本申请要求2006年12月8日提交的美国临时申请系列号60/873,561 的根据35 U.S.C.§119(e)的利益，将该临时申请通过参考完整地结合于此。

领域

本文中公开的方法和组合物涉及使用GABA类似物的前药及其药物 组合物治疗患者中的偏头痛、纤维肌痛(fibromyalgia)、肌萎缩性脊髓侧 索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻 塞性肺病的方法，并且涉及有效用于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊 髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢 性阻塞性肺病的GABA类似物的前药的药物组合物。

背景

据估计，偏头痛，纤维肌痛，肠易激综合征，咳嗽，哮喘，和社会恐怖 症影响5％-20％的人群。虽然较不普遍，但是肌萎缩性脊髓侧索硬化和帕 金森病是重大的神经变性疾病。慢性阻塞性肺病是一个主要的和渐增的全 球健康问题，并预计到2020年在世界范围内成为第三种最常见的死亡原 因和第五种最常见的残疾原因。

γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸在本文中缩写为GABA)类似物，加巴喷丁 (1)，在美国已经被批准用于治疗颠痫发作、糖尿病性神经病、疱疹后神 经痛、和多动腿综合征(Backonja等，JAMA 1998，280，1831-36；Rose等，麻 醉(Anaesthesia)2002，57，451-62)。普加巴林(2)，另一种GABA类似物， 在美国已经被批准用于治疗疱疹后神经痛。还显示了或提出加巴喷丁和/ 或普加巴林有效治疗许多其他医学病症(Magnus，癫痫(Epilepsia)1999，40， S66-72)，包括偏头痛(见，例如，Chronicle和Mulleners，用于偏头痛预防 的抗痉挛药物(Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis)，系统综述 的Cochrane数据库(The Cochrane Database of Systemic Reviews)2004，第 3期；Mathew等，头痛(Headache)2001，41(2)，119-128；Mathew等，头痛 (Cephalalgia)1996，16，367；Wessely等，头痛(Cephalalgia)，1987，7， 477-78；Mathew，头痛(Headache)2001，11-12月(增刊)，S18-S24；Di Trapani 等，Clin Ter 2000，151，145-148；和Capuano等，Clin Ter 2004，155(2-3)， 79-87)；纤维肌痛(见例如，Nampiaparampil和Schmerling，美国管理和护 理杂志(Am J Manage Care)2004，10，794-800；Crofford，现代风湿病学报 告(Curr Rheumatol Rep)，2004，6，274-80；Zareba，今日药物(Drugs Today)， 2005，41(8)，509-516；和Dooley等，美国申请公开号2004/0180959)，肌萎 缩性脊髓侧索硬化(见，例如，Taylor，神经学综述(Rev Neurol)，1997 153(增刊1)，S39-45；和Cory，药物治疗年报(Ann Pharmacother)1995， 29(11)，1160-61)，肠易激综合征(见，例如，Taylor，神经学综述(Rev Neurol)，1997 153(增刊1)，S39-45；和Cory，药物治疗年报(Ann Pharmacother)1995，29(11)，1160-61)，社会恐怖症(见，例如，Pande等，临 床精神病药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)1999，19，341-348；和Pande 等，临床精神病药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)2000，20(5)，544-546； Pande等，临床精神病药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)2004，24(2)， 141-149；Selak，现代研究药物观点(Curr Opin Investig Drugs)2001，2(6)， 828-834；Lauria-Horner和Pohl，研究药物专业观点(Expert Opin Investig Drugs)2003，12(4)，663-672；Kasper等，欧洲神经精神病药理学(Eur Neuropsychopharmacol)2002，12(增刊)，S341-S342；Rickels等，2002，国际 神经精神病药理学杂志(Int J Neuropsychopharmacol)2002，5，14-15；和 Smith等，欧洲神经精神病药理学(Eur Neuropsychopharmacol)2002，12， S350)，帕金森病(见，例如，Olson等，美国医学杂志(Am J.Med)1997， 102(1)，60-6；Faulkner等，药物治疗年报(Ann Pharmacother)2003，37(2)， 282-286；Marjama-Lyons和Koller，药物老化(Drugs Aging)2000，16(4)， 273-278；和Van Blercom等，临床神经病药理学(Clin Neuropharmacol) 2004，27(3)，124-128)，咳嗽(Lee和Woo，耳科学、鼻科学和喉科学年报 (Ann Oto Rhinol Laryngol)2005，114(4)，253-7；Magistro，国际公开号WO 00/67742；和Mintz和Lee，美国医学杂志(Am J Med)2006，119，e13-e15)， 和肺病，诸如哮喘、支气管病症、和慢性阻塞性肺病(Lomia，国际申请号 WO 00/66096；Shrier和Taylor，EP 1192944；Magistro，WO 00/67742；和 Bertrand等，US 2004/0143014)。

GABA类似物诸如加巴喷丁(1)和普加巴林(2)：

     加巴喷丁                         普加巴林

       (1)                               (2)

的广泛药物活性激发了制备具有与GABA相比更好的药物性质的相关化 合物的强烈兴趣，所述药物性质例如穿越血脑屏障的能力(见，例如， Satzinger等，美国专利号4,024,175；Silverman等，美国专利号5,563,175； Horwell等，美国专利号6,020,370；Silverman等，美国专利号6,028,214； Horwell等，美国专利号6,103,932；Silverman等，美国专利号6,117,906； Silverman，国际公开号WO 92/09560；Silverman等，国际公开号WO 93/23383；Horwell等，国际公开号WO 97/29101，Horwell等，国际公开号 WO 97/33858；Horwell等，国际公开号WO 97/33859；Bryans等，国际公开 号WO 98/17627；Guglietta等，国际公开号WO 99/08671；Bryans等，国际 公开号WO 99/21824；Bryans等，国际公开号WO 99/31057；Belliotti等，国 际公开号WO 99/31074；Bryans等，国际公开号WO 99/31075；Bryans等， 国际公开号WO 99/61424；Bryans等，国际公开号WO 2000/15611；Belliot 等，国际公开号WO 00/31020；Bryans等，国际公开号WO 00/50027；和 Bryans等，国际公开号WO 02/00209)。

与许多GABA类似物(包括加巴喷丁和普加巴林)的临床使用有关的 一个显著问题是快速系统清除。因此，这些药物需要频繁给药，从而在系 统循环中维持治疗或预防浓度(Bryans等，医学研究综述(Med.Res.Rev.) 1999，19，149-177)。例如，300-600mg剂量的加巴喷丁，每日施用3次的 给药方案典型地用于抗痉挛治疗。较高剂量(1800-3600mg/日，以3或4 次分开的剂量)典型地用于治疗神经性疼痛状态。已经显示，至多2400mg/ 日的加巴喷丁剂量，即每日给药8次，每次300mg，有效治疗偏头痛(见， 例如，Mathew等，头痛(Headache)2001，41，119-128；Mathew，头痛 (Cephalalgia)1996，16，367；Magnus-Miller等，美国疼痛协会课程 (American Pain Society Program)，第17届年会(17th Annual Meeting)， 摘要号645，圣地亚哥，CA，1998年11月5-8日；Wessely等，头痛 (Cephalalgia)1987，7(增刊6)，477-478；Di Trapani等，Clin Ter 2000，151， 145-148；和Capuano等，Clin Ter 2004，155(2-3)，79-87)。尽管口服缓释制剂 常规用于减少表现出快速系统清除的药物的给药频率，但是尚未开发加巴 喷丁和普加巴林的口服缓释制剂，因为这些药物不通过大肠吸收。相反地， 这些化合物典型地在小肠中通过一种或多种氨基酸转运蛋白吸收(例如， “大的中性氨基酸转运蛋白”(“large neutral amino acid transporter，”)参见 Jezyk等，药物研究(Pharm.Res.)1999，16，519-526)。常规和缓释口服剂 型两者在胃肠道的近端吸收区中的有限停留时间使得这些药物的常规口 服剂型的频繁每日给药成为必要，并妨碍缓释技术成功应用于许多GABA 类似物。

一种用于克服快速系统清除GABA类似物的方法是施用包含结肠吸 收的GABA类似物的前药的延长释放剂量制剂(Gallop等，美国专利号 6,818,787，6,972,341，7,026,351，和7,060,727；和美国申请公开号 2006/0122125和2005/0154057；和国际公开号WO 02/100347和WO 02/100349，将其每篇整体引入本文作为参考)。缓释制剂允许结肠吸收的 GABA类似物的前药在比母体药物更广泛的胃肠道区域内被吸收，包括穿 过结肠壁，在结肠中缓释口服剂型典型地度过胃肠运送时间的主要部分。 在体内吸收后，这些前药典型地转化为母体GABA类似物。

简述

因此，存在对于这样的治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬 化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性 肺病的方法的需要，所述方法通过递送例如缓释剂型形式的药剂，如 GABA类似物的前药来进行，所述剂型具有降低的系统清除率，并且不存 在明显的副作用。

在第一个方面，提供在患者中治疗选自偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性 脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或 慢性阻塞性肺病的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用 治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)、式(II)、式(III)、和 式(IV)：

前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用 N-氧化物，其中：

R1选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代 的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基， 取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷 基；

R2和R3分别独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的 烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基， 取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，环杂 烷基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂 芳基烷基，或R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成环，所述环选自环 烷基、取代的环烷基、环杂烷基、和取代的环杂烷基环；并且

R4选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳 基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂 烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取 代的杂芳基烷基。

在第二个方面，提供治疗患者中选自偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊 髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢 性阻塞性肺病的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药 物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种化合物，其选自式 (I)、式(II)、式(III)、和式(IV)，前述任一项的药用盐，前述任一项的药用 溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物，以及药用赋形剂。

现在详细参考由本公开内容提供的实施方案。公开的实施方案不意欲 限制权利要求。

发明详述

定义

未在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示部分(moiety)或取代 基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。

“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或不饱和的、 支链或直链的一价烃基，其通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上 除去一个氢原子而获得。烷基的实例包括，但不限于，甲基；乙基诸如乙 烷基，乙烯基，和乙炔基；丙基诸如丙-1-基，丙-2-基，丙-1-烯-1-基， 丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等；丁 基诸如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基，2-甲基-丙-2-基，丁-1-烯-1-基， 丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二 烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基，等； 等等。

术语“烷基”具体而言意欲包括具有任何饱和程度或水平的基团，即， 只具有碳碳单键的基团，具有一个或多个碳碳双键的基团，具有一个或多 个碳碳三键的基团，和具有碳碳单键、碳碳双键和碳碳三键的混合的基团。 在意欲特定的饱和水平的情况下，使用术语“链烷基(alkanyl)”、“链烯基” 和“炔基”。在某些实施方案中，烷基可以具有1至20个碳原子，在某些 实施方案中，烷基包括1-10个碳原子，在某些实施方案中烷基包括1至6 个碳原子，并且在某些实施方案中烷基包括1至3个碳原子。

“链烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的支链或直 链烷基基团，所述烷基基团通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子 而获得。链烷基的实例包括，但不限于，甲烷基，乙烷基，丙烷基诸如 丙-1-基，丙-2-基(异丙基)，等；丁烷基诸如丁-1-基，丁-2-基(仲丁基)，2-甲 基-丙-1-基(异丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)，等；诸如此类。

“链烯基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳 碳双键的不饱和的支链或直链烷基，其是通过从母体烯烃的单一碳原子除 去一个氢原子而获得的。所述基团可以是关于双键的顺或反式构象。链烯 基的实例包括，但不限于，乙烯基；丙烯基诸如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基， 丙-2-烯-1-基(烯丙基)，和丙-2-烯-2-基；丁烯基诸如丁-1-烯-1-基， 丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基， 丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，等；诸如此类。

“炔基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳碳 三键的不饱和的支链或直链烷基，其是通过从母体炔烃的单一碳原子除去 一个氢原子而获得的。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基诸如 丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等；丁炔基诸如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基， 丁-3-炔-1-基，等；诸如此类。

“酰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(O)R30，其 中R30选自氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂 芳基和杂芳基烷基，它们如本文所定义。酰基的实例包括，但不限于，甲 酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。

“烷氧基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OR31，其 中R31选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，和芳基烷基，如本文所定 义。酰氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基， 环己氧基等。

“烷氧基羰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团 -C(O)OR32，其中R32代表如这里所限定的烷基。烷氧基羰基的实例包括， 但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，和丁氧基羰基等。

“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是一价芳族烃基团，所 述一价芳族烃基团是通过从母体芳族环体系的单一碳原子除去一个氢原 子而获得的。芳基包括5-和6-元的碳环芳族环，例如，苯；其中至少一个 环是碳环和芳族的二环体系，例如，萘，1，2-二氢化茚，和萘满；以及其 中至少一个环是碳环和芳族的三环体系，例如，芴。芳基包括具有至少一 个碳环芳族环的多环体系，所述碳环芳族环稠合到至少一个碳环芳族环， 环烷基环，或杂环烷基环。例如，芳基包括稠合到含有一个或多个杂原子 的5-至7-元的杂环烷基环的5-和6-元碳环芳族环，所述杂原子选自N，O， 和S。对于这种其中仅有一个环是碳环芳族环的稠合的二环体系，连接点 可以是碳环芳族环或杂环烷基环。芳基的实例包括，但不限于，从醋蒽烯、 苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、(chrysene)、蔻、荧 蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省 (as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并辛苯 (octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2，4-二烯、 并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、茈、phenalene、菲、 苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘衍生的基团等。 在某些实施方案中，芳基可以具有5至20个碳原子，并且在某些实施方 案中，具有5至12个碳原子。然而，芳基不以任何方式包括这里所分别 限定的杂芳基或与其部分相同。

“芳基烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是其中氢原子之 一结合到碳原子的无环烷基基团，典型地是末端或sp3碳原子，用芳基替 代。芳基烷基基团的实例包括，但不限于，苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基 乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘并苄基，2-萘 并苯基乙烷-1-基等。在特定的烷基部分是预定的情况下，使用术语芳基链 烷基，芳基链烯基，或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烷基是C7-30 芳基烷基，例如，芳基烷基的链烷基、链烯基、或炔基部分是C1-10并且芳 基部分是C6-20，并且在某些实施方案中，芳基烷基是C7-20芳基烷基，例 如，芳基烷基的链烷基、链烯基、或炔基部分是C1-8并且芳基部分是C6-12。

“AUC”是曲线下面积，所述曲线表示作为将化合物施用于患者后的时 间的函数的所述化合物或其代谢物在患者的生物流体中的浓度。在某些实 施方案中，所述化合物可以是前药并且所述代谢物可以是药物。生物流体 的实例包括血浆和血液。AUC可以通过下列步骤进行测定：使用方法如 液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)，在不同的时间间隔测量化合物或其代 谢物在生物流体如血浆或血液中的浓度，并计算在血浆浓度对比时间曲线 下的面积。计算来自药物浓度对比时间曲线的AUC的适合的方法是本领 域众所周知的。如与本公开内容相关地，GABA类似物或其代谢物的AUC 可以通过在将式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物施用于患者后测量 患者的血浆或血液中的GABA类似物或其代谢物的浓度进行确定。

“氨基甲酰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团 -C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自氢，烷基，环烷基，和芳基，它 们如这里所定义。

“生物利用度”指向患者施用药物或其前药后到达患者系统循环的药 物的比例和量，且可以通过评估例如药物的血浆或血液浓度-对比-时间分 布来确定。有效表征血浆或血液浓度-对比-时间曲线的参数包括曲线下面 积(AUC)、达到最大浓度(Tmax)的时间、和最大药物浓度(Cmax)，其中 Cmax是在将一定剂量的药物或药物形式施用于患者后，在患者的血浆或血 液中的药物的最大浓度，并且“Tmax”是在将一定剂量的药物或药物形式施 用于患者后，药物在患者的血浆或血液中达到最大浓度(Cmax)的时间。

“Cmax”是在将一定剂量的药物或前药施用于患者后，在患者的血浆或 血液中的药物的最大浓度。

“Tmax”是在将一定剂量的药物或前药施用于患者后，药物在患者的血 浆或血液中达到最大(峰值)浓度(Cmax)的时间。

本文公开的式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的“化合物”，也称为“本 公开内容提供的化合物”，包括这些通式中的任何特定化合物。可以由它 们的化学结构和/或化学名称确定化合物。当化学结构和化学名称抵触时， 化学结构是化合物同一性的决定因素。本文中所描述的化合物可以包括一 个或多个立构中心(stereogenic centers)和/或双键，因此可以作为立体异构 体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)，对映异构体或非对映异构 体。因此，在本发明所述范围内的部分或完全具有相对构型的任何化学结 构包括例举的化合物的全部可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异 构纯的形式(例如，几何纯的，对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及 对映异构的及立体异构的混合物。利用技术人员熟知的分离技术或手性合 成技术，可以将对映异构和立体异构的混合物拆分成它们的成分对映异构 体或立体异构体。

式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化合物包括，但不限于式(I)、式 (II)、式(III)、和式(IV)的化合物的光学异构体，其外消旋物及其其它的混 合物。在所述实施方案中，单个对映异构体或非对映异构体，即旋光形式 可以通过不对称合成或通过外消旋物的拆分获得。外消旋物的拆分可以例 如通过常规方法如在存在拆分试剂时的结晶，或使用例如手性高压液相色 谱(HPLC)柱的色谱法来完成。此外，式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化 合物包括具有双键的Z形和E形(或顺式和反式)的平衡形式。

式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化合物还可以处于数种互变异构形 式，包括烯醇式，酮式及其组合，当这些形式是可能时。式(I)、式(II)、 式(III)、和式(IV)的化合物还可以处于氮杂-烯醇式，氮杂-酮式及其组合， 其中Z-E互变异构现象与氨基甲酸酯键有关。因此，在这里描述的化学结 构包括图解化合物的全部可能的互变异构形式。式(I)、式(II)、式(III)、和 式(IV)的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不 同于自然界中通常发现的原子量的原子量。可以掺入这里公开的化合物中 的同位素的实例包括但不限于，2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O等。化合 物可以处于非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合形式以及N-氧化 物。通常，化合物可以是水合的，溶剂化的，或N-氧化物。某些化合物可 以处于多种结晶的或无定形的形式。式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化 合物包括前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，以及前述任 一项的结晶形式。

此外，当举例说明所述化合物的部分结构时，星号(*)表示所述部分结 构与分子其他部分的连接点。

“环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或部分不 饱和的环烷基基团。在意欲特定的饱和水平的情况下，使用术语“环链烷 基”或“环链烯基”。环烷基的实例包括，但不限于，从环丙烷，环丁烷，环 戊烷，环己烷等衍生的基团。在某些实施方案中，环烷基是C3-15环烷基， 并且在某些实施方案中是C5-12环烷基。

“环杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或部 分不饱和的环烷基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何关联的氢原子) 独立地用相同或不同的杂原子替代。替代碳原子的典型杂原子包括，但不 限于，N，P，O，S和Si等。在意欲特定的饱和水平的情况下，使用术语“环 杂链烷基”或“环杂链烯基”。环杂烷基的实例包括，但不限于，从环氧化物， azirines，硫杂丙环，咪唑烷，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，四氢吡咯，奎 宁环衍生的基团等。

“GABA类似物”指具有下列结构的化合物：

其中：

R6是氢，或R6和R10与它们所结合的碳原子一起形成选自氮杂环丁烷 (azetidine)，取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，和取代的吡咯烷环的环；

R7和R10独立地选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基 烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基， 环杂烷基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代 的杂芳基烷基；和

R8和R9独立地选自氢，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，芳基， 取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基， 取代的杂烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳 基烷基，和取代的杂芳基烷基，或R8和R9与它们所结合的碳原子一起形 成选自环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，和桥连的环烷 基环的环。

在某些GABA类似物的实施方案中，各种取代独立地选自卤素、-NH2， -OH，-CN，-COOH，-C(O)NH2，-C(O)OR5，和-NR53+，其中每个R5独立地 是C1-3烷基。

在某些GABA类似物的实施方案中，R6是氢。

在某些GABA类似物的实施方案中，R6是氢，R7是氢，R10是氢，且 R8和R9与它们所结合的碳原子一起形成环己基环。

在某些GABA类似物的实施方案中，R6是氢，R7是氢，R10是氢，R8 是氢，且R9是异丁基。

在某些实施方案中，GABA类似物选自加巴喷丁和普加巴林。

“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。

“杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是烷基，其中一个或 多个碳原子(以及任何关联的氢原子)是独立地用相同或不同的杂原子基团 替代的。杂原子基团的实例包括，但不限于，-O-，-S-，-O-O-，-S-S-， -O-S-，-NR37R38-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR39R40，-PR41-，-P(O)2-， -POR42-，-O-P(O)2-，-SO-，-SO2-，-SnR43R44-等，其中R37，R38，R39，R40， R41，R42，R43，和R44独立地选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基， 芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环 杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，或 取代的杂芳基烷基。在意欲特定的饱和水平的情况下，使用术语“杂链烷 基”、“杂链烯基”或“杂炔基”。

“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是通过从母体杂芳 环体系的单个原子除去一个氢原子而获得的一价杂芳族基团。杂芳基包括 具有至少一个稠合到至少一个其它的环的杂芳族环的多环体系，所述至少 一个其它的环可以是芳族的或非芳族的。杂芳基包括含有一个或多个，例 如，1至4个，或在某些实施方案中1至3个，选自N、O和S的杂原子 的5-至7-元的芳族单环，其余的环原子是碳；和含有一个或多个，例如， 1至4个，或在某些实施方案中是1至3个，选自N、O、和S的杂原子 的二环杂环烷基环，其余环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于芳族 环中。例如，杂芳基包括稠合到5-至7-元环烷基环的5-7元杂芳族环。对 于这样的其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合二环杂芳环体系，连 接点可以在杂芳族环或环烷基环上。在某些实施方案中，当杂芳基中的N、 S、和O原子的总数超过一个时，所述杂原子不相互邻近。在某些实施方 案中，杂芳基中的N、S、和O原子的总数不大于两个。在某些实施方案 中，芳族杂环中的N、S、和O原子的总数不大于一个。杂芳基不包括在 这里定义的芳基或与其部分相同。

杂芳基的实例包括，但不限于，从吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β- 咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、 异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、 1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、 酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯 嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻 吩、三唑、呫吨等衍生的基团。在某些实施方案中，杂芳基基团是5-至20- 元的杂芳基，并且在某些实施方案中是5至10-元的杂芳基。在某些实施 方案中，杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹 啉、咪唑、噁唑或吡嗪衍生的那些。

“杂芳基烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分指的是无环烷基 基团，其中与碳原子结合的氢原子之一被杂芳基基团替换。典型地，末端 或sp3碳原子是被杂芳基基团替换的原子。在特定的烷基部分是预定的情 况下，使用术语“杂芳基链烷基”、“杂芳基链烯基”、和“杂芳基炔基”。在 某些实施方案中，杂芳基烷基基团是6至30-元的杂芳基烷基，例如，所 述杂芳基烷基的链烷基，链烯基，或炔基部分是1至10-元的，并且所述 杂芳基部分是5至20元的杂芳基，并且在某些实施方案中是6至20-元的 杂芳基烷基，例如所述杂芳基烷基的链烷基，链烯基，或炔基部分是1至 8-元的并且所述杂芳基部分是5至12元的杂芳基。

“偏头痛”意指周期性发生的症候群，其特征在于一种或多种下列症 状：运动或身体活动可能加剧的头痛，恶心和/或呕吐，腹泻，畏光，视觉 障碍，包括光闪烁出现，意识改变，包括发作，昏厥，和迷惑状态，眩晕， 头晕，头皮压痛，或感觉异常。症状的具体组合及其频率和严重性用于将 偏头痛分类为许多子类(见，例如，国际头痛协会头痛分类委员会：Yje，国 际头痛病症分类(Headache Classification Committee of the International Headache Society：Yje，International Classification of Headache Disorders)， 第2版，头痛(Cephalalagia)2004，24(增刊1)，Blackwell出版社)。不是 每一种偏头痛都必须达到所有偏头痛标准才被分类为偏头痛。例如，人可 以具有中度强度的左颞头悸痛，其由于身体活动而恶化。这些头痛特征达 到偏头痛标准。然而，这些头痛可能不伴随恶心或对光或噪音的超敏性， 并因此不符合偏头痛的全部标准。此外，如果这个人的一些其他头痛达到 所有偏头痛标准，则该头痛也可以被分类为偏头痛。

“纤维肌痛”意指周期性发生的症候群，其特征在于遍及全身的，特别 是沿着脊柱的肌肉、腱和关节的疼痛(aching)和疼痛(pain)。身体还 在特定区域内，对触碰产生触痛，所述区域称为触痛或触发点。与纤维肌 痛有关的其他症状包括睡眠障碍，抑郁，白天疲劳，头痛，交替腹泻和便 秘，手和脚的麻木感和麻刺感，虚弱感，记忆困难，和晕眩。纤维肌痛的 病因学是未知的。美国风湿病学院关于纤维肌痛的分类标准包括持续至少 3个月的扩散性软组织疼痛和18对触痛点中至少11对中的触摸疼痛(见， 例如，Nampiaparampil，等，美国管理和护理杂志(Am J Manag Care)2004， 10，794-800；Kranzler等，美国申请公开号2003/0130353；Taylor等，美国 申请公开号2004/0138305；Dooley等，美国申请公开号2004/0180959；和 Zeldis等，美国申请公开号2005/0119194)。纤维肌痛可以通过症状组合和 通过症状的严重性和频率分类(见，例如，Nampiaparampil，等，美国管理和 护理杂志(Am J Manag Care)2004，10，794-800)。例如，人可以在8-10 个触痛点中具有疼痛，其单独可能没达到纤维肌痛的标准，但是如果伴随 着其他症状诸如清晨僵硬，疲乏，和睡眠障碍，则这些特征达到纤维肌痛 的标准。

