精神病包括、但不限于精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、双相型障碍(例如I型双相型障碍、II型双相型障碍、躁狂、轻症躁狂)、非双相躁狂、图雷特综合征，循环型情感障碍、快速循环，超日循环、人格障碍、与过度活动行为相关或无关的注意力障碍、妄想症、短时精神障碍、感应性精神疾患、因一般医学病症导致的精神病、与帕金森病相关的精神病、物质诱发的精神病或未有特殊说明的精神病、焦虑症例如一般焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、恐怖症和分裂状态。
精神分裂症和相关疾病(短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍)属于最严重的精神病和精神病的虚弱形式之列。
在下文本说明书和权利要求所用的术语“精神分裂症”包括精神分裂症相关疾病例如短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍。
精神分裂症的特征在于最基本的人属性：语言、思维、感觉、情感和自我感觉显著分裂。该组症状通常包括精神病表现例如听到内部声音或经历与明显来源无关的其他感觉(幻觉)、对正常事件指定例外的意义或含义(偏执狂)或保持固定的错误个人信念(妄想)和丧失与真实性接触。单一症状并不能确定诊断；而诊断包括症候和症状型并且结合受损的职业或社会功能作用。
一般而言，将精神分裂症症状分类为阳性、分裂性、阴性和认知性的。阳性症状的特征在于正常功能过度或扭曲；阴性症状的特征在于正常功能降低或丧失。分裂性症状包括思维障碍和怪异行为。
认知症状是信息加工和问题解决中的缺陷。人可以具有来自一种或全部类别的症状。
然而，精神分裂症的传统治疗方法无法极为有效地治疗精神分裂症中的认知缺陷。尽管已经报道更近以来研发的称作“非典型抗精神病药物”的精神分裂症治疗方法对认知缺陷具有一些效果，但是该效果可能并不持久或不会导致每日的功能作用改善。
实际上，几乎没有数据证实非典型抗精神病药物的功效，在治疗认知缺损中最常见的为精神分裂症预先准备的治疗方法，即消遣精神社会(wile psychosocial)和认知行为疗法然是构成治疗的基础。
另一方面，认识障碍可能与多种疾病相关(例如精神分裂症、强迫性障碍、精神病、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、诵读困难、图雷特综合征、轻度认知缺损(MCI)和儿童、青少年和成人学习障碍、与年龄相关的记忆缺陷、与年龄相关的认知减退、阿尔茨海默病、唐氏综合征、外伤性脑损伤、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、HIV、中风、血管疾病、皮克病或克-雅二氏病、多发性硬化(MS)和其他白质病、帕金森病)，但不能用疾病自身鉴定。然而，本领域技术人员显而易见，必需要在治愈与缓解具体症状之间区分，通常针对的是多种不同疾病和治疗疾病自身。
本发明的目的恰好涉及将精神分裂症(包括精神分裂症相关疾病例如短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍)作为构成最严重的精神病和精神病的虚弱型之一的疾病的治疗方法。
已经提出了不同假说试图解释精神分裂症的病因学。多种神经递质看起来牵连病理学：多巴胺能回路活动过度(Baumeister AA，FrancisJL，J.Hist.Neurosci.；2002Sep；11(3)：265-77)、γ-氨基丁酸能系统失调(Squires RF，Saederup E，Neurochem.Res.1991年10月；16(10)：1099-111)、NMDA受体机能减退状态和胆碱功能受损(Woodruff-Pak DS，Gould TJ.Behav.Cogn.Neurosci.Rev.2002Mar；1(1)：5-20)。
尽管主要研究取得了成功，但是精神分裂症的潜在病理生理学包括分子原因和机理目前相当不完善，且尽管在精神分裂症药物方面取得了进展，但是仍然存在抵抗使用精神安定药和情绪稳定剂治疗的患者群体并且未得到满足的医疗需求很高。
截至到上世纪七十年代后期，已经明确抗精神病药物的关键药理作用在于其阻断多巴胺能D2受体、特别是在边缘叶多巴胺途径中的能力，即推定减少在该区域中的活动过度导致精神病的阳性症状。令人遗憾的是，不能仅在特定区域阻断多巴胺能活动过度，由此常规的抗精神病药物因阻断其他区域例如负责控制运动的黑质纹状体途径中的D2受体而存在严重的副作用。更近来的化合物例如非典型抗精神病药物具有高于D2受体拮抗作用的5-羟色胺受体拮抗作用：这些特征导致对疾病的更好控制、而副作用较少。另一方面，尽管认为多巴胺能品质下降是抗精神病活性必不可少的，但是调节谷氨酸能传递可能同样重要。支持这种假说的事实在于可以用NMDA拮抗剂在健康志愿者中诱发与精神分裂症类似的症状。几十年来，已经公认有效的NMDA拮抗剂苯环利定(PCP)在与精神分裂症非常类似的滥用者中产生精神病症状(Morgan CJ等人，Neuropsychopharmacology.2004年1月；29(1)：208-18；Large CH，J.Psychopharmacol.；2007May；21(3)：283-301)。
