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用于治疗 创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲 氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

阅读：879发布：2020-05-17

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权利要求

1.治疗诊断有创伤后应激障碍的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
2.权利要求1的方法，其中该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。
3.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是SSRI，其选自帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和氟西汀。
4.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是SNRI，其选自度洛西汀、米氮平和文拉法辛。
5.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是NRI，其选自丁氨苯丙酮和阿托西汀。
6.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是多巴胺β-羟化酶抑制剂，其选自内匹司他和双硫仑。
7.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱
(istradefylline)。
8.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是钠通道阻滞剂，其选自拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平和丙戊酸盐。
9.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是钙通道阻滞剂，其选自拉莫三嗪和卡马西平。
10.权利要求2的方法，其中该至少一种其它药剂是中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪。
11.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是中枢α肾上腺素激动剂可乐定。
12.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔。
13.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是非典型抗抑郁药/抗精神病药，其选自奥氮平(olanzepine)、利培酮和喹硫平。
14.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是三环类，其选自阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普罗瑞林和曲米帕明。
15.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是抗惊厥剂，其选自拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、托吡酯和左乙拉西坦。
16.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是谷氨酸盐拮抗剂托吡酯。
17.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是GABA激动剂，其选自丙戊酸盐和托吡酯。
18.权利要求2的方法，其中至少一种其它药剂是部分D2激动剂阿立哌唑。
19.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低患者的至少一种A2A受体活性。
20.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺调节患者多巴胺能发信号。
21.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。
22.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种症状的频率和强度中的至少一种。
23.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。
24.权利要求23的方法，其中该再经历/侵扰包括下列的至少一种：复发性和侵入性创伤记忆、创伤性事件的复发性和痛苦梦想、创伤性事件复发时的行为或情感、与创伤提醒物接触时的痛苦、以及与创伤提醒物接触时的生理反应。
25.权利要求24的方法，其中该生理反应包括下列的至少一种：呼吸异常、心率节律异常、血压异常、至少一种特殊感觉的功能异常、以及至少一种感觉器官的功能异常。
26.权利要求25的方法，其中该至少一种特殊感觉选自视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉和感觉。
27.权利要求25的方法，其中该至少一种感觉器官选自眼、耳、皮肤、鼻、舌和咽。
28.权利要求23的方法，其中该回避/麻木包括下列的至少一种：回避与创伤有关的思考或情感的努力、回避活动或情境的努力、无能力回忆创伤或创伤局面、显著减少对重大活动的兴趣、与其它人分离或疏远的情感、受限制的爱好范围、前途渺茫的感觉、社交性焦虑、以及与生疏环境有关的焦虑。
29.权利要求23的方法，其中该觉醒过度包括下列的至少一种：入睡或睡眠困难、易激惹或怒气爆发、集中精力困难、警觉过度、夸张的惊恐反应、以及来自潜在的危险刺激的焦虑。
30.权利要求29的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺不会降低患者对潜在的危险刺激适当和迅速应答的身体能力。
31.权利要求1的方法，其中该患者是儿童或青少年。
32.权利要求31的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低患者创伤后应激障碍的至少一种体征或症状的频率和强度中的至少一种，其中该体征或症状选自分裂或激动行为、表达创伤局面的重复演示、缺乏认可内容的可怕梦想、以及特殊创伤的再展示。
33.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低患者与选自药物滥用、酒精滥用和抑郁的创伤后应激障碍同时发生的至少一种障碍的发生率。
34.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺被一天一次或两次施用于患者。
35.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺不会引起下列的至少一种：困倦、疲倦、或者精神和身体能力的改变。
36.权利要求1的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在创伤性事件之前或者创伤性事件之后立即被施用于患者。
37.权利要求1的方法，其中创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第
2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。
38.权利要求37的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著改变下列至少一种的得分：CAPS、CAPS-2、CAPS-CA、IES、IES-R、CGI、CGI-S、CGI-I、DGRP、DGRP-I、HAM-A、SI-PTSD、PTSD-I、PSS-I、MADRS、BDI、HAM-D、RHRSD、MDI、GDS-30和CDI。
39.权利要求37的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺与基础得分比较显著降低了下列至少一种的终点得分：
CAPS、CAPS-2、IES、IES-R和HAMA。
40.权利要求37的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著增加了对CGI-I响应的比率，该CGI-I具有CGI-I得分为1(非常大的改善)和2(很大的改善)中的至少一个。
41.权利要求37的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺增加对具有1(非常大的改善)和2(很大的改善)的至少一个的DGRP-I得分的DGRP-I的应答者的比率。
42.权利要求37的方法，其中CAPS和CAP-2的至少一种的至少65的全部得分是创伤后应激障碍的表征。
43.权利要求37的方法，其中HAM-A的至少18的全部得分是焦虑障碍的表征。
44.权利要求37的方法，其中CGI-I和DGRP-I的至少一种的至少3的得分是创伤后应激障碍的表征。
45.治疗患者的创伤后应激障碍的方法，其包括：
对创伤后应激障碍患者进行诊断；
给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺；
对创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种进行评价；以及
如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰
胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则确定该创伤后应激综合征被改善。
46.权利要求45的方法，其中该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺
1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。
47.权利要求45的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。
48.权利要求45的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者至少一种症状的频率和强度中的至少一种。
49.权利要求45的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。
50.权利要求45的方法，其中创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第
2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。
51.改善患者恢复力的方法，其包括施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
52.权利要求51的方法，其中该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺
1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。
53.权利要求51的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。
54.权利要求51的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者至少一种症状的频率和强度中的至少一种。
55.权利要求51的方法，其中该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。
56.权利要求51的方法，其中创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第
2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。
57.诊断患者的创伤后应激障碍的方法，其包括：
给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗
啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，和
评价创伤后应激障碍的体征、症状或征候群中的至少一种；以及
如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰
胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则诊断患者创伤后应激障碍。
58.权利要求57的方法，其中该患者是儿童、青少年或成人。

说明书全文

用于治疗 创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧

酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年7月23日提交的美国临时专利申请序列No.60/935,035“用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺”的权益和优先权，其整体通过引用并入本文。发明领域

[0003] 本文一般性地涉及治疗创伤后应激障碍的方法，并且更特别地涉及用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗创伤后应激障碍的方法。还提供了用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺改善恢复力(resilience)的方法。还提供了诊断患者创伤后应激障碍的方法，等等。

[0004] 发明背景

[0005] 焦虑障碍是最常出现的具有极大经济负担的精神疾病的障碍。除泛发性的焦虑障碍外，它们还包括创伤后应激障碍、惊恐性障碍、强制性障碍和社交障碍以及其它恐怖症。

[0006] 创伤后应激障碍可能是严重的并且是慢性的，一些研究表明在一般性人群中一生的发病率为1.3％至7.8％。创伤后应激障碍通常随之而来的是心理上使人痛苦的创伤性事件。这些事件可例如包括好斗、恐怖事件、身体攻击、性攻击、机动车事故和自然灾害。对该事件的反应可包括强烈畏惧、无助或恐惧。大多数人随着时间过去而从创伤性事件中恢复并且恢复到正常生活。相反，在创伤后应激障碍患者中，症状会持续并且可能随着时间而恶化，妨碍了恢复到正常生活。

[0007] 心理疗法是目前创伤后障碍治疗的支柱。方法包括认知行为疗法、暴露疗法和眼运动脱敏和重复处理。药物疗法可增加心理疗法的效果。选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如舍曲林和帕罗西汀是由美国食品药品监督管理局批准用于治疗PTSD的唯一药物。许多不希望的副作用和特征与SSRI应用有关。这些包括对下列情况的考虑：药物相互作用、胃肠道副作用、性欲副作用、自杀观念、急性抗焦虑药作用和作用缓慢起效。一些三环抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)显示具有一定的效果，但是患者耐受性低，原因是副作用发生率高。MAOI具有饮食限制要求，并且与高血压事件有关。TCA具有抗胆碱能和心血管副作用。拉莫三嗪，一种钠通道阻滞剂，在对照研究的小规模安慰剂治疗创伤后应激障碍中具有一定的效果。使用拉莫三嗪的困难在于需要有调整(titration)，以及发展为Steven Johnson综合征、生活恐吓疹的风险，使之在治疗应用中是一种差的候选品。

[0008] 需要开发安全有效的创伤后应激障碍的治疗法。

[0009] 腺苷及其受体在调节中枢神经系统活动中具有多重功能。腺苷作为神经递质的作用是通过属于G蛋白偶合受体的家族的腺苷受体来介导的。迄今为止已知存在有四种腺苷受体，即A1、A2A、A2B、A3。通过腺苷的腺苷受体活化引发信号转导机制。各种腺苷受体亚型已通过腺苷酸环化酶效应子系统来分类表征，其利用环一磷酸腺苷(cAMP)作为第二信使。A1和A3受体与Gi蛋白偶合，并且抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，同时A2A和A2B受体与Gs蛋白偶合并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。

[0010] A1受体广泛分布于脑中，而A2B和A3受体的分布明显少。A2A受体在个别脑区域高度丰富，例如纹状体、伏核和嗅结节，这与这些受体在调节神经传递中的期望作用相符。脑的这些区域参与情绪、感激和愉快的控制，并且因此位于中央以调节动机到行动的转化。腺苷发信号还可间接调节多巴胺能发信号。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺是一种A2A受体拮抗剂。

[0011] 发明概述

[0012] 提供了治疗诊断有创伤后应激障碍的患者的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。

[0013] 还提供了治疗患者创伤后应激障碍的方法。该方法包括对有创伤后应激障碍的患者进行诊断；给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺；对创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种进行评价；以及如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则确定该创伤后应激综合征被改善。

[0014] 还提供了改善患者恢复力的方法。该方法包括施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。

[0015] 还提供了诊断患者创伤后应激障碍的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，和评价创伤后应激障碍的体征、症状或征候群中的至少一种；以及如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则诊断患者创伤后应激障碍。在某些实施方案中，该患者是儿童、青少年或成人。
附图说明

[0016] 图1显示了大鼠APEC-诱导的运动过少(Hypolocomotion)的反转

[0017] 图2显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠游泳应激试验中的结果

[0018] 图3显示了通过4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺反转大鼠应激诱导的快感缺乏

[0019] 图4为大鼠低频率反应的选择性强化(30秒)试验

[0020] 图5显示了大鼠高架十字迷宫实验的结果

[0021] 图6显示了大鼠被动回避实验的结果

[0022] 图7显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的结构

[0023] 图8显示了放射配体结合试验条件

[0024] 图9显示了各种动物物种中4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A1、A2A、A2B和A3受体的亲和力。

[0025] 图10显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(1)

[0026] 图11显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(2)

[0027] 图12显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(3)

[0028] 图13显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(4)

[0029] 图14显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(5)

[0030] 图15显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A1-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(6)

[0031] 图16显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(1)

[0032] 图17显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(2)

[0033] 图18显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(3)

[0034] 图19显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(4)

[0035] 图20显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体Ca2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(5)

[0036] 图21显示了原始数据、曲线和数据计算，针对腺苷人A2A-Gα16受体的腺苷受体C2+流量，在FLIPR中的CHO细胞中(6)

[0037] 图22显示了结合分析法的一般操作程序

[0038] 图23显示了结合分析法的一般操作程序

[0039] 图24显示了结合分析法的一般操作程序

[0040] 图25显示了结合分析法的一般操作程序

[0041] 图26显示了试验条件

[0042] 图27显示了试验条件

[0043] 图28显示了试验条件

[0044] 图29显示了试验条件

[0045] 图30显示了试验条件

[0046] 图31显示了试验条件

[0047] 图32显示了试验条件

[0048] 图33酶分析法的一般操作程序

[0049] 图34酶分析法的试验条件

[0050] 图35酶分析法的试验条件

[0051] 图36酶分析法的试验条件

[0052] 图37显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0053] 图38显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0054] 图39显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0055] 图40显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0056] 图41显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0057] 图42显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0058] 图43显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在结合分析法中的作用的平均值

[0059] 图44显示了结合分析法的IC50和Ki值

[0060] 图45显示了结合分析法的IC50和Ki值

[0061] 图46显示了结合分析法的IC50和Ki值

[0062] 图47显示了结合分析法的IC50和Ki值

[0063] 图48显示了结合分析法的IC50和Ki值

[0064] 图49显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在酶分析法中的作用的平均值

[0065] 图50显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在酶分析法中的作用的平均值

[0066] 图51显示了各个参考化合物的IC50和EC50值

[0067] 图52显示了各个参考化合物的IC50和EC50值

[0068] 图53显示了各个参考化合物的IC50和EC50值

[0069] 图54显示了各个参考化合物的IC50和EC50值

[0070] 图55显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺与对照相比，显著地并且剂量依赖性地反转APEC-诱发的活动能力的缺乏，ID50和ID90值分别为0.5mg/kg和3.4mg/kg。

[0071] 图56显示了给雌性大鼠口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺与对照相比，显著地并且剂量依赖性地降低了平均的不动总持续时间。类似结果用地昔帕明(100mg/kgp.o.)获得，该三环抗抑郁药用作参考药物。

