有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途
专利汇可以提供有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及有效的阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该药物用于障碍的诊断和/或 治疗 ，所述障碍选自 进食障碍 和消化障碍，尤其是精神性进食障碍；该药物有效调制胃肠紧张性；还涉及药物组合物，该组合物包含一种或多种所述调制剂化合物和一种或多种有效的食欲 抑制剂 化合物。，下面是有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途专利的具体信息内容。
1、 有效的选择性阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该 药物用于障碍的诊断和/或治疗，所述障碍选自进食障碍和消化障碍。
2、 根据权利要求1的用途，其特征在于所述受体调制剂是一种受 体激动剂。
3、 根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述受体调制剂是对 该受体有外周选择性的。
4、 根据权利要求l、 2或3之一的用途，其特征在于所述阿片受体是一种K-阿片受体。
5、 根据前述权利要求之一的用途，其特征在于该化合物选自由阿 维莫泮、洛派丁胺、阿西马朵林、非多托秦、喷他佐辛、U62066E、 ICI204448、 U-50488H、 ADL 10-0101、 ADL 10-0116和ADL 1-0398组 成的组。
6、 根据前述权利要求之一的用途，其特征在于该障碍选自由病理 性食欲失衡的调节、恶病质、食欲缺乏、食欲障碍、体重异常、肥胖、 食欲过盛、肥胖症、胃轻瘫、胃弛緩、胃麻痹和胃肠道狭窄组成的组。
7、 如权利要求1至5之一所定义的化合物在药物制备中的用途， 该药物有效地调制胃肠紧张性。
8、 如权利要求1至5之一所定义的化合物在药物制备中的用途， 该药物与一种或多种有效的食欲抑制剂药物联合使用。
9、 根据权利要求8的用途，其特征在于该有效的食欲抑制剂药物 是一种拟交感药。
10、 根据权利要求8或9的用途，其特征在于该有效的食欲抑制剂 药物选自由苯丙醇胺、去甲伪麻黄碱、西布曲明、安非拉酮、麻黄碱和 去甲麻黄碱组成的组。
11、 药物组合物，包含一种或多种如权利要求1至5之一所定义的 有效的选择性阿片受体调制剂化合物和一种或多种有效的食欲抑制剂 化合物。
12、 根据权利要求11的药物组合物，其特征在于至少一种有效的 选择性阿片受体调制剂化合物选自由阿维莫泮、洛派丁胺、阿西马朵林、非多托秦、ADL 10-0116和ADL 1-0398组成的组。
13、 根据权利要求11或12的药物组合物，其特征在于至少一种有 效的食欲抑制剂化合物选自由苯丙醇胺、去甲伪麻黄碱、西布曲明、安 非拉酮、麻黄碱和去甲麻黄碱组成的组。
14、 根据权利要求ll、 12或13之一的药物组合物在疾病治疗中的 用途，所述疾病选自由病理性食欲失衡的调节、恶病质、食欲缺乏、食 欲障碍、体重异常、肥胖、食欲过盛、肥胖症、胃轻瘫、胃弛緩、胃麻 痹和胃肠道狭窄组成的组。
15、 根据权利要求11至13之一的药物组合物的制备方法，其特征 在于将一种或多种如权利要求1至5之一所定义的有效的选择性阿片受 体调制剂化合物、 一种或多种如权利要求8至10之一所定义的有效的 食欲抑制剂化合物和可选的一种或多种赋形剂和/或一种或多种助剂混 合在一起，再转化为适合于给药的药物组合物。
16、 药物组合物，其特征在于它包含治疗有效量的至少一种如权利 要求1至5之一所定义的有效的选择性阿片受体调制剂化合物和至少一 种如权利要求8至10之一所定义的食欲抑制剂化合物。
17、 套件，包含下列独立包装：(a) —种或多种如权利要求1至5之一所定义的有效的选择性阿片 受体调制剂化合物和/或其盐和/或溶剂化物，和(b) —种或多种如权利要求8至IO之一所定义的有效的食欲抑制剂 化合物和/或其盐和/或溶剂化物。
18、 肥胖症的治疗方法，其特征在于将高剂量的一种或多种选择性 阿片受体调制剂对需要这样一种治疗的患者给药。
19、 根据权利要求18的治疗方法，其特征在于剂量范围为约 2. Omg/kg每天至约10mg/kg每天。
20、 食欲缺乏的治疗方法，其特征在于将较低剂量的一种或多种选 择性阿片受体调制剂对需要这样一种治疗的患者给药。
21、根据权利要求20的治疗方法，其特征在于剂量范围为约 0. lmg/kg每天至约1. 9mg/kg每天。
有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途
本申请是中国发明专利申请NO. 03811137. 3的分案申请，其申请日 为2003年04月28日，优先权日为2002年05月17日。
本发明涉及有效的阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该 药物用于障碍的诊断、预防和/或治疗，所述障碍选自进食障碍和消化 障碍，尤其是精神性进食障碍；该药物有效调制胃肠紧张性；还涉及药 物组合物，该组合物包含一种或多种所述调制剂化合物和一种或多种有 效的食欲抑制剂化合物。
在文明化社会，工作和生活条件越来越与各种压力有关，这些压力 在很多情况下引起压力-相关性障碍。 一组主要的据信至少在部分程度 上受现代生活条件诱发或影响的障碍和与之有关的压力是由进食障碍 和消化障碍组成的组，尤其是精神性进食与消化障碍。通常，这种障碍 是用精神疗法和/或药物制备物治疗的，它们作用于中枢神经系统。用 这类药物制备物治疗可能引起严重的副作用，例如习惯化和成瘾。
因此，本发明的目的是提供药学活性化合物，该化合物能够用于成 功治疗进食障碍和消化障碍，尤其是精神性进食障碍和精神性消化障 碍。这些药学活性化合物应当优于现有技术，特别是显示很少或者没有 所治疗患者中枢神经系统的消极作用。