“肌萎缩性脊髓侧索硬化”(ALS)是慢性、进行性、几乎总是致命的神 经学疾病。ALS的特点是控制随意肌运动的中枢神经系统中神经细胞的逐 渐变性。ALS症状典型地从在患者在走或跑时感受肢体笨拙或在需要手工 操作灵巧性的简单任务时感觉困难，或可以感觉清楚说话困难开始。与首 先受ALS影响的身体部分无关，肌肉虚弱和萎缩随着疾病进展扩散到身 体的其他部分。ALS患者可能在运动，吞咽(吞咽困难)，说话或造词(发 音困难)，紧张和僵硬的肌肉(强直)，过度反射(反射亢进)，包括过 度活跃的咽反射，巴彬斯奇征，在巴彬斯奇征中在以某种方式刺激脚底时 大脚趾向上延伸，肌肉虚弱和萎缩，肌肉抽筋，肌肉颤搐(自发性收缩)， 和/或假延髓病病变(affection)，其中患者无法控制地笑和哭。因为ALS仅 影响运动神经元，所以该疾病不削弱人的意识，个性，智力，记忆或人的 视觉、嗅觉、味觉、听觉、触觉、或控制眼部肌肉和膀胱的能力，和肠功 能。典型地，膈肌和肋间肌的弱化导致呼吸衰竭或肺炎。

ALS诊断需要患者具有不能归因于其原因的上半身和下半身运动神 经元损伤的征兆和症状。用于诊断ALS的检查包括肌电描记术，神经传 导速度，和磁共振图像。还确定了关于ALS的生物标记(见例如，Denger 等，神经变性疾病(Neurodegener Dis)2005，2(3-4)，177-84；和Bowser等， 分子诊断专家综述(Expert Rev Mol Diagn)2006年，五月，6(3)，387-98)。 ALS包括本领域已知的ALS的全部分类，包括经典ALS，其典型地影响 下半身和上半身运动神经元；原发性侧索硬化，其典型地仅影响上半身的 运动神经元；进行性延髓瘫痪，其典型地从吞咽、咀嚼、或说话困难开始； 进行性肌肉萎缩，其典型地仅影响下半身的运动神经元；和家族性ALS， 其为ALS的遗传形式。

“肠易激综合征”是功能性肠病症，其特征在于腹痛和肠习性的改变， 其与常规临床检查中可见任何异常无关。典型的症状包括下腹痛，和与改 变肠习性有关的胀气和由通便减轻的腹部不适。肠病症(Intestinal bowel disorder，IBS)可以与应激、慢性骨盆痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、 头痛、性功能障碍、睡眠障碍、和某些精神病症有关。

IBS可以利用罗马(Rome)II诊断标准(Thompson等，Gut.1999，45(增 刊2)，II43-47；和罗马II：功能性胃肠道疾病，诊断，病理生理学和治疗。 跨国协定(Rome II：Functional Gastrointestinal Disorders，Diagnosis， Pathophysiology and Treatment.A Multinational Consensus)，Drossman等， 编辑，艾伦出版社，劳伦斯KS，2000)诊断，一般总结为在之前12个月中 12周或更长的腹部不适，并伴随2种或更多下列情形：腹部不适通过通便 减轻；与排便频率改变有关的发作；和与排便形式改变有关的发作。IBS 可以分类为腹泻-显著型(predominant)，便秘-显著型，具有交替排便模式 的IBS，和感染后的IBS。IBS患者还报告非-胃肠症状，诸如疲劳、肌肉 疼痛、睡眠障碍、和性功能障碍、下背部疼痛、和头痛。

“社会恐怖症”或“社会焦虑症”是精神病学焦虑病症，其特征在于由暴 露于某些社会或表演情形诱导的显著焦虑，通常导致躲避。社会恐怖症包 括按照DSM-IV 300.23(精神病症的诊断和统计学手册(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders)，DSM-IV-TR，第4版，美国精神病 学学会(Am.Psychiatric Assoc.)，第450-456页，2000)分类的疾病和病症。 一般与社会恐怖症有关的特征包括对批评、负面评价、或拒绝的过度敏感； 很难过度自信；和低自尊或自卑感。社会恐怖症可能与其焦虑病症、情绪 病症、物质-相关病症、和神经性贪食有关。社会恐怖症可以包括其他回避 型人格障碍诸如完全性社会恐怖症、特异性社会恐怖症、简单恐惧症、广 场恐怖症、恐蜂症，改变恐怖症(tropophobia)、闪电恐怖、恐十三数症、恐 粘液症(blennophobia)，恐海洋症，幽闭恐怖症，黄蜂恐怖症 (spheksophobia)，恐犬病，阴影恐怖症(sciophobia)，决策恐惧症，恐电症 (eletrophobia)，学校恐怖症(scholionophobia)，孤独恐怖症，恐火症，婚姻 恐怖症，黑人恐怖症(pnigerophobia)，蛇恐怖症，疼痛恐怖症，黑夜恐怖症， 人群恐怖症，音乐恐怖，恐闪电症，嘲笑恐怖症(katagelophobia)，失败恐怖， 恐水病，恐惧女性，恐猫症，过桥恐怖症，恐高症，和飞尘恐怖。

“帕金森病”是这样的临床症状，其包括运动徐缓(运动缓慢和缺少)， 肌肉僵硬，静止颤动(在有意运动过程中通常减轻)，和导致步态障碍和 跌落的体位平衡的损害。其他症状包括步态和体态障碍诸如曳脚而行，减 小摆臂，整体旋转，弯腰，向前下弯的体态，行走急促，步态僵硬和肌张 力障碍；说话和吞咽障碍诸如发音过弱，说话急促，垂涎，表达和接受语 言的说话/语言障碍的非-运动原因，和吞咽困难；以及疲劳，假脸(masked facies)，micropgraphia，削弱的精细运动灵巧性和协调性，削弱的整体运 动协调性，和运动缺少。与帕金森病有关的非-运动情绪障碍包括情绪障碍 诸如忧郁；认知障碍，诸如减慢的反应时间，执行机能障碍，痴呆，记忆 丧失，和药物治疗影响；睡眠障碍，诸如过量的白天嗜眠，失眠，和REM 睡眠障碍；知觉障碍，诸如削弱的视觉感知，晕眩和昏厥，削弱的本体感 受，嗅觉的减弱或缺失，和疼痛；和自主障碍，诸如油性皮肤和皮脂溢性 皮炎，尿失禁，便秘和胃运动障碍，改变的性功能，和体重减轻。

统一的帕金森病等级标准是用于诊断帕金森病的主要临床工具(见例 如，Gelb等，神经学档案(Arch Neurol)1999，56(1)，33-9；和Goetz，运动 病症(Mov Disord)2003年7月，18(7)，738-50)。

咳嗽包括任何类型、病因、或发病机制的急性和慢性咳嗽，和具体地 与喉部感觉神经病有关的咳嗽。

哮喘是特征为普遍和大部分可逆的支气管和细支气管口径减小的急 性或慢性病症，其原因在于不同程度的平滑肌痉挛，粘膜浮肿，和气管内 腔中粘液过多。哮喘包括特应性哮喘、非-原子哮喘(non-atomic asthma)、 过敏性哮喘、特应性支气管IgE介导的的哮喘、支气管哮喘、自发性哮喘、 真实哮喘、由病理生理障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性 哮喘、不知或不清楚原因的自发性哮喘、非-特应性哮喘、支气管炎哮喘、 肺气肿哮喘、锻炼-诱导的哮喘、过敏原诱导的哮喘、冷空气诱导的哮喘、 职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物、或病毒感染引起的传染性哮喘、 非-过敏性哮喘、初发哮喘和气喘婴儿综合征。

慢性阻塞性肺病包括慢性或急慢性或急性支气管狭窄，大气道阻塞， 慢性支气管炎，小气道阻塞，和肺气肿；任何类型、病因、或发病机制的 尘肺，诸如铝尘肺，煤肺病，石棉肺，石末沉着病，鸵鸟毛尘肺，肺铁末 沉着病，硅肺病，棉屑沉着病，滑石肺；任何类型、病因、或发病机制的 支气管炎，诸如急性支气管炎，急性喉气管支气管炎，花生吸入性支气管 炎，鼻黏膜炎性支气管炎，cropus支气管炎，干燥性支气管炎，传染性哮 喘支气管炎，排痰性支气管炎，葡萄球菌和链球菌性支气管炎，和小泡性 支气管炎；和任何类型、病因、或发病机制的支气管扩张，诸如圆柱状支 气管扩张，囊状支气管扩张，纺锤状支气管扩张，毛细管支气管扩张，囊 支气管扩张，干燥性支气管扩张，和滤泡支气管扩张。

“N-氧化物”指叔胺碱的两性离子氮氧化物。

“母体芳族环体系”指的是具有共轭的π(pi)-电子体系的不饱和环状 或多环体系。包括在“母体芳族环体系”的定义之内的是其中一个或多个环 是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环体系，诸如，芴，1，2- 二氢化茚，茚，phenalene等。母体芳族环体系的实例包括，但不限于，醋 蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、(chrysene)、 蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引 达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、l，2-二氢化茚、茚、萘、并辛 苯(octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2，4-二烯、 并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、茈、phenalene、菲、 苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。

“母体杂芳族环状体系”指的是芳族环体系，其中一个或多个碳原子(和 任何关联的氢原子)是用相同或不同的杂原子独立替代的。替代碳原子的杂 原子的实例包括，但不限于，N、P、O、S、和Si，等。具体地包括在“母 体杂芳族环状体系”的定义之内的是稠环体系，其中一个或多个环是芳族 的并且一个或多个环是饱和的或不饱和，诸如，砷杂茚，苯并二噁烷，苯 并呋喃，色烷，色烯，吲哚，二氢吲哚，呫吨，等。母体杂芳族环状体系 的实例包括，但不限于，吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色烷、 色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、 异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、 噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌 呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹 啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。

“患者”指哺乳动物，例如，人。

“ 药用的”指的是由联邦或州政府的管理机构批准的或核准的，或者在 美国药典或其它一般公认的药典中列出的，供动物，更特别地人之用。

“药用盐”指的是具有母体化合物的所需的药理学活性并是药用的化 合物的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐，其是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、 2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡 庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷 氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存 在的酸质子由金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、 碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基葡糖胺等配位的盐。

“药用赋形剂”指的是药用稀释剂，药用辅药，药用赋形剂，药用载体， 或上述任一的组合，用所述药用赋形剂可以将本公开内容提供的化合物给 药至患者并且所述药用赋形剂不破坏所述化合物的药理学活性，并且在以 足以提供治疗有效量的化合物的剂量给药时所述药用赋形剂是无毒的。

“药物组合物”指的是至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合 物和至少一种药用赋形剂，用药用赋形剂将至少一种式(I)、式(II)、式(III)、 或式(IV)的化合物给药至患者。

“前药”指的是需要在身体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生 物。虽然未必，在转化成母体药物以前，前药经常是药理学无活性的。式 (I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化合物是GABA类似物的前药，其可以在 患者体内代谢从而形成相应的GABA类似物母体药物。“前部分 (Promoiety)”指与药物，典型地与药物的官能团，通过在特定使用条件下可 裂解的键结合的基团。药物和前部分之间的键可以通过酶或非酶促方式裂 解。在使用条件下，例如，在向患者施用后，药物和前部分之间的键可以 裂解，从而释放母体药物。前部分的裂解可以自发进行，诸如通过水解反 应，或可以受到另一种试剂，诸如通过酶，通过光，通过酸，或通过物理 或环境参数的变化或对其暴露，诸如温度、pH的变化等的催化或诱导。 所述试剂对于使用条件可以是内源的，诸如施用前药的患者的系统循环中 存在的酶，或胃的酸性条件，或者所述试剂可以是外源提供的。例如，对 于式(I)和式(II)的前药，药物分别是加巴喷丁或普加巴林，且前部分具有下 列结构：

且，对于式(III)和式(IV)的前药，药物分别是加巴喷丁或普加巴林， 且前部分具有下列结构：

“保护基”指的是一组原子，当其附着到分子中的反应性基团时，掩蔽、 减少、或阻止所述反应性。保护基的实例可以在Wuts和Green，“有机合 成中的保护基”(“Protective Groups in Organic Synthesis，”)(John Wiley & Sons，第4版，2006；和Harrison等，“有机合成方法纲要”(“Compendium of Organic Synthetic Methods，”)第1-11卷，(John Wiley & Sons，1971-2003； Larock“有机转化大全”(“Comprehensive Organic Transformations，”)John Wiley & Sons，第2版，2000；和Paquette，“有机合成试剂百科全书” (“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，”)John Wiley & Sons，第 11版，2003中找到。氨基保护基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰 基、三氟乙酰基、苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲 基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取 代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-藜芦氧 基羰基(NVOC)等。羟基保护基的实例包括，但不限于，其中羟基是酰化 或烷基化的那些，诸如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三 烷基甲硅烷基醚，和烯丙基醚。

“溶剂合物”指的是以化学计量或非化学计量的量含有一个或多个溶 剂分子的化合物的分子配合物。这样的溶剂分子是通常用于药物技术的那 些，已知对于患者是无害的，例如，水，乙醇等。化合物或化合物的部分 和溶剂的分子配合物可以通过非共价的分子内的力，诸如静电力，范德华 力，或氢键稳定。术语“水合物”指的是其中一个或多个溶剂分子是水的溶 剂合物。

“取代的”指的是其中一个或多个氢原子独立地用相同或不同的取代 基替代的基团。取代基的实例包括，但不限于，-M，-R60，-O-，＝O，-OR60， -SR60，-S-，＝S，-NR60R61，＝NR60，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2， -N3，-S(O)2O-，-S(O)2OH，-S(O)2R60，-OS(O2)O-，-OS(O)2R60，-P(O)(O-)2， -P(O)(OR60)(O-)，-OP(O)(OR60)(OR61)，-C(O)R60，-C(S)R60，-C(O)OR60， -C(O)NR60R61，-C(O)O-，-C(S)OR60，-NR62C(O)NR60R61，-NR62C(S)NR60R61， -NR62C(NR63)NR60R61，和-C(NR62)NR60R61，其中M独立地是卤素；R60， R61，R62，和R63独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基， 环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基， 杂芳基，和取代的杂芳基，或R60和R61与它们所连接的氮原子一起形成 选自环杂烷基或取代的环杂烷基环的环。

在某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素，-NH2，-OH，-CN， -CF3，-COOH，-C(O)NH2，-C(O)OR64，和-NR642，其中每个R64独立地是 C1-3烷基。

“缓释”指与通过相同的给药途径施用相同化合物的立即释放制剂所 获得的相比，在延长的时期，在患者系统循环中化合物以有效获得化合物 或其活性代谢物治疗或预防浓度的速率从药物组合物剂型中释放。在一些 实施方案中，化合物在至少约4小时的时期内释放，如至少约8小时，至 少约12小时，至少约16小时，至少约20小时，并且在一些实施方案中， 至少约24小时。

“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症指的是阻止或改 善疾病、病症或疾病或病症的至少一个临床症状，减少获得疾病、病症或 疾病或病症的至少一个临床症状的危险，减轻疾病、病症或疾病或病症的 至少一个临床症状的发展，或减少疾病或病症或疾病或病症的至少一个临 床症状的发展危险。“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”也指的是抑制疾病 或病症，或者是身体的(例如，稳定可辨别的症状)，生理的(例如，稳定身 体参数)，或两者兼有，和抑制至少一个对于所述患者可以是或可能不是可 辨别的身体参数。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)” 指的是延迟疾病或病症或者其至少一个或多个症状在患者中的发作，所述 患者可以暴露于或易患所述疾病或病症，但是所述患者尚末经历或显示所 述疾病或病症的症状。

在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”和“治 疗(to treat)”指预防、减轻或消除患者的偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓 侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性 阻塞性肺病和/或偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合 征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病伴随的症状。 治疗指任何成功地预防、减轻、或消除或改善偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩 性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、 或慢性阻塞性肺病的标志，包括任何主观或客观的参数如减轻、缓和、减 少症状，预防或减轻偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激 综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病症状或 使患者更耐受所述病症，使偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、 肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病 减弱或改善患者的身体或心理健康。例如通过本发明公开内容提供的治疗 偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、 帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的方法治疗的成功可以通过比 较在开始用本发明公开内容提供的GABA类似物的前药治疗前一年的偏 头痛的频率和/或严重性与在开始治疗后一年内的偏头痛、纤维肌痛、肌萎 缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、 或慢性阻塞性肺病的频率和/或严重性来进行测量。预防、治疗或改善偏头 痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕 金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病症状可以基于主观或客观参数， 包括身体检查的结果或关于症状严重性和生活质量的个人面谈，或任何其 他本领域已知的适合的方式。

“治疗有效量”指的是化合物的量，当给药至受试者用于治疗疾病或病 症或疾病或病症的至少一个临床症状时，所述化合物的量足以影响所述疾 病、病症、或症状的治疗。“治疗有效量”可以根据例如化合物，疾病、病 症、疾病或病症的症状，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状的严重性， 要治疗的患者的年龄、重量、和/或健康，以及开处方医师的判断而变化。 在任何给定情况下的适当量可以容易地由本领域技术人员确定或能够通 过常规试验测定。

“治疗有效剂量”指在患者中提供疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗 有效剂量可以根据化合物的不同，和患者的不同而变化，并且可以取决于 多种因素，如患者的状况和递送的途径。治疗有效剂量可以根据本领域技 术人员已知的常规药理学方法确定。

GABA类似物的前药

在某些实施方案中，GABA类似物的前药选自至少一种式(I)、式(II)、 式(III)和式(IV)的化合物：

前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用 N-氧化物，其中：

R1选自：氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代 的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基， 取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷 基；

R2和R3独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧 基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取 代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，环杂烷 基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳 基烷基，或R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成选自环烷基，取代的 环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环的环；且

R4选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳 基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂 烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取 代的杂芳基烷基。

在某些实施方案中，例如，其中R4是取代的烷基时，每个取代基独 立地选自卤素，-NH2，-OH，-CN，-CF3，-COOH，-C(O)NH2，-C(O)OR5，和 -NR52，其中R5分别独立地是C1-3烷基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R1是氢。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立地选自氢和C1-6 烷基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R2和R3的至少一个不是氢。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R3选自甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，和仲丁基，且R2是氢。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R3选自甲基，乙基，正丙基， 和异丙基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R2是氢，且R3选自甲 基，乙基，正丙基，和异丙基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R4选自C1-6烷基和C1-6取代 的烷基。在其中R4选自C1-6取代的烷基的式(I)和(II)化合物的某些实施方 案中，取代基选自卤素，-NH2，-OH，-CN，-CF3，-COOH，-C(O)NH2， -C(O)OR5，和-NR52，其中R5分别独立地是C1-3烷基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R4选自甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，和 1，1-二乙氧基乙基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R4选自甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，和异丁基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R1和R2分别是氢，R3是C1-6 烷基，且R4选自C1-6烷基和C1-6取代的烷基。在式(I)和(II)化合物的某些 实施方案中，其中R1和R2分别是氢，R3是C1-6烷基，且R4选自C1-6取 代的烷基，每个取代基独立地选自卤素，-NH2，-OH，-CN，-CF3，-COOH， -C(O)NH2，-C(O)OR5，和-NR52，其中每个R5独立地是C1-3烷基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R1和R2分别是氢，R3选自甲 基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，和仲丁基，且R4选自甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊 基，新戊基，和1，1-二乙氧基乙基。

在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R1和R2分别是氢，R3选自甲 基，乙基，正丙基，和异丙基，且R4选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正 丁基，和异丁基。

在某些实施方案中，其中R4是异丙基，R2是氢，且R3是甲基的式(I) 化合物是1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III) 的化合物)，其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述任一项的药 用N-氧化物。

在某些实施方案中，其中R4是异丙基，R2是氢，且R3是甲基的式(I) 化合物是1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III) 的化合物)的结晶形式，如在Estrada等，美国申请公开号2005/015405 中所公开的，将其全文结合于本文作为参考。在某些实施方案中，结晶的 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸在X-射线粉末衍 射图中具有在7.0°±0.3°，8.2°±0.3°，10.5°±0.3°，12.8°±0.3°，14.9°±0.3°， 16.4°±0.3°，17.9°±0.3°，18.1°±0.3°，18.9°±0.3°，20.9°±0.3°，23.3°±0.3°， 25.3°±0.3°，和26.6°±0.3°的特征吸收峰。在某些实施方案中，结晶 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸具有约63℃到约 64℃的熔点范围，在某些实施方案中，具有约64℃到约66℃的熔点范 围，和在某些实施方案中，具有约63℃到约66℃的熔点范围。

式(I)的化合物的实例包括：1-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1- 环己烷乙酸，1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸， 1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-异丁酰氧基 乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III)的化合物)，1-{[(α-新戊酰氧 基(pivaloxy)乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-乙酰氧基甲氧基) 羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1- 环己烷乙酸，1-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸， 1-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-新戊酰氧 基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨 基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷 乙酸，1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-异丁 酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基) 羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲 基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙 酸，1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-异丁 酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-新戊酰氧基异丙氧 基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲 基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸， 1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-异丁酰氧基 丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨 基甲基}-1-环己烷乙酸，前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合 物，和前述任一项的药用N-氧化物。

式(II)的化合物的实例包括：3-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲 基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸， 3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-异丁酰氧基乙 氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸(式(IV)的化合物)，3-{[(α-新戊酰氧基 乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲 基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸， 3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-异丁酰氧基甲 氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲 基}-5-甲基己酸，3-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸， 3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丁酰氧基丙氧 基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲 基}-5-甲基己酸，3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸， 3-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丙酰氧基异 丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基 甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己 酸，3-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-乙酰 氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨 基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸， 3-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{[(α-新戊酰氧基 丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，前述任一项的药用盐，前述任一项 的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物。

在某些实施方案中，式(II)的化合物是3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基] 氨基甲基}-5-甲基己酸(式(IV)的化合物)，其药用盐，前述任一项的药 用溶剂合物，或前述任一项的药用N-氧化物。

在某些实施方案中，式(III)的化合物是1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基] 氨基甲基}-1-环己烷基乙酸，其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或 前述任一项的药用N-氧化物。

在某些实施方案中，式(IV)的化合物是3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基] 氨基甲基}-5-甲基己酸，其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述 任一项的药用N-氧化物。

GABA类似物的前药的合成方法

GABA类似物的前药的合成方法，包括结构式(I)、式(II)、式(III)、 和式(IV)的化合物的合成方法在Gallop等，PCT国际公开号WO 02/100347；Gallop等，美国申请公开号2004/0077553；和Bhat等，美国申 请公开号2005/0070715中公开，将其每个全文结合在本文中作为参考。 GABA类似物的前药的其他合成方法还在(见Bryans等，PCT国际公开 号WO 01/90052；英国申请GB 2,362,646；欧洲申请EP 1,201,240和 1,178,034；Yatvin等，美国专利号6,024,977；Gallop等，PCT国际公开号 WO 02/28881；Gallop等，PCT国际公开号WO 02/28883；Gallop等，国际公 开号WO 02/28411；Gallop等，PCT国际公开号WO 02/32376；和Gallop等， PCT国际公开号WO 02/42414)中公开。

使用方法

在某些实施方案中，可以将GABA类似物的前药或其药物组合物施用 于患有偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会 恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的患者。GABA类似 物的前药，或其药物组合物用于治疗或预防偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性 脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或 慢性阻塞性肺病的适合性可以通过本领域技术人员已知的方法确定。

针对GABA类似物的前药的新治疗用途的其他方法，包括使用结构式 (I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化合物的方法，在Barrett，美国申请公开 号2005/0090550，2004/0254246，和2005/0192353；和Tran，美国申请公开 号2007/0049626和2007/0049627中公开，将其每个全文结合在本文中作 为参考。

当用于本发明的治疗方法时，在体内释放GABA类似物的前药后，包 含GABA类似物或其药物组合物的剂型可以在患者的系统循环中提供 GABA类似物(例如，加巴喷丁或普加巴林)。前药的一个或多个前部分可 以通过化学方法和/或酶促方法裂解。在哺乳动物肠腔、肠组织、血液、肝、 脑或任何其他适合的组织中存在的一种或多种酶可以裂解前药的一个或 多个前部分。裂解机制对于目前的方法是不重要的。在某些实施方案中， 通过从相应的GABA类似物的前药裂解一个或多个前部分形成的GABA 类似物不包含大量的内酰胺污染物(如少于约0.5重量％，例如少于约0.2 重量％，并且在某些实施方案中，少于约0.1重量％)，原因见Augart等，美 国专利号6,054,482中所述。从GABA类似物的前药释放内酰胺污染物的 程度可以使用标准的体外分析方法进行评估。

一些治疗有效的GABA类似物，例如，加巴喷丁和普加巴林，具有穿 过胃肠粘膜的较差的被动渗透性，这可能是因为它们在生理pH的两性离 子特征。加巴喷丁，普加巴林，及其它GABA类似物通过一种或多种氨基 酸转运蛋白(例如，“大的中性氨基酸转运蛋白”)穿过胃肠道进行主动运输。 然而，大的中性氨基酸转运蛋白主要在排列于小肠有限区域的腔内的细胞 中表达，其提供药物吸收的有限窗口(window)并导致总体剂量依赖性药物 生物利用度，其随剂量增加而减少。

本文公开的化合物，例如加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III)的化合物)在治疗偏头痛、纤维肌 痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮 喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病上可以比母体药物分子(例如，加巴喷丁或其 它GABA类似物)更加有效，因为公开的化合物需要更少的时间来达到系 统循环中的治疗浓度，即当口服时，本文公开的化合物与它们的母体药物 对应物相比，具有更短的Tmax。据认为，本文公开的化合物，例如加巴喷 丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III) 的化合物)通过与吸收加巴喷丁及其它已知GABA类似物不同的机制从胃 肠腔被吸收到血液中。例如，认为加巴喷丁通过位于人小肠中的载体转运 蛋白主动运输穿过消化道壁。加巴喷丁转运蛋白容易饱和，这意味着被吸 收到血液中的加巴喷丁的量可能不与口服施用的加巴喷丁的量成比例，因 为一旦转运蛋白被饱和，不会以任何显著的程度发生加巴喷丁的另外的吸 收。与加巴喷丁比较，认为本文公开的化合物，例如加巴喷丁前药1-{[(α- 异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(式(III)的化合物)穿过 消化道壁被吸收，所述消化道壁沿着胃肠道的更大部分，包括结肠。

因为本文公开的化合物可以在缓释制剂中有效配制，所述缓释制剂在 数小时内将GABA类似物的前药缓释到胃肠道中，例如在结肠中，所述化 合物，如加巴喷丁前药1-{{(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己 烷乙酸(式(III)的化合物)与它们各自的母体药物(例如，加巴喷丁或其它 GABA类似物)相比，在治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、 肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病 上可能更加有效。由本发明公开内容提供的化合物用于缓释口服剂型的能 力可以减少维持系统循环中治疗有效的药物浓度所需要的给药频率。

