5-HT2受体调节作用与多种疾病和疗法之间存在着显著的关联 关系。迄今为止，已鉴定了5-HT2受体类别的三种亚型，5-HT2A、 5-HT2B和5-HT2C。早在二十世纪九十年代初以前，将5-HT2C和 5-HT2A受体分别称为5-HT1C和5-HT2。
5-HT2受体的激动作用或拮抗作用，无论是选择性或非选择性， 都与多种中枢神经系统(CNS)疾病的治疗有关。已证实对5-HT2受体 具有亲和力的配体具有多种生理和行为作用(Trends in Pharmacological Sciences，11，181，1990)。近来已有大量文章报道5- 羟色胺能活性对抗抑郁症药物作用方式的影响。已成功研制出作为 抗抑郁症药物的能增加CNS中5-羟色胺整体基础水平的化合物。5- 羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI)可通过增加神经突触中存在的5-羟 色胺的量来起作用。但是这些突破性的治疗并不是无副作用的，并 延迟起效(Leonard，J.Clin.Psychiatry，54(增)，3，1993)。由于SSRIs 的作用机理，它们影响多种5-羟色胺受体亚型的活性。这种5-羟色 胺受体家族的非特异性调节作用很可能在副作用上起着主要作用。 另外，这些化合物一般对多种5-羟色胺受体以及多种其它单胺神经 递质和损害受体具有高度的亲和性。除去某些受体的交叉反应将可 供考察和研制具有改善副作用性质的有效治疗配体之用。
在许多疾病治疗中，有充分的证据支持选择性5-HT2受体配体 的作用。5-HT2受体的调节作用一直与精神分裂症和精神病的治疗有 关(Ugedo，L.等，Psychopharmacology，98，45，1989)。情绪、行为和幻 觉产生受边缘系统和大脑皮层中的5-HT2受体影响。下丘脑的5-HT2 受体调节作用可影响食欲、体温调节、睡眠、性行为、运动活性和 神经内分泌功能(Hartig，P.等，Annals New York Academy of Science， 149，159)。还有证据表明5-HT2受体可介导活动减退、影响大鼠摄 食并能调节阴茎勃起(Psychopharmacology，101，57，1990)。
对5-HT2B受体呈现选择性的化合物可用于治疗如胃窦电活动 亢进、与刺激性肠疾病有关的肠运动过度、便秘、消化不良以及其 它外周介导的疾病。
已表明5-HT2A拮抗剂可有效治疗精神分裂症、焦虑症、抑郁症 和偏头痛(Koek，W.，Neuroscience and Behavioral reviews，16，95， 1996)。除有益的抑制精神的作用外，传统的精神抑制药一般可引起 急性锥体束外副作用和神经内分泌失调。这些化合物一般具有明显 的多巴胺D2受体亲和力(以及其它损害受体亲和力)，其一般与锥体 束外症状和迟发性运动障碍有关，因此可降低其作为治疗精神分裂 症和有关疾病的一线药物的作用。具有较强选择性的化合物意味着 可能改善对中枢系统疾病的治疗。
U.S.专利号3,914,421、4,013,652、4,115,577、4,183,936和4,236,607 公开下式的吡啶并吡咯并苯并杂环化合物： 其中X为O、S、S(＝O)或SO2；n为0或1；R1为多种碳取代基，且 Z为H的单取代基、甲基或氯。
U.S.专利号4,219,550公开下式的吡啶并吡咯并苯并杂环化合 物： 其中X为O或S，R1为C1-4烷基或环丙基；R2为H、CH3、OCH3、 Cl、Br、F或CF3；且(A)为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
发明概述
本发明的一个目的是提供新的化合物或其药学上可接受的盐或 前药，其用作5HT2受体，更具体地讲是5-HT2A和5-HT2C受体的激 动剂或拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供包含药学上可接受的载体和治疗有 效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药形式的 药用组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗以下中枢神经系统疾病的 方法，包括：肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡 眠障碍和性功能障碍、偏头痛和与头痛有关的其它症状、社会恐怖 症和胃肠道疾病例如胃肠道动力功能障碍，该方法包括给予需要此 种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可 接受的盐或前药形式。更具体地讲，本发明提供用于治疗肥胖症、 焦虑症、抑郁症或精神分裂症的方法。
从以下详细的描述中将显然易见的这些和其它的目的已由发明 人的发现而达到，该发现为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前 药形式是有效的5-HT2受体激动剂或拮抗剂： 其中R1、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9、X、b、k、m和n如下定义。
实施方案的详细描述
因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物或其 立体异构体或其药学上可接受的盐形式 其中： b为单键或双键； X为-CHR10-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10A-、 -C(＝O)NR10A-或-NR10AC(＝O)-； R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
用Z取代的C1-6烷基，
用Z取代的C2-6链烯基，
用Z取代的C2-6炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用Y取代的C1-3烷基，
用Y取代的C2-3链烯基，
用Y取代的C2-3炔基，
用0-2个R2取代的C1-6烷基，
用0-2个R2取代的C2-6链烯基，
用0-2个R2取代的C2-6炔基，
用0-2个R2取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由0-2个R2取代； Y选自
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，
用-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由-(C1-3烷基)-Z取代； Z选自H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的苯基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R5为H或C1-4烷基； R6a和R6b，在每次出现时，独立选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4
烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，和
用0-3个R44取代的芳基； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-8
烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基、
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、
C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、
NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、
S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、
C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、  
NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、
S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R10选自H、OH，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10
环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、
C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、
NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、
S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R12，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47
和C1-4烷基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤
代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4
烷基-C(＝O)-和C1-4烷基-C(＝O)NH-； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4
卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、
NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； k为1或2； m为0、1、2或3； n为0、1或2； 条件是当m为0时，那么k为1； 条件是当b为双键；n为1或2；m为1；k为1；X为-O-、-S-、-S(＝O)- 或-SO2-；且三个取代基R7、R8和R9由i)三个氢，ii)两个氢和一个氯， 或iii)两个氢和一个甲基组成时，那么R1必须包含取代基Z或Y； 条件是当b为双键；n为0或1；m为1；k为1；X为-CH2-，且R1 为氢、C1-6烷基或苄基时，那么R7、R8和R9当中的一个必须不为氢、 卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基； 条件是当b为单键；n为1或2；m为1；k为1；X为O或S；且R1 为C1-4烷基或环丙基时，那么R8为非H的取代基； 条件是当R6或R6a为NH2时，那么X不为-CH(R10)；和 条件是当n＝0时，那么R6或R6a不为NH2或-OH。
在本发明的另一个实施方案中， X为-CHR10-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-； R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
用Z取代的C1-6烷基，
用Z取代的C2-6链烯基，
用Z取代的C2-6炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用Y取代的C1-3烷基，
用Y取代的C2-3链烯基，
用Y取代的C2-3炔基，
用0-2个R2取代的C1-6烷基，
用0-2个R2取代的C2-6链烯基，
用0-2个R2取代的C2-6炔基，
用0-2个R2取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由0-2个R2取代； Y选自
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基
用-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由-(C1-3烷基)-Z取代； Z选自H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
卤代基，
C1-3卤代烷基，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的芳基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R5为H或C1-4烷基； R6a和R6b，在每次出现时，独立选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4
烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，和
用0-3个R44取代的芳基； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-8
烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基、
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10
环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O
和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环
系为不饱和的或部分饱和的，其中所述双环杂环环系由0-3个R16
取代； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R15，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-
氧基-和C1-3烷氧基-； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47
和C1-4烷基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、-C(＝O)H、
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-，C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-；
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、
CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H； k为1或2； m为0、1或2； n为1、2或3； 条件是当m为0或1时，那么k为1或2； 条件是当m为2时，那么k为1； 条件是当n＝0时，那么R6或R6a不为NH2或-OH。
[2]在本发明一个优选的实施方案中， X为-NR10A-、-C(＝O)NR10A-或-NR10AC(＝O)-； R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
用Z取代的C1-6烷基，
用Z取代的C2-6链烯基，
用Z取代的C2-6炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用Y取代的C1-3烷基，
用Y取代的C2-3链烯基，
用Y取代的C2-3炔基，
用0-2个R2取代的C1-6烷基，
用0-2个R2取代的C2-6链烯基，
用0-2个R2取代的C2-6炔基，
用0-2个R2取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由0-2个R2取代； Y选自
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，
用-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由-(C1-3烷基)-Z取代； Z选自H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
卤代基，
C1-3卤代烷基，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的芳基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R5为H或C1-4烷基； R6a和R6b，在每次出现时，独立选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4
烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，和
用0-3个R44取代的芳基； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-8
烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基、
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10
环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环系为 不饱和的或部分饱和的，其中所述双环杂环环系由0-3个R16取代； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R15，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基-
氧基-和C1-3烷氧基-； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47
和C1-4烷基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、-C(＝O)H，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-、
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-；
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、
CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H； k为1或2； m为0、1或2； n为1、2或3； 条件是当m为0或1时，那么k为1或2； 条件是当m为2时，那么k为1； 条件是当n＝0时，那么R6或R6a不为NH2或-OH。
[3]在本发明另一个优选的实施方案中， X为-NR10A、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-； R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
用0-2个R2取代的C1-6烷基，
用0-2个R2取代的C2-6链烯基，
用0-2个R2取代的C2-6炔基，
用0-2个R2取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由0-2个R2取代； R2，在每次出现时，独立选自
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的苯基；
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R6a选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3，
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基，和
用0-3个R44取代的芳基； R6b为H； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-8
烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10
环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O
和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环
系为不饱和的或部分饱和的，其中所述双环杂环环系由0-3个R16
取代； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R15，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基-
氧基-和C1-3烷氧基-； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47
和C1-4烷基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、-C(＝O)H，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-，
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-；
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； k为1或2； m为0、1或2；和 n为1、2或3。
[4]在本发明更优选的实施方案中， X为-NR10A-； R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-6烷基，
C2-6链烯基，
C2-6炔基，
C3-6环烷基，
用0-2个R2取代的C1-4烷基，
用0-2个R2取代的C2-4链烯基，和
用0-2个R2取代的C2-4炔基； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的苯基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R6a选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3、C1-3烷基和C1-3烷氧基； R6b为H； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-6
烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-4烷基，
用0-1个R10B取代的C2-4链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-4炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2、C1-6烷基，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环系为 不饱和的或部分饱和的，其中所述双环杂环环系由0-3个R16取代； R14，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R15，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、
甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47
和C1-4烷基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、-C(＝O)H、
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-，
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-，C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4
卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； k为1或2； m为0或1；和 n为1或2。
[5]在本发明甚至更优选的实施方案中， X为-NH-； R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
用0-1个R2取代的C1-3烷基，
用0-1个R2取代的C2-3链烯基，和
用0-1个R2取代的C2-3炔基； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的苯基，
用0-3个R41取代的C3-6碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R6a为H、甲基、乙基、甲氧基、-OH或-CF3； R6b为H； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，和
用0-3个R31取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R8选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15
和NR12C(O)NHR15； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，和
用0-3个R31取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自一个N、 两个N、三个N、一个N一个O和一个N一个S的杂原子的9-或10- 元双环杂环环系，其中所述双环杂环环系为不饱和的或部分饱和的， 其中所述双环杂环环系由0-2个R16取代； R14，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R15，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三
氟甲基和三氟甲氧基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、甲基、乙基
和丙基； R33，在每次出现时，独立选自
H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-，
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-；
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基
和C1-3烷基； R43为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，每一个由
0-3个R44取代； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基； R45为甲基、乙基、丙基或丁基； R46，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R47，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； k为1； m为1；和 n为1或2。
[6]在本发明另一个甚至更优选的实施方案中， X为-NH-； R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
用0-1个R2取代的C1-3烷基，
用0-1个R2取代的C2-3链烯基，和
用0-1个R2取代的C2-3炔基； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的苯基，
用0-3个R41取代的C3-6碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R6a为H、甲基、乙基、甲氧基、-OH或-CF3； R6b为H； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2， R8选自
H、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-2个R11取代的C2-4链烯基，
用0-1个R11取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15
和NR12C(O)NHR15； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R33取代的C3-10环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，和
用0-3个R31取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R12，在每次出现时，独立选自
用0-1个R12a取代的C1-4烷基，
用0-1个R12a取代的C2-4链烯基，
用0-1个R12a取代的C2-4炔基，
用0-3个R33取代的C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R12a，在每次出现时，独立选自
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O
和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环
系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑
啉基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基
和二氧代苯并噻唑基，其中所述双环杂环环系由0-1个R16取代； R14，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R15，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三
氟甲基和三氟甲氧基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、甲基、乙基
和丙基； R33，在每次出现时，独立选自
H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基-氧基-、
C1-4烷氧基-，
C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-，
C1-4烷基-OC(＝O)-，
C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷基-氧基-、C3-6环烷基甲基-氧基-；
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C1-6烷基；和
用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C2-6链烯基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3
卤代烷基和C1-3烷基； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基
和C1-3烷基； R43为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，每一个由
0-3个R44取代； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基； R45为甲基、乙基、丙基或丁基； R46，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R47，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； k为1； m为1；和 n为1或2。
[7]在本发明另一个甚至更优选的实施方案中， X为-NH-； R1选自H，
用0-1个R2取代的C1-5烷基，
用0-1个R2取代的C2-5链烯基，和
用0-1个R2取代的C2-3炔基； R2为C3-6环烷基； R5为H、甲基、乙基或丙基； R6a为H、甲基或乙基； R6b为H； R7和R9，在每次出现时，独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2， R8选自
用R11取代的甲基，
用R11取代的乙烯基，
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15
和NR12C(O)NHR15； R11选自
用0-5个氟取代的苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-； 用R33取代的2-(HOCH2)-苯基-； 用R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-； 用R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-； 用R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-； 用R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-； 用R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-； 用R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-； 用R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-； 用R33取代的2-(甲基)-苯基-； 用R33取代的2-(乙基)-苯基-； 用R33取代的2-(异丙基)-苯基-； 用R33取代的2-(F3C)-苯基-； 用R33取代的2-(NC)-苯基-； 用R33取代的2-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的2-(氟)-苯基-； 用R33取代的2-(氯)-苯基-； 用R33取代的3-(NC)-苯基-； 用R33取代的3-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的3-(氟)-苯基-； 用R33取代的3-(氯)-苯基-； 用R33取代的4-(NC)-苯基-； 用R33取代的4-(氟)-苯基-； 用R33取代的4-(氯)-苯基-； 用R33取代的4-(H3CS)-苯基-； 用R33取代的4-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的4-(乙氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
用R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
用R33取代的4-(H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
用R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
用R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
用R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
用R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
用R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
用R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
用R33取代的4-(环丙氧基)-苯基-；
用R33取代的4-(环丁氧基)-苯基-；和
用R33取代的4-(环戊氧基)-苯基-； R12选自
用0-5个氟取代的苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
用R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
用R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
用R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
用R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
用R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
用R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
用R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
用R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
用R33取代的2-(甲基)-苯基-；
用R33取代的2-(乙基)-苯基-； 用R33取代的2-(异丙基)-苯基-； 用R33取代的2-(F3C)-苯基-； 用R33取代的2-(NC)-苯基-； 用R33取代的2-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的2-(氟)-苯基-； 用R33取代的2-(氯)-苯基-； 用R33取代的3-(NC)-苯基-； 用R33取代的3-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的3-(氟)-苯基-； 用R33取代的3-(氯)-苯基-； 用R33取代的4-(NC)-苯基-； 用R33取代的4-(氟)-苯基-； 用R33取代的4-(氯)-苯基-； 用R33取代的4-(H3CS)-苯基-； 用R33取代的4-(H3CO)-苯基-； 用R33取代的4-(乙氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-； 用R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-； 用R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-； 用R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-； 用R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-； 用R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-； 用R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-； 用R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-； 用R33取代的4-(环丙氧基)-苯基-； 用R33取代的4-(环丁氧基)-苯基-；和
用R33取代的4-(环戊氧基)-苯基-； R13为H、甲基或乙基； 或者，R12和R13结合形成选自吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、
哌嗪基、甲基哌嗪基和吗啉基的5-或6-元环； 或者，当R12和R13连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O
和S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环
系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑
啉基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基
和二氧代苯并噻唑基，其中所述双环杂环环系由0-1个R16取代； R15为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R16，在每次出现时，独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三
氟甲基和三氟甲氧基； R33，在每次出现时，独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2； k为1； m为1；和 n为1或2。
[8]在本发明甚至更优选的实施方案中，式(I)化合物选自式(I-a)： 其中： b为单键或双键； X为-NR10A-； R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、
正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲
基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、
4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基，
2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-
丁烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-
戊烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基，
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、
环戊基甲基、环己基甲基，
苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，5-二甲基苄基、
2，4-二甲基苄基、3，5-二甲基苄基，
2，4，6-三甲基-苄基、3-甲氧基-苄基、3，5-二甲氧基-苄基、五氟苄
基、2-苯基乙基、1-苯基-2-丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、2-
苯基苄基，
(2，3-二甲氧基-苯基)C(＝O)-、(2，5-二甲氧基-苯基)C(＝O)-、(3，4-
二甲氧基-苯基)C(＝O)-、(3，5-二甲氧基-苯基)C(＝O)-、环丙基-
C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、乙基-CO2-、丙基-CO2-、叔丁基-CO2-、
2，6-二甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲氧基-苄基、
2，3-二甲氧基-苄基、2，4，5-三甲氧基-苄基、2，3，4-三甲氧基-苄基、
3，4-二甲氧基-苄基、3，4，5-三甲氧基-苄基、(4-氟-苯基)乙基，
-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3
和-CH2-C≡CH； R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自
氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟
甲氧基、苯基，
甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、丁基