惊人地，已经发现有效的选择性阿片受体调制剂化合物、尤其是有 效的外周选择性阿片受体调制剂化合物能够成功地用于进食障碍和消 化障碍的治疗。更惊人地，已经发现这些化合物能够非常有效地调制所 治疗患者的胃肠（GI)道紧张性，尤其是在GI-手术之后。进而更惊人地， 已经发现患者GI道紧张性的调制作用能够有利地受到剂量依赖性控制， 也就是说，GI道的所需松弛或活化分别能够依赖于对患者给药的各化合 物剂量得以实现。
因此，本发明的主题是有效的选择性阿片受体调制剂、优选选择性阿片受体激动剂化合物在药物制备中的用途，该药物用于障碍的诊断和 /或治疗，所述障碍选自进食障碍和消化障碍。优选地，所述受体调制 剂是对该受体有外周选择性的。尤其优选地，所述阿片受体是K-阿片受 体。
合物在药物制备中的用途，i药物用于障"的诊断和/或治疗:所述障 碍选自进食障碍和消化障碍。本发明更优选的方面涉及如上所述的用 途，进一步的特征在于该化合物是有效的外周选择性阿片受体激动剂。 本发明进而更优选的方面涉及如上所迷的用途，进一步的特征在于该化
合物是有效的外周选择性K-阿片激动剂。
用于本发明的化合物优选地显示一种或多种下列有利性质：
•用于本发明的化合物有效地调制GI道的紧张性；尤其是它们能
够诱导GI紧张性的松弛或活化； 一般而言，GI道紧张性的调制作用是
剂量依赖性的；
•用于本发明的化合物有效地调制饱满感和/或食后症状，也就是 例如胃气胀的量和食物摄入后发胀、恶心和/或疼痛的感觉；
.对饱满感和/或食后症状的影响优选地是剂量依赖性的； 一般而 言，较低剂量引起症状减少，而较高剂量能够增加症状；
•用于本发明的化合物有效地调制禁食体积和/或GI道、尤其是 结肠的顺应性；例如，与没有给药相比，较低至中等剂量给药能够显著 增加禁食体积；
• 一般而言，没有观察到对GI道功能参数的相关影响，例如GI 通过时间、胃排空、肠与结肠排空；这种影响优选地不是或者很少是剂 量依赖性的；因而，调制性化合物的给药不会影响GI道的天然功能， 因此显示仅有很少的诱导所不希望的副作用的趋势；
.优选地，在较高剂量下，根据本发明的化合物增加胃发胀症状 的严重性，因此可以纠正肥胖患者中的缺失信号，也就是说患者在较低 的摄入体积下具有胃充满的信号，从而进食较少。
用于本发明的化合物给药对GI道的效果的剂量依赖性可以容易地按照或者类似于本领域已知的方法加以测定，例如按照本文所述的方
法。按照本发明，低剂量在很多情况下其范围为约0. 001至约0. 5mg/kg 每日，优选约0. 01至约1. 0mg/kg每日，尤其约0. 1至约2. 0mg/kg每 日，例如约0. 3mg/kg每日、约0. 75mg/kg每日或约1. Omg/kg每日，而 高剂量通常位于约2. 0迈g/kg每日以上，优选地其范围为约2.25至约 5mg/kg,尤其约2. 5mg/kg至约10mg/kg每日，例如约3mg/kg每日、约 5mg/kg每曰或约8mg/kg每曰。
本发明进而涉及有效的选择性阿片受体调制剂、尤其是外周选择性 阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该药物有效调制胃肠紧张 性。
本发明进一步涉及有效的选择性阿片受体调制剂、尤其是外周选择 性阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该药物用于障碍的诊断 和/或治疗，所述障碍选自进食障碍和消化障碍，尤其是精神性进食障 碍和消化障碍。
根据本发明的进食障碍和消化障碍包含但不限于病理性食欲失衡 的调节，食欲的丧失或食欲减少，例如是由妊娠、癌症、感染疾病所诱 发的，象流感或HIV，作为术后副作用，作为分解代谢、恶病质、食欲 缺乏（尤其是神经性食欲缺乏）、食欲障碍、体重失常、肥胖、食欲过 盛、肥胖症、胃轻瘫（尤其是神经原性胃轻瘫、糖尿病性胃轻瘫、肌原 性胃轻瘫或由药物诱发的胃轻瘫）、胃弛緩、胃麻瘠或肠轻瘫（尤其是 在GI手术之后）和胃肠道狭窄（尤其是幽门狭窄）的后果。
本发明的优选实施方式因此涉及有效的选择性阿片受体调制剂、尤 其是外周选择性阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该药物用 于障碍的治疗，所述障碍选自由病理性食欲失衡的调节、食欲缺乏、肥 胖、食欲过盛、肥胖症、胃轻瘫和胃肠道狭窄组成的组，尤其是神经性 食欲缺乏、食欲过盛、肥胖症、糖尿病性胃轻瘫和幽门狭窄。
有效的选择性阿片受体调制剂、尤其是外周选择性阿片受体调制剂 化合物，或者更确切为对阿片受体、尤其是外周阿片受体显示选择性活 性的化合物，是技术人员已知的，已被广泛描述在文献中。这些调制剂一般被分为阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。多年来，已经发现和详 细研究了不同亚型的阿片受体，K-阿片受体和H-阿片受体属于最突出 的。
适合用于本发明的是有效的选择性阿片调制剂化合物，优选为外周 选择性阿片调制剂，更优选为外周选择性阿片激动剂，进而更优选为外 周选择性K-或H-阿片受体激动剂，尤其优选为外周选择性K-阿片激动 剂。这些化合物以下被称为"用于本发明的化合物"或"调制性化合物"。
多种这类调制性化合物都是本领域已知的，例如下列所引用的文
献：DE-A1-3935371; DE 40 34 785， DE-A-4215231; EP+0569 802; EP 0 752 246; J. N. Sengupta等人，Pain 79 (1990) 175-185; Laurent Diop等人，European Journal of Pharmacology, 271 (1994) 65-71; Gottschlich等人，Chirality 6: 685-689 (1994); Gottschlich等 人，Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (5)， 171-174 (1995); A. Barber 等人，Br. J. Pharmacol. (1994), 113， 1317-1327;和J. N. Junien， P. Riviere, Aliment. Pharmacol. Ther 1995， 9: 117-126;和在上 述出版物冲所引用的文献，都结合在本发明公开内容中作为参考。
