GABAA受体复合物上的调节位点、诸如，例如苯并二氮杂革结合位 点为抗焦虑药物、诸如传统的抗焦虑药苯并二氮革类的靶标。然而， 它们涉及大量不期望的特征。
存在GABAA受体的多个同种型；每种受体为包含选自α1-6，β1-3，γ1-3， δ，ε和θ亚单位同种型的亚单位的五聚化复合物。传统的抗焦虑苯并二 氮类未表现出亚型选择性。已经提示传统苯并二氮类的缺陷中的 关键因素之一(诸如镇静、依赖性和认知缺损)涉及GABAA受体的α1亚 型。因此，预期具有对α2和/或α3亚单位超过对α1亚单位的选择性 的化合物具有改善的副作用特性。
因此，仍然存在对具有最佳药理学特性的化合物的需求。此外， 对发现无与早期化合物相关的不期望的副作用有效化合物存在强烈需 求。
发明概述
在其第一个方面中，本发明提供了式I的化合物:

或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物或其药 学上可接受的盐，
其中R，Ro，X，Y，Z和W如下文所定义。
在其第二个方面中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量 的本发明的化合物或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意 混合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，赋 形剂或稀释剂。
在另一个方面中，本发明提供了本发明的化合物或其N-氧化物， 任意的其异构体或其异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐在制 备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组 合物中的应用，所述的疾病、障碍或病症对GABAA受体复合物的调节 有应答。
在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体，包 括人的障碍、疾病或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对GABAA 受体复合物的调节有应答，该方法包含对有此需要的这类活动物体给 予治疗有效量的本发明化合物或其N-氧化物，任意的其异构体或其异 构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的其它目的从下列详细描述和实施例中对本领域技术人员 而言显而易见。
发明详述
取代的苯并咪唑衍生物
在其第一个方面中，本发明提供了通式(I)的化合物:

或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物或其药 学上可接受的盐；其中
R表示
·-烷基-ORa，-C(Ra)＝N-O-Rb，-C(＝N-Ra)-NH-O-Rb， -(C＝O)-Ra，-(C＝O)-NRaRb或-(C＝O)-O-Ra；
其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基；
·-(CR′R″)n-Rc；
其中Rc表示卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基或烷 氧基；
R′和R″彼此独立为氢，羟基或烷基；
n为0或1；或
·杂环；
该杂环可以任选被卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷 基，羟基或烷氧基取代；
X，Y，Z和W彼此独立地表示N或CRd；
其中Rd各自独立地选自:
氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷 氧基；
Ro表示
·卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基， -(C＝O)-Re，-(C＝O)-NReRf，-C(Re)＝N-O-Rf，-N(Re)-SO2-Rf，-SO2-NReRf， 羟基，羟基烷基，烷氧基或烷氧基烷基；
其中Re和Rf彼此独立为氢或烷基；或
·-(CR′′′R″″)m-Rg；
其中Rg表示杂环，
该杂环可以任选被卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷 基，羟基或烷氧基取代；
R′′′和R″″彼此独立为氢或烷基；且
m为0或1；
或Ro与Rd之一构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在通式(I)化合物的一个实施方案中，R表示-烷 基-ORa，-C(Ra)＝N-O-Rb，-C(＝N-Ra)-NH-O-Rb，-(C＝O)-Ra，-(C＝O)-NRaRb 或-(C＝O)-O-Ra；其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基。在一个具体的实施 方案中，Ra表示氢。在另一个实施方案中，Ra表示烷基，诸如甲基。在 另一个实施方案中，Rb表示氢.在另一个实施方案中，Rb表示烷基，诸 如甲基。在一个具体的实施方案中，R表示-C(＝NH)-NH-OH。
在一个具体的实施方案中，R表示-烷基 -ORa，-C(Ra)＝N-O-Rb，-C(＝N-Ra)-NH-O-Rb，-(C＝O)-Ra或-(C＝O)-O-Ra； 其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基；
在另一个实施方案中，R表示-烷基-ORa。在一个具体的实施方案中， R表示-烷基-OH，诸如1-羟基-乙基。
在另一个实施方案中，R表示-C(Ra)＝N-O-Rb。在一个具体的实施方 案中，R表示-C(Ra)＝N-OH，诸如-C(CH3)＝N-OH或-C(H)＝N-OH。在另一个 实施方案中，R表示-C(Ra)＝N-CH3，诸如-C(CH3)＝N-CH3或-C(H)＝N-CH3。
在另一个实施方案中，R表示-C(＝N-Ra)-NH-O-Rb，诸 如-C(＝NH)-NH-OH。
在另一个实施方案中，R表示-(C＝O)-Ra，诸如甲酰基或乙酰基。
在另一个实施方案中，R表示-(C＝O)-NRaRb，诸如氨基羰基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，R表示-(CR′R″)n-Rc；其中 Rc表示卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基或烷氧基；R′ 和R″彼此独立为氢，羟基或烷基；且n为0或1。
在一个具体的实施方案中，R′表示氢。在另一个实施方案中，R′表 示羟基。在另一个实施方案中，R′表示烷基，诸如甲基。在另一个实施 方案中，R″表示氢。在另一个实施方案中，R″表示羟基。在另一个实 施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中， Rc表示烷基，诸如甲基。在一个具体的实施方案中，R表示1-羟基-乙 基或1-羟基-1-甲基-乙基。
在一个具体的实施方案中，R表示氰基。在另一个实施方案中，R 表示三氟甲基。在另一个实施方案中，R表示1-羟基-2，2，2-三氟-乙基。 在另一个实施方案中，R表示1-羟基-丙-2-炔基。在另一个实施方案中， R表示2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，R表示杂环；该杂环可以任 选被卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基或烷氧基 取代。
在一个具体的实施方案中，R表示任选取代的异噁唑基，诸如任选 取代的异噁唑-5-基，诸如异噁唑-5-基。在另一个实施方案中，R表示 任选取代的吡唑基，诸如任选取代的2H-吡唑-3-基，诸如2H-吡唑-3- 基。在另一个实施方案中，R表示任选取代的4，5-二氢-1H-咪唑基，诸 如任选取代的4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，诸如4，5-二氢-1H-咪唑-2-基。 在另一个实施方案中，R表示任选取代的嘧啶基，诸如任选取代的嘧啶 -2-基。在一个具体的实施方案中，R表示氨基-嘧啶基，诸如6-氨基- 嘧啶-2-基。在另一个实施方案中，R表示任选取代的噁唑基，诸如噁唑 基，诸如噁唑-5-基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，X，Y，Z和W彼此独立地表 示CRd；其中Rd各自独立地选自:氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基， 氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。
在一个具体的实施方案中，表示其中Rm表示 氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基或烷氧基； 且Rd表示氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基 或烷氧基。在另一个实施方案中，Rm表示氢.在另一个实施方案中，Rm 表示卤素，诸如氟，溴或氯。在另一个实施方案中，Rm表示烷基，诸如 甲基。在另一个实施方案中，Rm表示氰基。在另一个实施方案中，Rd表 示氢。
在另一个具体的实施方案中，
表示或或其中Rd表 示卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基或烷氧基。 在一个具体的实施方案中，Rd表示烷氧基，诸如甲氧基。在另一个实施 方案中，Rd表示卤素，诸如氯或氟。在另一个实施方案中，表 示其中Rm表示氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰 基，硝基，烷基，羟基或烷氧基；且Rd1和Rd2彼此独立地表示卤素，三 氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基或烷氧基。在一个实施 方案中，Rd1表示烷基，诸如甲基。在另一个实施方案中，Rd1表示卤素， 诸如氟或氯.在另一个实施方案中，Rd2表示烷基，诸如甲基。在另一个 实施方案中，Rd2表示卤素，诸如氟或氯。
在一个具体的实施方案中，
表示或
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，X表示N；且Y，Z和W彼 此独立地表示CRd；其中Rd各自独立地选自:氢，卤素，三氟甲基，三 氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。
在一个具体的实施方案中，表示
在另一个具体的实施方案中，
表示或其中Rd选自:卤素，三氟甲 基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。在一个实施方案 中，Rd表示卤素，诸如溴或氟。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，Y表示N；且X，Z和W彼 此独立地表示CRd；其中Rd各自独立地选自:氢，卤素，三氟甲基，三 氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。
在一个具体的实施方案中，表示
在另一个具体的实施方案中，
表示或其中Rd选自:卤素，三氟 甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。在一个实施方 案中，Rd表示卤素，诸如溴或氯。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，X表示N；Z表示N；且Y 和W彼此独立地表示CRd；其中Rd各自独立地选自:氢，卤素，三氟甲 基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基和烷氧基。
在一个具体的实施方案中，表示其中Rp表示 氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基，羟基或烷氧基。 在一个具体的实施方案中，Rp表示烷氧基，诸如甲氧基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，Ro表示卤素，三氟甲基， 三氟甲氧基，氰基，硝基，烷基， -(C＝O)-Re，-(C＝O)-NReRf，-C(Re)＝N-O-Rf，-N(Re)-SO2-Rf，-SO2-NReRf， 羟基，羟基烷基，烷氧基或烷氧基烷基；其中Re和Rf彼此独立为氢或烷 基。
在一个具体的实施方案中，Ro表示卤素，诸如氯或氟。在另一个实 施方案中，Ro表示三氟甲氧基。在另一个实施方案中，Ro表示氰基。在 另一个实施方案中，Ro表示烷基，诸如甲基或乙基。在另一个实施方案 中，Ro表示-(C＝O)-Re，诸如乙酰基。在另一个实施方案中，Ro表 示-(C＝O)-NReRf，诸如氨基羰基。
在另一个实施方案中，Ro表示-C(Re)＝N-O-Rf。在一个具体的实施方 案中，Ro表示-C(Re)＝N-OH，诸如-C(CH3)＝N-OH。在另一个实施方案中， Ro表示-C(Re)＝N-CH3，诸如-C(CH3)＝N-CH3。
在另一个实施方案中，Ro表示-N(Re)-SO2-Rf，诸如甲基磺酰基氨基。 在另一个实施方案中，Ro表示-SO2-NReRf，诸如二甲氨基磺酰基。在另一 个实施方案中，Ro表示羟基。在另一个实施方案中，Ro表示羟基烷基， 诸如诸如1-羟基-乙基。在另一个实施方案中，Ro表示烷氧基，诸如甲 氧基，乙氧基或异丙氧基。在另一个实施方案中，Ro表示烷氧基烷基， 诸如甲氧基甲基或1-乙氧基乙基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，Ro表示-(CR′′′R″″)m-Rg； 其中Rg表示杂环，该杂环可以任选被卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰 基，硝基，烷基，羟基或烷氧基取代；R′′′和R″″彼此独立为氢或烷 基；且m为0或1。
在一个具体的实施方案中，R′′′表示氢。在另一个实施方案中， R″″表示氢。在另一个实施方案中，m为0。在另一个实施方案中，m 为1。
在另一个实施方案中，Rg表示取代的吡唑基，诸如任选取代的2H- 吡唑-3-基，诸如2H-吡唑-3-基。在另一个实施方案中，Rg表示任选取 代的异噁唑基，诸如任选取代的异噁唑-3-基，诸如异噁唑-3-基。在另 一个实施方案中，Rg表示任选的吗啉基，诸如吗啉-4-基。在另一个实 施方案中，Rg表示任选的哌嗪基，诸如哌嗪-1-基。
在通式(I)化合物的另一个实施方案中，Ro与Rd之一构成亚甲二氧 基或亚乙二氧基。在一个具体的实施方案中，X表示CRd；且Ro与所述 的Rd表示亚甲二氧基。在另一个实施方案中，X表示CRd；Y，Z和W各 自表示CH；且Ro与所述的Rd表示亚甲二氧基。
在通式(I)化合物的一个具体的实施方案中，选自:2-甲 氧基-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-3-氟-苯基，2-甲氧基-4-氟-苯 基，2-甲氧基-5-氟-苯基，2-甲氧基-6-氟-苯基，2-甲氧基-4-氯-苯基， 2-甲氧基-5-氯-苯基，2-甲氧基-6-氯-苯基，2-三氟甲氧基-苯基，2- 氰基-苯基，2-羟基-苯基，2-乙酰基-苯基，2-氨基甲酰基-苯基，2-甲 基-苯基，2-乙基-苯基，2-(1-羟基-乙基)-苯基，2-(1-乙氧基乙基)- 苯基，2-异丙氧基-苯基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，2-羟基-3-氯-苯基， 2-氯-5-氰基-苯基，2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，2，3-二甲氧基- 苯基，2，4-二甲氧基-苯基，2，6-二甲氧基-苯基，2-(吗啉-4-基-甲基)- 苯基，2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基，2-(哌嗪-1-基)-苯基，2-(异噁 唑-5-基)-苯基，2-(吡唑-3-基)-苯基，2-(甲氧基磺酰基氨基)-苯基， 3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基，6-氯-2-氟-3-甲氧 基-苯基，3，5-二-氟-2-甲氧基-苯基，2，3-二氟-6-甲氧基-苯基，2-氟 -吡啶-3-基，2-氯-吡啶-3-基，2-甲氧基-吡啶-3-基，2，6-二氟-吡啶 -3-基，3-氟-吡啶-4-基，3-氯-吡啶-4-基，2-氟-5-溴-吡啶-3-基，2- 溴-5-氟-吡啶-3-基，2-氯-3-氟-吡啶-4-基，2-溴-5-甲氧基-吡啶-4- 基，2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基和苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物为:
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(4′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲磺酰氨基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-羟基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并 咪唑；
1-(2′-甲氧基甲基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-氯-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-乙酰基-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
5-乙酰基-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑；
5-乙酰基-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑；
5-(1-羟基-2，2，2-三氟-乙基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯 并咪唑；
5-(1-羟基-2，2，2-三氟-乙基)-1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑；
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(5-异噁唑基)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪 唑；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-氨基甲酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-甲酰基-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-1H- 苯并咪唑；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-1H-苯 并咪唑；
5-乙酰基-1-(3-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)苯基)-1H-苯并 咪唑；
5-氟-3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-酚；
(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰胺；
(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
N-{3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-甲磺 酰胺；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
2-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇；
(S)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
N-{3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-甲磺 酰胺；
(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰胺；
2-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
(R)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
1-(2′-氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
2-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
(R)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
2-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
(R)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(R)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(R)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
3-氯-3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-酚；
2-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
(R)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
2-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
2-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
(R)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(S)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
2-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-氯-5′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-苯基}-1H-苯并咪唑 -5-腈；
1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-{3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
N-[3′-(5-氰基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-甲磺酰胺；
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈；
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈；
3′-(5-氰基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-甲酸酰胺；
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺；
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺；
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-氯-5′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺；
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺；
1-{3-[3-(吗啉-4-羰基)-吡啶-4-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸 酰胺；
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺；
1-(2′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
1-(2′-氨基甲酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；
(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(R)-1-[1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(R)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
(R)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
1-[1-((R)-2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(R)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(R)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
6-氯-3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈；
3-氯-3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-酚；
(R)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}- 乙醇；
(R)-1-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(R)-1-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(R)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(R)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇；
(R)-1-(1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-苯基}-1H-苯 并咪唑-5-基)-乙醇；
(R)-1-{1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(5-{3-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-吡啶-3- 基)-吗啉-4-基-甲酮；
(R)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(S)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(S)-1-[1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(S)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
(S)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
1-[1-((S)-2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(S)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
(S)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇；
6-氯-3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈；
3-氯-3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-酚；
(S)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}- 乙醇；
(S)-1-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(S)-1-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(S)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇；
(S)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇；
(S)-1-(1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-苯基}-1H-苯 并咪唑-5-基)-乙醇；
(S)-1-{1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇；
(5-{3-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-吡啶-3- 基)-吗啉-4-基-甲酮；
(S)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
2-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
2-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙 -2-醇；
2-[1-(6′-氯2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙 -2-醇；
2-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇；
2-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇；
2-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇；
2-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇；
2-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇；
2-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇；
2-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
6-氯-3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈；
2-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
2-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}- 丙-2-醇；
2-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇；
2-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
2-(1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-苯基}-1H-苯并咪 唑-5-基)-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}- 丙-2-醇；
(5-{3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-吡啶 -3-基)-吗啉-4-基-甲酮；
2-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇；
3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰 胺；
N-{3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}- 甲磺酰胺；
2-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇；
1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮；
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟；
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟；
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟；
1-[3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-乙酮肟；
1-[3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-乙酮O-甲基- 肟；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-乙酰基O-甲基-肟；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-乙酰基肟)；
5-三氟甲基-1-(2′-(1-羟基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(1-羟基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑；
5-三氟甲基-1-(2′-(1-乙氧基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-三氟甲基-1-(2′-(5-异噁唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(5-异噁唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑；
5-三氟甲基-1-(2′-(1H-3-吡唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(1H-3-吡唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑；
5-(N-羟基-甲脒基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并 咪唑；
5-(氰基-羟基-甲基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(1-羟基-丙-2-炔基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
5-(N-羟基-甲脒基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑；
1-(2′-氯-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12ha；
N-羟基-1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
N-羟基-1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′-氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′-氯-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
N-羟基-1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑 -5-甲脒；
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒；
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒；
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒；
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
N-羟基-1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
N-羟基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-苯基}-1H-苯 并咪唑-5-甲脒；
N-羟基-1-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 甲脒；
N-羟基-1-{3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-苯基}-1H-苯并咪唑 -5-甲脒；
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒；
N-羟基-1-(2′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒；
3′-[5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸 酰胺；
3′-(5-噁唑-5-基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-腈；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑；
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑；
4-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-嘧啶 -2-基胺；
1-{1-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙酮 肟；
3-{3-[5-(1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-吡啶-2-醇
1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇；
1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-5-(1-乙氧基-乙 基)-1H-苯并咪唑；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸异丙酯；
或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物，
或其药学上可接受的盐。
如上所述的两种或多种实施方案的任意组合被视为属于本发明的 范围。
取代基定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。 该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新 戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示 C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优 选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特别地为甲基、乙基、丙 基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基表示包含一个或多个双键的碳链， 包括二-烯类，三-烯类和聚烯类。在一个优选的实施方案中，本发明 的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，至少包括一个双键。在一 个最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基； 1-，2-或3-丁烯基；或1，3-丁二烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基； 或1，3-己二烯基；或1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基表示包含一个或三键的碳链，包括二- 炔类，三-炔类和聚炔类。在一个优选的实施方案中，本发明的炔基包 含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，至少包括一个三键。在其最优选的实施 方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基； 或1，3-丁二炔基；1-，2-，3-，4-戊炔基；或1，3-戊二炔基；1-，2-， 3-，4-，或5-己炔基；或1，3-己二炔基；或1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选包含3-7个碳 原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基意旨O-烷基，其中烷基如上述所定义。
烷氧基烷基意旨上述烷氧基和上述烷基，意旨例如甲氧基甲基。
环烷氧基意旨O-环烷基，其中环烷基如上述所定义。
环烷基烷基意旨如上所述的环烷基和如上所述的烷基，意旨例如环 丙基甲基。
在本发明的上下文中，羰基(-C(＝O)-)也指定包括水合的羰基 (-C(OH)2-)。
在本发明的上下文中，杂环表示单环杂环基，在其环上具有一个或 多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。该环特别可以 为芳族的(即杂芳基)，饱和或部分饱和的。
本发明优选的饱和或部分饱和的单环杂环5-元基团的实例包括 1，3-二氧戊环，咪唑啉，咪唑烷，噁唑啉，噁唑烷，噁二唑啉，吡咯啉， 吡咯烷，吡唑烷和吡唑啉。
本发明优选的饱和或部分饱和的单环杂环6-元基团的实例包括 1，4-二氧戊环，1，4-二噻烷，吗啉，1，4-噁嗪，噁二嗪，哌啶，哌嗪， 二氢-吡喃，四氢-吡喃，硫代吗啉，1，3，5-三噻烷。
本发明优选的饱和或部分饱和的单环杂环7-元基团的实例包括高 哌啶和高哌嗪。
本发明优选的单环杂环杂环基的实例包括芳族5-和6-元单环杂环 基，包括但不限于例如噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基， 1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，三唑基，1，2，4- 噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，呋喃基，噻吩 基，吡啶基，嘧啶基或哒嗪基。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式 包括本发明化学化合物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药 (predrug)或前体药物(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机 酸加成盐类，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐， 硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲 酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨 酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸 盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸 盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这类盐可通过本领域众所周知和描 述的操作步骤形成。
并不视为药学上可接受的其它酸，诸如草酸可以用于制备用作获 得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成的盐的中间体的盐。
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包 含阴离子基团的本发明化合物的钠，钾，钙，镁，锌，铝，锂，胆碱， 赖氨酸鎓(lysinium)和铵的盐等。这类阳离子盐可以通过本领域众 所周知和描述的操作步骤形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可 接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷 基-鎓盐。
本发明化学化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质 的合适的前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或 可衍生基团上被修饰的化合物。特别关注在羧基，羟基或氨基上被修 饰的化合物。合适的衍生物的实例为酯类或酰胺类。
可以将本发明的化学化合物与药学上可接受的溶剂，诸如水、乙 醇等制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，诸 如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。一般就 本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以包含一个或多个手性 中心，并且这类化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映体、 非对映体和顺式-反式异构体。
本发明包括所有这类异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合 物。
可以使用本领域技术人员公知的拆分光学异构体的方法并且对本 领域普通技术人员而言显而易见。这类方法包括那些由J.Jaques，A. Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates and Resolutions”， John Wiley和Sons，New York(1981)中讨论的方法。
还可以由光学活性原料制备光学活性化合物。
N-氧化物
在本发明的上下文中，N-氧化物表示含氮化合物，例如能够形成这 类N-氧化物的含N的杂环化合物和具有一个或多个氨基的化合物的氧化物 衍生物。例如，含吡啶基的化合物的N-氧化物可以为1-氧基-吡啶-2，-3 或-4-基衍生物。
可以通过在升温下使用常规氧化剂，诸如过氧化氢在有诸如乙酸这 类酸存在下氧化相应的氮碱，或通过在合适的溶剂，例如二氯甲烷、乙 酸乙酯或乙酸甲酯中与诸如过乙酸这类过酸反应或在氯仿或二氯甲烷 中与3-氯过氧苯甲酸反应制备本发明化合物的N-氧化物。
标记的化合物
本发明的化合物可以以标记或未标记的形式使用。在本发明的上 下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发 现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。所述标记能 够便利地定量检测所述的化合物。
本发明标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具，放射 性示踪物或监测剂，并且用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发 射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射 性核素优选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断 层摄影(PET)、单光子发射计算机化断层显像(SPECT)、磁共振波谱分 析(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X线断层照相术(CAT) 或其组合。
制备方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的 那些方法制备本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料为公知 的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一 种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本 文所述的反应终产物。
本发明的化合物可以以非溶剂化和含有药学上可接受的溶剂，诸 如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般就本发明的目的而言，溶剂化 形式被视为与非溶剂化形式等效。
生物活性
本发明的化合物能够调节GABAA受体复合物。可以测试它们结合 GABAA受体复合物、包括其特异性亚单位的能力。
作为GABAA受体上苯并二氮革类结合位点的配体的本发明化合物 由此用于治疗和/或预防各种中枢神经系统和中枢神经系统外部障碍， 因此，在另一个方面中，本发明的化合物被考虑用于治疗、预防或缓 解对特别是中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节有应答的疾病、 障碍或病症。在另一个实施方案中，本发明的化合物为枢神经系统外 部GABAA受体复合物的配体。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物被考虑用于治疗、预 防或缓解:
·焦虑症，诸如具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍 史的广场恐怖，动物和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行 为障碍和泛化性或物质诱发的焦虑症；
·应激障碍，包括创伤后和急性应激障碍；
·睡眠障碍；
·记忆障碍；
·神经官能症；
·惊厥性障碍，例如癫痫，癫痫发作，惊厥或儿童的发热惊厥；
·偏头痛；
·情感障碍；
·抑郁性或双相性精神障碍，例如抑郁症，单一-发作或复发性重 度抑郁障碍，心境恶劣障碍，双相性精神障碍，双相I和双相II躁狂性 精神障碍和循环情感性障碍；
·精神病，包括精神分裂症；
·因脑缺血导致的神经变性；
·注意涣散多动症；
·疼痛和伤害感受，例如神经性疼痛；
·呕吐，包括急性，延迟和先行的呕吐，特别是化疗或辐射诱发 的呕吐；
·晕动病，术后恶心和呕吐；
·进食障碍，包括神经性厌食和神经性贪食；
·经前期综合征；
·神经痛，例如三叉神经痛；
·肌痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；
·物质滥用或依赖的效应，包括酒精戒断；
·认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病；
·脑缺血，中风，头损伤；
·耳鸣；
·昼夜节律紊乱，例如在遭受飞行时差或轮班工作效应之苦的对 象中。
·1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)，2型糖尿病，高胰岛素血症； 和
·其它炎性疾病和自身免疫性疾病。
优选将本发明的化合物视为用于治疗、预防或缓解焦虑症，诸如 具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖，动物 和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行为障碍和泛化性或物 质诱发的焦虑症。
此外，本发明的化合物可以用作检测能够结合人GABAA受体的化 合物试验中的放射性配体。
目前预期活性药物组分(API)的合适剂量在约0.1-约1000mg API/ 天，更优选约10-约500mg API/天，最优选约30-约100mg API/天 的范围内，然而，这取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对 的适应症，对象及且特别是所涉及对象的体重，以及进一步地主管医 师或兽医的偏好及经验。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有 效量的本发明化学化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但优 选将活性成分、任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅 剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起 引入成为药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明 化学化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可 接受的载体、和任选地与其它本领域已知和使用的治疗性和/或预防 性成分混合。该载体必须是＂可接受的＂，即与制剂中的其它成分相容 且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、 肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、 肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物 组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体 气雾剂给药、或通过缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的 例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基 质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的化学化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起 制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其 是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂的形式、以及液体，尤其是水溶液或 非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形 式均用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射 溶液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成 分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式 可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成 分。
本发明化学化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技 术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化 合物或本发明化学化合物药学上可接受的盐。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是 固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊 剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作 稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂 崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细分的活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例 混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。合适 的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语＂制剂＂欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂型，所述包 囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由 此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉 末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形 式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔 化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知 的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶 液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速 浓注或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充 注射器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合 物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制 剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉 末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用 前与合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需 要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性 物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体 形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之 外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天 然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂， 或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合 适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而 成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠 剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖 和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘 油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载 体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施 用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进 剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。 气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备 计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质 如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合 物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒) 形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物 具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助 本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量 活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有 个别量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此 外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是适合数 量的任何这些剂型的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续输注 液是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的 Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co。 Easton，PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗 效力及毒性、例如ED50及LD50可在细胞培养物或实验动物内通过标准 药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数 并可通过比例LD50/ED50表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以 及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整， 且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判 断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生 所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从 约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药 物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μ g/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。 目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。 优选范围为从约0.1μg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，且从约1μ g/kg至约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括 人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对GABAA受 体复合物的调节有应答，并且该方法包含对有此需要的这类活的动物 体，包括人给予有效量的本发明的化学化合物。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，每日10至 500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药 形式，给药所针对的适应症，所涉及的对象及所涉及对象的体重，及 进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例
进一步参照下列实施例解释本发明，但这些实施例不以任何方式 来限定请求保护的本发明的范围。
通则
涉及所有空气敏感性试剂或中间体的反应均在氮气环境和无水溶剂 中进行。将硫酸镁或硫酸钠用作后处理操作中的干燥剂并且在减压下蒸 发溶剂。
实施例1
关键中间体的合成
将下列12种化合物用作全部实施例中的原料。化合物1，2和3在 现有技术中有描述(EP 563001，WO 96/33194和WO 96/33191；均为 NeuroSearch A/S)，而化合物4-12的合成如下所述。