C(＝O)-、苯基C(＝O)-， 甲基CO2-、乙基CO2-、丙基CO2-、异丙基CO2-、丁基CO2-、 苯基CO2-， 二甲基氨基-S(＝O)-、二乙基氨基-S(＝O)-、二丙基氨基-S(＝O)-、 二异丙基氨基-S(＝O)-、二丁基氨基-S(＝O)-、二苯基氨基-S(＝O)-， 二甲基氨基-SO2-、二乙基氨基-SO2-、二丙基氨基-SO2-、二异丙 基氨基-SO2-、二丁基氨基-SO2-、二苯基氨基-SO2-， 二甲基氨基-C(＝O)-、二乙基氨基-C(＝O)-、二丙基氨基-C(＝O)-、 二异丙基氨基-C(＝O)-、二丁基氨基-C(＝O)-、二苯基氨基- C(＝O)-， 2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、2-甲基苯基、2- 三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基， 3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3- 乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、3-三氟甲 基苯基、3-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、 3-硫代甲氧基苯基， 4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4- 乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-三氟甲 基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 4-硫代甲氧基苯基， 2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二三氟甲基 苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-二三氟甲氧基苯基， 2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二三氟甲基 苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二三氟甲氧基苯基， 2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二三氟甲基 苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二三氟甲氧基苯基， 2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二三氟甲基 苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二三氟甲氧基苯基， 3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二三氟甲基 苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二三氟甲氧基苯基， 2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三三 氟甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三三氟甲氧基苯基， 2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲 氧基-苯基、2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、2- 甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O- 苯基、2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基， 甲基-C(＝O)NH-、乙基-C(＝O)NH-、丙基-C(＝O)NH-、异丙基- C(＝O)NH-、丁基-C(＝O)NH-、苯基-C(＝O)NH-， 4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩 基、2-萘基； 2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、2-Me-3-Cl- 苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO- 苯基、2-Me-4-F-苯基、2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、2，4- 二MeO-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、2-MeS-苯基、2，6-二Cl-4-MeO- 苯基、2，3，4-三F-苯基、2，6-二F-4-Cl-苯基、2，3，4，6-四F-苯基、 2，3，4，5，6-五F-苯基、2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、2- CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、2-Cl-4-iPrO- 苯基、2-Et-4-MeO-苯基、2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH(OH)Me-4- MeO-苯基、2-CH(OMe)Me-4-MeO-苯基、2-C(＝O)Me-4-MeO-苯 基、2-CH2(OH)-4-MeO-苯基、2-CH2(OMe)-4-MeO-苯基、2- CH(OH)Et-4-MeO-苯基、2-C(＝O)Et-4-MeO-苯基、(Z)-2- CH＝CHCO2Me-4-MeO-苯基、2-CH2CH2CO2Me-4-MeO-苯基、 (Z)-2-CH＝CHCH2(OH)-4-MeO-苯基、(E)-2-CH＝CHCO2Me-4- MeO-苯基、(E)-2-CH＝CHCH2(OH)-4-MeO-苯基、2- CH2CH2OMe-4-MeO-苯基、2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、(2-Cl- 苯基)-CH＝CH-、(3-Cl-苯基)-CH＝CH-、(2，6-二F-苯基)-CH＝CH-、 -CH2CH＝CH2、苯基-CH＝CH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-CH＝CH-、
环己基、环戊基、环己基甲基、-CH2CH2CO2Et、-(CH2)3CO2Et、
-(CH2)4CO2Et、苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、3-MeO-
苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、2-OH-苄基、2-CO2Me-3-MeO-
苯基、2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
3-CHO-苯基、3-CH2(OH)-苯基、3-CH2(OMe)-苯基、3-CH2(NMe2)-
苯基、3-CN-4-F-苯基、3-CONH2-4-F-苯基、2-CH2(NH2)-4-MeO-
苯基-、苯基-NH-、(4-F-苯基)-NH-、(2，4-二Cl-苯基)-NH-、苯
基-C(＝O)NH-、苄基-NH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-NH-、(2-F-4-MeO-
苯基)-NH-、(2-Me-4-F-苯基)-NH-、苯基-S-、-NMe2、1-吡咯烷
基和-N(甲苯磺酸酯)2，
条件是R7、R8和R9中的两个独立选自氢、氟、氯、溴、氰基、 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基； R10A选自氢、甲基、乙基、苄基和4-氟苄基； m为1；和 n为1或2。
[9]在本发明甚至更优选的实施方案中，式(I)化合物选自式(IV)： 其中： b为单键，其中桥氢处于顺式位置； R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、
正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲
基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、
4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙烯
基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-丁烯
基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯
基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、
环己基甲基、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、
-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH； R7和R9，在每次出现时，独立选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧
基； R8选自
氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟
甲氧基、苯基，
甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、丁基
C(＝O)-、苯基C(＝O)-，
甲基CO2-、乙基CO2-、丙基CO2-、异丙基CO2-、丁基CO2-、
苯基CO2-，
二甲基氨基-S(＝O)-、二乙基氨基-S(＝O)-、二丙基氨基-S(＝O)-、
二异丙基氨基-S(＝O)-、二丁基氨基-S(＝O)-、二苯基氨基-S(＝O)-，
二甲基氨基-SO2-、二乙基氨基-SO2-、二丙基氨基-SO2-、二异丙
基氨基-SO2-、二丁基氨基-SO2-、二苯基氨基-SO2-，
二甲基氨基-C(＝O)-、二乙基氨基-C(＝O)-、二丙基氨基-C(＝O)-、
二异丙基氨基-C(＝O)-、二丁基氨基-C(＝O)-、二苯基氨基-
C(＝O)-，
2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、2-甲基苯基、2-
三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基，
3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3- 乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、3-三氟甲 基苯基、3-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、 3-硫代甲氧基苯基， 4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4- 乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-三氟甲 基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 4-硫代甲氧基苯基， 2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二三氟甲基 苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-二三氟甲氧基苯基， 2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二三氟甲基 苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二三氟甲氧基苯基， 2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二三氟甲基 苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二三氟甲氧基苯基， 2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二三氟甲基 苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二三氟甲氧基苯基， 3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二三氟甲基 苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二三氟甲氧基苯基， 2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三三 氟甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三三氟甲氧基苯基， 2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲 氧基-苯基、2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、2- 甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O- 苯基、2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基， 甲基-C(＝O)NH-、乙基-C(＝O)NH-、丙基-C(＝O)NH-、异丙基- C(＝O)NH-、丁基-C(＝O)NH-、苯基-C(＝O)NH-， 4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩 基、2-萘基； 2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、2-Me-3-Cl-
苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO-
苯基、2-Me-4-F-苯基、2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、2，4-
二MeO-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、2-MeS-苯基、2，6-二Cl-4-MeO-
苯基、2，3，4-三F-苯基、2，6-二F-4-Cl-苯基、2，3，4，6-四F-苯基、
2，3，4，5，6-五F-苯基、2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、2-
CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、2-Cl-4-iPrO-
苯基、2-Et-4-MeO-苯基、2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH(OH)Me-4-
MeO-苯基、2-CH(OMe)Me-4-MeO-苯基、2-C(＝O)Me-4-MeO-苯
基、2-CH2(OH)-4-MeO-苯基、2-CH2(OMe)-4-MeO-苯基、2-
CH(OH)Et-4-MeO-苯基、2-C(＝O)Et-4-MeO-苯基、(Z)-2-
CH＝CHCO2Me-4-MeO-苯基、2-CH2CH2CO2Me-4-MeO-苯基、
(Z)-2-CH＝CHCH2(OH)-4-MeO-苯基、(E)-2-CH＝CHCO2Me-4-
MeO-苯基、(E)-2-CH＝CHCH2(OH)-4-MeO-苯基、2-
CH2CH2OMe-4-MeO-苯基、2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、(2-Cl-
苯基)-CH＝CH-、(3-Cl-苯基)-CH＝CH-、(2，6-二F-苯基)-CH＝CH-、
-CH2CH＝CH2、苯基-CH＝CH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-CH＝CH-、
环己基、环戊基、环己基甲基、-CH2CH2CO2Et、-(CH2)3CO2Et、
-(CH2)4CO2Et、苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、3-MeO-
苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、2-OH-苄基、2-CO2Me-3-MeO-
苯基、2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
3-CHO-苯基、3-CH2(OH)-苯基、3-CH2(OMe)-苯基、3-CH2(NMe2)-
苯基、3-CN-4-F-苯基、3-CONH2-4-F-苯基、2-CH2(NH2)-4-MeO-
苯基-、苯基-NH-、(4-F-苯基)-NH-、(2，4-二Cl-苯基)-NH-、苯
基-C(＝O)NH-、苄基-NH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-NH-、(2-F-4-MeO-
苯基)-NH-、(2-Me-4-F-苯基)-NH-、苯基-S-、-NMe2、1-吡咯烷
基和-N(甲苯磺酸酯)2； R10A选自氢、甲基、乙基、4-氟苄基和苄基；和 n为1或2。
[10]在本发明另一个优选的实施方案中， X为-NR10A、-C(＝O)NR10A-或-NR10AC(＝O)-； R1选自
用Z取代的C1-6烷基，
用Z取代的C2-6链烯基，
用Z取代的C2-6炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用0-2个R2取代的C1-6烷基，
用0-2个R2取代的C2-6链烯基，
用0-2个R2取代的C2-6炔基，
用0-2个R2取代的芳基，和
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由0-2个R2取代； Z选自H
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的芳基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基； R6a选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6
环烷基，和
用0-3个R44取代的芳基； R6b为H； R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47、C1-8
烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、
NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10
环烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、
CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、
S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12； R12，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、SO2R45、NR46R47、
甲基、乙基和丙基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47，
C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C3-5环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3
卤代烷基-氧基-、C1-3烷氧基-、C1-3烷硫基-、C1-3烷基-C(＝O)-和
C1-3烷基-C(＝O)NH-； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、＝O、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、
C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R47，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
SO2(C1-4烷基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷
基)和-C(＝O)H； R48，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H； k为1或2； m为0、1或2；和 n为1或2。
[11]在本发明另一优选的实施方案中， X为-NR10A-； R1选自
用Z取代的C2-5烷基，
用Z取代的C2-5链烯基，
用Z取代的C2-5炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用0-2个R2取代的C1-5烷基，
用0-2个R2取代的C2-5链烯基，和
用0-2个R2取代的C2-5炔基； Z选自H
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，  
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R42取代的芳基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R5为H、甲基或乙基； R6a选自
H、-OH、-NR46R47、-CF3，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和
C3-6环烷基； R6b为H； R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-CN、-NO2、-NR46R47、
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-2个R11取代的C1-4烷基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、CH(＝NR14)NR12R13、
NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)2NR12R13、
NR14S(O)2R12、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、
NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15； R10A选自H，
用0-1个R10B取代的C1-6烷基，
用0-1个R10B取代的C2-6链烯基，
用0-1个R10B取代的C2-6炔基，和
C1-6烷氧基； R10B选自
C1-4烷氧基，
C3-6环烷基，
用0-3个R33取代的C3-6碳环残基，
用0-3个R33取代的苯基，和
用0-2个R44取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子
的5-6元杂环环系； R11选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-CN、-NO2、-NR46R47、
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、(C1-4
卤代烷基)氧基，
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，
用0-5个R33取代的芳基，
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、
NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、CH(＝NR14)NR12R13、
NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)2NR12R13和
NR14S(O)2R12； R12，在每次出现时，独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
用0-5个R33取代的苯基；
用0-3个R33取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R31取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R13，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基； 或者，R12和R13结合形成由-O-或-N(R14)-任选取代的5-或6-元环； R14，在每次出现时，独立选自H和C1-4烷基； R31，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3、甲基和乙基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF3、
甲基和乙基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、＝O、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、
C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、
SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、
NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为由0-3个R44取代的C3-6环烷基或芳基； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基； R45为C1-4烷基； R46，在每次出现时，独立选自H和C1-3烷基； R47，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
SO2(C1-4烷基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷
基)和-C(＝O)H； R48，在每次出现时，独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-
C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H； k为1或2； m为0、1、2；和 n为1或2。
[12]在本发明更优选的实施方案中， X为-NR10A-； R1选自
用Z取代的C2-4烷基，
用Z取代的C2-4链烯基，
用Z取代的C2-4炔基，
用Z取代的C3-6环烷基，
用Z取代的芳基，
包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所
述杂环环系由Z取代；
用0-2个R2取代的C2-4烷基，和
用0-2个R2取代的C2-4链烯基； Z选自H
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
用0-5个R42取代的苯基，
用0-3个R41取代的C3-10碳环残基，和
用0-3个R41取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R3，在每次出现时，独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基； 或者，R2和R3结合形成由-O-或-N(R4)-任选取代的5-或6-元环； R4，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R5为H； R6a选自H、-OH、-CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧
基； R6b为H； R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-CN、-NO2、C1-4烷
基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-3卤代烷基)氧基，和
用0-2个R11取代的C1-4烷基； R10A选自H、C1-6烷基、C1-4烷氧基和用0-1个R10B取代的C1-2烷基； R10B为用0-3个R33取代的C3-6环烷基或苯基； R11选自
H、卤代基、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和(C1-3卤代烷基)氧基； R33，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF3和甲基； R41，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
NR46R47、NO2、CN、＝O、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、
C1-4卤代烷基
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R42取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R42，在每次出现时，独立选自H、CF3、卤代基、OH、CO2H、SO2R45、
SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
用0-1个R43取代的C1-4烷基，
用0-3个R44取代的芳基，和
用0-3个R44取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10
元杂环环系； R43为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，每一个由
0-3个R44取代； R44，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR46R47、CO2H、
SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基； R45为甲基、乙基、丙基或丁基； R46，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R47，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
正丁基、异丁基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-SO2(甲
基)、-SO2(乙基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、
-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H； R48，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-
C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙
基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H； k为1； m为0、1或2；和 n为1或2。
[13]在本发明甚至更优选的实施方案中， X为-NH-； R1选自
用Z取代的乙基，
用Z取代的丙基，
用Z取代的丁基，
用Z取代的丙烯基，
用Z取代的丁烯基，
用R2取代的乙基，
用R2取代的丙基，
用R2取代的丁基，
用R2取代的丙烯基，和
用R2取代的丁烯基； Z选自H，
-CH(OH)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2； R2，在每次出现时，独立选自
用0-3个R42取代的苯基，
用0-3个R42取代的萘基，
用0-3个R41取代的环丙基，
用0-3个R41取代的环丁基，
用0-3个R41取代的环戊基，
用0-3个R41取代的环己基，
用0-3个R41取代的吡啶基，
用0-3个R41取代的吲哚基，
用0-3个R41取代的二氢吲哚基，
用0-3个R41取代的苯并咪唑基，
用0-3个R41取代的苯并三唑基，
用0-3个R41取代的苯并噻吩基，
用0-3个R41取代的苯并呋喃基，
用0-3个R41取代的苯邻二甲酰亚胺-1-基，
用0-3个R41取代的茚-2-基，
用0-3个R41取代的2，3-二氢-1H-茚-2-基，
用0-3个R41取代的吲唑基，
用0-3个R41取代的四氢喹啉基；和
用0-3个R41取代的四氢异喹啉基； R3，在每次出现时，独立选自H、甲基和乙基； R5为H； R6a选自H、-OH、甲基和甲氧基； R6b为H； R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲
氧基、-CF3和-OCF3； R41，在每次出现时，独立选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、
＝O、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧基； R42，在每次出现时，独立选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、
SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、＝O、甲基、乙基、丙基、丁
基、甲氧基和乙氧基； R45为甲基、乙基、丙基或丁基； R46，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基； R47，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
正丁基、异丁基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-SO2(甲
基)、-SO2(乙基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、
-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H； R48，在每次出现时，独立选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-
C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙
基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H； k为1； m为0、1或2；和 n为1或2。
[14]在本发明另一个甚至更优选的实施方案中，式(I)化合物选 自式(I-a)： 其中 b为单键或双键； X为-NR10A-； R1选自
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-溴-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-(3，4-二氯-苯基)苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氯-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-叔丁基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3，4-二氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-甲氧基-5-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-1-萘基)，
-(CH2)3C(＝O)(苄基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3S(3-氟-苯基)，
-(CH2)3S(4-氟-苯基)，
-(CH2)3S(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3SO2(3-氟-苯基)， -(CH2)3SO2(4-氟-苯基)， -(CH2)3O(4-氟-苯基)， -(CH2)3O(苯基)， -(CH2)3O(3-吡啶基)， -(CH2)3O(4-吡啶基)， -(CH2)3O(2-NH2-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-5-F-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-4-F-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-3-F-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-苯基)， -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-苯基)， -(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)， -(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-苯基)， -(CH2)3NH(4-氟-苯基)， -(CH2)3N(甲基)(4-氟-苯基)， -(CH2)3CO2(乙基)， -(CH2)3C(＝O)N(甲基)(甲氧基)， -(CH2)3C(＝O)NH(4-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(2-氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(2-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(2，4-二氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(2，4-二氟-苯基)， -(CH2)3(3-吲哚基)， -(CH2)3(1-甲基-3-吲哚基)， -(CH2)3(1-吲哚基)， -(CH2)3(1-二氢吲哚基)， -(CH2)3(1-苯并咪唑基)， -(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)， -(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)， -(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)， -(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)， -(CH2)3(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)， -(CH2)2C(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2C(＝O)NH(4-氟-苯基)， -CH2CH2(3-吲哚基)， -CH2CH2(1-苯邻二甲酰亚胺基)， -(CH2)4C(＝O)N(甲基)(甲氧基)， -(CH2)4CO2(乙基)， -(CH2)4C(＝O)(苯基)， -(CH2)4(环己基)， -(CH2)3CH(苯基)2， -CH2CH2CH＝C(苯基)2， -CH2CH2CH＝CMe(4-F-苯基)， -(CH2)3CH(4-氟-苯基)2， -CH2CH2CH＝C(4-氟-苯基)2， -(CH2)2(2，3-二氢-1H-茚-2-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-5-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-3-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Cl-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-OH-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Br-苯基)， -(CH2)3(1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(7-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(6-Cl-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(6-Br-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHMe-苯基)， -(CH2)3(1-苯并噻吩-3-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(6-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(5-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(9H-嘌呤-9-基)， -(CH2)3(7H-嘌呤-7-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHCO2Et-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)NHEt-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHCHO-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-OH-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-MeS-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)CO2Me， -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-苯基)2， -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-苯基)2， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-MeO-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(3-Me-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-Me-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)苯基， R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自
氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟
甲氧基、苯基、苄基，
HC(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基
C(＝O)-、正丁基C(＝O)-、异丁基C(＝O)-、仲丁基C(＝O)-、叔丁
基C(＝O)-、苯基C(＝O)-，
甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、丙基C(＝O)NH-、异丙基
C(＝O)NH-、正丁基C(＝O)NH-、异丁基C(＝O)NH-、仲丁基
C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-，
甲基氨基-、乙基氨基-、丙基氨基-、异丙基氨基-、正丁基氨基-、
异丁基氨基-、仲丁基氨基-、叔丁基氨基-、苯基氨基-，
条件是取代基R7、R8和R9中的两个独立选自氢、氟、氯、溴、
氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三
氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基； R10A选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、2-氯苄基、
2-氟苄基、2-溴苄基、2-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、2-甲氧基
苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、3-溴苄基、3-
甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、
4-氯苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、4-甲基苄基、4-三氟甲基苄基、
4-甲氧基苄基和4-三氟甲氧基苄基； k为1或2； m为1或2；和 n为1或2。
[15]在本发明另一个甚至更优选的实施方案中，式(I)化合物选 自式(IV-a)： 其中 b为单键，其中桥氢处于顺式位置； R1选自