包含本公开内容中提供的GABA类似物的前药的剂型可以单独或彼 此或与其他药剂组合施用或给药。所述剂型还可以将GABA类似物的前药 与另一种药物活性剂组合施用于患者，所述药物活性剂包含另一种GABA 类似物的前药和/或已知或认为能够治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓 侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性 阻塞性肺病的另一种活性剂。

在某些实施方案中，GABA类似物的前药可以适合于口服施用。在某 些实施方案中，一个或多个前部分在口服施用GABA类似物的前药后，通 过胃肠道(例如，在患者的肠组织，血液，肝或其它适合的组织中)吸收 GABA类似物的前药后裂解。所述一个或多个前部分可以使前药成为在大 肠(即，结肠)中表达的一种或多种转运蛋白的底物，和/或对于穿过胃肠 粘膜吸收较差的GABA类似物(例如，加巴喷丁和普加巴林)，和/或可以促 进前药穿过胃肠粘膜被动吸收的能力。

偏头痛是特征为周期性发作头痛的神经学病症，其疼痛最常发生在头 的一侧，伴随着症状诸如恶心、呕吐、和对光、声、和气味敏感的多种组 合。估计偏头痛影响两千八百万超过12岁的美国人(美国人口的～10％)， 其中17.6％占优势为女性，5.7％为男性。偏头痛是家族性的且经常是遗传 性的，且在女性，特别是年轻成年女性中最普遍。公认偏头痛是慢性疾病， 而不仅仅是头痛。

偏头痛起始和发展的确切机制是未知的。偏头痛可以发生在白天或夜 晚的任何时间，但是最频繁地发生在早晨起床时。偏头痛可以通过多种因 素，诸如激素变化、压力、食物、缺乏睡眠、过量睡眠、或视觉、听觉、 嗅觉、或体觉刺激触发。通常，偏头痛存在4个阶段：前驱症状、先兆、 发作期、和后症状(postdrome)。前驱症状期是可以先于偏头痛发作数小 时，或甚至偏头痛事件前几天的一组模糊的症状。前驱症状的症状可以包 括对光和声音敏感，食欲变化，疲劳和打呵欠，身体不适，情绪变化，和 对食物渴望。先兆是五分之一的患者在偏头痛发作前发生的知觉障碍。阳 性先兆包括在视野边缘处的亮光或微光或形状。其他的阳性先兆经历是Z 字形线或星星。阴性先兆是黑洞、盲点、或管状视野。患者可以具有混合 的阳性和阴性先兆。可以与先兆同时发生的其他神经症状包括说话障碍， 麻刺感，麻木，或手臂或腿虚弱，知觉障碍，诸如空间或尺寸失真，和混 乱。偏头痛发作通常持续4-72小时，且典型地，产生在头的一侧的抽动式 疼痛，由身体活动加剧的疼痛，恶心，视觉症状，面部麻刺感或麻木，对 光和噪音的极度敏感，外表苍白并感觉寒冷，和较少见地，一只眼中流泪 和充血，眼皮肿胀，和鼻塞。在发作的过程中，疼痛可以由头的一部分转 移到另一部分，且可以向下传到颈部进入肩膀。在发作过程中或之后，头 皮触痛发生大多数患者中。偏头痛发作后，通常存在后症状期，其中患者 可以感觉疲惫、急躁、和/或不能集中精神。其他偏头痛类型包括月经性偏 头痛，眼科偏头痛，视网膜偏头痛，基底部偏头痛，家族偏瘫偏头痛，和 偏头痛持续状态。

提出这样的理论，即倾向于偏头痛的人对神经元兴奋性具有降低的阈 值，这可能归因于抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)减低的活性。GABA 通常抑制神经递质5-羟色胺(5-HT)和谷氨酸的活性，这二者似乎参与偏头 痛的发作。兴奋性神经递质谷氨酸参与称为皮质扩散性抑制的电现象，其 可以抑制偏头痛的发作，而5-羟色胺参与随着偏头痛发展而发生的血管变 化。

存在许多目前用于预防性治疗偏头痛的药物，其包括普萘洛尔，阿米 替林，丙戊酸盐，维拉帕米，苯乙肼，和美西麦角，以及阿司匹林-样药物， 诸如阿司匹林，萘普生，布洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，和托芬那酸。典 型地，这些药物必须每日摄取，且一些与严重的副作用或为了效力需要高 剂量有关，这使得它们不理想。这些预防性抗-偏头痛药物中任何一种的估 计成功几率是约60％-75％(见，例如，哈里逊内科医学原则(Harrison’s Principles of Internal Medicine)，Isselbacher等编，McGraw-Hill，Inc.，纽约， 第69页(1994))。

许多抗痉挛化合物，例如，用于治疗发作病症的托吡酯、丙戊酸、加 巴喷丁、levetiracetuamm、卡马西平、异戊酰胺、和α-甲基异戊酰胺也是 有效的预防偏头痛的治疗。尽管这些抗痉挛化合物减轻偏头痛的机制尚未 知，但是认为抗痉挛化合物稳定来自多种生物化学或物理来源的发作现 象，并通常导致中枢神经系统(CNS)兴奋性的减少。具体地，通过增加 GABA合成或减少其分解来提高脑GABA水平的抗癫痫药似乎在某些个 体中有效预防偏头痛。许多研究显示加巴喷丁有效用于预防偏头痛(见，例 如，Mathew等，头痛(Headache)2001，41，119-128；Mathew，头痛 (Cephalalgia)1996，16，367；Magnus-Miller等，美国疼痛协会课程 (American Pain Society Program)，第17届年会，摘要号645，圣地亚哥， CA，1998年11月5-8日；和Wessely等，头痛(Cephalalgia)1987，7(增刊 6)，477-478)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药或其药物组合物可以 在偏头痛开始后施用于患者。例如，在施用前药或组合物前，患者可以处 于偏头痛的头痛期或后症状期。备选地，由本发明公开内容提供的GABA 类似物的前药或其药物组合物可以在偏头痛开始前，诸如一旦患者感觉偏 头痛正在形成或当偏头痛早期症状已经开始时，施用于患者。由本发明公 开内容提供的GABA类似物的前药还可以在持续(ongoing)或慢性基础上 施用于患者，从而治疗周期性发生或频繁发生的偏头痛。这称为预防性治 疗。

偏头痛可以通过确定人的一些周期性发生的头痛是否达到在例如国 际头痛病症分类(The International Classification of Headache Disorders)， 第2版，国际头痛协会头痛分类委员会(Headache Classification Committee of the International Headache Society)，头痛(Cephalalgia)2004，24(增刊 1)中公开的偏头痛标准而诊断。

纤维肌痛是特征为遍及全身的，特别是沿着脊柱的肌肉、腱和关节的 疼痛(aching)和疼痛(pain)的病症。身体还在特定区域内，对触碰产 生触痛，所述区域称为触痛或触发点。纤维肌痛的其他症状包括睡眠障碍， 抑郁，白天疲劳，头痛，交替腹泻和便秘，手和脚的麻木感和麻刺感，虚 弱感，记忆困难，和晕眩。尽管纤维肌痛的病因学尚未知，但是认为应激， 紊乱的睡眠模式，神经系统中异常生成疼痛-相关化学物质，和/或低水平 的生长激素促成纤维肌痛的发作。

纤维肌痛通常发生在20-60岁的人群中，并评估影响3.4％的女性和 0.5％的男性。估计在学龄女孩中的青少年原发性纤维肌痛的发生率是约 1.2％。

目前纤维肌痛的治疗基于症状，其目的在于减轻疼痛，恢复睡眠，和 改善全面的生活质量。若干非药理治疗包括锻炼、教育、和行为和物理治 疗。药理治疗包括三环化合物，5-羟色胺再摄取抑制剂，止痛剂，肌肉弛 缓剂，和ACE抑制剂。研究提示纤维肌痛抗癫痫药诸如加巴喷丁和普加 巴林有效治疗纤维肌痛(见例如，Nampiaparampil和Schmerling，美国管理 和护理杂志(Am J Manage Care)2004，10，794-800；Crofford，现代风湿病 学报告(Curr Rheumatol Rep)，2004，6，274-80；Zareba，今日药物(Drugs Today)，2005，41(8)，509-516；和Dooley等，美国申请公开号 2004/0180959)。普加巴林是α2-δ配体，显示其在动物模型中具有止痛，抗 焦虑-样，和抗痉挛活性(Crofford等，关节炎和风湿病(Arthritis & Rheumatism)，2005，52(4)，1264-1273)。显示出300或450mg/日的普加巴 林剂量通过减少疼痛和疲劳而改善生活质量(Crofford等，关节炎和风湿病 (Arthritis & Rheumatism)，2005，52(4)，1264-1273)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前体可以施用于患者，以 治疗纤维肌痛和与纤维肌痛有关的疾病、紊乱、和病症。治疗纤维肌痛包 括减少疼痛和疲劳，和提高患者的生活质量。

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，也称为Lou Gehrig病，是一种发展迅 速的通常致命神经病，其攻击负责控制随意肌的神经细胞。所述疾病属于 一组称为运动神经元疾病的病症，其特征在于运动神经元的逐渐变性和死 亡。在ALS中，上半身运动神经元和下半身运动神经元变性或死亡，由 此停止向肌肉传递信号。由于不能起作用，肌肉逐渐衰弱，萎缩，和抽搐。 最后，脑开始和控制有意运动的能力丧失。当横隔膜和胸壁中的肌肉失效 时，患者在无换气支持的条件下丧失呼吸能力。大多数患有ALS的人死 于呼吸衰竭，通常从症状发作开始3-5年内。

在美国约20,000人具有ALS，且估计每年5,000人被诊断患有该疾病。 ALS的病因学尚未知。

利鲁唑，即FDA批准的第一种用于治疗ALS的药物，被认为通过减 少释放谷氨酸而降低对运动神经元的损伤(见例如，Hurko和Walsh，神经 科学杂志(J Neurol Sci)2000，180(1-2)，21-21；和Gordon，现代神经学和 神经科学报告(Curr Neurol Neurosci Rep)2005，5(1)，48-54)。研究提示加 巴喷丁也有效预防神经细胞死亡并因此可以有效用于治疗ALS(见，例如， Taylor，神经学综述(Rev Neurol)，1997，153(增刊1)，S39-45；和Cory，药 物疗法年报(Ann Pharmacother)1995，29(11)，1160-61)，尽管其他研究显 示阴性结果(见例如，Miller等，神经学(Neurology)，2001，56，843-848)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用于患者，从 而治疗ALS和与ALS有关的疾病、紊乱、和病症。

肠易激综合征(IBS)是肠功能病症(见例如，Mertz，新英格兰医学杂志 (N Engl J Med)2003，349，2136-46)。患有IBS的患者具有肠习性的改变， 诸如便秘或腹泻，和腹痛，以及其他胃肠症状诸如胃灼热、早现性饱足、 恶心、腹胀、消化不良、和/或尿急。非-胃肠症状包括疲劳，肌肉疼和痛， 纤维肌痛，头痛，背痛，睡眠障碍，性功能障碍，和排尿症状，包括尿急， 排尿停顿或膀胱中痉挛感。估计IBS影响美国人口的15％-20％。认为IBS 的症状是由肠中神经和肌肉的异常功能引起肠变得受刺激而不适或对刺 激物过度敏感而产生的。推定促进IBS的其他因素包括感染、免疫调节、 和炎症、以及遗传因素(见例如，Gilkin，临床治疗(Clin Ther)2005，27(11)， 1696-709；Quigley，世界肠胃病学杂志(World J Gastroenterol)2006，12(1)， 1-5；Mayer和Collins，肠胃病学(Gastroenterology)2002，122(7)，2032-48； 和Mayer等，Dig Dis 2001，19(3)，212-218)。

基于来自临床研究的阳性结果(见例如，Lee等，Aliment Pharmacol Ther 2005，22(10)，981-988)，提议使用加巴喷丁及其他GABA类似物治疗 IBS(见例如，Bryans等，WO 00/50027，Bueno等，美国专利号6,127,418； Gaeta等，美国申请公开号2003/0119756；和Gaeta和Cintron，美国申请公 开号2003/0119756)。显示出至多600mg/日的加巴喷丁剂量有效治疗IBS (Lee等，食物和药物疗法(Aliment Pharmacol Ther)2005，22，291-988)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用于患者，从 而治疗IBS和与IBS有关的疾病、紊乱、和病症。

社会恐怖症，也称为社会焦虑症，是对患有该病症的人施加持久的功 能损伤的常见精神病学疾病。社会恐怖症的特征在于在社会和表演情形中 的极度焦虑，包括害怕羞辱，困窘，或其他人的细看(美国精神病学协会 (American Psychiatric Association)，精神病症的诊断和统计学手册 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，DSM-IV-TR，美 国精神病学协会(American Psychiatric Association)，华盛顿(Washington DC)，2000)。在完全性社会恐怖症中，很差地忍受所有社会情形，而特异 性社会恐怖症包括表演焦虑或适当-描绘的恐惧症。因为持久的恐惧，所以 避免或在强烈的不适下忍耐社会交往或表演情形，由此显著干扰正常的日 常事务或生活的功能。

社会恐怖症估计影响13％-16％的人口，其平均发作年龄是在关键时期 11-15岁内(见例如，Connor等，癫痫症(Epilepsia)，1999，40(增刊6)， S60-S65；Li等，精神病学和神经科学杂志(J Psychiatry Neurosci)2001， 26(3)，190-202。社会恐怖症倾向为慢性的，影响人生活的所有领域，并与 显著增加的共同-病态有关。例如，患有社会恐怖症的人更有可能也经历简 单恐惧症、恐旷症酗酒、严重抑郁、普遍焦虑、和恐慌病症，和企图自杀。 如果保持不受治疗，社会恐怖症将变得与广泛的病态和残废有关，由此导 致在社会发展和职业技能中的终身的损伤。

认为脑中神经递质，包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、和 多巴胺神经递质系统的功能的反常在社会恐怖症中起作用(见例如，Millan， 神经生物学进展(Progress in Neurobiology)，2003，70，83-244；和Li等，精 神病学和神经科学杂志(J Psychiatry Neurosci)2001，26(3)，190-202)。临 床研究显示，如通过若干社会恐怖症标准所测量，加巴喷丁有效治疗社会 恐怖症(Pande等，临床神经病学杂志(J Clin Psychiatry)1994，54增刊)， 31-35；Pande等，临床精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)1999，19， 341-348；和Pande等，临床精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)2000， 20(5)，544-546)。其他研究显示普加巴林治疗社会恐怖症的治疗功效(见例 如，Pande等，临床精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)2004，24(2)， 141-149；Selak，现代药物研究观点(Curr Opin Investig Drugs)2001，2(6)， 828-834；Lauria-Horner和Pohl，药物研究专家观点(Expert Opin Investig Drugs)2003，12(4)，663-672；Kasper等，欧洲精神神经药理学(Eur Neuropsychopharmacol)2002，12(增刊)，S341-S342；Rickels等，2002，国际 精神神经药理学(Int J Neuropsychopharmacol)2002，5，14-15；和Smith等， 欧洲精神神经药理学(Eur Neuropsychopharmacol)2002，12，S350)。猜测 加巴喷丁和普加巴林通过与电压-依赖性钙通道的α2/δ1和α2/δ2亚基的相互 作用，潜在地通过减少谷氨酸释放来抑制去甲肾上腺素释放，由此介导它 们的抗焦虑作用(见Millan，神经生物学进展(Progres in Neurobiology)， 2003，70，第107-108和165页，及其中的参考文献)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用于患者，从 而治疗社会恐怖症和与社会恐怖症有关的疾病、紊乱、和病症。600-3600 mg/日的加巴喷丁剂量显示出有效减轻社会恐怖症的症状(Pande等，临床 神经病学杂志(J Clin Psychiatry)1994，54(增刊)，S31-S35；Pande等，临床 精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)1999，19，341-348；和Pande等， 临床精神药理学杂志(J Clin Psychopharmacol)2000，20(5)，544-546)。

社会恐怖症可以利用，例如，任何下列检查诊断：Liebowitz社会焦 虑标准(LSAS)，CGI-疾病严重性标准，Hamilton焦虑等级标准(HAM-A)， Hamilton忧郁等级标准(HAM-D)，DSM-IV的V轴社会和职业技能评估 标准，II轴(ICD10)世界卫生组织残疾评估，时间表2(DAS-2，Sheehan残 疾标准，Schneier残疾特征，或世界卫生组织生活质量-100 (WHOQOL-100)。

帕金森病(PD)是一种进行性神经变性病症，其影响约1％的超过55 岁的人群。PD的病理表现是多巴胺能神经元在黑质致密部中的缺乏和存 在主要通过α-突触核蛋白和泛蛋白形成的胞浆内包含体，称为Lewy小体。 PD的主要症状是震颤、运动徐缓、运动功能减退、和平衡和协调障碍。 多巴胺替换治疗可以减轻PD症状，然而，随着疾病的进展，药物-相关副 作用以及对治疗没有作出应答的致残症状出现。尽管不知道PD的原因， 但是多巴胺能细胞的缺失已经与若干细胞损伤机制，包括兴奋性神经毒 性、扰乱的钙体内平衡、炎症、程序性细胞死亡、忧虑能量代谢、和蛋白 质聚集联系起来。因为患有PD的患者具有正常的寿命，所以他们必须忍 受伤害性症状许多年，严重影响它们的生活质量。因此，需要能够停止或 减少多巴胺能神经元的持续损失的神经保护性治疗。

临床研究提示加巴喷丁有效用于改善与PD有关的僵硬、运动徐缓、 和震颤(见例如，Olson等美国医学杂志(Am J.Med)1997，102(1)，60-6； Faulkner等，药理治疗年刊(Ann Pharmacother)2003，37(2)，282-286； Marjama-Lyons和Koller，药物熟化(Drugs Aging)2000，16(4)，273-278；和 Van Blercom等，临床神经药理学(Clin Neuropharmacol)2004，27(3)， 124-128)。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用于患者，从 而治疗帕金森病和与帕金森病有关的疾病、紊乱、和病症。显示出至多1800 mg/日的加巴喷丁剂量有效治疗与PD有关的震颤(Faulkner等，药理治疗年 刊(Ann Pharmacother)2003，37(2)，282-286)。

由位于呼吸道中的咳嗽受体活化激发的咳嗽反射将吸入的刺激物和 外来物质从呼吸道中清除出去，并与粘膜绒毛系统联合可以将在异常条件 下产生的过量气道分泌物从呼吸道中排出。咳嗽可以通过温和的急性上呼 吸道感染、过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌、胃和食道回流病、后鼻 滴注、和心脏或耳病症引起。然而，无确定原因的慢性非-生痰咳嗽占出现 咳嗽的患者的显著百分比。慢性咳嗽与哮喘症状、肋骨骨折、呼吸困难、 破裂的腹肌、气胸、昏厥、二或三度心传导阻滞、和丧失知觉的加重有关。 持久且无法控制的咳嗽可以导致发病并严重损害这些患者的生活质量。

作为涉及喉上神经或喉返神经的感觉神经病的表现(Lee和Woo，Ann Oto Rhinol Laryngol 2005，114(4)，253-7)，和在一年的研究中，显示出剂量 为100mg/日-900mg/日的加巴喷丁有效治疗慢性咳嗽或咽喉-清除，在所 述研究中将200mg/日-16000mg/日施用于患有先天性慢性咳嗽的患者 (Mintz和Lee，美国医学杂志(Am J Med)2006，119，e13-e15)。提议调节 咳嗽的感觉受体和途径在慢性咳嗽中受到异常调节(Mazzone，咳嗽 (Cough)2005，1(2)；和Bastian等，耳科学-头颈手术(Otol-Head Neck Surgery)2006，135，17-21)。还提示GABA类似物可以作为物质P调节试 剂，用于治疗肺病诸如咳嗽和慢性阻塞性肺病(Magistro，国际公开号WO 00/67742；和)。因此，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以 施用于患者，从而治疗咳嗽和与咳嗽有关的疾病、紊乱、和病症，并可以 特别有效用于治疗其中在喉和支气管神经中存在异常性疼痛-样病理学的 咳嗽。

哮喘是可逆的气道阻塞，其中气道偶尔收缩发炎，并伴随有过量粘液。 哮喘的症状包括呼吸困难、喘息、胸紧、和咳嗽。哮喘事件可以由空气传 播的过敏原、食物过敏、药物、吸入的刺激物、身体锻炼、呼吸感染、心 理压力、激素变化、寒冷天气、或其他因素诱导。哮喘的特征性特性之一 是气道应答刺激物的倾向，所述刺激物对健康受试者无害，并公认在哮喘 中临床疼痛综合征和支气管应答过强中的促成痛觉过敏和异常性疼痛的 机制中的相似性(Spina，肺药理学治疗(Pulm Pharmacol Ther)2003，16(1)， 31-44)。已知GABA类似物诸如加巴喷丁和普加巴林有效治疗神经痛并因 此可以认为有效治疗与痛觉过敏和异常性疼痛有关的哮喘。因此，由本发 明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用于患者，从而治疗哮喘和 与哮喘有关的疾病、紊乱、和病症。

慢性阻塞性肺病(COPD)，也称为慢性阻塞性气道疾病，是一组特征 为不完全可逆的气道中气流病理性限制的疾病，并包括病症诸如慢性支气 管炎、肺气肿、以及其他肺病症诸如石棉肺、肺尘症、和肺瘤(见，例如， Barnes，药理学综述(Pharmacological Reviews)，2004，56(4)，515-548)。气 流限制通常是进行性的，且与肺对有害颗粒和气体的异常炎性应答有关。 COPD的特征在于呼吸短促持续数月或数年，可能伴随喘息，和有痰产生 的持续性咳嗽。COPD最经常由吸烟引起，尽管它还可以由其他空气传播 的刺激物诸如煤尘、石棉、城市污染、或溶剂引起。COPD包括伴有小气 道纤维化和阻塞的慢性阻塞性细支气管炎，和伴有扩大肺实质气室和破 坏，缺乏肺弹性，和闭合小气道的肺气肿。

提议GABA类似物诸如加巴喷丁和普加巴林可以有效用于治疗慢性 阻塞性肺病(Bertrand，美国申请公开号2004/0143014；和Magistro，WO 00/67742。因此，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以施用 于患者，从而治疗慢性阻塞性肺病和与慢性阻塞性肺病有关的疾病、紊乱、 和病症。由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药可以有效治疗的其 他肺病、紊乱、和病症包括慢性或急慢性或急性支气管狭窄，大气道阻塞， 慢性支气管炎，小气道阻塞，和肺气肿；尘肺，诸如铝尘肺，煤肺病，石 棉肺，石末沉着病，鸵鸟毛尘肺，肺铁末沉着病，硅肺病，棉屑沉着病， 和滑石肺；支气管炎，诸如急性支气管炎，急性喉气管支气管炎，花生吸 入性支气管炎，鼻黏膜炎性支气管炎，cropus支气管炎，干燥性支气管炎， 传染性哮喘支气管炎，排痰性支气管炎，葡萄球菌或链球菌性支气管炎， 和小泡性支气管炎；和支气管扩张，诸如圆柱状支气管扩张，囊状支气管 扩张，纺锤状支气管扩张，毛细管支气管扩张，囊支气管扩张，干燥性支 气管扩张，和滤泡支气管扩张。

药物组合物

由本发明公开内容提供的药物组合物包含至少一种式(I)、式(II)式 (III)、和/或式(IV)的化合物和至少一种药用赋形剂。药物组合物可以包含 治疗有效量的式(I)、式(II)式(III)、和/或式(IV)的化合物和至少一种药用 赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物可以包含超过一种式(I)、式(II)式 (III)、和/或式(IV)的化合物。药用赋形剂包括稀释剂、辅剂、赋形剂和载 体。

药物组合物可以使用本领域中已知的程序和方法制备。例如，借助于 常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞、乳化、胶囊化、包埋、和 冻干方法，可以制备药物组合物。可以利用一种或多种生理可接受的载体、 稀释剂、赋形剂、和助剂来配制药物组合物，其促进在这里公开的化合物 加工成制剂，其可以在药学上使用。适当的剂型可以部分取决于给药途径。

由本发明公开内容提供的药物组合物在施用于患者后，可以提供 GABA类似物的治疗或预防水平。GABA类似物的前药的一个或多个前部 分可以通过化学和/或酶促方式体内裂解以释放相应的GABA类似物。在 哺乳动物的肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其他适合的组织中存在的 一种或多种酶可以酶促裂解施用的前药的一个或多个前部分。例如所述一 个或多个前部分可以在从胃肠道吸收后(例如，在哺乳动物肠组织、血液、 肝或其它适合的组织中)被裂解。在某些实施方案中，GABA类似物在穿 过肠粘膜屏障运送过程中保持缀合于一个或多个前部分从而提供保护免 于体循环前代谢(presystemic metabolism)。在某些实施方案中GABA类 似物的前药基本上不在肠细胞中代谢释放相应的GABA类似物，但是在系 统循环中被代谢为母体药物。在由胃肠道吸收后，GABA类似物的前药的 一个或多个前部分的裂解使前药通过主动运输、被动扩散或通过主动和被 动过程的组合而吸收到系统循环中去。

GABA类似物的前药可以在前药传递通过生物屏障，如血脑屏障之前 保持完整。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的前药可以被部分 裂解，例如，一个或多个，但不是全部的前部分可以在传递通过生物屏障 之前或在被细胞、组织或器官吸收之前被裂解。

GABA类似物的前药可以在系统循环中保持完整并且通过被动或主 动转运机制由器官的细胞吸收。在某些实施方案中，GABA类似物的前药 是亲脂性的并且可以被动运送通过细胞膜。在细胞摄取后，GABA类似物 的前药可以通过化学方式和/或酶促方式裂解从而将相应的GABA类似物 释放到细胞质中，导致GABA类似物的细胞内浓度的增加。

在某些实施方案中，药物组合物可以包括治疗患者偏头痛，纤维肌痛， 肌萎缩性脊髓侧索硬化，肠易激综合征，社会恐怖症，帕金森病，哮喘，咳 嗽，和慢性阻塞性肺病的有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV) 的化合物。