关键中间体4的合成

               制备4的一般方案
合成4-(3-溴-苯基氨基)-3-硝基-苄腈(C)的操作
向4-氯-3-硝基苄腈(A)(5g，27.4mmol)和二异丙基乙胺(4.24g， 32mmol)在NMP(40mL)中的混合物中加入3-溴苯胺(B)(4.71g，27.4 mmol)并且将该反应混合物在80℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却 至RT并且用水稀释。过滤出固体，用水洗涤几次以便除去过量的3-溴 苯胺，在真空干燥而得到化合物C(5.8g，66％)为淡黄色固体。
合成3-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-苄腈(D)的操作
向化合物C(1g，3.14mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入 FeCl3(100mg，0.65mmol)和活性炭(100mg)。其中在温度升至80℃下 1.5小时后，将该混合物在60℃下搅拌并且在该温度下缓慢加入肼水合 物(10mL)。将该反应混合物冷却至RT，通过小C盐垫过滤并且用甲醇 洗涤。浓缩有机层并且用水洗涤而得到淡棕色固体D(200mg，22％)。
合成1-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈(4)的操作
将化合物D(1g，3.47mmol)，三乙基原甲酸酯(660mg，4.5mmol) 和PTSA(200mg，1.16mmol)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌4 小时。在冷却至RT后，用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗 涤以便除去PTSA，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过使用40％在己烷中的乙 酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到化合物4(1g，96％)，为淡棕 色固体，mp:168.5-174.4℃。
关键中间体5和8的合成

