裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物 滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相
阅读：704发布：2020-05-11
专利汇可以提供裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物 滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且性 精神障碍 、心境障碍、重性 抑郁症 、难治性抑郁本 发明 涉及通式(I)的2- 氧 代-2，3-二氢-吲 症、 焦虑症 、阿尔茨海默病、 自闭症 、 帕金森病 、慢哚，其中Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自 性 疼痛 、边缘型 人格障碍 、神经变性 疾病 、睡眠障N、S或O的杂 原子 的五或六元杂芳基，其中所述杂 碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷芳基中的N-杂原子可以被氧 化成 N+-(O-)；R1是低 顿病、ADHD、 肌萎缩 侧索硬化、 癫痫 症、关节炎中级烷基、卤素、氰基或环烷基；Ar2是含有一个、两 的作用、自体免疫病、病毒和 真菌 感染、心血管疾个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元 病、眼科和炎性 视网膜 疾病和平衡问题。杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、 氨 基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；X是CH或N；n是1或2；m是1或2；并且涉及其药用盐，外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于 治疗 与以下相关的CNS疾病：精神分(51)Int.Cl.A61P 25/30(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 25/22(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 9/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01)，下面是裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物 滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相专利的具体信息内容。
1.一种下式的化合物
其中
Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)；
R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；
Ar2是含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；
R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；
X是CH或N；
n是1或2；
m是1或2；
及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是CH。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1和Ar2都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶甲腈
1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(6-环丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈
1-(6-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
5-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物
1-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物
3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪
1-氧化物
1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
1-(6-氯哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-2-酮
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(6-氯哒嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)烟酰腈
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
5-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氢吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈，或
1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，并且Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-
2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(3-甲基异噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氧吲哚-
2-酮，或
2-(3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基，并且Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮，或
3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
9.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1和Ar2都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的式I化合物，其中所述化合物是：
6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)二氢吲哚-2-酮，或
3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮。
11.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar2是苯并[b]噻吩基，并且其他取代基如权利要求1中所述。
12.根据权利要求11所述的式I化合物，其中所述化合物是：
1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
13.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是N并且其他取代基如权利要求1中所述。
14.根据权利要求13所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮，或
6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮。
15.一种根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物与已知的市售的抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药或情绪稳定剂的组合。
16.根据权利要求15所述的组合，其中所述市售的抗精神病药是奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
17.根据权利要求15所述的组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro、Cipralex)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft、Lustral)、度洛西汀(Cymbalta)、米那普仑(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)或米尔塔扎平(Remeron)。
18.根据权利要求15所述的组合，其中所述市售的抗焦虑药是阿普唑仑(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、利眠宁(Librium、Risolid、Elenium)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑仑(ProSom)、艾司佐匹克隆(Lunesta)、扎来普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。
19.根据权利要求15所述的组合，其中所述市售的情绪稳定剂是卡马西平(Tegretol)、拉莫三嗪(Lamictal)、锂(Eskalith、Lithane、Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
20.一种用于制备根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括：
将下式的化合物
与下式的化合物反应
(R2)n-Ar2-Y 8
生成式I化合物
其中Y是Cl、Br或I并且其他基团具有以上描述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
21.通过根据权利要求20所述的方法制备的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物和治疗活性载体，所述药物组合物用于治疗与以下相关的CNS疾病：精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物
其中
Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)；
R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；
Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；
R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、低级烷基-C(O)N(CH3)2或是环烷基；
X是CH或N；
n是1或2；
m是1或2；
及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体用于治疗与以下相关的CNS疾病的用途：精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题。
25.根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与以下相关的CNS疾病：精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题。
26.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用于治疗与以下相关的CNS疾病：精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题。
27.一种用于治疗与精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题相关的CNS疾病的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。
28.如上所述的发明。
二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物
[0001] 本发明涉及以下通式的二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物
[0002]
[0003] 其中
[0005] R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；
[0006] Ar2是含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；
[0007] R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；
[0008] X是CH或N；
[0009] n是1或2；
[0010] m是1或2；
[0011] 并涉及其药用盐，外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。
[0012] WO9106545描述了用于防止红细胞和血小板两者的团集的接近的结构，其对于Ar1包含苯基取代的咪唑部分而在Ar2的位置没有杂芳基。EP2108641和WO2008046083公开了非常宽范围的相似化合物，其是分别用于治疗炎症疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制剂。
[0013] 现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，Biochemistry and Behavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本发明化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用(substance abuse)、酒精和药物成瘾(alcohol and drug addiction)、强迫症(obsessive-compulsive disorders)、认知损害(cognitive impairment)、双相性精神障碍(bipolar disorders)、心境障碍(mood disorders)、重性抑郁症(major depression)、难治性抑郁症(resistant depression)、焦虑症(anxiety disorders)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛(chronic pain)、边缘型人格障碍(borderline personality disorder)、睡眠障碍(sleep disturbances)、慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)、僵硬(stiffness)、关节炎中的抗炎作用和平衡问题。
[0014] 除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本发明的一些化合物已在中测试，该 是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，Frontiers in Neuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4；Vadim Alexandrov，Dani Brunner，Taleen Hanania，Emer Leahy Eur.J.Pharmacol.2015，750，82-99)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。
实施例9、25、48和53显示与非典型抗精神病药的类似性。结果显示在表2中。
实施例9、25、48和53显示与非典型抗精神病药的类似性。结果显示在表2中。
[0015] 除了以上提及的实验以外，已经证明，某些式I化合物还是ENT1抑制剂(平衡型核苷转运蛋白1)。ENT1抑制剂的治疗潜力被直接或间接(经由腺苷和/或腺苷受体调节的作用)在文献中描述为用于治疗以下疾病：自体免疫病(US 2006/253263)、癌症(WO9857643)、病毒感染和真菌感染(WO2004060902)、神经变性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病(Huntington’s disease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、精神疾病、精神药物滥用、ADHD、抑郁症、癫痫症、焦虑症、神经分裂症(WO0168105、EP 1252910、EP1612210、WO2009018275)、自闭症谱系障碍(Susan A.Masinoa，Masahito Kawamura Jr.，Jessica L.Cotea，Rebecca B.Williams，David N.Ruskina，Neuropharmacology，2013，68，116-121、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、炎症、哮喘(US 2007213296、Inflammation research，2011，60，75-76)、心血管疾病(Trends in Pharmacological science，2006，27，
416-425)、睡眠障碍(Psychopharmacology，1987，91，434-439)和眼科和炎性视网膜疾病(World Journal of Diabetes，vol.1，12-18)。
416-425)、睡眠障碍(Psychopharmacology，1987，91，434-439)和眼科和炎性视网膜疾病(World Journal of Diabetes，vol.1，12-18)。
[0016] 精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(the Association of European Psychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(the American Psychiatric Association)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganized speech)，严重紊乱或紧张性行为(grossly disorganized or catatonic behavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affective flattening)，缺乏动力(lack of motivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括精神药物滥用，强迫综合征和异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。
[0017] 抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：
[0018] 纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的综合征，所述躯体症状如睡眠障碍，疲劳，僵硬，平衡问题，对物理和生理环境刺激的超敏性，抑郁和焦虑(CNS Drugs，2012，26，2，135-53)。
[0019] 分裂情感性障碍(Schizoaffective disorders)：包括精神病和情感症状，这种病症落到双相性精神障碍(具有抑郁和躁狂发作，酒精和药物成瘾，精神药物滥用)和精神分裂症之间的范围。J.Clin.Psychiatry，2010，71，S2，14-9，Pediatr.Drugs 2011，13，5，291-302
[0020] 重性抑郁症：BMC Psychiatry 2011，11，86
[0021] 难治性抑郁：Journal of Psychopharmacology，0(0)1-16
[0022] 焦虑症：European Neuropsychopharmacology，2011，21，429-449
[0023] 双相性精神障碍：Encephale，International J.of Neuropsychopharmacology，2011，14，1029-104，International J.of Neuropsychopharmacology，2012，1-12；J.of Neuropsychopharmacology，2011，0，0，1-15
[0024] 心境障碍：J.Psychopharmacol.2012，Jan 11，CNS Drugs，2010，2，131-61[0025] 自闭症：Current opinion inpediatrics，2011，23，621-627；J.Clin.Psychiatry，2011，72，9，1270-1276
[0026] 阿尔茨海默病：J.Clin.Psychiatry，2012，73，1，121-128
[0027] 帕金森病：Movement Disorders，2011，26，6
[0028] 慢性疲劳综合征：European Neuropsychopharmacology，2011，21，282-286[0029] 边缘型人格障碍：J.Clin.Psychiatry，2011，72，10，1363-1365
[0030] J.Clin.Psychiatry，2011，72，10，1353-1362
[0031] 关节炎中的抗炎作用：European J.of Pharmacology，2012，678，55-60[0032] 本发明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其药用盐用于治疗与以下相关的CNS疾病的用途：精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、神经变性疾病、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷顿病、ADHD、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、关节炎中的作用(effects in arthritis)、自体免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性视网膜疾病和平衡问题。
[0033] 本发明的另外的目的是含有此种新型化合物的药物以及用于制备式I化合物的方法，式I化合物与市售的抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药或情绪稳定剂的组合，以及用于治疗如上所述的CNS病症的方法。
[0034] 本发明涵盖式I化合物的相应前药。
[0035] 用于治疗精神分裂症的一种常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(Zyprexa)属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括例如氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。
[0036] 奥氮平被批准用于治疗精神障碍(psychotic disorders)，长期治疗双相性精神障碍并与氟西汀联合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
[0037] 本发明的化合物可以与抗精神病药物联合，所述抗精神病药物如奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、氨磺必利(Solian)、阿塞那平(asenapine)(Saphris)、布南色林(Lonasen)、氯噻平(Entumine)、伊洛培酮(Fanapt)、鲁拉西酮(lurasidone)(Latuda)、莫沙帕明(Cremin)、帕潘立酮(Inyega)、哌罗匹隆(Lullan)、喹硫平(Seroquel)、瑞莫必利(Roxiam)、施立碟(sertindole)(Serdolect)、舒必利(sulpiride)(Sulpirid、Eglonyl)、齐拉西酮(Geodon、Zeldox)、佐替平(Nipolept)、氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol、Serenace)、氟哌利多(Droleptan)、氯丙嗪(Thorazine、Largactil)、氟奋乃静(Prolixin)、奋乃静(perphenazine)(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril、Melleril)、三氟拉嗪(Stelazine)、三氟丙嗪(Vesprin)、左美丙嗪(Nozinan)、异丙嗪(Phenergan)、匹莫齐特(Orap)和氰美马嗪(Tercian)。
[0038] 本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗精神病药物是奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
[0039] 此外，本发明的化合物可以与抗抑郁药联合，所述抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro、Cipralex)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、舍曲林(Zoloft、Lustral)]、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[度洛西汀(Cymbalta)、米那普仑(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)、去甲文拉法辛(Pristiq)、曲马多(Tramal、Ultram)、西布曲明(Meridia、Reductil)]、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂[依托哌酮(Axiomin、Etonin)、鲁巴唑酮(Lubazodone)(YM-992、YM-35、995)、奈法唑酮(Serzone、Nefadar)、曲唑酮(Desyrel)]、去甲肾上腺素再摄取抑制剂[瑞波西汀(Edronax)、维洛沙秦(Vivalan)、托莫西汀(Strattera)]、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂[安非他酮(Wellbutrin、Zyban)、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)、哌醋甲酯(Ritalin、Concerta)]、去甲肾上腺素-多巴胺释放剂[安非他命(Adderall)、右旋安非他命(Dexedrine)、右旋甲基苯丙胺
