硬骨鱼紧张肽-II(U-II)为半胱氨酸连锁的环肽，其对心血管、肾、胰 和中枢神经系统有重要影响。最初，该物质作为12聚体AGTAD-环 (CFWKYC)-V从虾虎鱼(长腭泥虾虎鱼(Gillichthys mirabilis))的尾垂体 (尾神经分泌器官)中分离(D.Pearson.J.E.Shively，B.R.Clark，I.I. Geschwind，M.Barkley，R.S.Nishioka，H.A.Bern，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1980，77，5021-5024)，但现在已发现它存在于所有脊椎动物种类 中。U-II的组成范围从人体中的11氨基酸到小鼠的14氨基酸，总是具 有保守的半胱氨酸连锁大环，即CFWKYC。最近，鉴定了U-II受体(R.S. Ames，H.M.Sarau，J.K.Chambers，R.N.Willette，N.V.Aiyar，A.M. Romanic，C.S.Louden，J.J.Foley，C.F.Sauermelch，R.W.Coatney，Z.Ao， J.Disa，S.D.Holmes，J.M.Stadel，J.D.Martin，W.-S.Liu，G.I.Glover，S. Wilson，D.E.McNulty，C.E.Ellis，N.A.Elshourbagy，U.Shabon，J.J. Trill，D.W.P.Hay，E.H.Ohlstein，D.J.Bergsma，S.A.Douglas，Nature (London)1999，401，282-286)，其为此前被称为GPR14孤儿受体的G蛋 白偶联受体(GPCR)(M.Tal，D.A.Ammar，M.Karpuj，V.Krizhanovsky，M. Naim，D.A.Thompson，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，209， 752-759；和A.Marchese，M.Heiber，T.Nguyen，H.H.Q.Heng，V.R. Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy，L.-C.Tsui，X.Shi，P.Gregor，S.R. George，B.F.O’Dowd，J.M.Docherty，Genomics 1995，29，335-344)，其 主要在心血管组织中表达。
虾虎鱼U-II在鱼、哺乳动物和人体中具有强大的血管收缩活性(J.M. Conlon，K.Yano，D.Waugh，N.Hazon，J.Exp.Zool.1996，275，226-238；F. J.Pernow，Br.J.Pharmacol.2002，135，25-27)。而且，其表现为已 知最有效的血管收缩剂(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，Trends Cardiovasc.Med.2000，10，229-237)，导致大鼠和人分离动脉环的浓度依 赖性收缩，EC50值小于1nM，比内皮素-1有效约10倍以上。最近，Kikkawa， H.和Kushida，H.在国际专利公布WO 2005/072226中公开了硬骨鱼紧张 肽-II拮抗剂预防和/或治疗炎性肠病的用途，所述炎性肠病包括(但不 限于)克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以及由细菌、缺血、辐射、药物或化 学物质引起的炎性结肠炎。
相对于U-II在慢性血管疾病中的作用，据报道该肽可引起心肌细胞 肥大(Y.Zou，R.Nagai，T.Yamazaki，FEBS Letters 2001，508，57-60)以及 平滑肌细胞增殖(T.Watanabe，R.Pakala，T.Katagiri，C.R.Benedict， Circulation 2001，104，16-18)，这表明其与心力衰竭和动脉粥样硬化有 关。此外，已显示U-II可增加慢性心衰特征性的外周血管紧张度(M.Lim， S.Honisett，C.D.Sparkes，P.Komesaroff，A.Kompa，H.Krum，Circulation 2004，109，1212-1214)。最近的结果已显示，在人主动脉的动脉粥样硬化 病变中观察到U-II受体水平增加(N.Bousette，L.Patel，S.A.Douglas，E. H.Ohlstein，A.Giaid，Atherosclerosis 2004，176，117-123)。
相对于健康的个体，U-II样免疫反应性的表达在未透析的肾功能不 全患者血浆中为2倍，在血透患者为3倍(K.Totsune，K.Takahashi，Z. Arihara，M.Sone，F.Satoh，S.Ito，Y.Kimura，H.Sasano，O.Murakami， Lancet 2001，358，810-811)。最近，Kinoshita，M.和Kushida，H.在国际专 利公布WO 2005/034873中公开了硬骨鱼紧张肽-II拮抗剂减轻抗肿瘤剂 引起的肾毒性和腹泻的用途。
U-II已被描述为糖尿病的潜在介质。例如，显示U-II可抑制灌注大 鼠胰腺中胰岛素响应葡萄糖水平增加的释放(R.A.Silvestre，J. Rodríguez-Gallardo，E.M.Egido，J.Marco，Horm.Metab.Res.2001，33， 379-381)。甚至是在不患有肾衰竭的糖尿病患者体内可见U-II水平升高 (K.Totsune，K.Takahashi，Z.Arihara，M.Sone，S.Ito，O.Murakami，Clin. Sci.2003，104，1-5)。
U-II拮抗剂可以用于治疗疼痛、神经和精神病症、偏头痛、神经肌 肉缺陷以及心血管疾病。ICV(侧脑室)施用U-II可增强耸立、理毛和 肌动活动表明CNS刺激活性(J.Gartlon，F.Parker，D.C.Harrison，S.A. Douglas，T.E.Ashmeade，G.J.Riley，Z.A.Hughes，S.G.Taylor，R.P. Munton，J.J.Hagan，J.A.Hunter，D.N.C.Jones，Psychopharmacology 2001，155，426-433)。U-II可增强扣带回皮质和导水管周围灰质脑区中的 Fos表达，这些脑区对认知、情绪和运动反应、疼痛感觉以及惊恐反应 很重要(J.E.Gartlon，T.Ashmeade，M.Duxon，J.J.Hagan，D.N.C.Jones， Eur.J.of Pharmacol.2004，493，95-98)。U-II可引起啮齿类动物在高架十 字迷宫(elevated plus maze)和洞板试验中的促焦虑样反应(Y.Matsumoto， M.Abe，T.Watanabe，Y.Adachi，T.Yano，H.Takahashi，T.Sugo，M.Mori， C.Kitada，T.Kurokawa，M.Fujino，Neuroscience Letters 2004，358， 99-102)。
美国专利6,911,464以及专利申请公布US2004/0259873和 US2005/0203090(对应于Man，H-W.和Muller，G.W.的国际专利公布 WO/2004080422)公开了N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，其用于治 疗或预防PDE4抑制剂介导的与异常TNA-α水平相关的各种疾病和障 碍和/或由MMP抑制剂介导的各种疾病和障碍。
美国专利7,043,052和专利申请公布US2004/0259873和 US2005/0203090(对应于Man，H-W.、Muller，G.W.以及Zhang，W.的国 际专利公布WO2004/080423)公开了7-酰氨基-异吲哚基化合物，其用 于治疗、预防或处理多种疾病和障碍，包括但不限于癌、炎性肠疾病以 及骨髓增生异常综合征。
Kawasaki，H.、Shinagawa，Y.和Mimura，T.在国际专利公布 WO98/52919中公开了酞酰胺衍生物和包含酞酰胺衍生物的抗过敏剂， 其具有选择性IgE和IL-5产生抑制活性。
美国专利申请公布US2004/0267051(对应于国际专利公布 WO2003/014061)描述了通过在转移氢化条件下使羰基化合物还原氨化 制备胺的方法。
美国专利6,884,887(对应于PCT专利公布WO2001/005741)描述 了通过使羰基化合物均相催化还原性氨化制备胺的方法。
因此，本发明的目标是提供可用于治疗硬骨鱼紧张肽-II介导的障碍 的硬骨鱼紧张肽-II拮抗剂化合物。本发明的另一个目标是提供制备化合 物、组合物、中间体及其衍生物的方法。本发明的又一个目标是提供治 疗硬骨鱼紧张肽-II介导的障碍的方法，这些障碍包括(但不限于)：血 管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾功能衰竭、抗肿瘤剂引起的 肾毒性和腹泻、后心肌梗死、肺动脉高压/纤维化、糖尿病和CNS病症 (包括疼痛、阿尔茨海默氏症、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑 症、神经肌肉缺陷和中风)。

本发明涉及式(I)化合物：

式(I)
及其形式，其中A、B、E、G、X和L2是如本文所定义的。
本发明示出的是包含药用载体和式(I)化合物的药物组合物。本发明 示出的是制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物与药用载体混 合。
本发明还涉及治疗或改善硬骨鱼紧张肽II-介导的疾病的方法。具体 地讲，本发明的方法涉及治疗或改善硬骨鱼紧张肽II-介导的障碍的方 法，这些障碍包括(但不限于)血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬 化、肾功能衰竭、抗肿瘤剂引起的肾毒性和腹泻、后心肌梗死、肺动脉 高压/纤维化、糖尿病、CNS病症(包括疼痛、阿尔茨海默氏症、惊厥、 抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风)。
本发明还涉及制备本化合物及其药物组合物和药剂的方法。

本发明涉及式(I)化合物以及其对映体、非对映体、互变异构体、溶 剂化物和可药用盐：

式(I)
其中：
A为化学键或选自由a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱 和的a-5和任选不饱和a-6组成的组，
其中，相对于式(I)的氮原子，A的下部连接到式(I)的苯环部分的3 位或4位；

其中，当A存在时，G为氢或为选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷 基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：

的一个取代基，或为两个均连接至式(I)的共用环氮原子的C1-4烷基取代 基，从而形成季铵盐；
R1选自由氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基组成的组；
R11选自由氢、C1-8烷基和环丙基组成的组；
L不存在或为C1-4烷基；
D为芳基、C3-14环烷基、C5-14环烯基、杂环基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代， 所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：C1-3烷基、C1-3烷氧基、 C2-8链烯基、C2-3链烯氧基、羟基、C1-3烷硫基、氟、氯、氰基、C1-3烷 基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和C3-14 环烷基，其中C3-14环烷基可任选被一个、两个、三个或四个C1-3烷基取 代基取代；
R4为氢或C1-8烷基；
L2为-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r为0、1或2；并且其中R5、R6 和R7独立地为氢或C1-3烷基；
R2选自由杂芳基、苯基、杂环基和C1-6烷基组成的组，
其中苯基可任选被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、[(R200-磺酰基)(Ra)]氨 基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基取代，
其中杂环基可任选被C1-4烷基、芳基、杂芳基、R200-C1-6烷基或R200- 磺酰基取代，并且
其中C1-6烷基可任选被如下基团取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、 C1-6烷氧基、R200-C1-6烷氧基、R200-氧基、R200-硫基、氨基羰基、羧基-C1-6 烷氧基、氨基羰基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基 羰基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6烷基羰基) 氨基、(三卤-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧羰 基)氨基、(R200-C1-6烷氧羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(氨基-C1-6烷基羰基)氨基、[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基] 氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基) 氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、 [(R200-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺酰基、C1-6 烷基磺酰基、羟基磺酰基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C1-6烷基磺酰 基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰 基)氨基、R200-磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氧 基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、{[(C1-6烷基) 氨基磺酰基](Ra)}氨基、{[二(C1-6烷基)氨基磺酰基](Ra)}氨基、[(羟基磺 酰基)(Ra)]氨基、[(R200-氧基磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基、 [(R200)(Ra)]氨基磺酰基氧基或({[(R200)(Ra)]氨基磺酰基}(Rc))氨基；
Ra选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C3-8环烷基组成的组；
Rb选自由氢、C1-6烷基或R201组成的组，
R200为C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，每种基团均可任 选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团 组成的组：C1-4烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤-C1-4烷氧基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基-氨基、二C1-6烷基-氨基、 (C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、 氟、溴和R202，
其中C3-8环烷基或杂环基在可用的环碳原子上任选被一个、两个或 三个氧取代基取代，并且
其中具有环氮原子的杂芳基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R201为C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，
其中芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基各自可任选地被一个、两 个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：C1-4 烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤-C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基- 氨基、二C1-6烷基-氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、(C1-6烷基羰基) 氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、 杂芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-磺酰基和杂芳基-磺酰基，
其中C3-8环烷基或杂环基在可用的环碳原子上任选被一个、两个或 三个氧取代基取代，并且
其中具有环氮原子的杂芳基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R202为芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基、[(芳基-C1-6烷基)(Ra)]氨基、 羟基磺酰基、芳基-磺酰基、杂芳基-磺酰基或[(杂芳基-磺酰基)(Ra)]氨基， 其中芳基和杂芳基均任选被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
B为C6-10芳基、萘满基、茚满基或杂芳基(选自由以下基团组成的 组：吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2- 基、咪唑-1-基、噻吩-2-基、异喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基)，
其中B可任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地 选自由以下基团组成的组：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化(C1-4)烷氧基、 卤素、氰基、羟基、氨基羰基、(C1-4)烷氨基羰基、二(C1-4)烷氨基羰基、 氨基磺酰基、(C1-4)烷氨基磺酰基、二(C1-4)烷氨基磺酰基、羟基磺酰基、 氨基磺酰基氨基、(C1-4)烷氨基磺酰基氨基、二(C1-4)烷氨基磺酰基氨基、 氨基磺酰基氧基、(C1-4)烷氨基磺酰基氧基和二(C1-4)烷氨基磺酰基氧基，
前提条件是当B选自由C6-10芳基、萘满基、茚满基、噻吩-2-基和 吲哚基组成的组时，则B可独立地被两个或三个取代基取代，所述取代 基选自由C1-3烷氧基和羟基组成的组，
前提条件是当B是在3，4-、3，5-或4，5-各位置被非支链C1-3烷氧基取 代基取代的苯基时，则苯基还可任选在其余开放的3-、4-或5-位被额外 的C1-3烷氧基或羟基取代基取代；
E为氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-5链烯基、氨基、 (C1-3烷基)氨基或二(C1-3烷基)氨基；
X为O或S。
本发明的实施例1涉及式(Ia)化合物以及其对映体、非对映体、互 变异构体、溶剂化物和可药用盐：