所有这些数据和文献中的其他数据(Mouri A等人，Neurochem.Int.；2007年7月至9月；51(2-4)：173-84；Lindsley CW等人，Curr.Top.Med.Chem.2006；6(8)：771-85；Thornberg SA和Saklad SR，Pharmacotherapy.；1996年1月至2月；16(1)：82-93；Javitt DC.Int.Rev.Neurobiol.；200778：69-108)启示NMDA受体机能减退可能牵连产生疾病的阴性症状。
具有精神分裂症、图雷特综合征、惊恐障碍和强迫性障碍的患者显示感觉运动门控的操控措施缺陷：惊恐前冲动抑制(PPI)(Geyer，Dial.Clin.Neurosci.；2006 8(1)：9-16；Geyer等人，Psycopharmacology；2001年7月；156(2-3)：117-54)。过滤出无关听觉刺激的能力下降被认为是构成这些疾病的一些表现的特征包括注意力不集中、注意涣散和认知缺陷。通过不同药理学或研发的操作在大鼠中产生类似的PPI缺陷。这些在大鼠中实验诱导的PPI缺陷显示提供了具有表面效度和预测效度的精神分裂症患者中感觉运动门控缺陷的模型。在啮齿动物中，可以通过下列方式产生惊恐的PPI分裂：由苯丙胺或阿扑吗啡诱导的刺激多巴胺能(DA)受体；5-羟色胺(5-HT)释放剂或多数5-羟色胺受体上的直接激动剂产生的活化5-羟色胺能系统和由药物例如苯环利定(PCP)产生的阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。典型和非典型抗精神病药物、情绪稳定剂、AChE抑制剂和烟碱有效恢复不同操作诱发的PPI破坏。
本发明的另一个目的在于治疗定义为焦虑或焦虑症的精神病。
如下文具体指定的焦虑或焦虑症覆盖几种不同形式的异常病理性焦虑、害怕和恐怖症。每种焦虑症都具有不同症状、但所有症状群都围绕于过度不合理的害怕和恐惧。焦虑症包括：惊恐障碍、强迫性障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症(或社交焦虑障碍)、特异恐怖和一般焦虑症(GAD)。
用于焦虑症的主要药物范围从抗-焦虑药物(苯二氮类和巴比妥酸盐类)、抗抑郁症药到β-阻断剂并且具有不同的作用机理。然而，在一些情况中，在疾病的治疗与对可能与之相关的一些症状的效果之间不存在对应性。例如，就与焦虑相关的认知缺损而言，不同研究的结果显示在使用地西泮后的焦虑患者显示的焦虑减轻并没有伴随认识障碍的减轻。这启示地西泮不能减轻临床焦虑受试者中的与焦虑相关的认知缺损(Cognitive Therapy and Research第15卷，1991年12月第6期，459-467)。
在目前用于上述精神病的不同类型药物中，可以观察到许多副作用，且由此可以理解对这些病理情况的医疗需求仍然没有得到极好满足。例如，锂盐具有窄的治疗指数；非典型抗精神病药物可以导致QTc间期增加和/或体重增长；抗惊厥药导致镇静和认知缺损，且抗抑郁症药导致趋向于躁狂的摇摆。尽管每种药物的副作用特性明显不同，但是显然这些药物的副作用特性远非期望的。
目前，本发明提供了使用本发明化合物治疗鉴定为精神分裂症和焦虑症的精神病的创新方法，它被赋予了强治疗效果和宽的治疗指数。
此外，通常存在也具有临床重要性的并存精神病。
尽管流行病学调查报道了焦虑症在精神分裂症中的高发率，但是临床相关性仍然在考虑中。精神分裂症患者中存在焦虑与更大的自杀风险、更弱的社会功能和复发的高风险相关。Bayle等人(Eur Psychiatry2001；16-349-353)报道47.5％的精神分裂症患者在其寿命史中具有惊恐发作，在31.2％的病例中，惊恐障碍发作持续至精神分裂症发作，且治疗惊恐障碍改善了临床和社会后果。
尽管已经在精神分裂症患者中研究了并存的惊恐障碍和强迫性障碍，但是精神分裂症中的社交焦虑接受的临床关注更少。患有社交焦虑的人在每日活动、职业作用和社会关系中存在大量的障碍。社交焦虑自身是失去能力的障碍并且具有社交焦虑障碍作为并存病的个体存在更严重的残疾水平。具有社交焦虑的受试者存在发展为物质/酒精滥用或依赖性的更高风险，并且在具有精神分裂症的患者中，它与更高的冲动性和自杀性相关。因此，精神分裂症患者中社交焦虑障碍并存病的评价和治疗应改善临床和社会后果(Pallanti S.等人-Am JPsychiatry(2004)161：53-58)。
作为大量受到精神分裂症(包括精神分裂症相关疾病例如短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍)侵害的患者，已经观察到焦虑症是伴随存在的，本发明的目的还包括同时治疗所述患者中的两种疾病。
现有技术
WO90/14334公开了取代的α-氨基酰胺衍生物对中枢神经系统(CNS)具有活性，它们用于治疗癫痫症、帕金森病，并且作为神经保护药用于与正常老化或病理情况相关的变性过程例如脑缺血；它们还用作抗抑郁症药、安眠药和/或解痉药(另外参见Pevarello P.等人(1998)，“Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives”，J.Med.Chemistry，41：579-590)。