中间体F的合成
将4′-氯-2，2，2-三氟苯乙酮(5g，24mmol)溶液溶于浓H2SO4(15ml) 并且冷却至0℃。滴加KNO3(6，05g，60mmol)并且保持温度低于5℃。将 该反应混合物在10℃下搅拌5小时且然后倾入冰/H2O。用NH3水处理水并 且用EtOAc萃取，用MgSO4干燥且随后在真空中蒸发而得到6.8g棕色油 状物。产物转化成酮的水合物并且通过柱色谱法纯化(石油醚/EtOAC 3:1) 而得到F(5.4g，83％)，为浅黄色油状物。NMR显示仅有水合形式。
中间体G的合成
将F(4.1g，15mmol)和B(2.6g，15mmol)溶于NMP并且在100℃ 下搅拌过夜，在LCMS显示无原料和产物量改变时终止反应(24小时:73％ 的产物和18％的原料)。将该反应混合物倾入3M CaCl2并且萃取入EtOAC。 干燥有机相并且蒸发而得到粗的G，将其通过柱色谱法纯化，得到4.3g。 产率70％，为黄色固体。
8的合成
将G(21g，51.5mmol)溶于EtOH 99％(200ml)并且加入阮内镍(2 mol％)。将该反应体系在H2气环境(latm)中氢化16小时。然后将该反应 体系通过C盐过滤并且在真空中蒸发滤液而得到淡棕色油状物。然后将 其再溶于EtOAc并且用MgSO4干燥，随后蒸发溶剂而得到18.5g，产率为 94％的橙色固体。
将橙色固体溶于干燥THF(100ml)并且加入原甲酸三乙酯(10.2ml， 1.25eq)和催化的PTS。将该反应混合物回流2小时，此后LCMS显示完 全转化成8。终止反应，冷却并且蒸发得到8，为橙色固体，用Et2O洗 涤而得到几乎纯的8，将其直接用于下一步。
5的合成
将8(12.9g，33mmol)溶于MeOH(100ml)并且滴加NaBH4(1.2g， 33mmol)。在30分钟后，终止反应(LCMS)并且用H2O使反应猝灭，过滤 出粉红色沉淀并且再溶于EtOAc。用MgSO4干燥该有机溶液并且蒸发得到 5，为红色油状物11.8g。进行柱色谱(5％在DCM中的MeOH)而得到纯的化 合物，将其用于Suzuki偶联。
关键中间体6和7的合成

DMF-DMA反应的一般操作
向2(14g，44mmol)在70ml DMF中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲 基乙缩醛(11.8ml，88mmol)并且将该混合物搅拌至120℃下过夜。LCMS 显示87％的产物且通过倾入冰/水终止反应。过滤出所得黄色沉淀并且在 真空中干燥而得到化合物H，16.2g，产率98％。
6的合成
将化合物H(5g，13.5mmol)溶于50ml MeOH并且加热至回流。向 该溶液中加入羟基胺盐酸盐(2.3g，33.5mmol)并且通过LCMS监测反应。 在30分钟后，未观察到痕量原料并且在真空中除去MeOH。用H2O和Na2CO3 水溶液彻底洗涤所得固体且然后在真空中干燥而得到产物6(4.5g，99％)。 该产物的纯度足以用于Suzuki偶联反应。
7的合成
将化合物H(16.2g，43.8mmol)溶于100ml乙醇(99％)并且加入肼 一水合物(6.4ml，131mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。观察到 淡棕色沉淀并且用H2O稀释该反应混合物且过滤出沉淀。在真空烘箱内 干燥所得产物而得到化合物7(13.5g，91％)。该化合物的纯度足以用于 suzuki偶联反应。
关键中间体9的合成

中间体J的合成
向化合物I(30.0g，162mmol)在甲醇(300ml)中的溶液中加入浓硫酸 (5ml)并且将该混合物在回流状态下搅拌12小时且然后在真空中浓缩。 使浓缩物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢盐水溶液之间分配。用水和盐水依次 洗涤有机层并且浓缩得到J(31.5g，97％)。
中间体K的合成
向J(10.0g，50.2mmol)在NMP(80ml)中的溶液加入N，N-二异丙基乙 胺(10.5ml，60.3mmol)和3-溴苯胺(5.6ml，50.2mmol)并且将所得混合 物在80℃下搅拌12小时，此后将该体系倾入水。过滤出沉淀，用水洗涤 并且在空气中干燥而得到K(17.6g，75％)。
中间体L的合成
向K(10.0g，28.5mmol)和肼水合物(4.9ml，100mmol)在甲醇(80ml) 中的混合物中加入阮内镍(1.0g)并且将所得混合物在室温下搅拌3小 时，此后将该体系通过C盐过滤。浓缩滤液并且将残余物与水一起研磨 而得到所需产物，用水洗涤并且干燥(9.1g，94％)。
中间体M的合成
向L(16.0g，49.8mmol)在2-甲氧基乙醇(150ml)中的溶液中加入甲 脒乙酸盐(7.78g，74.7mmol)并且将该混合物在100℃下搅拌4小时。在 冷却时产物沉淀。过滤该体系，用水充分洗涤并且风干而定量地得到 M(16.5g)。
中间体N的合成
通过在50℃下用氢氧化钠(0.24g，6.0mmol)在1:1的水和甲醇混合 物(10ml)中处理3小时水解上述产物M(1.0g，3.0mmol)。在减压下除去 挥发性溶剂并且在将柠檬酸水溶液添加到残余物中时产物沉淀。过滤并 且干燥而定量地得到N。
经过中间体O合成9
将N(0.1g，0.3mmol)和亚硫酰氯(5ml)的混合物在60℃下搅拌2小 时，此后将该混合物蒸发至干。向冰冷的残余物(O)加入浓氨水。搅拌 所得混合物得到所需产物9，其通过过滤分离(0.1g，100％)。
关键中间体10和11的合成

在惰性氮气环境中的500ml反应器中将360mg(2.4mmol)(1S，2R)- 顺式-1-氨基-2-茚满醇溶于70ml无水THF(手套箱，<5ppm O2，<5ppm H2O)。在5分钟内加入30ml 1M BH3.THF溶液(30mmol)并且将该混合物 在室温下搅拌。5分钟后，在r.t.(21-22℃)下向剧烈搅拌的反应混合物 中缓慢(60分钟)加入150ml关键中间体2(4.0g，12.8mmol)在THF 中的溶液。取样并且HPLC分析显示>>99％转化成醇。再搅拌30分钟后， 通过添加MeOH(15ml)，随后添加30ml 3M HCl使该反应混合物猝灭。 在搅拌30分钟后，用饱NaHCO3(100ml)中和该混合物。用EtOAc(2*150 ml)从该反应混合物中萃取产物。蒸发合并的有机层并且用二氯甲烷 (2*100ml)萃取产物，用Na2SO4干燥有机层，倾倒在二氧化硅(30克)上 并且用乙酸乙酯洗脱。合并所有洗脱液并且蒸发。将残余物在二异丙基 醚(100ml)中搅拌以便得到灰白色细粉，将其过滤出来并且在真空中干 燥。产率:3.40g的10(10.7mmol，84％)。手性HPLC:e.e.＝～95％符 合第一种洗脱的对映体。
使用相同操作，应用(1R，2S)-顺式-1-氨基-2-茚满醇合成11。通 过快速色谱法纯化产物(二氧化硅，DCM:MeOH 98:2-->95:5)。分离产 量:1.9克(6.0mmol，47％)，95％e.e.
关键中间体12的合成

向化合物2(5.0g，15.9mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入氯化甲基 镁在THF中的溶液(3M)并且将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。缓慢 加入饱和氯化铵水溶液(25ml)并且使该混合物在乙酸乙酯与水之间分 配。干燥有机层并且通过硅胶柱色谱法纯化，用石脑油(ligroin)和乙 酸乙酯的混合物洗脱，从纯的级分中蒸发溶剂得到12(3.0g，57％)。
实施例2
通过Suzuki偶联合成新的苯并咪唑衍生物:

Suzuki偶联的一般操作:向化合物1-12(1eq)和芳基硼酸(1.1eq)在溶 剂1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物(3:1)中的溶液中加入Na2CO3(5eq)。 加入催化剂(Ph3P)2PdCl2(5mol％)并且将该反应混合物在90℃下搅拌6-8 小时。[通过TLC监测反应]。将该反应混合物冷却至RT，用水稀释，用 乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过使用在己烷中的乙酸乙酯 作为流动相的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到联芳化合物(biaryl compound)9a-9ffb。
使用相同操作制备下列化合物:
  序号 原料 X Y Z W R Ro Rm 9a 1 C C C C CF3 OMe F 9b 1 C C C C CF3 OCF3 H 9c 1 C C C C CF3 C(＝O)Me H 9d 1 C C C C CF3 OMe Cl 9e 1 C C C C CF3 C(＝O)NH2 H 9f 1 C C C C CF3 Me H 9g 1 C C C C CF3 OMe H 9h 1 C C C C CF3 OiPr H 9i 1 C C C C CF3 CN H 9j 1 C C C C CF3 OEt H 9k 1 C C C C CF3 Et H 9l 1 C C C C CF3 NHSO2Me H 9m 1 C C C C CF3 (4-吗啉 基)-甲基 H 9n 1 C C C C CF3 OH H 9o 1 C C C C CF3 SO2NMe2 H 9p 1 C C C C CF3 CH2OMe H 9q 1 C C C C CF3 Cl H 9r 2 C C C C C(＝O)Me CN H 9s 4 C C C C CN OMe H 9t 4 C C C C CN CN H 9u 4 C C C C CN Cl H 9v 4 C C C C CN OiPr H 9x 4 C C C C CN OEt H 9y 4 C C C C CN Me H 9z 4 C C C C CN Et H 9aa 4 C C C C CN OMe F 9ab 4 C C C C CN C(＝O)Me H 9ac 2 N C C C C(＝O)Me OH H 9ad 2 N C C C C(＝O)Me OMe H 9ae 5 C C C C CF3CH(OH) OMe H 9af 5 C C C C CF3CH(OH) Me H 9ag 6 C C C C 5-异噁唑基 CN H