式(Ia)
其中：
Z为CH或N；
G为氢或为选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：

的一个取代基，或为两个均连接至式(Ia)的共用环氮原子的C1-4烷基取 代基，从而形成季铵盐；
R1选自由氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基组成的组；
R11选自由氢、C1-8烷基和环丙基组成的组；
L不存在或为C1-4烷基；
D为芳基、C3-14环烷基、C5-14环烯基、杂环基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代， 所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：C1-3烷基、C1-3烷氧基、 C2-8链烯基、C2-3链烯氧基、羟基、C1-3烷硫基、氟、氯、氰基、C1-3烷 基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和C3-14 环烷基，其中C3-14环烷基可任选被一个、两个、三个或四个C1-3烷基取 代基取代；
R2选自由杂芳基、苯基、杂环基和C1-6烷基组成的组，
其中苯基可任选被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、[(R200-磺酰基)(Ra)]氨 基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基取代，
其中杂环基可任选被C1-4烷基、芳基、杂芳基、R200-C1-6烷基或R200- 磺酰基取代，并且
其中C1-6烷基可任选被以下基团取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、 C1-6烷氧基、R200-C1-6烷氧基、R200-氧基、R200-硫基、氨基羰基、羧基-C1-6 烷氧基、氨基羰基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基 羰基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6烷基羰基) 氨基、(三卤-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧羰 基)氨基、(R200-C1-6烷氧羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(氨基-C1-6烷基羰基)氨基、[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基] 氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基) 氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、 [(R200-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺酰基、C1-6 烷基磺酰基、羟基磺酰基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C1-6烷基磺酰 基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰 基)氨基、R200-磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氧 基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、{[(C1-6烷基) 氨基磺酰基](Ra)}氨基、{[二(C1-6烷基)氨基磺酰基](Ra)}氨基、[(羟基磺 酰基)(Ra)]氨基、[(R200-氧基磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基、 [(R200)(Ra)]氨基磺酰基氧基或({[(R200)(Ra)]氨基磺酰基}(Rc))氨基；
Ra选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C3-8环烷基组成的组；
Rb选自由氢、C1-6烷基或R201组成的组，
R200为C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各任选被一个、 两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组： C1-4烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤-C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基-氨基、二C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基羰基) 氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴和R202，
其中C3-8环烷基或杂环基在可用的环碳原子上任选被一个、两个或 三个氧取代基取代，并且
其中具有环氮原子的杂芳基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R201为C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，
其中芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基各自可任选地被一个、两 个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：C1-4 烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤-C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基- 氨基、二C1-6烷基-氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、(C1-6烷基羰基) 氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、 杂芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-磺酰基和杂芳基-磺酰基，
其中C3-8环烷基或杂环基在可用的环碳原子上任选地被一个、两个 或三个氧取代基取代，并且
其中具有环氮原子的杂芳基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；并且
R202为芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基、[(芳基-C1-6烷基)(Ra)]氨基、 羟基磺酰基、芳基-磺酰基、杂芳基-磺酰基或[(杂芳基-磺酰基)(Ra)]氨基， 其中芳基和杂芳基均可任选被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代。
本发明的实施例2包括式(Ia)化合物，其中Z为CH。
本发明的实施例3包括式(Ia)化合物，其中Z为N。
本发明的实施例4包括式(Ia)化合物，其中G为氢或选自C1-8烷基、 C3-14环烷基、-CH2-芳基或-CH(C1-8烷基)-芳基的一个取代基。
本发明的实施例5包括式(Ia)化合物，其中G为氢或选自C1-6烷基、 C3-8环烷基、-CH2-芳基或-CH(C1-4烷基)-芳基的一个取代基。
本发明的实施例6包括式(Ia)化合物，其中G为氢或选自甲基、乙 基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-苯基或-CH(甲基)-苯基的一个取代 基。
本发明的实施例7包括式(Ia)化合物，其中G为C1-6烷基，其中C1-6 烷基选自甲基、乙基或异丙基。
本发明的实施例8包括式(Ia)化合物，其中G为乙基。
本发明的实施例9包括式(Ia)化合物，其中
R2选自由杂芳基、苯基、杂环基和C1-6烷基组成的组，
其中苯基可任选被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨 基取代，
其中杂环基可任选被C1-4烷基、R200-C1-6烷基或R200-磺酰基取代， 并且
其中C1-6烷基被以下基团取代：R200、NRaRb、R200-C1-6烷氧基、R200- 氧基、R200-硫基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、脲基、 ({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、羟基磺酰基、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、 {[二(C1-6烷基)氨基磺酰基](Ra)}氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200- 磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C3-8环烷基组成的组；
Rb选自由氢、C1-6烷基或R201组成的组，
R200为C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，每种基团均可任 选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由C1-4烷基、羟基 磺酰基、氯、氟或R202组成的组，
其中具有氮原子的杂芳基可以在氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R201为C6-10芳基、杂芳基或C3-8环烷基，
其中杂芳基和C3-8环烷基均可任选被一个或两个取代基取代，所述 取代基独立地选自由C1-4烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氯 组成的组，
其中C3-8环烷基在可用的环碳原子上任选被两个氧取代基取代，并 且
其中具有环氮原子的杂芳基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；并且
R202为芳基-C1-6烷基、[(芳基-C1-6烷基)(Ra)]氨基、羟基磺酰基、杂 芳基-磺酰基或[(杂芳基-磺酰基)(Ra)]氨基，
其中每个杂芳基可任选被两个C1-4烷基取代基取代。
本发明的实施例10包括式(Ia)化合物，其中
R2选自由杂芳基、苯基、哌啶基和C1-6烷基组成的组，
其中苯基可任选被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨 基取代，
其中哌啶基可任选被C1-4烷基、R200-C1-6烷基或R200-磺酰基取代， 并且
其中C1-6烷基被以下基团取代：R200、NRaRb、R200-C1-6烷氧基、R200- 氧基、R200-硫基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、脲基、 ({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、羟基磺酰基、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、 {[二(C1-6烷基)氨基磺酰基](Ra)}氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200- 磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和环丙基组成的组；
Rb选自由氢、C1-6烷基或R201组成的组，
R200为苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶 基、哒嗪基、苯并咪唑基、[1，2，4]三唑基、环丁基、哌啶基、1H-咪唑基、 1H-四唑基、2H-四唑基、1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-1H-异喹啉基或 5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶基，每种基团可任选地被一个或两个取代基取代， 所述取代基独立地选自由C1-4烷基、羟基磺酰基、氯、氟或R202组成的 组，
其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R201为苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或环丁-3-烯基，
其中嘧啶基和环丁-3-烯基各自可任选被一个或两个取代基取代，所 述取代基独立地选自由C1-4烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和 氯组成的组，
其中环丁-3-烯基在可用的环碳原子上任选被两个氧取代基取代，并 且
其中具有环氮原子的吡啶基可以在环氮原子上任选被氧取代基取 代，从而形成氧化物；并且
R202为苯基-C1-6烷基、羟基磺酰基或噻吩基-磺酰基。
本发明的实施例11包括式(Ia)化合物，其中R2为被R200、R200-C1-6 烷氧基或(R200-磺酰基)氨基取代的C1-6烷基；并且R200为苯基或噻吩基。
本发明的实施例12包括式(Ia)化合物，其中R2为被苯基、苄氧基或 (噻吩基-磺酰基)氨基取代的正丙基。
本发明的实施例13包括式(Ia)化合物，其中：
Z为CH或N；
G为氢或选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-苯基或 -CH(甲基)-苯基的一个取代基，或两个均连接至式(Ia)的共用环氮原子的 甲基或乙基取代基，从而形成季铵盐；
R2选自由杂芳基、苯基、哌啶基和C1-6烷基组成的组，
其中苯基可任选被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨 基取代，
其中哌啶基可任选被C1-4烷基、R200-C1-6烷基或R200-磺酰基取代， 并且
其中C1-6烷基被以下基团取代：R200、NRaRb、R200-C1-6烷氧基、R200- 氧基、R200-硫基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、脲基、 ({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、羟基磺酰基、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、 {[二(C1-6烷基)氨基磺酰基](Ra)}氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200- 磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和环丙基组成的组；
Rb选自由氢、C1-6烷基或R201组成的组，
R200为苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶 基、哒嗪基、苯并咪唑基、[1，2，4]三唑基、环丁基、哌啶基、1H-咪唑基、 1H-四唑基、2H-四唑基、1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-1H-异喹啉基或 5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶基，每种基团可任选被一个或两个取代基取代，所 述取代基独立地选自由C1-4烷基、羟基磺酰基、氯、氟或R202组成的组，
其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；
R201为苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或环丁-3-烯基，
其中嘧啶基和环丁-3-烯基各自可任选被一个或两个取代基取代，所 述取代基独立地选自由C1-4烷基、三卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和 氯组成的组，
其中环丁-3-烯基在可用的环碳原子上任选被两个氧取代基取代，并 且
其中具有环氮原子的吡啶基在环氮原子上任选被氧取代基取代，从 而形成氧化物；并且
R202为苯基-C1-6烷基、羟基磺酰基或噻吩基-磺酰基。
本发明的实施例14包括选自由以下化合物组成的组的化合物：

  化合物1(实例1)           化合物2(实例7)            化合物3(实例3)

  化合物4(实例5)           化合物5(实例5)            化合物6(实例5)

    化合物7(实例5)         化合物8(实例5)            化合物9(实例5)

    化合物10(实例4)        化合物11(实例4)           化合物12(实例4)

    化合物13(实例3)        化合物14(实例10)          化合物15(实例10)

    化合物16(实例2)        化合物17(实例1)        化合物18(实例2)

    化合物19(实例3)        化合物20(实例4)        化合物21(实例4)

    化合物22(实例4)        化合物23(实例4)        化合物24(实例12)

    化合物25(实例10)        化合物26(实例5)        化合物27(实例10)

    化合物28(实例12)        化合物29(实例10)        化合物30(实例5)

    化合物31(实例10)        化合物32(实例10)        化合物33(实例12)

    化合物34(实例12)        化合物35(实例12)        化合物36(实例12)

    化合物37(实例12)        化合物38(实例8)         化合物39(实例1)

    化合物40(实例9)         化合物41(实例12)        化合物42(实例3)

    化合物43(实例3)        化合物44(实例2)        化合物45(实例2)

    化合物46(实例11)        化合物47(实例11)        化合物48(实例4)

     化合物49(实例1)        化合物50(实例10)        化合物51(实例11)

    化合物52(实例11)        化合物53(实例1)        化合物54(实例1)

    化合物55(实例11)        化合物56(实例1)        化合物57(实例1)

    化合物58(实例1)        化合物59(实例1)        化合物60(实例1)

    化合物61(实例1)        化合物62(实例5)        化合物63(实例3)

    化合物64(实例1)        化合物65(实例1)        化合物66(实例1)

    化合物67(实例1)        化合物68(实例3)        化合物69(实例3)

    化合物70(实例1)        化合物71(实例1)        化合物72(实例3)

    化合物73(实例3)        化合物74(实例10)        化合物75(实例3)

    化合物76(实例1)        化合物77(实例3)        化合物78(实例1)

    化合物79(实例1)        化合物80(实例1)        化合物81(实例1)

    化合物82(实例1)        化合物83(实例1)        化合物84(实例1)

    化合物85(实例6)        化合物86(实例1)        化合物87(实例1)

    化合物88(实例13)        化合物89(实例4)        化合物90(实例10)

    化合物91(实例10)        化合物92(实例14)        化合物93(实例4)

     化合物94(实例3)         化合物95(实例3)        化合物96(实例10)

    化合物97(实例10)        化合物98(实例10)        化合物99(实例10)

    化合物100(实例10)         化合物101(实例10)        化合物102(实例10)

    化合物103(实例10)        化合物104(实例10)
本发明的实施例15涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式选自由以下化合物组成的组：