[0072] 图57显示了快感缺乏指数对应激期间。

[0073] 图58显示了大鼠低频率反应的选择性强化(30秒)试验。

[0074] 图59显示了治疗组之间的校正应答。

[0075] 图60显示了氯氮 (10mg/kg po)、载剂或4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(剂量3，10和30mg/kg，po)-治疗的动物的开放臂(open arms)中使用的平均(+/-SEM)时间(a)，进入开放臂的数目(b)，开放臂中行走的距离(c)以及封闭臂(closed arms)中每秒行走的距离(d)。统计分析，Dunnett’s检* **验：p＜0.05 p＜0.01，与载剂对比；以及(-检验：#p＜0.05##p＜0.01###p＜0.001，与载剂对比。

[0076] 图61显示了在高架十字迷宫中，10mg/kg氯氮 (CDZ 10)、载剂(veh)和剂量3、10和30mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺对在开放臂中的时间(sec)的影响。

[0077] 图62显示了在高架十字迷宫中，10mg/kg氯氮 (CDZ 10)、载剂(veh)和剂量3、10和30mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺对开放臂进入的影响。

[0078] 图63显示了在高架十字迷宫中，10mg/kg氯氮 (CDZ 10)、载剂(veh)和剂量3、10和30mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺的开放臂中行走的距离(cm)。

[0079] 图64显示了在高架十字迷宫中，10mg/kg氯氮 (CDZ 10)、载剂(veh)和剂量3、10和30mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺对封闭臂中速度(cm/s)的影响。

[0080] 详细描述

[0081] 如本文使用的，下列单词和短语通常将具有下述含义，除非它们使用的上下文显示有另外的范围。

[0082] 如本文使用的，“4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺”包括4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺及其药学可接受的盐。

[0083] “药学可接受的盐”包括但不限于无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐(diphosphate)、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐(sulfinate)、硝酸盐等盐；以及有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐以及烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH其中n为0-4的盐等盐。

[0084] 此外，如果化合物是以酸加成盐获得的，则可通过将该酸盐的溶液碱化而获得游离碱。相反，如果该产物为游离碱，则加成盐特别是药学可接受的加成盐可根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规操作程序，通过将该游离碱溶解于适宜的有机溶剂中再用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员理解各种可用于制备非毒性药学可接受的加成盐的合成方法。

[0085] 如本文使用的，术语“治疗”是指疾病或障碍的至少一种体征、症状或征候群有益地改变的任何方式，以便预防或延缓发病、降低发病率或频率、降低严重度和强度、延缓进程、防止复发、或者改善症状或者与该疾病或障碍相关的症状。例如，在创伤后应激障碍中，治疗该障碍可以在某些实施方案中引起创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种的频率和强度中的至少一种降低。

[0086] 如本文使用的，短语“诊断有创伤后应激障碍(PTSD)”是指具有创伤后应激障碍的至少一种体征、症状或征候群预示的诊断，创伤性事件引发的精神病障碍。此创伤性事件的非限制性实例包括好斗、恐怖事件、身体攻击、性攻击、机动车事故和自然灾害。

[0087] 精神障碍的诊断和统计手册-IV-修订本(DSM-IV-TR)，一本罗列了精神障碍的分类和标准的精神卫生职业手册，将创伤后应激障碍分类为焦虑障碍。根据DSM-IV-TR，PTSD诊断可以构成，如果：

[0088] 1.患者经历、目睹或者面临一种或多种与现实的或威迫的死亡或者严重损伤有关的事件，或者对自身或其它的身体完整性的恐吓，以及与强烈畏惧、无助或恐惧有关的响应；

[0089] 2.创伤性事件的结果是，患者经历至少1种再经历/侵扰症状，3种回避/麻木症状，和2种觉醒过度症状，并且该症状的持续时间达1个月以上；以及

[0090] 3.该症状在社会、职业或者其它发挥功能的其它重要领域引起临床显著的痛苦或者损伤。

[0091] 在某些实施方案中，如果患者的障碍达到DSM-IV-TR标准，则该患者被诊断有创伤后应激障碍。在某些实施方案中，如果患者具有创伤后应激障碍的体征、症状或征候群中的至少一种，则该患者被诊断有创伤后应激障碍。在某些实施方案中，评分表被用于测定创伤后应激障碍的体征、症状或征候群，并且根据使用此评分表测定结果诊断为创伤后应激障碍。在某些实施方案中，根据评分表的“得分”被用于诊断或评价创伤后应激障碍的体征、症状或征候群。在某些实施方案中，“得分”可以度量创伤后应激障碍的体征、症状或征候群的频率、强度或严重度中的至少一种。

[0092] 如本文使用的，术语“评分表”是指一种测定患者创伤后应激障碍的体征、症状或征候群中的至少一种的方法。在某些实施方案中，评分表可以是访谈表或问卷表。评分表的非限制性实例是临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。

[0093] 如本文使用的，术语“体征”和“体征”是指障碍的客观发现。在某些实施方案中，体征是障碍的生理现象或者反应。在某些实施方案中，体征可以是指心率和节律、体温、呼吸的模式和频率、血压。在某些实施方案中，体征可能与症状有关。在某些实施方案中，体征可能是症状的表征。

[0094] 如本文使用的，术语”症状”和“症状”是指表征障碍的主观指征。创伤后应激障碍的症状可以是指例如但不限于复发性和侵入性创伤记忆、创伤性事件的复发性和痛苦梦想、创伤性事件复发时的行为或情感、与创伤提醒物接触时的痛苦、与创伤提醒物接触时的生理反应、回避与创伤有关的思考或情感的努力、回避活动或情境的努力、无能力回忆创伤或创伤局面、显著减少对重大活动的兴趣、与其它人分离或疏远的情感、受限制的爱好范围、前途渺茫的感觉、社交性焦虑、对生疏环境的焦虑、入睡或睡眠困难、易激惹或怒气爆发、集中精力困难、警觉过度、以及夸张的惊恐反应。在某些实施方案中，潜在的危险刺激可引起觉醒过度或焦虑。在某些实施方案中，该生理反应显示下列的至少一种：呼吸异常、心率节律异常、血压异常、特殊感觉的功能异常、以及感觉器官的功能异常。在某些实施方案中，可能发生受限制的影响范围，其特征为减少或限制范围或者情感强度或情感展示，并且前途渺茫的感觉可能在人们对将会没有职业、婚姻、子女或正常寿命的思考中显现。在某些实施方案中，儿童和青少年可能具有创伤后应激障碍的症状例如，例如且不限于，分裂或激动行为、表达创伤局面的重复演示、缺乏认可内容的可怕梦想、以及特殊创伤的再展示。

[0095] 如本文使用的，术语“征候群”是指一组体征、症状，或者是指一组体征和症状，它们因其相互关系或因其同时发生而成集合。例如，在某些实施方案中，创伤后应激障碍特征为三种征候群：再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。

[0096] 如本文使用的，术语“再经历/侵扰”是指下列的至少一种：复发性和侵入性创伤记忆、创伤性事件的复发性和痛苦梦想、创伤性事件复发时的行为或情感、与创伤提醒物接触时的痛苦、以及与创伤提醒物接触时的生理反应。在某些实施方案中，该生理反应显示下列的至少一种：呼吸异常、心率节律异常、血压异常、特殊感觉的功能异常、以及感觉器官的功能异常。

[0097] 如本文使用的，术语“回避/麻木”是指下列的至少一种：回避与创伤有关的思考或情感的努力、回避活动或情境的努力、无能力回忆创伤或创伤局面、显著减少对重大活动的兴趣、与其它人分离或疏远的情感、受限制的爱好范围、和前途渺茫的感觉。可能发生限制范围的影响，其特征为减少或限制范围或者情感强度或情感展示。前途渺茫的感觉可能在人们对将会没有职业、婚姻、子女或正常寿命的思考中显现。回避/麻木亦可能在社交性焦虑和对生疏环境的焦虑中显示出来。

[0098] 如本文使用的，术语“觉醒过度”是指下列的至少一种：入睡或睡眠困难、易激惹或怒气爆发、集中精力困难、警觉过度、以及夸张的惊恐反应。潜在的危险刺激可引起觉醒过度或焦虑。

[0099] 如本文使用的，术语“显著地”是指一组观察或发现，它们有太过接近的相互关系而不会因偶然而发生。例如，在某些实施方案中，“显著改变”、“显著减少”和“显著增加”是指不会因偶然而发生的变化或效果。在某些实施方案中，统计学方法可被用于确定一种观察是否可以是指“显著地”改变、减少、增加或变化。在某些实施方案中，评价创伤后应激障碍的“得分”可以例如通过针对创伤后应激障碍的治疗而显著地改变。

[0100] 诊断有创伤后应激障碍的患者可感受“受保护”、不自在、和强烈的焦虑。抑郁、焦虑、恐慌发作和双相性精神障碍经常与创伤后应激障碍有关。酒精和药物滥用也是常见的。在某些实施方案中，与创伤后应激障碍有关(cormorbid)的障碍可包括例如但不限于抑郁、酒精滥用和药物滥用。

[0101] 如本文使用的，术语“临床-用药PTSD评分表(CAPS)”是指一种针对创伤后应激综合征的诊断和评价的度量。该CAPS是一种30个项目结构的访谈，其与针对PTSD的DSM-IV标准相符。此种度量法的不同版本已被开发。

[0102] 如本文使用的，术语“临床-用药PTSD评分表-第1部分(CAPS-1)”是CAPS的一种版本，其评价当前的和一生的PTSD，并且亦被称为CAPS-DX(对于诊断)。

[0103] 如本文使用的，术语“临床-用药PTSD评分表-第2部分(CAPS-2)”是指CAPS的一种版本，其用于评价创伤后应激障碍患者一周的症状情况，并且亦被称为CAPS-SX(对于症状)。

[0104] 如本文使用的，术语“儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)”是指针对儿童和青少年开发的一种CAPS的版本。

[0105] 如本文使用的，术语“事件评分表的影响(IES)”是指由MardiHorowitz、Nancy Wilner和William Alvarez开发的一种评分表，以度量与特定事件有关的主观应激。它是一种自我报道的评价法，并且可用于进行经时监测患者的状态。

[0106] 如本文使用的，术语“事件评分表的影响-修订本(IES-R)”是指由Daniel S.Weiss和Charles Marmar开发的一种IES版本，以评价PTSD的觉醒过度征候群。

[0107] 如本文使用的，术语“临床综合印象评分表(CGI)”是指一种用于进行精神病学评价的评分表。患者被受访，并且CGI被用于度量疾病的严重度(CGI-S)、总体改善(CGI-I)和效能指数。

[0108] 如本文使用的，术语“疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)”是指患者当前症状的评价。通常，其与范围为得分1(正常)至7(极坏)的7-点评分表相关。将患者疾病的严重度与其它患者疾病的严重度比较。例如，该CGI-S得分可用于测定用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗之后患者的病情，并且可以比较该治疗前和治疗后的得分。

[0109] 如本文使用的，术语“临床综合印象改进(CGI-I)”是指患者当前病情与其基础病情的比较。通常，其与范围为1(非常大的改善)至7(非常大的恶化)的7-点评分表相关。该CGI-I得分可用于测定例如在对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗的应答中创伤后应激障碍的改善。

[0110] 如本文使用的，术语“效能指数”是指由CGI得到的得分，并且用当前治疗益处与副作用严重度的比率比较患者基础病情。通常，其与范围为1(无)至4(优于治疗效果)的4-点评分表相关。在评价创伤后应激障碍中，该效能指数可以，例如，评价用例如4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的治疗法治疗的风险-利益。

[0111] 如本文使用的，术语“PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)”是指一种评分表，其测定针对三种PTSD征候群：再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度以及全部PTSD严重度的每一个的严重度和改善。

[0112] 如本文使用的，术语“PTSD评分表的Duke综合等级改进DGRP-I)”是指一种评分表，其在例如针对创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的治疗的应答中用于区别应答者(1(非常大的改善)和2(很大的改善)的DGRP-I)和无应答者(DGRP-I＞2)。

[0113] 如本文使用的，术语“汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)”是指一种由Max Hamilton于1959年开发的评分表，其用于诊断和定量焦虑和创伤后应激障碍的症状。其由14个项目组成，各自由一系列症状定义。针对确定项目得分开发了非标准化的调查问题以从患者或行为特别指南引出信息。每个项目与范围为0(不存在)至4(严重)的5-点评分表相关。
这些项目包括评价焦虑心境、恐惧、智力效果、身体不适例如肌肉、心血管症状、紧张、失眠、情感低落、身体感觉不适、呼吸症状、胃肠症状、自律症状、泌尿生殖器症状以及评价当时的行为。例如，HAM-A得分的减少表明例如创伤后应激障碍的障碍的改善。

[0114] 如本文使用的，术语“PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)”是指诊断、评价、测定创伤后应激障碍、焦虑或抑郁的体征、症状、征候群的另外的评分表。

[0115] 如本文使用的，术语“得分”是指测定精神病症状、焦虑或创伤后应激障碍的至少一种体征、症状或征候群的得分中测定的至少一个项目或参数的得分。在某些实施方案中，得分测定体征、症状、征候群、相关症状或者对创伤后应激障碍的日常生活的影响的频率、强度或严重度。

