生物标志物鉴定
阅读：646发布：2020-05-19
专利汇可以提供生物标志物鉴定专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了用于鉴定 生物 标志物，并且特别是用于鉴定用于做出临床评估，诸如早期诊断、诊断、 疾病 阶段、疾病严重程度、疾病亚型、对疗法的响应或 预后 评估的生物标志物的方法和设备。在一个特定实例中，应用该技术以允许评估患有SIRS(全身 炎症 反应综合征)、疑似患有SIRS或有SIRS的临床症状的患者是感染阴性SIRS还是感染阳性SIRS。，下面是生物标志物鉴定专利的具体信息内容。
1.用于鉴定生物标志物的设备，所述设备包括电子处理装置，所述电子处理装置：
a)使用来自多个个体的参考数据以定义个体的许多组，所述参考数据包括多个参考生物标志物的活性的测量值；
b)使用多个分析技术以鉴定来自多个参考生物标志物的潜在地可用于区分个体的组的许多潜在的生物标志物，允许所述潜在的生物标志物被用于生成用于在临床评估中使用的标记物。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，对于每个分析技术，所述电子处理装置：
a)使用所述分析技术，鉴定最佳区分个体的组的许多参考生物标志物；
b)确定所鉴定的参考生物标志物的预测性能是否超过预定的阈值；以及，
c)响应于成功的确定，确定所鉴定的参考生物标志物是潜在的生物标志物。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述参考生物标志物的数目是以下的至少一个：
a)少于10个；
b)多于1个；
c)在2和8之间；以及，
d)5个。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的设备，其中所述预定的阈值是以下的至少一个：
a)至少90％；
b)至少85％；以及，
c)至少80％。
5.根据权利要求1至4的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置：
a)将潜在的生物标志物添加至潜在的生物标志物集合；以及，
b)从参考生物标志物集合去除所述潜在的生物标志物。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的设备，其中对于多个分析技术的每个，所述电子处理装置重复地鉴定参考生物标志物为潜在的生物标志物，直到所鉴定的参考生物标志物的预测性能降到低于所述预定的阈值。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置迭代地鉴定潜在的生物标志物。
8.根据权利要求1至7的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置使用包括以下的至少一个的许多迭代：
a)至少100次；
b)至少500次；
c)至少1000次；
d)至少2000次；以及，
e)至少5000次。
9.根据权利要求1至8的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置重复地确定潜在的生物标志物直到潜在的预定数目的生物标志物被鉴定。
10.根据权利要求9所述的设备，其中所述潜在的生物标志物的所述预定数目包括以下的至少一个：
a)至少100个；
b)少于500个；
c)约200个。
11.根据权利要求1至10的任一项所述的设备，其中所述分析技术包括以下的至少一个：
a)回归技术；
b)相关性分析；以及，
c)回归技术和相关性技术的组合。
12.根据权利要求1至12的任一项所述的设备，其中所述分析技术包括：
a)稀疏的PLS；
b)随机森林；以及，
c)支持向量机。
13.根据权利要求1至12的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置：
a)在确定所述潜在的生物标志物之前从所述参考数据去除验证子组；
b)使用无所述验证子组的所述参考数据确定所述潜在的生物标志物；以及，
c)使用所述验证子组来验证以下的至少一个：
i)所述潜在的生物标志物；以及，
ii)包括许多所述潜在的生物标志物的标记物。
14.根据权利要求1至13的任一项所述的设备，其中所述处理系统通过使用以下的至少一个分类所述个体确定组的数目：
a)状况的存在、不存在、程度、阶段或进展的指示；
b)与所述个体相关的表型性状；
c)与所述个体相关的遗传信息；
d)与所述个体相关的生物标志物。
15.根据权利要求1至14的任一项所述的设备，其中所述处理系统至少部分地使用来自用户的输入命令确定组。
16.根据权利要求1至15的任一项所述的设备，其中所述参考数据包括指示状况的进展的时间序列数据。
17.根据权利要求16所述的设备，其中所述时间序列数据指示状况是否是以下的至少一个：
a)改进；
b)恶化；以及，
c)静态。
18.根据权利要求1至17的任一项所述的设备，其中对于所述个体的每个，所述参考数据包括指示以下的至少一个：
a)所述参考生物标志物的每个的活性；
b)状况的程度；
c)状况的阶段；
d)状况的存在；
e)状况的不存在；
f)状况进展的指示；
g)表型信息；
h)遗传信息；以及，
i)SOFA评分。
19.根据权利要求1至18的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置鉴定用作标记物生物标志物的许多潜在的生物标志物，所述标记物生物标志物被用于生成所述标记物。
20.根据权利要求19所述的设备，其中所述电子处理装置：
a)确定临床评估；以及，
b)鉴定用于临床评估的所述标记物生物标志物。
21.根据权利要求1至20的任一项所述的设备，其中所述电子处理装置：
a)确定与所述临床评估相关的个体的第二组；
b)使用第二分析技术，鉴定最佳区分个体的第二组的许多潜在的生物标志物；
c)确定所鉴定的潜在的生物标志物的预测性能是否超过预定的阈值；以及，
d)响应于成功的确定，确定所鉴定的潜在的生物标志物是标记物生物标志物。
22.根据权利要求21所述的设备，其中，响应于不成功的确定，所述电子处理装置：
a)修改所述第二分析技术的参数；以及，
b)使用第二分析技术来鉴定备选的潜在的生物标志物。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的设备，其中所述电子处理装置：
a)确定所鉴定的潜在的生物标志物是否将被排除在外；以及，
b)响应于成功的确定：
i)从潜在的生物标志物数据库去除所述潜在的生物标志物；以及，
ii)使用所述第二分析技术来鉴定用作标记物生物标志物的备选的潜在的生物标志物。
24.根据权利要求21至23的任一项所述的设备，其中所述第二分析技术包括以下的至少一个：
a)有序回归以及，
b)支持向量机。
25.根据权利要求1至24的任一项所述的设备，其中所述标记物指示：
a)许多标记物生物标志物的每个的活性；以及，
b)以下的至少一个：
i)SOFA评分；以及，
ii)状况的存在、不存在、程度、阶段或进展。
26.根据权利要求1至25的任一项所述的设备，其中所述标记物指示以下的至少一个的存在、不存在、程度、阶段或进展：
a)感染阴性SIRS；以及，
b)感染阳性SIRS。
27.根据权利要求1至26的任一项所述的设备，其中所述潜在的生物标志物的至少一些的活性指示以下的至少一个：
a)SIRS的存在、不存在、程度、阶段或进展；
b)健康的诊断；
c)感染阳性SIRS的存在、不存在、程度、阶段或进展；以及，
d)感染阴性SIRS的存在、不存在、程度、阶段或进展。
28.根据权利要求1至27的任一项所述的设备，其中生物标志物的活性指示选自以下的一个或更多个的分子的水平或丰度：
a)核酸分子；
b)蛋白性分子；
c)氨基酸
d)碳水化合物；
e)脂质；
f)类固醇；
g)无机分子；
h)离子；
i)药物；
j)化学品；
k)代谢物；
l)毒素；
m)营养物；
n)气体；
o)细胞；
p)致病性生物体；以及，
q)非致病生物体。
29.一种用于确定选自健康状况(例如，正常状况或其中inSIRS和inSIRS是不存在的状况)、一般性SIRS(即，不区分inSIRS或ipSIRS)、inSIRS或ipSIRS的状况的存在或不存在的可能性，或评估发展ipSIRS的阶段(例如，具有特定严重程度的ipSIRS的阶段)的存在、不存在或风险的可能性的方法，所述方法包括：(1)将参考IRS生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在或程度相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱，其中样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有所述状况的可能性，其中个体IRS生物标志物是选自由以下组成的组的IRS生物标志物基因的表达产物：TLR5；CD177；VNN1；UBE2J1；IMP3；RNASE2//LOC643332；CLEC4D；C3AR1；GPR56；ARG1；FCGR1A//FCGR1B//FCGR1C；C11orf82；FAR2；GNLY；
GALNT3；OMG；SLC37A3；BMX//HNRPDL；STOM；TDRD9；KREMEN1；FAIM3；CLEC4E；IL18R1；ACER3；
ERLIN1；TGFBR1；FKBP5//LOC285847；GPR84；C7orf53；PLB1；DSE；PTGDR；CAMK4；DNAJC13；
TNFAIP6；FOXD4L3//FOXD4L6//FOXD4//FOXD4L1//FOXD4L2//FOXD4L4//FOXD4L5；MMP9//LOC100128028；GSR；KLRF1；SH2D1B；ANKRD34B；SGMS2；B3GNT5//MCF2L2；GK3P//GK；PFKFB2；
PICALM；METTL7B；HIST1H4C；C9orf72；HIST1H3I；SLC15A2；TLR10；ADM；CD274；CRIP1；LRRN3；
HLA-DPB1；VAMP2；SMPDL3A；IFI16；JKAMP；MRPL41；SLC1A3；OLFM4；CASS4；TCN1；WSB2；CLU；
ODZ1；KPNA5；PLAC8；CD63；HPSE；C1orf161；DDAH2；KLRK1//KLRC4；ATP13A3；ITK；PMAIP1；
LOC284757；GOT2；PDGFC；B3GAT3；HIST1H4E；HPGD；FGFBP2；LRRC70//IPO11；TMEM144//LOC285505；CDS2；BPI；ECHDC3；CCR3；HSPC159；OLAH；PPP2R5A//SNORA16B；TMTC1；EAF2//HCG11//LOC647979；RCBTB2//LOC100131993；SEC24A//SAR1B；SH3PXD2B；HMGB2；KLRD1；
CHI3L1；FRMD3；SLC39A9；GIMAP7；ANAPC11；EXOSC4；GenBank登录号AF234262中列出的IL-1β-调节的嗜中性粒细胞存活蛋白的基因；INSIG1；FOLR3//FOLR2；RUNX2；PRR13//PCBP2；
HIST1H4L；LGALS1；CCR1；TPST1；HLA-DRA；CD163；FFAR2；PHOSPHO1；PPIF；MTHFS；DNAJC9//FAM149B1//RPL26；LCN2；EIF2AK2；LGALS2；SIAE；AP3B2；ABCA13；GenBank登录号AK098012中列出的转录物的基因；EFCAB2；HIST1H2AA；HINT1；HIST1H3J；CDA；SAP30；AGTRAP；SUCNR1；
MTRR；PLA2G7；AIG1；PCOLCE2；GAB2；HS2ST1//UBA2；HIST1H3A；C22orf37；HLA-DPA1；VOPP1//LOC100128019；SLC39A8；MKI67；SLC11A1；AREG；ABCA1；DAAM2//LOC100131657；LTF；TREML1；
GSTO1；PTGER2；CEACAM8；CLEC4A；PMS2CL//PMS2；RETN；PDE3B；SULF2；NEK6//LOC100129034；
CENPK；TRAF3；GPR65；IRF4；MACF1；AMFR；RPL17//SNORD58B；IRS2；JUP；CD24；GALNT2；
HSP90AB1//HSP90AB3P//HSP90AB2P；GLT25D1；OR9A2；HDHD1A；ACTA2；ACPL2；LRRFIP1；
KCNMA1；OCR1；ITGA4//CERKL；EIF1AX//SCARNA9L//EIF1AP1；SFRS9；DPH3；ERGIC1；CD300A；
NF-E4；MINPP1；TRIM21；ZNF28；NPCDR1；在GenBank登录号BC013935中列出的蛋白FLJ21394的基因；在GenBank登录号AK000992中列出的转录物的基因；ICAM1；TAF13；P4HA1//RPL17；
C15orf54；KLHL5；HAL；DLEU2//DLEU2L；ANKRD28；LY6G5B//CSNK2B；KIAA1257//ACAD9//LOC100132731；MGST3；KIAA0746；HSPB1//HSPBL2；CCR4；TYMS；RRP12//LOC644215；CCDC125；
HIST1H2BM；PDK4；ABCG1；IL1B；THBS1；ITGA2B；LHFP；LAIR1//LAIR2；HIST1H3B；ZRANB1；
TIMM10；FSD1L//GARNL1；HIST1H2AJ//HIST1H2AI；PTGS1；在GenBank登录号BC008667中列出的转录物的基因；UBE2F//C20orf194//SCLY；HIST1H3C；FAM118A；CCRL2；E2F6；MPZL3；
SRXN1；CD151；HIST1H3H；FSD1L；RFESD//SPATA9；TPX2；S100B；ZNF587//ZNF417；PYHIN1；
KIAA1324；CEACAM6//CEACAM5；APOLD1；FABP2；KDM6B//TMEM88；IGK@//IGKC//IGKV1-5//IGKV3D-11//IGKV3-20//IGKV3D-15//LOC440871//LOC652493//LOC100291464//
LOC652694//IGKV3-15//LOC650405//LOC100291682；MYL9；HIST1H2BJ；TAAR1；CLC；
CYP4F3//CYP4F2；CEP97；SON；IRF1；SYNE2；MME；LASS4；DEFA4//DEFA8P；C7orf58；DYNLL1；在GenBank登录号AY461701中列出的转录物的基因；MPO；CPM；TSHZ2；PLIN2；FAM118B；
B4GALT3；RASA4//RASA4P//RASA4B//POLR2J4//LOC100132214；CTSL1//CTSLL3；NP；ATF7；
SPARC；PLB1；C4orf3；POLE2；TNFRSF17；FBXL13；PLEKHA3；TMEM62//SPCS2//LOC653566；
RBP7；PLEKHF2；RGS2；ATP6V0D1//LOC100132855；RPIA；CAMK1D；IL1RL1；CMTM5；AIF1；CFD；
MPZL2；LOC100128751；IGJ；CDC26；PPP1R2//PPP1R2P3；IL5RA；ARL17P1//ARL17；ATP5L//ATP5L2；TAS2R31；HIST2H2BF//HIST2H3D；CALM2//C2orf61；SPATA6；IGLV6-57；C1orf128；
KRTAP15-1；IFI44；IGL@//IGLV1-44//LOC96610//IGLV2-23//IGLC1//IGLV2-18//IGLV5-
45//IGLV3-25//IGLV3-12//IGLV1-36//IGLV3-27//IGLV7-46//IGLV4-3//IGLV3-16//IGLV3-19//IGLV7-43//IGLV3-22//IGLV5-37//IGLV10-54//IGLV8-61//LOC651536；在GenBank登录号BC034024中列出的转录物的基因；SDHC；NFXL1；GLDC；DCTN5；以及KIAA0101//CSNK1G1。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法确定所述受试者中存在或不存在SIRS或健康状况的可能性，并且其中所述方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与SIRS或所述健康状况的存在或不存在的相关性，其中所述参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：CD177、CLEC4D、BMX、VNN1、GPR84、ARG1、IL18R1、ERLIN1、IMP3、TLR5、UBE2J1、GPR56、FCGR1A、SLC1A3、SLC37A3、FAIM3、C3AR1、RNASE2、TNFAIP6、GNLY、OMG、FAR2、OLAH、CAMK4、METTL7B、B3GNT5、CLEC4E、MMP9、KREMEN1、GALNT3、PTGDR、TDRD9、GK3P、FKBP5、STOM、SMPDL3A、PFKFB2、ANKRD34B、SGMS2、DNAJC13、LRRN3、SH2D1B、C1orf161、HIST1H4C、IFI16、ACER3、PLB1、C9orf72、HMGB2、KLRK1、C7orf53、GOT2、TCN1、DSE、CCR3、CRIP1、ITK、KLRF1、TGFBR1、GSR、HIST1H4E、HPGD、FRMD3、ABCA13、C11orf82、PPP2R5A、BPI、CASS4、AP3B2、ODZ1、TMTC1、ADM、FGFBP2、HSPC159、HLA-DRA、HIST1H3I、TMEM144、MRPL41、FOLR3、PICALM、SH3PXD2B、DDAH2、HLA-DPB1、KPNA5、PHOSPHO1、TPST1、EIF2AK2、OR9A2、OLFM4、CD163、CDA、CHI3L1、MTHFS、CLU、ANAPC11、JUP、PMAIP1、GIMAP7、KLRD1、CCR1、CD274、EFCAB2、SUCNR1、KCNMA1、LGALS2、SLC11A1、FOXD4L3、VAMP2、ITGA4、LHFP、PRR13、FFAR2、B3GAT3、EAF2、HPSE、CLC、TLR10、CCR4、HIST1H3A、CENPK、DPH3、HLA-DPA1、ATP13A3、DNAJC9、S100B、HIST1H3J、
110、RPL17、C15orf54、LRRC70、IL5RA、PLA2G7、ECHDC3、HINT1、LCN2、PPIF、SLC15A2、PMS2CL、HIST1H2AA、CEACAM8、HSP90AB1、ABCG1、PDGFC、NPCDR1、PDK4、GAB2、WSB2、FAM118A、JKAMP、TREML1、PYHIN1、IRF4、ABCA1、DAAM2、ACPL2、RCBTB2、SAP30、THBS1、PCOLCE2、GPR65、NF-E4、LTF、LASS4、B4GALT3、RETN、TIMM10、IL1B、CLEC4A、SEC24A、RUNX2、LRRFIP1、CFD、EIF1AX、ZRANB1、SULF2、EXOSC4、CCDC125、LOC284757、ANKRD28、HIST1H2AJ、CD63、PLIN2、SON、HIST1H4L、KRTAP15-1、DLEU2、MYL9、FABP2、CD24、MACF1、GSTO1、RRP12、AIG1、RASA4、FBXL13、PDE3B、CCRL2、C1orf128、E2F6、IL1RL1、CEACAM6、CYP4F3、199、TAAR1、TSHZ2、PLB1、UBE2F；
(2)从所述受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，和(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有所述健康状况或SIRS的可能性。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法确定在所述受试者中存在或不存在inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性，并且其中所述方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性的相关性，其中所述参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、B3GAT3、CD300A、OCR1、PTGER2、LGALS1、HIST1H4L、AMFR、SIAE、SLC39A8、TGFBR1、GAB2、MRPL41、TYMS、HIST1H3B、MPZL3、KIAA1257、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、C22orf37、GALNT3、SYNE2、MGST3、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、HSPB1、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、KREMEN1、IRS2、APOLD1、RBP7、DNAJC13、ERGIC1、FSD1L、TLR5、TMEM62、SDHC、C9orf72、NP、KIAA0746、PMAIP1、DSE、SMPDL3A、DNAJC9、HIST1H3H、CDC26、CRIP1、FAR2、FRMD3、RGS2、METTL7B、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、IRF1、C7orf53、IGK@、RNASE2、FCGR1A、SAP30、PMS2CL、SLC11A1、AREG、PLB1、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、CPM、CCDC125、GPR56、PPP1R2、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、IRF4、ANAPC11、HIST1H3J、KLRD1、GPR84、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、HSP90AB1、HPGD、IFI16、CD177、TAS2R31、CD163、B4GALT3、EIF1AX、CYP4F3、HIST1H2AA、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从所述受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法确定在所述受试者中存在或不存在inSIRS或ipSIRS的可能性，并且其中所述方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性的相关性，其中所述参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：C11orf82、PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、FOXD4L3、WSB2、CD63、CD274、B3GAT3、CD300A、OCR1、JKAMP、TLR10、PTGER2、PDGFC、LGALS1、HIST1H4L、AGTRAP、AMFR、SIAE、200、SLC15A2、SLC39A8、TGFBR1、DDAH2、HPSE、SUCNR1、MTRR、GAB2、P4HA1、HS2ST1、MRPL41、TYMS、RUNX2、GSTO1、LRRC70、HIST1H3B、RCBTB2、MPZL3、KIAA1257、AIG1、NEK6、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、GALNT3、ATP13A3、C22orf37、SYNE2、ADM、MGST3、PDE3B、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、KLHL5、EXOSC4、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、TPX2、PCOLCE2、HSPB1、EAF2、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、ACTA2、PTGS1、KREMEN1、IRS2、TAF13、FSD1L、APOLD1、RBP7、DNAJC13、SEC24A、ERGIC1、FSD1L、TLR5、MKI67、TMEM62、CLEC4A、SDHC、C9orf72、NP、CLU、ABCA1、KIAA0746、PMAIP1、DSE、CMTM5、SMPDL3A、DNAJC9、HDHD1A、HIST1H3H、CDC26、ICAM1、LOC100128751、FAR2、CRIP1、MPZL2、FRMD3、CTSL1、METTL7B、RGS2、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、ITGA2B、C7orf53、IRF1、268、IGK@、RNASE2、FCGR1A、UBE2F、SAP30、LAIR1、PMS2CL、SLC11A1、PLB1、AREG、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、PLA2G7、GALNT2、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、199、CPM、CCDC125、SULF2、LTF、GPR56、MACF1、PPP1R2、DYNLL1、LCN2、FFAR2、SFRS9、IGJ、FAM118B、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、ANAPC11、HIST1H3J、IRF4、MPO、TREML1、KLRD1、GPR84、CCRL2、CAMK1D、CCR1、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、CD24、HSP90AB1、HPGD、CEACAM8、DEFA4、IL1B、IFI16、CD177、KIAA1324、SRXN1、TAS2R31、CEACAM6、CD163、B4GALT3、ANKRD28、TAAR1、EIF1AX、CYP4F3、314、HIST1H2AA、LY6G5B、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从所述受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法确定在所述受试者中存在或不存在选自轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的ipSIRS的阶段的可能性，并且其中所述方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性的相关性，其中所述参考生物标志物IRS生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：PLEKHA3、PLEKHF2、232、SFRS9、ZNF587、KPNA5、LOC284757、GPR65、VAMP2、SLC1A3、ITK、ATF7、ZNF28、AIF1、MINPP1、GIMAP7、MKI67、IRF4、TSHZ2、HLA-DPB1、EFCAB2、POLE2、FAIM3、110、CAMK4、TRIM21、IFI44、CENPK、ATP5L、GPR56、HLA-DPA1、C4orf3、GSR、GNLY、RFESD、BPI、HIST1H2AA、NF-E4、CALM2、EIF1AX、E2F6、ARL17P1、TLR5、SH3PXD2B、FAM118A、RETN、PMAIP1、DNAJC9、PCOLCE2、TPX2、BMX、LRRFIP1、DLEU2、JKAMP、JUP、ABCG1、SLC39A9、B3GNT5、ACER3、LRRC70、NPCDR1、TYMS、HLA-DRA、TDRD9、FSD1L、FAR2、C7orf53、PPP1R2、SGMS2、EXOSC4、TGFBR1、CD24、TCN1、TAF13、AP3B2、CD63、SLC15A2、IL18R1、ATP6V0D1、SON、HSP90AB1、CEACAM8、SMPDL3A、IMP3、SEC24A、PICALM、199、CEACAM6、CYP4F3、OLAH、ECHDC3、ODZ1、KIAA0746、KIAA1324、HINT1、VNN1、C22orf37、FSD1L、FOLR3、IL1RL1、OMG、MTHFS、OLFM4、S100B、ITGA4、KLRD1、SLC39A8、KLHL5、KLRK1、MPO、PPIF、GOT2、LRRN3、HIST1H2AJ、CLU、LCN2、132、CEP97、KLRF1、FBXL13、HIST1H3B、ANKRD34B、RPIA、HPGD、HIST2H2BF、GK3P(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从所述受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性。
34.根据权利要求29至33的任一项所述的方法，其中个体IRS生物标志物选自由以下组成的组：(a)多核苷酸表达产物，其包含与SEQ ID NO:1-319的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列同一性的核苷酸序列，或其互补物；(b)多核苷酸表达产物，其包含编码包含SEQ ID NO:320-619的任一个中列出的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；(c)多核苷酸表达产物，其包含编码与SEQ ID NO:320-
619中列出的序列的至少一部分共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的多肽的核苷酸序列；(d)多核苷酸表达产物，其包含在中度或高度严格条件下与(a)、(b)、(c)或其互补物的序列杂交的核苷酸序列；(e)多肽表达产物，其包含SEQ ID NO:320-619的任一个中列出的氨基酸序列；以及(f)多肽表达产物，其包含与SEQ ID NO:320-619的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少
99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的氨基酸序列。
35.根据权利要求29至34的任一项所述的方法，其中所述IRS标志物的评价包括确定个体IRS标志物的水平。
36.根据权利要求35所述的方法，所述方法包括，将所述样品IRS生物标志物谱中的第一IRS生物标志物的水平与所述样品IRS生物标志物谱中的第二IRS生物标志物的水平进行比较，以提供比，并基于该比确定所述状况的存在或不存在的可能性。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述确定在所述样品IRS生物标志物谱中的所述第一或第二IRS生物标志物的水平与所述参考IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物水平的比较的不存在下来进行。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述第一和第二IRS生物标志物选自在实施例6和表16-21中列出的IRS生物标志物。
39.一种试剂盒，所述试剂盒包含在进行权利要求29至38的任一项所述的方法中使用的一种或更多种试剂和/或装置。
40.一种用于治疗、预防或抑制受试者中inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的发展的方法，所述方法包括：(1)将参考IRS生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；(3)基于所述样品IRS生物标志物谱和所述参考IRS生物标志物谱确定所述受试者具有或不具有状况的可能性，并基于所述受试者具有患有inSIRS的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制inSIRS的发展的有效量的试剂施用至所述受试者，或基于所述受试者具有患有ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的有效量的试剂施用至所述受试者。
41.一种监测特定治疗方案在受试者中朝向期望的健康状态(例如，健康状况)的效力的方法，所述方法包括：(1)提供参考IRS生物标志物谱与具有健康状况的可能性的相关性；
(2)获得具有inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的受试者在用治疗方案治疗后的相应IRS生物标志物谱，其中所述受试者在治疗之后的IRS生物标志物谱与所述参考IRS生物标志物谱的相似性指示治疗方案有效将受试者的健康状态改变为所期望的健康状态的可能性。
42.一种将参考IRS生物标志物谱与用于选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的有效治疗方案相关的方法，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物，所述方法包括：(a)确定来自具有所述状况的受试者在治疗之前的样品IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；以及将所述样品IRS生物标志物谱与对治疗所述状况有效的治疗方案相关。
43.一种确定治疗方案是否对治疗具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者有效的方法，所述方法包括：(a)将在治疗之前的参考生物标志物谱与用于所述状况的有效治疗方案相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；
以及(b)获得来自所述受试者在治疗之后的样品IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并且其中在治疗之后的所述样品IRS生物标志物谱指示所述治疗方案是否对治疗所述受试者中的所述状况有效。