在上述参考文献中所公开的调制性化合物包括在本申请中作为参 考。因此，根据本发明的这些调制性化合物在药物制备中的用途是本发 明所要求保护的主题。
进一步用于本发明的化合物可以容易地由技术人员所确定，例如借 助本领域已知的与既定的方法，或者类似于这些既定方法，例如借助受 体结合测定法、高通过量筛选、体外测试系统、体内测试系统、动物模 型等。
下面引用能够用于鉴别用于本发明的化合物的方法实例：Krim迈er， E. C.等人，Fed. Proc. 1982 (5), 41 (7): 2319-22; Spetea等人， Life Sciences 69 (2001)， 1775-1782; 和Lathi等人，European Journal Pharmacology 1985， 109: 281-284;和在上述出版物中所引 用的文献，都结合在本发明公开内容中作为参考。
一般而言，如果化合物对一种或多种阿片受体、优选地对『和K-阿片受体、更优选地对H-或K-阿片受体、尤其对K-阿片受体显示一定的 亲和性，那么它们被视为适合的选择性阿片受体调制剂用于本发明，所
述亲和性根据ICs。值的测定，其范围为100|imol或以下，优选为lOpmol 或以下，更优选为3nmol或以下，进而更优选为l拜ol或以下，最优选 地在纳摩尔范围内。尤其优选用于本发明的是如上/下文所定义的阿片 受体调制剂，它们是外周选择作用性阿片受体调制剂。在很多情况下， 在给定范围下限的ICs。值是有利的，在有些情况下非常可取的是IC5c值 是尽可能小的，但是一般而言ICs。值位于上述给定上限与下限之间，在 0. OOOlnmol、 0. OOl(imol、 0. Olnmol或者甚至0. l|imol以上，足以反映
所需的药学活性。
化合物、优选药学活性化合物或含有这样一种化合物的药物的外周 选择性活性的含义是本领域已知的，能够容易地按照已知方法加以测 定。
根据本发明的外周选择性化合物优选地表示这样一种化合物，当对 患者给药时，在作用于所述患者的机体、优选为神经系统时，它对外周 神经系统显示选择性。外周选择性化合物优选地因而在对患者给药后， 对所述患者的中枢神经系统显示很少、或者进而更优选地没有可检测的 影响。
优选用于本发明的化合物是式I化合物
其中
R1 是Ar、具有3 - 7个C原子的环烷基或具有4 - 8个C原子的 环烷基烷基， R2 是Ar，W和W—起也是
R3 是H、 0H、 0A或A，
R4 是A或苯基，它可以可选地-皮Hal、 0H、 0A、 CF3、 N02、 NH2、 NHA、 NHC0A、 NHS02A或馱2单-或二-取代， R5 是0H、 CH20H，
R6和R'各自彼此独立地是H、 Hal、 0H、 0A、 CF3、 NH2、 NHA、 NA2、 NHC0A、 NHC0NH2、冊2或亚甲二氧基， A是具有l-7个C原子的烷基，
Ar 是单-或二-环芳族基团，它可以可选地含有N、 0或S原子， 并且可以被A、 Hal、 0H、 0A、 CF3、 NH2、冊A、 NA2、 NHC0A和/或NHC0NH2 单-、二-或三-取代，
D是CH2、 0、 S、 NH、 NA、 -CH2-CH2-、 -CH-CH-、 -CH2NH-、 -CH2-NA-或一条键，
Hal是F、 Cl、 Br或I，
和/或其盐和/或药学上可接受的衍生物，
尤其是这样的式I化合物，
其中
Ar是苯基， R3 是H， A是甲基，
和/或其盐和/或药物衍生物，
它们是药学活性化合物，非常特别适合作为用于本发明的外周选择 性阿片受体调制剂。尤其优选的式I化合物是N-甲基-N-[ (lS)-l-苯基 -2-((3S)-3-羟基吡咯烷-l-基）乙基]-2，2-二苯基乙酰胺（EMD 61753) 和/或其盐和/或药物衍生物，优选为药学上可接受的盐，尤其是盐酸盐。这种化合物已知被称为阿西马朵林（Asimadoline)。
其他优选用于本发明的调制性化合物选自由阿维莫泮（Alvimopan) (例如参见Am. J. Surg. 2001 Nov; 182 (5A Suppl): 27S-38S)、洛派 丁胺（例如参见J Pharmacol Exp Ther 1999 Apr; 289 (1): 494-502)、 螺朵林（例如参见Pol. J. Pharmacol. 1994 Jan-Apr; 46 (1-2): 37-41)、非多托秦（例如参见Expert 0pin Investig Drugs, 2001 Janj 10(1): 97-110)、喷他佐辛（例如参见Biol Pharm Bull. 1997 Nov; 20 (11): 1193-8)、 ICI204448 (例如参见Br J Pharmacol. 1992 Aug; 106 (4): 783-9)、 U-50488H (例如参见Life Sci. 2002 Mar 1; 70 (15): 1727-40)、 ADL 10-0101 (例如参见Pain 2002 Mar; 96 (1-2): 13-22)、 ADL 10-0116 (例如参见Pain 2002 Mar; 96 (1-2): 13-22)和ADL 1-0398 (来自Adolor Corp., USA)组成的组。
在一种优选的发明实施方式中，调制性化合物选自由阿维莫泮、洛 派丁胺、非多托秦和阿西马朵林组成的组。
在另一种优选的发明实施方式中，调制性化合物选自由ICI204448、 U-50488H、 ADL 10-0101、 ADL 10-0116和ADL 1-0398组成的组。
在更优选的发明实施方式中，调制性化合物选自由阿维莫泮、洛派 丁胺、阿西马朵林.ADL 10-0116和ADL 1-0398组成的组。