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-溴-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲基-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(4-甲氧基-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(4-(3，4-二氯-苯基)苯基)， -(CH2)3C(＝O)(3-甲基-4-氟-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2，3-二甲氧基-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(苯基)， -(CH2)3C(＝O)(4-氯-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(3-甲基-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(4-叔丁基-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(3，4-二氟-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-甲氧基-5-氟-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(4-氟-1-萘基)， -(CH2)3C(＝O)(苄基)， -(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基)， -(CH2)3C(＝O)(3-吡啶基)， -(CH2)3CH(OH)(4-氟-苯基)， -(CH2)3CH(OH)(4-吡啶基)， -(CH2)3CH(OH)(2，3-二甲氧基-苯基)， -(CH2)3S(3-氟-苯基)， -(CH2)3S(4-氟-苯基)， -(CH2)3S(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)3SO2(3-氟-苯基)， -(CH2)3SO2(4-氟-苯基)， -(CH2)3O(4-氟-苯基)， -(CH2)3O(苯基)， -(CH2)3NH(4-氟-苯基)， -(CH2)3N(甲基)(4-氟-苯基)， -(CH2)3CO2(乙基)， -(CH2)3C(＝O)N(甲基)(甲氧基)， -(CH2)3C(＝O)NH(4-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(2-氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(2-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2NHC(＝O)(2，4-二氟-苯基)， -(CH2)2NMeC(＝O)(2，4-二氟-苯基)， -(CH2)3(3-吲哚基)， -(CH2)3(1-甲基-3-吲哚基)， -(CH2)3(1-吲哚基)， -(CH2)3(1-二氢吲哚基)， -(CH2)3(1-苯并咪唑基)， -(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)， -(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)， -(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)， -(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)， -(CH2)3(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)， -(CH2)2C(＝O)(4-氟-苯基)， -(CH2)2C(＝O)NH(4-氟-苯基)， -CH2CH2(3-吲哚基)， -CH2CH2(1-苯邻二甲酰亚胺基)， -(CH2)4C(＝O)N(甲基)(甲氧基)， -(CH2)4CO2(乙基)， -(CH2)4C(＝O)(苯基)， -(CH2)4(环己基)， -(CH2)3CH(苯基)2， -CH2CH2CH＝C(苯基)2， -CH2CH2CH＝CMe(4-F-苯基)， -(CH2)3CH(4-氟-苯基)2， -CH2CH2CH＝C(4-氟-苯基)2， -(CH2)2(2，3-二氢-1H-茚-2-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-5-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-3-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Cl-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-OH-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Br-苯基)， -(CH2)3(1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(7-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(6-Cl-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3(6-Br-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHMe-苯基)， -(CH2)3(1-苯并噻吩-3-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(6-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(5-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)， -(CH2)3(9H-嘌呤-9-基)， -(CH2)3(7H-嘌呤-7-基)， -(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHCO2Et-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)NHEt-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHCHO-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-OH-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-MeS-4-F-苯基)， -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)CO2Me， -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-苯基)2， -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-苯基)2， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-MeO-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(3-Me-4-F-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-Me-苯基)， -(CH2)2C(Me)C(＝O)苯基， R7、R8和R9，在每次出现时，独立选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲
基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、
甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲基C(＝O)-、乙基
C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基
C(＝O)NH-、丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)NH-、甲基氨基-、
乙基氨基-、丙基氨基-和异丙基氨基-， 条件是R7、R8和R9中的两个独立选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、 甲氧基和三氟甲氧基； R10A选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、2-氯苄基、
2-氟苄基、2-溴苄基、2-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、2-甲氧基
苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、3-溴苄基、3-
甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、
4-氯苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、4-甲基苄基、4-三氟甲基苄基、
4-甲氧基苄基和4-三氟甲氧基苄基； m为1或2；和 n为1或2。
在本发明甚至更加优选的实施方案中，式(I)化合物选自表1。
在第二个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物和药学上可 接受的载体的药用组合物。
在第三个实施方案中，本发明提供治疗中枢神经系统疾病的方 法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐，其中所述化合物为5HT2a拮抗剂或5HT2c激 动剂。
在一个优选的实施方案中，所述化合物为5HT2a拮抗剂。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物为5HT2c激动剂。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供治疗以下中枢神经系 统疾病的方法，所述疾病包括：肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、 精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛有关的症状、 社会恐怖症和胃肠道疾病例如胃肠道动力功能障碍，该方法包括给 予需要此治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物。
在一个更优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括肥胖 症。
在另一个更优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括精 神分裂症。
在另一个更优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括抑 郁症。
在另一个更优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括焦 虑症。
在第四个实施方案中，本发明提供用于治疗中的式(I)的新化合 物或其药学上可接受的盐形式。
在第五个实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物或其药学上 可接受的盐形式在制备用于治疗以下中枢神经系统疾病的药物中的 用途，所述疾病包括：肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分 裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛有关的症状、社会 恐怖症和胃肠道疾病。 定义
在此描述的化合物可具有不对称中心。可以光学活性或外消旋 形式，分离包含不对称取代原子的本发明化合物。如何制备光学活 性形式为本领域熟知的，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活 性原料合成。在此描述的化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等多种 几何异构体，且所有这类稳定的异构体设计在本发明范围内。本发 明化合物的顺式和反式几何异构体被描述且可作为异构体的混合物 或作为单独的异构形式分离。除非特别指明具体的立体化学或异构 形式，本发明意欲包括一种结构的所有手性、非对映体、外消旋形 式和所有的几何异构体。
如由本领域技术人员已知的命名原则定义的那样，式(I)化合物 中的四环系统的编号通过式(I’)(当k为1，m为1且n为1)和式(I”)(当 k为1，m为1且n为2)的两个实例显示： 当式(I)中碳-碳键b为单键时，式(I)化合物中的四环系统作为“顺式” 或“反式”异构体出现。如此，术语“顺式”和“反式”，与该四 环结构相联系，指的是例如以上式(I’)中的碳原子7a和11a上的氢原 子的构型，或者式(I”)中的碳原子8a和12a上的氢原子的构型。当 两个氢处于由八氢四环部分确定的平均平面的同一侧时，那么该构 型定义为“顺式”，如若不是，构型定义为“反式”。人们应理解 以上实例仅用于说明并不打算限制式(I)化合物中四环系统的范围。 如此这样，人们应理解有机化学领域技术人员能够将以上编号体系 应用于式(I)化合物范围内的其它的k、m和n值以确定合适的编号。 在合成实施例中以下另外提供四环系统编号的实例。最后，人们应 理解在四环系统的鉴定中“顺式”或“反式”的应用不意味着解释 分子中任何其它的顺式或反式几何异构体的构型，例如顺式或反式 丁烯。
本文所用的术语“取代的”指所述原子上的任何一或多个氢被 选自所示的组中的基团取代，条件是不超过所述原子的正常化合价， 并且取代得到稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，该原子上的 2个氢可被取代。
当任何可变基团(variable)(如R2)在化合物的任何结构或式中出 现一次以上时，其每次出现时的定义独立于任何其它情况下的定义。 因此，如，如果表明一个基团被0-2R2取代，那么该基团可任选被最 多可达2个R2取代，并且每次出现时的R2独立选自R2的定义。也 允许组合的取代基和/或可变基团，只要这些组合可得到稳定的化合 物即可。
当表示连接取代基的键交叉穿过环中连接两个原子的键时，那 么该取代基可与环上的任何原子连接。当列出取代基，而未表明通 过其该取代基与所给出式的化合物的其余部分连接的原子时，那么 该取代基可通过该取代基中的任何原子连接。也允许组合的取代基 和/或可变基团，只要这些组合可得到稳定的化合物即可。
本文所用术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有特定数目的 碳原子的支链和直链的饱和的脂族烃基；例如“C1-C6烷基”指具有 1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、 2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
本文所用术语“链烯基”或“亚链烯基”意欲包括具有特定数 目的碳原子并具有可出现在链中任何稳定点中的一个或多个不饱和 碳-碳键的直链或支链构型的烃链。链烯基的实例包括，但不限于乙 烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊 烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲 基-2丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
本文所用术语“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有可出现在链 中任何稳定点中的一或多个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，如 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”意欲包括具有特定数目的碳原子的饱和环的基团。 例如“C3-C6环烷基”指如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的以上定义 的烷基。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。 类似地，“烷硫基”是指通过硫桥连接的具有所示碳原子数的以上 定义的烷基。
本文所用术语“卤代基”或“卤素”指氟、氯、溴和碘；“相 反离子”用于代表小的、带负电荷的基团，如氯离子、溴离子、氢 氧根、乙酸根、硫酸根等。
“卤代烷基”意欲包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤 素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1 至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、 五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
本文所用术语“碳环”是指任何稳定的3-7元单环或双环或者7-13 元双环或三环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和或芳族环。这 些碳环实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0] 二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚 基、金刚烷基或四氢化萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
本文所用术语“杂环”是指稳定的5-7元单环或双环或者7-14 元双环杂环，它是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的环，并且由碳 原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，而且包 括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。该氮和硫 杂原子可任选被氧化。该杂环可与其任何杂原子或碳原子上的侧基 连接而得到稳定的结构。如果得到的化合物是稳定的，本文说明的 杂环可在碳原子或氮原子上被取代。如果特别说明，杂环中的氮可 任选被季铵化。优选当杂环中S和O原子总数超过1时，那么这些 杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子总数不超过1。
杂环的实例包括，但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2- 二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹 嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、 苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻 唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢 吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、 二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、 咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮 茚基、吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异 吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑 并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、二氮萘基、八氢 异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二 唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷 基啶基、2-羟基吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、 吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌 啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、 吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、 吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基 (pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉 基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢 异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4- 噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑 并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、 噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑 基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括，但不限于：吡啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、咪唑基、吲 哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁 唑基、苯并噁唑基、2-羟基吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、靛红酰基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑 并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。优选的5-6 元杂环包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、 吡嗪基、哌嗪基、咪唑基和噁唑烷基。还包括含有如以上杂环的稠 合环和螺环化合物。
本文所用术语“双环杂环环系”指由取代基NR12R13形成的稳定 的9-10元双环杂环，它是部分不饱和或不饱和(芳族)的，并且由碳 原子、氮原子和1或2个其它独立选自N、O和S的杂原子组成。 该其它的氮或硫杂原子可任选被氧化。该杂环可通过NR12R13的氮原 子并因此得到稳定结构的其侧基相连接。如果得到的化合物是稳定 的，本文说明的杂环可在碳原子或氮原子上被取代。如果特别说明， 杂环上的氮可任选被季铵化。优选当杂环中S和O原子总数超过1 时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子总数不超 过1。术语“双环杂环环系”是指术语“杂环环系”的子系统。优选 的9-10元双环杂环环系的实例为苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并 噁唑啉基、二氢苯并噻唑基、二氢二氧代苯并噻唑基、苯并异噁唑 啉基、1H-吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹 啉基、四氢喹啉基和苯并三唑基。
另外，优选的杂环亚类是可作为环的电子等排物但非杂环取代 基(如-CH2-C(＝O)-苯基)的杂环。这些杂环的优选实例包括，但不限 于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、苯并异噁唑基、呋喃基、咪唑啉基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧 啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和1，2，3-三唑基。
本文所用术语“芳基”或芳族残基是指含有特定数目的碳原子 的芳族基团，如苯基、吡啶基和萘基。
本文所用词组“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围 内，适用于与人和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏 性反应或其它问题或并发症，并且具有合理利益/险比的那些化合 物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物， 其中该母体化合物可通过制成其酸或碱的盐进行修饰。药学上可接 受的盐的实例包括，但不限于碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐； 酸性残基(如羧酸)的碱性或有机盐等。该药学上可接受的盐包括由如 非毒性无机或有机酸形成的该母体化合物的一般非毒性盐或季铵 盐。例如，这些常用的非毒性盐包括那些源于无机酸，如盐酸、氢 溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸，如乙酸、 丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、 水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐，可通过常用的化学方法，用含有 碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般地，可在水或在有机溶剂 或者在两者的混合物中；一般优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈中，使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学 计量量的适当的碱或酸反应制备这些盐。适当盐的目录表见 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十七版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418页，其公开内容结合到本发明中作 为参考。
“前药”意欲包括当将此前药给予哺乳动物受治疗者时，可在 体内释放该式(I)活性母体药物的任何共价连接的载体。可通过将化 合物中存在的官能团进行修饰制备式(I)化合物的前药，采用此方法 可使此修饰物在常规操作或在体内被裂解为该母体化合物。前药包 括其中羟基、氨基或巯基与任何基团连接的式(I)化合物，当将该式(I) 化合物的前药给予哺乳动物受治疗者时，其能裂解分别形成游离的 羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括，但不限于式(I) 化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指对从反应混合物中分离至 有用的纯度并且配制成有效治疗剂的过程，具有足够稳定性的化合 物。 合成
在本发明的全文中，所用缩写具有以下意义： 试剂： MCPBA         间氯过苯甲酸 DIBAL         氢化二异丁基铝 Et3N         三乙胺 TFA           三氟乙酸 LAH           氢化铝锂 NBS           N-溴代琥珀酰亚胺 Red-Al        氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠 Pd2dba3     三(二亚苄基丙酮)二钯(O) ACE-Cl        氯甲酸2-氯乙酯 溶剂： THF           四氢呋喃 MeOH                 甲醇 EtOH                 乙醇 EtOAc                乙酸乙酯 HOAc                 乙酸 DMF                  二甲基甲酰胺 DMSO                 二甲亚砜 DME                  二甲氧基乙烷 Et2O                乙醚 iPrOH                异丙醇 MEK                  甲乙酮 其它： Ar                   芳基 Ph                   苯基 Me                   甲基 Et                   乙基 NMR                  核磁共振 MHz                  兆赫兹 BOC                  叔丁氧基羰基 CBZ                  苄氧基羰基 Bn                   苄基 Bu                   丁基 Pr                   丙基 cat.                 催化的 mL                   毫升 nM                   纳米 ppm                  百万分之几 mmol                 毫摩尔 mg                              毫克 g                               克 kg                              千克 TLC                             薄层色谱 HPLC                            高压液相色谱 RPM                             每分钟转数 rt                              室温 aq.                             水溶液 sat.                            饱和的
本发明化合物可用很多有机合成领域技术熟练人员熟悉的途径 制备。可用以下说明的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法 或者本领域技术人员所清楚的变更方法，合成本发明化合物。优选 的方法包括，但不限于以下说明的方法。本文引述的所有参考文献 均以全部内容结合到本发明中作为参考。
可用本部分说明的反应和技术，制备本发明的新化合物。这些 反应在适于所用的试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂中进行。 在以下讨论的合成方法的说明中，还要清楚的是所选择的所有提出 的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、反应时间和处理方 法的选择，都是该反应的标准条件，其应易于由本领域技术人员识 别。有机合成领域技术熟练人员清楚：该分子各部分上存在的官能 团必须与所提的试剂和反应相容。与反应条件相容的对该取代基的 这些限定对本领域技术人员来讲是非常清楚的，之后必须应用另外 的方法。
本发明式(I)化合物的制备可以以汇集或连续合成方法进行。式(I) 化合物的详细合成制备法在以下反应流程中说明。式(I)化合物以及 形成这些化合物的中间体的制备和纯化中需要的技术对本领域人员 来讲是熟悉的。纯化方法包括，但不限于正相或反相色谱法、结晶 法和蒸馏法。
在以下所示的流程和实施例中说明本发明化合物的几种制备方 法。取代基按以上说明和定义。
本发明式(I)化合物可按流程1中说明制备。因此，例如，可通 过将对应的取代苯胺(II)用NaNO2处理，然后在低温下，用还原剂(如 LAH或锌)和有机酸(如乙酸或三氟乙酸)将N-亚硝基中间体还原，完 成芳基肼(III)的制备。可通过但不限于R.J.Sundberg，“Indoles，Best Synthetic Methods”1996，Academic Press，San Diego，CA说明的方法， 通过该芳基肼与适当取代的酮(即(IV))的Fischer吲哚环合，完成中心 四环中间体吲哚(V)的合成。例如，在无机酸存在下，在醇溶剂中， 将游离碱或对应无机酸盐形式的芳基肼(III)用酮(IV)(R1＝H、Bn、 CBZ、CO2Et等)处理，生成游离碱形式的吲哚(V)(用NaOH水溶液处 理后)。通过如在催化剂(如氧化铂或披钯碳)存在下用氢气处理，或 者用金属(如锌)和无机酸(如盐酸)处理，或者用钠和液氨处理，或者 在四氢呋喃中用硼烷-胺复合物(如硼烷-三乙胺)处理，或者优选通过 在酸(如乙酸或三氟乙酸)中用NaCNBH3处理，可将该吲哚还原成对 应的顺式或反式取代的二氢吲哚。
可通过利用正相或反相HPLC技术，在手性固定相柱上，通过 拆分(I)的外消旋混合物，分离相应的对映体，详细内容在实施例中 说明。或者，可通过将(I，R1＝H)用适当的手性酸(或适当的活性衍生 物)如二苯甲酰基酒石酸盐等处理，制备(I)的非对映体混合物(见，如 Kinbara，K.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1996，2615；和Tomori， H.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1996，3581)。然后通过传统技术(即硅胶 层析、结晶、HPLC等)，接着除去手性助剂得到对映异构体纯品(I) 拆分该非对映体。
当β-咔啉氮已被保护(VI)(即R1＝Boc、Bn、CBZ、CO2R)时，可 按Greene，T.W.、Wuts，P.G.W.，“Protective Groups in Organic Synthesis 第二版”，John Wiley and Sons，Inc.，New York，1991，第309-405页中 说明的方法，在多种条件下除去该保护基。然后按照如Glennon，R.A. 等，Med.Chem.Res.，1996，197中说明，例如通过用适当取代的烷基 卤化物(R1Cl或R1I)和碱处理，将该游离仲胺烷基化，生成另一类型 的(I)化合物。 流程1
或者，可按流程2中说明制备式(I)化合物。将邻卤代硝基苯化 合物(VII)用亲核性烷基卤化物(X＝OH、SH、NHR，(VIII))(根据 Kharasch，N.，Langford，R.B.，J.Org.Chem.，1963，1903说明)和适当的 碱处理，然后将对应的硝基芳基衍生物接着还原为苯胺(IX)。可用多 种还原剂，如LAH、SnCl2、NaBH4、N2H4等或者在适当的催化剂(如 披钯碳或氧化铂等)存在下用氢气进行该还原反应(见Hudlicky，M.， “Reductions in Organic Chemistry”，Ellis Horwood，Ltd.，Chichester，UK， 1984)。按以上流程1中说明或者室温下将苯胺(IX)用盐酸水溶液、 氯化亚锡和NaNO2处理更直接地形成芳基肼(X)(见Buck，J.S.、Ide， W.S.，Org.Syn.，累积第2卷，1943，130)。然后在以上对于化合物(V) 详述的Fischer吲哚环合条件下，将该伯芳基肼(X)环合，得到作为对 应盐的吲哚(XI)。在溶剂如DME或THF中，将该吲哚(XI)用碱如氢 氧化钾或叔丁醇钾处理，生成四环吲哚中间体(V)。按以上流程1中 说明方法，还可将这些吲哚还原成对应的顺式或反式二氢吲哚(I)。 流程2
另一条有关合成式(I)化合物的路线在流程3中说明。该合成由 硝基苯衍生物如(XII)开始，该方法允许多种衍生化。通过传统的合 成操作方法(即芳族取代)和本领域技术人员熟知的那些方法(见Larock， R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989)，可得到更高度取代的硝基苯。按上述说明(见Hudlicky 等)，将硝基苯衍生物用还原剂(如LAH等)处理，得到对应的苯胺中 间体。按以上说明(即流程1，(III)-(V))，接着形成肼，然后用适当官 能化的酮进行Fischer吲哚环合，生成g-咔啉吲哚(XIII)。在此处，可 通过卤代烷基羧酸或相关的活性羧酸(即酰氯、混酐等)，如(XIV)的 缩合附加上稠合环。可用多种还原剂，如，硼氢化钠、氢化二异丁 基铝等，将得到的杂环羰基还原(见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989和/或 Hudlicky，M.，“Reductions in Organic Chemistry”，Ellis Horwood，Ltd.， Chichester，UK，1984)生成四环吲哚(V)。然后再按以上流程1中说明， 将吲哚(V)还原为二氢吲哚(I)。 流程3
流程4中说明Fischer吲哚环合的苯胺前体(II)的制备方法。将适 当邻位官能化的苯胺(XVI)用氯代烷基羧酸或酯(或等当量底物，即丙 烯酸、丙烯酰氯等)处理并同时缩合，接着用还原剂如LAH、DIBAL 或Red-Al将得到的杂环羰基还原，生成稠合的杂环苯衍生物(II)。可 按以上说明，通过由对应的邻取代的硝基苯形成邻取代的苯胺，并 将硝基部分同时还原，得到更多种(II)的中间体。另外，可通过采用 本领域技术人员熟知的标准技术(见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，481页)， 例如将(XV)用亲核试剂，如硫化钠或醇处理，可将(XV)的氟代(或其 它卤代衍生硝基苯)官能团进行芳族取代，取代为氧或硫部分，然后 分别形成所需的苯硫酚或苯酚。按以上说明将硝基还原，生成取代 的苯胺(XVI)。 流程4
流程5中说明取代的稠合苯胺(II)的另一种制备方法。将苯酚(X＝ OH)、苯硫酚(X＝SH)或其它亲核性芳族取代的衍生物(XVII)用例如， 氯代烷基羧酸(或等当量活性卤代烷基羧酸(即酰卤、混酐、丙烯酸、 丙烯酰氯等))处理，生成衍生物(XVIII)，其当在Friedel-Crafts酰化条 件(不同的条件和方案可见Ed.G.A.Olah，“Friedel-Crafts and Related Reactions”，J.Wiley and Sons，New York，1964，第3卷，部分1和2 或者Chem.Rev.，1955，229或者Olah，G.A.，“Friedel-Crafts Chemistry”，Wiley Interscience，New York，1973)，即强路易斯酸 (AlCl3、FeCl3等)下，可生成环状的烷基苯酮(XIX)。可有几种途径进 行该氮官能团的加入。例如，可将该羰基衍生物(XIX)用NaN3和甲 磺酸处理，进行Schmidt重排(按Smith，P.A.S.所述，J.Am.Chem. Soc.，1948，320)，生成双环内酰胺(XX)。或者，在Hoffmann重排 方案下(见，如Dike，S.Y.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1991，383)， 通过用盐酸羟胺处理首先形成(XXI)的肟衍生物，可进行该转化。然 后在多磷酸中加热得到内酰胺(XX)，进行生成为内酰胺的重排。用 多种还原剂，如DIBAL、Red-Al等，将内酰胺(XX)进行还原，生成 苯胺(II)。 流程5
包括另外多种四环的芳族A环官能化的式(I)化合物的制备方法 在流程6和流程7中给出并在此说明。由于得到式(I)衍生物的流程1 的合成路线的性质，所以很难制备在A环上具有卤素取代基的化合 物。但是，当如用Boc或CBZ保护基(例如用NBS的DMF液)将该 胺保护时，该二氢吲哚(I，R8＝H)的溴化反应生成R8溴化的衍生物 (XXII)。这些活性的芳基衍生物(XXII)作为很好的配对物可用于多种 重要的合成转化中。
例如，在Suzuki偶合方案下进行二芳基偶合。有关钯催化的交 叉偶合反应的综述和主要参考文献可见Miyaura，N.、Suzuki，A.、Chem. Rev.，1995，2457。该方法之一要求在适当溶剂如DMF、甲苯、THF、 DME等中，在催化Pd(0)物质，如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3和适当的配体如PPh3、AsPh3等或其它如Pd(0)催化剂和碱 如Na2CO3或Et3N存在下，用官能化的芳基硼酸(XXIII)处理芳基溴 化物(XXII)，生成二氢吲哚(XXIV)。或者，用溴衍生物(XXII)(即(I， R8＝B(OH)2)形成吲哚硼酸可为接着在上述的类似的Suzuki偶合方案 中，使该吲哚硼酸与市售提供的卤代芳族衍生物偶合，生成二氢吲 哚(XXIV)提供更大的选择性。 流程6
类似地，溴衍生物(XXV)(很易通过流程2中举例说明的合成方 法获得)(以适当官能化的溴代硝基苯(II)为原料)的二芳基偶合可见流 程7中所示。该方法便于制备二芳基吲哚以及对应的二氢吲哚衍生 物。如果R1＝H，必须进行该胺官能团的保护(见Greene等胺的保护)。 该保护很容易通过例如在氢氧化钠水溶液和二氧六环中，用(Boc)2O 处理溴代衍生物(XXV)完成。接着可按以上流程6中说明，用各种芳 基硼酸进行Suzuki偶合生成二芳基加成物(XXVI)。该方法适合于R7、 R8和R9的溴化、碘化、三氟甲磺酸酯化和/或重氮化的衍生物(见 Miyaura，N.，Suzuki，A.，Chem.Rev.，1995，2457中芳基偶合的综述)。 流程7
此外，作为一大类二芳基吲哚和二氢吲哚衍生物的快速制备方 法的扩展，这些溴化物衍生物(XXV)可与固体载体结合，Suzuki偶合 可按流程8中说明，在固体载体上进行(见XXVIII)。为除去Boc保 护基，可在CH2Cl2中用TFA对二氢吲哚(XXV)进行终处理，接着从 碱性水溶液中提取，得到游离胺(XXXVII)。可用本领域技术人员熟 知的条件，将该游离胺负载在适当的固体载体如(XXVIII)上。因此， 可将由如Novabiochem，Inc市售获得的氯甲酸对硝基苯酯Wang树脂 (XXVIII)在适当的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中溶胀，再用1.5当量的胺 处理得到官能化的树脂(XXIX)。然后通过用适当钯源如Pd(PPh3)4或 Pd(dppf)Cl2和适当的碱如2M K2CO3或Na2CO3水溶液或三乙胺与过 量(一般为5当量)的芳基硼酸处理树脂(XXIX)，以数组形式进行 Suzuki偶合(本领域技术人员非常熟悉固态Suzuki和其它钯偶合的方 法，见，如L.A.Thompson和J.A.Ellman，Chem.Rev.，1996，96(1)， 555-600)。该偶合可重复进行以保证完全转化为所要求的偶合产物。 可通过用TFA处理从固态载体中裂解得到作为其TFA盐的对应的吲 哚和二氢吲哚(XXX)。 流程8
另外，对于官能化卤代芳族、芳基重氮和芳基三氟甲磺酸酯化 合物，可存在很多种方法和方案。这些方法为本领域技术人员非常 熟知的并由如Stanforth，S.P.，Tetrahedron，1998，263；Buchwald，S.L. 等，J.Am.Chem.Soc.，1998，9722；Stille，J.K.等，J.Am.Chem.Soc.， 1984，7500说明。其中包括二芳基偶合、烷基化、酰基化、氨基化和 酰胺化方法。近十年来，对钯粉催化的芳核的官能作用进行了深入 的研究。该领域较好的综述可见1995年J.Tsuji的“Palladium Reagents and Catalysts，Innovations in Organic Synthesis”，J.Wiley and Sons，New York，1995。
流程9中说明的是以一种更直接的方式制备具有取代的R1侧链 的式(I)化合物的方法。在NaI或KI和碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在 下，在二氧六环或THF或其它这类溶剂中，在加热下，用卤代烷基 酯(如ClCH2(CH2)PCO2Me)将该吲哚或二氢吲哚衍生物(I，R1＝H)烷基 化(见Glennon，R.A.等，Med.Chem.Res.，1996，197)，可生成R1烷基 化的酯。接着在0℃下，在甲苯中，将该酯用N，O-二甲基羟胺盐酸 盐和路易斯酸(如三甲基铝或三乙基铝)处理形成活性酰胺(XXXI) (见，例如，Golec，J.M.C.等，Tetrahedron，1994，809)。在低温下，在 适当溶剂如THF、乙醚等中，将该酰胺(XXXI)用各种有机金属试剂(如 格氏试剂R1aMgBr、烷基和芳基锂试剂等)处理(见Sibi，M.P.等， Tetrahedron Lett.，1992，1941；以及更全面可见House，H.O.，Modern Synthetic Reactions，W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，CA.，1972)得到 取代的酮(XXXII)。 流程9
其中m＝0、k＝1的式(I)化合物的制备在流程10中给出并在此说 明。在各种典型的环合条件下，用已知的被保护的2，3-二氧代吡咯烷 使以上说明的肼(III)进行Fischer吲哚环合(Carlson，E.H等，J.Org. Chem.，1956，1087)生成四环吲哚(XXXIII)。可用多种还原剂，如 LAH、DIBAL等进行还原，生成吡咯稠合的吲哚(XXXIV)。然后将 该衍生物进行脱保护，接着按以上说明烷基化(见Greene，T.W.，Wuts， P.G.W.，“Protective Groups in Organic Synthesis，第二版”，John Wiley and Sons，Inc.，New York，1991和流程1)，得到R1烷基化的吲哚类似 物(XXXV)。或者，按以上说明(见流程1)将吲哚还原为二氢吲哚， 接着将苄基脱保护得到(XXXVI)，烷基化生成对应的R1烷基化的二 氢吲哚衍生物(XXXVII)。所有以上说明的官能化该芳环的方法以及 生成各种R1侧链的衍生物的方法都可用于这些核。 流程10 实施例
实施例中使用的化学缩写定义同上。制备式(I)化合物的详细方 法通过下列实施例说明。但是，应清楚本发明并不限定于这些特定 的具体实施例。以下提出的实施例意欲说明本发明的范围，并不限 定本发明的范围。除另有说明，质子核磁共振光谱(1H NMR)在氘代 氟仿(CDCl3)中测定，以自四甲基硅烷(TMS)向低物每百万分之几(ppm) 记录峰位置。偶合方式按以下记录：s，单峰；d，双重峰；dd，两个 双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；bm，宽 多重峰。 实施例4 1-氟-6，7，9，12-四氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫氮杂并[2，3，4-hi]吲哚- 11(10H)-羧酸乙酯 步骤A：
将对-氟苯硫酚(5g，40mmol)和β-丙醇酸内酯(2.8g，40mmol)溶 于THF(新鲜蒸馏的，36mL)中，然后置于冰浴中。于1小时内，以 几小份加入95％氢化钠(1g，42.9mmol)。在0℃下，把反应物搅拌2 小时，然后置于冰箱中过夜。用冰屑猝灭反应物，然后用浓盐酸酸 化至pH 2。用乙酸乙酯(1×200mL)和二氯甲烷(2×200mL)提取产 物，干燥(硫酸钠)且浓缩，得到3-[(4-氟苯基)硫基(sulfanyl)]丙酸(7.08g， 89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42-7.35(m，2H)，7.02(t，2H， J＝8.6Hz)，4.35(t，1H，J＝6.2Hz)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，2.63(t，2H， J＝7.3Hz)ppm。 步骤B：
将3-[(4-氟苯基)磺酰基]丙酸(3g，15mmol)溶于二氯甲烷(30mL) 中且在冰浴中冷却至0℃。缓慢加入草酰氯(10mL)，加入二甲基甲 酰胺(1滴)且在0℃下把反应混合物搅拌0.5小时。此时，减压下将反 应物浓缩至残余物，然后再次悬浮于二氯甲烷中且在冰浴中冷却至0 ℃，加入CS2(1mL)且缓慢加入AlCl3(4g，15mmol)。然后使反应混 合物温热至室温且搅拌过夜。加入冰屑和水(250mL)并搅拌。加入浓 盐酸至pH2，并用二氯甲烷(3×150mL)提取。合并有机物，用盐水(1 ×100mL)和水(1×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，且浓缩，得到黄色 固体。经在100g硅胶上的快速柱层析法纯化固体，用在己烷中的10％ 乙酸乙酯洗脱，得到6-氟-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(2.55g，93％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.80-7.76(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)， 7.15-7.09(m，1H)，3.23(t，2H，J＝6.4Hz)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)ppm。 步骤C：
