食物的摄取及其于体内的转化是所有生物体的生命中的必要部分。因 此，食物摄取及转化偏离正轨通常导致问题且也导致疾病。最近数十年来， 尤其是在工业化国家，人类生活型态及营养摄取的改变助长了病态性过重 (亦称为肥胖或肥胖症)。对病患而言，肥胖症直接导致活动性受限及生活品 质降低。另一项因素是肥胖症经常导致其他疾病，例如糖尿病、血脂障碍、 高血压、动脉硬化及冠心病。而且，单是体重过高本身即会使得支持及活 动部位的压力增加，导致慢性疼痛及例如关节炎或骨关节炎的疾病。因此， 肥胖症是社会上严重的健康问题。
术语肥胖症表示体内过量的脂肪组织。就此言之，肥胖症基本上被视 为导致健康风险的肥胖水平增加。正常个体与患有肥胖者之间并无明显界 限，但推测随着肥胖水平增加，伴随着肥胖症产生的健康风险持续地提高。 为简化，在本发明中，优选是身体质量指数(BMI)(定义为以公斤为单位测量 的体重除以身高(以米计)平方)高于数值25的个体，尤其是高于30的个体， 视为患有肥胖症。
除了身体活动及营养摄取的改变之外，目前并无有效减轻体重的可信 治疗选择。然而，因为肥胖症为发展为严重且甚至危及生命的疾病的主要 危险因子，故获得可用于预防和/或治疗肥胖症的药物活性物质是格外重要 的。最近提出的一项研究是治疗性地使用MCH拮抗剂(尤其是参考WO 01/21577，WO 01/82925)。
黑色素聚集激素(MCH)为由19个氨基酸组成的环状神经肽。主要在哺 乳动物下丘脑中合成，通过下丘神经元的凸起(projection)自该处传送至脑的 其他部分。其生物活性通过两种来自与视紫红质相关的GPCR家族的不同 G-蛋白质偶合受体(GPCRs)，即MCH受体1及2(MCH-1R，MCH-2R)介导。
在动物模型中针对MCH功能的研究已对肽在调节能量平衡-即改变代 谢活性及食物摄取[1，2]-的作用提供了良好的指标。例如，向大鼠心室内给 予MCH之后，食物摄取较对照动物增加。此外，与对照动物相比产生更多 MCH的转基因大鼠在给予高脂饮食后，所增加的体重远多于未经实验改变 MCH水平的动物。也发现食欲增高期与大鼠下丘脑中MCH mRNA的量存 有正相关。然而，MCH基因敲除小鼠的实验对于表现MCH功能特别重要。 神经肽的缺失造成低脂肪质量的精瘦动物，这些动物摄取的食物远少于对 照动物。
推测MCH在啮齿动物中降低食欲的作用是通过Gαs-偶合MCH-1R[3-6] 介导，因为与灵长类(鼬及犬)不同，目前并未在啮齿动物中发现第二种MCH 受体亚型。在MCH-1R缺失之后，基因敲除的小鼠具较低的脂肪质量，较 高的能量转换，当给予高脂饮食时，与对照动物比较没有增加体重。MCH 系统对于调节能量平衡的重要性的另一项指标是来自受体拮抗剂 (SNAP-7941)实验[3]。在长期试验中，以拮抗剂处理的动物体重明显降低。
除了降低食欲的作用，MCH-1R拮抗剂SNAP-7941也在大鼠行为实验 中产生其它抗焦虑及抗抑郁作用[3]。因此，有明确指标显示MCH-MCH-1R 系统不仅涉及能量平衡的调节，也涉及情感的调节。
文献：
1.Qu，D.等人，A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.Nature，1996.380(6571)：p.243-7。
2.Shimada，M.等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature，1998.396(6712)：p.670-4。
3.Borowsky，B.等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist.Nat Med，2002.8(8)：p. 825-30。
4.Chen，Y.等人，Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology，2002.143(7)：p.2469-77。
5.Marsh，D.J.等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism.Proc Natl Acad Sci U S A，2002.99(5)：p.3240-5。
6.Takekawa，S.等人，T-226296：A novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist.Eur Pharmacol，2002. 438(3)：p.129-35。
专利文献(WO 01/21577、WO 01/82925)中，提出以下通式的胺化合物 作为用以治疗肥胖症的MCH拮抗剂

其他涉及具有MCH拮抗活性的胺化合物的专利出版物有例如：WO 04/024702、WO 04/039780、WO 04/039764、WO 05/063239、WO 05/085221、 WO 05/103031、WO 05/103032、WO 05/103029、WO 05/100285、WO 05/103002、WO 05/85200、WO 2007/048802。
在WO 03/068230、WO 2005/018557(Pharmacia Corp.)中，记载了被取 代的吡啶酮。WO 2004/087677(Pharmacia Corp.)涉及嘧啶酮衍生物且WO 03/059891及WO2005/007632(Pharmacia Corp.)涉及哒嗪酮衍生物。这些化 合物被描述为p38MAP激酶调节剂。
在本案申请的优先权日之后公开的WO 2007/18248(Banyu Pharmaceuticals)中，提出下式的吡啶酮衍生物作为MCH受体拮抗剂

在WO 2007/029847(Banyu Pharmaceuticals)中，记载了下式的含有双环 芳族基团Ar2的吡啶酮衍生物

这些化合物被
提议作为MCH受体拮抗剂。
另外在WO 2007/024004(Banyu Pharmaceuticals)中，提出作为MCH受 体拮抗剂的苯基吡啶酮衍生物。

本发明的目的是确认特别有效地作为MCH拮抗剂的化合物。本发明另 一目的是提供有效作为MCH拮抗剂且具有有利药代动力学性质的化合物。 本发明也提供可用于影响哺乳动物进食习惯且实现体重减轻(尤其是哺乳动 物)和/或预防体重增加的化合物。
本发明也提供适于预防和/或治疗由MCH引起或与MCH有因果关系的 综合征和/或疾病的新颖药物组合物。尤其地，本发明的目的是提供用于治 疗如肥胖症和/或糖尿病的代谢障碍以及与肥胖症及糖尿病有关的疾病和/ 或病症的药物组合物。本发明的其他目的涉及本发明化合物的示例性的有 利用途。本发明也提供制备本发明化合物的方法。本领域技术人员可自前 文及下文描述立即明了本发明的其他目的。
发明目的
第一方面中，本发明涉及通式I的吡啶酮衍生物，其互变异构体、非 对映异构体、对映异构体、混合物及其盐

其中
R1，R2彼此独立地表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，而该烷基或环烷基可 被相同的或不同的基团R11单-或多取代，并且5-、6-或7-元环烷基 的3位或4位的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NR13-替代；或 R2表示连接于基团Y的C1-3-亚烷基桥，其中该亚烷基桥可被一个或 多个C1-3-烷基-基团取代，且R1如上述定义或表示选自以下的基团： C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷 基)2N-CO-，其中烷基-基团可被单-或多氟代；或
R1及R2形成C3-8-亚烷基桥，其中不与R1R2N-基团的N原子相邻的 -CH2-基团可被以下基团替代：-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、 -(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C1-4-烷基))-或-NR13-， 而当R1及R2形成亚烷基桥时，该亚烷基桥中，一个或多个H原子 可被相同的或不同的基团R14替代，且
上述定义的亚烷基桥可被一个或两个相同的或不同的碳环或杂环基 团Cy取代，使得该亚烷基桥与该基团Cy之间的化学键通过以下方 式形成
-通过单键或双键，
-通过形成螺环系统的共用的C原子，
-通过两个形成稠合双环系统的共同相邻C和/或N原子或
-通过三个或更多个形成桥环系统的C和/或N原子；
X  表示C1-3-亚烷基桥，其可包含1、2或3个相同的或不同的C1-4-烷基 取代基，两个烷基可结合一起形成3至7元环状基团，并且在C2-3- 亚烷基桥中，一个或两个C原子可被R10单取代；且
R10  选自羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-C1-3-烷基；且
Y  表示5-至6-元芳香碳环基团，其可含有1、2或3个独立选自N、O 和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基R20单- 或多取代；
Z  表示-CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝CH2)-CH2-或-C(OH)H-CH2-，所 有这些基团可被彼此独立选自C1-3-烷基的取代基单-或多取代；
U，V  两者表示CH，或基团U、V中之一表示N，且U、V中另一基团表 示CH，其中CH可被L取代；且
L  彼此独立地表示卤素、氰基或C1-3-烷基；且
k  表示0、1或2；
W  选自-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NRN-、 -NRN-CH2-、-CH2-、-O-、-S-及-NRN-；
RN  表示H、C1-4-烷基、甲酰基、C1-3-烷基羰基或C1-3-烷基磺酰基；且 当基团W表示-NRN-CH2-时，基团RN可表示连接于环状基团B的 -CH2-或-CH2-CH2-桥；且
B  为5-或6-元不饱和的或芳香碳环基团，可含有1、2、3或4个独立 选自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代 基R20单-或多取代；且
Cy  表示选自以下含义中之一的碳环或杂环基团
-饱和的3-至7-元碳环基团，
-不饱和的4-至7-元碳环基团，
-苯基，
-含有N、O或S原子作为杂原子的饱和的4-至7-元或不饱和的5-至 7-元杂环基，
-含有两个或更多个N原子或含有一个或两个N原子及O或S原子 作为杂原子的饱和的或不饱和的5-至7-元杂环基，
-含有一个或多个选自N、O和/或S的相同的或不同的杂原子的5- 或6-元芳香杂环基，
而上述的饱和的6-或7-元基团也可以具有亚氨基、(C1-4-烷基)-亚氨 基、亚甲基、亚乙基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)-亚甲基桥 的桥连环系统形式存在，且
上述的环状基团可在一个或多个C原子上被相同的或不同的基团R20 单-或多取代，或当为苯基时，则也可另外被硝基单取代，和/或一 个或多个NH基团可被R21取代；且
在上述饱和的或不饱和的碳环或杂环基中，-CH2-基团可被-C(＝O)-基 团替代；
R11  表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、 R15-CO-O-、氰基、R16R17N-、R18R19N-CO-或Cy，在上述基团中，一 个或多个C原子可彼此独立地被选自以下的取代基取代：卤素、OH、 CN、CF3、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基-C1-3-烷基；
R13  具有针对R17所给出的含义中之一或表示甲酰基；
R14  表示卤素、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、 R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、 R18R19N-CO-NH-、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基-、 R15-SO2-NH-、R15-SO2-N(C1-3-烷基)-、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基-、 R15-SO2-NH-C1-3-烷基-、R15-CO-C1-3-烷基-、R15-CO-O-C1-3-烷基-， R16R17N-C1-3-烷基-、R18R19N-CO-C1-3-烷基-或Cy-C1-3-烷基-，
R15  表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基 -C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，
R16  表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、 C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、 氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6- 烷基或环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-6-烷基，
R17  具有针对R16所给出的含义中之一或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶 基、C1-4-烷基羰基、C3-7-环烷基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧 基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、 N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基氨基-羰基、 C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰 基)-N(-C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基；
R18，R19彼此独立地表示H或C1-6-烷基，其中R18、R19可连接以形成C3-6- 亚烷基桥，其中不与N原子相邻的-CH2-基团可被以下基团替代： -O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-；
R20  表示卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7- 环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基-、R22-C1-3-烷基或具 有针对R22所给出的含义中之一；且
R21  表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4- 烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6-亚烷 基亚氨基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷 氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、 二-C1-4-烷基氨基磺酰基或环-C3-6-亚烷基-亚氨基-磺酰基，
R22  表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷 氧基、OHC、HO-N＝HC-、C1-4-烷氧基-N＝HC-、C1-4-烷氧基、C1-4- 烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷 基氨基羰基、二-(-C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环 -C3-6-亚烷基亚氨基-羰基、苯基氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4- 烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基- 磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-4-烷基)氨基、氨基、C1-4-烷基氨 基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-4- 烷基)氨基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷基)- 苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基羰 基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-C2-3-烷基氨基羰基、(4-吗啉基) 羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、 (4-甲基-1-哌嗪基)羰基、氨基羰基氨基或C1-4-烷基氨基羰基氨基， 在上述基团及残基中，尤其是在L、W、X、Z、RN、R10、R11、R13至 R22中，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代，和/或各情 况下的一个或两个C原子彼此独立地可另外被Cl或Br单取代，和/或各情 况下的一个或多个苯环可彼此独立地另外包含1、2或3个选自以下基团的 取代基：F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲 基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基 羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基- 及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基和/或可被硝基单取代，且
任一存在的羧基的H原子或与N原子连接的H原子各可被在体内裂解 的基团替代。
本发明也涉及单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体 形式、互变异构体形式及游离碱或其与药学上可接受的酸形成的相应酸加 成盐形式的化合物。本发明的主题也包括本发明化合物，包括其盐，其中 一个或多个氢原子由氘替代。
本发明也包括前文及下文所述的本发明化合物的生理上可接受的盐。
本发明也包括含有至少一种本发明化合物和/或本发明的盐且任选含有 一种或多种生理上可接受的赋形剂的组合物。
本发明也包括含有至少一种本发明化合物和/或本发明的盐且任选连同 含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐用以影响哺乳动 物的进食行为的用途。
本发明另外涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐用以减轻哺乳 动物的体重和/或防止体重的增加的用途。
本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐在制备具有 MCH受体-拮抗活性的药物组合物，尤其具有MCH-1受体-拮抗活性的药物 组合物中的用途。
本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐在制备适于预防 和/或治疗由MCH引起或与MCH有因果关系的综合征和/或疾病的药物组 合物中的用途。
本发明另一目的为至少一种本发明化合物和/或本发明的盐的用途，其 用于制备适于预防和/或治疗代谢障碍和/或饮食病症的药物组合物，尤其是 肥胖症、贪食症、神经性贪食症、恶病质、厌食症、神经性厌食症及食欲 过盛。
本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐在制备适于预防 和/或治疗与肥胖症有关的疾病和/或病症的药物组合物中的用途，尤其是糖 尿病，特别是II型糖尿病，糖尿病的并发症，包括糖尿病性视网膜病、糖 尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗、病理性葡萄糖耐受、脑出血、 心功能不全、心血管疾病-尤其是动脉硬化及高血压、关节炎及膝关节炎。
此外，本发明涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐在制备适于 预防和/或治疗以下疾病的药物组合物中的用途：高血脂、蜂窝织炎、脂肪 堆积、恶性肥大细胞增生症、全身性肥大细胞增生症、情绪障碍、情感障 碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍、生殖障碍、性功能障碍、记忆障碍、癫痫、 各类型痴呆及激素障碍。
本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐在用于制备适于 预防和/或治疗泌尿问题例如尿失禁、膀胱活动过强、尿急、夜尿症及尿失 禁的药物组合物中的用途。
本发明另外涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的盐的用途，其用 以制备适于预防和/或治疗依赖性和/或戒断综合征的药物组合物。
本发明也涉及一种药物组合物，其含有第一种活性物质，其选自本发 明化合物和/或相应的盐，以及第二种活性物质，其选自用以治疗糖尿病的 活性物质、用以治疗糖尿病并发症的活性物质、用以治疗肥胖症的活性物 质(优选地不是MCH拮抗剂)、用以治疗高血压的活性物质、用以治疗血脂 障碍或高血脂(动脉硬化)的活性物质、用以治疗关节炎的活性物质、用以治 疗焦虑状态的活性物质及用以治疗抑郁症的活性物质，且任选含有一种或 多种惰性载体和/或稀释剂。
而且，本发明涉及下文所述用以制备式I化合物的方法。
本发明合成中所使用的起始物质中间体亦为本发明的主题。
发明详述
除非另有陈述，否则基团、残基及取代基，尤其是B、k、L、U、V、 W、X、Y、Z、Cy、R1、R2、R10、R11、R13至R22、RN具有前文所示的含 义。
若基团、残基和/或取代基于化合物中出现一次以上，则其在每一情况 中各可具有相同的或不同的含义。
若R1及R2没有通过亚烷基桥连接在一起，则R1及R2彼此独立地优选 地表示可被相同的或不同的基团R11单-或多取代的C1-8-烷基或C3-7-环烷基， 并且位于5-、6-或7-元环烷基的3位或4位的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NR13- 替代，基团R1及R2中的一个或二者也可表示H。
基团R11的优选含义为F、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、氰 基、R16R17N、C3-7-环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、吡咯烷基、N-(C1-4-烷基)- 吡咯烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、 咪唑基，在上述基团及残基中，一个或多个C原子可彼此独立地被以下基 团单-或多取代：F、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基或羟基-C1-3-烷基，和/或一个或 两个C原子可彼此独立地被以下基团单取代：Cl、Br、OH、CF3或CN，且 上述环状基团可在一个或多个C原子处被相同的或不同的基团R20单-或多 取代，或当为苯基时，则也可另外被硝基单取代，和/或一个或多个NH基 团可经R21取代。若R11具有R15-O-、氰基、R16R17N或环-C3-6-亚烷基亚氨 基的含义中之一，则被R11取代的烷基或环烷基的C原子优选不直接与杂原 子相连，例如不直接连接于基团-N-X-。
优选地，基团R1、R2彼此独立地表示H、C1-6-烷基、C3-5-烯基、C3-5- 炔基、C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、(羟基-C3-7-环 烷基)-C1-3-烷基、羟基-C2-4-烷基、ω-NC-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、 羟基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨 基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、环 -C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷-3-基、吡 咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、 N-(C1-4-烷基)-哌啶-3-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-4-基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4- 烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲 基、四氢呋喃-3-基甲基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、吡唑基-C1-3- 烷基、噻唑基-C1-3-烷基或咪唑基-C1-3-烷基，在上述基团及残基中，一个或 多个C原子可彼此独立地被以下基团单-或多取代：F、C1-3-烷基或羟基-C1-3- 烷基，和/或一个或两个C原子可彼此独立地被以下基团单取代：Cl、Br、 OH、CF3或CN，且上述环状基团可在一个或多个C原子处被相同的或不同 的基团R20单-或多取代，当为苯基时，也可另外被硝基单取代，和/或一个 或多个NH基团可被R21取代。上述苯基或吡啶基的优选取代基选自基团F、 Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、 氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基及二-(C1-3- 烷基)-氨基-C1-3-烷基，而苯基也可被硝基单取代。
基团R1和/或R2的特别优选的定义选自H、C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、 C3-5-烯基、C3-5-炔基、C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-6-烷基、 C3-7-环烷基-C1-3-烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、 四氢呋喃-3-基甲基、(羟基-C3-7-环烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、 羟基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷 基)氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基、哌啶-N-基-C2-3-烷基、吡啶基甲 基、吡唑基甲基、噻唑基甲基及咪唑基甲基，而烷基、环烷基或环烷基-烷 基可另外被羟基和/或羟基-C1-3-烷基单-或二取代，和/或被F或C1-3-烷基单- 或多取代，和/或被CF3、Br、Cl或CN单取代。
最优选基团R1和/或R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙-2- 烯基、丁-2-烯基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、2-甲氧基乙基、环丙基、环戊基、 环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、羟基-C3-7-环烷基、(羟基-C1-3-烷基)-羟 基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-5-烷基、2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基、1，1-二(羟基 甲基)-乙基、(1-羟基-C3-6-环烷基)-甲基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、 四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基 -2-甲基-丙基、二-(C1-3-烷基)氨基乙基、吡咯烷-N-基-乙基及哌啶-N-基乙基， 而上述的基团可被F和/或C1-3-烷基所单-或多取代。
由此尤其优选基团R1和/或R2的实例为H、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、环丙基、环戊基、环己基、 环丙基甲基、环戊基甲基、羟基-环戊基、羟基-环己基、(羟基甲基)-羟基- 环戊基、(羟基甲基)-羟基-环己基、2，3-二羟基丙基、(1-羟基-环丙基)-甲基、 四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、 2-羟基乙基、3-羟基丙基及2-羟基-2-甲基-丙基。
特别优选地，基团R1、R2中至少一个基团具有除H以外的含义。
当基团R2表示连接于基团Y的C1-3-亚烷基桥时，R1的定义优选地为 前文所述的优选定义或R1表示选自以下的基团：C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基 -O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-或(C1-4-烷基)2N-CO-，其中烷基-基团可被单-或 多氟代。若R2连接于基团Y，则R2优选地表示-CH2-或-CH2-CH2-，其中该 亚烷基桥可被一个或多个C1-3-烷基-基团取代。若R2连接于基团Y，则R1 优选地表示H、C1-4-烷基或C1-4-烷基-羰基，其中烷基可被单-或多氟代，更 优选为H、可被单-或多氟代的甲基羰基或C1-3-烷基。在此情况下，R1的优 选实例为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲基羰基或三氟 甲基羰基。
当基团R1及R2形成亚烷基桥时，优选地为C3-7-亚烷基桥或C3-7-亚烷 基桥，其中不与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团被以下基团替代： -CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-C1-4-烷 基))-或NR13-，
在前文定义的亚烷基桥中，一个或多个H原子可被相同的或不同的基 团R14替代，且
上述定义的亚烷基桥可被碳环或杂环基Cy取代，以使得该亚烷基桥与 基团Cy之间的化学键通过以下方式形成
-通过单或双键，
-通过形成螺环系统的共用C原子，
-通过形成稠合双环系统的两个共同的相邻的C-和/或N原子或
-通过形成桥连环系统的三个或更多个C-和/或N原子。
也优选地R1及R2形成亚烷基桥，使得R1R2N-表示选自以下的基团： 氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、2，5-二氢-1H-吡咯、1，2，3，6-四氢 -吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、哌嗪(其中游离亚 胺官能团被R13取代)、哌啶-4-酮、吗啉、硫代吗啉、4-C1-4-烷氧基-亚氨基- 哌啶-1-基及4-羟基亚氨基-哌啶-1-基；或
尤其优选是选自以下的基团：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪(其中 游离亚胺官能团被R13取代)及吗啉，
根据R1及R2的一般定义，一个或多个H原子可被相同的或不同的基 团R14替代，和/或上述基团可根据R1及R2的一般定义指定的方式被一个或 两个相同的或不同的碳环或杂环基团Cy取代，而该基团Cy可被R20单-或 多取代。
尤其优选地基团Cy为C3-7-环烷基、氮杂-C4-7-环烷基，尤其是环-C3-6- 亚烷基亚氨基，以及1-C1-4-烷基-氮杂-C4-7-环烷基，而基团Cy可被R20单- 或多取代。
由R1及R2所形成的C3-8-亚烷基桥(其中-CH2-基团可如所述被替代)可 如所述被一个或两个相同的或不同的碳环或杂环基Cy(其可如前文所述被 取代)取代。
当该亚烷基桥通过单键连接于基团Cy时，Cy优选地选自C3-7-环烷基、 环-C3-6-亚烷基亚氨基、咪唑、三唑、噻吩基及苯基。
当该亚烷基桥通过形成螺环系统的共用C原子连接于基团Cy时，Cy 优选地选自C3-7-环烷基、氮杂-C4-8-环烷基、氧杂-C4-8-环烷基、2，3-二氢-1H- 喹唑啉-4-酮。
当该亚烷基桥通过形成稠合双环系统的两个共同的相邻C和/或N原子 连接于基团Cy时，Cy优选地选自C4-7-环烷基、苯基、噻吩基。
当该亚烷基桥通过形成桥连环系统的三个或更多个C和/或N原子连接 于基团Cy时，Cy优选地表示C4-8-环烷基或氮杂-C4-8-环烷基。
当杂环基R1R2N-被基团Cy取代时，基团Cy优选通过单键连接于基团 R1R2N-，而Cy优选地选自C3-7-环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、咪唑及三唑， 而这些基团可如所述被取代，优选被氟、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基及羟基 取代。
尤其优选地基团为如以下部分分子式(partial formulae)中的定 义之一