本发明的实施例16涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式选自由以下化合物组成的组：







本发明的实施例17涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或形式选自由以下化合物组成的组：






本发明的实施例18涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式选自由以下物质组成的组：






本发明的实施例19涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式选自由以下化合物组成的组：



本发明的实施例20涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式选自由以下化合物组成的组：

化合物定义
如本文所用，提及取代基，术语“独立地”意指当可以具有不止一 个此类取代基时，此类取代基可以彼此相同或不同。
术语“C1-8烷基”意指分别包含1至8个碳原子的直链或支链的烃 类烷基或烷二基连接基，其中烷基通过从单个碳原子上脱去一个氢原子 获得，烷二基连接基通过从碳链中的两个碳原子各脱去一个氢原子获 得。例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、特丁基(也 称为叔丁基或叔-丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3- 己基等。其他例子包括C1-4烷基。C1-8烷基在有效化合价允许的情况下 在可用的一个或多个链碳原子上被一个或多个取代基取代。
术语“C1-8亚烷基”意指由如本文所定义的烷基形成的双自由基取 代基，其中双自由基通过脱去两个氢原子形成。
术语“C2-8链烯基”和“C2-8炔基”意指具有2至8个碳原子或此 范围内任何数目的碳原子的直碳链或分支碳链，其中C2-8链烯基链在链 中具有至少一个双键，C2-8炔基链在链中具有至少一个三键。
术语“C1-8烷氧基”意指由式-O-C1-8烷基表示的包含1至8个碳原 子的直链或支链烃类烷基或烷二基连接基，其中烷二基连接基通过从链 碳原子上脱去一个氢原子获得。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 其他例子包括C1-4烷氧基和C2-3链烯氧基。C1-8烷氧基在有效化合价允 许的情况下在可用的一个或多个链碳原子上被一个或多个取代基取代。
术语“C3-14环烷基”意指通过从单个环碳原子上脱去一个氢原子获 得的饱和或部分不饱和的单环或多环烃环体系基。该术语也包括C3-8环 烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C9-13环烷 基、C5-14环烯基或苯并稠合的C3-14环烷基环体系。例子包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满 基、9H-芴基、四氢萘基、苊基、金刚烷基、二环[2.2.1]庚烯基等。C3-14 环烷基可以连接到核心分子上，在有效化合价允许的情况下在任何原子 上进一步被取代。
术语“芳基”意指环中含有6至12个碳原子的单环或二环芳族环 体系。例子包括苯基、联苯基、萘(也称为萘基)、薁基、蒽基等。芳 基可以连接到核心分子上，在有效化合价允许的情况下在任何原子上进 一步被取代。
术语“杂”，当用作环体系的前缀时，指环系中的至少一个环碳原 子被杂原子置换，所述杂原子选自N、O、S、S(O)或SO2。杂环可具有 1、2、3或4个被氮原子置换的碳原子成员。或者，环可以具有0、1、 2或3个氮原子成员和1个氧原子或硫原子成员。或者，最多两个相邻 的环成员可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，另一个杂原子选自N、 S或O。
术语“杂环”意指具有环烷基环作为核心分子的饱和或部分不饱和 的单环或多环“杂”环体系基。杂环环体系包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、 3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢 -1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑烷基、哌啶基、 -1，4-二氧己环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂 环丁烷基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂六氢-1，4-氧杂氮杂环庚 烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基等。
术语“杂环”还包括苯并稠环-杂环环体系等，如吲哚满基(也称为 2，3-二氢-吲哚基)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(也称为1，3-苯并二氧杂 环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、1，2-二 氢-酞嗪基等。杂环基可以连接到核心分子上，在有效化合价允许的情况 下在任何原子上进一步被取代。
术语“杂芳基”是指芳族单环或多环杂环基。杂芳基环体系包括呋 喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、1H-咪唑基、吡唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、 1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基等。杂芳基可以连接到核心分子上，在有效化合价 允许的情况下在任何原子上进一步被取代。
术语“杂芳基”也包括苯并稠合-杂芳基环系基等，例如吲嗪基、吲 哚基、吲哚满基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩 基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯 并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、 异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶 基等。苯并稠合-杂芳基可以连接到核心分子上，在有效化合价允许的情 况下在任何原子上进一步被取代。
术语“苯并稠合”，当用作环体系的前缀时，指任何单环基与苯环 稠合形成的基团；苯并稠合基可通过二环系中的任一环连接到核心分子 上。
术语“C1-8烷氧羰基”指式-C(O)-O-C1-8烷基表示的基团。例子包括 C1-6烷氧羰基。
术语“(C1-8烷氧羰基)氨基”指式-NH-C(O)-O-C1-8烷基表示的基团。 例子包括(C1-6烷氧羰基)氨基。
术语“(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-6烷基 -O-C1-6烷基表示的基团。
术语“(C1-8烷基)氨基”指式NH-C1-8烷基表示的基团。例子包括 (C1-3烷基)氨基。
术语“二(C1-8烷基)氨基”指式-N(C1-8烷基)2表示的基团。例子包括 二(C1-3烷基)氨基。
术语“C1-8烷基羰基”指式-C(O)-C1-8烷基表示的基团。例子包括 C1-3烷基羰基。
术语“C1-8烷硫基”指式-S-C1-8烷基表示的基团。
术语“(C1-8烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-8烷基表示的基团。 例子包括(C1-6烷基羰基)氨基和(C1-3烷基羰基)氨基。
术语“(氨基-C1-8烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-8烷基-NH2表示 的基团。例子包括(C1-6烷基羰基)氨基和(C1-3烷基羰基)氨基。
术语“[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-6烷基 NH-C1-6烷基表示的基团。
术语“[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-6 烷基N(C1-6烷基)2表示的基团。
术语“C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基”指式 -NH-C(O)-CH(CN)-C(O)-C1-6烷基表示的基团。
术语“C1-6烷基磺酰基”指式-SO2-C1-6烷基表示的基团。
术语“(C1-6烷基磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-C1-6烷基表示的基团。
术语“(C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-C1-6 烷基-SO2-C1-6烷基表示的基团。
术语“(C2-6烯基-磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-C2-6烯基表示的基团。
术语“氨基”指式NH2表示的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基”指式-NH-C1-6烷基表示的基团。例子包括(C1-4) 烷基氨基。
术语“二(C1-6烷基)氨基”指式-N(C1-6烷基)2表示的基团。例子包括 二(C1-4)烷基氨基。
术语“氨基羰基”指式-C(O)-NH2表示的基团。
术语“氨基羰基氧基”指式-O-C(O)-NH2表示的基团。
术语“氨基羰基-C1-6烷氧基”指式-O-C1-6烷基-C(O)-NH2表示的基 团。
术语“(C1-6烷基)氨基羰基”指式-C(O)-NH-C1-6烷基表示的基团。 例子包括(C1-4)烷基氨基羰基。
术语“二(C1-6烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(C1-6烷基)2表示的基团。 例子包括二(C1-4)烷基氨基羰基。
术语“氨基磺酰基”指式-SO2-NH2表示的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基”指式-SO2-NH-C1-6烷基表示的基团。 例子包括(C1-4烷基)氨基磺酰基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”指式-SO2-N(C1-6烷基)2表示的基团。 例子包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基。
术语“氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-NH2表示的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-NH-C1-6烷基表示 的基团。例子包括(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-N(C1-6烷基)2表 示的基团。例子包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基。
术语“氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-NH2表示的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-NH-C1-6烷基表示的 基团。例子包括(C1-4烷基)氨基磺酰基氧基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-N(C1-6烷基)2表示 的基团。例子包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基氧基。
术语“(苄基)氨基”指式-NH-CH2-苯基表示的基团。
术语“[(苄基)(C1-4烷基)]氨基”指式-N(C1-4烷基)-CH2-苯基表示的 基团。
术语“羧基”指式-C(O)OH表示的基团。
术语“羧基-C1-8烷氧基”指式-O-C1-8烷基-C(O)OH表示的基团。例 子包括羧基-C1-6烷氧基。
术语“芳基-C1-6烷基”指式-C1-6烷基-芳基表示的基团。
术语“芳基-磺酰基”指式-SO2-芳基表示的基团。
术语“杂环基氧基”指式-O-杂环基表示的基团。
术语“杂芳基-磺酰基”指式-SO2-杂芳基表示的基团。
术语“氧基”指式-O-表示的基团。
术语“脲基”指式-NH-C(O)-NH2表示的基团；也称为“氨基羰基氨 基”。
术语“硫脲基”指式-NH-C(S)-NH2表示的基团。
术语“乙脒基”指式-C(NH)-NH2表示的基团。
术语“胍基”指式-NH-C(NH)-NH2表示的基团。
术语“卤素”或“卤代”指基团氯、溴、氟或碘。被多个卤素取代 的取代基以得到稳定化合物的方式被取代。
术语“三卤代-C1-4烷基”指式-C1-4烷基(卤素)3表示的基团，其中一 个或多个卤素原子可以在有效化合价允许的情况下取代在C1-4烷基上。
术语“三卤代-C1-4烷氧基”指式-C1-4烷基(卤素)3表示的基团，其中 一个或多个卤素原子可以在有效化合价允许的情况下取代在C1-4烷基 上。
术语“氟化(C1-4)烷氧基”指式-O-C1-4烷基(卤素)n表示的基团，其 中n代表在有效化合价允许的情况下取代在C1-4烷基上的一个或多个卤 素。
术语“(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-4烷基(卤素)3 表示的基团，其中一个或多个卤素原子可以在有效化合价允许的情况下 取代在C1-4烷基上。
术语“羟基磺酰基”指式-SO2-OH表示的基团。
术语“(羟基磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-OH表示的基团。
术语“烷基”或“芳基”或其任何一种前缀词根无论何时出现在取 代基(如，芳烷基、烷基氨基)的名称中时，都应视为包括上文给定对 “烷基”和“芳基”的那些限制。指定的碳原子数目(如C1-C6)应独 立地指烷基部分或其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基 部分的碳原子数目。对于烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数目 包括单独指明的范围内和所指明范围内的所有范围的组合所包含的所 有独立成员。例如，C1-6烷基将包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基和己基以及它们的子-组合(如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、 C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，根据本发明所使用的标准命名规则，首先描述指定侧链 的末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。
因此，例如，“苯基-C1-6烷基-氨基-羰基-C1-6烷基”取代基指由下 式表示的基团：

预期在分子具体位置上任何取代基或变量的定义独立于在该分子 其他地方的定义。应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明化 合物上的取代基和取代方式，以便得到化学稳定并易于通过本领域已知 的技术以及本文示出的那些方法合成的化合物。
化合物形式
提及本发明的化合物时，术语“形式”指本发明化合物可以(但不 限于)盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶 剂化物、水合物、酯、前药或代谢物的形式存在。本发明涵盖所有此类 化合物形式以及它们的混合物。
提及本发明的化合物时，术语“分离形式”指本发明化合物可以基 本上纯化的状态存在，例如(但不限于)对映体、外消旋的混合物、几 何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物，等等。 本发明涵盖所有此类化合物形式以及它们的混合物。
式(I)或式(Ia)某些化合物可以多种立体异构或互变异构形式以及它 们的混合物存在。本发明涵盖所有此类化合物，包括基本上纯的对映体、 外消旋的混合物和互变异构体形式的活性化合物。
本发明的化合物可以可药用盐的形式存在。用于药物时，本发明化 合物的“可药用盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
本发明化合物的合适可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过 将根据本发明的化合物溶液与可药用酸(如盐酸、硫酸、延胡索酸、马 来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混 合而形成。
此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可以 包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；以及与合适的 有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括以下物质： 乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼 酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸(或樟脑磺酸)盐、碳酸盐、氯化 物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、延胡索酸盐、葡糖 酸盐、谷氨酸盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫羟酸盐、乳 酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸酯、 扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药 是易于在体内转化为所需化合物的化合物的官能化衍生物。因此，在本 发明的治疗方法中，术语“给药”应涵盖用具体公开的化合物或者没有 具体公开、但施用给患者后可以体内转化为具体化合物的化合物治疗各 种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规步骤在(例如)“Design of Prodrugs(《前药的设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有 所描述。
本发明包括各种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体” 是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物 质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是构造上的 差异(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力上的差异(立体异构体)。
术语“旋光异构体”指构造相同但它们基团的空间排布不同的异构 体。旋光异构体使旋转偏振光平面以不同方向旋转。术语“旋光活性” 指旋光异构体使偏振光平面旋转的程度。
术语“外消旋体”或“外消旋的混合物”指两种对映体物种的等摩 尔混合物，其中每种分离物种使偏振光平面以相反的方向旋转，以致消 除混合物的旋光活性。
术语“对映体”指具有不可重叠的镜像的异构体。术语“非对映体” 指不是对映体的立体异构体。
术语“手性”指给定构型的分子不能重叠在其镜像上。这与可以重 叠在其镜像上的非手性分子相反。
本发明旨在包括式(I)或式(Ia)所有化合物的互变异构形式。此外， 对于本发明的手性实施例，本发明旨在包括纯对映体、外消旋混合物以 及0.001％至99.99％对映体过量的对映体混合物。此外，式(I)或式(Ia) 表示的某些化合物可以是前药，即，具有优于活性药物的递送能力和治 疗价值的药物衍生物。前药可通过体内酶或化学过程转化为活性药物。
根据旋转偏振光的方式，手性分子的两个不同镜像版本也称为左旋 (左转)，缩写为L；或右旋(右转)，缩写为D。符号“R”和“S” 表示立体异构源碳原子周围基团的构型。
从外消旋混合物中分离的富含对映体形式的例子包括右旋对映体， 其中混合物基本上不含左旋异构体。在本文中，基本上不含意指根据下 式计算，可包含左旋异构体的范围小于混合物的25％、小于混合物的 10％、小于混合物的5％、小于混合物的2％或小于混合物的1％：