将6-氟-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(100mg，0.54mmol)溶于乙 酸(0.5mL，1.1当量)中，加入叠氮化钠(71.2mg，1.1mmol)且将混合物 加热至50℃。缓慢加入硫酸(0.13mL，4.3当量)且在50℃下搅拌1.5 小时。加入冰屑(150mg)且沉淀出绿色固体，将其过滤，用水洗涤并 干燥，得到7-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(80mg，24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.77(s-宽，1H)，7.69(t，1H，J＝7.3Hz)，6.94- 6.82(m，2H)，3.42(t，2H，J＝7Hz)，2.63(t，2H，J＝6.7Hz)ppm。 步骤D：
将7-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(76mg，0.38mmol) 溶于甲苯(1mL)中且在冰浴中冷却至0℃。加入Red-Al(275mL，0.91 mmol)，然后使反应物温热至室温。在回流下，加热反应物1.5小时。 缓慢加入1N氢氧化钠，直到pH＞10，将其搅拌10分钟，用二氯甲 烷(3×25mL)提取，用水洗涤，且干燥(硫酸钠)。经制备型硅胶薄层 层析法纯化浓缩的有机物，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到7- 氟-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(30.8mg，93％)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，6.53-6.42(m，2H)，4.09(s-宽，1H)，3.31- 3.27(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)ppm。 步骤E：
于冰浴中，在0℃下将7-氟-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(423mg， 2.3mmol)溶于乙酸(1.15mL)中。加入2.7M亚硝酸钠水溶液(1mL)且 将其搅拌过夜。加入水(100mL)且用二氯甲烷(3×50mL)提取，合并 有机液且浓缩，得到7-氟-5-亚硝基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(449 mg，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43(t，1H，J＝7.1Hz)，7.30 (dd，1H，J＝9.1Hz，J＝9.2MHz)，7.26-7.00(m，1H)，4.18(t，2H，J＝5.8Hz)， 2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17-2.04(m，2H)ppm。 步骤F：
将7-氟-5-亚硝基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(449mg，2.11 mmol)悬浮于THF(新鲜蒸馏的，1mL)中且在冰浴中冷却至0℃。以 分批的方式加入氢化铝锂(80mg，2.11mmol)。从冰浴中移出烧瓶且 使之温热至室温并搅拌2小时。加入水(0.08mL)且搅拌10分钟。加 入15％氢氧化钠(0.08ml)并搅拌10分钟。加入水(0.024mL)且搅拌10 分钟。用二氯甲烷(2×25mL)提取反应物。浓缩有机液至残余物，然 后以最小量的二氯甲烷处理，然后加入在乙醚中的氯化氢(1M)，直 到形成沉淀，滤出沉淀，得到7-氟-3，4-二氢-1，5-苯并硫氮杂-5(2H)- 胺(471mg，95％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.59(t，1H，J＝7.5 Hz)，7.28(d，1H，J＝9.9Hz)，7.00(t，1H，J＝8.2Hz)，3.52(t，1H，J＝7.5Hz)， 2.92-2.86(m，1H)，2.72-2.70(m，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.2-2.18(m，2H) ppm 。 步骤G：
将7-氟-3，4-二氢-1，5-苯并硫氮杂-5(2H)-胺(470mg，2mmol)、1- 乙酯基-4-哌啶酮(0.3mL，2mmol)和乙醇(11mL)全部混合并且加热至 回流过夜。浓缩反应物至残余物且经在20g硅胶上的快速柱层析法 纯化，用在二氯甲烷中的(1％，2％，3％和10％)甲醇洗脱，得到标题化 合物(115mg，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.84(t，1H，J＝6.4 Hz)，6.50(t，1H，J＝6Hz)，4.72(s-宽，2H)，4.47(t，2H，J＝5.8Hz)，4.20- 4.13(m，2H)，3.82(s-宽，2H)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz)，2.69(s-宽，2H)，2.27 (q，2H，J＝6.1Hz)，1.36(t，3H，J＝6.9Hz)ppm。质谱(ESI)：335(碱 M+H)。 实施例196 8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-7，8，9，10-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮
将7，8，9，10-六氢-2-氧代-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔 啉-2(3H)-酮(108mg，0.48mmol)溶于1.2mL的MEK中。加入KI(80 mg，0.48mmol)和K2CO3(193mg，1.40mmol)和4-氯-4’-氟丙基苯基甲 酮(124mg，0.62mmol)。把悬浮液回流48小时，然后冷却至室温。 过滤悬浮液且用CH2Cl2(5mL)洗涤残余物。真空浓缩溶液。经柱层 析法(10％MeOH-CH2Cl2)纯化残余物，得到为白色无定形固体的标题 化合物(20.1mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90-7.94(m，2H)， 7.00-7.05(m，3H)，6.84-6.89(m，1H)，6.42(d，1H，J＝7.0Hz)，4.74(s，2H)， 3.66(s，2H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，2.78-2.90(m，2H)，2.50-2.77(m，4H)， 1.90-2.05(m，2H)ppm。MS(ESI)：392.2(碱，M+H)。 实施例197 4-((8aS，12aR)-6，7，9，10，12，12a-六氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫氮杂并 [2，3，4-hi]吲哚-11(8aH)-基)-1-(4-甲基苯基)-1-丁酮盐酸盐 通法A：
向(8aS，12aR)-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫 氮杂并[2，3，4-hi]吲哚(0.5mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的悬浮液中加 入相应的氯代丙基苯基甲酮(0.5-1.0mmol)、碘化钾(100mg)和碳酸钾 (300mg)。在回流下，把反应混合物加热2天。减压除去溶剂。用水 (50mL)处理残余物且用乙醚(3×50mL)提取。用盐水(150mL)洗涤乙 醚提取液，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至残余物。经快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶CH3OH9∶1)纯化残余物。将产物溶于乙醚(2 mL)中并在0 ℃下搅拌10分钟，在0℃下，加入在乙醚中的1N HCl(0.5mL)。经 过滤收集白色结晶固体，以50-90％收率得到标题化合物。 通法B：
向(8aS，12aR)-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫 氮杂并[2，3，4-hi]吲哚(0.5mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的悬浮液中加 入相应的烷基卤化物(0.5-1.0mmol)、碘化钾(100mg)和三乙胺(1.5 mmol)。在回流下，把反应混合物加热2天。减压除去溶剂。用水(50 mL)处理残余物且用乙醚(3×50mL)提取。用盐水(150mL)洗涤乙醚 提取液，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至残余物。经快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶CH3OH 9∶1)纯化残余物。将产物溶于乙醚(2mL)中并在0 ℃下搅拌10分钟，在0℃下，加入在乙醚中的1N HCl(0.5mL)。经 过滤收集白色结晶固体，以50-90％收率得到标题化合物。
按照以上通法A，通过把4-氯-4’-甲基丙基苯基甲酮加入到 (8aS，12aR)-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫氮杂 并[2，3，4-hi]吲哚中，制备标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)， 6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.7Hz，7.3Hz，1H)，3.72-3.86(m，2H)， 3.44-3.59(m，2H)，3.22-3.27(m，1H)，2.98-3.14(m，7H)，2.41(s，3H)， 2.68-2.84(m，2H)，1.89-2.16(m，6H)ppm。MS-ESI：407[MH]+。 实施例203 (8aS，12aR)-11-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢-5H-吡 啶并[4，3-b][1，4]硫氮杂并[2，3，4-hi]吲哚盐酸盐
按照实施例197的通法A，通过把3-氯-1-(4-氟苯氧基)丙烷加入 到(8aS，12aR)-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢-5H-吡啶并[4，3-b][1，4]硫氮杂 并[2，3，4-hi]吲哚中，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ6.91-7.00(m，3H)，6.79-6.87(m，3H)，6.62(dd，J＝7.7Hz，7.3Hz，1H)， 3.97(t，J＝6.2，2H)，3.70-3.87(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.18-3.31(m， 2H)，2.90-3.12(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.40-2.62(m，2H)，2.22-2.38 (m，1H)，1.90-2.11(m，7H)ppm。MS-ESI：399[MH]+。 实施例210 4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-吡啶基)-1-丁酮盐酸盐
按照实施例197的通法A，通过把4-氯-1-(4-吡啶基)丁-1-酮加入 到3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de] 喹喔啉中，制备标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.79(dd， J＝4.4Hz，1.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝4.4Hz，1.4Hz，2H)，6.64(dd，J＝7.4Hz， 7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝6.9Hz，1H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)，3.54-3.62(m， 1H)，3.23-3.31(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，2.95-3.03(m，2H)，2.85(s， 3H)，2.76-2.84(m，2H)，2.57-2.60(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.22(td， J＝11.7Hz，2.9Hz，1H)，1.92-2.02(m，3H)，1.83-1.88(m，1H)，1.66-1.76 (m，2H)ppm。MS(CI，NH3)m/e 376(碱，M+H+)。
通过手性层析分离，将标题化合物分离为相应的对映体。 (ChiralpakAD柱，甲醇/乙醇：50/50)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.79 (dd，J＝4.4Hz，1.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝4.4Hz，1.4Hz，2H)，6.64(dd， J＝7.4Hz，7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝6.9Hz，1H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)， 3.54-3.62(m，1H)，3.23-3.31(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，2.95-3.03(m， 2H)，2.85(s，3H)，2.76-2.84(m，2H)，2.57-2.60(m，1H)，2.31-2.41(m， 1H)，2.22(td，J＝11.7Hz，2.9Hz，1H)，1.92-2.02(m，3H)，1.83-1.88(m， 1H)，1.66-1.76(m，2H)ppm。MS(CI，NH3)m/e 376(碱，M+H+)。 实施例211 (6bR，10aS)-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
使用在实施例4的步骤E至步骤G中描述的方法，从相应的胺、 1，3，4-三氢喹喔啉-2-酮和4-氧代哌啶羧酸乙酯，制备2-氧代-2，3，9，10- 四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。 将该吲哚(5.74g，19.2mmol)溶于TFA(100mL)中。把该反应物冷却 至0℃。在30分钟内，以几小份加入NaCNBH3(3.96g，63.0mmol)， 保持温度低于5℃。在室温下，搅拌反应物4小时。向反应物烧瓶中 加入冰，并用50％NaOH碱化反应物直至pH12。加入水(80mL)以 溶解沉淀。用CHCl3(3×200mL)提取反应物。用盐水洗涤合并的有 机层，干燥，且浓缩，得到(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H- 吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(4.41g， 77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.45(bs，1H)，6.86(d，J＝7.4Hz， 1H)，6.74(dd，J＝7.7Hz，7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，4.15(q， J＝7.0Hz，2H)，3.89-3.993(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.33-3.41(m，2H)， 3.12-3.31(m，1H)，2.69-2.75(m，2H)，1.90-1.92(m，2H)，1.28(t，J＝7.3 Hz，3H)ppm。MS-APcI：302[MH]+。 步骤B：
向(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(4.41g，14.6mmol)中加入1 M BH3 THF复合物溶液(36.6mL)。在回流下，把反应物加热5小时。 反应物冷却至室温后，伴随冷却滴加6N HCl(40mL)。在回流下， 加热反应物溶液30分钟。冷却至室温后，加入1N NaOH以调节pH 至8。用CH2Cl2(2×200mL)提取反应物。用盐水洗涤合并的有机层， 经MgSO4干燥，且浓缩，得到(6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡 啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(4.10g，98％)。 产物无须进一步纯化即用于下一步骤。MS-APcI：288[MH]+。 步骤C：
向(6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(4.10g，14.3mmol)中加入正丁醇 (18.0mL)和KOH粉末(3.0g)。在119℃下，于封闭的试管中，加热 反应物18小时。减压除去溶剂。向残余物中加入水(30mL)且用CH2Cl2(3×50mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，且浓 缩，得到为浅黄色油的标题化合物(2.70g，78％)。MS-ESI：216[MH]+。 实施例212 4-((6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3- de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮 步骤A：
向2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de] 喹喔啉(2.70g，10.8mmol)中加入1N NaOH(40.0mL)和二噁烷(40.0 mL)。在0℃下，于30分钟内以几小份加入Boc2O。在室温下，搅拌 反应物18小时。用CH2Cl2(3×150mL)提取反应物。用盐水洗涤合 并的有机层，经MgSO4干燥，且浓缩，得到残余物，经快速柱层析 法(己烷/乙酸乙酯：50/50)纯化，得到2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸叔丁基酯。经Chiralcel OD柱(5cm×50cm，20u；IPA/己烷：8％)可分离外消旋物，得到相应 的对映体。 步骤B：
向2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔 啉-8(7H)-羧酸叔丁基酯的任何一种对映体(790mg，2.25mmol)中加入 20％TFA/CH2Cl2(5mL)，在室温下搅拌过夜。浓缩溶液至残余物， 以99％收率得到TFA盐。向该二氢吲哚TFA盐(493.5mg，1.5mmol) 中加入三乙胺(0.4mL)、K2CO3(300mg)、KI(100mg)和1，4-二噁烷(6 mL)。然后加入4-氯-4’-氟丙基苯基甲酮(3.37mmol)且在103℃下于 封闭试管中加热该混合物24小时。减压除去溶剂。向残余物中加入 水(30mL)，用CH2Cl2(3×50mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层， 经MgSO4干燥，且浓缩至残余物。经快速柱层析法纯化残余物，得 到标题化合物(280mg，53％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.97-8.02(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，6.51-6.61(m，2H)，6.38(dd，J＝7.3 Hz，J＝1.4Hz，1H)，3.64-3.72(m，2H)，3.26-3.49(m，2H)，3.13-3.24(m， 2H)，2.99-3.04(m，2H)，2.91-2.97(m，1H)，2.61-2.79(m，2H)，2.43-2.53 (m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，1.95-2.13(m，4H)ppm。MS-ESI：380 [MH]+。 实施例217 (6bR，10aS)-8-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]-3-甲基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉 盐酸盐 步骤A：
向冷的醚合三氟化硼(280mmol)溶液中加入3-氟苯酚或苯酚(89 mmol)和4-氯代丁酰氯(178mmol)。在130℃下，将生成的溶液搅拌 18小时。冷却反应混合物且倾入到冰水(100mL)中。搅拌10分钟后， 用乙醚(3×100mL)提取水混合物。用盐水(100mL)洗涤醚层，经 MgSO4干燥，过滤并浓缩至残余物，以52％-67％收率得到4-氯-1-(4- 氟-2-羟基苯基)丁-1-酮和4-氯-1-(2-羟基苯基)丁-1-酮，其无须进一步 纯化即用于下一步骤。 步骤B：
向吡啶(25mL)中加入相应的来自步骤A的酮(46.5mmol)和羟胺 盐酸盐(53.5mmol)。在环境温度下，把生成的混合物搅拌过夜，然 后倾入到稀HCl(100mL)中。搅拌该混合物5分钟且用乙醚(3×50mL) 提取。经MgSO4干燥醚层，过滤且浓缩至残余物，以99％收率得到 (1E)-4-氯-1-(4-氟-2-羟基苯基)-1-丁酮肟和(1E)-4-氯-1-(2-羟基苯基)-1- 丁酮肟，其无须进一步纯化即用于下一步骤。 步骤C：
向乙酸酐(10mL)中加入相应的来自步骤B的肟(40.0mmol)。在 60℃下，加热该反应混合物2小时，然后倾入到乙醚(10mL)中。先 后用饱和NaHCO3溶液(4×10mL)、盐水(10mL)洗涤混合物。分离 有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以61％-75％收率得到2- [(1E)-N-(乙酰氧基)-4-氯丁亚氨基(butanimidoyl)]-5-氟苯基乙酸酯和2- [(1E)-N-(乙酰氧基)-4-氯丁亚氨基]苯基乙酸酯。 步骤D：
向在乙醇(4mL)中的相应的来自步骤C的双酰基化衍生物(5.2 mmol)中加入KOH(14.4mmol)。把反应混合物回流2小时，冷却至 室温，加入乙酸乙酯(10mL)，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥， 过滤且浓缩至残余物。经硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯/己烷：3∶7)纯化 残余物，以32％收率得到3-(3-氯丙基)-6-氟-1，2-苯并异噁唑和3-(3- 氯丙基)-1，2-苯并异噁唑。 步骤E：
按照实施例197通法A，通过加入来自步骤D的3-(3-氯丙基)-6- 氟-1，2-苯并异噁唑和(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡 啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉，制备标题化合物。1H MR(300 MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝8.8Hz，4.7 Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)， 7.03-7.10(m，1H)，6.65(dd，J＝7.7Hz，7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝7.3Hz，1H)， 6.41(d，J＝7.3Hz)，3.73-3.77(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.21-3.32(m， 3H)，2.91-3.10(m，3H)，2.86(s，3H)，2.75-2.82(m，2H)，2.54-2.63(m， 1H)，2.41-2.48(m，1H)，1.95-2.11(m，6H)ppm。MS(CI，NH3)m/e 407 (碱，M+H+)。 实施例218 (6bR，10aS)-8-[3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]-3-甲基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉 盐酸盐
按照实施例197的通法A，通过加入来自实施例22步骤D的3- (3-氯丙基)-1，2-苯并异噁唑和(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八 氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.62(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.20- 7.25(m，1H)，6.57(dd，J＝7.7Hz，7.3Hz，1H)，6.43(d，J＝6.9 Hz，1H)， 6.33(d，J＝7.3Hz)，3.48-3.52(m，1H)，3.06-3.25(m，4H)，2.94-2.99(m， 2H)，2.70-2.89(m，4H)，2.79(s，3H)，2.20-2.65(m，3H)，1.92-2.07(m，4H) ppm。MS(CI，NH3)m/e 389 (碱，M+H+)。 实施例255 (6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉
使用在实施例4，步骤E至步骤G中描述的方法，从相应的胺、 1，3，4-三氢喹喔啉-2-酮和4-氧代哌啶羧酸乙酯，制备2，3，9，10-四氢-2- 氧代-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。 步骤A：
在氮气氛下，向在冰水浴中冷却的剧烈搅拌着的2，3，9，10-四氢-2- 氧代-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯 (11.97g，40mmol)在三氟乙酸(125mL)中的溶液中以几小份加入氰基 硼氢化钠(4.0g，65mmol)。加毕，搅拌该混合物30分钟，然后缓慢 倾入到含有冰的氢氧化铵(300mL)中，随后加入足够的1N氢氧化 钠，使混合物呈碱性。用二氯甲烷(2X)提取混合物且用水洗涤提取液， 经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到10.89g(90％)为灰白色粉末的 (6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯，m.p.167-168℃(分解，在70℃熔结)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.81-1.95(m，2H)， 3.13-3.22(m，1H)，3.23-3.39(m，1H)，3.44(d，J＝14.7Hz，1H)，3.41-3.51 (m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.98(d，J＝14.7Hz，2H)，4.16(q，2H)，6.59(d， J＝7.7Hz，1H)，6.74(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(s，1H) ppm。MS(CI)：302(M+H+)。 步骤B：
将氢化钠(900mg在油中的60％悬浮液；22.5mmol)用己烷洗涤， 且悬浮于无水二甲基甲酰胺(5mL)中。在氮气氛下，将悬浮液加入到 搅拌着的(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5] 吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(6.02g，20mmol)在无水二甲 基甲酰胺(50mL)中的溶液中。在气体逸出停止后，在冰水浴中冷却 混合物且用碘甲烷(3.55g，25mmol)处理。在室温下，搅拌混合物1 小时，然后浓缩。用水处理残余物且用二氯甲烷(2X)提取并用盐水洗 涤提取液，经硫酸镁干燥且蒸发至干，得到5.48g(87％)为褐色固体 的(6bR，10aS)-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5] 吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯，m.p.149-151℃(分解)。[M+H] 计算值316；实测值316。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7.3Hz， 3H)，1.85-1.93(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.08-3.25(m，1H)，3.25-3.40 (m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.34(s，3H)，3.42(d，J＝14.3Hz，1H)，3.85- 4.0(m，1H)，4.02(d，J＝14.3 Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，4H)，6.76(d， J＝8.1Hz，1H)，6.83(t，J＝7.3 Hz，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)。MS(CI)： 316(M+H+)。 步骤C：
在氮气氛下，将硼烷在四氢呋喃中的溶液(1M，33mL，33mmol) 滴加入到搅拌着的(6bR，10aS)-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H- 吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(5.24g，16.6 mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的溶液中。在加入完成后，搅拌混 合物且在回流下加热1小时，冷却且用6N盐酸(15mL)处理。然后 在回流下加热30分钟，冷却且减压蒸发至干。把残余物溶于最小量 的水中且用1N氢氧化钠碱化溶液并用二氯甲烷(2X)提取。用水洗涤 提取液，经硫酸镁干燥，且浓缩，得到4.65g(93％)为粘稠液体的 (6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t， J＝7Hz，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.78-1.93(m，2H)，2.81-2.90(m，2H)， 2.86(s，3H)，3.05-3.26(m，2H)，3.26-3.38(m，2H)，3.56-3.75(m，2H)， 3.79-3.87(m，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(d， J＝8.1Hz，1H)，6.67(t，J＝8.1Hz，1H)ppm。MS(CI)：302(M+H+)。 步骤D：
将氢氧化钾粉末(10.0g)加入到搅拌着的(6bR，10aS)-3-甲基- 2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉- 8(7H)-羧酸乙酯(4.52g，15.0mmol)在热的1-丁醇(50mL)中的溶液中 且在回流下把生成的混合物加热5小时。然后，减压蒸发且用水处 理残余物并用二氯甲烷(2X)提取。用水洗涤提取液，经硫酸镁干燥并 浓缩，得到3.27g(95％)为粘稠液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3， 300MHz)δ1.74-1.93(m，4H)，2.57-2.71(m，1H)，2.80-2.95(m，3H)， 2.87(s，3H)，2.95-3.12(m，2H)，3.26-3.38(m，3H)，3.55-3.64(m，1H)， 6.41(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(t，J＝7.3Hz，1H) ppm。MS(CI)：230(M+H+)。 实施例256 (6bR，10aS)-3-乙基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉
使用来自实施例255步骤A的物质，以类似的方式，使用碘乙 烷作为烷基卤化物并按照实施例255的步骤B-D的方法，制备为淡 棕色无定形固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15(t， 3H)，1.70-2.01(m，3H)，2.65-2.70(t，J＝9.6Hz，3H)，2.70-2.95(m，2H)， 2.95-3.13(m，2H)，3.13-3.72(m，5H)，3.60-3.95(m，1H)，6.39(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.47(d，J＝7.4 Hz，1H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)ppm。MS(CI)： 244(M+H+)。 步骤B：
(6bR，10aS)-3-乙基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。 收率70％。MS(CI)330(M+H+)。 步骤C：
(6bR，10aS)-3-乙基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。收率70％。MS(CI)： 316(M+H+)。 实施例257 (6bR，10aS)-3-丙基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
使用来自实施例255步骤A的物质，以类似的方式，使用碘丙 烷作为烷基卤化物并按照实施例255的步骤B-D的方法，制备为无 定形褐色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.94(t， 2H)，1.40-2.01(m，6H)，2.65-2.70(t，J＝9.6Hz，2H)，2.70-2.95(m，2H)， 2.95-3.45(m，7H)，3.3.60-3.95(m，1H)，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，6.46(d， J＝7.0Hz，1H)，6.64(t，J＝7.6Hz)ppm。MS(CI)：258(M+H+)。 步骤B：
(6bR，10aS)-3-丙基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。 收率72％。MS(CI)344(M+H+)。 步骤C：
(6bR，10aS)-3-丙基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。淡棕色粘稠液体。收率69％。 MS(CI)：330(M+H+)。 实施例258 (6bR，10aS)-3-异丙基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
使用来自实施例255步骤A的物质，以类似的方式，使用异丙 基碘作为烷基卤化物并按照实施例255的步骤B-D的方法，制备为 粘稠棕色液体的标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d， 6H)，1.60-1.67(m，1H)，1.71-1.94(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，2.81-2.95 (m，2H)，2.99-3.20(m，2H)，3.30-3.55(m，3H)，3.99-4.12(m，1H)，6.45(d， J＝7.4Hz，2H)，6.65(t，J＝7.3Hz，1H)ppm。MS(CI)：258(M+H+)。 步骤B：
(6bR，10aS)-3-异丙基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。 收率69％。MS(CI)344(M+H+)。 步骤C：
(6bR，10aS)-3-异丙基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。收率97％。 MS(CI)：330(M+H+)。 实施例259 (6bR，10aS)-3-丁基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
使用来自实施例255步骤A的物质，以类似的方式，使用正丁 基碘作为烷基卤化物并按照实施例255的步骤B-D的方法，制备为 粘稠棕色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t， 3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.65-2.80 (m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.85-3.08(m，1H)，3.08-3.22(m，3H)，3.22- 3.40(m，6H)，3.68-3.78(m，1H)，6.38(d，J＝7.1Hz)，6.46(d，J＝7.1Hz， 1H)，6.66(t，J＝7.7Hz，1H)ppm。MS(CI)：436(M+H+)。 步骤B：
(6bR，10aS)-3-丁基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。 收率82％。MS(CI)358(M+H+)。 步骤C：
(6bR，10aS)-3-丁基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。收率92％。MS(CI)： 344(M+H+)。 实施例260 (6bR，10aS)-3-苄基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
使用来自实施例255步骤A的物质，以类似的方式，使用苄基 碘作为烷基卤化物并按照实施例255的步骤B-D的方法，制备为粘 稠液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-2.0(m，2H)， 2.55-2.95(m，4H)，2.95-3.15(m，2H)，3.20-3.45(m，3H)，4.40(q，J＝16.1 Hz，2H)，6.41(d，J＝7.1Hz，1H)，6.51(d，J＝7.1Hz，1H)，6.62(t，J＝7.1Hz， 1H)，7.20-7.40(m，5H)ppm。MS(CI)：306(M+H+)。 步骤B：
(6bR，10aS)-3-苄基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。 收率80％。MS(CI)392(M+H+)。 步骤C：
(6bR，10aS)-3-苄基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯。粘稠棕色液体。收率85％。MS(CI)： 378(M+H+)。 实施例261 4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
在氮气氛下，将3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(3.20g，14mmol)、4-氯-4’-氟-丙基苯 基甲酮(4.21g，21mmol)、三乙胺(3mL)、碘化钾(3.48g，21mmol)、 二噁烷(25mL)和甲苯(25mL)的混合物搅拌且回流15小时并然后减 压蒸发以除去挥发物。用少量的二氯甲烷研磨残余物且从不溶性物 质中倾析。将该方法再重复两次并把合并的二氯甲烷溶液加入到氯 化氢在乙醚中的0.5N溶液(200mL)中。滤出析出的盐，用乙醚洗涤， 迅速溶于最少量的水中且用乙醚提取该溶液。弃去乙醚提取液且用 10％氢氧化钠水溶液碱化水层。用二氯甲烷(2X)提取生成的混合物且 经硫酸镁干燥提取液并减压除去溶剂，得到4.15g(75％)高度粘稠的 棕色液体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.79-2.13(m，6H)，2.21-2.32 (m，1H)，2.32-2.44(m，2H)，2.60-2.71(m，1H)，2.75-2.92(m，2H)，2.86(s， 3H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，3.04-3.16(m，1H)，3.16-3.35(m，2H)，3.55- 3.64(m，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(t， J＝7.7Hz，1H)，7.12(t，2H)，8.01(m，2H)ppm。MS(CI)：394(M+H+)。
在手性HPLC柱上，将以上化合物拆分为其对映体。4- ((6bS，10aR)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。粘稠褐色液体。 [a]D＝-36.8°(c＝0.886，CHCl3)。MS(CI)：394(M+H+)。
4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。粘稠褐色液体。 [a]D＝+33.6°(c＝0.646，CHCl3)。MS(CI)：394(M+H+)。 实施例262 4-((6bR，10aS)-3-乙基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
按照实施例261的方法，处理(6bR，10aS)-3-乙基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉， 以良好的收率，得到为粘稠棕色液体的标题化合物。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-2.03(m，5H)，2.20-2.30(m，1H)， 2.30-2.42(m，2H)，2.63-2.77(m，3H)，2.77-2.87(m，1H)，2.98(t，J＝7.0 Hz，2H)，3.04-3.43(m，5H)，3.64-3.72(m，1H)，6.30(d，J＝7.7Hz，1H)， 6.47(d，J＝7.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(t，J＝8.5Hz，2H)， 7.98-8.03(m，2H)ppm。MS(CI)：408(M+H+)。 实施例263 4-((6bR，10aS)-3-异丙基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
按照实施例261的方法，处理(6bR，10aS)-3-异丙基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉， 以良好的收率得到为粘稠的棕色液体的标题化合物。1HNMR(CDCl3， 300MHz)δ1.18(d，J＝6.6Hz，6H)，1.82-1.84(m，5H)，2.21-2.29(m， 1H)，2.29-2.41(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.79-2.87(m，1H)，2.98(t， J＝7.3Hz，2H)，3.03-3.17(m，2H)，3.21-3.45(m，3H)，4.03(dt，J＝6.6，2.3 Hz，1H)，6.45(d，J＝6.2Hz，2H)，6.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(t，J＝8.3Hz， 2H)，8.0-8.03(m，2H)ppm。MS(CI)：422(M+H+)。 实施例264 4-((6bR，10aS)-3-苄基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