其中由基团R1R2N-所形成的杂环的一个或多个H原子可被相同的或不同的 基团R14替代，且
由基团R1R2N-所形成的杂环可被一个或两个，优选一个基团Cy取代， 尤其优选被C3-7-环烷基取代，而环烷基可被R20单-或多取代，且
连接于由基团R1R2N-所形成的杂环的环可在一个或多个C原子上被 R20单-或多取代，或若为苯环，则可另外还被硝基取代，且
其中R13、R14、R20、R21具有前文及下文所示的含义。
若由基团R1R2N-所形成的杂环如所述被一个或两个经R20单-或多取代 的环烷基取代，则取代基R20优选彼此独立地表示C1-4-烷基、C1-4-烷氧基 -C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、羟基、氟、氯、溴或CF3，尤其是羟基。
最优选地基团为如以下部分分子式中的定义之一

其中R13具有前文及下文所示的含义，且
由基团R1R2N-所形成的杂环可基团Cy取代，优选地被C3-6-环烷基、 羟基-C3-6-环烷基或(羟基-C3-6-环烷基)-C1-3-烷基取代，且
由基团R1R2N-形成的杂环可被相同的或不同的基团R14单-、二-或三取 代。
以下部分分子式为前文所述的杂环基的最优选定义：





其中所提及的基团未进一步被取代，或
其中甲基或乙基可被氟单-、二-或三取代，且其中由R1R2N-所形成的 杂环中与碳相连的基团的一个或多个H原子可彼此独立地被以下基团取 代：氟、氯、CN、CF3、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基，尤其是C1-3-烷基或CF3， 优选为甲基、乙基、CF3。
根据上述优选部分分子式，杂环基的以下定义尤其优选：


其中所提及的基团未进一步被取代，或
其中甲基或乙基可被氟单-、二-或三取代，且其中由R1R2N-所形成的 杂环中的与碳相连的基团的一个或多个H原子可彼此独立地被以下基团取 代：氟、氯、CN、CF3、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基，尤其是C1-3-烷基或CF3， 优选为甲基、乙基、CF3。
在R1R2N的上述优选及尤其优选的含义中，取代基R14优选为以下定 义：
-F、Cl、Br、氰基，
-C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基，
-羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基，
-C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、羟基-羰基-C1-3-烷基、C1-4- 烷氧基羰基-C1-3-烷基，
-甲酰基氨基、N-甲酰基-N(C1-4-烷基)-氨基、甲酰基氨基-C1-3-烷基、 甲酰基-N(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基- 羰基-N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基- 羰基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基，
-C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基，
-氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-环烷基-氨基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)- 氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基，环-C3-6-亚烷基亚氨基、氨基-C1-3-烷基、 C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6- 亚烷基亚氨基-C1-3-烷基，
-氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、(氮杂-C4-6-环烷 基)-羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-羰基-C1-3-烷基、C3-7- 环烷基-氨基-羰基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基 -C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基、(氮杂-C4-6-环烷基)- 羰基-C1-3-烷基，
-C1-4-烷基-氨基-羰基-氨基-、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基-氨基-。
取代基R14的尤其优选的含义选自
-F、Cl、Br、氰基，
-C1-4-烷基、
-羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基，
-甲酰基氨基、甲酰基-N(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4- 烷基-羰基-N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4- 烷基-羰基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基，
-二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7- 环烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二 -(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C1-3-烷基，
-氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、(氮杂-C4-6- 环烷基)-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基、(氮杂-C4-6-环烷 基)-羰基-C1-3-烷基。
取代基R14的最优选含义为C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、甲氧基甲基、 羟基、氨基羰基、二(C1-3-烷基)氨基、甲酰基氨基、甲酰基-N(C1-3-烷基)氨 基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)-氨基、C1-3-烷基羰基 氨基-甲基、C1-3-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)-氨基-甲基、C1-3-烷基-氨基-羰基、 二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、C1-3-烷基-氨基-羰基-甲基-、二-(C1-3-烷基)-氨基- 羰基-甲基。
在R14的上述优选含义中，各情况下的一个或多个C原子可另外被F 所单-或多取代和/或各情况下的一个或两个C原子可彼此独立地另外被Cl 或Br单取代。因此，R14的优选含义也包括例如-CF3、-OCF3、CF3-CO-及 CF3-CHOH-。
R14的最优选含义的实例为羟基、甲基、乙基、CF3、羟基甲基、2-羟 基乙基、二甲基氨基、甲酰基氨基、甲基氨基羰基、甲基氨基羰基甲基、 二甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基甲基、甲基羰基氨基、甲基羰基氨基甲 基、乙基羰基氨基、乙基羰基氨基甲基、甲基羰基-N-(甲基)-氨基、甲基羰 基-N-(甲基)-氨基甲基、乙基羰基-N-(甲基)-氨基、乙基羰基-N-(甲基)-氨基 甲基。
优选地基团X表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；最优选为-CH2-。 基团X可被C1-3-烷基单-或二取代，尤其被甲基取代。因此，X的最优选含 义为-CH2-及-CH(CH3)-。
当取代基R2表示连接于基团Y的亚烷基桥时，则基团X优选地表示 -CH2-或-CH2-CH2-。
基团Y优选地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、 噻吩基及噻唑基，所有基团皆可被相同的或不同的取代基R20单-或多取代。
更优选地基团Y表示苯基、吡啶基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基或噻唑基，该基团可被相同的或不同的取代基R20单-或多取代。
更优选地基团Y表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，其可被单-或多 取代，尤其被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
最优选地基团Y表示选自以下亚分子式(subformula)的基团

其可被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
根据本发明的替代性的实施方案，取代基R20表示连接于基团Y的亚 烷基桥，其中基团X优选地表示-CH2-或-CH2-CH2-，且基团R2优选地表示 -CH2-或-CH2-CH2-。基团Y的优选含义为苯基、吡啶基或噻吩基。
在此情况下，亚分子式优选地选自


其中R1如上述定义，L1是如R20所定义且k1表示0、1或2。
优选地R1表示H、C1-4-烷基或C1-4-烷基-羰基，其中烷基可被单-或多 氟代。最优选为R1表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲 基羰基或三氟甲基羰基。优选k1表示0或1。
基团Y的优选取代基R20选自卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及 CF3；尤其是氟、氯、溴或甲基。
基团Z优选地表示选自以下的基团：-CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-、 -C(＝CH2)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-及-C(OH)H-CH2-。更优选基团Z表示 -CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-或-C(＝CH2)-CH2-。基团Z可被单-或多氟代。最优 选基团Z的实例为-CH2-CH2-、-CFH-CH2-及-C(＝O)-CH2-，尤其是 -C(＝O)-CH2-。
本发明化合物，尤其是其中Z为-C(＝O)-CH2-，具有有利的药代动力学 性质，例如于肝微粒体中的代谢稳定性和/或血浆水平。
基团U、V两者皆表示CH；或基团U、V中之一表示N且U，V中另 一基团表示CH。
因此，基团优选地选自下述基团：
和
取代基L优选地选自氟、氯、溴、甲基、乙基及三氟甲基。
下标k优选地表示0或1；最优选为0。
基团W优选地选自-CH2-O-、-O-CH2-及-NRN-CH2-。最优选地基团W 表示-O-CH2-。
基团RN彼此独立优选地表示H、甲基、乙基或甲酰基；最优选为H或 甲基。
当基团W表示-NRN-CH2-时，基团RN可表示连接于环状基团B的-CH2- 或-CH2-CH2-桥。根据此实施方案，亚分子式-W-B优选地表示
或
其中
G   表示CH或N，其中CH可被L2取代；且
L2  彼此独立地选自如下述定义的R20的含义，尤其是选自如下述定 义的作为基团B的取代基R20的含义；且
k2  表示0、1或2。
基团B优选地选自苯基及含1至4个选自N、O及S的杂原子的5-至 6-元不饱和的或芳香杂环基，其中该苯基或杂环基可被相同的或不同的取代 基R20单-或多取代。
更优选基团B选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基及噻唑基；尤其是选 自苯基、吡啶基、呋喃基及噻吩基；更优选是苯基及吡啶基；其中该基团B 可被单-或多取代，优选为被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
最优选基团B表示选自以下亚分子式的特征的基团

其可被单-或多取代，尤其被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
根据上述对基团B的定义，以下定义尤其优选：

其可被单-或多取代，尤其被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
替代性地，尤其优选下列对基团B的定义：

其可被单-或多取代，尤其被相同的或不同的取代基R20单-或二取代。
当基团B为6-元环时，尤其是苯基或吡啶基，优选未被取代或被相同 的或不同的基团R20单-或二取代，其中取代基的优选位置为与基团W成对 位。
基团B的优选取代基R20选自卤素、羟基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧 基、(C1-3-烷基)-羰基、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)-羰基氨基 及(C1-3-烷基)-磺酰基氨基，其中各情况下的一个或多个C原子可另外被F 单-或多取代。氟代基团R20的优选实例为CF3及-O-CF3。R20的尤其优选含 义为氟、氯、溴、甲基及甲氧基。
以下为本发明其他取代基的优选定义：
取代基R13优选具有R16所定义的含义中之一或甲酰基。尤其优选R13 表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、 ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、甲酰基或(C1-4-烷基)-羰基。最优选R13表示H、 C1-4-烷基、甲酰基、甲基羰基或乙基羰基。前文所提及的烷基可被Cl单取 代或被F单-或多取代。
取代基R15的优选含义为H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基，而如前文所述，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取 代和/或各情况下的一个或两个C原子彼此独立地可另外被Cl或Br单取代。 尤其优选R15表示F、CF3、甲基、乙基、丙基或丁基。
取代基R16优选地表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷 基、ω-羟基-C2-3-烷基或ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基，而如上述定义，各情况下 的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代，和/或各情况下的一个或两个 彼此独立的C原子可另外被Cl或Br单取代。更优选地R16表示H、CF3、 C1-3-烷基、C3-6-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基；尤其是H、甲基、乙基、正 丙基及异丙基。
优选地取代基R17具有R16所列的优选含义中之一或表示C1-4-烷基羰 基。尤其优选R17表示H、C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基。
优选地取代基R18及R19中之一或两个基团彼此独立地表示氢或C1-4- 烷基，尤其是氢或甲基。
通常，取代基R20优选地表示卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4- 烷氧基、羟基-C1-4-烷基、(C1-3-烷基)-羰基、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、 (C1-3-烷基)-羰基氨基、(C1-3-烷基)-磺酰基氨基或R20-C1-3-烷基，而如上述定 义，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代，和/或各情况下 的一个或两个彼此独立的C原子可另外被Cl或Br单取代。
取代基R22优选地表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、 C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、 氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、氨基羰基 氨基或C1-4-烷基氨基羰基-氨基，而如上述定义，各情况下的一个或多个C 原子可另外被F单-或多取代，和/或各情况下的一个或两个彼此独立的C原 子可另外被Cl或Br单取代。R22的最优选含义为C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰 基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基，其中一个或多个H原子可 被氟替代。
基团R21的优选定义为C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、 -SO2-NH2-、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及环-C3-6-亚烷基亚氨基- 磺酰基，而如上述定义，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多 取代，和/或各情况下的一个或两个彼此独立的C原子可另外被Cl或Br单 取代。最优选R21表示C1-4-烷基或CF3。
Cy优选地表示C3-7-环烷基，尤其是C3-6-环烷基、C5-7-环烯基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基或杂芳基，且上述环状 基团可在一个或多个C原子上被相同的或不同的基团R20所单-或多取代， 或若为苯基，则也可另外被硝基单取代，和/或一个或多个NH基团可被R21 取代。基团Cy的最优选定义为C3-6-环烷基、吡咯烷基及哌啶基，其可如上 述被取代。
术语芳基优选地表示苯基或萘基，尤其是苯基。
术语杂芳基优选包含吡啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基或呋喃基。
本发明优选化合物为其中一个或多个基团、残基、取代基和/或下标具 有前文所述优选含义中之一。
本发明优选化合物可描述为通式IIa至IIf，尤其是通式IId、IIe及IIf：

其中Q表示O或CH2；且
其中连接于基团Y及连接于吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶酮基团的-CH2-CH2- 及-C(＝Q)-CH2-桥可被彼此独立地选自C1-3-烷基的取代基单-或多取代；且
其中在连接于基团Y及连接于吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶酮基团的 -CH2-CH2-桥中，连接于基团Y的-C-原子可被羟基或氟单取代；且
其中基团k、L、R1、R2、X、Y、W及B是如前文及下文所定义；包 括其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
本发明优选化合物可描述为以下通式，更优选描述为选自IIId至IIIL、 IIIm至IIIo、IIIp至IIIx、IIIaa至IIIaf、IIIag至IIIaL、IIIba至IIIbc、IIIbd 及IIIbf、IIIca至IIIcc、IIIcd及IIIcf的通式：







D，E  彼此独立地表示CH或N，其中CH可被L1取代；且
L1  彼此独立地选自如前文定义的R20的含义，尤其是如上述定义 的作为基团Y的取代基的R20的含义；且
k1  表示0、1或2；且
Q  表示O或CH2；且
其中连接于为苯基、吡啶基或噻吩基的基团Y以及连接于 吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶酮基团的-CH2-CH2-及-C(＝Q)-CH2-桥可被彼此独立地 选自C1-3-烷基的取代基单-或多取代；且
其中在连接于为苯基、吡啶基或噻吩基的基团Y以及连接 于吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶酮基团的-CH2-CH2-桥中，连接于基团Y的-C-原子 可被羟基或氟单取代；且
其中基团k、L、R1、R2、X、W及B如前文及下文所定义；包括其互 变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
上述式中，基团B优选地表示苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
上述式中，基团W优选地表示-O-CH2-。
本发明更优选化合物可描述为通式IVa至IVf，尤其是IVd、IVe及IVf：

其中
Q  表示O或CH2；且
D，E  彼此独立地表示CH或N，其中CH可被L1取代；且
G  表示CH或N，其中CH可被L2取代；且
L1  彼此独立地选自如前文定义的R20的含义，尤其是如上述定义 的作为基团Y的取代基的R20的含义；且
k1  表示0、1或2；且
L2  彼此独立地选自如前文定义的R20的含义，尤其是如上述定义 的作为基团B的取代基的R20的含义；且
k2  表示0、1或2；且
其中，连接于为的基团Y以及连接于吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶 酮基团的-CH2-CH2-及-C(＝Q)-CH2-桥可被彼此独立地选自C1-3-烷基的取代 基单-或多取代；且
其中，在连接于为的基团Y以及连接于吡啶酮、哒嗪酮或嘧 啶酮基团的-CH2-CH2-桥中，连接于基团Y的-C-原子可被羟基或氟单取代； 且
其中基团k、L、R1、R2及X如前文及下文所定义；包括其互变异构体、 非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
本发明最优选化合物可描述为以下通式：






Q  表示O或CH2；且
D，E  彼此独立地表示CH或N，其中CH可被L1取代；且
G  表示CH或N，其中CH可被L2取代；且
L1  彼此独立地选自如前文定义的R20的含义，尤其是如上述定义 的作为基团Y的取代基的R20的含义；且
k1  表示0、1或2；且
L2  彼此独立地选自如前文定义的R20的含义，尤其是如上述定义 的作为基团B的取代基的R20的含义；且
k2  表示0、1或2；且
其中，连接于为或苯基或吡啶基的基团Y以及连接于吡啶酮、 哒嗪酮或嘧啶酮基团的-CH2-CH2-及-C(＝Q)-CH2-桥可被彼此独立地选自 C1-3-烷基的取代基单-或多取代；且
其中，在连接于为或苯基或吡啶基的基团Y以及连接于吡啶 酮、哒嗪酮或嘧啶酮基团的-CH2-CH2-桥中，连接于基团Y的-C-原子可被羟 基或氟单取代；且
其中基团k、L、R1、R2如前文及下文所定义；包括其互变异构体、非 对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
上述通式Va、Vb、Vc、Vm、Vn、Vo中，为亚甲基的基团X可被甲 基单-或二取代。
尤其是在通式IIa至IIf、IIIa至IIIx、IIIaa至IIIaL、IIIba至IIIbf、IIIca 至IIIcf、IVa至IVf及Va至Vx、Vaa至Vaf中，优选以下定义：
R1，R2  彼此独立地表示C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、 C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋 喃-3-基甲基、(羟基-C3-7-环烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、 羟基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二 -(C1-3-烷基)氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基、哌啶-N-基-C2-3- 烷基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、噻唑基甲基及咪唑基甲基，而烷 、烷氧基、环烷基或环烷基-烷基可另外被羟基和/或羟基-C1-3-烷 基单-或二取代，和/或被F或C1-3-烷基单-或多取代，和/或被CF3、 Br、Cl或CN单取代；且基团R1及R2中的一个或两个基团，优选 地其中一个基团，也可表示H；或
R1、R2  连接在一起并且与它们相连的N原子一起结合形成杂环基，该杂环 基选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、2，5-二氢-1H-吡咯、 1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、 哌嗪(其中游离亚胺官能团被R13取代)、哌啶-4-酮、吗啉、硫代吗啉、 4-C1-4-烷氧基-亚氨基-哌啶-1-基及4-羟基亚氨基-哌啶-1-基； 其中一个或多个H原子可被相同的或不同的基团R14替代，且 前文定义的杂环基可通过单键被碳环或杂环基Cy取代，而Cy选自 C3-7-环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、咪唑、三唑，而Cy可被相同 的或不同的基团R20单-或多取代，其中R20如上述定义且优选地选 自氟、CF3、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基及羟基，且
R14  独立选自
-F、Cl、Br、氰基，
-C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基， -羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基， -C1-4-烷基-羰基，
-甲酰基氨基、甲酰基-N(C1-4-烷基)-氨基、甲酰基氨基-C1-3-烷基、甲 酰基-N(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰 基-N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基，
-C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基，
-氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-环烷基-氨基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)- 氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基，环-C3-6-亚烷基亚氨基、氨基-C1-3-烷基、 C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6- 亚烷基亚氨基-C1-3-烷基，
-氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、(氮杂-C4-6-环烷 基)-羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-羰基-C1-3-烷基、C3-7- 环烷基-氨基-羰基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基 -C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基、(氮杂-C4-6-环烷基)- 羰基-C1-3-烷基，
-C1-4-烷基-氨基-羰基-氨基-、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基-氨基-；
在上述含义中，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代， 和/或各情况下的一个或两个彼此独立的C原子可另外被Cl或Br单取 代；且
B  表示基团Cy，选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基及噻唑基；尤其 选自苯基、吡啶基、呋喃基及噻吩基，其中基团B可被单-或多取代， 优选被相同的或不同的取代基R20单-或二取代；且
W  表示-CH2-O-、-O-CH2-及-NRN-CH2-；最优选为-O-CH2-；且
R20  彼此独立地表示卤素、羟基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、(C1-3-烷基)- 羰基、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基及(C1-3-烷基)-羰基氨基，其中各情 况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代；且
RN  彼此独立地表示H、C1-3-烷基或甲酰基；更优选H或甲基；且
L  氟、氯、溴、甲基、乙基及三氟甲基；
k  为0或1；且
L1  卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及CF3；且
k1  为0或1；且
L2  彼此独立地卤素、羟基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、(C1-3-烷基)- 羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基及(C1-3-烷基)-羰基氨基，其中各 情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代；且
k2  为0、1或2。
此外，本发明尤其优选的亚类化合物选自上述通式Vd至VL、Vm至 Vx、Vaa至Vac及Vad至Vaf中的一个或多个，尤其是Vd、Vg、Vh、Vj、 Vm、Vn、Vo、Vp、Vs、Vt、VU及VV。
实验部分所列的化合物，包括其互变异构体、非对映异构体、对映异 构体、混合物及其盐为本发明优选的化合物。
现在更全面地定义前文及下文用以描述本发明化合物的一些表述。
术语卤素表示选自F、Cl、Br及I的原子，尤其是F、Cl及Br。
术语C1-n-烷基，其中n具有数值3至8，表示具有1至n个C原子的 饱和的、支链或直链烃基。该种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊 基、正己基、异己基等。
术语C1-n-亚烷基，其中n可具有数值1至8，表示具有1至n个C原 子的饱和的、支链或直链烃桥。该种基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙 基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亚乙基 (-C(CH3)2-CH2-)、正丙-1，3-亚基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基丙-1，3-亚基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基丙-1，3-亚基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及对 应的镜面对称形式。
术语C2-n-烯基，其中n具有数值3至6，表示具有2至n个C原子及 至少一个C＝C-双键的支链或直链烃基。该种基团的实例包括乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙 烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己 烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
术语C2-n-炔基，其中n具有数值3至6，表示具有2至n个C原子及 C≡C叁键的支链或直链烃基。该种基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2- 丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、1- 戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2- 己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
术语C1-n-烷氧基表示C1-n-烷基-O-基团，其中C1-n-烷基如上述定义。该 种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧 基、正己氧基、异己氧基等。
术语C1-n-烷硫基表示C1-n-烷基-S-基团，其中C1-n-烷基如上述定义。该 种基团的实例是包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、 异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊 硫基、正己硫基、异己硫基等。
术语C1-n-烷基羰基表示C1-n-烷基-C(＝O)-基团，其中C1-n-烷基如上述定 义。该种基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、 正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊 基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
术语C3-n-环烷基表示具有3至n个C原子的饱和的单-、双-、三-或螺 碳环，优选为单碳环基团。该种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二碳基、双环[3，2，1]辛基、螺[4，5] 癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基 等。
术语C5-n-环烯基表示具有5至n个C原子的单不饱和的单-、双-、三- 或螺碳环，优选为单环烯基。该种基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、 环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基等。
术语C3-n-环烷基羰基表示C3-n-环烷基-C(＝O)基团，其中C3-n-环烷基如 上述定义。
术语芳基表示芳香的碳环系统，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲 基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、甘菊环基(azulenyl)、亚联苯基 (biphenylenyl)等。“芳基”尤其优选的含义为苯基。
术语环-C3-6-亚烷基亚氨基表示包含3至6个亚甲基单元以及亚氨基的 4-至7-元环，连接至分子的其余部分的键是通过该亚氨基实现。
术语环-C3-6-亚烷基亚氨基-羰基表示如前文定义的环-C3-6-亚烷基亚氨 基环，其通过该亚氨基连接于羰基。
本发明所使用的术语杂芳基表示芳香的杂环系统，其除了至少一个C 原子外另外包含一个或多个选自N、O和/或S的杂原子。这些基团的实例 为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑 基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二 唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫杂萘基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪啉基 (quinozilinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑 基、氮杂基、二氮杂革基、吖啶基等。术语杂芳基也包含部分氢化的杂 环性、芳香环系统，尤其是上述所列的那些。该部分氢化的环系统的实例 为2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、噁唑 啉基、氧氮杂基等。尤其优选杂芳基表示杂芳香单-或双环系统。
术语例如C3-7-环烷基-C1-n-烷基、杂芳基-C1-n-烷基等表示被C3-7-环烷基、 芳基或杂芳基取代的如前文定义的C1-n-烷基。
在定义通式或基团中，许多上述术语可重复使用，且在每一种情况下 各自彼此独立地具有上述含义中之一。因此，例如，在基团二-C1-4-烷基-氨 基中，两烷基可具有相同的或不同的含义。
术语“不饱和的”，例如特别是在用于定义基团Cy的“不饱和的碳环 基团”或“不饱和的杂环基”中，除了单-或多不饱和的基团外，还包括相 应的整体不饱和的基团，但特别是单-及二不饱和的基团。
本申请中所使用的术语“任选被取代”表示所指基团未被取代或被所 述取代基单-或多取代。若所关注的基团被多取代，则取代基可相同的或不 同的。
前文及下文中，在环状基团中，以指向此环状基团中心的方式表示取 代基键时，除非另有陈述，否则表示此取代基可与该环状基团带有H原子 的任何自由位置相连。
因此，在实例中，取代基L1(其中k1＝1)可与苯环的任何自 由位置相连；当k1＝2时，所选择的取代基L1可彼此独立地与苯环的不同 自由位置相连。
以下符号及→*在亚分子式中可交换使用以表示键合于所定义分 子的其余部分的化学键键，或若为螺环基团，则为原子。
任一存在的羧基的H原子或键合于N原子(亚氨基或氨基)的H原子在 每种情况中各可被能在体内裂解的基团替代。能在体内从N原子裂解的基 团是指例如羟基，酰基，例如苯甲酰基或吡啶甲酰基或C1-16-烷酰基，例如 甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基，烯丙基氧基羰基， C1-16-烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基 羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己基氧基羰基、辛基氧 基羰基、壬基氧基羰基、癸基氧基羰基、十一碳基氧基羰基、十二碳基氧 基羰基或十六氧基羰基，苯基-C1-6-烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯基乙 氧基羰基或苯基丙氧基羰基、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基 -C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基或ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基团，其中
Re表示C1-8-烷基、C5-7-环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rf表示氢原子、C1-3-烷基、C5-7-环烷基或苯基，且
Rg表示氢原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRh)-O基团，其中Re及Rf如 上述定义且Rh为氢原子或C1-3-烷基，
而邻苯二甲酰亚氨基为氨基的另一种可能，且上述酯基也可作为能在 体内转化成羧基的基团。
前文所述的残基及取代基可如所述被氟单-或多取代。优选的氟代烷基 为氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。优选氟代烷氧基为氟甲氧基、二氟甲氧 基及三氟甲氧基。优选氟代烷基亚磺酰基及烷基磺酰基为三氟甲基亚磺酰 基及三氟甲基磺酰基。
本发明通式I化合物可具有酸基，主要为羧基，和/或碱基，例如氨基 官能团。通式I的化合物因此可作为下述形式存在：内盐、与药学上可使用 的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(例如马来酸、富马酸、 柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐或与药学上可使用的碱(例如碱金属或碱土 金属氢氧化物或碳酸盐、锌或铵氢氧化钠或有机胺，例如，尤其是例如二 乙基胺、三乙基胺、三乙醇胺)形成的盐的形式。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的 方法制得。该化合物优选是以类似下文更详细描述的方法制得，尤其如实 验部分所述。
流程1：