(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)、赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]、三环类抗抑郁药[阿米替林(Elavil、Endep)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin、Pertofrane)、多苏列平[Dothiepin](Prothiaden)、多塞平(Adapin、Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Feprapax、Gamanil、Lomont)、去甲替林(Pamelor)、普罗替林(Vivactil)、曲米帕明(Surmontil)]、四环类抗抑郁药[阿莫沙平(Asendin)、马普替林(Ludiomil)、米安色林(Bolvidon、Norval、Tolvon)、米尔塔扎平(Remeron)]、单胺氧化酶抑制剂[异卡波肼(Marplan)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix)、苯乙肼(Nardil)、司来吉兰[L-地普雷尼尔](Eldepryl、Zelapar、Emsam)、反苯环丙铵(Parnate)、吡吲哚(Pirazidol)]、5-HT1A受体激动剂[丁螺环酮(Buspar)、坦度螺酮(Sediel)、维拉佐酮(Viibryd)]、5-HT2受体拮抗剂[阿戈美拉汀(Valdoxan)、奈法唑酮(Nefadar、Serzone)、选择性5-羟色胺再摄取促进剂[噻奈普汀(Tianeptine)]。
(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)、赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]、三环类抗抑郁药[阿米替林(Elavil、Endep)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin、Pertofrane)、多苏列平[Dothiepin](Prothiaden)、多塞平(Adapin、Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Feprapax、Gamanil、Lomont)、去甲替林(Pamelor)、普罗替林(Vivactil)、曲米帕明(Surmontil)]、四环类抗抑郁药[阿莫沙平(Asendin)、马普替林(Ludiomil)、米安色林(Bolvidon、Norval、Tolvon)、米尔塔扎平(Remeron)]、单胺氧化酶抑制剂[异卡波肼(Marplan)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix)、苯乙肼(Nardil)、司来吉兰[L-地普雷尼尔](Eldepryl、Zelapar、Emsam)、反苯环丙铵(Parnate)、吡吲哚(Pirazidol)]、5-HT1A受体激动剂[丁螺环酮(Buspar)、坦度螺酮(Sediel)、维拉佐酮(Viibryd)]、5-HT2受体拮抗剂[阿戈美拉汀(Valdoxan)、奈法唑酮(Nefadar、Serzone)、选择性5-羟色胺再摄取促进剂[噻奈普汀(Tianeptine)]。
[0040] 本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro、Cipralex)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft、Lustral)度洛西汀(Cymbalta)、米那普仑(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)、或米尔塔扎平(Remeron)。
[0041] 化合物还可以与抗焦虑药联合，所述抗焦虑药如阿普唑仑(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、溴他西尼、溴西泮(Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam)、溴替唑仑(Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan)、利眠宁(Librium、Risolid、Elenium)、西诺西泮(Gerodorm)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、氯拉卓酸(Tranxene、Tranxilium)、氯噻西泮(Veratran、Clozan、Rize)、氯 唑仑(Sepazon、Olcadil)、地洛西泮(Dadumir)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑仑(ProSom)、依替唑仑(Etilaam、Pasaden、Depas)、氟硝西泮(Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm)、氟西泮(Dalmadorm、Dalmane)、氟托西泮(Restas)、哈拉西泮(Paxipam)、凯他唑仑(Anxon)、氯普唑仑(Dormonoct)、劳拉西泮(Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz)、氯甲西泮(Loramet、Noctamid、Pronoctan)、美达西泮(Nobrium)、咪达唑仑(Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid)、尼美西泮(Erimin)、硝西泮(Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon)、去甲西泮(Madar、Stilny)、奥沙西泮(Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax)、芬纳西泮(Phenazepam)、匹那西泮(Domar)、普拉西泮(Lysanxia、Centrax)、普瑞西泮、夸西泮(Doral)、替马西泮(Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox)、四氢西泮(Mylostan)、三唑仑(Halcion、Rilamir)、氯巴占(Frisium、Urbanol)、艾司佐匹克隆(Lunesta)、扎来普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、佐匹克隆(Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone)、普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。
[0042] 本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗焦虑药物是阿普唑仑(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、利眠宁(Librium、Risolid、Elenium)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑仑(ProSom)、艾司佐匹克隆(Lunesta)、扎来普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。
[0043] 本发明的另一个目的是与情绪稳定剂的组合，所述情绪稳定剂如卡马西平(Tegretol)、拉莫三嗪(Lamictal)、锂(Eskalith、Lithane、Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
[0044] 化合物还可以与促认知化合物(procognitive compound)如多奈哌齐(Aricept)，加兰他敏(Razadyne)，利斯的明(Exelon)和美金刚(Namenda)联合。
[0045] 使用本发明化合物的优选适应症是精神疾病如精神分裂症。
[0047] 如本文使用的，术语″低级烷氧基″是指如上所限定的烷基，其中所述烷基残基经由氧原子连接。
[0048] 如本文使用的，术语″羟基取代的低级烷基″是指这样的基团，其中烷基残基是以上限定的，其中至少一个氢原子被羟基替代。
[0049] 如本文使用的，术语″卤素取代的低级烷基″是指这样的基团，其中烷基残基是以上限定的，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。
[0050] 如本文使用的，术语″氨基取代的低级烷基″是指这样的基团，其中烷基残基是以上限定的，其中至少一个氢原子被NH2替代。
[0051] 如本文使用的，术语″酰胺取代的低级烷基″是指这样的基团，其中烷基残基是以上限定的，其中至少一个氢原子被C(O)N(CH3)2或C(O)NH2替代。
[0052] 如本文使用的，术语″烷氧基取代的低级烷基″是指这样的基团，其中烷基残基是以上限定的，其中至少一个氢原子被烷氧基替代。
[0053] 术语“环烷基”是指具有3-6个碳环原子的烷基环。
[0054] 术语″卤素″是指氯、碘、氟和溴。
[0055] 术语“含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基”是指选自由以下各项组成的组的芳环：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、1，3，4- 二唑基、1，2，4- 二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、异 唑基、四唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基或 唑基。
[0056] 术语“其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)”是指例如以下基团[0057]
[0059] 本发明的一个实施方案是化合物，其中X是CH。本发明的另一个实施方案是来自该1 2
组的化合物，其中Ar 和Ar都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，例如以下化合物
组的化合物，其中Ar 和Ar都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，例如以下化合物
[0060] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0061] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0062] 3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0063] 3，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0064] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0065] 3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0066] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0067] 3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0068] 3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0069] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0070] 1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0071] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶甲腈
[0072] 1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0073] 1-(6-环丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0074] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0075] 1-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0076] 1-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0077] 1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0078] 3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0079] 1-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0080] 3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0081] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0082] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0083] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0084] 3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0085] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0086] 3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0087] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0088] 3，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0089] 1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0090] 1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0091] 1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0092] 1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0093] 1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0094] 1-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0095] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0096] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0097] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0098] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0099] 3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0100] 3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0101] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0102] 1-(5-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0103] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈[0104] 1-(6-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0105] 1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0106] 1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0107] 1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0108] 5-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物
[0109] 1-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0110] 1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮[0111] 3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物
[0112] 3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物
[0113] 1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0114] 3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0115] 6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0116] 1-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0117] 1-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0118] 1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0119] 1-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0120] 1-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
[0121] 1-(6-氯哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0122] 1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0123] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0124] 1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0125] 3，3-二甲基-1-(5-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0126] 1-(6-氯哒嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0127] 3，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0128] 1-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0129] 1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0130] 1-(5-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0131] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[0132] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0133] 1-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0134] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0135] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0136] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮[0137] 1-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0138] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)烟酰腈
[0139] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0140] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0141] 6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0142] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0143] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0144] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0145] 6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0146] 6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[0147] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[0148] 1-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0149] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0150] 5-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氢吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈，或[0151] 1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
[0152] 本发明的另一个实施方案是来自这样的组的化合物(X＝CH)，其中Ar1是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，并且Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基，例如以下化合物
[0153] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0154] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0155] 1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0156] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[0157] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0158] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[0159] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮[0160] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0161] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氢吲哚-2-酮[0162] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0163] 3，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0164] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0165] 1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0166] 1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0167] 1-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0168] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0169] 3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0170] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0171] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0172] 1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0173] 3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0174] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0175] 3，3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0176] 3，3-二甲基-1-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0177] 1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0178] 1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0179] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0180] 3，3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0181] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0182] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0183] 3，3-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0184] 3，3-二甲基-1-(3-甲基异噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0185] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)二氢吲哚-2-酮[0186] 1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0187] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[0188] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0189] 1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮，或