在某些实施方案中，药物组合物可以包含辅剂，所述辅剂促进至少一 种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物通过胃肠上皮的吸收。所述增 强剂可以例如打开胃肠道中的紧密连接或修饰细胞成分的作用，如p-糖蛋 白等。适合的增强剂可以包括水杨酸的碱金属盐，如水杨酸钠，辛酸或癸 酸，如辛酸钠或癸酸钠等。增强剂可以包括，例如胆汁盐，如脱氧胆酸钠。 各种p-糖蛋白调节剂描述在Fukazawa等，美国专利号5,112,817；和 Pfister等，美国专利号5,643,909中。各种吸收增强化合物和物质描述在 Burnside等，美国专利号5,824,638；和Meezam等，美国申请公开号 2006/0046962中。其他增强细胞膜的渗透性的辅剂包括间苯二酚、表面活 性剂、聚乙二醇和胆汁酸。

在某些实施方案中，药物组合物可以包含减少至少一种式(I)、式(II)、 式(III)、或式(IV)的化合物的酶促降解的辅剂。使用protenoid微球体、脂 质体或多糖的微囊化也可以有效用于减少施用的化合物的酶促降解。

药物组合物还可以包含一种或多种药用赋形剂，包括赋形剂、辅剂、 载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂、表面活性剂、 填充剂、缓冲液、增稠剂、乳化剂、湿润剂等。可以选择赋形剂从而改变 药物组合物的孔隙率和渗透性，改变水合和崩解性质，控制水合，增强可 制造性等。

在某些实施方案中，药物组合物可以被配制用于口服施用。配制用于 口服施用的药物组合物可以提供至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV) 的化合物通过胃肠道的摄取，或具体地在胃肠道的一个或多个区域的摄 取。在某些实施方案中，药物组合物可以被配制用于增强至少一种式(I)、 式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物从胃肠道下段的摄取，并且在某些实施 方案中，从大肠(包括结肠)的摄取。所述组合物可以以药物领域已知的 方式进行制备并且除了至少一种式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的化合物 之外，还可以包含一种或多种药用赋形剂，渗透性增强剂和/或第二治疗剂。

在某些实施方案中，药物组合物还可以包含增强、调节和/或控制释放、 生物利用度、治疗功效、治疗潜力、稳定性等的物质。例如，为了增强治 疗功效，至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物可以与一种或 多种活性剂一起共同施用，从而增加至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式 (IV)的化合物从胃肠道的吸收或扩散，或抑制所述药物在系统循环中的降 解。在某些实施方案中，至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合 物可以与具有增强至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的治 疗功效的药理作用的活性剂一起共同施用。

药物组合物可以采取下列形式：溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、 小球、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释剂型、栓剂、乳剂、气雾剂、 喷雾剂、合剂、混悬剂、或任何其它的适于使用的形式。

包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的药物组合物 可以被配制用于口服施用。用于口服递送的药物组合物可以是下列形式， 例如，片剂、锭剂、水或油质混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊、糖浆 剂、或酏剂。口服给药的组合物可以含有一种或多种可选的试剂，例如甜 味剂诸如果糖、阿斯巴特和/或糖精，增香剂诸如薄荷、冬青油、樱桃、或 其他合适的调味剂、着色剂，和防腐剂，以提供药用可口的制剂。而且， 当以片剂或丸剂形式时，可以将所述组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解 和吸收，因此提供经过延长时期的持续作用。口服组合物可以包括标准赋 形剂诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。 这种赋形剂可以是药物级。

对于口服的液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体、赋形剂 或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如，丙二醇)、聚烷撑二醇(例如，聚 乙二醇)、油、醇、在pH 4和pH 6之间的稍微酸性的缓冲液(例如，在约 5mM至约50mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)，等。另外， 可以添加增香剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。

当式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物是酸性时，它可以包括在 任何本发明公开内容提供的制剂中作为游离酸，药用盐，溶剂合物，或水 合物。药用盐基本上保留游离酸的活性，可以通过与碱的反应而制备，并 且可以比相应的游离酸形式更易溶于水及其它质子溶剂中。在一些实施方 案中，可以在所述制剂中使用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的 化合物的钠盐。

由本发明公开内容提供的药物组合物可以配制用于肠胃外施用，包括 通过注射施用，例如施用到静脉(静脉内)，动脉(动脉内)，肌肉(肌内)， 皮肤下(皮下或在长效制剂中)，到心包膜，到冠状动脉，或用作递送到组 织或器官的溶液，例如用在心肺旁路机器中或用于冲洗移植的组织或器 官。可注射的组合物可以是用于可注射施用的任何途径的药物组合物，所 述途径包括，但不限于静脉内、动脉内、冠状动脉内、心包、血管周、肌 内、皮下、皮内、腹膜内和动脉内。在某些实施方案中，可注射的药物组 合物可以是用于直接施用到心脏、心包或冠状动脉中的药用适合的组合 物。

适合于肠胃外施用的由本发明的公开内容提供的药物组合物可以包 含一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物以及一种或多种药 用无菌等渗水性的水混溶性赋形剂或非水性赋形剂。用于肠胃外使用的药 物组合物可以包括增加和维持药物溶解性的物质如络合剂和表面活性剂， 使溶液等渗或接近生理pH的化合物，如氯化钠，右旋糖和甘油，增强溶 液的化学稳定性的物质，如抗氧化剂，惰性气体，螯合剂，和缓冲液，增 强化学和物理稳定性的物质，使自聚集或界面诱导的聚集最小化的物质， 使蛋白质与界面相互作用最小化的物质，包括抗微生物剂的防腐剂，悬浮 剂，乳化剂和前述任一项的组合。用于肠胃外施用的药物组合物可以配制 为溶液、混悬液、乳剂、脂质体、微球体、纳米系统和将重构为溶液的粉 末。

对于延长的递送，可以将药物组合物提供为长效制剂，用于通过植入 施用，例如皮下、皮内或肌内注射。因此，在某些实施方案中，药物组合 物可以与适合的聚合或疏水物质一起配制，例如作为在药用油、离子交换 树脂中的乳剂或作为微溶衍生物，例如式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的 化合物的微溶盐形式。

可以配制由本发明公开内容提供的药物组合物，以致在通过利用本领 域中已知的程序施用于患者后，提供式(I)、式(II)式(III)、或式(IV)的化合 物的立即、持续、或延期释放(见，例如，Allen等，“Ansel药物剂型和药物 递送系统”(“Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，”)第8版，Lippincott，Williams & Wilkins，2004年8月)。在某些 实施方案中，包括至少一种式(I)、式(II)、式(ITI)、或式(IV)的化合物的药 物组合物可以配制为持续释放剂型。

此外，可以配制由本发明公开内容提供和如本文中公开的药物组合 物，以致包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的任意组 合。

剂型

由本发明公开内容提供的药物组合物可以以单位剂型进行配制。单位 剂型指在物理上不连续的单位，其适合作为正在经受治疗的患者的单次剂 量，其中每个单位包含被计算将产生预定的治疗效果的预定量的至少一种 式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物。单位剂型可以用于单次每日剂 量，每天1-2次，或多个日剂量的一次，例如每天2-4次。当使用多个日 剂量时，对于每次剂量所述单位剂量可以是相同的或不同的。一种或多种 剂型可以包含可在单一时间点或在时间间隔过程中施用于患者的剂量。

由本发明公开内容提供的药物组合物可以多种剂型使用，其提供至少 一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的立即释放和/或控释。适当 的剂型的类型可以取决于被治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬 化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性 肺病的类型或严重性，以及取决于施用的方法。在某些实施方案中，剂型 可以适于每天不超过两次地施用于患者，并且在某些实施方案中，每天仅 一次地施用于患者。可以单独给药或与其它药物组合给药，并且给药可以 持续，只要有效治疗疾病、紊乱或病症所要求。

包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的药物组合物 可以配制用于立即释放，以用于肠胃外施用，口服施用，或通过任何其他 适当的施用途径施用。

可以设计控制药物递送系统以这样的方式递送药物，以致药物水平维 持在治疗有效血液浓度范围内并且在系统以特定速率持续递送药物的长 时间内维持有效和安全的血液水平。与关于通过相同施用途径施用的立即 释放剂型所观察到的波动相比，控制药物递送可以产生基本恒定的药物血 液水平。对于一些药物，在治疗阶段维持恒定的血液和组织浓度是最理想 的治疗模式。这些药物的立即释放可能导致血液水平在激发需要的反应所 需的水平以上的峰值，这浪费药物并且可能导致或恶化毒性副作用。控制 药物递送可以导致最佳治疗，并且不仅可以减少给药频率，还可以减少副 作用的严重性。控制释放剂型的实例包括溶出控制系统，扩散控制系统， 离子交换树脂，渗透压控制系统，可蚀基质系统，pH依赖型制剂，胃停 留系统等。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的口服剂型可以是控释剂 型。控制递送技术可以提高药物在胃肠道的特定一个或多个区域的吸收。 关于由本发明的公开内容提供的特定药物组合物的适当的口服剂型可以， 至少部分地取决于式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的胃肠吸收性 质，式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物在胃肠道中的稳定性，式(I)、 式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物的药物代谢动力学和相应GABA类似物 的预定治疗模式。可以选择适当的控释口服剂型用于特定的式(I)、式(II)、 式(III)、或式(IV)的化合物。例如，胃肠停留口服剂型可以适合于主要通 过胃肠道上段吸收的化合物，并且缓释口服剂型可以适合于主要从胃肠道 下段吸收的化合物。

由本发明的公开内容提供的药物组合物可以用许多不同的剂型施用， 其可以在口服施用后提供至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合 物的缓释。缓释口服剂型包括将药物在生物体液诸如血浆、血液、脑脊髓 液中、或在组织或器官中的治疗浓度维持一段延长的时期的任何口服剂 型。缓释口服剂型可以用于在延长的时间阶段释放药物并且当需要将药物 或药物形式递送到胃肠道下段时，其是有效的。缓释口服剂型包括扩散控 制的系统如储藏库装置和基质装置，溶出控制系统，渗透系统，和侵蚀控 制的系统。缓释口服剂型和制备其的方法是本领域公知的。

在扩散控制系统中，不溶于水的聚合物控制液体的流动和随后溶出的 药物从所述剂型的流出。扩散和溶出过程都涉及药物从剂型中的释放。在 储藏库装置中，包含药物的核心用聚合物进行包被，并且在基质系统中， 药物扩散在整个基质中。纤维素聚合物如乙基纤维素或醋酸纤维素可以用 于储藏库装置。用于基质系统的物质的实例包括甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯， 聚乙烯，丙烯酸共聚物，聚氯乙烯，高分子量的聚乙烯醇，纤维素衍生物， 和脂肪化合物如脂肪酸，甘油酯和巴西棕榈蜡。

在溶出控制系统中，药物溶出的速率由缓慢溶解的聚合物或通过微囊 化控制。一旦包衣被溶解，药物便可溶出。通过改变一种或多种包衣的厚 度和/或组成，可以控制药物释放的速率。在一些溶出控制的系统中，总剂 量的组分可以包含立即释放的成分。溶出控制的系统包括包封/储藏器溶解 系统和基质溶解系统。包封的溶解系统可以通过用不同厚度的缓慢溶解的 聚合物包被药物的微粒或颗粒或通过微囊化进行制备。用于溶出控制系统 的包衣物质的实例包括明胶，巴西棕榈蜡，虫胶，醋酞纤维素和醋酸丁酸 纤维素。例如可以通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体压缩在片剂形式中 进行制备基质溶解装置。

药物从渗透泵系统的释放速率通过经半透膜进入储藏器的流体的流 入来确定，其包含渗压剂。所述药物与试剂混合或位于储藏器中。所述剂 型包含一个或多个小孔，溶解的药物从所述小孔中以一定速率泵出，所述 速率根据由渗透压导致的水的进入速率来确定。因为在剂型中的渗透压增 加，所述药物通过孔释放。释放速率是恒定的并且可以在紧密的范围内进 行控制，以产生相对恒定的药物血浆和/或血液浓度。渗透泵系统可以独立 于胃肠道的环境来提供药物的恒定释放。药物释放的速率可以通过改变渗 压剂和/或一个或多个小孔的大小来改变。

药物从侵蚀控制的系统的释放通过载体基质的侵蚀速率来确定。药物 分散在整个聚合物中，并且药物释放的速率取决于聚合物的侵蚀速率。包 含药物的聚合物可以从剂型的整体(bulk)和/或表面降解。

缓释口服剂型可以以适合于口服施用的形式，如例如片剂、丸剂或颗 粒剂形式存在。颗粒可以填充在胶囊中，压制成片剂，或包含在液体混悬 液中。缓释口服剂型可以另外包含外部包衣从而提供例如酸保护，容易吞 咽，香味，识别等。

在某些实施方案中，缓释口服剂型可以包含治疗有效量的至少一种式 (I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物和药用赋形剂。在某些实施方案中， 缓释口服剂型可以包含少于治疗有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)、 或式(IV)的化合物和药用有效赋形剂。多种缓释口服剂型，每种剂型包含 少于治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的前药，可以以单个时 间或在一段时间内施用，从而提供治疗有效剂量或治疗偏头痛、纤维肌痛、 肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、 咳嗽、或慢性阻塞性肺病的方案。

由本发明公开内容提供的缓释口服剂型可以从所述剂型释放至少一 种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物从而有利于式(I)、式(II)、式(III)、 或式(IV)的化合物从胃肠道的适合区域，如在结肠中吸收的能力。在某些 实施方案中，缓释口服剂型在一定时期内从所述剂型释放至少一种式(I)、 式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物，所述时期为至少约4小时，至少约8 小时，至少约12小时，至少约16小时，至少约20小时，和在某些实施 方案中，至少约24小时。在某些实施方案中，缓释口服剂型以一定递送 模式从剂型释放至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物，所述 递送模式为从在约0到约4小时内约0wt％到约20wt％，在约0到约8 小时内约20wt％到约50wt％，在约0到约14小时内约55wt％到约85 wt％，和在约0到约24小时内约80wt％到约100wt％。在某些实施方 案中，缓释口服剂型以一定递送模式从剂型释放至少一种式(I)、式(II)、式 (III)、或式(IV)的化合物，所述递送模式为从在约0到约4小时内约0 wt％到约20wt％，在约0到约8小时内约20wt％到约50wt％，在约0 到约14小时内约55wt％到约85wt％，和在约0到约20小时内约80 wt％到约100wt％。在某些实施方案中，缓释口服剂型以一定递送模式从 剂型释放至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物，所述递送模 式为从在约0到约2小时内约0wt％到约20wt％，在约0到约4小时 内约20wt％到约50wt％，在约0到约7小时内约55wt％到约85wt％， 和在约0到约8小时内约80wt％到约100wt％。

在口服施用于患者后，包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV) 的化合物的缓释口服剂型可以在一段时间内，在患者的血浆，血液或组织 中提供相应的GABA类似物的浓度。GABA类似物的浓度曲线可以显示 这样的AUC，其与式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的相应化合物的剂量成 比例。

不管所用的控释口服剂型的具体形式如何，式(I)、式(II)、式(III)、或 式(IV)的化合物可以在充足的时间内从口服施用的剂型进行释放，以提供 式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物在患者的血浆和/或血液中延长的 治疗浓度，所述治疗浓度有效治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索 硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞 性肺病。在口服施用后，包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV)的 化合物的口服剂型可以在将所述剂型口服施用于患者后的至少约4小时， 至少约8小时，至少约12小时，至少约16小时，和在某些实施方案中， 至少约20小时的持续时间内提供相应GABA类似物在患者的血浆和/或血 液中的治疗有效浓度。维持GABA类似物的治疗有效浓度的持续的时间阶 段可以是相同的或不同的。维持GABA类似物的治疗有效血浆浓度的持续 的时间阶段可以在口服施用后马上或在一个时间间隔后开始。

在某些实施方案中，所述剂型可以在从约0小时到约2小时中释放 约0％到约30％的前药，在从约2小时到约12小时中释放约20％到约 50％的前药，在从3小时到约20小时中释放约50％到约85％的前药，和 在从约5小时到约18小时中释放超过约75％的前药。在某些实施方案中， 缓释口服剂型可以提供随时间的GABA类似物在患者血液和/或血浆中的 浓度曲线，其具有曲线下面积(AUC)，所述AUC与施用的GABA类似物 的前药的剂量和最大浓度Cmax成比例。在某些实施方案中，所述Cmax可 以少于这样的Cmax的约75％，并且在某些实施方案中，可以少于这样的 Cmax的约60％，所述Cmax通过施用相等剂量的化合物从立即释放的口服剂 型获得，并且所述AUC与通过施用相等剂量的前药，从立即释放的口服 剂型获得的AUC基本相同。

在某些实施方案中，剂型可以一天施用两次，并且在某些实施方案中 一天施用一次，从而在患者的系统循环中提供治疗有效浓度的GABA类似 物，例如加巴喷丁或普加巴林。

GABA类似物的缓释口服剂型的实例在Cundy等，美国专利号 6,833,140，美国申请公开号2004/0198820和2006/0141034中公开，将其每 个的全部内容并入本文作为参考。

施用方法和剂量

用于治疗选自偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综 合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的疾病的 方法包括向需要所述治疗的患者施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式 (IV)的GABA类似物的前药，或前述任一项的药物组合物。

式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物，前述任一项的药用盐，前 述任一项的药用溶剂合物，或其药物组合物可以通过任何适合的途径进行 施用。适合的施用途径的实例包括，但不限于，皮内，肌内，腹膜内，静 脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，大脑内，阴道内，透皮，直肠 的，吸入，眼睛地或局部地。施用可以是全身或局部的。施用可以是快速 推注(bolus injection)，持续输注或通过上皮或粘膜皮肤被覆，例如口腔粘 膜，直肠和肠粘膜等的吸收。施用可以是全身或局部的。在某些实施方案 中，至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA类似物的前药，或 前述任一项的药物组合物可以口服施用。

在某些实施方案中，至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA 类似物的前药，或前述任一项的药物组合物可以通过缓释剂型递送到患 者，例如通过口服缓释剂型递送到患者。当用于治疗偏头痛、纤维肌痛、 肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、 咳嗽、或慢性阻塞性肺病时，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、 式(III)、和式(IV)的GABA类似物的前药单独施用或施加或与其他药剂组 合施用或施加。治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、和式(IV) 的GABA类似物的前药还可以与另一种药物活性剂组合递送由本发明公 开内容提供的GABA类似物的前药，所述活性剂包括由本发明公开内容提 供的另一种化合物。例如，在治疗患有偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓 侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性 阻塞性肺病的患者中，包含式(I)、式(II)、式(III)、和/或式(IV)的GABA类 似物的前药的剂型可以与治疗剂组合施用，所述治疗剂已知或被认为能够 分别治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社 会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病，至少一种偏头痛、 纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森 病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的各自症状，或至少一种与偏头痛、 纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森 病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病分别有关的病症。

有效用于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综 合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的式(I)、 式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA类似物的前药的量将部分取决于病症的 性质并且可以通过本领域已知的标准临床技术进行确定。此外，体外或体 内测定可以用于辅助鉴定最佳剂量范围。待施用的治疗有效量的式(I)、式 (II)、式(III)、或式(IV)的前药还可以取决于特别是被治疗的受试者，受试 者的体重，偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、 社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病的严重性，施用 的方式和开处方的临床医生的判断。

对于系统施用，治疗有效剂量可以在开始通过体外测定进行估计。例 如，可以在动物模型中配制剂量从而获得有益的循环组合物浓度范围。起 始的剂量还可以通过体内数据，例如动物模型，使用本领域已知的技术估 计。所述信息可以用于更精确地确定对人的有效剂量。本领域普通技术人 员可以基于动物数据优化对人的施用。

在一些实施方案中，口服缓释剂型适应于每天1-3次地施用于患者。 在一些实施方案中，口服缓释剂型适应于一天1-2次地施用于患者。给药 可以单独提供或与其他药物组合提供，并且可以持续有效治疗偏头痛、纤 维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、 哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病所需要的那么长的时间。

用于口服施用的适合的剂量范围可以取决于具体的GABA类似物的 前药(一旦从一个或多个前部分裂解)的效能，并且可以从约0.1mg到约 200mg药物/kg体重/天，例如从约1到约100mg/kg体重/天。在某些实 施方案中，式(I)的化合物可以以加巴喷丁的约10mg等价物到约3600mg 等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以加巴喷丁的约200mg- 等价物到约2400mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些实施方案中以 加巴喷丁的约400mg-等价物到约1600mg-等价物/天的量施用于患者从 而治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会 恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病。

在某些实施方案中，式(II)的化合物可以以普加巴林的约10mg等价 物到约1200mg等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以普加巴 林的约50mg-等价物到约800mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些实 施方案中以普加巴林的约100mg-等价物到约600mg-等价物/天的量施用 于患者从而治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合 征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病。可以通过 本领域技术人员已知的方法确定剂量范围。

在某些实施方案中，式(III)的化合物可以以普加巴林的约10mg等价 物到约3600mg等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以普加巴 林的约200mg-等价物到约2400mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些 实施方案中以普加巴林的约400mg-等价物到约1600mg-等价物/天的量 施用于患者从而治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激 综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病。

在某些实施方案中，式(IV)的化合物可以以普加巴林的约10mg等价 物到约1200mg等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以普加巴 林的约50mg-等价物到约800mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些实 施方案中以普加巴林的约100mg-等价物到约600mg-等价物/天的量施用 于患者从而治疗偏头痛。可以通过本领域技术人员已知的方法确定剂量范 围。其他GABA类似物可以比加巴喷丁或普加巴林更有效并且更低的剂量 可以适合于裂解的药物和任何前药(在当量摩尔的基础上测量)。可以通过 本领域技术人员已知的方法确定剂量范围。

剂量可以以单剂型或以多剂型施用。当使用多剂型时，包含在每个剂 型中的化合物的量可以是相同或不同的。包含在剂量中的式(I)、式(II)、式 (III)、或式(IV)的化合物的量可以取决于施用途径和患者的偏头痛、纤维 肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、 哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病通过急性、慢性或急性和慢性施用的组合 是否得到有效治疗。

在某些实施方案中，施用的剂量少于毒性剂量。本文所述的组合物的 毒性可以通过细胞培养或试验动物中的标准药物学方法进行确定，例如通 过确定LD50(对50％群体致死的剂量)或LD100(对100％群体致死的剂量)。 在毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数。在某些实施方案中，药物 组合物可以显示高治疗指数。通过这些细胞培养测定和动物研究获得的数 据可以用于配制剂量范围，其对于在人中使用是无毒的。本发明的公开内 容提供的药物组合物的剂量可以在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循 环浓度的范围内，其包括有效剂量并且显示很少或几乎不显示毒性。剂量 可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型以及使用的施用途径。在某些 实施方案中，可以施用升高的剂量。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗偏头 痛的功效可以使用偏头痛的动物和人模型并根据临床研究进行评估。偏头 痛的动物和人模型是已知的(见，例如，Iversen，头痛(Cephalalgia)，2001， 21，781-785；Gras等，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)2000，410，43-51； Reuter等，功能神经学(Funct Neurol)2000，15(增刊)，9-18；Parsons和 Bingham，功能神经学(Funct Neurol)2000，15(增刊)，36-43；和De Vries 等，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)1999，375，61-74)。例如，为了描 绘和评估由本发明的公开内容提供的GABA类似物的前药的效力，可以在 基线处，和在开始治疗后3个月、和6个月等时，记录并测量偏头痛发作 的频率、其严重性及其伴随的症状。