根据流程1制得通式(1-3)的化合物时，通式(1-1)的化合物于碱存在下 与通式(1-2)化合物反应。适当的碱尤其是无机碱例如碳酸盐，尤其是碳酸 铯及碳酸钾。适当的离去基(LG)优选地选自溴、氯、碘、三氟乙酸酯基、 三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基及甲苯磺酸酯基等。反应优选在惰性有机溶 剂(例如DMF、DMSO、乙腈、THF、二氯甲烷)或溶剂混合物中进行。反应 通常于2至48小时内进行。优选反应温度为0℃至150℃。
根据流程1制得通式(1-4)的化合物时，通式(1-3)化合物中的醇官能团 转化为离去基。适当的离去基(LG)优选地选自溴、氯、碘、三氟乙酸酯基、 三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基及甲苯磺酸酯基等。制备所述离去基的方法 是本领域技术人员已知的且是描述于有机合成的文献中。
根据流程1制得通式(1-5)化合物时，通式(1-4)化合物与胺HNR1R2反 应。使用过量的胺HNR1R2(以化合物1-4计约2至4摩尔当量)。若为贵重 的HNR1R2，则可添加非亲核性有机碱，优选为三乙基胺或二异丙基-乙基 胺，使得仅须使用1.0当量HNR1R2。反应优选在惰性有机溶剂(如DMF、 二氯甲烷、乙腈或THF)或其混合物中进行。DMF为优选溶剂。反应通常于 2至48小时内进行。此反应的优选温度范围为20℃至150℃，优选为20℃ 至80℃。
流程2：

根据流程2制得通式(2-3)化合物时，通式(2-1)化合物于碱存在下与通 式(2-2)化合物反应。适当的碱尤其是无机碱例如碳酸盐，尤其是碳酸钾。 适当的离去基(LG)优选地选自溴、氯、碘、三氟乙酸酯基、三氟甲磺酸酯 基、甲磺酸酯基及甲苯磺酸酯基等。反应优选在惰性有机溶剂(例如DMF、 乙腈、THF、二氯甲烷)中或溶剂混合物中进行。DMF为优选溶剂。反应通 常于2至48小时内进行。优选反应温度为-20℃至120℃，优选为0℃至60 ℃。
根据流程2制得通式(2-4)的化合物时，通式(2-3)化合物中的醇官能团 转化为离去基。适当的离去基(LG)优选地选自溴、氯、碘、三氟乙酸酯基、 三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基及甲苯磺酸酯基等。制备所述离去基的方法 是本领域技术人员已知的且描述于有机合成的文献中。
根据流程2制得通式(2-5)化合物时，通式(2-4)化合物与胺HNR1R2反 应。使用过量的胺HNR1R2(以化合物2-4计约2至4摩尔当量)。若为贵重 的HNR1R2，则可添加非亲核性有机碱，优选为三乙基胺或二异丙基-乙基 胺，使得仅须使用1.0当量HNR1R2。反应优选在惰性有机溶剂(如DMF、 二氯甲烷、乙腈或THF)或其混合物中进行。DMF为优选溶剂。反应通常于 2至48小时内进行。此反应的优选温度范围为0℃至150℃，优选为20℃ 至80℃。
流程3：

根据流程3制得通式(3-2)化合物时，通式(3-1)化合物于碱存在下与通 式(1-2)化合物反应。适当的碱尤其是无机碱例如碳酸盐，尤其是碳酸铯及 碳酸钾。适当的离去基(LG)优选地选自溴、氯、碘、三氟乙酸酯基、三氟 甲磺酸酯基、甲磺酸酯基及甲苯磺酸酯基等。反应优选在惰性有机溶剂(例 如DMF、DMSO、乙腈、THF、二氯甲烷)或溶剂混合物中进行。反应通常 于2至48小时内进行。优选反应温度是0℃至150℃。
根据流程3制得通式(3-3)化合物时，去除通式(3-2)化合物中的保护基 (Pg)。适当的Pg优选地选自三氟乙酸酯基、叔丁基氧基羰基(BOC)及苄基 等。用于脱保护的方法是本领域技术人员已知的且描述于有机合成的文献 中。
根据流程3制得通式(3-4)化合物时，通式(3-3)化合物与醛反应。所形 成的亚胺在使用乙酸或pH5缓冲剂酸化之后被三乙酰氧基-硼氢化钠或氰 基-硼氢化钠还原。反应优选在惰性有机溶剂(如THF)中进行。反应通常在2 至24小时内进行。此反应的优选温度范围为20℃至50℃，优选是约20℃。
式(I)的立体异构化合物主要可通过常规方法分离。非对映异构体基于 其不同的物化性质而分离，例如从适当的溶剂中分步结晶、通过使用手性 或优选非手性固定相的高压液相或柱色谱法分离。
通式(I)所涵盖的外消旋体可例如通过HPLC在适当的手性固定相(例如 Chiral AGP，Chiralpak AD)上分离。含有碱性或酸性官能团的外消旋体也可 通过非对映异构、光学活性盐分离，该盐是与光学活性酸(例如(+)或(-)-酒石 酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)-樟脑磺酸)或光 学活性碱(例如(R)-(+)-1-苯基乙基胺、(S)-(-)-1-苯基乙基胺或(S)-番木鳖碱) 反应制得。
根据分离异构体的常规方法，式(I)化合物的外消旋体于溶剂中与等摩 尔数量的其中一种上述光学活性酸或碱反应，所形成的其晶态、非对映异 构、光学活性盐利用其不同的溶解度而分离。此反应可于任何类型的溶剂 中进行，条件为该盐的溶解度充分不同。优选是使用甲醇、乙醇或其混合 物，例如体积比例为50:50。之后，将每一种光学活性盐溶解于水中，小 心地以碱(例如碳酸钠或碳酸钾)或以适当的酸(例如以稀盐酸或甲磺酸水溶 液)中和，并以此方式制得(+)或(-)形式的相应游离化合物。
通式(I)的单个的(R)或(S)对映异构体或两种光学活性非对映异构化合 物的混合物也可通过使用(R)或(S)构型的适当反应组份进行上述合成而制 得。
如前文所述，式(I)化合物可转化为其盐，尤其是对于药学用途而转化 成其生理上及药学上可接受的盐。这些盐一方面可使用无机或有机酸而以 式(I)化合物的生理上及药学上可接受的酸加成盐形式存在。另一方面，若 为酸性氢，则式(I)化合物也可通过与无机碱反应而转化为以碱金属或碱土 金属阳离子作为反离子的生理上及药学上可接受的盐。该酸加成盐可例如 使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、 乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。而且，可 使用上述酸的混合物。制备具有酸性氢的式(I)化合物的碱金属及碱土金属 盐时，优选使用碱金属及碱土金属氢氧化物及氢化物，而优选碱金属(尤其 是钠及钾)的氢氧化物及氢化物，而最优选氢氧化钠及氢氧化钾。
本发明化合物，包括生理上可接受的盐可作为MCH受体(尤其是 MCH-1受体)的拮抗剂，且在MCH受体结合研究中展现良好的亲和性。针 对MCH-拮抗性质的药理试验系统描述于以下实验部分。
作为MCH受体的拮抗剂，本发明化合物有利地适于作为医药活性物 质，用以预防和/或治疗由MCH引起或以其它方式与MCH有因果关系的综 合征和/或疾病。本发明化合物大体上具有低毒性，它们通过口服途径吸收 良好，且具有良好的脑内转移性，尤其是脑可进入性。
因此，含有至少一种本发明化合物的MCH拮抗剂尤其适用于哺乳动 物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、犬、猫、羊、马、猪、牛、猴及人类， 用于治疗和/或预防由MCH引起或与MCH有因果关系的综合征和/或疾病。
由MCH引起或与MCH有因果关系的疾病尤其为代谢障碍，例如肥胖 症及饮食病症，例如贪食症，包括神经性贪食症。适应症肥胖症尤其包括 外因性肥胖症、血胰岛素过高性肥胖症、原生质增生性肥胖症、生长过度 性肥胖症、原生质减少性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症、下丘脑性肥 胖症、症状性肥胖症、幼儿型肥胖症、上身型肥胖症、饮食性肥胖症、性 腺机能减退型肥胖症、向心性肥胖症。此范围适应症也包括恶病质、厌食 症及食欲过盛。
本发明化合物可特别适用于减少饥饿、抑制食欲、控制进食行为和/或 诱发饱足感。
此外，由MCH引起或与MCH有因果关系的疾病也包括高脂血症、蜂 窝织炎、脂肪堆积、恶性肥大细胞增生症、全身性肥大细胞增生症、情绪 障碍、情感障碍、抑郁、焦虑状态、生殖障碍、性功能障碍、记忆障碍、 癫痫、各类型痴呆及激素障碍。
本发明化合物也适于作为活性物质，用以预防和/或治疗其他疾患和/ 或病症，尤其是伴随肥胖症的那些，例如糖尿病(diabetes)、糖尿病(diabetes mellitus)，尤其是II型糖尿病、高血糖，尤其是慢性高血糖，糖尿病的并发 症，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病等，胰岛素 抵抗，病理性葡萄糖耐受，脑出血，心功能不全，心血管疾病-尤其是动脉 硬化及高血压，关节炎及膝关节炎。
本发明MCH拮抗剂及制剂可有利地结合使用饮食疗法(例如饮食型糖 尿病治疗)及运动。
适于使用本发明化合物的另一范围适应症为预防和/或治疗排尿障碍、 例如尿失禁、膀胱活动过强、尿急、夜尿症、尿失禁，而膀胱活动过强及 尿急可能与良性前列腺增生有关或无关。
一般来说，本发明化合物可适于预防和/或治疗依赖性，例如酒精和/ 或尼古丁依赖性，和/或戒断综合征，例如吸烟者在脱除尼古丁时的体重增 加。“依赖性”在此通常表示不可抵抗地急欲取得成瘾性物质和/或进行特定 活动，尤其为达到快感或消除负面情绪。尤其，术语“依赖性”在此用以 表示对成瘾性物质的依赖性。“戒断综合征”在此通常表示对一种或多种成 瘾性物质具依赖性的患者在戒除这些物质时发生或可能发生的综合征。本 发明化合物特别可适于作为活性物质，用以减少或终止烟草消耗量，用以 治疗或预防尼古丁依赖性和/或用以治疗或预防尼古丁戒断综合征，用以降 低对烟草和/或尼古丁的渴求且通常作为戒烟剂。本发明化合物也可用于防 止或至少减少吸烟者在脱除尼古丁时一般会产生的体重增加。这些物质也 适于作为活性物质，预防或至少降低对成瘾性物质的渴求和/或依赖性复发。 术语成瘾性物质特别表示(但非仅表示)具有精神运动活性的物质，例如麻醉 剂或药物，尤其是酒精、尼古丁、可卡因、苯丙胺、阿片类、苯并二氮杂 类及巴比妥类药物。
达成该种效果所需的剂量通过静脉内或皮下途径时，适宜地为0.001 至30毫克/公斤体重，优选为0.01至5毫克/公斤体重，通过口服或经鼻途 径或通过吸入时，为0.01至50毫克/公斤体重，优选为0.1至30毫克/公斤 体重，每一情况下各为每日1至3x。
为达此目的，本发明所制备的化合物可任选连同下述其他活性物质与 一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起配制，例如与玉米淀粉、乳糖、 葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、 水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六十八醇、 羧甲基纤维素或脂肪物质，例如硬脂或其适当的混合物配制，以制得常规 盖伦制剂(galenic preparations)，例如普通或包衣片剂、胶囊、锭剂、粉末、 颗粒、溶液、乳液、糖浆、吸入用气溶胶、软膏或栓剂。
除了药物组合物之外，本发明亦包括含有至少一种本发明化合物和/或 本发明的盐且任选连同含有一种或多种生理上可接受的赋形剂的组合物。 这些组合物也可为固体或液体的食品，其中掺有本发明化合物。
就上述组合而言，可作为附加活性物质的特别为例如可针对上述适应 症中之一强化本发明MCH拮抗剂的疗效和/或可降低本发明MCH拮抗剂的 剂量的活性物质。优选一种或多种附加活性物质选自
-用以治疗糖尿病的活性物质，
-用以治疗糖尿病并发症的活性物质，
-用以治疗肥胖症的活性物质，优选不是MCH拮抗剂，
-用以治疗高血压的活性物质，
-用以治疗高脂血症(包括动脉硬化)的活性物质，
-用以治疗血脂障碍(包括动脉硬化)的活性物质，
-用以治疗关节炎的活性物质，
-用以治疗焦虑状态的活性物质，
-用以治疗抑郁症的活性物质。
现在通过实例更详细说明上述类型的活性物质。
用以治疗糖尿病的活性物质的实例有胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进 剂、双胍、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素-受体激动剂。
胰岛素增敏剂包括格列酮类(glitazones)，尤其是匹格列酮(pioglitazone) 及其盐(优选盐酸盐)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及其盐 (优选马来酸盐)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、 BM-13-1258、KRP-297、R-119702及GW-1929。
胰岛素分泌促进剂是包括磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯 丙酰胺(chloropropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺已脲(acetohexamide)、 格列吡脲(glyclopyramide)及其铵盐、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特 (gliclazide)、格列美脲(glimepiride)。胰岛素分泌促进剂的其他实例有瑞格列 奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)(KAD-1229) 及JTT-608。
双胍包括二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)及苯乙双胍 (phenformin)。
胰岛素包括得自动物(尤其是牛及猪)的那些，由得自动物的胰岛素酶促 合成的半合成人胰岛素，通过基因工程制得的人胰岛素，例如得自大肠杆 菌或酵母。而且，术语胰岛素也包括胰岛素-锌(含有0.45至0.9重量百分比 的锌)及可得自氯化锌、硫酸鱼精蛋白及胰岛素的鱼精蛋白-胰岛素-锌。胰 岛素也可得自胰岛素片段或衍生物(例如INS-1等)。
胰岛素也可包括不同类型，例如依据开始作用时间及持续作用时间 (“超速效型”、“速效型”、“双相型”、“中间型”、“长效型”等)，视患者的 病理状况加以选择。
α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、 米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)。
β3肾上腺素受体激动剂包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、 AZ40140。
除上述者外的用以治疗糖尿病的活性物质包括尔格西(ergoset)、普兰林 肽(pramlintide)、来普汀(leptin)、BAY-27-9955以及糖原磷酸化酶抑制剂、 山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑 制剂、革帕吉(glipazide)、优降糖(glyburide)。
用以治疗糖尿病或糖尿病并发症的活性物质另外包括例如醛糖还原酶 抑制剂、糖化抑制剂及蛋白质激酶C抑制剂、DPPIV阻断剂、GLP-1或GLP-2 类似物及SGLT-2抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂有例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、咪 瑞司他(imirestat)、折那司他(zenarestat)、SNK-860、唑泊司他(zopolrestat)、 ARI-50i、AS-3201。
糖化抑制剂的实例有匹马吉定(pimagedine)。
蛋白质激酶C抑制剂有例如NGF、LY-333531。
DPPIV阻断剂有例如LAF237(Novartis)、MK431(Merck)以及815541、 823093及825964(皆为GlaxoSmithkline)。
GLP-1类似物有例如Liraglutide(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131 (Conjuchem)、Exenatide(Amylin)。
SGLT-2抑制剂有例如AVE-2268(Aventis)及T-1095(Tanabe，Johnson& Johnson)。
除上述者以外的用以治疗糖尿病并发症的活性物质包括前列地尔 (alprostadil)、盐酸硫必利(thiapride hydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、盐 酸美西律(mexiletine hydrochloride)、二十碳五酸乙酯(ethyl eicosapentate)、 美金胺(memantine)、匹马吉定(pimagedine)(ALT-711)。
用以治疗肥胖症的活性物质(优选不是MCH拮抗剂)包括脂酶抑制剂及 食欲降低剂。
脂酶抑制剂的优选实例为奥利斯特(orlistat)。
优选食欲降低剂的实例有苯丁胺(phentermine)、氯苯咪吲哚(mezindol)、 右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、西布曲明(sibutramine)、 贝胺(baiamine)、(S)-西布曲明(sibutramine)、SR-141716、NGD-95-1。
除上述以外的用以治疗肥胖症的其他活性物质包括利普司他汀 (lipstatin)。
而且，就本发明的目的而言，抗肥胖症活性物质的活性物质也包括食 欲降低剂，其中应强调的是β3激动剂、拟甲状腺素活性物质及NPY拮抗剂。 可视为优选抗肥胖症或降低食欲活性物质的范围的物质由以下其它列示例 示：例如苯基丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱，苯丁胺(phentermine)、胆囊收缩 素-A(以下称为CCK-A)激动剂、单胺重吸收抑制剂(例如西布曲明 (sibutramine))、交感神经活性物质、血清素激能活性物质(例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、5-HT2C激动剂，例如BVT.933 或APD356或度洛西汀(duloxetine))、多巴胺拮抗剂(例如溴隐亭 (bromocriptine)或普拉克索(pramipexol))、黑色素细胞刺激激素受体激动剂或 模拟物、黑色素细胞刺激激素的类似物、大麻素类受体拮抗剂(Rimonababt， ACOMPLIA TM)、MCH拮抗剂、OB蛋白质(以下称为来普汀)、来普汀类似 物、脂肪酸合成酶(FAS)拮抗剂、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽 (galanine)拮抗剂、GI脂酶抑制剂或降低剂(例如奥利斯特(orlistat))。其他食 欲降低剂包括蛙皮素(bombesin)激动剂、脱氢表雄固酮或其类似物、糖皮素 受体激动剂及抗剂、食欲促进素(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结 合蛋白质拮抗剂、高血糖素类肽-1受体的激动剂，例如艾塞那肽(exendin)、 AC2993、CJC-1131、ZP10或GRT0203Y、DPPIV抑制剂及脻状神经营养 因子，例如阿索开(axokine)。本文亦应提及藉由增加周边组织的脂肪酸氧化 而产生减重的治疗形式，例如乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂。
用以治疗高血压的活性物质包括血管紧张素转化酶的抑制剂、钙拮抗 剂、钾通道开收剂及血管紧张素II拮抗剂。
血管紧张素转化酶的抑制剂包括卡托普利(captopril)、依那普利 (enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)(盐酸盐)、赖诺普利 (lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、 替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、马尼地平(manidipine)(盐酸 盐)。
钙拮抗剂的实例有硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福 地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)。
钾通道开收剂包括左色满卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671、 NIP-121。
血管紧张素II拮抗剂包括替米沙坦(telmisartan)、氯沙坦(losartan)、坎 地沙坦(candesartan cilexetil)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、 CS-866、E4177。
用以治疗高脂血症(包括动脉硬化)的活性物质，包括HMG-CoA还原酶 抑制剂、贝特类(fibrate)化合物。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、非诺贝特(lipantil)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522及其盐。
贝特类(fibrate)化合物包括非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特 (bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)及双贝特 (simfibrate)。
用以治疗血脂障碍(包括动脉硬化)的活性物质，包括例如提高HDL水 平的药物，例如烟酸及其衍生物及制剂，例如尼斯潘(niaspan)，以及烟酸受 体的激动剂。
用以治疗关节炎的活性物质包括NSAIDs(非甾抗炎药)，尤其是COX2 抑制剂，例如美洛昔康(meloxicam)或布洛芬(ibuprofen)。
用以治疗焦虑状态的活性物质包括氯氮(chlordiazepoxide)、地西泮 (diazepam)、欧唑仑(oxozolam)、美达西泮(medazepam)、氯噁唑仑 (cloxazolam)、溴西泮(bromazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑 (alprazolam)、氟地西泮(fludiazepam)。
用以治疗抑郁症的活性物质包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、丙咪嗪(imipramine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)。
这些活性物质的适宜剂量为最低正常建议剂量的1/5至该正常建议剂 量的1/1。
另一实施方案中，本发明也涉及至少一种本发明化合物和/或本发明的 盐的用途，其是用以影响哺乳动物的进食行为。这种用途特别是基于本发 明化合物可适用于减轻饥饿、抑制食欲、控制进食行为和/或引发饱足感的 事实。进食行为受到有利影响，而减少进食。因此，本发明化合物有利于 用以减轻体重。本发明另一项用途是防止体重增加，例如在已采取减重步 骤且想保持其较低体重的人。另一种用途可为与一般导致体重增加的物质 (例如格列酮(glitazone))共同给药，以防止体重增加。根据此实施方案，其 优选是非治疗性用途。该种非治疗性用途可为美容用途，例如用以改变外 表，或用以改善整体健康状态。本发明化合物优选是非治疗性地用于未患 有任何经诊断的饮食病症、未诊断的肥胖症、贪食症、糖尿病和/或未诊断 的排尿障碍(尤其是尿失禁)的哺乳动物，尤其是人类。优选，本发明化合物 适于非治疗性地使用于BMI(体重指数)(定义为体重公斤数除以身高(米)平 方)低于30(尤其是低于25)的人。
由以下例示说明本发明原理的更详细实施例可明了本发明的其他特色 及优点。
序言：
通常，针对所制备的化合物得到1H-NMR和/或质谱。Rf值使用硅胶60 TLC板F254(E.Merck，Darmstadt，产品编号1.05714)在非槽饱和的下或使 用氧化铝60 F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，产品编号1.05713)在非槽饱 和的下测定。洗脱液比例是以所使用的溶剂的体积单位计。NH3的体积单位 是以NH3于水中的浓溶液计。使用Millipore制造的硅胶(MATREXTM，35-70 my)进行色谱纯化。使用Alox(E.Merck，Darmstadt，经标准化的氧化铝90， 63-200微米，产品编号1.01097.9050)进行色谱纯化。化合物的纯度数据是 基于1H-NMR。
所示的HPLC数据在以下参数下测量：
流动相A： 水:甲酸        99.9:0.1
流动相B： 乙腈:甲酸      99.9:0.1
流动相C： 水:NH4OH       99.9:0.1
流动相D： 乙腈:NH4OH     99.9:0.1
方法A：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Zorbax稳定键 合)-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；柱温：RT
梯度：
时间，分钟        ％A       ％B         流速，毫升/分钟
0.00              95.0      5.0         1.60
4.50              10.0      90.0        1.60
5.00              10.0      90.0        1.60
5.50              95.0      5.00        1.60
方法B：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，Bonus-RP-C14；3.5
微米；4.6毫米×75毫米；柱温：RT
梯度：
时间，分钟         ％A         ％B        流速，毫升/分钟
0.00               95.0        5.0        1.60
4.00               50.0        50.0       1.60
4.50               10.00       90.00      1.60
5.00               10.00       90.00      1.60
5.50               95.0        5.0        1.60
方法C：分析柱：Waters Symmetry-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟         ％A          ％B        流速，毫升/分钟
0.00               95.0         5.0        1.60
4.00               50.0         50.0       1.60
4.50               10.00        90.00      1.60
5.00               10.00        90.00      1.60
5.50               95.0         5.0        1.60
方法D：分析柱：Waters SunFire-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟     ％A      ％B       流速，毫升/分钟
0.00           95.0     5.0       1.60
4.00           50.0     50.0      1.60
4.50           10.0     90.0      1.60
5.00           10.0     90.00     1.60
5.50           95.0     5.0       1.60
方法E：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Zorbax稳定键 合)-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；柱温：RT 梯度：
时间，分钟    ％A     ％B     流速，毫升/分钟
0.00          95.0    5.0     1.60
2.00          10.0    90.0    1.60
5.00          10.0    90.0    1.60
5.50          95.0    5.0     1.60
方法F：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Zorbax稳定键 合)-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；柱温：RT
梯度：
时间，分钟       ％A        ％B      流速，毫升/分钟
0.00             95.0       5.0      1.60
4.00             50.0       50.0     1.60
4.50             10.0       90.0     1.60
5.00             10.0       90.0     1.60
5.50             95.0       5.0      1.60
方法G：分析柱：Waters SunFire-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟    ％A    ％B    流速，毫升/分钟
0.00          95.0   5.0    1.60
4.50          10.0   90.0   1.60
5.00          10.0   90.0   1.60
5.50          95.0   5.00   1.60
方法H：分析柱：Waters Symmetry-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟    ％A    ％B      流速，毫升/分钟
0.00          95.0   5.0      1.60
4.50          10.0   90.0     1.60
5.00          10.0   90.0     1.60
5.50          95.0   5.00     1.60
方法I：分析柱：Waters XBridge-C18；3.5微米；4.6毫米×75毫米；柱 温：RT
梯度：
时间，分钟    ％A    ％D      流速，毫升/分钟
0.00          95.0   5.0      1.60
4.50          10.0   90.0     1.60
5.00          10.0   90.0     1.60
5.50          95.0   5.00     1.60
方法J：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Zorbax稳定键 合)-C18；1.8微米；3.0毫米×30毫米；柱温：RT 梯度：
时间，分钟    ％A    ％B       流速，毫升/分钟
0.00          95.0   5.0       1.60
0.10          95.0   5.0       1.60
1.75          5.0    95.0      1.60
1.90      5.0      95.0       1.60
1.95      95.0     5.0        1.60
2.00      95.0     5.0        1.60
方法K：分析柱：Waters XBridge-C18；2.5微米；3.0毫米×30毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟     ％A    ％D       流速，毫升/分钟
0.00           95.0   5.0       1.40
1.80           10.0   90.0      1.40
2.00           10.0   90.0      1.40
2.20           95.0   5.00      1.40
方法L：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Zorbax稳定键 合)-C18；1.8微米；3.0毫米×30毫米；柱温：RT
梯度：
时间，分钟     ％A      ％B     流速，毫升/分钟
0.00           95.0     5.0     1.60
1.00           10.0     90.0    1.60
2.50           10.0     90.0    1.60
2.75           95.0     5.0     1.60
方法M：分析柱：Waters XBridge-C18；2.5微米；3.0毫米×30毫米；
柱温：RT
梯度：
时间，分钟    ％A      ％D      流速，毫升/分钟
0.00          95.0     5.0      1.40
0.80          10.0     90.0     1.40
2.00          10.0     90.0     1.40
2.20          95.0     5.00     1.40
当给出Rf值的时候，使用下文的洗脱液混合物缩写：
(A)：硅胶，DCM/MeOH/氨(9:1:0.1)
(B)：硅胶，DCM/MeOH/氨(9.5:0.5:0.05)
(C)：硅胶，PE/EtOAc(8:2)
(D)：硅胶，DCM/MeOH(9:1)
(E)：硅胶，PE/EtOAc(1:1)
(F)：硅胶，环己烷/EtOAc(8:2)
(G)：硅胶，EtOAc/MeOH/氨(8:2:0.2)
(G)：硅胶，氯仿/MeOH/氨(9:1:0.1)
(I)：硅胶，PE/EtOAc(6:4)
(J)：硅胶，环己烷/EtOAc(6:4)
在前文及下文中使用以下缩写：
BOC       碳酸叔丁酯
cal.      计算值
CDI       1，1’-羰基-二-咪唑
DCM       二氯甲烷
DMAP      二甲基-吡啶-4-基-胺
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
EII      电子碰撞电离
ESI      电子喷雾电离
EtOAc    乙酸乙酯
h        小时
HCl      盐酸
HPLC     高压液相色谱
KHSO4    硫酸氢钾
MeOH     MeOH
min      分钟
Na2CO3   碳酸钠
NaHCO3   碳酸氢钠
NH4OH  氢氧化铵
PE     石油醚
RT     环境温度(约20℃)
THF    四氢呋喃
起始物质的制备：
制备1：
[4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇

1a：[4-(2-氯-乙基)-苯基]-甲醇
于1.0升THF中的100克(525毫摩尔)4-(2-氯-乙基)-苯甲酸中分小批量 添加170克(1050毫摩尔)CDI。混合物于60℃搅拌直至停止放出气体。冷 却至室温后，混合物缓缓添加至39.7克(1050毫摩尔)硼氢化钠于冰水中的 溶液内且于室温搅拌3小时。溶液以稀HCL酸化且以EtOAc萃取两次。分 离有机相且以MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残留物溶解于水/EtOAc中。分离 水相，以EtOAc洗涤1次且合并的有机相以MgSO4干燥。蒸发溶剂后残留 物通过硅胶柱色谱纯化，以PE/EtOAc(7:3)作为洗脱液。
产量：65，6克(理论值的73％)
ESI质谱：(M+H)+-H2O＝153/155
Rf值：0.6(硅胶，混合物A)。
1b：[4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇
于280毫升丙酮中的60.0克(352毫摩尔)[4-(2-氯-乙基)-苯 基]-MeOH(制备1a)中添加105克(703毫摩尔)碘化钠。反应混合物回流过夜 并冷却至室温。过滤后，残留物于DCM中洗涤，过滤并干燥。
产量：79.0克(理论值的86％)
HPLC保留时间：3.9分钟(方法C)。
制备2
4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

2a：4-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
13.0克(64.6毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮、23.7克(90.4毫摩尔)[4-(2- 碘-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)及63.1克(194毫摩尔)碳酸铯于55毫升DMF 中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物加热至70℃，经以热DMF洗涤的 硅藻土垫过滤。溶剂几乎完全被去除。冷却至室温后，添加MeOH，过滤 沉淀物，以EtOAc及水洗涤且于真空中在40℃干燥(A部分)。于真空中去 除MeOH，残留物再溶解于DMF中且通过反相HPLC纯化(Zorbae稳定键 合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈95:5至10:90)产生B部分，此部分与A部分 合并。
产量：10.0克(理论值的46％)
ESI质谱：[M+H]+＝336
HPLC保留时间：3.5分钟(方法A)。
2b：4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于150毫升MeOH中的10.0克(29.8毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基 -苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2a)中添加1.50克Rh/C。反应混合物于3000 hPa氢气氛下在室温搅拌20小时。添加300毫升MeOH，混合物加热至回 流。滤出催化剂且几乎完全去除溶剂。冷却至室温后，收集沉淀物且于真 空中在40℃干燥。
产量：5.70克(理论值的78％)
ESI质谱：[M+H]+＝246
HPLC保留时间：2.3分钟(方法A)。
制备3：
4-羟基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于80毫升MeOH中的1.20克(3.09毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-吡咯烷-1- 基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.4)中添加400毫克Rh/C。反应混 合物于3500hPa氢气氛下在室温搅拌11小时。滤出催化剂并蒸发溶剂。残 留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈 95:5至10:90)。
产量：600毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝299
HPLC保留时间：1.9分钟(方法A)。
制备4：
1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-羟基-1H-吡啶-2-酮

于25毫升DCM中的2.45克(10.0毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基-苯 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2.b)于0℃添加470微升(5.00毫摩尔)三溴化 磷。混合物于室温搅拌过夜，然后倒入冰水中。收集沉淀物，以DCM洗涤 并干燥。
产量：2.10克(理论值的68％)
ESI质谱：[M+H]+＝308/310
Rf值：0.5(硅胶，混合物D)。
制备5：
5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮

5a：5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
于200毫升MeOH及8.71毫升(62.0毫摩尔)三乙胺中的14.3克(62.0毫 摩尔)4-氯-5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮中添加5.00克10％ Pd/C。反应混合物于1700hPa氢气氛下在室温搅拌16小时。滤出催化剂并 蒸发溶剂。将200毫升水添加至残留物中，收集沉淀物，以水洗涤并干燥(A 部分，7.80克)。将水相浓缩且残留物直接添加于反相HPLC以进行纯化 (Waters xbridge；水(0.15％ NH4OH)/乙腈95:5至10:90)产生B部分(4.2克)， 此部分与A部分合并。
产量：12.0毫克(理论值的99％)
ESI质谱：[M-H]-＝195
HPLC保留时间：2.4分钟(方法A)。
5b：5-苄氧基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
于THF中的500毫克(2.55毫摩尔)5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪 -3-酮(制备5a)于0℃依序添加315毫克(2.80毫摩尔)叔丁醇钾、47毫克(0.13 毫摩尔)碘化四丁基铵及0.45毫升(3.82毫摩尔)苄基溴。于室温过夜搅拌反 应混合物且以EtOAc及1M氢氧化钠水溶液稀释。分离有机相，以水洗涤 且以MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂且残留物于叔丁基甲基醚中洗涤。收 集沉淀物并干燥。
产量：500毫克(理论值的69％)
ESI质谱：[M+H]+＝287
HPLC保留时间：4.0分钟(方法A)。
5c：5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮
于10毫升MeOH中的500毫升(1.75毫摩尔)5-苄氧基-2-(四氢-吡喃-2- 基)-2H-哒嗪-3-酮(制备5b)中添加8.73毫升(8.73毫摩尔)1M的HCl水溶液， 于室温过夜搅拌反应混合物且回流10小时。蒸发MeOH，于残留水相中添 加饱和的NaHCO3水溶液直至溶液为碱性。水相以EtOAc萃取，合并的有 机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发得到产物。
产量：200毫克(理论值的57％)
ESI质谱：[M+H]+＝203
HPLC保留时间：3.2分钟(方法G)。
制备6：
2，2，2-三氟-1-[7-(2-碘-乙基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-乙酮

6a：1-[7-(2-氯-乙基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
于4.5毫升三氟-乙酸中的800毫克(2.50毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰 基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮中于室温添加1.59毫升 (10.0毫摩尔)三乙基-硅烷。反应混合物于60℃搅拌2小时并添加至100毫 升水中。水相以EtOAc萃取两次，合并的有机相以水洗涤且以MgSO4干燥。 过滤并蒸发溶剂后，残留物通过色谱纯化(硅胶；PE:EtOAc 8:2)。
产量：900毫克(85％纯度(含有三乙基-硅烷)，理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝306/308
HPLC保留时间：4.8分钟(方法A)。
6b：2，2，2-三氟-1-[7-(2-碘-乙基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-乙酮
于40毫升丙酮中的800毫克(2.62毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙基)-1，2，4，5-四氢 -3-苯并氮杂-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(制备6a)中添加471毫克(3.14毫摩尔) 碘化钠。反应混合物回流过夜，添加过量碘化钠，反应混合物另外回流三 日。蒸发溶剂，残留物以EtOAc稀释并以水洗涤两次。有机相以MgSO4干 燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合； C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：300毫克(理论值的29％)
ESI质谱：[M+H]+＝398
HPLC保留时间：5.1分钟(方法A)。
制备7：
7-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

7a：7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于250毫升DCM及50毫升(101毫摩尔)2M的Na2CO3水溶液中的10.0 克(40.2毫摩尔)7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐中添加9.27克(42.5毫摩尔) BOC-酸酐于DCM中的溶液。反应于室温搅拌1小时并以100毫升水稀释。 有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。于残留物中添加PE 且将混合物冷却至-30℃。收集沉淀物，以冷PE洗涤并干燥。
产量：10.3克(理论值的82％)
ESI质谱：[M+H]+＝312/314
Rf值：0.5(硅胶，混合物C)。
7b：7-碘-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于35毫升1，4-二噁烷中的11.0克(35.2毫摩尔)7-溴-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-甲酸叔丁酯(制备7a)于氩气下添加692毫克(3.56毫摩尔)碘化亚铜(I)。 以氩气冲洗后，于室温添加0.75毫升(7.05毫摩尔)N，N-二甲基乙二胺及10.6 克(70.5毫摩尔)碘化钠。反应混合物于110℃搅拌14小时，冷却至室温并以 5％氨水溶液稀释。水相以EtOAc萃取且合并的有机相以水洗涤，以MgSO4 干燥。过滤并蒸发溶剂后，残留物通过色谱纯化(硅胶；环己烷/EtOAc 85/15)。
产量：10.8克(纯度75％(含有化合物7a)，理论值的78％)
ESI质谱：[M+H]+＝360
Rf值：0.6(硅胶，混合物F)。
7c：7-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于5.0毫升THF中的1.80克(5.00毫摩尔)7-碘-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 甲酸叔丁酯(制备7b)中于氩下在-20℃添加6.34克(5.50毫摩尔)14％氯化异 丙基镁*氯化锂的THF-溶液。将混合物温至0℃并于0℃搅拌1小时。将反 应混合物冷却至-60℃且添加于2.0毫升THF中的0.88克(20.0毫摩尔)环氧 乙烷。去除冷却浴且将反应温至室温。反应混合物倒入50毫升氯化铵水溶 液中且水相以EtOAc萃取。合并的有机相是以水洗涤，以MgSO4干燥。过 滤并蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合；C18； 水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：800毫克(理论值的58％)
ESI质谱：[M+H]+＝278
HPLC保留时间：2.6分钟(方法E)。
7d：7-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于10毫升DCM中的800毫克(2.88毫摩尔)7-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7c)于0℃下依序添加0.34毫升(4.33毫摩尔) 吡啶及于5.0毫升DCM中的605毫克(3.17毫摩尔)4-甲基-苯磺酰氯。将反 应混合物温至室温，且于室温下搅拌5小时。添加另外的0.34毫升(4.33毫 摩尔)吡啶及于5.0毫升DCM中的605毫克(3.17毫摩尔)4-甲基-苯磺酰氯， 过夜搅拌混合物。将反应混合物倒入冰-水中并分离有机相，以KHSO4水溶 液及NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残留物通过色谱 纯化(硅胶；环己烷/EtOAc 8:2至1:1)。
产量：1.10克(理论值的88％)
ESI质谱：[M+H]+＝432
Rf值：0.4(硅胶，方法F)。
制备8：
7-(2-碘-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

于50毫升甲苯中的1.21克(4.76毫摩尔)碘中添加1.59克(4.76毫摩尔) 聚合物键合的三苯基-磷烷。混合物于室温搅拌5分钟，且然后添加0.80毫 升(9.92毫摩尔)吡啶及1.10克(3.97毫摩尔)7-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7c)。反应混合物于90℃搅拌5小时，冷却至室温 并过滤。滤液以饱和的硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，且以MgSO4干燥。 过滤并蒸发溶剂后，残留物通过色谱纯化(硅胶；PE/EtOAc＝9:1)。
产量：470毫克(理论值的31％)
ESI质谱：[M+H]+＝388
HPLC保留时间：4.4分钟(方法A)。
制备9：
4-[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-乙烯基]-苯甲醛

9a：4-苄氧基-1-(2-溴-烯丙基)-1H-吡啶-2-酮
于30毫升DMF中的6.00克(29.8毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮中在 0℃添加19.4克(59.6毫摩尔)碳酸铯且在15分钟后添加11.9克(59.6毫摩尔) 2，3-二溴-丙烯。反应混合物于室温搅拌2小时，且以EtOAc/MeOH及水稀 释。有机相以水洗涤且以MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，残留物通过反 相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至 10:90)。
产量：6.17克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝320/322
HPLC保留时间：4.1分钟(方法H)。
9b：4-[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-乙烯基]-苯甲醛
于150毫升1，4-二噁烷及45毫升MeOH中的6.17克(19.3毫摩尔)4-苄 氧基-1-(2-溴-烯丙基)-1H-吡啶-2-酮(制备9a)、3.76克(25.1毫摩尔)4-甲酰基 苯基硼酸及1.56克(1.35毫摩尔)四-三苯基-磷烷-钯中在氮气氛下添加19.3 毫升(38.5毫摩尔)2M的Na2CO3水溶液。反应混合物抽真空三次且以氮气 冲洗。混合物在氮气氛下回流过夜且以水稀释。分离各相且水相以DCM萃 取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。于残留物中添加MeOH/ 乙腈，混合物过滤且通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：3.70克(纯度85％，理论值的47％)
ESI质谱：[M+H]+＝346
HPLC保留时间：4.1分钟(方法H)。
制备10：
6-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

10a：6-碘-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于42毫升1，4-二噁烷中的13.0克(41.6毫摩尔)6-溴-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-甲酸叔丁酯中于氩气下添加817毫克(4.21毫摩尔)碘化亚铜(I)。以氩气 冲洗后，于室温添加0.89毫升(8.33毫摩尔)N，N-二甲基乙二胺及12.5克(83.3 毫摩尔)碘化钠。反应混合物于110℃搅拌14小时，冷却至室温且以5％氨 水溶液稀释。分离各层且水相以EtOAc萃取。合并的有机相以水洗涤且以 MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：14.0克(理论值的94％)
ESI质谱：[M]+＝359
Rf值：0.8(硅胶，混合物C)。
10b：6-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
6-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯如实施例7c从8.30 克(23.1毫摩尔)6-碘-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备10a)及4.07克 (92.4毫摩尔)环氧乙烷制备。
产量：3.00克(理论值的47％)
Rf值：0.4(硅胶，混合物D)。
10c：6-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁 酯
6-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯如 实施例7d从1.60克(5.77毫摩尔)6-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲 酸叔丁酯(制备10b)及1.21克(6.35毫摩尔)4-甲基-苯磺酰氯制备。
产量：1.30克(理论值的52％)
ESI质谱：[M+NH4]+＝449
Rf值：0.4(硅胶，混合物C)。
制备11：
4-苄氧基-1-[2-(5-羟基甲基-噻吩-2-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

11a：5-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
300毫克(1.61毫摩尔)5-(2-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯于10毫升DCM 中的溶液于室温添加0.90毫升三乙胺(6.44毫摩尔)且随后加入312微升(4.03 毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物于室温搅拌1小时且以50毫升DCM稀释。 分离有机相，以水洗涤三次且以MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，得到产 物。
产量：430毫克(理论值的101％)
ESI质谱：[M+H]+＝265
HPLC保留时间：3.5分钟(方法A)。
11b：5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯
然后于DMF中的1.20克(5.96毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮中添加 3.89克(11.9毫摩尔)碳酸铯及1.58克(5.96毫摩尔)5-(2-甲磺酰基氧基-乙基)- 噻吩-2-甲酸甲酯(制备11a)。于室温过夜搅拌反应混合物。过滤后，残留物 通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合；C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％ 甲酸)95:5至10:90)。
产量：540毫克(理论值的25％)
ESI质谱：[M+H]+＝370
HPLC保留时间：4.1分钟(方法A)。
11c：5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-甲酸
于8.0毫升MeOH中的540毫克(1.46毫摩尔)5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯(制备11b)中添加5.5毫升(5.50毫摩尔) 1M氢氧化钠水溶液。于室温下过夜搅拌反应且添加另外3.0毫升(3.00毫摩 尔)1M氢氧化钠水溶液。反应混合物于室温搅拌4日并蒸发溶剂。残留物 以1M的HCl水溶液酸化，收集沉淀物，以水洗涤并干燥。
产量：520毫克(理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝356
HPLC保留时间：3.5分钟(方法A)。
11d：4-苄氧基-1-[2-(5-羟基甲基-噻吩-2-基)-乙基-1H-吡啶-2-酮
于15毫升THF中的530毫克(1.49毫摩尔)5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-甲酸(制备11c)中在室温下添加266毫克(1.64毫摩 尔)CDI。反应混合物于50℃搅拌30分钟且随之倒入169毫克(4.47毫摩尔) 硼氢化钠于40毫升水中的溶液中。混合物于室温搅拌1小时，以饱和的硫 酸氢钾水溶液稀释且另外搅拌20分钟。混合物以饱和的Na2CO3水溶液中 和。水相以EtOAc/MeOH萃取三次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并 蒸发溶剂得到产物。
产量：520毫克(理论值的102％)
ESI质谱：[M+H]+＝342
HPLC保留时间：3.5分钟(方法A)。
制备12：
全氢-氮杂-4-醇

于20毫升MeOH中的2.00克(13.4毫摩尔)全氢-氮杂-4-酮中添加200 毫克氧化铂(IV)。反应混合物于1500hPa氢气氛下在室温搅拌22小时。滤 出催化剂且添加7.5克聚合物键合的HCO3(MP树脂100A)。混合物于室温 搅拌30分钟，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：1.60克(理论值的104％)
ESI质谱：[M+H]+＝116
Rf值：0.05(硅胶，混合物G)。
制备13：
全氢-氮杂-3-醇

13a：全氢-氮杂-3-酮
于800毫升MeOH及100毫升水中的120克(500毫摩尔)1-苄基-全氢- 氮杂-3-酮中添加12.0克Pd(II)-O。反应混合物于5000hPa氢气氛下在室 温过夜搅拌。蒸发溶剂，残留物用100毫升甲苯共蒸发两次。残留物以丙 酮洗涤。收集沉淀物并干燥。
产量：73.5克(理论值的98％)
熔点＝142℃
Rf值：0.55(硅胶，混合物H)。
13b：全氢-氮杂-3-醇
全氢-氮杂-3-醇如制备12从2.00克(13.4毫摩尔)全氢-氮杂-3-酮(制 备13b)制备。
产量：1.00克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝116
Rf值：0.15(硅胶，混合物G)。
制备14：
4-(苄基-甲基-氨基)-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

14a：苄基-甲基-(1-氧基-吡啶-4-基)-胺
5.00克(38.6毫摩尔)4-氯-吡啶-1-氧化物及14.9毫升(116毫摩尔)N-甲 基-苄基胺的混合物于90℃搅拌4小时，以水/EtOAc稀释并分层。有机相以 水洗涤且合并的水相于真空中浓缩。残留物溶解于MeOH且通过HPLC纯 化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：4.40克(理论值的53％)
ESI质谱：[M+H]+＝215
14b：4-(苄基-甲基-氨基)-1H-吡啶-2-酮
向4.40克(20.5毫摩尔)苄基-甲基-(1-氧基-吡啶-4-基)-胺(制备4a)中添加 58毫升(616毫摩尔)乙酸酐且混合物于150℃搅拌5小时。混合物冷却至室 温过夜并蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化(Zorbax稳定键合，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：1.53克(理论值的35％)
ESI质谱：[M+H]+＝215
HPLC保留时间：3.9分钟(方法F)。
14c：4-(苄基-甲基-氨基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
500毫克(2.33毫摩尔)4-(苄基-甲基-氨基)-1H-吡啶-2-酮(制备14b)和 1.52克(4.67毫摩尔)碳酸铯于2.3毫升DMF中的混合物在室温搅拌15分钟， 且随后添加1.22克(4.67毫摩尔)[4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)。于室 温过夜搅拌混合物并蒸发溶剂。残留物溶解于MeOH并通过反相HPLC纯 化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：290毫克(理论值的26％，74％纯度)
ESI质谱：[M+H]+＝349
HPLC保留时间：4.4分钟(方法C)。
14d：4-(苄基-甲基-氨基)-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的280毫克(0.80毫摩尔，74％纯度)4-(苄基-甲基- 氨基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备14c)中于0℃添加53 微升(0.56毫摩尔)三溴化磷。于室温过夜搅拌混合物且以NaHCO3水溶液及 水稀释。分层且有机相以MgSO4干燥，过滤并去除溶剂。残留物在不进一 步纯化下直接使用。
产量：350毫克(理论值的106％)
ESI质谱：[M+H]+＝411/413
HPLC保留时间：4.2分钟(方法C)。
制备15：
4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮

15a：2-溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮
于100毫升THF中的7.00克(46.6毫摩尔)1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮中 添加22.5克(46.6毫摩尔)溶解于MeOH/THF的三溴化四丁基铵。反应混合 物于室温搅拌1小时并蒸发溶剂。残留物以水及叔丁基甲基醚溶解。有机 相以水洗涤八次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物 以二异丙基醚洗涤，收集沉淀物并干燥。
产量：8.10克(理论值的76％)
ESI质谱：[M+H]+＝229/231
Rf值：0.2(硅胶，混合物I)。
15b：4-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于16毫升DMF中的3.29克(16.4毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮中添 加13.3克(40.9毫摩尔)碳酸铯，且混合物在室温搅拌15分钟。之后添加3.75 克(16.4毫摩尔)2-溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(制备15a)且于室温搅拌2小 时。添加水，收集沉淀物，以水洗涤并干燥。
产量：5.30克(理论值的93％)
ESI质谱：[M+H]+＝350
HPLC保留时间：3.0分钟(方法A)。
15c：4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DCM及20毫升THF中的3.00克(8.59毫摩尔)4-苄氧基 -1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备15b)中在0℃下添 加0.81毫升(8.59毫摩尔)三溴化磷。去除冷却浴且混合物于室温在超声浴中 搅拌1小时。收集沉淀物，以二异丙基醚及水洗涤并干燥。
产量：3.40克(理论值的96％)
ESI质谱：[M+H]+＝412/414
HPLC保留时间：4.0分钟(方法H)。
制备16：
4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮

16a：(4-溴-2-氟-苄氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷
于30毫升DMF中的5.10克(24.9毫摩尔)(4-溴-2-氟-苯基)-甲醇中顺序 添加4.06克(26.1毫摩尔)叔丁基-氯-二甲基硅烷、2.57克(37.3毫摩尔)咪唑 及456毫克(3.73毫摩尔)DMAP。于室温过夜搅拌反应混合物并蒸发溶剂。 残留物以EtOAc稀释，以水洗涤五次且合并的有机相以MgSO4干燥，过滤 并蒸发溶剂。
产量：7.70克(理论值的97％)
Rf值：0.9(硅胶，混合物C)。
16b：叔丁基-(2-氟-4-碘-苄氧基)-二甲基-硅烷
向8毫升1，4-二噁烷中的7.70克(24.1毫摩尔)(4-溴-2-氟-苄氧基)-叔丁 基-二甲基-硅烷(制备16a)中添加937毫克(4.82毫摩尔)碘化亚铜(I)。反应混 合物以氩气冲洗，添加7.23克(48.2毫摩尔)碘化钠及1.03毫升(9.65毫摩 尔)N，N-二甲基乙二胺。混合物于120℃下在密封试管中搅拌7小时。反应 混合物于室温下以5％ NH3水溶液稀释且水相以EtOAc萃取。合并的有机 相以水洗涤数次，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。
产量：7.80克(理论值的88％)
HPLC保留时间：4.2分钟(方法E)。
16c：4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯
于20毫升MeOH及20毫升DMF中的3.00克(8.19毫摩尔)叔丁基-(2- 氟-4-碘-苄氧基)-二甲基-硅烷(制备16b)中添加455毫克(0.82毫摩尔)1，1-双 (-二苯基膦基)-二茂铁、184毫克(0.82毫摩尔)乙酸钯(II)及2.27毫升(16.3毫 摩尔)三乙胺。反应混合物于CO气氛下(4000hPa)在50℃搅拌24小时。 蒸发溶剂，残留物溶解于DMF且通过HPLC纯化(Zorbax稳定键合，C18； 水(0.15％甲酸)/乙腈85:5至0:100)。
产量：1.46克(理论值的60％)
HPLC保留时间：3.8分钟(方法E)。
16d：4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氟-苯甲酸
于30毫升EtOAc中的2.20克(7.37毫摩尔)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(制备16c)中添加12毫升1M的NaOH水溶液。混 合物于室温搅拌1小时，添加另外4毫升1M的NaOH水溶液，反应混合 物另外搅拌一小时。蒸发溶剂，残留物以1M的HCl水溶液酸化。收集沉 淀物并干燥。
产量：540毫克(理论值的26％)
ESI质谱：[M-H]-＝283
HPLC保留时间：4.9分钟(方法A)。
16e：1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氟-苯基]-乙酮
将540毫克(1.90毫摩尔)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氟-苯甲 酸(制备16d)于20毫升THF中的溶液脱气并冷却至-30℃。添加3.56毫升 (5.67毫摩尔)1.6M甲基-锂于乙醚中的溶液，混合物于-30℃搅拌2小时， 添加3.12毫升(24.7毫摩尔)三甲基-氯-硅烷。混合物搅拌2分钟且移至pH7 缓冲溶液(0℃)。水相以EtOAc及乙醚萃取。合并的有机相以水洗涤，以 MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以 PE/EtOAc(9:1)作为洗脱液。
产量：280毫克(理论值的52％)
ESI质谱：[M+H]+＝283
Rf值：0.5(硅胶，混合物C)。
16f：2-溴-1-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-乙酮
2-溴-1-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-乙酮根据制备15a从280毫克(0.99毫摩 尔)1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-氟-苯基]-乙酮(制备16e)及478 毫克(0.99毫摩尔)三溴化四丁基铵制备。
产量：230毫克(理论值的94％)
Rf值：0.3(硅胶，混合物J)。
16g：4-苄氧基-1-[2-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2- 酮
4-苄氧基-1-[2-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮根据 制备15b从193毫克(0.93毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮及230毫克(0.93 毫摩尔)2-溴-1-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-乙酮(制备16f)制备。
产量：240毫克(理论值的70％)
ESI质谱：[M+H]+＝368
HPLC保留时间：3.2分钟(方法A)。
16h：4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮
4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮根据制 备15c从240毫克(0.65毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(3-氟-4-羟基甲基-苯基)-2-氧 代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备16g)及0.43毫升(4.57毫摩尔)三溴化磷制备。
产量：210毫克(理论值的75％)
ESI质谱：[M+H]+＝430/432
HPLC保留时间：2.4分钟(方法E)。
制备17：
5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

17a：5-苄氧基-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
5-苄氧基-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮根据制备 15b从5.20克(25.7毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制备5c)及7.70克(28.6 毫摩尔)2-溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(制备15a)制备，使用DMSO作为溶 剂。
产量：9.40克(理论值的94％)
ESI质谱：[M+H]+＝351
HPLC保留时间：0.9分钟(方法L)。
17b：5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮根据制备 15c从9.40克(26.8毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮(制备17a)及2.52毫升(26.8毫摩尔)三溴化磷制备。
产量：10.0克(理论值的90％)
ESI质谱：[M+H]+＝413/415
HPLC保留时间：1.6分钟(方法J)。
制备18：
2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪 -3-酮

18a：5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
于25毫升THF和15毫升DCM中的5.00克(25.5毫摩尔)5-羟基-2-(四 氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(参见制备5a)及4.03克(28.0毫摩尔)(5-氯-吡啶 -2-基)-甲醇中添加分子筛，且随后加入12.7克(38.2毫摩尔)聚合物键合的三 苯基磷烷(3毫摩尔/克)。反应混合物冷却至0℃，添加7.53毫升(38.2毫摩 尔)偶氮基二甲酸二异丙酯。混合物于0℃搅拌10分钟且于室温搅拌30分 钟。反应混合物经过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax 稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：5.50克(理论值的67％)
ESI质谱：[M+H]+＝322/324
HPLC保留时间：3.3分钟(方法A)。
18b：5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮
于50毫升MeOH中的5.50克(17.1毫摩尔)5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧 基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备18a)中添加7.1毫升浓HCl，反应 混合物回流2小时。蒸发溶剂，收集沉淀物且添加于50毫升水中。混合物 以饱和的NaHCO3水溶液中和。收集沉淀物，以水洗涤并干燥。
产量：3.00克(理论值的74％)
ESI质谱：[M+H]+＝238/240
HPLC保留时间：1.0分钟(方法J)。
18c：5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮根据制备15b从450毫克(1.89毫摩尔)5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2H- 哒嗪-3-酮(制备18b)及477毫克(2.08毫摩尔)2-溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮 (制备15a)制备。
产量：650毫克(理论值的89％)
ESI质谱：[M+H]+＝386/388
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
18d：2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2H- 哒嗪-3-酮
2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪 -3-酮根据制备15c从650毫克(1.69毫摩尔)5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧 基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(制备18c)及0.16毫 升(1.69毫摩尔)三溴化磷制备。
产量：500毫克(理论值的66％)
ESI质谱：[M+H]+＝448/450
HPLC保留时间：2.4分钟(方法E)。
制备19：
2-[2-(4-氯甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪 -3-酮

19a：5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备 18a从2.40g(12.2毫摩尔)5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(参见制 备5a)及1.56克(12.2毫摩尔)(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇制备。
产量：800毫克(理论值的21％)
ESI质谱：[M+H]+＝306
HPLC保留时间：3.0分钟(方法A)。
19b：5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备18b从800毫克(2.62 毫摩尔)5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮制备。
产量：350毫克(理论值的60％)
ESI质谱：[M+H]+＝222
HPLC保留时间：2.0分钟(方法A)。
19c：5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮根据制备15b(以乙腈作为溶剂)从350毫克(1.58毫摩尔)5-(5-氟-吡啶 -2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮(制备19b)及399毫克(1.74毫摩尔)2-溴-1-(4-羟 基甲基-苯基)-乙酮(制备15a)制备。
产量：400毫克(理论值的68％)
ESI质谱：[M+H]+＝370
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
19d：2-[2-(4-氯甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2H- 哒嗪-3-酮
于10毫升DCM中的400毫克(1.08毫摩尔)5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧 基)-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(制备19c)中于0℃下 添加0.12毫升(1.62毫摩尔)亚硫酰氯。反应混合物于室温搅拌2小时且以叔 丁基甲基醚稀释。收集沉淀物并干燥。
产量：350毫克(理论值的83％)
ESI质谱：[M+H]+＝388/390
HPLC保留时间：3.6分钟(方法A)。
制备20：
6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮

20a：6-苄氧基-3-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮
6-苄氧基-3-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮根据制备 15b从1.50克(7.42毫摩尔)6-苄氧基-3H-嘧啶-4-酮及1.87克(8.16毫摩尔)2- 溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(制备15a)制备。
产量：2.5克(理论值的96％)
ESI质谱：[M+H]+＝351
HPLC保留时间：3.0分钟(方法A)。
20b：6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮
6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮根据制备 15c从2.50克(7.14毫摩尔)6-苄氧基-3-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙 基]-3H-嘧啶-4-酮(制备20a)及0.67毫升(7.14毫摩尔)三溴化磷制备。
产量：900毫克(理论值的31％)
ESI质谱：[M+H]+＝413/415。
制备21：
4-羟基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7- 基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

21a：4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
于50毫升THF中的8.05克(40.0毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮于0 ℃依序添加4.94克(44.0毫摩尔)叔丁醇钾、739毫克(2.00毫摩尔)碘化叔丁 基铵及15.3克(48.0毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3- 基]-2，2，2-三氟-乙酮。于室温过夜搅拌反应混合物且倒于500毫升水上。添 加100毫升叔丁基甲基醚。收集沉淀物并干燥。产物(其含有20％1-[7-(2- 氯-乙酰基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮)在不进一步纯 化下使用于后续步骤。
产量：16.0克(理论值的66％；80％纯度)
ESI质谱：[M+H]+＝485
HPLC保留时间：4.3分钟(方法A)。
21b：4-羟基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
100毫升MeOH及9.8毫升1M的HCl水溶液中的5.00克(10.3毫摩尔) 4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(制备21a)中添加500毫克10％Pd/C。反应混 合物于5000hPa氢气氛在50℃搅拌18小时。过滤并蒸发溶剂后，残留物 通过HPLC纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：1.90克(理论值的36％；75％纯度)
ESI质谱：[M+H]+＝381
HPLC保留时间：3.4分钟(方法A)。
制备22.1：
4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮

于20毫升乙腈中的1.40克(7.41毫摩尔)1-溴甲基-4-氟-苯中添加822 毫克(7.40毫摩尔)2，4-二羟基吡啶及2.05克(14.8毫摩尔)碳酸钾。于室温过 夜搅拌反应混合物。添加5毫升DMF且过夜搅拌反应。过滤并蒸发溶剂后， 残留物通过HPLC纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5 至5:95)。
产量：600毫克(理论值的37％)
ESI质谱：[M+H]+＝220
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
以下化合物如制备22.1所述制备。22.6及22.7的制备使用相应的氯化 物作为烷基化剂。


制备23：
1-[5-(2-氯-乙酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮

于20毫升1，2-二氯乙烷中的5.00克(37.5毫摩尔)氯化铝(III)于0℃逐滴 添加2.24毫升(28.1毫摩尔)1，3-二氯-丙-2-酮，保持温度低于15℃。之后于 室温逐滴添加于5毫升1，2-二氯乙烷中的4.48克(18.7毫摩尔)1-(1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮，保持温度介于40至45℃之间。反应于室温 搅拌18小时且倒于HCl水溶液上。水相以DCM萃取两次，有机相以水洗 涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物以PE洗涤，收集沉淀物。
产量：2.76克(理论值的51％)
ESI质谱：[M+H]+＝292/294
HPLC保留时间：3.7分钟(方法H)。
制备24：
2-氯-1-[5-(2-氯-苄基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]-乙酮

于10.0克(33.3毫摩尔)5-(2-氯-苄基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶中添加3.18毫升(40.0毫摩尔)氯-乙酰氯，且随后加入8.88克(66.6毫摩尔) 氯化铝(III)。反应混合物于70℃搅拌1小时，之后添加水-冰混合物及然后 加入DCM。收集形成的沉淀物并干燥。
产量：9.70毫克(理论值的77％)
ESI质谱：[M+H]+＝340/342/344
HPLC保留时间：4.9分钟(方法J)。
制备25：
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮

25a：5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
于乙腈中的3.29克(16.7毫摩尔)5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3- 酮(制备5a)于室温顺序添加4.63克(33.4毫摩尔)碳酸钾及4.20(16.7毫摩尔) 5-溴-2-溴甲基-吡啶。反应混合物于室温搅拌3小时且添加5毫升DMF。 过夜搅拌反应混合物并蒸发溶剂。于残留物中添加水及叔丁基甲基醚。收 集沉淀物并干燥。
产量：5.30克(理论值的86％)
ESI质谱：[M+H]+＝366/368
HPLC保留时间：3.7分钟(方法A)。
25b：5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备18b从5.30克(14.5毫 摩尔)5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备25a) 制备。
产量：4.20克(理论值的103％)
ESI质谱：[M+H]+＝282/284
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
制备26：
5-(4-氟-苄氧基)-2H-哒嗪-3-酮

26a：5-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备25a从8.00 克(40.8毫摩尔)5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备5a)及5.4毫 升(44.9毫摩尔)1-氯甲基-4-氟-苯制备。
产量：10.5毫克(理论值的85％)
ESI质谱：[M+H]+＝305
HPLC保留时间：3.6分钟(方法A)。
26b：5-(4-氟-苄氧基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(4-氟-苄氧基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备18b从10.5克(34.5毫摩尔)5-(4- 氟-苄氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备26a)制备。
产量：7.30毫克(理论值的96％)
ESI质谱：[M+H]+＝221
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
制备27：
5-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮

27a：5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备25a从 2.00克(10.2毫摩尔)5-羟基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备5a)及 2.58克(10.2毫摩尔)2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐制备。
产量：2.40克(理论值的82％)
ESI质谱：[M+H]+＝228
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
27b：5-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮根据制备18b从2.40克(8.35毫摩尔) 5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(制备27a)制备。
产量：1.40克(理论值的82％)
ESI质谱：[M+H]+＝204
HPLC保留时间：1.8分钟(方法A)。
制备28.1：
5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮

5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮根据制备15b(DMSO作为溶剂；通过HPLC纯化) 从3.00克(14.8毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制备5c)及4.54克(14.8毫摩 尔)1-[7-(2-氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮制备。
产量：4.70克(理论值的67％)
ESI质谱：[M+H]+＝472
HPLC保留时间：4.1分钟(方法A)。
以下化合物如制备28.1所述制备。制备28.3使用DMSO作为溶剂， 制备28.2使用1-[7-(2-溴-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮 作为烷基化剂。


制备29：
6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲 酸叔丁酯
d
29a：6-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于70毫升MeOH中的2.00克(7.21毫摩尔)3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二 甲酸2-叔丁酯于室温下添加844毫克(8.65毫摩尔)O，N-二甲基-羟基胺及 1.59毫升(14.4毫摩尔)4-甲基-吗啉。混合物于室温搅拌，且随后添加2.10 克(7.57毫摩尔)氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓水 合物，于室温过夜搅拌混合物。残留物直接通过反相HPLC色谱纯化(Waters XBridge，C18；水(0.3％NH4OH)/乙腈(0.3％NH4OH)90:10至10:90)。
产量：2.30克(理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝321
HPLC保留时间：1.7分钟(方法K)。
29b：6-乙酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于50毫升THF中的2.30克(7.18毫摩尔)6-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备29a)于氩气氛下在0℃添加7.18毫升 (21.5毫摩尔；3M的乙醚溶液)溴化甲基镁。反应混合物于-5℃搅拌1.5小 时，随后移至饱和的氯化铵水溶液中。水相以叔丁基甲基醚萃取三次，以 MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以PE/EtOAc (8:2)作为洗脱液。
产量：1.40克(理论值的71％)
ESI质谱：[M+H]+＝276
Rf值：0.7(硅胶，混合物E)。
29c：6-(2-溴-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于20毫升THF中的1.40克(5.09毫摩尔)6-乙酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-甲酸叔丁酯(制备29b)于室温下添加2.45克(5.09毫摩尔)三溴化四丁基 铵于MeOH/THF中的溶液。反应混合物于室温搅拌30分钟并蒸发溶剂。 残留物以水及1M的HCl水溶液处理且水相以叔丁基甲基醚萃取。有机相 以水及1M的HCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留 物通过硅胶柱色谱纯化，以PE/EtOAc(7:3)作为洗脱液。
产量：580毫克(理论值的21％)
ESI质谱：[M+NH4]+＝371/373
29d：6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-甲酸叔丁酯
6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲 酸叔丁酯根据制备15b(DMSO作为溶剂；通过HPLC纯化)从214毫克(1.06 毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮及580毫克(1.06毫摩尔)6-(2-溴-乙酰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备29c)制备。
产量：410毫克(理论值的81％)
ESI质谱：[M+H]+＝475
HPLC保留时间：1.9分钟(方法K)。
制备30：
5-苄氧基-2-{2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮

30a：2-溴-1-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酮
2-溴-1-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酮根据制备29c从600毫克(3.65毫摩 尔)1-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酮制备。
产量：750毫克(理论值的84％)
ESI质谱：[M+H]+＝243/245
Rf值：0.5(硅胶，混合物E)。
30b：5-苄氧基-2-{2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
5-苄氧基-2-{2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮根据 制备15b(DMOS作为溶剂)从624毫克(3.09毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3- 酮(制备5c)及750毫克(3.09毫摩尔)2-溴-1-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酮(制 备30a)制备。
产量：920毫克(理论值的82％；72％纯度)
ESI质谱：[M+H]+＝365
HPLC保留时间：1.1分钟(方法M)。
30c：5-苄氧基-2-{2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮
5-苄氧基-2-{2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮根据实 施例1.1a从920毫克(2.53毫摩尔)5-苄氧基-2-{2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-2- 氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮(制备30b)制备。
产量：900毫克(理论值的58％；70％纯度)
ESI质谱：[M+H]+＝428/430
HPLC保留时间：1.6分钟(方法J)。
制备31.1：
4-(4-氟-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮

4-(4-氟-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮根据 制备15b(DMSO作为溶剂)从1.10克(5.00毫摩尔)4-(4-氟-苄氧基-1H-吡啶 -2-酮(制备22.1)及1.15克(5.00毫摩尔)2-溴-1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(制备 15a)制备。
产量：1.25克(理论值的68％)
ESI质谱：[M+H]+＝368
HPLC保留时间：1.6分钟(方法K)。
以下化合物如制备31.1所述制备。


制备32.1：
1-[2-(4-氯甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮

于20毫升DCM中的1.20克(3.27毫摩尔)4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(4-羟基 甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备31.1)于0℃下添加0.29毫升 (3.59毫摩尔)吡啶及0.26毫升(3.59毫摩尔)亚硫酰氯。反应混合物于0℃搅 拌1小时，温至室温，且随后以水稀释。有机相以饱和的KHSO4水溶液且 随后以水洗涤，以MgSO4干燥，以活性炭过滤并蒸发溶剂。
产量：800毫克(理论值的64％)
ESI质谱：[M+H]+＝386/388
HPLC保留时间：4.2分钟(方法A)。
以下化合物如制备32.1所述制备。


最终化合物的制备：
实施例1.1：
4-苄氧基-1-{2-[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

1.1a： 4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于30毫升DCM中的3.00克(8.95毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2a)于0℃下添加1.26毫升(13.4毫摩尔)三溴 化磷。去除冷却浴，混合物于室温搅拌2小时且以半饱和的NaHCO3水溶 液稀释。分离各层且水层以DCM洗涤三次。合并的有机相以MgSO4干燥， 过滤并蒸发溶剂产生产物。
产量：3.40克(理论值的95％)
ESI质谱：[M+H]+＝398/400
HPLC保留时间：4.6分钟(方法A)。
1.1b：4-苄氧基-1-{2-[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-1H-吡啶-2- 酮
于2.00毫升DMF中的100毫克(0.25毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.1a)中添加76毫克(0.75毫摩尔)3-羟基哌 啶。反应混合物于室温搅拌1小时，且直接通过HPLC纯化(Zorbax Bonus-RP，C14；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：78毫克(理论值的74％)
ESI质谱：[M+H]+＝419
HPLC保留时间：2.7分钟(方法B)。
以下实施例如实施例1.1b所述制备。对于1.5至1.10及1.14至1.30仅 使用1.5当量的相应胺及另外2.0当量的N-乙基-二异丙基胺。对于1.31至 1.43，使用2.0当量的相应胺及2.0当量的N-乙基-二异丙基胺。






以下实施例如实施例1.1b所述制备，随后进行BOC-脱保护(BOC脱保 护如实施例24.2所述；所列产率是经BOC-脱保护的产率)。



实施例2.1：
N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(噻吩-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

2.1a： 1-[2-(4-羟基甲基-苯基)乙基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DMF中的400毫克(1.63毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)及385毫克(2.00毫摩尔)甲磺酸噻吩-2- 基甲酯在室温下添加451毫克(3.26毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混 合物且以60毫升EtOAc稀释。有机相以水洗涤三次，以MgSO4干燥，过 滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水 (0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：90毫克(理论值的16％)
ESI质谱：[M+H]+＝342
HPLC保留时间：3.4分钟(方法A)。
2.1b：N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(噻吩-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄 基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
于3.0毫升DCM中的45毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例2.1a)在室温下添加55微升三 乙胺(0.40毫摩尔)，且随后加入20微升(0.26毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物 于室温搅拌1小时，且随后添加37毫克(0.40毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺。 于室温过夜搅拌混合物且直接添加于反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定 键合，C18，7μm；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：22毫克(理论值的36％)
ESI质谱：[M+H]+＝466
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例2.2：
1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2- 酮

1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2- 酮如实施例2.1b从45毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻 吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例2.1a)及22微升(0.26毫摩尔)吡咯烷制 备。产物通过反相HPLC色谱纯化(Waters X-Bridge；水(0.15％ NH4OH)/乙 腈95:5至10:90且随后稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5 至10:90)。
产量：8毫克(理论值的15％)
ESI质谱：[M+H]+＝395
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例2.3：
1-{2-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-(噻吩-2-基甲氧 基)-1H-吡啶-2-酮