尤其优选用于本发明的是阿西马朵林或其盐或溶剂化物。 按照本发明，术语"用于障碍诊断的药物"包含直接用于诊断目的 的药物以及能够或者促进诊断方法应用的药物，例如通过影响敏感性， 尤其是对压力和/或疼痛的敏感性，和/或胃肠道的紧张性。在很多情况 下，影响或调制胃肠道紧张性引起胃肠紧张性的松弛或活化，优选地引 起胃肠紧张性的暂时松弛或活化。胃肠紧张性的调制作用有利于最普遍 的GI道诊断方法的应用，例如内窥镜诊断法（尤其是直肠镜检查）、 内窥镜活组织检查、腔内超声（endosonography)和内窥镜X-射线法。 在很多情况下，影响胃肠紧张性也有利于实施GI道手术，尤其是如果 使用内窥镜检查法的话。
因而，选择性阿片受体调制剂化合物（如上所述）在药物制备中的用途是本发明的主题，该药物用于GI道损伤、伤口或手术伤害的维持 性疗法，例如肛裂，直肠-肛门手术后、尤其是痔切除术后。
用于本发明的化合物另外也是有利的，因为它们不会穿过血-脑屏 障或者仅在微小而不相关的程度上穿过。这样使所不希望的副作用的风 险最小化。
进而，用于本发明的化合物不会或者仅在微小而不相关的程度上作 用于所给药的患者的中枢神经系统。
由于用于本发明的化合物有效地增加食后症状，尤其是在较高剂量
下给药时，因此它们能够用作食欲抑制剂。
由于用于本发明的化合物优选地不会作用于中枢神经系统，因此可
以非常有利于将它们与常规食欲抑制剂联合，优选通过影响中枢神经系 统而有效的食欲抑制剂，尤其是拟交感剂，用于治疗涉及食物过度摄入 或摄取的障碍，尤其是肥胖症或肥胖。包含给以用于本发明的化合物和 常规食欲抑制剂的联合疗法能够通过给以两种或多种单独的药物制备 物得以实现，各自仅含有一类活性成分，即影响外周神经系统的调制性 化合物或影响中枢神经系统的常规食欲抑制剂。另一方面，联合疗法能 够通过给以含有两类活性成分的一种药物组合物得以实现，即一种或多
种影响外周神经系统的调制性化合物和一种或多种常规食欲抑制剂，如 果需要的话，还有一种或多种进一步的成分，选自由另外的活性成分、 赋形剂和助剂组成的组。
因而，本发明的另一方面涉及有效的选择性阿片受体调制剂、尤其 是有效的外周选择性阿片受体调制剂化合物在药物制备中的用途，该药 物与一种或多种有效的食欲抑制剂、优选影响中枢神经系统的食欲抑制 剂联合给药。
优选的常规食欲抑制剂选自由苯丙醇胺、去甲麻黄碱（Cathin)、 西布曲明、安非拉酮、麻黄碱与去曱伪麻黄碱或它们的盐组成的组，尤 其是盐酸苯丙醇胺、盐酸去甲麻黄碱、盐酸西布曲明、盐酸安非拉酮、 盐酸麻黄碱和盐酸去甲伪麻黄碱。上列常规食欲抑制剂通常被称为拟交 感剂。本发明这方面的优选实施方式涉及一种或多种选自由阿维莫泮、洛
派丁胺、阿西马朵林、非多托秦、喷他佐辛、ICI204448、 U-50488H、 ADL 10-0101、 ADL 10-0116和ADL 1-0398组成的组的化合物、尤其是 阿西马朵林在药剂制备中的用途，该药物用于与食欲抑制剂联合，该食 欲抑制剂优选地选自由苯丙醇胺、去甲伪麻黄碱、西布曲明、安非拉酮、 麻黄碱和去甲麻黄碱组成的组。
本发明的另一方面涉及药物组合物，包含一种或多种有效的选择性 阿片受体调制剂、尤其是有效的外周选择性阿片受体调制剂化合物和一 种或多种有效的食欲抑制剂、优选一种或多种常规食欲抑制剂、尤其是 一种或多种拟交感剂化合物。优选的是如上所述的药物组合物，其中该 选择性阿片受体调制剂选自由阿维莫泮、洛派丁胺、阿西马朵林、非多 托秦、喷他佐辛、ICI204448、 U-50488H、 ADL 10-0101、 ADL 10-0116 和ADL 1-0398组成的组，和/或该常规食欲抑制剂选自由苯丙醇胺、去 甲麻黄碱、西布曲明、安非拉酮、麻黄碱和去甲伪麻黄碱或它们的盐组 成的组。尤其优选的是如上所述的药物组合物，其中该选择性阿片受体 调制剂选自由阿维莫泮、洛派丁胺、阿西马朵林、非多托秦、ADL 10-0116 和ADL 1-0398组成的组，尤其是阿西马朵林，和/或该常规食欲抑制剂 选自由苯丙醇胺、去曱麻黄碱、西布曲明、安非拉酮、麻黄碱和去甲伪 麻黄碱或它们的盐组成的组。
本发明的一个特殊而优选的方面涉及药物组合物，该组合物包含阿 西马朵林和至少一种食欲抑制剂，该食欲抑制剂优选为常规食欲抑制
剂，尤其优选为至少一种拟交感剂。
本发明的另一方面涉及如上所述的药物组合物在疾病治疗中的用 途，所述疾病选自由病理性食欲失衡的调节、恶病质、食欲缺乏、食欲 障碍、体重失常、肥胖、食欲过盛、肥胖症、胃轻瘫、胃弛緩、胃麻痹 和胃肠道狭窄组成的组。在这方面，该疾病优选地选自由病理性食欲失 衡的调节肥胖或肥胖症组成的组。
因而，本发明还涉及如权利要求1至5之一所定义的化合物在药物 制备中的用途，该药物与一种或多种有效的食欲抑制剂药物联合使用(给药）。
在这里所描述的所有适应症领域，特别是N-曱基-N-[(lS)-1-苯基 -2-((3S)-3-羟基吡咯烷-l-基）乙基]-2， 2-二苯基乙酰胺盐酸盐（阿西 马朵林)作为调制性化合物、因而作为药物或药物中活性成分的用途已 经显现是特别有效的。阿西马朵林在这里所描述的所有适应症中的这种 特别高的效率优选地在所有制备物剂型种类中都得以保持。
用于本发明的化合物优选地选自由于它们的结构而不能穿过血-脑 屏障的化合物，因此不会表现依赖性的可能。而且，迄今尚未发现任何 将限制有利作用用于所要求保护的适应症的作用。
用于本发明的化合物和/或它们生理学上可接受的盐和/或它们生 理学上可接受的衍生物因此可以用于如下生产药物组合物或制备物：将 它们与至少一种赋形剂或助剂、如果需要的话还有一种或多种进一步的 活性化合物一起制成适合的剂型。所得组合物或制备物能够用作人或兽 医学中的药剂。适合的赋形剂是有机或无机的物质，它们适合于肠内（例 如口服或直肠）或肠胃外给药，不会与用于本发明的化合物反应，例如 水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯与其他脂肪酸甘油酯、 明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物（例如乳糖或淀粉）、硬脂酸镁、滑石 或纤维素。