按照实施例261的方法，处理(6bR，10aS)-3-苄基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉， 以良好的收率得到为粘稠的棕色液体的标题化合物。收率23％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84-2.05(m，5H)，2.20-2.31(m，1H)，2.31- 2.43(m，2H)，2.64-2.72(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)， 2.99(t，J＝7.3Hz，2H)，3.06-3.14(m，1H)，3.14-3.26(m，1H)，3.26-3.34 (m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，4.43(q，J＝16.5Hz，2H)，6.40(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.50(d，J＝7.0Hz，1H)，6.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.5Hz，2H)， 7.20-7.35(m，5H)，8.00-8.03(m，2H)ppm。MS(CI)：470(M+H+)。 实施例269 (6bR，10aS)-8-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢- 1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉
按照实施例203的方法，处理(6bR，10aS)-3-甲基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉， 以良好的收率得到为粘稠的液体的标题化合物。收率30％。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.85-2.10(m，5H)，2.20-2.40(m，1H)，2.40-2.60 (m，2H)，2.66-2.78(m，1H)，2.78-2.95(m，2H)，2.87(t，3H)，3.10-3.35(m， 4H)，3.55-3.70(m，1H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，6.40(d，J＝7.7Hz，1H)， 6.52(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79-6.90(m，2H)，6.96(t， J＝8.5Hz，2H)ppm。MS(CI)：382(M+H+)。 实施例274 (6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶 并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉
向(6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六 氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸叔丁基酯 (100mg，0.21mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加BH3-THF(1M 在THF中)(0.82mL，0.82mmol)。加入完成后，把生成的反应混合物 回流4小时，冷却至室温，并用水(1.0mL)小心地猝灭。减压蒸发混 合物至干且用邻二甲苯(10mL)和1-辛烯(5mL)处理得到的残余物且 在回流下加热4小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩至干，得 到为白色固体的(6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a- 六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸叔丁基 酯(50mg，58％)。
使用在实施例275步骤B中描述的脱除保护方法，从 (6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸叔丁基酯(50mg)制备标 题化合物的盐酸盐。用6N NaOH将形成的盐碱化游离，得到标题化 合物(31mg，80％)。 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.80-1.90(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)， 2.50(m，2H)，2.76-2.90(m，5H)，2.93-3.1(m，2H)，3.20-3.50(m，4H)， 3.50-3.60(m，2H)，6.40(d，1H)，6.5(d，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.44(d， 1H)ppm。MS-CI m/z＝374[C20H21Cl2N3+H]+。 实施例275 (6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉盐酸盐 步骤A：
Suzuki偶合的一般方法：把相应的溴代二氢吲哚(1.0当量)、硼 酸(1.5-2当量)和氢氧化钡(1.5当量)搅拌进入水和DME的溶液中，然 后在60℃下加热，同时鼓泡通入氩气流20分钟。然后，将反应混合 物冷却至室温且迅速加入Pd(PPh3)2Cl2(2.5-5mol％)和PPh3(3当量， 基于Pd源)并重新开始回流4小时。当经TLC显示反应完成时，加 入乙酸乙酯并通过硅藻土床过滤混合物。分离有机层，经硫酸钠干 燥且减压浓缩，得到黄色油。经快速柱纯化该残余物，用10％EtOAc/ 己烷洗脱，得到要求的产物。
如以上阐述的那样，使用Suzuki偶合的一般方法，经(6bR，10aS)-5- 溴-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉- 8(7H)-羧酸叔丁基酯(50mg，0.13mmol)与2，4-二氯苯基硼酸(74mg， 0.39mmol)偶合，制备(6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)-2，3，6b，9，10，10a-六 氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸叔丁基酯 (37mg，60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.82-1.96(m， 2H)，2.74-2.82(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.16-3.22(m，2H)，3.33-3.39 (m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.43- 3.50(m，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)， 3.80-3.85(m，1H)，3.89-4.14(m，1H)，6.44(s，1H)，6.59(s，1H)，7.22(s， 2H)，7.42(s，1H)ppm。 步骤B：
用于除去Boc保护基团的一般方法：将二氢吲哚(100-150mg)与 冷的氢氯酸的乙醇溶液(4M)(5mL)混合，且在0℃下搅拌该溶液10 分钟。减压除去溶剂并把残余物溶于含有小量甲醇的热乙腈中。冷 却至室温后，得到为结晶物质的所要求的盐。
使用以上描述的脱除保护的方法，从(6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯 基)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉- 8(7H)-羧酸叔丁基酯(110mg)形成(6bR，10aS)-5-(2，4-二氯苯基)- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉盐 酸盐(57mg，78％)，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.80-1.92(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.5-2.69(m，2H)，2.76-2.90(m， 2H)，2.97-3.1(m，2H)，3.35-3.50(m，4H)，3.57-3.70(m，2H)，6.40(d，1H)， 6.5(d，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.44(d，1H)ppm。MS-CI m/z＝361 [C19H19Cl2N3+H]+。 实施例276 4-(6bR，10aS)-5-溴-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5] 吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
用于咔啉烷基化的一般方法：用Hunig氏碱(10当量)处理二氢吲 哚盐酸盐(188mg，0.7mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物且加热至回流 15分钟。向冷却的反应混合物中加入4-氯-4’-氟丙基苯基甲酮(5当 量)、KI(0.9当量)，然后，整个混合物回流48小时。然后用氯仿(20mL) 稀释反应物且用饱和氯化铵溶液(10mL)提取一次并用冰冷的水(100 mL)提取两次。经硫酸钠干燥有机层且减压浓缩至干。经快速层析法 纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯梯度(例如96∶4至50∶50)洗脱，随后用 甲醇/二氯甲烷梯度(例如1∶99至3∶97)洗脱，得到要求的产物。
使用以上描述的通法，通过(6bR，10aS)-5-溴-3-甲基- 2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉盐 酸盐(200mg，0.65mmol)与4-氯-4’-氟丙基苯基甲酮(0.53mL，3.24 mmol)的烷基化，得到标题化合物(271mg，95％)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ2.00-1.30(m，4H)，1.82-2.40(m，4H)，2.66-2.80(m，2H)，2.86(s， 3H)，3.07-3.37(m，4H)，3.55-3.70(m，7H)，6.07(s，1H)，6.12(s，1H)， 7.10-7.19(m，2H)，7.92-8.10(m，2H)ppm。MS-CI/EI m/z＝473 [C24H27BrFN3O+H]。 实施例277 4-((6bR，10aR)-5-甲氧基-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
使用在实施例276中描述的通法，通过光学纯的(6bR，10aR)-5-甲 氧基-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉盐酸盐(4.2mg)与4-氯-4’-氟丙基苯基甲酮(5.0当量) 的烷基化，得到标题化合物(2.0mg，52％)。1H NMR(CDCl3，300MHz) δ1.42-1.79(m，4H)，1.92-2.50(m，4H)，2.66-2.79(m，2H)，2.86(s，3H)， 3.07-3.32(m，4H)，3.55-3.75(m，7H)，6.07(s，1H)，6.12(s，1H)，7.06-7.21 (m，2H)，7.92-8.10(m，2H)ppm。MS-CI/EI m/z＝424[C25H30FN3O2+H]。 实施例278 (8aS，12aR)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7，8a，9，10，11，12，12a-十氢[1，4]二氮杂 并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐 步骤A：
向6-硝基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁基酯 (15.6g，49.15mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中加入一刮勺尖的10％ Pd/C。在氢气氛(15磅/平方英寸，帕尔装置)下，振摇反应混合物2 小时。撤除帕尔装置，经硅藻土过滤反应混合物。用乙醇洗涤硅藻 土且真空浓缩合并的滤液，得到定量的为白色固体的6-氨基-1，3，4，5- 四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁基酯：1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.42-1.67(m，9H)，2.74-2.85(m，2H)，3.58(brs，2H)，3.79(brs， 2H)，4.60(brs，2H)，6.53-6.56(m，1H)，6.89-6.99(m，2H)，7.77(brs，1H) ppm。 步骤B：
向6-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁基酯 (4.62g，16.08mmol)在苯(100mL)中的溶液中加入催化量的DMAP。 形成惰性气氛且向反应混合物中滴加氯代丙酰氯(2)(1.68mL)。在室 温下搅拌20分钟后，把反应混合物转移至含有50％碳酸氢钠溶液的 分液漏斗中并用CH2Cl2(3×250mL)提取。经Na2SO4干燥合并的有 机物且真空浓缩，以99％收率得到为白色固体的6-[(3-氯代丙酰基) 氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁基酯：1H NMR (DMSO，500MHz)δ1.38-1.53(m，9H)，2.75-2.99(m，2H)，3.65-3.78 (m，4H)，3.88-3.97(m，2H)，4.53(brs，2H)，6.88-6.96(m，1H)，7.15-7.22 (m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，9.72(brs，1H)，10.44(brs，1H)ppm。 步骤C：
在0℃下，于N2气氛下向搅拌着的NaH(95％)(100mg，3.96mmol) 在DMF(4mL)中的悬浮液中滴加6-[(3-氯代丙酰基)氨基]-1，3，4，5-四 氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(500mg，1.32mmol)和TBAI (催化量)在DMF(4mL)中的溶液。把反应物加热至70℃6小时，然 后在室温下搅拌14小时。通过把反应混合物缓慢转移至含有饱和碳 酸氢钠溶液的分液漏斗中猝灭该混合物。用Et2O(3×25mL)提取混 合物。真空浓缩合并的有机物且从CH3CN中将得到的残余物重结晶， 得到5-氧代-4，5，6，7，9，12-六氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲 哚-11(10H)-羧酸叔丁基酯：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.49(brs， 9H)，2.78(brs，2H)，3.02-3.07(m，2H)，3.84(brs，2H)，4.24-4.28(m，2H)， 4.62(brs，2H)，6.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02(t，1H，J＝7.9Hz)，7.19(d，1H， J＝7.9Hz)，7.80(brs，1H)ppm。 步骤D：
在-20℃下，向搅拌着的5-氧代-4，5，6，7，9，12-六氢[1，4]二氮杂并 [3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-11(10H)-羧酸叔丁基酯(914mg，2.68 mmols)在TFA(25mL)中的溶液中分5份加入NaCNBH3(675mg， 10.71mmols)。然后在-10℃搅拌反应物2小时。通过滴加6N HCl(50 mL)猝灭黄色的反应物溶液，随后回流35分钟。冷却至室温后，通 过缓慢将其倾入到K2CO3溶液中将反应混合物碱化。把混合物转移 至分液漏斗中并用CH2Cl2(3×250mL)提取。经Na2SO4干燥合并的 有机物且真空浓缩并经柱层析法纯化，得到(8aS，12aR)-5-氧代- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(brs，9H)， 1.81-1.94(m，2H)，2.77-3.94(m，10H)，6.58-6.69(m，2H)，6.83(d，1H， J＝6.7Hz)，7.87(s，1H)ppm。 步骤E：
在-10℃，于N2气氛搅拌下，向(8aS，12aR)-5-氧代- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯(449mg，1.31mmols)在DMF(6mL)中的溶液 中加入N-溴代琥珀酰亚胺(243mg，1.37mmols)。1小时后，经加入 碎冰使溴化的化合物沉淀。将反应混合物温热至室温且经真空过滤 收集固体。在0℃下用H2O洗涤白色固体且真空干燥，以65％的收 率得到(8aS，12aR)-2-溴-5-氧代-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂 并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯：1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ1.40-1.53(m，9H)，1.80-1.94(m，2H)，2.76-2.92(m，2H)， 3.19-3.89(m，8H)，6.71(s，1H)，6.93(s，1H)，7.35(brs，1H)ppm。 步骤F：
内酰胺还原通法：向内酰胺(大约100mg)在THF(5.0mL)中的溶 液中滴加BH3-THF(1M在THF中)(4当量)。加入完成后，把生成的 反应混合物回流4小时，冷却至室温，且用水(1.0mL)小心猝灭。减 压蒸发混合物至干且用邻二甲苯(10mL)和1-辛烯(5mL)处理得到的 残余物且在回流下加热4小时。把反应混合物冷却至室温且减压浓 缩至干，得到为固体的所要求的目的物。
使用以上阐述的方法，通过还原来自步骤E的(8aS，12aR)-2-溴-5- 氧代-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲 哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(179mg，0.82mmol)，制备(8aS，12aR)-2-溴- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯(188mg，100％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 0.85-0.95(m，2H)，1.30-1.62(m，9H)，1.76-2.01(m，3H)，2.32-2.46(m， 1H)，2.77-2.84(m，1H)，3.32-3.49(m，4H)，3.56-3.98(m，3H)，6.64(s， 1H)，6.72(s，1H)ppm。 步骤G：
如通过在实施例275步骤A中描述的通法阐述的那样，经(8aS， 12aR)-2-溴-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并 [4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(85mg，0.21mmol)与2，4-二氯苯基 硼酸(60mg，0.31mmol)偶合，制备(8aS，12aR)-2-(2，4-二氯苯基)- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯(48 mg，42％)。该物质无须进一步纯化即用于 随后的步骤中。使用在实施例275步骤B中描述的方法，将(8aS， 12aR)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1- hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(35mg)脱除保护，得到 标题化合物(20mg，63％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ1.59-1.76(m， 1H)，1.79-2.78(m，4H)，2.81-5.0(m，9H)，6.82-7.20(m，2H)，7.32-7.44 (m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.65-7.75(m，1H)，8.81-9.23(m，2H)ppm。 MS-CI；m/z＝376[C20H21Cl2N3+H]+ 实施例279 (8aS，12aR)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4，5，6，7，8a，9，10，11，12，12a-十氢 [1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐
使用在实施例275步骤A中描述的通法，经(8aS，12aR)-2-溴- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯(85mg，0.21mmol)与2-甲基-4-甲氧基苯基硼酸 (53mg，0.31mmol)偶合，制备(8aS，12aR)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)- 4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚- 11(8aH)-羧酸叔丁基酯(48mg，52％)。该物质无须进一步纯化即用于 随后的步骤中。
使用在实施例275步骤B中描述的方法，将(8aS，12aR)-2-(4-甲 氧基-2-甲基苯基)-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡 啶并[4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(38mg)脱除保护，得到标题化 合物(22mg，61％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ1.86-1.97(m，1H)， 2.07-2.18(m，2H)，2.22(s，3H)，2.35-2.48(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)， 2.86-2.93(m，1H)，3.17-3.71(m，9H)，3.79(s，3H)，6.71-6.82(m，4H)， 7.02-7.07(m，1H)ppm。MS-CI；m/z＝350[C22H27N3O+H]+。 实施例280 (8aS，12aR)-2-(2，4-二氯苯基)-6，7，8a，9，10，11，12，12a-八氢[1，4]二氮杂 并[3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-5(4H)-酮盐酸盐
使用在实施例275步骤A中描述的通法，经(8aS，12aR)-2-溴-4- 甲基-5-氧代-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并 [4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(404mg，0.96mmol)与2，4-二氯苯 基硼酸(275mg，1.44mmol)偶合，制备(8aS，12aR)-2-(2，4-二氯苯基)-4- 甲基-5-氧代-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并[3，2，1-hi]吡啶并 [4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(223mg，48％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.41(brs，9H)，1.85-1.98(m，2H)， 2.83-2.96(m，2H)，3.18-3.46(m，4H)，3.46-3.54(m，2H)，3.76(d，1H， J＝1.6 Hz)，3.83(brs，1H)，6.63(s，1H)，6.92(s，1H)，7.18-7.27(m，2H)， 7.39(s，1H)，7.45(s，1H)ppm。
使用在实施例275步骤B中描述的方法，将(8aS，12aR)-2-(2，4- 二氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4，5，6，7，9，10，12，12a-八氢[1，4]二氮杂并 [3，2，1-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-11(8aH)-羧酸叔丁基酯(75mg)脱除保护， 得到标题化合物(52mg，83％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.06-2.19(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)， 2.80-2.92(m，4H)，3.16-3.34(m，3H)，3.37-3.59(m，4H)，3.68-3.74(m， 1H)，6.94(d，1H，J＝3.3Hz)，7.04(d，1H，J＝3.3Hz)，7.29-7.38(m，2H)， 7.53(d，1H，J＝1.7Hz)ppm。MS-CI；m/z＝389[C20H19Cl2N3O+H]+。 实施例281 (6bS，11aS)-3-甲基-2，3，7，8，9，10，11，11a-八氢-1H，6bH-氮杂并 [4’，5’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
将邻硝基苯肼(5.22g，34mmol)和氮杂-3-酮2(5.09g，34mmol) 溶于60mL的CF3CH2OH中。把溶液回流1小时。把反应物冷却至 室温且浓缩。将有机固体转移至封闭的试管中，并加入100mL浓 HCl。将混合物加热至80℃18小时。然后把反应物冷却至0℃且向 反应容器中加入冰屑。用50％NaOH将反应物碱化至pH＝14。加入 二噁烷(100mL)和Boc2O(8.18g，3.7mmol)。在室温下搅拌该溶液18 小时。然后浓缩反应物。向残余物中加入盐水(50mL)和CHCl3且搅 拌该两相混合物10分钟。分离各层，并用CHCl3(2×30mL)再次 提取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，且浓缩，得到7.8g棕 色残余物。经柱层析法(1-2％MeOH/CH2Cl2)纯化该粗品产物，得到 为无定形固体的7-硝基-1，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3(2H)-羧酸 叔丁基酯(5.87g，52％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.45(1H，bs)， 8.07(1H，bd，J＝8.1Hz)，7.7-7.9(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，3.69-3.73 (4H，m)，2.9-3.11(4H，m)，1.50(9H，s)ppm。 步骤B：
在0℃下，将NaH悬浮于DMF(2mL)中。作为在DMF(4mL) 中的溶液滴加7-硝基-1，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3(2H)-羧酸叔 丁基酯(462mg，1.4mmol)。加热反应物至40℃10分钟，冷却回到0 ℃。滴加乙酸溴代乙酯。把反应物温热至室温并搅拌3小时。向反 应物中加入盐水(20mL)和EtOAc(20mL)且搅拌10分钟。分离各层。 用EtOAc(2×20mL)再次提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干 燥，且浓缩，得到498mg棕色粘稠油。经柱层析法(30％EtOAc/己 烷)纯化粗品产物，得到为橙色无定形固体的6-(2-乙氧基-2-氧代乙 基)-7-硝基-1，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁基酯(453 mg，53％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.10- 7.75(1H，m)，7.11-7.16(1H，m)，4.82(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，3.6- 3.9(4H，m)，2.8-3.1(4H，m)，1.48(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)ppm。 步骤C：
将6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-硝基-1，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-3(2H)-羧酸叔丁基酯(146mg，0.35mmol)加入到EtOH(15mL) 中。抽空反应烧瓶且在55磅/平方英寸H2下，在帕尔震动器上振摇。 18小时后，取出反应物且经硅藻土饼过滤。浓缩上清液，得到115mg 黑色物质，经柱层析法将其纯化。分离为白色无定形固体的2-氧代- 2，3，7，8，10，11-六氢-1H，9H-氮杂并[4’，5’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉- 9-羧酸叔丁基酯(93.6mg，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(1H， bs)，7.11-7.17(1H，m)，6.92-6.98(1H，s)，6.50(1H，s)，4.86(2H，s)，3.68- 3.73(4H，m)，2.91-3.05(4H，m)，1.59(9H，s)ppm。 步骤D：
将2-氧代-2，3，7，8，10，11-六氢-1H，9H-氮杂并[4’，5’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-9-羧酸叔丁基酯(501.4mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL) 中。把溶液冷却至0℃。加入NaH(44.5mg，1.76mmol)。把反应物温 热至50℃45分钟。将反应物冷却回到0℃，且加入过量MeI。然后， 在0℃下搅拌反应物2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物。用 EtOAc(3×15mL)提取反应物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，且 浓缩，得到558mg棕色的油。经柱层析法(2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化 粗品产物，得到为白色无定形固体的3-甲基-2-氧代-2，3，7，8，10，11-六 氢-1H，9H-氮杂并[4’，5’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-9-羧酸叔丁基酯 (152.9mg，29％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.14-7.18(1H，m)， 6.99-7.04(1H，m)，6.63(1H，d，J＝7.3Hz)，4.88(2H，s)，3.63-3.74(4H，m)， 3.46(3H，s)，2.89-2.99(4H，m)，1.59(9H，m)ppm。 步骤E：
将3-甲基-2-氧代-2，3，7，8，10，11-六氢-1H，9H-氮杂并[4’，5’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-9-羧酸叔丁基酯(153.3mg，0.6mmol)溶于THF (20mL)中。滴加1M BH3·THF(2.1mL，2.1mmol)。把反应物回流2 小时，随后冷却至室温。滴加5M HCl(12mL)。停止鼓泡后，加热 反应物至回流30分钟，之后，冷却至0℃。滴加50％NaOH直到pH14。 用CHCl3(3×20mL)提取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层， 干燥，且浓缩，得到190mg淡棕色油。把该粗品物质溶于二噁烷(4mL) 和1M NaOH(2mL)中，然后加入Boc2O(143mg，6.6mmol)。搅拌该 溶液18小时，然后浓缩。向残余物中加入EtOAc(20mL)和盐水(20mL) 并搅拌10分钟。分离各层，并用EtOAc(2×20mL)再次提取水层。 用盐水洗涤合并的有机层，干燥，且浓缩，得到220mg棕色的油。 经柱层析法(30％丙酮/己烷)纯化粗品产物，得到为澄清油的 (6bS，11aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，10，11，11a-八氢-1H，9H-氮杂并 [4’，5’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-9-羧酸叔丁基酯(120mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.55-6.7(1H，m)，6.4-6.5(1H，m)，6.37(1H， d，J＝7.7Hz)，3.1-3.7(9H，m)，3.8-3.9(4H，m)，1.7-2.1(4H，m)，1.46(9H， s)ppm。 步骤F：
在室温下，将(6bS，11aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，10，11，11a-八氢-1H，9H- 氮杂并[4’，5’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-9-羧酸叔丁基酯(115mg， 0.33mmol)溶于在CH2Cl2中的20％TFA(3mL)中。于室温下，将该 反应物搅拌2.5小时。向反应物中加入冰屑，然后用50％NaOH碱化 直到pH14。加入盐水(5mL)，然后用CH2Cl2(2×10mL)提取反应物。 用盐水洗涤合并的有机层，干燥，且浓缩，得到为粘稠油的标题化 合物(84.1mg，103％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.59-6.64(1H，m)， 6.48(1H，d，J＝7.3Hz)，6.37(1H，d，J＝7.7Hz)，3.4-3.7(4H，m)，2.6-3.3 (10H，m)，1.7-2.2(4H，m)ppm。MS(ESI)：244.2(碱，M+H)。 实施例282 4-(3-甲基-2，3，6b，7，8，10，11，11a-八氢-1H，9H-氮杂并[4’，5’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-9-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
将3-甲基-2，3，7，8，9，10，11，11a-八氢-1H，6bH-氮杂并[4’，5’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉(72mg，0.3mmol)、4-氯-4’-氟丙基苯基甲酮(119 mg，0.6mmol)、KI(49mg，0.3mmol)和DIEA(383mg，3mmol)加入到 二噁烷(2.5mL)中。在96℃下，把悬浮液搅拌18小时。把反应物冷 却至室温，然后浓缩。经柱层析法(5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物， 得到为油的标题化合物(37.5mg，31％)。在Chiracel OD柱上，使用8％ EtOH-己烷作为洗脱液，分离标题化合物的对映体。1H NMR(CDCl3， 300MHz)δ7.9-8.1(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，6.6-6.7(1H，m)，6.3-6.5 (2H，m)，2.7-3.8(19H，m)，1.9-2.3(4H，m)ppm。MS(ESI)：408.3(碱， M+H)。 实施例283 (+/-)-1，1，3-三甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
在室温下，向2-氧代-2，3，9，10-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(来自实施例211，步骤A)(360mg，1.2 mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(172mg，4.8mmol)、MeI(0.25mL，4.0mmol)且在25℃下搅拌6小时。用水(30mL)稀释该溶液 且用EtOAc(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩， 且经快速层析法纯化，得到为油的1，1，3-三甲基-2-氧代-2，3，9，10-四氢 -1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(370mg， 90％)。MS[M+H]+342。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.12(d，1H，J＝7.7 Hz)，7.01(t，1H，J＝7.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.7Hz)，4.69(s，2H)，4.23(m， 2H)，3.86(m，2H)，3.43(s，3H)，3.01(m，2H)，1.81(s，6H)，1.24(t，3H， J＝7.3Hz)ppm。 步骤B：
在25℃下，向1，1，3-三甲基-2-氧代-2，3，9，10-四氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(240mg，0.7mmol) 在THF(20mL)中的溶液中加入BH3/THF复合物(0.7mL，0.7mmol)。 在80℃下把混合物搅拌5小时，然后冷却至室温且加入6N HCl(10 mL)伴随搅拌另外1小时。加入大约30mL水并然后用EtOAc(2×30 mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，并经快速层析法纯化， 得到为油的1，1，3-三甲基-2，3，9，10-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(152mg，66％)。MS[M+H]+327。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.01(t，1H，J＝7.7Hz)，6.97(d，1H，J＝7.7 Hz)，6.41(d，1H，J＝7.7Hz)，4.68(s，2H)，4.23(m，2H)，3.84(m，2H)，3.11 (m，2H)，2.99(s，3H)，1.54(s，6H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)ppm。 步骤C：
在0℃下，向1，1，3-三甲基-2，3，9，10-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡 咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(69mg，0.21mmol)在TFA(2mL) 中的溶液中加入NaBH3CN(53mg，0.84mmol)。在室温下，将混合物 搅拌4小时，然后经N2除去TFA。加入大约10mL的H2O，然后用 EtOAc(2×10mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液且浓缩，得到为 油的用于下一步反应的1，1，3-三甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(45mg，65％)。MS [M+H]+330。 步骤D：
在室温下，向1，1，3-三甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(8mg，0.02mmol)在 正丁醇(5mL)中的溶液中加入KOH(50mg，0.89mmol)并在120℃下 搅拌20小时。用水(10mL)稀释该溶液且用EtOAc(2×20mL)提取。 经硫酸镁干燥合并的提取液且浓缩，得到标题化合物(5mg，81％)。MS [M+H]+258。 实施例284 (+/-)-1-(4-氟苯基)-4-(1，1，3-三甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-丁酮
在室温下，向1，1，3-三甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(来自实施例283)(82mg，0.32mmol) 在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮(83mg， 0.42mmol)、K2CO3(100mg)、KI(30mg)且在25℃下搅拌24小时。 用水(30mL)稀释该溶液且用EtOAc(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥 合并的提取液，浓缩，且经快速层析法纯化，得到标题化合物(58mg， 43％)。MS[M+H]+422。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.01(m，2H)， 7.15(t，2H，J＝7.7Hz)，6.65(t，1H，J＝7.7Hz)，6.5 1(d，1H，J＝7.0Hz)，6.43 (d，1H，J＝7.0Hz)，3.63(m，1H)，3.25(d，1H，J＝11Hz)，3.09(m，2H)，2.89 (s，3H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，2.17(m，2H)，1.31(s，3H)，1.12(s， 3H)ppm。使用Chiralcel AD柱，用50％乙醇/甲醇溶剂系统洗脱，经 HPLC将该外消旋体分离为相应的对映体。 实施例285 (+/-)-1，3-二甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
在室温下，向2-氧代-2，3，9，10-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(来自实施例211步骤A)(500mg，1.6 mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(147mg，3.6mmol)、MeI(0.25mL，4.0mmol)且在25℃下搅拌3小时。用水(30mL)稀释该溶液 且用EtOAc(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩， 且经快速层析法纯化，得到为油的1，3-二甲基-2-氧代-2，3，9，10-四氢- 1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(350mg， 64％)。MS[M+H]+328。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.18(d，1H， J＝7.7Hz)，7.01(t，1H，J＝7.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.7Hz)，4.90(m，1 H)， 4.51(m，1H)，3.20(m，5H)，3.49(m，1H)，3.42(s，3H)，2.91(m，1H)，2.80 (m，1H)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz)，1.28(t，3H，J＝7.3Hz)ppm。 步骤B：
按照实施例283步骤B-D的方法，得到标题化合物。MS[M+H]+ 258。 实施例286 4-(1，3-二甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3- de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
以与实施例284描述的相似的方式，使用来自实施例285的1，3- 二甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de] 喹喔啉，制备标题化合物。得到为无色油的产物。MS[M+H]+408。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.89(m，2H)，7.15(t，2H，J＝8.4Hz)，6.62 (t，1H，J＝7.3Hz)，6.51(d，1H，J＝7.4Hz)，6.39(d，1H，J＝7.4Hz)，3.63(m， 1H)，3.52(m，4H)，3.15(m，4H)，3.86(s，3H)，3.65(m，4H)，2.17(m，2H)， 1.81(m，1H)，1.21(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.2Hz)ppm。然后使用 Chiralcel AD柱，用90％乙腈/2-丙醇溶剂系统洗脱，经HPLC将该外 消旋体分离为其相应的对映体。 实施例287 4-(1，3-二甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3- de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