2.3a：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的480毫克(1.41毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例2.1a)在0℃下添加67微升 (0.70毫摩尔)三溴化磷。温至室温后，混合物于室温搅拌2小时且以5％ NaHCO3水溶液稀释。分离各层且水相以DCM洗涤。合并的有机相以水洗 涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：500毫克(理论值的88％)
ESI质谱：[M+H]+＝404/406
HPLC保留时间：2.8分钟(方法E)。
2.3b：1-{2-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-(噻吩-2-基甲 氧基)-1H-吡啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的50毫克(0.12毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(噻吩-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮在室温下添加23毫克(0.26毫摩 尔)(S)-羟基-吡咯烷。于40℃过夜搅拌反应混合物，以0.5毫升DMF稀释且 直接添加于反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/ 乙腈95:5至5:95)。
产量：23毫克(理论值的45％)
ESI质谱：[M+H]+＝411
Rf值：0.3(硅胶，混合物A)。
以下实施例如实施例2.3b所述制备。实施例2.6及2.9的制备使用另外 5.0当量的三乙胺。



实施例3.1：
4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

3.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DMF中的500毫克(2.04毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.62克(2.46毫摩尔)2-溴甲基-吡 啶及0.85克(6.12毫摩尔)碳酸钾。于RT过夜搅拌反应混合物且以60毫升 EtOAc稀释。有机相以水洗涤两次，分离，以MgSO4干燥且蒸发溶剂得到 产物。
产量：300毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝337
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
3.1b：4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的150毫克(0.45毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮在室温下添加186微升(1.34毫摩尔) 三乙胺，然后加69微升(0.89毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物于室温搅拌1 小时且添加74微升(0.89毫摩尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌混合物且直接移 至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％ 甲酸)95:5至10:90)。
产量：47毫克(理论值的27％)
ESI质谱：[M+H]+＝390
HPLC保留时间：2.2分钟(方法A)。
实施例3.2：
N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例3.1b从150毫克(0.45毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯 基)-乙基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例3.1a)及127毫克(0.89 毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。产物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳 定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：60毫克(理论值的29％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：2.1分钟(方法A)。
实施例3.3：
1-{2-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-(吡啶-2-基甲氧 基)-1H-吡啶-2-酮

3.3a：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于25毫升DCM中的1.20克(3.57毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例3.1a)于0℃添加0.24毫升 (2.50毫摩尔)三溴化磷。温至室温后，混合物于室温搅拌2小时且以30毫 升叔丁基甲基醚稀释。收集沉淀物并干燥。
产量：1.90克(理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝399/401
HPLC保留时间：3.8分钟(方法A)。
3.3b：1-{2-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-(吡啶-2-基 甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于1.5毫升DMF中的140毫克(0.26毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例3.3a)在室温下添加61毫克 (0.53毫摩尔)4-羟基-4-甲基-哌啶及0.12毫升(0.66毫摩尔)N-乙基-二异丙基 胺。反应混合物于室温下搅拌2小时，且直接移至反相HPLC以进行纯化 (Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：55毫克(理论值的48％)
ESI质谱：[M+H]+＝434
HPLC保留时间：2.2分钟(方法C)。
以下实施例如实施例3.3b所述制备。实施例3.4及3.12至3.15的制备 使用4.0当量的胺(作为试剂及碱)。



实施例4.1：
1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2- 酮

4.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于10毫升DMF中的582毫克(2.37毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.70克(3.95毫摩尔)3-溴甲基-噻吩 及1.64克(11.9毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，过滤且直接移 至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5 至10:90)。
产量：250毫克(理论值的31％)
ESI质谱：[M+H]+＝342
HPLC保留时间：3.4分钟(方法A)。
4.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于8.0毫升DCM中的250毫克(0.73毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例4.1a)于0℃下添加48微升 (0.51毫摩尔)三溴化磷。温至室温后，混合物于室温搅拌2小时且以冰水稀 释。分离各层，水相以DCM/MeOH萃取三次。合并的有机相以MgSO4干 燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：300毫克(理论值的101％)
ESI质谱：[M+H]+＝404/406
HPLC保留时间：4.4分钟(方法A)。
4.1c：1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡 啶-2-酮
于1.5毫升乙腈中的150毫克(0.37毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例4.1b)于室温下添加122微升 (1.48毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时且直接移至反相HPLC 以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：62毫克(理论值的42％)
ESI质谱：[M+H]+＝395
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例4.2：
N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(噻吩-3-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

于2.0毫升DCM中的30毫克(0.45毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例4.1a)在室温下添加37微升三 乙胺(0.26毫摩尔)，且随后加14微升(0.18毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物于 室温搅拌1小时，于室温下添加另外18微升三乙胺(0.13毫摩尔)及7微升 (0.09毫摩尔)甲磺酰氯，反应混合物于室温搅拌1小时。添加2.0毫升乙腈 及25毫克(0.18毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺，反应混合物搅拌1小时。形成 沉淀物，添加1毫升DMF且过夜搅拌反应混合物。所形成的唯一产物 (HPLC-MS分析)为1-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧基)-1H-吡 啶-2-酮。反应混合物以EtOAc稀释，以水洗涤两次且以MgSO4干燥。过滤 后，蒸发溶剂，分离30毫克(95％产量)1-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩 -3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮。
30毫克(0.09毫摩尔)1-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙基]-4-(噻吩-3-基甲氧 基)-1H-吡啶-2-酮于2.0毫升DMF中在室温下添加26毫克(0.18毫摩尔)N- 哌啶-4-基-乙酰胺及37毫克(0.27毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合 物，过滤且直接移至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：9毫克(理论值的22％)
ESI质谱：[M+H]+＝466
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例5.1：
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

5.1a：4-(呋喃-3-基甲氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于10毫升DMF中的582毫克(2.37毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.76克(4.74毫摩尔)3-溴甲基-呋 喃及0.98克(7.12毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，过滤且直接 移至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈 95:5至10:90)。
产量：220毫克(理论值的29％)
ESI质谱：[M+H]+＝326
HPLC保留时间：3.2分钟(方法A)。
5.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于8.0毫升DCM中的220毫克(0.68毫摩尔)4-(呋喃-3-基甲氧 基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例5.1a)于0℃添加44 微升(0.47毫摩尔)三溴化磷。温至室温后，混合物于室温搅拌2小时，且以 冰水稀释。分离各层，水相以DCM/MeOH萃取三次。合并的有机相以MgSO4 干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：300毫克(纯度：85％；理论值的97％)
ESI质谱：[M+H]+＝388/390
HPLC保留时间：4.3分钟(方法A)。
5.1c：4-(呋喃-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮
于1.5毫升DCM中的150毫克(85％纯度，0.33毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基 -苯基)-乙基]-4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例5.1b)在室温下添加 108微升(1.31毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时，且直接移至 反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5 至10:90)。
产量：76毫克(理论值的61％)
ESI质谱：[M+H]+＝379
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
实施例5.2：
N-[1-(4-{2-[4-(呋喃-3-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(呋喃-3-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例5.1c从150毫克(85％纯度，0.33毫摩尔)1-[2-(4- 溴甲基-苯基)-乙基]-4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例5.1b)及187 毫克(1.31毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：115毫克(理论值的78％)
ESI质谱：[M+H]+＝450
HPLC保留时间：2.4分钟(方法A)。
实施例6.1：
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

6.1a：4-(呋喃-2-基甲氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DCM中的491毫克(2.00毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.35克(2.00毫摩尔)甲磺酸呋喃 -2-基甲酯及0.83克(6.00毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，过 滤且直接移至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲 酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：80毫克(理论值的12％)
ESI质谱：[M+H]+＝326
HPLC保留时间：3.2分钟(方法A)。
6.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于3.0毫升DCM中的80毫克(0.25毫摩尔)4-(呋喃-2-基甲氧基)-1-[2-(4- 羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例6.1a)于0℃添加35微升(0.37毫 摩尔)三溴化磷。温至RT后，混合物于室温搅拌2小时，且以半饱和的 NaHCO3水溶液稀释。分离各层，水相以DCM/MeOH萃取三次。合并的有 机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：100毫克(理论值的105％)
ESI质谱：[M+H]+＝388/390
HPLC保留时间：4.2分钟(方法A)。
6.1c：4-(呋喃-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮
于1.5毫升DMF中的50毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮在室温下添加42微升(0.52毫摩尔)吡 咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时，且直接添加于反相HPLC以进行纯 化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：31毫克(理论值的64％)
ESI质谱：[M+H]+＝379
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
实施例6.2：
N-[1-(4-{2-[4-(呋喃-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(呋喃-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例6.1c从50毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)- 乙基]-4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例6.1b)及73毫克(0.52毫摩尔) N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：32毫克(理论值的55％)
ESI质谱：[M+H]+＝450
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
实施例7.1：
4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

7.1a：4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于30毫升乙腈中的400毫克(1.63毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基-苯 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.22毫升(1.79毫摩尔)1-溴甲基-4- 氟-苯及0.45克(3.26毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物。添加5.0 毫升DMF且反应混合物于室温搅拌另外24小时。反应混合物以60毫升 EtOAc稀释且以水洗涤两次。有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残 留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈 95:5至10:90)。
产量：300毫克(理论值的52％)
ESI质谱：[M+H]+＝354
HPLC保留时间：3.6分钟(方法A)。
7.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的300毫克(0.85毫摩尔)4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(4- 羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例7.1a)中添加120微升(1.27毫摩 尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且以半饱和的NaHCO3水溶液稀释。 分离各层且水相以DCM萃取三次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并 蒸发溶剂得到产物。
产量：250毫克(理论值的71％)
ESI质谱：[M+H]+＝416/418
HPLC保留时间：4.6分钟(方法A)。
7.1c：4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮
于1.5毫升DMF中的80毫克(0.19毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例7.1b)于室温下添加63微升(0.77毫 摩尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌反应混合物且直接移至反相HPLC以进行纯 化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：52毫克(理论值的67％)
ESI质谱：[M+H]+＝407
HPLC保留时间：3.0分钟(方法A)。
实施例7.2：
N-[1-(4-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺如实施例7.1c从80毫克(0.19毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例7.1b)、41毫克(0.29毫摩尔)N-哌 啶-4-基-乙酰胺及70微升(0.40毫摩尔)作为碱的N-乙基-二异丙基胺制备。
产量：56毫克(理论值的61％)
ESI质谱：[M+H]+＝478
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例8.1：
4-(3-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

8.1a：4-(3-氟-苄氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DMF中的400毫克(1.63毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加339毫克(1.79毫摩尔)1-溴甲基-3- 氟-苯及0.45克(3.26毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以60毫 升EtOAc稀释且以水洗涤两次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发 溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲 酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：250毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝354
HPLC保留时间：3.6分钟(方法A)。
8.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(3-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
于4.0毫升DCM中的250毫克(0.71毫摩尔)4-(3-氟-苄氧基)-1-[2-(4- 羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例8.1a)中添加100微升(1.06毫摩 尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且以半饱和的NaHCO3水溶液稀释。 分离各层且水相以DCM萃取三次。有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶 剂得到产物。
产量：250毫克(理论值的85％)
ESI质谱：[M+H]+＝416/418
HPLC保留时间：2.9分钟(方法E)。
8.1c：4-(3-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮
于2.0毫升DMF中的120毫克(0.29毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(3-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例8.1b)于室温添加95微升(1.15毫摩 尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌反应混合物且直接移至反相HPLC以进行纯化 (Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：48毫克(理论值的41％)
ESI质谱：[M+H]+＝407
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
实施例8.2：
N-[1-(4-{2-[4-(3-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(3-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺如实施例8.1c从120毫克(0.29毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(3-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例8.1b)、61毫克(0.43毫摩尔)N-哌 啶-4-基-乙酰胺及126微升(0.72毫摩尔)作为碱的N-乙基-二异丙基胺制备。
产量：95毫克(理论值的69％)
ESI质谱：[M+H]+＝478
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例9.1：
4-(2-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

9.1a：4-(2-氟-苄氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DMF中的400毫克(1.63毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加216微升(1.79毫摩尔)1-溴甲基-2- 氟-苯及0.45克(3.26毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以60毫 升EtOAc稀释且以水洗涤两次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发 溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲 酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：250毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝354
HPLC保留时间：3.5分钟(方法A)。
9.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(2-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
于4.0毫升DCM中的250毫克(0.71毫摩尔)4-(2-氟-苄氧基)-1-[2-(4- 羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例9.1a)中添加100微升(1.06毫摩 尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且以半饱和的NaHCO3水溶液稀释。 分离各层且水相以DCM萃取三次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并 蒸发溶剂得到产物。
产量：200毫克(理论值的68％)
ESI质谱：[M+H]+＝416/418
HPLC保留时间：2.9分钟(方法E)。
9.1c：4-(2-氟-苄氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮
于1.5毫升DMF中的80毫克(0.19毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(2-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例9.1b)于室温下添加63微升(0.77毫 摩尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌反应混合物且直接移至反相HPLC以进行纯 化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：69毫克(理论值的88％)
ESI质谱：[M+H]+＝407
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例9.2：
N-[1-(4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶-4- 基]-乙酰胺如实施例9.1c从80毫克(0.19毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(2-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例9.1b)，41毫克(0.29毫摩尔)N-哌 啶-4-基-乙酰胺及84微升(0.48毫摩尔)作为碱的N-乙基-二异丙基胺制备。
产量：77毫克(理论值的84％)
ESI质谱：[M+H]+＝478
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例10.1：
4-(吡啶-4-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

10.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡啶-2- 酮
于20毫升DMF中的400毫克(1.63毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.45克(1.79毫摩尔)4-溴甲基-吡 啶及0.68克(4.89毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以60毫升 EtOAc稀释且以水洗涤两次。有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残 留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈 95:5至10:90)。
产量：50毫克(理论值的9％)
ESI质谱：[M+H]+＝337
HPLC保留时间：2.1分钟(方法A)。
10.1b：4-(吡啶-4-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮
于3.0毫升DCM中的45毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例10.1a)于室温下添加56微升 (0.40毫摩尔)三乙胺且随后加入21微升(0.27毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物 于室温搅拌1小时。于室温添加另外56微升三乙胺(0.40毫摩尔)且随后加 入21微升(0.27毫摩尔)甲磺酰氯，反应混合物搅拌另外1.5小时。之后添加 22微升(0.27毫摩尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌混合物，以50毫升DCM稀 释且以水洗涤四次。有机相以MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。残留物通过 色谱纯化(硅胶；DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.1至8:2:0.2)。
产量：23毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝390
HPLC保留时间：2.0分钟(方法F)。
实施例10.2：
N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(吡啶-4-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(吡啶-4-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例10.1b从80毫克(0.24毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯 基)-乙基]-4-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例10.1a)、101毫克(0.71 毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺、99微升三乙胺(0.71毫摩尔)及随后的37微升 (0.48毫摩尔)甲磺酰氯制备。产物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键 合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：61毫克(理论值的56％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：2.0分钟(方法F)。
实施例11.1：
4-(吡啶-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

11.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(吡啶-3-基甲氧基-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DMF中的500毫克(2.04毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加0.62克(2.45毫摩尔)3-溴甲基-吡 啶及0.85克(6.12毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以60毫升 EtOAc稀释且以水洗涤两次。有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残 留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈 95:5至10:90)。
产量：50毫克(理论值的7％)
ESI质谱：[M+H]+＝337
HPLC保留时间：2.2分钟(方法A)。
11.1b：4-(吡啶-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮
于3.0毫升DCM中的50毫克(0.15毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例11.1a)于室温下添加62微升 三乙胺(0.45毫摩尔)且随后加23微升(0.30毫摩尔)甲磺酰氯。反应混合物于 室温搅拌1小时，且随后添加25微升(0.30毫摩尔)吡咯烷。混合物于室温 下搅拌另外2小时且直接移至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合， C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：13毫克(理论值的22％)
ESI质谱：[M+H]+＝390
HPLC保留时间：2.2分钟(方法F)。
实施例12.1：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮

12.1a：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶 -2-酮
于8.0毫升DMF中的1.23克(5.00毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基-苯 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加1.26克(5.00毫摩尔)5-溴-2-溴甲基- 吡啶及2.07克(15.0毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以80毫 升水稀释，收集形成的沉淀物且溶解于DMF中。溶液直接移至反相HPLC 以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：450毫克(理论值的22％)
ESI质谱：[M+H]+＝415/417
HPLC保留时间：3.3分钟(方法A)。
12.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶 -2-酮
于8.0毫升DCM中的150毫克(0.36毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基)-1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例12.1a)于0℃下添加 27微升(0.29毫摩尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且收集形成的沉淀 物。产物以叔丁基甲基醚洗涤并干燥。
产量：180毫克(理论值的104％)
ESI质谱：[M+H]+＝477/479/481
HPLC保留时间：4.5分钟(方法A)。
12.1c：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮
于2.0毫升乙腈中的90毫克(0.19毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例12.1b)于室温下添加63 微升(0.75毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时且直接移至反相 HPLC以进行纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：39毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝468/470
HPLC保留时间：3.0分钟(方法C)。
实施例12.2：
N-[1-(4-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄 基)-哌啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄 基)-哌啶-4-基]-乙酰胺如实施例12.1c从75毫克(0.16毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基 -苯基)-乙基]-4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例12.1b)及89毫 克(0.63毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：37毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝539/541
HPLC保留时间：2.6分钟(方法C)。
实施例13.1：
4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

13.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基-1H-吡 啶-2-酮
向300毫克(0.72毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例12.1a)中添加25毫克(0.04毫摩尔)氯化双 (三苯基磷烷)钯(II)、1.08毫升(2.17毫摩尔)2M的Na2CO3水溶液及65毫克 (1.08毫摩尔)甲基-硼酸于10毫升1，4-二噁烷/5毫升MeOH中的溶液。反应 混合物回流48小时。蒸发溶剂且残留物溶解于水/DCM中。分离各层且水 相以DCM萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。残留物 通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5 至10:90)。
产量：100毫克(理论值的40％)
ESI质谱：[M+H]+＝351
HPLC保留时间：3.2分钟(方法C)。
13.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基-1H-吡啶 -2-酮
于5.0毫升DCM中的100毫克(0.29毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例13.1a)中添加21微 升(0.23毫摩尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时，以DCM/MeOH稀释 且以水萃取两次。有机相以MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂得到产物。
产量：110毫克(理论值的93％)
ESI质谱：[M+H]+＝413/415
HPLC保留时间：3.9分钟(方法A)。
13.1c：4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮
于1.5毫升DMF中的55毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例13.1b)于室温下添加 44微升(0.53毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时且直接移至反相 HPLC以进行纯化(Waters SuFire，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：28毫克(理论值的52％)
ESI质谱：[M+H]+＝404
HPLC保留时间：2.3分钟(方法D)。
实施例13.2：
N-[1-(4-{2-[4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}- 苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}- 苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺如实施例13.1c从55毫克(0.13毫摩尔)1-[2-(4-溴甲 基-苯基)-乙基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例13.1b)及 76毫克(0.53毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：30毫克(理论值的48％)
ESI质谱：[M+H]+＝475
HPLC保留时间：2.2分钟(方法D)。
实施例14.1：
4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

14.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基-1H-吡 啶-2-酮
于10毫升DMF中的500毫克(2.04毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加472毫克(2.65毫摩尔)2-氯甲基-3- 甲基-吡啶及845毫克(6.12毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物， 过滤且直接移至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％ 甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：350毫克(理论值的49％)
ESI质谱：[M+H]+＝351
HPLC保留时间：2.3分钟(方法A)。
14.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基-1H-吡啶 -2-酮
于8.0毫升DCM中的280毫克(0.80毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例14.1a)中添加75微 升(0.80毫摩尔)三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且添加叔丁基甲基醚。 收集形成的沉淀物，以叔丁基甲基醚洗涤并干燥。
产量：370毫克(理论值的112％)
ESI质谱：[M+H]+＝413/415
HPLC保留时间：3.4分钟(方法A)。
14.1c：4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)乙 基]-1H-吡啶-2-酮
于1.5毫升DMF中的100毫克(0.24毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例14.1b)于室温下添加 79微升(0.97毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时且直接移至反相 HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至 10:90)。
产量：28毫克(理论值的29％)
ESI质谱：[M+H]+＝404
HPLC保留时间：2.0分钟(方法A)。
实施例14.2：
N-[1-(4-{2-[4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}- 苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}- 苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺如实施例14.1c从100毫克(0.24毫摩尔)1-[2-(4-溴 甲基-苯基)-乙基]-4-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例14.1b) 及138毫克(0.97毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：45毫克(理论值的39％)
ESI质谱：[M+H]+＝475
HPLC保留时间：2.0分钟(方法A)。
实施例15.1：
4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

15.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2- 酮
于20毫升DMF中的491毫克(2.00毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-羟基甲基- 苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备2b)中添加386毫克(3.00毫摩尔)3-氯甲基- 哒嗪及829毫克(6.00毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，以水稀 释并分离各层。水相以DCM萃取两次且合并的有机相以水洗涤两次，以 MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳 定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：240毫克(理论值的36％)
ESI质谱：[M+H]+＝338
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
15.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮
于5.0毫升DCM中的240毫克(0.71毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例15.1a)于0℃添加47微升 (0.50毫摩尔)三溴化磷。混合物温至室温，于室温搅拌2小时且以30毫升 叔丁基甲基醚稀释。收集形成的沉淀物并干燥。
产量：230毫克(理论值的81％)
ESI质谱：[M+H]+＝400/402
HPLC保留时间：3.6分钟(方法A)。
15.1c：4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮
于1.5毫升DMF中的110毫克(0.28毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例15.1b)于室温下添加92微升 (1.10毫摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温搅拌2小时且直接移至反相HPLC 以进行纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：18毫克(理论值的17％)
ESI质谱：[M+H]+＝391
HPLC保留时间：2.1分钟(方法C)。
实施例15.2：
N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[2-氧代-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例15.1c从110毫克(0.28毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯 基)-乙基]-4-(哒嗪-3-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(实施例15.1b)及156毫克(1.10 毫摩尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：19毫克(理论值的15％)
ESI质谱：[M+H]+＝462
HPLC保留时间：2.1分钟(方法C)。
实施例16.1：
4-苯氧基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于2.0毫升1，4-二噁烷中的100毫克(0.34毫摩尔)4-羟基-1-[2-(4-吡咯烷 -1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备3)中添加43毫克(0.39毫摩尔)叔 丁醇钾且混合物于室温搅拌30分钟。添加77微升(0.34毫摩尔)碘-苯及21 毫克(0.34毫摩尔)Cu-粉末，反应混合物于125℃搅拌5小时。添加数滴甲 酸，过滤后，混合物通过HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％ 甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：31毫克(理论值的25％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
实施例16.2
N-(1-{4-[2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙 酰胺

16.2a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮
于10毫升DMF中的1.87克(10.0毫摩尔)4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮于0 ℃添加6.52克(20.0毫摩尔)碳酸铯且在15分钟后添加3.93克(15毫摩尔) [4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)。于室温过夜搅拌反应混合物且以 EtOAc、水及数滴MeOH稀释。分离各层，有机相以水洗涤，以MgSO4干 燥，过滤且蒸发溶剂。残留物溶解于MeOH/DMF且通过HPLC色谱纯化 (Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：2.3克(理论值的72％)
ESI质谱：[M+H]+＝322
HPLC保留时间：2.4分钟(方法E)。
16.2b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮
于15毫升DCM中的1.50克(4.67毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙 基]-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮(实施例16.2a)于0℃添加222微升(2.33毫摩尔) 三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且添加5％ NaHCO3水溶液。分离各层， 水相以DCM萃取且合并的有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发 溶剂得到产物。
产量：1.42克(理论值的79％)
ESI质谱：[M+H]+＝384/386
Rf值：0.80(硅胶，混合物C)。
16.2c：N-(1-{4-[2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4- 基)-乙酰胺
于1.0毫升DMF中的100毫克(0.26毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮(实施例16.2b)于室温下添加148毫克(1.04毫摩 尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺。反应混合物于50℃搅拌2小时，过滤且直接移至 反相HPLC以进行纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至 5:95)。
产量：84毫克(理论值的72％)
ESI质谱：[M+H]+＝446
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
实施例16.3：
1-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮

1-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基}-4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮如 实施例16.2c从100毫克(0.26毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-苯氧基 -1H-吡啶-2-酮(实施例16.2b)及105毫克(1.04毫摩尔)4-羟基-哌啶制备。
产量：35毫克(理论值的33％)
ESI质谱：[M+H]+＝405
HPLC保留时间：3.4分钟(方法F)。
实施例17.1：
1-(4-{2-[2-氧代-4-(噻吩-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌啶 -4-甲酸二甲基酰胺

17.1a：1-{4-[2-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4-甲酸 二甲基酰胺
于2.5毫升DMF中的500毫克(1.62毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(制备4)于室温下添加482毫克(1.79毫摩尔)哌啶-4- 甲酸二甲基酰胺及0.46毫升(3.25毫摩尔)三乙胺。于室温过夜搅拌混合物， 过滤后，通过HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈 95:5至5:95)。
产量：200毫克(理论值的32％)
ESI质谱：[M+H]+＝384。
17.1b：1-(4-{2-[2-氧代-4-(噻吩-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄 基)-哌啶-4-甲酸二甲基酰胺
于2.0毫升DMF中的50毫克(0.13毫摩尔)1-{4-[2-(4-羟基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4-甲酸二甲基酰胺(实施例17.1a)于0℃添加 130微升(于1，4-二噁烷中的1M溶液，0.13毫摩尔)2-溴甲基-噻吩及45毫 克(0.33毫摩尔)碳酸钾。于室温过夜搅拌反应混合物，过滤并蒸发溶剂。残 留物溶解于2.5毫升DMF且通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry， C18，7μm；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：16毫克(理论值的26％)
ESI质谱：[M+H]+＝480
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
以下实施例是如实施例17.1b所述般制备。


实施例18.1：
4-苯乙基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

18.1a：1-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-4-苯乙基-1H-吡啶-2-酮
于1.0毫升DMF中的200毫克(1.01毫摩尔)4-苯乙基-1H-吡啶-2-酮于 0℃添加650毫克(2.01毫摩尔)碳酸铯且混合物于0℃搅拌15分钟。之后添 加0.53克(2.01毫摩尔)[4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)，混合物温至室 温且于室温过夜搅拌。反应混合物以EtOAc、水及数滴MeOH稀释，分层 且有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物溶解于 MeOH/DMF且通过HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/ 乙腈95:5至10:90)。
产量：150毫克(理论值的45％)
ESI质谱：[M+H]+＝334
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
18.1b：1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-4-苯乙基-1H-吡啶-2-酮
于2.0毫升DCM中的150毫克(0.45毫摩尔)1-[2-(4-羟基甲基-苯基)- 乙基]-4-苯乙基-1H-吡啶-2-酮(实施例18.1a)于0℃添加21微升(0.23毫摩尔) 三溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且随后添加至5％ NaHCO3水溶液中。 分离各层，水相以DCM萃取。合并的有机相以水洗涤，以MgSO4干燥， 过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：120毫克(理论值的67％)
Rf值：0.9(硅胶，混合物E)。
18.1c：4-苯乙基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于1.0毫升DMF中的85毫克(0.21毫摩尔)1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙 基]-4-苯乙基-1H-吡啶-2-酮(实施例18.1b)于室温下添加36微升(0.43毫摩尔) 吡咯烷。于室温过夜搅拌反应混合物，过滤且直接移至反相HPLC以进行 纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：14毫克(理论值的17％)
ESI质谱：[M+H]+＝387
HPLC保留时间：2.3分钟(方法A)。
实施例19.1：
4-苄氧基-1-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

19.1a：{4-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-苄基}-甲基-氨基甲 酸叔丁酯
于4.0毫升THF中的49毫克(0.38毫摩尔)甲基-氨基甲酸叔丁酯于室温 下添加48毫克(0.43毫摩尔)叔丁醇钾。反应混合物于室温搅拌20分钟且随 后添加100毫克(0.25毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶 -2-酮(实施例1.1a)。混合物于室温搅拌另外1小时且以EtOAc及水稀释。 分离各层且有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：100毫克(理论值的89％)
ESI质谱：[M+H]+＝449
HPLC保留时间：5.0分钟(方法G)。
19.1b：4-苄氧基-1-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于DCM中的100毫克(0.22毫摩尔){4-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1- 基)-乙基]-苄基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例19.1a)于室温下添加0.70毫升 三氟-乙酸。反应混合物于室温搅拌2小时，以饱和的NaHCO3水溶液中和 且以水及DCM稀释。分离各层，水相以DCM萃取两次。合并的有机相以 MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：48毫克(理论值的62％)
ESI质谱：[M+H]+＝349
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例20.1：
N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙 酰胺

20.1a：6-苄氧基-3-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮
于15毫升DMF中的3.00克(14.8毫摩尔)6-苄氧基-3H-嘧啶-4-酮中添 加2.66克(15.6毫摩尔)[4-(2-氯-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)及5.13克(37.1 毫摩尔)碳酸钾。反应混合物于100℃搅拌3小时，过滤并蒸发溶剂。残留 物置于硅胶上且通过色谱纯化(硅胶；PE/EtOAc 1:1至2.5:7.5)。
产量：1.77克(理论值的36％)
ESI质谱：[M+H]+＝337
HPLC保留时间：2.3分钟(方法E)。
20.1b：6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮
于2.0毫升DCM中的200毫克(0.60毫摩尔)6-苄氧基-3-[2-(4-羟基甲基 -苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(实施例20.1a)于0℃添加29微升(0.30毫摩尔)三 溴化磷。混合物于室温搅拌2小时且随后添加至5％ NaHCO3水溶液中。分 离各层，水相以DCM萃取且有机相以水洗涤。合并的有机相以MgSO4干 燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：240毫克(理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝399/401
Rf值：0.4(硅胶，混合物E)。
20.1c：N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4- 基)-乙酰胺
于1.0毫升DCM中的100毫克(0.25毫摩尔)6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基- 苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(实施例20.1b)于室温下添加71毫克(0.50毫摩尔) N-哌啶-4-基-乙酰胺。反应混合物回流2小时并蒸发溶剂。残留物溶解于 DMF及数滴甲酸且移至反相HPLC以进行纯化(Waters symmetry，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：75毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：2.2分钟(方法G)。
以下实施例如实施例20.1c所述制备(所有情况皆使用4.0当量的胺； 20.5及20.11是将过量的胺浓缩于反应混合物中)。实施例20.3至20.12的 制备是使用DMF作为溶剂在50℃，且在完成后过滤反应混合物，残留物直 接移至反相HPLC纯化。实施例20.16是以二步方法合成(以哌嗪-1-甲酸叔 丁酯烷基化，然后进行BOC脱保护，如实施例24.2所述；所列产率是经 BOC-脱保护的产率)。



实施例21.1：
N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙 酰胺

21.1a：5-苄氧基-2-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
于1.0毫升DMF中的200毫克(0.99毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制 备5)中添加645毫克(1.98毫摩尔)碳酸铯，且混合物在室温搅拌15分钟。 之后添加518毫克(1.98毫摩尔)[4-(2-碘-乙基)-苯基]-甲醇(制备1b)且过夜搅 拌反应混合物。混合物以EtOAc、数滴MeOH及水稀释。分离各层，有机 相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。沉淀物于丙酮中洗涤，过 滤收集产物并干燥。
产量：240毫克(理论值的72％)
ESI质谱：[M+H]+＝337
HPLC保留时间：3.7分钟(方法A)。
21.1b：5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
于2.0毫升DCM中的240毫克(0.71毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(4-羟基甲基 -苯基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例21.1a)于0℃添加134微升(1.43毫摩尔) 三溴化磷。混合物于室温搅拌4小时，冷却至0℃，添加饱和的NaHCO3 水溶液直至Ph>7。分离各层，水相以DCM萃取且合并的有机相以水洗涤， 以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。
产量：250毫克(理论值的88％)
ESI质谱：[M+H]+＝399/401
21.1c：N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙基]-苄基}-哌啶-4- 基)-乙酰胺
于2.0毫升DMF中的125毫克(0.31毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基- 苯基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例21.1b)于室温下添加89毫克(0.63毫摩尔) N-哌啶-4-基-乙酰胺及109微升(0.63毫摩尔)N-乙基-二异丙基胺。反应混合 物于室温搅拌1小时且直接移至反相HPLC纯化(Waters symmetry，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：107毫克(理论值的74％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：3.2分钟(方法C)。
以下实施例如实施例21.1c所述制备。实施例21.2、21.3、21.10及21.11 的制备中，使用4.0当量的胺(这些情况下，不添加额外的N-乙基-二异丙基 胺)。实施例21.15以二步法合成(以哌嗪-1-甲酸叔丁酯烷基化，之后进行 BOC脱保护，如实施例24.2所述；所列产率是经BOC-脱保护的产率)。




实施例22.1：
4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮 杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

于THF中的1.00克(4.97毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮在0℃顺序添 加613毫克(5.47毫摩尔)叔丁醇钾、92毫克(0.25毫摩尔)碘化四丁基铵及2.38 克(7.46毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂革-3-基]-2，2，2-三 氟-乙酮。于室温过夜搅拌反应混合物并蒸发溶剂。残留物溶于DCM及2M 氢氧化钠水溶液中。分离各层，有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并 蒸发溶剂。残留物通过色谱纯化(硅胶；DCM/MeOH 95:5)且随后通过反相 HPLC纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：1.30克(理论值的54％)
ESI质谱：[M+H]+＝485
HPLC保留时间：4.3分钟(方法A)。
实施例22.2：
4-苄氧基-1-{2-羟基-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮 杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

于10毫升MeOH中的1.20克(2.48毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-氧代 -2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡 啶-2-酮(实施例22.1)中添加94毫克(2.48毫摩尔)硼氢化钠且混合物于室温 搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物溶于EtOAc及水。分离各层，有机相以MgSO4 干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过色谱纯化(硅胶；EE/MeOH 8:2)。
产量：460毫克(理论值的38％)
ESI质谱：[M+H]+＝487
HPLC保留时间：4.2分钟(方法A)。
实施例22.3：
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

于5.0毫升MeOH中的100毫克(0.21毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-氧代 -2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡 啶-2-酮(实施例22.1)中添加0.41毫升(0.41毫摩尔)1M氢氧化钠水溶液。 反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物溶解于DMF且通过反相 HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：52毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝389
HPLC保留时间：2.75分钟(方法A)。
实施例22.4：
4-苄氧基-1-[2-羟基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

于5.0毫升MeOH中的100毫克(0.21毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-羟基 -2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡 啶-2-酮(实施例22.2)中添加0.41毫升(0.41毫摩尔)1M氢氧化钠水溶液。 反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物溶解于DMF且通过反相 HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：38毫克(理论值的47％)
ESI质谱：[M+H]+＝391
HPLC保留时间：2.65分钟(方法A)。
实施例22.5：
4-苄氧基-1-[2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

于20毫升THF中的2.00克(5.15毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(2，3，4，5- 四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备22.3)中添加0.41毫升 (5.51毫摩尔)37％甲醛水溶液。使用乙酸将混合物酸化(pH4至5)且随之添 加1.27克(5.97毫摩尔)三乙酰氧基-硼氢化钠。于室温过夜搅拌反应混合物， 以饱和的NaHCO3水溶液稀释至pH7且蒸发THF。残留物以EtOAc稀释， 分离各层且将有机相浓缩。残留物于叔丁基甲基醚中洗涤且过滤收集。残 留物溶解于DMF且通过反相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水 (0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：1.13克(理论值的55％)
ESI质谱：[M+H]+＝403
HPLC保留时间：2.5分钟(方法H)。
实施例23.1：
4-苄氧基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7- 基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

于THF中的152毫克(0.76毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮在0℃顺序 添加492毫克(1.51毫摩尔)碳酸铯、14毫克(0.08毫摩尔)碘化四丁基铵及300 毫克(0.76毫摩尔)2，2，2-三氟-1-[7-(2-碘-乙基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3- 基]-乙醇(制备6b)。于室温过夜搅拌反应混合物，以DMF稀释并过滤。残 留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈 (0.1％甲酸)95:5至5:95)。
产量：100毫克(理论值的28％)
ESI质谱：[M+H]+＝471
HPLC保留时间：4.6分钟(方法A)。
实施例23.2：
4-苄氧基-1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

于5.0毫升MeOH中的200毫克(0.43毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-[3-(2，2，2- 三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(实施 例23.1)中添加0.85毫升(0.85毫摩尔)1M氢氧化钠水溶液。反应混合物于 室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物溶于水且以DCM/MeOH萃取两次。合 并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：150毫克(理论值的94％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
实施例23.3：
4-苄氧基-1-[2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

于5.0毫升THF中的100毫克(0.27毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备23.2)中添加43微升(0.53 毫摩尔)37％甲醛水溶液。混合物以乙酸加以酸化且随后添加62毫克(0.29 毫摩尔)三乙酰氧基-硼氢化钠。反应混合物于室温搅拌3小时且以饱和的 NaHCO3水溶液稀释。混合物于室温搅拌另外1小时，分层且水相以 DCM/MeOH萃取三次。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到 产物。
产量：76毫克(理论值的73％)
ESI质谱：[M+H]+＝389
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
实施例23.4：
4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

于DMF中的200毫克(0.53毫摩尔)4-羟基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰 基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(制备21b)中添 加145毫克(1.05毫摩尔)碳酸钾且混合物于室温搅拌10分钟，之后添加133 毫克(0.53毫摩尔)2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐。反应混合物于室温搅拌5小时 且直接通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙 腈(0.1％甲酸)95:5至5:95)。
产量：80毫克(理论值的32％)
ESI质谱：[M+H]+＝472
HPLC保留时间：2.6分钟(方法E)。
以下化合物如实施例23.4所述制备。


实施例23.9：
4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮

于25毫升DCM中的320毫克(0.84毫摩尔)4-羟基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(制备21b) 中添加129毫克(1.05毫摩尔)(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇及221毫克(0.84毫摩 尔)三苯基磷烷。反应混合物冷却至0℃且添加174微升(0.84毫摩尔)偶氮基 二甲酸二异丙酯。反应混合物于室温搅拌16小时且随后添加另外221毫克 (0.84毫摩尔)三苯基磷烷及174微升(0.84毫摩尔)偶氮基二甲酸二异丙酯。 混合物于室温搅拌2小时，蒸发溶剂，于残留物中添加水。水相以DCM萃 取，以Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳 定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至5:95)。
产量：240毫克(理论值的59％)
ESI质谱：[M+H]+＝486
HPLC保留时间：3.9分钟(方法A)。
实施例23.10：
4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

23.10a：4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5- 四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮根据实施例23.9从500毫克 (1.32毫摩尔)4-羟基-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮 杂-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(制备21b)及251毫克(1.97毫摩尔)(5-氟-吡 啶-2-基)-甲醇制备。
产量：380毫克(理论值的59％)
ESI质谱：[M+H]+＝490
HPLC保留时间：4.1分钟(方法A)。
23.10b：4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
于10毫升MeOH中的350毫克(0.72毫摩尔)4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧 基)-1-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-乙 基}-1H-吡啶-2-酮(制备23.10a)中添加1.1毫升(1.10毫摩尔)1M的NaOH水 溶液。于室温过夜搅拌反应混合物。过滤后，残留物通过反相HPLC色谱 纯化(Waters Xbridge；水(0.3％ NH4OH)/乙腈(0.3％ NH4OH)95:5至5:95)。
产量：240毫克(理论值的85％)
ESI质谱：[M+H]+＝394
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
以下化合物如实施例23.10b所述制备。



实施例23.14：
4-(4-氟-苄氧基)-1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮

于5毫升DMF中的1.05克(3.42毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙基)-1，2，4，5-四氢-3- 苯并氮杂-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮于0℃添加碳酸铯，且在15分钟后添加 600毫克(2.74毫摩尔)4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(制备22.1)。于室温过 夜搅拌反应混合物且随后添加至50毫升1M的NaOH水溶液中。混合物于 室温搅拌2小时。水相以叔丁基甲基醚萃取。合并的有机相以MgSO4干燥， 过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18； 水(0.15％甲酸)/乙腈(0.15％甲酸)95:5至5:95)。
产量：220毫克(理论值的21％)
ESI质谱：[M+H]+＝393
HPLC保留时间：3.3分钟(方法A)。
以下实施例如实施例23.14所述制备。


实施例23.17：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于5.0毫升THF中的60毫克(0.13毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基)-1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例 23.15)中添加43微升(0.53毫摩尔)37％甲醛水溶液及56毫克(0.26毫摩尔) 三乙酰氧基-硼氢化钠。混合物以pH5缓冲剂溶液酸化，于室温搅拌48小 时。过滤后，残留物通过反相HPLC纯化(Waters Xbridge；水(0.30％ NH4OH)/ 乙腈(0.30％ NH4OH)95:5至5:95)。
产量：55毫克(理论值的89％)
ESI质谱：[M+H]+＝468/470
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
以下化合物如实施例23.17所述制备。


实施例24.1：
7-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸 叔丁酯

于2.2毫升DMF中的450毫克(2.24毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮于 0℃添加1.46克(4.47毫摩尔)碳酸铯，且在15分钟后添加1.00克(2.32毫摩 尔)7-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备 7)。于室温过夜搅拌反应混合物，过滤且直接移至反相HPLC色谱纯化 (Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：400毫克(理论值的39％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：3.1分钟(方法E)。
实施例24.2：
4-苄氧基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于5.0毫升DCM中的400毫克(0.87毫摩尔)7-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例24.1)于室温下 添加0.5毫升三氟乙酸。于室温过夜搅拌反应混合物，以5％ NaHCO3水溶 液中和。分层有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物 于叔丁基甲基醚中洗涤，收集沉淀物并干燥。
产量：250毫克(理论值的80％)
ESI质谱：[M+H]+＝361
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例24.3：
4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于5.0毫升THF中的150毫克(0.42毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(1，2，3，4-四氢 -异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例24.2)中添加68微升(0.83毫摩尔) 37％甲醛水溶液。混合物以3滴乙酸酸化，且随后添加97毫克(0.46毫摩尔) 三乙酰氧基-硼氢化钠。反应混合物于室温搅拌2小时，添加另外68微升(0.83 毫摩尔)37％甲醛水溶液及97毫克(0.46毫摩尔)三乙酰氧基-硼氢化钠。过夜 搅拌反应混合物，添加另外68微升(0.83毫摩尔)37％甲醛水溶液及97毫克 (0.46毫摩尔)三乙酰氧基-硼氢化钠且反应混合物于室温搅拌另外48小时。 混合物倒入10％ Na2CO3水溶液中，分离各层且水相以DCM萃取。合并的 有机相以水洗涤数次，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相 HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：50毫克(理论值的32％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例24.4：
4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

24.4a：7-{2-[2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
7-{2-[2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-甲酸叔丁酯根据实施例24.1从530毫克(2.23毫摩尔)4-(吡啶-2-基甲 氧基)-1H-吡啶-2-酮(制备22.4)及1.06克(2.45毫摩尔)7-[2-(甲苯-4-磺酰基氧 基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7)制备。
产量：230毫克(理论值的22％)
ESI质谱：[M+H]+＝462
HPLC保留时间：3.9分钟(方法A)。
24.4b：4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮
4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮根据实施例24.2从230毫克(0.50毫摩尔)7-{2-[2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧 基)-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例24.4a)制 备。
产量：172毫克(理论值的96％)
ESI质谱：[M+H]+＝362
HPLC保留时间：1.8分钟(方法A)。
实施例24.5：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮

24.5a：7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯根据实施例24.1从562毫克(2.00毫摩尔)4-(5-溴- 吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(制备22.2)及863毫克(2.00毫克)7-[2-(甲苯 -4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7)制备。
产量：550毫克(理论值的51％)
ESI质谱：[M+H]+＝540/542
HPLC保留时间：4.6分钟(方法A)。
24.5b：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡 啶-2-酮根据实施例24.2从550毫克(1.02毫摩尔)7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲 氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施 例25.5a)制备。
产量：230毫克(理论值的51％)
ESI质谱：[M+H]+＝440/442
HPLC保留时间：2.3分钟(方法A)。
实施例24.6：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮通过实施例24.3从110毫克(0.25毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2- 基甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例24.5b) 制备。
产量：50毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝454/456
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例25.1：
5-苄氧基-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

25.1a：7-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-甲酸叔丁酯
于1.2毫升DMF中的245毫克(1.21毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制 备5c)中添加791毫克(2.43毫摩尔)碳酸铯，且在15分钟后添加470毫克(1.21 毫摩尔)7-(2-碘-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备8)。于室温过 夜搅拌反应混合物且滤除沉淀物。蒸发溶剂，残留物溶解于DMF且通过反 相HPLC色谱纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至 10:90)。
产量：40毫克(理论值的7％)
ESI质谱：[M+H]+＝462
HPLC保留时间：3.3分钟(方法E)。
25.1b：5-苄氧基-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
于2.0毫升DCM中的30毫克(0.06毫摩尔)7-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H- 哒嗪-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例25.1a)于室温下 添加50微升三氟乙酸。蒸发溶剂且残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters SunFire，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至10:90)。
产量：12毫克(理论值的51％)
ESI质谱：[M+H]+＝362
HPLC保留时间：3.2分钟(方法D)。
实施例25.2：
5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

于2.0毫升THF中的90毫克(0.25毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(1，2，3，4-四氢- 异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例25.1)中添加28微升(0.37毫摩尔) 37％甲醛水溶液。混合物以2滴乙酸酸化，且随后添加79毫克(0.37毫摩尔) 三乙酰氧基-硼氢化钠。反应混合物于室温搅拌2小时，倒入10％ Na2CO3 水溶液中，分离各层且水相以EtOAc萃取。合并的有机相以水洗涤，以 MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物溶解于DMF且通过反相HPLC色谱 纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：63毫克(理论值的67％)
ESI质谱：[M+H]+＝376
HPLC保留时间：2.6分钟(方法H)。
实施例26.1：
4-苄氧基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡啶-2-酮

于10毫升THF中的242微升(2.90毫摩尔)吡咯烷中添加500毫克(1.45 毫摩尔)4-[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-乙烯基]-苯甲醛(制备 9b)。混合物以3滴乙酸酸化且随后添加614毫克(2.90毫摩尔)三乙酰氧基- 硼氢化钠。于室温过夜搅拌反应混合物，倒入10％ Na2CO3水溶液中，分离 各层且水相以DCM萃取。合并的有机相以水洗涤数次，以MgSO4干燥， 过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合，C18； 水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至5:95)。
产量：500毫克(理论值的86％)
ESI质谱：[M+H]+＝401
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
以下实施例如实施例26.1所述制备。实施例26.7的制备使用另外2.0 当量的三乙胺作为碱。


实施例27.1：
6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸 叔丁酯

6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸 叔丁酯如实施例24.1从604毫克(3.00毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮及1.30 克(3.01毫摩尔)6-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸 叔丁酯(制备10c)制备。
产量：590毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝461
HPLC保留时间：3.1分钟(方法E)。
实施例27.2：
4-苄氧基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

4-苄氧基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮如实施例 24.2从461毫克(1.00毫摩尔)6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙 基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例27.1)制备。
产量：330毫克(理论值的92％)
ESI质谱：[M+H]+＝361
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例27.3：
4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于5.0毫升THF中的170毫克(0.47毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(1，2，3，4-四氢 -异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例27.2)中添加57微升(0.71毫摩尔) 37％甲醛水溶液。混合物以3滴乙酸酸化且随后添加150毫克(0.71毫摩尔) 三乙酰氧基-硼氢化钠。反应混合物于室温搅拌2小时，倒入10％ Na2CO3 水溶液中并分离各层。水相以叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相以水洗涤 数次，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物。
产量：130毫克(理论值的74％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
以下化合物如实施例27.1(第一步，烷基化)接着如实施例27.2(第二步， 脱保护)所述制备。
产率1：烷基化步骤；产率2：脱保护步骤；


