烷基、 氟代(C1-C4)烷基、杂(C1-C4)烷基、环杂(C3-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C4) 烷基；
R18为含有0-4个选自N、O和S的杂原子的5元环或6元环(例 如四唑)；
任选当两个选自R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和R17的R基团连接同一氮原子时，这两个R基团可以结合在一起 形成含有该氮原子和0-2个选自N、O和S的额外杂原子的3元环、 4元环、5元环、6元环或7元环；
下标m为1或2；且
下标n为0、1或2。
上式给出的化合物还包括它的所有药学上可接受的盐、水合物、 溶剂合物或前体药物。
本文提供的药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂以及 式I化合物或式II化合物。
本文提供用于治疗或预防选自肥胖症、进食障碍、焦虑症和心 境障碍的病症或疾病的方法。所述方法包括给予有需要的患者治疗 有效量的一种前述化合物或药物组合物。
根据以下描述和权利要求书，本发明的其它目的、特征和优势 对于本领域技术人员来说是显而易见的。
附图说明
图1提供示例性的本发明化合物的结构。

缩写和定义
本文所用的缩写都是常规的，除非另有说明。
术语“MCHR”是指黑色素浓集激素受体蛋白1(MCHR1)，除非 另有说明。
术语“治疗”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防”是指降低所针对的疾病的可能性或消除其可能性 的方法。
本文所用的术语“MCHR介导的病症或疾病”等是指以不适当(例 如小于或大于正常值)MCHR活性为特征的病症或疾病。MCHR介 导的病症或疾病可以被不适当的MCHR活性完全或部分介导。然而， MCHR介导的病症或疾病是一种这样的病症或疾病：其中MCHR的 调节导致对以下病症或疾病的某些效应(例如MCHR拮抗剂在患者 中、至少在一些患者中产生患者良好状态的某些改善)。示例性的 MCHR介导的病症或疾病包括肥胖症、进食障碍和其它行为障碍， 例如焦虑症和心境障碍。
术语“治疗有效量”是指给予足以预防或在一定程度上缓解所 治疗的病症或疾病的一种或多种症状的发展的化合物的量。
本文所用的术语“肥胖症”是指机体脂肪的过量积累。肥胖症可 以由遗传性、环境性(例如消耗能量小于摄入能量)和控制所决定。心 血管疾病、脂质障碍和代谢障碍，例如高血压、高血脂、冠状动脉 疾病和糖尿病，都与肥胖症有关。
本文所用的术语“进食障碍”等是指与过度降低体重和/或不适 当地避免增加体重有关的情感和/或行为障碍，例如禁食、自我诱导 的呕吐、滥用轻泻剂或滥用利尿剂。抑郁症通常与进食障碍有关。 示例性的进食障碍包括神经性厌食症和贪食症。
本文所用的术语“焦虑症”是指以因例如健康、工作、金钱或家 庭以及不明原因引起的持续而弥漫的忧虑和不安、紧张或易激惹为 特征的情感和/或行为障碍。焦虑症可伴有心动过速或呼吸困难。示 例性的焦虑症包括焦虑、广泛性焦虑症、惊恐发作、惊恐障碍和强 迫性障碍(OCD)。
本文所用的术语“心境障碍”是指以持续而弥漫的反复欣快和/或 抑郁为特征的情感和/或行为障碍。示例性的心境障碍包括抑郁症和 双相性精神障碍。焦虑通常与心境障碍有关，例如抑郁症。
术语“调节”是指化合物增加或减少MCHR的功能或活性的能 力。本文描述的调节包括对MCHR的直接或间接的拮抗或激动。拮 抗剂是例如部分或全部地阻断刺激、降低、防止、延迟活化、失活、 抑制、脱敏或下调信号转导的化合物。激动剂是例如刺激、增加、 活化、开放、促进、加强活化、致敏或上调信号转导的化合物。
除非另有说明，术语“烷基”单独使用或作为另一取代基的一部 分时，是指直链或支链或环状烃基，或它们的组合，所述烷基是全 饱和的，并且具有指定数目的碳原子(即C1-C8是指1-8个碳)。烷基 的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁 基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及例如正戊基、 正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。本文所用的(C1-C8)烷 基是指具有1-8个碳原子的烷基并包括例如(C1-C4)烷基。
术语“烯基”单独使用或作为另一取代基的一部分时，是指直链 或支链或环状烃基，或它们的组合，所述烯基可以是单不饱和或多 不饱和的，并且具有指定数目的碳原子(即C2-C8是指2-8个碳)以及 一个或多个双键。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、丁烯 基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及 其高级同系物和异构体。
术语“炔基”单独使用或作为另一取代基的一部分时，是指直链 或支链烃基，或它们的组合，所述炔基可以是单不饱和或多不饱和 的，并且具有指定数目的碳原子(即C2-C8是指2-8个碳)以及一个或 多个三键。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基 及其高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”单独使用或作为另一取代基的一部分时，是指衍 生自烷基的二价基团，其实例是-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚 烷基)具有1-24个碳原子，在本发明中优选那些具有10个或更少的 碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷 基，通常具有7个或更少的碳原子。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)是 按其常规含义来使用，是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接所 述分子的剩余部分的烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”单独使用或与另一个术语联用时， 是指稳定的直链或支链或环状烃基，或它们的组合，所述基团由指 定数目的碳原子和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中所 述氮原子和硫原子可任选被氧化，而且所述氮杂原子可任选被季铵 化。这些杂原子O、N和S可以位于该杂烷基的任何内部位置上。 杂原子Si可以位于该杂烷基的任何内部位置上，包括在该烷基与所 述分子剩余部位连接的位置上。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、- CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、- CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、 -Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2个杂原 子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
同样，术语“杂亚烷基”单独使用或作为另一取代基的一部分时， 是指衍生自杂烷基的二价基团，其实例是-CH2-CH2-S-CH2CH2-和 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据在该 链的一端或两端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚 烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，没有规定 该连接基团的取向。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”单独使用或与另 一个术语联用时，分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状结构。因 此，环烷基具有指定数目的碳原子(即C3-C8是指3-8个碳)，杂环烷 基具有指定数目的碳原子(即C2-C8是指2-8个碳)以及1-3个选自O、 N、Si和S的杂原子，并且其中所述氮原子和硫原子可任选被氧化， 而且所述氮杂原子可任选被季铵化。此外，对于杂环烷基，杂原子 可以占据该杂环与所述分子剩余部分连接的位置。环烷基的实例包 括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基 的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、 4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、 四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤基”和“卤素”单独使用或作为另一取 代基的一部分时，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。此外， 术语例如“卤代烷基”是指包括被卤原子取代的烷基，所述卤原子 可以相同或不同，其数目范围为1至(2m’+1)，其中m’为所述烷基 中的碳原子总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、 2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包 括一卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被数量范围 为2至(2m’+1)个卤原子取代的烷基，其中m’为所述烷基中的碳原 子总数。因此，术语“氟代(C1-C4)烷基”包括氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三 氟乙基、五氟乙基、1，1-二氟乙基等。除非另有说明，术语“全卤代 烷基”是指被(2m’+1)个卤原子取代的烷基，其中m’为所述烷基中 的碳原子总数。例如术语“全卤代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、 五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的、通常是芳族的烃 基取代基，所述基团可以是单环或多环(至多3个环)稠合在一起或共 价连接。非芳基的限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。
术语“杂芳基”是指含有0-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或 环)，其中所述氮原子和硫原子可任选被氧化，而且所述氮杂原子可 任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接所述分子的剩余部分。 杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁 唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、 4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、 嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹 喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
简而言之，术语“芳基”当与另一个术语(例如芳氧基、芳基硫氧 基、芳基烷基)联用时，包括如上定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳 基烷基”是指包括其中芳基连接烷基的基团(例如苄基、苯乙基、吡啶 甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子取代 的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
以上每个术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳 基”)都包括所述基团的取代形式和未取代形式。下面提供每类基团 的优选的取代基。
烷基和杂烷基的取代基(以及称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂 烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)可以是 选自以下的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、 卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、 -OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR′-SO2NR″R″′、 -NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、 -S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，其数量范 围为0-3，特别优选所述基团具有0、1或2个取代基。R′、R″和R″′ 各自独立地为氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、氟代(C1-C4)烷基、 未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或 硫代烷氧基或芳基(C1-C4)烷基。当R′和R″连接同一氮原子时，它们 可以结合该氮原子而形成5元环、6元环或7元环。例如，-NR′R”是 包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。通常，烷基或杂烷基具有0-3个取代 基，本发明优选具有2个或更少取代基的所述基团。更优选烷基或 杂烷基是未取代的或一取代的。最优选烷基或杂烷基是未取代的。 根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将会理解，术语“烷基”是 指包括三卤代烷基等基团(例如-CF3和-CH2CF3)。
烷基和杂烷基的优选取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、 卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、 -OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、-S(O)R′、 -SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，其中R′和R″如上定 义。更优选的取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R″、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、 -CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、 -SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2。
同样，芳基和杂芳基的取代基是不同的，选自：卤素、-OR′、 -OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、 -OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、- NR′-SO2NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、- NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-N3、 -CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其数量范围为 零至该芳环系上自由价(open valences)的总数；并且其中R′、R″和R″′ 独立选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取 代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。通常，芳 基或杂芳基可具有0-3个取代基，本发明优选具有2个或更少取代基 的基团。更优选芳基或杂芳基为未取代的或一取代的。最优选芳基 或杂芳基为未取代的。
芳基和杂芳基的优选取代基选自：卤素、-O R′、-OC(O)R′、 -NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、 -OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、 -N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R′ 和R″如上定义。更优选的取代基选自：卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、 -R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、 -NR″SO2R′、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基。
本文所用的取代基-CO2H包括生物等排取代，例如：

等。参见例如The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G主 编；Academic Press：New York，1996；第203页。
所述芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)- (CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或 单键，q为0-2的整数。或者，所述芳环的相邻原子上的两个取代基 可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CH2-、 -O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2NR′-或单键，R为1-3的整数。 如此形成的新环的一个单键可任选被一个双键取代。或者，所述芳 环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基 取代，其中s和t独立地为0-3的整数，X为-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、 -SO2-或-SO2NR′。-NR′-和-SO2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的 (C1-C6)烷基。
本文所用的术语“杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的 活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上所存在的具体取代基。 当本发明的化合物含有相对的酸性官能团时，可通过使所述化合物 的中性形式与足够量的所需碱直接接触或在合适的惰性溶剂中接 触，得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾 盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合 物含有相对的碱性官能团时，可通过使所述化合物的中性形式与足 够量的所需酸直接接触或在合适的惰性溶剂中接触，得到酸加成盐。 药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，以及衍生 自相对无毒的有机酸的盐；衍生自无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸 盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐；而衍生自有机酸的盐例 如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯 甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸 盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。 还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)以及有机酸的盐(例如葡糖醛酸 盐或半乳糖醛酸盐等)(参见例如Berge，S.M.等，(1977)J.Pharm.Sci. 66：1-19)。本发明的某些具体化合物既含有碱性官能团又含有酸性官 能团，能让所述化合物转变成碱加成盐或酸加成盐。
所述化合物的中性形式可以通过使所述盐与碱或酸接触而再 生，然后按常规方式分离出原来的母体化合物。所述化合物的母体 形式与其各种盐形式在某些物理特性上不同(例如在极性溶剂中的溶 解度)，但是所述盐与所述化合物的母体形式在用于本发明的目的上 是等效的。
除了盐形式外，本发明提供化合物的前体药物形式。本文所述 化合物的前体药物是在生理条件下易于发生化学变化而产生本发明 化合物的化合物。此外，前体药物可以通过化学方法或生化方法， 在离体环境下转变成本发明的化合物。例如，前体药物当与合适的 酶或化学试剂一起置于经皮贴剂贮库中时，可以缓慢转变成本发明 的化合物。经常使用前体药物，因为，在某些情况下，它们比母体 药物易于给药。例如，它们经口服给药是生物可利用的，而其母体 药物则不行。在药物组合物中前体药物比起母体药物也可改善溶解 度。本领域已知各种各样的前体药物衍生物，例如那些依赖于前体 药物的水解裂解或氧化激活的衍生物。前体药物的非限制性实例是 本发明的化合物，所述化合物以酯的形式(前体药物)给药，但是然后 代谢水解成活性物质即羧酸。额外的实例包括本发明化合物的肽酰 衍生物。
某些本发明化合物可以非溶剂合物以及溶剂合物形式存在，包 括水合物形式。通常，溶剂合物形式与非溶剂合物形式是等同的， 并且都包括在本发明的范围内。某些本发明的化合物可以多晶形物 或非晶形物存在。通常，所有物理形式在本发明预期用途上是等价 的并且都包括在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；所有外 消旋体、对映体、非对映体、几何异构体和单一异构体都包括在本 发明的范围内。
本发明的化合物也可在组成所述化合物一个或多个原子中含有 非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以被放射性同位素 加上放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I或碳-14(14C)。本发明化 合物的所有同位素变体，无论是否是放射性同位素，都将包括在本 发明的范围内。
本发明的实施方案
MCHR(GenBank登记号U71092)在脑内表达，在眼和骨骼肌内 处于中等水平，而在舌和脑垂体中处于低水平。有证据表明，MCHR 尤其参与嗅觉学习、调节摄食行为和能量代谢、应激后调节下丘脑-脑 垂体-肾上腺皮质的轴线、引起和感觉焦虑(Saito等，TEM11(8)：299-303 (2000))。本发明的化合物抑制MCHR的活性，因此可用于例如与这 些过程相关的疾病的治疗或预防。
化合物
一方面，本发明提供由下式(I)代表的化合物或其药学上可接受 的盐、水合物、溶剂合物或前体药物：

其中
在式I中，
代表单个芳环或杂芳环或稠合芳环或杂芳环。例如， 可代表苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、 呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、异 喹啉、喹喔啉或喹啉环。在优选的实施方案中，代表苯。
符号Q代表-N(R)-或-N(R)-(C1-C3)亚烷基-。在某些实施方案中， 符号Q代表-N(R)-。
符号R代表
符号L1代表选自以下的二价键：化学键、(C1-C4)亚烷基、(C1-C4) 亚烷基氧基和(C1-C4)亚烷基氨基。示例性的L1基团为单键、亚甲基、 亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。符号L2代表选自以下的二价键：化 学键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4)亚烷基 氧基和(C1-C4)亚烷基氨基。示例性的L2基团为单键、亚甲基、亚乙 基、亚正丙基和亚正丁基。
字母X和Y独立地代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 -CO2R13或-C(O)NR13R14。任选X和Y可以结合在一起形成含有0-2 个选自N、O和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6元环或7 元环。
字母Z代表-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-R15、-C(O)NR12R13、 -C(O)NR12R15、-SO2NR12R13、-NR13SO2R15、-N(R12)N(R13)SO2R14、 -C(O)N(R13)OR12、氟代(C1-C4)烷基、杂芳基、-C(＝NOR12)NR13R14、 -C(R13)＝NOR12、-NR13(OR12)、-C(O)NR14C(O)NR12R13、 -NR14C(O)NR13C(O)R12和-NR14C(O)NR12R13。示例性的-C(X)(Y)(L2Z) 基团为：