类似地，从外消旋混合物中分离的富含对映体形式的例子包括左旋 对映体，其中混合物基本上不含右旋异构体。在本文中，基本上不含意 指根据下式计算，可包含右旋异构体的范围小于混合物的25％、小于混 合物的10％、小于混合物的5％、小于混合物的2％或低于混合物的1％：

“几何异构体”指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥接双 环体系的取向不同的异构体。碳-碳双键每侧的取代基原子(除氢外)可 以是E或Z构型。在“E”构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧。在“Z” 构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。
连接到环系上的取代基原子(除氢之外)可以是顺式或反式构型。 在“顺式”构型中，取代基位于环平面的同侧；在“反式”构型中，取 代基位于环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”物种混合物的化合物 称为“顺式/反式”。
异构体描述符(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示相对于核心 分子的原子构型，并旨在如文献中所定义的使用。
如果制备根据本发明的化合物的过程产生立体异构体混合物，则这 些异构体可通过常规技术如制备色谱法来分离。化合物可以外消旋形式 制备，或者可通过对映特异性合成或通过拆分制备单独的对映体。可以 例如用标准技术将化合物拆分成其组分对映体，例如与旋光性酸如(-)- 二-对-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸成盐形成非 对映体对，接着分步结晶并再生游离碱。还可以通过形成非对映体酯或 酰胺，接着色谱分离并除去手性助剂，拆分化合物。或者，可用手性 HPLC柱拆分化合物。
此外，本发明的化合物可具有至少一种晶体、多晶型物或无定形形 式。本发明的范围包括多种此类形式。此外，某些化合物可与水形成溶 剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物(如与有机酯，例 如形成乙醇合物等)。本发明的范围也旨在涵盖此类溶剂化物。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何所 涉及的分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例 如Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)， J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)， John Wiley & Sons，1991中所述的那些保护基团。这些保护基团可用本 领域已知的方法在方便的后续阶段移除。
治疗用途
本发明涉及在需要进行治疗的患者中治疗硬骨鱼紧张肽-II介导的 疾病的方法，包括将有效量的式(I)或式(Ia)化合物施用给患者。
本发明的一个实施例是治疗疾病的方法，所述的疾病包括(但不限 于)：血管性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾功能衰竭、抗肿瘤 剂引起的肾毒性和腹泻、后心肌梗死、肺动脉高压/纤维化、糖尿病和 CNS病症(包括疼痛、阿尔茨海默氏症、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神 病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风)。
本发明的另一个实施例是治疗硬骨鱼紧张肽II-介导的疾病的方法， 其中所述疾病选自由心力衰竭和肾功能衰竭组成的组。
本发明还包括本发明化合物在制备用于治疗硬骨鱼紧张肽II-介导 的疾病的药剂过程中的用途。
本发明还包括式(I)和式(Ia)化合物作为药物的用途。
用硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂减轻抗肿瘤剂诱发的腹泻和肾毒性 的本方法适用于施用抗肿瘤剂(如顺铂、顺二氨基二氯铂)治疗癌症或 肿瘤的任何情况。
然而，U-II拮抗剂最常用于在治疗的肿瘤或癌症为实体恶性肿瘤时， 特别是膀胱、子宫颈、肺、卵巢以及睾丸的恶性肿瘤，如睾丸瘤；膀胱 癌；输尿管肾盂肿瘤；前列腺癌；卵巢癌；头颈癌；非小细胞肺癌；食 道癌；子宫颈癌；神经母细胞瘤；胃癌；小细胞肺癌；骨癌；非霍奇金 氏淋巴瘤；脑瘤、子宫内膜瘤、上消化道瘤、头颈部瘤和胸腺瘤；神经 母细胞瘤；以及骨与软组织肉瘤。
最近的数据(American Heart Association Scientific Sessions 2005， “SB-611812 in the treatment of heart failure”，by Nicolas Bousette at Montreal General Hospital，Canada)已经证实，硬骨鱼紧张肽II受体拮 抗剂可用于改善心功能，并可用于与慢性心力衰竭(CHF)相关的心脏重 塑。
在对于一般(70kg)的人每天1至4次的给药方案中，使用的本发明 化合物或其药物组合物的有效量包含约0.1mg至约1000mg、约10mg 至约500mg或约1mg至约100mg剂量范围的活性成分；但是，本领域 内技术人员会认识到，本发明活性化合物在治疗有效量将随受治疗的病 症而改变。
如本文所用的，术语“患者”指成为治疗、观察或实验目标的动物， 优选哺乳动物，最优选人。
如本文所用的，术语“有效量”指可在组织系统、动物或人中引起 研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的生物或医学响应的活性 化合物或药物制剂的量，所述响应包括缓解受治疗的疾病或障碍的症 状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产 物，以及任何直接或间接由指定量的指定成分组合得到的产物。
如本文所用的，术语“肿瘤”指细胞或组织的异常生长，并且应该 理解为为包括良性(即非癌性生长)以及恶性(即癌性生长)。术语“肿 瘤的”是指瘤或与瘤有关。
如本文所用，术语“剂”应理解为指可在组织、系统、动物、哺乳 动物(特别是人)或其他受试者中产生所需效果的物质。因此，术语“抗 肿瘤剂”可理解为指在组织、系统、动物、哺乳动物(特别是人)或其 他受试者中产生抗肿瘤作用的物质。应当理解，“剂”可以是一种化合 物，或两种或更多种化合物的组合或组合物。
一些代表性的抗肿瘤剂包括烷化剂，如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷 酰胺、氮芥、六甲三聚氰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和达卡巴嗪； 抗代谢剂，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤和巯鸟嘌呤； 抗有丝分裂剂，如紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱；拓扑异构 酶I抑制剂如伊立替康、喜树碱和喜树碱衍生物，如拓扑替康；拓扑异 构酶II抑制剂，如阿霉素；以及铂配位络合物，如顺铂和卡铂。
尽管本发明的化合物(包括其药用盐和药用溶剂化物)可以单独给 药，但它们通常与根据预期给药途径和标准药用或兽医实践选择的药物 载体、赋形剂或稀释剂混合给药。因此，本发明涉及包含式(I)化合物以 及一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂的药用或兽医组合物。
例如，在本发明的药用和兽医组合物中，本发明化合物可以与任何 合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
根据需要，可一次施用一片，或两片或更多片该化合物的片剂或胶 囊。也可以施用缓释制剂的化合物。
或者，通式(I)化合物可以吸入或者采用栓剂或子宫托的形式施用， 或者它们可以洗液、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部涂敷。透皮 给药的备选方式是使用皮肤贴剂。例如，可以将它们掺入到由聚乙二醇 的水性乳状液或液体石蜡组成的霜剂中。也可以将它们以1至10重量％ 的浓度掺入至由白蜡或白软石蜡基料以及所需的稳定剂和防腐剂组成 的软膏剂中。
对于某些应用而言，优选组合物以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖) 的片剂形式或在单独的或与赋形剂混合的胶囊剂中或以包含调味剂或 着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服给药。
组合物(以及单独的化合物)也可以经肠胃外，例如海棉体内、静 脉内、肌内或皮下注射。在这种情况下，组合物将包含合适的载体或稀 释剂。
对于肠胃外给药而言，组合物最好以无菌水性溶液的形式使用，所 述无菌水溶液可以包含其他物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或单 糖。
对于口腔或舌下给药而言，组合物可以片剂或锭剂的形式给药，所 述片剂或锭剂可以通过常规方式配制。
又例如，含有本文所述的本发明化合物中的一者或多者作为活性成 分的药物组合物和兽医组合物可根据常规医药配混技术通过紧密混合 一种或多种化合物来制备。载体可以根据所需的给药途径(如口服、肠 胃外给药)采用多种形式。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏 剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、 调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、 胶囊剂和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成 粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可以涂覆例如糖的 物质或为-包肠溶衣的，以调节吸收的主要部位。对于肠胃外给药而言， 载体通常由无菌水组成，可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可用 水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
有利的是，本发明的化合物可以每天单剂量给药，或者总的日剂量 可以分开成每天两次、三次或四次给药。此外，本发明的化合物可以通 过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或通过本领域技术人员 熟知的透皮皮肤贴剂给药。为了以透皮递送体系的形式给药，在整个给 药方案中剂量施用应该是连续的，而不是间歇性的。
对本领域技术人员来说同样显而易见的是，本发明活性化合物或其 药物组合物的有效剂量将根据所需的效果而改变。因此，待施用的最佳 剂量可很容易确定，并将随着所使用的具体化合物、给药模式、制剂强 度以及疾病症状的进展而有所差别。此外，与进行治疗的具体受试者相 关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间，都将导致需要将 剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量是一般情况的示例。当然 可以有其中需要较高或较低剂量范围的个别情况，这在本发明范围内。
待施用于治疗或预防硬骨鱼紧张肽II介导的疾病的式(I)化合物的 最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，并随着所使用的具体化合 物、给药模式、制剂强度以及疾病症状的进展而有所差别。此外，与受 治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间， 将会导致需要调整剂量。
对于口服而言，药物组合物优选以含有0.01、10.0、50.0、100、150、 200、250和500毫克活性成分的片剂的形式提供，用于根据症状调整提 供给待治疗的受试者的剂量。
通用合成方法
可用下文描述的通用合成方法合成本发明的代表性化合物，在下列 方案中举例说明。由于方案是举例说明，所以不应将本发明理解为受示 出的化学反应和条件限制。方案中使用的各种起始物质的制备也在本领 域技术人员的技能范围内。
在本说明书中，尤其是方案和实例中使用如下缩写：


方案A描述了本发明化合物的合成，其中A为a-1、a-3、a-4或a-6。
方案A

在存在合适的碱如叔胺的情况下，可使市售或易于制备的式A1(R ＝甲基或低级烷基)的苯甲酸酯衍生物与式A2的胺反应，得到式A3 化合物，其中离去基团(LG)将独立地包括溴、氯、碘、三氟甲磺酰基等。

可使用钯催化剂(如双-(三-叔-丁基膦)钯(0))、相转移剂(如十六 烷基三甲基溴化铵)和碱(如氢氧化钾)，用取代的化合物A4置换式 A3的离去基团，得到式(I)化合物。

或者，式A6的受保护的哌嗪化合物(如P为Boc基团)可以用于 式A5化合物的芳基胺化反应，得到式A7的化合物。

可将式A7化合物去保护(如在P＝Boc的情况下使用诸如HCl或 TFA之类的酸)，以提供式A8游离胺化合物。式A8化合物可以用式 A9的醛或酮在存在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和酸(如乙酸)) 的情况下进行还原胺化，以得到化合物A10，该化合物是式(Ia)化合物 的代表。

使用与上述相同的通用方法可以制备正交保护的中间体A11，其其 具有P1和P2两个保护基团。这些保护基团可以任何顺序移除。例如， 可以将P1保护基团(如Boc)移除并引入取代基G(如此前在上面所定 义的)上，从而生成A12。

在存在或不存在碱(例如TEA、氢化钠等)的情况下，利用Y基团 作为亲核物质与含有离去基团(LG)(例如亚硫酰氯或另一种可包括溴、 碘、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、氨基等的离去基团) 的试剂反应，可以移除P2保护基(如CBZ或苄基)并在A12-(CH2)1-6-Y- 基(其中Y表示O、N(Ra)或S)上引入取代基R2(如上述所定义的) 上，得到式(I)-2化合物(式(Ia)化合物的代表)。
作为另外一种选择，存在或不存在(例如N-甲基吗啉)的情况下， 利用标准酰胺偶合条件(例如HOBt、HBTU)可以将亲核性Y基(Y＝NRa) 偶合到羧酸上，产生式(I)-2的化合物。
作为另一种选择，可将亲核Y基团(Y＝NRa)与反应性基团(例如异 氰酸酯)反应，以得到式(I)-2化合物。或者，可将亲核Y基团(Y＝NRa) 在还原性氨化条件(例如存在四甲基三乙酰氧硼氢化铵的情况下)下与 醛或酮反应，得到式(I)-2化合物。
作为另外一种选择，可将亲核Y基团(Y＝NRa)在芳氨基化条件(例 如存在Pd2(dba)3、和碳酸铯的情况下)下与芳基-LG(LG＝I、 Br、Cl、OTf)反应，得到式(I)-2化合物。
作为另外一种选择，当Y＝O时，可以将氧转化成诸如溴、氯、碘、 三氟甲磺酰基、甲磺酰基等离去基团，这些离去基团可以由亲核物质 R200-YH(Y＝O、NRa、S)取代，得到式(I)-2化合物。
这些亲核取代反应可以在存在或不存在碱(例如TEA、氢化钠等) 的条件下进行。
方案B描述了本发明化合物的合成，其中取代基A为任选不饱和的 式a-2或a-5环。
方案B

