内源性大麻素系统包括二种主要受体(CB1和CB2)，以及数种配体(包 括内源性大麻素(anandamide)及新型内源性大麻素(virodhamine))，它们在 大麻素受体上产生最大的活性(Jonathan A W&Louis J A，Obes Man.， 5-19，20f05)。由突触后产生的内源性大麻素是该系统中涉及的主要的脂肪 酸。它可以进入细胞外空间并活化位于突触前神经末梢上的CB1大麻素受 体。该活化作用通过抑制钙通道造成γ-氨基丁酸或谷氨酸盐的突触前抑制， 且同时干扰囊泡释放及活化钾通道。
但是，内源性大麻素易于被酶快速水解。这是它作为药物应用的严重 缺点，因为易水解裂解的物质于在胃肠道内会发生变化。
CB1受体主要位于脑部及其它神经元，而CB2受体主要位于免疫细胞。 已知刺激这些受体会影响对脂肪组织内的脂肪及葡萄糖代谢的中枢及外围 作用，且最值得注意地是，会有助于调节食物摄取、能量平衡和尼古丁依 赖性，以及调节恐惧及焦虑。
有证据表明，CB1激动剂或拮抗剂可以分别增加或减少为了获取美味 食物而进行工作的动机(Gallate J E和McGregor I S，Psychopharmacology， 142，302-308，1999，和Gallate J E，Saharov T，Mallet P E和McGregor I S， 1999，Eur.J.Pharmacol.，370，233-240，1999)。大麻素似乎可以通过作用于 饮食过程、使食物刺激更加突出及迅速诱发饮食而直接刺激饮食，即使是 在饱足的动物中也是如此(Williams C M和Kirkham TC，Physiol.Behav.， 76，241-250，2002)。
目前的数据显示大麻素通过刺激CB2受体而调节体外及体内的炎症抑 制(Ehrhart J等人，J.Neuroinflammation，2，29，2005)。炎性调节剂如一氮 化氮、细胞活素和趋化因子在与小神经胶质细胞有关的神经元细胞损伤中 扮演重要角色。激活的小神经胶质细胞与多种神经退化疾病，包括阿尔茨 海默症、多发性硬化症、HIV及痴呆症有关。
能调节大麻素(CB)受体活性的化合物可用于治疗由CB受体调节的综 合征、疾病或异常，包含食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关性眼 内压、心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习障碍、认知障碍、记忆障碍、 器官收缩、肌肉痉挛、呼吸障碍、运动活性障碍、运动障碍、免疫障碍、 炎症、细胞生长异常、眼疾、过敏及过敏反应、疼痛、焦虑、精神苦难、 脑部病理状态、胃肠障碍、恶心、呕吐、眩晕、泌尿及生殖问题、心血管 疾病、神经炎症疾病、中枢神经系统疾病、神经退化性综合征、疾病及异 常、睡眼障碍、皮肤病学疾病、与白细胞活化有关的障碍、自身免疫疾病、 肾脏疾病、迟发性或速发性过敏反应、传染性寄生虫病及病毒和细菌性疾 病。
现今，已有多种CB调节剂被描述为CB1和/或CB2受体的激动剂、反向 激动剂或拮抗剂。这些调节剂包括萘-1-基-(4-戊基氧基-萘-1-基)甲酮(被认 为是SAB-378)、4-(2，4-二氯苯基氨基)-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2-三氟甲基- 苯甲酰胺(GW-842166X)、N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲 基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)、3-(4-氯苯基-N′-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4- 苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(SLV-319)，及(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基 -3-[4-吗啉基甲基］吡咯并[1，2，3]-1，4-苯并嗪-6-基](1-萘基)甲酮(WIN 55212-2)。

SAB-378(CB1激动剂)GW-842166X(CB2激动剂)

SR-141716A        SLV-319     (WIN 55212-2)
(CB1反向激动剂)   (CB1拮抗剂)
这些调节剂已进入用于治疗疼痛、神经退化疾病、精神异常、神经系 统综合征、疾病或异常、饮食障碍、阿尔茨海默症、酒精依赖、糖尿病、 肥胖症和/或戒烟的临床试验的高级阶段。
美国专利第5,624,941、6,028,084和6,509,367号，PCT公布WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/43636和WO 98/43635，及欧洲公告EP 0 658546号公开了某些具有对抗大麻素受体之活性的取代的吡唑类化合物。 美国专利第6,355,631和6,479,479号，及PCT公布WO 01/64632、01/64633 和01/64634公开了某些氮杂环丁烷衍生物，它们是大麻素拮抗剂。
其它大麻素受体调节化合物公开于美国专利第4,973,587、5,013,837、 5,081,122、5,112,820、5,292,736和5,532,237号，及PCT公布WO 97/29079、 WO 98/37061、WO 99/02499、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 01/58869、 WO 01/70700、WO 02/076949、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO 03/077847、WO 03/088968、 WO 04/13120、WO 04/69837、WO 04/058145、WO 04/26301、WO 04/058744、WO 04/096763和WO06/030124。
目前对于酒精滥用的治疗还不能满足需要。与酗酒有关的健康危机包 括受损的运动控制及作决定、癌症、肝脏疾病、出生缺陷、心脏疾病、药 物/药物交互作用、胰腺炎及人际关系问题。研究表明，内源性大麻素的状 况在控制乙醇的摄取中扮演重要角色。内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A 已显示出可以阻断大鼠及小鼠的自发性乙醇摄取(参见，Arnone，M.等人， “通过SR141716——中枢性大麻素(CB1)受体的拮抗剂——选择性抑制蔗 糖及乙醇的摄取”(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors)， Psychopharmacol，12，104-106(1997))。综述性文章参见Hungund，B.L和 B.S.Basavarajappa，“内源性大麻素及大麻素受体是否与乙醇耐受有关？ 有关证据的综述”(Are Anadamide and Cannabnoid Receptors involved in Ethanol Tolerance？A Review of the Evidence)，″Alcohol&Alcoholism， 35(2)126-133，2000。
目前对于酒精滥用或依赖的治疗通常存在依从性差或潜在的肝毒性的 问题。仍然需要更为有效的治疗酒精滥用/依赖的方法。
同时，仍然需要对于由大麻素受体所调节的疾病、状况和/或异常(诸 如，疼痛、肥胖症)，包括由CB1或CB2受体所调节的疾病、状况和/或异常 的更安全且更有效的治疗方法。
发明概述
本发明涉及下式的大麻素受体调节剂：

其类似物、药学可接受的盐、其药学可接受的酯、其互变异构体、其区 域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、多晶型，或其药学 可接受的溶剂化物，
其中，
式(1)中的虚线各自独立地表示任选的双键；
U和V各自独立地是C或N；
W、X和Y各自独立地是C、N、O、S或-C(O)-，条件是U、V、W、X或 Y中至少有两个彼此独立地选自N、O、-C(O)-或S；
R、R1和R2可以相同或不同，且各自独立地是氢、硝基、氰基、甲酰基、 乙酰基、卤素、-OR3、-SR3、氧代、硫代、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代 或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯 基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的杂环基烷基、-NR3R4、-C(＝B)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、 -S(O)m-R3、-S(O)m-NR3R4，或保护基，或R1和R2可结合在一起形成任 选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少两个选自O、 NR3或S的杂原子；
R3和R4在每次出现时可以相同或不同，且各自独立地是氢、硝基、卤基、 氰基、-ORa、-SRa、氧代、硫代、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代 的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯基烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳 基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的杂环基烷基、-C(＝B)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra、 -S(O)m-NRaRb、-NRaRb，或保护基，或R3和R4当与共同的原子结合时可 接合在一起形成任选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包 含至少两个选自O、NR3或S的杂原子；
Ra和Rb在每次出现时可以相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、硝基、 氰基、甲酰基、乙酰基、氧代、硫代、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)NRcRd、 -S(O)m-Rc、-S(O)m-NRcRd、-NRcRd、-ORc、-SRc、保护基、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代 的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代 或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的 杂环基烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基；
Rc和Rd在每次出现时可以相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、硝基、 氰基、甲酰基、乙酰基、氧代、硫代、保护基、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的 环烯基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或 未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基， 或取代或未取代的杂芳基烷基；
B在每次出现时各自独立地为O、S或NR3；
p和m各自独立地是0、1或2；
A是


其中：
A中的虚线各自独立地表示任选的双键；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地是氢、硝基、 氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR15、-SR15、氧代、硫代、取代或未 取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取 代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基 烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未 取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-NR15R16、-C(＝B)-R15、 -C(O)O-R15、-C(O)NR15R16、-S(O)m-R15、-S(O)m-NR15R16，或保护基； R5和R6可结合在一起形成任选取代的3至11员的饱和或不饱和的单环或 二环，其可任选地包含至少一个选自O、NR3或S的杂原子；
R9和R10可结合在一起形成任选取代的3至11员的饱和或不饱和的单环或 二环，其可任选地包含至少一个选自O、NR3或S的杂原子；
R5和R9可结合在一起形成任选取代的3至11员的饱和或不饱和的单环或 二环，其可任选地包含至少一个选自O、NR3或S的杂原子；
R7和R10可结合在一起形成任选取代的3至11员的饱和或不饱和的单环或 二环，其可任选地包含至少一个选自O、NR3或S的杂原子；
R15和R16在每次出现时可以相同或不同，且各自独立地为氢、硝基、卤 基、氰基、-OR3、-SR3、氧代、硫代、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未 取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯基烷 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的 杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的杂环基烷基、-C(＝B)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)m-R3、 -S(O)m-NR3R4、-NR3R4，或R15和R16当与一共同的原子结合时可结合在 一起形成任选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少 两个选自O、NR3或S的杂原子，其中，R3和R4如上所定义；
n是1、2、3或4；且
a b、c、d和e是各自独立地选自0至4的整数，
条件是所述调节剂不具有下式：

其中，R1和R2如上所定义。
优选其中U和V是C的式(1)化合物，。
进一步优选其中Y和X是N，且W是C。
进一步优选其中-C(B)NR1R2基团中的B是O。
进一步优选其中R是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基。
进一步优选其中R是甲基、苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、 2-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、2-(4-氯苯基)苯基或5-氯吡啶-2-基。
进一步优选其中R1是氢。
进一步优选其中R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基 烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的 杂芳基烷基，或NR3R4。
进一步优选其中R2是叔丁基、正戊基、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、 2-甲基金刚烷-2-基、3-羟基金刚烷-1-基、1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、 1-苯基环丙基、环己基甲基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-甲 氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，4-二氟苯基、苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4- 二氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2-溴苄基、 4-溴苄基、4-三氟甲基苄基、1-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-苯基乙基、 1-(2-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、1-苯基丙基、1-乙基-1-苯基丙基、1-(2- 氯苯基)-1-甲基乙基、甲基苯基乙酸酯、2-羟基-1-苯基乙基、哌啶基、吗啉 基、吡啶基、1，2，4-三唑-4-基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基，或4-吡啶基 甲基。
进一步优选其中R1和R2结合在一起形成任选取代的3至7员的饱和或不 饱和的环，其可任选地包含至少两个选自O、NR3或S的杂原子。
进一步优选其中R1和R2与和其结合的氮原子一起形成哌啶-1-基或吗 啉基(例如，吗啉-1-基)。
进一步优选其中R2是NR3R4；其中，R3和R4在每次出现时可以相同或 不同，且各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或R3和R4结合在一起形成 任选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少两个选自O、 NR3或S的杂原子。
进一步优选其中R3是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基， 或取代或未取代的环烷基。
进一步优选其中R3是甲基、苯基或环己基。
进一步优选其中R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基， 或取代或未取代的环烷基。
进一步优选其中R4是苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4- 二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、 2-溴苯基、3-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基或环己基。
进一步优选其中R2是-NR3R4，其中，R3和R4结合在一起形成任选取代 的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少两个选自O、NR3或S 的杂原子；
进一步优选其中R3和R4结合在一起形成哌啶-1基或吗啉-4-基。
进一步优选其中A是


其中
R5至R14各自独立地是氢或甲基；且
R8是取代或未取代的苯基。
进一步优选其中R8是4-氯苯基。
进一步优选其中a＝b＝c＝d＝e＝1。
更优选U和V是C，X和Y是N，W是-C(O)NR1R2。
进一步优选p＝1。
依据一个实施方案，当A是1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷且p是1时，则 R不代表未取代的苯基。
依据一个优选的实施方案，Y是N，U是C，W、V和X之一是N且其余 的两个是C，-C(B)NR1R2基团中的B是O，且A、R、R1和R2如上所定义。
另一个实施方案涉及式1A的大麻素受体调节剂，

或其类似物、其药学可接受的盐、其药学可接受的酯、其互变异构体、 其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型，或 其药学可接受的溶剂化物，
其中
R、R1和R2可以相同或不同，且各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的杂芳基，或取代或未取代的杂芳基烷基，或R1和R2可结合在一起形 成任选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少两个选 自O、NR3或S的杂原子，或NR3R4；
R3和R4在每次出现时可以相同或不同，且各自独立地是氢、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基，或取代或未取代的杂环基，或R3和R4可结合在一起形成任 选取代的3至7员的饱和或不饱和的环，其可任选地包含至少两个选自O、 NR3或S的杂原子；
p是1；且
A是

其中
A中的虚线各自独立地表示任选的双键，且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14在每次出现时可以相同 或不同并且选自氢、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基； 条件是该化合物不具有下式：

其中，R1和R2如上所定义。
依据一个实施方案，当A是1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷且p是1时，则 R不代表未取代的苯基。
依据一个优选的实施方案，R是取代或未取代的芳基。
进一步优选其中R是被卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烷氧基或取代或未取代的芳基取代的芳基。
进一步优选其中R是2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或2-(4-氯 苯基)苯基。
进一步优选其中R是2，4-二氯苯基或2，4-二氟苯基。
另一个优选的实施方案涉及式I(a)至I(g)的大麻素受体调节剂，

其中，R、R1、R2和R8如上所定义，且式1(c)中的R不是未取代的苯基。
依据一个优选的实施方案，R是被至少一个卤素原子取代的苯基。更 优选地，R是被一或两个卤素原子取代的苯基(例如，2，4-二氟苯基或2，4-二 氯苯基)。
另一个实施方案涉及下式的选择性CB2激动剂(即，基本上不会抑制或 活化CB1受体的CB2激动剂)

其中，R、R1和R2如上所定义。R优选是取代或未取代的芳基，更优选是取 代或未取代的苯基，且更优选是取代的苯基。更优选地，R是被一或两个 卤素原子取代的苯基(即，2，4-二氟苯基或2，4-二氯苯基)。这些化合物特别 适用于治疗通过激动CB2受体而介导的疾病，包括但不限于眼部疾病、呼 吸疾病、免疾疾病(诸如，自体免免疾病)、炎症、疼痛(诸如，神经病性疼 痛)，以及与神经退化有关的综合征。因此，本发明还包括通过施用治疗有 效量的一种或多种式1(b)的化合物在有需要的个体中治疗这些疾病的方 法。
如下所列的本发明的代表性化合物仅仅是说明性的，并非限制本发明 的范围。
101.N(7)-哌啶基-5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺，
102.N(7)-苄基-5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺，
103.N(7)-吗啉基-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺，
104.N(7)-(3-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
105.N(7)-(4-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
106.N(7)-环己基-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺，
107.N(7)-(N-环己基-N-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
108.N(7)-环己基甲基-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
109.N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
110.N(7)-(1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂 四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
111.N(7)-(2-氯苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
112.N(7)-(4-氯苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
113.N(7)-(4-氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
114.N(7)-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
115.N(7)-(2，6-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
116.N(7)-(4-三氟甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
117.N(7)-(1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
118.N(7)-(R-1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
119.N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
120.N(7)-(2-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
121.N(7)-(N’-苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
122.N(7)-(N’-苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐，
123.N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
124.N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐，
125.N(7)-[(4-氯苯基)氨基]]-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
126.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
127.N(7)-[(2，4-二氯苯基-N’-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
128.N(7)-[(2，4-二氯苯基-N’-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐，
129.N(7)-(2，4-二氯苯基-N’-环己基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
130.N(7)-(4-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
131.N(7)-(4-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐，
132.N(7)-(2，4-二氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
133.N(7)-(3-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13,11，04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
134.N(7)-(3-氯-2-吡啶基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
135.N(7)-(5-氯-2-吡啶基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
136.N(7)-(2-苯基乙基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
137.N(7)-(N’，N’-二苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
138.N7-[1-(2-氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
139.N(7)-苄基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺，
140.N(7)-哌啶基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
141.7-(4’-氯苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基- 哌啶基甲酮，
142.N(7)-苯基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺，
143.N(7)-哌啶基-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
144.N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
145.N(7)-(1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二 氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
146.N(7)-(S-1-苯基乙基))-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
147.N(7)-(R-1-苯基乙基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
148.N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
149N(7)-(2-氯苄基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
150.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11. 04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
151.N(7)-[1-(2-氯苯基)乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
152.N(7)-[(S)-1-苯基丙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
153.N7-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.13，11.04.8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
154.(2R)-2-[7-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，5- 二烯-5-基甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯，
155.(2S)-2-[7-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，5- 二烯-5-基甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯，
156.N7-(3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
157.N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
158.N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
158a.N7-(金刚烷-2-基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
159.N7-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，1104，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
160.N(7)-哌啶基-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
161.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
162.N(7)-(2-氯苄基)-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
163.N(7)-哌啶基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
164.N7-(2-氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
165.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
166.N(7)-哌啶基-5-[(2-氯苯基)苯基]-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
167.N(7)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
168.N(7)-苯基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酰胺，
169.N(7)-哌啶基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺，
170.N(7)-苄基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酰胺，
171.N(7)-苯基-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基-哌 啶基甲酮，
172.N(7)-(4-氟苄基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
173.N(7)-苯基氨基-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
174.N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
175.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
176.N(7)-(2-溴苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
177.N(7)-(N’，N’-二苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
178.N(7)-(2-苯基乙基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
179.N(7)-苄基-5-(2’，4’-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
180.N(7)-哌啶基-5-(2’，4’-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
181.N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
182.N(7)-苄基-5-(2’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺，
183.N(7)-环己基-5-(2’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
184.N(7)-哌啶基-5-(2’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
185.N7-(2-氯苄基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04.8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
186.N(7)-苄基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
187.N(7)-哌啶基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰 胺，
188.6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基-哌啶基甲酮，
189a.N(7)-哌啶基-6-甲基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺，
189b.N(7)-哌啶基-5-甲基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二 烯-7-甲酰胺，
190a.N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4，7-烯-7-甲酰胺，
190b.N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺，
191.N(7)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
192.N(7)-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
201.N(3)-哌啶-1-基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
202.N(3)-环己基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
203.N(3)-苄基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
204.N(3)-苯基氨基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
205.N(3)-哌啶-1-基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
206.N(3)-环己基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
207.N(3)-苄基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
208.N(3)-苯基氨基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
209.N(3)-哌啶-1-基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
210.1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-基哌啶基甲酮，
211.N(3)-环己基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
212.N(3)-环戊基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
213.N(3)-[(N-环己基-N-甲基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
214.N(3)-苯基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
215.N(3)-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
216.N(3)-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
217.N(3)-(3-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
218.N(3)-(2-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
219.N(3)-(4-叔丁基苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
220.N(3)-苄基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
221.N(3)-(2-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
222.N(3)-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
223.N(3)-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
224.N(3)-(2-溴苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
225.N(3)-(4-溴苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺.
226.N(3)-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
227.N(3)-(4-三氟甲基苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
228.N(3)-苯基氨基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
229.N(3)-[(4-氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
230.N(3)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
231.N(3)-[(3，4-二氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
232.N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
233.N(3)-[(3-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
234.N(3)-[(4-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
235.N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
236.N(3)-(N’，N’-二苯基氨基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
237.N(3)-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
238.N(3)-环己基甲基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
239.N(3)-(N，N-二环己基氨基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
240.N(3)-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
241.N(3)-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
242.N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
243.N(3)-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
244.N(3)-(2，4-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
245.N(3)-(2-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
246.N(3)-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
247.N(3)-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
248.N(3)-(2，6-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
249.N(3)-(2-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
250.N(3)-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
251.N(3)-(2，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
252.N(3)-[S-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
253.N(3)-[R-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基- 吲唑-3-甲酰胺，
254.N(3)-(2-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
255.N(3)-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基- 吲唑-3-甲酰胺，
256.N(3)-苯基氨基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
257.N(3)-[(2-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
258.N(3)-[N-(2-氯苯基)-N-甲基氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
259.N(3)-[(4-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
260.N(3)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
261.N(3)-[(2，4-二氯苯基)-N-甲基氨基]-1-(2，4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
262.N(3)-[(3，4-二氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
263.N(3)-[(2-溴苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
264.N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
265.N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
266.N(3)-[(3-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
267.N(3)-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
268.N(5)-哌啶基-3-(2’，4’-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺；
269.N(5)-苄基-3-(2’，4’-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯 -5-甲酰胺，
270.N(3)-哌啶-1-基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
271.N(3)-环己基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
272.N(3)-苄基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
273.N(3)-苯基氨基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
274.N(3)-哌啶-1-基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
275.N(3)-环己基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
276.N(3)-苄基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
277.N(3)-苯基氨基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
278.N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
279.N(3)-环己基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
280.N(3)-苄基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
281.N5-(金刚烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺，
282.N5-(1-甲基-1-苯基乙基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
283.N5-(金刚烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺，
284.N(3)-苯基氨基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
285.N(3)-苯基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
286.N(3)-[(2-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
287.N(3)-[(2-溴苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
288.N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
289.N(3)-哌啶-1-基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺，
290.N(3)-环己基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
291.N(3)-(环己基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
292.N(3)-[S-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
293.N(3)-(R-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
294.N(3)-(1-甲基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
295.N5-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环 [5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
296.N(3)-(1，3，3-三甲基bi环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
297.N5-(2-氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺，
298.N5-(4-氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺，
299.N5-(1-乙基-1-苯基丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
300.N5-[(1S)-1-苯基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
301.(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基 甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯，
302.N5-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环 [5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
303.N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺.
304.(4R，7S)-或(4S，7R)-N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
305.(4S，7R)或(4R，7S)-N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
306.N5-正戊基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯 -5-甲酰胺，
307.N5-(2，4-二氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
308.N5-(1-苯基环丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
309.N5-(2-金刚烷基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4- 二烯-5-甲酰胺，
310.N5-(2-甲基-2-金刚烷基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，
311.N7-(3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺，
312.4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰 氨基]吗啉，
313.N(3)-(叔戊基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
314.N(3)-环丙甲基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
315.N(3)-环丁基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
316.N(3)-(四氢-2H-4-吡喃甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
317.N(3)-环丙基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
318.N(3)-(4-甲基哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺，
319.(2R)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3- 基甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯，
320.N(3)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
321.N(3)-(叔丁基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
322.N(3)-(四氢-2-呋喃基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺，
323.N(3)-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
324.N(3)-(叔丁基)-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺，
325.N(3)-(叔丁基)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
326.(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基 甲酰氨基]-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯，
327.N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
328.N(3)-(4-羟基苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
329.N(3)-(叔丁基)-1-(2-乙氧基，4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
330.N(3)-(2-呋喃基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺：
331.N(3)-(2-噻吩甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺：
332.N(3)-[(1S)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
333.甲基-(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二 烯-3-基甲酰氨基]-4-甲基戊酸酯：
334.N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺：
335a.N(3)-(叔丁基)-1-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺：
335b.N(3)-(叔丁基)-2-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺：
336a.N(3)-(叔丁基)-1-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
336b.N(3)-(叔丁基)-2-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
337.N(3)-(2-羟基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
338.N(3)-(噻吩基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺，
339.N(3)-(异丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺，
340.N(3)-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
401.N(3)-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基- 吲唑-3-甲酰胺，
402.N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
403.N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
404.N(3)-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
405.N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
406.N(3)-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基 -4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
407.N(3)-(1-甲基-1-苯基乙基))-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
408.(4R，7S)-N(3)-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
409.(2R)-2-[1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯，
410.N(3)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基)-4，5，6，7- 四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
411.(4S，7R)-N(3)-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺，
412.N(3)-戊基-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
501.N(12)-苄基-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
502.N(12)-哌啶基-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五 碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
503.N(12)-哌啶基-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五 碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，氯化氢，
504.N(12)-[(N’-环己基-N’-甲基)氨基]-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，709，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
505.N(12)-{N’-[(2，4-二氯苯基)-N’-甲基]氨基}-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二 氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
506.N(12)-(金刚烷-1-基)-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
507.N12-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂 四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2(7)，3，5，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
508.N12-(1-甲基-1-苯基乙基)-10-(2，4，二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09.13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
509.N12-(1-甲基-1-苯基乙基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09.13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
601.N(12)-苄基-16-(4-氯苯基)-10-(2，4-二氯苯基)-15，17-二氧代-10，11，16-三 氮杂五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
602.N(12)-哌啶基-16-(4-氯苯基)-10-(2，4-二氯苯基)-15，17-二氧代-10，11，16- 三氮杂五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
701.N12-苄基-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
702.N(12)-叔丁基-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四 碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
703.N12-(1-甲基-1-苯基乙基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.1.02，7.09，13]十四碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺，
801.N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4- 二烯-5-甲酰胺，
802.N(5)-(叔戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺。

I(a)






＊表示HCl盐

表(Ib)











表1(c)



表1(d)



表(1e)


表(1f)


表(1g)

本发明的另一个实施方案涉及包含至少一种本发明的化合物和药学可 接受的赋形剂(诸如，药学可接受的载体或稀释剂)的药物组合物。优选地， 所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗由大麻 素受体介导的疾病、异常或综合征(诸如通过与CB1或CB2受体交互作用而 介导的疾病、异常或综合征)的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效 量的本发明化合物。
所述病症包括但不限于食欲异常、代谢异常、分解代谢异常、糖尿病、 肥胖症、眼部疾病、与社交有关的障碍、心境障碍、癫痫发作、物质滥用、 学习障碍、认知障碍、记忆障碍、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸障碍及疾病、 运动活性障碍、活动障碍、免疫障碍(诸如，自身免疫障碍)、炎症、细胞 生长、疼痛，及与神经退化有关的综合征。
优选的病症是疼痛、眼部疾病、呼吸障碍、免疾障碍(诸如，自体免疾 障碍)、炎症、细胞生长，及与神经退化有关的综合征。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗食欲异 常、与社交有关的障碍、自身免疫或炎症、疼痛或与神经退化有关的综合 征、异常或疾病，或物质滥用的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有 效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗食欲相 关性疾病、异常或综合征(诸如，肥胖症、超重状态、厌食症、暴食症、恶 体质、错调食欲、肥胖症相关性综合征、异常、疾病或症状(包括但不限于 由遗传、饮食、食物摄入量、代谢性综合征、异常或疾病、下丘脑的异常 或疾病、年龄、异常的脂肪团分布、异常的脂肪格室分布、强迫性饮食障 碍，或动机异常(包括对消耗糖、碳水化合物、酒或药物或任何具有享乐性 价值的成分的欲望)引起的肥胖，和/或活动性降低)的方法，该方法包括向 所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗与社交 有关的疾病、异常或综合征(包括但不限于抑郁症及其各种类型、双极性抑 郁症、单极性抑郁症、具有或不具有妄想特征、紧张特征、忧郁特征、非 典型特征或产后初发的单次或复发性重症抑郁事件、季节性情感障碍、具 有早发或迟发及具有或不具有非典型特征的轻郁症、神经性抑郁症及社交 恐惧症、伴随痴呆症的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍，和/或认 知障碍)的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗自身免 疫或炎症相关性疾病、异常或综合征(包括但不限于牛皮癣、红斑狼疮、结 缔组织疾病、斯耶格伦氏综合征、僵直性脊椎关节炎、类风湿性关节炎、 反应性关节炎、未分化型脊椎关节炎、贝赫切特病、自身免疫性溶血性贫 血、多发性硬化症、肌萎缩性侧索便化症、蛋白样变性、移植排斥或影响 血浆细胞系的疾病、过敏性疾病(诸如，迟发型或速发型过敏反应、过敏性 鼻炎、接触性皮炎或过敏性结膜炎、传染性寄生虫病)、病毒性或细菌性疾 病(诸如，AIDS及脑膜炎)、炎性疾病(诸如，关节疾病，包括但不限于关节 炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、节段性回肠炎、 炎性肠道疾病(IBD)及肠易激综合征(IBS))及骨质疏松症的方法，该方法包 括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗疼痛或 与神经退化有关的综合征、异常或疾病(包括但不限于中枢及外围途径介导 的疼痛、骨骼及关节疼痛、偏头痛、癌症疼痛、牙痛、痛经、产前阵痛、 慢性炎性疼痛、与过敏、类风湿性关节炎、皮炎或免疫缺陷有关的疼痛、 慢性神经病性疼痛(包括与糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背 疼痛、纤维肌痛以及HIV相关性神经病变有关的疼痛)、疱疹后神经痛、三 叉神经痛、由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症状态造成的疼痛、 何杰金氏症、重症肌无力、肾病综合征、硬皮病及甲状腺炎)的方法，该方 法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中预防、改善或治疗与物质 滥用有关的综合征、异常或疾病(包括但不限于药物滥用及药物戒断，其中， 滥用或依赖性物质为例如酒精、安非他明、安非他明样物质、咖啡因、大 麻、可卡因、致幻药、吸入剂、阿片制剂、尼古丁(和/或香烟产品)、海洛 因滥用、巴比妥类、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠剂、 苯并二氮杂类，或滥用物质的混合物)的方法，该方法包括向所述个体施 用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中降低对烟草的需求的方 法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种在有需要的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾、 戒断，或帮助戒除或减少烟草使用的方法，该方法包括向所述个体施用治 疗有效量的本发明化合物。
另一个实施方案涉及一种制备式(1)的化合物的方法，其中，Y是N，U 是C，W、V和X之一是N且其余两个是C，B是O，且A、R、R1、R2和p如 上所定义。该方法包括使式HNR1R2的胺与下式的化合物偶合的步骤：

其中，L2是离去基，从而形成式(1)的化合物。
另一个实施方案涉及一种制备式(1)的化合物的方法，其中，W和Y是N， U、V和X是C，B是O，且A、R、R1、R2及p如上所定义。该方法包括如下
步骤：
(a)使式K的化合物氧化：

生成式B的化合物：

(b)使式B的化合物进行还原胺化反应以形成式C的邻位二胺：

(c)使式C的邻位二胺进行单酰化反应以形成式D的单N-酰基二胺：

其中，pg是保护基；
(d)使式D的化合物进行环化反应以形成式E的化合物：

(e)使式E的化合物进行脱氢反应以形成式F的化合物：

(f)使式F的化合物衍化形成化合物G1、化合物G2，或它们的混合物：

(g)使化合物G1、化合物G2或二者水解形成化合物H1、化合物H2或二 者：

(h)使式HNR1R2的胺与化合物H1、化合物H2或二者偶合形成式(1)的 化合物。
另一个实施方案涉及一种制备式(1)的化合物的方法，其中，X和Y是N， U、V和W是C，B是O，且A、R、R1、R2和p如上所定义。该方法包括如 下步骤：
(a)使式K的化合物进行去质子化反应：

随后进行酰化反应产生式L的化合物：

(b)使式L的化合物与式RNHNH2的肼反应形成化合物M、化合物N或 二者：
及
(c)使化合物M、化合物N或二者进行水解并与式HNR1R2的胺偶合形成 式(1)的化合物。
另一个实施方案涉及一种制备式(1)的化合物的方法，其中，V和Y是N， U、W和X是C，B是O，p是0或1，且A、R、R1和R2如上所定义。该方法 包括如下步骤：
(a)使式O的化合物：