就口服给药而言，特别是采用片剂、包衣片、胶嚢剂、糖浆剂、口 服液或滴剂。有关剂型尤其是包衣片和具有肠溶衣或胶嚢外壳的胶囊 剂。就直肠给药而言，采用栓剂，就肠胃外给药愕然，采用溶液，优选 为油性或水性溶液，以及混悬液、乳剂或植入物。
用于本发明的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注 射制备物的生产。
所示组合物或制备物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳 定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、緩冲物质、着色剂和/或 矫味剂。如果需要的话，它们还可以含有一种或多种进一步的活性化合 物，例如一种或多种维生素、利尿剂、抗炎剂或其他能够调制GI道紧 张性的化合物而又不是选择性阿片受体调制剂。如果用于本发明的化合物是具有碱性的化合物，那么通常称之为化 合物的碱或游离碱。可以有利的是使用一种酸将游离碱转化为有关的酸 加成盐，例如在惰性溶剂中，例如乙醇，与当量碱反应，继之以蒸发。 适合于这种反应的酸特别是生成生理学上可接受的盐的那些。因而，有 可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氩卣酸（例如 盐酸或氢溴酸）、磷酸（例如正磷酸）、氨基磺酸，此外的有机酸，特 别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或石危 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、 新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳 酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三曱氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对-甲苯磺酸、 乙醇酸、朴酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、 棕榈酸、对-氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖l-磷酸、萘一磺酸、 萘二磺酸或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐， 可以用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，使用碱（例如氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾）可以将式I化合物转化为对应的金属 盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。适合的盐此 外还有取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-与二异丙基铵盐、单乙醇-、 二乙醇-与二异丙醇铵盐、环己基-与二环己基-铵盐、二千基乙二铵盐， 此外例如精氨酸或赖氨酸的盐。
非此即彼地，使用 一种碱可以将具有酸性的用于本发明的化合物转 化为有关的碱加成盐，例如借助当量酸性化合物与碱在惰性溶剂中的反 应，例如乙醇，继之以蒸发。适合的碱的实例有生理学上可接受的胺、 氢氧化物或碳酸盐，例如乙醇胺、氢氧化钠、氲氧化钾、碳酸钠和碳酸 钾，将用于本发明的化合物转化为各自的铵盐或金属盐。
另一方面，如果需要的话，使用碱（例如氩氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾）可以使式I或式II游离碱从它们的盐中释放出来。
用于本发明的化合物在药学上可接受的衍生物包含前体药物、代谢 产物等。这类前体药物和/或代谢产物的实例包含被容易降解/除去的基团修饰的用于本发明的化合物，所述基团例如烷基、酰基和/或生物可 降解的聚合物，因此从各自的衍生物中释放出用于本发明的化合物。适
合的生物聚合物的实例在文献中有所描述，例如Int. J. Pharm. 115， 61-67 (1995)。
本发明进而涉及药物组合物，包含一种或多种如上所定义的有效的 选择性阿片受体调制剂化合物和一种或多种如上所定义的有效的食欲
抑制剂化合物。
根据本发明的药物组合物可以按照本领域已知的方法或类似于这 些方法而获得或生产。通常根据本发明的药物组合物是用非化学方法生 产的，例如将活性成分混合，也就是一种或多种调制性化合物（或其盐） 和/或一种或多种有效的食欲抑制剂化合物（或其盐），再将该混合物 转化为所需的剂型，例如通过模制法转化为片剂，或者通过将活性成分 溶于溶剂转化为溶液。 一般而言，活性成分是与一种或多种赋形剂（例
如固体、液体和/或半液体赋形剂）或者一种或多种助剂、如果需要的 话联合一种或多种进一步的活性成分一起转化为药物组合物的。
这些制备物可以用作人或兽医学中的药剂。适合的赋形剂是有机或 无机的物质，它们适合于肠内（例如口服）、肠胃外或局部给药，不会 与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二 醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物（例如乳糖或淀粉）、硬脂酸镁、 滑石或凡士林。适合于口服给药的特别有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、 粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适 合于肠胃外给药的有溶液，优选油性或水性溶液，此外还有混悬液、乳 剂或植入物，适合于局部给药的有软骨剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物 也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注射制备物的制备。所示制 备物可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿 润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、緩沖物质、染剂、矫味剂和/或大量 进一步的活性成分，例如一种或多种维生素。