以与实施例284描述的相似的方式，使用来自实施例285的1，3- 二甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de] 喹喔啉，制备标题化合物。得到为无色油的产物。MS[M+H]+408。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.00(m，2H)，7.15(m，2H)，6.62(t，1H， J＝7.3Hz)，6.5 1(d，1H，J＝7.4Hz)，6.39(d，1H，J＝7.4Hz)，3.63(t，1H， J＝5.2Hz)，3.60(m，1H)，3.40(m，4H)，3.25(m，4H)，2.82(s，3H)，2.60(m， 4H)，2.17(m，2H)，1.81(m，1H)，113(d，3H，J＝6.2Hz)ppm。然后使用 Chiralcel AD柱，用90％乙腈/2-丙醇溶剂系统洗脱，经HPLC将该外 消旋体分离为其相应的对映体。 实施例288 (+/-)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并 [3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉 步骤A：
在室温下，向6-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸 叔丁酯(7g，24.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入饱和K2CO3(30mL)、氯代甲酸乙酯(2.4mL，4.0mmol)且在25℃下搅拌0.5小时。 用水(30mL)稀释该溶液且用CH2Cl2(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥 合并的提取液，且浓缩，得到为粗品油的6-[(乙氧基羰基)氨基]-1，3，4，5- 四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(8.7g，100％)。MS[M+H]+ 360。 步骤B：
在室温下，向6-[(乙氧基羰基)氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3- b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(8.7g，24.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中 加入TFA(20mL)且在室温下搅拌3小时，之后，经氮气流除去溶剂。 用水(30mL)稀释该溶液且用CH2Cl2(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥 合并的提取液，且浓缩，得到粗品残余物，将其再次溶于CH2Cl2(40mL) 中，随后加入饱和K2CO3(30mL)、氯代甲酸乙酯(2.4mL，4.0mmol) 且在25℃下搅拌0.5小时。用水(30mL)稀释该溶液且用CH2Cl2(2×30 mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，且经快速层析法纯化， 得到为澄清的油的6-[(乙氧基羰基)氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3- b]吲哚-2-羧酸乙酯(4.5 g，67％)。MS[M+H]+332。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.00(t，1H，J＝7.7Hz)，6.82(m，1H)，6.71(m，1H)，4.62(s，2H)， 4.02-4.31(m，4H)，3.82(t，1H，J＝5.5Hz)，2.82(t，1H，J＝5.5Hz)，1.20- 1.24(m，6H)ppm。 步骤C：
在0℃下，向6-[(乙氧基羰基)氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b] 吲哚-2-羧酸乙酯(4.5g，13.6mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入 TFA(20mL)，随后加入NaCNBH3(1.8g，27mmol)且在室温下搅拌3 小时，之后，经氮气流除去溶剂。向生成的残余物中加入CH2Cl2(40mL) 和6N HCl(20mL)且搅拌0.5小时。用水(20mL)、1N NaOH(30mL) 稀释溶液且用CH2Cl2(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液， 浓缩，且经快速层析法纯化，得到为澄清的油的6-[(乙氧基羰基)氨 基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(3.6g， 80％)。MS[M+H]+334。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97(d，1H， J＝7.3Hz)，6.85(d，1H，J＝7.3Hz)，6.72(t，1H，J＝7.3Hz)，4.05(m，4H)， 3.41(m，4H)，1.92(m，2H)，1.20-1.24(m，6H)ppm。 步骤D：
在0℃下，向6-[(乙氧基羰基)氨基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并 [4，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(2.2g，6.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加 入NaH(660mg，16.5mmol)、DMAP(878mg，7.2mmol)、乙酰氯(0.6 mL，7.2mmol)且在室温下搅拌16小时。用水(30mL)稀释该溶液，且 用EtOAc(2×30mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，且 经快速层析法纯化，得到为澄清的油的1-氧代-6b，9，10，10a-四氢-1H- 吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(1.1 g，57％)。MS[M+H]+374。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.75(t，1H， J＝7.7Hz)，6.59(m，1H)，6.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.60-4.00(m，7H)， 3.40(m，1H)，3.00(m，3H)，1.92(m，2H)，0.91(m，1H)，0.85(m，6H) ppm。 步骤E：
在0℃下，向1-氧代-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(360mg，0.97mmol)在 DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(193mg，4.8mmol)、MeI(0.3mL， 4.8mmol)且在室温下搅拌16小时。用水(20mL)稀释该溶液，并用 EtOAc(2×20mL)提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，得到为 粗品油的2-甲基-1-氧代-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(300mg，80％)。MS[M+ H]+388。 步骤F：
在室温下，向2-甲基-1-氧代-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5] 吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(300mg，0.77mmol) 在THF(10mL)中的溶液中加入BH3·THF复合物(3.8mL，3.8mmol)且 回流5小时。在室温下，加入6N HCl(10mL)且搅拌0.5小时，之后， 用水(20mL)稀释该溶液，且用EtOAc(2×20mL)提取。经硫酸镁干 燥合并的提取液，浓缩，且经快速层析法纯化，得到为澄清油的2- 甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉- 3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(200mg，69％)。MS[M+H]+374。 步骤G：
在0℃下，向2-甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯 并[1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(40mg，0.1mmol)在 DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(20mg，0.11mmol)且在0℃下搅 拌2小时。用水(10mL)稀释该溶液，且用EtOAc(2×20mL)提取。 经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，且经快速层析法纯化，得到为 澄清油的5-溴-2-甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(40mg，88％)。MS[M+H]+ 454。 步骤H：
向5-溴-2-甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(100mg，0.22mmol)在 DMF(10mL)中的溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(63mg，0.33mmol)和 Na2CO3(58mg，0.55mmol，在0.4mL H2O中)。用氮气流将混合物脱 气20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)并在100℃下搅拌 混合物16小时。使反应物冷却至环境温度并用乙酸乙酯稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，经硅藻土过滤且真空 浓缩。经快速层析法纯化残余物(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到5-(2，4- 二氯苯基)-2-甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3- de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(30mg，29％收率)。MS[M+H]+ 517。 步骤I：
向5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6b，9，10，10a-四氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5] 吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3，8(2H，7H)-二羧酸二乙酯(30mg，0.06mmol) 在10mL的n-BuOH中的溶液中加入KOH(33mg，0.6mmol)且在120 ℃下搅拌16小时。使反应物冷却至环境温度且用乙酸乙酯稀释，用 水(10mL)洗涤。收集有机层且用1N HCl(10mL)和水(10mL)洗涤。 此时，收集水层且用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用EtOAc(2×20mL) 提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，浓缩，得到为固体的5-(2，4-二 氯苯基)-2-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并 [1，2，3-de]喹喔啉(10mg，45％)。MS[M+H]+374。 效用
本发明化合物具有治疗涉及神经递质血清素(5-羟色胺或5-HT) 以及5-HT2受体激动作用或拮抗作用的疾病或紊乱的效用，这可通 过以下说明的试验证实。对这些疾病或紊乱的治疗效用可包括由5- 羟色胺影响的多种生理过程，其包括但不限于食欲、情绪、睡眠、 性活性和动脉收缩。这些生理过程对于多种中枢神经系统(CNS)疾 病，包括那些与抑郁症、焦虑症、精神病和精神分裂症的情感障碍 相关的疾病，以及与食物摄取相关的疾病如厌食症、贪食症和肥胖 症也是重要的。本发明化合物在其它涉及5-羟色胺的症状中也可能 具有治疗效用，如偏头痛、注意力不集中症或者注意力不集中的过 度反应症、成瘾行为和强迫性障碍以及与头痛相关的症状、社会恐 怖症和胃肠道疾病(如胃肠道动力功能障碍)。最近发现，本发明化合 物可能对由阿尔茨海默氏病和大脑/脊髓损伤的实例代表的神经变性 疾病和损伤性病症具有治疗效用。
各化合物对5-HT2A和5-HT2C受体的拮抗或激动作用的药理分 析可由体外和体内研究组成。体外分析包括通过IP3水解试验，测定 对5-HT2A和5-HT2C受体的Ki以及评价对各类受体的功能(即激动 作用或拮抗作用)活性。可进行其它受体试验以评估对5-HT2A和5- HT2C受体优先于对单胺和损害性受体(如组胺、多巴胺和毒蝇碱性) 的受体专一性。如果化合物的IC50值或Ki值小于约1微摩尔；优选 小于约0.1微摩尔；更优选小于约0.01微摩尔时，即可认定为具有 5-HT2A拮抗剂或5-HT2C激动剂活性。已表明本发明化合物对5- HT2A的拮抗作用或5-HT2C的激动作用的IC50值小于约1微摩尔。
在体内试验中，对化合物进行多种行为范例活性试验，包括喹 哌嗪头颤搐、急慢性摄食模型、焦虑症和抑郁症模型(习得性无助、 提高多的迷津、Geller-Siefter、条件性味觉厌恶、味觉反应性、饱满 感顺序)。总之，这些模型反映出作为5-HT2A拮抗剂(喹哌嗪头颤搐、 抑郁症模型)或5-HT2C激动剂(摄食模型、焦虑症模型、抑郁症模型) 的活性，并提供某些生物利用度、代谢作用和药代动力学的指征。
对表达在HEK293E细胞中的重组人体5-HT2A和5-HT2C受体， 进行放射性配体结合试验。本发明化合物对这些受体的结合亲和力， 可通过其竞争[125I]-1-(2，5-二甲氧基-4-碘代苯基)-2-氨基-丙烷(DOI)结 合5-HT2A或5-HT2C受体的能力测定。结合试验的一般参考文献包 括1)Lucaites VL，Nelson DL，Wainscott DB，Baez M(1996)受体亚型 和密度决定5-HT2受体亚族的偶合的所有组成成分。Life Sci.， 59(13)：1081-95。J Med Chem 1988 Jan；31(1)：5-7；2)Glennon RA， Seggel MR，Soine WH，Herrick-Davis K，Lyon RA，Titeler M(1988) [125I]-1-(2，5-二甲氧基-4-碘代苯基)-2-氨基-丙烷：特异性标记5-HT25- 羟色胺受体的激动剂高亲和态的碘化放射性配体。J Med.Chem.31 (1)：5-7和3)Leonhardt S，Gorospe E，Hoffman BJ，Teitler M(1992)。5- 羟色胺与5-羟色胺1C和5-羟色胺2受体的相互作用中分子药理学差 异。Mol Pharmacol.，42(2)：328-35。
在表达5-HT2A或5-HT2C受体的全细胞中，测定化合物的功能 性质(效用和效力)，可通过评价其刺激或抑制受体介导的磷酸肌醇水 解的能力进行。以下说明使用的方法。 体外结合试验
HEK293E细胞中5-HT2A和5-HT2C受体的稳定表达
稳定细胞系可通过采用磷酸钙转染具有含人体5-HT2A、5HT2B 或5-HT2C(VNV编辑同种型)cDNA质粒的293EBNA细胞而产生。 这些质粒还含有促使受体表达的巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子、 作为染色体外因子维持的EBV oriP以及产生潮霉素B抗性的来自大 肠杆菌(E.Coli)的hph基因(Horlick等，1997)。在37℃下，在潮湿环 境(5％CO2)中，在含有透析的10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle 培养基(DMEM)中，将转染细胞保持10日。当作为贴壁培养物必须 保持其它株系时，可采用5-HT2A细胞旋动培养进行大批处理。在收 获之日，将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤，计数，在-80℃下储 存。
膜的制备
在试验之日，将表达5-HT2A或5-HT2C受体的全细胞沉淀(含 有大约1×108细胞)在冰上融化，用Brinkman Polytron(PT-10，设置 在6处10秒钟)，在含有1.0mM EDTA的50mM Tris HCl(pH7.7)中 匀化。以48,000xg，将匀浆离心10分钟，将得到的沉淀通过重复 匀化和离心步骤洗涤2次。将最后的沉淀在组织缓冲液中再混悬， 采用牛血清清蛋白作为标准物，通过bichichoninic acid(BCA)测试 (Pierce Co.，IL)进行蛋白测定。
对5-HT2A和5-HT2C受体的放射性配体结合试验
进行放射性配体结合研究以测定化合物对人体重组5-HT2A、 5HT2B和5-HT2C受体的结合亲和力(KI值)(Fitzgerald等，1999)。 试验在一次性聚丙烯96-孔滴定板(Costar Corp.，Cambridge，MA)上进 行，将溶于组织缓冲液中的5-HT2A、5HT2B或5-HT2C膜匀浆(10- 30(g/孔))加入到试验缓冲液(50mM Tris HCl、0.5mM EDTA、10mM 帕吉林、10mM MgSO4、0.05％抗坏血酸，pH7.5)中启动试验，该试 验缓冲液含有对于5-HT2A和5-HT2C受体的[125I]DOI(0.3-0.5nM， 终浓度)或对于5-HT2B受体的[3H]LSD(2-2.5nM，终浓度)并有或无 竞争性药物(即新合成的化学实体)。在典型的竞争试验中，用重复浓 度的配体(10皮摩尔至10微摩尔范围的12个浓度)竞争固定浓度的放 射性配体。在37℃下，将反应混合物孵育45分钟至平衡，用已预先 浸泡于0.3％聚乙烯亚胺中的GFF玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应(细 胞收集器；Inotech Biosystems Inc.，Lansing，MI)。将滤膜在冰冷的 50mM Tris HCl缓冲液(pH7.5)中洗涤，然后在γ计数器上计数进行5- HT2A和5-HT2C试验，或者通过液体闪烁分光光度法进行5-HT2B 试验。 磷酸肌醇水解研究
可采用以前说明的方案(Berridge等，1982)的修正法(Egan等， 1998)，监测在全细胞中新合成化合物刺激磷酸肌醇(PI)水解的能力。 将表达人体5-HT2A、5HT2B或5-HT2C受体的HEK 293E细胞用 0.5mM EDTA浮起，然后以100,000/孔的密度接种于含有高量葡萄 糖、2mM谷氨酰胺、10％透析胎牛血清、250g/ml潮霉素B和250g/ml G418的Dulbecco氏改良Eagle血清(DMEM；Gibco BRL)中的聚-D- 赖氨酸包被的24孔板上(Biocoat；Becton Dickinson，Bedford，MA)。 24-48小时后，除去生长培养基，用不含胎牛血清和肌醇(Gibco BRL) 的DMEM代替。然后用含有终浓度0.5uCi/孔myo-[3H]肌醇的 DMEM(无血清和肌醇)孵育该细胞。孵育后，将细胞用含有10mM LiCl和10M帕吉林的DMEM(无血清或肌醇)洗涤，然后用同一培养基但 含几种试验化合物之一，孵育30分钟。通过抽出培养基，然后通过 冷冻-融化溶解细胞终止反应。将[3H]磷酸肌醇用氯仿/甲醇(1∶2 v/v)提 取，通过阴离子交换色谱(Bio-Rad AGI-X8树脂)分离，然后按先前说 明(Egan等，1998)通过液体闪烁分光光度法计数。
数据分析
采用迭代非线性回归曲线拟合程序(GraphPad Prism；San Diego， CA)，计算竞争试验的平衡表观解离常数(Ki值)。对于PI水解试验， 采用一点“假”希尔模型：y＝((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH))+Rmax 其中R＝响应(DeltaGraph，Monterey，CA)，计算ED50值。Emax(最大 响应)源于各化合物的拟合曲线最大值(净IP刺激)。内在活性(IA)可 通过将化合物的Emax表达为5-HT的Emax(IA＝1.0)的百分率测定。 5-羟色胺能配体体内试验 临床前效能、潜能和易产生的副作用 a)抗5-羟色胺效能
对大鼠喹哌嗪诱发头颤搐的拮抗作用。喹哌嗪，一种5-HT受体 激动剂，可诱发大鼠特征性头颤搐反应。5-HT受体拮抗剂能有效拮 抗这种5-HT激动剂诱发的行为作用(Lucki等，1984)。因此，喹哌嗪 诱发头颤搐大鼠模型可作为与5-HT受体结合有关的体内行为。在行 为试验前30分钟(并在给予喹哌嗪前25分钟)，给予化合物，然后测 定与剂量有关的对喹哌嗪响应的拮抗作用。 b)抑制精神活动效能
大鼠条件性回避反应(CAR)的抑制作用。训练大鼠始终如一地回 避(通过爬进试验箱顶悬挂的孔中)试验箱栅格底部输出的电足击 (0.75mA)。所有精神抑制药能有效抑制这种条件性回避反应(Arnt， 1982)。利用化合物抑制这种反应的能力，测定可能的候选药物的抑 制精神活动效能。 c)锥体束外易产生的副作用
大鼠强直性昏厥的诱发。一般的精神抑制药在临床有效剂量下， 可引起锥体束外副作用(EPS)。人EPS倾向最被广泛接受的临床前指 征是药物诱发的大鼠强直性昏厥综合征(Costall and Naylor，1975)，该 症状使动物保持不动的外部强直性姿态(类似于人的紧张性昏迷)。在 口服给予化合物后，在剂量响应试验中，测试大鼠强直性昏厥的诱 发。 d)CNS穿透作用：体内大脑受体的占据
体内结合。采用体内受体结合试验测定体内受体占据的水平。 该方法使用适当的放射性配体以标记关键的受体。例如，要测定体 内多巴胺D2和5-HT2A受体，可采用3H-N-甲基螺哌隆(3H-NMSP) (Frost等，1987)。该方法采用禁食过夜的大鼠(或小鼠)。为测定化合 物对关键受体的作用，一般口服给予化合物，如以每克体重2微升 0.25％Methocel混悬液给予。通过尾静脉注射静脉内给予(每200克 大鼠10微居里标记物)放射性标记的化合物(在该实施例中为3H- NMSP)。采用时程试验测定结合放射性标记和未标记化合物的最适 时间。将这些最适时间标架(time frame)用于所有随后的剂量-响应试 验。在化合物/放射性配体接触的适当时间标架后，将动物处死，将 有关的脑区域解剖(前皮质用于5-HT2A，纹状体用于D2受体)，测 定其放射性含量。通过检测不含关键受体的已知大脑区域(在该种情 况下为小脑)或者通过给予过量的能与该受体相互作用的已知药理活 性的化合物，测定非特异性结合的水平。
剂量与制剂
通过将活性药物与该药物作用部位(即5-HT2受体)相接触的任 何方式，可将本发明的5-羟色胺激动剂和5-羟色胺拮抗剂化合物给 予哺乳动物用于控制或预防中枢神经系统疾病，包括肥胖症、焦虑 症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍和性功能障碍、偏头 痛和与头痛相关的其它症状、社会恐怖症和胃肠道疾病，如胃肠道 动力功能障碍。可通过任何常用的与药物有关的使用方式，或者作 为单一治疗剂给予或者治疗剂联合给予。其可单独服用，但优选与 药用载体一起给予，该药用载体以所选的给药途径和标准制药实践 为依据进行选择。
本发明化合物可以以口服剂型给予，如片剂、胶囊剂(各自包括 缓释或定时释放的制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混 悬剂、糖浆剂和乳剂。同样地，它们还可以以静脉内(大剂量注射或 输注)、腹膜内、皮下或肌内形式、制药领域一般技术人员熟知的所 有可用剂量形式给药。
当然，用药剂量可随已知因素变化，如特定药物及其模式的药 效学性质以及给药途径；受治疗者的年龄、健康状况和体重；该症 状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的频率；以及所要求的效 果。根据一般指导原则，活性组分的日剂量可为每公斤体重约0.001- 1000毫克，优选约0.01-100mg/kg；更优选约0.1-30mg/kg。本发明 化合物有利于以每日单剂量给予，或者可以每日2、3或4次的分剂 量给予总的日剂量。
适于给药的组合物剂型每单位含有约1-100mg的活性组分。在 这些药用组合物中，活性组分一般约占组合物总重量的0.5-95％。该 活性组分可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂和粉末剂)或者以液体剂型 (如酏剂、糖浆剂和混悬剂)口服给予。还可以以无菌液体剂型非肠道 给予。
明胶胶囊含有该活性组分和粉末性载体，如乳糖、淀粉、纤维 素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可用类似的稀释剂制成压制片剂。 可将片剂和胶囊剂制成供数小时内持续释放药物的缓释产品。可将 压制片包裹糖衣或薄膜衣以掩盖任何不良味觉并保护片剂免受空气 影响，或者包裹肠溶衣以选择在胃肠道内崩解。为增加患者接受度， 供口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂。
一般地，水、适当的油类、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶 液和二醇类(如丙二醇或聚乙二醇)是非肠道溶液的适当载体。供非肠 道给药的溶液优选含有活性组分的水溶性盐、适当的稳定剂，如果 必要，还含有缓冲物质。抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏 血酸，无论单用或合用，都是适当的稳定剂。还可用柠檬酸及其盐以 及EDTA钠。另外，非肠道给药溶液可含有防腐剂，如苯扎氯铵、对 羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。在本领域标准参考教材Remington’s Pharmaceutical Sciences(上文)中说明了适当的药用载体。
以下说明本发明化合物给药的有用药用剂型： 胶囊剂
通过在每个标准两节硬明胶胶囊中，填充100mg活性组分粉末、 150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，可制备大量的单位胶囊。 软明胶胶囊剂
可制备活性组分在食用油(如大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合 液，然后通过容积式泵注入明胶中，形成软明胶胶囊，每个胶囊含 有100mg的活性组分。然后将该胶囊洗涤、干燥。 片剂
可通过常用方法制备大量的片剂，每个剂量单位含有100mg活 性组分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、 11mg淀粉和98.8mg乳糖。可用适当的包衣以增加可口性或延迟吸 收。 混悬剂
可制备供口服给药的水溶性混悬剂，每5ml含有25mg分散均 匀的活性组分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨 糖醇溶液(美国药典)和0.025mg香兰素。 注射剂
适于注射给药的非肠道组合物，可通过将1.5％重量的活性组分 在10％体积的丙二醇和水中搅拌制备。将该溶液通过常用的技术灭 菌。
下列表中提供本发明式(I)化合物的代表性实施例，即以上说明 其合成的实施例。
                                表1 Ex#    X          n     k    R7   R8               R9   b      R1 196   NHCO        1     1    H    H                H    dbl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 210   NMe         2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基) 211   NH          2     1    H    H                H    sgl    H 212   NH          2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 217   NMe         2     1    H    H                H    sgl    218   NMe         2     1    H    H                H    sgl    255   NMe         2     1    H    H                H    sgl    H 256   NEt         2     1    H    H                H    sgl    H 257   NPr         2     1    H    H                H    sgl    H 258   N(i-Pr)     2     1    H    H                H    sgl    H 259   N(n-Bu)     2     1    H    H                H    sgl    H 260   N(CH2Ph)   2     1    H    H                H    sgl    H 261   NMe         2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 262   NEt         2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 263   N(i-Pr)     2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 264   N(CH2Ph)   2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 269   NMe         2     1    H    H                H    sgl    -(CH2)3O(4-F-苯基) 274   NMe         2     1    H    2，4-二Cl-苯基   H    sgl    H 275   NH          2     1    H    2，4-二Cl-苯基   H    sgl    H 276   NMe         2     1    H    Br               H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 277   NMe         2     1    H    MeO              H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 278   NMe         2     1    H    2，4-二Cl-苯基   H    sgl    H
                         表1续 Ex#    X        n  k    R7   R8                R9    b     R1 279    NH       3  1    H    4-MeO-2-Me-苯基   H    sgl    H 280    NHCO     2  1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 281    NMe      2  2    H    H                 H    sgl    H 282    NMe      2  2    H    H                 H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 283    NHCH(Me) 1  1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H
                表2 Ex#   R7   R8         R9     b      R1  4    H    H          F      dbl    -CO2Et  5    H    H          F      dbl    H  6    H    H          Me     dbl    H  7    H    H          Me     dbl    -CO2-tBu  8    H    H          Me     sgl    H  9    H    H          H      sgl    H  10   H    H          NO2   dbl    H  11   H    H          NO2   sgl    H  12   Cl   H          H      dbl    H  13   Cl   H          H      sgl    H  14   Me   H          H      dbl    H  15   Me   H          H      sgl    H  18   H    H          Br     dbl    H  19   H    H          Br     sgl    H  25   H    H          H      sgl    -C(＝O)(3，4-二MeO-苯基)  26   H    H          H      sgl    -C(＝O)(2，5-二MeO-苯基)  27   H    H          H      sgl    -C(＝O)(3，5-二MeO-苯基)  28   H    H          H      sgl    2，6-二MeO-苄基  29   H    H          H      sgl    2，4-二MeO-苄基  30   H    H          H      sgl    2，4，6-三MeO-苄基  31   H    H          H      sgl    2，3-二MeO-苄基  32   H    H          H      sgl    2，4，5-三MeO-苄基  33   H    H          H      sgl    环己基甲基  34   H    H          H      sgl    2，3，4-三MeO-苄基  35   H    H          H      sgl    3，4-二MeO-苄基  36   H    H          H      sgl    3，4，5-三MeO-苄基  39   H    H          H      sgl    -CO2Et  40   H -C(＝O)CH3   H      sgl    -CO2Et  41   H -NHC(＝O)CH3 H      sgl    -CO2Et
             表2续 Ex#   R7   R8   R9    b     R1 42    H    H    H    sgl    -CH2CH2(4-F-苯基) 43    H    H    H    sgl    Et 44    H    H    H    sgl    Pr 45    H    H    H    sgl    丁基 46    H    H    H    sgl    戊基 47    H    H    H    sgl    己基 48    H    H    H    sgl    2-丙基 49    H    H    H    sgl    2-丁基 50    H    H    H    sgl    2-戊基 51    H    H    H    sgl    2-己基 52    H    H    H    sgl    2-Me-丙基 53    H    H    H    sgl    2-Me-丁基 54    H    H    H    sgl    2-Me-戊基 55    H    H    H    sgl    2-Et-丁基 56    H    H    H    sgl    3-Me-戊基 57    H    H    H    sgl    3-Me-丁基 58    H    H    H    sgl    4-Me-戊基 59    H    H    H    sgl    环丙基甲基 60    H    H    H    sgl    环丁基甲基 61    H    H    H    sgl    环己基甲基 62    H    H    H    sgl    2-丙烯基 63    H    H    H    sgl    2-Me-2-丙烯基 64    H    H    H    sgl    反-2-丁烯基 65    H    H    H    sgl    3-Me-丁烯基 66    H    H    H    sgl    3-丁烯基 67    H    H    H    sgl    反-2-戊烯基 68    H    H    H    sgl    顺-2-戊烯基 69    H    H    H    sgl    4-戊烯基 70    H    H    H    sgl    4-Me-3-戊烯基 71    H    H    H    sgl    3，3-二Cl-2-丙烯基 72    H    H    H    sgl    苄基 73    H    H    H    sgl    2-Me-苄基 74    H    H    H    sgl    3-Me-苄基 75    H    H    H    sgl    4-Me-苄基 76    H    H    H    sgl    2，5-二Me-苄基 77    H    H    H    sgl    2，4-二Me-苄基 78    H    H    H    sgl    3，5-二Me-苄基 79    H    H    H    sgl    2，4，6-三Me-苄基
             表2续 Ex#    R7    R8    R9    b     R1 80     H     H     H    sgl    3-MeO-苄基 81     H     H     H    sgl    3，5-二MeO-苄基 82     H     H     H    sgl    氟苄基 83     H     H     H    sgl    2-苯乙基 84     H     H     H    sgl    1-苯基-2-丙基 85     H     H     H    sgl    反-3-苯基-2-丙烯基 86     H     H     H    sgl    4-苯丁基 87     H     H     H    sgl    4-苯基苄基 88     H     H     H    sgl    2-苯基苄基
     表2续 Ex#   R7   R8   R9    b     R1 169   H    Me   H    sgl    H 170   H    CN   H    sgl    H 171   H    Et   H    sgl    H 175   H    H    H    dbl    Me 176   H    H    H    sgl    Me 177   H    H    H    sgl    H 178   Cl   H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 179   Me   H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 180   H    H    H    sgl    -(CH2)3S(3-F-苯基) 181   H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(OH)(4-F-苯基) 186   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 187   H    MeO  H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 192   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-Br-苯基) 193   H    H    H    sgl    -(CH2)3SO2(3-F-苯基) 194   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-(3，4-二Cl-苯基)
                        苯基) 197   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-Me-苯基) 198   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 199   H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-MeO-苯基) 200   H    H    H    sgl    -(CH2)2C(＝O)(4-F-苯基)
              表2续  Ex#    R7   R8   R9    b       R1 201    H    H    H    sgl    -(CH2)3SO2(4-F-苯基) 202    H    H    H    sgl    -(CH2)3S＝O)(4-F-苯基) 203    H    H    H    sgl    -(CH2)3O(4-F-苯基) 204    H    H    H    sgl    -(CH2)3O(苯基) 205    H    H    H    sgl    -(CH2)3S(4-F-苯基) 206    H    H    H    sgl    -(CH2)3NH(4-F-苯基) 207    H    H    H    sgl    -(CH2)3N(CH3)(4-F-苯基) 208    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基) 209    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(3-吡啶基) 214    H    H    H    sgl    215    H    H    H    sgl    219    H    H    H    sgl    -(CH2)3CO2Et 220    H    H    H    sgl    -(CH2)4CO2Et 221    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)N(CH3)(OCH3) 222    H    H    H    sgl    -(CH2)4C(＝O)N(CH3)(OCH3) 223    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(3-Me-4-F-苯基) 224    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(苯基) 225    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-Cl-苯基) 226    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(3-Me-苯基) 227    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-tBu-苯基) 228    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(3，4-二F-苯基) 229    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-MeO-5-F-苯基) 230    H    H    H    sgl    -(CH2)4C(＝O)(苯基) 231    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-1-萘基) 232    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(苄基) 233    H    H    H    sgl    -(CH2)2C(＝O)NH(4-F-苯基) 234    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)NH(4-F-苯基)