WO99/26614公开了取代的α-氨基酰胺衍生物对治疗全心缺血和病灶缺血后神经元损害具有活性；用于治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和用于治疗、预防或改善疼痛；作为抗惊厥药和抗躁狂性抑制药；作为局部麻醉药；作为抗心律失常药；和用于治疗或预防糖尿病性神经病。
WO07/071311公开了2-苯基乙氨基衍生物作为钙和/或钠通道调节剂具有活性且由此用于预防、缓解和治愈神经源性、精神、心血管、炎性、眼、泌尿生殖器和胃肠道疾病，其中上述机理被描述为起病理作用。2007年12月26日公布且相当于2007年12月21日公布的WO2007/144153的EP 1870097A公开了α-氨基酰胺衍生物，它们用于治疗与多种神经精神病相关的认知缺损症状，所述神经精神病例如精神分裂症、强迫性障碍、精神病、双相型障碍、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、诵读困难、图雷特综合征、轻度认知缺损(MCI)和儿童、青少年和成人学习障碍、与年龄相关的记忆缺陷、与年龄相关的认知减退、阿尔茨海默病、唐氏综合征、外伤性脑损伤、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、HIV、中风、血管疾病、皮克病或克-雅二氏病、多发性硬化(MS)和其他白质病、帕金森病。
发明详述
本发明的范围
本发明提供了式(I)的α-氨基酰胺化合物

其中：
n是1或2；
R在间位或对位，是C3-C6烷基或苄氧基，其中苄氧基的苯基任选被氟或氯取代；
R1是氢、甲基、氯或氟；
R2是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C4烷基，其任选被羟基或甲氧基取代；
R4、R5独立地是氢或C1-C4烷基；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐，它们用于治疗是精神分裂症和/或焦虑症的精神病，其中精神分裂症包括精神分裂症相关疾病例如短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍；且焦虑症包括惊恐障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、社交恐怖症或社交焦虑障碍、特异恐怖和一般焦虑症。
因此，本发明的目的包括作为单独在患者中存在的精神病的精神分裂症或焦虑症和治疗作为精神病同时存在于同一患者中的精神分裂症和焦虑症，即其中焦虑症与精神分裂症并存。
本说明书和权利要求的烷基可以是支链或直链基团。
本发明化合物的药学可接受的盐包括：例如，与无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等；或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
式(I)的一些化合物可以具有不对称碳原子且由此可以作为单个旋光异构体(对映体或非对映异构体)或其混合物包括外消旋混合物存在。因此，本申请和权利要求在其范围内包括所有可能的旋光异构体、其混合物包括外消旋混合物。
本发明的另一个目的包括治疗被精神病侵害的患者的方法，所述精神病是精神分裂症和/或焦虑症，其中精神分裂症包括：精神分裂症相关疾病例如短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症；和精神分裂症样精神障碍和焦虑症包括惊恐障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、社交恐怖症或社交焦虑障碍、特异恐怖和一般焦虑症，该方法包括对有此需要的所述患者给予治疗有效剂量的如上文所定义的式(I)的α-氨基酰胺。
式(I)的优选化合物是这样的化合物，其中：
n是1或2；
R在间位或对位，是C3-C6烷基或苄氧基，其中苄氧基的苯基任选被氟或氯取代；
R1是氢、甲基、氯或氟；
R2是氢或甲基；
R3是氢、甲基、乙基、异-丙基、异-丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基、1-甲氧基乙基或2-甲氧基乙基；
R4、R5独立地是氢或C1-C3烷基；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
可以用于以有效量治疗是精神分裂症和/或焦虑症的精神病的式(I)的优选化合物的实例包括、但不限于：
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(2-氯苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(3-氯苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氯苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氯苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)-4-氟-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-3-氟-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)-4-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)-4-氟-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-3-氟-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)-4-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]甲氨基]丙酰胺；