转化成式P的化合物：

(b)使化合物P与式Q的胺偶合：

形成式R的化合物：

(c)使式R的化合物去保护，随后缩合而形成式S的化合物：
和
(d)使式S的化合物水解并与式HNR1R2的胺偶合形成式(1)的化合物。
附图简要说明：
图1是用载体、100mg/kg加巴喷丁，或0.01、0.1、0.3或1mg/kg实施例 294的化合物给药后0.5和1小时通过Seltzer模型(方案V)测量的神经病性痛 觉过敏逆转的平均百分率(±SEM)的棒形图。
图2是用载体、100mg/kg加巴喷丁，或0.1mg/kg实施例294的化合物给 药后0.5和1小时通过坐骨神经慢性窄缩伤害模式(方案VI)测量的神经病性 痛觉过敏逆转的平均百分率(±SEM)的棒形图。
图3是用载体、3mg/kg(i.p.)WIN 55212-2，或0.3、1或3mg/kg(i.p.)实 施例294的化合物给药后1、3、6、12和18小时通过闪尾法(方案VII)测量的 最大可能痛觉缺失(MPE)平均百分率(±SEM)的棒形图。
发明详述
定义
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香族基团，诸如，苯基、萘基、 四氢萘基、二氢化茚基，及联苯基。
术语“芳基烷基”是指直接与如上所定义的烷基结合的如上所定义的芳 基，例如，-CH2C6H5和-C2H5C6H5。
术语“杂环”是指由碳原子及1至5个选自氮、磷、氧及硫的杂原子组成 的稳定的3至15员环状基团。对于本发明的目的而言，所述杂环基可以是单 环状、二环状，或三环状的环系统，其可包括稠合的、桥接的或螺环系统， 且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。 此外，氮原子可任选地被季化；且该环状基团可为部分或完全饱和的(即， 杂环或杂芳基)。所述杂环基团的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、 苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、 二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢化氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉 基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢喹啉基、哌啶基、哌嗪基、 2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒 嗪基、唑基、唑啉基、唑烷基、三唑基、二氢化茚基、异唑基、 异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、喹宁环 基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚 基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻 二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、 四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基 砜、二氧杂磷杂环戊烷基、二唑基、苯并二氢吡喃基及异苯并二氢吡喃 基。杂环基团可于任何可产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至主结构 上。
术语“杂芳基”是指芳香族杂环基团。杂芳基可于任何可产生稳定结构 的杂原子或碳原子处连接至主结构上。
术语“杂芳基烷基”是指直接与烷基连接的杂芳基环。杂芳基烷基可于 任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主结构上。
术语“杂环基”是指如上所定义的杂环基团。杂环基环可于任何可产生 稳定结构的杂原子或碳原子处连接至主结构上。
术语“杂环基烷基”是指直接与烷基连接的杂环基环。杂环基烷基可于 任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主结构上。
术语“烷基”是指仅由碳及氢原子组成的不含不饱和键、具有1至8个碳 子的通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如，甲基、 乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔 丁基)。
术语“烯基”是指含有碳-碳双键且可以是直链或支链的具有2至约10个 碳原子的脂族烃基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙 烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且具有2至约12个碳原子的直 链或支链的烃基(优选具有2至约10个碳原子的基团)，例如，乙炔基、丙炔 基和丁炔基。
术语“烷氧基”表示经由氧结合至分子的其余部分的烷基。该基团的代 表性的例子是-OCH3及-OC2H5。
术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香族的单或多环系统，诸 如，环丙基、环丁基、环戊基及环己基。多环环烷基的例子包括但不限于 全氢萘基、金刚烷基及降冰片基、桥接的环状基团或螺环基团，例如，螺 环(4，4)壬-2-基。
术语“环烷基烷基”是指直接与烷基连接的含有3至约8个碳原子的环的 环状基团。环烷基烷基可于任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主 结构上。该基团的非限制性的例子包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基 乙基。
术语“环烷基芳基”是指直接与环烷基连接的含有3至约8个碳原子的环 的环状基团。该基团的非限制性的例子包括苯基环丙基、苯基环丁基和苯 基环戊蓉。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的具有3至约8个碳原子的 环状基团，诸如，环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。
若无另外说明，本文所用的术语“取代”是指被下列取代基之一或其 任何组合所取代：羟基、卤素、羰基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取 代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基 环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRXRy、 -NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、 -NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、 -SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、 -OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、 -RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中，Rx、 Ry和Rz各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、 取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取 代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基，或取代或未取代的杂环 基。依据一个实施方案，前述“取代的”基团中的取代基不能被进一步取代。 例如，当“取代的烷基”上的取代基是“取代的芳基”时，则“取代的芳基”上 的取代基不能为“取代的烯基”。
术语“保护基”或“PG”是指用来阻断或保护特定官能团的取代基。 化合物上的其它官能团可以仍然保持反应性。例如，“氨基保护基”是连接 到氨基上用来阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适宜的氨基保 护基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧羰 基(CBz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或 保护羟基官能团的羟基的取代基。适宜的羟基保护基包括但不限于乙酰基 及硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。适 宜的羧基保护基包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷 基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝 基苯基次磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。关于保护基及其 用途的一般性描述，参见T.W. Greene的“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，New York，1991。
术语“大麻素受体”是指大麻素受体类的已知的或迄今未知的亚型中 的任何一种，包括CB1和/或CB2受体，该受体可与本发明的大麻素调节剂 化合物结合。
术语“调节剂”进一步是指使用本发明的化合物作为CB(例如，CB1 和/或CB2)受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
对状况、异常或状态的“治疗”包括：
(1)在可能罹患或易于罹患状况、异常或状态但尚未遭受或显现该状 况、异常或状态的临床或亚临床症状的个体中防止或延迟该状况、异常或 状态的临床症状出现；
(2)抑制状况、异常或状态，即，停止或减慢疾病或其至少一种临床或 亚临床症状的发展；或
(3)减轻疾病，即，造成状况、异常或状态或其至少一种临床或亚临床 症状的消退。
对所治疗的个体的益处可以是统计学上有意义的或者至少是所述个体 或医生可以察觉的。
术语“个体”包括哺乳动物(特别是人类)及其它动物，诸如，家畜(例 如，家庭宠物，包括猫和狗)，及非家畜(诸如，野生动物)。
“治疗有效量”是指当施用于个体以治疗状况、异常或状态时足以实 现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”会依化合物、疾病及其严重性以 及所治疗个体的年龄、体重、身体状态及反应性而改变。
构成本发明一部分的药学可接受的盐包括由无机碱(诸如，Li、Na、K、 Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)衍生的盐、有机碱(诸如，N，N′-二乙酰基乙 二胺、葡萄胺、三乙基胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄 基胺、三烷基胺及硫胺素)的盐、手性碱(诸如，烷基苯基胺、甘氨醇，及 苯基甘氨醇)的盐、天然氨基酸(诸如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、降亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟 基脯氨酸、组氨酸、乌氨酸、赖氨酸、精氨酸，及丝氨酸)的盐、非天然氨 基酸(诸如，D-异构体或取代的氨基酸)的盐、胍的盐、取代的胍的盐(其中， 取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基或炔基)、铵盐、取代的铵盐，及铝盐。 其它药学可接受的盐包括酸加成盐(若适合的话)，诸如，硫酸盐、硝酸盐、 磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐(诸如，三氟乙酸盐)、酒 石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲烷磺 酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐，及酮 基戊二酸盐。其它的药学可接受的盐包括但不限于本发明化合物与烷基卤 化物或烷基硫酸盐(诸如，MeI或(Me)2SO4)形成的季铵盐。
药学可接受的溶剂化物包括水合物及用于结晶的其它溶剂(诸如，醇) 的溶剂化物。本发明的化合物可通过本领域已知的方法与标准的低分子量 的溶剂形成溶剂化物。
药物组合物
本发明的药物组合物含有至少一种本发明的化合物以及药学上可接受 的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，该药物组合物包 含治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以与药学上可接受的 赋形剂(例如载体或稀释剂)联合或者采用载体稀释或者可以以胶囊、香囊、 纸或其它容器形式的载体包封。
适当的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、聚 羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白陶土、蔗糖、糊 精、碳酸镁、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、 果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸 胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
载体和稀释剂可以包括缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酯，它们可以单独使用或与蜡混合使用。
药物组合物也可以包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、 乳化剂、助悬剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、 着色剂或上述辅料的任意组合。通过本领域中已知的方法可以制备本发明 药物组合物，从而将其给予患者后可提供快速、缓释或延迟释放的活性成 分。
本发明药物组合物可以通过常规技术制备，例如在Remington： Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams& Wilkins)中所述。例如，活性化合物可以与载体混合，或者采用载体稀释， 或者可以以胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体包封。当载体用作稀释 剂时，它可以是作为载体、赋形剂或者是活性化合物的溶媒的固体、半固 体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体容纳物上，例如在香囊 剂中。
药物组合物可以是常规形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混 悬液或局部应用的产品。
给药途径可以是能够有效地将本发明的活性化合物转运到适当的或期 望的作用部位的任何途径。适当的给药途径包括但不限于口服、鼻腔、肺 部、口腔、皮下、真皮内、透皮、胃肠外、直肠、储库、皮下、静脉内、 尿道内、肌肉、鼻内、眼睛(例如眼用溶液)或局部(例如局部软膏)。优选口 服途径。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶胶囊)、糖衣剂(含 有粉末或小丸形式的活性成分)、锭剂和糖锭剂。含有滑石粉和/或碳水化 合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣剂或胶囊剂特别适用于口服应用。片剂、 糖衣剂或胶囊剂的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果 采用糖浆剂或酏剂时，可以使用甜味载体。
通过常规制片技术制备的典型片剂可以包括：(1)片芯：活性化合物(游 离化合物或其盐)，250mg胶体二氧化硅(Aerosil)，1.5mg微晶纤维素 (Avicel)，70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)和7.5mg硬脂酸镁；(2)包衣 层：HPMC，约9mg Mywacett 9-40T和约0.9mg酰化的单甘油酯。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂、软明胶胶囊和无菌注射液体，例 如含水或无水液体混悬液或溶液剂。
对于肠胃外应用，特别适合的制剂是注射溶液或混悬液，优选溶于聚 羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
治疗方法
本发明提供用于治疗、改善和/或预防由大麻素(CB)受体所调节的疾 病、状态和/或异常、特别是由CB1或CB2受体所调节的那些(包括以下所讨 论的那些)的化合物及其药物制剂。
本发明进一步提供一种在有需要的个体中治疗由大麻素受体(CB)且特 别是CB1或CB2受体所调节的疾病、状态和/或异常的方法，其包括对所述 个体施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
由CB受体所调节的疾病、状态和/或异常包括但不限于食欲异常、代 谢异常、分解代谢异常、糖尿病、肥胖症、与社交有关的障碍、心境障碍、 癫痫发作、物质滥用、学习障碍、认知障碍、记忆障碍、器官收缩、肌肉 痉挛、呼吸障碍、运动活性障碍、活动障碍、免疫障碍(诸如，自身免疫障 )、炎症、细胞生长、疼痛(诸如，神经性疼痛)，及与神经退化有关的综 合征、异常和疾病。
食欲相关性综合征、异常或疾病包括但不限于肥胖症、超重状态、厌 食症、暴食症、恶体质、错调食欲等。肥胖症相关性综合征、异常或疾病 包括但不限于由遗传、饮食、食物摄入量、代谢性综合征、异常或疾病、 下丘脑的异常或疾病、年龄、异常的脂肪团分布、异常的脂肪格室分布、 强迫性饮食障碍、动机异常(包含对消耗糖、碳水化合物、酒精或药物或任 何具享受价值的成分的欲望)等引起的肥胖症。与肥胖症相关性综合征、异 常和疾病有关的症状包括但不限于活动性降低。
代谢相关性综合征、异常或疾病包括但不限于代谢综合征、血脂异常、 高血压、胰岛素敏感性或抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、 动脉粥状硬化、高甘油三脂血症、动脉硬化、其它心血管疾病、骨关节炎、 皮肤科疾病、睡眠障碍(睡眠节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停及 发作性睡眠)、胆结石、肝肿大、脂肪变性、不正常的丙氨酸氨基转移酶水 平、多囊性卵巢疾病、炎症等。
糖尿病相关性综合征、异常或疾病包括但不限于葡萄糖调节异常、胰 岛素抗性、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症、 高血糖等。
分解代谢相关性综合征、异常或疾病包括但不限于与肺功态障碍及呼 吸器依赖有关的分解代谢；心脏功能异常，例如，与心瓣膜病、心肌梗塞、 心脏肥大或充血性心脏衰竭有关的心脏功能异常。
眼部疾病包括但不限于青光眼、青光眼相关性眼内压视网膜炎、视网 膜疾病、葡萄膜炎、眼部组织急性受损(例如，结膜炎)。
社交或心情相关性综合征、异常或疾病包括但不限于抑郁症(包括但不 限于双极性抑郁症，具有或不具有妄想特征、紧张特征、忧郁特征、非典 型特征或产生初发的单次或复发性重症抑郁症发作，季节性情感障碍，具 有早发性或迟发性及具有或不具有非典型特征的轻郁症、神经性抑郁症及 社交恐惧症、伴随痴呆症的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍、认 知障碍等)。
物质滥用相关性综合征、异常或疾病包括但不限于药物滥用及药物戒 断。滥用的物质包括但不限于酒精、安非他明(或安非他明样物质)、咖啡 因、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、阿片制剂、尼古丁(和/或香烟产品)、 海洛因滥用、巴比妥类、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠 药、苯并二氮杂类，或前述任何物质的组合。化合物及药物组合物也可 用于治疗戒断症状及物质诱发的焦虑症或心境障碍。
本发明进一步提供一种在有需要的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾、戒 断或帮助戒除或减少烟草使用的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有 效量的本发明化合物或药物组合物。
可用本发明的化合物治疗的学习、认知或记忆相关性综合征、异常或 疾病包括但不限于因年龄、疾病、药物副作用(不良事件)等造成的记忆丧 失或受损。记忆受损是痴呆症的主要症状，并且也可以是与诸如阿尔茨海 默氏症、精神分裂症、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈症、皮克氏症、库贾氏 症、HIV、心血管疾病、头部创伤及与年龄有关的认知缺损等疾病有关的 症状。通常，痴呆症是包括记忆丧失及除记忆之外的额外智力受损的疾病。 本发明的化合物及药物组合物也可用于治疗与注意力缺陷(诸如，注意力缺 陷障碍)有关的认知受损。
肌肉痉挛综合征、异常或疾病包括但不限于多发性硬化症、大脑性麻 痹等。
运动活性及活动综合征、异常或疾病包括但不限于中风、帕金森氏症、 多发性硬化症、癫痫等。
呼吸相关性综合征、异常或疾病包括但不限于呼吸道疾病、慢性阻塞 性肺疾病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。
可以用本发明的调节剂治疗的肾机能失调性肾炎包括但不限于肾小球 膜增生型肾炎、肾脏综合征、肝机能失调(肝炎、肝硬化)。
自身免疾或炎症相关性综合征、异常或疾病包括但不限于牛皮癣、红 斑狼疮、结缔组织疾病、斯耶格伦氏综合征、僵直性脊椎关节炎、类风湿 性关节炎、反应性关节炎、未分化性脊椎关节炎、贝赫切特病、自身免疾 性溶血性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、蛋白样变性、移植 排斥或影响血浆细胞系的疾病；过敏性疾病：迟发型或速发型过敏反应、 过敏性鼻炎、接触性皮炎或过敏性结膜炎、传染性寄生虫病、病毒性或细 菌性疾病(诸如，AIDS及脑膜炎)、炎性疾病(诸如，关节疾病，包括但不限 于关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、节段性 回肠炎、炎性肠道疾病(IBD)及肠易激综合征(IBS))，以及骨质疏松症。
细胞生长相关性综合征、异常或疾病包括但不限于失控的哺乳动物细 胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。
疼痛相关性综合征、异常或疾病包括但不限于中枢及外围途径介导的 疼痛、骨骼及关节疼痛、偏头痛、癌症疼痛、牙痛、痛经、产前阵痛、发 炎形式的慢性疼痛、过敏、类风湿性关节炎、皮炎、免疫缺陷、慢性炎性 疼痛、与过敏、类风湿性关节炎、皮炎或免疫缺陷有关的疼痛、慢性神经 病性疼痛(例如，与糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、 纤维肌痛以及HIV相关性神经病变有关的疼痛；疱疹后神经痛、三叉神经 痛，由外伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症状态造成的疼痛)、何杰金氏症、 重症肌无力、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎等。
与神经退化有关的综合征、异常或疾病包括但不限于帕金森氏症、多 发性硬化症、癫痫、创伤性头部或脑部受损、脑炎、眼睛受损或中风等伴 随之缺血或继发性生化性损伤。
本发明的化合物也可与其它用于治疗本文所述的疾病、状态和/或异常 的药学活性剂结合使用。因此，还提供了包括将本发明的化合物与其它药 学活性剂联合给药的治疗方法。可与本发明化合物联合使用的适宜的药学 活性剂包括但不限于抗肥胖症的药物，诸如，载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油 三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1 型)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A) 激动剂、单胺再摄取抑制剂(诸如，西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素 受体激动剂、多巴胺受体激动剂(诸如，溴隐婷)、黑色素细胞刺激素受体 类似物、5HT2c受体激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦 素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如，四氢利普 司他汀，即，奥利司他)、厌食剂(诸如，蛙皮素激动剂)、神经肽-Y受体拮 抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或 拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、睫状 神经滋养因子(诸如，AxokineTM，可得自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.， Tarrytown，N.Y及Procter&Gamble Company，Cincinnati，Ohio)、人类豚 鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、饥饿激素(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮 抗剂或反向激动剂，及神经调节肽U受体激动剂。其它抗肥胖症药剂(包括 以下所列的优选药物)是已知的，或者基于本发明所公开的内容对于本领域 普通技术人员而言是显而易见的。
特别优选奥利司他、西布曲明、溴隐婷、麻黄素、瘦素、肽YY3-36或其 类似物(包括完整肽YY)和伪麻黄素之类的抗肥胖症药剂。优选将本发明的 化合物和混合疗法结合运动及合理饮食进行给药。
在本发明的组合、药物组合物和方法中使用的抗肥胖症药剂可用本领 域普通技术人员已知的方法制备，例如，西布曲明可按照美国专利4,929,629 的描述进行制备；溴隐婷可按照美国专利3,752,814和3,752,888的描述进行 制备；奥利司他可按照美国专利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874 的描述进行制备；PYY3-36(包括类似物)可按照美国专利公开号 2002/0141985和国际公开号WO 03/027637的描述进行制备。所有上述引述 的参考文献均在此被引入作为参考。
可与本发明化合物联合给药的其它适宜的药学活性剂包括设计用以治 疗烟草滥用的药物(例如，尼古丁受体部分激动剂、安非它酮次氯酸盐(商 标名ZybanTM)及尼古丁替代疗法)、治疗勃起功能障碍的药物(例如，多巴 胺能药物，诸如，阿扑吗啡)、ADD/ADHD剂(例如，RitalinTM(哌醋甲酯 盐酸盐)、StratteraTM(阿托莫西汀盐酸盐)、ConcertaTM(哌醋甲酯盐酸盐)， 及AdderallTM(天冬氨酸安非他明；硫酸安非他明；蔗糖酸右旋安非他明； 及硫酸右旋安非他明))，及治疗酒精中毒的药物，诸如，阿片制剂拮抗剂(例 如，那曲酮(商品名ReViaTM称之)及纳美芬)、双硫仑(商品名AntabuseTM)， 及阿坎酸盐(商品名CampralTM))。此外，用以减轻酒精戒断症状的药物也 可被共同给药，诸如，苯并二氮杂类、β-阻断剂、可乐定、卡巴氮平、 普瑞巴林，及加巴喷丁(NeurontinTM)。对酒精中毒的治疗优选与行为治疗 相结合，包括例如改善动机治疗、认知行为治疗及安排至自助小组，包括 戒酒协会(AA)。
可使用的其它药学活性剂包括抗高血压药、抗抑郁药(例如，氟西汀盐 酸盐(ProzacTM))；认知改良药(例如，多奈哌齐盐酸盐(AirceptTM)，及其它 乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如，美金刚胺)；抗精神病药物(例如， 齐拉西酮(GeodonTM)、利倍酮(RisperdalTM)及奥氮平(ZyprexaTM))；胰岛 素及胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛素促生肽)及 GLP-1(7-36)-NH2；磺酰基脲及其类似物；氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺 丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美格列 奈；双胍类：二甲双胍、芬法敏、丁福明；α2-拮抗剂及咪唑啉类：咪格列 唑、依格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素 分泌促进剂：利诺格列、A-4166；格列酮类：噻格列酮、Actos(吡格列酮)、 恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制 剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡萄糖酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙 格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73，945；β-激动 剂：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷 酸二酯酶抑制剂：L-386，398；降脂剂：苯氯雷司；芬氟拉明；钒酸盐及钒 配合物(例如，Naglivan)及过氧钒配合物；胰淀素拮抗剂；高血糖素拮抗 剂；糖新生作用抑制剂；生长激素抑制素类似物；抗脂肪分解剂：烟酸、 阿西莫司、WAG 994、普兰林肽(SymlinTM)、AC 2993、那格列奈、醛糖还 原酶抑制剂(例如，唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑 制剂、钠-氢交换剂1型(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固 醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，或HMG-CoA合成酶抑制 剂，或HMG-COA还原酶或合成酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、胆酸 结合剂、贝特类、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂或烟酸。 本发明的化合物还可与用于降低血浆胆固醇水平的天然化合物联合给药。 所述天然化合物一般称为营养药品且包括，例如，大蒜提取物、仙人掌植 物提取物，及烟酸。
本发明的化合物(包括药物组合物及所用的方法)可单独地或与其它药 学活性剂组合用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
一般制备方法
通式(1)的化合物可通过如下所示的流程合成。
其中W和Y是N；U、V和X是C；B是O；p是0或1；且R、R1和R2如一 般性描述中所定义的式(1)的化合物可按照流程1所示进行合成。
流程1

在上述流程中，通式K的化合物可被氧化(例如，用SeO2(二氧化硒)氧 化)生成通式B的化合物，其随后可进行还原胺化反应(例如，于标准条件下 (例如，于NH4OAc、Pd/C存在下进行氢化))获得通式C的邻位二胺。化合 物C可被单酰化(例如，用式pgOCH2COCl的酰氯或式(pgOCH2)CO的酸酐 (其中，pg是醇保护基，例如，苄基或甲氧基甲基(MOM)))获得通式D的单 N-酰基二胺。通式D的化合物可进行分子内环化反应产生化合物E。化合物 E可被脱氢化(例如，使用氧化剂(诸如，高铈铵硝酸盐或2，3-二氯-5，6-二氰 基-1，4-苯醌(DDQ)))产生通式F的化合物。化合物F被转化成化合物G1和/ 或G2。例如，通过酰化反应、烷基化反应或芳基化反应使化合物F衍化可 提供通式G1和/或G2的化合物，其可被分离。由此获得的通式G1和/或G2 的化合物可被水解形成化合物H1和/或H2。化合物H1和/或H2可与胺(例如， HNR1R2)偶合形成式(1)的化合物。适合的胺包括但不限于N，N’-二环己基碳 二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和苯并 三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)试剂。
在另一个实施方案中，其中X和Y是N；U、V和W是C；B是O；p是0 或1；R、R1和R2如一般性描述中所述的式(1)的化合物可以按照流程2所示 进行合成。
流程2

在上述流程中，通式K的化合物可，例如，使用碱(诸如，LiHMDS或 LDA)去质化，其后，使用例如草酸二乙酯酰化获得通式L的化合物。然后， 通式L的化合物可以用取代的肼(诸如，RNHNH2)处理获得通式M和/或N的 化合物。由此获得的通式M和/或N的化合物可被水解并与胺(例如，HNR1R2) 偶合形成式(1)的化合物。适合的胺包括但不限于N，N’-二环己基碳二亚胺 (DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和苯并三唑-1- 基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)试剂。
在另一个实施方案中，其中V和Y是氮；U、W和X是碳；B是氧；p是0 或1，且R、R1和R2如于一般性描述中所述的式(1)的化合物可按照流程3所 示进行合成。
流程3