             表2续 Ex#    R7   R8   R9    b          R1 235    H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(OH)(4-F-苯基) 236    H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(OH)(4-吡啶基) 237    H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(OH)(2，3-二MeO-苯基) 238    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2，3-二MeO-苯基) 239    H    H    H    sgl    -(CH2)4(环己基) 240    H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(苯基)2 241    H    H    H    sgl    -CH2CH2CH＝C(苯基)2 242    H    H    H    sgl    -(CH2)3CH(4-F-苯基)2 243    H    H    H    sgl    -CH2CH2CH＝C(4-F-苯基)2 244    H    H    H    sgl    -(CH2)2NHC(＝O)(苯基) 245    H    H    H    sgl    -(CH2)2NHC(＝O)(2-F-苯基) 246    H    H    H    sgl    -(CH2)2NHC(＝O)(4-F-苯基) 247    H    H    H    sgl    -(CH2)3(3-吲哚基) 248    H    H    H    sgl    -(CH2)3(1-Me-3-吲哚基) 249    H    H    H    sgl    -CH2CH2(3-吲哚基) 250    H    H    H    sgl    -(CH2)3(1-吲哚基) 251    H    H    H    sgl    -(CH2)3(1-二氢吲哚基) 252    H    H    H    sgl    -(CH2)3(1-苯并咪唑基) 253    H    H    H    sgl    254    H    H    H    sgl   
                       表2续 Ex#    R7                R8    R9    b     R1 268    H                 F     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                       苯基) 271    H                 H     H    sgl    H 273    H                 F     H    sgl    H S274   Br                H     H    sgl    H S275   2，6-二F-苯基     H     H    sgl    H S276   2-Me-4-MeO-苯基   H     H    sgl    H S277   4-CF3-苯基       H     H    sgl    H S278   2，3-二Cl-苯基    H     H    sgl    H S279   2，4-二Cl-苯基    H     H    sgl    H S280   2-Cl-4-CF3-苯基  H     H    sgl    H S281   CN                H     H    sgl    H S282   CN                Br    H    sgl    H S283   苄基              H     H    sgl    H 284    CHO               H     H    sgl    H 285    CO2H             H     H    sgl    H 286    H                 H     H    sgl    -(CH2)2NHC(＝O)(2，4-二F-
                                       苯基) 287    H                 H     H    sgl    -(CH2)2NMeC(＝O)-苯基 288    H                 H     H    sgl    -(CH2)2NMeC(＝O)(2-F-
                                       苯基) 289    H                 H     H    sgl    -(CH2)2NMeC(＝O)(2，4-
                                       二F-苯基) 290    H                 H     H    sgl    -(CH2)2NMeC(＝O)(4-F-
                                       苯基) 291    H                 H     H    sgl    -(CH2)3(1H-1，2，3- 
                                       苯并三唑-1-基) 292    H                 H     H    sgl    -(CH2)3(1H-1，2， 3-
                                       苯并三唑-2-基)
           表2续 Ex#    R7   R8   R9    b       R1 293    H    H    H    sgl    294    H    H    H    sgl    295    H    H    H    sgl    296    H    H    H    sgl 297    H    H    H    sgl    -(CH2)2(1H-1，2，3-
                         苯并三唑-1-基)
                      
               表2续 Ex#    R7   R8    R9    b      R1 298    H    H     H    sgl    -(CH2)2(1H-1，2，3-
                          苯并三唑-2-基) 299    H    H     H    sgl    -(CH2)3(3，4-二氢-1(2H)-
                          喹啉基) 300    H    H     H    sgl    -CH2CH2CH＝CMe(4-F-
                          苯基) 301    H    H     H    sgl    -(CH2)2(2，3-二氢-1H-茚-
                          2-基) 302    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-
                          苯基) 303    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-
                          苯基) 304    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-5-F-
                          苯基) 305    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-3-F-
                          苯基) 306    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-
                          Cl-苯基) 307    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-
                          OH-苯基) 308    H    H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-
                          Br-苯基) 309    H    H     H    sgl    -(CH2)3(1H-吲唑-3-基)
              表2续 Ex#    R7    R8    R9    b    R1 310    H     H     H    sgl  -(CH2)3(5-F-1H-吲唑-3-基) 311    H     H     H    sgl  -(CH2)3(7-F-1H-吲唑-3-基) 312    H     H     H    sgl  -(CH2)3(6-Cl-1H- 313    H     H     H    sgl  -(CH2)3(6-Br-1H-
                         吲唑-3-基) 314    H     H     H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NHMe-
                         苯基) 315    H     H     H    sgl  -(CH2)3(1-苯并噻吩-3-基) 355    H     H     H    sgl  356    H     H     H    sgl  -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-1-基) 357    H     H     H    sgl  -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-1-基) 358    H     H     H    sgl  -(CH2)3(6-F-2，3-
                         二氢-1H-吲哚-1-基) 359    H     H     H    sgl  -(CH2)3(5-F-2，3-
                         二氢-1H-吲哚-1-基)
                表2续 Ex#    R7   R8   R9    b       R1 360    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基) 361    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基) 362    H    H    H    sgl    -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基) 363    H    H    H    sgl    -(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基) 364    H    H    H    sgl    -(CH2)3(9H-嘌呤-9-基) 365    H    H    H    sgl    -(CH2)3(7H-嘌呤-7-基) 366    H    H    H    sgl    367    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基) 368    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基) 369    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基) 370    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-
                         苯基)
               表2续 Ex#    R7   R8   R9    b    R1 371    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-
                       苯基) 372    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-
                       4-F-苯基) 373    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-
                       NHC(＝O)Me-4-F-苯基) 374    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-
                       NHC(＝O)Me-4-F-苯基) 375    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NHCO2Et-
                       4-F-苯基) 376    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-
                       NHC(＝O)NHEt-4-F-苯基) 377    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NHCHO-4-
                       F-苯基) 378    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-OH-4-F-
                       苯基) 379    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-MeS-4-F-
                       苯基) 442    H    H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-
                       4-F-苯基) 485    H    H    H    sgl  -(CH2)2C(Me)CO2Me 486    H    H    H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(OH)(4-F-
                       苯基)2
            表2续 Ex#    R7   R8    R9    b    R1 487    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(OH)(4-Cl-
                        苯基)2 489    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(＝O)(4-F-
                        苯基) 490    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-
                        MeO-4-F-苯基) 491    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(＝O)(3-Me-
                        4-F-苯基) 492    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-Me-
                        苯基) 493    H    H     H    sgl  -(CH2)2C(Me)C(＝O)苯基 591    Cl   H     H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-
                        -苯基
                   表2A Ex#     R7    R8                   R9                 b     R1 115     H     H                    Br                dbl    -CO2-tBu 116     H     H                    2，3-二Cl-苯基    dbl    -CO2-tBu 117     H     H                    3，4-二Cl-苯基    dbl    -CO2-tBu 118     H     H                    2-Cl-4-CF3-苯基  dbl    -CO2-tBu 119     H     H                    2，3-二Cl-苯基    dbl    H 120     H     H                    3，4-二Cl-苯基    dbl    H 121     H     H                    2-Cl-4-CF3-苯基  dbl    H 122     H     H                    2，3-二Cl-苯基    sgl    H 123     H     H                    3，4-二Cl-苯基    sgl    H 124     H     H                    2-Cl-4-CF3-苯基  sgl    H 125     H     H                    Br                sgl    -CO2-tBu 126     H     H                    2，6-二F-苯基     sgl    -CO2-tBu 127     H     H                    2，6-二F-苯基     sgl    H 128     H     2，4-二Cl-苯基       H                 sgl    H 129     H     苯基                 H                 sgl    H 130     H     4-F-苯基             H                 sgl    H 131     H     4-Cl-苯基            H                 sgl    H 132     H     2-Cl-苯基            H                 sgl    H 133     H     2-MeO-苯基           H                 sgl    H 134     H     2-Cl-4-CF3-苯基     H                 sgl    H 135     H     2，4-二Me-苯基       H                 sgl    H 136     H     2-Cl-4-MeO-苯基      H                 sgl    H 137     H     4-iPr-苯基           H                 sgl    H 138     H     4-Bu-苯基            H                 sgl    H 139     H     2-Me-4-MeO-5-F-苯基  H                 sgl    H 140     H     2-Me-4-MeO-苯基      H                 sgl    H 141     H     2-Cl-4-CF3O-苯基    H                 sgl    H
              表2A续 Ex#    R7    R8                  R9    b     R1 142    H    2，4，5-三Me-苯基    H    sgl    H 143    H    3-Cl-苯基            H    sgl    H 144    H    4-Me-苯基            H    sgl    H 145    H    2-Me-4-Cl-苯基       H    sgl    H 146    H    2，5-二Cl-苯基       H    sgl    H 147    H    2-MeO-4-iPr苯基      H    sgl    H 148    H    2，6-二Cl-苯基       H    sgl    H 149    H    2，6-二F-苯基        H    sgl    H 150    H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl    H 151    H    2-CF3-苯基          H    sgl    H 152    H    4-吡啶基             H    sgl    H 153    H    2-呋喃基             H    sgl    H 154    H    2-噻吩基             H    sgl    H 155    H    4-F-苯基             H    sgl    H 156    H    2，3-二Cl-苯基       H    sgl    H 157    H    4-Et-苯基            H    sgl    H 158    H    2，4-二MeO-苯基      H    sgl    H 159    H    2-F-3-Cl-苯基        H    sgl    H 160    H    4-MeO-苯基           H    sgl    H 161    H    4-MeS-苯基           H    sgl    H 162    H    4-CN-苯基            H    sgl    H 163    H    3-CF3-苯基          H    sgl    H 164    H    2-MeO-苯基           H    sgl    H 165    H    2-萘基               H    sgl    H 166    H    4-乙酰苯基           H    sgl    H  167    H    3-乙酰氨基苯基       H    sgl    H 168    H    2，4-二Cl-苯基       H    sgl    Me 316    H    2，3-二Me-苯基       H    sgl    H 317    H    2-Me-5-F-苯基        H    sgl    H 318    H    2-F-5-Me-苯基        H    sgl    H 319    H    2-MeO-5-F-苯基       H    sgl    H 320    H    2-Me-3-Cl-苯基       H    sgl    H 321    H    3-NO2-苯基          H    sgl    H 322    H    2-NO2-苯基          H    sgl    H 323    H    2-Cl-3-Me-苯基       H    sgl    H 324    H    2-MeO-苯基           H    sgl    H 325    H    2，3-二Cl-苯基       H    sgl    H
                     表2A续 Ex#    R7    R8                   R9    b     R1 326    H    2-Cl-4-CF3-苯基      H    sgl    H 327    H    2-Me-4-EtO-苯基       H    sgl    H 328    H    2-Me-4-F-苯基         H    sgl    H 329    H    4-Bu-苯基             H    sgl    H 330    H    2-CF3-苯基           H    sgl    H 331    H    2-Cl-6-F-苯基         H    sgl    H 332    H    2-Cl-4-(CHF2)O-苯基  H    sgl    H 333    H    4-CF3-苯基           H    sgl    H 334    H    4-Me-苯基             H    sgl    H 335    H    4-CF3O-苯基          H    sgl    H 336    H    2，4-二MeO-6-F-苯基   H    sgl    H 337    H    2-Me-苯基             H    sgl    H 338    H    2-CF3-6-F-苯基       H    sgl    H 339    H    2-MeS-苯基            H    sgl    H 340    H    2，4，6-三F-苯基      H    sgl    H 341    H    2，4，6-三Cl-苯基     H    sgl    H 342    H    2，6-二Cl-4-MeO-苯基  H    sgl    H 343    H    2，3，4-三F-苯基      H    sgl    H 344    H    2，6-二F-4-Cl-苯基    H    sgl    H 345    H    2，3，4，6-四F-苯基   H    sgl    H 346    H    2，3，4，5，6-五F-苯基H    sgl    H 347    H    2，6-二CF3-苯基      H    sgl    H 348    H    2-CF3O-苯基          H    sgl    H 349    H    2-CF3-4-EtO-苯基     H    sgl    H
                    表2A续 Ex#    R7   R8                   R9    b     R1 350    H    2-CF3-4-iPrO-       H    sgl    H
        苯基 351    H    2-萘基               H    sgl    H 352    H    2-CF3-4-Cl-苯基     H    sgl    H 353    H    2-CF3-4-F-苯基      H    sgl    H 354    H    2，4-二F-苯基        H    sgl    Me 380    H    2-Cl-4-EtO-苯基      H    sgl    H 381    H    2-Cl-4-iPrO-苯基     H    sgl    H 382    H    2-Et-4-MeO-苯基      H    sgl    H 383    H    2-CHO-4-MeO-苯基     H    sgl    H 384    H    2-CH(OH)Me-4-MeO-    H    sgl    H
        苯基 385    H    2-CH(OMe)Me-4-MeO-   H    sgl    H
        苯基 386    H    2-C(＝O)Me-4-MeO-    H    sgl    H
        苯基 387    H    2-CH2(OH)-4-MeO-    H    sgl    H
        苯基 388    H    2-CH2(OMe)-4-MeO-   H    sgl    H
        苯基 389    H    2-CH(OH)Et-4-MeO-    H    sgl    H 390    H    2-C(＝O)Et-4-MeO-    H    sgl    H
        苯基 391    H    (Z)-2-CH＝CHCO2Me-4-H    sgl    H
        MeO-苯基 392    H    2-CH2CH2CO2Me-4- H    sgl    H
        MeO-苯基
                     表2A续 Ex#     R7   R8                     R9    b     R1 393     H   (Z)-2-CH＝CHCH2(OH)-   H    sgl    H
        4-MeO-苯基 394     H   (E)-2-CH＝CHCO2Me-4-   H    sgl    H 395     H   (E)-2-CH＝CHCH2(OH)-   H    sgl    H
        4-MeO-苯基 396     H   2-CH2CH2OMe-4-MeO-    H    sgl    H
        苯基 397     H   2-F-4-MeO-苯基          H    sgl    H 403     H   2-Cl-4-F-苯基           H    sgl    H 405     H   (2-Cl-苯基)-            H    sgl    H
        CH＝CH- 406     H   (3-Cl-苯基)-            H    sgl    H
        CH＝CH- 407     H   (2，6-二F-苯基)-        H    sgl    H
        CH＝CH- 410     H   环己基                  H    sgl    H 411     H   戊基                    H    sgl    H 412     H   环己基甲基              H    sgl    H 413     H   -CH2CH2CO2Et        H    sgl    H 414     H   (CH2)3CO2Et         H    sgl    H 415     H   (CH2)4CO2Et         H    sgl    H 416     H   -CH2CH＝CH2          H    sgl    H 417     H    Pr                     H    sgl    H 418     H   苄基                    H    sgl    H 419     H   2-F-苄基                H    sgl    H 420     H   3-F-苄基                H    sgl    H 421     H   4-F-苄基                H    sgl    H 422     H   3-MeO-苄基              H    sgl    H
                 表2A续 Ex#     R7   R8                 R9    b       R1 423     H    3-OH-苄基          H     sgl     H 424     H    2-MeO-苄基         H     sgl     H 425     H    2-OH-苄基          H     sgl     H 426     H    2-CO2Me-3-MeO-    H     sgl     H
         苯基 427          2，6-二F-苯基      H     sgl     H 428     H    苯基-CH＝CH-       H     sgl     H 429     H    (2-Me-4-MeO-       H     sgl     H
         苯基)-CH＝CH- 430     H    -NMe2             H     sgl     H 431     H    1-吡咯烷基         H     sgl     H 432     H    -NTs2             H     sgl     H 433     H    MeO                H     sgl     H 445     H    2-Me-4-MeO-苯基    Me    sgl     H 446     H    2-CF3-4-MeO-苯基  Me    sgl     H 458     Me   2-CF3-4-MeO-苯基  H     sgl     H 459     Me   2，4-二Cl-苯基     H     sgl     H 460     H    3-CN-苯基          H     sgl     H 461     H    2-Me-4-CN-苯基     H     sgl     H 462     H    2-Me-3-CN-苯基     H     sgl     H 463     H    2-CN-苯基Hsgl      H 464     H    2-CF3-4-CN-苯基   Me    sgl     H 465     H    3-CHO-苯基         Me    sgl     H 466     H    3-CH2(OH)-苯基    Me    sgl     H 467     H    3-CH2(OMe)-苯基   Me    sgl     H 468     H    3-CH2(NMe2)-苯基Me    sgl     H 469     H    3-CN-4-F-苯基      Me    sgl     H 470     H    3-CONH2-4-F-苯基  Me    sgl     H
                    表2A续 Ex#     R7       R8                      R9    b     R1 580     NH2     H                       H    sgl    H 581     H        苯基-NH-                H    sgl    H 582     苯基-NH- H                       H    sgl    H 583     H        (4-F-苯基)-NH-          H    sgl    H 584     H        (2，4-二Cl-苯基)-NH-    H    sgl    H 585     H        苯基-C(＝O)NH-          H    sgl    H 586     H        苄基-NH-                H    sgl    H 587     H        苯基-S-                 H    sgl    H 588     MeO      H                       H    sgl    H 589     H        2-CH2(NH2)-4-MeO-    H    sgl    H
             苯基- 590     H        2-Me-4-MeO-苯基-        H    sgl    H 592     H        (2-Me-4-MeO-苯基)-      H    sgl    H
             NH-     593     H        (2-F-4-MeO-苯基)-       H    sgl    H
             NH- 595     H        (2-Me-4-F-苯基)-NH-     H    sgl    H
                       表3 Ex#    m    k    m    R7    R8    R9    b     R1 471    2    2    1    H     H     H    sgl    H 472    2    2    1    H     H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 473    2    2    1    H     H     H    sgl    -(CH2)3O(4-F-苯基) 474    2    2    1    H     H     H    sgl    -(CH2)3(6-F-苯并异噁唑-3-基) 475    2    2    1    H     H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基) 476    2    3    0    H     H     H    sgl    H 477    2    3    0    H     H     H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 478    2    3    0    H     H     H    sgl    -(CH2)2(6-F-苯并异噁唑-3-基) 483    2    2    1    H     Br    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 484    2    2    1    H     Br    H    sgl    -(CH2)3O(4-F-苯基) 488    1    2    1    H     Br    H    sgl    -CO2-tBu
                      表3A Ex#    n    k    m    R7   R8                 R9    b     R1 479    2    2    1    H    2，4-二Cl-苯基     H    sgl    H 480    2    2    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基    H    sgl    H 481    2    2    1    H    2-Me-4-MeO-苯基    H    sgl    H 482    2    2    1    H    Br                 H    sgl    H 497    1    1    1    H    2-Cl-苯基          H    sgl    H 498    1    1    1    H    3-Cl-苯基          H    sgl    H 499    1    1    1    H    3-F-苯基           H    sgl    H 500    1    1    1    H    4-Cl-苯基          H    sgl    H 501    1    1    1    H    4-F-苯基           H    sgl    H 502    1    1    1    H    2，3-二Cl-苯基     H    sgl    H 503    1    1    1    H    2，3-二F-苯基      H    sgl    H 504    1    1    1    H    3，5-二Cl-苯基     H    sgl    H 505    1    1    1    H    3，5-二F-苯基      H    sgl    H 506    1    1    1    H    3，4-二Cl-苯基     H    sgl    H 507    1    1    1    H    3，4-二F-苯基      H    sgl    H 508    1    1    1    H    3-Cl-4-F-苯基      H    sgl    H 509    1    1    1    H    2-F-4-Cl-苯基      H    sgl    H
                      表4 Ex#    n    k    m    R7   R8                R9    b     R1 172    2    1    1    H    H                 H    sgl    H 173    1    1    1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 174    1    1    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基   H    sgl    H 436    1    1    1    H    2-Cl-苯基         H    sgl    H 497    1    1    1    H    2-Cl-苯基         H    sgl    H 498    1    1    1    H    3-Cl-苯基         H    sgl    H 499    1    1    1    H    3-F-苯基          H    sgl    H 500    1    1    1    H    4-Cl-苯基         H    sgl    H 501    1    1    1    H    4-F-苯基          H    sgl    H 502    1    1    1    H    2，3-二Cl-苯基    H    sgl    H 503    1    1    1    H    2，3-二F-苯基     H    sgl    H 504    1    1    1    H    3，5-二Cl-苯基    H    sgl    H 505    1    1    1    H    3，5-二F-苯基     H    sgl    H 506    1    1    1    H    3，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 507    1    1    1    H    3，4-二F-苯基     H    sgl    H 508    1    1    1    H    3-Cl-4-F-苯基     H    sgl    H 509    1    1    1    H    2-F-4-Cl-苯基     H    sgl    H 510    1    1    1    H    2-Cl-4-F-苯基     H    sgl    H 511    1    1    1    H    2，5-二Cl-苯基    H    sgl    H 512    1    1    1    H    2，6-二Cl-苯基    H    sgl    H 513    1    1    1    H    2-CF3-苯基       H    sgl    H 514    1    1    1    H    4-CF3-苯基       H    sgl    H 515    1    1    1    H    2，4-二CF3-苯基  H    sgl    H 516    1    1    1    H    2-Cl-4-CF3-苯基  H    sgl    H 517    1    1    1    H    2-MeO-苯基        H    sgl    H 518    1    1    1    H    2，4-二MeO-苯基   H    sgl    H 519    1    1    1    H    2-MeO-5-iPr-苯基  H    sgl    H 520    1    1    1    H    3-NO2-苯基       H    sgl    H 521    1    1    1    H    2-CHO-苯基        H    sgl    H
                         表4续   Ex#    n    k    m   R7    R8                 R9    b    R1  522    1    1    1   H    2-CH(Me)(OH)-       H    sgl   H
                       苯基  523    1    1    1   H    2-CH2(OH)-苯基     H    sgl   H  524    1    1    1   H    2-CHO-4-MeO-苯基    H    sgl   H  525    1    1    1   H    2-OH-苯基           H    sgl   H  526    1    1    1   H    2-CF3-4-EtO-苯基   H    sgl   H  527    1    1    1   H    2-CF3-4-iPrO-      H    sgl   H