[0116] 如本文使用的，术语“终点得分”是指评价治疗期间或治疗后取得的创伤后应激障碍的文书中的得分。

[0117] 如本文使用的，术语“基础得分”是指治疗开始之前评价创伤后应激障碍的文书中的得分。

[0118] 如本文使用的，术语“全部得分”是指评价创伤后应激障碍的文书中的得分总和。在某些实施方案中，全部得分是症状、征候群、相关症状、对日常生活的影响、效果和改善的至少一种的得分总和。

[0119] 如本文使用的，术语“复发”是指患者疾病或障碍的至少一种症状的重新出现或者恶化。

[0120] 如本文使用的，短语“治疗有效量”是指足以提供关于疾病、障碍或病情的至少一种体征、症状或相关症状的治疗结果的量。例如，在某些实施方案中，该疾病、障碍或病情是PTSD。

[0121] 如本文使用的，短语“改善恢复力”是指增加患者经历创伤性事件而不蒙受创伤后应激障碍痛苦或者有较少事件后症状或者破坏正常正常的日常生活活动的能力。在某些实施方案中，改善恢复力可降低创伤后应激障碍的症状。

[0122] 如本文使用的，术语“共同施用”是指针对第一药剂的给药方案，其与第二药剂的给药方案重叠；或者是指同时施用第一药剂和第二药剂。给药方案是由给药量、频率和持续时间来表征的。如果在第一药剂的第一次施用开始与第二次施用开始期间两个给药方案重叠，则施用第二药剂。

[0123] 如本文使用的，术语“药剂”是指一种物质，其包括但不限于化合物例如小分子或者复合有机化合物，蛋白质例如抗体或抗体片段或者包含抗体片段的蛋白质，或者遗传构造生物体中的DNA或mRNA水平起效的遗传构造。

[0124] 如本文使用的，术语“A2A受体活性”是指由A2A受体触发的至少一种活性。例如，但不限于，该活性可以是腺苷酸环化酶活性，增加cAMP水平，和钙流量。

[0125] 如本文使用的，术语“调节”是指改变或变更活性、功能或性能。例如，一种药剂可以通过使因子水平升高或降低而调节因子的水平。

[0126] 如本文使用的，术语“多巴胺能发信号”是指由多巴胺触发的信号转导，并且其作用于神经活动。存在有5种已知的多巴胺能受体，即2种D1-样受体(D1和D5)以及3种D2-样受体(D2、D3和D4)。多巴胺与D1-样受体的结合刺激腺苷酸环化酶，多巴胺与D2-样受体的结合抑制腺苷酸环化酶。多巴胺能发信号引起神经活动改变，该神经活动包括但不限于行为、认知、运动活动、动机和奖赏、睡眠、情绪、注意力和学习。

[0127] 治疗诊断有创伤后应激障碍的患者的方法在本文中提供。该方法包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。

[0128] 在某些实施方案中，该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。

[0129] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是SSRI，其选自帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和氟西汀。

[0130] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是SNRI，其选自度洛西汀、米氮平和文拉法辛。

[0131] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是NRI，其选自丁氨苯丙酮和阿托西汀。

[0132] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是多巴胺β-羟化酶抑制剂，其选自内匹司他和双硫仑。

[0133] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱(istradefylline)。

[0134] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是钠通道阻滞剂，其选自拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平和丙戊酸盐。

[0135] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是钙通道阻滞剂，其选自拉莫三嗪和卡马西平。

[0136] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪。

[0137] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是中枢α肾上腺素激动剂可乐定。

[0138] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔。

[0139] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是非典型抗抑郁药/抗精神病药，其选自奥氮平(olanzepine)、利培酮和喹硫平。

[0140] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是三环类，其选自阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普罗瑞林和曲米帕明。

[0141] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是抗惊厥剂，其选自拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、托吡酯和左乙拉西坦。

[0142] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是谷氨酸盐拮抗剂托吡酯。

[0143] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是GABA激动剂，其选自丙戊酸盐和托吡酯。

[0144] 在某些实施方案中，该至少一种其它药剂是部分D2激动剂阿立哌唑。

[0145] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低了患者的至少一种A2A受体活性。

[0146] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺调节患者多巴胺能发信号。

[0147] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。

[0148] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种症状的频率和强度中的至少一种。

[0149] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。

[0150] 在某些实施方案中，该再经历/侵扰包括下列的至少一种：复发性和侵入性创伤记忆、创伤性事件的复发性和痛苦梦想、创伤性事件复发时的行为或情感、与创伤提醒物接触时的痛苦、以及与创伤提醒物接触时的生理反应。

[0151] 在某些实施方案中，该生理反应包括下列的至少一种：呼吸异常、心率节律异常、血压异常、至少一种特殊感觉的功能异常、以及至少一种感觉器官的功能异常。在某些实施方案中，该至少一种特殊感觉选自视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉和感觉。在某些实施方案中，该至少一种感觉器官选自眼、耳、皮肤、鼻、舌和咽。

[0152] 在某些实施方案中，该回避/麻木包括下列的至少一种：回避与创伤有关的思考或情感的努力、回避活动或情境的努力、无能力回忆创伤或创伤局面、显著减少对重大活动的兴趣、与其它人分离或疏远的情感、受限制的爱好范围、前途渺茫的感觉、社交性焦虑、以及与生疏环境有关的焦虑。

[0153] 在某些实施方案中，该觉醒过度包括下列的至少一种：入睡或睡眠困难、易激惹或怒气爆发、集中精力困难、警觉过度、夸张的惊恐反应、以及来自潜在的危险刺激的焦虑。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺不会降低患者对潜在的危险刺激适当和迅速应答的身体能力。

[0154] 在某些实施方案中，该患者是儿童或青少年。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低患者创伤后应激障碍的至少一种体征或症状的频率和强度中的至少一种，其中该体征或症状选自分裂或激动行为、表达创伤局面的重复演示、缺乏认可内容的可怕梦想、以及特殊创伤的再展示。

[0155] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低患者与选自药物滥用、酒精滥用和抑郁的创伤后应激障碍同时发生的至少一种障碍的发生率。

[0156] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺被一天一次或两次施用于患者。

[0157] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺不会引起下列的至少一种：困倦、疲倦、或者精神和身体能力的改变。

[0158] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在创伤性事件之前或者创伤性事件之后立即被施用于患者。

[0159] 在某些实施方案中，该创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著改变下列至少一种的得分：CAPS、CAPS-2、CAPS-CA、IES、IES-R、CGI、CGI-S、CGI-I、DGRP、DGRP-I、HAM-A、SI-PTSD、PTSD-I、PSS-I、MADRS、BDI、HAM-D、RHRSD、MDI、GDS-30和CDI。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺与基础得分比较显著降低了下列至少一种的终点得分：CAPS、CAPS-2、IES、IES-R和HAMA。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著增加了对CGI-I响应的比率，该CGI-I具有CGI-I得分为1(非常大的改善)和2(很大的改善)中的至少一个。在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺增加对具有1(非常大的改善)和2(很大的改善)的至少一个的DGRP-I得分的DGRP-I的应答者的比率。在某些实施方案中，CAPS和CAP-2的至少一种的至少65的全部得分是创伤后应激障碍的表征。在某些实施方案中，HAM-A的至少18的全部得分是焦虑障碍的表征。在某些实施方案中，CGI-I和DGRP-I的至少一种的至少3的得分是创伤后应激障碍的表征。

[0160] 还提供了治疗患者创伤后应激障碍的方法。该方法包括对有创伤后应激障碍的患者进行诊断；给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺；对创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种进行评价；以及如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则确定该创伤后应激障碍被改善。

[0161] 在某些实施方案中，该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。

[0162] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。

[0163] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种症状的频率和强度中的至少一种。

[0164] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。在某些实施方案中，创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。

[0165] 还提供了改善患者恢复力的方法。该方法包括施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。在某些实施方案中，该方法进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种其它药剂，该其它药剂选自苯并二氮类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、血清素5-羟色胺1A(5HT1A)拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、钠(Na)通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢和外周α肾上腺素受体拮抗剂、中枢α肾上腺素激动剂、中枢或外周β肾上腺素受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、非典型性抗抑郁药/抗精神病药、三环类、抗惊厥剂、谷氨酸拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂和部分D2激动剂。

[0166] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种体征的频率和强度中的至少一种。

[0167] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种症状的频率和强度中的至少一种。

[0168] 在某些实施方案中，该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低创伤后应激障碍患者的至少一种征候群的频率和强度中的至少一种，其中该征候群选自再经历/侵扰、回避/麻木、和觉醒过度。在某些实施方案中，创伤后应激综合征的至少一种体征、症状或征候群用下列的至少一种来诊断或评价：临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。

[0169] 还提供了诊断患者创伤后应激障碍的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，和评价创伤后应激障碍的体征、症状或征候群中的至少一种；以及如果4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺降低了创伤后应激障碍的体征、症状和征候群中的至少一种则诊断患者创伤后应激障碍。在某些实施方案中，该患者是儿童、青少年或成人。

[0170] 多种评分表可以评价创伤后应激障碍(PTSD)以及卢非酰胺(rufinamde)和其它治疗法对该障碍的治疗和预防的作用。它们是，例如但不限于，临床-用药PTSD评分表(CAPS)、临床-用药PTSD评分表第2部分(CAPS-2)、儿童和青少年的临床-用药PTSD评分表(CAPS-CA)、事件评分表的影响(IES)、事件评分表的影响-修订本(IES-R)、临床综合印象评分表(CGI)、疾病的临床综合印象严重度(CGI-S)、临床综合印象改进(CGI-I)、PTSD评分表的Duke综合等级(DGRP)、PTSD评分表的Duke综合等级改进(DGRP-I)、汉密尔顿焦虑评分表(HAM-A)、PTSD的结构性访谈表(SI-PTSD)、PTSD访谈表(PTSD-I)、PTSD症状评分表(PSS-I)、小型国际神经精神医学访谈表(MINI)、Montgomery- 抑郁等级评分表(MADRS)、Beck抑郁清单(BDI)、汉密尔顿抑郁评分表(HAM-D)、修订的汉密尔顿抑郁等级评分表(RHRSD)、成年人抑郁清单(MDI)、老年人抑郁清单(GDS-30)和儿童抑郁指数(CDI)。这些方法通常通过访谈表或问卷表来评价的。在某些实施方案中，并非使用评分表的所有部分。在某些实施方案中，该评分表被用于诊断和评价体征、症状、相关症状、或对PTSD的日常生活的影响。在某些实施方案中，一个或多个评分表被用于诊断、评价或确认患者的创伤后应激障碍。在某些实施方案中，评分表将通过对体征、症状或征候群的频率和强度中的至少一种进行打分来测定体征、症状、征候群。

[0171] 用于创伤后应激障碍评价的评分表的实例是各种版本的CAPS，包括CAPS、CAPS-1和CAPS-2，其得分为17种下列项目的核心PTSD症状：

[0172] 1.复发性和侵入性创伤记忆

[0173] 2.与创伤提醒物接触时的痛苦

[0174] 3.事件复发时的行为或情感

[0175] 4.事件的复发性和痛苦梦想

[0176] 5.避免思考或情感的努力

[0177] 6.避免活动或情境的努力

[0178] 7.无能力回忆创伤或创伤局面

[0179] 8.显著减少对重大活动的兴趣

[0180] 9.与其它人分离或疏远的情感

[0181] 10.受限制的爱好范围

[0182] 11.前途渺茫的感觉

[0183] 12.入睡或睡眠困难

[0184] 13.易激惹或怒气爆发

[0185] 14.集中精力困难

[0186] 15.警觉过度

[0187] 16.夸张的惊恐反应

[0188] 17.生理反应性

[0189] 问题还针对于症状对社会和职业功能或者日常生活的影响、自从以前施用CAPS以来症状的改善、全部应答有效性、全部PTSD严重性、以及相关症状的频率和强度。这些项目是：

[0190] 18.对社会功能的影响

[0191] 19.对职业功能的影响

[0192] 20.总体改善(从早期测定时期以后)

[0193] 21.等级有效性

[0194] 22.总体改善

[0195] 23.因忠实或疏忽产生的内疚

[0196] 24.幸存者内疚

[0197] 25.杀人倾向(Homicidality)

[0198] 26.权威的幻灭

[0199] 27.绝望的感觉

[0200] 28.记忆缺陷

[0201] 29.悲伤和抑郁

[0202] 30.挫败的感觉

[0203] 为了评价症状的频率，交谈者遵循标准问题，必要时澄清或重述。示例而非限制性的标准问题是：你曾经有创伤性事件的不希望的回忆吗？它们例如是什么？你记起了什么？如果问题需要重述，则该交谈者可以问例如以下的问题：它们曾是在你觉醒或者仅是在睡梦中时发生吗？或者在过去的一个月(周)你多久会有一次这些记忆？得分0表示频率为从无，1表示1或2次，2表示一周1或2次，3表示一周若干次，4表示几乎每天都有。