在上述流程中，通式O的化合物被转化成通式P的化合物。然后，化合 物P与通式Q的胺偶合，例如，通过加热或用诸如Hg(OAc)2之类的试剂催 化进行偶合，形成通式R的化合物。化合物R被去保护及缩合而形成通式S 的化合物。化合物R的去保护反应及随后的分子内缩合反应优选于酸(诸如， p.TsOH、MsOH、TfOH或CF3COOH)的存在下进行。通式S的化合物可被 水解并与胺(例如，HNR1R2)偶合形成式(1)的化合物。适合的胺包括但不限 于N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDC)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)试 剂。
应当理解，本发明包括式(I)化合物及其药学可接受的衍生物的所有异 构体，包括所有几何异构、互变异构及光学形式，以及它们的混合物(例如， 外消旋混合物)。当式(I)化合物中存在另外的手性中心时，本发明还包括所 有可能的非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体形式可通过常规方 法进行分离或拆分，或任何特定的异构体可通过常规合成方法或通过立体 特异性或不对称合成法获得。本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I 及以下所述的化合物相同，但有一个或多个原子被具有不同于自然中常见 的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化 合物中的同位素的例子包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素， 诸如，3H、11C、14C、18F、123I，及125I。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及化合 物的药学可接受的盐也在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物(例 如在其中掺入了放射性同位素，诸如，3H、14C的化合物)可用于药物和/或 底物的组织分布分析。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其易于制备 和检测而特别优选。11C和8F同位素特别适用于PET(正电子发射断层照相 术)，125I同位素特别适用于SPECT(单光子发射计算机化断层照相术)，它 们均可用于脑部显像。此外，用较重的同位素(诸如，氘，即，2H)取代可 提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如，体内半衰期增 加或降低的剂量要求，因此，在某些情况下是优选的。同位素标记的式I 及以下所述的本发明化合物可通过进行以上流程中所公开的和/或下列实 施例中所公开的程序，通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记的 试剂来制备。
式(I)的化合物可以结晶或非结晶形式制备，且若为结晶，可任选地形 成水合物或溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂化 物，以及含有变化量的水和/或溶剂的化合物。
通过以下实施例对本发明的实施方案进行举例说明。但是，应当理解， 本发明的实施方案并不仅限于这些实施例的具体细节，它们的其它变化形 式是已知的或者基于本发明所公开的内容对于本领域技术人员是显而易见 的。
实验部分
缩写及注示：在下文中使用下列缩写及注示。M.P.：熔点。BOP试剂：(苯 并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐。FC；快速硅胶色谱。J： 以Hz为单位表示的偶合常数。THF：四氢呋喃。Et3N：三乙基胺。BuLi： 丁基锂。LiHMDS：六甲基二硅氮烷基锂。
中间体1
5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：2-氧代-(5-氧代三环[4.3.1.1.3，8]十一碳-4-基)乙酸乙酯
在-78℃下将n-BuLi的1.6M的己烷溶液添加至六甲基二硅氮烷 (1.27ml，5.4mmol)的乙醚(10.0ml)溶液中，并于该温度下搅拌15分钟。向 该混合物中添加高金刚酮[900mg，5.4mmol，依据Black，R.M.和Gill，G.B.， J.Chem.Soc.(C)，1970，671制备]的乙醚(27.0ml)溶液并于-78℃下继续搅 拌45分钟。加入草酸二乙酯(0.98ml，6.5mmol)，将混合物缓慢加温至最高 达25℃。搅拌过夜后，向溶液中加入水(25ml)并分离各层。将水层用乙醚 (20ml)洗涤两次，用1N HCl酸化，然后用乙醚(3×20ml)萃取，将有机层用 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经快速硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯97∶3)得到标 题化合物，为黄色油(589mg，36％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 15.75(s，1H)；4.33(q，J＝7.2，2H)；2.80(br. t，J＝6，1H)；2.75-2.70(m，1H)； 2.13-85(m，8H)；1.81-1.69(m，4H)；1.36(m，t，J＝7.2，3H).IR(cm-1，纯 的)：3423(br)，2982(w)，2919(s)，2851(m)，1741(s)，1599(s，br)。 步骤2：5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸乙酯
将中间体1(2.0g，7.56mmol)、2-溴苯基肼氯化氢(1.86g，8.32mmol)和乙 醇(30ml)的溶液回流1小时。冷却后，将沉淀的固体通过过滤收集并干燥， 得到纯的标题产物(2.04g，65％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.67 (dd，J＝7.8，1.2，1H)；7.42-7.26(m，3H)；4.40(q，J＝7.2，2H)；3.79(br t，J＝ 5.4，1H)；2.54(br t，J＝7.2，1H)；2.18(br s，2H)；2.14-1.92(m，4H)； 1.92-1.60(m，6H)；1.39(t，J＝7.2，3H)。
步骤3：5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸
将5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸乙酯的乙醇∶水(20∶1)溶液与KOH(270mg，4.82mmol)一起回流2小时。 除去乙醇后，将残余物溶于水中，用1N HCl水溶液酸化至pH 4.0。将沉淀 物过滤并干燥，得到纯的中间体1(715mg，77％)。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.71(dd，J＝7.8，1.5，1H)；7.50-7.32(m，3H)；3.79(br t，J＝5.1， 1H)；2.56(br t，J＝5.0，1H)；2.19(s，2H)；2.12-1.90(m，4H)；1.90-1.66(m， 6H)。
中间体2至11按照中间体1的步骤2和3所述的方法使用2-氧代-(5-氧代 三环[4.3.1.1.3，8]十一碳-4-基)乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯基或吡啶基肼 和碱制得。
中间体2
5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸乙酯
产率：54％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.43，7.30(AB，J＝10， 4H)；4.40(q，J＝7.5，2H)；3.79(t，J＝5.1，1H)；3.0(t，J＝5.4，1H)；2.21(br.s， 2H)；2.06-1.77(m，10H)；1.40(t，J＝7.5，3H)。
 步骤2：5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸
产率：89％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：7.59(d，J＝8.7，2H)；7.39(d， J＝8.7，2H)；3.76(br s，1H)；2.97(br s，1H)；2.14(br s，2H)；1.67-1.98(m， 10H)。
中间体3
5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸乙酯
产率：96％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.40(m，1H)； 7.02-6.90(m，2H)；4.38(q，J＝7.2，2H)；3.76(br s，1H)；2.66(br s，1H)； 2.17(br s，2H)；2.05-1.70(m，10H)，1.37(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸
产率：95％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：12.80(br s，1H)； 7.70-7.55(m，2H)；7.30(brt，J＝7.5，1H)；3.66(br.s，1H)；2.63(br s，1H)； 2.13(s，2H)；2.00-1.71(m，10H)。
中间体4
5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸乙酯
产率：55％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.38-7.31(m，2H)； 7.18-7.11(m，2H)；4.39(q，J＝7.5，2H)；3.78(br.s，1H)；2.95(br.s，1H)； 2.20(br.s，2H)；2.06-1.76(m，10H)；1.39(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸
产率：81％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.60(br.s，1H)； 7.47-7.35(m，4H)；3.67(br.s，1H)；2.91(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)； 1.98-1.71(m，10H)。
中间体5
5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7- 甲酸乙酯
产率：91％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.23(s，4H)；4.39(q， J＝7.2，2H)；3.79(br.t，J＝5.7，1H)；3.00(br.s，1H)；2.41(s，3H)；2.19(br.s， 2H)；2.07-1.95(m，2H)；1.95-1.73(m，8H)；1.40(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7- 甲酸
产率：99％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.60(br.s，1H)； 7.34(d，J＝8.1，2H)；7.26(d，J＝8.1，2H)；3.68(br.s，1H)；2.94(br.s，1H)； 2.37(s，3H)；2.12(br.s，2H)；2.05-1.62(m，10H)。
中间体6
5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸乙酯
产率：78％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.29(d，J＝9.0)；6.96 (d，J＝9.0，2H)；4.39(q，J＝7.2，2H)；3.79(br.t，J＝5.0，1H)；2.96(br.s， 1H)；2.19(br.s，1H)；2.08-1.96(m，2H)；1.96-1.74(m，8H)；1.39(t，J＝7.2， 3H)。
步骤2：5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸
产率：95％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.28(d，J＝9.0，2H)； 6.98(d，J＝9.0，2H)；3.86(s，3H)；3.78(t，J＝5.4，1H)；2.99(br.s，1H)；2.21 (br.s，2H)；2.10-1.70(m，10H)。
中间体7
5-苯基-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-苯基-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙 酯
产率：63％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.32(m，5H)； 4.40(q，J＝7.5，2H)；3.80(t，J＝5.4，1H)；3.02(br.t，J＝4.8，1H)；2.22(br.s， 2H)；2.07-1.95(m，2H)；1.95-1.76(m，8H)；1.40(t，J＝7.5，3H)。 步骤2：5-苯基-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸
产率：91％。1H-NMR.(δppm，CDCl3，300MHz)：7.58-7.42(m，3H)； 7.37(dd，J＝7.8，1.2，2H)；3.80(t，J＝5.4，1H)；3.06(br.s，1H)；2.22(br.s， 2H)；2.10-1.75(m，10H)。
中间体8
5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸乙酯
产率：71％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.52(s，1H)；7.34(s， 2H)；4.39(q，J＝6.9，2H)；3.79(br.t，J＝5.4，1H)；2.55(br.t，J＝4.6，1H)； 2.19(br.s，2H)；2.10-1.60(m，10H)；1.39(t，J＝6.9，3H)。
步骤2：5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酸
产率：95％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.57(d，J＝1.8，1H)； 7.38(dd，J＝8.4，1.8，1H)；7.32(d，J＝8.4，1H)；3.78(br.t，J＝5.4，1H)；2.57 (br.t，J＝4.6，1H)；2.20(br.s，2H)；2.10-2.65(m，10H)。
中间体9
5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸乙酯
产率：56％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.53-7.48(m，1H)； 7.45-7.32(m，3H)；4.40(q，J＝7.5，2H)；3.80(t，J＝5.7，1H)；2.57(br.t，J＝ 5.4，1H)；2.17(m，2H)；2.08-1.65(m，10H)；1.39(t，J＝7.5，3H)。
步骤2：5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲 酸
产率：96％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.66(br.s，1H)； 7.72(d，J＝8.1，1H)；7.70-7.51(m，3H)；3.68(t，J＝5.1，1H)；2.46(br.s，1H)； 2.13(br.s，2H)；2.03-1.64(m，10H)。
中间体10
5-(5-氯吡啶基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5-(5-氯吡啶基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7- 甲酸乙酯
产率：28％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.46-8.44(d，J＝ 2.7，1H)；8.08(dd，J＝8.7，2.7，1H)；7.74(d，J＝8.7，1H)；4.21(q，J＝6.9， 2H)；3.13-3.06(m，2H)；2.12-1.62(m，12H)；1.12(t，J＝7.2，3H)。
 步骤2：5-(5-氯吡啶基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7- 甲酸
产率：78％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：13.25(br.s，1H)， 8.44(d，J＝2.5，1H)；8.06(dd，J＝8.0，2.5，1H)；7.70(d，J＝8.1，1H)；3.22 (br.s，1H)；3.05(br.s，1H)；2.12-1.64(m，12H)。
中间体11
5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸 步骤1：5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙酯
产率：97％。1H-NMR(δppm，CDCl3)：4.36(q，J＝7.2，2H)；3.61(br.t， J＝5.4，1H)；3.10(br.s，1H)，2.16(br.s，2H)；2.08-1.95(m，4H)；1.85-1.70 (m，6H)；1.38(t，J＝7.2，2H)。
步骤2：5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸
产率：79％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：12.78(br.s，1H)；3.54(br.s， 1H)；2.97(br.s，1H)；2.09(br.s，2H)；1.97-1.85(m，4H)；1.77(br.s，2H)； 1.68(t，J＝12.0，4H)。
中间体12a和中间体12b
6-甲基-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙酯(中间 体12a)和5-甲基-5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙 酯(中间体12b)：
将5，6-二氮杂四环[7，3，1.13，11，04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸(100mg， 0.38mmol)的DMF(2ml)溶液用NaH(50％的矿物油分散液，20mg，0.4mmol) 处理并于室温下搅拌45分钟，然后向该混合物中加入碘甲烷(60mg， 0.026mmol)。继续搅拌1.5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用 无水硫酸钠干燥。蒸发并通过快速硅胶色谱分离得到中间体12a和中间体 12b。
中间体12a:产率：36％。1H-NMR(δppm，CDCl3)：4.37(q，J＝7.2，2H)；3.82 (s，3H)；3.71(t，J＝5.4，1H)；3.00(br.t，J＝4.8，1H)；2.18(br.s，2H)； 2.10-1.80(m，4H)；1.80(br.t，J＝12.3，6H)；1.39(t，J＝7.2，3H)。13C-NMR (δppm，CDCl3)：161.02，158.50，132.17，127.49，60.58，39.36，36.29，35.35， 34.69，32.41，28.63，27.15，14.21。
中间体12b：产率：36％。1H-NMR(δppm，CDCl3)：4.34(q，J＝7.2，2H)； 4.02(s，3H)；3.54(t，J＝5.7，1H)；3.03(t，J＝5.1，1H)；2.14(br.s，2H)； 2.07-1.93(m，4H)；1.84-1.67(m，6H)；1.37(t，J＝7.2，3H)。13C-NMR(δppm， CDCl3)：163.32，150.32，136.54，130.80，60.32，36.78，36.14，34.65，33.65， 29.57，28.68，26.46，14.40。
中间体13a和中间体13b
6-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4，7-二烯-7-甲酸(中间体13a) 和5-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酸(中间体 13b)
步骤1：6-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4，7-二烯-7-甲酸乙酯 (中间体13aa)和5-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酸乙酯(中间体13bb)：
中间体13aa和13bb通过类似于中间体12a和12b所述的方法由中间体 11(1.00g，3.84mmol)、DMF(3ml)和1-溴-正戊烷(53μl，4.20mmol)制得。
中间体13aa：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：4.39-4.28(m，4H)；3.53(t， J＝5.4，1H)；3.04(t，J＝5.4，1H)；2.13(br.s，2H)；2.04-1.94(m，4H)； 1.84-1.66(m，8H)；1.37(t，J＝6.9，3H)；1.30-1.24(m，4H)；0.88(t，J＝6.9， 3H)。
中间体13bb：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：4.37(q，J＝6.9，2H)；4.07 (t，J＝7.5，2H)；3.71(br.s，1H)；2.98(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.02-1.92 (m，4H)；1.85-1.71(m，8H)；1.38(t，J＝6.9，3H)；1.40-1.24(m，4H)；0.89(t，J ＝7.2，3H)。
步骤2：6-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4，7-二烯-7-甲酸(中间 体13a)和5-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酸 (中间体13b)
由中间体13aa(400mg，1.21mmol)和中间体13bb(400mg，1.21mmol)、 KOH(136mg，2.42mmol)、乙醇(10mmol)及H2O(0.5ml)分别制得中间体13a (270mg，73％)，1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：4.39(t，J＝7.8，2H)； 3.64(br.s，1H)；3.07(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)；2.04-1.94(m，4H)； 1.79-1.72(m，8H)；1.35-1.28(m，4H)；0.89(t，J＝7.5，3H)，和中间体13b (290mg，79％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：4.06(t，J＝7.2，2H)； 3.70(br.s，1H)；2.98(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.02-1.93(m，4H)； 1.84-1.68(m，8H)；1.40-1.24(m，4H)；0.89(t，J＝7.2，3H)。
中间体14至21依据中间体1的步骤2及步骤3所述的方法使用2-氧代 -2-(3-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯基肼及碱制 备。
中间体14
1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：2-氧代-2-(3-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)乙酸乙酯
标题产物通过类似于中间体1的步骤1所述的方法由六甲基二硅氮烷 (4.2ml，20.0mmol)、醚(91ml)、nBuLi(2.3M的己烷溶液，11.63ml， 27.3mmol)、降樟脑(2.0g，18.2mmol)和草酸二乙酯(2.96ml，21.82mmol)制 备。
产率：56％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：11.41(br.s，1H)；4.35 (q，J＝7.2，2H)；3.81(br.s，1H)；2.81(br.s，1H)；2.05-1.85(m，3H)；1.80(br. d，J＝10.5，1H)；1.59(br.t，J＝7.2，2H)；1.41(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：52％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.73(d，J＝8.7，2H)； 7.47(t，J＝7.2，2H)；7.33(t，J＝7.2，1H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.72(br.s， 1H)；3.68(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)；2.05-1.95(m，2H)；1.72(d，J＝ 8.7，1H)；1.42(t，J＝7.2，3H)；1.30-1.18(m，2H)。
步骤3：1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：79％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.73(d，J＝7.8，2H)； 7.50(t，J＝7.8，2H)；7.36(t，J＝7.5，1H)；3.75(s，1H)；3.72(s，1H)；2.17(br. d，J＝9.0，1H)；2.10-1.93(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.38-1.08(m，2H)。
中间体15
1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：87％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.60(m，2H)； 7.41-7.33(m，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.69(s，1H)；3.40(s，1H)；2.14(br.d， J＝9.0，1H)；2.05-1.82(m，2H)；1.72(d，J＝9.3，1H)；1.30(t，J＝7.2，3H)； 1.35-1.12(m，2H)。
步骤2：1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：93％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.59-7.50(m，2H)； 7.45-7.33(m，2H)；(dt，J＝8.7，1.8，2H)；3.72(s，1H)；3.42(s，1H)；2.17(br.d， J＝8.7，1H)；2.10-1.85(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.38-1.18(m，2H)。
中间体16
1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：72％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.60(d，J＝8.7，2H)； 7.43(d，J＝8.7，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.69(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)； 2.14(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.95(m，2H)；1.72(br.d，J＝8.7，1H)；1.42(t， J＝7.2，3H)，1.30-1.15(m，2H)。
IR(KBr，cm-1)：2977(m)，2871(m)，1716(s)，1502(s)，1373(s)，1230(s)， 1092(s)，831(m)。
步骤2：1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：74.5％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(d，J＝6.7，2H)； 7.50(d，J＝6.7，2H)；3.70(s，2H)；2.16(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.94(m，2H)； 1.74(br.d，J＝8.7，1H)；1.2(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3460(vs)；2943(m)， 2873(m)，1705(vs)，1684(vs)，1500(vs)，1357(s？)，1252(vs)，1093(vs)，835 (s)。
中间体17
1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：51％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.53(d，J＝2.4，1H)； 7.49(d，J＝8.4，1H)；7.36(dd，J＝8.4，2.4，1H)；4.41(q，J＝7.2，2H)；3.69 (br.s，1H)；3.38(br.s，1H)；2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.07-1.82(m，2H)；1.70 (br.d，J＝9.0，1H)；1.41(t，J＝7.2，3H)；1.29-1.13(m，2H)。
步骤2：1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：87％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J＝2.1，1H)； 7.48(d，J＝8.4，1H)；7.38(dd，J＝8.4，2.1，1H)；3.71(br.s，1H)；3.41(br.s， 1H)；2.16(br.d，J＝8.7，1H)；2.07-1.82(m，2H)；1.72(br.d，J＝8.7，1H)； 1.31-1.14(m，2H)。
中间体18
1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：79％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.69(dd，J＝7.8，1.5， 1H)；7.50(dd，J＝7.8，2.1，1H)；7.44(td，J＝7.8，1.5，1H)；7.32(td，J＝7.8， 2.1，1H)；4.41(q，J＝7.2，2H)；3.69(br.s，1H)；3.39(br.s，1H)；2.18(br.d，J ＝9.0，1H)；2.05-1.81(m，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.41(t，J＝7.2，3H)； 1.30-1.12(m，2H)。
步骤2：1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：92％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.71(dd，J＝8.4，1.5， 1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.34(td，J＝7.8，2.1，1H)；3.73(br.s，1H)；3.41(br.s， 1H)；2.19(br.d，J＝8.7，1H)；2.04-1.82(m，2H)；1.73(d，J＝7.2，1.5，1H)； 1.32-1.15(m，2H)。
中间体19
1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：81％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.65-7.50(m，4H)； 4.42(q，J＝7.2，2H)；3.69(s，2H)；3.67(s，2H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)； 2.06-1.95(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.42(t，J＝7.2，3H)；1.28-1.15(m， 2H)。
步骤2：1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：83％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.62(s，4H)；3.71(s， 2H)；2.17(br.d，J＝9.0，1H)；2.06-2.01(m，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)； 1.30-1.17(m，2H)。
中间体20
1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：86％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.69(dd，J＝9.0，4.8， 2H)；7.15(t，J＝9.0，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.67(br.s，2H)；3.40(br.s， 1H)；2.16(br.d，J＝8.7，1H)；2.03-1.85(m，2H)；1.72(br.d，J＝9.0，1H)； 1.43(t，J＝7.2，3H)；1.32-1.17(m，2H)。
步骤2：1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：60％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(dd，J＝8.7，4.8， 2H)；7.18(t，J＝8.7，2H)；3.70(s，2H)；2.17(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.90 (m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.18(m，2H)。
中间体21
1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
步骤1：1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：81％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.80-7.68(m，1H)； 7.05-6.95(m，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.67(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)； 2.12-2.08(br.d，J＝8.7，1H)；2.03-1.90(m，2H)；1.72-1.65(br.d，J＝8.7， 1H)；1.41(t，J＝7.2，3H)；1.30-1.17(m，2H)。
步骤2：1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸
产率：78％。M.P.：153-156℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.80-7.70(m，1H)；7.10-6.97(m，2H)；3.70(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.12 (d，J＝7.2，1H)；2.08-1.86(m，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.17(m，2H)。
1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸：中间体21 的光学拆分
中间体21a
将中间体21(外消旋，15.0g，51.72mmol)在乙腈(LR等级)(150ml)中的 浆液用(S)-(-)-α-甲基苄基胺(3.66ml，28.44mmol)处理，于室温下搅拌5-10 分钟，然后将混合物回流加热15分钟。缓慢加入甲醇(24ml)直至形成澄清 的溶液，继续加热30分钟，然后将混合物缓慢冷却至室温。通过过滤收集 形成的结晶并用乙腈/MeOH 9∶1(～15ml)洗涤。通过溶于CH2Cl2并用1N HCl萃取由非对映体盐回收酸。将相同的程序重复数次得到富含后洗脱的 对映体的混合物(100mg)[中间体21a，Rt＝38.20分钟，CHIRALCEL AS-H 柱(尺寸：250×4.6mm，颗粒尺寸：5μ)，使用90∶10∶0.1正己烷∶异丙醇∶三 氟乙酸的90∶10∶0.1的混合物作为洗脱液，流速1ml/分钟]。M.P.：114-115℃； e.e＝92％。
中间体21b
将上述方法的第一步所获得的母液蒸发，在CH2Cl2和1N HCl水溶液之 间进行分配，然后分层。干燥(Na2SO4)并蒸发有机层得到富含快速洗脱的 对映体的两种对映体酸的混合物(9g)(Rt＝34.65分钟，在与以上所述相同的 条件下；e.e＝34％)。通过在以上关于后洗脱的对映体所述的方法中用 (R)-(+)-α-甲基苄基胺代替(S)-(-)-α-甲基苄基胺而使富含该对映体的混合物 达到91％e.e(中间体21b，产率＝72mg)。M.P.：110-112℃。
中间体22和23依据中间体1的步骤2和步骤3所述的方法使用2-(3-羟基 -4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基-2-氧代乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯 基肼和碱制备。
中间体22
1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸 步骤1：2-(3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基-2-氧代乙酸乙酯
将DL-樟脑(5g，33mmol)的甲苯(25ml)溶液于60℃下添加至氢化钠 (60％分散液，1.34g，56mmol)和草酸二乙酯(6.69g，49mmol)在甲苯(30ml) 中的浆液中并将混合物于相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在冰中终止 反应，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取并将有机层用Na2SO4干燥，真空蒸 除溶剂得到标题产物(7.3g，88％)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
产率：88％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：11.39(br.s，1H)；4.35 (q，J＝7.2，2H)；3.29(d，J＝4.2，1H)；2.30-2.04(m，1H)；1.70-1.40(m，1H)； 1.46(br.d，J＝8.7，2H)；1.38(t，J＝7.2，3H)；1.01，0.97，0.83(3s，9H)。
步骤2：1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酸乙酯
产率：42％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.53(s，1H)；7.36(s， 2H)；4.40(q，J＝7.2，2H)；3.16(d，J＝3.6，1H)；2.13(m，1H)；1.40(t，J＝7.2， 3H)；1.26(m，2H)；0.88(s，6H)；0.83(s，3H)。
步骤3：1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酸
产率：72％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.80(bt.s，1H)； 7.95(d，J＝2.1，1H)；7.67(d，J＝8.7，1H)；7.63(dd，J＝8.7，2.1，1H)；3.01(d， J＝3.6，1H)；2.13-2.06(m，1H)；1.79(br.t，J＝8.7，1H)；1.32(br.t，J＝9.3， 1H)；1.16-1.00(m，1H)；0.88(s，3H)；0.84(s，3H)；0.77(s，3H)。
中间体23
3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯 -5-甲酸
步骤1：3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4- 二烯-5-甲酸乙酯
产率：42％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.58-7.48(m，1H)； 7.03-6.80(m，2H)；4.40(q，J＝7.2，2H)；3.15(d，J＝4.2，1H)；2.20-2.08(m， 1H)；1.88-1.76(m，1H)；1.40(t，J＝7.2，3H)；1.40-1.08(m，2H)；0.99，0.92， 0.79(3s，9H)。
步骤2：3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4- 二烯-5-甲酸
产率：72％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.80(br.s，1H)； 7.80-7.57(m，2H)；7.29(br.t，J＝8.4，1H)；3.01(d，J＝3.6，1H)；2.08-2.02 (m，1H)；1.79(br.t，J＝9.6，1H)；1.32(br.t，J＝9.0，1H)；1.06(br.t，J＝9.0 1H)；0.91，0.88，0.73(3s，9H)。
中间体24和25依据中间体1的步骤2和步骤3所述方法用2-氧代-2-(10- 氧代三环[6.2.2.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-基)乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯 基肼及碱进行制备。
中间体24
10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02、7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五 烯-12-甲酸
步骤1：2-氧代-2-(10-氧代三环[6.2.2.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-基)乙酸乙酯
标题产物通过类似于中间体1的步骤1所述的方法制备。由三环 [6.2.2.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-酮[通过有机合成领域已知的方法之一进行 制备，例如，按照Hales等人，Tetrahedron，1995，51，7777-7790的描述进行 制备](2.5g，14.53mmol)、六甲基二硅氮烷(4.9ml，23.2mmol)、2.34M
n-BuLi(10ml，23.4mmol)和草酸二乙酯(3.18ml，21.18mmol)制得所需的产 物(2.3g，63％)。
产率：63％。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：12.9(s，1H)； 7.20-7.15(m，4H)；4.91(s，1H)；4.31(q，J＝7.2，2H)；3.79(s，1H)；2.00-1.90 (m，2H)；1.73-1.60(m，2H)；1.34(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸乙酯
产率：91％。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.58(d，J＝2.2，1H)； 7.45(d，J＝8.5，1H)；7.38(dd，J＝8.5，2.0，1H)；7.33(br.d，J＝7.0，1H)； 7.16(br.d，J＝7.08，1H)；7.13(td，J＝7.6，1.5，1H)；7.08(td，J＝7.5，1.5， 1H)；4.91(s，1H)；4，45(q，J＝7.2，2H)；4.29(s，1H)；1.81-1.72(m，4H)；1.43 (t，J＝7.2，3H)。
步骤3：10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸
1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.60(d，J＝2.1，1H)；7.45(d，J＝ 8.5，1H)；7.41(dd，J＝8.5，2.1，1H)；7.35(br.d，J＝6.8，1H)；7.17(br.d，J＝ 7.2，1H)；7.14(td，J＝7.5，1.3，1H)；7.09(td，J＝7.5，1.3，1H)；4.94(s，1H)； 4.32(s，1H)；1.82-1.73(m，4H)。
中间体25
10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五 烯-12-甲酸
步骤1：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸乙酯
产率：71％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.67-7.57(m，1H)； 7.34(d，J＝6.9，1H)；7.20-7.01(m，5H)；4.90(s，1H)；4.44(q，J＝6.9，2H)； 4.39(br.s，1H)；1.79(s，4H)；1.45(t，J＝6.9，3H)。
步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸
产率：86％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.68-7.58(m，1H)； 7.35(d，J＝7.2，1H)；7.21-7.04(m，5H)；4.94(s，1H)；4.41(br.s，1H)；1.81 (br.s，4H)
中间体26依据中间体1的步骤2和步骤3所述方法用9内，13内-2-[11-(4- 氯苯基)-10，12，15-三氧-11-氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6-三烯-14- 基]-2-氧代乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯基肼和碱制备。
中间体26
13内，14内-16-(4-氯苯基)-15，17-二氧代-10-(2，4-二氯苯基)-10，11，16-三氮杂 五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸 步骤1：9-内，13-内-11-(4-氯苯基)-11-氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6-三 烯-10，12，14-三酮
将11-氧杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6-三烯-10，12，14-三酮[按照 Takeda等人于Tetrahedron 1970，26，1435-1451中的描述进行制备](1.0g， 4.11mmol)、4-氯苯胺(1.2g，9.05mmol)的二甲苯溶液回流6小时。向反应混 合物中加入水并用AcOEt萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。将残 余物进行快速色谱(AcOEt-石油醚4∶96→16∶84)得到标题产物(930mg， 65％)。
产率：65％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.40-7.222(m，6H)； 6.47(d，J＝8.7，2H)；4.18(dd，J＝3.3，1H)；4.07-4.02(m，1H)；3.59(dd，J＝ 8.7，3.3，1H)；3.49(dd，J＝8.4，3.3，1H)；2.56(dd，J＝20.4，2.1，1H)；2.43(dd， J＝20.4，3.3，1H)。
步骤2：9内，13内-2-[11-(4-氯苯基)-10，12，15-三氧代-11-氮杂四环 [6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6-三烯-14-基]-2-氧代乙酸乙酯
标题产物通过类似于中间体1的步骤1所述的方法制备。经快速色谱纯 化后，由9-内，13-内-11-(4-氯苯基)-11-氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6- 三烯-10，12，14-三酮(800mg，2.28mmol)、六甲基二硅氮烷(0.68ml，3.2mmol)、 n-BuLi(15％的己烷溶液，1.31ml，3.1mmol)和草酸二乙酯(0.62ml，4.6mmol) 得到纯的标题产物(530mg，52％)。
产率：52％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：13.0(br.s，1H)； 7.36-7.20(m，6H)；6.47(d，J＝7.2，2H)；5.54(br.s，1H)；4.49-4.38(m，3H)； 3.54(br.s，2H)；1.45(t，J＝7.2，3H)。
步骤3：13内，14内-16-(4-氯苯基)-15，17-二氧代-10-(2，4-二氯苯基)-10，11，16- 三氮杂五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸乙酯
产率：66％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d，J＝2.4，1H)； 7.51(d，J＝8.4，1H)；7.47-7.35(m，3H)；7.30-7.15(m，4H)；6.44(d，J＝9.0， 2H)；5.44(d，J＝3.0，1H)；4.83(d，J＝2.7，1H)；4.49(q，J＝7.2，2H)；3.56 (dd，J＝8.7，3.3，1H)；3.48(br.d，J＝8.7，1H)；1.46(t，J＝7.2，3H)。
步骤4：13内，14内-16-(4-氯苯基)-15，17-二氧代-10-(2，4-二氯苯基)-10，11，16- 三氮杂五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸
产率：76％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66(d，J＝2.4，1H)； 7.54-7.40(m，3H)；7.28-7.19(m，5H)；6.45(d，J＝8.7，2H)；5.50(d，J＝3.0， 1H)；4.87(d，J＝3.0，1H)；3.59(dd，J＝8.7，3.0，1H)；3.50(br.d，J＝8.7， 1H)。
中间体27
10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳-2，4，6，9(13)，11-五 烯-12-甲酸
步骤1：2-氧代-2-(10-氧代三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯-9-基)乙酸乙 酯
标题产物通过类似于中间体22的步骤1所述的方法制备。由苯并降冰片 酮(2.4g，15.18mmol)、氢化钠(60％分散液，619mg，25mmol)和草酸二乙酯 (3.09ml，22.7mmol)制得标题产物(2.6g，52％)。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：10.63(br.s，1H)；7.75-7.20(m，5H)；4.81(d，J＝1.5，1H)；4.35(q， J＝7.2，2H)；3.75(d，J＝1.5，1H)；2.57(dt，J＝9.3，1.8，1H)；2.42(d，J＝8.7， 1.5，1H)；1.43(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸乙酯
标题产物通过类似于中间体20的步骤3所述的方法制备。由(2Z)-羟基 (10-氧代三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯-9-叉基)乙酸乙酯(1.0g， 3.87mmol)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(838mg，4.64mmol)、乙醇(13.0ml)和乙 酸(15.0ml)制得标题产物(1.21g，85％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.79-7.69(m，1H)；7.35-7.26(m，2H)；7.05-6.94(m，4H)，4.52(br.s，1H)， 4.41(q，J＝7.5，2H)；4.32(br.s，1H)；3.00(br.d，J＝8.1，1H)；2.85(dt，J＝ 8.1，1.5，1H)；1.41(t，J＝7.5，3H)。
步骤3：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸
标题产物通过类似于中间体所述的方法制备。由10-(2，4-二氟苯 基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酸乙 酯KOH(367mg，6.5mmol)、乙醇(10.4ml)和H2O(0.5ml)制得标题产物 (810mg，73％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.95(m，1H)； 7.78-7.57(m，2H)；7.32-7.25(m，3H)；6.98-6.89(m，2H)；4.43(s，2H)；2.89 (d，J＝8.1，1H)；2.71(d，J＝8.1，1H)。
中间体28至30依据中间体1的步骤2和步骤3所述的方法用2-羟基-2-(3- 氧代二环[2.2.2]辛-2-叉基)乙酸乙酯、适当的(未)取代的苯基肼和碱制备。
中间体28
3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸 步骤1：2-羟基-2-(3-氧代二环[2.2.2]辛-2-叉基)乙酸乙酯
将二环[2.2.2]辛-2-酮(2.4g，19.35mmol)的甲苯(20ml)溶液在60℃下添 加至氢化钠(60％分散液，603mg，25.16mmol)和草酸二乙酯(3.15ml， 23.22mmol)在甲苯(10ml)中的浆液中并将混合物于相同的温度下搅拌1小 时。将反应混合物在冰中终止反应，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，将 有机层用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂得到中间体28(1.2g，27％)，其未经进 一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：13.80(br. s，1H)；4.36(q，J＝6.9，2H)；3.57(br.s，1H)；2.52(br.s，1H)；1.82-1.60(m， 8H)；1.38(t，J＝6.9，3H)。
步骤2：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲 酸乙酯
产率：48％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70-7.60(m，1H)； 7.06-6.94(m，2H)；4.43(q，J＝7.2，2H)；3.70(br.s，1H)；3.15(br.s，1H)； 1.78(d，7.8，4H)；1.45-1.36(m，7H)。
步骤3：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲 酸：
产率：90％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.72-7.60(m，1H)；7.09-6.98(m，2H)；3.73(br.s，1H)； 3.18(br.s，1H)；1.80(d，J＝6.6，4H)；1.40(d，J＝7.8，4H)。
中间体29
3-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸 步骤1：3-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙 酯
产率：69％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.90(d，J＝2.1，1H)；
7.59(dd，J＝7.5，2.1，1H)；7.52(d，J＝8.7，1H)；4.42(q，J＝7.5，2H)；3.71 (br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.7，1H)；2.00(d，J＝8.4，2H)；1.73 (d，J＝9.3，1H)；1.42(t，J＝7.5，3H)；1.20(d，J＝6.9，2H)。
步骤2：3-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸
产率：90％。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.92-7.87(m，1H)； 7.62-7.52(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.71(br.s，1H)；2.16(d，J＝6.6，1H)； 2.03(d，J＝6.3，2H)；1.76(d，J＝8.7，1H)；1.23(d，J＝6.0，2H)。
中间体30
3-(2-乙氧基-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸 步骤1：3-(2-乙氧基-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酸乙酯
1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.53(q，J＝6.3，1H)；6.78-6.66(m， 2H)；4.40(q，J＝6.9，2H)；4.10-4.00(m，2H)；3.65(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)； 2.08(d，J＝8.1，1H)；2.00-1.80(m，2H)；1.66(d，J＝9.0，1H)；1.44-1.32(m， 6H)；1.24(d，J＝6.0，2H)。
步骤2：3-(2-乙氧基-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲 酸
产率：91％。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：12.62(br.s，1H)； 7.48(t，J＝7.8，1H)；7.18(d，J＝8.4，1H)；6.94-6.86(m，1H)；4.17(d，J＝6.6， 2H)；3.49(br.s，1H)；3.34(br.s，1H)；2.00-1.88(m，3H)；1.63(d，J＝7.8，1H)； 1.30(t，J＝6.6，1H)；1.09(t，J＝10.5，2H)。
中间体31a及31b、32a及32b依据中间体12a及12b所述的方法并随后依 据中间体13a及13b所述的方法进行水解，分别由2-氧代-2(3-氧代二环[2.2.1] 庚-2-基)乙酸乙酯、肼水合物、4-甲基苄基溴及4-氟苄基溴制得。
中间体31a
步骤1：4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯
产率：1.30g，66％。1H-NMR(δppm，CDCl3)：4.36(q，J＝6.9，2H)； 3.58(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)，2.02-1.92(m，3H)；1.71(d，J＝9.0，1H)； 1.38(t，J＝6.9，3H)；1.30-1.20(m，2H)。
步骤2：1-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯：(中间 体31aa)
及
2-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯(中间体31bb) 中间体31aa：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.15(s，4H)；5.28(d， J＝4.8，2H)；4.38(q，7.2，2H)；3.54(br.s，1H)；2.97(br.s，1H)；2.34(s，3H)； 1.98-1.78(m，3H)；1.52(d，J＝8.7，1H)；1.39(t，J＝6.9，3H)；1.12-0.98(m， 1H)；0.82-0.68(m，1H)。
中间体31bb：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.20-7.05(m，4H)； 5.72(d，J＝15.6，1H)；5.49(d，14.7，1H)；4.38-4.25(m，2H)；3.52(br. s，1H)； 3.41(br. s，1H)；2.29(s，3H)；2.22(br. s，1H)；1.99-1.80(m，2H)；1.66(d，J＝ 7.2，1H)；1.35(t，J＝6.9，3H)；1.26-1.19(m，2H)
步骤3a：3-(4-甲基苄基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸：
中间体31a(294mg，82％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.15(s， 4H)；5.27(d，J＝3.6，2H)；3.57(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.34(s，3H)； 1.96-1.81(m，2H)；1.74-1.65(m，1H)；1.55(d，J＝9.0，1H)；1.12-1.02(m， 1H)；0.83-0.74(m，1H)。
步骤3b：2-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸：
中间体31b：(68mg，85％).1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.10(d， J＝3.3，4H)；5.72(d，15.0，1H)；5.49(d，J＝14.4，1H)；3.58(br.s，1H)；3.42 (br.s，1H)；2.29(s，3H)；1.99-1.88(m，3H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.23(d，J＝ 10.5，2H)。
中间体32a及32b
步骤1：
1-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯(中间体32aa) 及
2-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸乙酯(中间体32bb)
中间体32aa：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.28-7.20(m，2H)； 7.03(t，J＝8.7，2H)；5.29(d，J＝3.3，2H)；4.38(q，6.9，2H)；3.55(br.s，1H)；
3.02(br.s，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.70-1.62(m，1H)；1.55(d，J＝9.0，1H)； 1.39(t，J＝6.9，3H)；1.14-0.98(m，1H)；0.82-0.68(m，1H)。
中间体32bb：1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.24-7.17(m，2H)； 6.95(t，J＝8.4，2H)；5.72(d，J＝15.6，1H)；5.48(d，15.0，1H)；4.29(q，J＝7.2， 2H)；3.51(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；1.94(d，J＝6.0，3H)；1.66(d，J＝9.0， 1H)；1.35(t，J＝7.2，3H)，1.28-1.18(m，2H)。
步骤2a：1-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸：
中间体32a：(294mg，72％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)： 12.42(br.s，1H)；7.36-7.25(m，2H)；7.20(t，J＝9.0，2H)；5.31(br.s，2H)； 3.39(br.s，1H)；3.32(br.s，1H)；1.90-1.70(m，3H)；1.55(d，J＝8.7，1H)； 0.99-0.80(m，1H)；0.79-0.62(m，1H)。
步骤2b：2-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酸：
中间体32b：(55mg，60％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.25-7.17(m，2H)；6.96(t，J＝8.7，2H)；5.72(d，J＝14.4，1H)；5.50(d，15.3， 1H)；3.59(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；1.84(d，J＝6.9，3H)；1.69(d，J＝8.4， 1H)；1.23(d，J＝10.2，2H)。
实施例101
N(7)-哌啶-1-基-5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺
将DMF(3ml)中的中间体1(300mg，0.78mmol)的溶液于室温下用BOP 试剂(319mg，0.72mmol)及Et3N(0.10ml，0.99mmol)处理15分钟，其后， 将N-氨基哌啶(80μl，0.90mmol)加入该混合物，并且在室温下搅拌1小时。 将混合物倒入水内，通过过滤收集所形成的沉淀，干燥并通过快速硅胶色 谱纯化，得到纯的标题化合物(270mg，74％)。M.P.：244℃。1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.72(d，J＝7.6，1H)；7.65(br.s，1H)；7.50-7.30(m，3H； 3.97(br.s，1H)；2.85(br.s，4H)；2.51(br.s，1H)；2.16(br.s，2H)；2.10-1.50 (m，14H)；1.40(br.s，2H)。IR(cm-1，KBr)：3311(w)，2913(s)，2844(m)，2793 (m)，1687(s)，1570(w)，1522(s)，1489(m)，1479(m)，1440(m)，1352(m)， 1227(m)，1214(m)。MS(m/z)469.4([M+H1+]+)。
实施例102
N(7)-苄基-5-(2-溴苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 1(300mg，0.78mmol)、DMF(3ml)、Et3N(0.10ml，0.99mmol)、BOP试剂 (319mg，0.72mmol)及苄胺(80μl，0.72mmol)得到标题化合物(280mg，76％)。 M.P.：201℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(d，J＝7.5，1H)；7.44 (dd，J＝7.5，1.5，1H)；7.41-7.20(m，8H)；4.63(dd，J＝14.4，6.0，1H)；4.50 (dd，J＝16.5，5.4，1H)；4.00(br.t，J＝5.1，1H)；2.52(br.t，J＝5.1，1H)；2.13 (br.s，2H)；2.13-1.92(m，4H)；1.92-1.65(m，6H)。IR(cm-1，KBr)：3428(m)， 2908(s)，2845(m)，1672(s)，1566(m)，1522(s)，1498(s)，1472(s)，1351(m)， 1087(m)，1024(m)，1010(m)，778(m)，763(m)，726(m)，698(m)。MS(m/z)： 476.4([M+H]+)。
实施例103
N(7)-吗啉代-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (129mg，0.29mmol)及N-氨基吗啉(28μl，0.29mmol)得到标题化合物(97mg， 78％)。M.P.：220℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.75(br.s，1H)； 7.47(d，J＝8.1，2H)；7.29(d，J＝8.1，2H)；3.96(br.s，1H)；3.85(t，J＝4.5， 4H)；2.99(br.s，1H)；2.95(t，J＝4.5，5H)；2.20(br.s，2H)；2.10-1.76(m， 10H)。IR(KBr，cm-1)：2915(s)，2848(m)，1674(s)，1532(m)，1498(s)，1304 (m)，1267(m)，1219(m)，1112(s)，1091(s)，895(m)，838(s)。MS(m/z)：427.3 ([M+H]+)。
实施例104
N(7)-(3-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (128mg，0.29mmol)及3-氨基甲基吡啶(30μl，0.29mmol)得到标题化合物 (98mg，78％)。M.P.：180℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.76(t， J＝6.0，1H)；8.52(br.s，1H)；8.43(dd，J＝4.8，1.5，1H)；7.70(d，J＝8.1，1H)； 7.62(d，J＝8.4，2H)；7.46(d，J＝8.4，2H)；7.34(dd，J＝8.1，4.8，1H)；4.39(d， J＝6.0，2H)；3.80(br.s，1H)；2.95(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)，2.00-1.69(m， 10H)。MS(m/z)：433.2([M+H］+)。
实施例105
N(7)-(4-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (128mg，0.29mmol)及4-氨基甲基吡啶(30μl，0.29mmol)得到标题化合物 (119mg，94％)。M.P.：167-168℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)： 8.79(t，J＝6.3，1H)；8.48(d，J＝4.5，2H)；7.65(dd，J＝7.5，1.5，2H)；7.48 (dd，J＝7.5，1.5，2H)；7.27(d，J＝4.5，2H)；4.39(d，J＝5.7，2H)；3.80(br.s， 1H)；2.97(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)，2.00-1.68(m，10H)。IR(cm-1，KBr)： 3212(m)，2913(s)，2850(m)，1656(s)，1529(m)，1498(s)，1419(m)，1363 (m)，1232(m)，1160(m)，1084(m)，842(m)。MS(m/z)：433.1([M+H]+)。
实施例106
N(7)-环己基-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳-4(8)，6-二烯 -7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (129mg，0.29mmol)及环己基胺(40μ1，0.29mmol)得到标题化合物(110mg， 89％)。M.P.：162℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.47(d，J＝8.7， 2H)；7.30(d，J＝8.7，2H)；6.85(d，J＝8.7，1H)；4.01(br.t，J＝5.5，1H)； 4.00-3.80(m，1H)；2.99(br.t，J＝5.6，1H)；2.20(br.s，2H)；2.08-1.68(m， 12H)；1.48-1.10(m，8H)。IR(cm-1，KBr)：3336(m)，2928(s)，2909(s)，2846 (m)，1649(s)，1537(s)，1498(s)，1366(m)，1231(m)，1164(m)，1088(m)，838 (m)。MS(m/z)：424.1([M+H1+)。
实施例107
N(7)-(N-环己基-N-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(250mg，0.72mmol)、DMF(3ml)、Et3N(0.22.0ml，1.60mmol)、BOP试 剂(322mg，0.72mmol)及3-N-环己基-N-甲基肼(140mg，1.10mmol)得到标 题化合物(215mg，65％)。M.P.：219℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.64(br.s，1H)；7.46(d，J＝9.0，2H)，7.31(d，J＝9.0，2.1，2H)，3.97(br.s， 1H)；2.98(br.s，1H)，2.69(s，3H)，2.62(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)；2.05-1.70 (m，14H)；1.40-1.00(m，6H)。IR(cm-1，KBr)：MS(m/z)：453.20([M+H+)。
实施例108
N(7)-环己基甲基-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂(129mg，0.29mmol) 及环己烷甲基胺(38μl，0.23mmol)得到标题化合物(93mg，73％)。M.P.： 117℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.46(d，J＝8.1，2H)；7.29(d，J＝ 8.1，2H)；7.03(br.s，1H)；4.01(br.s，1H)，3.22(t，J＝6.6，2H)；3.00(br.s， 1H)；2.20(br.s，2H)；2.10-1.50(m，15H)；1.40-1.10(m，4H)，1.10-0.85(m， 2H)。IR(cm-1，KBr)：3441(m)，2924(s)，2849(m)，1670(s)，1528(m)，1499 (s)，1477(m)，1364(m)，1214(m)，1232(m)，1162(w)，1087(m)，838(m)。 MS(m/z)：438.2([M+H]+)。
实施例109
N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(120mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (154mg，0.35mmol)及1-金刚烷基胺(52mg，0.35mmol)得到标题化合物 (117mg，70％)。M.P.：249-252℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.47 (d，J＝8.7，2H)；7.29(d，J＝8.7，2H)；6.73(br.s，1H)；4.00(br.s，1H)；2.98 (br.s，1H)；2.23-1.54(m，27H)。IR(cm-1，KBr)：3389(s)，2904(s)，2849(m)， 1674(s)，1561(w)，1527(s)，1499(s)，1479(m)，1455(m)，1364(m)，1356(m)， 1232(m)，1219(m)，1170(w)，1090(m)，1014(w)，837(m)。MS(m/z)：476.2 ([M+H]+)。
实施例110
N(7)-(1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体2 (120mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (154mg，0.35mmol)及1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基胺(53mg，0.80mmol) 得到标题化合物(135mg，80％)。M.P.：229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.91(s，1H)；7.47(d，J＝8.7，2H)；7.39(d，J＝8.1，2H)；7.34-7.20 (m，3H)；6.99(t，J＝8.8，1H)；3.86(br.t，J＝4.8，1H)；3.35(s，3H)；3.00(br. s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3396(s)，2909 (s)，2845(m)，1685(s)，1587(m)，1563(m)，1498(s)，1475(s)，1464(s)，1438 (s)，1366(m)，1223(m)，1152(m)，1092(s)，1083(m)，1014(m)，837(s)。MS (m/z)：478.3([M+H]+)。
实施例111
N(7)-(2-氯苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (129mg，0.29mmol)及2-氯苄胺(35μl，0.29mmol)得到标题化合物(102mg， 75％)。M.P.：162-164℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.18(m， 9H)；4.67(d，J＝6.3，2H)；3.99(br.t，J＝4.8，1H)；3.00(br.t，J＝4.8，1H)； 2.20(br.s，2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR(KBr，cm-1)：3422(m)，2916(s)，2845 (m)，1670(s)，1564(m)，1531(s)，1497(s)，1478(s)，1442(m)，1360(m)，1249 (m)，1232(m)，1163(m)，1085(s)，1047(m)，1012(m)，976(m)，835(m)。MS (m/z)：466.0([M+H]+)。
实施例112
N(7)-(4-氯苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂(129mg，0.29mmol)， 及4-氯苄胺(36μl，0.29mmol)得到标题化合物(115mg，85％)。M.P.：198℃。 1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.45(d，J＝8.7，2H)；7.40-7.20(m，7H)； 4.54(d，J＝6.3，2H)，4.00(br.s，1H)；3.00(br.s，1H)；2.21(br.s，2H)； 2.10-1.95(m，2H)；1.95-1.70(m，8H)。IR(cm-1，KBr)：3317(m)，2914(s)， 2847(m)，1657(s)，1538(s)，1498(s)，1365(m)，1247(m)，1087(m)，1015 (m)；839(m).MS(m/z)：466.3([M+H]+)。
实施例113
N(7)-(4-氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (129mg，0.29mmol)及4-氟苄胺(33μl，0.29mmol)得到标题化合物(96mg， 73％)。M.P.：201℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.44(d，J＝8.4， 2H)；7.30-7.25(m，5H)；7.00(t，J＝8.4，2H)；4.54(d，J＝6.0，2H)，4.01(br.s， 1H)；3.00(br.s，1H)；2.20(br.s，2H)；2.05-1.95(m，2H)；1.95-1.80(m，8H)。 IR(cm-1，KBr)：3345(m)，2921(s)，2900(m)，2850(m)，1648(s)，1542(s)， 1508(s)，1364(m)，1354(m)，1258(m)，1233(m)，1217(s)，1155(m)，1087 (m)，834(s)。MS(m/z)：450.0([M+H]+)。
实施例114
N(7)-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(150mg，0.43mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(60μl，0.43mmol)、BOP试剂 (193mg，0.43mmol)，及2，4-二氟苄胺(52μl，0.43mmol)得到标题化合物 (195mg，96％)。M.P.：185℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.49-7.27 (m，6H)；6.90-6.75(m，2H)；4.57(d，J＝6.3，2H)，3.98(t，J＝5.7，1H)；2.99 (br.t，J＝5.4，1H)，2.20(br.s，2H)，2.05-1.80(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3428 (s)，2920(m)，2898(m)，1673(s)，1535(s)，1500(s)，1430(s)，1229(m)，1161 (m)，1064(m)，986(m)，835(m)，960(m)，861(m)。MS(m/z)：468.10 ([M+H]+)。
实施例115
N(7)-(2，6-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(150mg，0.43mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(60μl，0.43mmol)、BOP试剂 (193mg，0.43mmol)及2，6-二氟苄基胺(52μl，0.43mmol)得到标题化合物 (178mg，87％)。M.P.：166-167℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.44 (d，J＝8.7，2H)；7.30-7.20(m，3H)；6.88(t，J＝7.8，2H)，4.68(d，J＝5.7，2H)， 4.00(br.t，J＝5.4，1H)；2.98(br.s，1H)，2.19(br.s，2H)，2.05-1.60(m，10H)。 IR(cm-1，KBr)：3427(m)，2930(m)，2905(m)，1681(s)，1594(m)，1563(m)， 1530(s)，1499(s)，1471(s)，1364(m)，1260(m)，1161(m)，1087(s)，994(s)， 839(m)。MS(m/z)：468.10([M+H]+)。
实施例116
N(7)-(4-三氟甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂(129mg，0.29mmol) 及4-(三氟甲基)苄胺(42μl，0.27mmol)得到标题化合物(115mg，79％)。M.p.： 228℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.57(d，J＝8.6，2H)；7.46-7.39 (m，4H)；7.37(br.t，J＝5.4，1H)；7.28(d，J＝8.7，2H)；4.63(d，J＝6.0，2H)， 3.99(br.t，J＝4.2，1H)；3.00(br.s，1H)；2.21(br.s，2H)；2.05-1.96(m，2H)； 1.96-1.84(m，8H)。IR(cm-1，KBr)：3350(m)，2916(s)，2850(m)，1647(s)，
1618(m)，1541(s)，1498(s)，1325(s)，1256(m)，1232(m)，1159(s)，1124(s)， 1112(s)，1086(s)，1065(s)，1015(m)，978(m)，850(m)，834(m)。
实施例117
N(7)-(1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(150mg，0.43mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(60μl，0.43mmol)、BOP试剂 (193mg，0.43mmol)及S-(-)-苯乙胺(58μ1，0.43mmol)得到标题化合物 (130mg，67％)。M.P.：85-86℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.40(m，5H)；736-7.20(m，4H)；5.27(五重峰，7.2，1H)，4.00(t，J＝5.6， 1H)；2.98(t，J＝5.6，1H)，2.19(br.s，2H)，2.10-1.75(m，10H)，1.57(d，J＝6.9， 3H)。IR(cm-1，KBr)：3410(m)，2913(s)，2845(m)，1667(s)，1526(s)，1498 (s)，1478(s)，1363(m)，1219(m)，1160(m)，1084(s)，1014(m)，835(m)，699 (m)。MS(m/z)：446.10([M+H]+)。
实施例118
N(7)-(R-1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.32mmol)、BOP试剂 (136mg，0.32mmol)和R-1-苯乙胺(39mg，0.32mmol)得到标题化合物(90mg， 69％)。M.P.：65-70℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.18(m， 10H)；5.35-5.18(m，1H)；4.00(br.s，1H)；2.98(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)； 2.10-1.71(m，10H)；1.57(d，J＝6.9，3H)。IR(cm-1，KBr)：3408(s)，3062(w)， 3029(w)，2914(s)，2845(s)，1667(s)，1596(w)，1585(w)，1526(s)，1498(s)， 1478(s)，1441(s)，1406(m)，1363(m)，1353(w)，1271(m)，1232(s)，1218(m)， 1159(m)，1083(s)，1033(m)，1013(m)，933(w)，835(m)。MS(m/z)：446.3 ([M+H]+)。
实施例119
N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基))-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.32mmol)、BOP试剂 (136mg，0.32mmo1)/及α，α-二甲基苄基胺(48mg，0.36mmol)得到标题化合物 (90mg，67％)。M.P.：181℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.47(br.d， J＝8.7，4H)；7.36-7.28(m，5H)；7.22(br.t，J＝7.2，1H)；3.92(br.s，1H)；3.35 (s，3H)；2.99(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.00-1.74(m，10H)；1.79(s，6H)。IR (cm-1，KBr)：3407(m)，3090(w)，3060(w)，3024(w)，2965(w)，2898(s)，2845 (m)，1675(s)，1563(w)，1497(s)，1479(s)，1438(m)，1407(w)，1379(w)，1362 (m)，1340(w)，1254(w)，1231(w)，1219(w)，1194(w)，1159(w)，1085(m)， 1031(w)，1015(m)，834(m)。MS(m/z)：460.1(25，[M+H]+)；342.3(100)。
实施例120
N(7)-(2-吡啶基甲基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
 标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (128mg，0.29mmol)及2-氨基甲基吡啶((30μl，0.29mmol)得到标题化合物 (98mg，78％)。M.P.：187℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.66(t， J＝6.0，1H)；8.49(br.d，J＝5.1，1H)；7.76(td，J＝7.6，1.8，1H)；7.64(d，J＝ 9.0，2H)；7.51(d，J＝9.0，2H)；7.31(d，J＝7.6，1H)；7.26(m，1H)；4.50(d，J ＝6.0，2H)；3.82(br.s，1H)；2.98(br.s，1H)；2.15(br.s，2H)，2.00-1.70(m， 10H)。IR(cm-1，KBr)：2918(m)，2847(m)，1781(s)，1496(s)，1443(m)，1366 (m)，1230(m)，1113(m)，1089(m)，1059(m)，835(m)。MS(m/z)：433.2 ([M+H]+)
实施例121
N(7)-(N，-苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.29mmol)、Et3N(80μl，0.58mmol)、BOP试剂(258mg，0.58mmol)， 及苯基肼(60μl，0.58mmol)得到标题化合物(185mg，73％)。M.P.： 103-105℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.59(s，1H)；7.48(d，J＝8.7， 2H)；7.33(d，J＝8.7，2H)；7.22(t，J＝7.5，2H)；6.94(d，J＝8.7，2H)；6.88(t， J＝7.5，1H)；3.89(br.t，J＝4.7，1H)；3.03(br.s，J＝3.5，1H)；2.20(br.s，2H)； 2.00-1.75(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3279(m)，2912(s)，2845(m)，1678(s)， 1603(m)，1497(s)，1467(m)，1353(m)，1232(m)，1090(m)，1012(m)，835 (m)。MS(m/z)：433.1([M+H]+)。
实施例122
N(7)-(N’-苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐
将干燥的乙醚(20ml)中的实施例121(100mg，0.23mmol)的溶液在室温 下用乙醚(2.0ml)中的HCl饱和溶液处理，并在室温下搅拌1小时，过滤沉淀 的固体得到标题化合物(90mg，73％)。M.P.：135-136℃。1H-NMR(δppm， DMSO-d6，300MHz)：9.95(s，1H)；7.65(d，J＝9.0，2H)；7.52(d，J＝9.0，2H)； 7.13(t，J＝7.8，2H)；6.74(d，J＝7.5，2H)；6.69(t，J＝7.5，1H)；3.67(br. s，1H)；3.02(br.s，1H)；2.15(br.s，2H)；2.00-1.71(m，10H)。IR(cm-1，KBr)： 3419(br.s)，3020(m)，1642(s)，1498(m)，1216(m)，1092(w)，1014(w)，836 (m)。MS(m/z)：433.3([M+H]+)。
实施例123
N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.58mmol)、Et3N(90μl，0.64mmol)、BOP试剂(258mg，0.58mmol) 及2-氯苯肼氯化氢(104mg，0.58mmol)得到标题化合物(168mg，62％)。M.P.： 155℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.60(s，1H)；7.49(d，J＝8.7， 2H)；7.38-7.20(m，3H)；7.11(t，J＝7.2，1H)；7.04(dd，J＝7.5，1.5，1H)；6.82 (t，J＝7.6，1H)；6.56(br.s，1H)；3.90(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.20(br.s， 2H)；2.01-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3376(m)，3310(m)，2909(m)， 1683(s)，1597(m)，1563(w)，1498(s)，1470(s)，1423(w)，1364(m)，1212(m)， 1088(m)，1026(m)，835(m)。MS(m/z)：467.9([M+H]+)。
实施例124
N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(250mg，0.73mmol)、DMF(3ml)、Et3N(0.12.0ml，0.86mmol)、BOP试剂 (322mg，0.73mmol)及N-(2-氯苯基)-N-甲基肼盐酸盐(220mg，0.80mmol)得 到标题化合物(210mg，60％)。M.P.：229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.91(s，1H)；7.47(d，J＝8.7，2H)；7.39(d，J＝8.1，2H)；7.34-7.20 (m，3H)；6.99(t，J＝8.8，1H)；3.86(br.t，J＝4.8，1H)；3.35(s，3H)；3.00(br. s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3396(s)，2909 (s)，2845(m)，1685(s)，1587(m)，1563(m)，1498(s)，1475(s)，1464(s)，1438 (s)，1366(m)，1223(m)，1152(m)，1092(s)，1083(m)，1014(m)，837(s)。
实施例125
N(7)-[(4-氯苯基)氨基]]-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、Et3N(0.27ml，1.94mmol)、BOP试剂(129mg， 0.29mmol)及4-氯苯肼盐酸盐(52mg，0.29mmol)得到标题化合物(105mg， 77％)。M.P.：208-210℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.58(s，1H)； 7.49(d，J＝8.4，2H)；7.33(d，J＝8.4，2H)；7.18(d，J＝8.7，2H)；6.88(d，J＝ 8.7，2H)；6.00(br.s，1H)；3.87(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.20(s，2H)； 2.00-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3282(m)，2912(s)，2845(m)，1670(s)， 1596(m)，1498(s)，1470(s)，1253(m)，1231(m)，1091(s)，1013(m)，834 (m)。MS(m/z)：467.2([M+H]+)。
实施例126
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.58mmol)、Et3N(90μl，0.65mmol)、BOP试剂(258mg，0.58mmol) 及2，4-二氯苯肼盐酸盐(125mg，0.59mmol)得到标题化合物(226mg，77％)。 M.P.：214-215℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.60(s，1H)；7.49(d， J＝8.7，2H)；7.40-7.22(m，3H)；7.11(dd，J＝8.7，2.4，1H)；6.97(d，J＝8.7， 1H)；6.49(br.s，1H)；3.87(br.t，J＝4.61，1H)；3.03(br.s，1H)；2.20(br.s， 2H)；2.04-1.70(m，10H).IR(cm-1，KBr)：3300(m)，2907(m)，2845(m)， 1681(s)，1498(s)，1471(s)，1232(m)，1089(m)，863(m)，837(m)。
实施例127
N(7)-[(2，4-二氯苯基-N’-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(300mg，0.88mmol)、DMF(3.0ml)、Et3N(0.15ml，1.05mmol)、BOP试剂 (387mg，0.88mmol)及N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基肼(296mg，0.97mmol)得到标 题化合物(220mg，49％)。M.P.：192℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)： 8.90(s，1H)；7.44(dt，J＝8.8，2.0，2H)；7.29-7.26(m，4H)；7.17(dd，J＝8.4， 2.4，1H)；3.80(br.s，1H)；3.30(s，3H)；2.97(br.s，1H)；2.15(s，2H)； 1.86-1.75(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3396(s)，2909(s)，2845(m)，1685(s)， 1587(m)，1563(m)，1498(s)，1475(s)，1464(s)，1438(s)，1366(m)，1223(m)， 1152(m)，1092(s)，1083(m)，1014(m)，837(s)。MS(m/z)：514.9([M+H]+)。
实施例128
N(7)-[(2，4-二氯苯基-N’-甲基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐
将乙醚(2.0ml)中的实施例127(100mg，0.19mmol)的溶液用HCl在乙醚 中的饱和溶液(2.0ml)处理，并在室温下维持1小时，过滤沉淀的固体得到标 题化合物(102mg，95％)。M.P.：203℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)： 9.86(s，1H)；7.53(d，J＝7.2，2H)；7.42-7.36(m，3H)；7.33(d，J＝1.7，1H)； 7.20(dd，J＝8.8，1.7，1H)；3.29(s，3H)；2.99(br.s，1H)；2.21(s，2H)；1.88(m， 4H)；1.88-1.80(m，6H)。IR(cm-1，KBr)：3386m)，3197(m)，2916(s)，2901 (s)，2845(m)，1687(s)，1474(s)，1439(s)，1260(m)，1323(m)，1241(m)，1124 (m)，1106(m)，1089(s)，1012(m)，938(m)，845(m)，829(m)。MS(m/z)： 515.0([M-HCl+H]+)。
实施例129