就作为吸入喷雾剂给药而言，有可能使用喷雾器，在其中活性成分 被溶解或悬浮在推进气体或推进气体混合物中（例如C02或氯氟烃）。活性成分在这里有利地使用其微粉化形式，在这种情况下可以存在一种 或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助常规吸入器 将吸入溶液给药。
根据本发明的调制性化合物 一般类似于商业上可得到的其他已知 用于所要求保护的适应症的制备物而给药，每剂量单元的剂量在约
0. OOlmg与50mg之间、特別是在0. 01与30mg之间。每日剂量优选地 在约0. 02与20mg/kg之间，更优选在约0. 05与10mg/kg之间，进而更 优选在约0.1与5mg/kg之间，特别是在0. 2与4. Omg/kg体重之间。在 很多情况下，约0. 3mg/kg、约1.0mg/kg、约2. Omg/kg、约3. Omg/kg 或约4. Omg/kg、尤其是约0. 3mg/kg、约1. Omg/kg或约3. Omg/kg的每 曰剂量是有利的。在很多情况下，有利的是每日剂量分两个单独部分给 药，各自包含给定每日剂量的一半量。 一般而言，调制性化合物的剂量 mg数是基于药学有效性化合物本身而言的，或者如果化合物是以盐形式 给药的，例如盐酸盐，则是基于化合物盐的重量而言的。以mg/kg表示 的剂量是基于接受化合物给药的患者体重的kg数而言的。
不过，就每一个别患者而言的具体剂量依赖于各种因素，例如所采 用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康状态与性别、饮食、给 药的时间与途径、排泄速率、药物组合和疗法适用的特定障碍的严重性。 口服给药是优选的。
就阿西马朵林的给药而言，下列剂量已被证实是有益的：
• 0. 1至2. Omg/kg每天，优选0. 3至1. 5mg/kg每天，尤其是0. 75 至1. 5mg/kg每天，例如约1. Omg/kg每天，这种剂量代表根据本发明的
"低剂量"；
• 1. 75至6. Omg/kg每天，优选2. 0至4. 5mg/kg每天，尤其是2. 5 至3. 5mg/kg每天，例如约3mg/kg每天，这种剂量代表根据本发明的"高 剂量"
根据本发明的治疗或给药主体是每名需要这样一种治疗或给药的 患者，优选为动物，尤其是非人类哺乳动物，尤其优选为人类。 附图的说明图1显示饱满感试验（最大摄取体积的ml数依赖于A部分研究（三 个柱状图，从左至右：安慰剂卄1280ml; 0. 15mg/kg阿西马朵林卄 1425ml; 0. 5mg/kg阿西马朵林—1470ml)和B部分研究（两个柱状 图，从左至右：安慰剂—1300ml; 1. 5mg/kg阿西马朵林—1390ml) 中的阿西马朵林给药剂量）的结果。
图2显示作为在饱满感试验中摄取一定体积结果的总体食后症状的 数值（VAS得分），这依赖于A部分研究（三个柱状图，从左至右：安 慰剂—VAS得分- 180; 0. 15mg/kg阿西马朵林—VAS得分- 187; 0. 5mg/kg阿西马朵林—VAS得分-170)和B部分研究（两个柱状图， 从左至右：安慰剂~> VAS得分- 162; 1. 5mg/kg阿西马朵林—VAS得 分- 192)中的阿西马朵林给药剂量。
图3显示作为气压补偿器试验结果的Omm压力下结肠的禁食体积 (ml)，这依赖于A部分研究（三个柱状图，从左至右：安慰剂—1ml; 0. 15mg/kg阿西马朵林—8ml; 0. 5mg/kg阿西马朵林~> 21ml)和B 部分研究（两个柱状图，从左至右：安慰剂—6ml; 1. 5mg/kg阿西马 朵林—24ml)中的阿西马朵林给药剂量
图4显示作为气压补偿器试验结果的膨胀感觉数值（VAS得分），
给药剂量（四组，各自由五个柱状图組成；从左至右： 一 8mmHg下
安慰剂（A部分）~> 37; 0. 15mg/kg阿西马朵林（A部分） 0. 5mg/kg阿西马朵林（A部分） 安慰剂（B部分）~> 20; 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分） 一 16mmHg下
安慰剂U部分）—43; 0. 15mg/kg阿西马朵林（A部分）卄37; 0. 5mg/kg阿西马朵林（A部分）—37;
38; 26;
31;安慰剂（B部分）23; 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分）—38; - 24mmHg下
安慰剂（A部分）—43; 0.15mg/kg阿西马朵林（A部分） 0, 5mg/kg阿西马朵林（A部分） 安慰剂（B部分）—42; l,5mg/kg阿西马朵林（B部分） 32mmHg下
安慰剂（A部分）—54; 0.15mg/kg阿西马朵林（A部分）—53; 0.5mg/kg阿西马朵林（A部分）—47; 安慰剂（B部分）—51; 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分）卄43。 图5显示作为气压补偿器试验结果的膨胀疼痛数值（VAS得分）
45; 41;
41;
给药剂量（四组，各自由五个柱状图组成；从左至右: 一 8mmHg下
安慰剂U部分）22; 0. 15mg/kg阿西马朵林（A部分）—25; 0.5mg/kg阿西马朵林（A部分）卄18; 安慰剂（B部分）~> 14; 1.5fflg/kg阿西马朵林（B部分）卄30; 16mmHg下