44.一种将IRS生物标志物谱与对治疗方案的正响应或负响应相关的方法，所述方法包括：(a)从开始所述治疗方案之后的具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者获得IRS生物标志物谱，其中所述IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；以及(b)将来自所述受试者的所述IRS生物标志物谱与对所述治疗方案的正响应或负响应相关。
45.一种确定具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者对治疗方案正响应或负响应的方法，所述方法包括：(a)将参考IRS生物标志物谱与对所述治疗方案的正响应或负响应相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及(b)确定来自所述受试者的样品IRS生物标志物谱，其中所述受试者的样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并指示所述受试者是否响应所述治疗方案。
46.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括：确定来自所述受试者在开始所述治疗方案之前的第一样品IRS生物标志物谱，其中所述第一样品IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；以及将所述第一样品IRS生物标志物谱与来自所述受试者在开始治疗方案之后的第二样品IRS生物标志物谱进行比较，其中所述第二样品IRS生物标志物谱评价所述第一样品IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物。
47.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述方法至少以2小时间隔来进行。
48.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述方法至少以4小时间隔来进行。
49.根据权利要求39所述的试剂盒，所述试剂盒至少以2小时间隔来使用。
50.根据权利要求39所述的试剂盒，所述试剂盒至少以4小时间隔来使用。
生物标志物鉴定
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2013年6月20日提交的题为“Biomarker Identification”的澳大利亚临时申请号2013902243的优先权，其主题在此通过引用以其整体并入本文。发明领域
[0003] 本发明涉及用于鉴定生物标志物，并且特别是用于鉴定用于做出临床评估，诸如早期诊断、诊断、疾病阶段、疾病严重程度、疾病亚型、对治疗的响应或预后评估的生物标志物的方法和设备。在一个特定实例中，应用该技术以允许评估患有SIRS(全身炎症反应综合征)、疑似患有SIRS或有SIRS的临床症状的患者是感染阴性SIRS(inSIRS)还是感染阳性SIRS(ipSIRS)。
[0004] 现有技术描述
[0005] 在本说明书中对任何现有出版物(或来源于其的信息)或对是已知的任何主题的引用，不是，并且不应该被视为该现有出版物(或来源于其的信息)或已知主题构成本说明书努力涉及的领域的公知常识的一部分的承认或认可或任何形式暗示。
[0006] 用于诊断目的基因表达产物的分析是已知的。这样的分析要求鉴定可用来生成用于区分不同状况的标记物(signature)的一种或更多种基因。然而，这样的鉴定可要求分析许多基因表达产物，其可以是数学上复杂的，计算上昂贵的，并因此很难。许多生物标志物发现过程致力于鉴定可具有相关输入的数据的子集，使用来自该子集的这些值的组合产生用于诊断或预后用途的模型导出标记物。
[0007] WO2004044236描述了确定受试者的状态的方法。具体地，这通过获得受试者数据(包括许多参数的每个的各自值)来实现，该参数值指示受试者的当前生物学状态。将受试者数据与包括用于参数的至少一些的值和状况的指示的预定数据进行比较。受试者的状态且特别是一个或更多个状况的存在和/或不存在可然后根据比较的结果来确定。
[0008] 发明概述
[0009] 在一个方面，本发明提供了用于鉴定生物标志物的设备，所述设备包括电子处理装置，所述电子处理装置：
[0010] 使用来自多个个体的参考数据以定义个体的许多组，所述参考数据包括多个参考生物标志物的活性的测量值；
[0011] 使用多个分析技术以鉴定来自多个参考生物标志物的潜在地可用于区分个体的组的许多潜在的生物标志物，允许所述潜在的生物标志物被用于生成用于在临床评估中使用的标记物。
[0012] 适当地，对于每个分析技术，所述电子处理装置：
[0013] 使用分析技术，鉴定最佳区分个体的组的许多参考生物标志物；
[0014] 确定所鉴定的参考生物标志物的预测性能是否超过预定的阈值；以及，
[0015] 响应于成功的确定，确定所鉴定的参考生物标志物是潜在的生物标志物。
[0016] 在一些实施方案中，参考生物标志物的数目是以下的至少一个：
[0017] 少于10个；
[0018] 多于1个；
[0019] 在2和8之间；以及，
[0020] 5个。
[0021] 在一些实施方案中，预定的阈值是以下的至少一个：
[0022] 至少90％；
[0023] 至少85％；以及，
[0024] 至少80％。
[0025] 适当地，电子处理装置：
[0026] 将潜在的生物标志物添加至潜在的生物标志物集合；以及，
[0027] 从参考生物标志物集合去除潜在的生物标志物。
[0028] 适当地，对于多个分析技术的每个，电子处理装置重复地鉴定参考生物标志物作为潜在的生物标志物，直到所鉴定的参考生物标志物的预测性能降到低于预定的阈值。
[0029] 电子处理装置可迭代地鉴定潜在的生物标志物。
[0030] 在一些实施方案中，电子处理装置使用包括以下的至少一个的许多迭代：
[0031] 至少100次；
[0032] 至少500次；
[0033] 至少1000次；
[0034] 至少2000次；以及，
[0035] 至少5000次。
[0036] 电子处理装置可重复地确定潜在的生物标志物，直到预定数目的潜在的生物标志物的被鉴定。
[0037] 适当地，潜在的生物标志物的预定数目包括以下的至少一个：
[0038] 至少100个；
[0039] 少于500个；
[0040] 约200个。
[0041] 在一些实施方案中，分析技术包括以下的至少一个：
[0042] 回归技术；
[0043] 相关性分析；以及，
[0044] 回归技术和相关性技术的组合。
[0045] 适当地，分析技术包括：
[0046] 稀疏的PLS；
[0047] 随机森林；以及，
[0048] 支持向量机。
[0049] 在一些实施方案中，电子处理装置：
[0050] 在确定潜在的生物标志物之前从参考数据去除验证子组；
[0051] 使用无验证子组的参考数据确定潜在的生物标志物；以及，
[0052] 使用验证子组来验证以下的至少一个：
[0053] 潜在的生物标志物；以及，
[0054] 包括许多潜在的生物标志物的标记物。
[0055] 在一些实施方案中，处理系统通过使用以下的至少一个分类个体确定组的数目：
[0056] 状况的存在、不存在、程度、或阶段、或进展的指示；
[0057] 与个体相关的表型性状；
[0058] 与个体相关的遗传信息；
[0059] 与个体相关的生物标志物。
[0060] 适当地，处理系统至少部分地使用来自用户的输入命令确定组。
[0061] 参考数据可包括指示状况的进展的时间序列数据。
[0062] 在一些实施方案中，时间序列数据指示状况是否是以下的至少一个：
[0063] 改进；
[0064] 恶化；以及，
[0065] 静态。
[0066] 对于个体的每个，参考数据可包括以下的至少一个的指示：
[0067] 参考生物标志物的每个的活性；
[0068] 状况的程度；
[0069] 状况的阶段；
[0070] 状况的存在；
[0071] 状况的不存在；
[0072] 状况进展的指示；
[0073] 表型信息；
[0074] 遗传信息；以及，
[0075] SOFA评分。
[0076] 在一些实施方案中，电子处理装置鉴定用作标记物生物标志物的许多潜在的生物标志物，该标记物生物标志物被用于生成标记物。
[0077] 适当地，电子处理装置：
[0078] 确定临床评估；以及，
[0079] 鉴定用于临床评估的标记物生物标志物。
[0080] 适当地，电子处理装置：
[0081] 确定与临床评估相关的个体的第二组；
[0082] 使用第二分析技术，鉴定最佳区分个体的第二组的许多潜在的生物标志物；
[0083] 确定所鉴定的潜在的生物标志物的预测性能是否超过预定的阈值；以及，
[0084] 响应于成功的确定，确定所鉴定的潜在的生物标志物是标记物生物标志物。
[0085] 在一些实施方案中，响应于不成功的确定，电子处理装置：
[0087] 使用第二分析技术来鉴定备选的潜在的生物标志物。
[0088] 在一些实施方案中，电子处理装置：
[0089] 确定所鉴定的潜在的生物标志物是否将被排除在外；以及，
[0090] 响应于成功的确定：
[0091] 从潜在的生物标志物数据库去除该潜在的生物标志物；以及，
[0092] 使用第二分析技术来鉴定用作标记物生物标志物的备选的潜在的生物标志物。
[0093] 适当地，第二分析技术包括以下的至少一个：
[0094] 有序回归以及
[0095] 支持向量机。
[0096] 在一些实施方案中，标记物指示：
[0097] 许多标记物生物标志物的每个的活性；以及，
[0098] 以下的至少一个：
[0099] SOFA评分；以及，
[0100] 状况的存在、不存在、程度、或阶段、或进展。
[0101] 标记物可指示以下的至少一个的存在、不存在、程度、或阶段或进展：
[0102] 感染阴性SIRS；以及，
[0103] 感染阳性SIRS。
[0104] 在一些实施方案中，潜在的生物标志物的至少一些的活性指示以下的至少一个：
[0105] SIRS的存在、不存在、程度、或阶段、或进展；
[0106] 健康的诊断；
[0107] 感染阳性SIRS的存在、不存在、程度、或阶段、或进展；以及，
[0108] 感染阴性SIRS的存在、不存在、程度、或阶段、或进展。
[0109] 适当地，生物标志物的活性指示选自以下的一个或更多个的分子的水平或丰度：
[0110] 核酸分子；
[0111] 蛋白性分子；
[0112] 氨基酸
[0114] 脂质；
[0115] 类固醇；
[0116] 无机分子；
[0117] 离子；
[0118] 药物；
[0119] 化学品；
[0120] 代谢物；
[0121] 毒素；
[0122] 营养物；
[0123] 气体；
[0124] 细胞；
[0125] 致病性生物体；以及，
[0126] 非致病性生物体。
[0127] 在另一个方面，本发明提供了用于确定选自健康状况(例如，正常状况或其中inSIRS和ipSIRS是不存在的状况)、一般性SIRS(即，不区分inSIRS或ipSIRS)、inSIRS或ipSIRS的状况的存在或不存在的可能性，或评估发展ipSIRS的阶段(例如，具有特定严重程度的ipSIRS的阶段)的存在、不存在或风险的可能性的方法，所述方法包括：(1)将参考炎症反应综合征(IRS)的生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在相关，其中参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱，其中样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有状况的可能性，其中个体IRS生物标志物是选自由以下组成的组的IRS生物标志物基因的表达产物：TLR5；CD177；VNN1；
UBE2J1；IMP3；RNASE2//LOC643332；CLEC4D；C3AR1；GPR56；ARG1；FCGR1A//FCGR1B//FCGR1C；
C11orf82；FAR2；GNLY；GALNT3；OMG；SLC37A3；BMX//HNRPDL；STOM；TDRD9；KREMEN1；FAIM3；
CLEC4E；IL18R1；ACER3；ERLIN1；TGFBR1；FKBP5//LOC285847；GPR84；C7orf53；PLB1；DSE；
PTGDR；CAMK4；DNAJC13；TNFAIP6；FOXD4L3//FOXD4L6//FOXD4//FOXD4L1//FOXD4L2//FOXD4L4//FOXD4L5；MMP9//LOC100128028；GSR；KLRF1；SH2D1B；ANKRD34B；SGMS2；B3GNT5//MCF2L2；GK3P//GK；PFKFB2；PICALM；METTL7B；HIST1H4C；C9orf72；HIST1H3I；SLC15A2；
TLR10；ADM；CD274；CRIP1；LRRN3；HIA-DPB1；VAMP2；SMPDL3A；IFI16；JKAMP；MRPL41；SLC1A3；
OLFM4；CASS4；TCN1；WSB2；CLU；ODZ1；KPNA5；PLAC8；CD63；HPSE；C1orf161；DDAH2；KLRK1//KLRC4；ATP13A3；ITK；PMAIP1；LOC284757；GOT2；PDGFC；B3GAT3；HIST1H4E；HPGD；FGFBP2；
LRRC70//IPO11；TMEM144//LOC285505；CDS2；BPI；ECHDC3；CCR3；HSPC159；OLAH；PPP2R5A//SNORA16B；TMTC1；EAF2//HCG11//LOC647979；RCBTB2//LOC100131993；SEC24A//SAR1B；
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RUNX2；PRR13//PCBP2；HIST1H4L；LGALS1；CCR1；TPST1；HLA-DRA；CD163；FFAR2；PHOSPHO1；
PPIF；MTHFS；DNAJC9//FAM149B1//RPL26；LCN2；EIF2AK2；LGALS2；SIAE；AP3B2；ABCA13；
GenBank登录号AK098012中列出的转录物的基因；EFCAB2；HIST1H2AA；HINT1；HIST1H3J；
CDA；SAP30；AGTRAP；SUCNR1；MTRR；PLA2G7；AIG1；PCOLCE2；GAB2；HS2ST1//UBA2；HIST1H3A；
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LY6G5B//CSNK2B；KIAA1257//ACAD9//LOC100132731；MGST3；KIAA0746；HSPB1//HSPBL2；
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LHFP；LAIR1//LAIR2；HIST1H3B；ZRANB1；TIMM10；FSD1L//GARNL1；HIST1H2AJ//HIST1H2AI；
PTGS1；在GenBank登录号BC008667中列出的转录物的基因；UBE2F//C20orf194//SCLY；
HIST1H3C；FAM118A；CCRL2；E2F6；MPZL3；SRXN1；CD151；HIST1H3H；FSD1L；RFESD//SPATA9；
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LOC100291682；MYL9；HIST1H2BJ；TAAR1；CLC；CYP4F3//CYP4F2；CEP97；SON；IRF1；SYNE2；
MME；LASS4；DEFA4//DEFA8P；C7orf58；DYNLL1；在GenBank登录号AY461701中列出的转录物的基因；MPO；CPM；TSHZ2；PLIN2；FAM118B；B4GALT3；RASA4//RASA4P//RASA4B//POLR2J4//LOC100132214；CTSL1//CTSLL3；NP；ATF7；SPARC；PLB1；C4orf3；POLE2；TNFRSF17；FBXL13；
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37//IGLV10-54//IGLV8-61//LOC651536；在GenBank登录号BC034024中列出的转录物的基因；SDHC；NFXL1；GLDC；DCTN5；以及KIAA0101//CSNK1G1。
UBE2J1；IMP3；RNASE2//LOC643332；CLEC4D；C3AR1；GPR56；ARG1；FCGR1A//FCGR1B//FCGR1C；
C11orf82；FAR2；GNLY；GALNT3；OMG；SLC37A3；BMX//HNRPDL；STOM；TDRD9；KREMEN1；FAIM3；
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PTGDR；CAMK4；DNAJC13；TNFAIP6；FOXD4L3//FOXD4L6//FOXD4//FOXD4L1//FOXD4L2//FOXD4L4//FOXD4L5；MMP9//LOC100128028；GSR；KLRF1；SH2D1B；ANKRD34B；SGMS2；B3GNT5//MCF2L2；GK3P//GK；PFKFB2；PICALM；METTL7B；HIST1H4C；C9orf72；HIST1H3I；SLC15A2；
TLR10；ADM；CD274；CRIP1；LRRN3；HIA-DPB1；VAMP2；SMPDL3A；IFI16；JKAMP；MRPL41；SLC1A3；
OLFM4；CASS4；TCN1；WSB2；CLU；ODZ1；KPNA5；PLAC8；CD63；HPSE；C1orf161；DDAH2；KLRK1//KLRC4；ATP13A3；ITK；PMAIP1；LOC284757；GOT2；PDGFC；B3GAT3；HIST1H4E；HPGD；FGFBP2；
LRRC70//IPO11；TMEM144//LOC285505；CDS2；BPI；ECHDC3；CCR3；HSPC159；OLAH；PPP2R5A//SNORA16B；TMTC1；EAF2//HCG11//LOC647979；RCBTB2//LOC100131993；SEC24A//SAR1B；
SH3PXD2B；HMGB2；KLRD1；CHI3L1；FRMD3；SLC39A9；GIMAP7；ANAPC11；EXOSC4；如GenBank登录号AF234262中列出的IL-1β-调节的嗜中性粒细胞存活蛋白的基因；INSIG1；FOLR3//FOLR2；
RUNX2；PRR13//PCBP2；HIST1H4L；LGALS1；CCR1；TPST1；HLA-DRA；CD163；FFAR2；PHOSPHO1；
PPIF；MTHFS；DNAJC9//FAM149B1//RPL26；LCN2；EIF2AK2；LGALS2；SIAE；AP3B2；ABCA13；
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HDHD1A；ACTA2；ACPL2；LRRFIP1；KCNMA1；OCR1；ITGA4//CERKL；EIF1AX//SCARNA9L//EIF1AP1；SFRS9；DPH3；ERGIC1；CD300A；NF-E4；MINPP1；TRIM21；ZNF28；NPCDR1；如在GenBank登录号BC013935中列出的蛋白FLJ21394的基因；在GenBank登录号AK000992中列出的转录物的基因；ICAM1；TAF13；P4HA1//RPL17；C15orf54；KLHL5；HAL；DLEU2//DLEU2L；ANKRD28；
LY6G5B//CSNK2B；KIAA1257//ACAD9//LOC100132731；MGST3；KIAA0746；HSPB1//HSPBL2；
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LOC440871//LOC652493//LOC100291464//LOC652694//IGKV3-15//LOC650405//
LOC100291682；MYL9；HIST1H2BJ；TAAR1；CLC；CYP4F3//CYP4F2；CEP97；SON；IRF1；SYNE2；
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RPIA；CAMK1D；IL1RL1；CMTM5；AIF1；CFD；MPZL2；LOC100128751；IGJ；CDC26；PPP1R2//PPP1R2P3；IL5RA；ARL17P1//ARL17；ATP5L//ATP5L2；TAS2R31；HIST2H2BF//HIST2H3D；
CALM2//C2orf61；SPATA6；IGLV6-57；C1orf128；KRTAP15-1；IFI44；IGL@//IGLV1-44//LOC96610//IGLV2-23//IGLC1//IGLV2-18//IGLV5-45//IGLV3-25//IGLV3-12//IGLV1-36//IGLV3-27//IGLV7-46//IGLV4-3//IGLV3-16//IGLV3-19//IGLV7-43//IGLV3-22//IGLV5-
37//IGLV10-54//IGLV8-61//LOC651536；在GenBank登录号BC034024中列出的转录物的基因；SDHC；NFXL1；GLDC；DCTN5；以及KIAA0101//CSNK1G1。
[0128] 在一些实施方案中，该方法确定受试者中存在或不存在SIRS或健康状况的可能性，并且其中该方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与SIRS或健康状况的存在或不存在的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：CD177、CLEC4D、BMX、VNN1、GPR84、ARG1、IL18R1、ERLIN1、IMP3、TLR5、UBE2J1、GPR56、FCGR1A、SLC1A3、SLC37A3、FAIM3、C3AR1、RNASE2、TNFAIP6、GNLY、OMG、FAR2、OLAH、CAMK4、METTL7B、B3GNT5、CLEC4E、MMP9、KREMEN1、GALNT3、PTGDR、TDRD9、GK3P、FKBP5、STOM、SMPDL3A、PFKFB2、ANKRD34B、SGMS2、DNAJC13、LRRN3、SH2D1B、C1orf161、HIST1H4C、IFI16、ACER3、PLB1、C9orf72、HMGB2、KLRK1、C7orf53、GOT2、TCN1、DSE、CCR3、CRIP1、ITK、KLRF1、TGFBR1、GSR、HIST1H4E、HPGD、FRMD3、ABCA13、C11orf82、PPP2R5A、BPI、CASS4、AP3B2、ODZ1、TMTC1、ADM、FGFBP2、HSPC159、HLA-DRA、HIST1H3I、TMEM144、MRPL41、FOLR3、PICALM、SH3PXD2B、DDAH2、HLA-DPB1、KPNA5、PHOSPHO1、TPST1、EIF2AK2、OR9A2、OLFM4、CD163、CDA、CHI3L1、MTHFS、CLU、ANAPC11、JUP、PMAIP1、GIMAP7、KLRD1、CCR1、CD274、EFCAB2、SUCNR1、KCNMA1、LGALS2、SLC11A1、FOXD4L3、VAMP2、ITGA4、LHFP、PRR13、FFAR2、B3GAT3、EAF2、HPSE、CLC、TLR10、CCR4、HIST1H3A、CENPK、DPH3、HLA-DPA1、ATP13A3、DNAJC9、S100B、HIST1H3J、110、RPL17、C15orf54、LRRC70、IL5RA、PLA2G7、ECHDC3、HINT1、LCN2、PPIF、SLC15A2、PMS2CL、HIST1H2AA、CEACAM8、HSP90AB1、ABCG1、PDGFC、NPCDR1、PDK4、GAB2、WSB2、FAM118A、JKAMP、TREML1、PYHIN1、IRF4、ABCA1、DAAM2、ACPL2、RCBTB2、SAP30、THBS1、PCOLCE2、GPR65、NF-E4、LTF、LASS4、B4GALT3、RETN、TIMM10、IL1B、CLEC4A、SEC24A、RUNX2、LRRFIP1、CFD、EIF1AX、ZRANB1、SULF2、EXOSC4、CCDC125、LOC284757、ANKRD28、HIST1H2AJ、CD63、PLIN2、SON、HIST1H4L、KRTAP15-1、DLEU2、MYL9、FABP2、CD24、MACF1、GSTO1、RRP12、AIG1、RASA4、FBXL13、PDE3B、CCRL2、C1orf128、E2F6、IL1RL1、CEACAM6、CYP4F3、199、TAAR1、TSHZ2、PLB1、UBE2F；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有健康状况或SIRS的可能性。
[0129] 适当地，该方法确定受试者中存在或不存在inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性，并且其中该方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、B3GAT3、CD300A、OCR1、PTGER2、LGALS1、HIST1H4L、AMFR、SIAE、SLC39A8、TGFBR1、GAB2、MRPL41、TYMS、HIST1H3B、MPZL3、KIAA1257、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、C22orf37、GALNT3、SYNE2、MGST3、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、HSPB1、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、KREMEN1、IRS2、APOLD1、RBP7、DNAJC13、ERGIC1、FSD1L、TLR5、TMEM62、SDHC、C9orf72、NP、KIAA0746、PMAIP1、DSE、SMPDL3A、DNAJC9、HIST1H3H、CDC26、CRIP1、FAR2、FRMD3、RGS2、METTL7B、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、IRF1、C7orf53、IGK@、RNASE2、FCGR1A、SAP30、PMS2CL、SLC11A1、AREG、PLB1、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、CPM、CCDC125、GPR56、PPP1R2、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、IRF4、ANAPC11、HIST1H3J、KLRD1、GPR84、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、HSP90AB1、HPGD、IFI16、CD177、TAS2R31、CD163、B4GALT3、EIF1AX、CYP4F3、HIST1H2AA、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性。
[0130] 在一些实施方案中，该方法确定受试者中存在或不存在inSIRS或ipSIRS的可能性，并且其中该方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：C11orf82、PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、FOXD4L3、WSB2、CD63、CD274、B3GAT3、CD300A、OCR1、JKAMP、TLR10、PTGER2、PDGFC、LGALS1、HIST1H4L、AGTRAP、AMFR、SIAE、200、SLC15A2、SLC39A8、TGFBR1、DDAH2、HPSE、SUCNR1、MTRR、GAB2、P4HA1、HS2ST1、MRPL41、TYMS、RUNX2、GSTO1、LRRC70、HIST1H3B、RCBTB2、MPZL3、KIAA1257、AIG1、NEK6、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、GALNT3、ATP13A3、C22orf37、SYNE2、ADM、MGST3、PDE3B、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、KLHL5、EXOSC4、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、TPX2、PCOLCE2、HSPB1、EAF2、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、ACTA2、PTGS1、KREMEN1、IRS2、TAF13、FSD1L、APOLD1、RBP7、DNAJC13、SEC24A、ERGIC1、FSD1L、TLR5、MKI67、TMEM62、CLEC4A、SDHC、C9orf72、NP、CLU、ABCA1、KIAA0746、PMAIP1、DSE、CMTM5、SMPDL3A、DNAJC9、HDHD1A、HIST1H3H、CDC26、ICAM1、LOC100128751、FAR2、CRIP1、MPZL2、FRMD3、CTSL1、METTL7B、RGS2、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、ITGA2B、C7orf53、IRF1、268、IGK@、RNASE2、FCGR1A、UBE2F、SAP30、LAIR1、PMS2CL、SLC11A1、PLB1、AREG、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、PLA2G7、GALNT2、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、199、CPM、CCDC125、SULF2、LTF、GPR56、MACF1、PPP1R2、DYNLL1、LCN2、FFAR2、SFRS9、IGJ、FAM118B、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、ANAPC11、HIST1H3J、IRF4、MPO、TREML1、KLRD1、GPR84、CCRL2、CAMK1D、CCR1、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、CD24、HSP90AB1、HPGD、CEACAM8、DEFA4、IL1B、IFI16、CD177、KIAA1324、SRXN1、TAS2R31、CEACAM6、CD163、B4GALT3、ANKRD28、TAAR1、EIF1AX、CYP4F3、314、HIST1H2AA、LY6G5B、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性。
[0131] 适当地，该方法确定受试者中存在或不存在选自轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的ipSIRS的阶段的可能性，并且其中所述方法包括：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性的相关性，其中该参考生物标志物IRS生物标志物谱评价选自以下的至少一个IRS生物标志物：PLEKHA3、PLEKHF2、232、SFRS9、ZNF587、KPNA5、LOC284757、GPR65、VAMP2、SLC1A3、ITK、ATF7、ZNF28、AIF1、MINPP1、GIMAP7、MKI67、IRF4、TSHZ2、HLA-DPB1、EFCAB2、POLE2、FAIM3、110、CAMK4、TRIM21、IFI44、CENPK、ATP5L、GPR56、HLA-DPA1、C4orf3、GSR、GNLY、RFESD、BPI、HIST1H2AA、NF-E4、CALM2、EIF1AX、E2F6、ARL17P1、TLR5、SH3PXD2B、FAM118A、RETN、PMAIP1、DNAJC9、PCOLCE2、TPX2、BMX、LRRFIP1、DLEU2、JKAMP、JUP、ABCG1、SLC39A9、B3GNT5、ACER3、LRRC70、NPCDR1、TYMS、HLA-DRA、TDRD9、FSD1L、FAR2、C7orf53、PPP1R2、SGMS2、EXOSC4、TGFBR1、CD24、TCN1、TAF13、AP3B2、CD63、SLC15A2、IL18R1、ATP6V0D1、SON、HSP90AB1、CEACAM8、SMPDL3A、IMP3、SEC24A、PICALM、199、CEACAM6、CYP4F3、OLAH、ECHDC3、ODZ1、KIAA0746、KIAA1324、HINT1、VNN1、C22orf37、FSD1L、FOLR3、IL1RL1、OMG、MTHFS、OLFM4、S100B、ITGA4、KLRD1、SLC39A8、KLHL5、KLRK1、MPO、PPIF、GOT2、LRRN3、HIST1H2AJ、CLU、LCN2、132、CEP97、KLRF1、FBXL13、HIST1H3B、ANKRD34B、RPIA、HPGD、HIST2H2BF、GK3P(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性。
[0132] 在说明性实例中，个体IRS生物标志物选自由以下组成的组：(a)多核苷酸表达产物，其包含与SEQ ID NO：1-319的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列同一性的核苷酸序列，或其互补物；(b)多核苷酸表达产物，其包含编码包含SEQ ID NO：320-619的任一个中列出的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；(c)多核苷酸表达产物，其包含编码与SEQ ID NO：320-619中列出的序列的至少一部分共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的多肽的核苷酸序列；(d)多核苷酸表达产物，其包含在中度或高度严格条件下与(a)、(b)、(c)或其互补物的序列杂交的核苷酸序列；(e)多肽表达产物，其包含SEQ ID NO：320-619的任一个中列出的氨基酸序列；以及(f)多肽表达产物，其包含与SEQ ID NO：