N(7)-(2，4-二氯苯基-N’-环己基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.58mmol)、Et3N(0.26ml，1.87mmol)、BOP试剂(258mg， 0.58mmol)及N-环己基-N-(2，4-二氯苯基)肼盐酸盐(427mg，1.28mmol)得到 标题化合物(162mg，48％)。M.P.：95-96℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.72(s，1H)；7.47(d，J＝8.4，2H)；7.42(d，J＝8.7，1H)； 7.40-7.20(m，3H)；7.17(dd，J＝8.7，2.4，1H)，3.86(br.t，J＝5.2，1H)；3.75 (br.s，1H)；2.99(br.s，1H)；2.17(s，2H)，2.00-1.70(m，14H)，1.43-1.10(m， 6H)。IR(cm-1，KBr)：3400(m)，2919(s)，2850(s)，1683(s)，1564(w)，1498(s)， 1474(s)，1363(m)，1233(m)，1218(m)，1100(m)，1062(m)，833(m)，753 (w)。MS(m/z)：583.1([M+H]+)。
实施例130
N(7)-(4-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.58mmol)、Et3N(0.16ml，1.15mmol)、BOP试剂(258mg， 0.58mmol)及4-氟苯肼盐酸盐(95mg，0.58mmol)得到标题化合物(218mg， 83％)。M.P.：125-127℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.59(s，1H)； 7.48(d，J＝8.6，2H)；7.32(d，J＝8.6，2H)；7.00-6.80(m，4H)；3.88(br.s，1H)； 3.03(br.s，1H)；2.20(br.s，2H)；2.05-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3263 (m)，2912(s)，2847(m)，1671(s)，1508(s)，1498(s)，1475(m)，1234(m)，1219 (m)，1088(m)，884(w)，831(m)。MS(m/z)：451.0([M+H]+)。
实施例131
N(7)-(4-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺盐酸盐
将乙醚(2.0ml)中的实施例130(100mg，0.22mmo)的溶液在室温下用乙 醚(2.0m1)中的HCl饱和溶液处理，并在室温下搅拌1小时，过滤沉淀的固体 并用乙醚洗涤，得到标题化合物(106mg，98％)。M.P.：175℃。1H-NMR(δ ppm，DMSO-d6，300MHz)：9.99(s，1H)；7.64(d，J＝8.5，2H)；7.50(d，J＝ 8.5，2H)；6.98(t，J＝8.7，2H)；6.74(dd，J＝8.7，4.8，2H)；3.67(br.s，1H)； 3.01(br.s，1H)；2.15(s，2H)；2.00-1.70(m，10H).IR(cm-1，KBr)：3247(br. m)，2916(m)，2844(m)，1694(s)，1507(s)，1498(s)，1234(s)，1089(m)，1014 (m)，990(w)，836(m)。MS(m/z)：451.0([M+H]+)。
实施例132
N(7)-(2，4-二氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(200mg，0.58mmol)、Et3N(22μl，1.58mmol)、BOP试剂(258mg，0.58mmol) 及2，4-二氟苯肼盐酸盐(105mg，0.58mmol)得到标题化合物(225mg，82％)。 M.P.：195-196℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.56(s，1H)；7.49(d， J＝9.0，2H)；7.32(d，J＝9.0，2H)；7.01(m，1H)；6.86-6.74(m，2H)；6.24(br. s，1H)，3.87(be.t，J＝4.6，1H)；3.03(br.s，1H)；2.20(br.s，2H)；2.02-1.78 (m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3276(w)，2912(m)，2846(w)，1683(s)，1499(s)， 1467(m)，1137(m)，1114(m)，848(m)，836(m)。MS(m/z)：469.1([M+H]+)。
实施例133
N(7)-(3-氟苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(250mg，0.72mmol)、DMF(3ml)、Et3N(0.22.0ml，1.60mmol)、BOP试剂 (322mg，0.72mmol)及3-氟苯肼盐酸盐(119μl，0.72mmol)得到标题化合物 (165mg，50％)。M.P.：203℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.58(s， 1H)；7.51(d，J＝9.0，2H)；7.33(d，J＝9.0，2H)，7.16(q，J＝6.6，1H)； 6.72-6.53(m，3H)；3.88(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.21(br.s，2H)； 2.05-1.80(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3259(m)，2913(s)，1617(s)，1601(m)， 1498(s)，1442(m)，1269(m)，1234(m)，1140(m)，1089(s)，1012(m)，832(m)， 760(m)，679(m)。MS(m/z)：451.10([M+H]+)。
实施例134
N(7)-(3-氯-2-吡啶基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(150mg，0.44mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(68μl，0.48mmol)、BOP试剂 (203mg，0.46mmol)及3-氯-2-肼基吡啶(69mg，0.48mmol)得到标题化合物 (170mg，83％)。M.P.：200-203℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)： 9.85(s，1H)；8.46(s，1H)；8.0(dd，J＝4.5，1.5，1H)；7.69(dd，J＝7.5，1.5， 1H)；7.66(d，J＝8.7，2H)；7.51(d，J＝9.0，2H)；6.75(dd，J＝7.8，4.8，1H)； 3.73(br.s，1H)；3.02(br.s，1H)；2.15(br.s，2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR (cm-1，KBr)：3382(m)，2902(m)，2846(m)，1683(m)，1664(m)；1589(s)， 1498(s)，1455(s)，1401(m)，1229(m)，1117(m)，1089(m)，1030(m)，833 (m)。MS(m/z)：468.10([M+H]+)。
实施例135
N(7)-(5-氯-2-吡啶基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(150mg，0.44mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(68μl，0.48mmol)、BOP试剂 (203mg，0.46mmol)及5-氯-2-肼基吡啶(70mg，0.49mmol)得到标题化合物 (170mg，83％)。M.P.：130-135℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)： 10.02(s，1H)；8.62(s，1H)；8.06(d，J＝2.4，1H)；7.66(d，J＝8.5，2H)；7.60 (dd，J＝8.7，2.5，1H)；7.51(d，J＝8.5，2H)；6.60(d，J＝8.7，1H)；3.69(br.s， 1H)；3.01(br.s，1H)；2.15(br.s，2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)： 3285(m)，2909(s)，2847(m)，1671(s)，1595(m)，1498(s)，1477(s)，1364(m)， 1255(m)，1233(m)，1089(m)，1012(m)，832(m)。MS(m/z)：468.10 ([M+H]+)。
实施例136
N(7)-(2-苯基乙基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂(129mg，0.29mmol) 及苯乙胺(36μl，0.29mmol)得到标题化合物(105mg，81％)。M.P.：148℃。 1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.46(d，J＝8.7，2H)；7.35-7.18(m，7H)； 7.07(br.t，J＝7.5，1H)；3.99(br.t，J＝4.7，1H)；3.63(q，J＝7.5，2H)；3.00 (br.t，J＝4.7，1H)；2.90(t，J＝7.5，2H)；2.20(br.s，2H)；2.05-1.95(m，2H)； 1.94-1.75(m，8H)。IR(cm-1，KBr)：3398(m)，2913(s)，2843(m)，1673(s)， 1538(s)，1498(s)，1483(s)，1382(m)，1231(m)，1086(m)，998(m)，839(m)。 MS(m/z)：446.1([M+H]+)。
实施例137
N(7)-(N’，N’-二苯基氨基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(300mg，0.88mmol)、DMF(3ml)，Et3N(0.27ml，1.94mmol)、BOP试剂 (387mg，0.88mmol)及N，N-二苯基肼盐酸盐(192mg，0.87mmol)得到标题化 合物(370mg，83％)。M.P.：214℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：9.04 (s，1H)；7.47(d，J＝8.4，2H)；7.33(d，J＝8.4，2H)；7.28-7.20(m，8H)；7.00(t， J＝8.4，2H)；3.94(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.20(s，2H)；2.05-1.80(m， 10H)。IR(cm-1，KBr)：3384(m)，2912(m)，2900(m)，1702(s)，1591(m)， 1497(s)，1466(m)，1277(w)，1235(w)，1092(m)，1012(w)。MS(m/z)：509.4 ([M+H]+)。
实施例138
N7-[1-(2-氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 2(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (141mg，0.31mmol)及(±)-1-(2-氯苯基)乙胺(48μl，0.29mmol)得到标题化合 物(104mg，77％)。M.P.：198℃。1H-NMR (δppm，CDCl3，300MHz)： 7.48-7.18(m，8H)；5.27(五重峰，J＝7.2，1H)；3.99(br.s，1H)；2.98(br.s， 1H)；2.18(br.s，2H)；2.06-1.74(m，10H)；1.56(d，J＝7.2，3H)。IR(cm-1， KBr)：3400(m)，2915(s)，2880(s)，1666(s)，1498(s)，1528(s)，1480(s)， 1362(m)，1229(m)，1085(m)，1012(w)，834(m)，696(m)。
实施例139
N(7)-苄基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺
使用中间体2(100mg，0.29mmol)、DMF(1ml)、三乙胺(0.04ml， 0.29mmol)、BOP试剂(128mg，0.29mmol)及苄胺(0.031ml，0.291mmol)通过 类似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(72mg，57％)。M.P.： 164-166℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.45(d，J＝8.4，2H)；7.39-7.21(m， 7H)；4.58(d，J＝6.0，2H)；4.02(t，J＝5.4，1H)；3.00(br.t，J＝4.7，1H)；2.20 (br.d，2H)；2.04-1.77(m，10H).IR(cm-1，KBr)：3471(m)，3403(m)，2919 (s)，2884(m)，1672(s)，1534(m)，1499(s)。
实施例140
N(7)-哌啶-1-基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺：
使用中间体2(100mg，0.291mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)、BOP试 剂(128mg，0.29mmol)及1-氨基哌啶(0.031ml，0.291mmol)通过类似于实施 例101所述的方法合成，得到标题化合物(85mg，68％)。M.P.：185-188℃。 1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.67(br.s，1H)；7.46(d，J＝8.7，2H)；7.29(d，J＝ 8.7，2H)；3.99(br.t，J＝5.4，1H)；2.99(br.t，1H)；2.85(br.s，4H)；2.19(br.s， 2H)；2.06-1.69(m，14H)；1.44-1.38(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3436(m)，3320 (m)；2921(s)，2853(m)，1694(m)，1668(s)，1499(m)。
实施例141
7-(4’-氯苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基-哌啶 -1-基甲酮：
使用中间体2(100mg，0.291mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)、BOP试 剂(128mg，0.29mmol)及哌啶(0.028ml，0.291mmol)通过类似于实施例101所 述的方法合成，得到标题化合物(85mg，71％)。M.p.：151-153℃。1H-NMR (δppm，CDCl3)：7.43(d，J＝9.0)；7.31(d，J＝9.0)；3.70(br.s，2H)；3.55(t，J ＝5.1，2H)；3.00-3.10(m，2H)；2.21(br.s，2H)；2.05-1.78(m，10H)；1.75-1.50 (m，18H)。IR(cm-1，KBr)：2913(m)，1634(s)，1498(m)。
实施例142
N(7)-苯基-5-(4’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺：
使用中间体2(100mg，0.291mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)、BOP试 剂(128mg，0.29mmol)及苯胺(0.026ml，0.29mmol)通过类似于实施例101所 述的方法合成，得到标题化合物(95mg，77％)。M.p.：188-190℃。1H-NMR (δppm，CDCl3)：8.78(br.s，1H)；7.67(d，J＝8.4，2H)；7.50(d，J＝8.7，2H)； 7.30-7.37(m，4H)；7.12(t，J＝8.4，1H)；4.05(t，J＝5.4，1H)；3.02(t，J＝4.8， 1H)；2.22(br.s，2H)；2.10-1.75(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3365(m)，2915 (m)，2844(m)，1682(s)，1532(s)，1498(s)。
实施例143
N(7)-哌啶-1-基-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(42μl，0.31mmol)、BOP试剂 (135mg，0.31mmol)及N-氨基哌啶(33μl，0.31mmol)得到标题化合物(96mg， 73％)。M.P.：215℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(br.s，1H)； 7.49-7.40(m，1H)；7.05-6.95(m，2H)；3.96(br.s，1H)；2.86(br.s，4H)；2.65 (br.s，1H)；2.18(br.s，2H)，2.04-1.90(m，2H)；1.85-1.62(m，12H)；1.42(br.s， 2H)。IR(cm-1，KBr)：MS(m/z)：427.20([M+H]+)。
实施例144
N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.44mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(72μl，0.52mmol)、BOP试剂 (192mg，0.44mmol)及1-金刚烷基胺(65mg，0.44mmol)得到标题化合物 (156mg，75％)。M.P.：221-224℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.38(m，1H)；7.06-6.93(m，2H)；6.68(br.s，1H)；3.97(br.s，1H)；3.35 (br.s，3H)；2.22-1.54(m，27H)。IR(cm-1，KBr)：3394(m)，2915(s)，2850(s)， 1669(s)，1611(m)，1566(m)，1520(s)，1483(m)，1440(m)，1359(m)，1353 (m)，1273(m)，1225(m)，1220(m)，1140(m)，1092(m)，1082(m)，966(m)， 850(m)。MS(m/z)：478.2([M+H]+)。
实施例145
N(7)-(1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂 四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.44mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(72μl，0.52mmol)、BOP试剂 (192mg，0.44mmol)及2-氨基-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚烷(66mg，0.44mmol) 得到标题化合物(176mg，84％)。M.P.：235-238℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.51-7.42(m，1H)；7.07-6.95(m，3H)；3.98(br.s，1H)；3.72(d，J＝ 6.0，1H)；2.67(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.06-1.54(m，13H)；1.54-1.28(m， 2H)；1.28-1.14(m，2H)；1.16，1.10，0.85(3s，9H)。IR(cm-1，KBr)：3419(s)， 2927(s)，2905(s)，2870(m)，1669(s)，1567(m)，1515(s)，1480(m)，1442(m)， 1366(m)，1275(m)，1226(m)，1226(m)，1097(m)，1080(m)，967(m)，858 (m)，845(m)。MS(m/z)：480.3([M+H]+)。
实施例146
N(7)-(S-1-苯基乙基))-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.46mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(75μl，0.51mmol)、BOP试剂 (214mg，0.53mmol)及S-1-苯乙胺(65μl，0.50mmol)得到标题化合物(120mg， 58％)。M.P.：123-128℃。7.50-7.13(m，7H)；7.06-6.94(m，2H)；5.27(五重峰， J＝7.2，1H)；3.97(br.s，1H)；2.65(br.s，1H)；2.17(b r.s，2H)；2.06-1.74(m， 10H)；1.56(d，J＝7.2，3H)。IR(cm-1，KBr)：3404(m)，2911(s)，2846(m)， 1668(s)，1519(s)，1480(m)，1439(m)，1367(w)，1352(w)，1275(m)，1227 (m)，1145(m)，1081(m)，966(w)，854(m)。MS(m/z)：448.2([M+H]+)。
实施例147
N(7)-(R-1-苯基乙基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.46mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(75μl，0.51mmol)、BOP试剂 (214mg，0.53mmol)和R-1-苯乙胺(65μl，0.50mmol)得到标题化合物(125mg， 61％)。M.P.：123-128℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.12(m， 7H)；7.06-6.94(m，2H)；5.27(五重峰，J＝7.5，1H)；3.97(br.s，1H)；2.65(br. s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.07-1.70(m，10H)；1.56(d，J＝7.5，3H)。IR(cm-1， KBr)：3404(m)，2911(s)，2846(m)，1669(s)，1519(s)，1480(m)，1439(m)， 1367(w)，1352(w)，1275(m)，1227(m)，1145(m)，1081(w)，966(m)，853 (m)。MS(m/z)：448.2([M+H]+)。
实施例148
N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.46mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(75μl，0.51mmo1)、BOP试剂 (214mg，0.53mmol)及α，α-二甲基苄胺(68mg，0.51mmol)得到标题化合物 (70mg，33％)。M.P.：150-152℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.60-7.41(m，3H)；7.33(t，J＝7.2，2H)；7.22(t，J＝7.2，1H)；7.05-6.95(m， 2H)；3.89(br.s，1H)；2.65(br.s，1H)；2.16(br.s，2H)；2.00-1.54(m，10H)； 1.78(s，6H)。IR(cm-1，KBr)：3419(m)，2906(m)，1678(s)，1519(s)，1276(m)， 1261(m)，1134(m)，968(m)，848(m)。MS(m/z)：462.2(100，[M+H]+)，344.1 (90)。
实施例149
N(7)-(2-氯苄基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (128mg，0.29mmol)及2-氯苄胺((55μl，0.46mmol)得到标题化合物(152mg， 71％)。M.P.：136℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.51-7.39(m，3H)； 7.35(dd，J＝7.5，2.4，1H)；7.24-7.18(m，2H)；7.05-6.95(m，2H)；4.67(d，J＝ 6.0，2H)；3.98(t，J＝5.4，1H)；2.67(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)，2.10-1.95(m， 2H)；1.95-1.65(m，10H).IR(cm-1，KBr)：3329(m)，2918(s)，2849(m)， 1648(s)，1537(m)，1515(m)，1442(m)，1220(m)，1083(m)，1051(m)，750 (m)。MS(m/z)：468.0([M+H]+)。
实施例150
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(150mg，0.46mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(63μl，0.46mmol)、BOP试剂 (203mg，0.46mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(98mg，0.46mmol)得到标题化合 物(107mg，47％)。M.P.：162℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.70(br. s，1H)；7.48(m，1H)；7.30(d，J＝1.2，1H)；7.16-6.96(m，H)；3.87(br.s，1H)； 2.71(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)，2.05-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3394 (br.s，s)，2916(s)，1683(s)，1519(m)，1274(m)，1216(m)，1145(s)，1118(s)， 1099(m)，967(m)，850(m)，817(m)。MS(m/z)：503.0([M+H]+)。
实施例151
N(7)-[1-(2-氯苯基)乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (141mg，0.31mmol)及(±)-1-(2-氯苯基)乙基胺(48μl，0.29mmol)得到标题化 合物(60mg，41％)。M.P.：143-146℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.46-7.14(m，5H)；7.04-6.94(m，2H)；5.26(quintet，J＝7.2，1H)；3.97(br.s， 1H)；2.65(br.s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.04-1.70(m，10H)；1.56(d，J＝7.2， 3H)。IR(cm-1，KBr)：3419(m)，2915(s)，2847(m)，1666(s)，1612(m)，1519 (s0，1481(m)，1442(m)，1368(w)，1353(w)，1273(m)，1219(m)，1144(m)， 1082(m)，967(m)，852(m)。
实施例152
N(7)-[(S)-1-苯基丙基]5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (141mg，0.31mmol)及(s)-1-苯基丙胺(41μl，0.29mmol)得到标题化合物 (84mg，63％)。M.P.：127-129℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.10(m，1H)；7.34-7.15(m，6H)；7.05-6.90(m，2H)；4.99(q，J＝7.5， 1H)；3.96(t.J＝6.2，1H)；2.64(br.s，1H)；2.16(br.s，2H)；2.04-1.70(m， 12H)；0.94(t，J＝7.2，3H)。IR(cm-1，KBr)：3410(m)，3325(m)，2916(s)， 2848(m)，1666(s)，1612(m)，1519(s)，1481(m)，1442(m)，1367(w)，1353 (w)，1273(m)，1226(m)，1217(m)，1144(m)，1083(m)，1030(w)，966(w)，966 (m)，852(w)，756(s)，700(m)。MS(m/z)：462.1([M+H]+)。
实施例153
N7-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.13，11.04.8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(45μl，0.31mmol)、BOP试剂 (141mg，0.31mmol)及2-(2-氯苯基)-丙-2-基胺(73mg，0.43mmol)得到标题化 合物(95mg，66％)。M.P.：145-147℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.57(dd，J＝7.5，1.2，1H)；7.52-7.39(m，2H)；7.32(dd，J＝7.8，1.5，1H)； 7.26-7.20(m，1H)；7.16(td，J＝7.8，1.5，1H)，7.08-6.94(m，2H)；3.82(br.t.J ＝6.2，1H)；2.64(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)；1.95-1.74(m，10H)；1.88(s， 6H)。IR(cm-1，KBr)：3419(m)，2919(m)，2892(m)，2841(m)，1674(s)，1515 (s)，1441(m)，1384(w)，1362(w)，1274(m)，1249(m)，1226(m)，1139(m)， 1083(m)，1039(m)，967(m)，843(m)，727(m)。MS(m/z)：496.2([M+H]+)。
实施例154
(2R)-2-[7-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，5-二烯 -5-基甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(200mg，0.58mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(193μl，1.39mmol)、BOP试剂 (282mg，0.64mmol)及(R)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(117mg，0.58mmol) 得到标题化合物(140mg，57％)。M.P.：138-141℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.78(d，J＝7.2，1H)；7.49-7.30(m，6H)；7.10-6.90(m，2H)；5.72 (d，J＝7.5，1H)；3.91(t.J＝6.1，1H)；3.74(s，3H)；2.66(br.s，1H)；2.16(br.s， 2H)；2.00-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3411(m)，2915(s)，2848(m)，1744 (s)，1671(s)，1613(m)，1570(m)，1519(m)，1478(m)，1478(m)，1441(m)， 1352(w)，1367(w)，1352(w)，1322(m)，1273(m)，1209(m)，1081(m)，967 (w)，851(w)，754(m)，698(m)。MS(m/z)：492.1([M+H]+)。
实施例155
(2S)-2-[7-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，5-二烯 -5-基甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(500mg，1.45mmol)、DMF(4.0ml)、Et3N(480μl，3.48mmol)、BOP试剂 (706mg，1.59mmol)及(S)-(+)2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(293mg，1.45mmol)得 到标题化合物(525mg，73％)。M.P.：132-135℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.78(d，J＝6.9，1H)；7.52-7.25(m，6H)；7.05-6.90(m，2H)；5.71 (d，J＝7.2，1H)；3.90(t.J＝6.2，1H)；3.74(s，3H)；2.66(br.s，1H)；2.16(br.s， 2H)；2.04-1.70(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3432(m)，3413(m)，2919(s)，2849 (m)，1755(s)，1740(s)，1672(s)，1614(m)，1570(m)，1522(s)，1479(m)，1439 (m)，1223(m)，1308(m)，1326(m)，1274(m)，1259(m)，1207(m)，1161(m)， 1143(m)，1082(m)，1029(w)，967(m)，845(m)，697.MS(m/z)：492.1 ([M+H]+)。
实施例156
N7-(3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 3(200mg，0.58mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(88μl，0.63mmol)、BOP试剂 (282mg，0.63mmol)及3-氨基-1-金刚烷醇(97mg，0.58mmol)得到标题化合物 (143mg，51％)。M.P.：240-243℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.48-7.38(m，1H)；7.05-6.94(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.94(br.s，1H)；2.64 (br.s，1H)，2.28(br.s，2H)；2.17(br.s，2H)；2.11(br.s，2H)；2.04-1.56(m， 21H)。IR(cm-1，KBr)：3385(m)，2911(s)，2849(m)，1657(s)，1610(w)，1560 (w)，1520(m)，1482(m)，1441(w)，1441(w)，1362(w)，1352(w)，1273(w)， 1253(w)，1227(m)，1150(m)，1132(m)，1101(w)，1084(w)，1048(w)，1025 (w)，966(m)，872(m)。MS(m/z)：494.0([M+H]+)。
实施例157
N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 4(100mg，0.30mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (148mg，0.33mmol)及α，α-二甲基苄胺(49mg，0.36mmol)得到标题化合物 (92mg，68％)。M.P.：180-182℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.47(d， J＝7.8，2H)；7.38-7.14(m，8H)；3.91(br.s，1H)；2.95(br.s，1H)；2.17(br.s， 2H)；1.97-1.76(m，16H)。IR(cm-1，KBr)：3412(m)，3064(w)，2981(w)，2916 (s)，2846(m)，1672(s)，1565(w)，1512(s)，1482(m)，1439(m)，1382(w)， 1363(w)，1257(m)，1215(s)，1155(m)，1084(m)，844(m)。MS(m/z)：443.9 (100％)，444.9([M+H]+)。
实施例158
N(7)-(金刚烷-1-基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 4(150mg，0.46mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(76μl，0.55mmol)、BOP试剂 (223mg，0.50mmol)及1-金刚烷基胺(69mg，0.46mmol)得到标题化合物 (150mg，71％)。M.P.：214-216℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.36-7.26(m，2H)；7.20-7.12(m，2H)；6.73(br.s，1H)；3.99(br.s，1H)；2.94 (br.s，1H)，2.19-1.55(m，27H)。IR(cm-1，KBr)：3392(m)，2905(s)，2847(m)， 1671(s)，1560(w)，1529(m)，1512(s)，1481(m)，1454(w)，1441(w)，1357 (m)，1219(m)，1092(m)，841(m)。MS(m/z)：460.3([M+H]+)。
实施例158a
N7-(金刚烷-2-基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，1104，8]十四碳-4(8)，6- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 4(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(124μl，0.88mmol)、BOP试剂 (170mg，0.38mmol)及2-金刚烷基胺盐酸盐(103mg，0.55mmol)得到标题化 合物(120mg，80％)。M.P.：196-198℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.69-7.63(m，2H)；7.17(t，J＝8.1，2H)；4.23(d，J＝8.4，1H)；3.75(br.s，1H)； 3.65(br.s，1H)，2.14-1.87(m，14H)，1.78-1.54(m，4H)，1.26-1.21(m，2H)。IR (cm-1，KBr)：3414(s)，2979(w)，2901(s)，2851(s)，1663(s)，1542(s)，1517(s)， 1488(s)，1454(m)，1445(m)，1347(w)，1255(w)，1224(m)，1213(s)，1159 (m)，1126(m)，1091(m)，953(w)，833(m)。MS(m/z)：406.2([M+H]+)。
实施例159
N7-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，1104，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 4(100mg，0.30mmol)、DMF(1.5ml)、Et3N(103μl，0.73mmoD、BOP试剂 (142mg、0.32mmol)及1S，2内-氨基-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚烷(86mg， 0.46mmol)得到标题化合物(101mg，71％)。M.P.：139-141℃。1H-NMR(δ ppm，CDCl3，300MHz)：7.38-7.31(m，2H)；7.21-7.04(m，3H)；4.00(br.s， 1H)；3.73(d，J＝9.6，1H)；2.98(br.s，1H)，2.19(br.s，1H)，2.05-1.66(m， 14H)，1.51-1.39(m，2H)，1.25-1.08(m，1H)，1.21，1.01，0.85(3s，9H)。IR (cm-1，KBr)：3418(s)，2927(s)，2904(s)，2870(m)，1670(s)，1607(w)，1560 (m)，1510(s)，1525(s)，1479(m)，1440(m)，1375(w)，1355(w)，1365(w)， 1220(m)，1159(m)，1151(m)，1089(m)，1029(m)，838(m)。MS(m/z)：462.3 ([M+H]+)。
实施例160
N(7)-哌啶-1-基-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 5(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.33mmol)、BOP试剂 (137mg，0.31mmol)及1-氨基哌啶(35μl，0.33mmol)得到标题化合物(70mg， 56％)。M.p.：228-232℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(br.s，1H)； 7.28(d，J＝9.0，2H)；7.23(d，J＝9.0，2H)；3.99(br.t，J＝4.83，1H)；2.99(br. s，1H)；2.85(br.s，4H)；2.42(s，3H)；2.18(br.s，2H)；2.04-1.95(m，2H)； 1.95-1.65(m，12H)；1.41(br.s，2H)。IR(cm-1，KBr)：3306(m)，2949(s)，2937 (s)，2911(s)，2849(s)，2790(m)，1690(s)，1563(w)，1518(s)，1488(m)，1462 (m)，1349(m)，1216(m)，1127(m)，1108(m)，987(m)，830(m)。MS(m/z)： 405.20([M+H]+)。
实施例161
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 5(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.33mmol)、BOP试剂 (137mg，0.31mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(70mg，0.32mmol)得到标题化合 物(110mg，73％)。M.P.：208-215℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：9.42 (br.s，1H)；7.38-7.20(m，7H)；7.14-7.00(m，1H)；3.96(br.s，1H)；3.04(br.s， 1H)；2.45(s，3H)；2.40-1.80(m，12H)。IR(cm-1，KBr)：3314(m)，3247(m)， 2914(s)，2846(m)，1674(s)，1661(s)，1515(s)，1477(s)，1478(s)，1390(m)， 1363(m)，1254(m)，1235(m)，1216(m)，1089(m)，1079(m)，862(m)，825 (s)。MS(m/z)：481.10([M+H]+)。
实施例162
N(7)-(2-氯苄基)-5-(4-甲基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 5(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.33mmol)、BOP试剂 (137mg，0.31mmol)及2-氯苄胺(40μl，0.36mmol)得到标题化合物(80mg， 58％)。M.P.：127-130℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(br.s，1H)； 7.48(br.d，J＝6.9，1H)；7.38-7.16(m，7H)；4.68(d，J＝6.0，2H)；4.02(br.t， J＝4.6，1H)；3.00(br.s，1H)；2.42(s，3H)；2.20(br.s，2H)；2.10-1.70(m， 10H)。IR(cm-1，KBr)：3410(m)，2915(s)，2904(s)，2842(m)，1663(s)，1526 (s)，1517(s)，1478(s)，1465(s)，1439(s)，1365(m)，1352(m)，1232(m)，1215 (m)，1085(m)，829(m)，756(m)。MS(m/z)：446.10([M+H]+)。
实施例163
N(7)-哌啶-1-基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 6(100mg，0.27mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(44μl，0.32mmol)、BOP试剂 (129mg，0.32mmol)及1-氨基哌啶(29μl，0.29mmol)得到标题化合物(65mg， 58％)。M.P.：156℃(熔融)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.22(d，J＝ 6.9，3H)；6.98(d，J＝6.9，2H)；3.86(br.s，3H)；3.74(br.s，1H)；3.01(br.s， 1H)，2.38-1.70(m，20H)。IR(cm-1，KBr)：3284(m)，2917(s)，2849(s)，1655 (s)，1609(m)，1519(s)，1471(s)，1440(s)，1353(m)，1298(m)，1256(s)，1231 (s)，1147(m)，1071(m)，1010(m)，891(m)，814(s)。MS(m/z)：421.20 ([M+H]+)。
实施例164
N7-(2-氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 6(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(44μl，0.32mmol)、BOP试剂 (129mg，0.32mmol)及2-氯苄胺(32μl，0.27mmol)得到标题化合物(85mg， 69％)。M.P.：178℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.45(m，2H)； 7.37-7.10(m，5H)；6.98(br.d，J＝7.5，2H)；4.67(br.s，2H)；4.00(br.s，1H)； 3.86(br.s，3H)；2.96(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)，2.10-1.40(m，10H)。IR (cm-1，KBr)：3395(s)，2904(m)，2848(m)，1667(s)，1531(s)，1515(s)，1444 (s)，1353(s)，1242(s)，1230(s)，1222(s)，1231(s)，1162(m)，985(m)，839 (m)。MS(m/z)：462.10([M+H]+)。
实施例165
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 6(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(44μl，0.32mmol)、BOP试剂 (125mg，0.28mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(57mg，0.27mmol)得到标题化合 物(78mg，56％)。M.P.：199℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.75(br. s，1H)；7.36-7.27(m，3H)；7.10(dd，J＝9.0，1.8，1H)；7.06-6.94(d，J＝9.0， 1H)；6.97(br.s，1H)；6.50(br.s，1H)；3.87(br.s，4H)；3.00(br.s，1H)；2.19 (br.s，2H)，2.02-1.80(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3359(s)，3020(w)，2912(s)， 2844(m)，1678(s)，1517(s)，1473(s)，1247(s)，1229(s)，1075(m)，1020(m)， 837(s)。MS(m/z)：497.10([M+H]+)。
实施例166
N(7)-哌啶-1-基-5-[(2-氯苯基)苯基]-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
将二烷(4.0ml)中的实施例101(170mg，0.36mmol)的溶液用4-氯苯基 硼酸(62mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6mg，0.009ml)及碳酸钠(115mg， 1.08mmol)处理，并回流7小时。蒸发溶剂并将残余物溶于AcOEt，用水洗 涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并除去溶剂。残余物经FC纯化，得到 约70％(通过HPLC分析)纯度的产物，其通过制备型TLC进一步纯化得到标 题化合物(70mg，39％)。HPLC-纯度：99.8％。M.P.：206℃。1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.59-7.38(m，4H)；7.27(d，J＝8.4，2H)；6.99(d，J＝8.4， 2H)；3.84(br.s，1H)；3.35(s，3H)；2.89(br.s，4H)；2.35(br.s，1H)；2.00-1.70 (m，18H)。MS(m/z)：501.2([M+H]+)。
实施例167
N(7)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
使用中间体7(100mg，0.33mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl， 0.36mmol)、BOP试剂(151mg，0.34mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(77mg， 0.36mmol)通过类似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(110mg， 71％)。M.P.：166-170℃。1H-NMR (δppm，CDCl3，300MHz)：8.60(s，1H)； 7.56-7.42(m，3H)；7.39(dd，J＝7.5，2.1，2H)；7.29(d，J＝2.2，2H)；7.12(dd， J＝9.0，2.2，1H)；6.80(d，J＝9.0，1H)；6.55(br.s，1H)；3.90(t，J＝6.0，1H)， 3.15(br.s，1H)；2.20(s，2H)；2.04-1.74(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3371(s)， 3307(m)，2910(s)，2848(m)，1683(s)，1596(m)，1564(m)，1501(m)，1463 (s)，1450(s)，1393(m)，1361(m)，1231(m)，1214(m)，1075(m)，1018(m)， 872(m)。MS(m/z)：467.1([M+H]+)。
实施例168
N(7)-苯基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13,11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰 胺：
使用中间体7(100mg，0.32mmol)、DMF(2ml)、三乙基胺(0.05ml， 0.35mmol)、BOP试剂(151mg，0.34mmol)及苯胺(33μl，0.35mmol)通过类似 于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(70mg，56％)。M.P.：178-181 ℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.82(br.s，1H)；7.67(d，J＝7.8，2H)；7.56-7.29 (m，7H)；7.09(t，J＝7.5)；4.06(br.t，J＝5，1H)；3.07(br.t，J＝4.3，1H)；2.22 (br.s，2H)；2.09-1.98(m，2H)；1.98-1.76(m，8H).IR(cm-1，KBr)：3449 (br.，m)，3384(m)，2922(m)，2904(m)，2844(m)，1689(s)，1601(m)，1591 (m)，1528(s)，1502(s)。
实施例169
N(7)-哌啶-1-基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酰胺：
使用中间体7(155mg，0.5mmol)、DMF(2ml)、三乙胺(77μl，0.55mmol)、 BOP试剂(235mg，0.53mmol)及1-氨基哌啶(60μl，0.55mmol)通过类似于实 施例101所述的方法合成，得到标题化合物(120mg，61％)。1H-NMR(δppm， CDCl3)：7.69(br.s，1H)；7.53-7.32(m，5H)；4.00(br.t，J＝5.5，1H)；3.02(br. t，J＝4.6，1H)；2.84(br.t，J＝4.8，4H)；2.19(br.s，2H)；2.05-1.68(m，14H)； 1.44-1.36(m，2H).IR(cm-1，KBr)：3345(m)，3306(m)，2941(s)，2920(s)， 2906(s)，1687(s)，1525(m)，1500(m)。
实施例170
N(7)-苄基-5-苯基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰 胺：
使用中间体7(100mg，0.32mmol)、DMF(2ml)、三乙胺(0.05ml， 0.35mmol)、BOP试剂(151mg，0.34mmol)及苄胺(39μl，0.35mmol)通过类似 于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(70mg，55％)。M.P.： 137-139℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.51-7.21(m，11H)；4.58(d，J＝5.7， 2H)；4.03(br.t，JK＝5，1H)；3.03(br.，J＝4.3，1H)；2.20(br.s，2H)； 2.08-1.98(m，2H)；1.98-1.76(m，8H)。IR(cm-1，KBr)：3405(m)，3361(m)， 2916(s)，2900(s)，2844(m)，1659(s)，1541(s)，1504(m)。
实施例171
N(7)-苯基-6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基-哌啶-1-基 甲酮
使用中间体7(100mg，0.32mmol)、DMF(2ml)、三乙胺(0.05ml， 0.35mmol)、BOP试剂(151mg，0.34mmol)及哌啶(36μl，0.35mmol)通过类似 于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(50mg，50％)。M.P.： 123-125℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.49-7.35(m，5H)；3.71(br.s，2H)； 3.57(t，J＝5.4，2H)；3.11(br.s，1H)；3.05(br.s，1H)；2.21(br.s，2H)； 2.04-1.74(m，10H)；1.70-1.51(m，8H).IR(cm-1，KBr)：2916(s)，2845(m)， 1630(s)，1597(m)，1500(m)。
实施例172
N(7)-(4-氟苄基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.28mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.29mmol)、BOP试剂 (123mg，0.28mmol)及4-氟苄胺(37mg，33μl，0.29mmol)得到标题化合物 (95mg，74％).M.P.：68-70℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.54(d，J ＝2.4，1H)；7.38-7.15(m，5H)；7.00(t，J＝8.4，2H)；4.53(dd，J＝14.1，5.7， 2H))；3.98(br.s，1H)，2.53(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.00-1.61(m，10H)。 IR(cm-1，KBr)：3415(m)，3307(m)，2913(s)，2846(m)，1667(s)，1537(s)， 1509(s)，1498(s)，1441(m)，1352(m)，1220(s)，1156(m)，1088(m)，1071(m)， 824(s)。MS(m/z)：484.1([M+H]+)。
实施例173
N(7)-苯基氨基-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.28mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.29mmol)、BOP试剂 (123mg，0.29mmol)及苯肼(29μl，0.29mmol)得到标题化合物(80mg，65％)。 M.P.：162-163℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.53(s，1H)；7.59(d， J＝2.4，1H)；7.42(dd，J＝8.4，2.1，1H)；7.35(d，J＝8.4，1H)；7.22(t，J＝8.4， 2H)；6.95(d，J＝8.4，2H)；6.89(t，J＝7.2，1H)；3.87(br.s，1H)，2.57(br.s， 1H)；2.18(br.s，2H)；2.00-1.67(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3292(m)，2911(s)， 2845(m)，1670(s)，1603(m)，1566(m)，1525(m)，1496(s)，1477(m)，1441 (m)，1351(m)，1232(m)，1219(m)，1133(m)，1121(m)，1104(m)，1086(m)， 887(m)825(m)。MS(m/z)467.8([M+H]+)。
实施例174
N(7)-(2-氯苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(94μl，0.66mmol)、BOP试剂 (129mg，0.29mmol)及2-氯苯肼盐酸盐(52mg，0.29mmol)得到标题化合物 (88mg，66％)。M.P.：110℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.54(s，1H)； 7.59(d，J＝2.1，1H)；7.42(dd，J＝8.4，2.4，1H)；7.34(d，J＝8.4，1H)；7.28 (dd，J＝8.1，1.6，1H)；7.15(td，J＝8.1，1.6，1H)；7.04(dd，J＝8.1，1.5，1H)； 6.82(td，J＝8.1，1.5，1H)；6.55(br.s，1H)；3.87(br.t，J＝5.1，1H)；2.58(br.t， J＝5.1，1H)；2.18(br.s，2H)；2.05-1.63(m，8H)；1.35-1.20(m，2H)。IR(cm-1， KBr)：3217(m)，2916(s)，2847(m)，1678(s)，1668(s)，1595(m)，1498(s)， 1475(s)，1441(s)，1361(m)，1232(m)，1218(m)，1133(m)，1106(m)，1084 (m)，1063(m)，937(w)，826(m)。MS(m/z)501.0([M+H]+)。
实施例175
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(82μl，0.59mmol)、BOP试剂 (123mg，0.28mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(62mg，0.29mmol)得到标题化合 物(95mg，67％)。M.P：153-156℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.52 (br.s，1H)；7.59(d，J＝1.8，1H)；7.42(dd，J＝8.1，1.8，1H)；7.36-7.24(m， 2H)；7.12(dd，J＝8.7，2.4，1H)；6.97(d，J＝8.7，1H)；6.48(br.s，1H)；3.85 (br.s，1H)；2.57(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.00-1.60(m，10H)。IR(cm-1， KBr)：3307(m)，2920(s)，2905(s)；2848(m)，1682(s)，1495(s)，1469(s)， 1388(m)，1353(m)，890(m)，864(m)。MS(m/z)：535.1([M+H]+)。
实施例176
N(7)-(2-溴苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(82μl，0.59mmol)、BOP试剂 (123mg，0.28mmol)及2-溴苯肼盐酸盐(62mg，0.29mmol)得到标题化合物 (70mg，48％)。M.P.：196-199℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.56 (br.s，1H)；7.59(d，J＝1.8，1H)；7.45(br.t，J＝8.1，2H)；7.41(d，J＝8.1， 1H)；7.19(t，J＝7.8，1H)；7.02(d，J＝7.8，1H)；6.75(t，J＝7.8，1H)；6.52(br. s，1H)；3.87(br.s，1H)；2.57(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.00-1.60(m，8H)； 1.30-1.26(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3216(m)，2915(s)，2847(m)，1685(s)， 1595(m)，1566(m)，1497(s)，1441(m)，1387(m)，1352(m)，1263(m)，1232 (m)，1218(m)，1129(m)，1105(m)，1085(m)，1062(m)，1019(m)，936(w)， 889(w)，866(w)，825(m)。MS(m/z)：545.1([M+H]+)。
实施例177
N(7)-(N’，N’-二苯基氨基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8] 十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(74μl，0.53mmol)、BOP试剂 (123mg，0.28mmol)及N，N-二苯基肼盐酸盐(141mg，0.64mmol)得到标题化 合物(85mg，59％)。M.p.：176-180℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.96(s，1H)；7.57(d，J＝2.1，1H)；7.40(dd，J＝8.4，2.1，1H)；7.35-7.21(m， 9H)；7.01(br.t，J＝8.4，2H)；3.91(br.s，1H)，2.57(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)； 2.00-1.73(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3392(m)，2915(m)，2881(m)，2845(m)， 1686(s)，1590(m)，1493(s)，1462(m)，1386(m)，1354(m)，1340(m)，1311 (m)，1292(m)，1273(m)，1204(m)，1150(m)，1102(m)，1088(m)，1076(w)， 1028(w)，866(w)，822(w)。MS(m/z)：543.3([M+H]+)。
实施例178
N(7)-(2-苯基乙基)-5-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 8(100mg，0.28mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.29mmol)、BOP试剂 (123mg，0.29mmol)及苯乙胺(37μl，0.29mmol)得到标题化合物(90mg， 71％)。M.P.：63-66℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J＝2.1， 1H)；7.38(dd，J＝8.4，2.1，1H)；7.40-7.18(m，6H)；7.02(t，J＝7.2，1H)；3.97 (br.s，1H)；3.61(q，J＝7.2，2H)；2.90(t，J＝8.1，2H)；2.54(br.s，1H)；2.18 (br.s，2H)；2.00-1.65(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3413(m)，2912(s)，2845(m)， 1667(s)，1535(s)，1497(s)，1478(s)，1352(m)，1233(m)，1219(m)，1162(m)， 1103(m)，1088(m)，996(m)，866(w)，699(m)。MS(m/z)：480.1([M+H]+)。
实施例179
N(7)-苄基-5-(2’，4’-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺
将DMF(2ml)中的中间体8(100mg，0.27mmol)的溶液在室温下用BOP 试剂(123mg，0.28mmol)及三乙胺(41μl，0.29mmol)处理15分钟，随后将苄胺 (32μl，0.29mmol)加入该混合物，并在室温下搅拌1小时。将混合物倒入水 中，通过过滤收集形成的沉淀，干燥并通过快速硅胶色谱纯化，得到纯的 标题化合物(90mg，73％)。M.P.：65-66℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.54(d， J＝2.4，1H)；7.40-7.18(m，8H)；4.62(dd，J＝14.7，6.0，1H)；4.52(dd，J＝ 14.7，6.0，1H)；4.0(t，J＝5.4，1H)；2.53(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；1.05-2.10 (m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3413(m)，2914(s)，2846(m)，1664(s)，1534(s)。
实施例180
N(7)-哌啶-1-基-5-(2’，4’-二氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
使用中间体8(160mg，0.42mmol)、DMF(2ml)、三乙胺(0.06ml， 0.41mmol)、BOP试剂(187mg，0.42mmol)及1-氨基哌啶(0.05ml，0.46mmol) 通过类似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(106mg，52％)。 M.P.：101-104℃。1H-NRM(δppm，CDCl3)：7.58(br.s，1H)；7.56(d，J＝2.1， 1H)；7.38(dd，J＝8.7，2.4，1H)；7.31(d，J＝8.7，1H)；3.96(br.t，J＝5.4，1H)； 2.84(br.s，4H)；2.53(br.s，1H)；2.17(br.s，2H)；1.05-2.10(m，14H)； 1.72-1.9(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3413(m)，2914(s)，2846(m)，1664(s)， 1534(s)。
实施例181
N(7)-(2，4-二氯苯基氨基)-5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四 碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 9(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(45μl，0.32mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(69mg，0.32mmol)得到标题化合 物(95mg，65％)。M.P：233-240℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.60(s，1H)；7.57(dd，J＝7.6，1.6，2H)；7.48(td，J＝8.8，2.4，1H)；7.47-7.37 (m，2H)；7.29(d，J＝2.4，1H)；7.11(dd，J＝8.8，2.4，1H)；6.98(d，J＝8.8， 1H)；3.87(br.t，J＝5.6，1H)；2.60(br.t，J＝5.6，1H)；2.20(br.s，2H)； 2.10-1.60(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3386(m)，3343(m)，2907(m)，2870 (m)，2847(m)，1694(s)，1497(m)，1469(m)，1349(m)，1277(m)，1259(m)， 1232(m)，1216(m)，1087(m)，1058(m)，1014(m)，859(m)。MS(m/z)：501.1 ([M+H]+)。
实施例182
N(7)-苄基-5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺
使用中间体9(100mg，0.29mmol)、DMF(2m1)、三乙胺(46μl，0.32mmol)、 BOP试剂(136mg，0.32mmol)及苄胺(36μl，0.32mmol)通过类似于实施例101 所述的方法合成，得到标题化合物(83mg，65％)。M.P.：159-161℃。1H-NMR (δppm，CDCl3)：7.52(d，J＝7.5，1H)；7.47-7.24(m，8H)；4.62(dd，J＝15.0， 6.0，1H)；4.51(dd，J＝15.0，6.0，1H)；4.01(br.s，1H)；2.55(br.s，1H)；2.18 (br.s，2H)；210-1.54(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3412(m)，3427(m)，2909(s)， 2845(m)，1672(s)，1567(m)，1524(s)，1498(s)，1474(s)；1455(s)。
实施例183
N(7)-环己基-5-(2-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯 -7-甲酰胺
使用中间体9(100mg，0.29mmol)、DMF(2ml)、三乙胺(45μl，0.32mmol)、 BOP试剂(136mg，0.32mmol)及环己基胺(37μl，0.32mmol)通过类似于实施 例101所述的方法合成，得到标题化合物(95mg，77％)。M.P.：218-220℃。 1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.55-7.52(m，1H)；7.42-7.35(m，3H)；6.80(br.d， J＝8.1，1H)；4.00(br.t，J＝5.4，1H)；3.97-3.83(m，1H)；2.54(br.s，1H)；2.17 (br.s，2H)；1.99(br.s，6H)；1.92-1.52(m，8H)；1.55-1.05(m，6H)。IR(cm-1， KBr)：3409(m)，2921(s)，2904(s)，2849(m)，1667(s)，1567(m)，1527(s)， 1494(s)，1479(s)。
实施例184
N(7)-哌啶-1-基-5-(2’-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6- 二烯-7-甲酰胺
使用中间体9(100mg，0.29mmol)、DMF(2ml)、三乙基胺(45μl， 0.32mmol)、BOP试剂(136mg，0.32mmol)及1-氨基哌啶(35μl，0.32mmol)通 过类似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(90mg，72％)。M.P.： 251-254℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.62(br.s，1H)；7.54(d，J＝8.7，1H)； 7.53-7.35(m，3H)；3.98(br.s，1H)；2.84(t，J＝4.8，4H)；2.54(br.s，1H)，2.17 (br.s，2H)；1.98(t，J＝12.6，4H)；1.93-1.50(m，10H)；1.44-1.34(m，2H)。IR (cm-1，KBr)：3314(m)，2905(s)，2844(m)，2804(m)，1686(s)，1567(m)，1525 (s)，1492(s)，1480(s)。
实施例185
N7-(2-氯苄基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 10(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (128mg，0.29mmol)及2-氯-苄胺(31mg，0.29mmol)得到标题化合物(64mg， 49％)。M.P.：187-189℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.81(t，J＝ 6.3，1H)，8.60(d，J＝2.6，1H)；8.19(dd，J＝8.6，2.6，1H)；7.96(d，8.6，1H)； 7.46-7.42(m，1H)；7.38-7.27(m，3H)；4.48(d，J＝6.0，2H)；4.04(s，1H)；3.78 (m，1H)；2.14(br.s，2H)；1.95-1.68(m，10H)。
实施例186
N(7)-苄基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺：
使用中间体11(100mg，0.43mmol)、DMF(1ml)、三乙胺(0.06ml， 0.43mmol)、BOP试剂(190mg，0.43mmol)及苄胺(0.05ml，0.43mmol)通过类 似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(96mg，69％)。M.P.： 218-219℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：12.70(br.s，1H)；8.44(br.s，1H)； 7.30(m，5H)；4.36(br.s，2H)；3.71(br.s，1H)；2.97(br.s，1H)；2.10(br.s， 2H)；1.91(br.s，4H)；1.77(br.s，2H)；1.65(t，J＝13.2，10H)。IR(cm-1， KBr)：3434(s)，2924(s)，2854(m)，1634(m)。
实施例187
N(7)-哌啶-1-基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
将DMF(3ml)中的中间体11(160mg，0.68mmol)的溶液在室温下用 EPCI(198mg，1.02mmol)、HOBt(93mg，0.68mmol)、三乙胺(0.19ml， 1.36mmol)、DMAP(8mg)及1-氨基哌啶(0.081ml，0.68mmol)处理16小时。用 水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，通过Na2SO4干燥，蒸发并通过快速硅 胶色谱纯化得到标题化合物(134mg，63％)。M.P.：295-297℃。1H-NMR (δppm，DMSO-d6)：12.61(br.s，1H)；8.61(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；3.00 (br.s，1H)；2.10(br.s，2H)；1.99-1.51(m，14H)；1.33(br.s，2H)。IR(cm-1， KBr)：3314(m)，3199(s)，3155(m)；3085(m)，3003(m)，2907(s)，2843(s)， 2805(m)，1653(s)，1590(m)，1543(m)，1509(m)。
实施例188
6，7-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-5-二烯-5-基-哌啶-1-基甲酮
使用中间体11(100mg，0.43mmol)、DMF(1ml)、三乙胺(0.06ml， 0.43mmol)、BOP试剂(190mg，0.43mmo1)及哌啶(43μl，0.43mmol)通过类似 于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(84mg，66％)。M.P.： 263-264℃。1H-NMR(δppm，CDCl3)：3.57(br.s，4H)；3.05(br.s，1H)；2.92 (br.s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.10-1.50(m，16H)。IR(cm-1，KBr)：3436(m)， 3198(s)，3155(m)；2924(s)，2905(s)，2888(s)，1607(s)，1598(s)，1583(s)。
实施例189a
N(7)-哌啶-1-基-6-甲基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酰胺
将乙醇∶水4∶3(3.5ml)中的0.27M的KOH溶液加入到中间体12a(123mg， 0.45mmol)的溶液中，并回流3小时。在将混合物浓缩至其起始体积约一半 后，用1N的HCl水溶液酸化，过滤沉淀的固体，干燥并溶于DMF(3ml)。 将溶液在室温下用DMAP(5mg)、EPCI(100mg，0.5mmol)、HOBt(47mg， 0.35mmol)、1-氨基哌啶(39mg，0.35mmol)及三乙胺(0.08ml，0.56mmol)处理 15小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，通过Na2SO4干燥并通过快速 硅胶色谱纯化得到标题化合物(48mg，33％)。M.P.：188.9℃。1H-NMR (δppm，DMSO-d6)：6.27(br.s，1H)；3.88(s，3H)；3.06-2.92(m，2H)；2.87(t， J＝5.4，4H)；2.15(br.s，2H)；2.10-1.91(m，4H)；1.90-1.70(10H)；1.55-1.40 (m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3440(br.，m)；3227(m)，2918(s)，2844(s)，1636 (s)，1557(m)，1532(m)。
实施例189b
N(7)-哌啶-1-基-5-甲基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)-6-二烯-7- 甲酰胺
使用中间体12b(173mg，0.63mmol)、乙醇(2ml)、在乙醇-水4∶3(3.5ml) 中的0.27M的KOH溶液、DMF(3ml)、DMAP(8mg)、EPCI(167mg， 0.87mmol)、HOBt(78mg，0.58mmol)、1-氨基哌啶(58mg，0.35mmol)及三乙 胺(0.13ml，0.93mmol)通过实施例189a所述的方法合成，产生纯的标题化合 物(148mg，72％)。M.P.：218.7℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：7.56(br.s， 1H)；3.89(t，J＝5.4，1H)；3.74(s，3H)；2.97(t，J＝5.1，1H)；2.85(t，J＝5.1， 4H)；2.162.00-1.88(m，4H)；1.90-1.66(10H)；1.47-1.36(m，2H)。
实施例190a
N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4，7- 二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例189a所述的方法合成。使用中间体 13a(100mg，0.33mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(52μl，0.36mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及α，α-二甲基苄胺(53mg，0.39mmol)得到标题化合物 (100mg，72％)。M.P.：66-69℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.46-7.40(m，2H)；7.58(t，J＝7.2，2H)；7.30-7.20(m，2H)；5.83(br.s，1H)； 4.14(t，J＝7.8，2H)；3.11(br.t，J＝5.2，1H)；3.03(br.t，J＝5.2，1H)；2.15 (br.s，1H)；2.08-1.94(m，4H)；1.79(s，6H)；1.80-1.70(m，6H)；1.32-1.20(m， 4H)；0.87(t，J＝7.5，3H)。
实施例190b
N(7)-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-戊基-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十四碳 -4(8)-6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例189b所述的方法合成。使用中间体 13b(100mg，0.33mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(52μl，0.36mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及α，α-二甲基苄胺(53mg，0.39mmol)得到标题化合物 (95mg，68％)。M.p.：99-102℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.44(m，2H)；7.32(t，J＝7.2，2H)；7.24-7.16(m，2H)；3.97(t，J＝7.5， 2H)；3.82(br.s，1H)；2.94(br.s，1H)；2.13(br.s，2H)；2.00-1.84(m，4H)； 1.78(s，6H)；1.80-1.68(m，6H)；1.40-1.24(m，4H)；0.91(t，J＝7.2，3H)。
实施例191
N(7)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
将LiBH4(32mg，1.52mmol)加入到在THF(3ml)中实施例154(290mg， 0662mmol)的溶液中，并将混合物回流过夜。蒸发溶剂后，将油状残余物 用水稀释，并用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗 涤并用Na2SO4干燥。经FC(3：7AcOEt/石；油醚)纯化得到标题化合物(150mg， 61％)。M.P.：161-162℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.24(d，J＝ 7.5，1H)；7.76-7.58(m，2H)；7.38-7.20(m，6H)；5.02-4.92(m，2H)，3.77(br.s， 1H)；3.70-3.64(m，2H)；2.62(br.s，1H)；2.12(br.s，2H)；1.98-1.68(m， 10H)。IR(cm-1，KBr)：3403(m)，3007(w)，2916(s)，2848(m)，1656(s)，1612 (w)，1519(s)，1483(m)，1443(m)，1368(m)，1353(m)，1273(m)，1225(m) 1144(m)，1082(m)，966(m)，851(m)。MS(m/z)：452.17(M+H+)。
实施例192
N(7)-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环 [7.3.1.13，11.04，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例191所述的方法合成。使用实施例155的 产物(400mg，0.81mmol)、THF(5ml)及LiBH4(35mg，1.62mmol)得到标题化 合物(130mg，34％)。M.P.：158-159℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6， 300MHz)：8.24(d，J＝8.1，1H)；7.71(q，8.4，1H)；7.61(t，J＝8.4，1H)； 7.38-7.20(m，6H)；5.00-4.94(m，2H)，3.78(br.s，1H)；3.72-3.64(m，2H)； 2.62(br.s，1H)；2.11(br.s，2H)；2.00-1.65(m，10H)。MS(m/z)： 452.17(M+H+)。
实施例201
N(3)-哌啶-1-基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 14(100mg，0.39mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(66μl，0.47mmol)、BOP试剂 (191mg，0.43mmol)及1-氨基哌啶(42μl，0.39mmol)得到标题化合物(45mg， 34％)。M.P.：144℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.68(d，J＝7.8， 2H)；7.68(br.s，1H)；7.48(t，J＝7.8，1H)；7.32(t，J＝7.8，1H)；3.75(br.s， 1H)；3.70(br.s，1H)；2.91(br.s，4H)；2.11(br.d，J＝8.1，1H)；1.98(br.d，J ＝9.3，2H)；1.80-1.50(m，5H)；1.45(br.s，2H)；1.24(br.d，J＝8.1，2H)。IR (KBr,cm-1)：3302(m)，2987(m)，2940(s)，2856(m)，2790(m)，1686(s)，1597 (m)，1537(s)，1513(s)，1489(s)，1444(m)，1339(m)，1270(m)，1225(m)， 1140(m)，1127(m)，1075(w)，1036(w)，918(m)，893(m)，832(w)。MS(m/z)： 337.1([M+H]+)。
实施例202
N(3)-环己基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 14(100mg，0.39mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(66μl，0.48mmol)、BOP试剂 (191mg，0.43mmol)及环己胺(45μl，0.39mmol)得到标题化合物(99mg， 75％)。M.P.：107℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.68(d，J＝8.1， 2H)；7.48(t，J＝8.1，2H)；7.33(t，J＝7.8，1H)；6.80(br.d，J＝8.4，1H)； 3.97-3.95(m，1H)；3.75(br.s，1H)；3.69(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝8.7，1H)； 2.11-1.90(m，4H)；1.79-1.65(m，4H)；1.48-1.15(m，7H)。IR(KBr， cm-1)：3327(m)，2936(m)，2856(m)，1655(s)，1595(m)，1549(s)，1508(s)， 1490(s)，1462(s)，1448(m)，1352(s)，1272(m)，1249(m)，1226(m)，1164(m)， 1140(m)，1121(m)。MS(m/z)：336.1([M+H]+)。
实施例203
N(3)-苄基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 14(100mg，0.39mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(66μl，0.48mmol)、BOP试剂 (191mg，0.43mmol)及苄基胺(45μl，0.39mmol)得到标题化合物(87mg， 65％)。M.p.：115℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66(d，J＝7.5， 2H)；7.47(t，J＝7.8，2H)；7.40-7.26(m，7H)；4.64(d，J＝5.4，2H)，3.78(br.s， 1H)；3.71(br.s，1H)；2.15(br.d，J＝8.4，1H)；2.00(br.d，J＝8.7，2H)；1.73 (br.d，J＝8.4，1H)；1.30-1.14(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3376(m)，2995(m)， 2966(m)，2948(m)，2863(m)，1652(s)，1595(s)，1552(s)，1354(s)，1277(m)， 1256(m)，1235(s)，1157(m)，1122(m)，1070(m)，988(m)。MS(m/z)： 344.1([M+H]+)。
实施例204
N(3)-苯基氨基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 14(100mg，0.39mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(66μl，0.48mmol)、BOP试剂 (191mg，0.43mmol)及苯肼(38μ1，0.39mmol)得到标题化合物(111mg，82％)。 M.P.：189℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.59(br.s，1H)；7.71(d，J ＝8.1，2H)；7.50(t，J＝8.1，2H)；7.35(t，J＝8.1，1H)；7.24(t，J＝7.8，2H)； 6.96(d，J＝7.8，2H)；6.90(t，J＝7.8，1H)；3.73(br.s，2H)；2.14(br.d，J＝8.7， 1H)；1.90-2.10(m，2H)；1.73(d，J＝8.4，1H)；1.31-1.14(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3413(m)，3393(m)，3273(s)，2970(m)，2955(m)，2868(w)，1682(s)， 1599(m)，1541(m)，1506(s)，1493(s)，1476(s)，1458(s)，1349(m)，1273(m)， 1226(m)，1157(m)，1132(m)，1085(m)，1066(m)，895(m)。MS(m/z)： 345.1([M+H]+)。
实施例205
N(3)-哌啶-1-基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 15(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (169mg，0.38mmol)及1-氨基哌啶(38μl，0.35mmol)得到标题化合物(100mg， 78％)。M.P.：232℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.60-7.47(m，3H)； 7.42-7.35(m，2H)；3.76(br.s，1H)；3.37(br.s，1H)；2.80(br.s，4H)；2.13(br. d，J＝9.3，1H)；2.11-1.86(m，2H)；1.75-1.62(m，5H)；1.42-1.18(m，4H).IR (KBr,cm-1)：3314(w)，2999(w)，2938(s)，2867(w)，2781(m)，1682(s)，1540 (s)，1511(s)，1484(s)，1450(m)，1342(m)，1276(w)，1257(w)，1227(m)，1123 (m)，1083(m)，1035(m)，987(m)，893(w)。MS(m/z)：371.1([M+H]+)。
实施例206
N(3)-环己基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 15(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (169mg，0.38mmol)及环己胺(40μl，0.39mmol)得到标题化合物(92mg， 72％)。M.P.：171℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.50-7.45(m，2H)； 7.45-7.35(m，2H)；6.73(br.d，J＝7.2，1H)；3.95-3.82(m，1H)；3.77(br.s， 1H)；3.37(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝9.3，1H)；2.11-1.86(m，4H)；1.70-1.66 (m，4H)；1.42-1.18(m，7H)。IR(KBr,cm-1)：3407(m)，3393(m)，2996(m)， 2934(s)，2850(s)，1662(s)，1549(s)，1513(s)，1506(s)，1483(s)，1447(s)， 1342(s)，1223(s)，1125(s)，1085(m)，965(m)，950(m)。MS(m/z)： 370.1([M+H]+)。
实施例207
N(3)-苄基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 15(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (169mg，0.38mmol)及苄胺(37μl，0.34mmol)得到标题化合物(60mg，46％)。 1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55-7.15(m，10H)；4.60(br.s，2H)； 3.79(br.s，1H)；3.38(br.s，1H)；2.16(br.d，J＝7.8，1H)；1.99-1.88(m，2H)； 1.70(d，J＝8.7，1H)；1.31-1.20(m，2H)。IR(Neat，cm-1)：3414(m)，2994(m)， 2968(m)，2949(m)，1664(s)，1550(s)，1513(s)，1485(s)，1455(s)，1347(m)， 1275(m)，1251(m)，1235(m)，1161(m)，1141(m)，1121(m)。MS(m/z)： 378.1([M+H]+)。
实施例208
N(3)-苯基氨基-1-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 15(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (169mg，0.38mmol)及苯肼(34μl，0.34mmol)得到标题化合物(105mg，80％)。 M.P.：205℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.51(s，1H)；7.60-7.51(m， 2H)；7.52-7.40(m，2H)；7.23(t，J＝7.8，2H)；6.95(d，J＝7.8，2H)；6.90(t，J ＝7.5，1H)；3.74(br.s，1H)；3.41(br.s，1H)；2.15(br.d，J＝8.7，1H)； 2.00-1.85(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3283(s)，2993(m)，2958(m)，1675(s)，1591(m)，1603(m)，1542(m)， 1513(s)，1497(s)，1439(m)，1348(m)，1281(m)，1238(m)，1137(m)，1123(m)， 1082(m)，1062(m)，889(m)。MS(m/z)：379.0([M+H]+)。
实施例209
N(3)-哌啶-1-基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及1-氨基哌啶(37μl，0.35mmol)得到标题化合物(68mg， 53％)。MP：78-81℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d，J＝8.7， 2H)；7.44(d，J＝8.7，2H)；3.75(s，1H)；3.67(s，1H)；2.91(br.s，4H)；2.11(br. d，J＝8.7，1H)；2.00(br.d，J＝9.6，2H)；1.80-1.65(m，5H)；1.45(m，2H)；1.20 (m，2H).IR(KBr,cm-1)：3408(m)，2931(m)，2871(m)，2779(m)，1692(s)， 1540(m)，1506(s)，1489(s)，1347(m)，1268(m)，1227(m)，1085(m)。MS (m/z)：371.2([M+H]+)。
实施例210
1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-基哌啶-1-基甲酮
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及哌啶(38μl，0.38mmol)得到标题化合物(80mg，65％)。 M.P.：96-98℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d，J＝8.7，2H)； 7.41(d，J＝8.7，2H)；3.92-3.75(m，4H)，3.69(br.s，1H)，3.57(s，1H)，2.13(d， J＝6.9，1H)，1.97(d，J＝9.0，2H)，1.80-1.60(m，7H)，1.24(d，J＝8.7，2H)。IR (cm-1，KBr)：2932(s)，2861(m)，1613(s)，1503(s)，1467(m)，1422(m)，1371 (m)，1352(m)，1271(m)，1246(m)，1156(w)，1132(m)，1088(m)，825(m)。 MS(m/z)：356.0([M+H]+)。
实施例211
N(3)-环己基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及环己胺(39μl，0.35mmol)得到标题化合物(98mg， 77％)。M.P.：155-158℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.64(d，J＝8.7， 2H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；6.76(br.d，J＝8.7，1H)；4.02-3.87(m，1H)；3.75 (s，1H)；3.67(s，1H)；2.12(br.d，J＝8.1，1H)；2.10-1.90(m，4H)；1.80-1.57(m， 4H)；1.48-1.18(m，7H)。IR(KBr，cm-1)：3411(m)，2926(s)，2848(m)，1666 (s)，1598(w)，1545(s)，1505(s)，1486(s)，1349(m)，1248(w)，1223(m)，1159 (m)，1122(m)，1086(m)，829(m)，506(m)。MS(m/z)：370.3([M+H]+)。
实施例212
N(3)-环戊基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及环戊基胺(38μl，0.38mmol)得到标题化合物(95mg， 77％)。M.P.：176-178℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d，J＝8.7， 2H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；6.81(d，J＝7.5，1H)；4.38(六重峰，J＝7.5，1H)； 3.76(s，1H)，3.66(s，1H)，2.20-1.90(d，J＝8.7，5H)；1.8-1.40(m，7H)； 1.28-1.20(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3288(m)，2964(s)，2868(m)，1643(s)， 1552(s)，1505(s)，1489(s)，1442(m)，1406(m)，1364(m)，1347(m)，1275 (m)，1252(m)，1243(m)，1158(m)，1129(m)，1089(m)，1008(m)，836(m)。 MS(m/z)：356.0([M+H]+)。