R″为氢或(C1-C8)烷基。
每个R1独立地为卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、 -N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN或 -N(R6)S(O)mR5。示例性的R1基团为CL和CF3。
R2和R3独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳 基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、 -N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、 -S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8。示例性的R2基团为甲基、异丙基、 三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、三氟甲氧基、苯基和＝O。在某 些实施方案中，R3为氢或＝O。
R4为氢、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4) 烷基或芳基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16和R17独立 选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、 杂(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R18为含有1-3个选自N、O 和S的杂原子的5元环或6元环。下标m为1或2，下标n为0、1 或2。任选当选自R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17和R18的两个R基团连接同一氮原子时，这两个R基团可以 结合在一起形成含有氮原子和0-2个选自N、O和S的额外杂原子的 3元环、4元环、5元环、6元环或7元环。
在具体的实施方案中，代表苯环，R″为氢，R3为氢。
另一方面，本发明提供下式(II)化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂合物或前体药物：

式II中，符号L1代表选自以下的二价键：化学键、(C1-C4)亚烷 基、(C1-C4)亚烷基氧基和(C1-C4)亚烷基氨基。示例性的L1基团是单 键、亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。符号L2代表选自以下 的二价键：化学键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基、(C2-C4)亚炔基、 (C1-C4)亚烷基氧基和(C1-C4)亚烷基氨基。示例性的L2基团是单键、 亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。
字母X和Y独立地代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 -CO2R13或-C(O)NR13R14。任选X和Y可以结合在一起形成含有0-2 个独立选自N、O和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6元环 或7元环。
字母Z代表-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-R15、-C(O)NR12R13、 -C(O)NR12R15、-SO2NR12R13、-NR13SO2R15、-N(R12)N(R13)SO2R14、 -C(O)N(R13)OR12、氟代(C1-C4)烷基、杂芳基、-C(＝NOR12)NR13R14、 -C(R13)＝NOR12、-NR13(OR12)、-C(O)NR14C(O)NR12R13、 -NR14C(O)NR13C(O)R12和-NR14C(O)NR12R13。示例性的-C(X)(Y)(L2Z) 基团为：

R″为氢或(C1-C8)烷基。
每个R1独立地为卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、 -N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN或 -N(R6)S(O)mR5。示例性的R1基团为Cl和CF3。
R2选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟 代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、 -N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、 -S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8。示例性的R2基团为甲基、异丙基、 三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、三氟甲氧基、苯基和＝O。
R4为氢、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4) 烷基或芳基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16和R17独立 选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、 杂(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R18为含有1-3个选自N、O 和S的杂原子的5元环或6元环。下标m为1或2，下标n为0、1 或2。任选当选自R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17和R18的两个R基团连接同一氮原子时，这两个R基团可以 结合在一起形成含有该氮原子和0-2个选自N、O和S的额外杂原子 的3元环、4元环、5元环、6元环或7元环。
本发明化合物的特征是衍生自吡啶并[4，3-b]咔唑的环，最低限度 在2位和11位上被取代。本文所用的所述环的编号系统示意如下。

本领域技术人员将会理解，式II包括2个对映体。所述对映体 具有下式所代表的结构取向：

上式I或II中，优选多组如下所述的实施方案。
在一组优选的实施方案中，L1为(C1-C4)亚烷基。在一个优选的 实施方案中，L1为未取代的(C1-C4)亚烷基或-(CH2)P-，其中下标p为 1-4的整数。在另一个优选的实施方案中，p为1、2或3。在再一个 优选的实施方案中，p为2或3。在一个特别优选的实施方案中，p 为2。
一组优选的实施方案由下式(III)代表：

在一个优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成含有0-2 个独立选自N、O和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6元环 或7元环。在另一个优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形 成含有0-2个独立选自N、O和S的杂原子的5元环或6元环。在一 个特别优选的实施方案中，X和Y结合在一起形成含有0个杂原子、 1个氮原子或1个氧原子的5元环或6元环。
在另一个优选的实施方案中，L2为化学键，Z为-CO2R15或 -CO2NR15R16。
在另一组优选实施方案中，R″为氢。
在另一组优选实施方案中，R″为取代的(C1-C8)烷基。在一个优 选的实施方案中，R″为被羟基、烷基氨基(例如-NHMe)或羧基(-CO2H) 取代的(C1-C8)烷基。在一个特别优选的实施方案中，R″为被羟基、 烷基氨基或羧基取代的(C3-C8)烷基。
在另一组优选实施方案中，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷基、氟 代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、 -S(O)mR5或-CN。在另一个优选的实施方案中，R1独立地为卤素或氟 代(C1-C4)烷基。在再一个优选的实施方案中，R1为卤素或氟代(C1-C4) 烷基，下标n为0或1。在一个特别优选的实施方案中，R1为氟代(C1-C4) 烷基，下标n为0或1。
在另一组优选实施方案中，R2为(C1-C4)烷基或芳基。
在另一组优选实施方案中，R4为氢。
此外还特别优选的是那些结合2个或更多这些优选基团的实施 方案。因此，在一组特别优选的实施方案中，R″和R4为氢。
在另一组特别优选的实施方案中，R″和R4为氢，R2为(C1-C4)烷 基或芳基。
在另一组特别优选的实施方案中，R″和R4为氢，R1独立地为卤 素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、 -S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN，R2为(C1-C4)烷基或芳基。在一个特 别优选的实施方案中，R″和R4为氢，R1为卤素或氟代(C1-C4)烷基， n为1，R2为(C1-C4)烷基或芳基。在一个更优选的实施方案中，R″和 R4为氢，R1为氟代(C1-C4)烷基，n为1，R2为(C1-C4)烷基或芳基。
一组特别优选的实施方案由下式(IV)代表：

其中p、R1、R2、L2、X、Y和Z具有如上给出的含义和优选组 别。
在一个特别优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成含 有0-2个独立选自N、O和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、6 元环或7元环，L2为化学键，Z为-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一组特别优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成 含有0-2个独立选自O、N和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、 6元环或7元环，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、 -OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN。
在另一个特别优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成 含有0-2个独立选自O、N和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、 6元环或7元环，R2为(C1-C4)烷基或芳基。
在另一个特别优选的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成 含有0-2个独立选自O、N和S的杂原子的3元环、4元环、5元环、 6元环或7元环，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、 -OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN， R2为(C1-C4)烷基或芳基。
在另一个特别优选的实施方案中，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷 基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、 -S(O)mR5或-CN，R2为(C1-C4)烷基或芳基。
在另一个特别优选的实施方案中，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷 基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、 -S(O)mR5或-CN、L2为化学键，Z为-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一个特别优选的实施方案中，R2为(C1-C4)烷基或芳基，L2 为化学键，Z为-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一个特别优选的实施方案中，R1独立地为卤素、(C1-C4)烷 基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、 -S(O)mR5或-CN，R2为(C1-C4)烷基或芳基，L2为化学键，Z为-CO2R15 或-CO2NR15R16。
在一个特别的实施方案中，本发明提供下列化合物：

在另一些具体的实施方案中，本发明提供上述化合物的药学上 可接受的盐。例如，在某一实施方案中，本发明提供上述化合物的 苯磺酸盐。
组合物
另一方面，本发明提供药物组合物，所述组合物包含一种或多 种本发明的化合物以及诊断学上可接受的载体或赋形剂或者药学上 可接受的载体或赋形剂。所述组合物可用于治疗或预防MCHR介导 的病症和疾病，例如肥胖症和进食障碍，例如神经性厌食症。可以 制备本发明的化合物，并且以各种口服和胃肠外剂型给药。因此， 本发明的化合物可以经注射给予，例如经静脉内、肌内、皮内、皮 下、十二指肠内或腹膜内给予。此外，本文所述化合物可以经吸入(例 如鼻内)给予。此外，本发明的化合物也可以经皮给予。也预期包括 用于本发明化合物的其它给药途径，包括缓释型制剂给药和直肠给 药。
对于从本发明化合物制备药物组合物来说，药学上可接受的载 体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶 囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种 物质，所述物质也可以作为稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片 剂崩解剂或包胶囊材料。
在散剂中，载体是微细固体，所述载体与微细活性成分混合。 在片剂中，活性成分与具有必要粘合特性的载体以合适比例混合并 压制成所需形状和大小。
散剂和片剂最好含有约5％或10％至70％的活性化合物。合适的 载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、白糖、乳糖、果胶、糊精、淀 粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、 可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的包胶囊材料 的制剂，所述制剂提供胶囊，其中载体包裹着活性成分(加或不加其 它载体)而结合在一起。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、 胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂都可用作适宜口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物)融化，再将活性成分通过例如搅拌均匀分散在其中。然后将 融化的均匀混合物倾入到常规大小的模子中，让其冷却而固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二 醇溶液。对于胃肠外注射来说，液体制剂可以周聚乙二醇水溶液配 制。
可以通过将活性成分溶于水中并按需要加入合适的着色剂、矫 味剂、稳定剂和增稠剂，来制备适合口服用的水溶液。可通过将微 细的活性成分分散在水和粘性材料(例如天然或合成树胶、树脂、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的混悬剂)中，制备适合 口服用的水性混悬剂。
还包括临用前配制成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式 的制剂。所述液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性成分外， 这些制剂可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜 味剂、分散剂、增稠剂、稳定剂等。
药物制剂最好是单位剂型。所述剂型的制剂再分为含有合适量 的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含 有单独包装量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中 的粉剂。此外，单位剂型也可以仅含胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂 本身，或者可以是任何包装形式的合适数量。
单位剂量制剂中的活性成分的数量可以不同，或者按照具体用 途和活性成分的效力，在0.1mg至1000mg之间进行调节，最好是 1.0mg至100mg。所述组合物如必要时也可含有其它可配伍的治疗 剂。
在治疗或预防MCHR相关性病症和疾病的治疗用途中，用于本 发明药学方法的化合物以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的首次 用量给予。优选日用量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂 量可以根据患者的需要、待治疗病症的严重程度和所用的化合物而 变化。根据具体情况确定合适的剂量，是医生的技术范围内的工作。 通常，首次治疗采用小于化合物最佳剂量的较小剂量。然后，少量 增加剂量直至达到一定环境下的最佳效果。为了方便起见，如有必 要，总日用量可以分成几份在一天内给予。
所述组合物最好与用于治疗和/或预防肥胖症和进食障碍及其相 关疾病(例如心血管疾病和高血压)的药物联用。在许多情况下，给予 本发明化合物或组合物以及这些可选的药物，能增加所述药物的功 效。因此，在某些情况下，本发明的化合物，当与例如抗肥胖药联 用时，可以采用小于单用时的预期用量，或者小于联合治疗的计算 量来使用。
联合治疗用的合适药物包括目前市售的药物和正在开发或即将 开发的药物。用于治疗肥胖症的示例性的药物包括β3肾上腺素能受 体激动剂、来普汀或其衍生物和神经肽Y拮抗剂。用于治疗焦虑症 和/或心境障碍的示例性的药物包括苯并二氮杂类，例如阿普唑仑、 氯氮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮等；杂 环类抗抑郁药，例如阿米替林、去甲替林、米帕明、地昔帕明、多 塞平、曲米帕明、氯米帕明、普罗替林、阿莫沙平和马普替林；单 胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如苯乙肼和反苯环丙胺；5-羟色胺重摄 取抑制剂(SRI)；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀、 氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；5-羟色胺能-去甲肾上腺素能抗抑郁 药，例如文拉法辛；5-HT2拮抗剂，例如曲唑酮、奈法唑酮和米氮平； 和儿茶酚胺能抗抑郁药，例如安非他酮。
使用方法
再一方面，本发明提供使用一种或多种本发明化合物来治疗或 预防进食行为、能量平衡或焦虑相关性病症或疾病的方法。示例性 的进食行为、能量平衡和焦虑相关性病症或疾病包括进食障碍，例 如神经性厌食症和贪食症、肥胖症、焦虑症，例如广泛性焦虑症、 惊恐发作、惊恐障碍和强迫性障碍(OCD)和心境障碍，例如抑郁症和 双相性精神障碍。使用本发明的化合物来治疗或预防进食行为相关 性病症或疾病的方法包括改变进食行为或食物摄入的方法，例如刺 激或抑制进食行为，或者增加或减少食物摄入。所述方法包括给予 有需要的患者治疗有效量的本发明化合物。
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物来治疗或预防MCHR 介导的病症或疾病的方法。所述方法包括给予有需要的患者治疗有 效量的本发明的化合物。
再一方面，本发明提供使用本发明的化合物来调节MCHR的方 法。所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触。
本发明的化合物也可调节MCHR(例如MCHR2)相关的G蛋白 偶联受体(参见国际公布说明书WO00/49046和WO01/07606)。
化合物的制备
本发明提供一种制备式I化合物的方法。
流程1