[0190] 2-(3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
[0191] 本发明的另一个实施方案是来自这样的组的化合物(X＝CH)，其中Ar1是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基，并且Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，例如以下化合物
[0192] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0193] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0194] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0195] 3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0196] 3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0197] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0198] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
[0199] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
[0200] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0201] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0202] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0203] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0204] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0205] 3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮，或[0206] 3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
[0207] 本发明的另一个实施方案是来自这样的组的化合物(X＝CH)，其中Ar1和Ar2都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基，例如以下化合物
[0208] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0209] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮[0210] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0211] 3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0212] 3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0213] 3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)二氢吲哚-2-酮，或
[0214] 3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮。
[0215] 本发明的另一个实施方案是来自这样的组的化合物(X＝CH)，其中Ar2是苯并[b]噻吩基，并且其他取代基如上所述，例如以下化合物
[0216] 1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
[0217] 本发明的一个实施方案是化合物，其中X是N并且其他取代基如上所述，例如以下化合物
[0218] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0219] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0220] 3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0221] 3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0222] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0223] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮，或
[0224] 6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮。
[0225] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
[0226] a)将下式的化合物
[0227]
[0228] 与下式的化合物反应
[0229] (R2)n-Ar2-Y 8
[0230] 生成式I化合物
[0231]
[0232] 其中Y是Cl、Br或I并且其他基团具有以上描述的含义，并且，
[0233] 如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0234] 本发明的式I化合物的制备可以以顺序或汇聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。用于实施反应和所得产物的纯化所需的技巧对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，在以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文之前给出的含义。
[0235] 更详细地，式I化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的恰当反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应顺序不限于方案中所展示的顺序，然而取决于起始原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始原料可商购获得或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
[0236] 方案1
[0237]
[0238] Ar1＝未取代的和取代的嘧啶、吡啶、吡唑和咪唑并且X＝CH或N的式I化合物(方案1)可以通过以下方式制备：在碱如叔丁醇钾和溴化铜(I)-二甲基硫络合物存在下用Me-LG(LG是离去基团如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)对6-卤代-羟基吲哚1(Y＝Cl、Br、I)二甲基化从而提供化合物2。可以在钯催化剂例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碱例如乙酸钾或碳酸钠存在下将通式2的化合物与硼酸4或硼酯5偶联从而提供芳基化的化合物7。备选地，可以经由硼酸酯3并且之后与芳基-卤化物6(Y＝Cl、Br、I)偶联来制备化合物7。第二芳基残基(Ar2-(R2)n)的引入可以通过在碘化铜(I)、配体如N，N’-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钾存在下将化合物7与芳基-卤化物8偶联来实现，从而提供式I化合物。
[0239] 方案2
[0240]
[0241] 式Ia的咪唑(方案2)可以通过以下方式由卤素-羟基吲哚2(Y＝Cl、Br、I)制备：使用对甲氧基苄基保护基(PMB)保护胺基团，之后在溴化铜、酮如2-乙酰基-环己酮和碱例如1
碳酸钾存在下将受保护的产物9与取代的咪唑10(R ＝烷基或环烷基)偶联从而提供PMB-保护的咪唑11。PMB基团的脱保护可以利用强酸例如TFA实现从而提供二氢吲哚酮12。12与取代的芳基卤化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶联可以在碘化铜、配体如N，N′-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钾存在下实现，或采用硼酸14、乙酸铜和碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠实现，从而提供目标咪唑Ia。
碳酸钾存在下将受保护的产物9与取代的咪唑10(R ＝烷基或环烷基)偶联从而提供PMB-保护的咪唑11。PMB基团的脱保护可以利用强酸例如TFA实现从而提供二氢吲哚酮12。12与取代的芳基卤化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶联可以在碘化铜、配体如N，N′-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钾存在下实现，或采用硼酸14、乙酸铜和碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠实现，从而提供目标咪唑Ia。
[0242] 方案3
[0243]
[0244] 式Ib的 二唑(方案3)可以通过以下方式制备自卤素-羟基吲哚2(Y＝Cl、Br、I)：在甲醇中并且在二茂铁-钯催化剂存在下用一氧化碳羰基化。使用例如氢氧化钠将甲酯15水解产生酸16，将其在EDCI和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇存在下与乙酰肼反应，从而提供乙酰肼17。使用对甲苯磺酰氯将17环化提供 二唑18，将其与取代的芳基卤化物(Y＝Cl、Br、I)反应，从而提供式Ib的化合物。
[0245] 方案4
[0246]
[0247] 式Ic的 唑(方案4)可以在二乙酸钯和2-二环己基膦基)联苯和碱例如碳酸钾存在下由受保护的卤素-羟基吲哚9(Y＝Cl、Br、I)和 唑19制备，从而提供受保护的 唑20。PMB基团的脱保护可以利用强酸例如TFA实现，从而提供二氢吲哚酮21。21与取代的芳基卤化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶联可以在碘化铜、配体如N，N′-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钾存在下实现，从而提供目标 唑Ic。
[0248] 方案5
[0249]
[0250] 可以例如通过添加N-羟基-乙脒将以上在方案3中描述的羧酸16转化为N-羟基-C-甲基-碳亚氨基衍生物22，并且随后例如通过加热脱水而转化为相应的-[1，2，4] 二唑23。23与取代的芳基卤化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶联可以在碘化铜、配体如N，N′-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钾存在下实现，从而提供目标 二唑Id。
[0251] 方案6
[0252]
[0253] 某些杂芳环(例如5元环)上存在的可交换的/酸性的质子可能不利于向7的偶联反应。在这种情况下，可以使用保护基(PP，例如四氢吡喃基、叔丁氨基甲酸酯、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等)，这有助于化合物24的产生。
[0254] 这些保护基的引入和去除遵循本领域技术人员已知的方法(参看Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，Wiley interscience，T.H.Greene和P.G.M.Wuts)。
[0255] 随后去除保护基提供化合物Ie，其可以任选地通过利用烷基卤化物(X＝Cl、Br、I)烷基化而被进一步取代，从而提供通式If的化合物。
[0256] 方案7
[0257]
[0258] 对26使用氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸)可以提供通式Ig、Ih和/或Ii的N-氧化物衍生物。此种N-氧化的区域选择性和数目取决于杂芳族的相对电子密度和反应条件的化学计量。不同产物的分离可能需要使用HPLC。
[0259] 方案8
[0260]
[0261] 溴化氰在通式7的化合物上的加成可以在使用强碱例如氢化钠的情况下实现。可以在铜或锌催化剂的存在下将叠氮化钠与26反应从而提供通式Ik的四唑。该过程被称为“点击化学(click-chemistry)”。可以通过烷基卤化物25(X＝C，Br，I)和碱如碳酸钾将四唑烷基化，从而提供通式Il的化合物。
[0262] 实验部分
[0263] 提供以下实施例用于说明本发明。它们不应该理解为限制本发明的范围，而仅作为其代表。
[0264] 缩写：
[0265] Boc，叔丁氧基羰基；
[0266] DIPEA，二异丙基乙胺；
[0267] DMAP，二甲基氨基吡啶；
[0268] DMF，二甲基甲酰胺；
[0269] DMSO，二甲亚砜；
[0270] EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
[0271] EtOAc，乙酸乙酯；
[0272] HOBt，1-羟基苯并三唑；
[0273] MeOH，甲醇；
[0274] NMP，N-甲基-2-吡咯烷酮；
[0275] PMB，对甲氧基苄基；
[0276] TFA，三氟乙酸；
[0277] THF，四氢呋喃。
[0278] 通用：硅胶色谱使用填充有硅胶( Columns，TELOSTM Flash Columns)或二氧化硅-NH2凝胶(TELOSTM Flash NH2 Columns)的筒在ISCO Combi Flash Companion上或在硅胶60(32-60目， )上的玻璃柱上进行。MS：质谱(MS)利用离子喷射正或负方法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上测量。
[0279] 实施例1
[0280] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0281]
[0282] a)6-溴-3，3-二甲基-二氢吲哚-2-酮
[0283] 在0℃向叔丁酸钾(12.8g)在无水THF(80ml)中的悬浮液逐份加入6-溴二氢吲哚-2-酮(5.0g)，之后加入溴化铜(I)-二甲基硫络合物(470mg)。在45min内逐滴加入MeI(6.82g)，保持内部温度低于8℃，将混合物温热至22℃并继续搅拌16小时。将混合物在0℃用饱和氯化铵水溶液猝灭并用TBME和水稀释。将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，1∶1)纯化，从而提供标题化合物(5.17g)，为褐色固体(5.17g，
91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
[0284] b)3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0285] 将6-溴-3，3-二甲基-二氢吲哚-2-酮(1.00g)、双(频哪醇合)二硼(1.60g)、乙酸钾(0.83g)在DMSO(14ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后用[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(152mg)处理并在110℃继续搅拌16h。将混合物在盐酸水溶液(0.1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0％至80％EtOAc，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(0.92g，77％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。
[0286] c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0287] 将3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(200mg)和5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1，4-二 烷(2ml)和碳酸钠水溶液(2M)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(26mg)并在115℃继续搅拌3h。将混合物蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0％至10％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，从而提供标题化合物(148mg，84％)，为褐色固体。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。
[0288] d)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(实施例1)[0289] 将3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg)和4-碘吡啶(97mg)在乙腈(1.5ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入碳酸钾(120mg)、碘化铜(I)(8mg)和N，N’-二甲基乙二胺(7mg)并在微波炉中在120℃继续搅拌1.5h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，30％至100％EtOAc，在正庚烷中)纯化。将含有所述化合物的级分蒸发并使剩余物从正庚烷/EtOAc中结晶，从而提供标题化合物(64mg，49％)，为淡褐色固体。MS(m/z)：331.2[(M+H)+]。
[0290] 实施例2
[0291] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0292]
[0293] 类似于实施例1d，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备实施例2，从而提供标题化合物(59％)，为灰白色固体。MS(m/z)：334.3[(M+H)+]。
[0294] 实施例3
[0295] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0296]
[0297] 类似于实施例1d，使用3-碘吡啶制备实施例3，从而提供标题化合物(50％)，为白色针状物。MS(m/z)：331.3[(M+H)+]。
[0298] 实施例4
[0299] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0300]
[0301] 类似于实施例1d，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备实施例4，从而提供标题化合物(75％)，为灰白色固体。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
[0302] 实施例5
[0303] 1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0304]
[0305] 类似于实施例1d，使用3-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑制备实施例5，从而提供标题化合物(67％)，为灰白色固体。MS(m/z)：348.3[(M+H)+]。
[0306] 实施例6
[0307] 3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0308]
[0309] 类似于实施例1d，使用4-溴-2-甲基吡啶制备实施例6，从而提供标题化合物(79％)，为白色泡沫状物。MS(m/z)：345.3[(M+H)+]。
[0310] 实施例7
[0311] 3，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0312]
[0313] 类似于实施例1d，使用4-溴-6-甲基嘧啶制备实施例7，从而提供标题化合物(27％)，为黄色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0314] 实施例8
[0315] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0316]
[0317] 类似于实施例1d，使用5-溴嘧啶制备实施例8，从而提供标题化合物(55％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：332.2[(M+H)+]。
[0318] 实施例9
[0319] 3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0320]
[0321] 类似于实施例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶制备实施例9，从而提供标题化合物(28％)，为白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0322] 实施例10
[0323] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[0324]
[0325] a)3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0326] 将来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(250mg)和6-甲基吡啶-3-硼酸(214mg)在1，4-二 烷(4ml)和碳酸钠水溶液(1.3ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38mg)并在115℃继续搅拌6h。将混合物蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，10％至100％EtOAc，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(205mg，78％)，为灰白色固体。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。
[0327] b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例10)
[0328] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备并获得(55％)标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)：333.3[(M+H)+]。
[0329] 实施例11
[0330] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0331]
[0332] a)3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0333] 类似于实施例10a，使用2-甲基嘧啶-5-硼酸制备并获得(49％)标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。
[0334] b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(实施例11)
[0335] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备并获得(43％)标题化合物，为褐色油状物。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。
[0336] 实施例12
[0337] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0338]
[0339] 类似于实施例1d，使用5-溴-2-甲基吡啶制备实施例12，从而提供标题化合物(65％)，为白色固体。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
[0340] 实施例13
[0341] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[0342]