实施例213
N(3)-[(N-环己基-N-甲基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(300mg，1.039mmol)、DMF(3ml)、Et3N(173μl，1.25mmol)、BOP试剂 (459mg，1.039mmol)及N-甲基-N-环己基肼(132mg，1.04mmol)得到标题化 合物(285mg，69％)。MP：62℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d， J＝8.7，2H)；7.62(br.s，1H)；7.44(d，J＝9.0，2H)；3.77(s，1H)；3.67(s，1H)； 2.73(br.s，3H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.90(m，4H)；1.72(br.d，J＝ 8.7，1H)；1.80-1.15(m，11H)。IR(KBr，cm-1)3258(m)，2930(s)，2854(s)， 1678(s)，1596(m)，1544(s)，1501(s)，1447(s)，1350(s)，1274(m)，1233(m)， 1159(m)，1121(m)，1090(s)，1051(m)，1006(m)，915(m)，866(m)，831(s)。 MS(m/z)：399.1([M+H]+)。
实施例214
N(3)-苯基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及苯胺(31μl，0.35mmol)得到标题化合物(80mg，64％)。 M.P.：137-140℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.70(s，1H)；7.69(t，J ＝9.9，4H)；7.48(d，J＝9.0，2H)；7.36(t，J＝7.9，2H)；7.12(t，J＝7.4，1H)； 3.80(s，1H)；3.71(s，1H)；2.17(br.d，J＝9.0，1H)；2.10-1.95(m，2H)；1.76(br. d，J＝9.0，1H)；1.38-1.19(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3283(m)，2933(w)，2865 (w)，1663(s)，1597(s)，1542(s)，1500(s)，1433(m)，1350(m)，1240(m)，1089 (m)，833(m)，759(m)，507(w)。MS(m/z)：364.3([M+H]+)。
实施例215
N(3)-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.38mmol)、BOP试剂 (162mg，0.37mmol)及3-氯苯胺(49mg，0.38mmol)得到标题化合物(110mg， 78％)。M.P.：158-161℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.71(br.s，1H)； 7.87(t，J＝1.8，1H)；7.67(d，J＝8.7，2H)；7.54(br.d，J＝8.1，1H)；7.48(d，J ＝8.7，2H)；7.28(t，J＝8.1，1H)；7.09(br.d，J＝8.1，1H)；3.80(br.s，1H)； 3.71(br.s，1H)；2.17(br.d，J＝9.0，1H)；2.12-1.97(m，2H)；1.76(d，J＝8.7， 1H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3295(s)，3187(w)，3059(w)，2987 (m)，2960(m)，2984(m)，2866(m)，1677(s)，1593(s)，1551(m)，1497(s)， 1484(s)，1410(m)，1400(m)，1355(m)，1308(m)，1297(w)，1234(m)，1220 (m)，1157(w)，1141(m)，1091(m)，1077(w)，1048(w)，1008(m)，997(m)875 (m)，825(m)。MS(m/z)：398.2([M+H]+)。
实施例216
N(3)-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及4-氯苯胺(49mg，0.39mmol)得到标题化合物(80mg，58 ％)。M.P.：182-184℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.69(s，1H)；7.67 (d，J＝8.7，4H)；7.47(d，J＝8.7，2H)；7.32(d，J＝8.7，2H)；3.80(s，1H)，3.71 (s，1H)，2.16(d，J＝8.7，1H)；2.03(d，J＝7.2，2H)；1.76(d，J＝8.7，1H)；1.26 (d，J＝7.5，2H)。IR(cm-1，KBr)：3306(m)，2989(w)，2971(w)，2945(m)， 2868(w)，1673(s)，1660(s)，1594(s)，1545(s)，1498(s)，1407(s)，1397(m)， 1310(m)，1284(m)，1240(m)，1089(s)，1008(m)，828(s)。MS(m/z)：398.0 ([M+H]+)。
实施例217
N(3)-(3-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及3-溴苯胺(42μl，0.38mmol)得到标题化合物(90mg，59 ％)。M.P.：176-178℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.69(s，1H)；8.00 (d，J＝2.1，1H)；7.66(d，J＝7.5，2H)；7.61(br.d，J＝7.5，1H)；7.47(d，J＝ 7.5，2H)；7.25-7.17(m，2H)；3.80(s，1H)，3.71(s，1H)，2.16(d，J＝8.7，1H)； 2.03(d，J＝7.8，2H)；1.76(d，J＝8.7，1H)；1.26(d，J＝7.2，2H)。IR(cm-1， KBr)：3292(m)，2987(w)，2865(w)，1675(s)，1587(s)，1497(s)，1481(s)， 1409(m)，1397(m)，1355(m)，1306(m)，1233(m)，1157(m)，1091(m)，874 (w)，825。
实施例218
N(3)-(2-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (153mg，0.35mmol)及邻-茴香胺(39μl，0.35mmol)得到标题化合物(100mg， 74％)。M.P.：149-151℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：9.32(br.s，1H)； 8.54(dd，J＝8.1，2.1，1H)；7.69(d，J＝9.0，2H)；7.47(d，J＝9.0，2H)； 7.10-7.02(m，2H)；6.92(dd，J＝7.8，1.5，1H)；3.94(s，3H)；3.81(br.s，1H)； 3.71(br.s，1H)；2.17(d，J＝7.8，1H)；2.02(br.d，J＝8.4，2H)；1.76(d，J＝ 8.7，1H)；1.40-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3380(m)，2873(w)，1684(s)， 1601(m)，1541(s)，1499(s)，1479(s)，1461(s)，1349(m)，1247(m)，1219(m)， 1118(m)，1089(m)，1044(m)，1027(m)，838(m)。MS(m/z)：394.2([M+H]+)。
实施例219
N(3)-(4-叔丁基苯基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及4-叔丁基苯胺(62μl，0.38mmol)得到标题化合物 (100mg，69％)。M.P.：76-78℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.65 (s，1H)；7.67(d，J＝8.7，2H)；7.63(d，J＝8.7，2H)；7.47(d，J＝8.7，2H)；7.37 (d，J＝9.0，2H)；3.81(s，1H)，3.70(s，1H)，2.16(d，J＝9.0，1H)；2.02(d，J＝ 8.4，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.33(s，9H)；1.40-1.20(m，2H)。IR(cm-1， KBr)：2962(m)，2868(m)，1685(s)，1589(m)，1537(s)，1519(s)，1492(s)， 1407(m)，1349(m)，1243(m)，1219(m)，1134(w)，1121(w)，1091(s)，1047 (w)，1009(w)，830(s)。MS(m/z)：420.1([M+H]+)。
实施例220
N(3)-苄基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体
16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及苄胺(37μl，0.35mmol)得到标题化合物(67mg，51％)。 MP：112-115℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(d，J＝9.0，2H)； 7.45-7.20(m，8H)；4.63(br.d，J＝5.7，2H)；3.78(s，1H)；3.68(s，1H)；2.14(br. d，J＝8.5，1H)；2.05-1.90(m，2H)；1.73(bt. d，J＝8.5，1H)；1.35-1.17(m， 2H)。IR(KBr，cm-1)：3318(m)，2995(m)，2930(m)，1652(s)，1548(s)，1501 (s)，1352(m)，1275(m)，1239(m)，1120(m)，1089(m)，830(m)，701(w)，508 (w)。MS(m/z)：378.3([M+H]+)。
实施例221
N(3)-(2-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及2-氯苄胺(41μl，0.35mmol)得到标题化合物(91mg， 64％)。M.P.：119-122℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.63(d，J＝9.0， 2H)；7.43(d，J＝9.0，2H)；7.51-7.20(m，5H)；4.72(d，J＝6.3，2H)；3.76 (s，1H)；3.67(s，1H)；2.12(br d，J＝8.6，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(br.d，J ＝8.6，1H)；1.35-1.19(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3319(m)，2955(m)，2868(m)， 1651(s)，1595(m)，1547(m)，1490(s)，1442(m)，1352(m)，1277(m)，1237 (m)，1160(m)，1123(m)，1091(m)，1007(m)，993(m)，835(m)。MS(m/z)： 412.0([M+H]+)。
实施例222
N(3)-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmo1)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及4-氯苄胺(42μl，0.35mmol)得到标题化合物(104mg， 73％)。M.P.：157-160℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(d，J＝8.7， 2H)；7.42(d，J＝8.7，2H)；7.31(s，4H)；7.23(br.s，1H)；4.59(d，J＝5.6，2H)； 3.77(s，1H)；3.68(s，1H)；2.14(br.d，J＝8.6，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(br. d，J＝8.6，1H)；1.35-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3324(m)，2979(m)，2951 (m)，2875(m)，1649(s)，1560(s)，1513(s)，1444(m)，1406(m)，1354(m)， 1244(m)，1160(m)，1144(m)，1092(s)，1007(m)，980(m)，946(m)，835(s)， 626(m)，509(w)。MS(m/z)：412.0([M+H]+)。
实施例223
N(3)-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及2，4-二氯苄胺(46μl，0.35mmol)得到标题化合物 (104mg，67％)。MP：108-111℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.62(d， J＝8.7，2H)；7.50-7.30(m，4H)；7.34(br.s，1H)；4.70(d，J＝6.3，2H)；3.75(s， 1H)；3.68(s，1H)；2.13(br.d，J＝9.0，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(br d，J＝ 9.0，1H)；1.40-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3294(m)，2988(w)，2949(w)， 1652(s)，1554(m)，1502(s)，1491(s)，1356(m)，1252(m)，1092(m)，831(s)。 MS(m/z)：447.9([M+H]+)。
实施例224
N(3)-(2-溴苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.10ml，0.69mmol)、BOP试剂 (0.153g，0.35mmol)及2-溴苄胺盐酸盐(77mg，0.35mmol)得到标题化合物 (105mg，67％)。M.P.：141-142℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.60-7.50(m，3H)；7.50-7.22(m，5H)；7.14(td，J＝7.8，1.5，1H)；4.70(d，J＝ 6.3，2H)；3.80(s，1H)；3.70(s，1H)；2.14(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.80(m， 2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.35-1.15(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3322(m)， 2954(w)，2867(w)，1651(s)，1548(m)，1503(s)，1350(m)，1277(w)，1236 (w)，1091(s)，835(m)。MS(m/z)：458.1([M+H]+)。
实施例225
N(3)-(4-溴苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.096ml，0.69mmol)、BOP试 剂(0.153克，0.35mmol)及4-溴苄胺盐酸盐(77mg，0.35mmol)得到标题化合 物(118mg，64％)。M.P.：181-183℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.60(d，J＝6.9，2H)；7.50-7.40(m，4H)；7.30-7.20(m，2H)；4.60(br.d，J＝ 5.1，2H)；3.80(s，1H)；3.70(s，1H)；2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.07-1.92(m， 2H)；1.70(br.d，J＝9.0，1H)；1.30-1.15(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3325(m)， 2979(m)，2950(m)，1648(s)，1558(m)，1505(s)，1489(s)，1353(m)，1253 (m)，1092(m)，835(s)。MS(m/z)：458.0([M+H]+)。
实施例226
N(3)-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及4-氟苄胺(39μl，0.35mmol)得到标题化合物(95mg， 69％)。M.P.：104-107℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(d，J＝9.0， 2H)；7.42(d，J＝9.0，2H)；7.35(dd，J＝8.6，5.7，2H)；7.21(br.s，1H)；7.02(t， J＝8.6，2H)；4.59(d，J＝6.0，2H)；3.77(s，1H)；3.68(s，1H)；2.13(br.d，J＝ 8.7，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(br.d，J＝9.0，1H)；1.40-1.18(m，2H)。IR (KBr.cm-1)：3314(m)，2968(m)，2940(m)，2872(w)，1647(s)，1554(m)， 1509(s)，1357(m)，1218(m)，1091(s)，832(s)，626(w)，564(w)。MS(m/z)： 396.1([M+H]+)。
实施例227
N(3)-(4-三氟甲基苄基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及4-三氟甲基苄胺(49μl，0.35mmol)得到标题化合物 (104mg，68％)。M.P.：165-168℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.67-7.57(m，4H)；7.48(d，J＝8.7，2H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；7.30(br.t，J＝ 6.0，1H)；4.68(d，J＝5.7，2H)；3.77(s，1H)；3.69(s，1H)；2.13(br.d，J＝8.4， 1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(br.d，J＝7.2，1H)；1.30-1.18(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3323(m)，2969(m)，2953(m)，2874(w)，1648(s)，1557(m)，1504(s)， 1439(m)，1406(m)，1417(m)，1325(s)，1282(m)，1245(m)，1161(s)，1122(s)， 1110(s)，1092(s)，1064(s)，847(m)，832(m)，625(w)，509(w)。MS(m/z)： 446.0([M+H]+)。
实施例228
N(3)-苯基氨基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及苯肼(34μl，0.35mmo1)得到标题化合物(92mg，70％)。 MP：138-141℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.55(s，1H)；7.67(d，J ＝8.5，2H)；7.46(d，J＝8.5，2H)；7.24(t，J＝7.5，2H)；6.95(d，J＝8.4，2H)； 6.90(t，J＝7.5)；3.71(br.s，2H)；2.13(br.d，J＝8.1，1H)；2.10-1.95(m，2H)； 1.73(br.d，J＝8.7，1H)；1.40-1.18(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3258(m)，2951 (m)，1660(s)，1603(s)，1500(s)，1358(m)，1306(m)，1277(m)，1127(m)， 1092(s)，892(w)，828(m)，749(m)，691(m)，510(m)。MS(m/z)：379.0 ([M+H]+)。
实施例229
N(3)-[(4-氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.35mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及4-氯苯肼盐酸盐(61mg，0.35mmol)得到标题化合物 (98mg，69％)。M.P.：202-205℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.60(s， 1H)；7.66(d，J＝9.0，2H)；7.47(d，J＝9.0，2H)；7.18(d，J＝8.6，2H)；6.87(d， J＝8.6，2H)；3.71(s，2H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73 (br.d，J＝9.0，1H)；1.38-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3256(m)，2995(m)， 2950(m)，2870(m)，1661(s)，1595(m)，1500(s)，1357(m)，1278(m)，1236 (m)，1128(m)，1092(s)，894(w)，826(m)，658(w)，610(w)，503(w)。MS (m/z)：413.0([M+H]+)。
实施例230
N(3)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.42mmol)、BOP试剂 (152mg，0.35mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(73mg，0.35mmol)得到标题化合 物(53mg，34％)。M.P.＝180-182℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.54(d，J＝3.0，1H)；7.66(d，J＝8.7，2H)；7.47(d，J＝8.7，2H)；7.31(d，J＝ 2.1，1H)；7.11(dd，J＝8.7，2.1，1H)；6.96(d，J＝8.7，1H)；6.51(d，J＝3.0， 1H)；3.71(br.s，2H)；2.13(br.d，J＝7.8，1H)；2.0(m，2H)；1.74(br.d，J＝ 9.0，1H)；1.232-1.25(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3301(m)，2993(m)，2873(m)， 1674(s)，1595(w)，1542(m)，1499(s)，1352(m)，1304(m)，1232(m)，1021 (m)，1049(m)，814(m)。
实施例231
N(3)-[(3，4-二氯苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.193ml，1.38mmol)、BOP试 剂(306mg，0.69mmol)及3，4-二氯苯肼盐酸盐(148mg，0.69mmol)得到标题 化合物(222mg，64.5％)。M.P.：235-237℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.50(s，1H)；7.67(d，J＝9.0，2H)；7.48(d，J＝9.0，2H)；7.28(d，J ＝8.4，1H)；7.05(d，J＝2.4，1H)；6.79(dd，J＝8.4，2.4，1H)；6.19(br.s，1H)； 3.70(s，2H)；2.14(br.d，J＝8.5，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.7(br.d，J＝8.5， 1H)；1.30-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3250(m)，2995(w)，2968(w)，2946 (w)，2869(m)，1667(s)，1650(s)，1598(m)，1500(s)，1475(s)，1353(m)，1277 (m)，1092(m)，828(m)，610(w)。MS(m/z)：449.0([M+H]+)。
实施例232
N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.193ml，1.38mmol)、BOP试 剂(306mg，0.69mmol)及2-氟苯肼盐酸盐(113mg，0.69mmol)得到标题化合 物(240mg，87％)。M.P.：91℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50(s， 1H)；7.65(d，J＝7.2，2H)；7.46(d，J＝7.2，2H)；6.95-7.10(m，3H)；6.80-6.90 (m，1H)；6.40(br.s，1H)；3.70(br.s，2H)；2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.05-1.90 (m，2H)；1.70(br.d，J＝9.0，1H)；1.30-1.17(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3292 (m)，2925(m)，2870(m)，1676(s)，1502(s)，1351(m)，1276(m)，1194(m)， 1091(s)，831(s)。MS(m/z)：397.0([M+H]+)。
实施例233
N(3)-[(3-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.193ml，1.38mmol)、BOP试 剂(306mg，0.69mmol)及3-氟苯肼盐酸盐(113mg，0.69mmol)得到标题化合 物(158mg，58％)。M.P.：199℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50(s， 1H)，7.70(d，J＝9.0，2H)；7.50(d，J＝9.0，2H)；7.30-7.10(m，1H)；6.70-6.50 (m，3H)；6.20(br.s，1H)；3.70(s，2H)；2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.10-1.90(m， 2H)；1.73(br.d，J＝9.0，1H)；1.35-1.18(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3257(m)， 2952(w)，2872(w)，1663(s)，1619(m)，1597(m)，1501(s)，1358(m)，1266 (m)，1092(m)，827(m)。MS(m/z)：397.1([M+H]+)。
实施例234
N(3)-[(4-氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.193ml，1.38mmol)、BOP试 剂(306mg，0.69mmol)及4-氟苯肼盐酸盐(113mg，0.69mmol)得到标题化合 物(179mg，65％)。M.P.：212℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50(s， 1H)；7.70(d，J＝9.0，2H)；7.50(d，J＝9.0，2H)；7.00-6.80(m，4H)；3.70(s， 2H)；2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.07-1.90(m，2H)；1.73(br.d，J＝9.0，1H)； 1.35-1.18(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3268(m)，2986(w)，2950(w)，1663(m)， 1502(s)，1359(m)，1214(w)，1092(m)，827(m)，504(w)。MS(m/z)：397.0 ([M+H]+)。
实施例235
N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.19ml，1.38mmol)、BOP试剂 (306mg，0.69mmol)及2，4--二氟苯肼盐酸盐(113mg，0.69mmol)得到标题化合 物(160mg，56％)。M.P.：118-120℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50 (br.s，1H)；7.70(d，J＝8.7，2H)；7.50(d，J＝8.7，2H)；7.10-6.70(m，3H)； 6.25(br.s，1H)；3.70(s，2H)；2.14(br.d，J＝8.7，1H)；2.08-1.95(m，2H)； 1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.35-1.20(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3422(m)，3286 (m)，2925(m)，2871(w)，1666(m)，1501(s)，1093(m)，961(m)，831(m)。MS (m/z)：417.1([M+H]+)。
实施例236
N(3)-(N’，N’-二苯基氨基-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(200mg，0.69mm ol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.19ml，1.38mmol)、BOP试剂 (306mg，0.69mmol)及N，N-二苯基肼盐酸盐(113mg，0.69mmol)得到标题化 合物(250mg，79.4％)。M.P.：193-195℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.98(s，1H)；7.66(d，J＝9.0，2H)；7.45(d，J＝9.0，2H)；7.40-7.20(m，8H)； 7.00(m，2H)；3.74(br.s，1H)；3.71(br.s，1H)；2.14(br.d，J＝8.7，1H)； 2.05-1.95(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.30-1.18(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3232(w)，2924(m)，1664(m)，1590(m)，1497(s)，1357(m)，1223(m)， 1092(m)，828(w)。MS(m/z)：455.0([M+H]+)。
实施例237
N(3)-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及环己胺(33μl，0.31mmol)得到标题化合物(104mg， 83％)。M.P.：157-160℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(s，1H)； 7.46(d，J＝8.0，1H)；7.37(d，J＝8.0，1H)；6.70(br.d，J＝8.1，1H)；4.05-3.85 (m，1H)；3.75(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.13(d，J＝8.1，1H)；2.00-1.85(m， 4H)；1.70-1.58(m，4H)；1.46-1.15(m，7H)。IR(KBr,cm-1)：3398(m)，2923 (m)，2850(m)，1658(s)，1543(s)，1520(s)，1485(m)，1343(m)，1249(m)， 1122(m)，1105(m)，836(m)。
实施例238
N(3)-环己基甲基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)，DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及环己烷甲基胺(40μl，0.31mmol)得到标题化合物(90mg， 69％)。M.P.：111-113℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(br.s，1H)； 7.45(d，J＝8.7，1H)；7.39(br.d，J＝8.7，1H)；6.88(br.t，J＝6.3，1H)：3.77 (br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；3.32-3.18(m，2H)；2.13(br.d，J＝8.6，1H)； 2.00-1.50(m，9H)；1.25-1.11(m，5H)；1.00-0.80(m，2H)。IR(KBr，cm-1)： 3291(m)，2922(s)，2948(m)，1643(s)，1553(m)，1501(s)，1486(s)，1445(m)， 1351(m)，1274(m)，1241(m)，1107(m)，1074(m)，869(m)，831(m)，800(m)， 623(m)。MS(m/z)：418.1([M+H]+)。
实施例239
N(3)-(N，N-二环己基氨基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及N，N-二环己基肼(121mg，0.31mmol)得到标题化合物 (70mg，45％)。M.P.：127-130℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d， J＝2.1，1H)；7.48(d，J＝8.7，1H)；7.35(dd，J＝8.7，2.1，1H)；7.33(br.s，1H)； 3.78(s，1H)；3.37(s，1H)；2.84(br.s，2H)；2.12(br.d，J＝8.4，1H)；1.97-1.80 (m，6H)；1.80-1.58(m，6H)；1.40-1.00(m，13H)。IR(KBr,cm-1)：3328(m)， 2932(s)，2854(s)，1693(s)，1537(m)，1501(m)，1482(m)，1345(m)，1229 (m)，1102(m)，1079(m)，867(m)，837(m)。MS(m/z)：501.50([M+H]+)。
实施例240
N(3)-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(42μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及4-氨基-1，2，4-三唑(26mg，0.31mmol)得到标题化合物 (38mg，32％)。M.P.：231-233℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)： 11.95(s，1H)；8.72(s，2H)；8.0(d，J＝2.1，1H)；7.71(d，J＝8.4，1H)；7.67(dd， J＝8.4，2.1，1H)；3.58(br.s，1H)；3.41(s，1H)；2.05(br.d，J＝8.7，1H)； 1.98-1.90(m，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.24-1.08(m，2H)。IR(KBr,cm-1)： 3125(w)，3090(m)，2997(m)，2876(m)，1699(s)，1506(s)，1350(m)，1129 (m)，1065(s)，923(w)，826(w)。MS(m/z)：389.3([M+H]+)。
实施例241
N(3)-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及(1S)-2内-氨基-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷[按照 Suchocki等人在J.Med.Chem.1991，34，1003-1010中所述进行制备(46mg， 0.34mmol)]得到标题化合物(76mg，54％)。M.P.：156-159℃。1H-NMR(δ ppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J＝2.1，1H)；7.47(d，J＝8.4，1H)；7.38(dd， J＝8.4，2.1，1H)；6.91(br.d，J＝8.4，1H)；3.76(br.s，2H)；3.38(br.s，1H)； 2.12(br.d，J＝7.5，1H)；2.00-1.84(m，2H)；1.80-1.58(m，4H)；1.02(m，12H)； 0.85(s，3H)。IR(KBr，cm-1)：3420(m)，2954(s)，2869(m)，1677(s)，1538(s)， 1483(s)，1386(m)，1229(m)，1161(m)，1113(m)，1078(s)，823(w)，798(w)。 MS(m/z)：458.10([M+H]+)。
实施例242
N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及1-金刚烷基胺(46mg，0.31mmol)得到标题化合物 (108mg，76％)。M.P.：201-204℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d， J＝1.8，1H)；7.45(d，J＝8.4，2H)；7.37(dd，J＝8.4，1.8，1H)；6.60(br.s，1H)； 3.75(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.13(br.s，10H)；2.02-1.80(m，2H)；1.70 (br.s，7H)；1.40-1.13(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3400(s)，2907(s)，2851(m)， 1667(s)，1542(s)，1516(s)，1483(s)，1452(m)，1359(m)，1289(w)，1230(m)， 1105(m)，862(w)，832(m)。MS(m/z)：456.3([M+H]+)。
实施例243
N(3)-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(42μ1，0.30mmol)、BOP试剂 (121mg，0.31mmol)及苯胺(28μl，0.31mmol)得到标题化合物(90mg，71％)。 M.P.：66-68℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.63(br.s，1H)；7.68(d， J＝8.1，2H)；7.59(d，J＝2.1，1H)；7.49(d，J＝8.4，1H)；7.41(dd，J＝8.4，2.1， 1H)；7.34(t，J＝8.1，2H)；7.11(t，J＝7.5，1H)；3.81(br.s，1H)；3.39(br.s， 1H)；2.16(br.d，J＝9.0，1H)；2.05-1.86(m，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)； 1.35-1.15(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3382(m)，2948(m)，2869(m)，1681(s)， 1596(s)，1542(s)，1500(s)，1434(s)，1380(m)，1347(m)，1321(m)，1282(m)， 1237(m)，1218(m)，1159(m)，1096(m)，1077(m)，810(m)。MS(m/z)：398.1 ([M+H]+)。
实施例244
N(3)-(2，4-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2，4-二氟苯胺(31μl，0.31mmol)得到标题化合物(62mg， 46％)。M.P.：152-155℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.79(br.s，1H)； 8.50-8.40(m，1H)；7.59(d，J＝2.1，1H)；7.48(d，J＝8.4，1H)；7.41(dd，J＝ 8.4，2.1，1H)；6.95-6.82(m，2H)；3.79(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；2.17(br.d， J＝8.7，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.15(m，2H)。IR (KBr,cm-1)：3389(s)，2993(m)，2874(m)，1685(s)，1543(s)，1505(s)，1428 (m)，1345(m)，1123(m)，1102(m)，1085(m)，961(w)，852(w)，619(w)。MS (m/z)：434.0([M+H]+)。
实施例245
N(3)-(2-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2-氟苄胺(35μl，0.31mmol)得到标题化合物(55mg， 41％)。M.P.：54℃(熔融)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(br.s， 1H)；7.50-7.30(m，3H)；7.28-7.20(m，2H)；7.15-7.00(m，2H)；4.65(br.d，J ＝5.1，2H)；3.77(br.s，1H)；3.37(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝7.5，1H)； 1.99-1.84(m，2H)；1.69(br.d，J＝8.4，1H)；1.28-1.15(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3419(m)，2950(m)，2874(m)，1668(s)，1548(s)，1487(s)，1455(s)， 1346(m)，1275(m)，1229(s)，1107(s)，832(m)。MS(m/z)：430.10([M+H]+)。
实施例246
N(3)-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及4-氟苄胺(35μl，0.31mmol)得到标题化合物(90mg， 68％)。M.P.：106-108℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d，J＝2.1， 1H)；7.41(d，J＝8.4，1H)；7.39-7.25(m，3H)；7.15(br.t，J＝6.6，1H)；7.00(t， J＝8.7，2H)；4.54(dd，J＝17.0，6.6，1H)；4.59(dd，J＝17.0，6.6，1H)；3.77 (br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝9.0，1H)；2.10-1.82(m，2H)；1.70 (br.d，J＝9.0，1H)；1.32-1.10(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3277(m)，2951(m)， 2979(m)，2871(m)，1648(s)，1551(m)，1510(s)，1350(m)，1273(m)，1223(s)， 1108(m)，1076(w)，833(m)。MS(m/z)：432.1([M+H]+)。
实施例247
N(3)-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2，4-二氟苄胺(36μl，0.31mmol)得到标题化合物(93mg， 67％)。M.P.：73-76℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d，J＝1.8， 1H)；7.40(m，3H)；7.20(br.s，1H)；6.90-6.75(m，2H)；4.50-4.70(m，2H)； 3.77(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝8.7，1H)；2.02-1.86(m，2H)； 1.69(d，J＝8.7，1H)；1.14(br.d，J＝9.0，2H)。IR(KBr，cm-1)：3421(w)，3283 (m)，2996(m)，2926(w)，1648(s)，1552(m)，1505(s)，1487(s)，1455(s)，1280 (m)，1138(m)，1117(m)，1098(m)，832(m)，964(w)，851(w)，832(w)。MS (m/z)：448.10([M+H]+)。
实施例248
N(3)-(2，6-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2，6-二氟苄胺(36mg，0.31mmol)得到标题化合物 (74mg，53％)。M.P.：130-133℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.33(m，2H)；7.29-7.06(m，2H)；6.94-6.82(m，2H)；4.78-4.61(m，2H)； 3.78(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.10(br.d，J＝8.7，1H)；2.04-1.81(m，2H)； 1.68(d，J＝8.7，1H)；1.38-1.10(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3305(m)，2988(w)， 2971(w)，2945(w)，2868(w)，1672(s)，1660(s)，1593(s)，1545(s)，1498(s)， 1406(m)，1397(m)，1355(m)，1310(w)，1240(m)，1218(w)，1120(w)，1189 (s)，1048(w)，1008(w)，829(s)。MS(m/z)：448.1([M+H]+)。
实施例249
N(3)-(2-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体
17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2-氯苄胺(37μl，0.31mmol)得到标题化合物(102mg， 74％)。M.P.：117-120℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d，J＝2.4， 1H)；7.50-7.30(m，4H)；7.30-7.16(m，3H)；4.67(dd，J＝17，6.3，1H)；4.72 (dd，J＝17.0，6.3，1H)；3.77(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝8.6， 1H)；2.00-1.86(m，2H)；1.68(br.d，J＝8.6，1H)；1.31-1.13(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3309(m)，2998(m)，2968(m)，2951(m)，2925(m)，2869(m)，1640(s)， 1564(s)，1504(s)，1487(s)，1442(m)，1346(m)，1281(m)，1241(m)，1110(m)， 1056(m)，870(m)，832(m)。MS(m/z)：448.1([M+H]+)。
实施例250
N(3)-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及4-氯苄胺(37μl，0.31mmol)得到标题化合物(108mg， 78％)。M.P.：139-142℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J＝2.2， 1H)；7.42(d，8.4，1H)；7.36(dd，J＝8.4，2.2，1H)；7.29(s，4H)；7.16(br.t，J＝ 5.1，1H)；4.65-4.47(m，2H)；3.77(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.12(br.d，J＝ 8.6，1H)；2.0-1.85(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.6，1H)；1.32-1.15(m，2H)。IR (KBr,cm-1)：3290(m)，2934(m)，2869(m)，1652(s)，1553(s)，1489(s)，1436 (m)，1351(m)，1276(m)，1249(m)，1142(m)，1076(m)，851(m)，799(m)， 707(m)，654(m)，623(m)。MS(m/z)：448.2([M+H]+)。
实施例251
N(3)-(2，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2，4-二氯苄胺(41μl，0.31mmol)得到标题化合物(118mg， 79％)。M.P.：57-59℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(s，1H)； 7.45-7.37(m，4H)；7.27-7.20(m，3H)；4.60(br.d，J＝4.8，2H)；3.76(s，1H)； 3.37(s，1H)；2.12(br.d，J＝8.4，1H)；2.05-1.86(m，2H)；1.71-1.65(br.d，J＝ 8.4，1H)；1.26-1.13(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3337(m)，2948(m)，2870(m)， 1737(m)，1666(s)，1545(s)，1483(s)，1381(m)，1347(m)，1236(s)，1104(s)， 1078(m)，1046(m)，865(m)，832(s)。MS(m/z)：482.3([M+H]+)。
实施例252
N(3)-[S-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μ1，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及S-(-)-1-苯基乙基胺(39μl，0.31mmol)得到标题化合物 (74mg，66％)。M.P.：91-94℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J ＝2.1，1H)；7.47-7.20(m，7H)；7.08(d，J＝7.5，1H)；5.38-5.22(m，1H)；3.75 (br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.11(br.t，J＝8.7，1H)；2.00-1.80(m，2H)；1.69 (br.s，1H)，1.58(d，J＝6.9，3H)；1.40-1.08(m，1H)。MS(m/z)：426.10 ([M+H]+)。
实施例253
N(3)-[R-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)和R-(+)-1-苯乙基胺(33μl，0.31mmol)得到标题化合物 (66mg，50％)。M.P.：89-92℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d， J＝2.1，1H)；7.50-7.20(m，7H)；7.08(d，J＝7.8，1H)；5.30(m，1H)；3.75(br. s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.10(t，J＝9.0，1H)；2.00-1.80(m，2H)；169(br.s， 1H)；1.58(d，J＝6.9，3H)；1.40-1.10(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3411(m)，3247 (m)，2972(m)，2952(m)，2870(m)，1638(s)，1545(m)，1502(s)，1483(s)， 1448(m)，1378(m)，1359(m)，1239(m)，1262(m)，1138(m)，1101(m)，1076 (m)，815(w)，699(m)。MS(m/z)：426.0([M+H]+)。
实施例254
N(3)-(2-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及苯乙基胺(38μl，0.31mmol)得到蜡状固体的标题化合 物(70mg，53％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55(d，J＝1.8，1H)； 7.43(d，J＝8.4，1H)；7.36(dd，J＝8.4，1.8，1H)；7.35-7.19(m，5H)；6.91(br. s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.70-3.60(m，2H)；3.36(br.s，1H)；2.90(t，J＝7.2， 2H)；2.12(br.d，J＝8.6，1H)；2.01-1.84(m，2H)；1.69(br.d，J＝8.6，1H)； 1.31-1.13(m，2H)。
实施例255
N(3)-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及4-氟苯乙基胺(40μl，0.31mmol)得到玻璃状糊料的标 题化合物(100mg，73％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(d，J＝ 2.1，1H)；7.41(d，J＝8.4，1H)；7.37(d，J＝8.4，2.1，1H)；7.19(dd，J＝8.4，5.4， 2H)；6.98(t，J＝8.7，2H)；6.90(br.t，J＝4.6，1H)；3.75(br.s，1H)；3.71-3.57 (m，2H)；3.36(br.s，1H)；2.90(t，J＝7.5，2H)；2.12(br.d，J＝8.7，1H)； 2.02-1.86(m，2H)；1.69(br.d，J＝8.7，1H)；1.31-1.13(m，2H)。
实施例256
N(3)-苯基氨基-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及盐酸苯肼(30μl，0.31mmol)得到标题化合物(84mg， 66％)。M.P.：182-185℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.48(br.s，1H)； 7.58(d，J＝1.8，1H)；7.48(d，J＝8.5，1H)；7.40(dd，J＝8.5，1.8，1H)； 7.26-7.20(m，3H)；7.00-6.82(m，3H)；3.73(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；2.13 (br.d，J＝8.1，1H)；1.97-1.90(m，2H)；1.71(br.d，J＝9.0，1H)；1.30-1.15(m， 2H)。IR(KBr，cm-1)：3251(s)，2996(m)，2947(m)，2870(m)，1663(s)，1604 (m)，1542(m)，1498(s)，1483(s)，1352(m)，1279(m)，1230(m)，1231(m)， 1111(m)，1083(m)，1060(m)，937(m)，899(m)，889(m)，867(m)。MS(m/z)： 413.0([M+H]+)。
实施例257
N(3)-[(2-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(107μ1，0.77mmo1)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2-氯苯肼盐酸盐(55mg，0.31mmol)得到标题化合物 (78mg，57％)。M.P.：180-183℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.49(br. s，1H)；7.59(d，J＝2.4，1H)；7.48(d，J＝8.4，1H)；7.41(dd，J＝8.4，2.4，1H)； 7.29(d，J＝8.0，1H)；7.14(t，J＝7.8，1H)；7.03(d，J＝8.1，1H)；6.83(t，J＝ 8.0，1H)；6.55(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝9.0， 1H)；2.01-1.87(m，2H)；1.70(br.d，J＝9.0，1H)；1.30-1.16(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3255(br.，m)，2959(w)，2874(w)，1667(s)，1508(s)，1346(m)，1279 (m)，1110(m)，1079(m)，1066(m)，862(w)。MS(m/z)：448.9([M+H]+)。
实施例258
N(3)-[N-(2-氯苯基)-N-甲基氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚 甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及N-(2-氯苯基)-N-甲基肼盐酸盐(59mg，0.31mmol)得到 标题化合物(104mg，70％)。M.P.：121-124℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.82(br.s，1H)；7.56(d，J＝2.1，2H)；7.45(d，J＝8.4，1H)；7.42 (dd，J＝8.1，1.5，1H)；7.38(dd，J＝8.4，2.1，1H)；7.31(dd，J＝8.1，1.5，1H)； 7.24(td，J＝8.1，1.5，1H)；6.99(td，J＝8.1，1.51H)；3.70(br.s，1H)；3.37(br. s，4H)；2.09(br.d，J＝8.4，1H)；2.00-1.82(m，2H)；1.67(br.d，J＝8.7，1H)； 1.30-1.10(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3404(s)，3253(m)，2951(w)，2868(w)， 1654(s)，1587(w)，1545(w)，1500(s)，1484(s)，1475(s)，1443(m)，1348(w)， 1276(m)，1236(m)，1122(m)，1107(m)，1052(m)，832(s)。MS(m/z)：461.0 ([M+H]+)。
实施例259
N(3)-[(4-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(200mg，0.62mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(189μl，1.36mmol)、BOP试剂 (273mg，0.62mmol)及4-氯苯肼盐酸盐(110mg，0.62mmol)得到标题化合物 (195mg，70％)。M.P.：141-144℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.47(s， 1H)；7.59(d，J＝1.8，1H)；7.48(d，J＝8.3，1H)；7.40(dd，J＝8.3，1.8，1H)； 7.18(d，J＝8.7，2H)；6.87(d，J＝8.7，2H)；6.17(br.s，1H)；3.72(s，1H)；3.40 (s，1H)；2.15(br.d，J＝8.7，1H)；1.99-1.88(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)； 1.26-1.19(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3271(s)，2991(m)，1667(m)，1596(m)， 1505(m)，1491(m)，1348(m)，1276(m)，1230(m)，1080(m)，1065(m)，889 (m)，824(s)。MS(m/z)：447.0([M+H]+)。
实施例260
N(3)-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(200mg，0.62mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(189μl，1.36mmo1)、BOP试剂 (273mg，0.62mmol)及2，4-二氯苯肼盐酸盐(132mg，0.62mmol)得到标题化合 物(205mg，69％)。M.P.：187-190℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.47(d，J＝3.0，1H)；7.59(d，J＝2.1，1H)；7.47(d，J＝8.6，1H)；7.40(dd，J＝ 8.6，2.1，1H)；7.30(d，J＝2.4，1H)；7.11(dd，J＝8.7，1H)；6.95(d，J＝9.0， 1H)；6.49(d，J＝3.0，1H)；3.71(s，1H)；3.39(s，1H)；2.12(br.d，J＝9.3，1H)； 1.97-1.90(m，2H)；1.70(br.d，J＝9.3，1H)；1.25-1.15(m，2H)。IR(KBr， cm-1)：3348(m)，3191(m)，2984(m)，2968(m)，2873(w)，1661(s)，1588(m)， 1557(m)，1495(s)，1343(m)，1279(m)，1108(m)，1078(m)，1068(m)，861 (m)。
实施例261
N(3)-[(2，4-二氯苯基)-N-甲基氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚 甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(0.51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基肼(59mg，0.31mmol)得到标 题化合物(97mg，63％)。M.P.：135-138℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.81(br.s，1H)；7.57(d，J＝1.8，1H)；7.42(d，J＝8.3，1H)；7.40(dd，J＝8.3， 1.8，1H)；7.35(d，J＝8.3，1H)；7.31(d，J＝2.4，1H)；7.21(dd，J＝8.3，2.4， 1H)；3.69(br.s，1H)；3.35(br.s，4H)；2.09(br.d，J＝9.0，1H)；2.00-1.80(m， 2H)；1.67(br.d，J＝9.0，1H)；1.35-1.20(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3348(s)， 3081(w)，2963(m)，2871(w)，1683(s)，1586(w)，1565(w)，1533(m)，1505 (s)，1482(s)，1470(s)，1438(m)，1345(m)，1122(m)，1105(m)，1085(m)， 1464(s)，1049(m)，814(m)。MS(m/z)：495.0([M+H]+)。
实施例262
N(3)-[(3，4-二氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(200mg，0.619mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(189μl，1.361mmol)、BOP试 剂(273mg，0.619mmol)及3，4-二氯苯肼盐酸盐(132mg，0.619mmol)得到标题 化合物(205mg，69％)。M.P.：176-179℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.48(s，1H)；7.59(d，J＝2.1，1H)；7.48(d，J＝8.4，1H)；7.40(dd，J＝8.4，2.1， 1H)；7.26(d，J＝8.7，1H)；7.03(d，J＝2.7，1H)；6.77(dd，J＝8.7，2.7，1H)； 6.22(br.s，1H)；3.72(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝9.0，1H)； 2.03-1.88(m，2H)；1.70(br d，J＝9.0，1H)；1.30-1.16(m，2H)。IR(KBr，cm-1)： 3314(m)，2951(m)，2870(m)，1678(s)，1602(m)，1511(s)，1475(s)，1384(m)， 1339(m)，1253(m)，1225(m)，1126(s)，1062(s)，863(m)，819(s)。MS(m/z)： 481.0([M+H]+)。
实施例263
N(3)-[(2-溴苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(103μl，0.74mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及2-溴苯肼盐酸盐(69mg，0.31mmol)得到标题化合物 (115mg，76％)。M.P：159℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50(d，J ＝3.3，1H)；7.59(d，J＝2.4，1H)；7.50-7.39(m，3H)；7.20(t，J＝7.7，1H)；7.01 (d，J＝6.9，1H)；6.77(t，J＝7.5，1H)；6.52(d，J＝3.3，1H)；3.73(s，1H)；3.40 (s，1H)；2.14(br.d，J＝8.7，1H)；2.02-1.91(m，2H)；1.70(br d，J＝8.7，1H)； 1.30-1.19(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3256(m)，2925(m)，2859(m)，1666(s)， 1505(s)，1344(m)，1278(m)，1232(m)，1110(m)，1079(m)，1064(m)，742 (m)。MS(m/z)：491.0([M+H]+)。
实施例264
N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(200mg，0.62mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(0.2.0ml，1.49mmol)、BOP试剂 (273mg，0.62mmol)及2-氟苯肼盐酸盐(100mg，0.62mmol)得到标题化合物 (96mg，72％)。M.P.：131-134℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.51 (br.s，1H)；7.59(d，J＝2.1，1H)；7.48(d，J＝8.6，1H)；7.40(dd，J＝8.6，2.1， 1H)；7.10-6.95(m，3H)；6.90-6.80(m，1H)；3.73(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)； 2.14(br.d，J＝9.0，1H)；2.02-1.85(m，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.30-1.15 (m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3256(br.s)，2989(m)，2959(m)，2873(w)，1666(s)， 1618(m)，1508(s)，1456(m)，1345(m)，1279(m)，1243(m)，1194(m)，1099 (s)，1063(m)，863(m)。
实施例265
N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(150mg，0.46mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(154μl，1.11mmol)、BOP试剂 (205mg，0.46mmol)及2，4-二氟苯肼盐酸盐(83mg，0.46mmol)得到标题化合 物(143mg，69％)。M.P.：157-160℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.50(br.s，1H)；7.59(d，J＝1.8，1H)；7.47(d，J＝8.4，1H)；7.39(dd，J＝8.4， 1.8，1H)；7.00(dt，J＝9.0，5.4，1H)；6.82(td，J＝8.4，2.7，1H)；6.72(br.t，J＝ 8.1，1H)；3.72(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝8.4，1H)；2.05-1.85 (m，2H)；1.70(d，J＝8.4，1H)；1.30-1.15(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3358(m)， 3198(m)，3061(m)，2989(m)，2874(m)，1664(s)，1565(m)，1520(s)，1468 (m)，1382(m)，1320(m)，1281(m)，1262(m)，1207(m)，1123(m)，1108(m)， 1077(m)，959(m)，798(m)。MS(m/z)：449.0([M+H]+)。
实施例266
N(3)-[(3-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(103μl，0.74mmol)、BOP试剂 (136mg，0.31mmol)及3-氟苯肼盐酸盐(50mg，0.31mmol)得到标题化合物 (98mg，74％)。M.P.：190℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.46(s，1H)； 7.59(d，J＝2.4，1H)；7.49(d，J＝8.4，1H)；7.40(dd，J＝8.7，2.4，1H)； 7.21-7.13(m，1H)；6.77-6.47(m，3H)；6.20(br.s，1H)；3.73(s，1H)；3.40(s， 1H)；2.14(br.d，J＝8.6，1H)；2.02-1.88(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.6，1H)； 1.31-1.16(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3411(s)，3277(s)，2986(m)，2940(m)， 2870(m)，1670(s)，1615(s)，1544(s)，1504(s)，1469(s)，1444(s)，1475(s)， 1341(m)，1273(m)，1237(m)，1105(m)，1081(m)，835(m)。MS(m/z)：431.1 ([M+H]+)。
实施例267
N(3)-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基- 吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.32mmol)、BOP试剂 (129mg，0.32mmol)及3-氯-2-肼基吡啶(44mg，0.31mmol)得到标题化合物 (50mg，36％)。M.P.：95℃(熔融)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：9.40 (br.s，1H)；8.10(br.d，J＝4.8，1H)；7.60(br.d，J＝7.8，2H)；7.58-7.50(m， 1H)；7.39(br.d，J＝8.1，2H)；6.78(dt，J＝7.5，2.4，1H)；3.72(br.s，1H)；3.41 (br.s，1H)；2.15(t，J＝8.7，1H)，2.00-1.85(m，2H)；1.69(br.d，J＝8.7，1H)； 1.20-1.10(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3368(br.m)，2954(m)，2870(m)，1677 (s)，1591(s)，1537(m)，1498(s)，1470(s)，1406(m)，1252(m)，1227(m)，1125 (s)，1080(m)，1033(m)，866(w)，832(m)。MS(m/z)：448.0([M+H]+)。
实施例268
N(5)-哌啶-1-基-3-(2’，4，-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯 -5-甲酰胺：
使用中间体17(100mg，0.31mmol)、DMF(1ml)、三乙胺(0.04ml， 0.31mmol)、BOP试剂(136mg，0.31mmol)及1-氨基哌啶(0.033ml，0.31mmol) 通过类似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(62mg，50％)。 1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.56(d，J＝2.1，1H)；7.45(d，J＝8.4，1H)；7.37 (dd，J＝8.4，2.1，1H)；3.76(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.91(br.s，4H)；2.12 (br.d，J＝10.2，1H)；2.04-1.82(m，2H)；1.81-1.56(m，5H)；1.50-1.38(m，2H)； 1.34-1.10(m，2H)。
实施例269
N(5)-苄基-3-(2’，4’-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲 酰胺
使用中间体17(100mg，0.31mmol)、DMF(1ml)、三乙胺(0.04ml， 0.31mmol)、BOP试剂(136mg，0.31mmol)及苄胺(0.033ml，0.31mmol)通过类 似于实施例101所述的方法合成，得到标题化合物(94mg，74％)。1H-NMR (δppm，CDCl3)：7.55(d，J＝2.1，1H)；7.42(d，J＝8.4，1H)；7.37-7.23(m， 6H)；7.15(br.s，1H)；4.63(dd，J＝11.0，5.0，1H)；4.57(dd，J＝11.0，5.0，1H)； 3.78(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝8.4，1H)；2.04-1.82(m，2H)； 1.70(br.d，J＝8.4，1H)；1.35-1.11(m，2H)。
实施例270
N(3)-哌啶-1-基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺 标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 18(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及1-氨基哌啶(32μl，0.30mmol)得到标题化合物(52mg， 42％)。M.P.：236℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.73(d，J＝8.4， 1H)；7.58(br.s，1H)；7.39-7.46(m，2H)；7.36-7.30(m，1H)；3.77(br.s，1H)； 3.35(br.s，1H)；2.85(br.s，4H)；2.15(br.d，J＝7.8，1H)；2.00-1.71(m，6H)； 1.44-1.16(m，5H)。IR(KBr.cm-1)：3308(m)，3000(m)，2940(s)，2864(m)， 2793(m)，1685(s)，1540(s)，1511(s)，1484(s)，1449(m)，1340(w)，1229(m)， 1133(m)，1123(m)，1036(m)，986(m)，904(m)，832(w)。MS(m/z)：415.1 ([M+H]+)。
实施例271
N(3)-环己基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺 标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 18(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及环己胺(39μl，0.34mmol)得到标题化合物(100mg， 80％)。M.P.：178℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.26(d，J＝8.1，1H)； 7.51-7.40(m，2H)；7.33(br.t，J＝8.1，1H)；6.73(br.d，J＝8.4，1H)； 3.85-4.05(m，1H)；3.77(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.15(br.d，J＝7.2，1H)； 2.00-1.85(m，4H)；1.80-1.65(m，4H)；1.50-1.14(m，7H)。IR(KBr.cm-1)： 3413(m)，2938(s)，2854(m)，1662(s)，1541(s)，1512(s)，1480(s)，1450(s)， 1341(m)，1299(m)，1222(m)，1159(m)，1125(m)。MS(m/z)：414.0 ([M+H]+)。
实施例272
N(3)-苄基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺 标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 18(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及苄胺(32μl，0.30mmol)得到标题化合物(60mg，47％)。 M.P.：110℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70(d，J＝8.4，1H)； 7.45-7.16(m，9H)；4.61(m，2H)；3.79(br.s，1H)；3.56(br.s，1H)；2.16(br.d， J＝8.7，1H)；2.05-1.80(m，2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.35-1.15(m，2H)。 IR(KBr，cm-1)：3419(w)，3020(s)，2401(w)，1661(w)，1549(w)，1516(w)， 1484(w)，1427(w)，1343(w)，1216(s)。MS(m/z)：422.0([M+H]+)。
实施例273
N(3)-苯基氨基-1-(2-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 18(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及苯肼(30μl，0.30mmol)得到标题化合物(101mg，80％)。 M.P.：219℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.51(br.s，1H)；7.50(d，J ＝7.8，1H)；7.60-7.41(m，2H)；7.36(br.t，J＝8.4，1H)；7.34(t，J＝7.8，2H)； 6.95(d，J＝7.8，2H)；6.89(t，J＝7.5，1H)；3.73(br.s，1H)；3.39(br.s，1H)； 2.16(br.d，J＝7.2，1H)；2.00-1.85(m，2H)；7.70(d，J＝8.7，1H)；1.28-1.20 (m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3283(m)，2992(m)，2959(m)，2863(w)，1675(s)， 1603(m)，1542(m)，1511(s)，1497(s)，1438(m)，1348(m)，1281(m)，1240 (m)，1136(m)，1123(m)，1084(m)，1029(m)，888(m)。MS(m/z)：423.0 ([M+H]+)。
实施例274
N(3)-哌啶-1-基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及1-氨基哌啶(33μl，0.30mmol)得到标题化合物(124mg， 99％)。M.P.：173℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.60(br.s，4H)； 3.70(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.90(br.s，4H)；2.20(br.d，J＝7.14，1H)； 2.00(br.d，J＝8.6，2H)；1.90-1.60(m，6H)；1.30-1.20(m，3H)。IR(KBr， cm-1)：3408(w)，3308(w)，2929(s)，2859(m)，2780(m)，1692(s)，1591(m)， 1541(s)，1503(s)，1489(s)，1440(m)，1401(m)，1348(s)，1268(m)，1226(s)， 1154(m)，1122(s)，1064(m)，1006(m)，827(s)。MS(m/z)：415.1([M+H]+)。
实施例275
N(3)-环己基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及环己胺(34μl，0.30mmol)得到标题化合物(91mg， 73％)。M.P.：164℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.58(s，4H)；6.75 (br.d，J＝8.1，1H)；3.93(m，1H)；3.75(br.s，1H)；3.67(br.s，1H)；2.12(br.d， J＝8.4，1H)；2.10-1.90(m，4H)；1.80-1.70(m，3H)；1.60-1.20(m，8H)。IR (KBr,cm-1)：3410(m)，2922(m)，2848(m)，1667(s)，1591(w)，1546(s)，1504 (s)，1486(s)，1450(m)，1349(m)，1224(m)，1160(m)，1122(m)，1065(m)， 1006(m)，827(m)。MS(m/z)：414.1([M+H]+)。
实施例276
N(3)-苄基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及苄胺(33μl，0.30mmol)得到标题化合物(107mg，85％)。 M.P.：89℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.56(br.s，4H)；7.40-7.22 (m，6H)；4.64(d，J＝5.4，2H)；3.80(br.s，1H)；3.68(br.s，1H)；2.14(br.d，J ＝8.1，1H)；2.00(br.d，J＝5.7，2H)；1.74(d，J＝8.4，1H)；1.26-1.20(m，2H)。 IR(KBr,cm-1)：3321(m)，2937(m)，2868(m)，1649(s)，1590(m)，1551(s)， 1499(s)，1455(m)，1347(s)，1275(m)，1241(m)，1121(m)，1070(m)，1005 (m)，975(m)，825(m)。MS(m/z)：422.1([M+H]+)。
实施例277
N(3)-苯基氨基-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.36mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及苯肼(29μl，0.30mmol)得到标题化合物(90mg，71％)。 M.P.：138℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.54(br.s，1H)；7.61(s， 4H)；7.24(t，J＝7.8，2H)；6.95(d，J＝8.4，2H)；6.90(t，J＝7.2，1H)；3.72 (br.,2H)；2.13(br.d，J＝8.0，1H)；1.99(br.d，J＝7.8，2H)；1.73(br.d，J＝ 8.0，1H)；1.40-1.15(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3262(m)，2948(m)，2869(m)， 1666(s)，1603(s)，1591(s)，1545(m)，1497(s)，1401(m)，1357(m)，1279(m)， 1252(m)，1227(m)，1124(m)，1083(m)，1070(m)，1005(m)，894(m)。MS (m/z)：422.9([M+H]+)。
实施例278
N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(63μl，0.45mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及2-氟苯肼盐酸盐(48mg，0.30mmol)得到标题化合物 (50mg，38％)。M.P.：123℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.57(br.s， 1H)；7.61(s，4H)；7.10-6.70(m，3H)；7.00-680(m，1H)；3.71(s，2H)；2.17 (br.d，J＝8.4，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.15(m， 2H)。MS(m/z)：441.1([M+H]+)。
实施例279
N(3)-环己基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.37mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(61μl，0.44mmol)、BOP试剂 (178mg，0.40mmol)及环己胺(42μl，0.37mmol)得到标题化合物(72mg， 56％)。M.P.：127℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.64-7.62(m，2H)； 7.17(t，J＝8.4，2H)；6.75(br.d，J＝7.7，1H)；4.05-3.80(m，1H)；3.75(br.s， 1H)；3.64(br.s，1H)；2.20-1.90(br.s，5H)；1.74-1.66(m，5H)；1.44-1.10(m， 6H)。IR(KBr，cm-1)：3352(m)，3310(w)，2934(m)，2834(m)，1656(s)，1642 (s)，1517(s)，1499(s)，1451(m)，1350(m)，1276(w)，1252(w)，1223(s)，1163 (m)，1123(m)，842(m)。MS(m/z)：354.1([M+H]+)。
实施例280
N(3)-苄基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.37mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(61μl，0.44mmol)、BOP试剂 (178mg，0.40mmol)及苄胺(39μl，0.36mmol)得到标题化合物(43mg，33％)。 M.P.：104℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.62(br.s，2H)；7.38-7.00 (m，8H)；4.63(br.d，J＝5.1，2H)；3.78(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.12(br.d， J＝8.4，1H)；1.90-2.10(m，2H)；1.73(d，J＝8.4，1H)；1.40-1.10(m，2H)。IR (KBr，cm-1)：3411(m)，3009(w)，2869(w)，1670(s)，1543(s)，1500(s)，1492 (s)，1454(m)，1416(m)，1349(s)，1276(m)，1226(s)，1212(s)，1164(m)，1124 (m)，954(w)；835(s)。MS(m/z)：362.1([M+H]+)。
实施例281
N5-(金刚烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(124μl，0.88mmol)、BOP试剂 (170mg，0.38mmol)及2-金刚烷基胺盐酸盐(103mg，0.55mmol)得到标题化 合物(120mg，80％)。M.P.：196-198℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.69-7.63(m，2H)；7.17(t，J＝8.1，2H)；4.23(d，J＝8.4，1H)；3.75(br.s，1H)； 3.65(br.s，1H)，2.14-1.87(m，14H)，1.78-1.54(m，4H)，1.26-1.21(m，2H)。IR (cm-1，KBr)：3414(s)，2979(w)，2901(s)，2851(s)，1663(s)，1542(s)，1517(s)， 1488(s)，1454(m)，1445(m)，1347(w)，1255(w)，1224(m)，1213(s)，1159 (m)，1126(m)，1091(m)，953(w)，833(m)。MS(m/z)：406.2([M+H]+)。
实施例282
N5-(1-甲基-1-苯基乙基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4- 二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.40mmol)、BOP试剂 (170mg，0.38mmol)及α，α-二甲基苄胺(75mg，0.55mmo1)得到标题化合物 (77mg，54％)。M.P.：119-122℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.68-7.62(m，2H)；7.51-7.46(m，2H)；7.37-7.30(m，2H)；7.27-7.13(m，3H)； 3.70(br.s，1H)；3.63(br.s，1H)；2.08(d，J＝9.0，1H)，1.95(d，J＝7.8，2H)； 1.84(s，6H)；1.68(d，J＝8.4，1H)，1.23(d，J＝12.0，2H)。IR(cm-1，KBr)： 3358(m)，2972(m)，2927(m)，2870(m)，1664(s)，1605(w)，1542(m)，1515 (s)，1489(m)，1383(w)，1357(m)，1276(m)1219(m)，1136(m)，1117(m)， 1093(m)，1031(w)，1088(w)，949(w)，858(w)，839(m)。MS(m/z)：390.0 (M+H+)。
实施例283
N5-(金刚烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.40mmol)、BOP试剂(170 克，0.38mmol)及1-金刚烷基胺(83mg，0.54mmol)得到标题化合物(127mg， 85％)。M.p.：189-191℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66-7.60(m， 2H)；7.19-7.12(m，2H)；6.66(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.63(br.s，1H)； 2.15-2.10(m，9H)；1.97(d，J＝8.7，2H)；1.75-1.68(m，8H)；1.30-1.20(m， 2H)。IR(cm-1，KBr)：3361(m)，2986(m)，2909(s)，2849(m)，1658(s)，1517 (s)，1550(s)，1493(s)，1445(m)，1412(m)，1308(w)，1289(w)，1278(w)，1256 (s)，1219(s)，868(m)。MS(m/z)：406.1([M+H]+)。
实施例284
N(3)-苯基氨基-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.37mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(61μl，0.44mmol)、BOP试剂 (178mg，0.40mmol)及苯肼(36μl，0.37mmol)得到标题化合物(72mg，54％)。 M.P.：163℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.55(s，1H)；7.69(dd，J＝ 9.3，5.2，2H)；7.27-7.16(m，4H)；6.95(d，J＝7.5，2H)；6.90(t，J＝7.2，1H)； 3.73(br.s，1H)；3.69(br.s，1H)；2.15(br.d，J＝9.0，1H)；2.06-1.99(m，2H)； 1.73(d，J＝8.7，1H)；1.25(br.d，J＝7.2，2H)。IR(KB r，cm-1)：3376(m)，2991 (m)，2952(m)，2871(m)，1674(s)，1604(s)，1517(s)，1497(s)；1441(m)，1350 (m)，1279(m)，1223(s)，1154(m)，1127(m)，1093(m)，1083(m)，1066(m)， 1041(w)，889(m)，841(m)。MS(m/z)：363.1([M+H]+)。
实施例285
N(3)-苯基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(44μl，0.32mmol)、BOP试剂 (125mg，0.28mmol)及苯肼(34μl，0.34mmol)得到标题化合物(87mg，44％)。 M.P.：161℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.50(br.s，1H)；7.70(m， 1H)；7.24(t，J＝7.8，2H)；7.09-6.99(m，2H)；6.99-6.86(m，3H)；3.72(br.s， 1H)；3.48(br.s，1H)；2.09(br.d，J＝8.4，1H)，1.97(br.d，J＝9.3，2H)；1.69 (br.d，J＝8.7，1H)；1.27(br.d，J＝9.3，2H)。IR(cm-1，KBr)：3274(s)，2991 (m)，2957(m)，1672(s)，1605(s)，1525(s)，1497(s)，1441(m)，1352(m)，1273 (s)，1230(m)，1146(m)，1126(m)，1085(m)，966(m)，889(m)，851(m)。MS (m/z)：381.0([M+H]+)。
实施例286
N(3)-[(2-氯苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(114μl，0.83mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-氯苯肼盐酸盐(61mg，0.34mmol)得到标题化合物 (108mg，76％)。M.P.：126-129℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.55 (br.s，1H)；7.75-7.65(m，1H)；7.29(d，J＝7.2，1H)；7.14(t，J＝8.1，1H)；7.04 (br.t，J＝8.1，3H)；6.83(t，J＝6.9，1H)；3.71(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)； 2.09(d，J＝9.0，1H)；1.97(d，J＝9.0，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.26(br.d，J ＝8.4，2H)。IR(KBr，cm-1)：3247(br.m)，2956(m)，2873(m)，1670(s)，159 (m)，1524(s)，1494(s)，1439(m)，1349(m)，1270(s)，1254(m)，1141(m)，1048 (m)，1034(m)，964(m)，887(w)，848(m)，750(s)。MS(m/z)：415.10 ([M+H]+)。
实施例287
N(3)-[(2-溴苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(114μl，0.83mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-溴苯肼盐酸盐(76mg，0.34mmol)得到标题化合物 (125mg，79％)。M.P.：134-137℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.57 (br.s，1H)；7.74-7.65(m，1H)；7.46(d，J＝7.8，1H)；7.19(t，J＝7.8，1H)； 7.10-6.90(m，3H)；6.77(t，J＝8.1，1H)；3.72(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.12 (br.d，J＝8.7，1H)；1.97(br.d，J＝9.0，2H)；1.70(br.d，J＝8.7，1H)；1.27 (br.d，J＝9.0，2H)。IR(KBr，cm-1)：3327(s)，3295(m)，2969(m)，2869(m)， 1656(s)，1609(m)，1594(m)，1524(s)，1481(s)，1449(m)，1353(m)，1271(s)， 1229(m)，1093(s)，1071(m)，1046(m)，1021(m)，846(s)。
实施例288
N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(114μl，0.83mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-氟苯肼盐酸盐(55mg，0.34mmol)得到标题化合物 (94mg，69％)。M.P.：172-175℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.54(br. s，1H)；7.71(dt，J＝8.4，2.4，1H)；7.10-6.96(m，5H)；6.90-6.80(m，1H)；3.72 (br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.11(br.d，J＝7.2，1H)；1.97(d，J＝9.3，2H)； 1.71(d，J＝9.0，1H)；1.30-1.25(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3339(s)，2989(m)， 2871(m)，1685(s)，1614(m)，1523(s)，1498(s)，1439(s)，1271(m)，1233(m)， 1192(m)，1143(m)，1061(m)，1027(m)，966(m)，862(m)。MS(m/z)：399.10 ([M+H]+)。
实施例289
N(3)-哌啶-1-基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(58μl，0.42mmol)、BOP试剂 (166mg，0.38mmol)及1-氨基哌啶(37μl，0.34mmol)得到标题化合物(42mg， 33％)。M.P.：143℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.61(m，1H)； 7.58(br.s，1H)；7.02(t，J＝8.4，2H)；3.75(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)，2.88 (br.s，4H)；2.09(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.78-1.65(m，5H)； 1.50-1.34(m，2H)；1.34-1.08(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3263(m)，2994(m)， 2942(m)，2872(m)，2853(m)，1658(s)，1611(m)，1521(s)，1444(m)；1353 (m)，1269(s)，1233(m)，1143(m)，1121(m)，1089(m)，965(m)，907(m)。MS (m/z)：373.2([M+H]+)。
实施例290