流程1中描述了通用的合成路线，概述了取代的芳基部分A与 二环结构B缩合生成式C化合物，其中各变量如上定义。在式A中， D1为氢、卤素、-C(O)R7、-CO2R8或-C(O)NR5R6，其中R5、R6、R7 和R8如上定义，D2为化学键、-N(R″)-、-N(保护基)-、-S-或-O-，其 中R″如上定义，保护基是氨基保护基。常规氨基保护基由已知基团 组成，在本文描述的合成过程中用于保护性地封闭氨基。这些常规 保护基易于除去，即：如有必要，可以通过不引起分子的其它部分 的裂解或其它破坏而去除它们。考虑到本领域技术人员的水平，并 参考以下标准教科书，可以确定本发明化合物的合适保护基：例如 Greene，T.W.等，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York(1991)。
式B中，E1为氢、-C(O)R7、-CO2R8或-C(O)NR5R6，其中R5、R6、 R7和R8如上定义，E2为＝O或-NR5R6，其中R5和R6如上定义。当式 A化合物(其中D1为氢，D2为-N(R″)-或-N(保护基)-、-S-或-O-)与式B 化合物(其中E1为氢，E2为＝O或其保护结构(例如乙缩醛)在典型的 Fisher吲哚化条件下反应时，生成式C化合物。
本领域技术人员将会理解，可以修改上述合成，以采用不同原 料和替代试剂来完成所需的转化。例如，式A化合物(其中D1为离 去基团例如Cl、Br、I或甲苯磺酸根)可以通过钯催化的偶合反应与 式B化合物(其中E2为＝O或其保护结构)反应，产生式C化合物。此 外，式A化合物(其中D1为离去基团，D2为硝基)可以与式B化合物 (其中E1为CO2R，其中E2为＝O或其保护结构)反应，产生式C化合 物。因此，本文所述的合成和试剂都作为非限制性实施方案。
式A所代表的材料是市售的(Aldrich Chemical)，或者可以根据 文献方法合成而得到。
制备式B所代表的化合物的一种方法是通过在环状酮和取代烯 酮之间的Robinson成环过程、再通过双键的饱和。本领域技术人员 容易理解，其它方法是可行的。过程中可以控制相对立体化学和绝 对立体化学。可以通过立体控制反应来合成、或者例如通过色谱技 术(非对映体)和通过拆分(对映体)来分离式B化合物的单一形式，例 如非对映体和对映体。
化合物的分析
可以采用各种体外和体内测定，来评价MCHR多肽的活性，以 确定功能、化学和物理效应，例如测定配体结合(例如放射性配体结 合)、第二信使(例如cAMP、cGMP、IP3、DAG或Ca2+)水平、离子 流、磷酸化水平、转录水平、神经递质水平等。此外，所述测定可 用于检测MCHR的拮抗剂和激动剂。筛选测定可用于鉴定可周作治 疗剂(例如MCHR活性的拮抗剂)的调节剂。
可采用如上所述的MCHR多肽(重组的或天然存在(例如内源的)) 来检测MCHR活性调节剂。所述蛋白可以分离、在细胞中表达、在 来自细胞的膜上表达，在组织中或者在动物体内表达，无论是重组 的还是天然存在的。例如，可采用肾细胞、肝细胞、结肠细胞、转 化细胞或膜。采用本文所述体外或体内测定中的一种来检测调节。 可以用可溶的或固态反应，采用嵌合分子来体外检测信号转导，所 述嵌合分子例如共价结合异源信号转导区的受体胞外结构域、或共 价结合受体的跨膜和/或细胞质结构域的异源胞外结构域。也可测定 基因扩增。此外，可以在体外、在可溶的或固态反应中，采用目标 蛋白的配体结合结构域来测定配体结合。
可以在溶液中、在固定在固相的双层膜上、在脂质单层或在囊 泡中，来测定与MCHR结合的配体、结构域或嵌合蛋白。可以使用 例如分光镜特征(例如荧光、吸光度、折射率)、流体动力学特性(例 如形状)、色谱或溶解度特性的变化，来测定调节剂的结合。
也可以通过例如分析G蛋白与MCHR的结合，来测定MCHR-G 蛋白的相互作用；或者可以测定G蛋白从MCHR的释放。例如，在 GTP不存在的情况下，活化剂将导致G蛋白(所有3个亚基)与MCHR 的紧密复合物的形成。可以采用上述各种方法来检测该复合物。可 以修改所述测定方法，以寻找拮抗剂。在一个实施方案中，在不存 在GTP的情况下，将活化剂加入到MCHR和G蛋白中，让其形成 紧密复合物，然后通过检查MCHR-G蛋白复合物的解离而筛选拮抗 剂。在GTP存在下，G蛋白α亚基从其它2种G蛋白亚基上的释放 作为活化的标准。
活化或抑制的G蛋白进而改变下游效应物(例如蛋白、酶和通道) 的特性。经典的实例是cGMP磷酸二酯酶通过视觉系统中转导因子 被活化，腺苷酸环化酶通过刺激性G蛋白的活化，磷脂酶C通过Gq 和其它关联G蛋白的活化，以及各种通道通过Gi和其它G蛋白的调 节。也可以检查下游的后果，例如二酰甘油和IP3通过磷脂酶C的 产生，进而通过IP3的钙活化。
活化MCHR成为激酶的底物，所述酶将受体C-末端尾(和可能 的其它部位)磷酸化。因此，活化剂将促使32p从γ-标记的ATP转移 至受体，这可以用闪烁计数器测定。C-末端尾的磷酸化将促进抑制 蛋白样蛋白的结合并将干扰G蛋白的结合。激酶/抑制蛋白途径在许 多GPCR受体的脱敏中起到重要作用。有关GPCR信号转导和测定 信号转导的方法的一般性综述，参见例如Methods in Enzymology，第 237卷和第238卷(1994)和第96卷(1983)；Bourne等，Nature 10：349：117-27(1991)；Bourne等，Nature348：125-32(1990)；Pitcher等， Annu.Rev.Biochem.67：653-92(1998)。
用潜在MCHR拮抗剂或激动剂处理的样品或测定与没有试验化 合物的对照样品进行比较，以检查调节程度。对照样品(未经激动剂 或拮抗剂处理过的)的相对MCHR活性值设定为100。当MCHR活 性值相对于对照而言为约90％、任选50％、任选25-0％时，达到了 MCHR的抑制。而当MCHR活性值相对于对照而言为110％、任选 150％、200-500％或1000-2000％时，达到了MCHR的活化。
可以通过测定表达MCHR的细胞或膜的极化(即电位)的变化， 来评价离子流的变化。一种测定细胞极化变化的方法是，通过用电 压钳和膜片钳技术(例如按照“细胞吸附”方式、“内面向外”方式 和“全细胞”方式)，来测定电流的变化(因此而测定极化的变化)(参 见例如Ackerman等，New Engl.JMed.336：1575-1595(1997))。全细胞 电流通常用标准方法来测定(参见例如Hamil等，PFlugers.Archiv. 391：85(1981)。其它已知测定方法包括放射性标记的离子流测定和采 用电压敏感型染料进行的荧光测定(参见例如Vestergarrd-Bogind等，J. Membrane Biol.88：67-75(1988)；Gonzales&Tsien，Chem.Biol. 4：269-277(1997)；Daniel等，J.Pharmacol.Meth.25：185-193(1991)； Holevinsky等，J.Membrane Biology137：59-70(1994))。通常，待测化 合物的范围为1pM-100mM。
可以通过检测任何上述参数，来确定试验化合物对所述多肽功 能的效应。任何影响MCHR活性的合适生理变化可用于评价试验化 合物对本发明多肽的影响。当用完整细胞或动物来测定功能性结果 时，也可测定各种效应，例如递质的释放、激素的释放、已知和未 知遗传标记的转录变化(例如RNA印迹)、细胞代谢的变化(例如细胞 生长或pH变化)以及胞内第二信使的变化，例如Ca2+、IP3或cAMP 的变化。
优选用于MCHR的测定包括加载了离子敏感型染料或电压敏感 型染料的细胞，用来报道受体活性。测定所述受体活性的方法也可 采用用于其它G蛋白偶联受体的已知激动剂和拮抗剂作为阴性或阳 性对照，以评价试验化合物的活性。在鉴定调节化合物(例如激动剂、 拮抗剂)的测定中，将分别采用离子敏感型或膜电压荧光指示剂，来 监测细胞质中离子水平的变化或膜电压的变化。所采用的离子敏感 型指示剂和电压探针是公开于文献中的那些物质：Molecular Probes 1997 Catalog。对于G蛋白偶联受体，混栖G蛋白(例如Gα15和Gα16) 可用于所选的测定中(Wilkie等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 88：10049-10053(1991))。混栖G蛋白允许异源细胞中各种受体与信 号转导途径的偶联。
受体活化通常引发随后的胞内事件，例如第二信使例如IP3的 增加，所述事件释放胞内储备的钙离子。一些G蛋白偶联受体的激 活通过磷脂酶C介导的磷脂酰肌醇的水解，刺激肌醇三磷酸(IP3)的 形成(Berridge&Irvine，Nature312：315-21(1984))。IP3进而又刺激胞 内钙离子储备的释放。因此，可以利用细胞质钙离子水平的变化， 或第二信使水平例如IP3的变化，来评价G蛋白偶联受体功能。表 达所述G蛋白偶联受体的细胞可表现出增加的细胞质钙水平，这是 胞内储备的结果，也是通过离子通道活化的结果，在每种情况下都 有可能，尽管不一定要在无钙缓冲液中、任选添加螯合剂(例如EGTA) 来进行这样的测定，以区分由内部储备钙释放引起的荧光反应。
其它测定涉及受体活性的确定，所述受体在激活时，通过激活 或抑制下游效应物(例如腺苷酸环化酶)而产生胞内环核苷酸例如 cAMP或cGMP水平的变化。具有环核苷酸-门控离子通道，例如杆 状感光细胞通道和嗅神经元通道，这些通道在激活后可以通过结合 cAMP或cGMP而渗透阳离子(参见例如Altenhofen等，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.88：9868-9872(1991)和Dhallan等，Nature347：184-187 (1990))。在受体活化导致环核苷酸水平下降的情况下，在测定中， 在将受体活化化合物加入到细胞之前，可优选将所述细胞暴露给增 加胞内环核苷酸水平的药物(例如毛喉素)。可以通过用编码环核苷酸 -门控离子通道GPCR磷酸酶的DNA和编码受体(例如某些谷氨酸受 体、毒蕈碱性乙酰胆碱受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体等)的DNA 共转染宿主细胞，制备用于此类测定的细胞，所述细胞当激活后， 引起细胞质中环核苷酸水平的变化。
在一个实施方案中，可以用免疫测定法检测胞内cAMP或cGMP 的变化。可以采用描述于Offermanns&Simon，J.Biol.Chem. 270：15175-15180(1995)的方法，来测定cAMP水平。此外，描述于 Felley-Bosco等，Am.J.Resp.CellandMol.Biol.11：159-164(1994)的方 法也可用于测定cGMP水平。此外，用于测定cAMP和/或cGMP的 检测试剂盒描述于美国专利第4,115,538号，所述专利通过引用结合 到本文中。在另一个实施方案中，可以按照美国专利第5,436,128号 分析磷脂酰肌醇(PI)水解，所述专利通过引用结合到本文中。
在另一个实施方案中，可以检测转录水平，以评价试验化合物 对信号转导的效应。使含有目标蛋白的宿主细胞与试验化合物接触 足够长的时间，以达到相互作用的目的，然后测定基因表达水平。 可以凭经验来确定达到所述相互作用的时间长短，例如通过进行一 段时间并测定随时间而变化的转录水平。可以通过任何本领域技术 人员已知的方法来测定转录量达到合适量。例如，可以采用RNA印 迹来测定目标蛋白的mRNA表达，或者可以采用免疫测定法鉴定它 们的多肽产物。或者，可以采用报道基因的基于转录的测定，该测 定描述于美国专利第5,436,128号，所述专利文献通过引用结合到本 文中。所述报道基因可以是例如氯霉素乙酰转移酶、萤火虫萤光素 酶、细菌萤光素酶、β半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，可以采用目 标蛋白作为间接报道因子，即通过连接到第二报道因子(例如绿色荧 光蛋白)上(参见例如Mistili&Spector，Nature Biotechnology15：961-964 (1997))。
可以在同一细胞中、在缺乏试验化合物时，比较转录量，或者 可以在基本相同但缺乏目标蛋白的细胞中比较转录量。基本相同的 细胞可从相同细胞来制备重组(或非重组)细胞，但其中没有通过导入 异源DNA而修饰。转录量的任何变化表明，试验化合物以某种方式 改变目标蛋白的活性。
仅以说明性方式而非限制性方式提供以下实施例。本领域技术 人员将会易于理解，可以改变或修正各种非关键性参数，以得到基 本类似的结果。
实施例
以下采用的试剂和溶剂可得自商业来源，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR谱在Varian Gemini400 MHz NMR光度计上记录。特征峰按以下顺序制表：峰裂数(s，单峰；d， 双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)，以Hertz(Hz) 表示的偶合常数以及质子数。电子轰击电离(EI)质谱在Hewlett Packard 5989A质谱仪上记录。质谱结果按质荷比来报告，再报告每种离子 的相对丰度(在括号内)。单个m/e值报告为M+H(或者，注意，M-H) 含有最常见原子同位素的离子。同位素模式符合所有情况下的预期 分子式。电喷雾电离(ESI)质谱仪分析在Hewlett Packard1100MSD 电喷雾质谱仪上进行，采用HP1100HPLC进行样品传送。通常将分 析物溶于0.1mg/mL甲醇中，然后将溶于送样溶剂中的1微升注入质 谱仪，从100-1500道尔顿扫描。所有化合物都可以按(+)ESI模式进 行分析，采用1∶1的乙腈/水以及1％乙酸作为送样溶剂。下面提供的 化合物也可以以(-)ESI模式进行分析，采用2mM NH4OAc/乙腈/水作 为送样溶剂。分析HPLC分析在配备有C18反相柱(4.6mmx150mr， Shiseido Co.，Japan生产)的Hewlett-Packard Series1050系统上进行。 用不同比例的乙腈和水(每种各加入0.1％三氟乙酸)作为流动相进行 梯度洗脱。光学纯度分析也在配备有手性HPLC柱(ChiralPak AD，4.6 mmx150mm，购自Chiral Technology)的Hewlett-Packard Series1050 系统上进行。含0.1％二乙胺的异丙醇(3％)和己烷(97％)用作流动相。
实施例1

化合物4分如下四个步骤制备。
步骤1.Robinson成环反应。将N-苄基-4-哌啶酮(500g，2.65mol)和 吡咯烷(330mL，d0.852，3.96mol)的甲苯(2L)混合物回流加热，排除 的水用Dean-Stark分水器除去。8小时后，收集70mL水，收集的水 的体积不再增加。GC分析表明原料N-苄基-4-哌啶酮和产物烯胺的 存在。对溶剂和过量吡咯烷进行减压蒸发(真空，60torr；热浴，50 ℃)。残余物溶于500mL甲苯，再次蒸发，得到黑色油状物(630g)。
将所得烯胺溶于无水二噁烷(2L)中，并过滤到装有机械搅拌器、 冷凝器并外加漏斗的5L的三颈烧瓶中。在20分钟内将3-戊烯-2-酮 (333g，2.78mol)加入到反应容器中。将反应混合物加热至回流达25 小时。冷却至接近室温后，加入NaOMe(6.7g，0.125mol)，然后将混 合物加热至回流达6小时。冷却至接近室温后，，将AcONa(200g) 的400mL水和冰AcOH(400mL)的预混溶液加入到该反应混合物 中。反应混合物再加热至回流达5小时。约1L溶剂(可能还有吡咯 烷)蒸馏出来，剩余的反应混合物冷却至室温，用2N NaOH(2.5L)使 其带弱碱性(pH8-9)。分层后，水相用AcOEt(3L)萃取。合并有机萃 取液，用盐水洗涤并经短硅胶垫过滤，得到黑色澄清溶液。减压浓 缩滤液，得到粘稠油状物(670g)。该材料直接用于拆分步骤。
步骤2.拆分
流程2

向外消旋异喹啉酮游离碱(626g，2.45mol)的95％乙醇(800mL) 的搅拌热溶液中加入二-O-对甲苯酰-L-酒石酸(945g，2.45mol)的热乙 醇(1500mL)溶液。搅拌一结束，通常会有溶解性差的非对映体的盐 沉淀出来。将所得混合物在热水浴(80℃)中加热并温和搅拌1小时， 然后让其缓慢冷却至室温(通常过夜)。过滤收集沉淀，然后周冷95％ 乙醇(800mL)洗涤。将固体(灰白色)在热95％乙醇(1500mL)中研磨， 冷却(通常在室温下静置过夜后)后进行过滤收集，然后用冷乙醇洗 涤。两次研磨后，得到灰白色固体(340g，约98％ee)。
化合物2a经用NaOH中和而从盐中释放出来，然后用AcOEt 萃取。
步骤3.氢化