2-[[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]甲氨基]丙酰胺；
2-[[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]甲氨基]丙酰胺；
2-[[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]甲氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丁酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丁酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丁酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丁酰胺；
2-[2-(4-戊基苯基)乙氨基]丙酰胺；
2-[2-[3-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[4-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[3-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[4-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[3-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]丙酰胺；
2-[2-[4-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]丙酰胺；
2-[2-[3-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]丙酰胺；
2-[2-[4-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]丙酰胺；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
式(I)的更优选化合物是这样的化合物，其中：
n是1；
R在间位或对位，是C3-C6烷基或苄氧基，其中苄氧基的苯基任选被氟取代；
R1是氢或甲基；
R2是氢；
R3是氢、甲基、异-丁基或羟基甲基；
R4、R5独立地是氢或甲基；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
式(I)的更优选化合物的实例包括、但不限于：
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)-4-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)-4-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰铵；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]异戊酰胺；
2-[3-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[2-(4-戊基苯基)乙氨基]丙酰胺；
2-[2-[3-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[4-(2-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[3-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
2-[2-[4-(3-氟苄氧基)苯基]乙氨基]乙酰胺；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
式(I)的最优选化合物是这样的化合物，其中：
n是1；
R在间位或对位，是C3-C6烷基或苄氧基，其中苄氧基的苯基任选被氟取代；
R1和R2是氢；
R3是氢或甲基；
R4、R5独立地是氢或甲基；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
式(I)最优选化合物的实例是：
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-3-甲基-苄氨基]丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]-N，N-二甲基丙酰胺；
2-[2-(4-戊基苯基)乙氨基]丙酰胺；
可能的话，作为单一旋光异构体或其混合物或其药学可接受的盐。