N(3)-环己基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.42mmol)、BOP试剂 (166mg，0.38mmol)及环己胺(39μl，0.34mmol)得到标题化合物(41mg， 32％)。M.P.：119℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70-7.60(m，1H)； 7.01(t，J＝7.8，2H)；6.72(br.d，J＝8.1，1H)；4.03-3.85(m，1H)；3.75(br.s， 1H)，3.44(br.s，1H)；2.10-1.95(m，5H)；1.80-1.42(m，5H)；1.40-1.15(m， 6H)。IR(KBr，cm-1)：3294(m)，2995(m)，2933(s)，2853(m)，1641(s)，1610 (m)，1548(s)，1520(s)，1499(s)，1451(m)，1352(m)，1269(m)，1251(m)， 1239(m)，1160(m)，1142(m)，1122(m)，1090(m)，964(m)，851(m)。MS (m/z)：372.1([M+H]+)。
实施例291
N(3)-(环己基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.41mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-环己基甲基胺(44μl，0.34mmol)得到标题化合物 (87mg，65％)。M.P.：94-97℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.67(m， 1H)；7.01(t，J＝8.1，2H)；6.91(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)； 3.26(t，J＝6.6，2H)；2.08(br.d，J＝8.7，1H)；2.05-1.85(m，2H)；1.83-1.50 (m，6H)；1.26-1.18(m，6H)；1.05-0.85(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：3379(m)， 2926(s)，2848(m)，1655(s)，1556(m)，1519(s)，1499(m)，1450(m)，1271 (m)，1241(m)，1142(m)，1088(m)，962(w)，852(w)。MS(m/z)：386.20 ([M+H]+)。
实施例292
N(3)-[S-(1-苯基乙基)]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.41mmol)、BOP试剂(152 mg，0.34mmol)及S-(-)-1-苯乙基胺(44μl，0.34mmol)得到标题化合物(85mg， 63％)。M.P.：54-57℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66(dt，J＝9.0， 5.7，1H)；7.40-7.20(m，5H)；7.11(br.d，J＝7.5，1H)；7.00(t，J＝8.7，2H)； 5.35-5.28(m，1H)；3.74(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.07(br.t，J＝8.6，1H)； 1.94(br.s，2H)；1.70-1.55(m，4H)；1.33-1.25(m，2H)。IR(KBr,cm-1)：3412 (m)，3310(w)，2971(m)，2872(m)，1664(s)，1611(m)，1523(s)，1493(s)， 1447(s)，1359(m)，1271(s)，1232(m)，1180(m)，1144(s)，1121(m)，1091 (m)，965(m)，850(m)。MS(m/z)：394.0([M+H]+)。
实施例293
N(3)-(R-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.38mmol)、BOP试剂 (152mg，0.36mmol)和R-1-苯基乙基胺(44μl，0.37mmol)得到标题化合物 (75mg，56％)。M.P.：40-45℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.60 (m，1H)；7.46-7.19(m，5H)；7.15-6.90(m，3H)；5.31(br.s，1H)；3.74(br.s， 1H)；3.43(br.s，1H)；2.07(br.s，1H)；1.95(br.s，2H)；1.72-1.51(m，4H)； 1.44-1.17(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3412(s)，3062(m)，3029(m)，2970(s)， 29230(s)，2872(m)，1663(s)，1610(s)，1523(s)，1493(s)，1447(s)，1358(m)， 1326(m)，1270(s)，1252(s)，1232(s)，1210(m)，1160(s)，1143(s)，1121(s)， 1191(s)，965(m)850(m)，831(m)。MS(m/z)：394.2(87，[M+H]+)；290.2 (100)。
实施例294
N(3)-(1-甲基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.38mmol)、BOP试剂 (152mg，0.36mmol)及α，α-二甲基苄基胺(56mg，0.41mmol)得到标题化合物 (80mg，58％)。M.P.：105℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.69(dt，J ＝9.6，6.0，1H)；7.49(d，J＝7.8，2H)；7.34(t，J＝7.8，2H)；7.28-7.18(m，2H)； 7.06-6.96(m，2H)；3.70(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；2.06(br.d，J＝8.7，1H)； 2.00-1.86(m，2H)；1.66(br.d，J＝8.4，1H)；1.35-1.17(m，2H)。IR(cm-1， KBr)：3334(s)，2965(s)，2929(s)，2873(m)，1656(s)，1609(s)，1522(s)，1495 (s)，1449(s)，1385(m)，1362(m)，1326(w)，1308(m)，1271(s)，1252(s)，1237 (s)，1194(m)，1156(w)，1143(m)，1121(m)，1106(m)，1091(m)，965(m)848 (m)，831(m)。MS(m/z)：408.1(40，[M+H]+)；290.3(100)。
实施例295
N5-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6] 癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.37mmol)及2-(2-氯苯基)-丙-2-基胺(87mg，0.51mmol)得到标题化 合物(87mg，57％)。M.P.：176-179℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.75-7.60(m，1H)；7.58(d，J＝7.8，1H)；7.41-7.12(m，4H)；7.06-6.95(m， 2H)；3.64(s，1H)；3.42(s，1H)；2.04(d，J＝8.4，1H)；1.95-1.85(m，8H)，1.62 (d，J＝9.3，1H)，1.23(d，J＝9.0，2H)。IR(cm-1，KBr)：3413(m)，2975(m)， 2871(m)，1675(s)，1613(w)，1522(s)，1491(m)，1447(m)，1383(w)，1362 (w)，1270(s)，1244(m)，1144(m)，1091(w)，1037(w)，965(w)，853(w)，755 (w)。MS(m/z)：442.1([M+H]+)。
实施例296
N(3)-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(120mg，0.41mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(137μl，0.99mmol)、BOP试剂 (182mg，0.41mmol)及1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐 (77mg，0.41mmol)得到标题化合物(86mg，49％)。M.P.：114-117℃。1H-NMR (δppm，DMSO-d6，300MHz)：7.86-7.76(m，1H)，7.60(br.t，J＝9.3，1H)； 7.29(br.t，J＝8.1，1H)；7.00(d，J＝9.6，1H)；3.63(d，J＝9.3，1H)；3.52(br.s， 1H)；3.46(br.s，1H)；2.05-1.85(m，3H)；1.75-1.55(m，4H)；1.50-1.35(m， 2H)；1.25-0.95(m，10H)；0.77(d，J＝5.1，3H)。IR(cm-1，KBr)：3390(m)， 2952(s)，2873(m)，1658(s)，1607(w)，1520(s)，1496(s)，1451(m)，1475(m)， 1368(w)，1329(m)，1252(m)，1232(m)，1158(m)，1148(m)，964(m)，822 (w)。MS(m/z)：426.3([M+H]+)。
实施例297
N5-(2-氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.41mmol)、BOP试剂 (167mg，0.37mmol)及2-氯苄胺(41μl，0.34mmol)得到标题化合物(100mg， 68％)。M.P.：102-105℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：8.67-8.73 (m，1H)，7.89-7.77(m，1H)；7.66-7.57(m，1H)；7.44(d，J＝7.2，1H)； 7.34-7.30(m，4H)；4.49(br.s，2H)；3.55(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)； 2.00-1.92(m，3H)；1.66(d，J＝8.7，1H)；1.17-1.05(m，2H)。IR(cm-1，KBr)： 3337(m)，2965(m)，2868(w)，1657(m)，1645(s)，1623(m)，1526(s)，1271 (m)，1243(w)，1234(w)，1160(m)，846(m)，738(w)。
实施例298
N5-(4-氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.37mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及4-氯-苄胺(63μl，0.51mmol)得到标题化合物(96mg， 67％)。M.P.：121-125℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.67-7.57(m， 1H)；7.30-7.25(m，4H)；7.20-7.15(m，1H)；7.05-6.95(m，2H)；4.57(d，J＝ 4.8，2H)；3.76(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)，2.09(d，J＝9.0，1H)；2.00-1.93(m， 2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.28-1.24(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3310(m)，2964 (m)，2939(m)，2874(m)，1644(s)，1607(w)，1557(s)，1520(s)，1491(s)，1454 (m)，1407(w)，1358(m)，1326(w)，1272(m)，1254(m)，1232(m)，1160(m)， 1142(m)，1088(m)，1013(m)，962(m)，853(m)。MS(m/z)：412.25(100％)， 414.2([M+H]+)。
实施例299
N5-(1-乙基-1-苯基丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及α，α-二乙基苄胺(72mg，0.44mmol)得到标题化合物 (85mg，86％)。M.P.：45-48℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.76-7.66 (m，1H)，7.42-7.10(m，6H)；7.07-6.96(m，2H)；3.70(br.s，1H)；3.45(br.s， 1H)；2.23(q，J＝7.2，4H)；2.06(d，J＝9.0，1H)；1.93(d，J＝8.4，2H)；1.66(d， J＝8.7，1H)；1.26(d，J＝5.4，2H)；0.78(t，J＝7.2，6H)。IR(cm-1，KBr)：3407 (m)，3059(m)，2968(s)，2975(s)，2935(s)，1681(s)，1610(m)，1583(s)，1524 (s)，1491(m)，1447(m)，1377(w)，1327(w)，1270(m)，1234(m)，1144(m)， 1091(m)，965(m)，850(m)，756(m)，698(m)。MS(m/z)：436.0[M+H]+。
实施例300
N5-[(1S)-1-苯基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4- 二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及(s)-(α)-乙基苄基胺(51mg，0.37mmol)得到标题化合物 (70mg，50％)。M.P.：100-103℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.71-7.62(m，1H)，7.39-7.25(m，5H)；7.23-6.96(m，3H)；5.05(五重峰，J＝ 7.8，1H)；3.72(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；2.10-1.85(m，5H)；1.66(d，J＝9.0， 1H)；1.27-1.19(m，2H)；1.00-0.92(m，3H)。IR(cm-1，KBr)：3282(m)，2968 (m)，2874(m)，1641(s)，1614(m)，1522(s)，1494(s)，1454(m)，1359(m)， 1269(m)，1231(m)1159(m)，1140(m)，1120(m)，1094(m)，963(m)，847(m)， 701(m)。MS(m/z)：290(100％)，408.2(M+H+)。
实施例301
(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰 氨基]-2-苯基乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(510mg，1.76mmol)、DMF(4.0ml)、Et3N(580μl，4.20mmol)、BOP试剂 (777mg，1.76mmol)及(S)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(354mg，1.76mmol) 得到标题化合物(420mg，55％)。M.p.：72-75℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.47(d，J＝7.5，1H)，7.86-7.81(m，1H)；7.61(t，J＝8.4，1H)； 7.45-7.29(m，6H)；5.65(d，J＝6.9，1H)；3.66(s，3H)；3.52(br.s，1H)；3.47 (br.s，1H)；1.94(br.s，3H)；1.67(br.s，1H)；1.25-1.05(m，2H)；IR(cm-1， KBr)：3412(m)，2953(m)，2872(m)，1745(s)，1674(s)，1610(m)，1524(s)， 1488(s)，1452(m)，1358(m)，1328(w)，1295(w)1270(s)，1211(m)，1160(m)， 1144(m)，1121(m)，1092(m)，965(m)，850(w)，698(m)。MS(m/z)： 438.2(M+H+)。
实施例302
N5-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例191所述的方法合成。将LiBH4(32mg， 1.52mmol)加入到在THF(3ml)中的实施例301(290mg，0662mmol)的溶液 中，并将混合物回流过夜。蒸发溶剂后，用水稀释油状残余物，用1N HCl 酸化并以乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。 经FC(3∶7AcOEt/石油醚)得到标题化合物(170mg，63％)。M.P.：91℃。 1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.71-7.61(m，1H)；7.46-7.29(m，6H)； 7.00(t，J＝8.4，2H)；5.23(br.q，J＝5.1，1H)，3.98(br. s，2H)；3.73(br.s，1H)； 3.44(br.s，1H)；2.92(br.s，1H)；2.14-1.93(m，3H)；1.69(d，J＝8.7，1H)； 1.32-1.24(m，2H)。MS(m/z)：410.1(M+H+)。
实施例303
N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺 [N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5- 甲酰胺]
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.40mmol)、BOP试剂 (165mg，0.37mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(36μl，0.34mmol)得到标题化合物 (31mg，26％)。M.P.：109-111℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.71-7.62(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.43 (br.s，1H)；2.10-2.04(m，1H)；2.01-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.46 (s，9H)；1.33-1.19(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3323(m)，2968(m)，1652(s)， 1609(s)，1547(s)，1522(s)，1495(w)，1448(m)，1391(w)，1360(m)，1272(m) 1258(w)，1145(w)，1109(m)，965(m)，849(m)。MS(m/z)：346.0(M+H+)。
实施例304和实施例305
(4R，7S)和(4S，7R)N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺
制备I：标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21a(较晚洗脱下来的对映异构体，100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N (57μl，0.41mmol)、BOP试剂(167mg，0.37mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(36μl， 0.34mmol)得到标题化合物(91mg，76％)。HPLC：Rt(CHIRALCEL OD-H 柱，尺寸：250×4.6mm，颗粒尺寸：5μ，洗脱液：在正己烷中0.2％的异丙醇， 流速：1ml/分)＝26.59分；e.e＝92.3％。M.P.：89-92℃。1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.72-7.60(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)；6.74(br.s，1H)； 3.75(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；2.07(d，J＝8.1，1H)；2.01-1.90(m，2H)； 1.67(d，J＝8.7，1H)；1.46(s，9H)；1.33-1.19(m，2H)。
制备II：标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21b(先洗脱下来的对映体，70mg，0.24mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(38μl， 0.28mmol)、BOP试剂(118mg，0.26mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(25μl， 0.24mmol)得到标题化合物(63mg，75％)。HPLC：Rt(CHIRALCEL OD-H 管柱，尺寸：250×4.6mm，颗粒尺寸：5μ，洗脱液：在正己烷中0.2％的异丙 醇，流速：1ml/分)＝24.73分；e.e.：90％。M.P.：89-90℃。实施例305在25℃ 下在氯仿中为隐手性(C＝0.5)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.62 (m，1H)，7.00(t，J＝10.8，2H)；6.74(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.43(br.s， 1H)；2.07(d，J＝8.4，1H)；2.01-1.89(m，2H)；1.67(d，J＝8.1，1H)；1.46(s， 9H)；1.33-1.19(m，2H)。
实施例306
N5-正戊基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲 酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及正戊基胺(32mg，0.37mmol)得到标题化合物(50mg， 40％)。M.P.：75-78℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70-7.61(m，1H)， 7.01(t，J＝8.4，2H)，6.83(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.43-3.36(m，3H)；2.08 (d，J＝8.7，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.68(d，J＝8.7，1H)，1.62-1.56(m，2H)； 1.38-1.24(m，6H)；0.94(t，J＝7.2，3H)。IR(cm-1，KBr)：3338(m)，2960(m)， 2932(m)，2872(m)，2857(m)，1648(s)，1607(w)，1552(s)，1453(s)，1519(m)， 1356(m)，1251(m)，1235(m)1159(m)，1142(m)，1112(w)，1144(m)，1087 (m)，1013(m)，853(m)，624(m)。MS(m/z)：360.1(M+H+)。
实施例307
N5-(2，4-二氯苄基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2，4-二氯苄胺(66mg，0.34mmol)得到标题化合物 (110mg，71％)。M.P.：105-108℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.69-7.60(m，1H)，7.44(d，J＝7.8，1H)；7.39(d，J＝1.8，2H)；7.29-7.19(m， 2H)；7.00(t，J＝8.1，2H)，4.65(d，J＝6.3，2H)；3.74(br.s，1H)；3.45(br.s， 1H)，2.08(d，J＝8.4，1H)；1.98-1.93(m，2H)；1.68(d，J＝8.4，1H)；1.56(d，J ＝8.4，2H)。IR(cm-1，KBr)：3394(m)，2973(m)，2933(m)，2871(m)，1660(s)， 1607(w)，1551(w)，1587(m)，1519(s)，1493(m)，1350(m)，1326(w)，1270 (m)1231(m)，1162(m)，1142(m)，1125(m)，1091(m)，1050(m)，985(w)， 961(m)，856(m)，824(m)。MS(m/z)：448.1(M+H+)。
实施例308
N5-(1-苯基环丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及α，α-环丙基苄胺(59mg，0.44mmol)得到标题化合物 (55mg，40％)。M.P.：90℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.61(m， 1H)，7.51(br.s，1H)；7.35-7.14(m，5H)；7.06-6.96(m，2H)；3.73(br.s，1H)； 3.44(br.s，1H)；2.06(d，J＝8.7，1H)；2.00-1.92(m，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)； 1.43-1.23(m，6H)。IR(cm-1，KBr)：3407(w)，3296(m)，3088(w)，3056(w)， 2953(m)，1660(s)，1607(m)，1522(s)，1491(m)，1453(m)，1355(m)，1322 (w)，1270(m)，1230(m)，1158(m)，1142(m)，1089(m)，965(m)，851(w)。MS (m/z)：406.1[M+H]+。
实施例309
N5-(2-金刚烷基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，4-二烯 -5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 1(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-金刚烷胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)得到标题化合物 x(123mg，84％)。M.P.：159-161℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.74-7.64(m，1H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，7.05-6.95(m，2H)；4.23(d，J＝8.4， 1H)；3.73(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.10-1.79(m，13H)；1.77-1.55(m， 7H)。IR(cm-1，KBr)：3414(m)，2909(s)，2855(m)，1659(s)，1614(w)，1603 (w)，1545(s)，1530(s)，1494(m)，1470(w)，1448(w)，1346(w)1290(s)，1272 (m)，1226(m)，1154(m)，1122(m)，967(m)，869(m)。MS(m/z)： 424.3(M+H+)。
实施例310
N5-(2-甲基-2-金刚烷基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸 -2(6)，4-二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (152mg，0.34mmol)及2-甲基-2-金刚烷基胺(73mg，0.44mmol)得到标题化 合物(110mg，73％)。M.P.：60℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.71-7.63(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)；6.82(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.44 (br.s，1H)；2.30(br.s，2H)；2.04-1.79(m，9H)；1.73-1.62(m，10H)；1.25(s， 3H)。IR(cm-1，KBr)：3406(m)，2920(s)，2861(s)，1672(s)，1610(m)，1543 (s)，1524(s)，1493(s)，1446(s)，1377(w)，1368(w)，1353(m)，1270(s)，1256 (m)，1227(m)，1161(m)，1144(m)，1105(m)，965(m)，849(m)，815(w)， 578(m)。MS(m/z)：438.1。
实施例311
N7-(3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.13，11.04，8]十 四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(200mg，0.68mmol)、DMF(2.0ml)、Et3N(110μl，0.82mmol)、BOP试剂 (335mg，0.75mmol)及3-氨基-1-金刚醇(adamantanol)(115mg，0.68mmol)得 到标题化合物(185mg，55％)。M.P.：180-182℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.70-7.61(m，1H)；7.04-6.96(m，2H)；6.69(br.s，1H)；3.72(br.s， 1H)；3.43(br.s，1H)，2.30(br.s，2H)；2.13(br.s，2H)；2.10-1.94(m，7H)； 1.73-1.51(m，8H)；1.33-1.19(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3418(s)，3369(s)， 2913(s)，2885(s)，1651(s)，1610(m)，1548(s)，1519(s)，1495(s)，1455(m)， 1421(w)，1359(m)，1341(w)，1314(m)，1270(s)，1233(s)，1145(m)，1115 (m)，1102(m)，1049(w)，1032(w)，965(m)，846(m)。MS(m/z)：440.1 ([M+H]+)。
实施例312
4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰氨基] 吗啉
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(53μl，0.37mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及4-氨基吗啉(4-morpholinamine)(115mg，0.68mmol)得 到标题化合物(100mg，78％)。M.P.：106-110℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.70-7.61(m，2H)；7.06-6.98(m，2H)；3.85(t，J＝4.5，4H)；3.74 (br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.96(t，J＝4.5，4H)；2.08(d，J＝8.7，1H)； 1.97-1.94(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.27-1.23(m，2H)。IR(cm-1，KBr)： 3435(m)，3262(m)，3085(w)，2954(m)，2925(m)，2870(m)，1670(s)，1614 (m)，1523(s)，1498(m)，1450(m)，1387(w)，1357(m)，1326(w)，1269(s)， 1232(s)，1145(m)，1108(m)，1093(m)，1002(m)，966(m)，847(m)。MS (m/z)：375.2([M+H]+)。
实施例313
N(3)-(叔戊基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(53μl，0.37mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及叔戊基胺(60μl，0.52mmol)得到标题化合物(109mg， 88％)。M.P.：78-80℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.71-7.61(m，1H)； 7.04-7.02(m，2H)；6.66(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)，2.07(d， J＝8.4，1H)；1.98-1.78(m，4H)；1.67(d，J＝9.0，1H)；1.41(s，6H)；1.26-1.20 (m，2H)；0.91(t，J＝7.2，3H)。MS(m/z)：360.2([M+H]+)。
实施例314
N(3)-环丙烷甲基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰 胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(116μl，0.83mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及氨基甲基环丙烷盐酸盐(55mg，0.51mmol)得到标题化 合物(101mg，85％)。M.P.：113-115℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.72-7.62(m，1H)；7.06-6.92(m，3H)；3.75(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)，3.28(t， J＝5.7，2H)；2.08(d，7.8，1H)；1.96(br.s，2H)；1.68(d，J＝9.3，1H)；1.26(br. s，2H)；1.06-1.02(m，1H)；0.52(d，J＝7.5，2H)；0.26(d，J＝4.2，2H)。MS (m/z)：344.1([M+H]+)。
实施例315
N(3)-环丁基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0m1)、Et3N(116μl，0.83mmo1)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及环丁基胺盐酸盐(115mg，0.68mmol)得到标题化合物 (92mg，77％)。M.P.：123-125℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.70-7.62(m，1H)；7.06-6.96(m，3H)；4.56(五重峰，J＝7.5，1H)；3.74(br.s， 1H)；3.43(br.s，1H)，2.46-2.36(m，2H)；2.07(d，J＝7.8，1H)，2.04-1.95(m， 5H)；1.78-1.60(m，2H)；1.25(br.s，2H)。MS(m/z)：344.2([M+H]+)。
实施例316
N(3)-(四氢-2H-4-吡喃甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基- 吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(60mg，0.51mmol)得到标题 化合物(103mg，77％)。M.P.：107-109℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.70-7.60(m，1H)；7.05-6.96(m，3H)；4.10-3.94(m，2H)；3.75(br.s，1H)； 3.46-3.29(m，5H)，2.12-2.02(m，1H)；2.00-1.62(m，5H)；1.44-1.20(m，5H)。 MS(m/z)：386.0([M+H]+)。
实施例317
N(3)-环丙基-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmo1)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及环丙基胺(36μl，0.51mmol)得到标题化合物(103mg， 86％)。M.P.：59-61℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.70-7.62(m，1H)； 7.00(t，J＝9.9，2H)；6.90(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)， 2.88-2.84(m，1H)；2.07(d，J＝8.7，1H)；2.02-1.90(m，2H)；1.68(d，J＝8.7， 1H)；1.32-1.15(m，2H)；0.82(d，J＝5.1，2H)；0.62(br.s，2H)。MS(m/z)： 328.0([M+H]+)。
实施例318
N(3)-(4-甲基哌嗪子基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (165mg，0.37mmol)及N-氨基-N-甲基哌嗪(61μl，0.51mmol)得到标题化合物 (97mg，72％)。M.P.：154-156℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.70-7.62(m，1H)；7.58(br.s，1H)；7.08-6.96(m，2H)；3.74(br.s，1H)；3.44 (br.s，1H)；3.03(br.s，4H)；2.76(br.s，4H)；2.41(s，3H)；2.08(d，J＝9.3， 1H)；2.00-1.94(m，2H)；1.68(d，J＝8.1，1H)；1.30-1.24(m，2H)。
实施例319
(2R)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲 酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(300mg，1.03mmol)、DMF(3.0ml)、Et3N(343μl，2.48mmol)、BOP试剂 (502mg，1.13mmol)和R-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(208mg，1.03mmol)得 到标题化合物(334mg，74％)。M.P.：61-63℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：7.78-7.64(m，2H)；7.45(d，J＝7.8，2H)；7.40-7.31(m，3H)； 7.04-6.95(m，2H)；5.76(dd，J＝2.1，7.2，1H)；3.76(2s，3H)；3.71(br.S，1H)； 3.44(br.S，1H)；2.11-2.01(m，1H)；1.99-1.90(m，2H)；1.66(d，J＝8.7，1H)； 1.30-1.21(m，2H)。IR(cm-1，KBr)：3411(m)，3065(w)，2953(m)，2872(w)， 1744(s)，1672(s)，1610(m)，1541(s)，1523(s)，1489(s)，1454(m)，1358(m)， 1328(w)，1295(w)，1271(s)，1213(m)，1160(m)，1145(m)，1122(m)，1093 (w)，966(m)，851(m)。MS(m/z)：480.24([M+H]+)。
实施例320
N(3)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例191所述的方法合成。使用实施例 319(235mg，0.54mmol)、THF(4ml)及LiBH4(24mg，1.09mmol)得到标题化 合物(153mg，69％)。M.P.：68-70℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 8.25(d，J＝9.0，1H)；7.87-7.82(m，1H)；7.63-7.58(m，1H)；7.36-7.22(m， 6H)；5.05-4.94(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)；3.50(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)； 2.05-1.84(m，3H)；1.70-1.62(m，1H)；1.24-1.20(m，2H)。MS(m/z)： 452.17(M+H+)。
实施例321
N(3)-(叔丁基)-1-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 16(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(52μl，0.38mmol)、BOP试剂 (157mg，0.35mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(53μl，0.51mmol)得到标题化合物 (56mg，47％)。M.P.：170-173℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.62(d， J＝8.7，2H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；6.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br. s，1H)；2.08-1.99(m，1H)；2.02-1.94(m，2H)；1.70(d，J＝8.4，1H)；1.47(s， 9H)；1.28-0.99(m，2H)。
实施例322
N(3)-(四氢-2-呋喃基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲 唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.37mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及四氢-2-呋喃基甲基胺(54μl，0.51mmol)得到标题化合 物(82mg，64％)。M.P.：91-93℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.74-7.62(m，1H)；7.15(br.s，1H)；7.08-6.94(m，2H)；4.12-4.00(m，1H)； 3.94-3.86(m，1H)；3.80-3.68(m，3H)；3.50-3.30(m，2H)，2.10-1.85(m，6H)； 1.72-1.58(m，1H)；1.25(br.s，3H)。MS(m/z)：374.2([M+H]+)。
实施例323
N(3)-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 20(100mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μ1，0.40mmol)、BOP试剂(170g， 0.38mmol)及叔丁基胺(57μl，0.55mmol)得到标题化合物(102mg，85％)。 M.P.：131-133℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66-7.60(m，2H)； 7.20-7.12(m，2H)；6.78(br.s，1H)；3.76(br.s，1H)；3.63(br.s，1H)； 2.15-2.10(m，1H)；2.00-1.92(m，2H)；1.74-1.68(m，1H)；1.47(s，9H)； 1.30-1.16(m，2H)。MS(m/z)：328.15([M+H]+)。
实施例324
N(3)-(叔丁基)-1-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 19(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(45μl，0.33mmol)、BOP试剂 (139mg，0.31mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(47μl，0.45mmol)得到标题化合物 (87mg，75％)。M.P.：157-159℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.57(s， 4H)；6.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.18-2.07(m，1H)； 2.02-1.92(m，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.47(s，9H)；1.28-0.99(m，2H)。
实施例325
N(3)-(叔丁基)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 29(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(47μl，0.34mmol)、BOP试剂 (143mg，0.32mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(48μl，0.46mmol)得到标题化合物 (77mg，66％)。M.P.：205-207℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.83(s， 1H)；7.52(s，2H)；6.77(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.67(br.s，1H)；2.11(d，J ＝8.7，1H)；1.99(d，6.3，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.48(s，9H)；1.28-1.16(m， 2H)。
实施例326
(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰 氨基]-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(400mg，1.37mmol)、DMF(4.0ml)、Et3N(450μl，3.31mmol)、BOP试剂 (670mg，1.51mmol)及(S)-(-)-2-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯盐酸盐(302mg， 1.37mmol)得到标题化合物(543mg，86％)。M.P.：51-52℃。1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.78-7.68(m，2H)；7.44-7.41(m，2H)；7.06-6.95(m，4H)； 5.63(d，J＝6.9，1H)；3.77，3.76(2s，3H)；3.70(brs，1H)；3.44(br.s，1H)； 2.10-2.02(m，1H)；2.00-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝7.8，1H)；1.30-1.19(m， 2H)。
实施例327
N(3)-(叔丁基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 17(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(48μl，0.34mmol)、BOP试剂 (144mg，0.32mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(48μl，0.46mmol)得到标题化合物 (90mg，77％)。M.P.：129-131℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.55 (d，J＝2.4，1H)；7.45(d，J＝8.4，1H)；7.37(dd，J＝8.4，2.1，1H)；6.71(br.s， 1H)；3.76(br.s，1H)；3.34(br.s，1H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；2.02-1.82(m，2H)； 1.68(d，J＝8.7，1H)；1.45(s，9H)；1.33-1.12(m，2H)。
实施例328
N(3)-(4-羟基苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(51μl，0.37mmol)、BOP试剂 (160mg，0.36mmol)及4-氨基-苯酚(56mg，0.51mmol)得到标题化合物 (112mg，85％)。M.P.：189-191℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.56 (br.s，1H)；7.75-7.64(m，1H)；7.52(d，J＝9.3，2H)；7.08-6.99(m，2H)；6.82 (d，J＝8.7，2H)；5.30(br.s，1H)；3.79(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.11(d，J＝ 8.7，1H)；2.00-1.94(m，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.32-1.22(m，2H)。
实施例329
N(3)-(叔丁基)-1-(2-乙氧基，4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 30(100mg，0.31mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.34mmol)、BOP试剂 (146mg，0.33mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(40μl，0.37mmol)得到标题化合物 (96mg，82％)。M.P.：117-120℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.54-7.44(m，1H)，6.82-6.69(m，3H)；4.12-4.00(m，2H)；3.73(br.s，1H)； 3.31(br.s，1H)；2..06(d，J＝8.1，1H)；1.98-1.82(m，2H)；1.65(d，J＝8.4， 1H)；1.45(s，9H)；1.38(t，J＝6.9，3H)；1.28-1.20(m，2H)。
实施例330
N(3)-(2-呋喃基甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.41mmol)、BOP试剂 (167mg，0.37mmol)及糠基胺(38μl，0.41mmol)得到标题化合物(98mg， 77％)。M.P.：99-100℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.71-7.61(m， 1H)；7.36(br.s，1H)；7.19-7.11(m，1H)；7.00(t，J＝8.4，2H)；6.30(d，J＝7.5， 2H)；4.60(d，J＝5.1，2H)；3.76(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.5， 1H)；2.02-1.90(m，2H)，1.68(d，J＝8.1，1H)；1.32-1.22(m，2H)。
实施例331
N(3)-(2-噻吩甲基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(57μl，0.37mmol)、BOP试剂 (167mg，0.37mmol)及2-噻吩甲基胺(42μl，0.41mmol)得到标题化合物 (106mg，80％)。M.P.：103-105℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.70-7.58(m，1H)；7.24-7.12(m，2H)；7.05-6.94(m，4H)；4.78(d，J＝4.5， 2H)；3.77(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.08(d，J＝6.3，1H)；2.02-1.89(m，2H)， 1.69(d，J＝9.0，1H)；1.34-1.20(m，2H)。
实施例332
N(3)-[(1S)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例191所述的方法合成。使用实施例 326(400mg，0.87mmol)、THF(6ml)及LiBH4(38mg，1.75mmol)得到标题化 合物(288mg，76％)。M.P.：116-119℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.65(q，J＝8.4，1H)；7.49-7.41(m，1H)；7.40-7.32(m，2H)；7.08-6.96(m， 4H)；5.24-5.18(m，1H)，3.96(d，J＝5.1，2H)；3.72(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)； 2.12-2.02(m，2H)；1.99-1.92(m，2H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.28-1.20(m， 2H)。
实施例333
(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰 氨基]-4-甲基戊酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 21(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(104μl，0.74mmol)、BOP试剂 (159mg，0.37mmol)及L-亮氨酸甲酯盐酸盐(75mg，0.50mmol)得到蜡状固体 的标题化合物(87mg，60％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.78-7.65 (m，1H)；7.21-7.10(m，1H)；7.12-6.95(m，2H)；4.90-4.75(m，1H)；3.75(s， 4H)；3.45(br.s，1H)；2.12-2.02(m，1H)；2.00-1.90(m，2H)；1.80-1.60(m， 6H)；1.34-1.18(m，2H)，1.02-0.90(m，4H)。
实施例334
N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲 酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体21 (100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(50μl，0.37mmol)、BOP试剂(159mg， 0.36mmol)及1-金刚烷基胺(78mg，0.51mmol)得到标题化合物(88mg，60％)。 M.P.：146-148℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.60(m，1H)； 7.04-6.94(m，2H)；6.61(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)； 2.20-2.03(m，10H)；1.98-1.92(m，2H)；1.80-1.52(m，4H)；1.44-1.19(m， 5H)。
实施例335a
N(3)-(叔丁基)-1-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 32a(100mg，0.34mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(55μl，0.39mmol)、BOP试剂 (162mg，0.36mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(44μl，0.41mmol)得到油状的标题 化合物(85mg，71％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.24-7.14(m，2H)； 7.04(t，J＝8.4，2H)；6.67(br.s，1H)；5.18(s，2H)；3.64(br.s，1H)；3.03(br.s， 1H)；1.98-1.65(m，3H)，1.55(d，J＝8.7，1H)；1.45(s，9H)；1.18-1.08(m， 1H)；0.86-0.74(m，1H)。
实施例335b
N(3)-(叔丁基)-2-(4-氟苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 32b(50mg，0.17mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(30μl，0.19mmol)、BOP试剂 (80mg，0.18mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(20μl，0.19mmol)得到标题化合物 (40mg，67％)。M.P.：130-134℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.30-7.20(m，2H)；6.94(t，J＝8.7，2H)；5.80(d，J＝14.7，1H)；5.72(br.s， 1H)；5.43(d，J＝14.4，1H)；3.40(br.s，1H)；3.29(br.s，1H)，1.98-1.88(m， 3H)；1.68(d，J＝8.4，1H)；1.42(s，9H)；1.21(d，J＝9.6，2H)。
实施例336a
N(3)-(叔丁基)-1-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 31a(100mg，0.35mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(55μl，0.39mmol)、BOP试剂 (164mg，0.37mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(56μl，0.53mmol)得到标题化合物 (71mg，65％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.16(d，J＝8.1，2H)； 7.10(d，J＝8.1，2H)；6.69(br.s，1H)；5.17(s，2H)；3.63(br.s，1H)；2.99(br.s， 1H)；2.34(s，3H)，1.94-1.78(m，2H)；1.72-1.64(m，1H)；1.53(d，J＝8.7，1H)； 1.45(s，9H)；1.18-1.08(m，1H)；0.90-0.78(m，1H)。
实施例336b
N(3)-(叔丁基)-2-(4-甲基苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。由使用中间体 32b(68mg，0.24mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(38μl，0.26mmol)、BOP试剂 (111mg，0.25mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(38μl，0.41mmol)得到标题化合物 (44mg，54％)。M.P.：142-144℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.18(d， J＝7.8，2H)；7.07(d，J＝7.8，2H)；5.80(d，J＝14.7，1H)；5.71(br.s，1H)； 5.41(d，J＝14.7，1H)；3.39(br.s，1H)；3.28(br.s，1H)；2.28(s，3H)； 1.98-1.89(m，3H)；1.70-1.62(m，1H)；1.42(s，9H)，1.20(d，J＝9.0，2H)。
实施例401
N(3)-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 22(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.30mmol)、BOP试剂 (127mg，0.29mmol)及苯胺(28μl，0.30mmol)得到标题化合物(85mg，71％)。 M.P.：112-115℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.64(br.s，1H)；7.67 (d，J＝7.8，2H)；7.59(br.s，1H)；7.47-7.25(m，4H)；7.09(t，J＝7.5，1H)；3.29 (d，J＝3.6，1H)；2.22-2.08(m，1H)；1.83(br.t，J＝9.3，1H)；1.43-1.20(m， 2H)；0.93(s，6H)；0.85(s，3H)。IR(cm-1，KBr)：3274(s)，3251(s)，2955(m)， 2928(s)，2869(m)，1663(s)，1517(s)，1546(s)，1533(m)，1596(s)，1502(s)， 1474(m)，1436(s)，1388(m)，1345(m)，1323(s)，1252(m)，1220(m)，1229 (m)，1129(m)，1117(m)，1102(m)，1077(m)，1062(s)，1014(m)，1001(m)。 MS(m/z)：440.3([M+H]+)。
实施例402
N(3)-[(2-氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7- 亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 22(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.30mmol)、BOP试剂 (127mg，0.29mmol)及2-氟苯肼(49mg，0.30mmol)得到标题化合物(85mg， 83％)。M.P.：72-80℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.54(br.s，1H)； 7.60(br.s，1H)；7.42(d，J＝8.4，1H)；7.38(d，J＝8.7，1H)；7.14-6.95(m，3H)； 6.87-6.78(m，1H)；3.21(d，J＝3.3，1H)；2.20-2.06(m，1H)；1.82(br.t，J＝ 9.0，1H)；1.41-1.18(m，2H)；0.93(s，3H)；0.91(s，3H)；0.82(s，3H)。IR(cm-1， KBr)：3413(m)，2912(s)，2845(m)，1667(s)，1535(s)，1497(s)，1478(s)， 1352(m)，1233(m)，1219(m)，1162(m)，1103(m)，1088(m)，996(m)，866 (w)。MS(m/z)：473.10([M+H]+)。
实施例403
N(3)-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 22(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (127mg，0.29mmol)及3，5-二氟苯肼盐酸盐(55mg，0.31mmol)得到标题化合 物(90mg，67％)。M.P.：145-148℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.78 (br.s，1H)；7.60(d，J＝1.8，1H)；7.45-7.35(m，2H)；7.10-6.98(m，1H)； 6.86-6.70(m，2H)；3.22(d，J＝3.6，1H)；2.20-2.05(m，1H)；1.88-1.80(m， 1H)；1.40-1.20(m，2H)；0.93，0.88，0.82(3s，9H)。IR(cm-1，KBr)：3339(m)， 3269(m)，2979(m)，2961(m)，1678(s)，1508(s)，1472(m)，1211(m)，1132 (m)，1102(m)，959(m)，844(m)。MS(m/z)：491.10([M+H]+)。
实施例404
N(3)-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-1-(2，4-二氯苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 22(100mg，0.27mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(43μl，0.31mmol)、BOP试剂 (127mg，0.29mmol)及3-氯-2-肼基吡啶(45mg，0.31mmol)得到标题化合物 (75mg，56％)。M.P.：142-145℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，300MHz)：9.88 (br.s，1H)；8.42(br.s，1H)；8.00(d，J＝9.6，2H)；7.30-7.55(m，3H)；6.75(br. s，1H)；3.05(br.s，1H)；2.09(br.s，1H)；1.80(br.s，1H)；1.40-1.05(m，2H)； 0.88，0.86，0.80(3s，9H)。IR(cm-1，KBr)：3339(m)，3269(m)，2961(m)，2979 (m)，1678(s)，1508(s)，1472(m)，1437(m)，1312(m)，1211(m)，1132(m)， 1102(m)，959(m)，844(m)。MS(m/z)：490.00([M+H]+)。
实施例405
N(3)-(金刚烷-1-基)-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(120mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(60μl，0.43mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及1-金刚烷基胺(54mg，0.36mmol)得到标题化合物 (120mg，71％)。M.P.：162-165℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.50-7.40(m，1H)；7.03-6.93(m，2H)；6.59(s，1H)；3.21(d，J＝3.6，1H)； 2.13-2.07(m，9H)；1.84-1.63(m，7H)；1.37-1.24(m，3H)；0.97(s，3H)；0.90(s， 3H)；0.77(s，3H)。IR(cm-1，KBr)：3299(m)，2958(m)，2910(s)，1652(s)， 1614(m)，1605(m)，1548(s)，1524(s)，1499(s)，1454(m)，1358(m)，1324(w)， 1269(m)，1224(s)，1202(m)，1143(m)，1121(w)，1017(w)，981(w)，945(w)， 847(m)。MS(m/z)：466.2([M+H]+)。
实施例406
N(3)-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基 -4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(120mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(120μl，0.86mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及1S，2内-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐 (68mg，0.36mmol)得到标题化合物(95mg，57％)。M.p.：171-173℃。1H-NMR (δppm，CDCl3，300MHz)：7.56-7.45(m，1H)，7.05-6.90(m，2H)；6.89(d，J＝ 9.0，1H)；3.76(d，J＝9.0，1H)；3.22(t，J＝3.9，1H)；2.19-2.06(m，1H)； 1.86-1.62(m，4H)；1.54-0.74(m，24H)。IR(cm-1，KBr)：3419(m)，2954(s)， 2871(s)，1672(s)，1612(m)，1542(s)，1521(s)，1493(s)，1388(m)，1328(w)， 1318(w)，1220(m)，1176(w)，1117(s)，1087(m)，1018(m)，962(m)，859 (m)，791(w)。MS(m/z)：468.3([M+H]+)。
实施例407
N(3)-(1-甲基-1-苯基乙基))-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(120mg，0.36mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(60μl，0.43mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及2-苯基丙-2-基胺(48mg，0.36mmol)得到标题化合物 (107mg，66％)。M.P.：114-117℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.82-7.73(m，1H)；7.66-7.54(m，2H)；7.39(d，J＝7.8，2H)；7.35-7.26(m， 3H)；7.22-7.15(m，1H)；2.95(br.d，J＝2.7，1H)；2.12-2.05(m，1H)； 1.85-1.74(m，1H)；1.65(d，J＝9.6，2H)；1.30-0.95(m，1H)；0.90(s，3H)；0.85 (s，3H)；0.71(s，3H)。IR(cm-1，KBr)：3390(m)，2973(m)，2931(m)，2871(m)， 1605(w)，1583(w)，1542(s)，1526(s)，1494(s)，1446(m)，1392(w)，1378(w)， 1360(w)，1319(w)，1268(m)，1108(m)，928(m)，870(m)，766(m)。MS(m/z)： 450.0([M+H]+)。
实施例408
N(3)-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-亚甲基-吲唑 -3-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(46μl，0.33mmol)、BOP试剂 (139mg，0.31mmol)及叔丁基胺(32mg，0.45mmol)得到标题化合物(90mg， 77％)。M.P.：150-154℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.53-7.43(m， 1H)；7.03-6.95(m，2H)；6.71(br.s，1H)；3.22(d，J＝3.9，1H)；2.13-2.06(m， 1H)；1.84-1.76(m，1H)；1.45(s，9H)；1.32-1.24(m，2H)；0.97，0.90，0.78(3s， 9H)。IR(cm-1，KBr)：3402(s)，3070(w)，2966(s)，2873(m)，1671(s)，1613 (m)，1549(m)，1500(s)，1472(w)，1448(m)，1390(m)，1364(m)，1322(m)， 1268(s)，1219(m)，1139(s)，1116(m)，1090(m)，1018(m)，961(m)，861(m)， 846(m)。MS(m/z)：388.2([M+H]+)。
实施例409
(2R)-2-[1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-4，7-亚甲基-吲唑-3- 甲酰氨基]-2-苯基乙酸甲酯
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(300mg，0.90mmol)、DMF(4.0ml)、Et3N(284μl，0.33mmol)、BOP试剂 (418mg，0.94mmol)及(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(272mg，1.35mmol) 得到标题化合物(290mg，67％)。M.P.：107-109℃。1H-NMR(δppm， DMSO-d6，300MHz)：8.42-8.36(m，1H)；7.78-7.72(m，1H)；7.63-7.56(m， 1H)；7.44-7.28(m，6H)；5.64(d，J＝7.5，1H)；3.65，3.64(2s，3H)；3.03(br.s， 1H)；2.12-2.02(m，1H)；1.84-1.76(m，1H)；1.26-1.20(m，1H)；1.12-1.00(m， 1H)；0.91，0.88(2s，6H)；0.74，0.70(2s，3H)。MS(m/z)：480.24([M+H]+)。
实施例410
N(3)-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基)-4，5，6，7-四氢 -1H-4，7-亚甲基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例192所述的方法合成。使用实施例 409(170mg，0.34mmol)、THF(3ml)及LiBH4(15mg，0.68mmol)得到标题化 合物(120mg，75％)。M.P.：68-70℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.52-7.42(m，1H)；7.40-7.30(m，6H)；7.04-6.94(m，2H)；5.26-5.16(m，1H)， 4.04-3.94(m，2H)；3.20(d，J＝3.6，1H)；3.02(br.s，1H)；2.13-2.06(m，1H)； 1.84-1.76(m，1H)；1.34-1.20(m，2H)；0.98，0.91(2s，6H)；0.79，0.76(2s， 3H)。MS(m/z)：452.17(M+H+)。
实施例411
(4S，7R)-N(3)-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-亚甲 基-吲唑-3-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 23(100mg，0.30mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(45μl，0.33mmol)、BOP试剂 (139mg，0.31mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(47μl，0.45mmol)得到标题化合物 (65mg，56％)。M.P.：173-175℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.54-7.44(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；6.73(br.s，1H)；3.22(d，J＝3.6，1H)； 2.13-2.06(m，1H)；1.85-1.76(m，1H)；1.45(s，9H)；1.33-1.24(m，2H)；0.97， 0.90，0.78(3s，9H)。
实施例501
N(12)-苄基-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，709，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(90mg，0.23mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(36μl，0.26mmol)、BOP试剂 (103mg，0.23mmol)及苄胺(25μl，0.23mmol)得到标题化合物(40mg，33％)。 M.P.：164-166℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.60(s，1H)； 7.40-7.22(m，8H)；7.20-7.00(m，4H)；5.06(s，1H)；4.60(d，J＝6.3，2H)； 4.28(s，1H)；2.00-1.70(m，4H)。MS(m/z)：474.0([M+H]+)。
实施例502
N(12)-哌啶-1-基-10-(2，4-二-氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(90mg，0.23mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(36μl，0.26mmol)、BOP试剂 (105mg，0.24mmol)及1-氨基哌啶(26μl，0.23mmol)得到标题化合物(40mg， 37％)。M.P.：164-166℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(s，1H)； 7.44-7.32(m，3H)；7.16-7.05(m，4H)；5.02(s，1H)；4.27(s，1H)；2.83(br.s， 4H)；2.20-1.70(m，8H)；1.41(br.s，2H)。IR(cm-1，KBr)：2934(s)，2854(m)， 1648(s)，1551(m)，1509(s)，1488(s)，1441(s)，1381(m)，1355(m)，1342(m)， 1146(m)，1097(m)，1070(m)，898(m)，818(w)。MS(m/z)：467.0([M+H]+)。
实施例503
N(12)-哌啶-1-基-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺盐酸盐
将实施例502(250mg，0.53mmol)在乙醚(5ml)中的溶液用HCl(10ml)饱 合的乙醚溶液处理，并在室温下维持1小时，将沉淀的固体浓缩，得到标题 化合物(200mg，74％)。M.P.：100-110℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.61(s，1H)；7.58(br.s，1H)；7.41(s，2H)；7.33(d，J＝7.5，1H)；7.15-7.00(m， 3H)；5.03(br.s，1H)；4.27(br.s，1H)；2.86(br.s，4H)；1.80-1.70(m，8H)； 1.43(br.s，2H)。
实施例504
N(12)-[(N’-环己基-N’-甲基)氨基]-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(100mg，0.26mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (121mg，0.27mmol)及N-环己基-N-甲基肼(37mg，0.29mmol)得到标题化合 物(70mg，55％)。M.P.：127-132℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.62 (s，1H)；7.52(br.s，1H)；7.42-7.20(m，3H)；7.20-7.00(m，3H)；5.05(s，1H)； 4.28(s，1H)；2.69(s，3H)；2.82-2.55(m，1H)；1.96(br.s，2H)；1.88-1.70(m， 6H)；1.40-1.00(m，6H)。IR(cm-1，KBr)：3422(s)，2930(s)，2854(s)，1667(s)， 1508(s)，1474(s)，1381(m)，1354(m)，1280(m)，1248(w)，1134(m)，1118 (m)，1083(m)，1012(m)，815(m)。MS(m/z)：495.1([M+H]+)。
实施例505
N(12)-{N’-[(2，4-二氯苯基)-N’-甲基]氨基)-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂 四环[6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(100mg，0.26mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.29mmol)、BOP试剂 (120mg，0.27mmol)及N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基肼(88mg，0.46mmol)得到标 题化合物(80mg，55％)。M.P.：220-223℃。1H-NMR(δppm，CDCl3， 300MHz)：8.82(s，1H)；7.61(d，J＝1.2，1H)；7.42-7.24(m，6H)；7.15-7.05 (m，3H)；4.94(s，1H)；4.28(s，1H)；3.33(s，3H)；1.79-1.69(m，4H)。IR(cm-1， KBr)：3376(s)，3005(w)，2964(m)，2867(m)，1682(s)，1546(m)，1500(s)， 1471(s)，1352(m)，1271(m)，1241(m)，1116(m)，1100(m)，811(m)，759 (m)。MS(m/z)556.9([M+H]+)。
实施例506
N(12)-(金刚烷-1-基)-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.02，7.09，13]十 五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体
24(100mg，0.26mmol)、DMF(1ml)、Et3N(40μl，0.28mmol)、BOP试剂 (121mg，0.27mmol)及1-金刚烷基胺(43mg，0.28mmol)得到标题化合物 (80mg，59％)。M.P.：120-124℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.60(s， 1H)；7.46-7.31(m，3H)；7.20-6.99(m，3H)；6.59(br.s 3H)；5.04(br.s，1H)； 4.26(br.s，1H)；2.12(br.s，9H)；1.90-1.54(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：3396 (m)，2906(s)，2849(s)，1670(s)，1548(s)，1537(s)，1508(s)，1483(s)，1457 (m)，1356(m)，1279(w)，1167(m)，1072(m)，818(m)。MS(m/z)：540.2(100， [M+Na]+)，518.2(25，[M+H]+)。
实施例507
N12-(1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-10-(2，4-二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2(7)，3，5，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(100mg，0.26mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(40μl，0.28mmol)、BOP试剂 (120mg，0.27mmol)及1S，2内-氨基-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚烷(43mg， 0.28mmol)得到标题化合物(95mg，70％)。M.P.：82-85℃。1H-NMR(δppm， CDCl3，300MHz)：7.60(br.s，1H)，7.43-7.07(m，6H)；6.92(d，J＝7.8，1H)； 5.04(br.s，1H)；4.29(br.s，1H)；3.77(br.s，1H)；1.92-1.58(m，8H)； 1.42-0.76(m，12H)。
实施例508
N12-(1-甲基-1-苯基乙基)-10-(2，4，二氯苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，7.09，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 24(100mg，0.26mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(41μl，0.28mmol)、BOP试剂 (120mg，0.27mmol)及α，α-二甲基苄胺(56mg，0.41mmol)得到标题化合物 (70mg，53％)。M.P.：190℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.61(br.s， 1H)；7.45-7.05(m，12H)；4.98(br.s，1H)；4.26(br.s，1H)；1.80(s，3H)；1.77 (s，3H)；1.75-1.58(m，4H)。
实施例509
N12-(1-甲基-1-苯基乙基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环 [6.5.2.02，709，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 25(100mg，0.28mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(44μl，0.31mmol)、BOP试剂 (131mg，0.29mmol)及α，α-二甲基苄胺(58mg，0.42mmol)得到标题化合物 (78mg，58％)。M.P.：175-178℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.64-7.54(m，1H)；7.43(d，J＝7.5，2H)；7.35-7.02(m，10H)；4.98(br.s，1H)； 4.35(br.s，1H)；1.81，1.77(2s，6H)；1.80-1.68(m，4H)。IR(cm-1，KBr)：3403 (s)，3077(m)，2961(m)，2973(m)，1665(s)，1609(m)，1526(s)，1493(s)，1471 (m)，1446(m)，1383(w)，1361(w)，1328(w)，1269(m)，1256(m)，1160(m)， 1146(m)，1095(m)，846(m)，758(m)，699(m)。MS(m/z)：470.2([M+H]+)。
实施例601
N(12)-苄基-16-(4-氯苯基)-10-(2，4-二氯苯基)-15，17-二氧代-10，11，16-三氮杂 五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 26(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(49μl，0.35mmol)、BOP试剂 (130mg，0.29mmol)及α，α-二甲基苄基胺(47mg，0.35mmol)得到标题化合物 (90mg，67％)。M.P.：84-87℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.92-7.79 (m，2H)，7.71-7.61(m，1H)；7.41-7.15(m，8H)；6.98-6.90(m，2H)；4.43(br.s， 1H)；4.36(s，1H)；2.88(d，J＝7.8，1H)；2.70(d，J＝7.5，1H)；1.66，1.64(2s， 6H)；IR(cm-1，KBr)：3404(m)，2974(w)，2933(w)，2867(w)，1679(s)，1608 (w)，1522(s)，1507(m)，1447(m)，1382(w)，1362(w)，1347(w)，1270(m)， 1257(m)，1209(m)，1133(m)，1029(w)，1006(w)，965(m)，847(m)，786(w)， 761(m)。MS(m/z)：456.2[M+H]+)；338.1(100)。
实施例602
N(12)-哌啶-1-基-16-(4-氯苯基)-10-(2，4-二氯苯基)-15，17-二氧代-10，11，16-三 氮杂五环[6.5.5.02，7.09，13.014，18]十八碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 26(100mg，0.18mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(30μl，0.20mmol)、BOP试剂 (85mg，0.19mmol)及1-氨基哌啶(22μl，0.20mmol)得到标题化合物(35mg， 31％)。M.P.：150℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66(s，1H)；7.60 (br.s，1H)；7.46-7.40(m，3H)；7.26-7.17(m，5H)；6.44(d，J＝8.4，2H)；5.58 (d，J＝3.3，1H)；4.81(d，J＝3.3，1H)；3.58(dd，J＝8.4，3.3，1H)；3.46(dd，J＝ 8.1，3.3，1H)；2.89-1.20(m，10H)。IR(cm-1，KBr)：MS(m/z)：646.2 ([M+H]+)。
实施例701
N12-苄基-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 27(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(49μl，0.35mmol)、BOP试剂 (130mg，0.29mmol)及苄胺(32μl，0.29mmol)得到标题化合物(90mg，71％)。 M.P.：65-67℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：8.70(br.s，1H)； 7.85-7.75(m，1H)；7.65(t，J＝9.0，1H)；7.23-7.30(m，8H)；6.95(br.d，J＝ 2.9，2H)；4.39-4.47(m，4H)；2.89(d，J＝7.5，1H)；2.73(d，J＝7.5，1H)。IR (cm-1，KBr)：3404(m)，3063(w)，2974(w)，2933(w)，2867(w)，1679(s)，1608 (w)，1522(s)，1507(s)，1447(m)，1382(w)，1362(w)，1347(w)，1270(m)， 1257(m)，1209(m)，1133(m)，965(m)，847(w)，761(m)。MS(m/z)：428.2 [M+H]+。
实施例702
N(12)-叔丁基-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.1.02，7.09，13]十四碳 -2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 27(100mg，0.29mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(49μl，0.35mmol)、BOP试剂 (143mg，0.32mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(31μl，0.29mmol)得到标题化合物 (91mg，78％)。M.P.：59℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.72-7.62(m， 1H)；7.41(d，J＝5.7，1H)；7.32-7.26(m，1H)；7.07-6.92(m，4H)；6.65(br.s， 1H)；4.62(br.s，1H)；4.29(br.s，1H)；2.96(d，J＝7.5，1H)；2.82(d，J＝7.5， 1H)；1.43(s，9H)。
实施例801
N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二烯 -5-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体
28(100mg，0.32mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.35mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及2-氨基-2-甲基丙烷(34μl，0.32mmol)得到标题化合物 (96mg，81％)。M.P.：105-108℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)： 7.62-7.54(m，1H)；7.08-6.99(m，2H)；6.82(br.s，1H)；3.83(br.s，1H)；3.11 (br.s，1H)；1.75(d，J＝6.6，4H)；1.52-1.26(m，4H)；1.47(s，9H)。
实施例802
N(5)-(叔戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二 烯-5-甲酰胺：
标题化合物通过类似于实施例101所述的方法合成。使用中间体 28(100mg，0.32mmol)、DMF(1.0ml)、Et3N(54μl，0.39mmol)、BOP试剂 (159mg，0.36mmol)及叔戊基胺(38μl，0.32mmol)得到标题化合物(81mg， 66％)。M.P.：102-105℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：7.66-7.54(m， 1H)；7.10-6.96(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.82(br.s，1H)；3.13(br.s，1H)； 1.89-1.70(m，6H)；1.42(s，6H)；1.48-1.43(m，2H)；1.30-1.20(m，2H)；0.92(t， J＝7.2，3H)。MS(m/z)：374.1([M+H]+)。
方法
I.使用脑膜进行大鼠CB1受体结合的体外方法
在该试验中，使用[3H]SR141716A(5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲 基-N-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酰胺)结合存在于大鼠脑膜制备物中的CB1受体， 其可以通过对CB1受体具有亲和性的未标记的配体来显示。
该试验依据Thomas等人，1998(JPET 285：285-292)的改进方法实施。 总反应混合物(250ml)含有Tris-BSA缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，含有1.5％ BSA)或未标记的SR141716A(1mM)或测试样品(1mM)、[3H]SR141716A(2 nM)及100mg的大鼠脑膜。非特异性的结合通过1mM的SR141716A来界定。 将试验混合物于37℃培养1小时。然后通过在真空下使用Whatman GF/B-96微孔板快速过滤来终止反应。加入闪烁剂，并使用Topcount beta 闪烁计数器测量放射性计数。
在含有乙醇或DMSO的试验缓冲液中以1％的终浓度配制标准品及测 试样品的稀释液。
待测配体所显示的百分率(％)通过比较特异性结合的值来计算。试验 结果显示于下表II。
II.使用hCB1-CHO膜的体外试验方法
在该试验中，使用[3H]-CP-55，940((-)-3-[2-羟基-4-(1，1-二甲基庚基)-苯 基]4-[3-羟丙基]环己-1-醇)作为放射性配体来结合CHO细胞膜上所表达的 人类CB1受体(hCB1-CHO细胞系产生于CHO细胞本身(in-house))，其可通 过对CB1受体具有亲和性的未标记的配体来显示。
该试验依据Ross等人，1999(Br.J.Pharmacol.128，735-743)的改进方 法实施。该反应以200μl的总体积在以PEI(聚(乙撑亚胺))(0.2％)预先涂覆的 Millipore GFB(Glass Fibre-B)过滤板内进行。在DMSO中制备1mM的测试 化合物的贮存液，并以300nM的终浓度进行测定。通过0.5μM的CP-55，940 测定非特异性的结合。总反应混合物含有Tris-BSA缓冲液(50mM的Tris， 5mM的MgCl2，1mM的EDTA，pH7.4，含有0.1％的BSA)、未标记的 CP-55，940(0.5μM)或测试样品、[3H]-CP-55，940(0.75nM)及50μg的人类 CB1受体制备物。该试验混合物(含有有或不含测试化合物)于37℃培养1小 时。通过在真空下快速过滤来终止反应，通过液体闪烁计数来测量滤器上 的放射性。试验结果显示于下表II。
III.使用脾脏膜进行大鼠CB2受体结合的体外方法
在该试验中，使用[3H]CP55，940结合存在于大鼠脾脏膜制备物中的 CB2受体，其可以通过对CB2受体具有亲和性的未标记配体显示。
该试验依据Rinaldi-Carmona等人，1998(JPET 284：644-650)的改进方 法实施。总反应混合物(250ml)含有Tris-BSA缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含 有1.5％的BSA)或未标记的SR144528(N-[(1S)-内-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚 -2-基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(4-甲基-苄基)-吡唑-3-甲酰胺))(1mM)或测试 样品(300nM)、[3H]CP55，940(1nM)及100mg的大鼠脑膜。非特异性的结合 通过1mM的SR144528界定。将该试验混合物在37℃下培养1小时。然后通 过在真空下使用Whatman GF/B-96微孔板快速过滤来终止反应。加入闪烁 液并使用Topcount beta闪烁计数器测量放射性计数。
在含有乙醇或DMSO的试验缓冲液中以1％的终浓度配制标准品及测 试样品的稀释液。
待测配体所显示的百分率(％)通过比较特异性结合的值来计算。试验 结果显示于下表II。
IV.使用hCB2-CHO膜的体外试验方法
在该试验中，使用[3H]-CP-55，940作为放射性配体来结合CHO细胞膜 上所表达的人类CB2受体(hCB1-CHO细胞系产生于CHO细胞本身 (in-house))，其可通过对CB2受体具有亲和性的未标记的配体来显示。
该试验依据Ross等人，1999(Br.J.Pharmacol.128，735-743)的改进方 法实施。该反应以200μl的总体积在以PEI(0.2％)预先涂覆的Millipore GFB 过滤板内进行。在DMSO中制备1mM的测试化合物的贮存液，并以300nM 的终浓度进行测定。通过0.5μM的CP-55,940测定非特异性的结合。总反应 混合物含有Tris-BSA缓冲液(50mM的Tris，5mM的MgCl2，1mM的EDTA， pH7.4，含有0.1％的BSA)、未标记的CP-55，940(0.5μM)或测试样品、 [3H]-CP-55，940(0.75nM)及25-50μg的人类CB2受体制备物。该试验混合物 (含有有或不含测试化合物)于37℃培养1小时。通过在真空下快速过滤来终 止反应，并通过液体闪烁计数来测量滤器上的放射性。
待测配体所显示的百分率(％)通过比较特异性结合的值来计算。试验 结果显示于下表II。
V.神经病变的痛觉过敏模型-部分坐骨神经结扎模型(Seltzer模型)
该方法使用0.01、0.1、0.3和1mg/公斤(I.P.)的实施例294的化合物以及 100mg/公斤(I.P.)的加巴喷丁来进行，以评价实施例294的化合物对降低神 经病变的痛觉过敏的能力。Seltzer方法也一般性地描述于Seltzer等人，Pain 1990，43：205-18。
1.使用氯胺酮/赛拉嗪(40/5mg公斤/ml，i.p.)麻醉大鼠。诱导麻醉后，对 左大腿除毛并清理。
2.经小切口从大腿中间高度处露出左坐骨神经。
3.从所附着的肌肉组织中剥离神经。
4.使总坐骨神经分叉后，使用7.0丝质缝合线紧密结扎神经厚度的一半。
5.伤处通过肌肉和皮肤的缝合来闭合，并涂敷聚维酮。
6.使动物在结扎后复原12至15天。
7.在大鼠神经病变的疼痛模型中使用爪压力技术(Ugo Basile Analgesymeter，Cat.No.37215，Comerio，Italy)检测机械性痛觉过敏。
8.在药物或载体施用前(给药前)及施用后(给药后)0.5及1小时对同侧及 对侧的后爪记录收爪的阈值。
9.将截止点设定为150g的压力，并且采用收爪或叫声作为终点。
数据分析：
临界收爪的延迟时间(未实验、服药前和服药后)以平均值±SEM表示。 参见Walker KM，Urban LA，Medhurst SJ，Patel S，Panesar M，Fox AJ和 Mcintyre P.，“在炎症和神经病变的疼痛模型中VR1拮抗剂capsazepine逆转 了机械性痛觉过敏”，J.Pharmacol.Expt.Ther.304：56-62，2003。神经病变 的机械性痛觉过敏的逆转百分率按照下式从收爪的临界延迟时间值计算：