[0204] 为了评价症状的强度，交谈者可以提出下列示例而非限制性的标准问题：这些记忆引起你多大的痛苦或不适？你是否能够将它们置于你的精神之外或者思考一些其它问题？你尝试过多大努力？它们多大程度干扰你的生活？得分0表示为无，1表示轻的、最小的痛苦或者活动中断，2表示中度的、痛苦清楚地存在但仍然能够控制的，一些活动中断，3表示严重的、相当大的痛苦，难以消除记忆，活动明显中断，4表示极度的、使人无能力的痛苦，不能消除记忆，不能连续活动。

[0205] 在某些实施方案中，如果具有1或更多的频率以及2或更高的强度时根据存在的症状使用的该评分规则计数。在其它实施方案中，严重度得分是通过对每种症状总计频率和强度等级来计算。

[0206] 在某些实施方案中，根据CAPS版本计算所有项目的总体或全部得分。在某些实施方案中，针对每一征候群计算总得分。在某些实施方案中，针对PTSD的核心症状计算总得分。在某些实施方案中，将终点得分与基础得分进行比较以确定创伤后应激障碍的严重度的变化。在某些实施方案中，终点得分与基础得分比较显著降低被认为是PTSD的改善。在某些实施方案中，CAPS、CAPS-1、CAPS-2或CAPS-CA的全部得分大于65是PTSD的表征。

[0207] 另一实例是IES，其评价15个项目：7个项目测定干扰症状，8个项目测定回避症状。自我评价的项目提问下列注释的每一个正确的频率有多少：当我不想要时我考虑它，当我考虑它或者想起它时我避免使我自己不安，我试图从记忆中除去它，由于有关进入我心中的图像或者思想使我难以入睡或者保持睡眠，我有有关它的强烈情感的波动，我已梦到了它，我远离它的提醒物，它觉得它未发生或者不是真的，我试图不谈起它，关于它的图像进入我的脑海中，其它事情使我想起它，我注意到我仍然有许多关于它的情感但我不处理它们，我试图不想它，任何提醒物使得回忆起它们的情感，以及我的情感有些麻木。这些项目通常与四点评分表有关：0(一点也不)、1(很少)、3(有时)和5(经常)。得分总数提供了症状严重度或者全部主观应激的全面评价。已经提议，从0至8的得分处于亚临床的范围，9-25为轻度的范围，26-43为中等范围，以及大于44为应激的严重范围。

[0208] 在某些实施方案中，计算IES中的全部项目的总体或全部得分。在某些实施方案中，对于每一征候群计算总得分。在某些实施方案中，将终点得分与基础得分进行比较以确定PTSD严重度的改变。在某些实施方案中，与基础得分比较终点得分减少30％被认为PTSD改善。

[0209] IES-R，IES的一种版本，通过分解原始IES项目来改变IES，我难以入睡或者保持睡眠分解成以下两项：我难以入睡以及我难以保持睡眠，并添加6个项目到该IES项目中。这些添加的项目是：我感到易怒和生气，我神经质并且容易震惊，我发现我自己的行为或情感虽然那时我恢复了，我集中精力困难，它的提醒物使得我有身体反应例如出汗、呼吸困难、恶心或心跳加剧，以及我感到警醒或者警戒。该评分系统亦变为0(一点也不)、1(有一些)、2(适度的)、3(完全有一点)和4(极度地)。

[0210] 在某些实施方案中，计算IES-R中的全部项目的总体或全部得分。在某些实施方案中，对于每一征候群计算总得分。在某些实施方案中，将终点得分与基础得分进行比较以确定创伤后应激障碍严重度的改变。在某些实施方案中，在IES-R中与基础得分比较终点得分显著减少被认为是创伤后应激障碍的改善。

[0211] 在DGRP-I评分表中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在治疗创伤后应激障碍中的效果可通过测定在具有
1(非常大的改善)或2(很大的改善)的DGRP-I的DGRP-I中应答者的比率增加来评价。
在某些实施方案中，在DGRP-I中至少3的得分是创伤后应激的表征。

[0212] 在CGI中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗创伤后应激障碍的效果可通过CGI-S、CGI-I和效能指数来评价。例如，在某些实施方案中，治疗之后具有1(非常大的改善)或2(很大的改善)的CGI-I的CGI-I中应答者的比率增加表明该治疗是有效的。在某些实施方案中，在CGI-I中至少3的得分是创伤后应激障碍的表征。在某些实施方案中，在CGI中该效能指数可测定4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺用于治疗创伤后应激障碍的效能。

[0213] 在HAMA-A中，为了评价焦虑或创伤后应激障碍，通常计算HAM-A中全部项目的总体或全部得分。在某些实施方案中，HAM-A中将终点得分与基础得分比较以确定焦虑和创伤后应激障碍的严重度的改变。在某些实施方案中，HAM-A中与基础得分比较终点得分显著减少被认为是焦虑和创伤后应激障碍的改善。在某些实施方案中，HAM-A中至少18的全部得分是焦虑和创伤后应激障碍的表征。

[0214] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的药学可接受的形式包括酸、碱、烯醇醚和酯、酯、水合物、溶剂合物、和前药形式。选择该衍生物以使得其药动学性质在至少一个性质方面与相应中性药剂相比更优。该4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺可在形成之前被衍生化。

[0215] 通常，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或药学可接受的衍生物将以治疗有效量被施用，可以单独或者与另一治疗剂组合施用。药物组合物将是有用的，例如用于治疗创伤后应激障碍。

[0216] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或药学可接受的形式的治疗有效量可以广泛地改变，这取决于创伤后应激障碍的严重度、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效能以及其它因素。在某些实施方案中，治疗有效量为约0.1毫克/kg(mg/kg)体重/天至约50mg/kg体重/天。在其它实施方案中，该量为约1.0至约10mg/kg/天。因此，在某些实施方案中，对于70kg人的治疗有效量为约7.0至约3500mg/天，而在其它实施方案中，其为约70至约700mg/天。

[0217] 不需要过多的试验并依赖个人知识以及本申请的公开内容，治疗此类疾病的领域的技术人员将能够确定4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺用于创伤后应激障碍的治疗有效量。通常，示例而非限制性的，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺将以药物组合物通过下列途径之一施用：口服、全身(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如，肌内、静脉内或皮下)。组合物可以示例而非限制性的采用下列形式：片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其它适宜的组合物，并且通常包含4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺以及至少一种药学可接受的赋形剂。可接受的赋形剂示例而非限制性的是无毒性的、辅助施用、并且不会不利地影响化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是，例如，任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下的气体赋形剂，该气体赋形剂通常是本领域技术人员可得到的。

[0218] 固体药物赋形剂示例而非限制性地包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可选自例如但不限于水、乙醇、甘油、丙二醇以及各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些(例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是对于注射用溶液，示例而非限制性地包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇类。可以将压缩气体用于分散化合物呈气雾形式。适用于此目的的惰性气体示例而非限制性的是氮气、二氧化碳、氧化亚氮等。

[0219] 此外，药学制剂可以示例而非限制性的含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。在某些实施方案中，它们还可以含有其它治疗上有用的物质，其它适宜的药学载体以及它们的配方描述于A.R.Alfonso Remington′s Pharmaceutical Sciences 1985，17th ed.Easton，Pa.：Mack Publishing Company。

[0220] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在组合物中的量可以广泛的改变，这取决于例如制剂类型、单位剂量大小、赋形剂种类以及药物科学领域技术人员已知的其它因素。通常，最终组合物将包含10％w至90％w的化合物，优选25％w至75％w，其余为一种或多种赋形剂。优选地，该药物组合物以单位剂量形式施用以用于连续治疗，或者当特别需要症状的缓解时以单位剂量形式任意施用。

[0221] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或其药学可接受的形式是与一种或多种上述药剂同时、之前或之后施用。

[0222] 本发明通过以下非限制性实施例作进一步说明。实施例

[0223] 实施例1

[0224] 进行临床研究以证实4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在治疗创伤后应激障碍(PTSD)中的效能和耐受性。

[0225] 该研究设计包括4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的8-周随机、双盲、安慰剂对照治疗试验以用于治疗PTSD。

[0226] 在签署知情同意书并符合入组/排除标准之后，患者随机接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂达8-周时间。研究期间，药师保留随机化记录并确证安慰剂或4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(二者是外观相似的片剂)的顺序。患者的症状、副作用和顺应性每两周评价一次。

[0227] 根据症状和副作用的出现，研究者可以以20-40mg增量增加药物，只要能够耐受，直到达到最大治疗益处。给药为每天一次，除非每天两次有较好耐受。顺应性是在第4周和第8周通过药丸计数来评价的。

[0228] 通过下列评价评分表的至少一种测定效能：

[0229] ●功能总体评价(GAF)

[0230] ●临床医生给药的PTSD评分表(CAPS)

[0231] ●疾病的临床综合印象严重度(CGI-s)

[0232] ●临床综合印象改善(CGI-I)

[0233] ●Davidson创伤评分表(DTS)。

[0234] ●汉密尔顿焦虑评分表(Ham-A)

[0235] ●Montgomery-Asberg抑郁等级评分表(MADRS)

[0236] ●治疗结果PTSD等级评分表(TOP-8)

[0237] 受试者入组标准是：

[0238] ●通过小型国际神经精神医学访谈表(MINI)和CAPS确认的PTSD的诊断[0239] ●年龄13岁或更大

[0240] ●前4周无物质滥用或依赖性(尼古丁和咖啡因除外)

[0241] ●2周未用精神药物(除外的是，氟西汀为4周)

[0242] ●临床正常的身体和实验室检查(允许将肝功能检查(LFT)增加到正常限度的2.5倍。)

[0243] ●可能怀孕(childbearing)的妇女必需使用医学认可的节育方法，例如避孕套、节育药丸、Depo-Provera、或有杀精子剂的隔膜

[0244] ●签署知情同意书

[0245] ●男性或女性，任何人种或伦理起源

[0246] 受试者排除标准为：

[0247] ●双向性情感I型障碍、精神病或认知障碍的生活史

[0248] ●活跃的自杀、杀人或精神病

[0249] ●药敏史，针对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0250] ●不稳定的一般医学条件

[0251] ●关于自杀观念的MADRS的#10号问题的得分≥6

[0252] ●怀孕妇女、研究期间计划怀孕或哺乳的妇女

[0253] 满足仅一项退出标准即要求退出该研究。退出标准为：

[0254] ●该研究完成

[0255] ●对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂治疗的严重和不能耐受的副作用

[0256] ●自杀观念、杀人观念或精神病症状的急性发展

[0257] ●通过CGI-I中的得分7(非常多的恶化)测定的症状恶化

[0258] ●参与者明确要求退出该研究

[0259] ●需要额外的、除该研究方案中的特定的研究药物或辅助药物外的精神药物，以用于控制受试者的精神病症状

[0260] ●受试者在该研究过程中怀孕

[0261] ●研究者判断患者继续在该研究中不再有最佳益处

[0262] 实施例2

[0263] 进行临床研究以证实4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在预防PTSD中的效能和耐受性。

[0264] 该研究设计包括4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺预防PTSD的开放-终结的(open-ended)随机、双盲、安慰剂对照治疗试验。在签署知情同意书并符合入组/排除标准之后，患者随机接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对安慰剂达8-周时间。研究期间，药师保留随机化记录并确证安慰剂或4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(二者是外观相似的片剂)的顺序。患者的症状、副作用和顺应性每两周评价一次。

[0265] 根据症状和副作用的出现，研究者可以以20-40mg增量增加药物，只要能够耐受，直到达到最大治疗益处。给药为每天一次，除非每天两次有较好耐受。顺应性是在第4周和第8周通过药丸计数来评价的。

[0266] 通过下列评价评分表的至少一种测定效能：

[0267] ●功能总体评价(GAF)

[0268] ●临床医生给药的PTSD评分表(CAPS)

[0269] ●疾病的临床综合印象严重度(CGI-s)

[0270] ●临床综合印象改善(CGI-I)

[0271] ●Davidson创伤评分表(DTS)。

[0272] ●汉密尔顿焦虑评分表(Ham-A)

[0273] ●Montgomery-Asberg抑郁等级评分表(MADRS)

[0274] ●治疗结果PTSD等级评分表(TOP-8)

[0275] ●诊断和统计手册IV(DSM-IV)

[0276] 受试者入组标准是：

[0277] ●PTSD的缺乏，通过MINI和CAPS确认

[0278] ●年龄13岁或更大

[0279] ●前4周无物质滥用/依赖性(尼古丁和咖啡因除外)

[0280] ●2周未用精神药物(除外的是，氟西汀为4周)

[0281] ●临床正常的身体和实验室检查(允许将LFT增加到正常限度的2.5倍。)[0282] ●可能怀孕的妇女必需使用医学认可的节育方法(例如避孕套、节育药丸、Depo-Provera、或有杀精子剂的隔膜)

[0283] ●签署知情同意书

[0284] ●男性或女性，任何人种或伦理起源

[0285] 排除标准是：

[0286] ●PTSD的病史

[0287] ●双向性情感I型障碍、精神病或认知障碍的生活史

[0288] ●活跃的自杀、杀人或精神病

[0289] ●药敏史，针对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0290] ●不稳定的一般医学条件