药物组合物治疗偏头痛的治疗活性可以在多种神经性疼痛动物模型 中或在不同类型神经性疼痛的临床相关研究中确定(见例如，Eaton，康复 研究和发展杂志(J Rehabilitation Research and Development)，2003，40(4)， 41S-54S)。治疗活性可以在不确定具体作用机制的条件下确定。神经性疼 痛的动物模型是本领域中已知的，且包括，但不仅限于，确定止痛活性或 作用于CNS从而减少由无痛或无害刺激物引起的中枢敏化现象的化合物 的动物模型。其他动物模型是本领域中已知的，诸如热板检查、锐痛模型 并有效用于确定在存在疼痛或有害刺激物时有效的化合物的止痛特性。认 为偏头痛的进展类似于癫痫症的进展，因为发作现象涉及癫痫发作的开始 并且，同样地，认为癫痫症动物模型可以有效用于确定药物组合物治疗活 性的成分。药物组合物的治疗活性也可以在偏头痛的动物模型(见例如， Gras等，欧洲药理学杂志(European J Pharmacology)2000，410，43-51；De Vries等，欧洲药理学杂志(European J Pharmacology)1999，375，61-74；和 Reuter等，功能神经学(Functional Neurology)，2000，15(3)，S9-S18)和人 模型(见例如，Iverson，头痛(Cephalalgia)，2001，21，781-785)中确定。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗纤维 肌痛的功效可以使用纤维肌痛的动物和人模型并根据临床结果进行评估 (见例如，Dooley等，美国申请公开号2004/0180959；Taylor等，美国申请 公开号2004/0138305；Crofford等，关节炎和风湿病(Arthritis & Rheumatism)2005，52，4，1264-1273；Eaton，康复研究和发展杂志(J Rehabilitation Research and Development)2003，40(4)，41S-54S；Guay，，美国 老年病药物疗法杂志(Am J Geriatr Pharmacother)，2005，3，274-287； Freynhagen等，疼痛(Pain)，2005，115，254-263；Backonja等，临床疗法 (Clin Ther.)2003，25，81-104；Gidal等，美国管理和护理杂志(Am J Manag Care.)2006，12，S269-S278；和Argoff，JAOA，2002，增刊3，102(9)， S21-S26)。具体地，发现神经性疼痛的动物模型或不同类型神经性疼痛的 临床相关研究有效用于评估治疗纤维肌痛的治疗活性。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗ALS 的功效可以使用ALS的动物和人模型和临床研究进行评估。ALS的天然 疾病模型包括小鼠模型(运动神经元变性、进行性运动神经病、和摇摆) 和遗传性犬脊椎肌肉萎缩症犬模型(Pioro和Mitsumoto，临床神经科学 (Clin Neurosci)，1995-1996，3(6)，375-85)。试验产生和遗传改造的ALS 动物模型也有效用于评估治疗功效(见例如，Doble和Kennelu，肌萎缩性脊 髓侧索硬化其他运动神经元病症(Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.)2000，1(5)，301-12；Grieb，Folia Neuropathol.2004，42(4)， 239-48；和Price等，(神经学综述(巴黎)Rev Neurol(Paris))1997，153(8-9)， 484-95)。具体地，SOD1-G93A小鼠模型公认为ALS的模型。有效用于评 估ALS的治疗的临床试验方案的实例记述，例如，在Mitsumoto，肌萎缩 性脊髓侧索硬化其他运动神经元病症(Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.)2001，2增刊1，S10-S14，和Ludolph和Sperfeld，神经变性 疾病(Neurodegener Dis.)2005，2(3-4)，215-9中。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗IBS 的功效可以在临床研究中(见例如，Lesbros-Pantoflickova等，食物和药物治 疗(Aliment Pharmacol Ther.)2004，20(11)，1253-1269；和Lee等，食物和 药物治疗(Aliment Pharmacol Ther.)2005，22(1)，981-88)和/或利用动物模 型(见例如，Mayer和Collins，肠胃病学(Gastroenterology).2002，1222(7)， 2032-48)进行评估。利用机械和化学刺激新生大鼠结肠的慢性内脏超敏性 动物模型提供研究IBS的便利模型，从而确认功能性腹痛的神经原成分， 并测试可以减少内脏超敏性的试剂(Al-Chaer等，肠胃病学 (Gastroenterology)2000，119，1276-1285)。对于临床研究，可以基于罗马 II标准评估患者的IBS。在使用测试化合物治疗过程之前和期间，患者持 续每日记录他们的IBS症状，诸如例如，由通便减轻的疼痛、排便频率、 排便的一致性、腹胀、粘液的传递、和排泄的完成。另外，可以询问患者， 从而以0-4的标准整体性评估他们的主观改善。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗社会 恐怖症的功效可以在临床试验中利用基于例如社会交往标准(见，例如， Rodebaugh等，心理学评估(Psychol Assess)2006，18(2)，231-7)，Liebowitz 社会焦虑评分(Stein等，精神药理学(Psychopharmacology)(Berl).2001， 158(3)，267-72；Liebowitz等，临床精神病学杂志(J Clin Psychiatry.)2002， 63(1)，66-74；和Stein等，JAMA.1998，280(8)，708-13)，和/或其他社会恐 怖症评估工具(Tharwani和Davidson，北美精神病学临床(Psychiatr Clin North Am.)2001，24(4)，643-59)进行评估。社会焦虑病症的动物模型诸如 服从应激模型、可变-觅食-需要模型、和动物附着模型，其还可以用于评 估由本发明公开内容提供的化合物治疗社会恐怖症的功效，并记述，例如， 在Mathew等，美国精神病学杂志(Am J Psychiatry.)2001，158(1)， 1558-1567中。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗帕金 森病的功效可以利用帕金森病的动物和人模型和临床研究进行评估。PD 的动物和人模型是已知的(见，例如，O’Neil等，CNS Drug Rev.2005，11(1)， 77-96；Faulkner等，药理学治疗年报(Ann.Pharmacother.)2003，37(2)， 282-6；Olson等，美国医学杂志(Am.J.Med.)1997，102(1)，60-6；Van Blercom等，临床神经药理学(Clin Neuropharmacol.)2004，27(3)，124-8； Cho等，生物化学和生物物理研究通信(Biochem.Biophys.Res.Commun.) 2006，341，6-12；Emborg，神经学方法杂志(J.Neuro.Meth.)2004，139， 121-143；Tolwani等，试验室动物科学(Lab Anim Sci)1999，49(4)，363-71； Hirsch等，神经传递杂志增刊(J Neural Transm Suppl)2003，65，89-100； Orth和Tabrizi，运动病症(Mov Disord)2003，18(7)，729-37；和Betarbet等， 生物评论(Bioessays)2002，24(4)，308-18)。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗咳嗽 的功效可以利用咳嗽的动物模型和在临床研究中进行评估。例如，咳嗽的 动物模型，例如，由Bolser等，英国药理学杂志(Br.J Pharmacol)1993，110， 491-495；Adcock等，英国药理学杂志(Br.J Pharmacol)2003，138，407-416； Bolser等，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)1995，277，159-164；Lewis 等，肺部药理学和治疗(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics)2007，20， 325-333；Mackenzie等，今日药物发现(Drug Discovery Today)2004，1(3)， 297-302；和Bolser等，应用生理学杂志(J Applied Physiology)1999，86(3)， 1017-1024记述。健康人受试者中的辣椒素咳嗽模型记述，例如，在 Dicpinigaitis和Dobkin，胸(Chest)1997，111(4)，996-999中。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗哮喘 的功效可以利用哮喘的动物模型和在临床研究中进行评估。例如，鼠科哮 喘模型由Kips等，欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)2003，22，374-382记述。

施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物用于治疗慢性 阻塞性肺病的功效可以利用慢性阻塞性肺病的动物模型和在临床研究中 进行评估。例如，鼠科慢性阻塞性肺病模型由Brusselle等，肺部药理学和 治疗(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics)2006，19，155-165；和 Vlahos等，肺部药理学和治疗(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics) 2006，19，12-17；Kinoshita等，生物化学和生物物理研究通信(Biochemical BiophysicalRes Commun)2007，354，712-719；Churg等，美国呼吸标准护理 方法杂志(Am J Respir Crit Care Med)2003，168，199-207；和Mortorana 等，美国呼吸标准护理方法杂志(Am J Respir Crit Care Med)2005，172， 848-853记述。

在某些实施方案中，口服包含式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合 物的口服缓释剂型可以在患者的血浆中提供治疗有效浓度的GABA类似 物诸如加巴喷丁或普加巴林，持续时间为施用所述剂型后的至少约4小时， 在某些实施方案中，为至少约8小时，和某些实施方案中，为至少约12 小时，和某些实施方案中，为至少约24小时。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药或其药物组合物可以 以治疗有效量施用于需要偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠 易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病治 疗的患者。治疗有效量指导致患者偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓侧索 硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性阻塞 性肺病症状频率或严重性的可检测变化的GABA类似物的前药的总量。治 疗有效量可以提供药理学活性的和治疗有效的GABA类似物的前药的浓 度。

组合治疗

在某些实施方案中，至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA 类似物的前药，或前述任一项的药物组合物可以与至少一种其它治疗剂一 起用于组合治疗，所述其它治疗剂包括式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的 不同GABA类似物的前药。式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA类 似物的前药，或前述任一项的药物组合物及其它治疗剂可以加和作用，或 在某些实施方案中，协同作用，从而使得治疗剂组合在一起例如更加有效， 安全，和/或产生更少或更低的严重副作用。在某些实施方案中，式(I)、式 (II)、式(III)、或式(IV)的的GABA类似物的前药，或前述任一项的药物组 合物可以与另一种治疗剂的施用同时进行施用。在某些实施方案中，式(I)、 式(II)、式(III)、或式(IV)的GABA类似物的前药，或前述任一项的药物组 合物可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用，并且因此可以用于具有重 叠时间表的方案中。另外的治疗剂可以有效用于治疗偏头痛、纤维肌痛、 肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、 咳嗽、或慢性阻塞性肺病，可以有效用于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩 性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、 或慢性阻塞性肺病的至少一种症状，可以有效用于治疗施用式(I)、式(II)、 式(III)、或式(IV)的GABA类似物的前药用于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌 萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳 嗽、或慢性阻塞性肺病的副作用，或可以有效用于治疗除偏头痛、纤维肌 痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮 喘、咳嗽、或慢性阻塞性肺病之外的疾病、紊乱和病症。在其中式(I)、式 (II)、式(III)、或式(IV)的化合物与另外的用于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌 萎缩性脊髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳 嗽、或慢性阻塞性肺病的治疗剂一起施用的某些实施方案中，每种活性剂 可以以比当其单次使用时更低的剂量使用。

由本发明公开内容提供的方法包括施用一种或多种由本发明公开内 容提供的化合物和药物组合物和一种或多种其他治疗剂，条件是所述组合 的施用不抑制由本发明公开内容提供的一种或多种化合物的治疗功效和/ 或不产生不利的组合效果。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的组合物可以与另一种治 疗剂的施用同时施用，所述治疗剂可以是与包含由本发明公开内容提供的 化合物相同的药物组合物或剂型的一部分，或在与其不同的组合物或剂型 中。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的化合物可以在施用另一 种治疗剂之前或之后施用。在组合治疗的某些实施方案中，例如，所述组 合治疗包括交替施用由本发明公开内容提供的组合物和包含另一种治疗 剂的组合物，从而使与具体药物相关的不利副作用最少化。当由本发明公 开内容提供的化合物与另一种有可能产生不利副作用(包括但不限于毒 性)的治疗剂同时施用时，所述治疗剂可以有利地以这样的剂量施用，其 在激发不利副作用的阈值以下。

由本发明公开内容提供的化合物与第二治疗剂的重量比率可以改变 并且可以取决于每种药剂的有效剂量。将使用每种化合物的治疗有效剂 量。因此，例如当由本发明公开内容提供的化合物与另一种治疗剂组合时， 由本发明公开内容提供的化合物与第二治疗剂的重量比率可以是约 1000∶1到约1∶1000，并且在某些实施方案中，是约200∶l到约1∶200。

由本发明公开内容提供的化合物和第二治疗剂的组合也可以在前述 范围内，但是在每种情形中，可以使用每种活性化合物的有效剂量。在这 样的组合中，由本发明公开内容提供的化合物和第二治疗剂可以单独施用 或组合施用。此外，一种成分的施用可以在另一种治疗剂的施用之前，与 其同时，或在其之后进行。因此，式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合 物可以单独使用或与其他已知有益于治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊 髓侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢 性阻塞性肺病的治疗剂或其他影响受体或酶的治疗剂组合使用，所述受体 或酶增加由本发明公开内容提供的化合物的功效、安全性、方便性或减少 其不理想的副作用或毒性。式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物及其 他治疗剂可以同时施用，或者在伴随的治疗或在固定的组合中。另外的治 疗剂可以通过与施用式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物，或前述任 一项的药物组合物所用相同的途径进行施用，或通过与其不同的途径进行 施用。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药或 其药物组合物可以施用于患者用于以这样的疗法或治疗剂来治疗偏头痛， 所述疗法或治疗剂已知或被认为有效治疗偏头痛，或在某些实施方案中， 治疗与偏头痛有关的疾病、紊乱或病症。偏头痛的药物疗法可以根据偏头 痛头痛的严重性和频率定制。对于偶尔的发作，急性治疗成为必要，但对 于每月发生2次或更多次的发作，或当发作非常影响患者日常生活时，基 于持续的预防性疗法成为必要。

有效用于治疗偏头痛的药物能够预防偏头痛的发生，中止开始的偏头 痛，或在偏头痛发作过程中减轻疼痛。

预防性偏头痛治疗减少偏头痛的频率，并包括非-甾类抗炎药 (NSAIDs)、肾上腺素能β-封阻剂、钙通道封阻剂、三环抗抑郁剂、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、抗痉挛剂、NMDA受体拮抗剂、血管收缩素转化 酶(ACE)抑制剂、血管收缩素-受体封阻剂(ARBs)、白三烯-拮抗剂、多 巴胺激动剂、选择性5HT-1D激动剂、选择性5HT-1F激动剂、AMPA/KA 拮抗剂、CGRP(降钙素基因相关肽)拮抗剂、NOS(氧化氮合酶)抑制 剂、扩散性皮质抑制封阻剂、及其他疗法。有效用于预防偏头痛的NSAID 的实例包括阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸、 和萘普生。有效用于预防偏头痛的肾上腺素能β-封阻剂的实例包括醋丁洛 尔、阿替洛尔、imilol、美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、和 噻吗洛尔。有效用于预防偏头痛的钙通道封阻剂的实例包括氨氯地平、地 尔硫多他利嗪、非洛地平、氟桂利嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地 平、尼索地平、和维拉帕米。有效用于预防偏头痛的三环抗抑郁剂的实例 包括阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、和普罗替林。有 效用于预防偏头痛的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的实例包括氟 西汀、美西麦角、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、和文拉法辛。有效用于 预防偏头痛其他抗抑郁剂的实例包括安非他酮、奈法唑酮、去甲肾上腺素、 和曲唑酮。

有效用于预防偏头痛的抗痉挛剂(抗癫痫剂)的实例包括双丙戊酸钠、 非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、噻加宾、托吡 酯、丙戊酸盐、和唑尼沙胺。有效用于预防偏头痛的NMDA受体拮抗剂 包括右美沙芬、镁、和氯胺酮。有效用于预防偏头痛的血管收缩素转化酶 (ACE)抑制剂包括赖诺普利。有效用于预防偏头痛的血管收缩素-受体封 阻剂(ARBs)包括坎地沙坦。有效用于预防偏头痛的白三烯-拮抗剂包括齐 留通、扎鲁司特、孟鲁司特、和普仑司特。有效用于预防偏头痛的多巴胺 激动剂包括α-二氢麦角隐亭。有效用于预防偏头痛的的其他疗法包括肉毒 杆菌毒素、镁、激素疗法、核黄素、甲基麦角新碱、赛庚啶、和苯乙肼、 和补充疗法诸如咨询/心理疗法、放松训练、进行性肌肉放松、受指导的意 象、膈呼吸、生物反馈、针灸、和身体和按摩疗法。

意欲在偏头痛开始后减轻或降低头痛和任一项相关症状的严重性的 急性偏头痛治疗包括5-羟色胺受体激动剂，诸如曲普坦(triptans)(5-羟基 色氨酸(5-HT)激动剂)，例如阿莫曲普坦，依来曲普坦，夫罗曲普坦，那拉 曲坦，利扎曲普坦，舒马曲坦，和佐米曲普坦；基于麦角胺的化合物，诸如 二氢麦角胺和麦角胺；止呕剂，诸如甲氧氯普胺和丙氯拉嗪；和提供止痛 作用的化合物。

用于在一旦开始后治疗偏头痛的药物的其他实例包括对乙酰氨基酚- 阿司匹林，咖啡因，赛庚啶，美西麦角，丙戊酸，NSAIDs诸如双氯芬酸，氟 比洛酚，酮洛芬(ketaprofen)，酮咯酸，布洛芬，吲哚美辛，甲氯芬那酸盐， 和萘普生钠，阿片样物质诸如可待因，哌替啶，和羟考酮，和糖皮质类固 醇包括地塞米松，泼尼松和甲泼尼龙。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药还可以与有效治疗与 偏头痛相关的症状诸如恶心和呕吐，和抑郁症的药物结合施用。对于治疗 或预防呕吐有效的治疗剂的实例包括，但不仅限于，5-HT3受体拮抗剂， 诸如昂丹司琼，多拉司琼，格拉司琼，和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂诸 如丙氯拉嗪，硫乙拉嗪，氯丙嗪，甲氧氯普胺，和多潘立酮；糖皮质类固醇 诸如地塞米松；和苯二氮杂类诸如劳拉西泮和阿普唑仑。对于治疗或预 防抑郁症的有效治疗剂的实例包括，但不仅限于，三环抗抑郁剂诸如阿米 替林，阿莫沙平，安非他酮，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，丙米嗪，马普 替林，奈法唑酮(nefazadone)，去甲替林，普罗替林，曲唑酮，曲米帕明，和 文拉法辛；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂诸如氟西汀，氟伏沙明，帕罗西 汀，和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂诸如异卡波肼，帕吉林，苯乙肼 (phenizine)，和反苯环丙胺；和精神刺激剂诸如右苯丙胺和哌甲酯。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗纤维肌痛，或在某些实施方案 中，与纤维肌痛有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施 用于患者，从而治疗纤维肌痛。纤维肌痛的药物疗法可以针对纤维肌痛发 作的严重性和频率定制。对于偶尔的发作，急性治疗可能必要。对于每月 发生2次或更多次的发作，或当发作非常影响患者日常生活时，基于持续 的慢性疗法可能适合。

减少发作频率的纤维肌痛治疗包括非甾类抗炎药(NSAIDs)、肾上腺素 能β-封阻剂、钙通道封阻剂、三环抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂、抗痉挛剂、NMDA受体拮抗剂、多巴胺激动剂、5-HT3受体拮抗剂、 阿片样物质、肌肉松弛剂、镇静催眠剂、及其他疗法。有效用于治疗纤维 肌痛的NSAIDs的实例包括阿司匹林，布洛芬，非诺洛芬，氟比洛酚，酮洛 芬，甲芬那酸，和萘普生。有效用于治疗纤维肌痛的肾上腺素能β-封阻剂 的实例包括醋丁洛尔，阿替洛尔，imilol，美托洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔， 普萘洛尔，和噻吗洛尔。有效用于治疗纤维肌痛的钙通道封阻剂的实例包 括氨氯地平，地尔硫多他利嗪，非洛地平，氟桂利嗪，尼卡地平，硝苯 地平，尼莫地平，尼索地平，和维拉帕米。有效用于治疗纤维肌痛的三环抗 抑郁剂的实例包括阿米替林，地昔帕明，多塞平，丙米嗪，去甲替林，环苯 扎林，和普罗替林。有效用于治疗纤维肌痛的选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂的实例包括氟西汀，美西麦角，奈法唑酮，帕罗西汀，舍曲林，西酞普兰， 和文拉法辛。有效用于治疗纤维肌痛的其他抗抑郁剂的实例包括安非他酮， 奈法唑酮，去甲肾上腺素，文拉法辛，度洛贝特，和曲唑酮。有效用于治疗 纤维肌痛的抗痉挛(抗癫痫剂)的实例包括双丙戊酸钠，非尔氨酯，加巴 喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，奥卡西平，噻加宾，托吡酯，丙戊酸盐，和 唑尼沙胺。有效用于治疗纤维肌痛的NMDA受体拮抗剂的实例包括右美 沙芬，镁，和氯胺酮。有效用于治疗纤维肌痛的多巴胺激动剂的实例包括 α-二氢麦角隐亭。有效用于预防纤维肌痛的阿片样物质的实例是曲马多， 羟考酮，和美沙酮。有效用于治疗纤维肌痛的肌肉松弛剂的实例是环苯扎 林。有效用于治疗纤维肌痛的疗法的实例包括锻炼、干扰素、生长激素、 激素疗法、低动物脂肪和高纤维饮食、和补充疗法诸如咨询/心理疗法、放 松训练、进行性肌肉放松、受指导的意象、膈呼吸、生物反馈、针灸、和 身体和按摩疗法。

意欲减轻或降低肌肉/骨骼疼痛和任意相关症状的严重性的急性纤维 肌痛治疗包括5-羟色胺受体激动剂，诸如曲普坦(triptans)(5-羟基色氨酸 (5-HT)激动剂)，例如阿莫曲普坦，依来曲普坦，夫罗曲普坦，那拉曲坦，利 扎曲普坦，舒马曲坦，和佐米曲普坦；基于麦角胺的化合物，诸如二氢麦 角胺和麦角胺；止呕剂，诸如甲氧氯普胺和丙氯拉嗪；和提供止痛作用的 化合物。

有效用于治疗纤维肌痛的药物的其他实例包括对乙酰氨基酚-阿司匹 林，咖啡因，赛庚啶，美西麦角，丙戊酸，NSAIDs诸如双氯芬酸，氟比洛酚， 酮洛芬，酮咯酸，布洛芬，吲哚美辛，甲氯芬那酸盐，和萘普生钠，阿片样 物质诸如可待因，哌替啶，和羟考酮，和糖皮质类固醇包括地塞米松，泼 尼松和甲泼尼龙。

由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药还可以与有效治疗与 纤维肌痛相关的症状诸如偏头痛，和抑郁症的药物结合施用。有效用于治 疗偏头痛的治疗剂的实例包括β-封阻剂诸如阿替洛尔，美托洛尔，普萘洛 尔，噻吗洛尔，和纳多洛尔；NSAIDS诸如非诺洛芬，氟比洛酚，酮洛芬， 和萘普生；钙通道封阻剂诸如维拉帕米，地尔硫尼卡地平，硝苯地平， 和尼莫地平；抗-癫痫症药物诸如加巴喷丁，双丙戊酸钠，和托吡酯；三环 抗抑郁剂诸如阿米替林，多塞平，丙米嗪，去甲替林，普罗替林，和地昔帕 明；5-羟色胺再摄取抑制剂诸如氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，奈法唑酮，和 文拉法辛(venlafazine)。有效用于治疗抑郁症的治疗剂的实例包括，三环抗 抑郁剂诸如阿米替林，阿莫沙平，安非他酮，氯米帕明，地昔帕明，多塞平， 丙米嗪，马普替林，奈法唑酮，去甲替林，普罗替林，曲唑酮，曲米帕明， 和文拉法辛；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂诸如氟西汀，氟伏沙明，帕罗 西汀，和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂诸如异卡波肼，帕吉林，苯乙肼，和反 苯环丙胺；和精神刺激剂诸如右苯丙胺和哌甲酯。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗ALS，或在某些实施方案中，与 ALS有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施用于患者， 从而治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化。有效用于治疗ALS的治疗剂的实例包 括巴氯芬，神经营养因子，利鲁唑，替扎尼定，苯二氮杂类诸如 clonazepan和丹曲林。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗IBS，或在某些实施方案中，与 IBS有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施用于患者， 从而治疗肠易激综合征。

有效用于治疗IBS的治疗剂的实例包括毒蝇碱受体拮抗剂诸如哌仑西 平(pirenzapine)，美索曲明，异丙托品，噻托品，东莨菪碱，甲基东莨菪碱， 后马托品，甲溴后马托品，和甲胺太林；5-HT4激动剂诸如替加色罗，普卢 卡必利；5-HT4拮抗剂诸如阿洛司琼；5-HT3拮抗剂诸如西兰司琼；5-HT4激 动剂/5-HT3拮抗剂诸如伦扎必利；κ-阿片样物质(opiod)激动剂诸如非多托 秦和阿西马多林；CRF-1拮抗剂；氯通道活化剂诸如lubiprostone；苯二氮 杂类诸如dextofisopam；神经激肽调节剂诸如他奈坦；抗生素和益生菌 剂；α-2-肾上腺素能试剂；缩胆囊素受体拮抗剂诸如氯谷胺，右氯谷胺；镇 痉剂诸如莨菪碱，和双环胺，抗-腹泻剂诸如洛哌丁胺和地芬诺酯；纤维增 补剂诸如欧车前，甲基纤维素，和聚卡波非钙；三环抗抑郁剂诸如去甲替 林，地昔帕明，阿米替林，和丙米嗪；SSRIs；抗抑郁剂诸如氟西汀和帕罗 西汀，安非他酮(buproprion)，和文拉法辛。

IBS的治疗可以包括心理疗法。IBS的治疗还可以包括改变患者的饮 食。例如，可以推荐IBS患者避免豆类、卷心菜、山梨糖醇、和果糖。低 脂、高纤维饮食也可能对一些IBS患者有帮助。规则的身体活动也可能帮 助维持胃肠道的适当功能。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗社会恐怖症，或在某些实施方案 中，与社会恐怖症有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合 施用于患者，从而治疗社会恐怖症。

有效用于治疗社会恐怖症的治疗剂的实例包括舍曲林。

有效用于治疗与社会恐怖症有关的疾病、紊乱、和病症诸如其他焦虑 病症，例如恐慌发作、恐旷症、恐慌病症、特异性恐惧症、强迫观念与行 为病症、外伤后应激病症、急性心理紊乱、一般化的焦虑病症、由于一般 医学病症引起的焦虑病症、物质-诱导的焦虑病症的治疗剂包括抗-抑郁剂， 包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)， 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，5-羟色 胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质释放因子(CRF) 拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，和非典型抗抑郁剂。有效的去甲肾上腺素 再摄取抑制剂的实例包括三环叔胺，和三环仲胺。有效的三环叔胺的实例 包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪，和曲米帕明。有效的三环仲胺 的实例包括阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林，和普罗替林。有效 的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的实例包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀， 西酞普兰，文拉法辛，米氮平，奈法唑酮，和舍曲林。有效的单胺氧化酶抑 制剂的实例包括异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺，和司来吉兰。有效的单胺 氧化酶的可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。有效的5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。有效的非典型抗抑郁剂的实例包括 安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮，和维洛沙秦。抗-焦虑剂包括苯二氮杂 类和5-HTIA激动剂或拮抗剂，诸如5-HTIA部分激动剂，和促肾上腺皮质释 放因子(CRF)拮抗剂。有效的苯二氮杂类的实例包括阿普唑仑，氯氮 氯硝西泮，氯氮地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，溴替唑仑， 氯巴占，地莫西泮，舒乐安定，氟马西尼，氟西泮，咪达唑仑，硝西泮，去 甲西泮，夸西泮，替马西泮，三唑仑，和普拉西泮。有效的5-HTIA受体激动 剂或拮抗剂的实例包括丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆，替螺酮，zolpicone， 唑吡旦，扎来普隆(zalepion)，和伊沙匹隆。有效用于治疗社会恐怖症和相 关疾病、紊乱、和病症的其他治疗剂包括安定药，诸如巴比妥，例如，异戊 巴比妥，阿普比妥，仲丁比妥，布他比妥，甲苯比妥，美索比妥，戊巴比妥， 苯巴比妥，司可巴比妥，和硫喷妥；和丙二醇氨基甲酸酯，诸如甲丙氨酯 和泰巴氨酯。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗帕金森病，或在某些实施方案 中，与帕金森病有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施 用于患者，从而治疗帕金森病。有效用于治疗帕金森病的治疗剂包括多巴 胺前体如左旋多巴，多巴胺激动剂诸如溴隐亭，培高利特，普拉克索，和 罗匹尼罗，MAO-B抑制剂诸如司来吉兰，抗胆碱能药物诸如苯扎托品，苯 海索，三环抗抑郁剂诸如阿米替林，阿莫沙平，氯米帕明，地昔帕明，多塞 平，丙米嗪，马普替林，去甲替林，普罗替林，金刚烷胺，和曲米帕明，一 些抗组胺剂诸如苯海拉明；抗病毒剂诸如金刚烷胺；和β封阻剂诸如普萘 洛尔。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗咳嗽，或在某些实施方案中，与 咳嗽有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施用于患者， 从而治疗咳嗽。有效用于治疗咳嗽的药物的实例包括对乙酰氨基酚，苯佐 那酯，喷托维林，卡比沙明，氯苯那敏，可待因，右美沙芬，苯海拉明，愈 创木酚磺酸酯，愈创甘油醚，后马托品，甲溴后马托品，氢可酮，氢吗啡酮， 莫吉司坦，碘化钾，异丙嗪，和伪麻黄碱。其他止咳疗法包括 nocicpetin/orphanin，速激肽，瞬时型受体潜在vallinoid受体-1(TRPV-1) 拮抗剂，钾通道开启剂，利尿剂，和甲基黄嘌呤。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗哮喘，或在某些实施方案中，与 哮喘有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治疗剂组合施用于患者， 从而治疗哮喘。有效用于治疗哮喘的药物的实例包括沙丁胺醇，氨茶碱， 倍氯米松，比托特罗，布地奈德，色甘酸钠(cromolyn)，麻黄碱，肾上腺 素，氟尼缩松，氟替卡松，福莫特罗，氢化可的松，异丙肾上腺素，左沙丁 胺醇，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松，吡布特罗，奥西那林，消旋肾上腺素， omalizumab，oxytriphylline，莫米松，孟鲁司特，奈多罗米，胆茶碱，吡布 特罗，沙美特罗，特布他林，茶碱，曲安西龙，扎鲁司特，和齐留通。