通过单向的方差分析(one-way ANOVA)以及随后使用GraphPad Prism软件的Tukey检验对逆转百分率进行数据统计分析。
结果显示于图1。1mg/公斤的实施例294的化合物在该模型中显著地逆 转神经病变的痛觉过敏。
VI.坐骨神经模型的慢性收缩损伤(CCI)(CCI模型)
该方法使用0.1mg/公斤(p.o)的实施例294的化合物及以100mg/公斤(i.p.) 的加巴喷丁来进行，以评估实施例294的化合物对降低神经病变的痛觉过敏 的能力。该方法也一般性地描述于Miletic G和Miletic V的“坐骨神经的松散 结扎导致了大鼠中坐骨神经引起的A-纤维背角区域电势的长期改变”， Pain 84：353-359，2000。
1.使用氯胺酮/赛拉嗪(40/5mg/公斤/ml，i.p.)麻醉大鼠。诱导麻醉后，对 左大腿除毛并清理。
2.经小切口从大腿中间高度处露出左坐骨神经。
3.从所附着的肌肉组织中剥离神经。
4.总坐骨神经分叉后，神经周围设置1mm间隔的四个松的Ethicon 4-0 铬肠线(Johnson&Johnson)的结扎处。
5.伤处通过肌肉和皮肤的缝合来闭合，并涂敷聚维酮。
6.动物结扎7天后用于实验。
7.在大鼠神经病变的疼痛模型中使用爪压力技术(Ugo Basile Analgesymeter，Cat.No.37215，Comerio，Italy)检测机械性痛觉过敏。
8.在药物或载体施用前(给药前)及施用后(给药后)0.5及1小时对同侧及 对侧的后爪记录收爪的阈值。
9.将截止点设定为150g的压力，并且采用收爪或叫声作为终点。
数据分析按方法V所述进行。结果显示于图2。
VII.小鼠的闪尾止痛测试
使用水浴(Julabo，Germany)在55℃下对用载体、WIN 55212-2(CB1受 体激动剂)(3mg/公斤i.p.)或实施例294(0.3、1或3mg/公斤i.p.)处理过的未 经实验的小鼠测量闪尾延迟时间(基础)。参见Murielle R.，Barth Ｆ.，Congy C.，Martinez S.，Oustric D.，Perio A.，Poncelet M.，Maruani J.，Arnone M.， Finance O.，Soubrie P.，和Le’Fur G.的“SR147778(5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二 氯苯基)-4-乙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)，一种新的有效的和选择 性的CB1大麻素受体拮抗剂：生物化学及药理特征”，J.Pharmacol.Exp. The.，310：905-914，2004。对小鼠进行载体、标准品或测试药物的腹膜内 (i.p.)注射。在给药后1、3、6、12及18小时通过测量闪尾延迟时间(反应)来 评价止痛效果。延迟时间的截止点设定为10秒，并将尾巴的闪尾反应作为 终点。
数据分析
闪尾延迟时间(基础及反应)的值以平均值±SEM表示。最大止痛效果 (MPE％)根据下式计算：