                       苯基  532    1    1    1   H    2-Me-4-MeO-苯基     H    sgl   H  533    1    1    1   H    2-CF3-4-MeO-苯基   H    sgl   H  534    1    2    1   H    3，4，5-三MeO-苯基  H    sgl   H  535    1    2    1   H    1-萘基              H    sgl   H  536    1    2    1   H    3-MeO-苯基          H    sgl   H  537    1    2    1   H    2，4-二Cl-苯基      H    sgl   H  538    1    1    2   H    H                   H    sgl   H  541    2    1    1   H    H                   H    dbl   H  542    2    1    1   H    H                   H    sgl   H  543    2    1    1   H    2，6-二F-苯基       H    sgl   H  545    1    2    1   H    H                   H    sgl   H  547    2    1    1   H    2-CF3-4-MeO-苯基   H    sgl   H  548    2    1    1   H    2-Me-4-MeO-苯基     H    sgl   H  549    2    1    1   H    2-Cl-4-CF3-苯基    H    sgl   H  550    2    1    1   H    2，3-二Cl-苯基      H    sgl   H  551    2    1    1   H    2，4-二MeO-苯基     H    sgl   H  552    2    1    1   H    3，4-二MeO-苯基     H    sgl   H  553    2    1    1   H    2，4-二Cl-苯基      H    sgl   H  554    2    1    1   H    3，4-二Cl-苯基      H    sgl   H  555    2    1    1   H    2，5-二Cl-苯基      H    sgl   H  556    2    1    1   H    2-CF3-苯基         H    sgl   H  557    2    1    1   H    2-Me-苯基           H    sgl   H  558    2    1    1   H    2-Cl-苯基           H    sgl   H  559    2    1    1   H    3-F-苯基            H    sgl   H  560    2    1    1   H    苯基                H    sgl   H
                       表4续  Ex#  n    k    m    R7   R8                 R9    b     R1  561  2    1    1    H    2-CF3-4-EtO-苯基  H    sgl    H  562  2    1    1    H    2-CF3-4-iPrO-     H    sgl    H
                      苯基  563  2    1    1    H    2-MeO-4-iPr-苯基   H    sgl    H  564  2    1    1    H    2-F-4-Cl-苯基      H    sgl    H  565  2    1    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基    H    sgl    H  566  2    1    1    H    2-CHO-苯基         H    sgl    H  567  2    1    1    H    2-CHO-4-MeO-苯基   H    sgl    H  568  2    1    1    H    2-CH2(OH)-4-MeO-  H    sgl    H
                      苯基  569  2    1    1    H    2-CH2(OH)-苯基    H    sgl    H  570  2    1    1    H    2-CF3-4-NHMe-     H    sgl    H
                      苯基  571  2    1    1    H    2-CF3-4-NH2-苯基H    sgl    H  572  2    1    1    H    2-C(＝O)Me-苯基    H    sgl    H  573  2    1    1    H    2-C(＝O)Me-4-MeO-  H    sgl    H
                      苯基  574  2    1    1    H    2-CH(Me)(OH)-      H    sgl    H
                      苯基  575  2    1    1    H    2-CH(Me)(OH)-4-    H    sgl    H
                      MeO-苯基  576  2    1    1    H    2-CF3-4-OH-苯基   H    sgl    H  577  2    1    1    H    2-CF3-4-O(C＝O)Me-H    sgl    H
                      苯基
                        表4A Ex#    n    k    m    R7   R8   R9    b      R1 182    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                        苯基) 266    1    1    1    H    H    Me   sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                        苯基) 270    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3O(4-F-
                                        苯基) 272    1    1    1    H    H    H    sgl    H 494    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3C (＝O)(2-NH2-
                                        苯基) 495    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-
                                        苯基) 496    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3(1H-吲唑-3-基) 528    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3(6-F-1H-
                                        吲唑-3-基) 529    1    1    1    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-
                                        4-F-苯基)
                      表4A续 Ex#   n    k    m    R7    R8   R9    b    R1 530   1    1    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-
                                      4-F-苯基) 531   1    1    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(2-OH-
                                      4-F-苯基) 539   1    2    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3O(4-F-
                                      苯基) 540   1    2    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3(6-F-1，2-
                                      苯并异噁唑-3-基) 544   2    1    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                      苯基) 546   1    2    1    H     H    H    sgl  -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                表5 Ex#    R7   R8   R9    b      R1 183    H    H    CF3 dbl    -(CH2)3CH(OH)(4-F-苯基) 184    H    H    CF3 dbl    -(CH2)3C(OCH2CH2O)(4-F-苯基) 185    H    H    CF3 sgl    -(CH2)4(4-F-苯基) 188    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 195    H    H    CF3 dbl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 213    H    CH3 H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 438    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基) 439    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基) 440    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基) 441    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基) 456    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基) 457    H    H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-苯基)
                表5A Ex#    R7                R8   R9    b    R1 443    2，3-二Cl-苯基    H    H    sgl    H 444    2，3-二F-苯基     H    H    sgl    H 447    2，6-二Cl-苯基    H    H    sgl    H 452    2-Me-4-MeO-苯基   H    H    sgl    H 453    2-Cl-6-F-苯基     H    H    sgl    H 454    2，6-二F-苯基     H    H    sgl    H 455    2，4-二Cl-苯基    H    H    sgl    H
                      表6 Ex#    X      n    R7   R8                R9    b     R1 398    SO2   2    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 399    SO2   2    H    2，6-二F-苯基     H    sgl    H 400    SO2   2    H    2-Cl-苯基         H    sgl    H 401    SO2   2    H    2-F-4-MeO-苯基    H    sgl    H 402    SO2   2    H    2-Me-4-MeO-苯基   H    sgl    H 404    SO     2    H    2-Cl-4-F-苯基     H    sgl    H 434    SO     2    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 435    SO     2    H    2-Me-4-MeO-苯基   H    sgl    H 448    SO2   1    H    H                 H    sgl    H 449    SO     1    H    H                  H    sgl    H 450    SO2   1    H    2-CF3-4-MeO-苯基 H    sgl    H 451    SO2   1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H
                      表7 Ex#   n    R7   R8                R9    b     R1 1     1    H    H                 H    dbl    H 2     1    H    H                 H    dbl    环丙基 3     1    H    H                 H    sgl    H 16    2    H    H                 H    dbl    H 17    2    H    H                 H    sgl    H 37    1    H    H                 H    sgl    -C(＝O)环丙基 38    1    H    H                 H    sgl    -C(＝O)异丙基 89    1    H    2-Cl-苯基         H    sgl    -CO2-叔丁基 90    1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 91    1    H    3，4-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 92    1    H    2，3-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 93    1    H    2-Cl-4-CF3-苯基  H    sgl    -CO2-叔丁基 94    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基   H    sgl    -CO2-叔丁基 95    1    H    2-MeO-4-iPr-苯基  H    sgl    -CO2-叔丁基 96    1    H    3-F-苯基          H    sgl    -CO2-叔丁基 97    1    H    2，4-二MeO-苯基   H    sgl    -CO2-叔丁基 98    1    H    2-Cl-苯基         H    sgl    H 99    1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 100   1    H    3，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 101   1    H    2，3-二Cl-苯基    H    sgl    H 102   1    H    2-Cl-4-CF3-苯基  H    sgl    H 103   1    H    2-Cl-4-MeO-苯基   H    sgl    H 104   1    H    2-MeO-4-iPr-苯基  H    sgl    H 105   1    H    3-F-苯基          H    sgl    H 106   1    H    2，4-二MeO-苯基   H    sgl    H 107   2    H    H                 H    sgl    -CO2-叔丁基 108   2    H    Br                H    sgl    -CO2-叔丁基 109   2    H    2，3-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基
                     表7续 Ex#    n    R7   R8                R9    b     R1 110    2    H    3，4-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 111    2    H    2-Cl-4-CF3-苯基  H    sgl    -CO2-叔丁基 112    2    H    2，3-二Cl-苯基    H    sgl    H 113    2    H    3，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 114    2    H    2-Cl-4-CF3-苯基  H    sgl    H 189    1    H    2-Cl-苯基         H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                           苯基) 190    1    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                           苯基) 191    2    H    H                 H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                           苯基) 265    1    H    H                 H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                           苯基) C274   1    H    2-F-4-MeO-苯基    H    sgl    H C275   1    H    2-CF3-4-EtO-苯基 H    sgl    -CO2-叔丁基 C276   1    H    2-CF3-4-EtO-苯基 H    sgl    H C277   1    H    2-F-4-Cl-苯基     H    sgl    -CO2-叔丁基 C278   1    H    2-F-4-Cl-苯基     H    sgl    H C279   1    H    2-CF3-4-iPrO-苯基H    sgl    -CO2-叔丁基 C280   1    H    2-CF3-4-iPrO-苯基H    sgl    H C281   1    H    2-CF3-4-MeO-苯基 H    sgl    -CO2-叔丁基 C282   1    H    2-CF3-4-MeO-苯基 H    sgl    H C283   1    H    苯基              H    sgl    -CO2-叔丁基 284    1    H    苯基              H    sgl    H 285    1    H    2-Me-苯基         H    sgl    -CO2-叔丁基 286    1    H    2-Me-苯基         H    sgl    H 287    1    H    2-CF3-苯基       H    sgl    -CO2-叔丁基 288    1    H    2-CF3-苯基       H    sgl    H 289    1    H    3，4-二MeO苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 290    1    H    3，4-二MeO苯基    H    sgl    H 291    1    H    2，5-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 292    1    H    2，5-二Cl-苯基    H    sgl    H 293    1    H    3，5-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 294    1    H    3，5-二Cl-苯基    H    sgl    H
                          表7续 Ex#    n    R7   R8                     R9    b     R1 295    1    H    2-iPr-4-MeO-苯基       H    sgl    -CO2-叔丁基 296    1    H    2-iPr-4-MeO-苯基       H    sgl    H 297    1    H    2-Me-4-MeO-5-F-        H    sgl    -CO2-叔丁基
                                                苯基 298    1    H    2-Me-4-MeO-5-F-        H    sgl    H                    苯基 299    1    H    2-Me-4-MeO-苯基        H    sgl    -CO2-叔丁基 300    1    H    2-Me-4-MeO-苯基        H    sgl    H 301    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基        H    sgl    -CO2-叔丁基 302    1    H    2-Cl-4-MeO-苯基        H    sgl    H 303    1    H    2-Me-4-Cl-苯基         H    sgl    -CO2-叔丁基 304    1    H    2-Me-4-Cl-苯基         H    sgl    H 305    1    H    2-CHO-4-MeO-苯基       H    sgl    H 306    1    H    2，6-二Cl-苯基         H    sgl    H 307    1    H    2-CF3-4-MeNH-苯基     H    sgl    H 308    1    H    2-CF3-4-NH2-苯基     H    sgl    H 309    1    H    2-CH3CH(OH)-4-MeO-    H    sgl    H
             苯基 310    3    H    H                      H    sgl    H 311    3    H    H                      H    sgl    -CO2-叔丁基 312    3    H    H                      H    sgl    H 313    3    H    H                      H    sgl    H 314    3    H    Br                     H    sgl    -CO2-叔丁基 315    3    H    2，4-二Cl-苯基         H    sgl    H 316    3    H    2，3-二Cl-苯基         H    sgl    H 317    3    H    3，4-二Cl-苯基         H    sgl    H 318    3    H    3，5-二Cl-苯基         H    sgl    H 319    3    H    2，5-二Cl-苯基         H    sgl    H 320    3    H    2，6-二Cl-苯基         H    sgl    H 321    3    H    2-Cl-苯基              H    sgl    H 322    3    H    3-Cl-苯基              H    sgl    H 323    3    H    4-Cl-苯基              H    sgl    H 324    3    H    2，6-二F-苯基          H    sgl    H 325    3    H    2，6-二F-苯基          H    sgl    H 326    3    H    2，3-二F-苯基          H    sgl    H 327    3    H    3，4-二F-苯基          H    sgl    H
                  表7续 Ex#  n  R7   R8                  R9    b     R1 328  3  H    3-F-苯基            H    sgl    H 329  3  H    2-Cl-4-CF3-苯基    H    sgl    H 330  3  H    2-Cl-4-MeO-苯基     H    sgl    H 331  3  H    2-F-4-MeO-苯基      H    sgl    H 332  3  H    2-Me-4-MeO-苯基     H    sgl    H 333  3  H    2-CF3-4-MeO-苯基   H    sgl    H 334  3  H    2-CF3-苯基         H    sgl    H 335  3  H    2-CF3-4-iPrO-苯基  H    sgl    H 336  3  H    2，4-二CF3-苯基    H    sgl    H 337  3  H    2-CF3-4-F-苯基     H    sgl    H 338  3  H    2-CF3-4-NH2-苯基  H    sgl    H 339  3  H    2-CF3-4-MeNH-苯基  H    sgl    H 340  3  H    2-CHO-苯基          H    sgl    H 341  3  H    2-CH2(OH)-苯基     H    sgl    H 342  3  H    2-CHO-4-MeO-苯基    H    sgl    H 343  3  H    2-CH2(OH)-4-MeO-   H    sgl    H
         苯基 344  3  H    2-Me-4-CN-苯基      H    sgl    H 345  3  H    2-CH3CH(OH)-4-MeO- H    sgl    H
         苯基 346  2  H    Br                  H    sgl    -CO2-叔丁基 347  2  H    2，4-二Cl-苯基      H    sgl    H 348  2  H    3，4-二Cl-苯基      H    sgl    H 349  2  H    3，5-二Cl-苯基      H    sgl    H 350  2  H    2，5-二Cl-苯基      H    sgl    H 351  2  H    2，6-二Cl-苯基      H    sgl    H 352  2  H    2-Cl-苯基           H    sgl    H 353  2  H    3-Cl-苯基           H    sgl    H 354  2  H    4-Cl-苯基           H    sgl    H 355  2  H    2，6-二F-苯基       H    sgl    H 356  2  H    2，6-二F-苯基       H    sgl    Me 357  2  H    2，3-二F-苯基       H    sgl    H 358  2  H    3，4-二F-苯基       H    sgl    H 359  2  H    3-F-苯基            H    sgl    H 360  2  H    2-Cl-4-MeO-苯基     H    sgl    H
                     表7续 Ex#      n    R7   R8                    R9   b      R1 361      2    H    2-F-4-MeO-苯基        H    sgl    H 362      2    H    2-Me-4-MeO-苯基       H    sgl    H 363      2    H    2-CF3-4-MeO-苯基     H    sgl    H 364      2    H    2-CF3-4-MeO-苯基     H    dbl    H 365      2    H    2-CF3-4-OH-苯基      H    sgl    H 366      2    H    2-CF3-苯基           H    sgl    H 367      2    H    2-CF3-4-iPrO-苯基    H    sgl    H 368      2    H    2，4-二CF3-苯基      H    sgl    H 369      2    H    2-CF3-4-F-苯基       H    sgl    H 370      2    H    2-CF3-4-NH2-苯基    H    sgl    H 371      2    H    2-CF3-4-MeNH-苯基    H    sgl    H 372      2    H    4-CN-2-Me-苯基        H    sgl    H 373      2    H    2-CHO-苯基            H    sgl    H 374      2    H    2-CH2(OH)-苯基       H    sgl    H 375      2    H    2-CHO-4-MeO-苯基      H    sgl    H 376      2    H    2-CH2(OH)-4-MeO-     H    sgl    H
               苯基 377      3    H    2-CF3-4-EtO-苯基     H    sgl    H 378      2    H    2-CF3-4-EtO-苯基     H    sgl    H 379      3    H    2-Me-3-Cl-苯基        H    sgl    H 380      2    H    2-Me-3-Cl-苯基        H    sgl    H 381      2    H    2-Me-5-F-苯基         H    sgl    H 382      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    Pr 383      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    Pr 384      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    Bu 385      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    Bu 386      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    4-戊烯基 387      2    H    2，3-二Cl-苯基        H    sgl    3-Me-2-丁烯基 388      2    H    2，4-二Cl-苯基        H    sgl    Pr 389      2    H    2，4-二Cl-苯基        H    sgl    Bu 390      2    H    2，4-二Cl-苯基        H    sgl    4-戊烯基 391      2    H    2，4-二Cl-苯基        H    sgl    3-Me-2-丁烯基 392      2    H    2，4-二Cl-苯基        H    sgl    环丁基甲基 393      2    H    2-CF3-4-MeO-苯基     H    sgl    Me 394      2    H    2-CF3-4-MeO-苯基     H    sgl    Et
                        表7续 Ex#    n   R7   R8                   R9    b      R1 395    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     Pr 396    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     Bu 397    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     4-戊烯基 398    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     3-Me-2-丁烯基 399    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     2-F-乙基 400    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     2，2-二F-乙基 401    2   H    2-CF3-4-MeO-苯基    H    sgl     环丁基甲基 402    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                              苯基) 403    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-F- 403    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                              苯基) 404    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(2-
                                              NH2-苯基) 405    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(2-
                                              NH2-苯基) 406    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3O(4-F-
                                              苯基) 407    2   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-
                                              吡啶基) 408    2   H    H                    H    sgl     409    2   H    H                    H    sgl     410    2   H    H                    H    dbl     -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                              苯基) 411    3   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                              苯基) 412    3   H    H                    H    sgl     -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                              苯基)
                       表7续 Ex#    n    R7    R8   R9    b     R1 413    3    H     H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                               苯基) 414    3    H     H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                               NH2-4-F-苯基) 415    2    H     H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                               NH2-4-F-苯基) 416    2    H     H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                               NH2-4-F-苯基) 417    2    H     H    H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                               NH2-4-F-苯基)
                          表8 Ex#    n    k    n    R7   R8          R9    b     R1 418    2    2    1    H    H           H    dbl    H 419    2    2    1    H    H           H    sgl    H 420    2    2    1    H    H           H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                               苯基) 421    2    2    1    H    H           H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                                               NH2-4-F-苯基) 422    3    2    1    H    H           H    dbl    H 423    3    2    1    H    H           H    sgl    H 424    3    2    1    H    H           H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(4-F-
                                               苯基) 425    3    2    1    H    H           H    sgl    -(CH2)3C(＝O)(2-
                                               NH2-4-F-苯基) 434    2    1    2    H    H           H    sgl    H 435    2    1    2    H    H           H    sgl    -CO2-叔丁基 436    2    1    2    H    Br          H    sgl    -CO2-叔丁基 437    2    1    2    H    2-CF3-4-   H    sgl    H
                       MeO-苯基
                         表9 Ex#    X       R7   R8                R9    b     R1 426    C＝O    H    H                 H    sgl    H 427    C＝O    H    H                 H    sgl    -CO2-叔丁基 428    C＝O    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    -CO2-叔丁基 429    C＝O    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 430    C＝O    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 431    C＝O    H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 432    CH(OH)  H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H 433    CH(OH)  H    2，4-二Cl-苯基    H    sgl    H
参考文献 Arnt，J.Acta Pharmacol.et Toxicol.1982：51，321-329。 Berridge M.J.，Downes P.C.，Hanley M.R.(1982)锂可扩增大脑和唾液 腺中随激动剂而定的磷酸肌醇的响应。Biochem.J.，206，587-595。 Costall，B and Naylor，RJ.Psychopharmacology.1975：43，69-74。 Egan C.T.，Herrick-Davis K.，Miller K.，Glennon R.A.and Teitler M. (1998)克隆5-HT2A和5-HT2C受体中LSD和麦角乙脲的激动剂活 性。Psychopharmacology，136，409-414。 Fitzgerald LW，Conklin DS，Krause CM，Marshall AP，Patterson JP，Tran DP，Iyer G，Kostich WA，Largent BL，Hartig PR(1999)高亲和性激动 剂结合与人体5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中效用(内在活性)的 关系：支持激动剂作用的三元复合物和两态模型的证据。J.Neurochem.， 72，2127-2134。 Frost，J.J.，Smith，A.C.，Kuhar，M.J.，Dannals，R.F.，Wagner，H.N.，1987， 3H-N-甲基螺哌隆对多巴胺和5-羟色胺受体的体内结合。Life Sciences， 40：987-995。 Horlick，R.A.，Sperle，K.，Breth，L.A.，Reid，C.C.，Shen，E.S.，Robbinds， A.K.，Cooke，G.M.，Largent，B.L.(1997)用于药物发现的表达促肾上 腺皮质激素释放激素受体的稳定细胞系的快速产生。Protein Expr. Purif.9，301-308。 Lucki，I，Nobler，M.S.，Frazer，A.，1984，5-羟色胺拮抗剂对大鼠两种5- 羟色胺受体激活的行为模型的不同作用。J.Pharmacol.Exp.Ther.228 (1)：133-139。