[0291] ●关于自杀观念的MADRS的#10号问题的得分≥6

[0292] ●怀孕妇女、研究期间计划怀孕或哺乳的妇女

[0293] 满足仅一项退出标准即要求退出该研究。退出标准为：

[0294] ●该研究完成

[0295] ●对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂治疗的严重和不能耐受的副作用

[0296] ●自杀观念、杀人观念或精神病症状的急性发展

[0297] ●体征或症状的出现与PTSD的诊断相一致。

[0298] ●参与者明确要求退出该研究

[0299] ●需要额外的、除该研究方案中的特定的研究药物或辅助药物外的精神药物，以用于控制受试者的精神病症状。

[0300] ●受试者在该研究过程中怀孕。

[0301] ●研究者判断患者继续在该研究中不再有最佳益处。

[0302] 实施例3

[0303] 执行临床研究以证实4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺组合治疗法在PTSD治疗中的效能和耐受性。

[0304] 该研究设计包括4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺用于PTSD治疗的8-周随机、双盲、安慰剂对照治疗试验。在签署知情同意书并符合入组/排除标准之后，患者随机接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂达8-周时间。患者亦可接受治疗有效剂量的哌唑嗪、丙戊酸盐、卡马西平或托吡酯并联用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂。

[0305] 研究期间，药师保留随机化记录并确证安慰剂或4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(二者是外观相似的片剂)的顺序。患者的症状、副作用和顺应性每两周评价一次。根据症状和副作用的出现，研究者以20-40mg增量增加药物，只要能够耐受，直到达到最大治疗益处。给药为每天一次，除非每天两次有较好耐受。顺应性是在第4周和第8周通过药丸计数来评价的。

[0306] 通过下列评价评分表的至少一种测定效能：

[0307] ●功能总体评价(GAF)

[0308] ●临床医生给药的PTSD评分表(CAPS)

[0309] ●疾病的临床综合印象严重度(CGI-s)

[0310] ●临床综合印象改善(CGI-I)

[0311] ●Davidson创伤评分表(DTS)。

[0312] ●汉密尔顿焦虑评分表(Ham-A)

[0313] ●Montgomery-Asberg抑郁等级评分表(MADRS)

[0314] ●治疗结果PTSD等级评分表(TOP-8)

[0315] 受试者入组标准是：

[0316] ●PTSD的诊断，通过MINI和CAPS确认

[0317] ●年龄13岁或更大

[0318] ●前4周无物质滥用/依赖性(尼古丁和咖啡因除外)

[0319] ●2周未用精神药物(除外的是，氟西汀为4周)

[0320] ●临床正常的身体和实验室检查(允许将LFT增加到正常限度的2.5倍。)[0321] ●可能怀孕的妇女必需使用医学认可的节育方法(例如避孕套、节育药丸、Depo-Provera、或有杀精子剂的隔膜)

[0322] ●签署知情同意书

[0323] ●男性或女性，任何人种或伦理起源

[0324] 受试者排除标准为：

[0325] ●双向性情感I型障碍、精神病或认知障碍的生活史

[0326] ●活跃的自杀、杀人或精神病

[0327] ●药敏史，针对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0328] ●不稳定的一般医学条件

[0329] ●关于自杀观念的MADRS的#10号问题的得分≥6

[0330] ●怀孕妇女、研究期间计划怀孕或哺乳的妇女

[0331] 满足仅一项退出标准即要求退出该研究。退出标准为：

[0332] ●该研究完成

[0333] ●对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂治疗的严重和不能耐受的副作用

[0334] ●自杀观念、杀人观念或精神病症状的急性发展

[0335] ●通过CGI-I中的得分7(非常多的恶化)测定的症状恶化

[0336] ●参与者明确要求退出该研究

[0337] ●需要额外的、除该研究方案中的特定的研究药物或辅助药物外的精神药物，以用于控制受试者的精神病症状

[0338] ●受试者在该研究过程中怀孕

[0339] ●研究者判断患者继续在该研究中不再有最佳益处

[0340] 实施例4

[0341] 进行临床研究以证实4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在治疗儿童PTSD中的效能和耐受性。

[0342] 该研究设计包括4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺用于治疗PTSD的8-周随机、双盲、安慰剂对照治疗试验。

[0343] 在签署知情同意书并符合入组/排除标准之后，患者随机接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂达8-周时间。研究期间，药师保留随机化记录并确证安慰剂或4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(二者是外观相似的片剂)的顺序。患者的症状、副作用和顺应性每两周评价一次。

[0344] 根据症状和副作用的出现，研究者可以以20-40mg增量增加药物，只要能够耐受，直到达到最大治疗益处。给药为每天一次，除非每天两次有较好耐受。顺应性是在第4周和第8周通过药丸计数来评价的。

[0345] 在临床就诊期间对患者给予支持性的临床处理。在紧急情况下一天24小时可通过电话联系到研究者。如果需要则可以更加经常地探视患者。

[0346] 通过下列评价评分表的至少一种测定效能：

[0347] ●功能总体评价(GAF)

[0348] ●临床医生给药的PTSD评分表(CAPS)

[0349] ●临床医生给药的PTSD评分表(CAPS-CA)

[0350] ●疾病的临床综合印象严重度(CGI-s)

[0351] ●临床综合印象改善(CGI-I)

[0352] ●Davidson创伤评分表(DTS)。

[0353] ●汉密尔顿焦虑评分表(Ham-A)

[0354] ●Montgomery-Asberg抑郁等级评分表(MADRS)

[0355] ●治疗结果PTSD等级评分表(TOP-8)

[0356] 受试者入组标准是：

[0357] ●PTSD的诊断，通过MINI和CAPS确认

[0358] ●12岁或更小

[0359] ●前4周无物质滥用/依赖性(尼古丁和咖啡因除外)

[0360] ●2周未用精神药物(除外的是，氟西汀为4周)

[0361] ●临床正常的身体和实验室检查(允许将LFT增加到正常限度的2.5倍。)[0362] ●可能怀孕的妇女必需使用医学认可的节育方法(例如避孕套、节育药丸、Depo-Provera、或有杀精子剂的隔膜)

[0363] ●签署知情同意书

[0364] ●男性或女性，任何人种或伦理起源

[0365] 受试者排除标准为：

[0366] ●双向性情感I型障碍、精神病或认知障碍的生活史

[0367] ●活跃的自杀、杀人或精神病

[0368] ●药敏史，针对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0369] ●不稳定的一般医学条件

[0370] ●关于自杀观念的MADRS的#10号问题的得分≥6

[0371] ●怀孕妇女、研究期间计划怀孕或哺乳的妇女

[0372] 满足仅一项退出标准即要求退出该研究。退出标准为：

[0373] ●该研究完成

[0374] ●对4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或安慰剂治疗的严重和不能耐受的副作用

[0375] ●自杀观念、杀人观念或精神病症状的急性发展

[0376] ●通过CGI-I中的得分7(非常多的恶化)测定的症状恶化。

[0377] ●参与者明确要求退出该研究

[0378] ●需要额外的、除该研究方案中的特定的研究药物或辅助药物外的精神药物，以用于控制受试者的精神病症状

[0379] ●受试者在该研究过程中怀孕

[0380] ●研究者判断患者继续在该研究中不再有最佳益处

[0381] 实施例5

[0382] 进行体外和体内研究以研究4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的特异性、选择性和活性。体外研究检测了A2A受体的结合和功能失活作用，以及与其它结合位点的非特异性相互作用。体内研究研究了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对拮抗A2A受体激动剂-诱发的行为效果的效能，以及其在若干抑郁、焦虑和认知的动物模型中的效能。

[0383] 放射配体结合试验显示，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对人A2A受体具有高亲和力(pKi 8.3)，大约分别是hA1、hA2B和hA3的230、110和260-倍选择性。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A2A受体在大鼠(pKi 7.7)、狗(pKi 7.9)和猴(pKi7.9)中亦具有高亲和力。

[0384] 进一步的放射配体结合研究评价了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对超过67种受体、神经递质运载体和离子通道的选择性。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺比测试的靶标(除了腺苷运载体以外，其中4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在10μM下显示出55％置换)对A2A受体有1900-倍选择性。对16种酶靶标的细胞生物分析显示，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺比这些靶标对A2A受体具有1900-倍选择性，并且检测到仅对磷酸二酯酶(IV)有抑制作用(88％，在10μM时)。

[0385] 功能分析法评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在hA2A-G 16-CHO细胞中拮抗NECA(一种非特异性腺苷受体激动剂)2+
刺激的Ca 流量的能力。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺抑制A2A-介导的应答，pIC50值为8.83(Hill斜率0.6)。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在hA1-G 16-CHO细
2+
胞中拮抗NECA-刺激的Ca 流量，pIC50值为5.22(Hill斜率0.7)。这些数据显示，在此项分析中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显示出对hA2A受体比之于hA1具有＞4000-倍选择性。

[0386] APEC(2-[(2-氨基乙基氨基)羰乙基-苯基-乙基氨基]-5’-乙基酰氨基-腺苷)，一种A2A受体激动剂，以剂量依赖性方式降低自发的运动活动。APEC-诱导的运动过少是通过选择性A2A受体拮抗剂而不是通过选择性A1受体拮抗剂减弱的。评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠中阻断APEC-诱导的运动过少的能力，以确定其体内效能以及其作为选择性A2A受体拮抗剂的效能。

[0387] 与对照相比，给Wistar大鼠口服施用(po)4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著逆转APEC-诱导的活动能力缺乏，ID50和ID90分别为0.5和3.4mg/kg(图1)。这些试验确证了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺po的体内效能以及其作为A2A受体拮抗剂的选择性。

[0388] 雄性Wistar大鼠用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗，po施用剂量为0.3至10mg/kg，接着皮下注射
0.01mg/kg的APEC。对照动物仅接受载剂或者载剂和APEC。将动物置于树脂玻璃试验笼中，该笼排列有与计算机连接的光电管，并记录运动活动达15min。数据是基于每组8只动物的均值±SEM。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的施用显著降低了APEC-诱导的活动能力缺乏，证实了其作为选择性A2A*
受体拮抗剂的效能。p＜0.05，其通过Mann-Whitney检验确定。

[0389] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的抗抑郁活性是使用三个验证的抑郁模型测试的：游泳应激试验、应激诱导的快感缺乏试验以及低频率反应的选择性强化试验(30秒)(DRL 30)。所有试验均用Wistar大鼠进行。

[0390] 游泳应激试验依赖的原理是，当置于水中时，初始剧烈活动期之后，啮齿类会采取特征性的不动姿势，使其仅保持漂浮所必需的最少运动。不动时间的减少被认为是特定药物的潜在抗抑郁样性质的表征。

[0391] 在游泳应激试验中，与对照相比，施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺po给予雌性大鼠以剂量依赖性方式显著减少平均的不动总持续时间(图2)。类似结果用地昔帕明(100mg/kg po)获得，该TCA用作参考药物。

[0392] 在游泳试验之前2小时，雌性Wistar大鼠接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，po，剂量为3、10和30mg/kg。三环抗抑郁药地昔帕明用作参照药物，100mg/kg po。数据是基于每组8只动物的均值±SEM。在不动期间用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰*胺观察到剂量依赖性减少。p＜0.05，基于Student’s t-检验。

[0393] 在应激诱导的快感缺乏试验中，在脑区域给动物植入电极，该区域已知与奖赏或愉悦的情感有关。该电极使动物刺激其本身(自体刺激行为)。然后使动物连续数周暴露于多种温和的、间断的、和不可预知的(即限制有限的空间、食物和/或水的缺乏、亮/暗循环颠倒)。结果，自体刺激的阈值逐渐变高，表明动物对奖赏逐渐降低的敏感度。这解释为快感缺乏的逐次发展，在日常活动中兴趣或愉悦的丧失，这是抑郁的标志。

[0394] 于多种温和的、间断的和不可预知的应激子暴露3周之后，使雄性大鼠用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或载剂通过腹膜内(ip)注射每天一次达三周长期治疗。根据应激诱导的快感缺乏的发展每周两次记录自体刺激行为，以确定自体刺激阈值(快感缺乏指数)的变异％。

[0395] 用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗的动物在1至2周治疗之后奖赏敏感度变成正常水平(图3)，而载剂-治疗的应激动物3周的跟踪试验保持快感缺乏(anhedonic)。这些结果提供了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的抗抑郁性质的进一步证据。

[0396] 于多种温和的、间断的和不可预知的应激子暴露3周之后，每天ip给予快感缺乏雄性Wistar大鼠4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，剂量为1或3mg/kg，达3周。对照动物仅用载剂治疗。根据快感缺乏的发展每周两次记录自体刺激行为，根据自体刺激阈值的变异％确定(自行定义为每分钟要求15次刺激＝快感缺乏指数)。数据是基于每组7-8只动物的均值±SEM。与对照相比，1-2周之后，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰*
胺的施用引起快感缺乏指数的显著减少。p＜0.05，基于三因素ANOVA，接着不配对t-检验(图3)。