  序号 原料 X Y Z W R Ro Rm 9aas 10 C-OMe C C C (R)-CH(OH)CH3 OMe H 9aat 10 C C-OMe C C (R)-CH(OH)CH3 OMe H 9aau 12 C-Cl C C C C(CH3)2OH OH H 9aav 12 C C C C-OMe C(CH3)2OH OMe H 9aax 10 C C C C-Cl (R)-CH(OH)CH3 OMe H 9aay 12 C C-OMe C C C(CH3)2OH OMe H 9aaz 12 C C C C-F C(CH3)2OH OMe H 9aba 10 N C C C (R)-CH(OH)CH3 F H 9aca 11 N C C C (S)-CH(OH)CH3 F H 9ada 12 N C C C CH(OH)CH3 F H 9aea 4 C C C C-OMe CN OMe H 9afa 4 C-F C C C CN OMe H 9aga 4 C C C C-F CN OMe H 9aha 4 C C C C-Cl CN OMe H 9aia 4 C-Me C C C-F CN Cl H 9aja 4 C C C C-F CN Cl Me 9aka 4 C C-OMe C C CN OMe H 9ala 4 C-OMe C C C CN OMe H 9ama 4 N C C C CN F Br 9ana 4 C N C C CN F Br 9aoa 4 C C C C-F CN F H 9apa 4 C C C C-Cl CN Cl H 9aqa 4 C C C C CN 哌嗪- 1-基 H 9ara 4 C N C C CN OMe Br 9asa 4 C-Cl N C C CN F H 9ata 4 C C C C-F CN OMe F 9aua 4 C C-F C C CN OMe H 9ava 4 C C C C CN Cl CN 9axa 4 C-Cl C C C CN OH H 9aya 4 C-Cl C C C-F CN F H 9aza 4 N C-OMe N C CN OMe - 9baa 4 N C-F C C CN F H 9caa 4 C N C C CN F H 9daa 4 C N C C CN Cl H 9eaa 4 N C C C CN Cl H 9faa 4 C C C C CN (4-吗啉 H
  序号 原料 X Y Z W R Ro Rm 基)-甲基 9jaa 4 C-F C C C CN OMe F 9kaa 4 C C C C CN NHSO2Me H 9laa 4 N C C C CN F H 9maa 4 C C C C CN OMe Cl 9naa 4 C C C C CN C(＝O)NH2 H 9oaa 9 C C C C-OMe C(＝O)NH2 OMe H 9paa 9 C-F C C C C(＝O)NH2 OMe H 9qaa 9 C-Me C C C-F C(＝O)NH2 Cl H 9raa 9 C C C C-F C(＝O)NH2 Cl Me 9saa 9 C C-OMe C C C(＝O)NH2 OMe H 9taa 9 C-OMe C C C C(＝O)NH2 OMe H 9uaa 9 N C C C C(＝O)NH2 F Br 9vaa 9 C N C C C(＝O)NH2 F Br 9xaa 9 C C C C-F C(＝O)NH2 F H 9yaa 9 C C C C-Cl C(＝O)NH2 Cl H 9zaa 9 C C C C C(＝O)NH2 哌嗪-1-基 H 9bba 9 C N C C C(＝O)NH2 OMe Br 9bbb 9 C-Cl N C C C(＝O)NH2 F H 9bbc 9 C C C C-F C(＝O)NH2 OMe F 9bbd 9 C C-F C C C(＝O)NH2 OMe H 9bbe 9 C C C C C(＝O)NH2 Cl CN 9bbf 9 C-Cl C C C C(＝O)NH2 OH H 9bbg 9 C-Cl C C C-F C(＝O)NH2 F H 9bbh 9 N C-OMe N C C(＝O)NH2 OMe - 9bbi 9 N C-F C C C(＝O)NH2 F H 9bbj 9 C N C C C(＝O)NH2 F H 9bbk 9 C N C C C(＝O)NH2 Cl H 9bbl 9 N C C C C(＝O)NH2 Cl H 9bbm 9 C C C C C(＝O)NH2 (4-吗啉 基)-甲基 H 9bbq 9 C-F C C C C(＝O)NH2 OMe F 9bbr 9 C C C C C(＝O)NH2 NHSO2Me H 9bbs 9 N C C C C(＝O)NH2 F H 9bbt 9 C C C C C(＝O)NH2 C(＝O)NH2 H 9bbu 10 C-Me C C C-F (R)-CH(OH)CH3 Cl H 9bbv 10 C C C C-F (R)-CH(OH)CH3 Cl Me
  序号 原料 X Y Z W R Ro Rm 9bbx 10 N C C C (R)-CH(OH)CH3 F Br 9bby 10 C N C C (R)-CH(OH)CH3 F Br 9bbz 10 C C C C-F (R)-CH(OH)CH3 F H 9cca 10 C C C C-Cl (R)-CH(OH)CH3 Cl H 9ccb 10 C C C C (R)-CH(OH)CH3 哌嗪-1-基 H 9ccc 10 C N C C (R)-CH(OH)CH3 OMe Br 9ccd 10 C-Cl N C C (R)-CH(OH)CH3 F H 9cce 10 C C C C-F (R)-CH(OH)CH3 OMe F 9ccf 10 C C-F C C (R)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccg 10 C C C C (R)-CH(OH)CH3 Cl CN 9cch 10 C-Cl C C C (R)-CH(OH)CH3 OH H 9cci 10 C-Cl C C C-F (R)-CH(OH)CH3 F H 9ccj 10 N C-OMe N C (R)-CH(OH)CH3 OMe 9cck 10 N C-F C C (R)-CH(OH)CH3 F H 9ccl 10 C N C C (R)-CH(OH)CH3 F H 9ccm 10 C N C C (R)-CH(OH)CH3 Cl H 9ccn 10 N C C C (R)-CH(OH)CH3 Cl H 9cco 10 C C C C (R)-CH(OH)CH3 (4-吗啉 基)-甲基 H 9ccs 10 C-F C C C (R)-CH(OH)CH3 OMe F 9cct 11 C C C C-OMe (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccu 11 C-F C C C (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccv 11 C C C C-F (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccx 11 C-OMe C C C (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccy 11 C C-OMe C C (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9ccz 11 C C C C-Cl (S)-CH(OH)CH3 OMe H 9dda 11 C-Me C C C-F (S)-CH(OH)CH3 Cl H 9ddb 11 C C C C-F (S)-CH(OH)CH3 Cl Me 9ddc 11 N C C C (S)-CH(OH)CH3 F Br 9ddd 11 C N C C (S)-CH(OH)CH3 F Br 9dde 11 C C C C-F (S)-CH(OH)CH3 F H 9ddf 11 C C C C-Cl (S)-CH(OH)CH3 Cl H 9ddg 11 C C C C (S)-CH(OH)CH3 哌嗪-1-基 H 9ddh 11 C N C C (S)-CH(OH)CH3 OMe Br 9ddi 11 C-Cl N C C (S)-CH(OH)CH3 F H 9ddj 11 C C C C-F (S)-CH(OH)CH3 OMe F 9ddk 11 C C-F C C (S)-CH(OH)CH3 OMe H
  序号 原料 X Y Z W R Ro Rm 9ddl 11 C C C C (S)-CH(OH)CH3 Cl CN 9ddm 11 C-Cl C C C (S)-CH(OH)CH3 OH H 9ddn 11 C-Cl C C C-F (S)-CH(OH)CH3 F H 9ddo 11 N C-OMe N C (S)-CH(OH)CH3 OMe - 9ddp 11 N C-F C C (S)-CH(OH)CH3 F H 9ddq 11 C N C C (S)-CH(OH)CH3 F H 9ddr 11 C N C C (S)-CH(OH)CH3 Cl H 9dds 11 N C C C (S)-CH(OH)CH3 Cl H 9ddt 11 C C C C (S)-CH(OH)CH3 (4-吗啉 基)-甲基 H 9ddy 11 C-F C C C (S)-CH(OH)CH3 OMe F 9ddz 12 C C C C-Cl C(CH3)2OH OMe H 9eea 12 C-Me C C C-F C(CH3)2OH Cl H 9eeb 12 C C C C-F C(CH3)2OH Cl Me 9eec 12 N C C C C(CH3)2OH F Br 9eed 12 C N C C C(CH3)2OH F Br 9eee 12 C C C C-F C(CH3)2OH F H 9eef 12 C C C C-Cl C(CH3)2OH Cl H 9eeg 12 C C C C C(CH3)2OH 哌嗪-1-基 H 9eeh 12 C N C C C(CH3)2OH OMe Br 9eei 12 C-Cl N C C C(CH3)2OH F H 9eej 12 C C C C-F C(CH3)2OH OMe F 9eek 12 C C-F C C C(CH3)2OH OMe H 9eel 12 C C C C C(CH3)2OH Cl CN 9eem 12 C-Cl C C C-F C(CH3)2OH F H 9een 12 N C-OMe N C C(CH3)2OH OMe 9eeo 12 N C-F C C C(CH3)2OH F H 9eep 12 C N C C C(CH3)2OH F H 9eeq 12 C N C C C(CH3)2OH Cl H 9eer 12 N C C C C(CH3)2OH Cl H 9ees 12 C C C C C(CH3)2OH (4-吗啉 基)-甲基 H 9eex 12 C-F C C C C(CH3)2OH OMe F 9eey 12 C C C C C(CH3)2OH C(＝O)NH2 H 9eez 12 C C C C C(CH3)2OH NHSO2Me H 9ffa 12 C C C C C(CH3)2OH OMe F 9ffb 2 C C C C C＝OMe OMe Cl
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9a: 白色固体，MP:95.5℃。
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9b:白 色固体.MP:86.5-87℃。
1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9c:白色固 体.MP:122-123℃。
1-(4′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9d: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示403.0803 Da.计算值403.0825 Da，偏差-5.5 ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9e: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示382.1178 Da.计算值382.116721 Da，偏差 2.8ppm
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9f:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示353.1259Da.计算值353.126557 Da，偏差-1.9ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9g:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示369.1201 Da.计算值369.121472 Da，偏差-3.7ppm
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9h: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示397.1548 Da.计算值397.152772 Da，偏差 5.1ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9i:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示364.1044 Da.计算值364.106156 Da，偏差-4.8ppm
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9j:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示383.1371 Da.计算值383.137122 Da，偏差-0.1ppm
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9k:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示367.1408 Da.计算值367.142207 Da，偏差-3.8ppm
1-(2′-甲磺酰氨基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑91: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示432.0972 Da.计算值432.099357 Da，偏差 -5ppm
1-(2′-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑 9m:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示438.1785 Da.计算值438.179321 Da， 偏差-1.9ppm
1-(2′-羟基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9n:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示355.1062 Da.计算值355.105822 Da，偏差1.1ppm
1-(2′-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并 咪唑9o:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示446.1149 Da.计算值446.115007 Da，偏差-0.2ppm
1-(2′-甲氧基甲基-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9p: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示383.1379 Da.计算值383.137122 Da，偏差 2ppm
1-(2′-氯-联苯-3-基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9q:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示373.0721 Da.计算值373.071935 Da，偏差0.4ppm
5-乙酰基-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9r:可以使用上 述方法制备该化合物。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示393.1413 Da.计算值 393.141459 Da，偏差-0.4ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9s:白色固体， MP-176.4-177.1℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示326.1288 Da.计算值 326.129337 Da，偏差-1.6ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9t:白色固体，MP- 217.4-218.6℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示321.1145 Da.计算值 321.114021 Da，偏差1.5ppm
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9u:白色固体， MP-150.6-151.2℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示330.0794 Da.计算值 330.0798 Da，偏差-1.2ppm
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9v:白色固体， MP-107.2-109.1℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示354.1604 Da.计算值 354.160637 Da，偏差-0.7ppm
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9x:白色固体，MP- 149.2-151.5℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示340.1443 Da.计算值 340.144987 Da，偏差-2ppm
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9y:白色固体，MP- 132.1-134.8℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示310.134 Da.计算值 310.134422 Da，偏差-1.4ppm
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9z:无色胶状。 [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示324.149 Da.计算值324.150072 Da，偏差 -3.3ppm
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aa:橙色粉 末，MP:216-217℃。
1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9ab:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示338.1281 Da.计算值338.129337 Da，偏差-3.7ppm
5-乙酰基-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑9ac:棕色 固体。MP:254-257℃。
5-乙酰基-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑9ad:黄 色晶体。MP:204-206℃
5-(1-羟基-2，2，2-三氟-乙基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯 并咪唑9ae:
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示399.1303 Da.计算值399.132037 Da， 偏差-4.4ppm
5-(1-羟基-2，2，2-三氟-乙基)-1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并 咪唑9af:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示383.1373 Da.计算值383.137122 Da，偏差0.5ppm
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9ag: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示363.1237 Da.计算值363.124586 Da，偏差 -2.4ppm
5-(5-异噁唑基)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑 9ah:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示402.1014 Da.计算值402.10093 Da， 偏差1.2ppm
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9ai。
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9aj。
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9ak: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示401.1174 Da.计算值401.116914 Da，偏差 1.2ppm
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9al: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示362.141 Da.计算值362.14057 Da，偏差1.2 ppm
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9am: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示358.0974 Da.计算值358.096734 Da，偏差 1.9ppm
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9an: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示370.1148 Da.计算值370.116721 Da，偏差 -5.2ppm
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪 唑9ao:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示401.1218 Da.计算值401.122535 Da，偏差-1.8ppm
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑9ap: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示374.0662 Da.计算值374.067184 Da，偏 差-2.6ppm
5-(5-异噁唑基)-1-(2′-氨基甲酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9aq: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示381.1346 Da.计算值381.135151 Da，偏差 -1.4ppm
5-甲酰基-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑9ar。
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙 基)-1H-苯并咪唑9as:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示415.1281 Da.计算值 415.126952 Da，偏差2.8ppm
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-1H- 苯并咪唑9at:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示399.1323 Da.计算值 399.132037 Da，偏差0.7ppm
5-乙酰基-1-(3-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)苯基)-1H-苯 并咪唑9au:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示379.1238 Da.计算值 379.122825 Da，偏差2.6ppm
5-氟-3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-酚9av:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示373.0975 Da.计算值373.0964 Da，偏差2.9ppm
(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇9ax: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示345.1602 Da.计算值345.160303 Da，偏差 -0.3ppm
3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰胺 9ay:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示358.1573 Da.计算值358.155552 Da， 偏差4.9ppm
(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9az:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示379.1217 Da.计算值379.121331 Da，偏差1ppm
N-{3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-甲 磺酰胺9aaa:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示408.1377 Da.计算值 408.138188 Da，偏差-1.2ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9aab: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示344.1396 Da.计算值344.139902 Da，偏差 -0.9ppm
3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈9aac: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示354.162 Da.计算值354.160637 Da，偏差 3.8ppm
2-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇9aad: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示359.1757 Da.计算值359.175953 Da，偏差 -0.7ppm
(S)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9aae:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示379.1212 Da.计算值379.121331 Da，偏差-0.3ppm
N-{3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-甲 磺酰胺9aaf:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示408.1372 Da.计算值 408.138188 Da，偏差-2.4ppm
(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9aag:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示345.1604 Da.计算值345.160303 Da， 偏差0.3ppm
3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰胺 9aah:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示358.1545 Da.计算值358.155552 Da， 偏差-2.9ppm
2-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aai:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示393.1373 Da.计算值393.136981 Da，偏差0.8ppm
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9aaj: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示362.1299 Da.计算值362.13048 Da，偏差 -1.6ppm
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9aak: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示378.1022 Da.计算值378.10093 Da，偏差 3.4ppm
(R)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9aal:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示375.1709 Da.计算值375.170868 Da，偏差0.1ppm
1-(2′-氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9aam: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示362.1306 Da.计算值362.13048 Da，偏差 0.3ppm
1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9aan: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示378.0999 Da.计算值378.10093 Da，偏差 -2.7ppm
2-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aao。:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示377.1675 Da.计算值377.166531 Da，偏差2.6ppm
(R)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9aap:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示363.149 Da.计算值363.150881 Da，偏差-5.2ppm
2-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aaq:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示389.1849 Da.计算值389.186518 Da，偏差-4.2ppm
(R)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇
9aar:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示363.1507 Da.计算值 363.150881 Da，偏差-0.5ppm
(R)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9aas:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示375.1718 Da.计算值375.170868 Da，偏差2.5ppm
(R)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9aat:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示375.1697 Da.计算值375.170868 Da，偏差-3.1ppm
3-氯-3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-醇 9aau:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示379.1219 Da.计算值379.121331 Da， 偏差1.5ppm
2-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aav:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示389.1859 Da.计算值389.186518 Da，偏差-1.6ppm
(R)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9aax:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示379.1206 Da.计算值379.121331 Da，偏差-1.9ppm
2-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aay:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示389.1866 Da.计算值389.186518 Da，偏差0.2ppm
2-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9aaz:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示377.167 Da.计算值377.166531 Da，偏差1.2ppm
(R)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9aba。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示334.1354 Da.计算值334.135565 Da， 偏差-0.5ppm
(S)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9aca。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示334.1359 Da.计算值334.135565 Da， 偏差1ppm
2-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇 9ada。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示348.1519 Da.计算值348.151215 Da， 偏差2ppm
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aea。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9afa。
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aga。
1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aha。
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aia。
1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aja。
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aka。
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9ala。
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9ama。
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9ana。
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aoa。
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9apa。
1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aqa。经过 N-Boc-哌嗪中间体合成该化合物，然后脱保护。
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈 9ara。
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9asa。
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9ata。
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aua。
1-(2′-氯-5′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9ava。
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9axa。
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9aya。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈 9aza。
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9baa。
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9caa。
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9daa。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9eaa。
1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9faa。
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9jaa。
N-[3′-(5-氰基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-甲磺酰胺9kaa。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈9laa。
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈9maa。
3′-(5-氰基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-甲酸酰胺9naa。
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9oaa。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9paa。
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9qaa。
1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9raa。
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9saa。
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9taa。
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9uaa。
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9vaa。
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9xaa。
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9yaa。
1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9zaa。经 过N-Boc-哌嗪中间体合成该化合物，然后脱保护。
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸 酰胺9bba。
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbb。
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺9bbc。
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbd。
1-(2′-氯-5′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbe.
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbf。
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbg.
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺9bbh。
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbi。
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbj。
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbk。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbl。
1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbm。
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰 胺9bbq。
1-(2′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺 9bbr。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbs。
1-(2′-氨基甲酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺9bbt。
(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9bbu。
(R)-1-[1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9bbv。
(R)-1-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9bbx。
(R)-1-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9bby。
(R)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9bbz。
(R)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9cca。
1-[1-((R)-2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9ccb。经过N-Boc-哌嗪中间体合成该化合物，然后脱保护。
(R)-1-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇9ccc。
(R)-1-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9ccd。
(R)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9cce.
(R)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ccf。
6-氯-3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈 9ccg.
3-氯-3′-[5-((R)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-酚 9cch。
(R)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9cci。
(R)-1-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇9ccj。
(R)-1-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9cck。
(R)-1-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9ccl。
(R)-1-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9ccm。
(R)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9ccn。
(R)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9cco。
(R)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9ccs。
(S)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9cct。
(S)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ccu。
(S)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ccv。
(S)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9ccx。
(S)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙 醇9ccy。
(S)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ccz。
(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9dda。
(S)-1-[1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9ddb。
(S)-1-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9ddc。
(S)-1-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9ddd。
(S)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9dde.
(S)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9ddf。
1-[1-((S)-2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇 9ddg.经过N-Boc-哌嗪中间体合成化合物，然后脱保护。
(S)-1-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇9ddh。
(S)-1-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9ddi。
(S)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9ddj。
(S)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ddk。
6-氯-3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈 9ddl。
3-氯-3′-[5-((S)-1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-酚 9ddm。
(S)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ddn。
(S)-1-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-乙醇9ddo。
(S)-1-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-乙醇9ddp。
(S)-1-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9ddq。
(S)-1-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9ddr。
(S)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙 醇9dds。
(S)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙醇9ddt。
(S)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇9ddy。
2-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9ddz。
2-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇9eea。
2-[1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇9eeb。
2-{1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇9eec。
2-{1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇9eed。
2-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇 9eee.
2-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇 9eef。
2-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇 9eeg.
经过N-Boc-哌嗪中间体合成化合物，然后脱保护。
2-{1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-丙-2-醇9eeh。
2-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇9eei。
2-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇9eej。
2-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9eek。
6-氯-3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-腈 9eel。
2-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙 -2-醇9eem。
2-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-丙-2-醇9een。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示391.1763 Da.计算值391.177016 Da， 偏差-1.8ppm
2-{1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙 -2-醇9eeo。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示366.1417 Da.计算值366.141793 Da， 偏差-0.3ppm
2-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇 9eep。
2-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇 9eeq。
2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇 9eer。
2-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙 -2-醇9ees。
2-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 丙-2-醇9eex。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示395.1587 Da.计算值395.157109 Da， 偏差4ppm
3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸酰 胺9eey。
N-{3′-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}- 甲磺酰胺9eez。
2-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2- 醇9ffa。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示377.1678 Da.计算值377.166531 Da， 偏差3.4ppm
1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮 9ffb。
实施例3
肟类11a-k的合成:

                             吡啶
  化合物序 号 原料 R′ R Ro Rm 11a 9z CN HC(＝NOH) Et H 11b 9y CN HC(＝NOH) Me H 11c 9x CN HC(＝NOH) OEt H 11d 9y CN HC(＝NOMe) Me H 11e 9x CN HC(＝NOMe) OEt H 11f 9v CN HC(＝NOMe) O iPr H 11g 9v CN HC(＝NOH) OiPr H 11h 9s CN HC(＝NOMe) OMe H 11i 9s CN HC(＝NOH) OMe H 11j 9t CN HC(＝NOMe) CN H 11k 9t CN H(C＝NOH) CN H 111 9c CF3 - (C＝NOH)Me H 11m 9c CF3 - (C＝NOMe)Me H 11n 9r 乙酰基 C(＝NOMe)Me CN H 11o 9r 乙酰基 C(＝NOH)Me CN H
*就111和11k而言，不需要进行DIBAL还原。
CN基团的DIBAL还原的实施例:
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-醛10v
向在-78℃下9v(510mg，1.64mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液 中加入DIBAL-H溶液(5.5mL在甲苯中1.8M，9.9mmol)并且使其达 到-40℃，同时搅拌2小时。用MeOH(0.5mL)使该反应混合物猝灭，用氯 仿(50mL)和Rochelle盐溶液稀释，同时搅拌3小时。分离有机层，用 盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩至得到醛10v(250mg，48％)，为淡黄 色固体并且照此取其不经纯化用于下一步。
肟形成的实施例:
在0℃下化合物10v(125mg，0.40mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中 加入吡啶(48mg，0.60mmol)和羟基胺盐酸盐(33mg，0.48mmol)，同 时搅拌3小时。在浓缩后，加入冰冷水并且过滤所得白色沉淀，用干燥 乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到肟11g(50mg，38％)，为白色固 体，MP-222.2-224.9℃。
O-甲基-肟形成的实施例
在0℃下向化合物10v(125mg，0.40mmol)在乙醇(6mL)中的溶液 中加入吡啶(48mg，0.60mmol)和甲氧基胺盐酸盐(33mg，0.48mmol)， 并且使该体系达到RT，同时搅拌4小时。浓缩该反应混合物并且通过使 用20％在己烷中的乙酸乙酯的柱色谱法纯化而得到肟醚11f(50mg，36％)， 为白色固体，MP-108.3-110.9℃。
使用与上述相同的条件制备下列化合物:
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11a:白色固体。 MP 224-230℃
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11b:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示328.1434 Da.计算值328.144987 Da，偏差-4.8ppm
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11c:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示358.156 Da.计算值358.155552 Da，偏差1.3ppm
1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟11d: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示342.1595 Da.计算值342.160637 Da，偏差 -3.3ppm
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟11e: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示372.1729 Da.计算值372.171202 Da，偏差 4.6ppm
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟11f: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示386.1878 Da.计算值386.186852 Da，偏差 2.5ppm
1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11g:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示372.1709 Da.计算值372.171202 Da，偏差-0.8ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟11h: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示358.156 Da.计算值358.155552 Da，偏差 1.3ppm
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11i:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示357.1226 Da.计算值357.123918 Da，偏差-3.7ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛O-甲基-肟11j: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示353.1393 Da.计算值353.140236 Da，偏差 -2.7ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛肟11k:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示339.1229 Da.计算值339.124586 Da，偏差-5ppm
1-[3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-乙酮肟111: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示396.1324 Da.计算值396.132371 Da，偏差 0.1ppm
1-[3′-(5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-基]-乙酮O-甲基- 肟11m:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示410.1483 Da.计算值410.148021 Da，偏差0.7ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-乙酰基O-甲基-肟11n: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示367.154 Da.计算值367.155886 Da，偏差 -5.1ppm
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-乙酰基肟11o:[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示353.1402Da.计算值353.140236 Da，偏差-0.1ppm
实施例4
额外新化合物的合成
由在上述实施例中合成的化合物制备下列化合物。详细合成如下所 述。