特别有效用于治疗是精神分裂症和/或焦虑症的精神病的式(I)的具体化合物是：
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
(R)-(-)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺；
及其药学可接受的盐、优选与甲磺酸形成的盐。
生物活性
本发明的化合物具有多种作用机理，包括NMDA拮抗作用、MAO-B抑制作用、谷氨酸盐释放抑制作用、DA再摄取抑制作用和钠和/或钙通道阻断作用。
本发明有代表性的化合物是作为与甲磺酸形成的盐的“拉非酰胺”(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺，发现它在精神分裂症(实施例4和5)和焦虑症(实施例6和7)动物模型中具有活性。这种效果令人意外，认为对多巴胺能(实施例1)受体缺乏拮抗效果并且它对MAO-B(实施例2)具有显著抑制作用，MAO-B是一种调节多巴胺代谢的酶。该酶的抑制作用增加了脑中多巴胺水平。众所周知的事实是选择性MAO-B抑制剂因其增加多巴胺能品质的能力而用于帕金森病。
由于拉非酰胺是具有高脑渗透性的有效的MAO-B抑制剂，所以我们可以预计对精神分裂症的不利效果。
此外，已经证实拉非酰胺是NMDA拮抗剂(实施例3)，且鉴于在这种病理学情况中的上述谷氨酸能功能减退，所以它是治疗精神分裂症的另一个负面特征。由于所有这些原因，所以拉非酰胺在这种精神分裂症模型中的功效是令人意外的发现。
通过放射性配体试验测定拉非酰胺多巴胺受体(D1、D2L、D2S、D3、D4.2、D4.4、D4.7和D5)结合(实施例1)。
通过使用放射性酶学测定在大鼠脑线粒体中测定拉非酰胺的MAO-B活性(实施例2)。
如实施例3中所述测定拉非酰胺对NMDA受体复合物的抑制。
使用“小鼠惊恐前冲动抑制(PPI)”(实施例4)和“MK-801诱导的小鼠运动”(实施例5)模型评价抗-精神分裂症活性。
使用“大鼠焦虑旷场试验”(实施例6)和“大理石埋藏试验”(实施例7)测定抗焦虑活性。
当按照下文所述在不同动物模型中口服、腹膜内或静脉内给予0.1-200mg/kg时，本发明的化合物具有体内活性。
可以将本发明的化合物有利地与一种或多种其他有效治疗精神分裂症和/或焦虑症的治疗剂联用。适合于辅助疗法的活性剂实例包括5-羟色胺受体调节剂、AMPA调节剂、烟碱性受体激动剂、三环抗抑郁药(例如阿米替林(amitryptiline))、单胺能摄取抑制剂(例如文拉法辛)、胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药，包括典型和非典型抗精神病药物(例如氟哌啶醇、利培酮、氯氮平)；抗抑郁药，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、情绪稳定剂(例如锂、拉莫三嗪、丙戊酸盐)；抗焦虑剂(例如苯二氮类、丁螺环酮、β-肾上腺素能受体拮抗剂)、其他钙或钠通道阻滞剂。
本发明的化合物用于人和兽药。应理解本文所用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”每当没有另外具体的定义时，则包括预防、缓解和治愈病理性侵害，特别是它们包括治疗确立的症状和预防性治疗。本发明的化合物因其在上述病理情况中的治疗或预防应用而优选用作药物组合物中的活性成分。
因此，本发明的另一个目的在于药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其盐与药学可接受载体的混合物。
因此，表述“治疗有效的”在涉及本发明化合物的“量”、“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”时指定为足以用于治疗确立的症状和预防性治疗上述病理性侵害的任意所述化合物的“量”、“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”。
可以以各种速释和调节释放剂型的形式给予本发明目的的药物组合物，例如通过口服以片剂、药片、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液、乳剂或混悬液形式；通过直肠以栓剂形式；通过胃肠外例如通过肌内和/或储库制剂形式；静脉内注射或输注；通过鼻内；通过局部和透皮以贴剂和凝胶和霜剂形式。
用于制备这种组合物的适宜的药学可接受的治疗惰性有机和/或无机载体物质包括，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、环糊精、聚亚烷基二醇类等。
可以将包含如上文定义的式(I)的α-氨基酰胺衍生物的组合物灭菌且其可以还包含众所周知的成分，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂例如石蜡油、一油酸二缩甘露醇酯、调节渗透压的盐、缓冲剂等。
例如，固体口服剂型除包含活性成分外，还可以包含：稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；和一般无毒性和药学无活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣过程制备所述药物制剂。
可以根据常规技术制备本发明目的的药物组合物。