320-619的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的氨基酸序列。
320-619的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的氨基酸序列。
[0133] IRS标志物的评价适当地包括确定个体IRS标志物的水平，该个体IRS标志物的水平与如以上定义的状况的存在或不存在相关。
[0134] 在一些实施方案中，确定如以上广泛描述的状况的存在或不存在的可能性的方法，包括将样品IRS生物标志物谱中的第一IRS生物标志物的水平与样品IRS生物标志物谱中的第二IRS生物标志物的水平进行比较，以提供比，并基于该比确定状况的存在或不存在的可能性。在该类型的说明性实例中，该确定在样品IRS生物标志物谱中的第一或第二IRS生物标志物的水平与参考IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物水平的比较的不存在下来进行。对这些实施方案有用的代表性IRS生物标志物适当地选自实施例6和表16-21中列出的那些。
[0136] 本发明的另一个方面提供了用于治疗、预防或抑制受试者中inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的发展的方法，所述方法包括：(1)将参考IRS生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在相关，其中参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱，其中该样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；(3)基于该样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有状况的可能性，并基于受试者具有患有inSIRS的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制inSIRS的发展的有效量的试剂施用至受试者，或基于受试者具有患有ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制ipSIRS或
ipSIRS的特定阶段的有效量的试剂施用至受试者。
ipSIRS的特定阶段的有效量的试剂施用至受试者。
[0137] 本发明的又另一个方面提供了监测特定治疗方案在受试者中朝向期望的健康状态(例如，健康状况)的效力的方法，所述方法包括：(1)提供参考IRS生物标志物谱与具有健康状况的可能性的相关性；(2)获得具有inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的受试者在用治疗方案治疗后的相应IRS生物标志物谱，其中受试者在治疗之后的IRS生物标志物谱与参考IRS生物标志物谱的相似性指示治疗方案有效将受试者的健康状态改变至期望的健康状态的可能性。
[0138] 本发明的仍另一个方面提供了将参考IRS生物标志物谱与用于选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的有效治疗方案相关的方法，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物，所述方法包括：(a)确定来自具有所述状况的受试者在治疗之前的样品IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；以及将所述样品IRS生物标志物谱与对治疗所述状况有效的治疗方案相关。
[0139] 在另一个方面，本发明提供了确定治疗方案是否对治疗具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者有效的方法，所述方法包括：(a)将在治疗之前的参考生物标志物谱与用于所述状况的有效治疗方案相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；以及(b)获得来自所述受试者在治疗之后的样品IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并且其中在治疗之后的所述样品IRS生物标志物谱指示所述治疗方案是否对治疗所述受试者中的所述状况有效。
[0140] 在另外的方面，本发明提供了将IRS生物标志物谱与对治疗方案的正响应或负响应相关的方法，所述方法包括：(a)从开始所述治疗方案之后的具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者获得IRS生物标志物谱，其中所述IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；以及(b)将来自所述受试者的所述IRS生物标志物谱与对所述治疗方案的正响应或负响应相关。
[0141] 本发明的另一个方面提供了确定具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者对治疗方案正响应或负响应的方法，所述方法包括：(a)将参考IRS生物标志物谱与对所述治疗方案的正响应或负响应相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及(b)确定来自所述受试者的样品IRS生物标志物谱，其中所述受试者的样品IRS生物标志物谱评价所述参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并指示所述受试者是否响应所述治疗方案。
[0142] 在一些实施方案中，确定对治疗方案正响应或负响应的方法还包括：确定来自受试者在开始治疗方案之前的第一样品IRS生物标志物谱，其中第一样品IRS生物标志物谱评价至少一个IRS生物标志物；以及将第一样品IRS生物标志物谱与来自受试者在开始治疗方案之后的第二样品IRS生物标志物谱进行比较，其中第二样品IRS生物标志物谱评价第一样品IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物。
[0144] 本发明的实例现将参考附图来描述，其中：-
[0145] 图1是用于鉴定用于临床评估使用的生物标志物的过程的流程图的实例的示意图；
[0147] 图3是基站处理系统的实例的示意图；
[0148] 图4是计算机系统的实例的示意图；
[0149] 图5A和5B是用于鉴定用于临床评估使用的生物标志物的过程的第二实例的流程图。
[0150] 优选实施方案详述
[0151] 用于进行生物标志物鉴定的实例过程现将参考图1来描述。为了该实例的目的，假定过程至少部分地使用电子处理装置，诸如计算机系统的处理器来进行，如将在下面更详细地描述的。
[0152] 此外，出于解释的目的，将使用不同术语标识在过程的不同阶段的生物标志物。例如，术语“参考生物标志物”用来指对具有不同状况、不同状况的阶段、不同状况的亚型或具有不同预后的参考个体的样品群已定量其活性的生物标志物。对个体测量的不同参考生物标志物可被称为参考生物标志物集合。术语“参考数据”指对样品群中个体测量的数据，并且可包括对每个个体测量的生物标志物的活性的定量，关于个体的任何状况的信息，以及任选地感兴趣的任何其他信息。参考生物标志物的数目将不同，但通常多于1000个生物标志物。
[0153] 术语“潜在的生物标志物”指已被鉴定为潜在地可用于区分个体的不同组的参考生物标志物的子集，所述个体的不同组诸如患有不同状况或具有不同阶段或预后的个体。潜在的生物标志物的数目将不同，但通常是约200个。不同的潜在的生物标志物可被称为潜在的生物标志物集合。
[0154] 术语“剩余参考生物标志物”指在参考生物标志物集合中在已去除潜在的生物标志物之后剩余的参考生物标志物。
[0155] 术语“标记物生物标志物”用来指已被鉴定为潜在地可用于定义标记物的潜在的生物标志物的子集，所述标记物可用于进行临床评估，诸如划入或排除特定状况、状况的不同阶段或严重程度、不同状况的亚型或不同预后。标记物生物标志物的数目将不同，但通常为10或更小的量级，鉴定的不同标记物生物标志物被称为标记物生物标志物集合。
[0156] 应当理解，使用以上描述的术语和相关定义仅为了解释的目的并不意图限制。
[0157] 在该实例中，在步骤100，过程包括使用来自多个个体的参考数据定义个体的许多组。个体取自参考群体，参考群体通常包括具有一系列不同状况或不同状况的阶段或不同状况的亚型或具有不同预后的个体。
[0158] 参考数据通常包括多个参考生物标志物的测量值，该测量值包括关于活性，诸如任何表达产物或可测量的分子的水平或丰度的信息，如将在下面更详细地描述的。参考数据还可包括其他另外的相关信息，诸如关于每个个体患有的一个或更多个状况的临床数据。这可包括关于状况的存在、不存在、程度、阶段、严重程度或进展的信息，表型信息，诸如表型性状的细节，遗传信息或遗传调节的信息，氨基酸或核苷酸相关的基因组学信息，其他测试包括成像、生物化学测定和血液学测定，其他生理评分诸如SOFA(序惯性脏器衰竭估计(Sequential Organ Failure Assessment))评分的结果等，且这不意图限制，如从下面的描述将明显。
[0159] 在步骤110，多个分析技术，诸如统计分析或机器学习技术被用来鉴定来自多个参考生物标志物的潜在地可用于区分个体的组的许多潜在的生物标志物，允许所述潜在的生物标志物被用于选择在生成用于在临床评估中使用的标记物中使用的标记物生物标志物。
[0160] 分析技术通常以迭代方式来应用，每次迭代用来鉴定可证明适于用作潜在的生物标志物的参考生物标志物的子集。在一个实例中，当每个迭代进行时，参考生物标志物区分组的预测性能被评估，参考生物标志物仅在它们超过预定的预测性能阈值，诸如至少90％、至少85％或更通常至少80％的情况下被鉴定用作潜在的生物标志物。该阈值可作为在分类情况下的准确性或在连续结果情况下的相关性量度来实施。
[0161] 在参考生物标志物被鉴定用作潜在的生物标志物后，它们可从参考生物标志物集合中去除，允许对剩余参考生物标志物进行下一次迭代。迭代的数目将取决于所用的分析技术和相关的参数，并且可包括至少100次、至少500次、至少1000次、至少2000次以及甚至至少5000次。
[0162] 该过程使用多个不同的分析技术，诸如分类、回归和/或机器学习技术，允许鉴定多个潜在的生物标志物。这被进行，由于每个分析技术通常轻微不同地操作并且结果将通常鉴定不同的潜在的生物标志物，所以使用多个不同分析技术确保尽可能多的潜在有用的生物标志物被捕获用作潜在的生物标志物。
[0163] 分析技术可被进行直到参考生物标志物集合中剩余参考生物标志物的预测性能降到低于预定的阈值且每个技术已被使用，或可被重复，直到潜在的生物标志物的预定数目，例如至少100个、小于500个或更通常地约200个被鉴定。
[0164] 在鉴定潜在的生物标志物之后，在步骤120，潜在的生物标志物的子集可任选地被鉴定用作标记物标志物，以允许确定用于特定临床评估中的标记物。这可以以任何适合的方式来实现，但在一个实例中，这包括鉴定与临床评估相关的特定的组的进一步的过程，并然后进行进一步的回归或其他类似的统计分析，以选择可用作标记物生物标志物的那些潜在的生物标志物。
[0165] 因此，在一个实例中，以上描述的过程被用于鉴定可作为潜在的生物标志物的测量的参考生物标志物的子集，然后进行更深入的分析以鉴定用作可用于特定的临床评估的标记物生物标志物的潜在的生物标志物的子集。结果，以上过程可作为粗过滤器，允许鉴定相对大量的可用于区分不同个体组的潜在的生物标志物。
[0166] 例如，许多患者患有称为全身炎症反应综合征(SIRS)的状况(M S Rangel-Frausto，D Pittet，M Costigan，T Hwang，C S Davis，和R P Wenzel，“The Natural History of the Systemic Inflammatory Response Syndrome(SIRS).a Prospective Study.，”JAMA：the Journal of the American Medical Association 273，2号(January
11，1995)：117-123.)。SIRS是可具有传染性或非传染性病因的过度全身反应，而脓毒症是感染期间发生的SIRS。两者都通过许多非特异性宿主响应参数包括心脏和呼吸速率、体温和白细胞计数的改变来定义(Mitchell M Levy等，“2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions Conference，”Critical Care Medicine 31，4号(April 2003)：1250-1256，doi：10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B.；K Reinhart，M Bauer，N C Riedemann，和C S Hartog，“New Approaches to Sepsis：Molecular
Diagnostics and Biomarkers，”Clinical Microbiology Reviews 25，4号(October 3，
2012)：609-634，doi10.1128/CMR.00016-12.)。为了区分这些状况，它们在本文中被称为SIRS(全部两种状况)，感染阴性SIRS(没有感染的SIRS，以下称为“inSIRS”)和感染阳性SIRS(脓毒症，具有已知或疑似感染的SIRS，以下称为“ipSIRS”)。SIRS的原因是多样和变化的，并且可包括，但不限于，创伤、烧伤、胰腺炎、内毒素血症、手术、药物不良反应和感染(局部和全身)。使用健康个体和具有SIRS的个人的两个患者群，粗过滤器可用来鉴定哪些参考生物标志物可区分个体的这两个组，从而允许鉴定潜在的生物标志物。粗过滤器还可用来鉴定哪些参考生物标志物可将inSIRS患者与ipSIRS患者分离，患者的两个组都具有SIRS，但各组患者在临床医师是否已确定感染的存在与否方面不同。
11，1995)：117-123.)。SIRS是可具有传染性或非传染性病因的过度全身反应，而脓毒症是感染期间发生的SIRS。两者都通过许多非特异性宿主响应参数包括心脏和呼吸速率、体温和白细胞计数的改变来定义(Mitchell M Levy等，“2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions Conference，”Critical Care Medicine 31，4号(April 2003)：1250-1256，doi：10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B.；K Reinhart，M Bauer，N C Riedemann，和C S Hartog，“New Approaches to Sepsis：Molecular
Diagnostics and Biomarkers，”Clinical Microbiology Reviews 25，4号(October 3，
2012)：609-634，doi10.1128/CMR.00016-12.)。为了区分这些状况，它们在本文中被称为SIRS(全部两种状况)，感染阴性SIRS(没有感染的SIRS，以下称为“inSIRS”)和感染阳性SIRS(脓毒症，具有已知或疑似感染的SIRS，以下称为“ipSIRS”)。SIRS的原因是多样和变化的，并且可包括，但不限于，创伤、烧伤、胰腺炎、内毒素血症、手术、药物不良反应和感染(局部和全身)。使用健康个体和具有SIRS的个人的两个患者群，粗过滤器可用来鉴定哪些参考生物标志物可区分个体的这两个组，从而允许鉴定潜在的生物标志物。粗过滤器还可用来鉴定哪些参考生物标志物可将inSIRS患者与ipSIRS患者分离，患者的两个组都具有SIRS，但各组患者在临床医师是否已确定感染的存在与否方面不同。
[0167] 在此之后，可进行更具体的和计算密集型的分析以鉴定用作回答更具体临床问题的标记物生物标志物的潜在的生物标志物的子集，更具体临床问题诸如：对于有ipSIRS的患者，该生物标志物可分出有严重脓毒症或脓毒性休克的那些，或提供疾病的另一个阶段的预后或可能进展的指示，或对于有inSIRS的患者，该生物标志物可分出有胰腺炎的那些与手术后的那些。
[0168] 因此，如果期望做出与SIRS以及特别是与inSIRS和ipSIRS相关的临床评估，可针对患有这些状况中的任何一个的个体，以及健康个体定量一套生物标志物并用作参考生物标志物。这些数据可用来定义具有两个状况中的一个或两者的个体的第一组，以及健康个体。可确定可用来区分这些组的潜在的生物标志物。例如，第一阶段可用来确定区分健康个体和具有SIRS的个体的生物标志物。
[0169] 在此之后，可确定用于这些组内的特定临床评估诸如区分ipSIRS与inSIRS(划入和排除ipSIRS)的标记物生物标志物。在这种情况下，定义涉及具有或不具有感染阳性或inSIRS的个体的第二组，并然后从潜在的生物标志物确定标记物生物标志物。
[0170] 从在单阶段的大的数据集选择有限数目的临床上有用的和可管理的生物标志物可以是复杂且计算上困难的。因此，使用单阶段鉴定过程，可能有用的生物标志物可容易被忽略或遗漏，使得所得的标记物生物标志物不一定最适于用于特定的临床评估。所述的方法的特别的益处是，通过将过程分为多个阶段，忽略或遗漏新的和临床上有用的生物标志物的发现的可能性大大降低。
[0171] 多阶段方法允许首先使用粗过滤，以便将测量的参考生物标志物的数目限制至潜在的生物标志物的更可管理的数目，使得更具体地和计算密集的技术可用来鉴定用于具体的临床评估的标记物生物标志物。因此粗分析允许建立将涉及一系列不同但相关的临床评估的潜在的生物标志物的集合。可然后进行更集中的分析以鉴定特定的标记物生物标志物，其与尝试对更大数目生物标志物这样做相比计算较不密集，并且还通过排除由已从考虑中去除的许多不提供信息的生物标志物引入的噪声来帮助确保鉴定用于临床评估的最佳生物标志物。
[0172] 因此，以上方法可允许大量(通常几千)测量的参考生物标志物被用作用于分析的基础，从而减少新的和临床相关的生物标志物被从所得的潜在的生物标志物和最终标记物生物标志物中排除的可能性，因此改进标记物用于临床评估的能力。
[0173] 在一个实例中，过程至少部分地使用处理系统，诸如适当地编程的计算机系统来进行。这可以在独立的计算机上用执行允许进行以上描述的方法的应用软件的微处理器来进行。可选地，过程可通过操作作为分布式体系结构的一部分的一个或更多个处理系统来进行，其实例现将参考图2来描述。
[0174] 在该实例中，基站201通过通信网络，诸如因特网202和/或许多局域网(LAN)204，耦合至许多计算机系统203。应该理解，网络202、204的配置是仅出于示例的目的，且在实践中，基站201、计算机系统203可经由任何适当的机制通信，诸如经由有线或无线连接，包括，但不限于移动网络，专用网络，诸如802.11网络，因特网，LAN，WAN等，以及经由直接或点对点的连接，诸如蓝牙等。
[0175] 在一个实例中，基站201包括耦合至数据库211的处理系统210。基站201适于用于分析参考数据，选择潜在的生物标志物，以及任选地生成用于在临床评估中使用的标记物。参考数据可储存在数据库211中，并且可从计算机系统203或其他远程设备来接收。基站201还可适于通过以下辅助进行临床评估：通过比较与患者或其他个体相关的个体数据，并然后将其与标记物比较，以允许做出临床评估。因此，计算机系统203适于与基站201通信，允许数据在其间传送和/或控制基站201的操作。
[0177] 然而，以上所述的排列不是必要的，并且可使用其他适合的配置。例如，用于鉴定生物标志物，以及任何随后的临床评估个体数据的方法可在独立的计算机系统上来进行。
[0178] 适合的处理系统210的实例示于图3。在该实例中，处理系统210包括至少一个微处理器300、存储器301、输入/输出设备302，诸如键盘和/或显示器、以及外部接口303，如图所示经由总线304相互连接。在该实例中，外部接口303可用于将处理系统210连接至外围设备，诸如通信网络202、204、数据库211、其他存储设备等。尽管单个外部接口303被示出，这是仅出于示例的目的，并且在实践中可提供使用多种方法(例如，以太网、串行、USB、无线等)的多个接口。
[0179] 在使用时，微处理器300以储存于存储器301中的应用软件的形式执行指令，以允许进行生物标志物鉴定过程，以及进行任何其他需要的过程，诸如与计算机系统203通信。应用软件可包括一个或更多个软件模块，并且可在适合的执行环境，诸如操作系统环境等中来执行。
[0180] 因此，应该理解，处理系统300可由任何适合的处理系统，诸如适当编程的计算机系统、PC、网页服务器、网络服务器等形成。在一个特定实例中，处理系统100是标准的处理系统，诸如基于32位或64位英特尔体系架构的处理系统，其执行储存在非易失性的(例如，硬盘)存储上的软件应用程序，尽管这不是必不可少的。然而，还应该理解，处理系统可以是任何电子处理装置，诸如微处理器、微芯片处理器、逻辑门配置、任选与执行逻辑诸如FPGA(现场可编程门阵列)相关的固件、或任何其他电子设备、系统或布置。
[0181] 如图4中所示，在一个实例中，计算机系统203包括至少一个微处理器400、存储器401、输入/输出设备402，诸如键盘和/或显示器、以及外部接口403，如图所示经由总线404相互连接。在该实例中，外部接口403可用于将计算机系统203连接至外围设备，诸如通信网络202、204、数据库211、其他储存设备等。尽管单个外部接口403被示出，这是仅出于示例的目的，并且在实践中可提供使用多种方法(例如，以太网、串行、USB、无线等)的多个接口。
[0182] 在使用时，微处理器400以储存于存储器401中的应用程序软件的形式执行指令，以允许与基站201通信，例如允许将数据提供至其并允许向操作者展示任何临床评估的结果。计算机系统203还可用来允许控制基站201的操作，例如，允许远程进行生物标志物鉴定过程。
[0183] 因此，应该理解，计算机系统203可由任何适合的处理系统，诸如适当编程的PC、因特网终端、笔记本电脑、手持式PC、智能电话、PDA、网页服务器等形成。因此，在一个实例中，处理系统100是标准的处理系统，诸如基于32位或64位英特尔体系架构的处理系统，其执行储存在非易失性的(例如，硬盘)存储上的软件应用程序，尽管这不是必不可少的。然而，还应该理解，计算机系统203可以是任何电子处理装置，诸如微处理器、微芯片处理器、逻辑门配置、任选与执行逻辑诸如FPGA(现场可编程门阵列)相关的固件、或任何其他电子设备、系统或布置。
[0184] 生物标志物鉴定过程以及随后在临床评估中使用的实例现将进一步详细地描述。为了这些实例的目的，假定参考数据，包括参考生物标志物集合、任何潜在的生物标志物、标记物生物标志物或标记物可储存在数据库211中，并且在计算机系统203的一个控制下使用处理系统210进行生物标志物鉴定过程。因此，假设基站201的处理系统210主导应用软件用于进行生物标志物鉴定过程，由处理系统201进行的动作由处理器300进行，该动作根据在存储器301中作为应用软件储存的指令和/或经由I/O设备302从用户接收的输入命令或从计算机系统203接收的命令。
[0185] 还将假设，用户与处理系统210执行的应用软件经由计算机系统203上呈现的GUI等信息交互。由计算机系统203进行的动作通过处理器401根据储存为存储器402中的应用软件的指令和/或从用户经由I/O设备403接收的输入指令来进行。基站201通常是与计算机系统203通信的服务器，该通信经由LAN等，取决于可用的特定网络基础设施。
[0186] 然而，应该理解，为了以下实例的目的假定的以上描述的配置不是必不可少的，且可使用许多其他配置。还应当理解，计算机系统203和基站201之间的功能性的分配可取决于具体的实施而变化。
[0187] 用于确定生物标志物的过程的第二个实例现将参考图5A和5B来描述。
[0188] 在该实例中，在步骤500，获得多个个体的参考数据，参考数据至少包括关于对每个个体测量的多个参考生物标志物的数据。
[0189] 参考数据可以以任何适当的方式来获得，但通常这包括从多个个体获得基因表达产物数据，该多个个体被选择为包括被诊断为有感兴趣的一个或更多个状况的个体，以及健康个体。术语“表达”或“基因表达”指信使RNA产生或信使RNA翻译为蛋白或多肽，或两者。使用任何本文所述的方法检测任一类型的基因表达被本发明所涵盖。状况通常是医学、兽医或其他健康状态状况，并且可包括任何患病、疾病、疾病的阶段、疾病亚型、疾病的严重程度、不同预后的疾病等。
[0190] 为了实现此，收集基因表达产物数据，例如通过获得生物样品，诸如外周血样品，并然后进行定量过程，诸如核酸扩增过程，包括PCR(聚合酶链式反应)等，以评估许多参考生物标志物的活性，并特别是，许多参考生物标志物的水平或丰度。指示相对活性的定量值然后被储存作为参考数据的一部分。
[0191] 示例性参考生物标志物将在下面更详细地描述，但应当理解，这些示例性参考生物标志物可包括表达产物诸如核酸或蛋白性分子，以及在做出临床评估中相关的其他分子。为用作参考生物标志物测量的生物标志物的数目将取决于优选的实施而变化，但通常包括大量诸如，1000个、5000个、10000个或以上，尽管这不意图限制。
[0192] 个体还通常经历允许临床鉴定任何状况的临床评估，以及任何评估或状况的指示形成参考数据的部分。尽管可评估任何状况，在一个实例中，将该过程特别应用于鉴定状况诸如SIRS，包括inSIRS和ipSIRS或脓血症。然而，从以下应当理解，可将这应用于一系列不同状况，且提及SIRS或脓血症不意图限制。
[0193] 另外，参考数据可包括个人和/或其亲属的一个或更多个表型性状的详细内容。表型性状可包括信息诸如性别、种族、年龄等。另外，在将该技术应用于除了人以外的个体的情况下，这还可包括信息诸如物种、品种的名称等。
[0194] 因此，在一个实例中，对于每个参考个体，参考数据可包括多个参考生物标志物的活性，状况的存在、不存在、程度、阶段或进展，表型信息诸如表型性状，遗传信息和生理学评分诸如SOFA评分的指示。
[0195] 参考数据通常从出现在医疗中心、具有与感兴趣的相关任何状况相关的临床症状的个体来收集，并可包括后继咨询，以确认临床评估，以及鉴定生物标志物和/或临床症状和/或临床症状严重程度经一段时间的改变。在这后一种情况下，参考数据可包括指示状况的进展和/或参考生物标志物的活性的时间序列数据，使得个体的参考数据可用来确定个体的状况是否改进、恶化或静态。还应当理解，对于样品群内的个体，参考生物标志物优选地基本上相似，使得可做出在个体之间测量的活性的比较。
[0196] 应当理解，在收集后，参考数据可储存在数据库211中，允许这随后被处理系统210检索用于随后的分析。处理系统210还通常储存各参考生物标志物的身份的指示作为参考生物标志物集合。
[0197] 在步骤505，在确定潜在的生物标志物之前，处理系统210任选地从参考数据去除个体的验证子组。这被进行以允许处理系统210使用无验证子组的参考数据确定潜在的生物标志物，使得验证子组可随后用来验证潜在的生物标志物或包括许多潜在的生物标志物的标记物。因此，来自验证子组的数据用来验证潜在的或标记物生物标志物在鉴定状况的任一个或更多个的存在、不存在、程度、阶段、严重程度、预后或进展中的效力，以确保潜在的或标记物生物标志物有效，如将在下面更详细地描述的。
[0198] 在一个实例中，这通过使处理系统210标记验证子组内的个体或可选择地将这些储存在数据库211内的替代性位置或参考数据的替代性数据库中来实现。个体的验证子组通常随机选择并可任选地被选择为包括具有不同表型性状的个体。当个体的验证子组被去除时，为方便性在整个剩余说明书中，剩余个体将简单地称为参考数据。
[0199] 在步骤510，将参考数据内剩余个体(即不包括验证子组)分类为组。组可以以任何适当的方式来定义，并且可基于以下来定义：状况的存在、不存在、程度、阶段、严重程度、预后或进展的指示的任一个或更多个，表型性状，其他测试或测定，与个体相关的参考生物标志物的遗传信息或测量的活性。
[0200] 例如，组的第一选择可以是鉴定患有SIRS的个体的一个或更多个组，患有ipSIRS的个体的一个或更多个组，患有inSIRS的一个或更多个组，以及健康个体的一个或更多个组。对于患有其他状况的个体，还可定义另外的组。另外，进一步细分可基于表型性状来进行，因此组可基于性别、种族等来定义，使得患有状况的个体的多个组被定义，每个组涉及不同的表型性状。
[0201] 然而，还应该理解，不同组的鉴定可以以其他方式，例如基于参考个体的生物学样品内的生物标志物的特定活性来进行，并因此，提及状况不意图限制并且可根据需要使用其他信息。
[0202] 进行分类为组的方式可取决于优选的实施而变化。在一个实例中，这可通过处理系统210自动进行，例如，使用无监督方法诸如主成分分析(PCA)，或监督的方法诸如k-均值或自组织映射(SOM)。可选择地，这可通过允许操作者检查图形用户界面(GUI)上呈现的参考数据并使用适当的输入指令定义各自组，由操作者手动地进行。
[0203] 在已定义组后，利用分析技术以鉴定可被利用以潜在地区分组的参考生物标志物。分析技术通常检查组内和跨组的个体的参考生物标志物的活性，以鉴定在其在组之间活性不同的参考标志物并因此可区分组。可利用一系列不同的分析技术，包括，例如，回归或相关性分析技术。所用技术的实例可包括已建立的用于参数化建模的方法，诸如偏最小二乘、随机森林或支持向量机，所述方法通常与特征简化技术结合用于选择将在标记物中使用的生物标志物的特定子集。
[0204] 这样的技术是已知的，并且在许多出版物中被描述。例如，偏最小二乘的使用描述在来自Briefings in Bioinformatics 2007卷8.1号，32-44页的Boulesteix、Anne-Laure和Strimmer、Korbinian的“Partial least squares：a versatile tool for the analysis of high-dimensional genomic dara”中。支持向量机描述在来自ACM
Transactions on Intelligent Systems and Technology(TIST)，2011卷2，3号，27页的Chang，C.C.和Lin，C.J.的“LIBSVM：a library for support vector machines”中。以R语言的标准随机森林描述在R news 2002，卷2，3号，18-22页的Liaw，A.和Wiener，M.的“Classification and Regression by random Forest”中。
Transactions on Intelligent Systems and Technology(TIST)，2011卷2，3号，27页的Chang，C.C.和Lin，C.J.的“LIBSVM：a library for support vector machines”中。以R语言的标准随机森林描述在R news 2002，卷2，3号，18-22页的Liaw，A.和Wiener，M.的“Classification and Regression by random Forest”中。
[0205] 分析技术由处理系统210使用应用软件来实施，该应用软件允许处理系统210依次进行分析技术中的多个技术。这是有利的，由于不同的分析技术通常具有不同的偏差，并因此可用来鉴定可区分组的不同的潜在生物标志物，从而减少临床相关的生物标志物被忽略的风险。
[0206] 在步骤515，下一个分析技术由处理系统210来选择，这在步骤520被实施以鉴定用于区分组的最佳的N个参考生物标志物，其中变量N是生物标志物的预定的或算法导出的数目，其值可取决于所用的分析技术和优选的实施而变化，但与生物标志物的整体数目相比通常是相对小的数目，诸如小于10个、多于1个、在2个和8个之间和5个。该过程通常包括评估参考生物标志物的特定生物标志物的活性区分不同组的能力的预测模型。例如，这可检查参考生物标志物的活性在组之间不同和/或在组内相对相似的方式。这可对于参考生物标志物的不同组合迭代地进行，直到鉴定出最佳的N个参考生物标志物。
[0207] 在步骤525，当在模型中使用，处理系统210确定所鉴定的最佳N个参考生物标志物用于区分相关组的预测性能。如将由本领域技术人员所理解的，预测性能通常是确定为分析技术和选择实施模型的组合的部分的参数。例如，受试者工作特征(receiver operating characteristic(ROC))分析可用来确定最佳测定参数以实现特定水平的准确性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，和/或错误发现率。
[0208] 任选地，可使用交叉验证方法，由此步骤520和525被重复M次，以产生M个预测性能量度的分布，和NxM个选择的参考生物标志物。应该理解，对于M次迭代，在选择的参考生物标志物的集合中可不存在重叠、存在一些重叠或完全重叠。来自所有M次迭代的选择的参考生物标志物的联合(独特的集合)是集合U。
[0209] 在步骤530，将预测性能与预定的阈值比较，所述阈值通常取决于优选的实施来选择，但可以是相对低的值诸如80％。在交叉验证的情况下，其中将步骤520和525重复M次，在步骤530的预测性能是M次预测性能测量值的一些特性诸如平均值、中值或最大值。
[0210] 通过示例，由于用抗生素治疗有inSIRS的某人(someone)的临床风险可被认为是小于不用抗生素治疗有ipSIRS的某人的临床风险，划入ipSIRS可具有比排除ipSIRS更低的阈值。因此，可以理解，阈值集受多种因素影响，多种因素包括例如，临床实用性、患者福利、疾病流行性和测试使用的计量经济学。
[0211] 在步骤535，如果确定预测性能高于阈值，将所鉴定的N个参考生物标志物添加至潜在的生物标志物的列表或集合，其的指示通常储存在数据库211中。在交叉验证方法的情况下，其中独特的选择的生物标志物的集合(U)可大于待选择作为潜在的生物标志物的数目(N)，在M次迭代期间N个最频繁选择的生物标志物被鉴定为N个参考生物标志物，并然后在进行进一步分析之前从参考生物标志物集合中去除。然后，该过程返回至步骤520，允许相同的分析技术被进行以及下一N个参考生物标志物被鉴定。
[0212] 因此，应该理解，这是迭代技术，随着在每次迭代内另外的N个参考生物标志物作为潜在的生物标志物的能力被评估，其允许能够区分组的参考生物标志物被逐步地鉴定。该过程进行参考生物标志物的相对粗过滤，允许具有预测性能高于阈值的参考生物标志物的组被逐步地从参考生物标志物集合中取出并添加至潜在的生物标志物集合。