[0397] 低频率反应的选择性强化(DRL)试验被用于评价药物的潜在的抗抑郁性质以及它们的抗焦虑的可能性。通过按压杠杆训练动物以对某些刺激有响应。典型抗抑郁药，例如TCA，会增加应答之间的时间，从而降低应答速度。它们还增加加强应答的数目，即在初次按压该杠杆之后重复按压该杠杆至少30秒。观察到用非典型抗抑郁药例如诺米芬辛以及用苯并二氮 -类抗焦虑剂有相反的作用。

[0398] 施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺po给雄性大鼠会引起总平均应答数增加以及应答之间的平均时间降低，这是剂量依赖性的(图4)。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺还与加强应答的数目的减少有关。

[0399] 这些数据显示，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺行为像是非典型抗抑郁药，并且还显示出抗焦虑性质。

[0400] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的抗焦虑性质使用高架十字迷宫法测试，该法广泛用作焦虑范例，并且基于对开放空间和高度有天然厌恶情绪的啮齿类。将动物置于高架迷宫的中央，该高架迷宫包括两个封闭臂和两个开放臂。在该迷宫的开放臂中度过的时间以及动物进入该迷宫的开放臂的次数作为这些动物的neophobic焦虑的水平的指数。

[0401] 与对照(施用载剂)相比，施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺po给雄性大鼠造成显著的剂量依赖性的增加在高架十字迷宫的开放臂中度过的时间量(图5)。用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗之后，进入开放臂的比率以及在开放臂中的行走距离也显著增加。用作参考药物的氯氮也观察到了类似结果。因此，此试验证实了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的抗焦虑样性质。

[0402] 为了产生显示于图5中的数据，对雄性Sprague-Dawley大鼠施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，po，剂量为3、10和30mg/kg；氯氮，po，10mg/kg；或者载剂。通过在该迷宫的开放臂中度过的时间以及行走距离确定焦虑的水平。-数据是基于每组12只动物的均值±SEM。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺引起在该迷宫的开放臂中的度过的时间量、转换进入该开放臂的数目以及在该开放臂中的行走距离呈剂量依赖性*的增加，由此证实其抗焦虑-样的可能性。p＜0.05，通过ANOVA接着通过Bonferroni检验确定。图5：SEM：平均值的标准误。结果基于11只动物。仅使用以前在DRL 30试验中表现稳定的动物。以其自身对照使用每只动物，并接受全部测试剂量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(3、10和30mg/kg)或载剂。用配对t-检验分析数据。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺如同抗焦虑剂或非典型抗抑郁药，引起剂量依赖性地增加应答总平均数并降低各应答之间的平均时间。

[0403] 使用大鼠被动回避实验来评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的潜在的认知增强作用。此项试验依赖于训练啮齿类避开有害事件(电休克)，其方式是通过抑制正常行为、并在训练后以特定的间隔、测试动物对此学习的保留。

[0404] 在跳台试验中通过保持在塑料平台上训练成年大鼠避免脚电击。训练之后立即po给予4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。通过训练之后立即给予皮下(sc)施用东莨菪碱诱导记忆缺失。

[0405] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的施用导致东莨菪碱-诱导的记忆缺失的逆转，这是剂量依赖性的并且在最高测试剂量(100mg/kg po)下是统计学显著的(图6)。因此，这些数据显示，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠被动回避实验中显示出认知增强样性质。

[0406] 产生图6数据的试验方案如下：在跳台试验中通过保持在塑料平台上训练成年大鼠(n＝16/剂量组)以避免脚电击。训练后即刻，使它们接受4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，po，剂量为3、10、30和100mg/kg，或者接受载剂。训练后即刻通过施用东莨菪碱sc 1mg/kg诱导记忆缺失。训练后2h评价记忆，以正确应答的大鼠的％计。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺引起东莨菪碱-诱导的记忆缺失的剂量依赖性逆转，显*示出了该化合物的认知增强性质。p＜0.05单尾卡方检验。

[0407] 实施例6

[0408] 执行这些研究以研究4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺关于其对A2A受体的亲和力以及其选择性特征(来自不同物种的其它腺苷受体以及CEREP特征)的体外药理学特征。此外，评价了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在A2A处阻断激动活化(以及A1受体选择性)的能力。图7显示了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的结构。

[0409] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺最初以20mM的浓度溶解于DMSO中。接下来在分析缓冲溶液中制备稀释液，在放射配体结合试验中最大最终浓度为1.25％DMSO，对于FLIPR分析法而言为0.3％。在该分析法中使用的浓度范围内，DMSO对放射配体结合或FLIPR分析法无影响。

[0410] 使用塞姆利基森林病毒表达系统，将重组腺苷A1(人，hA1；大鼠rA1)、A2A(人hA2A；大鼠rA2A)、A2B(人hA2B)和A3(人hA3，狗dA3)表达于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。大鼠A3(rA3)膜购自ReceptorBiology Inc.(USA)。获得狗(Beagle，雄性)A1(dA1)和A2A(dA2A)受体脑组织，切开皮质(dA1)和纹状体(dA2A)组织，再在-80℃下冷冻直到膜制备。切开猴子(Saimiri，雄性)脑纹状体(mA1和mA2A)以及皮质(mA3)组织，再在-80℃下冷冻直到膜制备。制备各种受体细胞微粒或动物组织切开的区域，其方式是在匀浆缓冲液中(50mM Tris-CL pH 7.4，10mM EDTA)对微粒/组织匀浆(Polytron)，然后在4℃下将所得混悬液以
47800g离心15min。将该微粒重新混悬于匀浆缓冲液中，接着重新离心(相同条件)。将该微粒重新混悬于缓冲液(10mM Tris-Cl，EDTA 2mM pH 7.4和腺苷脱氨酶0.5U/ml)中，在
37℃下孵育15min，然后重新离心。将所得微粒重新混悬于Tris 10mM，EDTA 2mM和10％蔗糖中。测定蛋白质的浓度，再将该膜等分，保存于-80℃直到进一步被使用。

[0411] 全部放射配体结合试验是在96-孔板中进行的，该96-孔板中存在有放射配体(图8)，和10种浓度的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(范围为10μM-0.03nM)。在分析缓冲溶液中使用Beckman Biomek 2000实验室自动工作站进行4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的稀释。使用黄嘌呤胺同种物或NECA来确定非特异性结合。每个孔含有膜蛋白(变化的浓度)、0.5mg的Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠(对于全部SPA分析，未过滤，参见图8)以及0.1U腺苷脱氨酶，在200μl的缓冲液A或B(A含有：50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)；B含有：50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2(pH
7.4))的终体积中。全部分析以双份进行并且重复至少两次。在室温下将分析板孵育不同时间，然后离心(SPA)或过滤(参见图8)。对于过滤分析，将它们通过在真空下快速过滤通过GF/C滤器来终止，用PEI(聚乙醇胺；0.3％)预浸至少30min，用5x0.4ml冰冷的Tris缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤。对于SPA和过滤板，使用Packard Topcount闪烁计数器测定结合配体。

[0412] 对于竞争化合物的浓度的每一个双份的CPM值取均值(y1)，然后计算％特异性结合，(((y1-非特异性)/(总结合非特异性))x100)。使用XLfit以％特异性结合绘图，该Xlfit是一种曲线拟合程序，它使用LevenburgMarquardt 算法迭代绘制所述数据。使用的单点竞争分析方程为y＝A+((BA)/(1+((x/C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小y，B是最大y，C是IC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线确定了IC50(转换为放射配体的50％特异性结合时的抑制浓度)和Hill系数。使用Cheng-Prussoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射配体的浓度，Kd是放射配体的亲和常数。该Ki亦可以对数表示为pKi。对于图8，图例为R(重组)；T(组织)；RT (室温)；缓冲液A：50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)；缓冲液B：50mM Tris，1mM EDTA和10mMMgCl2(pH 7.4)；RL(放射配体)；NS(非特异性结合)；SPA(闪烁迫近分析法)。

[0413] 将稳定表达混杂G-蛋白Gα16的CHO细胞用人质粒感染，该人质粒编码人A1或A2A受体。基于FLIPR中检测到的功能应答选择稳定的细胞系。通过有限稀释克隆稳定细胞，以得到稳定表达Gα16以及人A1(克隆12)或A2A(克隆34)受体的单克隆细胞系。

[0414] 在37℃下，在10％CO2孵育箱中，湿度95％，使该稳定的细胞系生长于Dulbecco氏改良Eagles培养基(DMEM)中，该培养基中含有10％热灭活胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素、1％L-谷氨酸、1％必需氨基酸。

[0415] 在分析之前的下午，使细胞以50,000细胞/孔的密度辅板于亮底的黑色96孔板中，从每个孔的底部检查细胞并进行荧光测定。在次日细胞密度足以产生融合单层。对于每个试验新鲜配制Hanks平衡盐溶液(无酚红，含有20mM HEPES(pH 7.3)和2.5mM丙磺舒(分析缓冲溶液))。在分析缓冲溶液中，使用Beckman Biomek 2000实验室自动工作站制备稀释液。加载染料的缓冲液组成为在分析缓冲溶液中的2μM终浓度的Fluo-4-AM(溶解于DMSO和普朗尼克酸(pluronic acid))。从各孔中除去已有的维持液，再向每孔中加入100μl加载染料的缓冲液，再在37℃下，在10％CO2孵育箱中，湿度95％孵育约60min。一旦加载了染料，在Embla细胞洗涤器上用分析缓冲溶液将细胞充分洗涤，以除去任何未掺入的染料。准确地将100μl分析缓冲溶液留在每个孔中。

[0416] 分析条件在先前描述于Porter et al.，Brit.J.Pharmacol.128，13-20，1999以及Patel et al.，Brit.J.Pharm.138，671-677，2003。简言之，将含有加载染料的细胞的各个96孔板置于FLIPR吸引器中，激光强度设定为适宜的水平(以获得约10,000荧光单位的基础值)。在荧光测定中制备10s的激动剂添加物。对于拮抗剂研究，在试验之前使细胞预孵育10min。记录获得的最大荧光信号，并标准化为在每一个板中以双份进行的10μM NECA的阳性对照。每个96孔板包括专用于阳性对照(10μM NECA)的两个孔以及作为阴性对照(单独的分析缓冲溶液)的两个孔。对于药理学性质，将全部数据标准化为阳性对照孔，将其表示为100％信号。每个激动剂浓度-应答曲线使用来自微软Excel XLFit的以下四参EC50-X)nH
数逻辑方程构建：Y＝最小值+((最大值-最小值)/(1+10(Log ))。化合物的效能由最大值确定。产生半数最大应答的激动剂的浓度由EC50值表示，其对数得到pEC50值。使用的单点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小值y，B是最大值y，C是IC50(激动剂刺激的50％抑制作用时的浓度)，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(Hill系数)。

[0417] 进行进一步的放射配体结合研究以评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对超过67种受体、神经递质运载体和离子通道的选择性。此外，对16种酶靶标进行细胞生物分析以评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的选择性。

[0418] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对人A2A受体具有高亲和力(Ki 5±0.5nM；pKi 8.31±0.04)，与hA1(Ki：1332±106nM；pKi：5.88±0.04)、hA2B(Ki：700±55；pKi 6.16±0.03) 和 hA3(Ki：1572±134nM；pKi：
5.81±0.04)受体分别相比有约270、140和314-倍选择性，数据包括原始dpm、IC50、Ki、pKi和Hill系数测定)。各分析的Hill系数显示，结合位置的单个同类群体被标记。在不同物种中的结合研究亦证实，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠(pKi 7.7)、狗(pKi 7.9)和猴子(pKi7.9)中对A2A受体具有高亲和力，比之于相同物种受体具有良好的选择性(参见图9)。

[0419] 数据表示为pKi±SEM(n)，其中pKi是亲和常数(Ki)的Log10，SEM是平均值的标准误(当n＞2时)，以及n是分析数目。个别数据的细节在6.1节的附录1中给出。

[0420] 功能分析法评价了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在hA2A-Gα16-CHO细胞中拮抗NECA刺激的(一种非特异性腺苷受体2+
激动剂)Ca 流量的能力。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺抑制A2A-介导的应答，pIC50为8.79±0.06(Hill斜率0.6)。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在
2+
hA1-Gα16-CHO细胞中拮抗NECA-刺激的Ca 流量，pIC50为5.22之间或＜5。尽管hA1拮抗作用限制了检测，但数据显示，在此功能分析法中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显示出对hA2A受体的选择性比hA1高＞4000倍(参见图10-21)。

[0421] 进一步的放射配体结合研究评价了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对超过67种受体、神经递质运载体和离子通道的选择性。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A2A受体的选择性超过测试靶标的1900-倍，但是除了腺苷运载体以外，其中4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在10μM时显示出55％置换。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A2A受体的选择性超过这些靶标的1900-倍，尽管在
10μM时对磷酸二酯酶(IV)酶可发现有88％抑制作用。

[0422] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺是一种有效的A2A受体拮抗剂，具有优良的选择性特征。

[0423] 本项研究的目的是研究4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在各种体外受体结合和酶分析法中的效果。对于结合分析法的一般操作程序参见图22-25。对于结合分析法的试验条件参见图26-32。结果参见图37-43。