可在Suzuki反应中，利用诸如碳酸钾和[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁] 二氯钯(II)二氯甲烷络合物之类的试剂，将式B1(LG＝Br、I、Cl、OTf) 化合物与硼酸酯(例如B2)偶合，得到中间体B3。可以在存在钯催化 剂的情况下氢化还原双键，并可以除去保护基P1和P2，得到式(I)-3化 合物(如上文和实例中详细描述的)。
作为另外一种选择，可用取代基G(如此前在上面定义的)取代试 剂B2中的P1。此外，如方案A中所述，可以除去中间体B1或B3的保 护基P2，并且在Suzuki偶合和氢化反应后，可在-(CH2)1-6-Y-基团引入取 代基R2上，得到式(I)-3的化合物(式(I)化合物的代表)。
方案C描述了式A2表示的某些氨基中间化合物的制备，其中L2 为CH(R2)-(CR6R7)r-。通过常见的酰胺偶合方法，将羧酸C1转化为 Weinreb酰胺，得到化合物C2。使Weinreb酰胺C2与有机金属试剂(例 如格氏试剂C3)反应，得到酮C4。酮可以在存在或不存在立体控制的 情况下与氨气进行还原氨化，得到中间体C5，该中间体可以用来构造 上面以及下面具体实例中描述的中间体。
方案C

以下实例提供了代表本发明的化合物，并且不应将所表述的化学反 应和条件理解为是对本发明范围的限制。实例中所使用的各种起始物的 制备是本领域的技术人员所熟知的。
实例1
噻吩-2-磺酸{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1- 氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物84
1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物56
氨基磺酸{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧 代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物58
1-{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，化合物66

A.将500mL的圆底烧瓶装上化合物1a(4.2g，20.6mmol)和DMF (207mL)。使用冰/水浴冷却该混合物。将TEA(8.8mL，63.1mmol)加 至该混合物，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻 (10.0g，22.6mmol)。再加入N，O-二甲基-羟基-胺盐酸盐(3.1g， 31.8mmol)，并在室温下将混合物搅拌24h。真空下浓缩该混合物。用 EtOAc(500mL)稀释该油状粗产物，然后转移至分液漏斗。用1N HCl(2 ×300mL)、1N NaOH(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤有机层。 用MgSO4干燥有机层，滤过然后在真空下浓缩，得到5.08g 的澄清油状化合物1b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.41(m，5H)， 5.09(s，2H)，3.19-3.37(m，2H)，3.16(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，2.85(s，3H)， 1.83-1.90(m，2H)。
B.将1L圆底烧瓶装上化合物1b(5.08g，20.7mmol)和THF (415mL)。用冰/水浴冷却混合物。在30分钟内通过加料漏斗逐滴加入 THF中的3，4-二甲氧基-苯基溴化镁溶液(207mL，104mmol)。将混合 物加热至室温并搅拌20小时。将水(150mL)加入该混合物并在真空中浓 缩。用DCM(600mL)萃取混合物，并用水(2×300mL)洗涤。用MgSO4 干燥有机层，通过过滤，在真空下浓缩，并经过快速色谱法提纯 (230-400目硅胶60，梯度：90∶10-50∶50己烷∶EtOAc)，得到4.0g的 白色固体化合物1c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.4Hzm， 1H)，7.51(s，1H)，7.29-7.44(m，5H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)、5.08(s，2H)， 3.95(s，3H)，3.93(s，3H)、3.27-3.34(m，2H)，2.97-3.02(m，2H)，1.92-2.01 (m，2H)；LC/MS(ES+)m/z 358(M+1)。

C.将200mL Schlenk试管装上[RuCl2(苯)]2(2.0g，4.0mmol)和 (R)-tol-BINAP(5.7g，8.4mmol)。将试管在真空下放置15分钟，然后 用氩气反向吹扫。往试管中加入DMF(133mL，经氩气脱气)，用氩气 吹扫混合物。封闭试管，并加热至100℃10分钟(搅动)。然后在70 ℃的高真空下移除DMF，得到微红/棕色固体的 [((R)-tol-BINAP)RuCl2(DMF)x](参见，Org.Syn.71，1993，1-13)。

D.将200mL的密封试管装上化合物1c(8.66g，24.2mmol)、 [((R)-tol-BINAP)RuCl2(DMF)x](2.1g，2.5mmol)、甲酸铵(15.3g， 242.6mmol)和氨在甲醇中的2.0M溶液(97mL)。用氩气吹扫该试管并密 封。将混合物加热至85℃22小时。将混合物冷却至室温，并因为要释 放过剩氨气产生的压力，所以小心打开。将反应混合物在真空下浓缩， 用1N HCl(300mL)和乙醇(150mL)稀释，加热至回流2h，冷却至室温， 并用二乙醚(1×500mL)洗涤。水层用3N NaOH碱化至pH＞10，并用 DCM(3×400mL)萃取。合并有机层，并用MgSO4干燥，然后通过 过滤并在真空下浓缩，得到15.66g白色固体化合物1d。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.30-7.34(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，5.08(s，2H)， 3.83-3.90(m，7H)，3.16-3.22(m，2H)，1.38-1.71(m，6H)；LC/MS(ES+)m/z 359(M+1)；Daicel Chiralpak AD-H，4.6mm×15cm，Hex:IPA∶0.1％DEA (86∶14)，1.0mL/min，(S)-对映体：13.57分钟，(R)-对映体：15.67分钟(化 合物1d)，96％ee。

E.将化合物1e(15.3g，71mmol)溶解于甲醇(75mL)和DCM(425mL) 中，然后冷却至-5℃，并通过加料漏斗逐滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷 在己烷中的2M溶液(100mL，200mmol)。加入试剂后1小时，通过 LC/MS确定反应完成。蒸发挥发物得到油状化合物1f(16.6g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，3.90 (s，3H)，2.63(s，3H).
F.将化合物1f(16.6g，71mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(13.09g， 74mmol)和过氧化苯甲酰(0.56g，2.3mmol)的混合物溶解于四氯化碳 (180mL)中，并加热至82℃(水浴)过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc (600mL)稀释，用水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓 缩，得到固体化合物1g(20.7g，95％)，将其在氩气气氛下保存在冰箱 中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝7.8和1.3Hz，1H)，7.76(dd， J＝8.0，1.3Hz，1H)、7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.96(s，3H)。

G.将化合物1d(3.04g，8.5mmol)和TEA(1.2mL，8.6mmol)掺 混至甲苯(50mL)中，并通过加料漏斗加入甲苯(100mL)中的化合物1g (2.4g，7.8mmol)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌(1小时)， 回流(5小时)，然后蒸发。通过Analogix系统(SF40-150g，用0至 2％的DCM中的甲醇进行梯度洗脱)在硅胶上进行纯化得到固体化合物 1h(3.9g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.62 (d，J＝8Hz，1H)，7.43-7.28(m，6H)，6.96-6.83(m，3H)，5.52(t，J＝8Hz， 1H)，5.08(s，2H)，4.95(br s，NH)，4.18(d，J＝18Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.88 (buried d，J＝18Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.30(br q，J＝6.3Hz，2H)，2.16-2.04 (m，2H)，1.7-1.5(m，2H)；LC/MS(ES+)m/z 553，555(M+1)。

H在氩气气氛下，使化合物1h(3.30g，6.0mmol)悬浮于干甲苯 (20mL)中，并用双(三-叔-丁基膦)钯(0)(307mg，0.60mmol)、十六烷基 三甲基溴化铵(120mg，0.33mmol)以及N-乙基-哌嗪(2.75g，24mmol) 处理。最后，加入45％的氢氧化钾溶液(1.12g，9mmol)，并用氩气充 分吹扫该反应混合物，然后用特氟隆螺帽密封，加热至105℃(水浴)2 小时。通过LC/MS分析表明得到50％的化合物1i和33％脱溴化合物1h。 将反应混合物冷却至室温，从固体中滗析出来，用额外的甲苯(25mL)洗 涤，在真空下蒸发，得到棕色油状物，将其溶解在DCM(200mL)中，并 用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥 (Na2SO4)，并且在真空下浓缩得到固体。固体溶解于EtOAc中，用硅胶 (10g)处理，蒸发，并上样至制备的硅胶柱(直径为2,200g，40∶4∶0.5EtOAc/ 甲醇/氢氧化铵)，用40∶4∶0.5EtOAc/甲醇/氢氧化铵洗脱。蒸发含有级分 的产物，溶解于EtOAc中，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到泡沫状固体化合 物1i(1.56g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝7Hz，1H)， 7.43-7.28(m，6H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，6.94-6.82(m，3H)，5.54(t，J＝8Hz， 1H)，5.08(s，2H)，4.86(br s，NH)，4.20(d，J＝17Hz，1H)，3.92(buried d，J＝ 17Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)、3.29(br q，J＝6.5Hz，2H)，3.05(m， 4H)，2.59(m，4H)，2.52-2.42(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.7-1.5(m，2H)、 1.11(m，3H)；LC/MS(ES+)m/z 587.3(M+1)。

I.将化合物1i(1.0g，1.7mmol)溶解于EtOAc(20mL)和无水乙醇 (20mL)中，用1N盐酸溶液(10滴)、10％的钯炭催化剂(140mg)处理， 并且在室温和氢气气氛(41磅/平方英寸)下，在Parr装置上摇振过夜。 通过LC确定反应未完成，因此另外再加入10％的钯炭催化剂(140mg 甲醇中的浆液)和1N盐酸溶液(10滴)，并且在氢气气氛(42磅/平 方英寸)将反应瓶摇振过夜。将反应混合物用EtOAc/乙醇(1∶1，50mL) 稀释，通过Celatom FW-14过滤，然后蒸发得到油状物，将其溶解于DCM (50mL)中，用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)， 然后浓缩得到油状化合物1j(0.86g，定量)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.40(t，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，6.97 (dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(t，J＝ 8Hz，1H)，4.25(d，J＝17Hz，1H)，3.94(d，J＝17Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.85 (s，3H)，3.06(m，4H)，2.80(m，2H)、2.59(m，4H)，2.52-2.42(m，2H)， 2.16-2.10(m，2H)，1.7-1.4(m，2H)，1.11(m，3H)；LC/MS(ES+)m/z 453.3 (M+1)。

J.将化合物1j-2HCl(870mg，1.7mmol，通过溶解于DCM中，用 过量的二乙醚中的1N氯化氢处理，然后蒸发制备)溶解在DCM(9mL) 中，冷却至5℃，然后用TEA(0.8mL，6mmol)和2-噻吩磺酰氯(365mg， 2.0mmol)处理1小时。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用1N盐 酸(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩， 得到油状物，将其溶解于DCM(20mL)中，用二乙醚中的1N氯化氢处 理，并在真空下浓缩过夜，得到作为盐酸盐固体的化合物84(1.01g， 88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.40(m，3H)，7.37(t，J＝7Hz， 1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.00(t，J＝4Hz，1H)，6.92-6.80(m，3H)、5.68 (br s，NH)，5.49(t，J＝8Hz，1H)，4.22(d，J＝17Hz，1H)，3.90(buried d，J＝ 17Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.2-3.0(m，6H)，2.61(m，4H)，2.50 (m，2H)、2.16(q，J＝7Hz，2H)、1.59(m，2H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS (ES+)m/z 599.4(M+1).C30H38N4O5S2-1.8HCl-0.5H2O的元素分析计算值： C，53.51；H，6.11；N，8.32；Cl，9.48。实验值：C，53.27；H，6.04； N，7.95；Cl，9.44。卡尔费歇尔(Karl Fisher)滴定法计算值：1.34％。实 验值：1.46％(w/w)。

K.将化合物1j-2TFA(30mg，0.044mmol，通过反相高效液相色谱 (HPLC)法纯化游离碱制备)在氮气气氛下溶解于DMF(2mL)中，并在室 温下用N-甲基吗啉(0.022mL，0.20mmol)、1-甲基咪唑-2-羧酸(10mg， 0.079mmol)、HOBt(4mg，0.03mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，30mg，0.079mmol)处理过夜。将反应 混合物用水(4mL)和乙腈(3mL)稀释，并通过反相HPLC[Phenomenex， Kromasil C18，5μ，100×21mm，用10-50％的水(0.2％TFA)中 的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为2TFA盐(39mg，定量) 的化合物56。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t， J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)、7.12(d，J＝ 7.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.3和1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，6.83 (d，J＝8.3Hz，1H)，5.55(t，J＝8Hz，1H)，4.40(d，J＝17Hz，1H)，4.16(s， 3H)，3.92(d，J＝17Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.7-3.2(m，10H)， 2.99(m，2H)，2.24(m，2H)，1.8-1.6(m，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS (ES+)m/z 561.5(M+1)。

L.将化合物1j(14mg，0.020mmol)和磺酰胺(15mg，0.16mmol) 在回流的二噁烷(2mL)中加热2小时，然后在真空下浓缩。粗反应物质通 过反相HPLC[Phenomenex，Kromasil C18，10μ，250×50mm， 用水(0.2％TFA)中的10-50％乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为 2TFA盐的化合物58(9mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d， J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(dd，J ＝8.3，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)、5.56(m， 1H)，4.34(d，J＝17Hz，1H)，3.92(d，J＝17Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.7-3.2(m，10H)，2.95(m，2H)，2.31(m，2H)，1.8-1.6(m，2H)，1.41(t， J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 532.3(M+1)。