在Parr混合氢化装置的烧瓶中装有上述步骤的N-苄基异喹啉酮 化合物(120g，0.47mol)、10％Pd/C(12g，含有50％水)、二碳酸二叔 丁酯(133g，0.61mol)和乙醇(1200mL，200proof)。在60psi的氢气压 力下发生反应。在最初2小时内，氢气压力迅速下降，需要经常重 新加压。反应通常不搅拌，进行8小时或更长时间。没有观察到更 多的H2消耗。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙醇漂洗。浓缩滤 液，得到的产物为粘稠油状物，静置固化后得到白色固体。该材料 无需进一步纯化就可用于下一步骤。
步骤4.Fisher吲哚的合成

将上述步骤的N-Boc-异喹啉酮化合物的丙醇溶液(200mL)放置 在耐压容器中。缓慢加入浓H2SO4(13mL)。立即产生气体并在45分 钟后平息。加入4-三氟苯肼(16.56g，94.0mmol)。将混合物在室温下 搅拌1小时，接着进行3小时回流或者直到停止产生气体为止。在 此时，MS分析表明腙为反应混合物的主要成分。给反应容器盖上盖 子并在90℃加热36小时，直到反应完成为止，用TLC(10∶1∶0.1的 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)和ES-MS(以正模式)进行监控。反应完成后， 将反应混合物倾入到1N NaOH的搅拌溶液中(形成一些沉淀)。所得 混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用水洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤并浓缩，得到固体。残余物用CH2Cl2研磨。固体经过滤 收集。产物可用色谱法在硅胶柱上纯化，用增加极性来进行梯度洗 脱，从20∶1∶0.1到6∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH，得到化合物4， 为主要产物。
1HNMRδ11.2(s，1H)，7.80(s，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)， 3.40(d，J＝6.0Hz，1H)，3.01(d，J＝8.0Hz，1H)，2.75(d，J＝10Hz，1H)，2.60(m，2H)， 2.40(m，2H)，1.82(d，J＝8Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.38(d，J＝5.4Hz，3H)，1.25(m， 2H).MS(ES)：309[M+H]+.
实施例2

化合物5分如下三个步骤合成。
步骤1.在-78℃，向盛有iPr2NH(16.82mL，120mmol)的THF(200mL) 的500mL烧瓶中加入n-BuLi(48mL，2.5M/己烷，120mmol)。在-78 ℃搅拌30分钟后，加入4-四氢-吡喃-4-甲酸甲酯(11.86mL，100 mmol)。再搅拌45分钟后，加入HMPA(10mL)和烯丙基碘(11.9mL， 130mmol)。将反应在低温下维持20分钟，使之升至室温。将反应混 合物倾入到水中并用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，周20-30％ EtOAc/己烷进行梯度洗脱，得到澄清油状物(16.6g)。
步骤2.将以上烷基化产物(15.26g，83mmol)与NaIO4(39.0g，182 mmol)和OsO4(70mg)的iPrOH(400mL)和H2O(400mL)搅拌过夜。 将反应混合物倾入到水中并周EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗 涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上 纯化，用40-70％EtOAc/己烷进行梯度洗脱，得到油状产物4-(2-氧 代-乙基)-四氢吡喃-4-甲酸甲酯(8.8g)。
步骤3.将上述醛(1.86g，10mmol)与胺4(3.08g，10mmol)和 NaBH(OAc)3(8.48g，40mmol)的ClCH2CH2Cl(50mL)搅拌过夜。将其 倾入到稀氨水溶液中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化， 用EtOAc、10％MeOH/EtOAc、10％MeOH/CH2Cl2、20％MeOH/CH2Cl2 和30％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到5(3.0g)，为固体。
                                    1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.20 (s，1H)，7.88(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.73(m，3H)， 3.68(s，3H)，3.33(m，2H)，3.22(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)， 2.42(m，1H)，2.26(m，2H)，1.98(m，2H)，1.7-1.95(m，5H)，1.51(m，2H)，1.38(d，J＝ 6.5Hz，3H)，1.39(m，lH)，1.20(m，1H).MS(ES)：479[M+H].
实施例3

化合物5的样品(0.080g，0.17mmol)的THF(2mL)用LiAlH4 (0.400mL，1M/THF，0.40mmol)的THF(2mL)还原。还原结束后，将 反应物用10％Na2SO4水溶液猝灭。过滤除去沉淀，然后有机滤液用 盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩。用快速色谱法在 硅胶上纯化，用5-30％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到6(0.065g)， 为白色固体。
                                                1H NMRδ(DMSO，400MHz)， 11.22(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.35(s， 1H)，3.56(m，4H)，3.31(m，3H)，3.02(m，1H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，2.43(m， 3H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，2H)，1.25-1.5(m，10H). MS(ES)：451[M+H].
实施例4

将酯5(0.80g，1.7mmol)和LiOH·H2O(0.80g，19mmol)的二噁烷 (10mL)和水(5mL)的混合物回流加热7小时。冷却反应混合物。用 HOAc酸化(至pH约5)后，形成白色沉淀。固体经过滤收集，用水 漂洗，最后用乙醚漂洗，得到所述化合物7(0.50g)，为白色固体。
                                                          1HNMRδ(DMSO， 500MHz)，11.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1 H)，3.71(m，2H)，3.31(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，2.44(m，4 H)，1.6-2.05(m，8H)，1.2-1.5(m，8H).MS(ES)：465[M+H].
实施例5

向酸7(1.86g，4mmol)的CH2Cl2(60mL)并加入了4滴DMF的 混合物中加入草酰氯(17mL，2M的CH2Cl2，34mmol)。在室温下搅拌 1小时后，将混合物浓缩并在高真空度下抽真空，得到固体。向该固 体中加入NH4OH的CH2Cl2(60mL)的饱和溶液。将混合物搅拌过夜 并直接上样到色谱柱上，用10-20％MeOH/CH2Cl2并提高加入的 (0-10％)NH4OH的百分比进行梯度洗脱，得到化合物8(1.674g)，为 白色固体。
                                                      1HNMRδ(DMSO，400 MHz)，11.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.00(s，br，2H)，3.67(m，2H)，3.38(m，5H)，2.6-3.0(m，3H)，2.43(m，1H)，2.20(m， 1H)，1.99(m，3H)，1.6-1.9(m，4H)，1.35-1.5(m，7H).MS(ES)：464[M+H].
实施例6

向酸7(0.120g，0.256mmol)、DMF(2滴)的CH2Cl2(2mL)混合 物中加入(COCl)2(1.2mL，2M/CH2Cl2，2.4mmol)。当停止释放气体 时，将混合物置入高真空度下，得到固体。将该固体重悬浮在CH2Cl2 (2mL)中，向其中加入(S)(+)2-氨基-1-丙醇(0.100mL，1.7mmol)和NEt3 (0.140mL，1mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物倾入到NaHCO3 的饱和溶液中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用 10-20％MeOH/CH2Cl2并加入0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到化 合物9(0.098g)，为白色固体。
                 1HNMRδ(DMSO，400MHz)，11.22(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，4.70(s，1H)，3.92(m，1H)，3.66(m，2H)，3.34(m， 6H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，2H)，2.20(m， 3H)，1.84(m，1H)，1.72(m，3H)，1.41(m，7H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES)：522 [M+H].
实施例7

向酸7(0.075g，0.16mmol)、DMF(2滴)的CH2Cl2(2mL)的混合 物中加入(COCl)2(0.8mL，2M/CH2Cl2，1.6mmol)。当气体停止释放 时，将混合物置入高真空度下，得到固体。向该固体中加入CH2Cl2(2 mL)、(S)(+)2-(氨基甲基)-吡咯烷(0.20mL，1.87mmol)和NEt3(0.170 mL，1.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，倾入到饱和 NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％ MeOH/CH2Cl2的0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到化合物10(0.053 g)，为浅黄色固体。
                                                                1HNMRδ (DMSO，400MHz)，11.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.1-3.5(m，8H)，2.75-2.9(m，4H)，2.6(m， 1H)，2.38(m，1H)，2.22(m，2H)，2.01(m，2H)，1.6-1.9(m，8H)，1.4(m，7H)，1.47(m， 1H).MS(ES)：547[M+H].
实施例8

在密闭容器中，将酰胺8(0.695g，1.50mmol)和POCl3(0.42mL， 4.5mmol)的无水吡啶(14mL)的混合物加热至120℃达2小时。将其 冷却至室温，倾入到饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。分离有 机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速 色谱法在硅胶上纯化，用5-30％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到 相应的腈(0.400g)，为浅黄色固体。
在密闭容器中，将以上腈与Bu3SnN3(0.74mL，2.7mmol)的甲苯(3 mL)在120℃加热2天。反应完成后，让反应混合物冷却至室温，用 1M HCl的乙醚溶液酸化并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％ MeOH/CH2Cl2/0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到化合物11(0.196 g)，为浅黄色固体。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.26(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.37(M，3H)，3.14(m，4H)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)；2.64 (m，3H)，2.43(m，2H)，2.25(m，3H)，2.01(m，2H)，1.91(m，1H)，1.76(m，2H)，1.55 (m，1H)，1.35-1.5(m，4H).MS(ES)：489[M+H].
实施例9

按照实施例4中详述的方法，制备化合物12，周环己烷甲酸甲 酯来替代4-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸甲酯。
                                                 1H NMRδ(d6-DMSO)12.47(bs， 1H)，11.31(s，1H)，10.46(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝ 8.5，1.4Hz，1H)，3.78(d，J＝11.6Hz，1H)，3.56(d，J＝11.6Hz，1H)，3.10(td，J＝12.2， 5.0Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.81(d，J＝14.4Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，1H)，2.40(dd， J＝15.7，9.8Hz，1H)，2.05-1.90(m，5H)，1.80-1.65(m，3H)，1.54-1.39(m，3H)，1.39 (d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.22(m，5H).MS(ES)：463[M+H].
实施例10

按照以下流程，分五个步骤合成化合物13。
流程4

步骤1.在密闭容器中，将4-烯丙基-四氢吡喃甲酸甲酯(15.7g，92.4 mmol)和LiOH·H2O(29g，688mmol)的THF(110mL)、MeOH(110mL) 和水(5mL)的混合物加热至85℃过夜。冷却至室温后，周EtOAc萃 取，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并经旋转蒸发浓缩，得到相应的 甲酸(12.82g)，为白色固体。
步骤2.向以上酸(12.82g，75.4mmol)、DMF(4滴)的CH2Cl2(300mL) 的混合物中加入(COCl)2(75.4mL，2M的CH2Cl2，150.8mmol)。当气 体停止释放时，将混合物放入旋转蒸发器中。在0℃，在30分钟内 将所得的酰氯(溶于150mL无水丙酮)加入到NaN3(48.75g，0.75mol， 溶于300mL水中)中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倾入到冰 水中并用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥 并经旋转蒸发浓缩。所得叠氮化物溶于100mL苯中并缓慢加入到100 mL回流的苯中。再继续回流40分钟，此时没有更多气体释放。将 苯蒸发掉并向所得混合物中加入120mL MeOH。将混合物加热至回 流达36小时，冷却至室温，直接进行色谱纯化，用40％EtOAc/己烷 作为洗脱液。得到氨基甲酸酯产物(14.15g)，为白色固体。
步骤3.所得的氨基甲酸酯(0.498g，2.5mmol)与NaIO4(1.18g，5.5 mmol)和OsO4(30mg)的MeOH(5mL)和H2O(5mL)一起搅拌15分 钟。将所得混合物直接上样到色谱柱，用70-90％EtOAc/己烷作为洗 脱液进行梯度洗脱，得到醛产物(0.48g)，为油状物。
步骤4.上述醛(0.38g，1.9mmol)与胺4(0.587g，1.9mmol)和 NaBH(OAc)3(1.61g，7.6mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)一起搅拌过 夜。将反应混合物倾入到稀氨水溶液中并用EtOAc萃取。分离有机 层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色 谱法在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/CH2Cl2并加入0-10％NH4OH 进行梯度洗脱，得到偶联产物(0.618g)，为固体。
步骤5.在密闭容器中，将所得产物(0.618g，1.25mmol)和LiOH·H2O (3.0g，71.5mmol)的二噁烷(20mL)和水(10mL)的混合物加热至120℃ 达8小时。冷却至室温后，将其倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc 萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/CH2Cl2并加入 0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到化合物13(0.268g)，为浅黄色固 体。MS(ES)：436[M+H]。
实施例11

在0℃，向胺13(0.096g，0.22mmol)和NEt3(0.084mL，0.6mmol) 的CH2Cl2(1.5mL)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.067mL，0.40 mmol)。20分钟后，将其倾入到饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃 取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓 缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用5-20％MeOH/CH2Cl2进行梯度 洗脱，得到化合物14(0.077g)，为浅黄色固体。
                                          1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.27(s， 1H)，7.81(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.5-4.1(m，10H)， 2.95(m，2H)，2.83(m，1H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.35(m，2H)，2.00(m，5H)， 1.73(m，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)：568[M+H]。
实施例12

15
向酸7(0.070g，0.15mmol)、DMF(2滴)和DCM(2mL)的混合 物中加入(COCl)2(0.6mL，2M/DCM，1.2mmol)。当气体停止释放时， 将溶剂蒸发得到固体。向该固体中加入DCM(2mL)、吗啉(0.2mL，2.3 mmol)和TEA(0.15mL，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时， 倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩和快速色谱法在硅胶上纯化， 用20％MeOH/DCM洗脱，得到15(0.080g)为浅黄色固体。
                                                                1HNMRδ (DMSO，500MHz)：11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝ 8.5Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.58(m，8H)，3.44(m，2H)，3.32(m，2H)，3.24(m，1H)， 2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.23(m，2H)，2.08(m，2H)，1.86(m，4H)， 1.68(m，1H)，1.52(m，2H)，1.29(m，2H)，1.27(d，J＝8.5Hz，3H).MS(ES)：534 [M+H].
实施例13

将酸7(0.306g，0.66mmol)、4-(2-氨乙基)吗啉(0.375mL， 2.64mmol)、EDC.HCl(0.381g，1.98mmol)、HOBt(0.267g，1.98 mmol)、NMP(0.44mL，4mmol)、DCM(5mL)和DMF(5mL)的混合 物在室温下搅拌3小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc 萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用含1-3％NH4OH的10-20％ MeOH/DCM进行梯度洗脱，得到16(0.310g)，为白色固体。MS(ES)： 577[M+H]。
实施例14