[0343] 类似于实施例10b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备实施例13，从而提供标题化合物(76％)，为淡黄色油状物。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。
[0344] 实施例14
[0345] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮[0346]
[0347] a)6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
[0348] 类似于实施例10a，使用4-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备并获得(19％)标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/z)：257.3[(M+H)+]。
[0349] b)6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮(实施例14)
[0350] 类似于实施例1d，由6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备并获得(39％)标题化合物，为褐色固体。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。
[0351] 实施例15
[0352] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0353]
[0354] a)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮[0355] 将6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(200mg，根据Woolford等，WO 2012143726制备)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(336mg)在1，4-二 烷(4ml)和碳酸钠水溶液(2M，1ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(37mg)并在110℃继续搅拌5h。将混合物蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0％至10％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，从而提供标题化合物(221mg，85％)，为褐色固体。MS(m/z)：255.1[(M+H)+]。
[0356] b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例15)
[0357] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备并获得(29％)标题化合物，为白色固体。MS(m/z)：
335.2[(M+H)+]。
335.2[(M+H)+]。
[0358] 实施例16
[0359] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0360]
[0361] 类似于实施例1d，由来自实施例15a的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备实施例16，从而提供标题化合物(91％)，为淡褐色固体。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。
[0362] 实施例17
[0363] 3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0364]
[0365] 类似于实施例1d，由来自实施例15a的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和4-溴-2-甲基吡啶制备实施例17，从而提供标题化合物(74％)，为褐色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0366] 实施例18
[0367] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0368]
[0369] a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
[0370] 向来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(4.00g)在DMF(40ml)中的溶液加入碳酸铯(3.50g)和4-甲氧基苄基氯(5.00g)并在80℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，1∶4)纯化，从而提供标题化合物(3.50g，58％)，为灰白色固体。MS(m/z)：362.0[(M+H)+]。
[0371] b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮[0372] 将6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.50g)、碳酸钾(0.21g)和4-甲基咪唑(0.57g)在NMP(2.5ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入CuBr(20mg)和2-乙酰基-环己酮(39mg)并在135℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，3∶2)纯化，从而提供标题化合物(0.17g，35％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：361.8[(M+H)+]。
[0373] c)3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
[0374] 将1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(170mg)在TFA(10ml)中的溶液在110℃加热72h。将混合物蒸发，将剩余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc)纯化，从而提供标题化合物(70mg，61％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：241.8[(M+H)+]。
[0375] d)3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮(实施例18)
[0376] 在25℃向3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(70mg)、2-甲基吡啶-5-硼酸(80mg)、DMAP(106mg)和乙酸铜(56mg)在无水甲苯(2ml)中的悬浮液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M，在THF中，0.06ml)同时将干燥空气鼓泡通过混合物并在95℃继续搅拌16h。将混合物在盐酸水溶液(2M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/MeOH，95∶5)纯化，从而提供标题化合物(36mg，37％)，为褐色固体。MS(m/z)：333.1[(M+H)+]。
[0377] 实施例19
[0378] 3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0379]
[0380] 类似于实施例10b，使用4-溴-2-甲基吡啶制备实施例19，从而提供标题化合物+(51％)，为淡黄色油状物。MS(m/z)：344.2[(M+H)]。
[0381] 实施例20
[0382] 3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0383]
[0384] 类似于实施例11b，使用4-溴-2-甲基吡啶制备实施例20，从而提供标题化合物+(65％)，为白色泡沫状物。MS(m/z)：344.3[(M+H)]。
[0385] 实施例21
[0386] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0387]
[0388] a)6-(4-环丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0389] 类似于实施例18a-c，在步骤18b中使用4-环丙基咪唑(根据Chen，Y.，WO2010096395制备)，制备并获得(58％)标题化合物，为黄色固体。MS(m/z)：267.9[(M+H)+]。
[0390] b)6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮(实施例21)
[0391] 类似于实施例18d，由6-(4-环丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-甲基-吡啶-4-硼酸(boronic)制备标题化合物，从而提供标题化合物(9％)，为黄色固体。MS(m/z)：358.9[(M+H)+]。
[0392] 实施例22
[0393] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0394]
[0395] 类似于实施例18d，使用2-甲基吡啶-4-硼酸制备实施例22，从而提供标题化合物(22％)，为灰白色固体。MS(m/z)：332.9[(M+H)+]。
[0396] 实施例23
[0397] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0398]
[0399] 类似于实施例14b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备实施例23，从而提供标题化合物(74％)，为淡黄色油状物。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。
[0400] 实施例24
[0401] 6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0402]
[0403] 类似于实施例14b，使用4-溴-2-甲基吡啶制备实施例24，从而提供标题化合物(37％)，为淡黄色泡沫状物。MS(m/z)：348.1[(M+H)+]。
[0404] 实施例25
[0405] 1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0406]
[0407] 类似于实施例1d，使用4-溴-5-氟-2-甲基吡啶制备实施例25，从而提供标题化合物(21％)，为无色油状物。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。
[0408] 实施例26
[0409] 3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0410]
[0411] a)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0412] 类似于实施例1c，使用来自实施例1b的3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮和3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备标题化合物，从而提供标题化合物(26％)，为灰白色固体。MS(m/z)：242.1[(M+H)+]。
[0413] b)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例26)
[0414] 类似于实施例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶，由3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮制备标题化合物，从而提供标题化合物(59％)，为无色油状物。MS(m/z)：+
334.2[(M+H)]。
334.2[(M+H)]。
[0415] 实施例27
[0416] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氢吲哚-2-酮[0417]
[0418] 类似于实施例1d，使用2-碘-5-甲基噻吩制备实施例27，从而提供标题化合物(38％)，为白色固体。MS(m/z)：350.2[(M+H)+]。
[0419] 实施例28
[0420] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0421]
[0422] 类似于实施例1d，使用5-溴-1-甲基-1H-咪唑制备实施例28，从而提供标题化合物(18％)，为黄色固体。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
[0423] 实施例29
[0424] 3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0425]
[0426] a)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0427] 类似于实施例1c，使用来自实施例1b的3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮和4-碘-1-甲基-1H-咪唑制备标题化合物，从而提供标题化合物(16％)，为褐色固体。MS(m/z)：242.2[(M+H)+]。
[0428] b)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例29)
[0429] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基嘧啶制备标题化合物，从而提供标题化合物(34％)，为灰白色固体。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
[0430] 实施例30
[0431] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶甲腈
[0432]
[0433] 类似于实施例1d，使用5-溴吡啶甲腈制备实施例30，从而提供标题化合物(66％)，+为白色泡沫状物。MS(m/z)：356.2[(M+H)]。
[0434] 实施例31
[0435] 1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0436]
[0437] 类似于实施例1d，使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇制备实施例31，从而提供标题化合物(55％)，为白色固体。MS(m/z)：361.2[(M+H)+]。
[0438] 实施例32
[0439] 1-(6-环丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0440]
[0441] 类似于实施例1d，使用5-溴-2-环丙基吡啶制备实施例32，从而提供标题化合物(26％)，为白色固体。MS(m/z)：371.2[(M+H)+]。
[0442] 实施例33
[0443] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0444]
[0445] a)6-(4-异丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0446] 类似于实施例18a-c，在步骤18b中使用4-异丙基咪唑(根据Dolby等，US20050101785制备)制备并获得(67％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/z)：269.9[(M+H)+]。
[0447] b)6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮(实施例33)
[0448] 类似于实施例18d，由6-(4-异丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-甲基-吡啶-4-硼酸制备实施例33，从而提供标题化合物(25％)，为黄色固体。MS(m/z)：360.8[(M+H)+]。
[0449] 实施例34
[0450] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
[0451]
[0452] a)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[0453] 将6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(5.00g)、DIPEA(26.9)和DMF(5ml)在甲醇(40ml)中的溶液用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.20g)并在高压釜中在150psi CO压力在100℃继续搅拌18h。将混合物蒸发并将剩余物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，30％EtOAc，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(3.0g，66％)，为褐色固体。MS(m/z)：220.0[(M+H)+]。
[0454] b)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸
[0455] 向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g)在THF(60ml)中的溶液加入LiOH(11.5g)和水(10ml)并在25℃继续搅拌18h。将混合物蒸发，将剩余物溶解在冰冷的水中，使用盐酸水溶液(6N，40ml)将pH调至5-6，将悬浮液过滤并将剩余物干燥，从而提供标题化合物(3.50g，62％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：204.1[(M-H)-]。
[0456] c)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸N′-乙酰基-酰肼
[0457] 向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(2.00g)和乙酸酰肼(0.81g)在无水DMF(5ml)中的溶液加入HOBt(1.58g)、EDCI(2.20g)和DIPEA(4.3ml)并在25℃继续搅拌18h。将混合物蒸发，从而提供粗的标题化合物(2.20g，82％)，在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。MS(m/z)：262.1[(M+H)+]。
[0458] d)3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
[0459] 向粗3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸N′-乙酰基-酰肼(43)(1.40g)在DMF(5ml)和乙腈(10ml)中的溶液加入甲苯磺酰氯(1.50g)和三乙胺(2.2ml)并在25℃继续搅拌18h。将混合物蒸发并将剩余物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，30％EtOAc，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(0.50g，38％)。MS(m/z)：244.2[(M+H)+]。
[0460] e)3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮(实施例34)
[0461] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-吡啶制备并且获得标题化合物，为灰白色固体(29％)。MS(m/z)：335.1[(M+H)+]。
[0462] 实施例35
[0463] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮
[0464]
[0465] 类似于实施例1d，由来自实施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮和4-溴-2-甲基-吡啶制备实施例35，从而提供标题化合物(27％)，+为灰白色固体。MS(m/z)：335.2[(M+H)]。
[0466] 实施例36
[0467] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0468]
[0469] 将来自实施例33a的6-(4-异丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(150mg)、4-溴-2-甲基-吡啶(116mg)和碳酸钾(169mg)在乙腈(10ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入CuI(10mg)和N，N′-二甲基乙二胺(16mg)并在110℃继续搅拌5h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc)纯化，从而提供标题化合物(24％)，为黄色固体。MS(m/z)：361.0[(M+H)+]。
[0470] 实施例37
[0471] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0472]
[0473] 类似于实施例36，由来自实施例33a的6-(4-异丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-1H-吡唑制备实施例37，从而提供标题化合物(31％)，为灰白色固体。MS(m/z)：349.8[(M+H)+]。
[0474] 实施例38
[0475] 6-(4-异丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0476]
[0477] 类似于实施例36，由来自实施例33a的6-(4-异丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制备实施例38，从而提供标题化合物(31％)(29％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：361.9[(M+H)+]。
[0478] 实施例39
[0479] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮[0480]
[0481] 类似于实施例36，由来自实施例21a的6-(4-环丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备实施例39，从而提供标题化合物(31％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：347.9[(M+H)+]。
[0482] 实施例40
[0483] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮[0484]
[0485] 类似于实施例36，由来自实施例21a的6-(4-环丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-吡唑制备实施例40，从而提供标题化合物(33％)，为灰色固体。MS(m/z)：347.8[(M+H)+]。
[0486] 实施例41
[0487] 6-(4-环丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0488]
[0489] 类似于实施例36，由来自实施例21a的6-(4-环丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制备实施例41，从而提供标题化合物(28％)，为淡+
黄色半固体。MS(m/z)：359.9[(M+H)]。
黄色半固体。MS(m/z)：359.9[(M+H)]。
[0490] 实施例42
[0491] 3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0492]
[0493] a)1-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基- 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0494] 将6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.00g)、2甲基唑(0.50g)和碳酸钾(1.15g)在1，4-二 烷(10ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入二乙酸钯(31mg)和2-(二环己基膦基)联苯(10mg)并在110℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0-50％EtOAc，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(0.45g，45％)，为黄色液体。MS(m/z)：363.0[(M+H)+]。
[0495] b)3，3-二甲基-6-(2-甲基- 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0496] 将1-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基- 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(450mg)在TFA(20ml)中的溶液在110℃加热72h。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，4∶1)纯化，从而提供标题化合物(200mg，66％)，为灰白色固体。MS(m/z)：243.3[(M+H)+]。
[0497] c)3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例42)
[0498] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基- 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备实施例42，从而提供标题化合物(30％)，为黄色固体。MS(m/z)：