[0213] 在该过程期间，如果确定了N个鉴定的参考生物标志物的预测性能低于阈值，则该过程如果已使用了所有的分析技术当被处理系统210确定时移至步骤540。如果不，该过程返回至步骤515，允许下一个分析技术被选择。
[0214] 因此，应该理解，对许多不同分析技术重复迭代过程，允许技术之间的偏差鉴定不同的潜在生物标志物。因此，该过程利用对大数目的参考生物标志物可相对快速并任选地并行进行的粗鉴定过程，逐步鉴定可用作潜在的生物标志物的参考生物标志物。
[0215] 在该阶段，潜在的生物标志物可用于尝试分类个体的验证子群。特别地，利用每个组内个体的鉴定的潜在生物标志物的不同活性来尝试将验证子组中的个体分类进在步骤510定义的组。在验证子组的分类是成功的情况下，潜在的生物标志物可被保留，而如果验证不成功，潜在的生物标志物可任选地从潜在的生物标志物集合中去除。
[0216] 在一个实例中，对数千个不同的参考生物标志物进行以上描述的过程，允许数百个潜在的生物标志物的集合被鉴定。然而，潜在的生物标志物对于回答特定临床评估问题，诸如划入状况，排除状况，或确定状况的进展的阶段或治疗的可能结果可能不是理想的。
[0217] 因此，在潜在的生物标志物已被鉴定后，更精细的过程用来允许处理系统210鉴定许多潜在的生物标志物用作标记物生物标志物，反过来允许开发标记物用于进行特定临床评估。
[0218] 在这方面，应该理解，通常临床医师将想要基于使用受试者中存在的呈现给临床医师的临床迹象做出的初步诊断进行特定临床评估。因此，临床医师可潜在地仅需要回答受试者是具有ipSIRS还是不具有ipSIRS的问题。由于进行诊断测试的成本、速度和能力将通常严重取决于作为测试的部分评估的生物标志物的数目，能够鉴定能够回答感兴趣的特定临床评估的最小数目的生物标志物是优选的。为了解决这个问题，该过程可使用潜在生物标志物的更精细分析鉴定进行特定临床评估最有用，并因此可用作标记物生物标志物的那些。
[0219] 因此，在步骤545，下一个临床评估被确定。这可以以任何方式来实现，但通常包括使用户使用适当的输入命令定义临床评估。作为这的一部分，在步骤550，处理系统210用来鉴定与临床评估相关的第二组，这通过例如，使用户鉴定标准，诸如，与每个组相关的相关状况或组内个体的进展的阶段。这可包括，例如，定义具有ipSIRS的个体的组以及不具有ipSIRS的那些，或具有轻度、严重、恶化或改进ipSIRS的那些。然而应当理解，第二组可与在步骤510先前定义的第一组相同，更通常地第二组基于特定临床评估被更适当地靶向。
[0220] 在步骤555，处理系统210使用第二分析技术以鉴定许多最佳区分个体的第二组的潜在的生物标志物。特别地，这将尝试鉴定组内个体的活性的水平可用来区分组的潜在的生物标志物。分析技术的性质将取决于优选的实施而变化，并且可包括与以上概述的那些类似的分析技术。可选地，可使用不同的分析技术诸如有序分类(ordinal classification)，其与规则分类(regular classification)区别在于使用类的已知序，而不假设其相关相似性，以施加模型中额外的约束，导致临界病例的更准确的分类。这样的有序分类描述于Chu，W.和Keerthi，S.S.的“Support vector ordinal regression”in Neural Computation 2007，卷19，3号，792-815页中。
[0221] 用于分类的有序SVM由本领域技术人员熟知的任何SVM技术的相同基本元素组成。即，目的是描述在由核函数定义的转化的多维空间中的一些最大分离超平面。有序分类器与规则SVM分类器区别在于，它通过使用成本函数施加有序结构。这通过将在执行期间处罚不正确级别的组分添加至成本函数来实施，如Chu等的“Support vector ordinal
regression”(2007，同上)所述。
regression”(2007，同上)所述。
[0222] 通常，分析技术被实施以鉴定可用作标记物生物标志物的有限的整体数目的潜在生物标志物，并因此可使用比以上步骤515至530中使用的分析技术更严格的标准。可选地，分析技术可不限制鉴定的潜在的生物标志物的数目，且反而可鉴定比以上预定数目N更多或更少的潜在生物标志物。另外，由于这个原因，在该阶段通常仅需要单一分析技术，尽管这不是必要的，且可使用多个第二分析技术。
[0223] 在步骤560，处理系统210确定所鉴定的潜在生物标志物的预测性能是否超过第二预定阈值。
[0224] 任选地，可使用交叉验证方法，由此步骤550和560被重复M次，以产生M个预测性能量度的分布，和NxM个选择的参考生物标志物。应该理解，对于M次迭代，在选择的参考生物标志物的集合中可不存在重叠、存在一些重叠或完全重叠。来自所有M次迭代选择的参考生物标志物的联合(独特的集合)是集合U。
[0225] 任选地，可使用一致方法，从而步骤555和560被重复多次，并且预测性能量度是迭代的一致性的一些量度，诸如平均值。
[0226] 在步骤565，如果确定预测性能不超过第二预定阈值，处理系统210修改与在步骤570的分析技术相关的参数，并该过程返回至步骤555，允许相同或替代性潜在生物标志物被评估。该过程被重复，直到当有限数目的提供高于阈值的预测性能的潜在生物标志物被鉴定时成功确定发生，在该情况下，该过程移至步骤575。
[0227] 应该理解，因为这尝试鉴定有限数目的提供更好预测性能的生物标志物，第二预定阈值通常被设置为高于在步骤530使用的第一预定阈值，并且作为其结果，第二分析技术可以是计算上更昂贵的。尽管这样，因为该过程仅基于潜在的生物标志物而非参考生物标志物的整个集合来进行，这可通常相对容易地进行。
[0228] 在步骤575，处理系统210确定所鉴定的潜在生物标志物是否被排除。这可由许多原因的任一个而发生。例如，有限数目的例如5个生物标志物可被鉴定，其能提供所需的临床评估结果。然而，由于法律或技术原因，使用这些生物标志物的一些可能是不可能的，在该情况下，可排除该生物标志物。在这种情况下，排除的生物标志物在步骤580从潜在的生物标志物数据库中去除，并且该过程返回至步骤555，允许分析被进行。
[0229] 应当理解，然而这样的排除生物标志物可在该过程早期时间点从参考数据被去除，鉴定排除的生物标志物的能力可能是困难的。例如，进行潜在生物标志物的自由使用的评估可以是昂贵的过程。因此，对参考数据库中的整个集合的生物标志物或甚至对整个集合的潜在生物标志物这样做是难以实施的。因此，该评估通常仅在潜在的生物标志物已在步骤555至565被鉴定为提供高于阈值的预测性能之后做出。
[0230] 在没有潜在的生物标志物被排除的情况下，鉴定的潜在的生物标志物被用作标记物生物标志物，并且标记物生物标志物的指示通常储存在数据库211中的标记物生物标志物集合中。来自参考个体的标记物生物标志物的测量的活性可然后用于生成用于在步骤585进行临床评估的标记物。标记物将通常定义指示状况的存在、不存在、程度、阶段或进展的标记物生物标志物的活性或标记物生物标志物的活性的范围。这允许标记物用于进行受试者的诊断和/或预后评估。
[0231] 例如，标记物生物标志物的活性的指示可从测试受试者采集的样品来获得，并用于导出指示所测试的受试者的健康状态的标记物。这可然后与来源于参考数据的标记物比较以评估受试者的可能的健康状态。
[0232] 在此之后，在步骤590，过程继续以确定所有临床评估是否已被寻址，且如果没有，则返回至步骤545，允许下一个临床评估被选择。否则，该过程在步骤595结束。
[0233] 因此，应该理解，以上描述的方法学利用阶段式方法以便生成潜在的生物标志物，及任选地，进一步的标记物生物标志物，用于进行临床评估。
[0234] 过程利用基于多个分析技术的初始粗过滤，以鉴定有限数目的潜在生物标志物。通常在小于500的区域内的有限数目的潜在生物标志物选自生物标志物的较大数据库，由于那些最能够区分不同的状况、和/或状况的不同阶段或进展。
[0235] 在此之后，在进一步的阶段中，用被用于从潜在生物标志物的数据库中选择特定生物标志物的另外的分析技术鉴定特定的临床评估，所述特定的生物标志物能够用于回答特定的临床分析。
[0236] 以上描述过程的具体实例现将参考区分inSIRS和ipSIRS来描述。
[0237] 许多临床鉴定为具有感染阴性SIRS和感染阳性SIRS的患者已被采集外周血(N＝141)。将这些样品在微阵列上运行。然后将微阵列数据归一化并且质量控制(QC)根据制造商的推荐来过滤，以产生有或无感染的SIRS的相应临床诊断的样品的列表(N＝141)，和通过QC的参考生物标志物的列表(N＝15,989)。
[0238] 构建和测试模型的过程现将被描述。在该实例中，10％的样品被随机地选择以用作测试/验证集，并放在一边。剩余90％样品是训练集，用于鉴定潜在的生物标志物。
[0239] 然后，将耦合到机器学习模型的特征选择算法应用于训练集。在该实例中，例如描述于来自BMC Bioinformatics 2006，7：197的Xuegong Zhang，Xin Lu，Qian Shi，Xiu-qinXu，Hon-chiu E Leung，Lyndsay N Harris，James D Iglehart，Alexander Miron，Jun S Liu和Wing H Wong的“Recursive SVM feature selection and sample classification for mass-spectrometry and microarray data”中的递归特征选择支持向量机用于构建具有精确10个基因作为输入的模型。
[0240] 假设没有技术或生物噪音且忽略样品大小的考虑，当使用SVM模型时，这些基因最佳描述inSIRS和ipSIRS样品之间的固有变异性，并因此提供了最可用的分离标记物。
[0241] 对于测试集中的每个样品，模型被用于预测inSIRS或ipSIRS。如果预测与该样品的临床记录匹配，它被宣布为正确的预测。该模型在这种情况下的性能通过精确度来测量，其可被表示为对该测试集的正确预测的百分比。
[0242] 任选地，构建和测试步骤可用不同的随机测试集和训练集来重复。取决于优选的实施，这可进行任何数目的次数，并且在一个实例中，进行了100次。如果模型的精确度不比最后2次迭代显著更好(单向ANOVA p-值＞0.95)，则生物标志物的选择终止。
[0243] 如果精确度仍然比最后2次迭代的任一次显著更好(如以上所述)，则将模型中选择(或如果使用重复的运行，最频繁出现)的10个基因然后添加至潜在有用的生物标志物的集合，并从随后迭代中去除。
[0244] 已经使用本文以上和别处描述的生物标志物鉴定过程鉴定了319个生物标志物基因(以下称为“炎症反应综合征(IRS)生物标志物基因”)，其是可用于辅助区分以下的代理(surrogate)标志物：(1)区分感染SIRS的受试者(即，具有inSIRS或ipSIRS的受试者)和健康的受试者或未受SIRS感染的健康受试者；(2)区分有inSIRS的受试者和有ipSIRS的受试者；和/或(3)区分ipSIRS的不同阶段(例如，脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克)的受试者。基于该鉴定，本发明人已开发了多种方法和试剂盒，其利用这些生物标志物来确定选自健康状况(例如，正常状况或其中inSIRS和inSIRS是不存在的状况)、一般SIRS(即，不区分inSIRS或ipSIRS)、inSIRS或ipSIRS的状况的存在或不存在的可能性，或评估ipSIRS的阶段(例如，具有特定严重程度的ipSIRS的阶段，其的说明性实例包括轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克)的存在、不存在或发展的风险的可能性。在有利的实施方案中，方法和试剂盒包括监测血细胞(例如，免疫细胞诸如白细胞)中IRS生物标志物基因的表达，该IRS生物标志物基因的表达可反映在与活跃疾病的存在相关或应答疾病的RNA水平或蛋白产生的变化模式中。
[0245] 如本文所用，术语SIRS(“全身炎症反应综合征”)指起因于具有以下可测量的临床特征中的两个或更多个的非特异性损伤的临床反应；体温大于38℃或低于36℃、心率大于3
每分钟90次心跳、呼吸率大于每分钟20、白血细胞计数(总白细胞)大于12,000/mm或小于
4,000/mm3或带状核嗜中性粒细胞(band neutrophil)百分比大于10％。从免疫学观点，它可被视为代表对损伤(例如，大手术)或全身性炎症的全身反应。如本文所用，“inSIRS”包括以上提及的临床反应，但不存在全身感染过程。相比之下，“ipSIRS”包括以上提及的临床反应，但存在假定或证实的全身感染过程。感染过程的证实可使用微生物培养或感染因子的分离来确定。从免疫学角度，ipSIRS可视为对是其局部、外围或全身感染的微生物的全身反应。
每分钟90次心跳、呼吸率大于每分钟20、白血细胞计数(总白细胞)大于12,000/mm或小于
4,000/mm3或带状核嗜中性粒细胞(band neutrophil)百分比大于10％。从免疫学观点，它可被视为代表对损伤(例如，大手术)或全身性炎症的全身反应。如本文所用，“inSIRS”包括以上提及的临床反应，但不存在全身感染过程。相比之下，“ipSIRS”包括以上提及的临床反应，但存在假定或证实的全身感染过程。感染过程的证实可使用微生物培养或感染因子的分离来确定。从免疫学角度，ipSIRS可视为对是其局部、外围或全身感染的微生物的全身反应。
[0246] 术语“替代标志物”和“生物标志物”在本文可互换使用，指其的测量值(例如，水平、存在或不存在)提供关于受试者的状态的信息的参数。在多种示例性实施方案中，多个生物标志物用于评估状况(例如，健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS、或ipSIRS的特定阶段)。可单独使用或与获得的关于受试者的其他数据组合使用生物标志物的测量值，以确定受试者的生物标志物的状态。在一些实施方案中，与一种表型状态(例如，不具有该状况)相比，生物标志物“差异性存在”于从另一个表型状态的受试者(例如，具有特定的状况)采取的样品中。生物标志物可以以各种方式被确定为“差异性存在”，例如，如果不同的组中生物标志物的存在或不存在或平均值或中值水平或浓度被计算为是统计学上显著的，则在不同表型状态之间。统计显著性的常见的检验包括，t检验、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon、曼-惠特尼(Mann-Whitney)和比值比，以及其他。
[0247] 在一些实施方案中，方法和试剂盒包括：(1)将参考IRS生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在相关，其中参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱(即，“样品IRS生物标志物谱”)，其中样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；以及(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有状况的可能性。
[0248] 如本文所用，术语“谱”包括数据的任何集合，其代表与所感兴趣的状况，诸如与如本文教导的指定的状况的特定预测、诊断和/或预后相关的区别特征或表征。该术语通常包括一种或更多种生物标志物的定量，尤其核酸谱，诸如例如基因表达谱(代表一个或更多个与感兴趣的状况相关的基因的mRNA水平的基因表达的数据的集合)，以及蛋白，多肽或肽谱，诸如例如蛋白表达谱(代表一个或更多个与感兴趣的状况相关的蛋白的水平的蛋白表达的数据的集合)，及其任何组合。
[0249] 生物标志物谱可以以多种方式使用方法诸如比或其他更复杂的相关方法或算法(例如，基于规则的方法)来创建并且可以是可测量的生物标志物或生物标志物的各方面的组合，如例如在以下更详细地讨论的。生物标志物谱包含至少两个测量值，其中测量值可相应于相同或不同的生物标志物。因此，例如，独特的参考谱可代表与不具有指定状况或具有该状况的正常风险的预测相比，具有该状况的风险(例如，异常提高的风险)的预测。在另一个实例中，独特的参考谱可代表具有指定状况的不同程度的风险的预测。
[0250] 术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文可互换使用，指任何受试者，特别是脊椎动物受试者，且甚至更特别是哺乳动物受试者。属于本发明的范围内的适合的脊椎动物，包括，但不限于，亚门脊索动物(Chordata)的任何成员，包括灵长类动物，啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)，兔类动物(例如，兔、野兔)，牛科动物(例如，家牛)，似绵羊的(ovines)(例如，绵羊)，如山羊的(caprines)(例如，山羊)，像猪的(porcines)(例如，猪)，似马的(equines)(例如，马)，犬科动物(例如，狗)，猫科动物(例如，猫)，鸟类(例如，小鸡，火鸡，鸭，鹅，伴侣鸟类，诸如金丝雀，虎皮鹦鹉等)，海洋哺乳动物(例如，海豚、鲸)，爬行动物(蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。优选的受试者是灵长类动物(例如，人、猿、猴子、黑猩猩)。
[0251] IRS生物标志物是IRS生物标志物基因的适当表达产物，包括多核苷酸和多肽表达产物。如本文所用的术语“基因”指细胞的基因组的任何和所有不连续的编码区，以及相关的非编码区和调控区。术语“基因”还旨在包含(mean)编码特定多肽的开放阅读框、内含子和参与表达调控的相邻5′和3′非编码核苷酸序列。在这方面，基因可还包含控制信号诸如启动子、增强子、与给定基因天然缔合的终止和/或多聚腺苷酸化信号、或异源控制信号。DNA序列可以是cDNA或基因组DNA或其片段。基因可被引入适当的载体用于染色体外维持或用于整合进宿主。
[0252] 如本文所用，IRS生物标志物基因的多核苷酸表达产物在本文中称为“IRS生物标志物多核苷酸”。IRS生物标志物基因的多肽表达产物在本文中称为“IRS生物标志物多肽”。
[0253] 适当地，个体IRS生物标志物基因选自由以下组成的组：TLR5；CD177；VNN1；UBE2J1；IMP3；RNASE2//LOC643332；CLEC4D；C3AR1；GPR56；ARG1；FCGR1A//FCGR1B//FCGR1C；
C11orf82；FAR2；GNLY；GALNT3；OMG；SLC37A3；BMX//HNRPDL；STOM；TDRD9；KREMEN1；FAIM3；
CLEC4E；IL18R1；ACER3；ERLIN1；TGFBR1；FKBP5//LOC285847；GPR84；C7orf53；PLB1；DSE；
PTGDR；CAMK4；DNAJC13；TNFAIP6；FOXD4L3//FOXD4L6//FOXD4//FOXD4L1//FOXD4L2//FOXD4L4//FOXD4L5；MMP9//LOC100128028；GSR；KLRF1；SH2D1B；ANKRD34B；SGMS2；B3GNT5//MCF2L2；GK3P//GK；PFKFB2；PICALM；METTL7B；HIST1H4C；C9orf72；HIST1H3I；SLC15A2；
TLR10；ADM；CD274；CRIP1；LRRN3；HLA-DPB1；VAMP2；SMPDL3A；IFI16；JKAMP；MRPL41；SLC1A3；
OLFM4；CASS4；TCN1；WSB2；CLU；ODZ1；KPNA5；PLAC8；CD63；HPSE；C1orf161；DDAH2；KLRK1//KLRC4；ATP13A3；ITK；PMAIP1；LOC284757；GOT2；PDGFC；B3GAT3；HIST1H4E；HPGD；FGFBP2；
LRRC70//IPO11；TMEM144//LOC285505；CDS2；BPI；ECHDC3；CCR3；HSPC159；OLAH；PPP2R5A//SNORA16B；TMTC1；EAF2//HCG11//LOC647979；RCBTB2//LOC100131993；SEC24A//SAR1B；
SH3PXD2B；HMGB2；KLRD1；CHI3L1；FRMD3；SLC39A9；GIMAP7；ANAPC11；EXOSC4；如在GenBank登录号AF234262中列出的IL-1β-调节的嗜中性粒细胞存活蛋白的基因；INSIG1；FOLR3//FOLR2；RUNX2；PRR13//PCBP2；HIST1H4L；LGALS1；CCR1；TPST1；HLA-DRA；CD163；FFAR2；
PHOSPHO1；PPIF；MTHFS；DNAJC9//FAM149B1//RPL26；LCN2；EIF2AK2；LGALS2；SIAE；AP3B2；
ABCA13；在GenBank登录号AK098012中列出的转录物的基因；EFCAB2；HIST1H2AA；HINT1；
HIST1H3J；CDA；SAP30；AGTRAP；SUCNR1；MTRR；PLA2G7；AIG1；PCOLCE2；GAB2；HS2ST1//UBA2；
HIST1H3A；C22orf37；HLA-DPA1；VOPP1//LOC100128019；SLC39A8；MKI67；SLC11A1；AREG；
ABCA1；DAAM2//LOC100131657；LTF；TREML1；GSTO1；PTGER2；CEACAM8；CLEC4A；PMS2CL//PMS2；RETN；PDE3B；SULF2；NEK6//LOC100129034；CENPK；TRAF3；GPR65；IRF4；MACF1；AMFR；
RPL17//SNORD58B；IRS2；JUP；CD24；GALNT2；HSP90AB1//HSP90AB3P//HSP90AB2P；GLT25D1；
OR9A2；HDHD1A；ACTA2；ACPL2；LRRFIP1；KCNMA1；OCR1；ITGA4//CERKL；EIF1AX//SCARNA9L//EIF1AP1；SFRS9；DPH3；ERGIC1；CD300A；NF-E4；MINPP1；TRIM21；ZNF28；NPCDR1；如在GenBank登录号BC013935中列出的蛋白FLJ21394的基因；在GenBank登录号AK000992中列出的转录物的基因；ICAM1；TAF13；P4HA1//RPL17；C15orf54；KLHL5；HAL；DLEU2//DLEU2L；ANKRD28；
LY6G5B//CSNK2B；KIAA1257//ACAD9//LOC100132731；MGST3；KIAA0746；HSPB1//HSPBL2；
CCR4；TYMS；RRP12//LOC644215；CCDC125；HIST1H2BM；PDK4；ABCG1；ILIB；THBS1；ITGA2B；
LHFP；LAIR1//LAIR2；HIST1H3B；ZRANB1；TIMM10；FSD1L//GARNL1；HIST1H2AJ//HIST1H2AI；
PTGS1；在GenBank登录号BC008667中列出的转录物的基因；UBE2F//C20orf194//SCLY；
HIST1H3C；FAM118A；CCRL2；E2F6；MPZL3；SRXN1；CD151；HIST1H3H；FSD1L；RFESD//SPATA9；
TPX2；S100B；ZNF587//ZNF417；PYHIN1；KIAA1324；CEACAM6//CEACAM5；APOLD1；FABP2；
KDM6B//TMEM88；IGK@//IGKC//IGKV1-5//IGKV3D-11//IGKV3-20//IGKV3D-15//
LOC440871//LOC652493//LOC100291464//LOC652694//IGKV3-15//LOC650405//
LOC100291682；MYL9；HIST1H2BJ；TAAR1；CLC；CYP4F3//CYP4F2；CEP97；SON；IRF1；SYNE2；
MME；LASS4；DEFA4//DEFA8P；C7orf58；DYNLL1；在GenBank登录号AY461701中列出的转录物的基因；MPO；CPM；TSHZ2；PLIN2；FAM118B；B4GALT3；RASA4//RASA4P//RASA4B//POLR2J4//LOC100132214；CTSL1//CTSLL3；NP；ATF7；SPARC；PLB1；C4orf3；POLE2；TNFRSF17；FBXL13；
PLEKHA3；TMEM62//SPCS2//LOC653566；RBP7；PLEKHF2；RGS2；ATP6V0D1//LOC100132855；
RPIA；CAMK1D；IL1RL1；CMTM5；AIF1；CFD；MPZL2；LOC100128751；IGJ；CDC26；PPP1R2//PPP1R2P3；IL5RA；ARL17P1//ARL17；ATP5L//ATP5L2；TAS2R31；HIST2H2BF//HIST2H3D；
CALM2//C2orf61；SPATA6；IGLV6-57；C1orf128；KRTAP15-1；IFI44；IGL@//IGLV1-44//LOC96610//IGLV2-23//IGLC1//IGLV2-18//IGLV5-45//IGLV3-25//IGLV3-12//IGLV1-36//IGLV3-27//IGLV7-46//IGLV4-3//IGLV3-16//IGLV3-19//IGLV7-43//IGLV3-22//IGLV5-
37//IGLV10-54//IGLV8-61//LOC651536；在GenBank登录号BC034024中列出的转录物的基因；SDHC；NFXL1；GLDC；DCTN5；以及KIAA0101//CSNK1G1。
C11orf82；FAR2；GNLY；GALNT3；OMG；SLC37A3；BMX//HNRPDL；STOM；TDRD9；KREMEN1；FAIM3；
CLEC4E；IL18R1；ACER3；ERLIN1；TGFBR1；FKBP5//LOC285847；GPR84；C7orf53；PLB1；DSE；
PTGDR；CAMK4；DNAJC13；TNFAIP6；FOXD4L3//FOXD4L6//FOXD4//FOXD4L1//FOXD4L2//FOXD4L4//FOXD4L5；MMP9//LOC100128028；GSR；KLRF1；SH2D1B；ANKRD34B；SGMS2；B3GNT5//MCF2L2；GK3P//GK；PFKFB2；PICALM；METTL7B；HIST1H4C；C9orf72；HIST1H3I；SLC15A2；
TLR10；ADM；CD274；CRIP1；LRRN3；HLA-DPB1；VAMP2；SMPDL3A；IFI16；JKAMP；MRPL41；SLC1A3；
OLFM4；CASS4；TCN1；WSB2；CLU；ODZ1；KPNA5；PLAC8；CD63；HPSE；C1orf161；DDAH2；KLRK1//KLRC4；ATP13A3；ITK；PMAIP1；LOC284757；GOT2；PDGFC；B3GAT3；HIST1H4E；HPGD；FGFBP2；
LRRC70//IPO11；TMEM144//LOC285505；CDS2；BPI；ECHDC3；CCR3；HSPC159；OLAH；PPP2R5A//SNORA16B；TMTC1；EAF2//HCG11//LOC647979；RCBTB2//LOC100131993；SEC24A//SAR1B；
SH3PXD2B；HMGB2；KLRD1；CHI3L1；FRMD3；SLC39A9；GIMAP7；ANAPC11；EXOSC4；如在GenBank登录号AF234262中列出的IL-1β-调节的嗜中性粒细胞存活蛋白的基因；INSIG1；FOLR3//FOLR2；RUNX2；PRR13//PCBP2；HIST1H4L；LGALS1；CCR1；TPST1；HLA-DRA；CD163；FFAR2；
PHOSPHO1；PPIF；MTHFS；DNAJC9//FAM149B1//RPL26；LCN2；EIF2AK2；LGALS2；SIAE；AP3B2；
ABCA13；在GenBank登录号AK098012中列出的转录物的基因；EFCAB2；HIST1H2AA；HINT1；
HIST1H3J；CDA；SAP30；AGTRAP；SUCNR1；MTRR；PLA2G7；AIG1；PCOLCE2；GAB2；HS2ST1//UBA2；
HIST1H3A；C22orf37；HLA-DPA1；VOPP1//LOC100128019；SLC39A8；MKI67；SLC11A1；AREG；
ABCA1；DAAM2//LOC100131657；LTF；TREML1；GSTO1；PTGER2；CEACAM8；CLEC4A；PMS2CL//PMS2；RETN；PDE3B；SULF2；NEK6//LOC100129034；CENPK；TRAF3；GPR65；IRF4；MACF1；AMFR；
RPL17//SNORD58B；IRS2；JUP；CD24；GALNT2；HSP90AB1//HSP90AB3P//HSP90AB2P；GLT25D1；
OR9A2；HDHD1A；ACTA2；ACPL2；LRRFIP1；KCNMA1；OCR1；ITGA4//CERKL；EIF1AX//SCARNA9L//EIF1AP1；SFRS9；DPH3；ERGIC1；CD300A；NF-E4；MINPP1；TRIM21；ZNF28；NPCDR1；如在GenBank登录号BC013935中列出的蛋白FLJ21394的基因；在GenBank登录号AK000992中列出的转录物的基因；ICAM1；TAF13；P4HA1//RPL17；C15orf54；KLHL5；HAL；DLEU2//DLEU2L；ANKRD28；
LY6G5B//CSNK2B；KIAA1257//ACAD9//LOC100132731；MGST3；KIAA0746；HSPB1//HSPBL2；
CCR4；TYMS；RRP12//LOC644215；CCDC125；HIST1H2BM；PDK4；ABCG1；ILIB；THBS1；ITGA2B；
LHFP；LAIR1//LAIR2；HIST1H3B；ZRANB1；TIMM10；FSD1L//GARNL1；HIST1H2AJ//HIST1H2AI；
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TPX2；S100B；ZNF587//ZNF417；PYHIN1；KIAA1324；CEACAM6//CEACAM5；APOLD1；FABP2；
KDM6B//TMEM88；IGK@//IGKC//IGKV1-5//IGKV3D-11//IGKV3-20//IGKV3D-15//
LOC440871//LOC652493//LOC100291464//LOC652694//IGKV3-15//LOC650405//
LOC100291682；MYL9；HIST1H2BJ；TAAR1；CLC；CYP4F3//CYP4F2；CEP97；SON；IRF1；SYNE2；
MME；LASS4；DEFA4//DEFA8P；C7orf58；DYNLL1；在GenBank登录号AY461701中列出的转录物的基因；MPO；CPM；TSHZ2；PLIN2；FAM118B；B4GALT3；RASA4//RASA4P//RASA4B//POLR2J4//LOC100132214；CTSL1//CTSLL3；NP；ATF7；SPARC；PLB1；C4orf3；POLE2；TNFRSF17；FBXL13；
PLEKHA3；TMEM62//SPCS2//LOC653566；RBP7；PLEKHF2；RGS2；ATP6V0D1//LOC100132855；
RPIA；CAMK1D；IL1RL1；CMTM5；AIF1；CFD；MPZL2；LOC100128751；IGJ；CDC26；PPP1R2//PPP1R2P3；IL5RA；ARL17P1//ARL17；ATP5L//ATP5L2；TAS2R31；HIST2H2BF//HIST2H3D；
CALM2//C2orf61；SPATA6；IGLV6-57；C1orf128；KRTAP15-1；IFI44；IGL@//IGLV1-44//LOC96610//IGLV2-23//IGLC1//IGLV2-18//IGLV5-45//IGLV3-25//IGLV3-12//IGLV1-36//IGLV3-27//IGLV7-46//IGLV4-3//IGLV3-16//IGLV3-19//IGLV7-43//IGLV3-22//IGLV5-
37//IGLV10-54//IGLV8-61//LOC651536；在GenBank登录号BC034024中列出的转录物的基因；SDHC；NFXL1；GLDC；DCTN5；以及KIAA0101//CSNK1G1。
[0254] 如本文所用，术语“可能性”被用作如下的量度：基于给定的数学模型，具有特定IRS生物标志物谱的受试者实际上是否具有状况(或不具有)。例如，增加的可能性可以是相对的或绝对的并且可定性地或定量地来表示。例如，基于先前的群体研究，增加的风险可被表示为简单地确定受试者的给定IRS生物标志物的水平，并将测试受试者放置在“增加的风险”分类中。可选地，测试受试者的增加的风险的数值表达式可基于IRS生物标志物水平分析来确定。
[0255] 如本文所用，术语“概率”严格地指用于如通过给定的数学模型确定的样品分类资格的概率，并且在该上下文中被解释为是等效可能性。
[0256] 在一些实施方案中，可能性通过将个体IRS生物标志物的水平或丰度与一个或更多个预选的水平或阈值水平进行比较来评估。可选择提供预测诊断、预后风险、治疗成功等的可接受的能力的阈值。在说明性实例中，受试者工作特征(ROC)曲线通过绘制两个群体中变量的值对其相对频率来计算，其中第一群体具有第一状况或风险且第二群体具有第二状况或风险(任意地称为，例如，“健康状况”和“SIRS”、“健康状况”和“inSIRS”、“健康状况”和“ipSIRS”、“inSIRS”和“ipSIRS”、“轻度脓毒症”和“严重脓毒症”、“严重脓毒症”和“脓毒性休克”、“轻度脓毒症”和“脓毒性休克”、或“低风险”和“高风险”)。
[0257] 对于任何特定的IRS生物标志物，有和没有疾病的受试者的IRS生物标志物水平的分布将可能重叠。在这样的状况下，测试不以100％精确度绝对区分第一状况和第二状况，且重叠的区域指示测试不可区分第一状况和第二状况的位置。选择阈值，高于其(或低于其，取决于IRS生物标志物随特定状况或预后如何改变)测试被认为是“阳性”且低于其测试被认为是“阴性”。在ROC曲线下的面积(AUC)提供了C-统计数值，其是感知的测量值将允许正确鉴定状况的概率的量度(参见，例如，Hanley等，Radiology 143：29-36(1982)。
[0258] 可选地，或另外地，阈值可通过获得来自相同患者的更早期生物标志物结果来建立，可与稍后的结果进行比较。在这些实施方案中，个体事实上充当他们自己的“对照组”。在随状况严重程度或预后风险而增加的生物标志物中，随时间在相同患者中的增加可指示状况的恶化或治疗方案的失败，而随时间的减少可指示状况的缓解或治疗方案的成功。