将酸7(0.102g，0.22mmol)、2-氨乙基-1-乙基吡咯烷(0.128g，1 mmol)、EDC.HC1(0.127g，0.66mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、 NMP(0.22mL，2mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在 室温下搅拌8小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃 取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓 缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，周含1-3％NH4OH的10-25％ MeOH/DCM进行梯度洗脱，得到17(0.095g)，为白色固体。
                                      1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)， 7.78(s，1H)，7.60(t，J＝5.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)， 3.66(m，2H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，3.02(m，1H)，2.60-3.0(m，3H)，2.73(m， 1H)，2.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，3H)，2.10(m，1H)，2.00(m， 2H)，1.79-1.95(m，4H)，1.5-1.7(m，6H)，1.40(m，5H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)， 1.06(m，1H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ES)：575[M+H].
实施例15

向酸7(0.325g，0.7mmol)、DMF(2滴)和DCM(8mL)的混合物 中加入(COCl)2(3.6mL，2M的DCM，7.2mmol)中。当气体停止释放 时，将混合物置入高真空度下，得到固体。向该固体中加入DCM(8 mL)、MeONH2.HCl(0.800g，9.6mmol)和TEA(0.60mL，4.3mmol)。 将混合物在室温下搅拌1小时，倾入到饱和NaHCO3中并周EtOAc 萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/DCM并混合 0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到18(0.24g)，为灰白色固体。
                                                                 1HNMRδ (DMSO，500MHz)：11.20(s，1H)，11.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.63(s，3H)，3.35(m，2H)，3.23(m，1H)，2.89 (m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.26(m，2H)，1.87-2.0(m，3H)， 1.81(m，1H)，1.69(m，3H)，1.43(m，4H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，1H).MS (ES)：494[M+H].
实施例16

向酸7(0.060g，0.13mmol)、DMF(1滴)和DCM(2mL)的混合 物中加入(COCl)2(0.6mL，2M的DCM，1.2mmol)。当气体停止释放 时，将混合物置入高真空度下，得到固体。向该固体中加入DCM(2 mL)、NH2CH2CN(0.200g，3.6mmol)和TEA(0.15mL，1.07mmol)。 在室温下搅拌1小时后，将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc 萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并周快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/DCM并混合 0-8％NH4OH进行梯度洗脱，得到19(0.028g)，为白色固体。
                                                              1HNMRδ(DMSO， 500MHz)：11.20(s，1H)，8.50(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J ＝8.5Hz，1H)，4.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.33(s，3H)，3.23(m，1H)，2.88 (m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(m，2H)，2.00(m，2H)，1.6- 1.95(m，4H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(m，1H).MS (ES)：503[M+H].
实施例17

将酸7(0.102g，0.22mmol)、2-氨甲基-2-丙醇(0.095g，0.88mol， 按照Rai，B.；Dekhordi，L S.；Khodr，H.；Jin，Y.；Liu，Z.；R.C.Hider (1998)J.Med.Chem.41：3347-3359制备)、EDC-HCl(0.127g，0.66 mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、NMP(0.11mL，1mmol)、DCM(2 mL)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入到饱 和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用 20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到20 (0.085g)，为白色固体。
                                                         1HNMRδ(DMSO，500 MHz)：11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝ 8.5Hz，1H)，4.51(s，1H)，3.68(m，2H)，3.38(m，2H)，3.26(m，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz， 1H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.28(m，2H)，2.00(m， 2H)，1.80(m，5H)，1.45(m，4H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.09(s，6H). MS(ES)：536[M+H].
实施例18

合成分二个步骤：向酸7(1.00g，2.2mmol)、DMF(3滴)和DCM (20mL)的混合物中加入(COCl)2(10mL，2M的DCM，20mmol)。当 气体停止释放时，将混合物放入旋转蒸发器中，接着用高真空度抽 真空，得到相应的酰氯，为固体。将所得酰氯(溶于10mL DCM和5mL DMF中)加入到装有NH2CH2CH2NH2(4.42mL，66mmol)的DCM(15 mL)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌1小时，倾入到饱和NaHCO3 中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥， 经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20-40％ MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH进行梯度洗脱，得到相应的氨基 乙酰胺，为浅黄色固体。
以上酰胺(0.035g，0.07mmol)、AcCl(0.01mL，0.14mmol)和TEA (0.035mL，0.25mmol)的DCM(1mL)一起搅拌10分钟。所得混合物 直接上样硅胶柱，用20-40％MeOH/DCM并混合0-7％NH4OH进行 梯度洗脱，得到21(o.022g)，为浅黄色固体。MS(ES)：549[M+H]。
实施例19

合成分二个步骤：将实施例18的中间体氨基乙酰胺(0.67g，1.65 mmol)、三氟乙酸酐(0.292mL，2.1mmol)、TEA(0.42mL，3mmol)和 DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物倾入到饱和 NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用10-20％ MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH进行梯度洗脱，得到相应的三氟甲 基乙酰胺(0.510g)，为浅黄色固体。
将以上酰胺(0.300g，0.5mmol)与LAH(0.050g，1.3mmol)的THF (5mL)回流1小时。在此时，HPLC-MS表明反应完成了一半。加入 第二份LAH(0.050g，1.3mmol)。再回流1小时后，没有观察到进一 步反应。将混合物倾入到稀氢氧化铵中并用EtOAc萃取。分离有机 层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩。在硅胶上 进行快速色谱，用20-40％MeOH/DCM并混合1-10％NH4OH进行梯 度洗脱，产物没有分离出来。用制备HPLC达到最终分离，得到22 (0.037g)，为白色固体。MS(ES)：589[M+H]。
实施例20

将胺13(0.090g，0.2mmol)、四氢-3-糠酸(0.047g，0.4mmol)、 EDC.HCl(0.115g，0.6mmol)、HOBt(0.081g，0.6mmol)、TEA(0.140 mL，1mmol)、DCM(1mL)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌过 夜。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层， 用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法 在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH进行梯 度洗脱，得到23(0.069g)，为浅黄色固体。
                        1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.20(s，1H)，7.78(s，1H)， 7.47(s，br，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(t，J＝7.8Hz， 1H)，3.58-3.85(m，6H)，3.48(m，2H)，3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，2.74(m，1H)，2.62 (m，1H)，2.51(m，1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.84 (m，1H)，1.4-1.55(m，3H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30(m，1H).MS(ES)：534 [M+H].
实施例21

将胺13(0.065g，0.15mmol)、甲磺酰乙酸(0.061g，0.45mmol)、 EDC.HCl(0.086g，0.45mmol)、HOBt(0.061g，0.45mmol)、NMP (0.165mL，1.5mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室温 下搅拌24小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并周EtOAc萃取。 分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并 用快速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-2％ NH4OH进行梯度洗脱，得到24(0.052g)，为白色固体。
                                   1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)， 7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13(s， 2H)，3.63(m，2H)，3.54(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(s，3H)，2.92(m，1H)，2.74(m， 1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，3H)，2.08(m，2H)，1.92(m，2H)，1.83(m，1H)，1.69(m， 1H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，1H).MS(ES)：556 [M+H].
实施例22

将胺13(0.097g，0.224mmol)、4，4-二氧代-四氢噻喃基甲酸 (0.040g，0.224mmol，如下制备)、EDC.HCl(0.107g，0.56mmol)、HOBt (0.076g，0.56mmol)、NMP(0.275mL，2.5mmol)、DCM(1.5mL)和 DMF(1.5mL)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入到饱和 NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20％ MeOH/DCM并混合1-3％NH4OH进行梯度洗脱，得到25(0.074g)， 为白色固体。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝ 8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，1H)，3.14 (m，4H)，2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.58(m，3H)，2.2-2.45(m，3H)，2.09(m，6H)， 1.8-1.98(m，4H)，1.65(m，1H)，1.43(m，3H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(m，1H). MS(ES)：596[M+H].
4，4-二氧代-四氢噻喃基甲酸的制备：将2，2-二甲基-1，3-二噁烷 -4，6-二酮(10g，69.4mmol)、乙烯砜(8.19g，69.4mmol)、KOH(9.72g， 173.6mmol)和tBuOH(140mL)的混合物回流过夜。慢慢倾出上清液， 然后向残余固体中加入120mL20％H2SO4水溶液。将所得混合物再 回流3小时，用iPrOH/CHCl3萃取，经无水Na2SO4干燥并经旋转蒸 发浓缩，得到所需4，4-二氧代-四氢噻喃基甲酸。
实施例23

合成分二个步骤：将胺13(0.100g，0.23mmol)、ClSO2CH2CO2Me (0.039g，0.3mmol)、4-氮茚(0.49mL，0.6mmol)和DCM(2mL)的混合 物在室温下搅拌20分钟。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc 萃取。分离有机层，周盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并用制备HPLC纯化，得到相应的磺酰胺。
以上磺酰胺(0.020g，0.038mmol)与LAH(0.20mL，1M的THF， 0.2mmol)的THF(1mL)在室温下反应15分钟。将反应混合物倾入到 稀氢氧化铵中并用EtOAc萃取。分离有机层，周盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩。在硅胶上进行快速色谱，用15-20％ MeOH/DCM并混合1-3％NH4OH进行梯度洗脱，得到化合物26(0.004 g)，为白色固体。MS(ES)：544[M+H]。
实施例24

将胺13(0.239g，0.55mmol)、C(Me)2(OH)CF2CO2H(0.085g，0.55 mmol，按照以下文献中描述的方法制备：Dolbier，Jr.W.R.；Ocampo，R. (1995)J Organic Chem.60：5378和Hallinan，E.A.；Fried，J.(1984) Tetrahedron Lett.25：2301)、EDC-HCl(0.264g，1.37mmol)、HOBt(0.186 g，1.37mmol)、NMP(0.44mL，4mmol)、DCM(3mL)和DMF(3mL) 的混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并 用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经 旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％MeOH/DCM 并混合0-2％NH4OH进行梯度洗脱，得到27，(0.098g)，为白色固体。
        1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)，7.79(m，2H)，7.44(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，5.59(s，1H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.25(m， 1H)，2.93(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.40(m，3H)，2.25(m，2H)，1.94(m， 3H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56(m，2H)，1.42(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)， 1.19(m，7H).MS(ES)：572[M+H].
实施例25

步骤1.将胺13(0.654g，1.5mmol)、OHCCH2CH2CH2CO2Et(0.260 g，2mmol)、NaBH(OAc)3(1.27g，6mmol)和ClCH2CH2Cl(10mL)的混 合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃 取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓 缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-4％ NH4OH进行梯度洗脱，得到相应的单烷基胺(0.35g)。
将以上所得产物(0.35g，0.63mmol)进行水解，即通过用LiOH H2O(0.50g，12mmol)的二噁烷(4mL)和H2O(2mL)在室温下处理3 小时。混合物用HOAc酸化至微呈酸性，然后浓缩至干。
将以上酸(约0.1mmol，含有无机盐)与NaOAc(0.200g)的Ac2O (2mL)一起在105℃加热20分钟。将反应混合物倾入到饱和NaHCO3 中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥， 经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％ MeOH/DCM并混合0-3％NH4OH进行梯度洗脱，得到28(0.040g)， 为白色固体。
         1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d,J＝8.5 Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.45(m，4H)，3.36(m，1H)，2.92(m， 1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.38(m，5H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.89(m，6H)， 1.68(m，1H)，1.41(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(m，1H).MS(ES)：504 [M+H].
实施例26

合成分二个步骤：将胺13(0.664g，1.52mmol)、2，5-二甲氧基-3-四 氢呋喃-甲醛(0.487g，3.0mmol)和HOAc(8mL)的混合物加热至70℃ 达2小时。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3碱化并用EtOAc 萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发 浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用10-20％MeOH/DCM并混合 0-2％NH4OH进行梯度洗脱，得到相应的甲酰基吡咯衍生物(0.70g)。
按照以下反应，将上述醛转化成腈。在0℃，在装有NH2OH.HCl (0.083g，1.2mmol)和CH3CN(3mL)的小瓶中，加入TEA(0.168mL， 1.2mmol)和所述醛(0.470g，0.91mmol)。将混合物在0℃搅拌30分 钟，然后在室温下搅拌4小时。此时，加入邻苯二甲酸酐(0.178g，1.2 mmol)并将混合物加热至90℃达1小时，倾入到饱和NaHCO3中并用 EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋 转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用10-20％MeOH/DCM 并混合0-1％NH4OH进行梯度洗脱，得到29(0.167g)，为浅黄色固 体。
                                                                   1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.18(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.54(m，1H)，3.71(m，2H)，3.41(m， 2H)，3.08(m，1H)，2.73(m，2H)，2.55(m，2H)，2.38(m，1H)，2.25(m，2H)，1.85-2.1 (m，6H)，1.77(m，2H)，1.54(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.23(m，2H).MS(ES)： 511[M+H].
实施例27

合成分三个步骤：将胺13(0.600g，1.38mmol)、BocNHCH2CHO (0.220g，0.38mmol)、NaBH(OAc)3(1.17g，5.5mmol)和ClCH2CH2Cl (14mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入到稀NH4OH中 并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥， 经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％ MeOH/DCM并混合1-4％NH4OH进行梯度洗脱，得到相应的还原性 胺化产物(0.311g)。
将以上所得产物(0.311g，0.537mmol)与HCl(1.5mL，4M的二噁 烷，6mmol)的1.5mL DCM一起搅拌30分钟。将混合物倾入到稀 NH4OH中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩，得到脱保护产物，该产物可以直接用于下 一步骤。
将所得脱Boc产物(0.129g，0.27mmol)与羰基二咪唑(0.087g， 0.54mmol)的DCM(8mL)一起回流1小时。将反应混合物倾入到饱 和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，周 15-20％MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH进行梯度洗脱，得到30 (0.123g)，为白色固体。MS(ES)：505[M+H]。
实施例28

通过用SO3·Py和DMSO进行氧化反应，将实施例3的醇化合 物的样品转化成相应的醛。在0℃，向所得醛(0.100g，0.2mmol)的 MeOH(1mL)溶液中加入乙二醛(0.055g，0.95mmol，50％的水)，接着 加入NH3(0.50mL，1mmol，2M的MeOH)。让混合物升至室温并搅 拌24小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离 有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快 速色谱法在硅胶上纯化，用15-20％MeOH/DCM并加入1-4％NH4OH 进行梯度洗脱，得到31(0.027g)，为浅黄色固体。
                                                                     1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.60(s，br，1H)，11.20(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝ 8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，br，2H)，3.70(m，2H)，3.32(m，4H)，3.19 (m，1H)，2.88(s，1H)，2.72(m，1H)，2.57(m，1H)，2.51(m，1H)，2.38(m，1H)，2.23(m， 2H)，2.09(m，1H)，1.82(m，3H)，1.66(m，2H)，1.39(m，2H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)， 1.19(m，1H).MS(ES)：487[M+H].
实施例29