[0424] 与受体的特异性配体结合定义为在过量未标记配体存在时测定的总结合与非特异性结合之间的差。

[0425] 结果表示为在4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺存在下获得的对照特异性结合的百分数和对照特异性结合的抑制百分数。单一值和平均值提供于结果部分。IC50值(引起对照特异性结合的半数-最大抑制作用的浓度)以及Hill系数(nH)是通过使用Hill方程曲线拟合的竞争曲线非线性回归分析确定的。

[0426] 从Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))计算抑制常数(Ki)，其中L＝在分析中的放射配体的浓度，KD＝受体的放射配体亲和力)。

[0427] 结合分析法的IC50和Ki值参见图44-48。

[0428] 对于酶分析法，结果表示为在4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺存在时获得的对照值的百分数和对照值的变异百分数。

[0429] 单个值和平均值提供于结果部分。

[0430] IC50值(引起对照值的半数-最大抑制作用浓度)、EC50值(引起对照值的半数最大刺激的浓度)和Hill系数s(nH)是使用Hill方程曲线拟合通过浓度-应答曲线的非线性回归分析确定的。一般操作程序参见图33，酶分析法的试验条件参见图34-36。

[0431] 在每个试验中，各个参考化合物与4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺同时进行试验，以便评价分析法的适用性。以若干浓度进行测定(对于IC50或EC50值测定)，将该数据与于Cerep测定的历史值进行比较。

[0432] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的效果的平均值总结于图49、50和53。

[0433] 各个参考化合物的IC50和Ki值显示于图51、52和54。各自在历史均值±0.5log单位的可接受范围内。

[0434] 实施例7

[0435] 本项研究研究了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在APEC-诱导的运动过少试验中的效果。APEC(2-[(2-氨基乙基氨基)羰乙基-苯基-乙基氨基]-5’-乙基酰氨基腺苷)是一种腺苷A2A受体激动剂，它以剂量依赖性方式降低自发运动活动。APEC-诱导的运动过少是通过选择性A2A受体拮抗剂来削弱的，而不是通过选择性A1受体拮抗剂来削弱的(Marston HM et al.Pharmacologicalcharacterization of a simple behavioral response mediated selectively bycentral adenosine A1 receptors，using in vivo and in vitro techniques.JPharm Exp Ther.1998；285：1023-1030.)。

[0436] 评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠中阻断APEC-诱导的运动过少的能力，以确定其体内效能以及其作为选择性A2A受体拮抗剂的效能(图55)。

[0437] 使用重量约140-200g的雄性成年Wistar大鼠(HanBrl：Wist(SPF)RCC)。动物住2
宿于四组锯屑铺垫的Macrolon 3型笼子(810cm)中。自来水和标准实验室食物(Ratte Alleinfutter，extrudat No 3436；ProvimiklibaKaiseraugst，Switzerland)可不断得到的，除了试验期间以外。动物住处维持在12∶12hr亮-暗循环中，在6a.m.开始有亮光。
室温(21-23℃)和湿度(55-65％)保持不变。在试验结束时，使大鼠通过吸入CO2的方式处死。使用的试验操作受到巴塞尔市州动物保护委员会的预先核准，其基于对动物养护和试验的联邦和地方规程的支持。方法符合瑞士医学科学院和瑞士科学院推荐的动物的道德准则以及科学试验的指南。

[0438] 活动能力用Digiscan动物活动监视系统(Model RXYZCM OmnitechElectronics，Columbus，Ohio)来监视。试验箱由树脂玻璃(Plexiglas，41x41x28cm；W x L x H)组成，并且包含锯屑辅垫的薄层。每一治疗组由16-24只大鼠组成。在活动能力记录之前2小时，将大鼠用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺经口服施用来治疗，剂量为0.3、1、3、10mg/kg，110分钟以后皮下注射0.01mg/kg的APEC。对照动物仅接受载剂或者载剂和APEC。APEC施用后10分钟，将动物置于试验笼，在该笼中记录水平活动达15min。

[0439] 将4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺混悬于在蒸馏水中的0.3％Tween 80中，并将APEC混悬于在0.9％盐水中的0.3％Tween 80中。p.o.施用(强饲法)4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺-000-003，皮下(s.c.)施用APEC。注射体积为5ml/kg体重。剂量以药物的游离碱计。

[0440] 通过Kruskal-Wallis ANOVA接着通过Mann-Whitney U-检验来分析数据。低于0.05的p-值被认为是显著的。

[0441] 与对照相比，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著地并且剂量依赖性地逆转APEC-诱导的活动能力缺乏，ID50和ID90值分别为0.5mg/kg和3.4mg/kg。

[0442] 在图55中，数据是基于每组16-24只动物的均值±SEM。*p＜0.05，其通过Mann-Whitney检验确定。

[0443] 口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著逆转APEC-诱导的活动能力缺乏，ID50和ID90值分别为0.5mg/kg和3.4mg/kg。这些数据提供了体内证据，它们确认了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在口服施用后可有效抑制脑腺苷A2a受体。

[0444] 实施例8

[0445] 本项研究研究了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠游泳应激试验中的抗抑郁样作用。该游泳应激试验依赖于这样的原理：当置于水中时，初始剧烈活动期之后，啮齿类会采取特征性的不动姿势，使其仅保持漂浮所必需的最少运动。不动时间的减少被认为是特定药物的潜在抗抑郁样性质的表征。(Porsolt RDet al.Behavioural despair in rats：a new model sensitive to antidepressanttreatments.Eur.J.Pharmacol.1978；47：379-391)。

[0446] 使用重量约100-130g的雌性成年Wistar大鼠 (HanBrl：WIST(SPF)；RCC2
Füllinsdorf)。动物住宿于四组锯屑铺垫的Macrolon 3型笼子(810cm)中。自来水和标准实验室食物(Ratte Alleinfutter，extrudat No3436；Provimikliba Kaiseraugst，Switzerland)可不断得到的，除了试验期间以外。动物住处维持在12∶12hr亮-暗循环中，在6a.m.开始有亮光。室温(21-23℃)和湿度(55-65％)保持不变。在试验结束时，使大鼠通过吸入CO2的方式处死。使用的试验操作受到巴塞尔市州动物保护委员会的预先核准，其基于对动物养护和试验的联邦和地方规程的支持。方法符合瑞士医学科学院和瑞士科学院推荐的动物的道德准则以及科学试验的指南。

[0447] 使大鼠在垂直树脂玻璃圆筒(高：40cm；直径：17.5cm)中强迫游泳，该圆筒内含有维持在23-24℃的15cm的水。在水中15min之后，移开它们，再在热灯下使它们干燥15min，然后使它们回到它们的饲养笼中。24小时之后将它们重新置于该圆筒中，再在5-min试验期间测定不动总持续时间。每当大鼠在水中以轻微驼背但为直立位地保持被动地漂浮，其头部刚好在表面以上时，判定大鼠为不动。

[0448] 将4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺混悬于在蒸馏水中的0.3％Tween 80中。试验之前24h、16h和2h口服施用p.o.(强饲法)4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。注射体积为5ml/kg体重。剂量以药物的游离碱计。

[0449] 数据分析使用了不配对Student’s t-检验。低于0.05的p-值被认为是显著的。

[0450] 图56显示，与对照相比，给雌性大鼠口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著地并且剂量依赖性地降低了平均的不动总持续时间。类似结果用地昔帕明(100mg/kgp.o.)获得，该三环抗抑郁药用作参考*药物。数据是基于每组8只动物的均值±SEM。p＜0.05，基于Student’s t-检验。在大鼠游泳应激试验中口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著地并且剂量依赖性地降低了平均的不动总持续时间。这些证据提供了口服施用后4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的潜在抗抑郁样性质的体内证据。

[0451] 实施例9

[0452] 本项研究研究了在大鼠慢性轻型应激诱导的快感缺乏试验中4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的潜在的抗抑郁-样作用。该方法遵循Moreau，J.-L.，Bourson，A.，Jenck，F.，Martin，J.R.and Mortas，P.(1994)Curative effects of the atypicalantidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedoniamodel of depression.J.Psychiatr.Neurosci.19，51-56，以及 Moreau，J.-L.，Scherschlicht，R.，Jenck，F.and Martin，J.R.(1995)Chronic mildstress-induced anhedonia model of depression：sleep abnormalities andcurative effects of electroshock treatment.Behav.Pharmacol.5，682-687中描述的。

[0453] 在试验开始时使用重量约350g的成年雄性白种Wistar大鼠(HanBrlWIST(SPF)，RCC Ltd，Füllinsdorf，Switzerland)。手术之后，使动物单独保持在Macrolon III型容器(作为应激用法的一部分饲养的临时组除外)中，在标准试验条件下(12h亮/暗循环，在6:00am开启亮光，21℃至23℃的温度)，自由摄取食物(Kliba Miihlen，Kaiseraugst，Switzerland)和自来水。应激和对照动物饲养在相同住处，除非另有说明。使用的试验操作受到巴塞尔市州动物保护委员会的预先核准，其基于对动物养护和试验的联邦和地方规程的支持。方法符合瑞士医学科学院和瑞士科学院推荐的动物的道德准则以及科学试验的指南。

[0454] 将动物用盐酸氯胺酮钠5％(90mg/kg i.p.)和甲苯噻嗪2％(10mg/kgi.p.)处死，并施用丁丙诺啡(Temgesic，0.03mg/kg s.c.)。通过在盐水溶液中浸渍期间使电流通过来检查不锈钢双极电极(MS 303/3，Plastics OneInc..，Roanoke，VA，USA)。如果电流泄漏可观察到通过沿着该电极显现出小泡，则将它排除。在中脑的腹侧被盖区的水平，在中脑边缘系统中的单侧立体定位地植入适宜的绝缘电极(从人字点向前2mm，从正中线缝向外0.3mm，以及从颅骨表面向腹侧8.5mm)。电极头离背腹平面约0.5mm。将电极垂直植入到该水平面，再调节门牙棒以在相同水平面放置人字点和前囟。通过4至5个不锈钢螺丝钉和自凝树脂将电极组件固定到颅骨。使动物术后维持在温暖的环境中，直到苏醒，再给予SC注射0.03mg/kg丁丙诺啡至最低的术后疼痛。在开始训练之前使它们在手术后恢复至少5天。

[0455] 对于腹侧被盖自体刺激(VTSS)操作，由树脂玻璃盒(30x25～25cm)组成的试验房，该盒子具有位于底板以上5cm侧壁的孔(2.5cm直径)。大鼠可用碰鼻(nose-poke)中断集合光以触发脑电刺激。双极刺激(0.1ms时间的单相矩形脉冲的0.5s训练)是从由PC计算机控制的恒定电流刺激器得到的，该计算机还记录应答。在训练阶段，将每只大鼠置于试验房，并训练产生碰鼻反应以用于酬谢颅内电刺激。频率保持为70Hz，电流强度对于每一单只大鼠而言可用于维持最高应答速率而没有可见到的运动损伤。连续训练直到实现稳定应答。然后，如前文所述测定VTSS行为的阈值。简而言之，刺激频率是以逐步下降和上升的方式以步距10Hz变化，直至实现标准应答速率(定义为每分钟15次碰鼻反应)。刺激强度维持在以前每一单只大鼠中产生最高应答速率所发现的值。在每一频率水平对动物测试2min，并记录碰鼻反应的次数。对于每一频率水平计算平均应答速率。在没有脑刺激的情况下，应答速率通常低于每分钟10次碰鼻(并且从未超过15次)。因此，该VTSS阈值定义为升降频率引发的每分钟15次碰鼻的平均值。

[0456] 应激用法在每周包括许多不可预见性，温和的应激子例如重复I-hr期间限制在小(24x10x9cm)的带有每10min响的钟的笼子中，一定期间的连续一夜照明，一夜时间的断食物和水紧接着2小时的取用有限制食物(在该笼子中分散有18个45mg的食物小丸)，一夜时间的断水紧接着1小时接触空瓶，一夜时间群组住宿在潮湿的笼子中(100ml水在锯屑辅垫中)。还使动物从周五晚上到周一早上维持在可逆的亮/暗循环中。

[0457] 在三个连续的每日试验期间后个别大鼠的自体刺激阈值变化小于15％时开始试验。每组各7至8只大鼠的三个组经历慢性轻度应激用药，每组各6只大鼠的二个组保持原状。从第25天至第46天，两组应激动物给予4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(1或3mg/kg i.p.)，而第三组应激大鼠注射盐水。与此同时，将该两组非应激动物分别用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(3mg/kg i.p.)或盐水治疗。每周两次在早晨测定ICSS阈值，并比较在每一个测试日各组获得的阈值。结果表示为ICSS阈值的百分变化，代表快感缺乏指数(ICSS阈值增加越高，则快感缺乏越大)。