[0259] 在一些实施方案中，阳性似然比、阴性似然比、比值比、和/或AUC或受试者工作特征(ROC)值被用作方法预测疾病或状况的风险或诊断疾病或状况的能力的量度。如本文所用，术语“似然比”是给定的测试结果将在有感兴趣的状况的受试者中观察到的概率除以该相同结果将在没有感兴趣的状况的患者中观察到的概率。因此，阳性似然比是在有指定状况的受试者中观察到的阳性结果的概率除以在没有指定状况的受试者中的阳性结果的概率。阴性似然比是在没有指定状况的受试者中的阴性结果的概率除以在有指定状况的受试者中的阴性结果的概率。如本文所用的术语“比值比”，指事件在一组(例如，健康状况组)中发生的几率与其在另一组(例如，SIRS组、inSIRS组、ipSIRS组、或具有ipSIRS的特定阶段的组)中发生的几率的比，或指该比的基于数据的估计。术语“曲线下面积”或“AUC”指在受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下的面积，其的两者是本领域中熟知的。AUC量度可用于比较分类器跨越完整数据范围的精确度。具有较大AUC的分类器具有在感兴趣的两个组(例如，健康状况IRS生物标志物谱和SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS阶段IRS生物标志物谱)之间正确分类未知事件的更大的能力。ROC曲线可用于绘制特定特征(例如，本文所述的任何的IRS生物标志物和/或另外的生物医学信息的任何项目)区分或辨别两个群体(例如，具有状况的病例和没有状况的对照)的性能。通常，跨越整个群体(例如，病例和对照)的特征数据基于单个特性的值以升序进行排序。然后，对于该特征的每个值，数据的真阳性率和假阳性率被计算。灵敏度通过计数高于该特征的值的病例的数目，并然后除以病例的总数目来确定。特异性通过计数低于该特征的值的对照的数目，并然后除以对照的总数目来确定。尽管该定义指其中与对照相比特征在病例中是升高的情况，该定义还适用于其中与对照相比特征在病例中是降低的情况(在这样的情况下，低于该特征的值的样品将被计数)。可以为单个特征以及其他单输出来生成ROC曲线，例如，两个或更多个特征的组合可以在数学上组合(例如，加，减，乘，等等)，以产生单一值，且该单一值可绘制在ROC曲线中。另外，其中所述组合导出单输出值的多个特征的任何组合，可被绘制在ROC曲线中。特征的这些组合可包括测试。ROC曲线是测试的特异性针对测试的灵敏度的图，其中灵敏度传统地呈现在纵轴上，且特异性传统地呈现在横轴上。因此，“AUC ROC值”等于分类器将排列随机选择的阳性实例高于随机选择的阴性实例的概率。AUC ROC值可被认为是等同于曼-惠特尼U检验(如果组是连续的数据，其测试在两个考虑的组中获得的评分之间的中值差异)，或等同于秩的Wilcoxon检验。
[0260] 在一些实施方案中，至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个)IRS生物标志物或一组IRS生物标志物被选择以至少约50％、55％60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％精确度或具有至少约0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、
0.80、0.85、0.90、0.95的C-统计数值辨别有第一状况的受试者和有第二状况的受试者。
0.80、0.85、0.90、0.95的C-统计数值辨别有第一状况的受试者和有第二状况的受试者。
[0261] 在阳性似然比的情况下，值1指示阳性结果在“状况”组和“对照”组两者中的受试者之间均相等；大于1的值指示阳性结果在状况组中是更可能的；且小于1的值指示阳性结果在对照组中是更可能的。在该上下文中，“状况”意图指具有一个特征(例如，健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的存在)的组且“对照”组缺乏该相同特征。在阴性似然比的情况下，值1指示阴性结果在“状况”组和“对照”组两者中的受试者之间均相等；大于1的值指示阴性结果在“状况”组中是更可能的；且小于1的值指示阴性结果在“对照”组中是更可能的。在比值比的情况下，值1指示阳性结果在“状况”组和“对照”组两者中的受试者之间均相等；大于1的值指示阳性结果在“状况”组中是更可能的；且小于1的值指示阳性结果在“对照”组中是更可能的。在AUC ROC值的情况下，这通过ROC曲线的数值积分来计算。
该值的范围可以是0.5至1.0。值0.5指示分类器(例如，IRS生物标志物谱)不比在感兴趣的两组之间正确分类未知事件的50％几率更好，而1.0指示相对最好的诊断精确度。在某些实施方案中，IRS生物标志物和/或IRS生物标志物组被选择以展现出以下的阳性或阴性似然比：至少约1.5或更多或约0.67或更少，至少约2或更多或约0.5或更少，至少约5或更多或约
0.2或更少，至少约10或更多或约0.1或更少，或至少约20或更多或约0.05或更少。
该值的范围可以是0.5至1.0。值0.5指示分类器(例如，IRS生物标志物谱)不比在感兴趣的两组之间正确分类未知事件的50％几率更好，而1.0指示相对最好的诊断精确度。在某些实施方案中，IRS生物标志物和/或IRS生物标志物组被选择以展现出以下的阳性或阴性似然比：至少约1.5或更多或约0.67或更少，至少约2或更多或约0.5或更少，至少约5或更多或约
0.2或更少，至少约10或更多或约0.1或更少，或至少约20或更多或约0.05或更少。
[0262] 在某些实施方案中，IRS生物标志物和/或IRS生物标志物组被选择以展现出以下的比值比：至少约2或更多或约0.5或更少，至少约3或更多或约0.33或更少，至少约4或更多或约0.25或更少，至少约5或更多或约0.2或更少，或至少约10或更多或约0.1或更少。
[0263] 在某些实施方案中，IRS生物标志物和/或IRS生物标志物组被选择以展现出以下的AUC ROC值：大于0.5，优选地至少0.6，更优选地0.7，还更优选地至少0.8，甚至更优选地至少0.9，以及最优选地至少0.95。
[0264] 在一些情况下，多个阈值可在所谓的“三分位数”、“四分位数”或“五分位数”分析中来确定。在这些方法中，“患病的”和“对照组”(或“高风险”和“低风险”)组被认为是一起作为单一群体，并分为3个、4个或5个(或更多个)具有相等数目个体的“箱”。这些“箱”中的两个之间的边界可被认为是“阈值”。风险(例如特定诊断或预后的风险)可基于测试受试者分成的哪个“箱”来分配。
[0265] 在其他实施方案中，不依赖于用于测量的IRS生物标志物的特定阈值来确定从受试者获得的生物标志物水平是否与特定诊断或预后相关。例如，在生物标志物中的时间变化可用于划入或排除一个或更多个特定的诊断和/或预后。可选地，通过特定测定模式中一个或更多个IRS生物标志物的存在或不存在将IRS生物标志物与状况、疾病、预后等等相关。在IRS生物标志物组的情况下，本发明可利用IRS生物标志物的整个谱的评价，提供单一结果值(例如，表示为数值评分或为百分比风险的“组响应”值)。在这样的实施方案中，IRS生物标志物的某些子集中的增加、减少或其他改变(例如，随时间的斜率)可足以指示一个患者中的特定状况或未来结果，而IRS生物标志物的不同子集中的增加、减少或其他改变可足以指示另一个患者中相同状况或不同状况或结果。
[0266] 在某些实施方案中，IRS生物标志物的组被选择，以至少约70％、80％、85％、90％或95％灵敏度，适当地与至少约70％、80％、85％、90％或95％特异性组合的灵敏度辅助区分选自以下的组的对(即，辅助评估受试者是否具有处于该对的一个组或另一个组的增加的可能性)：“健康状况”和“SIRS”、“健康状况”和“inSIRS”、“健康状况”和“ipSIRS”、“inSIRS”和“ipSIRS”、“轻度脓毒症”和“严重脓毒症”、“严重脓毒症”和“脓毒性休克”、“轻度脓毒症”和“脓毒性休克”、或“低风险”和“高风险”。在一些实施方案中，灵敏度和特异性二者是至少约75％、80％、85％、90％或95％。
[0267] 如本文所用的短语“评估可能性”和“确定可能性”指如下方法，通过所述方法本领域技术人员可预测患者中状况的存在或不存在(例如，选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况)。本领域技术人员将理解，该短语在其范围内包括状况在患者中是存在或不存在的增加的概率；即，状况更可能是存在或不存在于受试者中。例如，被鉴定为具有指定状况的个体，事实上具有该状况的概率可被表示为“阳性预测值”或“PPV”。阳性预测值可被计算为真阳性的数目除以真阳性和假阳性的总和。PPV通过本发明的预测方法的特征，以及状况在所分析的群体中的患病率来确定。统计算法可被选择，使得具有状况患病的群体中的阳性预测值在70％至99％的范围内，并且可以是，例如，至少70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、
91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。
91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。
[0268] 在其他实例中，被鉴定为不具有指定状况的个体，事实上不具有该状况的概率可被表示为“阴性预测值”或“NPV”。阴性预测值可被计算为真阴性的数目除以真阴性和假阴性的总和。阴性预测值通过诊断或预后的方法、系统或代码的特征以及该疾病在所分析的群体中的患病率来确定。统计方法和模型可被选择，使得具有状况患病的群体中的阴性预测值在约70％至约99％的范围内，并且可以是，例如，至少约70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、
94％、95％、96％、97％、98％、或99％。
94％、95％、96％、97％、98％、或99％。
[0269] 在一些实施方案中，受试者被确定为具有具有或不具有特定状况的显著可能性。“显著可能性”意指，受试者具有具有或不具有指定状况的合理的概率(0.6、0.7、0.8、0.9或更多)。
[0270] 本发明的IRS生物标志物分析允许生成可使用信息学方法评价的高密度数据集。高数据密度信息学分析方法是本领域技术人员已知的并且软件对本领域技术人员是可用的，例如，聚类分析(Pirouette，Informetrix)，类预测(SIMCA-P，Umetrics)，计算建模的数据集的主成分分析(SIMCA-P，Umetrics)，2D聚类分析(GeneLinker Platinum，Improved Outcomes Software)，以及代谢途径分析(biotech.iemb.utexas.edu)。软件包的选择提供了用于感兴趣的问题的特定工具(Kennedy等，Solving Data Mining Problems Through Pattern Recognition.Indianapolis：Prentice Hall PTR，1997；Golub等，(2999)Science
286：531-7；Eriksson等，Multi and Megavariate Analysis Principles and
Applications：Umetrics，Umea，2001)。通常，关于选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况，任何适合的数学分析可用于评价IRS生物标志物谱中的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物。例如，方法诸如多元方差分析、多变量回归、和/或多元回归可用于确定因变量(例如，临床量度)和自变量(例如，IRS生物标志物的水平)之间的关系。包括分层方法和非分层方法两者的聚类，以及非度量维度缩放(non-metric Dimensional Scaling)可用于确定变量之间和那些变量中变化之间的关联或关系。
286：531-7；Eriksson等，Multi and Megavariate Analysis Principles and
Applications：Umetrics，Umea，2001)。通常，关于选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况，任何适合的数学分析可用于评价IRS生物标志物谱中的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物。例如，方法诸如多元方差分析、多变量回归、和/或多元回归可用于确定因变量(例如，临床量度)和自变量(例如，IRS生物标志物的水平)之间的关系。包括分层方法和非分层方法两者的聚类，以及非度量维度缩放(non-metric Dimensional Scaling)可用于确定变量之间和那些变量中变化之间的关联或关系。
[0271] 另外，主成分分析是减少研究的维度的常见方式，并且可用来解释数据集的方差-协方差结构。主成分可用于如多元回归和聚类分析的应用。因子分析用于通过构建来自观察的变量的“隐藏”的变量描述协方差。因子分析可被认为是主成分分析的延伸，其中主成分分析连同最大似然方法被用作参数估计。此外，简单假设诸如方法的两个向量相等可使用霍特林的T方统计(Hotelling’s T squared statistic)来检验。
[0272] 在一些实施方案中，相应于IRS生物标志物谱中的数据集用于基于统计和机器学习算法的应用创建诊断或预测规则或模型。这样的算法使用IRS生物标志物谱和选自在对照受试者或对照受试者的代表性列队中观察到的健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况之间的关系(有时称为训练数据)，其提供用于与受试者的IRS生物标志物谱比较的组合对照或参考IRS生物标志物谱。数据用于推断关系，然后该关系用于预测受试者的状态，包括以上提及的状况之一的存在或不存在。
[0273] 数据分析领域的技术从业者认识到，许多不同形式的推断关系在训练数据中可被使用而不实质上改变本发明。本文表格和实施例中呈现的数据已用于生成IRS生物标志物的说明性最小组合(模型)，其使用基于与支持向量机分类组合的AUC最大化的特征选择区分选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的两个状况。表1-15提供了IRS生物标志物根据它们的p值排名的说明性列表且图1-331说明了每个IRS生物标志物区分状况中的至少两个的能力。包含至少约2个IRS生物标志物的说明性模型能够如以上定义以与常规方法比较的显著改进的阳性预测值区分两个对照组。
[0274] 术语“相关”通常指确定一种类型的数据与另一种或与状态之间的关系。在各种实施方案中，将IRS生物标志物谱与状况(例如，选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况)的存在或不存在相关，包括确定至少一个IRS生物标志物在患有该状况的受试者；或在已知没有该症状的个人中的存在、不存在或量。在具体的实施方案中，使用受试者工作特征(ROC)曲线，将IRS生物标志物水平、不存在或存在的谱与全局性概率或特定结果相关。
[0275] 因此，在一些实施方案中，IRS生物标志物的评价包括确定与如以上定义的状况的存在或不存在相关的个体IRS生物标志物的水平。在某些实施方案中，用于检测IRS生物标志物的技术将包括允许定量或半定量确定那些生物标志物的内部或外部的标准，从而能够有效比较IRS生物标志物在生物样品中的水平与相应IRS生物标志物在一种或更多种参考样品中的水平。这样的标准可由熟练从业者使用标准方案来确定。在具体实例中，个体表达产物的水平或功能活性的绝对值被确定。
[0276] 在半定量方法中，阈值或截止值被适当地确定，并且任选地是预定值。在特定实施方案中，在某种意义上，阈值是预定的，例如，基于测定的先前经验和/或受影响受试者和/或未受影响的受试者的群体，它是固定的。可选地，预定值还可指示，得出阈值的方法是预定的或固定的，即使该特定值在测定之间不同或可甚至针对每个测定运行来确定。
[0277] 在一些实施方案中，将IRS生物标志物的水平针对持家生物标志物来归一化。术语“持家生物标志物”指生物标志物或生物标志物的组(例如，多核苷酸和/或多肽)，发现其通常在被分析的细胞类型中和跨被评估的状况处于恒定水平。在一些实施方案中，持家生物标志物是“持家基因”。“持家基因”在本文是指基因或基因的组，其编码活性对维持细胞功能必不可少的蛋白，且发现其通常在被分析的细胞类型中和跨被评估的状况处于恒定水平。
[0278] 通常，IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的水平来源于生物样品。如本文所用的术语“生物样品”指可从动物提取、未处理、处理、稀释或浓缩的样品。生物样品适当地是生物流体，诸如全血、血清、血浆、唾液、尿液、汗液、腹水、腹膜液、滑液、羊水、脑脊髓液、组织活检等。在某些实施方案中，生物样品包含血液，特别是外周血，或其级分或提取物。通常，生物样品包括血细胞诸如成熟的白细胞、未成熟的白细胞或发育的白细胞，包括淋巴细胞、多形核白细胞、中性粒细胞、单核细胞、网织红细胞、嗜碱细胞、体腔细胞、血细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、巨噬细胞、树突细胞自然杀伤细胞，或这样的细胞的级分(例如，核酸或蛋白质级分)。在具体实施方案中，生物样品包含白细胞，包括外周血单核细胞(PBMC)。
[0279] 术语“核酸”或“多核苷酸”指核酸分子的核苷酸或这些核苷酸从5′末端至3′末端的序列的聚合物、代表性杂聚物，并包括DNA分子或RNA分子，其的说明性实例包括RNA、mRNA、siRNA、miRNA、hpRNA、eRNA、eDNA或DNA。术语包括是直链或支链、单链或双链，或其杂合体的核苷酸的聚合形式。该术语还包括RNA/DNA杂合体。本文提供的核酸序列在本文中以从左至右5′至3′方向呈现，并且使用用于代表如在美国序列规则37 CFR 1.821-1.825和世界知识产权组织(WIPO)标准ST.25中列出的核苷酸字符的标准代码来呈现。
[0280] “蛋白”、“多肽”和“肽”在本文可互换使用，指氨基酸残基的聚合物及氨基酸残基的聚合物的变体和合成的类似物。
[0281] 适当地，参考IRS生物标志物谱中个体IRS生物标志物的水平来源于从一个或更多个具有该状况的对照受试者获得的IRS生物标志物样品(例如，“健康对照受试者”、“SIRS对照受试者”、“inSIRS对照受试者”、“ipSIRS对照受试者”、“具有ipSIRS的特定阶段的对照受试者”，其的说明性实例包括“轻度脓毒症对照受试者”、“严重脓毒症对照受试者”和“脓毒性休克对照受试者”等等)，其在本文中还称为对照组(例如，“健康对照组”、“SIRS对照组”、“inSIRS对照组”、“ipSIRS对照组”、“ipSIRS阶段组”，其的说明性实例包括“轻度脓毒症对照组”、“严重脓毒症对照组”和“脓毒性休克对照组”等等)。“获得”意指开始拥有。如此获得的生物样品或参考样品包括，例如，从特定来源分离或衍生的核酸提取物或多肽提取物。例如，提取物可直接从受试者的生物流体或组织中分离。
[0282] 如本文所用，术语“水平”和“量”在本文可互换使用，指定量的量(例如，重量或摩尔)、半定量的量、相对量(例如，在分类内的重量％或摩尔％或比)、浓度等。因此，这些术语包括IRS生物标志物在样品中的绝对量或相对量或浓度，包括IRS生物标志物的水平的比，和水平的比值比或比值比的比。受试者队列中IRS生物标志物水平可表示为如本文表格和图中所示的平均水平和标准差。
[0283] 在一些实施方案中，受试者的样品IRS生物标志物谱的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物的水平与参考IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平比较。“相应IRS生物标志物”意指在结构上和/或功能上与参考IRS生物标志物相似的IRS生物标志物。代表性的相应IRS生物标志物包括参考IRS生物标志物基因的等位基因变体(相同基因座)、同源物(不同基因座)及直向同源物(不同生物体)的表达产物。参考IRS生物标志物基因和编码的IRS生物标志物多核苷酸表达产物的核酸变体可包含核苷酸取代、缺失、倒位和/或插入。变异可发生在编码区和非编码区的任一个或两者中。变异可产生保守和非保守氨基酸取代两者(与编码产物相比)。对于核苷酸序列，保守变体包括由于遗传密码的简并性而编码参考IRS多肽的氨基酸序列的那些序列。
[0284] 通常，特定IRS生物标志物基因或多核苷酸的变体具有与该特定核苷酸序列至少约40％、45％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、
78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性，如使用缺省参数通过本领域已知的序列比对程序确定的。在一些实施方案中，IRS生物标志物基因或多核苷酸显示与选自SEQ ID NO：1-319的任一个的核苷酸序列至少约40％、45％、50％、51％、52％、53％、
54％、55％、56％、57％、58％、59％60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、
69％70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、
84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、
99％或更多的序列同一性。
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93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性，如使用缺省参数通过本领域已知的序列比对程序确定的。在一些实施方案中，IRS生物标志物基因或多核苷酸显示与选自SEQ ID NO：1-319的任一个的核苷酸序列至少约40％、45％、50％、51％、52％、53％、
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99％或更多的序列同一性。
[0285] 相应IRS生物标志物还包括显示与参考IRS生物标志物多肽的氨基酸序列基本序列相似性或同一性的氨基酸序列。通常，相应于参考氨基酸序列的氨基酸序列将显示与选自SEQ ID NO：320-619的任一个的参考氨基酸序列至少约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、
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85％、86％、97％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至多达100％的序列相似性或同一性。
70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、
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[0286] 在一些实施方案中，序列之间的序列相似性或序列同一性的计算如下进行：
[0287] 为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，序列出于最佳比较目的来比对(例如，为最佳比对空位可被引入第一和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两者，并且出于比较目的非同源序列可被忽略)。在一些实施方案中，出于比较目的比对的参考序列的长度是参考序列的长度的至少30％，通常至少40％，更通常至少50％，60％，及甚至更通常至少70％，80％，90％，100％。在相应氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸残基或核苷酸然后进行比较。当在第一序列中的位置在第二序列中被相应位置上的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在该位置是相同的。对于氨基酸序列比较，当在第一序列中的位置在第二序列中被相应位置上的相同或相似氨基酸残基(即，保守取代)占据时，则分子在该位置是相同的。
[0288] 考虑为两个序列的最佳比对需要被引入的空位的数目和每个空位的长度，两个序列之间的同一性百分比是被在单独位置上的序列共享的相同氨基酸残基的数目的函数。相比之下，考虑为两个序列的最佳比对需要被引入的空位的数目和每个空位的长度，两个序列之间的相似性百分比是被在单独位置上的序列共享的相同和相似氨基酸残基的数目的函数。
[0289] 序列的比较和序列之间的同一性百分比或相似性百分比的确定可使用数学算法来完成。在某些实施方案中，氨基酸序列之间的同一性百分比或相似性百分比如下来确定：使用已被掺入GCG软件包中的GAP程序(在http：//www.gcg.com可得)的Needleman和Wünsch(1970，J.Mol.Biol.48：444-453)算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、
10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重。在具体实施方案中，核苷酸序列之间的同一性百分比如下来确定：使用GCG软件包中的GAP程序(在http：//www.gcg.com可得)，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重。非限制性的参数集(且除非另外指定将使用的该参数集)包括Blossum 62评分矩阵与12的空位罚分、4的空位延伸罚分和5的移码空位罚分。
10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重。在具体实施方案中，核苷酸序列之间的同一性百分比如下来确定：使用GCG软件包中的GAP程序(在http：//www.gcg.com可得)，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重。非限制性的参数集(且除非另外指定将使用的该参数集)包括Blossum 62评分矩阵与12的空位罚分、4的空位延伸罚分和5的移码空位罚分。
[0290] 在一些实施方案中，氨基酸序列或核苷酸序列之间的同一性百分比或相似性百分比可如下来确定：使用已被并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller(1989，Cabios，4：11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分。
[0291] 本文描述的核酸序列和蛋白序列可用作“查询序列”以针对公共数据库进行搜索，例如，以鉴定其他家族成员或相关的序列。这样的搜索可使用Altschul等的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)(1990，J.Mol.Biol，215：403-10)来进行。BLAST核苷酸搜索可用NBLAST程序，评分＝100，字长＝12，来进行，以获得与本发明的53010核酸分子同源的核苷酸序列。
BLAST蛋白搜索可用XBLAST程序，评分＝50，字长＝3，来进行，以获得与本发明的53010蛋白分子同源的氨基酸序列。出于比较目的为获得带空位的比对，Gapped BLAST可如Altschul等(1997，Nucleic AcidsRes，25：3389-3402)所述被利用。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可使用各自程序(例如，XBLAST和NBLAST)的缺省参数。
BLAST蛋白搜索可用XBLAST程序，评分＝50，字长＝3，来进行，以获得与本发明的53010蛋白分子同源的氨基酸序列。出于比较目的为获得带空位的比对，Gapped BLAST可如Altschul等(1997，Nucleic AcidsRes，25：3389-3402)所述被利用。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可使用各自程序(例如，XBLAST和NBLAST)的缺省参数。
[0292] 相应IRS生物标志物多核苷酸还包括在如下所述的严格条件下与参考IRS生物标志物多核苷酸，或它们的互补物杂交的核酸序列。如本文所用，术语“在低严格、中等严格、高严格或非常高严格条件下杂交”描述了用于杂交和洗涤的条件。“杂交”在本文中用于表示互补核苷酸序列产生DNA-DNA杂合体或DNA-RNA杂合体的配对。互补碱基序列是通过碱基配对规则相关的那些序列。在DNA中，A与T配对且C与G配对。在RNA中，U与A配对且C与G配对。在这方面，如本文所用的术语“匹配”和“错配”指配对的核苷酸在互补核酸链中的杂交潜力。匹配的核苷酸有效杂交，诸如以上提及的经典A-T和G-C碱基对。错配是不有效杂交的核苷酸的其他组合。
[0293] 用于进行杂交反应的指导可见于Ausubel等，(1998，同上)，6.3.1-6.3.6节。水性方法和非水性方法在该参考文献中被描述，且任一个可被使用。本文提及低严格条件包括和涵盖从至少约1％v/v至至少约15％v/v甲酰胺和从至少约1M至至少约2M盐用于在42℃杂交，以及至少约1M至至少约2M盐用于在42℃洗涤。低严格条件还可包括1％牛血清白蛋白(BSA)、1mM EDTA、0.5M NaHPO4(pH 7.2)、7％SDS用于在65℃杂交，以及(i)2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mM EDTA、40mM NaHPO4(pH 7.2)、5％SDS用于在室温洗涤。低严格条件的一个实施方案包括在6×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中在约45℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS中至少在50℃的两次洗涤(洗涤温度可增加至55℃用于低严格条件)。中度严格条件包括和涵盖从至少约16％v/v至至少约30％v/v甲酰胺和从至少约0.5M至至少约0.9M盐用于在42℃杂交，以及至少约0.1M至至少约0.2M盐用于在55℃洗涤。中度严格条件还可包括1％牛血清白蛋白(BSA)、1mM EDTA、0.5M NaHPO4(pH 7.2)、7％SDS用于在65℃杂交，以及(i)2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mM EDTA、40mM NaHPO4(pH 7.2)、5％SDS用于在
60-65℃洗涤。中度严格条件的一个实施方案包括在6×SSC中在约45℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS中在60℃一次或更多次洗涤。高严格条件包括和涵盖从至少约31％v/v至至少约50％v/v甲酰胺和从约0.01M至约0.15M盐用于在42℃杂交，以及约0.01M至约0.02M盐用于在55℃洗涤。高严格条件还可包括1％BSA、1mM EDTA、0.5MNaHPO4(pH 7.2)、7％SDS用于在65℃杂交，以及(i)0.2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mM EDTA、40mM NaHPO4(pH 7.2)、1％SDS用于在超过65℃的温度洗涤。高严格条件的一个实施方案包括在6×SSC中在约45℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS中在65℃一次或更多次洗涤。
60-65℃洗涤。中度严格条件的一个实施方案包括在6×SSC中在约45℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS中在60℃一次或更多次洗涤。高严格条件包括和涵盖从至少约31％v/v至至少约50％v/v甲酰胺和从约0.01M至约0.15M盐用于在42℃杂交，以及约0.01M至约0.02M盐用于在55℃洗涤。高严格条件还可包括1％BSA、1mM EDTA、0.5MNaHPO4(pH 7.2)、7％SDS用于在65℃杂交，以及(i)0.2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mM EDTA、40mM NaHPO4(pH 7.2)、1％SDS用于在超过65℃的温度洗涤。高严格条件的一个实施方案包括在6×SSC中在约45℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS中在65℃一次或更多次洗涤。
[0294] 在某些实施方案中，相应IRS生物标志物多核苷酸是在非常高严格条件下与公开的核苷酸序列杂交的多核苷酸。非常高严格条件的一个实施方案包括在0.5M磷酸钠、7％SDS在65℃杂交，随后是在0.2×SSC、0.1％SDS在65℃一次或更多次洗涤。
[0295] 其他严格条件是本领域熟知的且熟练收件人将认识到，多种因素可被操作，以优化杂交的特异性。最后洗涤的严格度的优化可用于确保杂交的高程度。对于详细的实例，参见Ausubel等，同上，在2.10.1至2.10.16页以及Sambrook等(1989，同上)在1.101至1.104节。
[0296] 因此，在一些实施方案中，如本文以上和别处宽泛定义的对照组中IRS生物标志物水平用于生成反映如本文以上和别处描述的两个对照组中水平之间差异的IRS生物标志物水平的谱。因此，特定IRS生物标志物可在一个对照组中与另一个对照组相比更丰富或较不丰富。数据可被表示为整体标记物评分或谱可被表示为条形码或其他图形表示，以促进分析或诊断或可能性的确定。来自测试受试者的IRS生物标志物水平可以以相同的方式来表示，且与“匹配(fit)”至标记物条形码或其他图形表示的标记物评分或水平的相似性可被确定。在其他实施方案中，特定IRS生物标志物的水平被分析且IRS生物标志物水平中下降趋势或上升趋势被确定。
[0297] 在一些实施方案中，第一对照组(例如，选自健康状况对照组、SIRS对照组、inSIRS对照组、ipSIRS对照组或ipSIRS阶段对照组的对照组)中IRS生物标志物的个体水平是第二对照组(例如，选自健康状况对照组、SIRS对照组、inSIRS对照组、ipSIRS对照组或ipSIRS阶段对照组的对照组，其的说明性实例包括“轻度脓毒症对照组、严重脓毒症对照组和脓毒性休克对照组，其与第一对照组不同)中相应IRS生物标志物的水平的至少101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％108％、109％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、