安慰剂（A部分）—33; 0.15mg/kg阿西马朵林（A部分）—28; 0. 5mg/kg阿西马朵林（A部分）~> 28; 安慰剂（B部分）—21; 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分）—37;- 24mmHg下
• 安慰剂（A部分）—38;
• 0.15mg/kg阿西马朵林（A部分）—30;
• 0. 5fflg/kg阿西马朵林（A部分）—32;
• 安慰剂（B部分）—30;
• 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分）—40;
- 32mmHg下
• 安慰剂（A部分）~> 48;
• 0. 15mg/kg阿西马朵林（A部分）—42;
• 0. 5mg/kg阿西马朵林（A部分）—38;
• 安慰剂（B部分）—43;
• 1.5mg/kg阿西马朵林（B部分）—47。 文中所用缩写列表
AC 上行结肠
AE 副作用
ALT 丙氨酸氨基转移酶
ANCOVA 协方差分析（统计学方法）
AN0VA 方差分析Applet (统计学方法）
a. m. 午前；早晨
AUC。-t 从时间零至时间t的浓度-时间曲线下面积
AUCo-oo 浓度-时间曲线下总面积
AUCt 稳态浓度-时间曲线下面积
b. i.d. 每日两次 BMI 体重指数 C 摄氏度
Cav 平均血浆浓度
cc 立方厘米
CF 结肠灌注CL/f 血浆药物表观总体廓清率
C迈ax 最大浓度
C0X2 环加氧酶-2
CNS 中枢神经系统
CPMP 专利医药产品委员会
Cpre 槽血浆浓度
CRDO 临床研究与开发组织
CRF 病例报告表
CV 方差系数
CYP 细胞色素P
DC 下行结肠
dl 分升
ECG 心电图
EMD Merck KGaA, Darmstadt, Germany物质代码
EMR Merck KGaA, Darmstadt, Germany研究代码（临
床研究的赞助人）
F 华氏度
FDA 食品与药品管理局
g 克
G 加速力
GC 几何中心
GCP 良好的临床实践
GE 胃排空
GI 胃肠
GMP 良好的生产实践
H ADS 医院焦虑与抑郁比例尺
hrs 小时
IBS 肠易激综合征
ic5。 5oy。抑制浓度ICH 国际协调会议
IND 新药免检
IRB 公共审查委员会
k kappa
kcal 千卡
kg 千克
KGaA Kommanditgesellschaft auf Aktien
L 升
LC-MS 液相色语-质镨
— 微摩尔
Hmol/1 微摩尔每升
mCi 微居里
mEq/l 毫当量每升
mg 毫克
mg/dl 毫克每分升
mg/kg 亳克每千克
mg/ml 亳克每毫升
min 分钟
ml 亳升
ml/min 亳升每分钟
mm 毫米
mmHg 毫米汞柱
mRNA 磁共振
H 微
N 数
no, 号
NSAID 非固醇类消炎药
PH 氢离子指数p.m. 午后；下午/晚上
PMX-CTM 计算机随机化程序
QTc 经过校正的QT间隔
RS 乙状结肠
8 delta
SAE 严重副作用
SAS 统计学分析系统TM，是SAS Institute, Inc.的注 册商标
TAT 治疗面积小组
TC 横结肠
达到最大血浆浓度的时间
T1/2 表观消除半衰期
U/l 单位每升
UK 联合王国
VAS 视觉模拟比例尺
Vz/f 末期分布的表观体积 实施例
进行了单中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行组I期研究。该 试验评价2种不同剂量外周选择性阿片受体调制剂阿西马朵林（N-甲 基-N- [ (IS) -1-苯基-2- ((3S) -3-羟基吡咯烷-1-基）乙基]-2， 2-二苯基 乙酰胺盐酸盐，EMD 61753)的7日治疗与安慰剂相比对健康受试者胃肠 与结肠的运输与感觉运动功能的影响。 '
研究的具体目的是比较胃肠与结肠运输行为和对下列事件的影响：
1. 结肠响应于膨胀的综合感觉得分
2. 结肠响应于膨胀的第一感觉和疼痛感觉的阔值
3. 禁食结肠顺应性和紧张性
4. 对标准膳食摄取的食后紧张性反应
研究包括60名健康受试者，没有胃肠症状史，特别是没有肠易激 综合征的迹象，随机分入下列治疗组之一：1. 阿西马朵林0. 15mg b.i.d. 7天 20名
2. 阿西马朵林0. 5mg b. i.d. 7天 20名
3. 安慰剂b. i.d. 7天 20名
按照标准方法进行随机化安排，以确保治疗组内的年龄与性别平 衡。受试者（和初期研究者）不知道治疗安排，治疗组在年龄和性别上 是平衡的。
全部受试者在药物治疗之前与之下接受饱满感测试；闪烁绘图的胃 与结肠运输测试；在肠准备过夜后的气压补偿器测试，以评估在药物治 疗之前与之下的结肠顺应性与结肠感觉；和药物治疗之下的禁食结肠紧
张性与结肠对标准化膳食的反应。
研究中的初级感觉终点是结肠在四阶段（随机排序）膨胀（8， 16， 24 和32mmHg)下的疼痛、胀气和综合（疼痛和胀气的平均）感觉得分。研 究中的初级运动终点是胃排空（2小时时胃中剩余％)、 6小时时结肠充满 度（°/。）、 24小时时结肠几何中心（GC)和最大饱满体积。
次级分析变量包括结肠胀气与疼痛感觉阈值、总体胀气得分、总体 疼痛得分与总体综合得分、结肠顺应性、禁食结肠紧张性、结肠对标准 膳食摄取的紧张性反应、4与48小时时由GC总结的结肠运输和4小时 时胃中剩佘百分比。在饱满感试验中，描述个别的症状得分（发肿、发 胀、恶心、疼痛）。安全性评估包括记录副作用（AE)。受试者还接受完 整的体检、ECG记录，为常规实验室安全性试验提供血样和尿样。另夕卜，
进行血浆中阿西马朵林的定量测定。
本研究的具体目的是比较7日安慰剂治疗和三剂阿西马朵林对如上
所述下列事件的影响：
•营养饮料摄取后的饱满感
.健康受试者结肠响应于膨胀的综合感觉得分
.健康受试者结肠响应于膨胀的胀气和疼痛感觉阈值
• 禁食结肠顺应性和紧张性
.对标准膳食摄取的食后紧张性反应
研究的进一步目的是比较7日治疗期间的胃肠与结肠运输行为。单独进行关于较低剂量（0. 15mg/kg和0. 5mg/kg以及安慰剂）的研究作 为研究部分A，单独进行关于较高剂量（1. 5mg/kg以及安慰剂）的研究 作为研究部分B (参见图1至4 )。 得到下列结果：