M.将化合物1j-2TFA盐(29mg，0.042mmol)在氮气气氛下溶解 于无水THF中，并且在室温下用DIPEA(0.009mL，0.05mmol)和苯基 异氰酸酯(0.006mL，0.05mmol)处理4小时。将反应混合物浓缩，并 通过反相HPLC[Phenomenex，Kromasil C18，10μ，250×50mm， 用水(0.2％TFA)中的10-90％乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为 2TFA盐的脲化合物66(21mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63 (d，J＝7.5Hz，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(t，J＝ 7.2Hz，1H)，6.94(t，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝1.7Hz，1H)，6.83(d，J＝ 8.2Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.28(d，J＝17Hz，1H)，3.92(d，J＝17Hz，1H)， 3.87(s，3H)，3.83(s，3H)、3.7-3.1(m，10H)，2.99(m，2H)，2.3-1.6(m，2H)， 1.59(m，2H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 572.4(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域技术人员采用不同的起始物质、试 剂以及条件制备。通过实例1的步骤，制备了以下化合物：




实例2
噻吩-2-磺酸(3-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代 -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-酰胺，化合物16

在氮气下将500mL圆底烧瓶装入化合物2a(5.0g，21.1mmol)和 DMF(70mL)。用冰/水浴冷却该混合物。将TEA(8.8mL，63.1mmol) 加至该混合物，随后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) 鏻膦(10.5g，23.7mmol)。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.19g，32.7mmol)， 并且在室温下将该混合物搅拌24小时，然后在真空中浓缩。用EtOAc (500mL)稀释该油状粗产物，然后转移至分液漏斗。用1N HCl(100mL)、 1N氢氧化钠(100mL)和水(100mL)洗涤有机层，然后用MgSO4干燥，通 过过滤，在真空中浓缩得到5.80g化合物2b。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.63-7.69(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，6.71 (bs，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.52(s，9H)；LC/MS(ES+)m/z 281 (M+1)。
在氮气下将1L圆底烧瓶装入化合物2b(5.90g，21.1mmol)和THF (400mL)。用冰/水浴冷却该混合物。在30分钟内通过加料漏斗逐滴加入 THF(230mL，115mmol)中的3，4-二甲氧基-苯基溴化镁。将混合物加 热至室温并搅拌2小时。将水(150mL)加至该混合物并在真空中浓缩。 用DCM(500mL)萃取混合物，并用1N氢氧化钠(100mL)、1N HCl(100mL) 和水(100mL)洗涤。使用MgSO4干燥有机层，通过过滤，在真空 中浓缩得到6.56g白色固体化合物2c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66 (s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，6.88-6.92(m，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)， 3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，1.52(s，9H)；LC/MS(ES+)m/z 358(M+1).

在氮气下向300mL圆底烧瓶装入化合物2c(2.08g，5.83mmol)、 乙酸铵(4.5g，58.4mmol)和甲醇(19.0mL)。加入氰基硼氢化钠(0.27g， 4.30mmol)，并且将混合物加热至40℃24小时。将混合物冷却至室温， 并且加入1N氢氧化钠(50mL)。将混合物转移至分液漏斗并用DCM(2 ×200mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，通过过滤，并在真空中 浓缩。在具有正相Super Flash柱的Analogix IntelliFlash 280(SF40-150g， 梯度为100∶0-90∶10的CH2Cl2∶CH3OH)上纯化该混合物，以得到1.01g 白色固体化合物2d。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.32-7.42 (m，2H)，6.98-7.10(m，4H)，5.55(s，1H)，4.95(s，6H)，1.55(s，9H)； LC/MS(ES+)m/z 359(M+1)。

通过实例1步骤G中关于化合物1h合成所述的方法，用化合物2d 替代化合物1d，制备化合物2f。通过实例1步骤H中关于化合物1i合 成的方法，用化合物2f替代化合物1h，制备化合物2f。

将化合物2g(82mg，0.14mmol)溶解于二噁烷(0.3mL)中，并与二噁 烷(0.3mL，1.2mmol)中的4N氯化氢化合4小时。蒸发得到化合物2h 的盐酸盐(61mg，0.11mmol，79％)，其无需纯化即用于下个步骤。将 化合物2h溶解于DCM(1.1mL)中，在冰/水浴中冷却，并且用TEA(50 μL，0.36mmol)和噻吩磺酰氯(22mg，0.12mmol)处理。1小时后，用 DCM(100mL)稀释反应混合物，用1N盐酸(10mL)和饱和碳酸氢钠(20mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物吸收进DCM(5mL)中，用乙醚(2mL) 中的1N氯化氢处理，并在真空中浓缩过夜，得到白色固体化合物16 (45mg，58％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47(dd，J＝5和1Hz， 1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.23(dd，J＝4和1Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)， 6.95-6.81(m，5H)，6.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，4.20(d，J＝ 18Hz，1H)，4.10(d，J＝18Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.60(s，3H)，2.98(m，4H)， 2.50(m，4H)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ES+) m/z 633.3(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域技术人员采用不同的起始物质、试 剂以及条件制备。通过实例2的步骤，制备了以下化合物：

实例3
2-[(1R)-4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物3

化合物3b可通过这样制备：在氮气下于5℃，用60％氢化钠(4.21g， 105mmol)分批(10分钟)处理无水THF(50mL)中的化合物3a(10.00g， 42mmol)和碘代甲烷(6.55g，105mmol)。让反应混合物升温至室温 过夜，并倾注至冰冷的1N氢氧化钠(200mL)。用乙醚(2×100mL)萃 取含水层，用浓盐酸(0℃)酸化，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。 用1M硫代硫酸钠溶液(2×100mL)洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)，并 浓缩，得到无色油状化合物3b(11.15g，定量)，该化合物无需纯化即 可使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(m，5H)，5.12(s，2H)，3.34(m， 2H)，2.92(s，3H)，2.35(m，2H)，1.87(m，2H)；LC/MS(ES+)m/z 252.1 (M+1)。

通过实例1中描述的方法，用化合物3b替代化合物1a来制备化合 物3c。将化合物3c-2TFA(150mg，0.22mmol)溶解于二氯乙烷(10mL) 中，并在氮气下与TEA(0.049mL，0.35mmol)和苯甲醛(0.033mL， 0.32mmol)合并。在室温下搅拌2小时后，加入四甲基三乙酰氧硼氢化 铵(118mg，0.44mmol)，保留反应物过夜。用二氯乙烷(10mL)稀释该 反应混合物，用水中的氢氧化铵(50％浓缩的，2×15mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，250×50mm，用10-75％水(0.16％TFA)中的乙腈(0.2％ TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为TFA盐的纯化合物3(110mg，64％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(t，J＝7.3Hz，1H)，7.47-7.31(m，6H)， 7.18(m，1H)，6.98-6.84(m，3H)，5.53(m，1H)，4.37(d，J＝17Hz，1H)、4.27 (d，J＝14Hz，1H)，4.06(t，J＝14Hz，1H)，3.88(buried d，J＝17Hz，1H)、 3.87(s，3H)、3.84(s，3H)，3.69(m，2H)、3.5-2.9(m，10H)，2.62(s，3H)， 2.4-2.0(m，2H)，1.86(m，2H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 557.4(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域技术人员采用不同的起始物质、试 剂以及条件制备。在胺为伯胺的情况下，发生单烷基化物质和双烷基化 物质的分离。通过实例3的步骤，制备了以下化合物：


实例4
2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物48

将化合物1j-2HCl(53mg，0.10mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中，用碳 酸氢钠(35mg，0.42mmol)和2-氯嘧啶(12mg，0.10mmol)处理，并 且在65℃下加热过夜。用水(4mL)和乙腈(3mL)稀释反应混合物，过滤， 通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，5μ，100×21mm， 用10-50％水(0.2％TFA)中的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为 TFA盐的化合物48(50mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24 (d，J＝4.8Hz，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m， NH)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.54(t，J＝4.8Hz，1H)， 5.35(t，J＝8H，1H)，4.51(d，J＝18Hz，1H)，4.01(d，J＝18Hz，1H)，3.73(s， 3H)，3.72(s，3H)，3.6-2.9(m，12H)，2.13(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(t，J＝ 7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 531.5(M+1).
本发明的其他化合物可由本领域技术人员采用不同的起始物质、试 剂以及条件制备。通过实例4的步骤，制备了以下化合物：


实例5
噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，化合物7
噻吩-2-磺酸{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，化合物8
噻吩-2-磺酸[(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌嗪-1-基-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺化合物30


采用实例1的方法H，通过与将化合物1h转化为化合物1i相同的 方法，将化合物1h转化为化合物5a。采用实例1的方法I和J，通过与 将化合物1i转化为化合物84相同的方法，将化合物5a转化为化合物 5b。
在氮气下将化合物5b(167mg，0.25mmol)溶解于THF(3mL)中， 并且用60％氢化钠(15mg，0.38mmol)在室温下处理15分钟，然后加 入碘代甲烷(0.023mL，0.38mmol)。2小时后，用水(2mL)使反应混合 物骤冷，并在真空中浓缩。通过在ISCO系统上[40g，用0至15％的 DCM(0.1％TEA)中的乙醇梯度洗脱]，在硅胶上纯化残余物，得到玻璃 态固体化合物5c(146mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.43 (m，3H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.11-6.85(m，5H)，5.56(m，1H)，4.27(d，J＝ 17Hz，1H)，3.92(buried d，J＝17Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.7-3.3 (m，6H)，3.2-2.9(m，4H)，2.72(s，3H)，2.24(m，2H)，1.5(m，2H)，1.48(s， 9H)；LC/MS(ES+)m/z 685.3(M+1)。
在氮气下将化合物5c(146mg，0.21mmol)溶解于二噁烷(5mL)中， 并用二噁烷(5mL)中的4N氯化氢和一滴苯甲醚处理。在室温下2小时后 将反应混合物浓缩，用DCM(25mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(2× 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到化合物30(110mg，89％)。 LC/MS(ES+)m/z 585.3(M+1)。
根据M.L.Gillaspy，B.A.Lefke，W.A.Hada，D.J.Hoover， Tetrahedron Letters 1995，7399-7402的方法，在室温下将化合物30 (50mg，0.085mmol)、乙酸(0.050mL，0.87mmol)、分子筛(230mg)、 [(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.102mL，0.51mmol)合并于甲醇 (4mL)中。加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)并在回流情况下加热 反应混合物过夜，冷却至室温，过滤，浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25mL) 中，用2N氢氧化钠溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)，浓缩，并通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ， 250×50mm，用20-90％的水(0.2％TFA)的乙腈(0.16％TFA)梯度 洗脱]纯化，得到作为TFA盐的化合物7(12mg，19％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz， 1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝4Hz，1H)， 6.99(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(br t， J＝7.5Hz，1H)，4.34(d，J＝17Hz，1H)，3.93(buried d，J＝17Hz，1H)，3.88 (s，3H)、3.86(s，3H)，3.7-2.9(m，11H)，2.66(s，3H)，2.5-2.0(m，6H)、1.7(m， 2H)；LC/MS(ES+)m/z 625.3(M+1)。
在氮气下将化合物30(27mg，0.046mmol)、丙酮(0.02mL，0.2mmol) 和乙酸(0.015mL，0.23mmol)混合于二氯乙烷(4mL)中1小时，然后用 三乙酰氧基硼氢化钠(14mg，0.066mmol)处理2小时。加入额外的丙 酮(0.019mL，0.26mmol)、乙酸(0.015mL，0.23mmol)和三乙酰氧 基硼氢化钠(44mg，0.21mmol)，保持反应物过夜。将反应混合物用饱 和碳酸氢钠处理，蒸发，溶解于二氯乙烷(15mL)中，然后用饱和碳酸氢 钠洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发并通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，5μ，100×21mm，用20-90％的水(0.2％TFA)中的乙腈(0.16％ TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为二-TFA盐的化合物8(27mg，69％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝5和 1Hz，1H)，7.52(dd，J＝4和1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19 (d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝5和4Hz，1H)，6.98(br d，J＝8.2Hz， 1H)、6.91(br s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(br t，J＝8Hz，1H)，4.32 (d，J＝17Hz，1H)、3.92(buried d，J＝17Hz，1H)、3.88(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.7-3.0(m，11H)，2.66(s，3H)、2.3(m，2H)，1.7(m，2H)，1.43(d，J＝Hz， 6H)；LC/MS(ES+)m/z 627.3(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域内的技术人员采用不同的起始物 质、试剂以及条件制备。采用实例5和上述实例的步骤制备以下化合物：

实例6
5-甲基-异噁唑-4-羧酸((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1-氧代 -4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，化合物 85