口服制剂包括可以按照常规方式例如通过给片剂和颗粒包肠溶衣制备的缓释制剂。
用于口服给药的液体分散液可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬液。
糖浆剂可以包含作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
混悬液和乳剂可以包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬液或溶液可以包含药学可接受的载体与活性化合物，所述药学可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类例如丙二醇，且如果需要，还有适量的盐酸利多卡因。用于静脉内或输注的溶液可以包含作为载体的例如无菌水或优选它们可以是无菌、水性等渗盐溶液的形式。
栓剂可以包含药学可接受的载体与活性成分，所述药学可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
包含如上述定义的式(I)的α-氨基酰胺衍生物的药物组合物包含每单位剂量例如胶囊、片剂、粉针、一茶匙容量、栓剂等约0.1-约500mg的一种或多种活性成分、最优选1-10mg。
要给予的最佳治疗有效剂量可以由本领域技术人员容易地确定，且基本上根据制剂强度、给药方式和所治疗疾病或病症的进展情况的不同改变。此外，与所治疗特定受试者相关的因素包括受试者年龄、体重、膳食和给药时间导致将剂量调整至适宜的治疗有效水平的需求。
应理解尽管结合优选其实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员了解可以在不脱离本发明精神的情况下实施其他实施方案。
实施例1
多巴胺受体结合试验
-放射性配体结合试验
在标准条件下，如下列公开文献中所述进行试验：
Dearry A等人，Nature；1990；347：72-76；Bunzow JR等人，Nature；1988；336：783-787；Sokoloff P.等人，Nature；1990；347：146-151；Van Tol HHM等人，Nature；1991；350：610-614；Van Tol HHM等人，Nature；1992；358：149-152；Sibley DR等人，Trend Pharmacol.Sci.；1992；13：61-69。
将生化试验结果表示为在单一化合物浓度下的特异性结合抑制百分比。将结合活性＞50％视为响应具有显著性。
作为甲磺酸盐的拉非酰胺未显示显著性的与多巴胺受体结合，如表1所示。
表1

实施例2
体外MAO-B酶活性试验
-膜制备(粗线粒体级分)
在轻度麻醉状态下处死雄性Wistar大鼠(Harlan，Italy-175-200g)，快速取出脑并且在8个体积的包含0.1M EDTA，pH 7.4的冰冷0.32M蔗糖缓冲液中匀化。在+4℃以2220rpm将粗的匀化物离心10分钟并且回收上清液。匀化沉淀并且再次离心。收集两次上清液并且以9250rpm离心10分钟。将沉淀重新混悬于新鲜缓冲液并且在+4℃以11250rpm离心10分钟。将得到的沉淀贮存在-80℃下。
-体外酶活性试验
使用放射性酶学测定，应用MAO-B的底物14C-苯基乙胺(PEA)评价酶活性。
将线粒体沉淀(500μg蛋白质)重新混悬于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)。将500μl该混悬液加入到50μl测试化合物或缓冲液溶液中并且在37℃孵育30min(预孵育)，然后加入底物(50μl)。在37℃(14C-PEA，0.5μM)将孵育进行10分钟。
通过添加0.2ml 37％HCl或高氯酸终止反应。离心后，用3ml甲苯(PEA)萃取脱氨基的代谢物并且通过液闪光谱法以90％的效率测定放射性有机相。通过测定洗脱液的放射性得到作为MAO活性结果的中性和/或酸性代谢物的量。
将相当于与没有抑制剂的存在下对照组活性比较的放射性百分比的样品中MAO的活性表示为nmoles转化底物/mg蛋白质/min。
从至少8个不同浓度点、各一式两份(10-10-10-5M)得到药物抑制曲线。使用应用非线性回归分析(最佳拟合辅助的-计算机程序)测定的置信区间计算IC50值(抑制50％酶活性的药物浓度)。
在使用大鼠脑线粒体进行的体外酶学研究中，作为甲磺酸盐的拉非酰胺有效抑制MAO-B，其中IC50为132nM。
实施例3
NMDA受体复合物的抑制
用于对NMDA受体的膜片钳实验的材料和方法
细胞制备和培养
按照与依从国家(D.L.n.116，G.U.，增刊40，1992年2月18日)和国际法和政策(EEC Council directive 86/609，OJL358.1，1987年12月12日；Guide for the Care and Use of Laboratory Animals，U.S.National Research Council，1996)公共机构的指导原则一致的方式进行涉及动物及其护理的程序。
由胚胎Wistar大鼠(E17-E19)制备皮质神经元。麻醉并且处死17-19日妊娠的雌性大鼠。解离出胎(n＝4-5)并且放入冰冷Hank溶液(Hank溶液(Life tech.14170-088)+葡萄糖30％+Pen-Strep100x(Life Tech.15140-122)100U-100μg/ml和Hepes-NaOH 5mM)。