170％、180％、190％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％(即增加的水平或升高的水平)，或不超过约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、
91％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、
0.1％、0.01％、0.001％或0.0001％(即减少的水平或降低的水平)。
170％、180％、190％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％(即增加的水平或升高的水平)，或不超过约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、
91％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、
0.1％、0.01％、0.001％或0.0001％(即减少的水平或降低的水平)。
[0298] IRS生物标志物谱提供了组成分析(例如，IRS生物标志物的浓度或摩尔百分比(％))，其中两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十二个或更多个、十五个或更多个、二十个或更多个、五十个或更多个、一百个或更多个或更大数目的IRS生物标志物被评估。
[0299] IRS生物标志物谱可以是定量的、半定量和/或定性的。例如，IRS生物标志物谱可评估IRS生物标志物的存在或不存在，可评估高于或低于特定阈值的IRS生物标志物的存在，和/或可评估IRS生物标志物的相对量或绝对量。在特定实施方案中，两个、三个、四个或更多个IRS生物标志物的比被确定(参见实施例6和表16-21，用于在分离多种inSIRS和ipSIRS状况中使用的2-基因比的实例)。IRS生物标志物比中的变化或扰动可在指示哪里存在与IRS状况相关的细胞通路中阻断物(或这样的阻断物的释放)或其他改变、响应治疗、副作用发展等中是有益的。
[0300] IRS生物标志物可使用任何适合的技术包括基于核酸和蛋白的测定被定量或检测。
[0301] 在示例性基于核酸的测定中，核酸根据标准方法从包含在生物样品中的细胞来分离(Sambrook，等，1989，同上；以及Ausubel等，1994，同上)。核酸通常被分级分离(例如，聚A+RNA)或全细胞RNA。当RNA作为检测的对象(subject)时，可期望将RNA转换成互补的DNA。在一些实施方案中，核酸通过模板依赖性核酸扩增技术来扩增。许多模板依赖性过程可用于扩增存在于给定模板样品中的IRS生物标志物序列。示例性核酸扩增技术是聚合酶链式反应(称为PCR)，其被详细地描述于美国专利号4,683,195、4,683,202和4,800,159，Ausubel等(同上)和Innis等(“PCR Protocols”，Academic Press，Inc.，San Diego Calif.，1990)中。简言之，在PCR中，与生物标志物序列的相对互补链上的区域互补的两个引物序列被制备。将过量的脱氧核苷酸三磷酸连同DNA聚合酶，例如，Taq聚合酶添加至反应混合物。如果同源IRS生物标志物序列存在于样品中，引物将结合至生物标志物并且聚合酶将引起引物沿着生物标志物序列通过加上核苷酸被延伸。通过升高和降低反应混合物的温度，延伸的引物将从生物标志物分离，形成反应产物，过量的引物将结合至生物标志物和至反应产物并重复该过程。逆转录酶PCR扩增程序可被进行以定量扩增的mRNA的量。将RNA逆转录为cDNA的方法是熟知的并描述于Sambrook等，1989，同上中。用于逆转录的替代性方法利用热稳定的RNA依赖性DNA聚合酶。这些方法描述于WO 90/07641中。聚合酶链式反应方法是本领域熟知的。
[0302] 在某些有利的实施方案中，模板依赖性扩增包括实时定量转录物。例如，RNA或DNA可使用实时PCR技术来定量(Higuchi，1992，等，Biotechnology 10：413-417)。通过确定靶DNA在已完成相同数目的循环并且在其线性范围内的PCR反应中的扩增产物的浓度，确定特定靶序列在原始DNA混合物中的相对浓度是可能的。如果DNA混合物是从不同的组织或细胞分离的RNA合成的cDNA，对于各自组织或细胞，靶序列源自的特定mRNA的相对丰度可被确定。PCR产物的浓度和相对mRNA丰度之间的这种正比例仅在PCR反应的线性范围内是真实的。靶DNA在曲线的平台部分中的最终浓度通过反应混合物中试剂的可用性来确定，并独立于靶DNA的原始浓度。在具体实施方案中，多重串联PCR(MT-PCR)被采用，其使用两个步骤过程用于从少量RNA或DNA的基因表达谱分析，如例如在美国专利申请公布号20070190540中所述的。在第一个步骤中，RNA被转化成cDNA，并使用多重基因特异性引物来扩增。在第二个步骤中，每个单独的基因通过实时PCR来定量。
[0303] 在某些实施方案中，靶核酸使用本领域技术人员熟知的印迹技术来定量。DNA印迹包括使用DNA作为靶，而RNA印迹包括使用RNA作为靶。尽管cDNA印迹在印迹或RNA物种的多个方面是类似的，每个提供不同类型的信息。简言之，探针用于靶向已被固定化在适合的基质，经常是硝化纤维素的过滤器上的DNA或RNA物种。不同的物种应该在空间上分开，以促进分析。这通常通过核酸物种的凝胶电泳，随后是向过滤器的“印迹”来完成。随后，将印迹的靶与探针(通常标记的)在促进变性和再杂交的条件下孵育。因为探针被设计为与靶碱基配对，探针将在复性条件下结合靶序列的一部分。未结合的探针然后被去除，并且检测如以上描述来完成。在检测/定量之后，人们可将给定受试者中所观察的结果与对照反应组或统计学上显著的参考组或如本文定义的对照受试者的群体比较。以这种方式，将检测的IRS生物标志物核酸的量与疾病的进展或严重程度相关是可能的。
[0304] 还预期了基于生物芯片的技术诸如被Hacia等(1996，Nature Genetics 14：441-447)和Shoemaker等(1996，Nature Genetics 14：450-456)描述的那些。简言之，这些技术包括用于快速和准确分析大数目基因的定量方法。通过用寡核苷酸将基因加标签或使用固定的探针阵列，人们可采用生物芯片技术隔离靶分子作为高密度阵列并基于杂交筛选这些分子。还参见Pease等(1994，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：5022-5026)；Fodor等(1991，Science 251：767-773)。简言之，针对IRS生物标志物多核苷酸的核酸探针被做出并附连至用于如本文概述的筛选和诊断方法的生物芯片。附连至生物芯片的核酸探针被设计为与特定表达的IRS生物标志物核酸，即靶序列(样品的靶序列或其他探针序列，例如在夹心测定(sandwich assays)中的)基本上互补，使得靶序列和本发明的探针的杂交发生。这种互补性不一定是完美的；可存在任何数目的碱基对错配，其将干扰靶序列和本发明的核酸探针之间的杂交。然而，如果错配的数目是如此之大使得甚至在最少严格的杂交条件下没有杂交可发生，该序列不是互补的靶序列。在某些实施方案中，每序列多于一个的探针被使用，使用重叠探针或针对靶的不同部分的探针。即，两个、三个、四个或更多个探针，三个是期望的，用于构建特定靶的冗余。探针可以是重叠的(即具有一些共同的序列)，或单独的。
[0305] 在说明性生物芯片分析中，生物芯片上的寡核苷酸探针在有利于特异性杂交的条件下暴露于或接触疑似包含一种或更多种IRS生物标志物多核苷酸的核酸样品。单链或双链的DNA或RNA的样品提取物，可从生物材料的流体悬液来制备，或通过研磨生物材料，或在细胞裂解步骤后，其包括但不限于，通过SDS(或其他去垢剂)、渗透压休克、异硫氰酸胍和溶菌酶处理实现的裂解。可在本发明的方法中使用的适合的DNA包括cDNA。这样的DNA可通过许多常用方案中的任一个，如例如描述于Ausubel，等，1994，同上以及Sambrook，等，等，1989同上中的来制备。
[0306] 可在本发明的方法中使用的适合的RNA包括信使RNA、从DNA转录的互补RNA(cRNA)或基因组RNA或亚基因组RNA。这样的RNA可使用如例如在Ausubel等1994，同上以及Sambrook，等1989，同上)的相关节段中描述的标准方案来制备。
[0307] cDNA可被片段化，例如，通过超声处理或通过用限制性内切酶处理。适当地，cDNA被片段化，使得所得的DNA片段的长度大于固定化寡核苷酸探针的长度，但足够小，以允许在适合的杂交条件下对其的快速接近。可选地，cDNA的片段可被选择并使用如例如以上所述的适合的核苷酸扩增技术(包括适当的随机引物或特异性引物)来扩增。
[0308] 通常靶IRS生物标志物多核苷酸被可检测地标记，使得其与单独的探针的杂交可被确定。靶多核苷酸通常用报道分子来可检测地标记，其的说明性实例包括色原、催化剂、酶、荧光染料、化学发光分子、生物发光分子、镧系离子(例如、Eu34)、放射性同位素和直接的视觉标记。在直接视觉标记的情况下，可利用胶体金属或非金属颗粒、染料颗粒、酶或底物、有机聚合物、胶乳颗粒、脂质体、或包含信号产生物质的其他媒介物等。该类型的说明性标记包括大胶体，例如，金属胶体诸如来自氧化金、氧化硒、氧化银、氧化锡和氧化钛的那些。在其中酶被用作直接视觉标记的一些实施方案中，将生物素化的碱基掺入靶多核苷酸。
[0309] 杂合体形成步骤可在适合将寡核苷酸探针杂交至测试核酸(包括DNA或RNA)的条件下进行。在这方面，可参考，例如，NUCLEIC ACID HYBRIDIZATION，A PRACTICAL APPROACH(Homes和Higgins，编著)(IRL press，Washington D.C.，1985)。通常，杂交是否发生受以下的影响：寡核苷酸探针和待测的多核苷酸序列的长度、pH、温度、单阳离子和二价阳离子的浓度、G和C核苷酸在杂合体形成区域的比例、介质的粘度和变性剂的可能存在。这样的变量还影响杂交所需的时间。因此，优选的条件将取决于特定的应用。然而，这样的经验性条件，可常规地确定而无需过度的实验。
[0310] 在杂交形成步骤之后，将探针用杂交缓冲液洗涤以去除任何未结合的核酸。该洗涤步骤仅保留结合的靶多核苷酸。探针然后被检查，以鉴定探针是否已与靶多核苷酸杂交。
[0311] 杂交反应然后被检测，以确定哪个该探针已与相应靶序列杂交。取决于与靶多核苷酸相缔合的报道分子的性质，信号可被用仪器如下来检测：通过用光照射荧光标记并以荧光计检测荧光；通过提供酶系统以产生可使用分光光度计检测的染料；或使用反射计检测染料颗粒或有色胶体金属或非金属颗粒；在使用放射性标记或化学发光分子的情况下采用辐射计数器或放射自显影。因此，检测装置可适于检测或扫描与标记缔合的光，该光可包括荧光、发光、聚焦光束或激光。在这样的情况下，电荷耦合器件(CCD)或光电管可用于扫描来自微阵列中每个位置的探针：靶多核苷酸杂合体的光线发射，并将数据直接记录在数字式计算机中。在一些情况下，信号的电子检测可能不是必要的。例如，用与核酸阵列格式缔合的酶促生成的色斑，阵列的目视检查将允许阵列上的模式解析。在核酸阵列的情况下，检测装置被适当与模式识别软件配合将来自阵列的信号的模式转换成普通语言遗传谱。在某些实施方案中，特异于不同的IRS生物标志物多核苷酸的寡核苷酸探针呈核酸阵列的形式，并且由阵列上的报道分子生成的信号的检测使用‘芯片阅读器’来进行。可被‘芯片阅读器’使用的检测系统例如被Pirrung等(美国专利号5,143,854)描述。芯片阅读器通常将还包括一些信号处理，以确定在特定阵列位置或特征的信号是否是真阳性或也许是杂散信号。示例性芯片阅读器例如被Fodor等(美国专利号5,925,525)描述。可选地，当阵列使用单独可寻址种类的标记的微珠的混合物制成时，该反应可使用流式细胞术来检测。
[0312] 在其他实施方案中，IRS生物标志物蛋白水平使用本领域已知的基于蛋白的测定进行测定。例如，当IRS生物标志物蛋白是酶时，蛋白可基于其催化活性或基于包含在样品中的蛋白的分子数目来定量。基于抗体的技术可被采用，包括，例如，免疫测定，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。
[0313] 在具体实施方案中，允许同时检测和/或定量大量蛋白的蛋白捕获阵列被采用。例如，过滤膜上的低密度蛋白阵列，诸如通用蛋白阵列系统(Ge，2000 Nucleic Acids Res.28(2)：e3)允许使用标准ELISA技术和扫描电荷耦合器件(CCD)检测器成像排列的抗原。免疫传感器阵列也已被开发，其能够同时检测临床分析物。现在，使用蛋白阵列序型分析(profile)健康受试者或患病的受试者、以及药物处理前和药物处理后的受试者的体液中诸如血清中的蛋白表达是可能的。
[0314] 示例性蛋白捕获阵列包括包含空间寻址的抗原结合分子的阵列(通常被称为抗体阵列)，其可促进定义蛋白质组或亚蛋白质组的许多蛋白的广泛平行分析。抗体阵列已被证明具有特异性和可接受的背景的所要求的特性，并且一些是商购可得的(例如，BD Biosciences、Clontech、BioRad和Sigma)。用于制备抗体阵列的多种方法已被报道(参见，例如，Lopez等，2003 J.Chromatogr.B 787：19-27；Cahill，2000 Trends in
Biotechnology 7：47-51；美国专利申请公布2002/0055186；美国专利申请公布2003/
0003599；PCT公布WO 03/062444；PCT公布WO 03/077851；PCT公布WO 02/59601；PCT公布WO
02/39120；PCT公布WO 01/79849；PCT公布WO 99/39210)。这样的阵列的抗原结合分子可识别由细胞或细胞群表达的蛋白的至少一个子集，其的说明性实例包括生长因子受体、激素受体、神经递质受体、儿茶酚胺受体、氨基酸衍生物受体、细胞因子受体、细胞外基质的受体、抗体、凝集素、细胞因子、丝氨酸蛋白酶抑制剂、蛋白酶、激酶、磷酸酶、ras样GTP酶、水解酶、类固醇激素受体、转录因子、热休克转录因子、DNA结合蛋白、锌指蛋白、亮氨酸拉链蛋白质、同源异型域蛋白、细胞内信号转导调节因子和效应因子、凋亡相关因子、DNA合成因子、DNA修复因子、DNA重组因子和细胞表面抗原。
Biotechnology 7：47-51；美国专利申请公布2002/0055186；美国专利申请公布2003/
0003599；PCT公布WO 03/062444；PCT公布WO 03/077851；PCT公布WO 02/59601；PCT公布WO
02/39120；PCT公布WO 01/79849；PCT公布WO 99/39210)。这样的阵列的抗原结合分子可识别由细胞或细胞群表达的蛋白的至少一个子集，其的说明性实例包括生长因子受体、激素受体、神经递质受体、儿茶酚胺受体、氨基酸衍生物受体、细胞因子受体、细胞外基质的受体、抗体、凝集素、细胞因子、丝氨酸蛋白酶抑制剂、蛋白酶、激酶、磷酸酶、ras样GTP酶、水解酶、类固醇激素受体、转录因子、热休克转录因子、DNA结合蛋白、锌指蛋白、亮氨酸拉链蛋白质、同源异型域蛋白、细胞内信号转导调节因子和效应因子、凋亡相关因子、DNA合成因子、DNA修复因子、DNA重组因子和细胞表面抗原。
[0316] 悬液中的颗粒也可用作阵列的基础，只要它们被为鉴定编码；系统包括颜色编码微球(例如，可购自Luminex、Bio-Rad和Nanomics Biosystems)和半导体纳米晶体(例如，可购自Quantum Dots的QDotsTM)，以及条形码珠(可购自Smartbeads的UltraPlexTM)和多金属微米棒(购自Surromed的NanobarcodesTM颗粒)。珠还可被组装成在半导体芯片上的平面阵列(例如，购自LEAPS technology and BioArray Solutions)。当使用颗粒时，单独的蛋白捕获剂通常被附连至单独的颗粒，以提供阵列的空间定义或间隔。颗粒然后可在例如微量滴定板的孔中或在单独的试管中单独地但以区室化的方式并行被测定。
[0317] 在操作中，将任选地片段化以形成肽片段的蛋白样品(参见，例如，美国专利申请公布2002/0055186)，在适合于蛋白或肽结合的条件下递送至蛋白捕获阵列，并且该阵列被洗涤以从该阵列去除样品的未结合的或非特异性结合的组分。接着，结合至阵列的每个特征的蛋白或肽的存在或量使用适合的检测系统来检测。结合至阵列的特征的蛋白的量可相对于结合至阵列的第二特征的第二蛋白的量来确定。在某些实施方案中，样品中第二蛋白的量已经是已知的或已知是不变的。
[0318] 对于分析两个细胞或细胞群之间的蛋白的差异表达，将第一细胞或细胞群的蛋白样品在适于蛋白结合的条件下递送至阵列。以类似的方式，将至第二阵列的第二细胞或细胞群的蛋白样品递送至与第一阵列相同的第二阵列。两个阵列然后被洗涤以从阵列去除样品的未结合的或非特异性结合的组分。在最后的步骤，将保持结合至第一阵列的特征的蛋白的量与保持结合至第二阵列的相应特征的蛋白的量进行比较。为确定两个细胞或细胞群的差异蛋白表达模式，将结合至第一阵列的单独特征的蛋白的量从结合至第二阵列的相应特征的蛋白的量减去。
[0319] 检测和定量IRS生物标志物表达产品所需的所有基本材料和试剂可一起组装在由本发明涵盖的试剂盒中。试剂盒还可任选地包括用于检测标记、阳性和阴性对照的适当的试剂，洗涤溶液，印迹膜，微量滴定板稀释缓冲剂等。例如，基于核酸的检测试剂盒可包括(i)IRS生物标志物多核苷酸(其可用作阳性对照)，(ii)引物或探针，其与IRS生物标志物多核苷酸特异性杂交。还可包括适合于扩增核酸的酶，包括多种聚合酶(反转录酶、Taq、SequnaseTM、DNA连接酶等等，取决于采用的核酸扩增技术)，脱氧核苷酸和缓冲液，以提供用于扩增的必要的反应混合物。这样的试剂盒通常将还包括用于每个单独的试剂和酶以及每个引物或探针的在适当的装置中的不同的容器。可选地，基于蛋白的检测试剂盒可包括(i)IRS生物标志物多肽(其可用作阳性对照)，(ii)抗体，其与IRS生物标志物多肽特异性结合。试剂盒还可设有多种装置(例如，一个或更多个)和试剂(例如，一个或更多个)，用于进行本文描述的测定中的一个；和/或用于使用试剂盒定量IRS生物标志物基因的表达的印刷的说明书。
[0320] 在一些实施方案中，方法和试剂盒包括或能够：将受试者的样品IRS谱中的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物的水平与来自选自以下的至少一个对照受试者或组的参考IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平进行比较：健康对照受试者或组(以下称为“参考健康IRS生物标志物谱”)、SIRS对照受试者或组(以下称为“参考SIRS IRS生物标志物谱”)、inSIRS对照受试者或组(以下称为“参考inSIRS IRS生物标志物谱”)、ipSIRS对照受试者或组(以下称为“参考ipSIRS IRS生物标志物谱”)和具有ipSIRS的特定阶段的对照受试者或组(以下称为“参考ipSIRS阶段IRS生物标志物谱”)，其中样品IRS生物标志物谱中的至少一个IRS生物标志物的水平和参考健康IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平之间的相似性鉴定，受试者具有与健康状况的存在或可选地与inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的不存在相关的IRS生物标志物谱，其中样品IRS生物标志物谱中的至少一个IRS生物标志物的水平和SIRS IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平之间的相似性鉴定，受试者具有与inSIRS或ipSIRS的存在或可选地与健康状况的不存在相关的IRS生物标志物谱，其中样品IRS生物标志物谱中的至少一个IRS生物标志物的水平和inSIRS IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平之间的相似性鉴定，受试者具有与inSIRS的存在或可选地与健康状况、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的不存在相关的IRS生物标志物谱，其中样品IRS生物标志物谱中的至少一个IRS生物标志物的水平和ipSIRS IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平之间的相似性鉴定，受试者具有与ipSIRS的存在或可选地与健康状况或inSIRS的不存在相关的IRS生物标志物谱，以及其中样品IRS生物标志物谱中的至少一个IRS生物标志物的水平和ipSIRS阶段IRS生物标志物谱中的相应IRS生物标志物的水平之间的相似性鉴定，受试者具有与ipSIRS的特定阶段的存在或可选地与健康状况或inSIRS的不存在相关的IRS生物标志物谱。
[0321] 本发明公开的IRS生物标志物的子集已被鉴定为可用于辅助区分健康受试者和具有SIRS的不健康受试者(即，有inSIRS或ipSIRS的生病受试者)。因此，在一些实施方案中，方法和试剂盒包括确定SIRS或健康状况(例如，正常状况或其中SIRS是不存在的状况)在受试者中存在或不存在的可能性。这些方法和试剂盒通常包括或包含：1)提供参考IRS生物标志物谱与SIRS或健康状况的存在或不存在的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物：CD177、CLEC4D、BMX、VNN1、GPR84、ARG1、IL18R1、ERLIN1、IMP3、TLR5、UBE2J1、GPR56、FCGR1A、SLC1A3、SLC37A3、FAIM3、C3AR1、RNASE2、TNFAIP6、GNLY、OMG、FAR2、OLAH、CAMK4、METTL7B、B3GNT5、CLEC4E、MMP9、KREMEN1、GALNT3、PTGDR、TDRD9、GK3P、FKBP5、STOM、SMPDL3A、PFKFB2、ANKRD34B、SGMS2、DNAJC13、LRRN3、SH2D1B、C1orf161、HIST1H4C、IFI16、ACER3、PLB1、C9orf72、HMGB2、KLRK1、C7orf53、GOT2、TCN1、DSE、CCR3、CRIP1、ITK、KLRF1、TGFBR1、GSR、HIST1H4E、HPGD、FRMD3、ABCA13、C11orf82、PPP2R5A、BPI、CASS4、AP3B2、ODZ1、TMTC1、ADM、FGFBP2、HSPC159、HLA-DRA、HIST1H3I、TMEM144、MRPL41、FOLR3、PICALM、SH3PXD2B、DDAH2、HLA-DPB1、KPNA5、PHOSPHO1、TPST1、EIF2AK2、OR9A2、OLFM4、CD163、CDA、CHI3L1、MTHFS、CLU、ANAPC11、JUP、PMAIP1、GIMAP7、KLRD1、CCR1、CD274、EFCAB2、SUCNR1、KCNMA1、LGALS2、SLC11A1、FOXD4L3、VAMP2、ITGA4、LHFP、PRR13、FFAR2、B3GAT3、EAF2、HPSE、CLC、TLR10、CCR4、HIST1H3A、CENPK、DPH3、HLA-DPA1、ATP13A3、DNAJC9、S100B、HIST1H3J、110、RPL17、C15orf54、LRRC70、IL5RA、PLA2G7、ECHDC3、HINT1、LCN2、PPIF、SLC15A2、PMS2CL、HIST1H2AA、CEACAM8、HSP90AB1、ABCG1、PDGFC、NPCDR1、PDK4、GAB2、WSB2、FAM118A、JKAMP、TREML1、PYHIN1、IRF4、ABCA1、DAAM2、ACPL2、RCBTB2、SAP30、THBS1、PCOLCE2、GPR65、NF-E4、LTF、LASS4、B4GALT3、RETN、TIMM10、IL1B、CLEC4A、SEC24A、RUNX2、LRRFIP1、CFD、EIF1AX、ZRANB1、SULF2、EXOSC4、CCDC125、LOC284757、ANKRD28、HIST1H2AJ、CD63、PLIN2、SON、HIST1H4L、KRTAP15-1、DLEU2、MYL9、FABP2、CD24、MACF1、GSTO1、RRP12、AIG1、RASA4、FBXL13、PDE3B、CCRL2、C1orf128、E2F6、IL1RL1、CEACAM6、CYP4F3、199、TAAR1、TSHZ2、PLB1、UBE2F(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有健康状况或SIRS的可能性。
[0322] 在该类型的说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考SIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的说明性实例包括：GNLY、GPR56、KLRF1、HIST1H2AJ、HIST1H4C、KLRK1、CHI3L1、SH2D1B、PTGDR、CAMK4、FAIM3、CRIP1、CLC、HLA-DPB1、FGFBP2、HIST1H3J、IMP3、ITK、HIST1H3I、LRRN3、KLRD1、PHOSPHO1、CCR3、HIST1H4E、MRPL41、HIST1H3A、HLA-DRA、GIMAP7、KPNA5、CENPK、HLA-DPA1、HINT1、HIST1H4L、GOT2、DNAJC9、PLA2G7、CASS4、CFD、ITGA4、HSP90AB1、IL5RA、PMAIP1、LGALS2、SULF2、C1orf128、RPL17、EIF1AX、PYHIN1、S100B、PMS2CL、CCR4、C15orf54、VAMP2、ANAPC11、B3GAT3、E2F6、NPCDR1、FAM118A、PPIF、199、JUP、B4GALT3、TIMM10、RUNX2、RASA4、SON、ABCG1、TSHZ2、IRF4、PDE3B、RRP12、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0323] 在其他说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考SIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的非限制性实例包括：CD177、ARG1、VNN1、CLEC4D、GPR84、IL18R1、OLFM4、FCGR1A、RNASE2、TLR5、TNFAIP6、PFKFB2、C3AR1、TCN1、BMX、FKBP5、TDRD9、OLAH、ERLIN1、LCN2、MMP9、BPI、CEACAM8、CLEC4E、HPGD、CD274、GK3P、KREMEN1、ANKRD34B、SLC37A3、CD163、TMTC1、PLB1、UBE2J1、TPST1、B3GNT5、SMPDL3A、FAR2、ACER3、ODZ1、HMGB2、LTF、SGMS2、EIF2AK2、TMEM144、GALNT3、DNAJC13、IFI16、C11orf82、ABCA13、CD24、METTL7B、FOLR3、C7orf53、SLC1A3、DAAM2、HSPC159、OMG、CCR1、TREML1、STOM、CEACAM6、FOXD4L3、C9orf72、GSR、DSE、THBS1、SH3PXD2B、PDGFC、KCNMA1、PICALM、TLR10、PDK4、ADM、CLU、C1orf161、NF-E4、HPSE、FFAR2、PPP2R5A、CDA、NA、ATP13A3、ABCA1、TGFBR1、OR9A2、EFCAB2、EAF2、AP3B2、SLC15A2、ECHDC3、MTHFS、IL1B、WSB2、SUCNR1、DDAH2、CLEC4A、MACF1、MYL9、IL1RL1、EXOSC4、FBXL13、LOC284757、PRR13、DPH3、SLC11A1、FRMD3、ACPL2、PLB1、RETN、RCBTB2、CD63、CYP4F3、SEC24A、ZRANB1、CCDC125、PCOLCE2、JKAMP、LRRFIP1、GPR65、ANKRD28、LRRC70、AIG1、UBE2F、GAB2、CCRL2、SAP30、DLEU2、HIST1H2AA、GSTO1、PLIN2、LHFP、KRTAP15-1、TAAR1、FABP2(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0324] 在仍其他说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考SIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考SIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0325] 术语“上调”、“过表达”等指与对照样品中相应IRS生物标志物的基线表达水平相比，在IRS生物标志物的表达水平中向上的偏差。
[0326] 术语“下调”、“低表达”等指与对照样品中相应IRS生物标志物的基线表达水平相比，在IRS生物标志物的表达水平中向下的偏差。
[0327] 本发明公开的IRS生物标志物的另一个子集已被鉴定为可用于辅助区分健康受试者、感染inSIRS的受试者和具有ipSIRS的受试者。因此，在一些实施方案中，方法和试剂盒可用于确定inSIRS、ipSIRS或健康状况(例如，正常状况或其中SIRS是不存在的状况)在受试者中存在或不存在的可能性。这些方法和试剂盒通常包括或包含：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物：PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、B3GAT3、CD300A、OCR1、PTGER2、LGALS1、HIST1H4L、AMFR、SIAE、SLC39A8、TGFBR1、GAB2、MRPL41、TYMS、HIST1H3B、MPZL3、KIAA1257、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、C22orf37、GALNT3、SYNE2、MGST3、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、HSPB1、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、KREMEN1、IRS2、APOLD1、RBP7、DNAJC13、ERGIC1、FSD1L、TLR5、TMEM62、SDHC、C9orf72、NP、KIAA0746、PMAIP1、DSE、SMPDL3A、DNAJC9、HIST1H3H、CDC26、CRIP1、FAR2、FRMD3、RGS2、METTL7B、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、IRF1、C7orf53、IGK@、RNASE2、FCGR1A、SAP30、PMS2CL、SLC11A1、AREG、PLB1、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、CPM、CCDC125、GPR56、PPP1R2、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、IRF4、ANAPC11、HIST1H3J、KLRD1、GPR84、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、HSP90AB1、HPGD、IFI16、CD177、TAS2R31、CD163、B4GALT3、EIF1AX、CYP4F3、HIST1H2AA、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有inSIRS、ipSIRS或健康状况的可能性。