a) 饱满感试验（参见图l和2)
• 0.15mg/kg阿西马朵林比安慰剂略微增加最大摄取体积； .0.5mg/kg阿西马朵林比安慰剂显著增加最大摄取体积；
•在剂量范围低限（0.15mg/kg)建立剂量反应效应；
•在较高浓度（1.5mg/kg)下建立上限效应；
.在0. 5mg/kg范围的剂量下较高的摄取体积与症状增加无关；
•在1.5mg/kg剂量下，症状随着摄取体积增加而增加。
b) 气压补偿器（Barostat)试验（参见图3至5) . 在0. 5mg/kg剂量下禁食体积显著高于安慰剂；
• 在0. 5mg/kg剂量下，膨胀的感知在低压（8mmHg)下显著减少； 这种效应因压力增加而降低；
. 没有观察到疼痛的感知有显著减少
.在较高剂量（1. 5mg/kg)下观察到显著高于安慰剂的疼痛与感觉 得分。
结果清楚地显示，阿西马朵林适合于剂量依赖性食欲调节。在较低 剂量下，它促进食物的摄取量增加，增加所摄取食物的体积，不会影响 负性食后症状，也就是不会增加发肿、发胀、恶心和/或疼痛。
插管结肠实验（气压补偿器试验）
肠的准备
利用口服结肠灌洗溶液（2-5L聚乙二醇3350和电解质溶液 NuLytely™, Abbott Laboratories, Chicago, IL)和12小时禁食，在 肠准备过夜后全部受试者在第3次随访时来到General Clinical Research Center, Charlton 7， General Clinical Research Center。
管子放置
进行韧性结肠镜检查，以评价结肠左侧，在荧光镜控制下放置特氟隆引导线在近侧结肠中。收回内窥镜。将气压补偿器导管沿引导线插入结肠中，以便气压补偿器气囊位于上部乙状结肠或下行结肠。利用最大容量600cc的万用10cm长气嚢 (Hefty Baggies, Mobil Chemical Co., Pittsford, NY)连接导管和气 压补偿器，所述气囊与具有刚性活塞的电子气压补偿器（Mayo刚性气压 补偿器，Mayo Foundation Engineering Department, Rochester, MN) 相连。测压部分包含六只水灌注式（O. 4ml/min)气水传感器，三只位于 下行结肠中（传感器编号1-3)，三只位于乙状结肠中（传感器编号4 -6)。测压传感器间距5cm，而第一和第二传感器分别位于口端和尾端 距离气嚢5cm处。为了降低腹部内脏对气囊体积的影响，在整个研究持 续期间利用处于半俯位的受试者进行研究。 结肠顺应性和感觉以前的研究已经显示，初始"条件性"膨胀至20mmHg使随后顺应 性与感知的评估更有可再现性[15. 47. 48]。在条件性膨胀之后，以4mmHg 为增量斜坡充气测量结肠顺应性和感觉阈值，从0至44mmHg的步长间 隔为30秒；因而利用上行限度法测定第一感觉和疼痛感觉的阈值。在结肠感觉评估之前不久，利用四种100mm视觉模拟比例尺测定由 受试者所经历的唤起、焦虑或紧张水平，所用定位点为"疲劳-精力充 沛"、"平静-紧张"、"忧虑-放松"和"活跃-困倦，，。这在以前已 被显示在内脏感觉得分评估中是显著的协变量。随后，施加操作压力以 上8、 16、 24和32mmHg的随机化阶段膨胀，以测量胀气或疼痛的感觉。就感觉感知评级而言，请参与者在标准化时间、即膨胀已经开始后 20秒为两种单独的腹部疼痛与胀气感觉的VAS打分。借助"无法注意的" 和"无法承受的"说明，在结束时进行VAS。在感觉评估期间，受试者与研究者之间的言语交流最小化。 结肠感觉的重复测量在结肠顺应性测量期间，在药物给药之前和之后1小时评估结肠感觉。这等于利用上行限度法在连续压力增加期间发现阈值压力或初始感 知与疼痛感知。这种方法已被显示提供一种阈值的评估方法，该方法与利用或者不用随机阶梯法跟踪一样精确[49]。 结肠对标准膳食的反应使参与者休息15分钟。然后，记录禁食结肠紧张性和阶段活动达 30分钟。在气囊内恒定操作压力的存在下，注意气囊体积的变化，评估 结肠紧张性。气压补偿器袋运输性充气至体积为75ml以确保袋子伸展 之后，使其放气，充以lmmHg增量的压力。操作压力被限定为最小膨胀 压力以上2mmHg,所述压力是从气压补偿器的描记清楚地记录呼吸性逸 出的压力，或者呼吸性差异不明显时的压力，也就是袋子体积为25ml 时的压力。禁食结肠紧张性的评估之后是进食含有l.OOOkcal的巧克力 milkshake (35%碳水化合物，53%脂肪和12%蛋白质）之后的90分钟结 肠紧张性测量。给以这种标准的液体高脂膳食，以诱发结肠对进食的反 应。当记录终止时，小心地牵引管子，除去测试组件。 用于数据分析的测量. 在药物治疗之前和之下，利用每30秒增加4mmHg压力，借助斜 坡充气测量结肠顺行性. 在药物治疗之前和之下的第一感觉与疼痛感觉阈值.在药物治疗之前和之下历经四阶段膨胀水平的疼痛、胀气与综合症状得分.仅在药物治疗之下的禁食结肠紧张性（ml).仅在药物治疗之下的食后结肠紧张性改变闪烁绘图的运输试验[42-45]方法在第5次随访的7:00 a.m.，受试者到达Gastroenterology Research Unit,禁食。复审以前进行的妊娠试验结果，给以研究用药 以及i"InCl3胶嚢。通常在一小时后，给以早餐"mTc供试膳食，在供试 膳食摄取后获得Y-照相图象达若千小时（见下）。在下午结束时受试者 留在研究中心。请他/她在后2天返回作第6次和第7次随访，供进一步照相。
胃排空运输
在第5次随访时，在禁食过夜后研究受试者。在混杂、蒸煮过程期 间向两只原料鸡蛋加入一个（l. 0) mCi的^Tc硫胶体。将鸡蛋放在一片 奶油面包上，再加上一杯8盎司牛奶（总卡路里：296kcal， 32%蛋白质、 35%脂肪、33%碳水化合物）。在第5次随访时摄取膳食后0、 1、 2、 3、 4和6小时获得前方与后方Y-照相图象。
胃排空成像时间表
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