将胎脑切成两半并且用剪刀将每个皮层切成较小部分，用5ml移液管将各片转入15ml离心管并且用Hank溶液洗涤两次。
除出1-2ml外取出溶液，首先用5ml移液管、然后用两支火焰抛亮的Pasteur移液管(分别为中等和小的开口)剖离组织。
在机械剖离后，加入5ml完全DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)(Gibco 41966-029)+FBS(Hyclone)10％+谷氨酰胺(Life Tech.25030-024)2mM+Pen-Strep 100U-100μg/ml，并且以1000rpm将细胞混悬液离心5min。取出上清液并且加入5ml完全Neurobasal培养基(NB培养基(Life tech.21103-049)+B27(Lifet ech.17504-044)2％+谷氨酰胺2mM+Pen-Strep 100U-100μg/ml)。
计数细胞并且用Neurobasal培养基稀释至400000个细胞/聚-D-赖氨酸5μg/ml处理的培养皿的浓度。
将皮质神经元用于铺板后第6天到第11天的膜片钳实验。
全细胞膜片钳记录
使用标准全细胞膜片钳法(Hamill等人，1981)对皮质神经元进行实验。记录膜电流并且在5kHz用Axon Axopatch 200B放大器过滤且用Axon Digidata 1322A(Axon Instrument s，CA，USA)将数据数字化处理。使用Axon pClamp8软件在线控制方案执行和数据获取。测定和参比电极是AgCl-Ag电极。Sutter Instrument P-87 Puller(CA，USA)用于从Harward硼硅玻璃试管拉出具有电阻2-3MΩ的膜片钳移液管。用胞外溶液、应用溶液交换器Biologic RSC-200连续灌注细胞。
溶液和药物
外部对照溶液(不含MgCl2)由如下成分组成(mM)：NaCl 155、KCl 2、CaCl2 0.5、HEPES 10、葡萄糖10。不包含MgCl2以避免其电压依从性阻断。
为了刺激NMDA电流，将NMDA和甘氨酸分别用作外部浴溶液中的激动剂和共激动剂(N-甲基-d-天冬氨酸Sigma M-3262；甘氨酸Bio Rad161-07118)。如RESULTS章.TTX 1μM(TTX Sigma T-8024)所述根据实验方案使用不同浓度并且还存在士的宁5μM(Strychnine Sigma S-8753)以分别避免Na通道和甘氨酸受体活化。
内部溶液包含(mM)：CsCl 65、CsF 65、NaCl 10、CaCl2 1.3、MgCl22、HEPES 10、EGTA 10，MgATP 1。
用Milli-Q H2O制备甲磺酸拉非酰胺储备溶液(10mM)并且用外部溶液稀释至终浓度。
数据分析
使用Clampfit 9(Axon Instruments，CA)和Origin 7.5(MicrocalInc.，Northampton，MA，USA)软件分析数据。将数据点和结果表示为算术平均值±S.E。
在所有实验中，将-70mV用作保持电位。如果没有不同的指定，则用NMDA 100μM+甘氨酸10μM活化对照NMDA电流。
将拉非酰胺阻断计算为每次1分钟预孵育化合物后的NMDA电流与同时不使用药物的对照条件下得到的NMDA电流相比的减小。通过绘制分次阻断与药物浓度的关系图得到药物浓度-抑制曲线。根据逻辑方程：：y＝A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]拟合剂量-响应曲线。A1和A2是0和1的相当于0和100％电流抑制的固定值，x是药物浓度，IC50是导致50％电流抑制的药物浓度，且p是相应的坡度因子。
作为甲磺酸盐的拉非酰胺在初级大鼠皮质神经元中以IC50 7.3μM抑制NMDA-诱导的电流。
实施例4
NMDA受体拮抗作用对具有分裂性的小鼠惊恐的前冲动抑制
前冲动抑制(PPI)是跨种现象(即它存在于从小鼠到人的哺乳动物中)，而它仍在精神分裂症患者中相对受损。PPI方法用于评价受试者“门控”或过滤环境信息的能力。在门控弱听觉刺激(前脉冲)的感觉运动的听觉(惊恐模型)中，二次更强的刺激(脉冲)产生的反射性退缩响应(惊恐)减少。药物如地佐环平(MK-801)或苯丙胺破坏了PPI并且代表了精神分裂症的动物模型；抗精神病药能够预防PPI缺陷。该试验在筛选潜在抗精神病药中是十分有用的。
方法：使用重200-300g的雄性Wistar大鼠。仪器：在四个惊恐室内进行全部惊恐和PPI测试。每个通风照明的和隔声室均包含静止在平台上的清洁的无限制性的树脂玻璃圆筒。室内部的高频扬声器产生70dB的连续背景噪声和不同的听觉刺激。用连接在平台上的压电装置将动物全身惊恐响应导致的树脂玻璃圆筒震动转换成模拟信号。然后将这些信号进行数字化处理并且由计算机储存。在刺激开始时以1-ms间隔取65次读数并且将振幅平均值用于测定听觉惊恐响应。以dB给出声级。