[0458] 通过增补变量的2-因素反复测定分析法来分析数据，其中用非配对t-检验对个别日进行适当比较。低于0.05的p-值被认为是统计学显著的。

[0459] 在所有三组应激组中，在快感缺乏指数方面有显著应激诱导增加(在腹侧被盖中自体刺激阈值的变化％)[分别为F(12，91)＝8.89，～～0.05；F(12，91)＝12.54，～～0.05]。当在应激期间的第25天至第46天将该应激动物用1或3mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗时，治疗1至2周之后，增加的快感缺乏指数恢复到基线对照水平(动物恢复为奖赏敏感度的正常水平)，而载剂-治疗的应激动物仍然快感缺乏。当对药物-治疗和载剂-治疗组比较时，发现了
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的明确疗效的抗-快感缺乏作用[F(12，156)＝2.28，pcO.O5]。参见图57。数据是基于每组*
7-8只动物的均值±SEM。p＜0.05，其基于2-因素反复测定ANOVA接着进行非配对t-检验。

[0460] 这些数据显示，当应激的快感缺乏动物用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(1，3mg/kg ip，每天一次)有效地治疗时，该应激诱导的快感缺乏完全被逆转。这些结果证实了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的潜在的抗抑郁性质。

[0461] 实施例10

[0462] 本项研究研究了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在大鼠低频率反应的选择性强化-30-秒(DRL-30)试验中的抗抑郁药/抗焦虑样作用。该方法遵循下文所述：Richards JB，Seiden LS.A quantitative interresponse-time analysis of DRL performancedifferentiates similar effects of the antidepressant desipramine and thenovel anxiolytic gepirone.J Exp Anal Behav.1991；56：173-192.Stephens DN，Voet B.Differential effects of anxiolytic and non-anxiolyticbenzodiazepine receptor ligands on performance of a differentialreinforcement of low rate(DRL)schedule.Behav Pharmacol.1994；5：4-14。典型抗抑郁药增加了应答间隔时间，因此降低了应答速率。它们还增加了强化的数目。用苯并二氮 -类抗焦虑剂或用非典型抗抑郁药观察到了相反的作用。

[0463] 使用重量约350g的雄性成年Sprague-Dawley大鼠(Charles River，France)。动物每笼一只住宿于锯屑铺垫和木材锯末的Macrolon 3型笼子(810cm2)中。动物自由取用自来水，并且限制取用(每天15克)标准实验室食物(Ratte Alleinfutter，extrudat No3436；Provimikliba Kaiseraugst，Switzerland)。动物住处维持在12∶12hr亮-暗循环中，在6a.m.开始有亮光。室温(22±2℃)和湿度(55-65％)保持不变。使用的试验操作受到巴塞尔市州动物保护委员会的预先核准，其基于对动物养护和试验的联邦和地方规程的支持。方法符合瑞士医学科学院和瑞士科学院推荐的动物的道德准则以及科学试验的指南。

[0464] 使用低频率反应的选择性强化-30-秒(DRL-30)试验。该装置由噪音减弱的标准斯金纳箱(28x21x21cm)(MED Associates Inc.)，该箱安装有室内灯光、一个杠杆和食物小丸分配器(45mg食物小丸)。该杠杆位于与小丸分配器连接的食物容器的左侧。该斯金纳箱与程序控制系统(Kestrel Software，Conclusive Solutions，Harlow，UK)连接，该程序控制系统控制该试验并自动采集数据。

[0465] 根据强化的固定比率(FR1)程序表，在试验箱中首先使大鼠进行按压杠杆获取一段时间。每次杠杆按压之后投予食物小丸(45mg Noyes Pellet″配方P″，NH，USA)组成的强化。在后来的按压杠杆获取阶段，根据低频率反应的选择性强化(DRL)程序表使动物重复训练一段时间。在此操作中，延迟之后发生的唯一应答是奖赏(加强应答)。延迟结束之前发生的应答未加强，并重复该延迟以用于下一应答。该延迟从5秒至30秒逐渐增加(DRL-30)，以实现在开始药物测试之前的训练阶段结束时DRL-30特征的稳定水平。每一段训练时间持续15分钟。在每一段时间之前2小时使动物接受p.o.施用蒸馏水。在斯金纳箱中除了消耗食物小丸以外，每只动物每天在它们的育笼中接受15g食物定额(在5p.m.)。

[0466] 对于每一段时间进行三种度量：应答总次数、强化次数(在前一次杠杆按压之后杠杆按压进行至少30秒)、以及平均应答间隔时间(在连续的杠杆按压之间经过的平均等待时间)。

[0467] 在经过两个连续周达到稳定基线DRL-30特征的动物中进行药物测试。药物测试期间每周两次，在两个测试期间之间不用药物至少两次训练期间。每只动物用其自身作为对照，并在分开的试验期间接受全部选择的治疗和对照。通过随机操作确定治疗顺序，以确保不同治疗中在时间上的均匀分布。每只动物通常在同一斯金纳盒中、以相同顺序并在相同的时间日期进行试验。盲法进行试验。在11只动物中进行试验。使4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺混悬于在蒸馏水中的0.3％Tween 80中。在试验之前2小时施用p.o.(强饲法)3、10和30mg/kg来评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
注射体积为5ml/kg体重。剂量以药物的游离碱计。

[0468] 数据分析使用了单尾配对t-检验

[0469] 图58显示了，给雄性大鼠口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(3，10和30mg/kg)显著地并且剂量依赖性地增加了应答次数并降低了平均应答间隔时间。其还倾向于降低强化的次数。在DRL-30试验中，在以前训练到稳定表现的大鼠中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(3，10，30mg/kg p.o.)显著地并且剂量依赖性地增加了应答次数并降低了平均应答间隔时间。其还倾向于降低强化的次数。这些数据表明某些抗焦虑样活性或某些非典型抗抑郁-样活性质。

[0470] 实施例11

[0471] 在被动回避任务中逆转东莨菪碱-诱导的记忆缺失中口服施用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的效果在本试验中进行了研究。

[0472] 使用重量约约94-113g的雄性成年Wistar大鼠(HanBrl：W1ST(SPF)；RCC2
Füllinsdorf)。动物住宿于四组锯屑铺垫的Macrolon 3型笼子(810cm)中。自来水和标准实验室食物(Ratte Alleinfutter，extrudat No3436；Provimikliba Kaiseraugst，Switzerland)可不断得到的，除了试验期间以外。动物住处维持在12∶12hr亮-暗循环中，在6a.m.开始有亮光。室温(21-23℃)和湿度(55-65％)保持不变。在试验结束时，使大鼠通过吸入CO2的方式处死。使用的试验操作受到巴塞尔市州动物保护委员会的预先核准，其基于对动物养护和试验的联邦和地方规程的支持。方法符合瑞士医学科学院和瑞士科学院推荐的动物的道德准则以及科学试验的指南。

[0473] 被动回避训练是在试验箱(40cmx31cmx29cm)中进行的，该试验箱包括一个由不锈钢柱组成的网格底板，通过该网格底板，恒定电流、乱序电休克(1.1mA)可以被持续递送。在一个角上用0.5cm厚的塑料平台(15cmx15cm)覆盖该网格。在具有通电的邻近网格的平台上放置大鼠开始每一个训练时间。当大鼠踏步离开该平台进入该网格中时，其自动受到脚电击，并且通常快速移回到平台上。然后轻轻将大鼠推到网格上若干次，直到此活动受阻，由此，显示大鼠学会了步入网板底板与受到脚电击之间的联系。显示明显的药物诱导的运动损伤/镇静的清楚体征的任何动物完全未进行试验。在相同装置中进行记忆试验，其中每只大鼠置于邻近平台的塑料平台上(其未通电)。在记忆试验的最初60秒钟内下降到该平台上，或者随后未能抵挡住被轻轻推到该网格底板上，这判定为不能呈现回避(并且，由此用作记忆缺失的证据)。试验在7a.m.至3p.m.之间进行。在进行记忆评价时观察者不清楚治疗条件。

[0474] 在被动回避获得后即刻，大鼠任意分派到下列治疗条件之一，它们被同时施用：

[0475] 1)载剂(sc)+载剂(po)

[0476] 2)1mg/kg东莨菪碱HBr(sc)+载剂(po)

[0477] 3)1mg/kg东莨菪碱HBr(sc)+4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，剂量为3、10、30或100mg/kg，(po)

[0478] 训练和训练后治疗之后的2小时，在记忆试验中评价每只大鼠对被动回避应答的记忆。对训练后治疗立即接受载剂(sc)+载剂(po)的大鼠收集的数据提供了在东莨菪碱记忆缺失缺乏中的记忆基础水平的量度(未包括在该统计分析中)。每一治疗组N＝16。

[0479] 使用前立即在含0.3％(v/v)Tween-80的NaCl(0.9％)的载剂中配制，超声(Model Digital S，Transsonic)。注射体积为5ml/kg体重。剂量以药物的游离碱计。氢溴酸东莨菪碱是在使用之前在0.3％(v/v)Tween-80-NaCl(0.9％)中新鲜配制(注射体积2mg/kg，s.c.)。

[0480] 针对这些(全或无)数据用双尾卡方检验(视窗92/98的Statview；5.0.1版)进行统计评价，以比较在每一药物条件下注射东莨菪碱表现记忆缺损的大鼠与用载剂治疗后观察到的大鼠的比率。0.05或更低的p-值被认为是统计学显著的。

[0481] 图59显示，在被动回避任务中训练的、训练后用载剂(sc)+载剂(po)治疗的大鼠，显示记忆2小时之后，它们的比率显著高于接受东莨菪碱(sc)+载剂(po)的大鼠，分别为81.25％对12.5％。与东莨菪碱-治疗并且接受口服载剂的组动物相比，东莨菪碱治疗并且接受口服施用100mg/kg的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的动物有显著更高的比率显示被动回避记忆(43.75％；P＜0.05)。

[0482] 数据是校正的应答(动物的％；每组N＝16)。*p＜0.05，基于卡方检验(双尾)。

[0483] 实施例12

[0484] 试验开始时使用重量约200g的成年雄性Sprague Dawley大鼠。使它们住宿于2
四组锯屑铺垫的Macrolon 3型笼子(810cm)中。动物维持在12∶12h亮-暗循环中，在
6a.m.开始有亮光，自由摄取自来水和食物(Promikliba Kaiseraugst，Switzerland)。室温(21-23℃)和湿度(55-65％)保持不变。

[0485] 高架十字迷宫由与两个封闭臂垂直的两个开放臂组成(每个臂为10cm宽x50cm长)，从小的开放中央区延伸。该装置由灰色聚氯乙烯塑料构成，并且放置在地板以上50cm处。相对的封闭臂具有48cm高的外壁。将该装置置于控制光照(在十字迷宫的中央平台，200lux)的噪音减弱的观察室中。以随机次序试验大鼠。通过将动物放置在面对封闭臂的中央平台中开始进行该试验。试验持续时间为5分钟。在引入每只动物之前使用70％乙醇清洗该装置。

[0486] 将该十字迷宫放置在封闭的黑色环境中央，通过安装在该迷宫上的闭路式电视摄像机观察动物。使用计算机系统进行行为学分析(Ethovision，Noldus Information Technology，The Netherlands)。

[0487] 每一治疗组由9至12大鼠组成。每只动物仅用于单一试验。大用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺以3、10和30mg/kg的剂量，载剂(0.3％Tween 80/0.9％NaCl)，或者作为阳性对照的氯氮 10mg/kg治疗。药物施用之后，在没有锯屑和水的小笼中分离大鼠。1小时之后，将它们置于十字迷宫中。

[0488] 选择表示抗焦虑样行为的量度是在开放臂中度过的时间(sec)、在开放臂中行走距离(cm)、以及中央平台与开放臂之间转换的次数。用于量化运动活动的量度是在封闭臂中每秒的行走距离(速度)。

[0489] 将4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和氯氮混悬在蒸馏水中，该蒸馏水中含有0.3％Tween 80/0.9％NaCl。
以5ml/kg体重的体积施用p.o.(强饲法)化合物。对照动物接受等体积的载剂注射液。

[0490] 对于4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，使用单因素方差分析法(ANOVA)接着通过因果Dunnett’s检验进行统计分析。低于0.05的p-值被认为是显著的。使用t-检验分析氯氮的效果。

[0491] 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺产生了度过的时间、行走距离、以及进入这些开放臂的数目的剂量依赖性增加(图60-64)。达到统计学显著性的最低剂量是10mg/kg(进入开放臂)和30mg/kg(在开放臂中的度过的时间和行走距离)。与氯氮相似，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在10和30mg/kg剂量下还增加了在该封闭臂中达到统计学显著性的速度。对于全部测定参数在30mg/kg时观察到了最大作用。

[0492] 在高架十字迷宫中，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺显著地并且剂量依赖性地增加了度过的时间、行走距离、以及进入开放臂的数目。这些结果提供了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的抗焦虑样性质的体内证据。

[0493] 对于相关领域技术人员而言显而易见的是，对本文描述的方法和应用的其它适当修饰和改编是适宜的，并且可以实现而不会脱离本发明或其任何实施方案的范围。虽然本发明已结合某些实施方案进行了描述，其并不欲意将本发明限制到所述的具体形式，相反，其将涵盖此类替换物、修饰物和等价物，同样地，其可以包括在如以下权利要求所定义的本发明精神和范围内。

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