在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的GABA类似物的前药及 其药物组合物可以与已知或认为有效治疗慢性阻塞性肺病，或在某些实施 方案中，与慢性阻塞性肺病有关的疾病、紊乱、或病症的疗法或另一种治 疗剂组合施用于患者，从而治疗慢性阻塞性肺病。有效用于治疗慢性阻塞 性肺病的药物的实例包括沙丁胺醇，arformoterol，阿奇霉素，比托特罗，肾 上腺素，氟替卡松，福莫特罗，异丙托品，异丙肾上腺素，左沙丁胺醇，奥 西那林，吡布特罗，消旋肾上腺素，沙美特罗，和噻托品。治疗慢性阻塞性 肺病的有效药物包括支气管扩张剂诸如β2激动剂，诸如沙丁胺醇，班布特 罗，克仑特罗，非诺特罗，和福莫特罗；M3抗毒蝇碱剂诸如异丙托品；白 三烯化合物拮抗剂诸如孟鲁司特，普仑司特，和扎鲁司特；cromones诸如 色甘酸盐和奈多罗米；黄嘌呤，诸如茶碱；皮质类固醇诸如倍氯米松，莫米 松，和氟替卡松；和TNF拮抗剂，诸如英夫利昔单抗，阿达木单抗，和依 那西普。其他慢性阻塞性肺病的治疗包括氧疗法，和肺部康复。

实施例

参照下列实施例对本发明作进一步定义，所述实施例描述式(I)、式(II)、 式(III)、和式(IV)的GABA类似物的前药的合成，包含至少一种GABA类 似物的前药的缓释剂型的制备，和治疗偏头痛、纤维肌痛、肌萎缩性脊髓 侧索硬化、肠易激综合征、社会恐怖症、帕金森病、哮喘、咳嗽、或慢性 阻塞性肺病的方法，所述方法包括施用至少一种式(I)、式(II)、式(III)、或 式(IV)的GABA类似物的前药。对于本领域技术人员来说，显然可以对材 料和方法进行许多改进，而不会背离本发明的范围。实施例8-13是预言性 的。

在下面的实施例中，以下缩写具有以下意义。如果对缩定未作限定， 则采用通常所接受的意义。

cm     ＝厘米

g      ＝克

h      ＝小时

J      ＝焦耳

kp     ＝千帕斯卡

kg     ＝千克

kV     ＝千伏

L      ＝升

LC/MS  ＝液相色谱/质谱分析

mA     ＝毫安

mg     ＝毫克

min    ＝分钟

mol    ＝摩尔

mL     ＝毫升

mm     ＝毫米

μg    ＝微克

μL    ＝微升

μM    ＝微摩尔

v/v       ＝体积比

实施例1

经由三甲基甲硅烷基酯中间体的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲 基}-1-环己烷乙酸

步骤A：1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸

在包含二氯甲烷(1.6L)的5升，3颈，圆底烧瓶中加入加巴喷丁(120.4 g，0.704mol)，随后加入三乙胺(294mL，2.11mol)。缓慢加入氯三甲基硅烷 (178mL，1.40mol)同时保持反应温度低于15℃，并将得到的混悬液搅拌 30分钟。随后缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(100g，0.704mol)同时保持温度低 于15℃。添加完成后，再加入三乙胺(88mL，0.63mol)并将得到的混悬液 于室温搅拌30分钟。通过用水(2×1L)洗涤反应混合物，接下来用1N HCl (2×2L)，并且随后用盐水(2×500mL)洗涤，通过酸性后处理将得到的 甲硅烷基酯转化成对应的酸。通过无水硫酸钠干燥并真空去除溶剂后，获 得橙色油状的粗制产物(190g)并用于步骤B，无需进一步纯化。1H NMR (CDCl3，400MHz)：δ1.41-1.57(m，10H)，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d， 2H)，5.42(br.s，1H)，6.55(q，1H).

步骤B：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(3)

向3升，3颈的圆底烧瓶中加入异丁酸(254g，2.9mol)，随后加入三乙 胺(395mL，2.84mol)。将反应混合物冷却至室温，并将在二氯甲烷(80mL) 中的来自上面反应步骤的粗制酸溶液(190g，0.69mol)以控制方式加入，同 时保持温度在30℃以下。将得到的浅黄色溶液搅拌过夜。随后用一体积 的二氯甲烷稀释反应混合物并用水(6×500mL)，碳酸氢钾水溶液(3×500 mL)，和盐水(2×500mL)进行洗涤。通过无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂 后，产出暗红色油状的粗制产物(87g)。将这种产品的一部分(35g)加载到 800g BiotageTM标准相硅胶快速柱(flash column)上并并用己烷(6L)中的 40％二乙醚洗脱，其在真空去除溶剂后产出无色油状产物(13.5g)。用粗制 产物的第二份35g对此进行重复，产出另外13.5g的1-{[(α-异丁酰氧基 乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸。通过于70℃在庚烷(325mL)中溶 解，随后缓慢冷却至室温，对产物样品(25g)进行重结晶。通过过滤分离 白色的结晶产物(23g)。熔点：63-64℃。

实施例2

经由烯丙基酯中间体的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己 烷乙酸

步骤A：烯丙基1-氨基甲基-1-环己烷乙酸酯盐酸盐

用氮气冲洗装配了磁力搅拌棒和500mL压力平衡加料漏斗的干燥 3L，三颈，圆底烧瓶。用加巴喷丁(171g，1.0mol)和烯丙醇(1L，852g，14.6 mol)装填烧瓶并将整个混合物在冰水浴中冷却至0℃。在1小时时间内逐 滴向搅拌的溶液中加入亚硫酰氯(225mL，360g，3.0mol)。在室温搅拌反 应混合物16h，并随后用乙醚(2L)进行稀释并在搅拌的同时冷却至0℃。 几分钟后形成白色晶体，通过过滤进行收集。由1/3(v/v)乙醇和乙醚混合 物(2L)重结晶粗制产物给出白色固体的产物(220g，88％产率)。m.p.： 138-142℃.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.36-1.54(m，10H)，2.57(s， 2H)，3.05(s，2H)，4.61(d，J＝6Hz，2H)，5.22(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，5.33 (dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.90-6.00(m，1H).MS(ESI)m/z 212.0(M+Cl)+.

步骤B：烯丙基1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸酯

向在二氯甲烷(1L)中的上述盐酸盐(220g，0.89mol)溶液中缓慢加入 氯甲酸1-氯乙酯(101.7mL，132.3g，0.92mol)。将反应混合物冷却至0℃ 并在1小时时间内缓慢加入4-甲基吗啉(205mL，188.9g，1.87mol)，同时 保持温度小于10℃。将得到的浑浊溶液在室温中搅拌1小时。加入乙醇 (150mL)并在室温搅拌反应混合物1小时。随后用乙醚(2.5L)稀释反应 混合物，用水(1L)和盐水(1L)洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥并浓缩以 给出浅黄色粘性液体的标题化合物(282g，100％产率)。1H NMR(CDCl3， 400MHz)：δ1.35-1.58(m，10H)，1.78(d，J＝5.6Hz，3H)，2.32(s，2H)，3.22(d， J＝6.8Hz，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，5.25(dd，J＝10.4，1Hz，1H)，5.32 (dd，J.＝17.2，1.6Hz，1H)，5.52(br，1H，NH)，5.90-5.94(m，1H)，6.54(q，J＝ 5.6Hz，1H).

步骤C：烯丙基1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸 酯

向异丁酸(432mL，391.5g，4.4mol)和4-甲基吗啉(488mL，449g，4.4 mol)的混合物中添加在异丁酸(432mL，391.5g，4.4mol)中的来自在前步骤 的氯氨基甲酸酯(282g，0.88mol)溶液。在30分钟内于0℃进行添加。将 得到的混浊溶液于室温搅拌16h。将反应混合物用乙醚(2.5L)稀释并用水 (3×500mL)随后用10％的碳酸氢钾水溶液(6×500mL)，并随后用盐水 (500mL)进行洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥并浓缩以提供粘性液体 的标题化合物(328g，100％产率)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：1.15(d，J ＝7.2Hz，6H)，1.35-1.58(m，10H)，2.31(s，2H)，2.51(m，1H)，3.19(d，J＝5.6 Hz，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，5.24(dd，J＝10，1Hz，1H)，5.32(dd，J＝17， 1.2Hz，1H)，5.35(br，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.78(q，J＝5.6Hz，1H).MS (ESI)m/z 392.24(M+H)+.

步骤D：烯丙基1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸 酯的去保护

在氮气气氛下，向乙醇(500mL)中的甲酸铵(112g，1.7mol)的搅拌混悬 液中加入上面的烯丙基酯(328g，0.88mol)以及10％Pd/C(15g)。6h后， 通过滤去催化剂来后处理反应混合物。用乙醇(2×250mL)洗涤催化剂并 合并滤液并进行蒸发。将粗制产物溶于乙醚(2L)中并将有机相用2N HCl (2×2L)洗涤以便将铵盐转化成酸形式，随后用水(1L)和盐水(1L)洗涤。 将乙醚层通过硫酸钠干燥并进行浓缩以给出粘性液体的粗制产物(240g， 82％产率)。

步骤E：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸的结晶

将3L圆底烧瓶装配热油浴，氮气入口接头，内部温度计，顶部机械 搅拌器，和回流冷凝器。将烧瓶用氮气冲洗并用乙酸乙酯/庚烷的1/10(v/v) 混合物(1.2L)和来自在前反应的粗制产物(240g)进行填装。加热烧瓶直到 产物溶解，并随后根据下列程序进行冷却：

随后将烧瓶冷却至4℃并搅拌过夜(冷却提高产量)。过滤产物并用庚 烷(2×100mL)洗涤，随后在减压下(25mm Hg(0.033atm))，于30℃干燥 18h以产生白色晶状固体1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环 己烷乙酸(185g)。

实施例3

晶体1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的X-射线粉 末衍射分析

用布鲁克D8发现型(Bruker D8 Discover)X-射线粉末衍射仪，利用Cu Kα辐射来获得根据上面实施例1和2产生的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的晶体样品的X-射线粉末衍射图(XRPDs)。 该仪器装备了平行光束和二维HI-STAR平面检测器。将管压和电流强度 分别设置为40kV和40mA。将校准的X射线束减弱到直径约0.5mm的 点状大小。将平面检测器距离测角计中心15cm放置并且角分辨率为大约 0.033°/像素。检测器覆盖了一帧图内2-theta(2θ)中35°的范围。将X射线 束和水平样品板之间的角度设置为4°并将平面检测器中心设置成18°角。 这种几何位置能够测量一帧图内4.5°到39.5°的2θ。对于所收集的每种 XRPD模式来说典型的平均时间为3分钟。使用刚玉(NIST 1976)样品来 校准XRPD仪器。两个样品都给出了等同的衍射图模式。

实施例4

晶体1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的熔点和差 示扫描量热分析

利用Electrothermal 9200熔点仪测量根据上面实施例1和2产生的 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的晶体样品的熔 点，并测定为63-64℃。

利用Perkin Elmer系列7仪器，以5℃/min的扫描速率扫描25℃到 250℃，测量根据上面实施例1和2产生的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基] 氨基甲基}-1-环己烷乙酸的晶体样品的差示扫描量热(DSC)分析。将样品的 测试部分置于铝盘中并将帽卷曲以消除帽和盘之间的任何可视接缝。以相 同的方式准备一个空盘作为空白对照。将盘置于差示扫描量热器中。利用 合适的温度梯度(在起始温度平衡，等热，斜率，最终温度)分析样品。DSC 分析显示起始温度58.3℃和ΔH为72.39 J/g的吸热转变。在63-64℃的 吸热峰上可见样品熔化。

实施例5

{[(1-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(3)

在30分钟时间内向水(40mL)中的加巴喷丁(6.8g，0.04mol)溶液添加 乙腈(40mL)中的[(1-异丁酰氧基乙氧基)羰氧基]琥珀酰亚胺(10g，0.036 mol)溶液。在环境温度下搅拌反应3小时。用甲基叔丁醚(200mL)稀释反 应混合物，用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相分离，通过无 水硫酸钠干燥，过滤，并进行真空浓缩以提供白色固体的标题化合物(12g， 定量的)。

使用下列方法来结晶标题化合物。将固体化合物(12g)混悬于甲基环 己烷∶甲基叔丁醚10∶1(60mL)中。在30分钟内将混悬液缓慢加热到50 ℃。随后将澄清的溶液冷却至室温。将混浊的混合物接种晶体形式的5mg 标题化合物。将混合物进一步冷却至0-4℃ 2h。过滤固体产物并用甲基环 己烷(2×10mL)洗涤以提供白色晶状固体的标题化合物(3)(10g，83％产 率)。如利用开放毛细管熔点法所确定地，所述晶状固体物质具有约64-66 ℃的熔点。

实施例6

1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(3)的缓释口服剂 型的制备

根据Cundy，美国申请公开号2006/0141034中所公开的方法制备包含 加巴喷丁前药，1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸   (化合物(3))的缓释口服剂型，在此将所述申请的全部内容并入作为参考。 所制备的包含化合物(3)的口服缓释片剂具有表1中所示的成分：

表1.口服缓释片剂的成分

根据下列步骤制备片剂。称出化合物(3)，磷酸氢钙，甘油二十二烷酸 酯，滑石，和二氧化硅胶体，通过#20目筛网进行筛选并在V形混合器中混 合15分钟。称重十二烷基硫酸钠的压制药片部分(slugging portion)并通过 #30目筛网。称重硬脂酸镁的压制药片部分并通过#40目筛网。将筛过的 十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁加入到V形混合器中并混合5分钟。倒出混合 物并在片剂压制机上压制成大约400mg重的预压片。随后将预压片通过 Comil 194 Ultra碾磨机(Quadro Engineering，Inc.，Millburn，NJ)以获得经碾 磨过的材料用于进一步压制。称出十二烷基硫酸钠的压片部分并通过#30 目筛网。称出硬脂酸镁的压片部分并通过#40目筛网。将碾磨过的材料与 十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的压片部分加入到V形混合器中并混合3分 钟。倒出混合材料并压制形成具有约1310mg总重和约600mg化合物(3) 负载(45.8wt％)的片剂。片剂具有16.1到22.2kp(158到218牛顿)的平 均最终硬度。应该理解缓释口服剂型可以任选地是包衣的。例如，片剂可 以包被欧巴代II(39.3mg/片剂)。

实施例7

口服施用的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(3)的 药物代谢动力学

在健康成人受试者中进行1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲 基}-1-环己烷乙酸(3)的口服施用的安全性，耐受性和药物代谢动力学的随 机、交叉、喂食/禁食单剂量研究。在此研究中使用实施例6的口服缓释剂 型(未包衣)。该研究是设计来评估与商业化加巴喷丁胶囊剂型( 辉瑞(Pfizer))相比此剂型在人体中的性能。十二名健康成人志愿者(7名男 性和5名女性)参与该研究。平均体重为75.6kg。所有受试者都以随机顺 序接受两次不同的处理，两次处理之间有一星期的间歇期。两次处理为：(A) 在过夜禁食后实施例6片剂的单一口服剂量(2×600mg)；和(B)在高脂肪 早餐后实施例6片剂的单一口服剂量(2×600mg)。

在给药前，并且在给药后的0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，18，24，和36小 时，从所有受试者收集血液和血浆样品。在给药前，从所有受试者收集尿 样，并且在给药后的0-4h，4-8h，8-12h，12-18h，18-24h，和24-36h获得 完全的尿液排泄物。血液样品用甲醇进行立即猝灭并冷冻保存在≤70℃。 利用敏感性和特异性LC/MS/MS方法，制备样品等分试样用于加巴喷丁和 化合物(3)的分析。

在口服给药片剂(禁食型)后血液中加巴喷丁的平均±SD Cmax为4.21 ±1.15μg/mL。在高脂肪早餐后施用所述片剂后，血液中加巴喷丁的Cmax 进一步提高至6.24±1.55μg/mL。在口服给药片剂(禁食)后，加巴喷丁 在血液中的平均值±SD AUC是54.5±12.2μg·h/mL。在高脂肪早餐后施用 片剂后，血液中加巴喷丁的AUC进一步增加到83.0±21.8μg·h/mL。与禁 食的受试者相比，在食物存在时，在口服施用片剂后对加巴喷丁的暴露进 一步提高了52％。

在口服施用所述片剂后，到达加巴喷丁峰值血液水平(Tmax)的时间得 到显著延迟。在禁食受试者中，口服施用所述片剂给出加巴喷丁Tmax值 为5.08±1.62h。这与立即释放型加巴喷丁的典型Tmax(约2-4h)相当。 在食物存在时，口服施用所述片剂后加巴喷丁Tmax进一步延迟到8.40± 2.07h。对于所有处理来说血液中加巴喷丁的表观终末消除半寿期是类似 的：对于禁食受试者体内的片剂来说为6.47±0.77h，以及对于喂食受试 者体内片剂来说为5.38±0.80h。

在口服施用片剂后，在尿液中回收的加巴喷丁剂量的百分比对于禁食 受试者为46.5±15.8％，和对于喂食受试者为73.7±7.2％。

在口服施用片剂后，对血液中完整前药的暴露较低。在禁食受试者中 口服给药片剂后，血液中完整化合物(3)的浓度达到最大值0.040μg/mL， 大约为相应峰值加巴喷丁浓度的1.0％。类似地，在这些受试者的血液中化 合物(3)的AUC是血液中加巴喷丁的相应AUC的0.3％。在喂食受试者 口服给药片剂后，血液中完整化合物(3)的浓度达到最大值0.018μg/mL， 大约为相应峰值加巴喷丁浓度的0.3％。类似地，这些受试者血液中化合物 (3)的AUC小于血液中加巴喷丁相应AUC的0.1％。

实施例8

使用动物模型和临床试验来评估式(I)-(IV)的化合物治疗偏头痛的功效

由本发明公开内容提供的化合物的治疗活性可以在多种神经性疼痛 动物模型中或在不同类型的神经性疼痛的临床相关研究中确定。神经性疼 痛动物模型是本领域中已知的且包括，但不仅限于，确定止痛活性或作用 于CNS从而减少由无痛或无害刺激物引起的中枢敏化现象的化合物的动 物模型。其他动物模型是本领域中已知的，诸如热板检查、锐痛模型并有 效用于确定在存在疼痛或有害刺激物时化合物有效的止痛特性。认为偏头 痛的进展类似于癫痫症的进展(因为发作现象涉及癫痫发作的开始)并且， 同样地，认为癫痫症动物模型可以有效用于确定治疗偏头痛的功效。

止痛活性

下列测试用于评估GABA类似物的前药的止痛活性。测试化合物口服 施用于小鼠。在相同试验条件下，将吗啡作为参照物，以64mg/kg，施用 于小鼠。在相同的试验条件下，将赋形剂作为对照物施用于小鼠。测试化 合物、吗啡、或赋形剂在盲研究中施用于小鼠。施用测试化合物、吗啡、 或赋形剂后60分钟时，将小鼠置于维持在54℃的热金属板上，并围在有 机玻璃圆柱体中(见例如，Eddy等，药理学试验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp. Ther.)1953，107，385-393)。小鼠舔舐它们的脚部的时间是止痛活性的指标。 有效的止痛剂增长舔舐的反应时间或时间量。测量到第一次脚部舔舐的反 应时间，直到最大时间30秒，从而防止对小鼠的组织损伤。

反射亢进和屈肌反射测试

利用体重270-530gm的雄性白变种Holtzman-来源的大鼠，进行慢性 脊椎横断大鼠中反射亢进、疼痛、和肌肉紧张性的评估。大鼠单独饲养， 并在整个试验过程中持续获取食物和水。利用异氟烷和氧的混合物，以流 速4L/min麻醉动物。

将大鼠置于立体定位框架中并维持麻醉。进行切口，以使得侧脊椎肌 肉可以收缩并T6-T9之间进行椎板切除术。通过抽空去除1-2毫米的一段 脊髓，并用凝胶泡沫代替，以减少流血，其后分层闭合切口。

横断后，将大鼠置于室内，其中用空间加热器将环境温度升至约80°F， 以维持体温。手术后第二天早上，冲洗脊椎切断的(spinalized)大鼠后腿及 臀部，并通过对它们的膀胱施加压力手工将它们的尿液压出。试验在手术 后21-28天之间进行。对于手术后最初的2周，将0.25mL抗生素施用于 大鼠，以防止膀胱感染。将局部抗生素施用于任何表现出褥疮病灶征兆的 皮肤部分。在约2周内，所有动物重新获得膀胱控制，并不再给予抗生素 处理。反射亢进和屈肌反射的评估在药物处理之前和之后进行，以使得每 只动物用作其自身的对照。

最初的反射亢进评估通过对由无害刺激物，诸如金属探针激发的反射 亢进应答评级进行。将金属探针压在下腹部的四个特定位点处。利用由零 (在全部四个试验中均无应答)到四(在全部四个试验中均激发最大的紧 张-阵挛性应答)的标准评级评估应答。将处理前或处理后的所有分数转化 为表示反射亢进、疼痛、或肌肉紧张的百分比。利用合适的统计学方法分 析数据。

在药物处理前确定反射亢进后，将测试化合物施用于大鼠。

作为来自身体同侧掴绳肌的EMG活性，记录由活化高-阈值传入的刺 激物激发的多突触屈肌反射应答。对后爪施用超大电击，并将记录电极置 于股二头肌半腱肌中。在每个时间点进行5组刺激。一旦获得了稳定的基 线应答，在具有和不具有测试化合物的时期中，每30分钟记录屈肌反射。 时间零点时的数据代表处理前对照值。在脊椎切断的大鼠中，通过在处理 前和施用测试化合物，即巴氯芬(10mg/kg s.c.)和赋形剂(水，12ml/kg p.o.) 后30，60，90，和120分钟时分别观察屈肌反射应答来确定应答。当显示测 试化合物以与巴氯芬，即阳性对照相似的功效，在所有时间点减小慢性脊 椎切断的大鼠中屈肌反射应答的数量时，表明具有功效。

皮肤超敏测试

测试化合物对三叉血管系统的疼痛活化的作用是利用Goadsby等，大 脑(Brain)2002，125，1392-1401中所述的偏头痛模型确定。将包括测试 化合物的药物组合物施用于猫。为了起阳性和阴性对照的作用，将赋形剂 对照施用于猫。与接受赋形剂的猫中的三叉血管活化相比，抑制三叉血管 活化的化合物表明具有功效。

打呵欠

打呵欠是一种已经与多巴胺能神经传递联系在一起的行为。打呵欠是 大多数患者在偏头痛发作过程中出现的行为综合征的一部分。在大鼠中阻 断喹吡罗-诱导的打呵欠已经作为用于研究偏头痛症状潜在拮抗作用的动 物模型使用。

雄性Sprague Dawley大鼠在测试前和在研究时适应环境12天。将大 鼠饲养在标准尺寸的钢笼中，每笼四只动物，并保持12小时白天/黑夜的 时间表。

在将赋形剂中的多巴胺D2激动剂喹吡罗或单独的赋形剂施用于动物 中前15分钟时，施用测试化合物或赋形剂。然后将动物分别置于6英寸X 6英寸的有机玻璃观察笼中，在随后的30分钟中，计数打呵欠的次数。数 据通过合适的统计学方法分析。

多巴胺D2激动剂喹吡罗每30分钟可以产生平均13-15个呵欠，而在 赋形剂处理的动物中典型地没有观察到打呵欠行为。抑制喹吡罗-诱导的打 呵欠的化合物可以有效治疗偏头痛。

硬脑膜蛋白外溢的动物模型

下列动物模型可以用于确定GABA类似物的前药抑制蛋白外溢的能 力，即偏头痛神经机制的示范性功能测定。

用戊巴比妥钠(65mg/kg或45mg/kg)腹膜内麻醉大鼠或豚鼠，并将其 置于对大鼠设置为-3.5mm或对豚鼠设置为-4.0mm的切割柱的立体定位 框架中。在中线纵向头皮切割后，在头骨上钻通两对双侧孔(在大鼠中，向 后6mm，向两侧2.0和4.0mm；在豚鼠中，向后4mm和向两侧3.2和5.2 mm，全部参考前囟坐标)。除尖端外绝缘的不锈钢刺激电极对通过这些孔 降到两半球中，到达距硬脑膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)的深度。

暴露股静脉，并施用一个剂量的测试化合物。约7分钟后，施用荧光 染料(例如，伊文思蓝)。荧光染料与血液中的蛋白复合，并起蛋白外溢 标记的作用。注射测试化合物后10分钟时，用稳压器/稳流器，以1.0mA (5Hz，4m秒的持续时间)的电流强度刺激左侧三叉神经节3分钟。刺激后 15分钟时，处死动物，并用20mL盐水放血。除去头骨顶板，以方便收集 硬脑膜。从两半球中摘除膜样品，用水冲洗，并平铺在显微镜载玻片上。 一旦干燥，用70％甘油/水溶液对组织进行盖片。使用装备了光栅单色仪 和分光光度计的荧光显微镜量化每份样品中荧光染料的量。