向100mL圆底烧瓶加入S-苯乙醇(化合物6a，5.0mL，41.3mmol) 和DCM(210mL)。用冰/水浴冷却混合物。将TEA(7.0mL，50.2mmol) 加入混合物，接着逐滴加入甲磺酰氯(3.6mL，46.5mmol)。在冰/水浴 中搅拌混合物4小时，然后用1N HCl(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机 层，然后通过过滤，得到化合物6b。将1-Boc-哌嗪(7.70g， 41.3mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(15.4mL，90.7mmol)加入化合物6b 的粗溶液。然后将混合物回流24小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过快速层析(230-400目硅胶60，梯度为100∶0-90∶10的DCM∶MeOH) 纯化油状粗产物，得到8.92g(74％)白色固体化合物6c。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.29-7.32(m，5H)，3.34-3.41(m，5H)，2.29-2.44(m，4H)，1.43 (s，9H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。
向50mL圆底烧瓶加入化合物6c(8.92g，30.8mmol)和DCM (120mL)。加入一部分TFA(30mL)并在室温下搅拌混合物1小时。真空 浓缩该混合物。将油状粗产物溶解于DCM(400mL)中，并且用1N氢氧 化钠(200mL)洗涤。使用MgSO4干燥有机层，通过过滤，然后真 空浓缩，得到白色固体化合物6d。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.40 (m，5H)，4.98(q，J＝6.8Hz，1H)，3.45-3.48(m，4H)，3.24-3.33(m，2H)， 3.09-3.13(m，2H)，1.64(d，J＝6.7Hz，3H)。
通过与实例1中将N-乙基哌嗪转化为化合物56相同的方法，将化 合物6d转化为化合物85。化合物85的分析：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ8.74(s，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.41(m，5H)，7.24(m，1H)， 7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91-6.81(m，3H)，5.51(m，1H)，4.34(q，J＝6.5Hz， 1H)，4.18(d，J＝17.5Hz，1H)，3.8(buried d，J＝17Hz，1H)，3.87(s，3H)， 3.82(s，3H)，3.7-3.0(m，8H)，3.50(s，3H)、2.8(m，2H)、2.2(m，2H)，1.83(d， J＝6.8Hz，3H)，1.7(m，2H)；LC/MS(ES+)m/z 638.4(M+1)。
实例7
噻吩-2-磺酸{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1- 氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，化合物2

将化合物7a(100mg，0.32mmol)、碳酸钾(134mg，0.97mmol)、 [1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)DCM络合物(26mg，0.032mmol) 混合在DMF(2mL)和乙醇(0.5mL)中。加入化合物1h(184mg，0.33mmol)， 并且用氩吹扫反应混合物5分钟，密封于试管中，然后在100℃下加热 过夜。将冷却的反应混合物滤过Whatman 0.45μm过滤器，然后用ISCO 系统[40g，用0至1％的DCM中的乙醇(0.1％TEA)梯度洗脱]在硅胶上纯 化两次，得到棕色油状化合物7b(214mg，100％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)， 7.39-7.30(m，6H)，6.96-6.84(m，3H)，5.78(br s，1H)，5.55(t，J＝7.8Hz， 1H)，5.08(s，2H)，4.87(br s，NH)，4.27(d，J＝17Hz，1H)，4.05(m，2H)， 3.97(d，J＝17Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.62(br t，J＝5Hz，2H)， 3.49(m，2H)，3.30(m，2H)，2.42(m，2H)，2.12(m，2H)，1.50(s，9H)； LC/MS(ES+)m/z 656.4(M+1)。
通过与实例5中将化合物5a转化为化合物8相同的方法，但最后 一个步骤中使用的是乙醛而不是丙酮，将化合物7b转化为化合物2。化 合物2-diTFA：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.58-7.44(m，4H)、7.12(m，1H)，7.00(m，1H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J＝ 8.3Hz，1H)，5.57(m，1H)，4.40(d，J＝17Hz，1H)，3.93(d，J＝17Hz，1H)， 3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.7-2.7(m，9H)，2.64(s，3H)，2.5-1.8(m，8H)， 1.41(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 612.3(M+1).
实例8
4-{2-[(1R)-4-二苄基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-1-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-4-基}-1-乙基-1-甲基-1-哌嗪三氟乙酸盐，化合物38

在冰/水浴中向500mL圆底烧瓶加入化合物1d(15.66g，0.044mol) 和DCM(220mL)。加入TEA(7.4mL，0.053mol)，接着逐滴加入三氟 乙酸酐(6.8mL，0.049mol)。3小时后用DCM(200mL)萃取混合物并 用1N HCl(1×100mL)、1N氢氧化钠(1×100mL)和水(1×100mL) 洗涤。用MgSO4干燥有机层，通过过滤，在真空中浓缩得到19.49g (98％)白色固体化合物8a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.35(m，5 H)，6.80-6.89(m，3H)，5.10(s，2H)，4.81-4.93(m，1H)，3.87(ovs，6H)， 3.13-3.28(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)；MS(ES+)455 (M+1)。

向500mL氢化容器加入化合物8a(19.49g，0.043mol)、EtOAc (80mL)、乙醇(70mL)、1N HCl(20mL)和10％钯碳(2.0g)。在50磅/平方 英寸的氢气中氢化混合物24小时。将混合物滤过并在真空中浓 缩，得到13.77g(90％)白色固体化合物8b HCl。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.29-7.33(m，5H)，6.81-6.86(m，3H)，5.07(s，2H)，4.80-4.89(m，1H)， 3.86(ovs，6H)，3.15-3.25(m，2H)，1.35-1.64(m，6H)；MS(ES+)321 (M+1)。
向500mL圆底烧瓶加入化合物8bHCl(16.85g，0.047mol)、DCM (220mL)和TEA(14.0mL，0.10mol)。在冰/水浴中冷却混合物，然后用 二碳酸二叔丁酯(9.77g，0.045mol)以一份处理。在室温下搅拌混合物 18小时。用DCM(300mL)稀释混合物，然后用1N HCl(1×100mL)、 1N氢氧化钠(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤。用MgSO4干燥有 机层，通过过滤，并在真空中浓缩，得到12.78g(64％)白色固体 化合物8c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81-6.85(m，2H)，6.78(s，1H)， 4.86-4.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，1H)，3.09-3.24(m，2H)， 1.82-2.00(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)。

向500mL圆底烧瓶加入化合物8c(12.78g，0.030mol)、THF(150mL)、 甲醇(40mL)和3N氢氧化钠(30mL)。在3小时后用DCM(500mL)稀释该 混合物，并用水(1×100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，通过 过滤，并在真空中浓缩。通过快速层析(230-400目硅胶60，梯度为90∶10 -40∶60的己烷∶EtOAc)纯化粗物质，得到9.73g(99％)白色固体化合物 8d。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.82-6.84(m，2H)， 3.84-3.90(m，7H)，3.08-3.14(m，2H)，1.62-1.71(m，4H)，1.43(s，9H)； MS(ES+)325(M+1)。

通过与实例1中将化合物1d转化为化合物1i相同的方法，将化合 物8d转化为化合物8e。在压力管中将化合物8e(70mg，0.13mmol)溶 解于干THF(1mL)中，然后用60％氢化钠(7mg，0.2mmol)和碘代甲烷 (13μL，0.2mmol)处理。将反应混合物密封，并在50℃下加热过夜， 冷却至室温，用水(2mL)骤冷，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(Na2SO4)， 并浓缩，得到棕色固体。将该物质与另外0.18mmol批料合并，并用反 相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，250×50mm，用10-90％ 的水(0.2％TFA)的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到白色固体化合 物8f(58mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.92(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.51(t，J＝8Hz，1H)，4.74(br m，NH)， 4.33(d，J＝17Hz，1H)，3.94(d，J＝17Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.7-2.7(m，12H)，3.23(s，3H)，2.11(m，2H)，1.55(m，2H)，1.47(t，J＝ 7.1Hz，3H)，1.39(s，9H)；LC/MS(ES+)m/z 567.5(M+)。

将化合物8f(55mg，0.08mmol)溶解于二噁烷(2.5mL)中，并且用 二噁烷中的4N氯化氢和一滴苯甲醚处理。在3小时后浓缩反应物，从 乙腈中蒸出，在乙醚中研制，并浓缩，得到淡黄色玻璃态固体化合物8g (57mg，定量)。LC/MS(ES+)m/z 467.4(M+).通过与实例3中将化合 物3c转化为化合物3相同的方法，将化合物8g转化为化合物38。化合 物38-diTFA：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.44-7.36(m，11H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(s， 1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)、5.42(m，1H)，4.47(d，J＝18Hz，1H)，4.3-4.0 (m，4H)，3.91(d，J＝18Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.7-2.7(m，12H)， 3.22(s，3H)，2.4-1.7(m，4H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 647.4(M+)。
实例9
2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物40

使化合物8a(84mg，0.15mmol)、溴苯(13μL，0.13mmol)、Pd2(dba)3 (2.5mg，0.0027mmol)、(5mg，0.009mmol)和碳酸铯(58mg， 0.18mmol)在压力管内的二噁烷(1mL)中化合，用氩冲洗，密封，并在 100℃下加热过夜。添加额外试剂(用量与上述相同)，并使反应继续 另外进行24小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，并通过反相HPLC [Phenomenex Kromasil C18，10μ，250×50mm，用30-90％的水 (0.2％TFA)中的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为TFA盐的纯 的化合物9a(11mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝7.5Hz， 1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.11(m，6H)，6.92-6.81(m，3H)，5.50(m， 1H)，4.20(d，J＝17Hz，1H)，3.87(buried d，J＝17Hz，1H)，3.87(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.8-3.2(m，10H)，2.95(m，2H)，2.10(m，2H)，1.79(s，9H)， 1.62(m，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 629.4(M+1)。
将化合物9a-TFA盐(10mg，0.013mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)中， 并用二噁烷(1.5mL)中的4N氯化氢和一滴苯甲醚处理4小时。将反应混 合物在真空中浓缩，与二乙醚一起研磨，并在真空中干燥得到作为盐酸 盐的化合物40(8mg，定量)。LC/MS(ES+)m/z 529.3(M+1)。
实例10
2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物50
2-[(1R)-4-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物100
2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物32

由化合物10a制备化合物10b，制备方法与实例1中由化合物1a制 备化合物1j的方法相同。

在氮气条件下，将化合物10b(1.85g，4.08mmol)和TEA(2.83mL， 20.4mmol)溶解在DCM(45mL)中，将其在冰浴中冷却，并用DCM(5mL) 中的甲磺酰氯(350μL，4.50mmol)处理。45分钟之后，用饱和氯化 铵溶液(50mL)将反应混合物骤冷，使层分离。用饱和碳酸钠溶液(50mL) 和盐水(50mL)洗涤有机层，然后将其在硫酸钠上干燥、过滤和浓缩，得 到作为黄色油状产物的化合物10c。通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，250×50mm，用15-90％的水(0.2％TFA) 中的乙腈(0.16％TFA)进行梯度洗脱]纯化，得到作为TFA盐的纯化合物 10c(1.42g，54％；40％收率，不计紧密结合的杂质)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝ 7.8Hz，1H)，6.97-6.84(m，3H)，5.58(t，J＝7.7Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.23(d， J＝17.0Hz，1H)，3.92(buried d，J＝17.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.07(m，4H)，2.61(m，4H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26(m，2H)，2.04(s， 3H)，1.80(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 532.2(M+1)。

在0℃下，由化合物10b(90mg，0.18mmol)、TEA(77μL，0.55mmol)、 DCM(5mL)和甲磺酰氯(21μL，0.27mmol)就地制备化合物10c，用时 15分钟。在加热至室温之后，使反应混合物蒸发。将粗制化合物10c溶 解在干的DMF(2mL)中，并在50℃下用苯酚钠(104mg，0.90mmol)处 理4小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用1N氢氧化钠溶液(4× 20mL)和水(20mL)洗涤，将其干燥(Na2SO4)、浓缩并在快速层析柱(直 径为1cm，用DCM中5％的甲醇洗提)上纯化，得到化合物50(23mg， 两个步骤收率为22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.1Hz， 1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.00-6.83(m，6H)，5.62(m，1H)，4.28(d，J＝17.0Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.90 (d，J＝17.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.06(m，4H)，2.60(m，4H)， 2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.87(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)； LC/MS(ES+)m/z 530.4(M+1)。

在氮气条件下将化合物10c(77mg，0.12mmol)溶解在THF中，并 在55℃下用异吲哚啉(49mL，0.44mmol)处理3小时。将反应混合物 浓缩，并通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，5μ，100 ×21mm，用10-90％的水(0.2％TFA)中的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯 化，得到作为二-TFA盐的化合物100。通过将该材料溶解在甲醇中，用 乙醚(2mL)中的1N HCl处理并蒸发以得到作为二盐酸盐的化合物100 (42mg，56％)，将其转化为二盐酸盐。TFA盐的1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.6and 3.1Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2and 1.9Hz，1H)，6.87(m，2H)，5.56(m，1H)，4.99(d，J＝14Hz，1H)，4.92(d，J＝ 14Hz，1H)，4.41(d，J＝17.6Hz，1H)，4.23(br d，J＝14Hz，2H)，3.87(buried d，J＝17Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68(m，2H)，3.44-3.09(m， 10H)，2.99(m，2H)，2.43(m，1H)，2.25(m，1H)，1.91(p，J＝7Hz，2H)，1.39 (t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 555.3(M+1)。