  化合物序号 原料 R Ro 12a 9c CF3 3-吡唑基 12b 9c CF3 5-异噁唑基 12c 9c CF3 CH(OH)Me 12d 12c CF3 CH(OEt)Me 12e 9aj 3-吡唑基 CH(OH)Me 12f 9aj 3-吡唑基 3-吡唑基 12g 9aj 3-吡唑基 5-异噁唑基 12h 9s C(＝NH)NHOH OMe 12i 9ar 2-(4，5-二氢)-咪唑 基 OMe 12j 9ar CH(OH)CN OMe 12k 9ar CH(OH)C≡CH OMe
化合物12c-e的合成
酮的NaBH4还原的一般操作:
将9c或9aj(leq)溶于MeOH(100ml)并且分步加入NaBH4(leq)。随 后对该反应体系进行LCMS，并且在完成时，用H2O猝灭。用EtOAc萃取， 用MgSO4干燥并且蒸发得到粗产物。进行柱色谱(5％在DCM中的MeOH)分 别得到纯的化合物12c和12e。
5-三氟甲基-1-(2′-(1-羟基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12c: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示405.1342 Da.计算值405.132705 Da，偏差 3.7ppm
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(1-羟基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑12e:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示381.1721 Da.计算值381.171536 Da，偏差1.5ppm
5-三氟甲基-1-(2′-(1-乙氧基乙基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12d 向12c(0.88g，0.23mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入 NaH(0.23mmol)并且将该反应体系搅拌1小时，此后加入碘乙烷(2.8 mmol)。将搅拌维持过夜。LCMS显示70％的产物并且通过倾入水对该反应 体系进行后处理。用EtOAc萃取且随后进行柱色谱5％ MeOH/CH2Cl2而得 到产物，产率为60％:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示411.1698 Da.计算值 411.168422 Da，偏差3.4ppm
化合物12a，12b，12f和12g的合成
向9c或9aj(1eq)在70ml DMF中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲 基乙缩醛(2eq)并且将该混合物在120℃下搅拌过夜并且随后对该反应 体系进行LCMS。通过倾入冰/水终止反应并且过滤出所得沉淀且在真空 中干燥而得到产物，将其直接用于下一步。
异噁唑类的合成
将上述制备的Michael接受体(1eq)溶于50ml MeOH并且加热至 回流。向其中加入羟基胺盐酸盐(2eq)并且通过LCMS监测该反应。在 30分钟后，未观察到痕量原料并且在真空中除去MeOH。用H2O和Na2CO3 水溶液充分洗涤所得固体且然后在真空烘箱中干燥而得到产物。
5-三氟甲基-1-(2′-(5-异噁唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12b: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示406.1163 Da.计算值406.116721 Da，偏差-1 ppm
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(5-异噁唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑12g:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示404.1516 Da.计算值404.151135 Da，偏差1.2ppm
吡唑基类的合成
将上述制备的Michael接受体(1eq)溶于100ml乙醇(99％)并且加 入肼一水合物(4eq)。将该混合物在室温下搅拌过夜。观察到淡棕色沉 淀且用H2O稀释该反应混合物，并且过滤出沉淀。在真空中干燥所得产 物而得到产物。
5-三氟甲基-1-(2′-(1H-3-吡唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12a: [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示405.1342 Da.计算值405.132705 Da，偏差 3.7ppm
5-(1H-3-吡唑基)-1-(2′-(1H-3-吡唑基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪 唑12f:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示403.1653 Da.计算值403.167119 Da，偏差-4.5ppm
5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并 咪唑12i:
向在0℃下化合物9ar(50mg，0.15mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的 溶液中加入乙二胺(100μL，0.15mmol)并且搅拌30分钟。通过1H NMR 监测反应，此时原料和产物的Rf在TLC上变得相同。然后加入NBS(28mg， 0.157mmol)并且在RT下搅拌12小时。用乙酸乙酯和10％ NaOH溶液对 该反应混合物进行后处理。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩。 通过使用30％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化粗物 质而得到12i(25mg，44％)，为棕色固体，MP 220.6-223.8℃。[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示369.1696 Da.计算值369.171536 Da，偏差-5.2ppm
5-(氰基-羟基-甲基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12j
在0℃下向9as(0.25g，0.76mmol)和三甲代甲硅烷基氰化物(0.3 ml，2.28mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸镱 (III)(0.04g，0.076mmol)并且将该反应混合物温至rt并且在相同温度 下搅拌。在搅拌2小时后，所有原料耗尽并且得到大的非极性斑点，其 为-OTMS化合物。将其在水/氯仿系统中进行后处理以使-TMS基团脱保 护，将粗物质溶于DCM，加入1N HCl水溶液并且搅拌12小时。在将-TMS 基团裂解得到所得反应混合物后，加入碳酸氢钠并且在中性pH下将其萃 取入DCM层。用水，随后用盐水洗涤有机层，在真空中蒸发而得到纯的 产物，MP 116.5-123.6℃。
5-(1-羟基-丙-2-炔基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑 12k:
在0℃下向9as(0.25g，0.76mmol)在THF(20ml)中的溶液中滴加 溴化乙炔基镁(4.5ml(0.5M))并且将该反应混合物在rt下搅拌3小时。 通过TLC监测。在反应完成后，用饱和氯化铵溶液使过量的格利雅试剂 猝灭并且用氯仿萃取产物。将粗品通过使用1％在氯仿中的甲醇作为洗脱 剂的柱进行纯化。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示355.1456 Da.计算值 355.144653 Da，偏差2.7ppm
5-(N-羟基-甲脒基)-1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑12h:
向9s(0.2g，0.61mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入羟基胺盐 酸盐(0.07g，0.98mmol)和2M碳酸钠水溶液(1eq.)并且将该反应混合 物在75℃下搅拌16小时。浓缩乙醇并且取物质通过使用25％在石油醚 中的乙酸乙酯的柱色谱法纯化。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示359.1499 Da. 计算值359.150801 Da，偏差-2.5ppm
按照与化合物12h类似的方式制备下表中的化合物12ha-12han:

  序号 原料 X Y Z W Ro Rm 12ha 9u C C C C Cl H 12hb 9v C C C C OiPr H 12hc 9x C C C C OEt H 12hd 9y C C C C Me H 12he 9z C C C C Et H 12hf 9aa C C C C OMe F 12hg 9aea C C C C-OMe OMe H 12hh 9afa C-F C C C OMe H 12hi 9aga C C C C-F OMe H 12hj 9aha C C C C-Cl OMe H 12hk 9aia C-Me C C C-F Cl H 12hl 9aja C C C C-F Cl Me 12hm 9aka C C-OMe C C OMe H 12hn 9ala C-OMe C C C OMe H 12ho 9ama N C C C F Br 12hp 9ana C N C C F Br 12hq 9aoa C C C C-F F H 12hr 9apa C C C C-Cl Cl H 12hs 9aqa C C C C 哌嗪-1-基 H 12ht 9ara C N C C OMe Br 12hu 9asa C-Cl N C C F H 12hv 9ata C C C C-F OMe F 12hx 9aua C C-F C C OMe H 12hy 9axa C-Cl C C C OH H 12hz 9aya C-Cl C C C-F F H
  序号 原料 X Y Z W Ro Rm 12haa 9aza N C-OMe N C OMe - 12hab 9baa N C-F C C F H 12hac 9caa C N C C F H 12had 9daa C N C C Cl H 12hae 9eaa N C C C Cl H 12haf 9faa C C C C (4-吗啉 基)-甲基 H 12haj 9jaa C-F C C C OMe F 12hak 9kaa C C C C NHSO2Me H 12hal 9laa N C C C F H 12ham 9maa C C C C OMe Cl 12han 9naa C C C C C(＝O)NH2 H
1-(2′-氯-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12ha:[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示363.101 Da.计算值363.101264 Da，偏差-0.7ppm
N-羟基-1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hb。
1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hc。
N-羟基-1-(2′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hd。
1-(2′-乙基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12he.
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hf:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示377.1418 Da.计算值377.141379 Da， 偏差1.1ppm
1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hg:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示389.1628 Da.计算值389.161366 Da， 偏差3.7ppm
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hh。
1-(2′-氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hi。
1-(2′-氯-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hj。
1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒12hk。
1-(6′-氯-2′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒12hl。
1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hm。
1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hn。
1-[3-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒12ho。
1-[3-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒12hp。
1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hq。
1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hr。
N-羟基-1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒12hs。 经过N-Boc-哌嗪中间体合成化合物，然后脱保护。
1-[3-(2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑 -5-甲脒12ht。
1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲 脒12hu。
1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒12hv。
1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hx。
1-(3′-氯-2′-羟基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hy。
1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hz。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒12haa。
1-[3-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hab。
1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hac。
1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12had。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hae.
N-羟基-1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12haf。
1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5- 甲脒12haj。
N-羟基-1-(2′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hak。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12hal:[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示348.1267 Da.计算值348.126063 Da，偏差1.8ppm
1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-N-羟基-1H-苯并咪唑-5-甲脒 12ham。
3′-[5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-甲酸 酰胺12han。
实施例5
噁唑类的合成

3′-(5-噁唑-5-基-苯并咪唑-1-基)-联苯-2-腈13a
使钠(0.21g，9.3mmol)与乙醇(10ml)在氮气环境中进行反应。向该 溶液中加入化合物10t(1.0g，3.1mmol)。在搅拌30分钟后，加入对- 甲苯磺酰基甲基胩(0.75g，3.7mmol)并且将所得混合物在回流状态下搅 拌过夜。在减压下除去溶剂并且使残余物在水与二氯甲烷之间分配。用 盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化 纯化浓缩物，使用乙酸乙酯与己烷的混合物(4:1v/v)洗脱而得到 13a(95mg，43％)。Mp 222-226℃。
类似地制备下列化合物:
由11s制备1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑 13b。
由11v制备1-(2′-异丙氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪 唑13c。
由11x制备1-(2′-乙氧基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑 13d。
由11y制备1-(2′-甲基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑 13e。
由11z制备1-(2′-乙基-联苯-3-基)-5-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑 13f。
实施例6
化合物14的合成

4-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-嘧啶 -2-基胺14
如实施例1对制备中间体H所述用DMF-DMA处理化合物9ffb而得 到上述烯胺。
向P(2g，4.6mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入胍盐酸盐(0.82g， 13.9mmol)与氢氧化钠水溶液(2.8ml，10M)并且将所得混合物在回流状 态下搅拌3小时。粗产物在冷却时沉淀。将其分离并且通过硅胶柱色谱 法纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(97:2:1)作为洗脱剂。产 率:160mg(8％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示428.1296 Da.计算值 428.127813 Da，偏差4.2ppm
实施例7
化合物15和16合成

中间体Q的合成
向酮(WO 96/33194)(15.0g，47.9mmol)在二氯乙烷(450ml)中的混 悬液中加入间-氯过苯甲酸(26.0g，70％，105mmol)并且将该混合物在环 境温度下搅拌过夜。使该混合物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分 配。干燥有机层并且蒸发至干。用水洗涤固体残余物而得到Q(11.5g， 73％)。
中间体R的合成
将Q(11.5g，35mmol)和乙酸酐(200ml)的混合物在回流状态下搅拌 4小时且然后在环境温度下保持过夜。在减压下浓缩该反应混合物并且 使残余物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。干燥有机层并且浓 缩且将浓缩物溶于THF和甲醇的混合物并且在回流状态下用活性炭处 理。将该混合物通过C盐过滤并且蒸发滤液。使残余物从甲醇中重结晶 而得到R(2g)。
1-{1-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙酮肟 15
如实施例3中所述由R制备该化合物。Mp 220-223℃。
3-{3-[5-(1-羟基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-吡啶-2-醇16
向化合物R(0.5g，1.5mmol)在DMF(9ml)和甲醇(1ml)的混合物中的 溶液中加入硼氢化钠(120mg，60％在矿物油中的分散液)并且将所得混合 物在60℃下搅拌过夜。将冷却的混合物倾入冰水并且加入饱和氯化铵水 溶液。过滤出沉淀并且通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷，甲醇和 氨水的混合物(90:9.9:0.1)洗脱而得到所需产物(0.1g)。Mp 133-137℃。
实施例8
化合物17和18的合成

1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5- 基]-乙醇17
按照与化合物16类似的方式由化合物9au制备该化合物。
1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-5-(1-乙氧基-乙 基)-1H-苯并咪唑18
通过用氢化钠脱质子化，随后用乙基碘使用标准条件烷基化由化合 物17制备该化合物。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示387.1705 Da.计算值 387.170868 Da，偏差-1ppm
实施例9
化合物19的合成

中间体S的合成
向4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯(12.0g，49.3mmol)在NMP(100ml)中 的溶液中加入三乙胺(6.9ml，49.3mmol)和3-吡啶-3-基苯基胺(8.4g， 49.3mmol)并且将该混合物在40℃下搅拌过夜。将该混合物倾入冰水并 且通过硅胶柱色谱法纯化底部的油层，用乙酸乙酯和石脑油(ligroin) 的混合物(2:3v/v)洗脱而得到S(4.2g)。
中间体T的合成
按照与实施例7的中间体Q类似的方式制备该化合物。
中间体U的合成
将T(3.1g，7.9mmol)和POCl3(10ml)的混合物在90℃下搅拌30分 钟。然后在减压下浓缩该反应混合物并且用冰水稀释残余物，且通过添 加饱和碳酸钠水溶液使其呈碱性。过滤出沉淀并且通过硅胶柱色谱法纯 化，使用乙酸乙酯和石脑油(ligroin)的混合物(1:3v/v)洗脱而得到 U(0.8g)。
中间体V的合成
向U(0.75g，1.82mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入阮内镍催化剂 并且将该混合物氢化至氢气吸收停止。通过C盐过滤并且从滤液中蒸发 溶剂而定量地得到V。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸异丙酯19
向V(0.8g，2.1mmol)在THF(15ml)中的混悬液中加入原甲酸三乙酯 (1.05ml，6.3mmol)和催化量的对-甲苯磺酸并且将所得混合物在回流状 态下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并且使残余物在乙酸乙酯与碳酸 钠水溶液之间分配。干燥有机层并且浓缩且用乙醚洗涤浓缩液而得到 19(0.58g)。Mp147-150℃。
试验方法
试验方法1
3H-氟硝西泮(3H-FNM)结合的体外抑制
可以使用3H-氟硝西泮选择性标记GABA识别位点和苯并二氮杂 调节单元。
组织制备
除非另作陈述，否则在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀 化器将来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中匀化5-10秒。将该混悬液以27,000xg 离心15分钟并且用缓冲液将沉淀洗涤3次(以27,000xg离心10分 钟)。将洗涤的沉淀在20ml缓冲液中匀化并且在水浴(37℃)上孵育 30分钟以便除去内源性GABA，且然后以27,000xg离心10分钟。然 后在缓冲液中匀化沉淀并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀 重新悬浮于30ml缓冲液中并且冷冻该制品并且储存在-20℃下。
测定
解冻膜制品并且在2℃下以27,000xg离心10分钟。使用 Ultra-Turrax匀化器，用20ml pH7.1的50mM Tris-柠檬酸盐将 沉淀洗涤2次，并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀重新悬 浮于50mM pH7.1的Tris-柠檬酸盐中(500ml缓冲液/g原始组织) 且然后用于结合测定。将0.5ml组织的等分试样加入到25μl测试 溶液和25μl3H-FNM(1nM，终浓度)中，混合并且在2℃下孵育40分 钟。使用氯硝西泮(1μM，终浓度)测定非特异性结合。在孵育后，将 样品加入到5ml冰冷缓冲液中并且直接倾倒在抽吸下的Whatman GF/C 玻璃纤维过滤器上，且立刻用5ml冰冷缓冲液洗涤。通过常规液体闪 烁计数测定滤器上放射性的量。特异性结合为总结合减去非特异性结 合。
结果
在计算IC50前，必须获得25-75％的特异性结合抑制率。
将测试值表示为IC50(抑制3H-FNM特异性结合达50％的测试物质浓 度(μM))。

其中
Co为对照组测定中的特异性结合；且
Cx为测试组测定中的特异性结合。
(所述计算假定标准的质量作用动力学)。
使用本发明的许多化合物从这些实验中得出的测试结果如下表1 中所示。
表1
  测试化合物 体外结合 IC50(μM) 化合物9a 0.0014 化合物9ak 0.021 化合物9aac 0.00065 化合物9aba 0.0062 化合物9ada 0.0040 化合物12ha 0.00095