由三叉神经节的电刺激诱导的外溢是身体同侧作用(即，仅发生在硬 脑膜中三叉神经节受到刺激的一侧)。这容许另一半(未受刺激的)硬脑 膜作为对照使用。计算来自受刺激侧的硬脑膜中外溢量与未受刺激侧中外 溢量的比率。仅施用盐水的对照动物产生，例如，在大鼠中约2.0和在豚 鼠中约1.8的比率。相反，有效防止来自受刺激侧的硬脑膜中外溢的化合 物产生约1.0的比。可以对测试化合物生成剂量-应答曲线，并可以确定抑 制外溢50％(ID50)或100％(ID100)的剂量。

扁桃体诱发模型

已经报告了偏头痛、情绪疾病、和癫痫症之间的关系。尽管这三种病 症是不同的，它们都是在其药理学方面部分重叠的神经系统的阵发性调节 异常。复杂-部分发作诱发模型基于发作的进行性发展，其与由重复初始亚 痉挛性电刺激边缘结构，例如，扁桃体的基底外侧核诱导的脑电图(EEG) 阵发性模式相结合。一旦形成，现象持续数月。由于动物中扁桃体-诱发的 发作与人中复杂-部分发作共享许多特征，所以它是复杂部分发作的有效动 物模型(Loscher等，癫痫症研究(Epilepsy Res.)1993，15(3)，207-19)。使用 扁桃体诱发模型的优势是可以测量部分和一般化发作的行为和EEG参数。 此外，报告扁桃体诱发模型适合于研究疾病诸如偏头痛、情绪疾病和癫痫 症，所述疾病随时间并以与症状发作数量有关的方式增加严重性。

在11-12周龄获得大鼠(体重180-200gm)。将大鼠单独地保持在控 制在温度(23℃)和湿度(约50％RH)的具有12-h光循环的塑料笼子中。大 鼠随意接受标准饮食和自来水。

为了植入刺激和记录电极，麻醉大鼠，并接受在右侧基底扁桃体中立 体定位植入一个双极电极。电极植入的坐标是AP-2.2mm，L-4.8mm，V-8.5 mm。所有坐标距离前囟测量。头骨钻起参考电极的作用。通过牙科丙烯 酸粘固粉将电极组件附着在头骨上。手术后2周的时期后，将恒定电流刺 激(500μA，1ms，单相方波脉冲，50/秒，1秒)，以1次/日的间隔递送到扁 桃体，直到激发10个5级发作。利用向上楼梯程序，在实验的第一天(最 初后放(afterdischarge)阈值)以及诱发获得后(第10个5级发作后以至少 4天的间隔)，记录受刺激区域的电易感性(用于诱发后放的阈值)。最 初的电流强度是1μA，并以1分钟间隔增加之前电流约20％的速度增加 电流强度，直到激发至少3秒持续时间的后放。除后放阈值外，在用后放 阈值电流刺激后，在完全-诱发的大鼠中测量下列诱发发作参数：将发作严 重性分类如下：(1)不动，眼睛闭合，髭颤搐，吸鼻子，面部抽筋；(2) 与更严重的面部抽筋有关的点头；(3)一个前肢抽筋；(4)以后腿站立， 经常伴随两侧前肢抽筋；(5)失去平衡以后腿站立和伴随着一般化抽筋 发作的跌倒。发作持续时间1是边缘(1-2级)和/或运动发作(3-5级) 的持续时间。发作持续时间2包括边缘和/或运动发作的时间加上紧接着的 不动时间。后放持续时间1(ADD 1)是以至少1/秒的频率从刺激位点记 录的EEG中峰值的时间。后放持续时间2(ADD 2)是包括那些的EEG 中发生的峰值的总时间，所述那些以较低频率和振幅跟在ADD 1后。

将测试化合物施用于制备的动物。对照实验在每个测试化合物实验前 2-3天进行。为了对照测定，大鼠以各测试化合物实验的预处理时间接受 赋形剂(例如，盐水)。对于所有测试化合物实验，在2种药物注射之间 插入至少4天，从而避免由于累积或耐受引起药物功效的变化。数据利用 合适的统计学方法分析。

除记录抗痉挛参数外，可以观察诱发的大鼠的副作用，从而评估治疗 指数。测试包括开放地域观察、旋转杆(rotarod)测试，和体温。用于评 估副作用的测试在对照和药物实验中以相同的方式，在2个不同时间，即 在即将施用药物或赋形剂前和施用后13分钟时进行。

旋转杆测试使用直径6cm且旋转速度8rpm的杆进行。通过动物不能 在旋转的杆上维持它们的平衡至少1分钟，表明具有神经学缺陷。在进行 旋转杆评估前，训练大鼠在杆上维持它们的平衡。用测试化合物或赋形剂 处理后，认为在三次随后1分钟的尝试中不能在杆上维持它们的平衡的大 鼠表现出神经学缺陷。

除这些神经学缺陷的定量评估外，在笼子中和在将动物置于直径 90-100cm的开放地域中后，注意在施用测试化合物后的行为变化。肌肉 紧张通过腹部触诊评估。施用测试化合物后行为缺陷的程度通过评级系统 确定。将动物从笼子中移出，置于开放地域，观察约1分钟，并分别针对 共济失调、外展的后肢、减少的翻正、扁平的身体姿势、转圈、Straub尾、 竖毛、低移动能力和高移动能力评级(腹部肌肉紧张通过在观察期结束时 触诊评估)。除共济失调外的所有其他参数以0-3评分：(0)缺乏；(1) 不确定；(2)存在；(3)强烈。对于共济失调：(1)后腿轻微共济失 调(后腿及臀部的蹒跚)；(2)更明显的共济失调，伴随拖曳后腿；(3) 共济失调的进一步增加和更明显拖曳后腿；(4)显著的共济失调，动物 在向前移动过程中失去平衡；(5)非常显著的共济失调，伴随着在向前 移动过程中频繁失去平衡；(6)永久性失去翻正反射，但动物仍试图向 前运动。测量直肠体温。在施用测试化合物前，记录动物体重每日一次。 数据通过合适的统计学方法分析。测试化合物增加用于诱导后放的电阈 值、减小发作严重性、缩短发作持续时间和缩短总后放持续时间的能力说 明治疗偏头痛的功效。

临床试验流程

一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)的化合物治疗偏头痛的功 效可以利用随机、双盲、安慰剂-对照的、平行组、临床试验评估。该研究 的第一个目的是评估测试化合物对比安慰剂在治疗偏头痛反复发作中的 安全性和功效，其基于每月(28天)偏头痛发作率由基线阶段到双盲阶段 的改变。第二个目的是(a)评估在偏头痛患者中使用测试化合物对比安 慰剂的处理对响应处理的受试者(每月偏头痛发作率的50％或更多的减 少)的作用和在以下方面从基线阶段到双盲阶段的改变：(b)每月的偏 头痛的日子，(c)平均偏头痛持续时间，(d)拯救药物使用，(e)偏 头痛头痛的平均严重性，(f)偏头痛相关症状(恶心、呕吐、畏光、声音 恐惧)的平均严重性；以提供安全性和功效的数据，从而比较测试化合物 治疗偏头痛的剂量；和评估在偏头痛患者中使用一个剂量测试化合物对比 安慰剂的处理对健康-相关生活质量(HRQL)的偏头痛-特异性测量法和 SF-36生活质量测量法的影响，以及HRQL和偏头痛频率之间的相互关系。

临床试验是随机、双盲、安慰剂控制、平行组、多中心研究，其用于 评估一剂或多剂测试化合物对比安慰剂在偏头痛预防中的功效和安全性。 将患者随机化为处理组。如国际头疼协会(International Headache Society) (HIS)所定义地，患者必须被诊断具有偏头痛至少12个月，具有或不具 有先兆。HIS的诊断标准与本研究中用于评估功效的偏头痛期的定义不同。 为了本研究的目的，偏头痛期定义为24小时持续时间，以疼痛的偏头痛 症状发作或先兆开始，所述先兆使用成功的中断/拯救处理。在该24小时 期间内的任何复发被认为是初始发作的一部分。如果偏头痛疼痛持续超过 24小时期间，则为了本研究的目的，认为它是一次新的发作。

在临床试验中存在4个阶段：基线、核心双盲、不知情的延长、和逐 渐减少/退出。

基线阶段持续至多42天，并包括两个期间：洗出和预期基线。在基 线视察1(筛选)时，评估受试者，以确保它们达到入选/排除标准。另外， 记录3个月回顾的头痛史。在视察1前3个月的每个月中，患者应该经历 不多于8次偏头痛和不多于总共15个头痛日(偏头痛加其他头痛类型)。 合格的患者再经历其他研究程序并提供头痛/拯救药物记录。患者从视察1 开始贯穿它们参与的临床试验过程中维持该记录，记录任何头痛、或先兆 的发生，以及任何偏头痛发作的持续时间、严重性和症候学。患者还记录 任何用于减轻偏头痛疼痛和相关症状，或在先兆期间内用于预防偏头痛疼 痛或减轻症状的中断/拯救药物的使用。另外，对于每次偏头痛发作，患者 回答头痛记录上关于工作损失和生产率的问题。

如果在试验开始时，合格的患者处于治疗他们偏头痛的任意预防性药 物处理中，则他们进入至多14天的洗出期，以逐渐减少这些药物。该洗 出从患者进入预期基线期时开始，在视察2(随机化)前28天。

在基线视察2(第1天)时，回顾头痛/拯救药物记录信息。为了符合 随机化进入试验，患者在视察2前的28天期间内，必须经历3-12次偏头 痛发作，但不多于15个(偏头痛和非偏头痛)头痛日。

在核心双盲阶段中，将完成基线阶段并达到进入标准(包括预期基线 期偏头痛/头痛比)的患者随机分为代表一剂或多剂测试化合物或安慰剂的 处理组。核心双盲阶段具有两个时期：滴定和维持。

滴定期紧接着基线阶段，并延续8周(56天)。在该时期内，对测试 化合物随机化的患者以初始剂量开始，并且每周增加日剂量直到获得分配 的剂量(或最大耐受剂量，二者中取较小的)。从滴定的第3周开始直到 维持期结束，允许最大的2个剂量水平的减少，这是由于无法接受的耐受 力问题。如果患者仍在滴定期内，剂量减少后，试图再攻击，以接近患者 的分配剂量，并且，如果不成功，再次将剂量减少到最初减少的剂量。已 经将他们的研究药物剂量减小2个水平并仍然经历无法接受的耐受力问题 的患者批准另外的剂量减少，退出该研究，或进入开放标记延续期，其中 进一步调节他们的剂量。临床视察发生在，例如，第29天(视察3)和第 57天(视察4/滴定的结束)。

在18-周维持期过程中，患者保持在滴定期结束时达到的测试化合物 剂量(分配的剂量或最大耐受剂量)。如果患者经历无法接受的耐受力问 题，减少剂量，但仅降至在整个核心期(滴定加维持)不超过2个剂量减 少的程度。在维持期中不允许再攻击，因此患者在该期间剩下的时间延续 该减少的剂量。已经使他们的研究药物剂量减少2个水平，并仍然经历无 法接受的耐受力问题的患者批准另外的剂量减少，退出该研究。临床视察 发生，例如，在第83天(视察5)，第113天(视察6)，第141天(视 察7)和第183天(视察8/核心双盲最后视察或早期退出)。

认为患者完成了核心双盲期，条件是他们在不过早停止研究药物的条 件下完成全部26周的时期(8周滴定和18周维持)。只有完成全部26 周核心期的患者具有进入不知情延续期的选择权。

在不知情(Blinded)延续期过程中，患者以与他们在6个月的核心期的 过程中或直到他们退出时获得的相同的剂量保持测试化合物。在该时期 内，不允许患者调节测试化合物的剂量。在该阶段过程中，每隔三个月观 察患者(视察10和11/不知情延续最后视察)。认为患者完成不知情延续 期，条件是他们在不过早停止研究药物的条件下完成全部6个月的时期。

在逐渐减少/退出阶段，退出研究的患者逐渐减少研究药物。如果患者 在核心双盲期(滴定或维持期)退出研究，则他或她以不知情的方式逐渐 减少研究药物。逐渐减少的长度长至7周，但是根据患者达到的剂量而不 同。在不知情延续期退出研究的患者按照建议的逐渐减少时间表逐渐减少 他们的药物。

在该研究开始和结束时进行身体检查(包括身高)和神经学检查。在 该研究开始时进行基线心电图。在每次临床视察时记录生命迹象和体重。 记录不利事件。以一定的间隔，例如，视察2(第1天)，4(第57天/ 退出滴定)，6(第113天)和8(第183天/核心双盲最后视察/早期退出)， 进行生活质量评估。以一定的间隔，例如，视察3-8，记录卫生保健资源 使用信息。将每次视察时任何头痛或先兆的发生、任何偏头痛头痛的严重 性和症候学、和拯救药物的使用从患者的头痛记录改写为他们病例记录形 式。

功效评价基于受试者疼痛/拯救药物记录和健康-相关生活质量评估上 记录的信息。在头痛/拯救药物记录上，患者在他/她的研究参与过程中记 录下列各项：头痛(和如果无头痛疼痛形成，先兆)的发生和持续时间， 偏头痛疼痛和相关症状的严重性，以及用于减轻偏头痛疼痛或症状(或在 先兆过程中用于减轻症状或预防偏头痛疼痛)的药物的使用。在整个研究 过程中，以特定的间隔完成健康-相关的生活质量(HRQL)评估。偏头痛 -特异性生活质量调查表(MSQ)和医学结果研究短表-36(SF-36)可以用于 评估HRQL。

第一种功效标准是与28天的预期基线期相比，在核心双盲期过程中 每月(28天)偏头痛发作的减少。第二种功效标准包括响应处理(每月(28 天)偏头痛发作率减少50％或更多)和从预期基线期到核心双盲期减少(a) 偏头痛天数/月，(b)所有头痛类型的月率，(c)平均偏头痛持续时间， (d)拯救药物的使用，(e)偏头痛头痛的平均严重性，和(f)偏头痛- 相关症状(恶心、呕吐、畏光、声音恐惧)的平均严重性。第二种功效标 准还包括用测试化合物对比安慰剂的处理对健康-相关生活质量(HRQL) 的偏头痛-特异性测量法和SF-36生活质量测量法，以及HRQL和偏头痛 频率之间相互关系的作用。医学结果研究短表-36(SF-36)是偏头痛患者 中最频繁使用的HRQL一般测量法，并且已用于若干偏头痛研究中。SF-36 是测量8个领域的36-项调查表。已显现出SF-36在广泛多种患者人群中 以及对于偏头痛患者是可靠的和有效的。还可以施用偏头痛特异性生活质 量调查表(MSQ)。MSQ是为了评估与偏头痛有关的生活质量而开发的 疾病-特异性工具。例如，2.1版本具有3个领域内的14项。MSQ已经最 经常地用作公开的偏头痛疗法临床试验中，并证明了可靠性、有效性、和 响应的证据。

实施例9

用于评估式(I)-(IV)的化合物治疗纤维肌痛功效的动物模型

用于治疗纤维肌痛的功效可以利用本领域中已知的神经性疼痛的动 物模型，例如，角叉菜胶-诱导的脚掌痛觉过敏模型，von Frey丝测试，慢 性收缩损伤，Chung大鼠神经性疼痛模型，Hargreaves测试，冷异常性疼 痛模型，以及其他测试进行评估。

角叉菜胶-诱导的脚掌痛觉过敏测试是一种炎性疼痛模型。对大鼠的左 后爪进行角叉菜胶的皮下注射。在角叉菜胶注射前(例如，30分钟)或角 叉菜胶注射后(例如，2小时)用待评估的化合物处理大鼠。在角叉菜胶 注射后3小时，用止痛仪检测每只动物的脚压灵敏性(见例如，Randall等， 国际药效学档案(Arch.Int.Pharmacodyn.)1957，111，409-419)。

还可以检查测试化合物对角叉菜胶-诱导的脚水肿的作用。该测试容许 评估化合物逆转或预防由脚角叉菜胶注射引起水肿形成的能力(Vinegar等， 药理学和实验治疗杂志(J.Phamacol.Exp.Ther.)1969，166，96-103)。脚 水肿测试利用用于脚测量的体积描记仪进行。施用测试活化后，将角叉菜 胶溶液皮下注射到动物左后爪脚底表面上的侧足垫中。角叉菜胶处理后3 小时，利用体积描记仪测量处理的后爪(左)和未处理的后爪(右)的体 积。

化合物对机械性异常性疼痛的作用可以在具有L-5脊神经紧密绑扎的 大鼠中利用von Frey丝测试确定。von Frey测试公认为是疼痛的外周神经 病模型。手术程序由Kim等，疼痛(Pain)1992，50，355-363描述。von Frey 测试在后爪的髋部或隐静脉支配区域内进行。对左后爪随机应用对数级数 10条校准的Semmes-Weinstein单丝，从而确定激发爪收缩响应所需的刺 激强度阈值硬度(Chaplan等，神经科学方法杂志(J.Neurosci.Methods) 1994，53，55-63)。爪的畏缩和舔舐和在绑扎侧的爪收缩被认为是阳性响应。 毛发的硬度的对数由log10(毫克×10)确定。这些实验中使用的单丝的范围 (0.407-15.136gm)产生对数分级的斜率。内插50％响应阈值数据表示为 log10(毫克×10)中的刺激强度或克纤维力。在(基线)前和在施用测试化 合物后的特定时刻进行评估。行为观察者不知处理组的情况。响应用于通 过利用最大概似拟合法拟合高斯积分心理测量函数来计算50％爪收缩阈 值(绝对阈值)，并且该拟合法容许参数的统计学分析。

热和冷异常性疼痛响应以及机械性异常性疼痛感觉可以在患有慢性 收缩损伤(CCI)的大鼠中评估。在CCI模型中，可以在麻醉的大鼠中形 成单侧单神经病，如Bennett等，疼痛(Pain)1988，33，87-107中所述。对 每个后肢的侧面进行剃毛，并用Nolvasan洗擦。利用无菌技术，在后肢侧 面上在中股水平切口。钝端切开股二头肌，以暴露坐骨神经。在每只大鼠 的右后肢上，在坐骨神经周围分开约1-2mm距离处进行四个松系的绑扎。 在每只大鼠的左侧，进行相同的解剖，唯一的例外是不绑扎坐骨神经(伪 造)。闭合肌肉和覆盖于其上的皮肤。然后，可以利用热或冷异常性疼痛 模型确定CCI大鼠的响应。

在Chung大鼠神经性疼痛模型中，热和冷异常性疼痛响应以及机械性 异常性疼痛感觉如下文所述在脊神经损伤(例如，绑扎、处理)后的大鼠 中评估。Chung模型最初记述在Kim和Chung，疼痛(Pain)1992，50， 355-363中。

Hargreaves测试是另一种关于疼痛的辐射热模型(Hargreaves等，疼痛 (Pain)1998，32，77-88)。在手术后至少10天时测试CCI大鼠的热痛觉过 敏。测试的设备包括升高加热的(80-82°F)玻璃平台。在测试前至少15分 钟，将每次8只大鼠，代表所有测试组，分别限制在所述平台的玻璃底板 上倒置的塑料笼中。置于玻璃下的辐射热源瞄准每只大鼠的脚底后爪。继 续施加热直到爪收缩(收缩潜伏期)或流逝的时间是20秒。该试验还应 用于伪造的经手术的腿。对每只爪进行2-4次试验，交替地，试验间间隔 至少5分钟。这些值的平均值表示收缩潜伏期。

关于冷异常性疼痛的行为测试的测试设备和方法记述在Gogas等，痛 觉丧失(Analgesia)1997，3，111-118中。用于在神经性(CCI)大鼠中测 试冷异常性疼痛的设备包括有机玻璃室，其具有距该室底部6cm的金属 板。在该室中填充深度为金属板上2.5cm的冰和水，具有在测试过程中维 持在0-4℃的水浴温度。将每只大鼠单独置于该室内，开启计时器，并测 量动物的响应潜伏期。“响应”定义为当动物固定并不绕轴旋转时，右绑扎 后爪迅速地完全从水中收缩。当动物行走和转身时夸张的跛行不被评分为 响应。从水中收缩绑扎的腿的基线分数典型地在7-13秒的范围内。最大浸 没时间是20秒，试验之间间隔20分钟。

这些及其他神经性疼痛的模型公开在，例如，Bennett和Xie，疼痛 (Pain)1988，33，87-107；Chaplan等，神经科学方法杂志(J.Neurosci. Meth.)1994，53，55-63；Fox等，疼痛(Pain)2003，105，355-362；Milligan 等，脑研究(Brain Res.)2000，861，105-116；De Vry等，欧洲药理学杂志 (Eur.J.Pharmacol.)2004，49l，137-148；和Polomano等，疼痛(Pain) 2001，94，293-304中。

实施例10

用于评估式(I)-(IV)的化合物治疗肠易激综合征功效的动物模型

由约束应激诱导的通便次数的增多可以作为肠易激综合征的病理模 型(Miyata等，药理学和实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther)1992，261， 297-303)。利用Williams等的方法，评估测试化合物在大鼠中对减少通便 次数的功效(Williams等，肠胃病学(Gastroenterology)1988，94，611-621)。 将测试化合物施用于大鼠，并在1小时后，在乙醚麻醉下用胶带将它们的 前腿固定在它们的躯干上(加载约束应激)。固定约束后1小时，计算通 便次数，并将该次数与对照组的次数进行比较。由于加载约束应激，对照 组中大鼠的通便次数显著增加。显示出治疗IBS有效性的化合物减少由约 束应激诱导的通便次数的增多。

酵母聚糖-诱导的痛觉过敏模型也已显示出有效用于评估IBS治疗的 功效。结肠内滴注酵母聚糖，即起炎症原(inflamogen)作用的酵母细胞壁衍 生物，产生慢性炎症和针对结肠直肠膨胀的增强的内脏运动响应，其作为 对疼痛响应的测量法(Coutinho等，脑研究(Brain Res)1996，736，7-15)。

为了手术制备痛觉过敏模型中的大鼠，首先对大鼠进行深度麻醉。将 电极缝入外部斜肌组织中，以进行肌电描记(EMG)记录。电极导线在皮 下通过通道，并在颈背处取出，以用于将来使用。手术后，单独饲养大鼠， 并容许在测试前康复至少3天。

测试时，下降的结肠和直肠通过绑在软管周围的7-8cm-长的软乳胶 气球的压力-受控充气而引起膨胀。给该气球涂润滑剂，通过肛门插入结肠， 并通过将气球导管粘到尾巴的基部锚定。通过打开通向恒压储气器的螺线 管阀门，获得有害的阶段性结肠直肠膨胀(CRD，80mmHg，20秒)。通过压 力控制设备的帮助，进行监测结肠内压力。响应，如内脏运动响应(VMR) 所量化的，是腹部和后肢肌肉组织的收缩。量化由外部斜肌组织的收缩产 生的EMG活性。每个膨胀试验持续约60秒，并在膨胀之前，过程中，和 之后量化EMG活性。将EMG活性在膨胀过程中的增加定义为响应。

在处理前的有意识的未镇静的大鼠中获得针对CRD的稳定基线响应 (80mmHg，20秒，间隔4min)，随后口服管饲测试化合物。对照动物仅接 受赋形剂。给药后16小时，测量针对膨胀的前-酵母聚糖响应，随后施用 另外剂量的测试化合物。然后用氟烷暂短地麻醉动物，并用插入到约7-8 cm深度的管饲针将酵母聚糖(1mL，25mg/mL)滴注到结肠中，从而产生炎 症并针对CRD增强VMR。结肠内处理后4小时，如前段中所述量化针对 CRD的响应。

化合物治疗IBS的功效还可以利用内脏疼痛的其他膨胀模型评估。可 以使用多种测定评估针对直肠膨胀的内脏运动和疼痛响应(见例如，Gunter 等，生理学行为(Physiol.Behav.)2000，69(3)，379-82；Depoortere等，药理 学和实验治疗杂志(J.Pharmacol.and Exp.Ther.)2000，294(3)，983-990； Morteau等，基础临床药理学(Fund.Clin.Pharmacol.)1994，8(6)，553-62； Gibson等，肠胃病学(Gastroenterology)2001，(增刊1)，120(5)，A19-A20； 和Gschossmann等，欧洲肠胃病学和肝病学杂志(Eur.J.Gastro.Hepat.) 2002，14(10)，1067-72。内脏疼痛可以导致内脏反应，其可以表现为，例如， 腹肌的收缩。由大肠膨胀产生的机械疼痛刺激后发生腹肌收缩的次数可以 因此用作确定内脏针对疼痛的灵敏性的测量法。例如，测试化合物在啮齿 类动物模型中逆转乙酸-诱导的慢性超敏性的能力可以用于评估测试化合 物治疗肠易激综合征的功效。成年大鼠以标准条件饲养在动物设施中。在 对动物设施适应1周后，将大鼠带到实验室中，并为了适应的目的再日常 管理1周。针对结肠直肠膨胀的内脏运动行为响应通过计数醒着的无限制 动物中由缝合在腹肌组织上的应变仪记录的腹部收缩次数测量，如Gunter 等，生理学行为(Physiol.Behav.)2000，69(3).379-82中所述。使用通过肛 门道插入到结肠中的5cm的乳胶气球导管进行结肠直肠膨胀。恒压紧张 膨胀以分级的方式进行(15，30，或60mmHg)，并维持一段10分钟的时 期，并记录腹肌收缩的次数，以测量结肠感觉水平。膨胀之间容许恢复10 分钟。

大鼠中由乙酸-诱导的结肠超敏性由Langlois等，欧洲药理学杂志(Eur. J.Pharmacol.)1996，318，141-144；和Plourde等，美国生理学杂志(Am.J. Physiol.)1997，273，G191-G196记述。例如，结肠内施用低浓度乙酸(1.5ml， 0.6％)，从而在不对结肠粘膜导致组织学损伤的条件下敏化结肠。在开始 结肠直肠膨胀前30分钟时，将测试化合物或赋形剂单独施用于大鼠。记 录以10-分钟间隔施加的3个连续的处于15，30，或60mmHg的结肠直肠 膨胀。内脏运动响应评估为10-分钟结肠直肠膨胀期过程中记录的腹肌收 缩次数。非-敏化和敏化的未注射对照动物起分别示范较低和较高响应水平 的作用。测试化合物在测试动物中显著减少由结肠直肠敏化诱导的针对结 肠直肠膨胀的内脏响应增加的能力可以预示测试化合物在人中治疗IBS的 功效。