合成分二个步骤：在氮气氛下，向冷却至-78℃的重氮甲基膦酸 酯(0.180g，1.2mmol，Seyferth，D.；Marmor，R.S.；Hilbert，P.(1971)J. Organic Chem.36：1379)的THF(6mL)溶液中滴加KOtBu(1.8mL，1.8 mmol，1.0M的THF)。将所得混合物在低温下搅拌10分钟。向上述 混合物中滴加醛(0.268g，0.6mmol，溶于THF，与化合物31的制备中 使用的一样)。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30 分钟。将反应物用水猝灭，然后将混合物倾入到饱和NaHCO3中并 用EtOAc萃取。分离有机层，周盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经 旋转蒸发浓缩并在硅胶上用快速色谱法纯化，用5-20％MeOH/DCM 进行梯度洗脱，得到相应的炔(0.200g)，为白色固体。
将所得炔(0.100g，0.22mmol)与TMSN3(1mL)一起在密闭小瓶 中于140℃加热2天。将所有混合物直接上样到柱子，用15-20％ MeOH/DCM并混合1-5％NH4OH洗脱，得到32(0.0048g)，为白色 固体。MS(ES)：488[M+H]。
实施例30

在-78℃，将二异丙氨基锂(1.1mL，2.0M，2.2mmol)加入到含有 N-烯丙基-N-叔丁氧羰基-甲磺酰胺(0.518g，2.2mmol)的THF(0.25M 溶液)溶液中。在-78℃搅拌50分钟后，加入实施例28的醛中间体的 无水THF溶液(0.470g，1.05mmol)并将混合物在-78℃搅拌至室温过 夜。反应物周饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取，有机层用 盐水洗涤，然后干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用3％ MeOH/DCM洗脱，得到3(R1＝Boc，R2＝烯丙基)(0.25g)，为浅黄 色油状物。所得油状物用三氯乙酸的DCM(0.5M)处理，得到33， 为黄色膜状物。
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，1H)，6.71(d，J＝15.6 Hz，1H)，6.16(d，J＝15.6Hz，1H)，5.86(m，1H)，5.30(dd，J＝1.3，J＝3.8Hz，1H)， 5.27(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22(dd，，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.91(m，2H)， 3.69(m，2H)，3.58(m，2H)，3.30(d，，J＝10.5Hz，1H)，2.98(d；J＝10.5Hz，1H)，2.68 (m，2H)，2.30-2.48(m，3H)，1.95(m，1H)，1.86(d，，J＝9.1Hz，1H)，1.70-1.81(m，6H)， 1.49-1.59(m，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z566.
实施例31

将化合物33的样品(0.067g，0.12mmol)用四(三苯基膦)合钯(0.012 g，0.01mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(0.2g，1.28mmol)的DCM在35 ℃处理过夜，得到34(0.006g)，为固体。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.33(s，2H)，6.77(d，J＝15.6 Hz，1H)，6.34(d，J＝15.6Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.77(m，2H)，3.69(m，2H)，3.3.29(d， ，J＝10Hz，1H)，2.97(d，J＝10Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.31-2.50(m，3H)，1.95(m， 1H)，1.86(d，，J＝9.1Hz1H)，1.70-1.81(m，7H)，1.49-1.59(m，4H)，1.45(d，J＝6.6 Hz，3H).ESI(MH+)m/z526.
实施例32

将实施例28的醛化合物(0.1g，0.22mmol)、羟胺盐酸盐(0.024g， 0.33mmol)和三乙胺(0.045g，0.45mmol)的MeOH(0.2M溶液)的混合 物在室温下搅拌5.5小时。反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸 乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩，重新溶于DCM中，出 现浅黄色固体，用更多的DCM漂洗所得固体，干燥，得到0.04g35， 为浅黄色固体。
                                              1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.2(s， 1H)，10.55(s，1H)，7.80(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23 (s，1H)，3.64(br，2H)，3.43(m，2H)，3.30(s，3H)，3.21(d，J＝10.0Hz，1H)，2.88(d，J＝ 10.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝4Hz，J＝13Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.49(t，J＝1.75Hz， 1H)，2.39(m，1H)，2.26(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72-1.80(m，3H)，1.62(t，J＝7.5Hz， 2H)，1.49(td，J＝3.8，HzJ＝14Hz，2H)，1.38(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27 (m，1H).ESI(MH+)m/z464.
实施例33

按照与实施例29中的相同方式进行合成，除了用甲氧胺盐酸盐 代替羟胺盐酸盐之外。
                                                                1HNMR (400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1H)， 7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.65(d，J＝11.4Hz，2H)，3.45(t，J＝11.4Hz， 2H)，3.31(s，3H)，3.23(d，J＝10.6Hz，1H)，2.89(d，J＝8.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝4 Hz，J＝13Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.49(br，1H)，2.39(m，1H)，2.28(m，2H)，1.80(m， 1H)，1.72-1.80(m，3H)，1.66(br，3H)，1.50(br，1H)，1.40(br，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.26(m，1H).ESI(MH+)m/z478.
实施例34

实施例28的醛中间体(0.10g，0.22mmol)、2-氨基-乙硫醇盐酸盐 (0.062g，0.54mmol)和甲醇钠(0.078g，1.4mmol)的MeOH(0.2M溶液) 的混合物在室温下搅拌过夜。反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用 乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并用快速色谱法在硅 胶上纯化，用10∶1∶0.1DCM-MeOH-NH4OH进行洗脱，得到37 (0.06g)，为黄色固体。
                                                                 1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.33(s，2H)，4.65(d，，J＝6.7Hz，1H)，3.79 (m，2H)，3.70(dd，J＝2.76Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.53-3.66(m，4H)，3.48(s，3H)，3.29 (d，J＝9.5Hz，1H)，3.16(d，J＝9.5Hz，1H)，2.95-2.98(m，2H)，2.82(m，1H)，2.67 (m，4H)，2.35-2.6(br，2H)，2.20(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(m，2H)，1.60-1.80(m， 2H)，1.2-1.55(，3H).ESI(MH+)m/z508.
实施例35

合成分二个步骤：将酰胺8(0.150g，0.32mmol)和 (MeO)2CHN(Me)2的混合物加热至120℃达15分钟。冷却至室温后， 将其全部直接上样到柱子上，用15-30％MeOH/DCM并混合1-10％ NH4OH进行洗脱，得到相应的酰基脒(0.120g)，为黄色固体。
以上酰基脒用NH2NH2·H2O(0.030mL，0.6mmol)的AcOH(1mL) 在90℃处理10分钟。冷却至室温后，将其全部直接上样到柱子上， 用10-30％MeOH/DCM并混合1-4％NH4OH进行洗脱，得到三唑38 (0.050g)，为白色固体。
                                                  1H NMRδ(DMSO，500MHz)： 11.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(m， 2H)，3.28(m，3H)，3.12(m，1H)，2.79(m，1)，2.71(m，1H)，2.55(m，2H)，2.37(m，1H)， 2.23(m，2H)，2.04(m，2H)，1.77(m，6H)，1.53(m，1H)，1.33(m，5H)，1.22(m，1H). MS(ES)：488[M+H].
实施例36

在密闭容器中，将酰胺8(0.695g，1.50mmol)和POCl3(0.42mL， 4.5mmol)的无水吡啶(14mL)的混合物加热至120℃达2小时。将混 合物冷却至室温，倾入到饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。分 离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用 快速色谱法在硅胶上纯化，用5-30％MeOH/DCM进行梯度洗脱，得 到相应的腈(0.400g)，为浅黄色固体。
                                                      1HNMRδ(DMSO，500 MHz)：11.19(s，1H)，9.79(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)， 3.87(m，2H)，3.50(m，2H)，3.31(m，2H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)， 2.54(m，1H)，2.51(m1H)，1.96(m，1H)，1.86(m，5H)，1.72(m，1H)，1.65(m，2H)， 1.42(m，2H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(m，1H).MS(ES)：446[M+H].
实施例37

合成分二个步骤：将酰胺8(0.630g，1.36mmol)和LAH(4.76mL， 1M的THF，4.76mmol)的混合物加热至70℃达1小时。冷却至室温 后，将混合物倾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃取。分离有机层，用 盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在 硅胶上纯化，用20-50％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH进行梯度 洗脱，得到相应的胺(0.500g)，为固体。
将以上胺(0.060g，0.133mmol)与(CF3SO2)2O(0.067mL，0.4 mmol)、TEA(0.084mL，0.6mmol)的DCM(2mL)在0℃反应达10分 钟。将混合物倾入到水中，用饱和NaHCO3碱化并用EtOAc萃取。 分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并 用快速色谱法在硅胶上纯化，用0-10％MeOH/EtOAc进行梯度洗脱， 得到40(0.045g)，为浅黄色固体。
          1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.26(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46(d，J＝ 8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.56(m，4H)，3.35(m，1H)，2.97 (m，4H)，2.82(m，2H)，2.66(m，2H)，2.31(m，2H)，1.99(m，1H)，1.80(m，4H)，1.68 (m，1H)，1.4-1.5(m，4H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)：582[M+H].
实施例38

将酯5(0.070g，0.15mmol)和MeLi(1.0mL，1.6M的乙醚，1.6 mmol)的THF(1.5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倾 入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩和用快速色谱法在硅胶上纯化， 用20％MeOH/DCM进行洗脱，得到41(0.012g)，为白色固体。
                                                  1H NMRδ(DMSO，500MHz)： 11.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(s， 1H)，3.69(m，2H)，3.47(m，2H)，3.32(m，2H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.63(m， 1H)，2.52(m，1H)，2.42(m，2H)，1.85(m，4H)，1.67(m，2H)，1.2-1.55(m，5H)，1.38 (d，J＝6.5Hz，3H)，1.08(m，6H).MS(ES)：479[M+H].
实施例39

合成分三个步骤：向四氢-4H-吡喃-4-酮(5.00g，50mmol)的THF (80mL)的溶液中加入烯丙基溴化镁(60mL，1M/乙醚，60mmol)。在室 温下搅拌30分钟后，将反应物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙醚萃取。 分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并 用快速色谱法在硅胶上纯化，用50-60％EtOAc/己烷进行梯度洗脱， 得到醇加合物(2.51g)，为澄清油状物。
将所得烯醇(1.00g，7mmol)与NaIO4(3.30g，15.4mmol)和OsO4 (40mg)的MeOH(15mL)和H2O(15mL)一起搅拌15分钟。将全部混 合物直接上样到柱子上。用EtOAc洗脱，得到相应的醛(0.70g)，为 褐色油状物。
将上述醛(0.250g，1.7mmol)与胺4(0.309g，1mmol)和 NaBH(OAc)3(0.856g，4mmol)的ClCH2CH2Cl(7mL)一起搅拌1.5小 时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层， 用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并周快速色谱法 在硅胶上纯化，用10-40％MeOH/DCM并加入0-10％NH4OH进行梯 度洗脱，得到42(0.145g)，为褐色固体。
                     1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.22(s，1H)，7.79(s，1H)， 7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.11(s，1H)，3.62(m，5H)，3.36(m， 1H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)，2.62(m，1H)，2.51(m，1H)，2.42(m，1H)，1.87(m， 1H)，1.65(m，2H)，1.25-1.6(m，9H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)：437[M+H].
实施例40

将酸7(1g，2.15mmol)、N-Boc-胱氨酸甲酯(1.06g，4.52mmol)、 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(1.096g，4.30mmol)和三乙胺(0.456g， 4.52mmol)的DCM(0.4M溶液)的混合物在室温下搅拌过夜。反应物 用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并干 燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20∶1∶0.1 DCM：MeOH：NH4OH进行洗脱，得到黄色固体(0.6g)。
所得固体用20％三氟乙酸的DCM溶液处理。完成脱保护后， 过量试剂和溶剂经蒸发除去。残余物在苯(20mL)和DCE(5mL，以 便助溶)中回流过夜。反应物周饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯 萃取，有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯 化，用5％MeOH/DCM进行洗脱，得到43(0.16g)，为黄色固体。
                                                  1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.1 (br，1H)，7.90(s，1H)，7.32(s，2H)，5.24(t，J＝8.0Hz，1H)，3.80(m，6H)，3.53-3.66 (m，5H)，3.48(s，3H)，2.66-2.74(m，2H)，2.52(br，2H)，1.80-2.10(m，6H)，1.73(m， 3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，1H).ESI(MH+)m/z564.
实施例41

将实施例40的化合物的样品(0.2g，0.35mmol)用活性二氧化锰 (0.15g，1.75mmol)在苯回流中处理过夜，得到44(0.045g)，为黄色固 体。
                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.91 (s，1H)，7.75(s，1H)，7.32(s，2H)，5.24(t，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.84(m，2H)， 3.58(m，2H)，3.20(br，1H)，2.82(br，1H)，2.65(m，2H)，2.43(m，1H)，2.34(m，2H)， 1.90-2.10(m，5H)，1.80(m，2H)，1.57(br，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+) m/z562.
实施例42

将胺4(0.107g，0.35mmol)、[4-(噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-4-基]- 乙醛(0.069g，0.29mmol，按照前述类似方法制备)和三乙酰氧基硼氢 化钠(0.245g，1.15mmol)的DCE(0.25M溶液)的混合物在室温下搅拌 2小时。反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取，有机层 用盐水洗涤并干燥，浓缩并周快速色谱法在硅胶上纯化，用5％ MeOH/DCM进行洗脱，得到45(O.09g)，为黄色固体。
       1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(d，，J＝2.2Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.46(d， J＝2.2Hz，1H)，7.30(s，2H)，3.82(m，2H)，3.61(t，J＝9.8Hz，1H)，3.46(t，，J＝9.8 Hz，1H)，3.04(d，，J＝9.8Hz，1H)，2.46-2.68(m，6H)，2.18-2.33(m，4H)，1.87(m， 2H)，1.74(m，1H)，1.45-1.63(m，3H)，1.30(d，，J＝6.6Hz，3H)，1.02(m，1H)，0.56 (br，1H).ESI(MH+)m/z532.
实施例43

将实施例42的酮的样品(0.039g，0.073mmol)用硼氢化钠(0.02g， 0.5mmol)的THF处理30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并 用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法 在硅胶上纯化，周5％-10％MeOH/DCM进行洗脱，得到46(0.005g)， 为黄色固体。
       1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(dd，，J ＝3.3Hz，J＝4.6Hz1H)，7.38(dd，J＝3.3HzJ＝6.3Hz，1.H)，7.35(s，1H)，4.91(d， J＝4.4Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.75(q，J＝11.0Hz，2H)，3.41(m，1H)，3.46(t，，J＝ 9.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝4.7Hz，J＝7.4Hz 2H)，3.0(m，1H)，2.85(m，1H)，2.73 (m，1H)，2.61(dd，J＝9.0Hz，J＝14.9Hz，2H)，2.05-2.50(m，4H)，1.91(m，3H)，1.67 (m，2H)，1.60(m，2H)，1.44(dd，J＝6.7HzJ＝9.4Hz3H).ESI(MH+)m/z534.
实施例44