[0328] 在该类型的说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考inSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：CD177、CLEC4E、FKBP5、CD163、TPST1、DAAM2、GPR84、FCGR1A、IFI16、RNASE2、TLR5、ECHDC3、OCR1、MME、LOC284757、110、C3AR1、HAL、PRR13、ACPL2、SLC11A1、CYP4F3、SAP30、OLFM4、ZRANB1、GAB2、CCDC125、KREMEN1、UBE2J1、AREG、FAR2、CPM、PLB1、ERGIC1、RGS2、132、HPGD、ANKRD34B、TDRD9、DNAJC13、GALNT3、IRS2、HIST1H2AA、RBP7、KDM6B、ACER3、MPZL3、KIAA1257、C7orf53、C9orf72、STOM、METTL7B、SMPDL3A、GSR、SYNE2、OMG、DSE、PICALM、ABCA13、PPP1R2、TGFBR1、AP3B2、FRMD3(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0329] 在其他说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考inSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的说明性实例包括：SIAE、FSD1L、GLDC、HSPB1、HIST1H2BJ、CDS2、CASS4、DCTN5、SLC39A9、CDC26、LGALS1、CD151、NP、TYMS、IGLV6-57、TMEM62、CD300A、LASS4、GLT25D1、IRF1、AMFR、IGL@、NFXL1、SLC39A8、APOLD1、TNFRSF17、KIAA0101、C22orf37、VOPP1、KLRD1、TRAF3、RRP12、PTGER2、KIAA0746、MGST3、CHI3L1、TAS2R31、SDHC、IRF4、INSIG1、PPIF、B4GALT3、ANAPC11、PLAC8、HIST1H2BM、KLRF1、B3GAT3、C7orf58、PMS2CL、PTGDR、RPL17、EIF1AX、PMAIP1、HIST1H3B、IGK@、HINT1、HSP90AB1、GPR56、HIST1H3H、HIST1H3A、IMP3、DNAJC9、MRPL41、HIST1H3J、HIST1H3C、HIST1H3I、HIST1H4L、CRIP1、HIST1H4C(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0330] 在仍其他说明性实例中，参考健康状况IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考inSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考inSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0331] 在其他说明性实例中，参考inSIRS IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：OLFM4、PLAC8、HIST1H4L、HIST1H3C、TDRD9、IGK@、HIST1H3B、HIST1H2BM、HPGD、GPR84、TLR5、SMPDL3A、CD177、HIST1H3I、C3AR1、DNAJC9、ABCA13、ANKRD34B、RNASE2、FCGR1A、HIST1H3H、KIAA0746、ACER3、SDHC、CRIP1、IGLV6-57、PLB1、MRPL41、HIST1H4C、SLC39A8、NP、NFXL1、PTGER2、TYMS、LGALS1、C7orf58、CD151、KREMEN1、AMFR、METTL7B、TNFRSF17、HSP90AB1、VOPP1、GLT25D1、GALNT3、OMG、SIAE、FAR2、C7orf53、DNAJC13、HIST1H2BJ、KIAA0101、HSPB1、UBE2J1、HIST1H3J、CDS2、MGST3、PICALM、HINT1、SLC39A9、STOM、TRAF3、INSIG1、AP3B2、B3GAT3、CD300A、TGFBR1、HIST1H3A、PMAIP1、DSE、TMEM62、IGL@、IRF4、GSR、IRF1、EIF1AX、C9orf72、PMS2CL、C22orf37、FRMD3、IMP3、RPL17、FSD1L、APOLD1、B4GALT3、DCTN5、PPIF、CDC26、TAS2R31、RRP12、ANAPC11、GLDC、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0332] 在又其他说明性实例中，参考inSIRS IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的非限制性实例包括：HIST1H2AA、IFI16、PPP1R2、CCDC125、ZRANB1、SLC11A1、GPR56、110、KDM6B、GAB2、CYP4F3、RGS2、KIAA1257、CPM、ACPL2、PRR13、ERGIC1、PTGDR、IRS2、MPZL3、AREG、SAP30、RBP7、CASS4、FKBP5、SYNE2、KLRD1、132、KLRF1、LOC284757、HAL、TPST1、ECHDC3、CD163、CLEC4E、DAAM2、CHI3L1、MME、OCR1(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0333] 在仍其他说明性实例中，参考inSIRS IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0334] 在其他说明性实例中，参考ipSIRS IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考健康状况IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：GNLY、GPR56、CHI3L1、KLRF1、KLRK1、PTGDR、SH2D1B、HIST1H2AJ、FAIM3、HLA-DPB1、CAMK4、FGFBP2、KLRD1、CLC、PHOSPHO1、HIST1H4C、ITK、LRRN3、CCR3、CRIP1、IMP3、HIST1H3J、HIST1H4E、HLA-DRA、PLA2G7、GIMAP7、HLA-DPA1、CASS4、HIST1H3I、KPNA5、CENPK、SULF2、KIAA1324、HIST1H3A、CFD、C1orf128、RPIA、MRPL41、GOT2、IL5RA、PYHIN1、ITGA4、HINT1、200、VAMP2、C15orf54、LGALS2、199、S100B、HSP90AB1、DNAJC9、PMAIP1、CCR4、RPL17、RUNX2、NPCDR1、JUP、PMS2CL、ANAPC11、PDE3B、RASA4、CAMK1D、LY6G5B、268、FAM118A、PPIF、B4GALT3、B3GAT3、ABCG1、IRF4、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0335] 在又其他说明性实例中，参考ipSIRS IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考健康状况IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的说明性实例包括：ATP6V0D1、SAP30、GAB2、KRTAP15-1、NEK6、HDHD1A、SLC39A8、HIST1H2AA、FABP2、CDS2、SRXN1、KLHL5、ACPL2、HS2ST1、HIST1H2BJ、PLIN2、ICAM1、HSPB1、PRR13、P4HA1、SLC11A1、ECHDC3、TAF13、LGALS1、TAAR1、TPX2、DLEU2、TRIM21、AGTRAP、PTGS1、LHFP、CEP97、ACTA2、SIAE、GPR65、IL1RL1、MTHFS、FAM118B、MKI67、LRRFIP1、CCRL2、GALNT2、GSTO1、LRRC70、MTRR、ANKRD28、DPH3、110、AIG1、UBE2F、LAIR1、PCOLCE2、PLB1、CDA、JKAMP、FRMD3、ITGA2B、SEC24A、RETN、THBS1、MYL9、SPARC、RCBTB2、PLAC8、PDK4、PPP2R5A、SH3PXD2B、DAAM2、NF-E4、DDAH2、MACF1、CD63、CLEC4A、MPO、SUCNR1、EXOSC4、EFCAB2、IL1B、OR9A2、AP3B2、DYNLL1、WSB2、SLC15A2、EAF2、C1orf161、TGFBR1、ABCA1、FFAR2、SLC1A3、ATP13A3、CLU、ADM、IFI16、KCNMA1、C9orf72、GSR、DSE、PICALM、EIF2AK2、HPSE、TLR10、HSPC159、TPST1、ODZ1、STOM、HMGB2、PDGFC、CCR1、OMG、CD163、SGMS2、TREML1、FOXD4L3、C7orf53、CEACAM6、FOLR3、METTL7B、TMEM144、DNAJC13、GALNT3、B3GNT5、CLEC4E、SLC37A3、ABCA13、CD24、C11orf82、FAR2、UBE2J1、GK3P、DEFA4、LTF、ACER3、TMTC1、SMPDL3A、FKBP5、ERLIN1、PLB1、MMP9、KREMEN1、ANKRD34B、OLAH、BMX、PFKFB2、HPGD、BPI、CD274、CEACAM8、TDRD9、LCN2、TNFAIP6、C3AR1、TCN1、IL18R1、CLEC4D、TLR5、RNASE2、FCGR1A、GPR84、OLFM4、VNN1、ARG1、CD177(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0336] 在又其他说明性实例中，参考ipSIRS IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考健康状况IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考健康状况IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0337] 公开的IRS生物标志物的又另一个子集已被鉴定为可用于辅助区分感染inSIRS的受试者和感染ipSIRS的受试者。因此，在一些实施方案中，方法和试剂盒可用于确定inSIRS或ipSIRS存在或不存在于受试者中的可能性。这些方法和试剂盒通常包括或包含：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性的相关性，其中该参考生物标志物谱评价选自以下的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物：C11orf82、PLAC8、132、INSIG1、CDS2、VOPP1、SLC39A9、FOXD4L3、WSB2、CD63、CD274、B3GAT3、CD300A、OCR1、JKAMP、TLR10、PTGER2、PDGFC、LGALS1、HIST1H4L、AGTRAP、AMFR、SIAE、200、SLC15A2、SLC39A8、TGFBR1、DDAH2、HPSE、SUCNR1、MTRR、GAB2、P4HA1、HS2ST1、MRPL41、TYMS、RUNX2、GSTO1、LRRC70、HIST1H3B、RCBTB2、MPZL3、KIAA1257、AIG1、NEK6、OMG、HIST1H2BM、TDRD9、GALNT3、ATP13A3、C22orf37、SYNE2、ADM、MGST3、PDE3B、HIST1H3I、LOC284757、TRAF3、HIST1H3C、STOM、KLHL5、EXOSC4、C3AR1、KIAA0101、TNFRSF17、HAL、UBE2J1、GLT25D1、CD151、TPX2、PCOLCE2、HSPB1、EAF2、IMP3、PICALM、ACER3、IGL@、HIST1H2BJ、CASS4、ACTA2、PTGS1、KREMEN1、IRS2、TAF13、FSD1L、APOLD1、RBP7、DNAJC13、SEC24A、ERGIC1、FSD1L、TLR5、MKI67、TMEM62、CLEC4A、SDHC、C9orf72、NP、CLU、ABCA1、KIAA0746、PMAIP1、DSE、CMTM5、SMPDL3A、DNAJC9、HDHD1A、HIST1H3H、CDC26、ICAM1、LOC100128751、FAR2、CRIP1、MPZL2、FRMD3、CTSL1、METTL7B、RGS2、CLEC4E、MME、ABCA13、PRR13、HIST1H4C、RRP12、GLDC、ECHDC3、ITGA2B、C7orf53、IRF1、268、IGK@、RNASE2、FCGR1A、UBE2F、SAP30、LAIR1、PMS2CL、SLC11A1、PLB1、AREG、PPIF、GSR、NFXL1、AP3B2、DCTN5、RPL17、PLA2G7、GALNT2、IGLV6-57、KLRF1、CHI3L1、ANKRD34B、OLFM4、199、CPM、CCDC125、SULF2、LTF、GPR56、MACF1、PPP1R2、DYNLL1、LCN2、FFAR2、SFRS9、IGJ、FAM118B、110、ACPL2、HIST1H3A、C7orf58、ANAPC11、HIST1H3J、IRF4、MPO、TREML1、KLRD1、GPR84、CCRL2、CAMK1D、CCR1、ZRANB1、KDM6B、TPST1、HINT1、DAAM2、PTGDR、FKBP5、CD24、HSP90AB1、HPGD、CEACAM8、DEFA4、IL1B、IFI16、CD177、KIAA1324、SRXN1、TAS2R31、CEACAM6、CD163、B4GALT3、ANKRD28、TAAR1、EIF1AX、CYP4F3、314、HIST1H2AA、LY6G5B、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有inSIRS或ipSIRS的可能性。
[0338] 在这样的类型的说明性实例中，参考inSIRS IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的非限制性实例包括：OLFM4、CD274、PLAC8、LCN2、IGJ、HIST1H4L、HIST1H3C、DEFA4、TDRD9、IGK@、HIST1H3B、CEACAM8、C11orf82、HIST1H2BM、LTF、HPGD、FOXD4L3、PDGFC、CD24、GPR84、CEACAM6、TLR5、SMPDL3A、CD177、H1ST1H3I、C3AR1、TLR10、DNAJC9、ABCA13、ANKRD34B、RNASE2、FCGR1A、HPSE、HIST1H3H、KIAA0746、ACER3、SDHC、MTRR、WSB2、CRIP1、IGLV6-57、ATP13A3、CD63、TREML1、PLB1、MRPL41、HIST1H4C、SLC39A8、NP、NFXL1、MPO、ITGA2B、LAIR1、PTGER2、EXOSC4、TYMS、LGALS1、C7orf58、SLC15A2、CD151、ADM、KREMEN1、RCBTB2、PTGS1、AMFR、ABCA1、METTL7B、TNFRSF17、DYNLL1、HSP90AB1、CLU、MKI67、VOPP1、UBE2F、P4HA1、GLT25D1、IL1B、SUCNR1、GALNT3、AIG1、CCR1、OMG、MACF1、CLEC4A、SIAE、FAR2、C7orf53、DNAJC13、HIST1H2BJ、JKAMP、KIAA0101、GSTO1、HSPB1、DDAH2、ICAM1、UBE2J1、KLHL5、HIST1H3J、EAF2、CDS2、MGST3、FFAR2、TPX2、PICALM、HINT1、SLC39A9、SEC24A、STOM、TRAF3、INSIG1、AP3B2、PCOLCE2、B3GAT3、TAF13、CD300A、TGFBR1、HIST1H3A、PMAIP1、AGTRAP、FAM118B、DSE、NEK6、CMTM5、GALNT2、TMEM62、HS2ST1、IGL@、ACTA2、LRRC70、IRF4、GSR、IRF1、EIF1AX、C9orf72、PMS2CL、ANKRD28、CTSL1、C22orf37、FRMD3、HDHD1A、CCRL2、IMP3、RPL17、FSD1L、APOLD1、B4GALT3、FSD1L、DCTN5、PPIF、CDC26、TAS2R31、RRP12、SFRS9、TAAR1、ANAPC11、SRXN1、GLDC、LASS4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0339] 在其他说明性实例中，参考inSIRS IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：HIST1H2AA、LY6G5B、268、IFI16、PPP1R2、CCDC125、ZRANB1、LOC100128751、SLC11A1、GPR56、RUNX2、110、KDM6B、GAB2、199、CYP4F3、RGS2、PDE3B、KIAA1257、CAMK1D、CPM、ACPL2、PRR13、ERGIC1、PTGDR、IRS2、MPZL3、MPZL2、AREG、SAP30、RBP7、CASS4、FKBP5、SYNE2、SULF2、KLRD1、132、KLRF1、314、LOC284757、HAL、TPST1、ECHDC3、CD163、KIAA1324、PLA2G7、CLEC4E、DAAM2、200、CHI3L1、MME、OCR1(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0340] 在仍其他说明性实例中，inSIRS IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考ipSIRS IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0341] 公开的IRS生物标志物的仍另一个子集已被鉴定为可用于辅助区分具有选自轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的ipSIRS的不同阶段的受试者。因此，在一些实施方案中，方法和试剂盒可用于确定选自轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的ipSIRS的阶段存在或不存在于受试者中的可能性。这些方法和试剂盒通常包括或包含：1)提供参考IRS生物标志物谱与具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性的相关性，其中该参考生物标志物IRS生物标志物谱评价选自以下的至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物：PLEKHA3、PLEKHF2、232、SFRS9、ZNF587、KPNA5、LOC284757、GPR65、VAMP2、SLC1A3、ITK、ATF7、ZNF28、AIF1、MINPP1、GIMAP7、MKI67、IRF4、TSHZ2、HLA-DPB1、EFCAB2、POLE2、FAIM3、110、CAMK4、TRIM21、IFI44、CENPK、ATP5L、GPR56、HLA-DPA1、C4orf3、GSR、GNLY、RFESD、BPI、HIST1H2AA、NF-E4、CALM2、EIF1AX、E2F6、ARL17P1、TLR5、SH3PXD2B、FAM118A、RETN、PMAIP1、DNAJC9、PCOLCE2、TPX2、BMX、LRRFIP1、DLEU2、JKAMP、JUP、ABCG1、SLC39A9、B3GNT5、ACER3、LRRC70、NPCDR1、TYMS、HLA-DRA、TDRD9、FSD1L、FAR2、C7orf53、PPP1R2、SGMS2、EXOSC4、TGFBR1、CD24、TCN1、TAF13、AP3B2、CD63、SLC15A2、IL18R1、ATP6V0D1、SON、HSP90AB1、CEACAM8、SMPDL3A、IMP3、SEC24A、PICALM、199、CEACAM6、CYP4F3、OLAH、ECHDC3、ODZ1、KIAA0746、KIAA1324、HINT1、VNN1、C22orf37、FSD1L、FOLR3、IL1RL1、OMG、MTHFS、OLFM4、S100B、ITGA4、KLRD1、SLC39A8、KLHL5、KLRK1、MPO、PPIF、GOT2、LRRN3、HIST1H2AJ、CLU、LCN2、132、CEP97、KLRF1、FBXL13、HIST1H3B、ANKRD34B、RPIA、HPGD、HIST2H2BF、GK3P(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)；(2)从受试者获得样品IRS生物标志物谱，所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；和(3)基于样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有ipSIRS的阶段的可能性。
[0342] 在该类型的说明性实例中，参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱包括至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考严重脓毒症IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的说明性实例包括：OLFM4、CEACAM8、TCN1、BPI、LCN2、CD24、CEACAM6、NF-E4、HIST1H3B、MKI67、OLAH、TYMS、DNAJC9、MPO、LOC284757、ODZ1、HSP90AB1、VNN1、ANKRD34B、FBXL13、TSHZ2、KIAA0746、FOLR3、GSR、IRF4、LRRN3、TPX2、SFRS9、C7orf53、CYP4F3、IL1RL1、TDRD9、IL18R1、BMX、NPCDR1、GOT2、ATF7、CEP97、ITK、SEC24A、KIAA1324、FAM118A、132、SMPDL3A、CD63、ABCG1、TLR5、CAMK4、CLU、SLC39A9、GK3P、LRRFIP1、AP3B2、SLC15A2、PICALM、HIST1H2AA、SGMS2、OMG、RETN、FAIM3、EXOSC4、SH3PXD2B、FAR2、199、C4orf3、PCOLCE2(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0343] 在其他说明性实例中，参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考严重脓毒症IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的非限制性实例包括：JUP、SLC1A3、ECHDC3、IMP3、SLC39A8、MTHFS、TGFBR1、FSD1L、HIST2H2BF、HPGD、FSD1L、PPP1R2、B3GNT5、C22orf37、ACER3、GIMAP7、ATP6V0D1、KLHL5、PPIF、KLRK1、HINT1、GPR56、LRRC70、S100B、110、SON、ZNF587、JKAMP、ITGA4、HLA-DRA、ZNF28、TRIM21、TAF13、HLA-DPA1、ARL17P1、KLRF1、PMAIP1、RPIA、ATP5L、VAMP2、E2F6、KLRD1、EIF1AX、PLEKHA3、GPR65、CENPK、CALM2、GNLY、DLEU2、HLA-DPB1、AIF1、KPNA5、EFCAB2、PLEKHF2、232、RFESD、MINPP1、HIST1H2AJ、POLE2、IFI44(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0344] 在仍其他说明性实例中，参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考严重脓毒症IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考严重脓毒症IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0345] 在其他说明性实例中，参考严重脓毒症IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考脓毒性休克IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的非限制性实例包括：HPGD、SLC1A3、B3GNT5、SMPDL3A、ACER3、RETN、IL18R1、FSD1L、SH3PXD2B、SLC39A8、EXOSC4、FSD1L、AP3B2、ECHDC3、GPR65、TDRD9、BMX、PCOLCE2、PLEKHF2、SGMS2、RPIA、GK3P、FAR2、LRRC70、TGFBR1、MTHFS、C4orf3、TLR5、OLAH、TAF13、JKAMP、POLE2、PICALM、RFESD、ANKRD34B、OMG、VNN1、EIF1AX、KLHL5、SON、LRRFIP1、HIST1H2AJ、AIF1、SLC15A2、CALM2、CD63、HIST1H2AA、MINPP1、S100B、DLEU2、PLEKHA3、ODZ1、FOLR3、232、EFCAB2、SEC24A、E2F6、SLC39A9、ZNF28、KLRF1、ATP6V0D1、IL1RL1、PPIF(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0346] 在又其他说明性实例中，参考严重脓毒症IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考脓毒性休克IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：LCN2、CENPK、C22orf37、PMAIP1、KPNA5、ATP5L、TCN1、132、CD24、ITGA4、KLRD1、SFRS9、TRIM21、VAMP2、GSR、LOC284757、PPP1R2、HINT1、110、IMP3、C7orf53、ATF7、KIAA0746、GNLY、HLA-DRA、IFI44、ZNF587、CEP97、GPR56、OLFM4、CLU、KLRK1、GOT2、JUP、HLA-DPA1、NPCDR1、TPX2、HIST2H2BF、HLA-DPB1、FAM118A、ABCG1、MKI67、MPO、LRRN3、FBXL13、ARL17P1、CEACAM8、TSHZ2、199、BPI、HSP90AB1、CYP4F3、TYMS、GIMAP7、DNAJC9、NF-E4、IRF4、HIST1H3B、CAMK4、FAIM3、CEACAM6、ITK、KIAA1324(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0347] 在仍其他说明性实例中，参考严重脓毒症IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考脓毒性休克IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考脓毒性休克IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0348] 在其他说明性实例中，参考脓毒性休克IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱下调或低表达的IRS生物标志物，其的代表性实例包括：IFI44、HLA-DPB1、ARL17P1、HIST1H2AJ、MINPP1、GNLY、GIMAP7、HLA-DPA1、POLE2、232、KPNA5、GPR56、HLA-DRA、ZNF587、KLRK1、RFESD、VAMP2、CENPK、KIAA1324、KLRD1、EFCAB2、ATP5L、110、ITK、FAIM3、TRIM21、PMAIP1、HIST2H2BF、HINT1、DLEU2、AIF1、E2F6、ITGA4、KLRF1、CALM2、PLEKHA3、PPP1R2、CAMK4、199、ZNF28、PLEKHF2、JUP、EIF1AX、PPIF、IMP3、C22orf37、ATP6V0D1、S100B、SON、GPR65、ABCG1、TAF13、FAM118A、RPIA、KLHL5、JKAMP、IRF4、CLU、CYP4F3、LRRC70(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0349] 在又其他说明性实例中，参考脓毒性休克IRS生物标志物谱包含至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)相对于参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱上调或过表达的IRS生物标志物，其的说明性实例包括：GOT2、NPCDR1、CEP97、LRRN3、DNAJC9、TSHZ2、HSP90AB1、TYMS、HIST1H3B、ATF7、FBXL13、TPX2、TGFBR1、MPO、132、NF-E4、MTHFS、CEACAM6、C7orf53、FSD1L、FSD1L、SLC39A9、MKI67、KIAA0746、HIST1H2AA、ACER3、ECHDC3、SLC15A2、SLC39A8、SEC24A、SFRS9、LRRFIP1、OMG、GSR、C4orf3、CD63、PICALM、LOC284757、FAR2、PCOLCE2、IL1RL1、B3GNT5、SGMS2、TLR5、EXOSC4、SH3PXD2B、GK3P、AP3B2、FOLR3、BPI、RETN、ODZ1、CEACAM8、BMX、HPGD、VNN1、ANKRD34B、SLC1A3、TDRD9、SMPDL3A、CD24、IL18R1、OLAH、LCN2、TCN1、OLFM4(当如果不提供基因名称时则提供SEQ ID NO.)。
[0350] 在又其他说明性实例中，参考脓毒性休克IRS生物标志物谱包括：(1)如以上广泛描述的相对于参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱下调或低表达的至少一个IRS生物标志物，和(2)如以上广泛描述的相对于参考轻度脓毒症IRS生物标志物谱上调或过表达的至少一个IRS生物标志物。
[0351] 在一些实施方案中，如本文以上和别处广泛描述的个体IRS生物标志物选自由以下组成的组：(a)多核苷酸表达产物，其包含与SEQ ID NO：1-319的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列同一性的核苷酸序列，或其互补物；(b)多核苷酸表达产物，其包含编码包含SEQ ID NO：320-619的任一个中列出的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；(c)多核苷酸表达产物，其包含编码与SEQ ID NO：320-619中列出的序列的至少一部分共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的多肽的核苷酸序列；(d)多核苷酸表达产物，其包含在中度或高度严格条件下与(a)、(b)、(c)的序列或其互补物杂交的核苷酸序列；(e)多肽表达产物，其包含SEQ ID NO：320-619的任一个中列出的氨基酸序列；以及(f)多肽表达产物，其包含与SEQ ID NO：320-619的任一个中列出的序列共享至少70％(或至少71％至至少99％以及在中间的所有整数百分比)序列相似性或序列同一性的氨基酸序列。
[0352] 在一些实施方案中，该方法和试剂盒包括或包含：(1)测量生物样品中至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个)IRS生物标志物基因的表达产物的水平，和(2)将每个表达产物的测量的水平或功能活性与参考样品中相应表达产物的水平或功能活性进行比较。
[0353] 本发明还延伸至管理inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段，或阻止inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的进一步进展，或在inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)在受试者中的存在的阳性诊断为之后评估疗法在受试者中的效力。inSIRS或ipSIRS状况的管理通常是高度密集的，并且可包括鉴定和改善根本原因以及侵入性使用治疗性化合物，诸如，血管活性化合物、抗生素、类固醇、针对内毒素的抗体、抗肿瘤坏死因子剂、重组蛋白C。另外，如例如在Cohen和Glauser(1991，Lancet 338：736-739)中描述的旨在恢复和保护器官功能的姑息疗法可被使用，诸如静脉输液和输氧和严格的血糖控制。用于ipSIRS的疗法被综述于Healy(2002，Ann.Pharmacother.36(4)：648-54)和Brindley(2005，CJEM.7(4)：227)以及Jenkins(2006，J Hosp Med.1(5)：285-295)中。
[0354] 通常，治疗剂将连同药学上可接受的载体以药物(或兽用药)组合物及以实现其预期目的的有效量来施用。施用至受试者的活性化合物的剂量应该足以实现随时间受试者中的有益响应，诸如减少、或缓解inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的症状。待施用的药物活性化合物的量可取决于被治疗的受试者，包括其年龄、性别、体重和一般健康状况。在这方面，用于施用的活性化合物的精确量将取决于从业者的判断。在确定待施用的活性化合物在治疗或预防inSIRS、ipSIRS或ipSIRS特定阶段中的有效量时，医学从业者或兽医师可评估与inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的存在相关的任何症状的严重程度，所述症状包括炎症、血压异常、心动过速、呼吸急促发热、寒颤、呕吐、腹泻、皮疹、头痛、神志不清、肌肉疼痛、痉挛。在任何情况下，本领域技术人员可容易地确定治疗剂的适合剂量和适合的治疗方案而无需过度实验。
[0355] 治疗剂可与辅助(姑息)疗法协同施用，以增加至主要器官的氧气供应，增加至主要器官的血流量和/或减少炎症反应。这样的辅助疗法的说明性实例包括非甾体抗炎药(NSAID)、静脉内盐水和输氧。
[0356] 因此，本发明预期了本文以上和别处描述的方法和试剂盒在用于治疗、预防或抑制受试者中inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的发展的方法中的用途。这些方法通常包括(1)将参考IRS生物标志物谱与选自健康状况、SIRS、inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或不存在相关，其中参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；(2)获得来自受试者的样品的IRS生物标志物谱(即，“样品IRS生物标志物谱”)，其中该样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；(3)基于该样品IRS生物标志物谱和参考IRS生物标志物谱确定受试者具有或不具有状况的可能性，并基于受试者具有患有inSIRS的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制inSIRS的发展的有效量的试剂施用至受试者，或基于受试者具有患有ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的增加的可能性将治疗或改善症状或逆转或抑制ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的有效量的试剂施用至受试者。