323.0[(M+H)+]。
323.0[(M+H)+]。
[0499] 实施例43
[0500] 3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0501]
[0502] 类似于实施例1d，由来自实施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制备实施例43，从而提供标题化合物(40％)，为灰白色固体。MS(m/z)：336.6[(M+H)+]。
[0503] 实施例44
[0504] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0505]
[0506] 类似于实施例1d，使用2-碘吡啶制备实施例44，从而提供标题化合物(53％)，为白+色固体。MS(m/z)：331.2[(M+H)]。
[0507] 实施例45
[0508] 1-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0509]
[0510] 类似于实施例1d，使用2-氟-4-碘吡啶制备实施例45，从而提供标题化合物(70％)，为白色泡沫状物。MS(m/z)：349.1[(M+H)+]。
[0511] 实施例46
[0512] 1-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0513]
[0514] 类似于实施例1d，使用3-氟-4-碘吡啶制备实施例46，从而提供标题化合物(23％)，为白色泡沫状物。MS(m/z)：349.2[(M+H)+]。
[0515] 实施例47
[0516] 1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0517]
[0518] 类似于实施例1d，使用2-氟-4-碘-5-甲基吡啶制备实施例47，从而提供标题化合物(6％)，为白色泡沫状物。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。
[0519] 实施例48
[0520] 3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0521]
[0522] 类似于实施例1d，使用3-碘-6-甲基哒嗪制备实施例48，从而提供标题化合物(67％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0523] 实施例49
[0524] 3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0525]
[0526] 类似于实施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基- 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-1H-吡唑制备实施例49，从而提供标题化合物(22％)，为灰白色固体。MS(m/z)：323.1[(M+H)+]。
[0527] 实施例50
[0528] 1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0529]
[0530] 类似于实施例1d，使用4-溴苯并[b]噻吩制备实施例50，从而提供标题化合物(5％)，为白色固体。MS(m/z)：386.2[(M+H)+]。
[0531] 实施例51
[0532] 3，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0533]
[0534] 类似于实施例1d，使用2-溴-5-甲基-1，3，4- 二唑制备实施例51，从而提供标题化合物(31％)，为白色固体。MS(m/z)：336.2[(M+H)+]。
[0535] 实施例52
[0536] 1-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0537]
[0538] 类似于实施例1d，使用4-溴-3-氯吡啶制备实施例52，从而提供标题化合物(21％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：365.1/367.1[(M+H)+]。
[0539] 实施例53
[0540] 3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0541]
[0542] 类似于实施例1d，使用2-溴-5-甲基嘧啶制备实施例53，从而提供标题化合物(60％)，为灰白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0543] 实施例54
[0544] 3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0545]
[0546] 类似于实施例1d，由来自实施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备实施例54，从而提供标题化合物(25％)，为灰白色固体。MS(m/z)：324.0[(M+H)+]。
[0547] 实施例55
[0548] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0549]
[0550] 类似于实施例1d，使用3-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备实施例55，从而提供标题化合物(41％)，为白色固体。在反应条件下切去Boc-基团。MS(m/z)：320.1[(M+H)+]。
[0551] 实施例56
[0552] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0553]
[0554] 类似于实施例1d，使用2-溴-5-甲基吡啶制备实施例56，从而提供标题化合物(74％)，为白色固体。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
[0555] 实施例57
[0556] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0557]
[0558] 类似于实施例1d，使用2-溴-5-甲基吡嗪制备实施例57，从而提供标题化合物(35％)，为灰白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0559] 实施例58
[0560] 3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0561]
[0562] 类似于实施例36，由来自实施例18c的3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制备实施例58，从而提供标题化合物(31％)，为灰白色固体。MS(m/z)：333.8[(M+H)+]。
[0563] 实施例59
[0564] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0565]
[0566] 类似于实施例1d，使用3-溴-5-甲基-吡啶制备实施例59，从而提供标题化合物(49％)，为白色固体。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
[0567] 实施例60
[0568] 3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0569]
[0570] 类似于实施例1d，使用2-溴-4-甲基-吡啶制备实施例60，从而提供标题化合物(72％)，为白色固体。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
[0571] 实施例61
[0572] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0573]
[0574] 类似于实施例1d，使用2-溴-6-甲基-吡啶制备实施例61，从而提供标题化合物(67％)，为白色固体。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
[0575] 实施例62
[0576] 3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0577]
[0578] 类似于实施例1d，使用4-氯-2-甲基-嘧啶制备实施例62，从而提供标题化合物(6％)，为白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0579] 实施例63
[0580] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0581]
[0582] 类似于实施例1d，使用2-溴-6-甲基吡嗪制备实施例63，从而提供标题化合物(60％)，为灰白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
[0583] 实施例64
[0584] 3，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0585]
[0586] 类似于实施例1d，使用2-溴-4-甲基嘧啶制备实施例64，从而提供标题化合物+(50％)，为白色固体。MS(m/z)：346.2[(M+H)]。
[0587] 实施例65
[0588] 1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0589]
[0590] 类似于实施例1d，使用4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑制备实施例65，从而提供标题化合物(8％)，为白色固体。MS(m/z)：348.2[(M+H)+]。
[0591] 实施例66
[0592] 1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0593]
[0594] 类似于实施例1d，使用4-溴-2，6-二甲基吡啶制备实施例66，从而提供标题化合物(52％)，为灰白色固体。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。
[0595] 实施例67
[0596] 1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0597]
[0598] 类似于实施例1d，使用2-溴-4，6-二甲基嘧啶制备实施例67，从而提供标题化合物+(50％)，为白色固体。MS(m/z)：360.2[(M+H)]。
[0599] 实施例68
[0600] 1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0601]
[0602] 类似于实施例1d，使用4-溴-2，6-二甲基嘧啶制备实施例68，从而提供标题化合物(46％)，为白色固体。MS(m/z)：360.2[(M+H)+]。
[0603] 实施例69
[0604] 1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0605]
[0606] 类似于实施例1d，使用2-溴-4，5-二甲基吡啶制备实施例69，从而提供标题化合物(50％)，为白色固体。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。
[0607] 实施例70
[0608] 1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0609]
[0610] a)6-溴-3，3-二甲基-二氢吲哚-2-酮(CAS[158326-84-2])
[0611] 在0℃向叔丁酸钾(12.8g)在无水四氢呋喃(80ml)中的悬浮液逐份加入6-溴二氢吲哚-2-酮(5.0g，CAS[99365-40-9])，之后加入溴化铜(I)-二甲基硫络合物(470mg)。在45min内逐滴加入甲基碘(6.82g)，保持内部温度低于8℃，将混合物温热至22℃并继续搅拌
16小时。将混合物在0℃用饱和氯化铵水溶液猝灭并用叔丁基甲基醚和水稀释。将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)纯化，从而提供标题化合物(5.17g)，为褐色固体(5.17g，91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
16小时。将混合物在0℃用饱和氯化铵水溶液猝灭并用叔丁基甲基醚和水稀释。将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)纯化，从而提供标题化合物(5.17g)，为褐色固体(5.17g，91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
[0612] b)3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0613] 将6-溴-3，3-二甲基-二氢吲哚-2-酮(1.00g)、双(频哪醇合)二硼(1.60g)、乙酸钾(0.83g)在二甲亚砜(14ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后用[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(152mg)处理并在110℃继续搅拌16h。将混合物在盐酸水溶液(0.1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0％至80％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，从而提供标题化合物(0.92g，77％)，为淡黄色固体。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。
[0614] c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0615] 将3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(200mg)和5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1，4-二 烷(2ml)和碳酸钠水溶液(2M)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(26mg)并在115℃继续搅拌3h。将混合物蒸发并将剩余物通过急骤色谱(硅胶，梯度，0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，从而提供标题化合物(148mg，84％)，为褐色固体。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。
[0616] d)1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0617] 将3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，395μmol，当量：1.00)和6-溴-2，3-二甲基吡啶(88.1mg，474μmol，当量：1.20)、碳酸钾(120mg，869μmol，当量：2.20)、碘化铜(I)(7.52mg，39.5μmol，当量：0.10)、N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，
79.0μmol，当量：0.20)和乙腈(2ml)的除气的悬浮液加热至120℃达18h。
79.0μmol，当量：0.20)和乙腈(2ml)的除气的悬浮液加热至120℃达18h。
[0618] 将混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配，然后将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥，蒸发并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(73mg，52％)。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。
[0619] 实施例71
[0620] 3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0621]
[0622] a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
[0623] 在22℃向6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(3g，12.5mmol，当量：1.00，CAS[158326-84-2]，实施例70步骤a)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.96g，1.69ml，12.5mmol，当量：1.00)在二甲基甲酰胺(90ml)中的溶液加入碳酸铯(4.07g，12.5mmol，当量：1.00)。将反应混合物在80℃加热并搅拌6h。将挥发物在真空中除去并将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配，然后用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，蒸发并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡红色油状物(3.98g，88％)。MS(m/z)＝360.1/362.1[M+H]+。
[0624] b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-( 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0625] 将6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(720mg，2mmol，当量：1.00，实施例71步骤a)、乙酸钯(II)(22.5mg，100μmol，当量：0.05)、2-二-叔丁基膦基-3，4，
5，6-四甲基-2′，4′，6′-三-异-丙基联苯(96.1mg，200μmol，当量：0.1)、新戊酸(81.7mg，
92.8μl，800μmol，当量：0.4)、碳酸钾(829mg，6.00mmol，当量：3)、二甲基乙酰胺(7.5ml)和唑(276mg，4.00mmol，当量：2)的除气的混合物在油浴中加热至115℃达15h。在冷却至22℃后，将反应混合物直接通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡黄色油状物固体(500mg，72％)。MS(m/z)＝349.2[M+H]+。
5，6-四甲基-2′，4′，6′-三-异-丙基联苯(96.1mg，200μmol，当量：0.1)、新戊酸(81.7mg，
92.8μl，800μmol，当量：0.4)、碳酸钾(829mg，6.00mmol，当量：3)、二甲基乙酰胺(7.5ml)和唑(276mg，4.00mmol，当量：2)的除气的混合物在油浴中加热至115℃达15h。在冷却至22℃后，将反应混合物直接通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡黄色油状物固体(500mg，72％)。MS(m/z)＝349.2[M+H]+。
[0626] c)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0627] 在室温向1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-( 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(200mg，574μmol，当量：1.00，实施例71步骤b)在四氢呋喃(4ml)中的溶液加入硼烷四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液(1M，689μl，689μmol，当量：1.2)。30分钟后，将溶液冷却至-78℃并加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，431μl，689μmol，当量：1.2)。在-78℃经历15分钟后，加入碘甲烷(97.8mg，43.0μl，689μmol，当量：1.2)并使混合物温热至-20℃并在该温度搅拌
4h。然后加入乙酸在乙醇中的溶液(5％v/v，10.3g，9.86ml，8.61mmol，当量：15)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二乙醚之间分配，然后用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡黄色固体(36mg，17％)。MS(m/z)＝363.2[M+H]+。
4h。然后加入乙酸在乙醇中的溶液(5％v/v，10.3g，9.86ml，8.61mmol，当量：15)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二乙醚之间分配，然后用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡黄色固体(36mg，17％)。MS(m/z)＝363.2[M+H]+。
[0628] d)3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0629] 将1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮的溶液(35mg，96.6μmol，当量：1.00，实施例71步骤c)溶解在三氟乙酸(661mg，446μl，5.79mmol，当量：60)中并将反应混合物在微波中在140℃反应1h。将挥发物在真空中除去并将绿色剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡褐色固体(15.9mg，68％)。MS(m/z)＝243.1[M+H]+。
[0630] e)3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0631] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例71步骤d)和5-溴-2-甲基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：+
29％。MS(m/z)＝335.4(M+H)
29％。MS(m/z)＝335.4(M+H)
[0632] 实施例72
[0633] 3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0634]
[0635] a)3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)二氢吲哚-2-酮
[0636] 在密封管中，将6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(150mg，625μmol，当量：1.00，CAS[158326-84-2]，实施例70步骤a)、4-甲基-1H-咪唑(256mg，3.12mmol，当量：5.0)、碳酸钾(90.7mg，656μmol，当量：1.05)和2-乙酰基环己酮(21.9mg，20.3μl，156μmol，当量：0.25)在N-甲基吡咯烷酮(1.2ml)和氯化铜(I)(6.18mg，62.5μmol，当量：0.1)中的除气的混合物在130℃搅拌24小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，蒸发并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，然后反相HPLC纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(39mg，26％)。
[0637] MS(m/z)＝242.2[M+H]+。
[0638] b)3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0639] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)二氢吲哚-2-酮(实施例72步骤a)和4-溴-1-甲基-1H-咪唑作为起始物料制备标题化合物。黄色固体。收率：33％。
[0640] MS(m/z)＝322.2[M+H]+。
[0641] 实施例73
[0642] 3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0643]
[0644] a)3，3-二甲基-2-氧代-二氢吲哚-6-甲酸甲酯
[0645] 向2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(6.24g，31.7mmol，当量：1)和甲基碘(9.08g，4ml，64mmol，当量：2.02)在无水二甲基甲酰胺(90.5ml)中的黄色溶液用1.5h逐份加入NaH在矿物油中的悬浮液(60％w/w，2.54g，63.4mmol，当量：2)，同时利用水浴控制放热。将反应混合物小心地倒在～11g碳酸氢钠、水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)的冰冷的混合物上。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。
[0647] MS(m/z)＝218.1[M+H]+。
[0648] b)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸
[0649] 向3，3-二甲基-2-氧代-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(6.0g，27.4mmol，实施例73步骤a)在四氢呋喃(60ml)中的溶液加入氢氧化锂(11.5g，273.9mmol)和水(10ml)。将混合物在25℃搅拌12h。在反应完成后，将溶剂在真空中除去。将冰-水(100ml)加入至反应混合物中并通过添加盐酸(6N，40ml)将反应混合物的pH调至5-6。形成白色沉淀，将其过滤并用水(2x25ml)洗涤，然后在真空下干燥，从而提供所需的产物(3.5g，62％)，为深褐色固体。
[0650] MS(m/z)：204.1(M-H)-.