步骤1.在室温下，将LAH(0.64g，16.7mL)加入到含有实施例 1的酯化合物(4.0g，8.4mmol)的无水THF溶液(70mL)中。将溶液回 流加热2小时。加热后，加入水(0.6mL)，接着加入1N NaOH溶液(0.6 mL)，最后加入水(1.2mL)。所得固体周大量的二氯甲烷滤洗。滤液 浓缩，然后无需纯化就可用于下一步骤：ESI(MH+)m/z451。
步骤2.将以上所得醇化合物(0.6g，1.33mmol)溶于DMSO/Et3N (2.5∶1，0.2M)中并周SO3·吡啶络合物(0.85g，5.33mmol)在室温下进行 处理。搅拌2小时后，将混合物倾入到水中(60mL)并用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO3干燥，并浓缩，得到醛 中间体。ESI(MH+)m/z449。
步骤3.在室温下，将氢化钠(0.96，40mmol)加入到含有磷酰乙 酸三乙酯(4mL，20.0mmol)无水DMF(0.2M)溶液中。搅拌10分钟 后，加入上述醛中间体(4.51g，10.1mmol)，然后将所得混合物在室 温下搅拌过夜。真空除去过量的DMF，剩余的残余物溶于10％ MeOH/DCM溶液中，用水洗涤，经Na2SO3干燥并浓缩。该材料的 一部分用制备HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。
                             1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.39(d， J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝16Hz，1H)，6.00(d，J＝16Hz，1H)， 4.22(q，J＝7Hz，2H)，3.89(d，J＝10Hz，1H)，3.77-3.81(m，3H)，3.67(d，J＝15Hz， 1H)，3.57(t，J＝10Hz，3H)，3.01-3.18(m，4H)，2.78-2.91(m，4H)，2.52(m，1H)，2.20 (d，J＝12Hz，1H)，2.00(qn，J＝6Hz，2H)，1.61-1.85(m，9H)，1.49(d，J＝6Hz， 3H)，1.31(t，J＝7Hz，3H).BSI(MH+)m/z519.
实施例45

在0℃，将DIBAL(2.1当量)加入到含有实施例44的酯(1当量) 的无水THF溶液(0.2M)中。搅拌4小时后，反应物在0℃用甲醇猝 灭，然后升至室温。减压浓缩溶液，剩余的残余物用硅胶纯化，用0-20％ 甲醇/二氯甲烷梯度进行洗脱：ESI(MH+)m/z475。
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)加入到含有上述醛中 间体(1当量)和吡咯啉(2当量)的二氯甲烷溶液(0.2M)中。搅拌过夜 后，将溶剂蒸发除去，剩余的残余物用制备HPLC(C18柱，10％-90％ 乙腈/水梯度)纯化。
                                                               1HNMR(400 MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.93(d，J ＝16Hz，1H)，5.71(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.89(m，3H)，3.80(m，2H)，3.56-3.69 (m，5H)，3.12-3.19(m，4H)，3.01(t，J＝14Hz，1H)，2.75-2.92(m，3H)，2.52(dd，J＝ 12，J＝14Hz，1H)，2.10-2.22(m，3H)，2.04(m，2H)，1.95(m，2H)，1.64-1.84(m，7H)， 1.49(d，J＝7Hz，3H)；ESI(MH+)m/z530.
实施例46

按照与实施例45中描述的同样方法，制备该化合物。(三氟乙 酸盐)。
                1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)， 7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.95(d，J＝16Hz，1H)，5.74(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.90(m， 3H)，3.66-3.80(m，7H)，3.40-3.60(m，6H)，3.10-3.26(m，2H)，2.99(t，J＝14Hz，1H)， 2.75-2.91(m，3H)，2.50(dd，J＝12，J＝141H)，2.17(d,J＝12Hz，1H)，1.96(m，2H)， 1.62-1.82(m，7H).1.48(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z594.
实施例47

按照与实施例45中描述的同样方法，制备该化合物。(三氟乙 酸盐)。
               1HNMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)， 7.30(d，J＝8Hz，1H)，5.87(d，J＝16Hz，1H)，5.66(td，J＝7Hz，J＝16Hz，1H)，3.93 (m，3H)，3.60-3.80(m，7H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(t，J＝14Hz，1H)，2.75-2.93(m， 3H)，2.54(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.22(d，J＝12Hz，1H)，1.80-1.96(m，3H)，1.64- 1.79(m，7H).1.59(d，J＝7Hz，3H)，1.50(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z547.
实施例48

按照与实施例45中描述的同样方法，制备该化合物。(三氟乙 酸盐)。
                   1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)， 7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.87(d，J＝16Hz，1H)，5.69(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.90(d， J＝10Hz，1H)，3.59-3.80(m，7H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(m，3H)，2.79-2.92(m，3H)， 2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.89-1.96(m，3H)，1.64-1.79 (m，6H).1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，6H).ESI(MH+)m/z548.
实施例49

按照与实施例45中描述的同样方法，制备该化合物。(三氟乙 酸盐)。
                1HNMR(400MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)， 7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.91(d，J＝16Hz，1H)，5.69(td，J＝7Hz，J＝16Hz，1H)，4.03 (q，J＝9Hz，2H)，3.84-3.91(m，3H)，3.78(m，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.10-3.21(m， 2H)，2.99(t，J＝14Hz，1H)，2.77-2.91(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19 (d，J＝12Hz，1H)，1.78-1.97(m，3H)，1.57-1.78(m，6H).1.48(d，J＝7Hz，3H).ESI (MH+)m/z558.
实施例50

在室温下，将得自实施例44步骤1的醛中间体的样品用甲基镁 化卤(2.5当量)的无水THF(0.2M)处理。搅拌过夜后，将溶剂蒸发除 去，剩余的残余物用制备HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。 (三氟乙酸盐)。
                                 1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)， 7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.62(ddd，J＝2，J＝6，J＝16Hz，1H)， 5.51(d，J＝16Hz，1H)，4.33(qn，J＝6Hz，1H)，3.89(d，J＝12Hz，1H)3.77(m，2H)， 3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(t，J＝14Hz，1H)，2.77-2.92(m，3H)，2.52 (dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.83-1.90(m，3H)，1.59-1.74(m， 6H).1.50(d，J＝7Hz，3H)，1.30(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z491.
实施例51

得自用异丙基镁化卤处理实施例44步骤1的醛中间体。(三氟 乙酸盐)。
                                                   1HNMR(400MHz，MeOD，)δ 7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.43-5.60(m，2H)，3.88(m， 2H)，3.77(m，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.01(t，J＝14Hz，1H)，2.80- 2.92(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J≈14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.63-1.93(m， 10H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝6Hz，3H)，0.94(d，J＝6Hz，3H).ESI(MH+) m/z519.
实施例52

得自用叔丁基镁化卤处理实施例44步骤1的醛中间体。(三氟 乙酸盐)。
                                           1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79 (s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.65(dd，J＝7，＝16Hz，1H)， 5.51(d，J＝16Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.78(m，3H)，3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m， 2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.93(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19 (d，J＝12Hz，1H),1.80-1.90(m，3H)，1.62-1.77(m.6H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，0.96 (s，9H).ESI(MH+)m/z533.
实施例53

将氢氧化锂(30mg，1.3mmol)加入到含有实施例44的酯中间体 (0.54g，1.0mmol)的THF/水溶液(1∶1，0.2M)中并回流加热3小时。冷 却至室温后，将溶液用3N HCl溶液滴定至中性pH，然后减压浓缩 至干。该材料无需纯化就可用于下一步骤。ESI(MH+)m/z，491。
类似酰胺形成的通用合成方法。在室温下，将HBTU(3当量)加 入到含有三乙胺(3当量)的二氯甲烷溶液(0.2M)、上述酸中间体(1当 量)和相应胺(2当量)中。搅拌过夜后，将溶剂蒸发除去，剩余的残余 物用制备HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。
R＝Et，(三氟乙酸盐)。
                           1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d， J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝16Hz，1H)，6.03(d，J＝16Hz，1H)， 3.89(d，J＝10Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.50-3.73(m，4H)，3.13-3.21(m，2H)，3.02(m， 1H)，2.80-3.0(m，3H)，2.53dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.90- 2.0(m，3H)，1.60-1.87(m.7H)，1.50(m，4H)，1.57(t，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 518.5.
实施例54

(三氟乙酸盐)。
                        1HNMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8 Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝16Hz，1H)，6.02(d，J＝16Hz，1H)，4.06 (qn，J＝7Hz，1H)，3.84(d，J＝10Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56-3.69(m，3H)，3.10-3.19 (m，2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.93(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)， 2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.62-1.99(m.9H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，1.19(d，J＝7Hz， 6H).ESI(MH+)m/z532.5.
实施例55

(三氟乙酸盐)
                       1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.76(s，1H)，7.35(d，J＝8 Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)，6.07(d，J＝16Hz，1H)，3.76 (m，2H)，3.58(t，J＝9Hz，2H)，3.40(s，2H)，3.31(m，1H)，3.02(d，J＝10Hz，1H)， 2.75(dd，J＝3Hz，J＝16Hz，1H)，2.64(qn，J＝7Hz，1H)，2.40(m，3H)，2.04(t，J＝ 10Hz，1H)，1.69-1.93(m，9H)，1.63(m，6H)，1.49(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)，1.34 (m，1H).ESI(MH+)m/z588.
实施例56

将甲苯磺酰甲基胩(22mg，0.1mmol)加入到含有碳酸钾(19mg， 1.2mmol)和实施例44步骤2的醛中间体(50mg，0.1mmol)的甲醇溶 液(5mL)中。将溶液回流加热24小时。冷却后，产物用制备HPLC(C18 柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化：
                                                  1H NMR(400MHz，MeOD，)δ 8.23(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.11(s，1H)， 3.81(d，J＝12Hz，3H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.45(t，J＝11Hz，2H)，2.72-3.06(m， 6H)，2.47(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.13(m，4H)，1.77-1.88(m，3H)，1.55-1.67(m， 2H)，1.44(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z488.
实施例57

向酸12(0.150g，0.32mmol)、DMF(2滴)和DCM(4mL)的混合 物中加入(COCl)2(1.0mL，2M的DCM，7.2mmol)。当气体停止释放 时，将混合物置入高真空度下，得到固体。向该固体中加入DCM(4mL) 和MeNH2(8mL，2M/THF，16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1 小时，倾入到盐水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化， 用20-40％MeOH/DCM并混合0-7％NH4OH进行梯度洗脱，得到60 (0.095g)，为浅黄色固体。MS(ES)：476[M+H]。
实施例58

将酸12(0.926g，2mmol)、甘氨酰胺HCl(0.442g，4mmol)、EDC. HCl(0.960g，5mmol)、HOBt(0.676g，5mmol)、NMP(2.0mL， 18mmol)、DCM(10mL)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌3小 时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层， 用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发浓缩并用快速色谱法 在硅胶上纯化，用20-40％MeOH/DCM并混合1-8％NH4OH进行梯 度洗脱，得到61(0.650g)，为褐色固体。
        1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.19(s，1H)，7.89(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78 (s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.97(s，1H)， 3.66(m，4H)，3.39(m，2H)，3.24(m，1H)，3.29(m，1H)，2.74(m，1H)，2.60(m，1H)， 2.40(m，1H)，2.28(m，2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，2H)，1.89(m，1H)，1.80(m，1H)， 1.71(m，2H)，1.63(m，1H)，1.42(m，5H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27(m，1H).MS (ES)：519[M+H].
实施例59

按照与例如实施例15中描述的相同方法，制备相应的胺化合物， 除了用1-烯丙基-1-环己基甲酸甲酯替代4-烯丙基-四氢吡喃甲酸甲酯 以外。
将所述胺(0.235g，0.54mmol)、EtSO2Cl(0.139g，1.08mmol)、TEA (0.109g，1.08mmol)的DCM(5mL)的混合物在室温下搅拌45分钟。 将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用 盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在 硅胶上纯化，用20％MeOH/DCM并混合0-1％NH4OH进行梯度洗 脱，得到62(0.037g)，为固体。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.33(m，2H)，3.00(m，3H)，2.74(m，1H)，2.63 (m，1H)，2.37-2.55(m，4H)，1.95(m，1H)，1.84(m，6H)，1.72(m，1H)，1.55(m，2H)， 1.40(m，，6H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：526[M+H].
实施例60

将实施例59的胺中间体(0.056g，0.13mmol)、CF3CH2SO2Cl (0.036g，0.15mmol)、TEA(0.042mL，0.3mmol)的DCM(1mL)的混 合物在室温下搅拌15分钟。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用 EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋 转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20％MeOH/DCM并混 合0-1％NH4OH进行梯度洗脱，得到63(0.030g)，为固体。
                                             1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.20 (s，1H)，8.19(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)， 4.31(m，2H)，3.28(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)， 2.37(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，5H)，1.74(m，1H)，1.5-1.68(m，5H)，1.2-1.5 (m，6H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)：580[M+H].
实施例61

将实施例59的胺中间体(0.097g，0.224mmol)、4，4-二氧代-四氢 噻喃基甲酸(0.040g，0.224mmol)、EDC.HCl(0.107g，0.56mmol)、 HOBt(0.076g，0.56mmol)、NMP(0.275mL，2.5mmol)、DCM(1.5mL) 和DMF(1.5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入到饱和 NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，经旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用10-20％ MeOH/DCM并混合0-3％NH4OH进行梯度洗脱，得到64(0.023g)， 为白色固体。
          1HNMRδ(DMSO，500MHz)：11.25(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(d,J＝8.5 Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.13(m，5H)，2.78(m，2H)，2.64(m，1H)，2.55(m， 1H)，2.43(m，2H)，2.08(m，10H)，1.2-1.55(m，16H).MS(ES)：594[M+H].
实施例62

按照与实施例4中采用的化合物合成的相同方法，进行合成。
                       1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.20(s，1H)，7.78(s，1H)， 7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.30(m，2H)，2.97(m， 1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.39(m，3H)，2.02(m，3H)，1.80(m，4H)，1.59(m， 4H)，1.45(m，3H)，1.38(d,J＝6.5Hz，3H)，1.32(m，1H).MS(ES)：449[M+H].
实施例63

向酸65(0.070g，0.15mmol)、DMF(1滴)和DCM(2mL)的混合 物中加入(COCl)2(0.5mL，2M的DCM，1mmol)。当气体停止释放时， 将混合物置入高真空度下，得到固体。向该固体中加入DCM(2mL)、 MeNH2(2mL，2M的THF，2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时， 倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化， 用5-30％MeOH/DCM并混合0-5％NH4OH进行梯度洗脱，得到66 (0.060g)，为白色固体。
                   1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59 (s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.55(m，1H)， 2.60(d，J＝4.0Hz，3H)，2.41(m，2H)，2.19(m，1H)，2.01(m，2H)，1.81(m，4H)，1.33- 1.58(m，10H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)：462[M+H].
实施例64

将酸65(0.100g，0.22mmol)、2-氨甲基-2-丙醇(0.120g，0.67 mmol)、EDC.HCl(0.127g，0.66mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、 NMP(0.25mL，2.3mmol)、DCM(2mL)和DMF(2mL)的混合物在室 温下搅拌过夜。将混合物倾入到饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。 分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩并 用快速色谱法在硅胶上纯化，用10-20％MeOH/DCM并混合1-2％ NH4OH进行梯度洗脱，得到67(0.100g)，为白色固体。MS(ES)：520 [m+H]。
实施例65