将咪唑(612mg，9.0mmol)溶解在干的THF(15mL)中，在冰浴中 冷却，并用95％氢化钠(196mg，7.8mmol)处理15分钟。在室温下将 反应混合物搅拌1小时，并添加至试管(100mL)内DMF(6mL)和THF(3mL) 中的化合物10c(500mg，0.94mmol)溶液中，将该试管密封并在55℃ 下加热3小时。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，250×50mm，用0-90％的水(0.2％TFA)中 的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为二-TFA盐的化合物32。将 化合物32二-TFA转化成化合物32二盐酸盐(178mg，33％)，如上文 针对化合物100所述的那样。化合物32二盐酸盐：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ8.88(m，1H)，7.56(m，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.15(dd，J＝7.4 and 1.3Hz、1H)，6.91-6.81(m，3H)，5.37(m，1H)，4.46(d，J＝17.8Hz，1H)， 4.28(m，2H)，3.93(d，J＝17.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，3.56-3.03 (m，10H)，2.23-2.04(m，2H)，1.84(m，2H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS (ES+)m/z 504.3(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域内的技术人员采用不同的起始物 质、试剂以及条件制备。采用实例10的工序，制备了以下化合物：


实例11
2-[(1R)-4-(2，6-二氟-苄氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物46

将化合物10b-HCl(62mg，0.13mmol)溶解在干的DMF(2mL)中， 冷却至0℃，并用95％氢化钠(7mg，0.27mmol)处理。将反应混合物 搅拌10分钟，然后在30分钟内升温至室温。在第二个烧瓶中，用4A 分子筛处理DMF中的2，6-二氟苄基溴(28mg，0.14mmol)溶液30分钟。 通过注射器将苄基溴加入钠盐中，将该反应混合物在室温下搅拌20小 时，并在40℃下搅拌4小时。将反应混合物倾注入水(5mL)中，并用EtOAc 萃取。用水(3×5mL)洗涤有机层，将其干燥(Na2SO4)、浓缩，并通过反 相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，100×21mm，用15-90％ 的水(0.2％TFA)中的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化，得到作为二-TFA 盐的化合物46(16mg，15％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.57 (m，2H)，7.43(m，2H)，7.26(m，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，2H)，6.91-6.82(m， 2H)，5.37(t，J＝8Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.46(d，J＝17.9Hz，1H)，3.97(d，J ＝17.9Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.59-3.20(m，12H)，2.13(m，2H)， 1.42(m，5H)；LC/MS(ES+)m/z 580.3(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域内的技术人员采用不同的起始物 质、试剂以及条件制备。采用实例11的工序，制备了以下化合物：

实例12
4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁 基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，化合物28

通过结合实例1和5的方法，由化合物12a制备化合物12b，其中 将化合物1a转化成化合物1h(实例1)，并且将化合物1h转化成5a 且将化合物5c转化成化合物30(实例5)。通过实例5的方法将化合 物12b转化成化合物28，其中将化合物30转化成化合物7。化合物 28-2TFA：1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d， J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99-6.89(m，6H)， 5.39(m，1H)，4.57(d，J＝17.8Hz，1H)，4.04(m，3H)，3.74(s，3H)，3.73(s， 3H)，3.5-2.8(m，11H)，2.27(m，2H)，1.70(m，2H)，0.99(m，1H)，0.84(m， 1H)；LC/MS(ES+)m/z 542.4(M+1)。
本发明的其他化合物可由本领域内的技术人员采用不同的起始物 质、试剂以及条件制备。采用实例12和上述实例(例如实例10)的工 序，制备了以下化合物：


实例13
N-{(4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-丁基}-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺化合物88

将通过实例10所述方法制备的化合物91转化成化合物88，方法与 实例1中将化合物1j转化成化合物56的方法相同。化合物88-TFA：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝11and 7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝ 15 and 7.3Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.11(m，1H)，7.01(t，J＝8.5Hz，1H)， 6.92-6.82(m，4H)，5.50(m，1H)，4.58、4.45(d，J＝17Hz，1H)，4.47(m，2H)， 4.22，4.12(d，J＝17Hz，1H)，3.89，3.87(s，3H)，3.84、3.83(s，3H)，3.7-3.2 (m，10H)，2.96(m，2H)，2.17，2.12(s，3H)，2.05(m，2H)，1.59(m，2H)，1.42 (t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 603.3(M+1)。
实例14
2-[(1R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁基]-4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮化合物92

将通过实例4中所述方法制备的化合物93-TFA(150mg，0.23mmol) 溶解在乙醇(8mL)中，并在80℃下用10％钯碳(40mg)和甲酸铵(185mg， 2.9mmol)处理6小时，然后保持在室温下过夜。将反应混合物过滤， 蒸发，通过反相HPLC[Phenomenex Kromasil C18，10μ，250× 50mm，使用0-80％的水(0.2％TFA)中的乙腈(0.16％TFA)梯度洗脱]纯化， 如实例10中所述转化成盐酸盐(化合物100)，得到化合物92-二HCl (20mg，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.51(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，6.54 (m，1H)，6.39(d，J＝8.5Hz，1H)，5.60(m，1H)，4.22(d，J＝17Hz，1H)，3.91 (d，J＝17Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.7-2.6(m，12H)，2.2(m，2H)， 1.7(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ES+)m/z 530.2(M+1)。
生物学实例
实例1
大鼠UII钙动员FLIPR测定
将基于荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA) 的钙动员测定法用于确定在5分钟的孵育后，针对1nM激动剂环肽 (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2(FLIPR EC50＝0.54±0.2nM，rU-II Ki＝0.12± 0.05nM)(W.A.Kinney，H.R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E.Smith，R.J.Santulli， L.degaravilla，P.Andrade-Gordon，D.S.Cho，A.M.Everson，M.A. Feinstein，P.A.Leung，B.E.Maryanoff，Angew.Chem.，Intl.Ed.2002，41， 2940-2944)，在使用大鼠GPR14(U-II受体)转染的CHO细胞(M.Tal，D. A.Ammar，M.Karpuj，V.Krizhanovsky，M.Naim，D.A.Thompson， Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，209，752-759。A.Marchese， M.Heiber，T.Nguyen，H.H.Heng，V.R.Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy， L.C.Tsui，X.Shi，P.gregor，Genomics 1995，29，335-344)中的拮抗剂活 性。
为了得到这些细胞，通过由大鼠心脏marathon-Ready cDNA的嵌套 式PCR扩增大鼠U-II的完整编码序列(Genbank登录号U32673)。按 照生产商建议的条件用DNA聚合酶PFU(Stratagene)进行PCR。将PCR 产物克隆入用EcoR I和Xba I消化的pcDNA3(Invitrogen)中。通过U-II 受体插入物的完全测序确认含有大鼠U-II受体的克隆，以确保不出现 PCR引入错误。用脂质体(GIBCO BRL)将构建的载体转染至CHO细胞 中。选择高表达大鼠U-II受体的CHO细胞，用G418确立为稳定的细 胞系。在进行测定前24小时，将CHO细胞以每孔25,000个细胞接种 入96孔黑色壁、透明底的微量滴定板中。将培养基(含有15mM HEPES 的DMEM/F12、L-谷氨酰胺，盐酸吡哆醛；10％胎牛血清；1mg/mLg418 硫酸盐；抗生素-抗霉菌；pH 7.4)中的细胞以专有染料加载，并在37 ℃下培养1小时，所述染料为FLIPR钙测定试剂盒(FLIPR Calcium Assay Kit)(Molecular Devices)的专有染料，制备在测定缓冲液(Hanks平衡盐 溶液(Hanks Balanced Salts Solution)，20mM HEPES，0.1％BSA，2.5mM 丙磺舒，pH 7.4)中。在室温(23℃)下进行钙动员测定。使用大鼠GPR14 是被认为可以接受，因为在转染的细胞中，人U-II对人或大鼠GPR14 具有相似的亲和力(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，Trends Cardiovasc.Med. 2000，10，229-237)。
表1和表2中示出了使用大鼠UII FLIPR测定法的钙动员的结果。 表2中包括IC50值，其表示测试化合物的平均值。
表1
大鼠UII FLIPR的平均IC 50 (μM)


*参阅：“Structure-Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model”(硬骨鱼紧张肽II的 结构功能分析及其在配体受体工作模型构建中的应用)W.A.Kinney，H. R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E.Smith，R.J.Santulli，L.degaravilla，P. Andrade-Gordon，D.S.Cho，A.M.Everson，M.A.Feinstein，P.A.Leung，B. E.Maryanoff，Angewandte Chemie，Int.Ed.2002，41，2940-2944。
实例2
人放射性配体结合测定
人骨骼肌成肌细胞(HSMM)得自Cambrex，并按照制造商的说明进 行培养。通过台盼蓝拒染法检测细胞活性。在所有研究中使用了少于4 次传代的细胞。对于(125I)-U-II结合实验(描述于：“Characterization of Functional Urotensin II Receptors inHuman Skeletal Muscle Myoblasts： Comparison with Angiotensin II Receptors”(功能化硬骨鱼紧张肽II受 体在人骨骼肌成肌细胞中的表征：与血管紧张素II受体比较)J.Qi，L.K. Minor，C.Smith，B，Hu，J.Yang，P.Andrade-Gordon，B.Damiano，Peptides 2005，26，683-690)，将HSMM置于12孔Costar板上的完全培养基中 48小时，以达到70％的融合(confluence)。所用结合培养基为Dulbecco 改良的Eagle培养基(DMEM)，其含有2mg/ml BSA和25mM HEPES(pH 7.4)。在室温下用结合培养基洗涤细胞2次，并且在每孔中使用0.2mL 制备的结合培养基培养3小时，该结合培养基含有0.150nM(125I)-U-II 和化合物。用结合培养基洗涤细胞4次，并将其溶解在1％SDS和0.5N 氢氧化钠中。放射性通过γ计数来量化。
放射性标记的(125I)-U-II与完整附着HSMM的特异性和可饱和地结 合(图1A)。在25℃下进行结合测定，以降低37℃下所出现的细胞对 (125I)-U-II的非特异性吸收。使用该方法，非特异性结合低于总结合的 10％。用GraphPad Prism 3.0版非线性曲线拟合技术进行饱和数据的分 析，发现观察到的最佳拟合是单址模型。推导的Kd值为0.309±0.022nM (N为3次试验)，Hill斜率几乎一致。根据孔中的细胞数目和Bmax 值，对于每个细胞而言，HSMM中的UT受体的数目为2311±236(N 为3次实验)。时程实验表明与HSMM结合的(125I)-U-II在3小时后达 到稳定状态，并且保持稳定至多5小时(测量到的最长时间点)。当时 间为0时加入人U-II时，可有效地置换(125I)-U-II的特异性结合，Ki为 0.425±0.096nM(N为3次实验)。表3和表4中示出了所得数据。表 4中包括IC50值，其表示所测试化合物的平均值。
表2
人UII平均结合Ki(μM)


实例3
人UII钙动员测定
以8,000个细胞/孔在25μL培养基中将6D9人横纹肌肉瘤细胞接 种到经过组织培养物处理过的384孔黑色壁、透明底的板(3712，Corning Incorporated，Corning，NY)内，并在进行钙动员检测之前维持在恒温器 (37℃下5％CO2)中22小时。将25μL染料溶液加入各孔，使得在用 激动剂/拮抗剂处理前的最终液体体积对于所有检测均为50μL。将细胞 板在37℃下培养45分钟，并在荧光成像读板仪(FLIPRTETRA，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上测量荧光强度。
在室温下将拮抗剂和激动剂U-II加至FLIPRTETRA上，并在4分钟 时间内测量添加前后的荧光强度。调节染料培育时间以及温度和仪器设 置，使得各板之间的荧光强度可在同一天进行比较。用GraphPad Prism 4 软件(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)分析EC50和IC50。
材料和试剂制备：将人横纹肌肉瘤细胞(6D9：通过RMS13细胞的 稀释液亚克隆分离，号：CRL-2061，American Type Culture Collection ATCC(美国模式培养物保藏中心)，Manassas，VA)保持在 补充了10％(v/v)胎牛血清(SH30071.03，Hyclone，Logan，UT)的 RPMI-1640培养基(30-2001，ATCC，Manassas，VA)中。
染料制备：按照制造商的说明书，在含有20mM HEPES缓冲剂 (25-060-CI，Mediatech，Inc.Herndon，VA)的1X Hanks平衡盐溶液(HBSS， 21-023-CV，Mediatech，Inc.Herndon，VA)中制备BDTM钙检测试剂盒 (80500-301，BD Biosciences，Rockville，MD)。终染料负荷条件包括 1.25mM丙磺舒(P36400，Invitrogen，Carlsbad，CA)和0.01％FBS。
激动剂和拮抗剂制备：以5mM在酸化的水(pH 4.95)中制备人U-II 储备液(U-7257，Sigma，St.Louis，MO)。以5mM在水中制备 Urantide(PUT-3639-PI，Peptide International，Louisville，KY)。就检测而 言，用含有0.01％FBS的HBSS/HEPES来稀释U-II激动剂、U-II拮抗剂 和urantide。
将化合物以10mM浓度溶于DMSO中。在HBSS/HEPES中进行连 续稀释。DMSO的最高终浓度为0.1％。
表3
人UII钙 + 动员平均IC 50 (μM)


虽然上述说明书结合所提供的用于举例说明目的的实例提出了本 发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖了以下权利要求书及其等 同物范围内的所有常见变型形式、改型和/或修改形式。
相关专利申请的交叉引用
本发明要求提交于2007年6月7日的美国临时申请60/933,577的 优先权，将其以引用的方式并入本文。
在以上说明书中公开的所有出版物均全文以引用方式并入本文。