前冲动抑制期：习惯5min(背景白噪声，70dB)后，使用两种类型的听觉刺激：在刺激前单独的听觉刺激(120dB，40ms)或前脉冲前的刺激(76、79、82dB，40ms)施加100ms。在每次实验期间，使用20s刺激间期间隔提供每种类型的20次试验。对每只个体动物求振幅的平均值，分别用于两种类型的试验(单独的刺激或前脉冲前的刺激)。前冲动抑制程度显示为得分百分比(％PPI)，将其计算为([(PP+P)/P]x100)，即单独的脉冲(P)振幅与前脉冲+脉冲试验(PP+P)振幅之差除以单独脉冲试验振幅并且乘以100。计算的％PPI高值显示前脉冲抑制对脉冲刺激的响应，而低值显示前脉冲的较弱抑制。物质和处理：将MK-801 0,2mg/kg溶于盐水并且以i.p.给予。在每次实验中，指定小鼠接受本发明的化合物或媒介物并且在PPI期间使用受试者之间的设计测试。药物处理第一组实验的顺序是测试化合物、然后是MK-801；第二组实验大鼠的处理顺序是接受测试化合物、然后是苯丙胺。
统计学分析：进行多重ANOVA、然后是Dunnett′s因果推理(posthoc)检验。
发现口服给予的作为甲磺酸盐的拉非酰胺在90mg/kg剂量下在逆转MK-801对PPI的破坏效果的实验模型中具有活性，如表2所示。
表2：甲磺酸拉非酰胺对MK-801-诱导的PPI破坏的效果
  预处理   处理   单独的听觉  音调   每次脉冲、然后是  听觉音调的听觉   抑制百分比   媒介物   媒介物   39.00±1.21   21.50±0.15   44.42±1.33   媒介物   MK-801  0.2mg/kg   40.50±1.96   37.00±2.11   9.07±0.81#   甲磺酸拉非酰胺  90mg/kg   媒介物   35.50±0.45   20.00±1.51   44.16±3.54   甲磺酸拉非酰胺  90mg/kg   MK-801  0.2mg/kg   38.50±1.36   30.00±0.90   21.92±0.40*
所有数据均以算术平均值±SEM给出。
#表示在媒介物和媒介物处理的动物与注射MK-801的动物之间在抑制百分比方面存在统计学显著性差异。
*表示在媒介物+MK-801处理的动物与用甲磺酸拉非酰胺处理的动物之间存在统计学显著性差异。分析变量，然后进行Dunnet检验。
实施例5
MK-801诱导的小鼠过度运动
谷氨酸盐N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂如苯环利定(PCP)或MK-801在人和动物行为异常例如活动过度中引起精神分裂症-样症状。非典型抗精神病药物减少了因MK-801或PCP产生的运动过度并且这代表了预测针对精神分裂症症状功效的常用动物模型。在动物进入活动室前30-35min注射媒介物或化合物。通过在动物进入活动市前15min给予MK-801(0.3mg/kg)(即在媒介物或化合物给药后20-45min)在小鼠中产生运动过度并且在15-30min期间测定以厘米计的运动全距离。MK-801-诱导的运动全距离增加被活性化合物减弱。
实施例6
焦虑旷场试验
旷场试验常用于评价大鼠或小鼠的运动、探查和焦虑样行为。该试验特别用于评价抗焦虑和抗焦虑来源的药物的效果、对药物的运动响应和对新奇事物的行为响应。
旷场试验的任务接近先天恐怖之间的冲突，即大鼠具有在新的或光照旷场中心区域与其探查新环境的期望。当焦虑时，啮齿动物自然趋势是更喜欢接近壁停留(趋触性)。在本文的上下文中，与焦虑相关的行为根据大鼠避免旷场试验中心的程度确定。
旷场区域由防止动物逃离的壁环绕的空的和光亮正方形区域组成。使用黑色带将该区域(90cm×90cm×40cm高)分成6×6的等大小正方形的栅格。
将盒子的外断面定义为与壁相邻的所有正方形之和(即36个正方形中的16个，不包括4个角的正方形)。将盒子的中心区域(16个正方形)再分别分成12和4个正方形的大(LC)和小中心(SC)。
将大鼠放入活动区的中心并且在选择的期限内(5-15min)将其行为记录在录影带上并且评分。
记录花费在每类正方形内的时间。此外，将15分钟旷场试验分成5分钟的3个块并且将总运动行为评分为进入每5分钟块内的正方形数目。此外，记录下列行为频率：拉伸的存在姿势(前肢向前拉伸延伸，通常伴向后弓形随以维持低的姿势)、立起(后足站立，接触或不接触活动区侧面)、修整(使用爪或舌清洁/搔抓身体)和面向角落(即面向盒子角落站立或坐下)。最终，手工给探望大区域和4个角落任意一个的潜伏期评分。
接受抗焦虑化合物的大鼠探查旷场中心的次数多于喜爱沿壁停留的对照组大鼠。
实施例7
大理石埋藏试验
将大理石埋藏试验视为焦虑/强迫性障碍(OCD)的动物模型。各个放入包含大量玻璃样大理石的笼中的小鼠自发趋向于埋藏存在的玻璃样大理石。
减弱焦虑、抑郁症、精神病或强迫性障碍的几种化合物影响减少埋藏大理石数目的这种行为。因此，本试验具有抗焦虑和抗-OCD潜能的化合物的预测效度。
给CD1小鼠注射10、30、60和80mg/kg，po剂量的拉非酰胺；10mg/kg，sc的氟西汀(FLX)或盐水并且放回到其居住笼中。30min(拉非酰胺)或60min(氟西汀)后，将小鼠各个放入包含12个均匀间隔的玻璃样大理石的新笼中。30min后，从笼中取出小鼠并且计数锯屑中埋藏至少三分之二的玻璃样大理石数目。
图1显示拉非酰胺对在下列条件下测定的大理石埋藏试验的效果和统计学评价：
单侧ANOVA、然后是Bonferroni多重比较检验；n＝6-8只小鼠/组*p＜0.05；与对照组相比p***＜0.001。
CTR：对照组。
FLX：接受氟西汀(10mg/kg，sc.)的组。
图1显示在80mg/kg po剂量的拉非酰胺显著减少了埋藏大理石的数目。