[0357] 在一些实施方案中，本发明的方法和试剂盒用于监测、治疗和管理可导致inSIRS或ipSIRS的状况，其的说明性实例包括胎盘滞留、脑膜炎、子宫内膜异位症、休克、中毒性休克(即，棉塞使用的后遗症)、肠胃炎、阑尾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、酸肠综合征、肝衰竭和肝硬化、新生儿初乳转移失败(failure of colostrum transfer in neonates)、缺血(在任何器官)、菌血症、在体腔诸如腹膜、心包、腱鞘、和胸膜腔内的感染、烧伤、严重创伤、过度运动或应力、血液透析、包括无法忍受的痛苦的状况(例如，胰腺炎、肾结石)、外科手术、以及不愈合损伤。在这些实施方案中，本发明的方法或试剂盒通常以有效监测inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的早期发展的频率来使用，从而能早期治疗干预和治疗该状况。在说明性实例中，诊断方法或试剂盒被如下使用：至少以1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时间隔或至少1、2、3、4、5或6天间隔，或至少每周、双周或每月。因此，本发明包括本发明的方法和试剂盒用于早期诊断inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的用途。
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时间隔或至少1、2、3、4、5或6天间隔，或至少每周、双周或每月。因此，本发明包括本发明的方法和试剂盒用于早期诊断inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的用途。
[0358] 如本文所用的术语“早期诊断”与“早期检测”指特异性筛选/监测过程，其允许在疾病发展和/或进展中早期点检测和评价inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段。例如，由于inSIRS患者和ipSIRS患者两者存在相似的临床迹象，ipSIRS的早期检测可通过对有inSIRS的患者检测向ipSIRS的转换的多个评估来实现。
[0359] 本发明可在预测医学领域，为了诊断或监测受试者中选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的存在或发展，和/或监测对疗法效力的响应的目的来实践。
[0360] IRS生物标志物谱还使得能够确定药物共翻译研究(pharmacotranslational studies)中的端点。例如，临床试验可耗费数月或甚至数年以建立用于在治疗或预防
inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)中被使用的药剂的药理学参数。然而，这些参数可以与健康状态(例如，健康状况)相关的IRS生物标志物谱相关。因此，临床试验可通过选择导致与期望的健康状态(例如，健康状况)相关的IRS生物标志物谱的治疗方案(例如，药剂和药物参数)来加速。这可例如通过以下来确定：
(1)提供参考IRS生物标志物谱与具有健康状况的可能性的相关性；(2)获得具有inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的受试者在用治疗方案治疗后的相应IRS生物标志物谱，其中受试者在治疗之后的IRS生物标志物谱与参考IRS生物标志物谱的相似性指示治疗方案有效地将受试者的健康状态改变至期望的健康状态(例如，健康状况)的可能性。本发明的该方面有利地提供了监测特定治疗方案在已被确诊为选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者中的效力的方法(例如，在临床试验的背景下)。这些方法利用了与治疗效力相关的IRS生物标志物，例如，以确定经历治疗的受试者的IRS生物标志物谱在疗法过程期间或疗法之后是否部分或完全恢复正常或以其他方式显示与对疗法的响应相关的改变。
inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)中被使用的药剂的药理学参数。然而，这些参数可以与健康状态(例如，健康状况)相关的IRS生物标志物谱相关。因此，临床试验可通过选择导致与期望的健康状态(例如，健康状况)相关的IRS生物标志物谱的治疗方案(例如，药剂和药物参数)来加速。这可例如通过以下来确定：
(1)提供参考IRS生物标志物谱与具有健康状况的可能性的相关性；(2)获得具有inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的受试者在用治疗方案治疗后的相应IRS生物标志物谱，其中受试者在治疗之后的IRS生物标志物谱与参考IRS生物标志物谱的相似性指示治疗方案有效地将受试者的健康状态改变至期望的健康状态(例如，健康状况)的可能性。本发明的该方面有利地提供了监测特定治疗方案在已被确诊为选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段的状况的受试者中的效力的方法(例如，在临床试验的背景下)。这些方法利用了与治疗效力相关的IRS生物标志物，例如，以确定经历治疗的受试者的IRS生物标志物谱在疗法过程期间或疗法之后是否部分或完全恢复正常或以其他方式显示与对疗法的响应相关的改变。
[0361] IRS生物标志物谱还使得能够在注册入药物共翻译研究之前分层患者。例如，临床试验可通过选择具有将最得益于特定治疗方案(例如，药剂和药物参数)的特定IRS生物标志物谱的先天患者来加速。例如，注册入测试新的抗生素的效力的临床试验的患者，将最好包括具有指示他们具有ipSIRS而不是inSIRS的IRS生物标志物谱的患者，并且照此选择的患者将最可能得益于新的疗法。此外，并通过实例，注册入测试新的正性肌力药物(inotrope)的效力的临床试验的患者，将最好包括具有指示他们具有ipSIRS的休克阶段而不是inSIRS或ipSIRS的其他阶段的IRS生物标志物谱的患者，并且照此选择的患者将最可能得益于新的疗法。
[0362] 如本文所用，术语“治疗方案”指预防性和/或治疗性(即，在指定状况发作之后)治疗，除非上下文明确另外指明。术语“治疗方案”包括天然物质和药剂(即，“药物”)以及任何其他治疗方案，包括但不限于饮食治疗、物理疗法或运动方案、外科手术及其组合。
[0363] 因此，本发明提供了将参考IRS生物标志物谱与用于选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的状况的有效治疗方案相关的方法，其中参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物。这些方法通常包括：(a)确定来自具有状况的受试者在治疗之前的样品IRS生物标志物谱(即，基线)，其中所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物；以及将所述样品IRS生物标志物谱与对治疗该状况有效的治疗方案相关。
[0364] 本发明还提供了确定治疗方案是否对治疗具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的状况的受试者有效的方法。这些方法通常包括：(a)将在治疗之前的参考生物标志物谱(即，基线)与用于状况的有效治疗方案相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及(b)获得来自受试者在治疗之后的样品IRS生物标志物谱，其中所述样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体的IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并且其中在治疗之后的所述样品IRS生物标志物谱指示所述治疗方案是否对治疗所述受试者中的所述状况有效。
[0365] 本发明还可被实践，以评估受试者是否响应(即，正响应)或不响应(即，负响应)于治疗方案。本发明的该方面提供了将IRS生物标志物谱与对治疗方案的正响应和/或负响应相关的方法。这些方法通常包括：(a)从具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的状况的受试者在开始治疗方案之后获得IRS生物标志物谱，其中所述IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及(b)将来自受试者的IRS生物标志物谱与对所述治疗方案的正响应和/或负响应相关。
[0366] 本发明还提供了确定具有选自inSIRS、ipSIRS或ipSIRS的特定阶段(例如，轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)的状况的受试者对治疗方案的正响应和/或负响应的方法。这些方法通常包括：(a)将参考IRS生物标志物谱与对治疗方案的正响应和/或负响应相关，其中所述参考IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及(b)确定来自受试者的样品IRS生物标志物谱，其中受试者的样品IRS生物标志物谱评价参考IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物，并指示受试者是否响应治疗方案。
[0367] 在一些实施方案中，该方法还包括确定来自受试者在开始治疗方案之前的第一样品IRS生物标志物谱(即，基线谱)，其中第一样品IRS生物标志物谱评价至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个等等)IRS生物标志物；以及将第一样品IRS生物标志物谱与来自受试者在开始治疗方案之后的第二样品IRS生物标志物谱进行比较，其中第二样品IRS生物标志物谱评价第一样品IRS生物标志物谱中的个体IRS生物标志物的相应IRS生物标志物。
[0368] 本发明的该方面可被实践以在治疗过程中相对早期，即，在效力的临床表现之前鉴定响应者或无响应者。以这种方式，治疗方案可任选地被终止，不同的治疗方案可被实施和/或补充疗法可被施用。因此，在一些实施方案中，样品IRS生物标志物谱在开始疗法的约2小时、4小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、10周、12周后、4个月、6个月或更长的时间内来获得。
[0369] 为了使本发明可被容易地理解并付诸实践效果，特别优选的实施方案现在将通过以下非限制性实施例的方式来描述。实施例
[0370] 实施例1
[0371] 监测重症监护中患者中的ipSIRS的严重程度
[0372] 许可进入重症监护(ICU)的患者通常具有ipSIRS，或在ICU停留期间发展ipSIRS。重症监护的最终目的是确保患者存活并在最短时间内被转至普通病房。被诊断为ipSIRS的重症监护中的患者通常被施用许多治疗化合物-治疗化合物的许多对免疫系统具有相反作用，且治疗化合物的许多取决于ipSIRS的严重程度(轻度脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克)可能适得其反。用本发明的生物标志物定期监测重症监护患者，将允许医学从业者确定ipSIRS的阶段并因此选择疗法和患者管理程序，以及最终对疗法的响应。因此，本文公开的这些生物标志物(“IRS生物标志物”)提供的信息将允许医学从业者定制和修改疗法，确保患者存活并在重症监护中花费更少的时间。较少的重症监护时间导致节约大量的医疗费用，包括通过较少的占用时间和合理使用以及药剂的时机。描述了使用表1-6中IRS生物标志物的实际实施例。
[0373] 表1、2和3列出了p值升序(小于0.05)的那些前10个IRS生物标志物(通过实例)，当比较轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的临床组时(严重对轻度、休克对轻度和休克对严重-对于各自表中的每个组，适当的列填充灰色)。在该实施例和以下实施例中，显著性被定义为当p值小于0.05时。在健康对其他和inSIRS对ipSIRS的情况下，P值通过调整t检验(Benjamini&Hochberg，1995)来确定，并对于轻度/严重/休克比较通过Tukey真实显著差异检验的方差分析(ANOVA)来确定。对于严重对轻度、休克对轻度和休克对严重的组，分别存在具有p值小于0.05的72个、120个和47个生物标志物。
[0374] 表4、5和6列出了当比较轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的临床组时(严重对轻度、休克对轻度和休克对严重-对于各自表中的每个组，适当的列填充灰色)，曲线下面积(AUC)值升序(小于0.05)的那些前10个生物标志物(通过实例)。对于严重对轻度、休克对轻度和休克对严重的组，分别存在具有大于0.8(标称截止值，高于其将被认为是良好的)的AUC的34个、17个和2个生物标志物。
[0375] 在表1-6的每个中，对于每个IRS生物标志物(IRS生物标志物多核苷酸范围从SEQ ID NO.1-319，IRS生物标志物多肽范围从SEQ ID No.320-619)，提供了SEQ ID NO.连同数据库识别标签(例如NM_)、基因名称(基因名称(Gene Name))(假设存在一个以及任一个)；健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值，或HC对病患、HC对inSIRS、HC对ipSIRS、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克以及脓毒性休克对严重脓毒症的AUC值。这样的生物标志物在基于这些组确定ipSIRS严重程度中具有临床实用性。通过实例，在表1严重对轻度p值中可见，基因PLEKHA3具有严重对轻度和休克对轻度两者的显著p值，并因此，在区分轻度脓毒症与严重脓毒症和脓毒性休克两者中具有实用性。在表2严重对轻度曲线下面积中可见，基因PLEKHA3具有0.8748的AUC，并因此在区分轻度脓毒症与严重脓毒症中具有最大实用性。可见，PLEKHA3用于区分脓毒性休克与严重脓毒症的p值不显著(＞0.05)，并因此该生物标志物在区分这两组中不具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与轻度脓毒症(7.281)相比，PLEKHA3在严重脓毒症(6.689)和脓毒性休克(6.825)两者中被下调(还参见图1)。
[0376] 进一步并通过实例，在表3休克对轻度p值中可见，生物标志物VAMP2在不仅区分轻度脓毒症与脓毒性休克而且具有区分轻度脓毒症与严重脓毒症中具有实用性。VAMP2在区分脓毒性休克与严重脓毒症区分中不具有实用性(p＝0.708038)，但在区分健康组与其他组中具有进一步实用性。从平均表达列还可见，与轻度脓毒症(9.016)相比，VAMP2的表达水平在严重脓毒症(8.454)和脓毒性休克两者中被下调(还参见图2)。在表4休克对轻度曲线下面积中可见，VAMP2具有0.8342的AUC。
[0377] 进一步和通过实例，在表5休克对严重p值中可见，生物标志物ITK在区分休克对严重脓毒症和轻度脓毒症，以及区分健康与其他组中具有实用性，但在区分严重脓毒症和轻度脓毒症中没有实用性。从ITK的平均表达值可见，与严重脓毒症和轻度脓毒症两者相比，ITK在脓毒性休克中相对被下调(还参见图3)。在表6休克对严重曲线下面积中可见，ITK具有0.8054的AUC。
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384] 实施例2
[0385] 区分手术后和内科患者中的inSIRS和ipSIRS
[0386] 外科和内科患者通常发展手术后、程序后inSIRS或作为共病的一部分或共病。这样的住院患者具有inSIRS的较高发病率，及发展ipSIRS的较高风险。因此，这样的患者中的医疗护理包括监测inSIRS和ipSIRS的迹象，区分这两个状况，并在当患者从inSIRS转变为ipSIRS时尽可能最早的时间进行确定。inSIRS和ipSIRS患者的治疗和管理是不同的，由于inSIRS患者可供应轻度抗炎药或解热药，且ipSIRS患者为最好的结果一定要尽早开始进行抗生素。用本发明的生物标志物定期监测手术后和内科患者，将允许护理从业者和医学从业者，在早期阶段区分inSIRS和ipSIRS，并因此对选择疗法和患者管理程序，以及对疗法的最终响应做出明智的决定。因此，这些生物标志物提供的信息将允许医学从业者定制和修改疗法，确保患者从手术很快恢复，且不发展ipSIRS。较少的住院时间和较少的并发症导致节约大量的医疗费用，包括通过较少的占用时间和合理使用以及药剂的时机。描述了表7和8中的生物标志物的用途的实际实施例。
[0387] 表7列出了当将inSIRS和ipSIRS的两个临床组进行比较时，p值升序的前10个IRS生物标志物(216个中的)。对于每个IRS生物标志物(IRS生物标志物多核苷酸范围从SEQ ID NO.1-319，IRS生物标志物多肽范围从SEQ ID No.320-619)，提供了SEQ ID NO.连同数据库识别标签(例如NM_)，基因名称(基因名称(Gene Name))(假设存在一个)，健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值。所有生物标志物在区分inSIRS和ipSIRS中具有临床实用性并用于尽可能早地区分inSIRS和ipSIRS。这些生物标志物中的七(7)个还可用于区分健康对照与病患，尽管这对于手术后或内科患者不具有临床实用性。这些生物标志物中的一些还在确定ipSIRS严重程度中具有如通过小于0.05的相应p值所指示的有限的实用性。通过实例，在表7，inSIRS对ipSIRS p值中可见，基因C11orf82具有对于inSIRS对ipSIRS和健康对其他组两者的显著p值，并因此，在区分健康和inSIRS患者与脓毒症患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与所有分类的脓毒症患者(轻度(6.889)、严重(7.153)和休克(7.293))
(7.281))相比，C11orf82在inSIRS(5.888)和健康对照(5.776))两者中被下调(还参见图
4)。
(7.281))相比，C11orf82在inSIRS(5.888)和健康对照(5.776))两者中被下调(还参见图
4)。
[0388] 表8列出了当将inSIRS和ipSIRS的两个临床组进行比较时AUC降序的前10个生物标志物(具有AUC＞0.8的104个中的)，并且可见，C11orf82、PLAC8和INSIG1分别具有0.9477、0.9210和0.9120的AUC(还参见图4、5和6)。
[0389]
[0390]
[0391] 实施例3
[0392] 区分急诊室患者中inSIRS和ipSIRS两者以及确定疾患的程度
[0393] 出现在急诊室的患者通常发热，其是inSIRS的临床症状(四个中的)之一。这样的患者需要被评估以确定他们是否具有inSIRS或ipSIRS。此外，确定他们如何不适以能够做出是否允许患者住院的判断警告是重要的。如以上提及，发热、inSIRS和ipSIRS患者的治疗和管理是不同的。例如，具有发热而无其他inSIRS临床迹象和无明显感染来源的患者可被送回家，或提供其他非住院服务，无需进一步住院治疗。然而，具有发热的患者可能具有早期ipSIRS且不允许这样的患者住院可能将他们的生命处于风险中。由于这些生物标志物可区分inSIRS和ipSIRS并确定患者如何不适，它们将允许医学从业者快速和有效地分诊急诊室患者。做出精确的分诊决策确保了需要住院治疗的患者给予住院治疗，且不需要住院治疗的那些提供其他适当的服务。描述了表9和10中的生物标志物的用途的实践实例。
[0394] 表9列出了当将健康和病患(由具有inSIRS或ipSIRS的那些患者组成的病患)以及inSIRS对ipSIRS的组进行比较时的30个显著的生物标志物。对于每个IRS生物标志物(IRS生物标志物多核苷酸范围从SEQ ID NO.1-319，IRS生物标志物多肽范围从SEQ ID No.320-619)，提供了SEQ ID NO.连同数据库识别标签(例如NM_)，基因名称(基因名称(Gene
Name))(假设存在一个)，健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值。这样的生物标志物在区分健康与病患患者以及区分inSIRS患者与ipSIRS患者中具有临床实用性。通过实例，在表9健康对inSIRS对ipSIRS中可见，基因FCGR1A具有对于inSIRS对ipSIRS和健康对其他组两者的显著p值，并因此，在分离健康和inSIRS患者和ipSIRS患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与健康对照(7.871)相比，FCGR1A在inSIRS(9.281)中上调，但在ipSIRS患者(9.985-
10.308)中更是如此。基因表达中这样的向上梯度可用于确定出现在急诊室的患者中疾患的程度，允许临床医师以较大的确定性分层风险和分诊(还参见图7)。
Name))(假设存在一个)，健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值。这样的生物标志物在区分健康与病患患者以及区分inSIRS患者与ipSIRS患者中具有临床实用性。通过实例，在表9健康对inSIRS对ipSIRS中可见，基因FCGR1A具有对于inSIRS对ipSIRS和健康对其他组两者的显著p值，并因此，在分离健康和inSIRS患者和ipSIRS患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与健康对照(7.871)相比，FCGR1A在inSIRS(9.281)中上调，但在ipSIRS患者(9.985-
10.308)中更是如此。基因表达中这样的向上梯度可用于确定出现在急诊室的患者中疾患的程度，允许临床医师以较大的确定性分层风险和分诊(还参见图7)。
[0395] 表10列出了当将健康和病患(由具有inSIRS或ipSIRS的那些患者组成的病患)以及inSIRS对ipSIRS的组进行比较时的10个显著的生物标志物。对于每个IRS生物标志物(IRS生物标志物多核苷酸范围从SEQ ID NO.1-319，IRS生物标志物多肽范围从SEQ ID No.320-619)，提供了SEQ ID NO.连同数据库识别标签(例如NM_)，基因名称(基因名称(Gene Name))(假设存在一个)，健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值。这样的生物标志物在区分健康与病患患者以及区分inSIRS患者与ipSIRS患者中具有临床实用性。通过实例，在表10健康对inSIRS对ipSIRS中可见，基因CHI3L1具有对于inSIRS对ipSIRS和健康对其他组两者的显著p值，并因此，在区分健康和inSIRS患者和脓毒症患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与健康对照(10.47)相比，CHI3L1在inSIRS(9.876)中下调，但在ipSIRS患者(8.64-9.035)中更是如此。基因表达中这样的向下梯度可用于确定出现在急诊室的患者中疾患的程度，允许临床医师以较大的确定性分层风险和分诊(还参见图8)。
[0396]
[0397]
[0398] 实施例4
[0399] 区分健康与病患患者并确定疾患的程度
[0400] 出现在医疗诊所的患者通常具有inSIRS的四个临床迹象(增加的心率、增加的呼吸率、异常白细胞计数、发热或低温)的任一个。许多不同的临床状况可伴随inSIRS的四个临床迹象之一存在，且这样的患者需要被评估以确定他们是否具有inSIRS或ipSIRS并排除其他鉴别诊断。例如，具有绞痛的患者还可伴随存在增加的心率的临床迹象。鉴别诊断，可以是(但不限于)阑尾炎、尿路结石、胆囊炎、胰腺炎、小肠结肠炎。在这些状况的每个中，确定是否存在全身炎症反应(inSIRS)或感染是否促成状况将是重要的。有和没有全身炎症和/或感染的患者的治疗和管理是不同的。由于这些生物标志物可区分健康与病患(inSIRS和ipSIRS)，并确定全身参与程度，它们的使用将允许医学从业者确定下一个进行的医疗程序以令人满意地解决患者的问题。描述了表11、12、13和14中的生物标志物的用途的实际实施例。
[0401] 表11列出了当将健康和病患(由具有inSIRS或ipSIRS的那些患者组成的病患)的组进行比较时的20个显著的生物标志物(150个中的)。对于每个IRS生物标志物(IRS生物标志物多核苷酸范围从SEQ ID NO.1-319，IRS生物标志物多肽范围从SEQ ID No.320-619)，提供了SEQ ID NO.连同数据库识别标签(例如NM_)，基因名称(基因名称(Gene Name))(假设存在一个)，健康(HC)、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的平均表达值，和HC对所有其他组、inSIRS对ipSIRS、轻度脓毒症对严重脓毒症、轻度脓毒症对脓毒性休克和脓毒性休克对严重脓毒症的p值。这样的生物标志物在区分健康病患患者并确定全身炎症和/或感染的水平中具有临床实用性。例如，在表11健康对病患中可见，基因CD177具有健康对照对其他组的显著p值，并因此，在分离健康和病患患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与健康对照(8.091)相比，CD177在inSIRS(10.809)中上调，但在ipSIRS患者(11.267-12.088)中更是如此。基因表达中这样的上调差异可用于确定出现在诊所的患者中全身炎症和感染的程度，允许临床医师更简单地确定下一个进行的医疗程序以令人满意地解决患者的问题(还参见图9)。
[0402] 此外，并通过实例，在表11健康对病患中可见，基因GNLY具有健康对照对其他组的显著p值，并因此在分离健康和病患患者中具有实用性。从表中包含平均表达数据的列可见，与健康对照(10.653)相比，GNLY在inSIRS(9.428)中下调，但在脓毒症患者(9.305-8.408)中更是如此。GNLY具有用于区分健康和病患患者的0.9445的AUC(未示出)。基因表达中这样的下调差异可用于确定出现在诊所的患者中全身炎症和感染的程度，允许临床医师更简单地确定下一个进行的医疗程序以令人满意地解决患者的问题(还参见图10)。
[0403] 表12列出了用于通过减少的曲线下面积(AUC)的值区分健康与病患患者(是具有inSIRS或ipSIRS的那些患者的病患)的前10个生物标志物(具有至少0.8的AUC的118个中的)。可见，最高的AUC是对于区分健康与病患的CD177(0.9929)(还参见图9)。
[0404] 表13列出了用于通过减少的曲线下面积(AUC)的值区分健康与inSIRS患者的前10个生物标志物(具有至少0.8的AUC的152个中的)。可见，最高的AUC是对于区分健康与inSIRS的BMX(1)。即，该单独的生物标志物可完全区分这两个组(还参见图11)。
[0405] 表14列出了用于通过减少的曲线下面积(AUC)的值区分健康与ipSIRS患者的前10个生物标志物(具有至少0.8的AUC的140个中的)。可见，最高的AUC是对于从ipSIRS区分健康的TLR5(0.9945)(还参见图12)。
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[0410] 实施例5
[0411] IRS生物标志物标志物在健康、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克之间的差异表达
[0412] 下面在图13至331中呈现了319个生物标志物的每个的“箱须”图(“Box and Whisker”plots)，其中箱的底部和顶部是第一和第三四分位数，且该箱内部的带是第二四分位数(中值)(基因表达的)。当比较“所有分类”(即，健康对照，在图13-331中称为“健康”；
inSIRS，在图13-331中称为“SIRS”；轻度脓毒症，在图13-331中称为“轻度”；严重脓毒症，在图13-331中称为“严重”；以及脓毒性休克，在图13-331中称为“休克”)时，并根据下表(表
15)，生物标志物呈现升序调整的p值-从6.49E-48至1.00变化。这样的标志物的适当的选择和使用可用于选择患者纳入临床试验，或从临床试验排除。此外，这样的标志物可用于通过确定患者是否已经从一个状况转换为另一个状况并通过确定特定状况的阶段或程度来确定患者中治疗、疗法或管理方案的效力。例如，测试正性肌力药物的效力的示例性临床试验设计可仅包括具有最可能最佳响应于这样的药物的休克ipSIRS的那些患者。另外，且在包括这样的患者和用正性肌力药物的治疗之后，这样的患者可通过他们从休克ipSIRS转换为ipSIRS的其他程度、inSIRS或健康被监测确定是否响应正性肌力药物，何时响应正性肌力药物，如何快速响应正性肌力药物以及他们响应正性肌力药物的何种程度。类似地，测试抗生素或抗生素组合的效力的模型临床试验设计可仅包括具有最有可能最佳响应于这样的药物的ipSIRS而没有inSIRS的那些患者。另外，且在包括这样的患者和用抗生素的治疗之后，这样的患者可通过他们从ipSIRS转换为inSIRS或健康被监测确定是否响应抗生素，何时响应抗生素，如何快速响应抗生素以及他们响应抗生素的何种程度。类似地，测试免疫调节药物(例如类固醇)的效力的示例性临床试验设计可仅包括具有ipSIRS的已知阶段的那些患者，例如从ipSIRS恢复的那些或在ipSIRS的早期阶段的那些。在包括这样的患者和用免疫调节药物的治疗之后，这样的患者可通过他们从ipSIRS转换为inSIRS或健康被监测确定是否响应免疫调节药物，何时响应免疫调节药物，如何快速响应免疫调节药物以及他们响应免疫调节药物的何种程度。用免疫调节药物治疗的ipSIRS的不同阶段(早期、晚期)中的患者的生物标志物响应和结果(例如，减少的住院长度、减少的死亡率)还可指示为了最大益处这样的药物被最佳施用的时间。
inSIRS，在图13-331中称为“SIRS”；轻度脓毒症，在图13-331中称为“轻度”；严重脓毒症，在图13-331中称为“严重”；以及脓毒性休克，在图13-331中称为“休克”)时，并根据下表(表
15)，生物标志物呈现升序调整的p值-从6.49E-48至1.00变化。这样的标志物的适当的选择和使用可用于选择患者纳入临床试验，或从临床试验排除。此外，这样的标志物可用于通过确定患者是否已经从一个状况转换为另一个状况并通过确定特定状况的阶段或程度来确定患者中治疗、疗法或管理方案的效力。例如，测试正性肌力药物的效力的示例性临床试验设计可仅包括具有最可能最佳响应于这样的药物的休克ipSIRS的那些患者。另外，且在包括这样的患者和用正性肌力药物的治疗之后，这样的患者可通过他们从休克ipSIRS转换为ipSIRS的其他程度、inSIRS或健康被监测确定是否响应正性肌力药物，何时响应正性肌力药物，如何快速响应正性肌力药物以及他们响应正性肌力药物的何种程度。类似地，测试抗生素或抗生素组合的效力的模型临床试验设计可仅包括具有最有可能最佳响应于这样的药物的ipSIRS而没有inSIRS的那些患者。另外，且在包括这样的患者和用抗生素的治疗之后，这样的患者可通过他们从ipSIRS转换为inSIRS或健康被监测确定是否响应抗生素，何时响应抗生素，如何快速响应抗生素以及他们响应抗生素的何种程度。类似地，测试免疫调节药物(例如类固醇)的效力的示例性临床试验设计可仅包括具有ipSIRS的已知阶段的那些患者，例如从ipSIRS恢复的那些或在ipSIRS的早期阶段的那些。在包括这样的患者和用免疫调节药物的治疗之后，这样的患者可通过他们从ipSIRS转换为inSIRS或健康被监测确定是否响应免疫调节药物，何时响应免疫调节药物，如何快速响应免疫调节药物以及他们响应免疫调节药物的何种程度。用免疫调节药物治疗的ipSIRS的不同阶段(早期、晚期)中的患者的生物标志物响应和结果(例如，减少的住院长度、减少的死亡率)还可指示为了最大益处这样的药物被最佳施用的时间。
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[0425] 实施例6
[0426] IRS生物标志物标志物在健康、inSIRS、轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克之间的比
[0427] 使用2个基因比作为比两个组成基因的任一个对临床状况更有益的预测物的实例列于表16、17、18、19、20和21中。这些表格显示了使用2个基因及它们的比，健康和inSIRS(表16)、健康对ipSIRS(表17)、inSIRS和ipSIRS(表18)、轻度脓毒症对严重脓毒症(表19)、轻度脓毒症对脓毒性休克(表20)以及严重脓毒症对脓毒性休克(表21)的预测的实例。从左至右的列是：第一组成基因的名称(基因1名称)，该基因的相应曲线下面积(基因1AUC)，第二组成基因(基因2名称)，该基因的相应AUC(基因2AUC)，该比的AUC(比AUC)，使用DeLong方法，比是比基因1更好的预测物的统计学显著性(DeLong ER，DeLong DM，Clarke-Pearson DL：Comparing the Areas under Two or More Correlated Receiver Operating Characteristic Curves：A Nonparametric Approach.Biometrics 1988，44：837-845)(比对基因1的显著性)，使用DeLong方法，比是比基因2更好的预测物的统计学显著性(比对基因2的显著性)。这些表格示出了显示AUC的比优于两个组成基因的两者以及相比于两个基因的改进的统计学显著性的结果。较不显著的比或其中比在统计学优于组成基因的仅一个的情况的实例未列在这些表格中。这样的比还可以以实施例5中描述的相似的方式用于临床试验中。
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[0658] 贯穿本说明书和以下的权利要求书，除非上下文另有要求，词语“包括(comprise)”，以及词形变化诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”，应被理解为暗示包括列举的整数或整数的组或步骤，但不排除任何其他整数或整数的组。
[0659] 本领域技术人员应当理解，许多变化和修改将变得明显。对本领域技术人员变得明显的所有这样的变化和修改，应该被认为属于本发明宽广描述出现之前的精神和范围内。
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