通过单向的方差分析及随后的Tukey检验对MPE％进行数据统计分 析。结果显示于图3。
VIII.GTPγS结合试验的方法(大鼠小脑膜中的CB1功能分析)
在该GTPγS结合试验中，测定总的、基础的及非特异性的结合。参见 Griffin G，Atkinson P.J.，Showalter VM.，Martin B.R.及Abood M.E.的 “在大鼠小脑膜中使用鸟苷-5’-O-(3-(35S)硫)-三磷酸酯来评价大麻素受体激 动剂及拮抗剂”，J Pharmacol Exp Ther 285：553-560，1998。在0.2nM的放 射性配体浓度下，三个孔用于总的结合量、三个孔用于基础结合量，还有 三个孔用于非特异性的结合。基础结合通过50μM GDP(二磷酸鸟苷)界定， 且非特异性结合通过10μM的未标记的GTPγS来界定。将10μg的大鼠的小 脑膜、50μM的GDP、WIN-55212-2或测试化合物(1μM或300nM)、10μM 未标记的GTPγS和0.2nM的[35S]GTPγS加入96孔板，并将反应混合物的终 体积用GTPγS缓冲液(50mM Tris、3mM无水MgCl2、0.2mM EGTA及 100mM NaCl pH 7.4)加至200μl。该板于30℃培养1小时。然后使用 Whatman GF/B-96微孔板过滤来终止反应。使用Tris-HCl洗涤三次。与脑 膜结合的放射性保留在添加了闪烁液的过滤碟(Microscint PS)中。然后， 使用Beta液体闪烁计数器(Packard Instruments，IL，USA)读取该板的放射 性计数。
大鼠的小脑膜制备如下：
1.处死大鼠，取出整个脑部并尽快地分离小脑并使其保持于冰上。
2.称取小脑重量，并在30ml的匀浆缓冲液(含有1mM EDTA及5％蔗糖 的50mM Tris-HCL，pH 7.5)中于冷却条件下用匀浆器匀浆。
3.在4℃下以18000rpm(38000g)将匀浆后的小脑离心15分钟。
4.将沉淀物重悬于含有1mM EDTA的5ml 50mM Tris-HCL中，并在冰 上保持30分钟。
5.使膜通过胰岛素注射器以确保均匀悬浮。
6.在4℃下以18000rpm离心该膜20分钟。
7.在3ml的GTPγS缓冲液内将沉淀重构，并通过BCA检验来估算蛋白 质，将该膜以1000μg蛋白质的等份样品进行贮存。
CB1激动剂及拮抗剂活性筛选试验
测试化合物以1μM或300nm的终浓度在含有和不含有1μM的WIN 55，212-2条件下按照与GTPγS结合试验相同的方式进行筛选。
激动剂在基础水平上刺激GTPγS的结合。
拮抗剂抑制WIN-55212-2(CB1激动剂)并诱导GTPγS结合的刺激但不 显著改变基础结合量。
反向激动剂减少基础GTPγS结合和/或产生对激动剂(WIN-55212-2)诱 导的刺激的100％抑制。
部分激动剂一般在基础上仅产生部分的刺激，并且也部分地抑制激动 剂(WIN-55212-2)诱导的GTPγS结合的刺激。
数据分析：
在不含和含有1μM WIN 55，212-2条件下1μM或300nM浓度的每个测 试化合物的GTPγS结合的刺激百分率通过使其与基础的特异性结合值(基 础结合-非特异性结合)的比较来计算。
结果显示于下表III。
IX.测定CB1及CB2受体的激动剂和拮抗剂活性试验
1.在CHO细胞中表达的CB1/CB2受体的拮抗作用
h-CB1/CHO或h-CB2/CHO细胞在含有10％FBS(Hyclone)、1％青霉素 -链霉素溶液和400μg/ml的G418(Sigma)的HAM’s F12 DMEM培养基 (Sigma)中生长。96孔板中每孔接种500个细胞，在37℃、5％CO2下培养24 小时。在试验当天，将细胞用温的含有0.1％的无脂肪酸(FAF)的BSA(Sigma) 的Krebs缓冲液洗涤，并重悬于含有1mM IBMX的相同缓冲液中。将用 FAFBSA+IBMX+Krebs缓冲液稀释的待测拮抗剂或参考化合物(用于 CB1的为AM 251(1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(1-哌啶基)吡唑 -3-甲酰胺)，用于CB2的为SR 144528)加入细胞，并在室温下培养10分钟。 将CP 55，940(对于CB1测试的终浓度为30nM，对于CB2测试为10nM)加入 细胞，接着加入佛司可林(10μM终浓度)，并在室温下培养30分钟。培养结 束后，使用来自cAMP估算试剂盒的裂解液裂解细胞，并且按照生产商的 说明书(DiscoveRX)所述的化学发光方法对cAMP定量。根据量效曲线使用 PRISM软件通过非线性回归分析计算EC50值。
2.CHO细胞中表达的CB1/CB2受体的激动机制
h-CB1/CHO或h-CB2/CHO细胞在含有10％FBS(Hyclone)、1％青霉素 -链霉素溶液和400μg/ml的G418(Sigma)的HAM’s F12DMEM培养基 (Sigma)中生长。96孔板中每孔接种500个细胞，在37℃、5％CO2下培养24 小时。在试验当天，将细胞用温的含有0.1％的无脂肪酸(FAF)的BSA(Sigma) 的Krebs缓冲液洗涤，并重悬于含有1mM IBMX的相同缓冲液中。将用 FAFBSA+IBMX+Krebs缓冲液稀释的待测化合物或作为参考化合物的 CP 55，940(对于CB1测试的终浓度为30nM，对于CB2测试为10nM)加入细 胞，接着加入佛司可林(10μM终浓度)，并在室温下培养30分钟。培养结束 后，使用来自cAMP估算试剂盒的裂解液裂解细胞，并且按照生产商的说 明书(DiscoveRX)所述的化学发光方法对cAMP定量。根据量效曲线使用 PRISM软件通过非线性回归分析计算EC50值。
结果显示于下表IV。
表II
实施例号 显示％ 方法I 方法II 方法III 方法IV 101 28.8 5.75 -- 0 102 27.3 18.56 -- 0.74 103 22.2 0 -- 6.99 104        -- 5.41 -- 20.24
105 -- 15.03   -- 22.35 106 78.6 15.07   -- 75.06 107 97.4 82.49@1   -- -- 108 82.5 23.19   -- 37.15 109 -- 8.36   -- 63.05 110 -- 37.69   -- 60.7 111 110.6 32.19   -- -- 112 59.9 25.76   -- -- 113 55.9 27.70   -- 17.02 114 -- 25.27   -- 31.67 115 -- 39.62   -- -- 116 24.9 1.85   -- -- 117 -- 80.08   59.8 -- 118 -- 45.43   -- 61.23 119 -- 89.21   85.2 -- 120 30.4 15.43   -- 9.18 121 65.4 3.01   -- 29.8 122＊ 66.4 80.08   -- -- 123 89.0 --   -- 47.63 124 80.1 66.41   -- -- 125 52.7 22.07   -- 5.04 126 118.0 --   -- -- 127 85.3 --   -- -- 128 83 37.28   -- -- 129 65.2 19.78   -- 62.85 130 60.6 12.32   -- -- 131 85.2 22.78   -- 10.84
  132   64.5   16.09 --   3.94   133   59.7   65.9@1 --   --   134   89.6   63.68 --   --   135   20.5   10.05 --   6.48   136   31.3   1.01 --   15.44   137   76.7   50.75 --   --   138   --   79.4 --   67.99   139   62.4   -- --   --   140   50.4   57.85 --   15.79   141   17   -- --   --   142   25   -- --   9.86   143   102.2   81.7 --   --   144   --   40.13 --   69.24   145   --   54.01 --   75.88   146   --   60.51 --   68.16   147   --   39.9 --   37.14   148   --   75.56 --   79.21   149   --   82.67 --   --   150   --   78.72 --   --   151   --   92.43 --   69.16   152   --   84.24 --   60.26   153   --   96.92 --   99.46   154   --   96.1 --   70.19   155   --   96.65 --   72.38   156   --   86.37 --   89.29   157   --   84.84 --   88.5   158   --   70.12 --   95.4
  158a   --   -- --   94.62   159   --   81.31 --   97.65   160   10.0   7.32 --   20.75   161   27.9   22.54 --   39.35   162   38.9   9.52 --   33.8   163   --   17.3 --   14.46   164   8.2   19.15 --   13.15   165   14.2   6.64 --   45.27   166   --   8.7@1 --   18.16   167   61.3   44.72 --   24.59   168   37   11.47 --   --   169   19   29.65 --   --   170   40.0   29.49 --   27.16   171   0   19.37 --   0.56   172   59.2   -- --   25.11   173   67.1   -- --   --   174   76.4   21.69 --   22.53   175   66   25.7 --   18.48   176   65.6   39.34 --   30.48   177   75.6   -- --   15.26   178   47   -- --   6.04   179   48   30.88 --   18.21   180   40.6   28.65 --   13.19   181   16.4   -- --   --   182   39.9   19.35 --   12.78   183   45.9   17.24 --   18.23   184   41   3.24 --   8.76
  185   --   51.98 --   60.66   186   17.2   16.13 --   59.06   187   6.0   15.66 --   0.7   188   19.5   12.5 --   36.01   189a   7   21.2 --   0.81   189b   3   24.03 --   2.56   190a   --   -- --   0   190b   --   100 --   96.07   191   --   78.71 --   62.18   192   --   -- --   19.12   201   9.0   24.91 --   19.79   202   28.2   16.53 --   70.13   203   -10.4   56.51 --   --   204   -10.3   23.84 --   10.53   205   -12.7   22.27 --   15.93   206   27.4   15.15 --   71.87   207   -1.2   9.39 --   --   208   -1.2   -- --   0   209   23.5   30.35 --   50.52   210   12.6   11.58 --   17.69   211   27.6   19.47 --   80.4   212   68.4   72.25 --   --   213   48.5   17.57 --   71.8   214   10.1   9.01 --   41.3   215   --   1.38 --   --   216   32.2   34.03 --   20.74   217   20.5   38.55 --   10.74
  218   29.9   44.41 --   --   219   33.7   59.57 --   --   220   29.5   17.92 --   25.29   221   68.6   0 --   75.66   222   39.4   -- --   15.72   223   52.1   21.5 --   59.5   224   81.6   42.62 --   --   225   31.1   46.8 --   --   226   38.4   72.08 --   --   227   25.3   3.51 --   --   228   16.1   0 --   9.4   229   47.1   0.01 --   24.6   230   87.2   72.54@   1μm --   --   231   31.9   30.79 --   --   232   49.7   1.15 --   13.76   233   73.2   10.79 --   46.22   234   36.3   3.33 --   10.64   235   46.8   80.94 --   --   236   75.5   55.25 --   --   237   65.6   80.77 --   --   238   73.9   24.52 --   --   239   23.5   8.09 --   77.12   240   1.5   0 --   7.98   241   92.5   87.5 --   --   242   --   84.89 --   --   243   23.5   1.74 --   --
  244   --   1.7 --   88.35   245   --   30.82 --   84.79   246   46.0   -- --   30.44   247   --   22.75 --   79.12   248   --   40.11 --   --   249   47.7   -- --   --   250   27.1   6.46 --   27.93   251   42.3   20.93 --   60.18   252   99.8   74.52 --   --   253   63.0   43.16 --   --   254   9.1   -- --   --   255   23.9   -- --   --   256   63.3   7.71 --   --   257   73.5   30.69 --   83.94   258   --   61.78 --   --   259   18.3   2.72 --   33.33   260   84.4   30.22 --   80.22   261   --   34.15 --   --   262   -1.6   21.54 --   32.58   263   69.1   26.73 --   79.04   264   85.6   60.85@1   μm --   --   265   31.6   25.85 --   70.16   266   34.5   23.00 --   61.98   267   90.0   60.43 --   --   268   41.0   74.52 --   --   269   47.7   57.25 --   --
  270   -14.6   18.04 --   8.62   271   11.7   17.7 --   45.96   272   -4.5   13.99 --   18.37   273   -5.9   8.94 --   26.25   274   25.7   7.83 --   35.42   275   38.8   7.02 --   72.28   276   25.3   3.97 --   14.11   277   -12.8   5.41 --   22.13   278   --   26.86 --   --   279   62.0   44.84 --   --   280   33.0   40.37 --   --   281   --   -- --   97.11   282   --   -- --   92.31   283   --   58.84 --   94.79   284   13.7   25.15 --   0.9   285   61.9   53.9@1μm --   --   286   --   32.35 --   --   287   --   36.8 --   --   288   --   1.05 --   60.78   289   71.3   40.2 --   --   290   80.3   70.03 --   --   291   --   64.44 --   --   292   --   69.79 --   --   293   --   51.88 --   --   294   110.7   78.08 --   --   295   --   93 --   100   296   --   94.62 --   95.88
  297 --   71.92 --   70.29   298 --   28.07 --   11.25   299 --   86.48 --   77.61   300 --   54.93 --   90.14   301 --   82.54 --   82.09   302 --   2.43 --   71.77   303 --   9.41 --   89.67   304 --   -- --   --   305 --   -- --   --   306 --   3.56 --   62.9   307 --   26.11 --   70.32   308 --   91.26 --   86.58   309 --   92.57 --   98.49   310 --   96.75 --   94.25   311 --   69.58 --   94.38   312 --   10.97 --   4.47   313 --   65.99 --   98.17   314 --   23.25 --   64.87   315 --   36.78 --   64.23   316 --   13.83 --   66.65   317 --   -- --   16.92   318 --   -- --   30.99   319 --   88.02 --   86.68   320 --   39.42 --   67.77   321 --   11.78 --   92.91   322 --   16.74 --   43.44   323 --   4.25 --   82.49
  324   --   7.23 --   88.53   325   --   50.42 --   99.64   326   --   73.99 --   99.18   327   --   70.23 --   99.99   328   --   2.00 --   64.39   329   --   11.58 --   88.50   330   --   -- --   64.88   331   --   -- --   75.26   332   --   -- --   70.06   333   --   -- --   100.00   334   --   -- --   100.00   335a   --   -- --   96.49   335b   --   -- --   8.70   336b   --   -- --   26.46   401   --   12.04 --   --   402   --   16.52 --   2.66   403   --   26.52 --   13.35   404   --   24.34 --   23.79   405   --   63.21 --   87.87   406   --   72.49 --   94.3   407   --   87.28 --   88.44   408   --   24.93 --   61.92   409   --   85.98 --   65.34   410   --   -- --   15.5   411   --   -- --   49.68   501   82.5   70.15 --   --   502   81.3   52.76 --   --
  503   81.2   56.25 --   --   504   79.7   62.9 --   --   505   90.6   77.51 --   --   506   --   0 --   52.4   507   --   76.33 --   91.7   508   --   95.97 --   67.67   509   --   93.35 --   67.18   601   2.8   -- --   0.99   602   4.1   -- --   16.4   701   --   46.7 --   28.34   702   --   -- --   33.00   802   --   81.33 --   100.00
表III
  方法-VIII   实施例号   本身的刺激％   WIN-55212-2诱导   的刺激的抑制％   106   -10.0％   65.3％   107   4.0％   71.5％   111   6.1％   101.1％   121   16.0％   81.3％   122   1.2％   59.3％   123   13.5％   99.1％   126   -7.9％   104.1％   127   18.0％   100.2％   131   -1.7％   86.0％   132   7.2％   89.2％
  137   13.0％   76.0％   139   -8.5％   109.1％   140   24.9％   71.9％   143   43.1％   45.0％   170   17.5％   80.3％   172   -18.3％   115.3％   173   1.3％   99.5％   174   -20.8％   75.5％   177   9.7％   109.1％   178   -0.7％   88.0％   179   7.8％   89.7％   180   10.0％   87.9％   183   13.0％   72.5％   184   9.5％   75.9％   212   -13.8％   97.4％   221   -16.7％   95.7％   224   5.0％   78.1％   230   42.4％   99.4％   233   -16.3％   79.5％   236   8.0％   83.0％   237   7.1％   74.7％   238   0.4％   59.1％   246   0.7％   98.9％   256   -21.5％   69.7％   257   -5.1％   48.3％   260   38.0％   78.8％   264   -0.1％   94.5％
  268   29.1％   55.3％   269   6.0％   91.4％   290   3.8％   35.3％   501   53.7％   40.1％   502   1.8％   91.1％   503   1.5％   92.0％   505   15.6％   94.4％   上述实施例在1μM下测试   117   4.4％   55.7％   119   46.0％   38.9％   134   -6.0％   58.1％   162   -29.2％   72.0％   241   54.7％   32.9％   242   33.4％   22.9％   252   48.2   58.8   253   -9.3％   79.9％   267   12.3％   43.6％   294   102.8％   9.8％   上述实施例在300nM下测试
表IV
  实施   例号   功能分析数据   hCB1   HCB2   激动作用   拮抗作用   激动作用   拮抗作用   106   NT   0％   50.90％   109   NT   61.64％，于   10μM   NT
  117   18.87nM   -IC50   14.91％   NT   119   38.33nM   -IC50   18.42％，   于10μM   NT   122＊   NT   40.66％，   于10μM   NT   134   75.61％，于   10μM   17.53％，   于10μM   NT   140   48.88％，于   10μM   19.31％，   于10μM   NT   149   79.86％，于   10μM   15.98％，   于10μM   NT   150   61.1％，于   10μM   42.93％，   于10μM   NT   186   29.4％，于   10μM   0％，于   10μM   8.51nM IC50   21％，于   10μM   202   0％，于   10μM   0％，于   10μM   16.79   0   206   NT   NT   10.52nM   IC50   15.96％，   于10μM   211   16.87，于   10μM   0％，于   10μM   40.65nM   IC50   20.33％，   于10μM   212   NT   39.13％，   于10μM   NT   213   0％，于   10μM   0％，于   10μM   12.67nM   IC50   22.05％，   于10μM   219   NT   33.4％，于   10μM   NT
  221   0％，于   10μM   0％，于   10μM   36.43nM   IC50   30.07％，   于10μM   223   NT   0％，于   10μM   1.49nM   IC50   24.37％，   于10μM   226   NT   71.03％，   于10μM   NT   235   NT   59.85％，   于10μM   NT   238   NT   55.05％，于   10μM   24.54％，   于10μM   239   NT   42.52nM   IC50   64.1％，于   10μM   244   0％，于   10μM   61.52％，   于10μM   5.66nM   IC50   25.33％，   于10μM   245   0％，于   10μM   70.67％，   于10μM   50.42nM   IC 50   32.91％，   于10μM   247   0％，于   10μM   75.31％，   于10μM   5.44nM IC   50   29.24％，   于10μM   251   37％，于   10μM   0％，于   10μM   40.24nM   IC50   40.78％，   于10μM   257   0   0   3.7nM IC50   37.53％，   于10μM   260   0   0   4.1nM   IC50   34.83％，   于10μM   263   16.19％，于   10μM   72.13％，   于1μM   2.5nM IC 50   27.08％，   于10μM   265   NT   23.11nM   IC50   27.24％，   于10μM
  266   12.14％，于   10μM   0   14nM IC50   27.71％，   于10μM   268   50.9％，于   1μM   275   16.42％，于   10μM   0％，于   10μM   4.49nM   IC50   19.14％，   于10μM   288   0％，于   10μM   55.26％，   于10μM   4.76nM   IC50   17.13％，   于10μM   302   19％，于   10μM   NT   9.75nM   IC50   0％，于   10μM   303   857nM   IC50   0％，于   10μM   0.61nM   IC50   17.6％，于   10μM   304   55％，于   10μM   0％，于   10μM   0.93nM   IC50   51.60％，   于10μM   305   20％，于   10μM   0％，于   10μM   2.16nM   IC50   37.45％，   于10μM   306   11.95nM   IC50   14.36％，   于10μM   307   0.81nM   IC50   21.64％，   于10μM   314   3.41％，于   10μM   0％，于   10μM   8.52nM   IC50   22.88％，   于10μM   315   12.59％，于   10μM   1％，于   10μM   0.16-1.76   nM IC50   16.09％，   于10μM   316   18.53％，于   10μM   2％，于   10μM   1.2-4.27nM   IC50   37.63％，   于10μM   320   29.08％，于   10μM   0％，于   10μM   0.76-1.25   nM IC50   22.48％，   于10μM
  323   0％，于   10μM   0％，于   10μM   14.12nM   IC50   18.03％，   于10μM   408   NT   16.05nM   IC50   NT   506   NT   0％，于   10μM   80.15％，   于10μM
NT＝未测试
尽管本发明在此参考具体实施方案进行了说明，但应当了解这些实施 方案仅用于说明本发明的原理及应用。因此可以理解，对于所例举的实施 方案可以进行许多改变，并且在未偏离所附权利要求中所述的本发明的精 神及范围下可以衍生出其他的处理。
本申请要求印度专利申请第659/MUM/2005号(2005年6月2日申请)、 美国临时申请第60/696,433号(2005年7月1日申请)、印度专利申请第 370/MUM/2005号(2005年10月10日申请)、印度专利申请第 344/MUM/2006号(2006年3月9日申请)、美国临时申请第60/744,071号 (2006年3月31日申请)及印度专利申请第689/MUM/2006号(2006年5月 3日申请)的利益，所有这些专利申请均在此引入作为参考。
本申请中所引用的所有公开物、专利及专利申请在此被引入作为参考， 正如每个单个的公开物、专利或专利申请被特别地且单独地说明在此被引 入作为参考的程度。