[0651] c)N-[(E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-二氢吲哚-6-甲酰胺[0652] 向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(1.5g，7.317mmol，实施例73步骤b)和N-羟基-乙脒(0.54g，7.317mmol)在无水THF(10ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(3.45g，10.976mmol)和三乙胺(3.0ml，21.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌18h。将溶剂在真空下除去从而提供所需的产物(1.5g，78％)。将该产物在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
[0653] MS(m/z)＝262.2[M+H]+。
[0654] d)3，3-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮[0655] 将N-[(E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-二氢吲哚-6-甲酰胺(1.5g，5.74mmol，实施例73步骤c)在二 烷(25ml)中的溶液在100℃加热16h。将反应混合物在真空中浓缩并通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(300mg，21％)。
[0656] MS(m/z)＝242.2[M-H]-。
[0657] e)3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0658] 类似于实施例70步骤d，利用33，3-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例73步骤d)和5-溴-2-甲基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。
淡黄色固体。收率：24％。
淡黄色固体。收率：24％。
[0659] MS(m/z)＝336.0[M+H]+。
[0660] 实施例74
[0661] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0662]
[0663] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-碘-1-甲基-1H-吡唑作为起始物料制备标题化合物。淡褐色固体。收率：9％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+
[0664] 实施例75
[0665] 1-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0666]
[0667] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-2，3-二甲基吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：52％。MS(m/z)＝359.2(M+H)+
[0668] 实施例76
[0669] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0670]
[0671] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴哒嗪(CAS[88491-61-6]作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：71％。
[0672] MS(m/z)＝332.2(M+H)+
[0673] 实施例77
[0674] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0675]
[0676] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-碘吡嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：55％。MS(m/z)＝332.3(M+H)+
[0677] 实施例78
[0678] 1-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0679]
[0680] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑(CAS[56616-93-4])作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：65％。
[0681] MS(m/z)＝349.2(M+H)+
[0682] 实施例79
[0683] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0684]
[0685] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴嘧啶(CAS[4595-60-2])作为起始物料制备标题化合物。白色固体。+
收率：32％。MS(m/z)＝332.1(M+H)
收率：32％。MS(m/z)＝332.1(M+H)
[0686] 实施例80
[0687] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0688]
[0689] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(CAS[15803-02-8])作为起始物料制备标题化合+物。白色固体。收率：30％。MS(m/z)＝334.2(M+H)
[0690] 实施例81
[0691] 3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0692]
[0693] a)2-[(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
[0694] 在配备有磁力搅拌子、隔膜、温度计和氩气球的50ml三颈烧瓶中，将3.34g 4，5-二碘-2-甲基咪唑([73746-44-8])溶解在30ml无水四氢呋喃中。在-75℃至-65℃向该溶液逐滴加入6.9ml(1.10当量)丁基锂1.6M/己烷。在丁基锂的初始添加后，溶液变成奶白色悬浮液，其在进一步添加丁基锂后变成黄色溶液。将反应物在-75℃搅拌10min，然后在-75℃逐滴加入1.85ml(1.75g，11.0mmol，1.05当量)2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯。使反应物温热至室温。将溶液冷却至-75℃并逐滴加入6.2ml(1.00当量)丁基锂1.6M/己烷，保持温度低于-65℃。在-75℃经历30min后，在-75℃逐滴加入2ml(5.0当量)甲醇。将混合物在-75℃搅拌10min。加入饱和氯化铵水溶液(3mL)并使混合物温热至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取，然后在真空中干燥。将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物(1.27g，37％)。
[0695] b)3，3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮：
[0696] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(实施例81步骤a)作为起始物料制备标题化合物。黄色固体。收率：91％。MS(m/z)＝464.3(M+H)+[0697] c)3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基))-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0698] 向3，3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(164mg，354μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(3mL)和乙醇(244mg，310μl，5.31mmol，当量：15)中的溶液加入三氟乙酸(1.61g，1.09ml，14.1mmol，当量：40)。将反应混合物在22℃搅拌20h。加入乙醇(3ml)并将反应混合物在70℃搅拌20h，导致二氯甲烷蒸发。将挥发物在真空中除去。将剩余物在饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。
[0699] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(53mg，45％)。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。
[0700] 实施例82
[0701] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0702]
[0703] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：80％。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。
[0704] 实施例83
[0705] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0706]
[0707] 将3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，395μmol，当量：1.00，参见实施例70步骤c)和4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(139mg，474μmol，当量：1.20)的悬浮液在乙腈(2ml)中混合。加入碳酸钾(120mg，869μmol，当量：2.20)，并且之后加入碘化铜(I)(7.52mg，39.5μmol，当量：0.10)和N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，当量：0.20)，并将混合物在油浴中加热至120℃达20h，然后在微波中加热至160℃达2h。
[0708] 将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将水层用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机层干燥并蒸发。
[0709] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为无色泡沫状物(16mg，13％)。MS(m/z)＝320.2[M+H]+。
[0710] 实施例84
[0711] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0712]
[0713] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-碘-4-甲基嘧啶(CAS[91749-26-7])作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：11％。MS(m/z)＝346.2[M+H]+。
[0714] 实施例85
[0715] 1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0716]
[0717] a)4-溴-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
[0718] 将4-溴-1H-咪唑(2.59g，17.6mmol，当量：1.00)和二碳酸二叔丁酯(4.04g，4.3ml，18.5mmol，当量：1.05)与四氢呋喃(19ml)合并。加入二甲基氨基吡啶(43.1mg，352μmol，当量：0.02)并将反应在25℃搅拌1.5h。将粗的反应混合物在真空中浓缩。将剩余物置于乙酸乙酯中并用1M盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩从而提供所需的化合物，为灰白色固体(4.2g，95％)。
[0719] b)1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0720] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4-溴-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例85步骤a)作为起始物料制备标题化合物。淡黄色固体。收率：12％。
[0721] MS(m/z)＝320.2[M+H]+。
[0722] 实施例86
[0723] 3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮盐酸盐
[0724]
[0725] a)3，3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0726] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-碘-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑作为起始物料制备标题化合物。淡黄色油状物。收率：33％。
[0727] MS(m/z)＝418.3[M+H]+。
[0728] b)3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮盐酸盐
[0729] 向3，3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(55mg，132μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(1ml)中的淡黄色溶液加入在二 烷中的盐酸(4M)(329μl，1.32mmol，当量：10)并将混合物在22℃搅拌4h。将溶剂在真空中浓缩并将剩余物在乙酸乙酯(5ml)中结晶，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(18mg，35％)。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。
[0730] 实施例87
[0731] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0732]
[0733] 在微波管中，向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，395μmol，当量：1.00，参见实施例70步骤c)和4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(76.7mg，474μmol，当量：1.2)的混合物加入乙腈(3ml)。通过将氮气鼓泡通过悬浮液达10分钟对溶剂进行除气。然后在22℃加入N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，当量：0.2)，之后加入碳酸钾(136mg，987μmol，当量：2.5)和碘化铜(I)(7.52mg，39.5μmol，当量：0.1)。将管子中充以惰性气体(inerted)，密封并将混合物在微波中在170℃加热30分钟。
[0735] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(8mg，6％)。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。
[0736] 实施例88
[0737] 3，3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0738]
[0739] 类似于实施例87，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：6％。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。
[0740] 实施例89
[0741] 3，3-二甲基-1-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0742]
[0743] 向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，395μmol，当量：1.00，参见实施例70步骤c)、5-碘-3-甲基异 唑(99.0mg，474μmol，当量：1.2)和碳酸铯(322mg，987μmol，当量：2.5)的混合物加入二 烷(1ml)。通过将氮气鼓泡通过悬浮液达10分钟对溶剂进行除气。然后在22℃加入2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(9.41mg，
19.7μmol，当量：0.05)，并且之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.62mg，3.95μmol，当量：
0.01)。将管子中充以惰性气体，密封并将混合物加热至120℃达2h。将混合物用2ml水处理并用乙酸乙酯(3x 2ml)萃取。将有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。
19.7μmol，当量：0.05)，并且之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.62mg，3.95μmol，当量：
0.01)。将管子中充以惰性气体，密封并将混合物加热至120℃达2h。将混合物用2ml水处理并用乙酸乙酯(3x 2ml)萃取。将有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。
[0744] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡黄色固体(5mg，3％)。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。
[0745] 实施例90
[0746] 3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0747]
[0748] a)3，3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0749] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤b)和2-溴-5-甲基嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：43％。MS(m/z)＝254.2[M+H]+
[0750] b)3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0751] 在密封管中，将氩气鼓泡通过3，3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮(80mg，316μmol，当量：1.00)和2-溴-5-甲基嘧啶(65.6mg，379μmol，当量：1.20)在乙腈(2.5ml)中的悬浮液达5min。加入碳酸钾(96.0mg，695μmol，当量：2.20)，并且之后加入碘化铜(I)(6.02mg，31.6μmol，当量：0.10)和N，N′-二甲基乙二胺(5.57mg，6.8μl，63.2μmol，当量：0.20)，并将混合物在微波中加热至130℃达1h。将混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将水层用二氯甲烷萃取三次(3x10ml)并将合并的有机层干燥并蒸发。
[0752] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供标题化合物，为灰白色固体(83mg，+76％)。MS(m/z)＝346.2[M+H] 。
[0753] 实施例91
[0754] 3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0755]
[0756] a)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0757] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤b)和2-溴-5-甲基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：63％。MS(m/z)＝254.2[M+H]+
[0758] b)3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0759] 类似于实施例90步骤b，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例91步骤a)和2-溴-5-甲基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：68％。MS(m/z)＝346.2[M+H]+。
[0760] 实施例92
[0761] 1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0762]
[0763] a)2-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-硅烷
[0764] 将在矿物油中的氢化钠(60％w/w，5.2g，130mmol，当量：1.30)悬浮在240ml四氢呋喃中并冷却至0℃。将溶解在100ml四氢呋喃中的咪唑(6.8g，100mmol，当量：1.00)的溶液缓慢滴至反应混合物并在室温继续搅拌45min。然后用冰浴将反应混合物冷却并加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(16.67g，17.64ml，100mmol，当量：1.00)，并将悬浮液在室温搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠将反应猝灭。将溶剂蒸发并将剩余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥并在真空中浓缩。
[0765] 将剩余物通过Kugelrohr蒸馏纯化，从而提供标题化合物，为无色液体(18.6g，93％)。
[0766] b)2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
[0767] 将2-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(2g，10mmol，当量：1.00，实施例92步骤a)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，6.93ml，11mmol，当量：1.10)达20min。将反应溶液温热至0℃并在0℃搅拌5min。然后将其冷却至-60℃并加入碘(2.81g，11mmol，当量：1.10)在10ml无水四氢呋喃中的溶液中达10min。
除去冷却浴并使溶液温热至室温。将反应用水猝灭并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用碳酸钠和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。
除去冷却浴并使溶液温热至室温。将反应用水猝灭并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用碳酸钠和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。
[0768] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供标题化合物，为淡黄色油状物(2.34g，71％)。
[0769] c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0770] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(实施例92步骤b)作为起始物料制备标题化合物。黄色油状物。收率：15％。MS(m/z)＝450.3(M+H)+[0771] d)1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0772] 向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)二氢吲哚-2-酮(35mg，77.8μmol，当量：1.00，实施例92步骤c)在四氢呋喃(1ml)中的溶液加入四丁基氟化铵(1M，在THF中)(311μl，311μmol，当量：4.00)并将混合物在室温搅拌20h。将混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配，将水层用二氯甲烷萃取两次(2x10ml)，并将合并的有机层干燥并在真空中浓缩。
[0773] 将剩余物通过制备型HPLC纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(3mg，14％)。MS(m/z)＝320.2[M+H]+。
[0774] 实施例93
[0775] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0776]
[0777] 向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，395μmol，当量：1.00，实施例70步骤c)、4-溴嘧啶盐酸盐(154mg，790μmol，当量：2)和碳酸铯(450mg，
1.38mmol，当量：3.5)的混合物加入除气的二 烷(3ml)。然后在室温加入乙酸钯(II)(17.7mg，79.0μmol，当量：0.2)，之后加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(68.5mg，118μmol，当量：0.3)。将管子中充以惰性气体，密封并将混合物加热至
115℃达2h。将反应在真空中浓缩。
1.38mmol，当量：3.5)的混合物加入除气的二 烷(3ml)。然后在室温加入乙酸钯(II)(17.7mg，79.0μmol，当量：0.2)，之后加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)(68.5mg，118μmol，当量：0.3)。将管子中充以惰性气体，密封并将混合物加热至
115℃达2h。将反应在真空中浓缩。
[0778] 将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，之后在戊烷中沉淀，从而提供标题化合物，为淡褐色固体(60mg，47％)。MS(m/z)＝332.2[M+H]+。
[0779] 实施例94
[0780] 1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0781]
[0782] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和1-乙基-3-碘-1H-吡唑作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：8％。MS(m/z)＝348.2[M+H]+。
[0783] 实施例95
[0784] 1-(5-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0785]
[0786] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-5-环丙基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。淡褐色固体。收率：85％。MS(m/z)＝372.2[M+H]+。
[0787] 实施例96
[0788] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈[0789]
[0790] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴吡嗪-2-甲腈作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：33％。MS(m/z)＝357.1[M+H]+。
[0791] 实施例97
[0792] 1-(6-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0793]
[0794] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-6-环丙基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。淡褐色固体。收率：89％。MS(m/z)＝372.2[M+H]+。
[0795] 实施例98
[0796] 1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0797]