按照与用于化合物12的合成(实施例9)的相同方法，进行合成。
                                  1H NMRδ(DMSO，500MHz)：11.21(s，1H)， 7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.99(m， 1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.37(m，6H)，1.8-2.05(m，8H)，1.25-1.50(m，6H). MS(ES)：435[M+H].
实施例66

按照与实施例2中采用的合成方法相同的方法，进行合成。
                       1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.39(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，2H)，3.00(m， 2H)，2.60(m，1H)，2.40-2.50(m，4H)，1.50-2.00(m，4H)1.44(d，J＝6.4Hz，3H)， 1.22(s，6H).ESI(MH+)m/z423.
实施例67

将实施例66的化合物69(1.03g，2.43mmol)的5mL DCM用草 酰氯(2.1mL，24.3mmol)和2滴无水DMF处理。30分钟后，将反应 物在低压下干燥。加入DCM(15mL)，然后将烧瓶放置在冰浴中。 缓慢加入大量过量的氨的无水DCM溶液，使其与前面形成的羰酰氯 反应。大约20分钟后，LC-MS显示反应完成。加入水(30mL)，然 后水层用DCM(3x20mL)萃取。合并有机层，干燥并浓缩。用快速 色谱法在硅胶上纯化(用5-10％MeOH/DCM)，得到70(800mg，1.90 mmol)，为浅褐色膜状物。
                                                             1HNMR(400 MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，3.77 (m，1H)，3.41(m，1H)，2.98(m，2H)，2.55(m，1H)，2.10-2.50(m，4H)，1.45-2.00(m， 4H)1.41(d，，J＝6.4Hz，3H)，1.21(s，6H).ESI(MH+)m/z422.
实施例68

将酸69(实施例66)(50mg，0.118mmol)、EDC(68mg，0.354 mmol)、HOBT(16mg，0.118mmol)、NMM(0.039mL，0.354mmol)和 过量乙胺(约10当量)的2mL DCM的混合物在室温下搅拌过夜。真 空除去溶剂，加入1mL DMF和0.2mL水。将溶液直接注入HPLC(反 相)，得到30mg(0.066mmol)71，为黄色膜状物。
                                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)， 7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.21(q，J＝7.2Hz， 1H)，3.10-3.20(m，4H)，2.55(m，1H)，2.15-2.50(m，4H)，1.50-2.00(m，4.44(d，J＝ 6.4Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESI(MH+)m/z450.
实施例69

按照与实施例67中描述的相同方法，制备化合物72。
             1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，3.82(m， 1H)，3.61(m，1H)，3.20(m，2H)，2.65-3.00(m，6H)，2.50(m，1H)，2.15(m，3H)，1.60 -1.90(m，3H)1.45(d，J＝6.4Hz，3H).ESI(MH+)m/z443.
实施例70

按照用于化合物71(实施例68)的相同方法进行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4 Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.70(m，1H)，3.5(m，2H)，3.30(m，3H)，2.95(s，6H)，2.50- 2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.60-1.90(m，2H)1.49(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.27(s，6H).ESI(MH+)m/z493.
实施例71

按照用于化合物71(实施例68)的相同方法进行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，3.90(m，1H)，3.70(br，2H)，3.30-3.65(m，8H)，3.20 (m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.60-1.90(m，3H) 1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，6H).ESI(MH+)m/z582.
实施例72

按照用于化合物71(实施例68)的相同方法进行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，3.88(m，1H)，3.69(br，2H)，3.30-3.65(m，5H)，3.21 (m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.60-1.90(m，6H) 1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(s，6H).ESI MH+)m/z596.
实施例73

通过还原化合物69并按照实施例44的描述用SO3·吡啶的 DMSO/TEA氧化相应的醇，来制备化合物76。
向化合物76(25mg，0.061mmol)的2mL DCM溶液中加入 NaBH(OAc)3(26.0mg，0.122mmol)，接着加入胺(11mg，0.122 mmol)。反应混合物持续搅拌过夜。除去溶剂，加入1mL DMF来溶 解混合物。过滤后，将溶液直接注入反相HPLC，得到纯净黄色膜状 物77(18mg，0.038mmol)的产物。
            1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.68(m，1H)，3.60(s，2H)，3.30-3.40(M，4 H)，2.75-3.10(m，4H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.60-1.90(m，3H)1.49 (d,J＝6.4Hz，3H)，1.38(s，6H)，1.14(s，6H).ESI(MH+)m/z480.
实施例74

按照与实施例10类似的几个步骤，得到化合物78。在0℃，向 化合物78(6mg，0.015mmol)和三乙胺(6mg，0.06mmol)的溶液中加 入甲磺酸酐(7.8mg，0.045mmol)。反应持续搅拌过夜。真空除去溶剂， 然后将所得残余物进行反相HPLC，得到纯净黄色固体79(2.0mg， 0.004mmol)。
                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，3.50-3.70(m，2H)， 3.00-3.30(m，3H)，2.70(s，3H)，2.60-3.00(m，4H)，1.60-2.20(m，6H)，1.47(d， J＝6.4Hz，3H)，1.20(s，6H).ESI(MH+)m/z472.
实施例75

将胺4(0.9g，2.92mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.7mmol) 和醛80(1.0g，3.5mmol)的DCE(0.25M溶液)的混合物在室温下搅 拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取， 有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用3％ MeOH/DCM进行洗脱，得到81(0.73g)，为黄色固体。化合物81用 三氟乙酸的DCM处理0.5小时，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化， 用20∶1∶0.1DCM：MeOH：NH4OH进行洗脱，得到82(0.49g)，为浅黄 色固体。
                              1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.2(s，1H)，8.03(s， 1H)，7.41(d，，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.2(dd，J＝2.4 Hz，J＝9.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.84(dd，J＝2.4HzJ＝9.2Hz，1H)，2.50-2.75 (m，4H)，2.10-2.45(m，4H)，2.0(d，J＝12Hz，2H)，1.55-1.90(m，5H)，1.47(m，2 H)，1.35-1.4(m，2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(m，1H).ESI(MH+)m/z478.
将化合物82(0.1g，0.21mmol)用甲醛(0.01g，0.3mmol)和三乙酰 氧基硼氢化钠(0.178g，0.84mmol)的DCE在室温下处理3小时。反 应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗 涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20∶1∶0.1 DCM∶MeOH∶NH4OH进行洗脱，得到83(0.01g)，为黄色固体。
                                                          1HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，2H)，3.71(s，3H)，3.4(d，J＝6.4Hz，1 H)，2.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.67(m，4H)，2.47(dd，J＝8.0HzJ＝12Hz，1H)，2.10- 2.40(m，7H)，1.45-1.95(m，11H)，1.35(d，，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z492.
在0℃，将化合物82(0.05g，0.105mmol)用甲磺酰氯(0.012g， 0.105mmol)和三乙胺(0.013g，0.013mmol)的DCM处理2小时。反应 物用饱和碳酸氢钠溶液处理并周乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤 并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20∶1∶0.1 DCM：MeOH：NH4OH进行洗脱，得到84(0.055g)，为黄色固体。
                                                           1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(s，2H)，3.74(s，3H)，3.63(d，J＝9.5Hz，1 H)，2.93(d，J＝9.5Hz，1H)，2.60-2.80(m，7H)，2.20-2.50(m，5H)，1.96(t，J＝10.8 Hz，1H)，1.8(m，4H)，1.73(t，J＝7.8，1H)，1.60(t，J＝12Hz，2H)，1.30-1.50(m， 3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z556.
实施例76

化合物83(0.02g，0.04mmol)用氢化铝锂(0.02g，0.042mmol)的 THF在室温下处理2小时。反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙 酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅 胶上纯化，用20∶1∶0.1DCM：MeOH：NH4OH进行洗脱，得到85 (0.055g)，为黄色固体。
                                                          1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.1(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33(s，2H)，3.41(s，3H)，3.15(d，J＝10.5Hz，1 H)，2.35-2.65(m，7H)，2.67(m，4H)，2.05(m，2H)，1.5-1.9(m，12H)，1.40(d，，J＝ 6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z464.
实施例77

化合物83(4g，8.15mmol)用氢氧化锂(0.391g，16.3mmol)的THF 处理，MeOH和水回流过夜。将反应物用1N HCl溶液处理并用异丙 醇和氯仿萃取，有机层用盐水洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在 硅胶上纯化，用10∶1∶0.1DCM∶MeOH∶HOAc进行洗脱，得到2g粉 红色粉末(酸)。在EDC(0.063g，0.33mmol)、HOBt(0.0147g，0.11mmol) 和NMM(0.033g，0.33mmol)的DMF(1mL)的条件下，使该酸(0.052g， 0.11mmol)与2-甲氧基乙胺(0.0098g，0.13mmol)在室温下反应过夜。 反应物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水 洗涤并干燥，浓缩并用快速色谱法在硅胶上纯化，用20∶1∶0.1 DCM∶MeOH∶NH4OH进行洗脱，得到86(0.003g)，为褐色油状物。
                                                                1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.34(s，2H)，3.48(s，3H)，3.35(s，3H)，3.05(d，J＝ 11.2Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.60-2.75(m，3H)，2.35-2.55(m，9H)，2.05(m，2H)，1.48- 1.60(m，5H)，1.22(s，6H)，0.85(m，2H).ESI(MH+)m/z464.
实施例78

中间体88。将EDC(1.12g，5.9mmol)在室温下加入到含有三乙 胺(1mL)、胺4(1.2g，3.9mmol)和羧酸87(0.97g，3.9mmol)的二氯甲 烷溶液(0.2M)中。搅拌过夜后，将所得混合物用水洗涤，经Na2SO4 干燥，然后浓缩，得到中间体88。该材料无需纯化就可用于下一步 骤。ESI(MH+)m/z539。
类似物89(三氟乙酸盐)。将LAH(200mg)在室温下加入到含有 88(2.0g，3.9mmol)的无水THF溶液(10mL)中。将该溶液回流加热2 小时。加热后，加入水(0.2mL)，接着加入1N NaOH溶液(0.2mL)， 最后加入水(0.4mL)。所得固体用大量的二氯甲烷过滤洗涤。该材料 的一部分用制备HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。
         1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32 (m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.90(t，J＝11Hz，1H)，3.67(d，J＝11Hz，1H)3.32- 3.52(m，3H)，2.81-3.14(m，8H)，2.53(m，2H)，2.19-2.31(m，3H)，1.66-1.89(m，3H)， 1.50(m，3H).ESI(MH+)m/z511.
类似物90和91的通用合成方法。在室温下，将三乙酰氧基硼 氢化钠(3当量)加入到含有胺89(1当量)和各自的酮或醛(3当量)的二 氯甲烷溶液(0.2M)中。搅拌过夜后，蒸发除去溶剂，剩余的残余物 用制备HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。
类似物90(三氟乙酸盐)。
                                       1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)， 7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.86(t，J＝11Hz，1H)， 3.62(d，J＝11Hz，1H)3.32-3.52(m，3H)，2.81-3.14(m，13H)，2.51(dd，J＝12，J＝14 Hz，2H)，2.20(m，3H)，1.68-1.87(m，3H)，1.50(m，3H)；ESI(MH+)m/z525.
类似物29(三氟乙酸盐)。
                                       1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)， 7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.86(t，J＝11Hz，1H)， 3.62(d，J＝11Hz，1H)3.32-3.52(m，5H)，2.81-3.14(m，8H)，2.51(m，3H)，2.20(m， 2H)，1.68-1.87(m，4H)，1.50(m，3H)，1.42(m，6H).ESI(MH+)m/z553.
实施例79

类似物91(三氟乙酸盐)。
                               1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.40 (d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，3.88(d，J＝12Hz， 1H)，3.67(d，J＝12Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)， 2.80-2.93(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19-2.25(m，3H)，1.99(m，2H)， 1.86(m，3H)，1.62-1.70(m.2H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.24-1.38(m，7H)；ESI(MH+) m/z507.
中间体92。将SO3吡啶络合物(42g，2.7mmol)在室温下加入到 含有化合物91(0.34g，0.65mmol)的DMSO/Et3N(2.5∶1，0.2M)溶液 中。搅拌2小时后，将混合物倾入到水(25mL)中并用二氯甲烷(3x75 mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO3干燥，然后浓缩，得到中 间体92。化合物31无需纯化就可用于下一步骤：ESI(MH+)m/z505。
类似物93(三氟乙酸盐)。将三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)在室温 下加入到含有苄基胺(2当量)和酮92(1当量)的二氯甲烷溶液(0.1M) 中。搅拌过夜后，蒸发除去溶剂，剩余的残余物用制备HPLC(C18 柱，10％-90％乙腈/水梯度)纯化。
                                                       1H NMR(400MHz， MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.44-7.53(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz， 1H)，4.25(m，4H)，3.88(t，J＝15Hz，1H).3.75(d，J＝14Hz，1H)，3.60(d，J＝14Hz， 1H)，2.75-3.26(m，7H)，2.55(m，1H)，2.41(m，1H)，2.03-2.26(m，5H)，1.5-1.9(m， 7H)，1.40-1.50(m，4H)，1.31(m，3H).ESI(MH+)m/z596.5.
实施例80
可以采用上述体外和体内测定方法，来评价本发明化合物的 MCHR调节活性。
示例性的体外方法包括荧光成像读板仪(FLIPR)功能测定(参见例 如G Protein-CoupledReceptors(1999)，第105-108页(T.Haga，G. Bernstein主编)CRC Press；Lembo等(1999)Nature CellBiol.1：267-271； Saito等，(1999)Nature400：265-269；Wood等，(2000)Eur.J.Pharmacol. 396：1-8和Miller等，(1999)J.Biomol.Screen.4：249-258)和放射配体 结合测定(参见例如Receptor BindingTechniques(1999)第37-47页(M. Keen主编)Humana Press；Buckley等，(1989)Mol.Pharmacol. 35：469-476；Mihara等，(1994)J.Pharmacol.Exp.Ther.268：1122-1128； Newman等，(2000)Eur.JPharmacol.397：255-262和Audinot等(2001) Br.J.Pharmacol.133：371-378)。
示例性的化合物证明了MCHR1调节活性。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用结合到本 文中，如同具体和单独地指明每个单独的出版物或专利申请通过引 用结合到本文中一样。尽管已经以图解和实施例的方式详细描述了 上述发明，以便于清楚地理解，但是，本领域技术人员将会容易地 理解，根据本发明的各种修改和变化必将包括在所附权利要求书的 精神或范围内。
本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2003 年11月6日、申请号为200380108222.5(PCT/US2003/035543)、发明名 称为“稠合杂环化合物”。
本申请要求美国临时申请第60/424,456号的权利，所述临时申 请的全部内容通过引用结合到本文中。