化合物在敏化动物中抑制卵清蛋白-诱导的膀胱收缩的能力也显示是 关于炎性胃肠病症诸如IBS的有效模型(见例如，Ahluwalia等，英国药理学 杂志(Br.J.Pharmacol.)1998，124，190-6)。为了该研究使用Sprague-Dawley 大鼠。将动物分组。第一组起对照的作用，且第二组用卵清蛋白(OA) 敏化。其他组也如所述地敏化，唯一区别是在急性卵清蛋白攻击前口服管 饲测试化合物。动物的敏化通过腹膜内注射混悬在1mL盐水中的1mg OA 和100mg氢氧化铝的混合物完成。14天后，用皮下注射乙烷(1.2g/kg)麻 醉这些敏化的大鼠，从而进行膀胱内OA(10mg/mL)施用和膀胱活动过度 的评估。第一组中的动物接受盐水(对照)，第二组动物接受约2mL OA (无菌盐水中的10mg/mL OA)，且其他动物组在急性OA攻击(2mL 10 mg/mL OA)前60分钟接受口服测试化合物。

为了在动物中评估膀胱过兴奋，沿下腹侧腹部中线进行1cm的切口。 取出膀胱，并通过插入到膀胱圆顶中并利用2-0编织丝线缝合线适当缝合 的聚乙烯管的方式插入导管。将膀胱放回腹部，导管线通过切口穿出。然 后，将导管与压力传感器连接，并与灌输泵连接。在连续填充的膀胱内压 测量法过程中，用传感器记录压力。

为了获得膀胱内压测量法，首先用温热的0.9％盐水(37℃)，以40 μL/min(2.4mL/hr)灌输膀胱，并在灌输测量法过程中记录至少20分钟的 稳定排空周期(Chuang等，泌尿学(Urology)2003，61，664-70)。该步骤后 进行膀胱内灌输OA(10mg/mL)并记录膀胱收缩。由这些记录计算收缩(排 空)的频率、收缩间间隔(ICI)、和非-排空收缩(NVC)。由急性膀胱 内攻击OA-敏化动物诱导的膀胱平滑肌收缩的抑制，其导致NVC的增加 和ICI的减少，可以表明治疗IBS的有效性。

实施例11

用于评估式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物治疗社会恐怖症功效的动 物模型

动物模型可以用于膀胱化合物治疗情绪病症诸如社会恐怖症的功效。

恐惧加强的惊吓模型

恐惧加强的惊吓范例，例如，在存在调节的恐惧刺激(CFS)下增加 的惊吓，是表现出涉及中心扁桃体的学得的恐惧范例(见，例如，Davis，神 经科学行为(Behav.Neurosci.)1986，100，814-824；和Helton等，药理学 和实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther)1998，284，651-660)。恐惧加强 惊吓引起模拟外伤后应激病症及其他基于焦虑的疾病中出现的行为病理 学神经学过程。提高的焦虑削弱感觉处理，并随之发生记忆、认识、和社 会功能的退化。人病症诸如一般化社会恐怖症(Stein等，一般精神病学档 案(Arch.Gen.Psychiatry)2002，59，1027-1034)或药物-诱导的动物焦虑模 型(Sanders和Shekhar，药理学和生物化学行为(Pharmacol.Biochem. Behav.)1995，52，701-706)中观察到的焦虑产生状态伴随着异常的扁桃体 功能。人类研究证明基线和恐惧-加强的响应均可以受到抗焦虑药物诸如苯 二氮杂阿普唑仑的抑制(Riba等，精神药理学(Psychopharmacology) (Berl)2001，157，358-367)。在大鼠和人中测量恐惧-加强的惊吓响应提供关 于药物潜在抗焦虑活性的指示(见例如，Belzung，研究药物中的当前观点 (Current Opinion in Investigational Drugs.)2001，2(8)，1108-1111；和Nestler 等，Neuron，2002，34，13-25)。因此，这些已知的模型可以用于验证一种或 多种式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物作为情绪病症疗法的功效。

使用体重为350-450g的雄性Sprague-Dawley大鼠。将动物保持在 12∶12小时白天-黑夜循环中，并持续供应食物和水。动物在8×15×15cm3有 机玻璃TM(PlexiglasTM)和金属丝网笼中训练和测试。每个笼子的地板由4 个相距18mm放置的直径为6mm的不锈钢杆组成。每个笼子悬浮在钢架 中的压缩弹簧之间，并位于90×70×70cm3的通风消音室中。背景噪音(60dB 宽带)由噪音发生器提供，并通过位于每个笼子前5cm处的高频扬声器递 送。使用具有位于扬声器中心7cm处的扩音器(接近扩音器到大鼠耳朵的 距离)的声音-水平仪(A刻度；随机输入)进行声音水平测量(声压水平)。

惊吓响应由通过用于提供背景噪音的相同扬声器递送的50m秒，95 dB白噪音脉冲串(5m秒上升-衰减)引起。固定在每个笼子底部的加速度计 产生与笼子的运动速度成比例的电压输出。放大并数字化该输出。将惊吓 幅度定义为在惊吓-激发刺激发作后的最初200m秒过程中发生的最大峰- 到-峰电压。

调节的刺激(CS)是由位于每个笼子后10cm处的8W荧光灯(100m 秒上升时间)产生的3.7秒的光(80勒克斯)。发光度利用光度计测量。第二 种刺激是递送到地面杆并由电击发生器产生的0.5秒电击。电击强度(如 在，例如，Cassella等，生理学行为(Physiol Behav)1986，36，1187-91中 测量)是0.4mA。

在评估前施用测试化合物。为了匹配用于评估的动物，在随后2天的 每一天中，将动物置于测试室中，并以30秒的刺激间间隔(ISI)提供30 个95dB的噪音脉冲串。在第二天的30个刺激的平均惊吓幅度用于将大 鼠分为具有相似惊吓幅度的组。

对于恐惧调节测试动物，在随后的2天中的每一天，使大鼠返回测试 室，并在5分钟后提供10个光-足电击对中的第一个。在3.7秒白天的最 后0.5秒过程中递送该0.4mA 0.5秒电击。平均试验间间隔(ITI)是4 分钟(范围，3-5分钟)。

在最后的恐惧调节期间后24小时，将测试化合物或赋形剂施用于大 鼠，并立即将大鼠置于测试室中。5分钟后，大鼠接受30个95dB噪音脉 冲串(30秒ISI)，从而使惊吓响应适应测试试验前的稳定基线。每个测试 试验(总共18个)涉及3种强度(95，100，或105dB)中一种的噪音脉冲的 存在；这些中的一般发生在存在且另一半发生在缺乏光CS中。在CS试 验中，惊吓刺激在3.7秒的白天开始后3.2秒提供。试验类型以均衡无规 律顺序(30秒ITI)呈现，其限制是这6种试验类型的每一种在3个试验组 中的每一个中出现一次。

测试期间的初始惊吓刺激用于使惊吓响应适应渐近水平，并不包括在 统计学研究中。由三种不同惊吓强度产生的随后的惊吓响应针对每只动物 进行平均，从而获得关于单独的惊吓刺激(基线)和CS和惊吓刺激试验 的单一分数。通过将平均基线惊吓幅度从存在CS下的平均惊吓增幅中减 去，对每只动物计算不同的分数。数据分析利用合适的统计学方法进行。 活性和功能性观察测量法

从出生后第25天到出生后第70天，对大鼠给药赋形剂或测试化合物。 在出生后第30天(青少年)和出生后第72天(成年)测量10只随机选 择的大鼠/性别/组的运动活性。在出生后的第30天和出生后的第72天， 将每只大鼠置于装备了自动光束活性系统的鞋盒笼子中。在由12个5-分 钟间隔组成的60分钟期间过程中监测运动活性。记录这12个5-分钟间隔 中每一个过程中发生的光束中断总数。适应中对新环境的改变通过比较关 于适应的对照组对比测试组之间经过3个期间间隔的运动活性评估。情绪 性通过下列行为事实(包括通便、排尿、以后脚站立、梳理、和后退)确 定(见例如，Hall，比较生理学和心理学杂志(J.Comp.Physiol.Psychol.)， 1936，22，325-352；和Spyker，在行为毒理学(Behavioral Toxicology)， Weiss和Laties编，Plenum Press，纽约，pp 311-349，1975中)。在出生后第 75天按照由Irwin，精神药理学(Psychopharmacologia)1968，13，222-257 所述的参数进行功能性观察评估，从而评估步态、姿势、异常行为、和发 声。

M游泳迷宫中的空间导航

具有抗焦虑或抗-抑郁活性的药物经常表现出有害的副作用，诸如镇 静、健忘或其他认知损伤、超活性、或低活性。这些有害的副作用的标准 测试用于量化重复暴露于药物后对大鼠中对新环境的活性和情绪性。用于 测量药物对学习和记忆方面的影响的另外的测试是M游泳迷宫。

开发M游泳迷宫，以测试空间学习和记忆(例如，功能性记忆)。 动物在游泳池中没有视觉或空间提示，并必须依赖额外-迷宫提示(例如， 游泳的动物可以看见的设置在游泳池外的灯)。通过一系列试验，大鼠形 成关于基于额外-迷宫提示的逃离平台位置的“地点学习”或知识。该平台每 天可以移动到M结构的不同的臂，其组合空间记忆和工作记忆。该范例 包括先前记忆的消失和新空间问题的解决。许多具有抗焦虑或抗-抑郁作用 的药物对日常生活很重要的功能性记忆具有有害的作用。另外，在紧张的 活动，诸如从水中逃离的过程中，啮齿类动物中的空间学习和记忆任务有 效用于评估药物损伤功能性记忆的有害副作用。啮齿类动物中的结果与人 及其它哺乳动物中的那些密切关联。该模型中减少的行动表示药物处理的 阴性运动或认知副作用。改进可以表示改进的认知，这归因于减少的来自 认为行动的应激或焦虑。

作为实例，在出生后第25天到出生后第70天(45天)，将赋形剂或 测试化合物施用于大鼠。学习和记忆在水M-迷宫中评估。该评估由对每 只动物进行10个试验/日，连续4天组成，以评估短期记忆。评估动物通 过位于M-形迷宫发光臂上的平台逃离迷宫的能力。在将动物置于M-形迷 宫的中心臂上后，按照预先确定的计算机产生的顺序，在每个试验中对每 只动物改变目标侧。初始测试后还对相同的动物测试5天，以评估长期记 忆。每天，容许每只动物在迷宫中进行10次试验，并记录逃离的时间。 数据分析利用合适的统计学方法进行。

社会交往测试

社会交往测试是另一种能够用于评估抗焦虑特性的测试(见例如，File 和Hyde，药理学和生物化学行为(Pharmacol Biochem Behav)1979年7 月，11(1)，65-69)。

容许大鼠适应动物护理设施5天，并在测试前在自由获取食物和水的 条件下单独饲养5天。每天处理动物5分钟。社会交往测试可以如由Kennett， 等神经药理学(Neuropharmacology)1997，36(4-5)，601-608)所述进行。 在测试日，对体重匹配的彼此不熟悉的大鼠对提供相同的处理，并将它们 放回它们居住的笼子中。将动物随机分成处理组，并施用测试化合物、赋 形剂、或氯氮(5mg/kg)。在测试前至少1小时给药。随后将大鼠置于 白色塑胶测试盒或活动场(54×37×26cm3)中15分钟，其中地面分割为24 个相等方格。施加背景噪音。对期间进行摄像。为活跃的社会交往评分， 所述活跃的社会交往定义为梳理、嗅、咬、拳击、摔跤、跟随、和爬上或 爬下。为用后腿站立(动物完全以其后肢支持其身体)、梳理(舔、咬、 抓身体)、和洗脸(即，手在脸上反复地移动)的事件次数，和跨越的方 格的数量评分。被动的社会交往(动物躺在彼此旁边或上面)不评分。社 会交往数据通过合适的统计学方法分析。

实施例12

用于评估式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物治疗肌萎缩性脊髓侧索硬 化功效的动物模型

开发了SOD1突变-相关ALS的鼠科模型，其中小鼠表达人过氧化物 歧化酶(SOD)在残基93处突变甘氨酸.fwdarw.丙氨酸(SOD1)。这些SOD1 小鼠表现出显性获得SOD的不利特性，并形成类似于人ALS的运动神经 元变性和机能障碍(Gurney等，科学(Science)1994，264(5166)，1772-1775； Gurney等，神经学年报(Ann.Neurol.)1996，39，147-157；Gurney，神经科 学杂志(J.Neurol.Sci.)1997，152，S67-73；Ripps等，美国国家科学院学报 (Proc Natl Acad Sci U.S.A.)1995，92(3)，689-693；和Bruijn等，美国国家 科学院学报(Proc Natl Acad Sci U.S.A.)1997，94(14)，7606-7611)。SOD1 转基因小鼠在约3月龄时显示出后肢虚弱征兆并在4个月时死亡。与人 ALS共同的特性包括星形细胞增生，小神经胶质细胞增生(microgliosis)， 氧化应激，增加的环加氧酶/前列腺素水平，和随着疾病进展，极度运动神 经元损失。

研究是针对过表达人Cu/Zn-SOD G93A突变的转基因小鼠 (B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur)和非-转基因B6/SJL小鼠和它们的野生 配偶进行。以12-h天/白天循环饲养小鼠并(从45日龄开始)容许随意获 取测试化合物-增补的食物，或作为对照，加工为相同颗粒的正常配方冷压 食物。基因型测定可以在21日龄时，如Gurney等，科学(Science)1994， 264(5166)，1772-1775中所述进行。对SOD1小鼠分组并用测试化合物处理 或起对照的作用。

每日观察并每周称重小鼠。为了评估健康状态，每周称重小鼠，并检 查泪液分泌/唾液分泌、眼睑闭合、耳朵抽搐和瞳孔响应、胡须定向、姿势 和正位反射和全面身体条件分数的改变。一般病理学检查在处死时进行。

动物的运动协调性表现可以通过一种或多种本领域中技术人员已知 的方法评估。例如，运动协调性可以利用神经学评分方法评估。在神经学 评分中，根据定义的4-点标准对每肢进行检测和记录：(0)后肢上的正 常反射(当通过其尾部将其提起时，动物应该张开其后肢)；(1)后肢 的异常反射(当通过其尾部将动物提起时，缺乏后肢的张开)；(2)肢 体的异常反射和瘫痪迹象；(3)缺乏反射和完全瘫痪；和(4)当置于侧 (sin)30秒时不能自己直立或发现死亡。第一终点以神经学分数和体重的第 二终点存在。每周5天进行神经学分数观察和身体称重。数据分析利用合 适的统计学方法进行。

旋转杆测试评估动物保持在旋转的销钉上的能力，这容许评估运动协 调性和本体感受灵敏性。该装置是以，例如12圈/分钟旋转的直径3cm的 自动杆。旋转杆测试测量小鼠能够将其自身保持在轮轴上多久而不跌落。 该测试可以任意的120秒的限制后停止。如果动物在120秒之前跌落，记 录表现并进行2次另外的试验。计算3次试验的平均值。运动缺陷通过行 走时间的减少表示。

在栅格测试中，将小鼠置于位于平面支持物上的栅格(长度37cm， 宽度10.5cm，网格尺寸1×1cm2)中。计数小鼠穿过栅格放置它们的爪子 的次数，并将其用作运动协调性的测量。

悬挂测试评估动物悬挂在金属丝上的能力。该装置是在桌面上40cm 处水平伸展的金属丝。使动物通过其前爪附着在该金属丝上。在3次连续 的试验中，记录动物用其后爪抓住细绳所需的时间(最多60秒)。

电生理学测量法(EMG)也可以用于评估运动活动状况。肌电描记记 录利用肌电描记装置进行。在EMG监测过程中，麻醉小鼠。测量的参数 是复合肌肉动作电势(CMAP)的幅度和潜伏期。在刺激坐骨神经后，在 腓肠肌中测量CMAP。在跟腱和置于尾巴基部的主动针附近插入参考电 极。接地针插在小鼠下背部上。用单次0.2m秒脉冲，以超大强度(12.9mA) 刺激坐骨神经。测量响应的幅度(mV)和潜伏期。幅度表示主动运动单 位的数量，而远端潜伏期反映运动神经传导速度。

测试化合物的功效还可以利用生物标记分析评估。为了评估运动损伤 发作过程中SOD1小鼠中蛋白生物标记的调节，将腰椎脊髓的样品(蛋白 质提取物)施加到具有不同表面化学/生物化学性质的蛋白质芯片阵列 (ProteinChip Array)上，并例如通过飞行质谱法的表面增强激光解吸附 离子化时间进行分析。然后，利用综合蛋白质质量分布分析法，使用数据 来比较不同处理组的蛋白质表达分布。分析可以利用合适的统计学方法进 行。

实施例13

临床试验用于评估式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物治疗帕金森病功 效的用途

下列临床研究可以用于评估化合物治疗帕金森病的功效。

患有满足Queen Square脑文库标准(Queen Square Brain Bank criteria) (Gibb等，神经学神经外科精神病学杂志(J Neurol Neurosurg Psychiatry) 1988，51，745-752)的先天性PD的患者，其具有运动波动和确定的短期 GABA类似物响应(1.5-4小时)，符合包含的条件。在每天早上他们目 前药物给药后的临床相关峰值剂量运动障碍是进一步必要的。在开始该研 究前，还需要患者稳定在固定剂量治疗至少1个月的时间。如果其目前的 药物方案包括左旋多巴、COMT抑制剂、司来吉兰、抗胆碱能药物、或 能够潜在干扰胃吸收的其他药物(例如，抗酸剂)的缓释制剂，则将这些 患者排除在外。其他排除标准包括患者患有精神病症状或进行抗精神病治 疗的那些，患者患有临床相关认知损伤，定义为分数低于24的MMS(轻 度精神状态)(Folstein等，精神病学研究杂志(J Psychiatr Res)1975，12， 189-198)，怀孕风险，结束-状态(off-status)中的Hoehn & Yahr阶段5， 严重且不稳定的糖尿病，和医学病症诸如不稳定的心血管病或中等到严重 的肾或肝损伤。全血计数，肝，和直肠功能血液测试在基线处和完成该研 究后进行。

使用随机、双盲、和交叉研究设计。针对这样的顺序随机化每名患者， 其中在3个连续的期间内，以双盲形式的单剂量攻击施用LD/DC或两种 测试化合物剂量中的一种。在间隔一周的三个单独的时期的第二天早上施 用测试化合物前，允许患者住院过夜。在前一天午夜开始撤销所有抗帕金 森病药物后，将测试化合物在早上完全相同的时间施用于处于禁食条件下 的每名患者。

关于他们接受安慰剂或测试化合物的日程随机化患者。测试化合物的 药物动力学可以通过随着时间监测血浆GABA类似物浓度评估。给药前， 将22G静脉内导管插入到患者前臂中。在基线时和施用测试化合物后15， 30，45，60，75，90，105，120，140，160，180，210，和240分钟时，或直到达到 完全结束-状态时，如果其发生在给药后240分钟以前，各取5mL血液样 品。在每次评估结束时立即离心样品，并深度冷冻保持直到进行测定。血 浆GABA类似物水平通过高压液相色谱法(HPLC)评估。在最后一次评 估时，为了常规血液学、血糖、肝、和直肠功能，可以抽取另外的血液。

为了临床评估，运动功能利用UPDRS(联合帕金森病等级标准)运动 分数和脑测试(Giovanni等，J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999，67，624-629) 评估，其为用患者受到疾病更多影响的手在笔记本电脑的键盘上打字的测 试。这些测试在基线时和紧随每次血液取样后进行，直到患者达到完全开 始-状态(on-stage)，及其后处于3个20分钟的间隔，和30分钟的间隔， 直到患者达到他们的基线结束-状态。一旦患者达到他们的完全开始-状态， 以20分钟的间隔进行3次录像。在每个录像期间过程中监测下列显示出 增加运动障碍的精神和运动任务(Duriff等，运动病症(Mov Disord)1999， 14，242-245)：(1)静止地坐1分钟；(2)进行心算；(3)穿上并扣紧 外套；(4)挑选并喝一杯水；和(5)行走。录像带利用，例如，Goetz 等级标准和异常非随意运动标准版本评估，从而记录测试化合物诱导的运 动障碍可能的增加。

运动障碍的实际发生和严重性利用运动障碍监视器测量(Manson等， 神经学神经外科精神病学杂志(J Neurol Neurosurg Psychiatry)2000，68， 196-201)。将该装置粘在患者受到疾病更多影响的一侧的肩上。监视器在 攻击期间的全部时间过程中记录，并提供发生运动障碍的频率和严重性的 测量。

结果可以利用合适的统计学方法分析。

实施例14

使用临床试验评估式(I)、式(II)式(III)、和(IV)的化合物治疗哮喘功效

登记具有稳定的轻微-到-中度哮喘的成年受试者(不吸烟者)(见，例 如，Van Schoor和Pauwels，欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)2002，19， 997-1002)。使用随机化、双盲、安慰剂-对照的、两-时期交叉设计。在第 1筛选日，患者经历醋甲胆碱攻击(＜8mg/mL)。在每个随后的攻击前每1 秒中基线被迫呼气体积(FEV1)必须在在第一次视察时获得的筛选基线 FEV1的15％范围之内。第2筛选日的神经激肽攻击(1X10-6mol/mL)在 24-72h后进行。研究-期1在视察2后10天内开始。首先，醋甲胆碱和神 经激肽-A(NKA)攻击分别在第1天和第0天进行。在视察4时，以合适的 剂量施用测试化合物一段合适的时期。在治疗期的最后2天时，重复醋甲 胆碱和NKA攻击。在治疗-期1后，存在约5周的洗出期，其后患者在研 究期2中，跨越到另一种药物或安慰剂，这与期1相同。肺功能测试利用 肺活量计进行。醋甲胆碱攻击通过吸入双倍浓度的醋甲胆碱进行，直到 FEV1降低当日稀释后基线FEV1的＞20％时，如Cockcroft等，临床过敏 (Clin Allergy)1977，7，235-243所述。NKA攻击通过吸入增加浓度的NKA 进行，如Van Schoor等，欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)1998，12，17-23所 述。治疗对气道响应的作用是利用合适的统计学方法确定的。

实施例15

使用动物模型和临床试验评估式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物治疗 咳嗽功效

将雄性豚鼠分别置于密封的塑胶接触室中，并容许其在通过气雾剂施 用咳嗽刺激物或测试化合物前适应环境。咳嗽响应是通过暴露于分别处于 2L/min和3L/min流速的柠檬酸(20％，10min)或辣椒素(15μM，4min)气 雾剂诱导的。观察者持续监视动物，并在从开始气雾剂施用咳嗽刺激物开 始的15分钟时期内计算咳嗽的次数。然后，随机分配豚鼠，以接受测试 化合物或对照，并暴露于重复的咳嗽刺激物，并记录咳嗽的次数。

人模型

招募在评估前至少4周没经历呼吸道感染或季节性过敏症状并证明正 常肺功能的健康、不吸烟受试者。受试者吸入来自受剂量计控制的压缩- 空气驱动喷雾器中的单次辣椒素溶液气息(在0.98μmol/L-1,000μmol/L 范围内)。以升高的次序提供单次辣椒素溶液气息，以及吸入随机分布的 盐溶液，以增加攻击的不知情性，直到达到诱导5次或更多次咳嗽的浓度。 以1-分钟的间隔递送气息。由不知情的观察者记录紧随每次吸入后的1- 分钟时期内，针对各种辣椒素浓度的咳嗽次数。受试者不知道该研究的终 点是诱导的咳嗽的次数。在经历基线辣椒素咳嗽攻击后，以双盲的方式随 机分配受试者，并施用处于适当剂量的测试化合物或安慰剂，之后，重复 咳嗽刺激。可以将显著响应定义为激发5次或更多次咳嗽所需辣椒素浓度 的4倍或更多的增量。

实施例16

使用动物模型评估式(I)、式(II)、式(III)、和(IV)的化合物治疗慢性阻塞性 肺病功效

利用慢性暴露于香烟烟尘的小鼠的动物模型可以用于在使用的慢性 暴露于香烟烟尘的小鼠中评估治疗肺气肿(见，例如，Martorana等，美国 呼吸标准护理方法杂志(Am J Respir Crit Care Med)，2005，172，848-835； 和Cavarra等，美国呼吸标准护理方法杂志(Am J Respir Crit Care Med) 2001，164，886-890)。使用6周龄C57B1/6J小鼠。在急性研究中，使小鼠 暴露于室内空气或5支香烟的烟尘中20分钟。在慢性研究中，使小鼠暴 露于室内空气或3支香烟的烟尘/日，5天/周，7个月。

为了急性研究，将小鼠分成3组，每组各40只动物。然后，将这些 组分成4个各10只动物的亚组，如下：(1)无处理/空气-暴露的；(2) 无处理/烟尘-暴露的；(3)第一剂量测试化合物加烟尘-暴露的；和(4) 第二剂量化合物。在第一组中，在支气管肺泡灌洗液中暴露结束时，评估 trolox等价抗氧化能力。在第二组中，利用商业细胞因子板，在4小时， 在支气管肺泡灌洗液中确定细胞因子和趋化因子；且在第三组中，在24 小时，评估支气管肺泡灌洗液细胞计数。

为了慢性研究，使用5组动物：(1)无处理/空气-暴露的；(2)第 一剂量测试化合物加空气-暴露的；(3)无处理/烟尘-暴露的；(4)第二 剂量测试化合物加烟尘-暴露的；和(5)第一剂量测试化合物加烟尘-暴露 的。慢性暴露于室内空气或香烟烟尘后7个月，处死来自每个组的5-12 只动物，并用福尔马林通过气管内固定肺。肺体积通过水置换测量。对肺 染色。肺气肿的评估包括平均直线截阻(intercept)和内表面积。由抗小 鼠Mac-3单克隆抗体免疫组化标记的巨噬细胞的体积密度通过点计数确 定。当至少一种或多种中等尺寸的支气管/肺显示阳性高碘酸-Schiff染色 时，认为小鼠具有杯状细胞组织转化。为了确定锁链素，对新鲜的肺进行 匀浆，处理，并通过高压液相色谱法进行分析。

最后，应该注意存在实施本文公开的实施方案的备选方式。因此，本 发明实施方案应该被理解为举例说明性的，而不是限制性的。另外，权利 要求不受限于本文所给出的细节，而是可以在本文所述的范围及其等价物 内进行修改。