[0798] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-4，5-二甲基吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：2％。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。
[0799] 实施例99
[0800] 3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0801]
[0802] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-4-甲基吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：4％。MS(m/z)＝345.2[M+H]+。
[0803] 实施例100
[0804] 1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0805]
[0806] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-2，4-二甲基吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：3％。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。
[0807] 实施例101
[0808] 5-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物
[0809]
[0810] 在22℃向3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(20mg，57.9μmol，当量：1.00，实施例53)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液加入间氯过氧苯甲酸(19mg，当量：1.3)并将混合物在22℃搅拌2天。将混合物在饱和碳酸钠水溶液(5ml，2N)和二氯甲烷(5ml)之间分配。将水层用二氯甲烷(3x5ml)萃取并将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(8mg，38％)。MS(m/z)＝362.1[M+H]+。
[0811] 实施例102
[0812] 1-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0813]
[0814] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例116步骤a)和(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(如之前由例如Hasnik，Zbynek等，Synlett，(4)，543-546；2008所述制备的)作为起始物料制备标题化合物。淡褐色固体。收率：31％。MS(m/z)＝362.2(M+H)+
[0815] 实施例103
[0816] 1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮[0817]
[0818] a)N-[[5-[3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-二氢吲哚-1-基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0819] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例116步骤a)和(5-溴嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：74％。MS(m/z)＝464.4.3(M+H)+
[0820] b)1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮[0821] 在0℃向(5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，217μmol，当量：1.00，实施例103步骤a)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入三氟乙酸(248mg，167μl，2.17mmol，当量：10)，然后将混合物在0℃搅拌15min并在22℃搅拌16h。
[0822] 通过逐滴加入氢氧化钠水溶液(2N，pH约14)将反应混合物碱化，然后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。
[0823] 将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(36mg，46％)。
[0824] MS(m/z)＝361.2[M+H]+
[0825] 实施例104
[0826] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0827]
[0828] a)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-二氢吲哚-1-甲腈
[0829] 在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(300mg，1.18mmol，当量：1.00，实施例70步骤c)在二甲基甲酰胺(4.5ml)中的溶液加入氢化钠在油中的悬浮液(60％，62.0mg，1.42mmol，当量：1.2)。将混合物温热至22℃并继续搅拌30min。在0℃向淡黄色溶液加入溴化氰(163mg，1.54mmol，当量：1.3)并在22℃继续搅拌1.5h。
[0830] 将反应混合物在真空中浓缩并将剩余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取三次(3x10ml)。
[0831] 将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为白色固体(230mg，70％)。
[0832] MS(m/z)＝279.2[M+H]+
[0833] b)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0834] 在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-甲腈(100mg，359μmol，当量：1.00，实施例104步骤a)在二甲基甲酰胺(3ml)、水(2ml)和异丙醇(1ml)的混合物中的溶液加入叠氮化钠(70.1mg，1.08mmol，当量：3.00)和溴化锌(68.8mg，305μmol，当量：0.85)。将反应混合物在0℃搅拌16h。
[0835] 将挥发物在真空中除去并将剩余物在二氯甲烷(15ml)中搅拌。将悬浮液过滤并将滤液在真空中浓缩，从而提供无色油状物。
[0836] 将该油状物从沸腾的EtOH(5ml)中结晶，从而提供标题化合物(61mg，53％)，为白色固体。MS(m/z)＝322.1[M+H]+。
[0837] 实施例105
[0838] 3，3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0839]
[0840] 在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(60mg，187μmol，当量：1，实施例110)在丙酮(2.5ml)中的悬浮液加入碳酸钾(51.6mg，373μmol，当量：2.00)和甲基碘(53mg，23.4μl，373μmol，当量：2.00)。将反应混合物在22℃搅拌20h。进一步加入甲基碘(26.5mg，11.7μl，187μmol，当量：1)并将混合物在50℃搅拌16h。将混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配，将水层用二氯甲烷萃取三次(3x10ml)。
[0841] 将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(10mg，16％)。
[0842] MS(m/z)＝336.2[M+H]+
[0843] 实施例106和实施例107
[0844] 3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物
[0845] 和3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物
[0846]
[0847] 在22℃向3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(100mg，290μmol，当量：1，实施例48)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入m-CPBA(100mg，当量：1.25)。将反应混合物在22℃搅拌20h。
[0848] 将反应在碳酸钠水溶液(10％m/m，10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配，将水层用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。
[0849] 将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供2个级分：
[0850] 级分1：3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物(44mg，42％)，为淡黄色固体
[0851] Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.25(UV)LC-MS：m/z＝362.3[M+H]+
[0852] 级分2：3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物(15mg，14％)，为白色固体，Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.20(UV)，MS(m/z)＝378.3[M+H]+
[0853] 实施例108
[0854] 1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0855]
[0856] a)5-溴-2-(氟甲基)嘧啶
[0857] 向(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(400mg，2.12mmol，当量：1)在二氯甲烷(11ml中的溶液加入二乙基氨基三氟化硫(409mg，336μl，2.54mmol，当量：1.20)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。
[0858] 将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为灰白色固体(110mg，27％)。
[0859] MS(m/z)＝191.0/193.0[M+H]+
[0860] b)1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0861] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-2-(氟甲基)嘧啶(实施例108步骤a)作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：90％。
[0862] MS(m/z)＝364.2(M+H)+
[0863] 实施例109
[0864] 3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0865]
[0866] a)3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
[0867] 将6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(400mg，2.03mmol，当量：1，根据Woolford等，WO 2012143726制备)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(418mg，3.05mmol，当量：1.5)在二 烷(8.14ml)、碳酸钠水溶液(2M，2.03ml)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(74.4mg，102μmol，当量：0.05)中的除气的悬浮液在110℃在密封小瓶中加热
6h。将挥发物在真空中除去并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡褐色固体(415mg，77％)。MS(m/z)＝254.2(M+H)+
6h。将挥发物在真空中除去并将剩余物通过在硅胶上的色谱纯化，从而提供所需的化合物，为淡褐色固体(415mg，77％)。MS(m/z)＝254.2(M+H)+
[0868] b)3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0869] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例109步骤a)和3-碘-6-甲基哒嗪(CAS[1618-47-9])作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：80％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+
[0870] 实施例110
[0871] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0872]
[0873] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例116步骤a)和4-碘-1-甲基-1H-吡唑作为起始物料制备标题化合物。白色泡沫状物。+
收率：97％。MS(m/z)＝334.2(M+H)
收率：97％。MS(m/z)＝334.2(M+H)
[0874] 实施例111
[0875] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0876]
[0877] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例116步骤a)和4-碘-1-甲基-1H-咪唑作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：81％。
[0878] MS(m/z)＝334.2(M+H)+
[0879] 实施例112
[0880] 6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0881]
[0882] a)6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
[0883] 类似于实施例109步骤a，利用6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(根据Woolford等，WO 2012143726制备)和(4-氟苯基)硼酸作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：47％。
[0884] MS(m/z)＝257.2(M+H)+
[0885] b)6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
[0886] 类似于实施例70步骤d，利用6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例112步骤a)和5-溴-2-甲基嘧啶盐酸盐作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：88％。MS(m/z)＝349.3(M+H)+
[0887] 实施例113
[0888] 1-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0889]
[0890] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-氯-2-碘嘧啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：84％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+
[0891] 实施例114
[0892] 1-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0893]
[0894] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-氯-5-碘嘧啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：20％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+
[0895] 实施例115
[0896] 1-(2，6-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0897]
[0898] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2，6-二氯-4-碘吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：63％。MS(m/z)＝399.2(M+H)+
[0899] 实施例116
[0900] 1-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0901]
[0902] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-2-环丙基嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：70％。MS(m/z)＝372.3(M+H)+
[0903] 实施例117
[0904] 1-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
[0905]
[0906] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2，5-二氯吡嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：6％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+
[0907] 实施例118
[0908] 1-(6-氯哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0909]
[0910] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3，6-二氯哒嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：2％。MS+(m/z)＝366.2(M+H)
[0911] 实施例119
[0912] 1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0913]
[0914] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4-溴-2-氯-6-甲基吡啶作为起始物料制备标题化合物。淡黄色固体。收率：42％。MS(m/z)＝379.2(M+H)+
[0915] 实施例120
[0916] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-2-酮
[0917]
[0918] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4-溴哒嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：42％。MS(m/z)＝332.2(M+H)+
[0919] 实施例121
[0920] 1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0921]
[0922] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和4，6-二氯-2-甲基嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：10％。MS(m/z)＝380.2(M+H)+
[0923] 实施例122
[0924] 3，3-二甲基-1-(5-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0925]
[0926] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-5-甲基哒嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：7％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+
[0927] 实施例123
[0928] 3，3-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0929]
[0930] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-3-甲基-1，2，4-噻二唑作为起始物料制备标题化合物。灰白色固+体。收率：21％。MS(m/z)＝352.2(M+H)
[0931] 实施例124
[0932] 3，3-二甲基-1-(3-甲基异噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0933]
[0934] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-3-甲基异噻唑作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：94％。MS(m/z)＝351.2(M+H)+
[0935] 实施例125
[0936] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)二氢吲哚-2-酮[0937]
[0938] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-5-甲基噻唑作为起始物料制备标题化合物。淡褐色固体。收率：74％。MS(m/z)＝351.2(M+H)+
[0939] 实施例126
[0940] 1-(6-氯哒嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0941]
[0942] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-3-氯哒嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：66％。MS(m/z)＝366.1(M+H)+
[0943] 实施例127
[0944] 3，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0945]
[0946] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-3-甲基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：+
88％。MS(m/z)＝346.1(M+H)
88％。MS(m/z)＝346.1(M+H)
[0947] 实施例128
[0948] 1-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0949]
[0950] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和2-溴-4-氯嘧啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：7％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+
[0951] 实施例129
[0952] 1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0953]
[0954] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色泡沫状物。收率：定量
[0955] MS(m/z)＝375.2(M+H)+
[0956] 实施例130
[0957] 1-(5-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0958]
[0959] a)3-氯-5-环丙基哒嗪
[0960] 将5-溴-3-氯哒嗪(50mg，258μmol，当量：1)和环丙基硼酸(33.3mg，388μmol，当量：1.5)在二 烷(923μl)和碳酸钠水溶液(2M，369μl)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18.9mg，25.8μmol，当量：0.1)中的除气的混合物加热至100℃过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，在真空中干燥并将剩余物通过在硅胶上的急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(27mg，68％)，为黄色粘性油状物。MS(m/z)：155.0[(M+H)+]。
[0961] b)1-(5-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0962] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-氯-5-环丙基哒嗪(实施例130步骤a)作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：43％MS(m/z)＝372.2(M+H)+
[0963] 实施例131
[0964] 1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0965]
[0966] a)3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[0967] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯作为起始物料制备标题化合物。淡黄色固体。收率：40％。MS(m/z)＝420.2(M+H)+
[0968] b)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[0969] 将溶解在二 烷(3ml)中的3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，191μmol，当量：1，实施例131步骤a)和在二 烷中的盐酸溶液(95.4μl，381μmol，当量：2)的混合物在室温搅拌16h。加入额外的在二 烷中的盐酸溶液(95.4μl，381μmol，当量：2)并将反应混合物加热至50℃达另外的6h。将反应混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱纯化，然后通过HPLC纯化，从而提供22mg(36％)所需的产物，为白色固体。MS(m/z)＝320.1(M+H)+
[0970] c)1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[0971] 将溶解在二甲基甲酰胺(833μl)中的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮(25mg，78.3μmol，当量：1，实施例131步骤b)、碳酸铯(51mg，157μmol，当量：2.00)和2-碘丙烷(20.4mg，12μl，117μmol，当量：1.5)的混合物在室温搅拌20h。将粗的反应混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱纯化，然后通过HPLC纯化，从而提供12mg(42％)所需的产物，为白色固体。MS(m/z)＝362.2(M+H)+
[0972] 实施例132
[0973] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[0974]
[0975] a)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0976] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤b)和2-溴-5-甲基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：63％。MS(m/z)＝254.2(M+H)+
[0977] b)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[0978] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例132步骤a)和2-溴-6-甲基吡嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：93％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+
[0979] 实施例133
[0980] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0981]
[0982] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例132步骤a)和5-溴-2-甲基嘧啶盐酸盐作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：86％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+
[0983] 实施例134
[0984] 1-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[0985]
[0986] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-6-环丙基哒嗪作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：87％。MS(m/z)＝372.1(M+H)+
[0987] 实施例135
[0988] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0989]
[0990] a)6-溴-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[0991] 类似于实施例70步骤d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例70步骤a)和2-溴-6-甲基-吡嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：84％。MS(m/z)＝331.8(M+H)+
[0992] b)3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-23-二氢-1H-吲哚-2-酮
[0993] 类似于实施例136步骤b，利用6-溴-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例135步骤a)作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：96％。MS(m/z)＝
379.8(M+H)+
379.8(M+H)+
[0994] c)3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[0995] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和2-溴-6-甲基-吡啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：33％。MS(m/z)＝344.8(M+H)+[0996] 实施例136
[0997] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[0998]
[0999] a)6-溴-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
[1000] 类似于实施例70步骤d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例70步骤a)和2-溴-5-甲基-吡嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：62％。MS(m/z)＝333.8(M+H)+
[1001] b)3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
[1002] 将6-溴-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(1.7g，5.12mmol，实施例136步骤a)、乙酸钾(1.004g，10.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.559g，
6.14mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.418g，
0.51mmol)在二 烷(20mL)中的除气的悬浮液在110℃搅拌6h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩并通过在硅胶上的色谱纯化从而提供所需的产物，为白色固体(33％)。
6.14mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.418g，
0.51mmol)在二 烷(20mL)中的除气的悬浮液在110℃搅拌6h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩并通过在硅胶上的色谱纯化从而提供所需的产物，为白色固体(33％)。
[1003] MS(m/)z＝379.9(M+H)+
[1004] c)3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[1005] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和4-溴-2-甲基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：33％。MS(m/z)＝346.0(M+H)+[1006] 实施例137
[1007] 3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮[1008]
[1009] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例132步骤a)和3-碘-6-甲基-哒嗪作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：73％。MS(m/z)＝346.1(M+H)+
[1010] 实施例138
[1011] 3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[1012]
[1013] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例132步骤a)和3-碘-1-甲基-1H-吡唑作为起始物料制备标题化合物。淡黄色固体。收率：65％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+
[1014] 实施例139
[1015] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮
[1016]
[1017] 类似于实施例131步骤c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例131步骤b)和2，2，2-三氟乙基碘作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：15％。MS(m/z)＝402.2(M+H)+
[1018] 实施例140
[1019] 1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[1020]
[1021] 类似于实施例131步骤c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例131步骤b)和2-溴乙基甲基醚作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：27％。
[1022] MS(m/z)＝378.2(M+H)+
[1023] 实施例141
[1024] 2-(3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
[1025]
[1026] 类似于实施例131步骤c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例131步骤b)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺作为起始物料制备标题化+合物。白色固体。收率：40％。MS(m/z)＝405.2(M+H)
[1027] 实施例142
[1028] 1-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[1029]
[1030] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-5-氟吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：定量。+
MS(m/z)＝349.1(M+H)
MS(m/z)＝349.1(M+H)
[1031] 实施例143
[1032] 5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)烟酰腈
[1033]
[1034] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和5-溴烟酰腈作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：98％。MS(m/z)＝356.1(M+H)+
[1035] 实施例144
[1036] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[1037]
[1038] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和4-溴-2-甲基-吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：38％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+[1039] 实施例145
[1040] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[1041]
[1042] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和3-溴-5-甲基-+
吡啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：34％。MS(m/z)＝344.9(M+H)[1043] 实施例146
吡啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：34％。MS(m/z)＝344.9(M+H)[1043] 实施例146
[1044] 6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[1045]
[1046] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和3-溴-5-氟-吡啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：37％。MS(m/z)＝348.8(M+H)+[1047] 实施例147
[1048] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[1049]
[1050] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和4-溴-2-甲基-+
吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：46％。MS(m/z)＝344.9(M+H)[1051] 实施例148
吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：46％。MS(m/z)＝344.9(M+H)[1051] 实施例148
[1052] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[1053]
[1054] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和5-溴-2-甲基-吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：23％。MS(m/z)＝344.8(M+H)+[1055] 实施例149
[1056] 3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮[1057]
[1058] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和3-溴-5-甲基-吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：25％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+[1059] 实施例150
[1060] 6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮
[1061]
[1062] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和3-溴-5-氟-吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：37％。MS(m/z)＝349.2(M+H)+[1063] 实施例151
[1064] 6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮[1065]
[1066] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例136步骤b)和5-溴-3-氟-2-甲基-吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：53％。MS(m/z)＝363.0(M+H)+[1067] 实施例152
[1068] 3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮[1069]
[1070] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：定量。
[1071] MS(m/z)＝399.1(M+H)+
[1072] 实施例153
[1073] 1-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[1074]
[1075] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和(5-溴吡啶-3-基)甲醇作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：+
75％。MS(m/z)＝361.2(M+H)
75％。MS(m/z)＝361.2(M+H)
[1076] 实施例154
[1077] 3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮[1078]
[1079] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和4-溴-2-甲基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：46％。MS(m/z)＝346.1(M+H)+[1080] 实施例155
[1081] 5-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氢吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈[1082]
[1083] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例135步骤b)和5-溴嘧啶-2-甲腈作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：16％。MS(m/z)＝357.3(M+H)+[1084] 实施例156
[1085] 1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[1086]
[1087] 类似于实施例70步骤d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例70步骤c)和3-溴-5-乙基吡啶作为起始物料制备标题化合物。白色固体。收率：96％。MS(m/z)＝359.2(M+H)+
[1088] 实施例157
[1089] 6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[1090]
[1091] a)6-溴-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮
[1092] 类似于实施例70步骤d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例70步骤a)和5-溴-2-甲基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。收率：39％。
[1093] MS m/z＝334.2(M+H)+
[1094] b)3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
[1095] 类似于实施例136步骤b，利用-溴-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮(实施例157步骤a)作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
[1096] MS m/z＝380.0(M+H)+
[1097] c)6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮[1098] 类似于实施例70步骤c，利用3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(实施例157步骤b)和5-溴-2-环丙基-嘧啶作为起始物料制备标题化合物。灰白色固体。2步的收率：14％。
[1099] MS m/z＝372.1(M+H)+
[1100] 生物学测定和数据
[1101] 现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。
[1102] 所描述的式I化合物减少L-687，414-诱导的过度移动。这通过以下方式评估：使用计算机化Digiscan 16动物活动监控系统(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System)(Omnitech Electronics，Columbus，Ohio)来定量运动活动。动物保持在12h亮/黑周期并在亮期期间进行实验。每个活动监测室由具有嵌入在地板上的锯末的Plexiglas箱(41×41×28cm；W×L×H)构成，其由不可见的水平和垂直红外传感器光束围绕。试验箱通过Plexiglas十字架分开，从而为每只小鼠提供20×20cm的活动空间。笼子连接于Digiscan分析仪，其连接于恒定地收集光束状态信息的计算机。对于单个动物的光电束中断的记录在实验期持续期间内每5分钟进行并且前6个期间的总和用作最终参数。每个治疗组中至少使用8只小鼠。在皮下注射(s.c.injection)50mg/kg的L-687，414之前15分钟口服(p.o.)，或在皮下注射50mg/kg的L-687，414的同时腹膜内注射(i.p.)给药化合物。然后将小鼠从其住所笼子转移到记录室达15-min适应期，允许自由探查新环境。然后记录水平活动达30-min时间期。根据以下公式计算L-687，414-诱导的过度移动的％抑制：
[1103] ((赋形剂(Veh)+L-687，414水平活动-药物+L-687，414水平活动)/赋形剂+L-687，414水平活动)x100
[1104] ID50值，其定义为产生L-687，414-诱导的过度移动的50％抑制的每种化合物的剂量，使用基于Excel的计算机拟合程序通过剂量-响应数据的线性回归分析计算。
[1105] 由于数据没有假定为正态分布，使用单尾(one-tailed)Mann-Whitney U检验将用试验化合物治疗的组与对照(赋形剂治疗的)组进行统计学比较。在统计学上，Mann-Whitney U检验(也称为Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和检验)是用于评估独立观察结果的两个样品之一是否趋于比另一个具有更大值的非参数统计假设检验。其是最熟知的非参数显著性检验之一。p值给出两个组彼此显著不同的概率并且＜0.05的值通常公认为是标准，其意味着两个组彼此实际上不同存在＞95％机会。表1中给出的p值是单尾的，因为仅预期和测试运动力下降(Mann，H.B.，Whitney，D.R.(1947)，“On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”，Annals of Mathematical Statistics，18(1)，50-60)。
[1106] 测量腺苷转运活性
[1107] 为了测量ENT-1哺乳动物细胞的腺苷转运活性，在第1天将表达小鼠ENT-1转运蛋白的稳定细胞以60,000个细胞/孔的密度铺板于96孔培养板中在补充有glutamax、10％FBS和10μg/ml嘌呤霉素的完全DMEM/F12培养基中。在第2天，将培养基吸出并将细胞用吸收缓冲液(10mM Hepes-Tris，pH 7.4，含150mM NaCl，1mM CaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM D-葡萄糖)(UB)洗涤两次。对于抑制实验，之后在室温将细胞与不同浓度的化合物以及1％终浓度的DMSO温育。在10μM S-(4-硝基苄基)-6-硫代肌苷(NBTI，Sigma Cat#N2255)存在下定义非特异性吸收。
[1108] 然后向孔中立即添加含[2，8-3H]-腺苷6nM(40Ci/mmol，American Radiolabeled chemicals Inc，Cat#ART 0287A)的溶液。然后在轻轻摇动的情况下将平板温育20min，并通过吸出混合物并用冰冷的UB洗涤(三次)终止反应。通过添加闪烁液将细胞裂解，摇动3小时，并使用微板闪烁计数器(TopCount NXT，Packard)评估细胞中的放射性。
[1109] 表1
[1110] 式I化合物对ENT1抑制和对L-687，414-诱导的快速移动的效应
[1111]
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116]
[1117]
[1118]
[1119]
[1120]
[1121]
[1122]
[1123]
[1124]
[1125]
[1126]
[1127]
[1128]
[1129]
[1130]
[1131]
[1132]
[1133] 如上所述，一些化合物已在 (一种由PsychoGenics Inc.开发的分析系统)中进行测试。
[1134] 用来比较试验化合物的行为特征与获自大组临床批准的参考化合物的行为特征数据库(根据适应症分组)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性进行预测。这种方法理想地适于筛选具有之前未知的神经药理学的现有药物或药物候选的集合，其可以加快用于精神疾病的新且出乎意料的治疗的开发。
[1135] 本发明的一些化合物在试验之前15分钟以不同剂量腹膜内注射。每个治疗组使用至少8只小鼠。受试者的数字视频用计算机版算法处理以提取超过2000个相关量度，包括许多不同行为状态的频率和持续时间。分类的结果对于每个化合物和剂量(mg/kg)作为棒状图呈现，Y-轴表示试验化合物在特定CNS适应症中将显示效力的相对概率。
[1136] 实施例化合物9、25、48和53在5mg/kg的剂量的棒状图示于图1。为了比较，非典型抗精神病药氯氮平、奥氮平和利培酮的行为特征示于图2。本发明的化合物显示与非典型抗精神病药的那些类似的特征。对未分类数据进行独立分析，以确定实施例化合物与已知的非典型抗精神病药的活性剂量的类似性。对于这种分析，我们使用识别率作为两种药物之间的可分性的量度，即一种药物与另一种药物的″可区分性″。等于50％(或0.5)的比率对应于零可区分性。经验数据已显示，用于可靠分开的阈值比率在70％以上，即显示70％以下的辨别比率的两种药物被认为是类似的，而高于70％的辨别比率表明两种药物不类似。下表显示所选的本发明化合物与几种非典型抗精神病药的类似性分析。在大多数情况下，实施例化合物显示与利培酮、氯氮平和奥氮平的类似性，其中辨别比率≤0.70。
[1137] 表2：在 显示作用的式I化合物(5mg/kg)的相似性分析
[1138] 氯氮平 奥氮平 利培酮
实施例9 0.65 0.66 0.69
实施例25 0.61 0.62 0.74
实施例48 0.58 0.61 0.67
实施例53 0.59 0.61 0.62
实施例9 0.65 0.66 0.69
实施例25 0.61 0.62 0.74
实施例48 0.58 0.61 0.67
实施例53 0.59 0.61 0.62
[1139] 因此，可以认为，本发明的化合物具有与已知的非典型抗精神病药类似的效力。
[1140] 图1：化合物9、25、49和53(5mg/kg)的 特征-与非典型抗精神病药的特征类似。
[1141] 图2：不同剂量的非典型抗精神病药氯氮平、奥氮平和利培酮的 特征。
[1142] 式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，所述给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者胃肠外实现，例如以注射液的形式。
[1143] 式(I)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说不是必需的。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[1145] 如之前提及的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药剂也是本发明的一个目的，如同用于生产这样的药剂的方法一样，所述方法包括使一种或多种式(I)的化合物或其药用盐和如果需要的一种或多种其他治疗有价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体一起，形成盖仑制剂剂型。活性化合物也可以以它们的前药形式使用。
[1146] 还如之前提及的，式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明一个目的。
[1147] 剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将适于个体需要。一般来说，用于口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所有所述适应症是优选的。对于体重70kg的成年人的日剂量相应地在0.7-1400mg/天之间，优选7至700mg/天。
[1148] 包含本发明化合物的药物组合物的制备：
[1149] 以下组成的片剂以通常的方式制造：
[1150]
[1151] 制造步骤
[1152] 1.将成分1，2，3和4混合并以纯水制粒。
[1153] 2.将颗粒在50℃干燥。
[1154] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[1155] 4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
[1156] 制造以下组成的胶囊：
[1157]
[1158] 制造步骤
[1159] 1.在合适的搅拌器中将成分1，2和3混合30分钟。
[1160] 2.添加成分4和5并混合3分钟。
[1161] 3.装入合适的胶囊中。
[1162] 首先在搅拌器中将式I化合物、乳糖和玉米淀粉混合，并随后在粉碎机中混合。将混合物返回搅拌器中；向其中加入滑石并彻底混合。用机器将混合物装入合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。
[1163] 制造以下组成的注射液：
[1164]成分 mg/注射液.
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量调节至pH 5.0
用于注射液的水 调节至1.0ml
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量调节至pH 5.0
用于注射液的水 调节至1.0ml
[1165] 制造步骤
[1166] 将式I化合物溶解在聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当过量装入瓶中并消毒。
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