实施例27.6：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮根据实施例27.3从50毫克(0.11毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基 甲氧基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例27.5b) 制备。
产量：27毫克(理论值的52％)
ESI质谱：[M+H]+＝454/456
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例28.1：
4-苄氧基-1-[2-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于8.0毫升DCM中的200毫克(0.59毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(5-羟基甲基 -噻吩-2-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备11d)于室温下添加245微升(1.76毫摩 尔)三乙胺且随后91微升(1.17毫摩尔)甲磺酰氟。反应混合物于室温搅拌1 小时且添加98微升(1.17毫摩尔)吡咯烷。于室温过夜搅拌混合物且直接移 至反相HPLC以进行纯化(Zorbax稳定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％ 甲酸)95:5至10:90)。
产量：48毫克(理论值的21％)
ESI质谱：[M+H]+＝395
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例28.2：
N-(1-{5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基}-哌啶 -4-基)-乙酰胺

N-(1-{5-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基}-哌啶 -4-基)-乙酰胺如实施例28.1从70毫克(0.21毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(5-羟基甲 基-噻吩-2-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备11d)及58毫克(0.41毫摩尔)N-哌啶 -4-基-乙酰胺制备。
产量：23毫克(理论值的24％)
ESI质谱：[M+H]+＝466
HPLC保留时间：2.7分钟(方法A)。
实施例29.1：
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于6.0毫升乙腈中的200毫克(0.50毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-吡咯烷-1- 基甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例26.1)在室温下顺序添加4毫克 (0.02毫摩尔)三氯化钌(III)水合物于1.0毫升水中的溶液，且随之分小批量 添加214毫克(1.00毫摩尔)偏高碘酸钠。反应混合物于室温搅拌4小时且以 10％硫代硫酸钠水溶液稀释。分离各层且水相以DCM萃取。合并的有机相 以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Waters xbridge；水(15％ NH4OH)/乙腈(15％ NH4OH)95:5至5:95)。
产量：55毫克(理论值的27％)
ESI质谱：[M+H]+＝403
HPLC保留时间：3.1分钟(方法A)。
实施例29.2：
N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]-苄基}-哌啶-4-基)- 乙酰胺

N-(1-{4-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]-苄基}-哌啶-4-基)- 乙酰胺如实施例29.1从200毫克(0.42毫摩尔)N-(1-{4-[1-(4-苄氧基-2-氧代 -2H-吡啶-1-基甲基)-乙烯基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酰胺(实施例26.2)制备。
产量：46毫克(理论值的23％)
ESI质谱：[M+H]+＝474
HPLC保留时间：2.8分钟(方法A)。
实施例29.3：
4-苄氧基-1-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-1H-吡啶 -2-酮

于5.0毫升DMF中的400毫克(0.97毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基- 苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备15c)中添加393毫克(3.88毫摩尔)4- 羟基哌啶。反应混合物于室温搅拌1小时且直接通过HPLC纯化(Waters Symmetry，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至0:100)。
产量：268毫克(理论值的64％)
ESI质谱：[M+H]+＝433
HPLC保留时间：2.1分钟(方法H)。
以下化合物如实施例29.3制备。



实施例30.1：
4-(苄基-甲基-氨基)-1-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

于2.0毫升DMF中的150毫克(0.37毫摩尔)4-(苄基-甲基-氨基)-1-[2-(4- 溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备14d)于室温下添加152微升(1.82毫 摩尔)吡咯烷。反应混合物于室温下搅拌1小时且直接移至反相HPLC以进 行纯化(Waters symmetry，C18；水(0.15％甲酸)/乙腈95:5至10:90)。
产量：95毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝402
HPLC保留时间：3.0分钟(方法C)。
实施例30.2：
N-[1-(4-{2-[4-(苄基-甲基-氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺

N-[1-(4-{2-[4-(苄基-甲基-氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙基}-苄基)-哌 啶-4-基]-乙酰胺如实施例30.1从150毫克(0.37毫摩尔)4-(苄基-甲基-氨 基)-1-[2-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备14d)及259毫克(1.82毫摩 尔)N-哌啶-4-基-乙酰胺制备。
产量：80毫克(理论值的46％)
ESI质谱：[M+H]+＝473
HPLC保留时间：2.9分钟(方法C)。
实施例31.1：
4-苄氧基-1-{2-[3-氟-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙 基}-1H-吡啶-2-酮

4-苄氧基-1-{2-[3-氟-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙 基}-1H-吡啶-2-酮如实施例1.1b从105毫克(0.24毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4- 溴甲基-3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备16h)及84毫克(0.73毫摩 尔)4-羟基-4-甲基-哌啶制备。
产量：70毫克(理论值的62％)
ESI质谱：[M+H]+＝465
HPLC保留时间：2.9分钟(方法C)。
实施例31.2：
4-苄氧基-1-[2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2- 酮

4-苄氧基-1-[2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2- 酮如实施例1.1b从105毫克(0.24毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(4-溴甲基-3-氟-苯 基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(制备16h)及0.06毫升(0.73毫摩尔)吡咯烷制 备。
产量：49毫克(理论值的48％)
ESI质谱：[M+H]+＝421
HPLC保留时间：2.9分钟(方法C)。
实施例32.1：
5-苄氧基-2-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

5-苄氧基-2-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮如实 施例1.1b从90毫克(0.22毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(4-溴甲基-苯基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮(制备17b)及76微升(0.87毫摩尔)吗啉制备。
产量：64毫克(理论值的70％)
ESI质谱：[M+H]+＝420
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
以下化合物如实施例32.1所述制备。实施例32.5中，使用3.0当量的 相应胺及4.0当量的N-乙基-二异丙基胺。



实施例33.1：
5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-氧代-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮

2.00毫升DMF中的70毫克(0.14毫摩尔)2-[2-(4-氯甲基-苯基)-2-氧代- 乙基]-5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮(制备19d)中添加71微升(0.72 毫摩尔)哌啶。于室温过夜搅拌反应混合物且直接通过HPLC纯化(Zorbax稳 定键合，C18；水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至0:100)。
产量：31毫克(理论值的49％)
ESI质谱：[M+H]+＝437
HPLC保留时间：2.2分钟(方法A)。
以下实施例如实施例33.1所述制备(起始物质：根据取代基X为制备 18d或19d)。实施例33.6至33.10，使用3.0当量的相应胺。


实施例34.1：
6-苄氧基-3-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮

2.00毫升DCM中的52毫克(0.13毫摩尔)6-苄氧基-3-[2-(4-溴甲基-苯 基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(制备20b)中添加42微升(0.50毫摩尔)吡咯 烷。反应混合物于室温搅拌30分钟且直接通过HPLC纯化(Waters Xbridge； 水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至0:100)。
产量：33毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝404
HPLC保留时间：1.7分钟(方法K)。
以下实施例如实施例34.1所述制备。实施例34.10使用经BOC保护的 胺，接着以TFA将BOC基团脱保护(所列产率是经脱保护的产率)。



实施例35.1：
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

35.1a：4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
于6毫升THF中的600毫克(2.98毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮于0 ℃下添加368毫克(3.28毫摩尔)叔丁醇钾及55毫克(0.15毫摩尔)碘化叔丁基 铵。5分钟后，添加1.00克(3.28毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮。2小时后，添加另外600毫克(1.97毫摩尔) 1-[7-(2-氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮，混合物另外 搅拌一小时。反应混合物以EtOAc稀释且有机相以水洗涤，过滤，以MgSO4 干燥并蒸发溶剂。残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合；水 (0.15％甲酸)/乙腈(0.15％甲酸)95:5至5:95)。
产量：600毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝471
HPLC保留时间：3.9分钟(方法A)。
35.1b：4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶 -2-酮
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮根 据实施例22.3从600毫克(1.28毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(实施例35.1a)制备。
产量：220毫克(理论值的46％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
以下实施例如实施例35.1a(第一步，烷基化)接着实施例35.1b(第二步， 脱保护)所述制备。实施例35.2及35.4中，叔丁醇钾及碘化叔丁基铵被碳酸 铯代替。实施例35.2中，烷基化步骤使用乙腈，乙腈作为溶剂，而35.4则 为DMSO。
产率1：烷基化步骤；产率2：脱保护步骤；


以下实施例如实施例23.17所述制备。


实施例37.1：
4-苄氧基-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮

37.1a：4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮根据制备15b在作为溶剂的DMSO中从1.50克(7.45 毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮及2.28克(7.83毫摩尔)1-[5-(2-氯-乙酰 基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮(参见制备23)制备。
产量：2.10毫克(理论值的62％)
ESI质谱：[M+H]+＝457
HPLC保留时间：1.7分钟(方法K)。
37.1b：4-苄氧基-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶 -2-酮
4-苄氧基-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮通 过实施例22.3从2.10克(4.60毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(实施例37.1a)制备。
产量：1.50克(理论值的91％)
ESI质谱：[M+H]+＝361
HPLC保留时间：1.5分钟(方法K)。
实施例37.2：
4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶 -2-酮

4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶 -2-酮根据实施例23.17从900毫克(2.50毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-(2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例37.1b)制备。
产量：300毫克(理论值的32％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：1.9分钟(方法K)。
实施例38.1：
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙基]-1H- 吡啶-2-酮

38.1a：4-苄氧基-1-{2-[5-(2-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2- 基]-2-氧代-乙基}-1H-吡啶-2-酮
4-苄氧基-1-{2-[5-(2-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]-2- 氧代-乙基}-1H-吡啶-2-酮根据制备15b(于作为溶剂的DMSO中)从500毫克 (2.49毫摩尔)4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮及936毫克(2.49毫摩尔)2-氯-1-[5-(2- 氯-苄基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]-乙酮(制备24)制备。
产量：1.10克(理论值的88％)
ESI质谱：[M+H]+＝505/507
HPLC保留时间：2.0分钟(方法K)。
38.1b：4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮
于20毫升DCM中的1.10克(2.18毫摩尔)4-苄氧基-1-{2-[5-(2-氯-苄 基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡啶-2-酮(实施 例38.1a)于0℃下添加0.29毫升(2.61mL)氯-甲酸1-氯-乙酯。反应混合物于 室温下搅拌60小时，添加另外0.29毫升(2.61mL)氯-甲酸1-氯-乙酯，过夜 搅拌混合物。添加另外0.29毫升(2.61mL)氯-甲酸1-氯-乙酯且反应混合物 回流过夜。去除溶剂，于残留物中添加30毫升甲醇，反应混合物回流30 分钟。冷却至室温后，冷却至室温后收集沉淀物，以冷甲醇洗涤并干燥。
产量：260毫克(理论值的29％)
ESI质谱：[M+H]+＝381
HPLC保留时间：1.1分钟(方法M)。
实施例38.2：
4-苄氧基-1-[2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氧代-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

4-苄氧基-1-[2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氧代-乙 基]-1H-吡啶-2-酮根据实施例23.17从170毫克(0.45毫摩尔)4-苄氧基-1-[2- 氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例 38.1b)制备。
产量：76毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝395
HPLC保留时间：1.6分钟(方法K)。
实施例39.1：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮

39.1a：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮根据制备15b(于作为溶剂的乙腈中)从 3.50克(12.5毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(制备22.2)及 3.81克(12.5毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2，2-三氟 -乙酮制备。
产量：700毫克(理论值的10％)
ESI质谱：[M+H]+＝550/552
HPLC保留时间：3.7分钟(方法A)。
39.1b：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-羟基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-羟基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮根据实施例22.2从260毫克(0.47毫摩 尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮(实施例39.1a)制备。
产量：40毫克(理论值的15％)
ESI质谱：[M+H]+＝552/554
HPLC保留时间：4.0分钟(方法A)。
39.1c：4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-1H-吡啶-2-酮根据实施例22.3从70毫克(0.13毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基 甲氧基)-1-{2-羟基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙 基}-1H-吡啶-2-酮(实施例39.1b)制备。
产量：70毫克(定量)
ESI质谱：[M+H]+＝456/458
HPLC保留时间：2.1分钟(方法A)。
实施例39.2：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮根据实施例23.17从160毫克(0.35毫摩尔)4-(5-溴- 吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2- 酮(实施例39.1c)制备。
产量：120毫克(理论值的73％)
ESI质谱：[M+H]+＝470/472
HPLC保留时间：2.2分钟(方法A)。
实施例39.3：
4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-氟-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)- 乙基]-1H-吡啶-2-酮

于3毫升DCM中的70毫克(0.15毫摩尔)4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基)-1-[2-羟基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施 例39.2)中于-72℃添加36微升(0.19毫摩尔)(双(2-甲氧基乙基)氨基)-三氟化 硫(“New Dast”)。反应于-78℃搅拌且温至室温过夜。反应混合物冷却至-78 ℃且添加另外36微升(0.19毫摩尔)(双(2-甲氧基乙基)氨基)-三氟化硫。反应 于-78℃搅拌30分钟且温至室温。混合物以NaHCO3水溶液稀释，水相以 EtOAc洗涤三次且以MgSO4干燥。
蒸发溶剂且残留物通过反相HPLC色谱纯化(Zorbax稳定键合；水 (0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)95:5至5:95)。
产量：3毫克(理论值的4％)
ESI质谱：[M+H]+＝472/474
HPLC保留时间：2.6分钟(方法A)。
实施例40.1：
5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮

40.1a：7-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
7-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯根据制备15b从1.20克(5.05毫摩尔)5-(5-氯-吡啶 -2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮(制备18b)及2.62克(6.06毫摩尔)7-[2-(甲苯-4-磺 酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7)制备。
产量：2.50克(理论值的100％)
ESI质谱：[M+H]+＝497/499
HPLC保留时间：2.8分钟(方法E)。
40.1b：5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮根据实施例24.2从2.50克(5.03毫摩尔)7-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例 40.1a)(通过反相HPLC色谱纯化)制备。
产量：1.20克(理论值的60％)
ESI质谱：[M+H]+＝397/399
HPLC保留时间：2.4分钟(方法A)。
实施例40.2
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮

40.2a：7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯根据制备15b从1.13克(4.00毫摩尔)5-(5-溴-吡啶 -2-基甲氧基)-2H-哒嗪-3-酮(制备25b)及1.73克(4.00毫摩尔)7-[2-(甲苯-4-磺 酰基氧基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备7)制备。
产量：1.40克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝541/543
HPLC保留时间：2.9分钟(方法E)。
40.2b：5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒 嗪-3-酮制备实施例24.2从1.40克(2.59毫摩尔)7-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例 40.2a)(通过反相HPLC色谱纯化)制备。
产量：0.90克(理论值的79％)
ESI质谱：[M+H]+＝441/443
HPLC保留时间：2.7分钟(方法F)。
实施例40.3：
5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮

5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮根据实施例23.17从75毫克(0.19毫摩尔)5-(5-氯-吡啶-2- 基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例40.1b) 制备。
产量：46毫克(理论值的59％)
ESI质谱：[M+H]+＝411/413
HPLC保留时间：2.9分钟(方法A)。
实施例40.4：
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮

5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮根据实施例23.17从500毫克(1.13毫摩尔)5-(5-溴-吡啶-2- 基甲氧基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例40.2b) 制备。
产量：290毫克(理论值的56％)
ESI质谱：[M+H]+＝455/457
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
实施例41.1：
5-苄氧基-2-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

5-苄氧基-2-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮根 据实施例22.3制备自4.70克(9.97毫摩尔)5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2- 三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮(制备28.1)制 备。
产量：3.40克(理论值的91％)
ESI质谱：[M+H]+＝376
HPLC保留时间：2.5分钟(方法A)。
以下实施例如实施例41.1所述制备。


实施例42.1：
5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪 -3-酮

5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪 -3-酮根据实施例23.17从130毫克(0.35毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-氧代 -2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例41.1)制备。
产量：52毫克(理论值的39％)
ESI质谱：[M+H]+＝390
HPLC保留时间：3.0分钟(方法A)。
以下实施例如实施例42.1所述制备。


实施例43.1：
5-苄氧基-2-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮

43.1a：5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮
5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮根据制备15b于作为溶剂的DMSO中从1.38克(6.80 毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制备5c)及2.08克(7.14毫摩尔)1-[5-(2-氯- 乙酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮(参见制备23)制备(通过反相 HPLC色谱纯化)制备。
产量：1.90毫克(理论值的61％)
ESI质谱：[M+H]+＝458
HPLC保留时间：1.8分钟(方法K)。
43.1b：5-苄氧基-2-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪 -3-酮
5-苄氧基-2-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮根 据实施例22.3从1.90克(4.15毫摩尔)5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮(实施例43.1a)制备。
产量：0.80毫克(理论值的53％)
ESI质谱：[M+H]+＝362
HPLC保留时间：1.6分钟(方法K)。
实施例43.2：
5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪 -3-酮

5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪 -3-酮根据实施例23.17从70毫克(0.19毫摩尔)5-苄氧基-2-[2-(2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(实施例43.1b)制备。
产量：10毫克(理论值的14％)
ESI质谱：[M+H]+＝376
HPLC保留时间：3.4分钟(方法J)。
实施例44.1：
5-苄氧基-2-[2-氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙基]-2H- 哒嗪-3-酮

44.1a：5-苄氧基-2-{2-[5-(2-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2- 基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐
5-苄氧基-2-{2-[5-(2-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]-2- 氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮根据制备15b(作为溶剂的DMSO中；通过反相 HPLC色谱纯化)从500毫克(2.47毫摩尔)5-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮(制备5c) 及1.03克(2.72毫摩尔)2-氯-1-[5-(2-氯-苄基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-噻吩并[3，2-c] 吡啶-2-基]-乙酮(制备24)制备。
产量：350毫克(理论值的28％)
ESI质谱：[M+H]+＝506/508
HPLC保留时间：2.7分钟(方法H)。
44.1b：5-苄氧基-2-[2-氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐
5-苄氧基-2-[2-氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙基]-2H- 哒嗪-3-酮盐酸盐根据实施例38.1b从300毫克(0.59毫摩尔)5-苄氧基 -2-{2-[5-(2-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氧代-乙基]-2H- 哒嗪-3-酮(实施例44.1a)制备。
产量：200毫克(理论值的81％)
ESI质谱：[M+H]+＝382
HPLC保留时间：3.4分钟(方法J)。
实施例44.2：
5-苄氧基-2-[2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮

5-苄氧基-2-[2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氧代-乙 基]-2H-哒嗪-3-酮根据实施例23.17从130毫克(0.31毫摩尔)5-苄氧基-2-[2- 氧代-2-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(实 施例44.1b)制备。
产量：80毫克(理论值的65％)
ESI质谱：[M+H]+＝396
HPLC保留时间：3.6分钟(方法J)。
实施例45.1：
6-苄氧基-3-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮

45.1a：6-苄氧基-3-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基]-乙基}-3H-嘧啶-4-酮
6-苄氧基-3-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基]-乙基}-3H-嘧啶-4-酮根据制备15b于作为溶剂的乙腈中从850毫克(4.20 毫摩尔)6-苄氧基-3H-嘧啶-4-酮及1.35克(4.41毫摩尔)1-[7-(2-氯-乙酰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮制备(通过反相HPLC色谱纯 化)。
产量：850毫克(理论值的43％)
ESI质谱：[M+H]+＝472
HPLC保留时间：1.5分钟(方法J)。
45.1b：6-苄氧基-3-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-3H-嘧啶 -4-酮
6-苄氧基-3-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮根 据实施例22.3从800毫克(1.70毫摩尔)6-苄氧基-3-{2-氧代-2-[2-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙基}-3H-嘧啶-4-酮(实施例45.1a)制备。
产量：400毫克(理论值的63％)
ESI质谱：[M+H]+＝376
HPLC保留时间：3.3分钟(方法J)。
实施例45.2：
6-苄氧基-3-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶 -4-酮

6-苄氧基-3-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氧代-乙基]-3H-嘧啶 -4-酮根据实施例23.17从110毫克(0.29毫摩尔)6-苄氧基-3-[2-氧代 -2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙基]-3H-嘧啶-4-酮(实施例45.1b)制备。
产量：50毫克(理论值的44％)
ESI质谱：[M+H]+＝390
HPLC保留时间：3.5分钟(方法J)。
实施例46.1：
4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮

4-苄氧基-1-[2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮根 据实施例24.2从410毫克(0.86毫摩尔)6-[2-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1- 基)-乙酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(制备29d)制备。
产量：250毫克(理论值的77％)
ESI质谱：[M+H]+＝375
HPLC保留时间：1.5分钟(方法K)。
实施例46.2：
4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶 -2-酮

4-苄氧基-1-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡啶 -2-酮根据实施例23.17从200毫克(0.53毫摩尔)4-苄氧基-1-[2-氧代 -2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例46.1)制备。
产量：129毫克(理论值的62％)
ESI质谱：[M+H]+＝389
HPLC保留时间：1.6分钟(方法K)。
实施例47.1：
5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[4-(1-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮

47.1a：4-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙基)- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙基)-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯根据实施例1.1b从200毫克(0.47毫摩尔)5-苄氧基-2-{2-[4-(1- 溴-乙基)-苯基]-2-氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮(制备30c)及262毫克(1.40毫摩 尔)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。
产量：130毫克(理论值的52％)
HPLC保留时间：2.0分钟(方法K)。
47.1b：5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[4-(1-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-乙基}-2H-哒 嗪-3-酮
5-苄氧基-2-{2-氧代-2-[4-(1-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮 根据实施例24.2从130毫克(0.24毫摩尔)4-(1-{4-[2-(4-苄氧基-6-氧代-6H- 哒嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例47.1a)制备。
产量：99毫克(理论值的94％)
ESI质谱：[M+H]+＝433
HPLC保留时间：1.2分钟(方法M)。
以下实施例如实施例1.1b所述从5-苄氧基-2-{2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2- 氧代-乙基}-2H-哒嗪-3-酮(制备30c)制备(使用4.0当量的胺)。


实施例48.1：
4-(4-氟-苄氧基)-1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙 基}-1H-吡啶-2-酮

4-(4-氟-苄氧基)-1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙 基}-1H-吡啶-2-酮根据实施例1.1b从100毫克(0.26毫摩尔)1-[2-(4-氯甲基- 苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(制备32.1)及65毫克(0.65 毫摩尔)N-甲基哌嗪制备。
产量：85毫克(理论值的73％)
ESI质谱：[M+H]+＝450
HPLC保留时间：1.6分钟(方法K)。
以下化合物如实施例48.1所述制备。


以下化合物如实施例48.1所述制备(使用4.0当量的胺)。

  实 施 例 R14 R20 起始物 质(制备 号) 产 率 (％) 化学式 MS HPLC 保留时间， 分钟 (方法) 48.5 Me OMe 32.4 67 C28H32N2O5 477 [M+H]+ 1.6(K) 48.6 H OMe 32.4 56 C27H30N2O5 463 [M+H]+ 1.6(K) 48.7 Me F 32.1 65 C27H29FN2O4 465 [M+H]+ 1.6(K) 48.8 H F 32.1 31 C26H27FN2O4 451 [M+H]+ 1.6(K) 48.9 Me C1 32.2 82 C27H29ClN2O 4 481/483 [M+H]+ 1.7(K) 48.10 H C1 32.2 44 C26H27ClN2O 4 467/469 [M+H]+ 1.7(K)
以下实施例(49.1-49.42)根据上述方法制备：





以下实施例可根据上述方法制备：



现在描述用以测定MCH-受体-拮抗活性的一些试验方法。此外，可使 用本领域技术人员已知的其他试验方法，例如通过抑制MCH-受体-介导抑 制cAMP的产生，如Hoogduijn M等人于“Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin”，Biochem.Biophys.Res Commun.296(2002)698-701中所述，以及通过于拮抗物质存在下通过等离 子体共振来生物传感测量MCH与MCH受体的结合，如Karlsson OP及Lofas S.在“Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors”，Anal.Biochem. 300(2002)，132-138中所述。其他测试对于MCH受体的拮抗活性的方法包 含于上述参考文献及专利文件中，所使用的试验方法的描述在本申请中引 入作为参考。
MCH-1受体结合试验
方法：MCH与hMCH-1R转染细胞的结合
物种：人
试验细胞：hMCH-1R稳定转染的CHO/Galpha16细胞
结果：IC50值
来自稳定转染有人hMCH-1R的CHO/Galpha16细胞的膜制剂使用注射 器(针头0.6×25毫米)再悬浮且稀释于试验缓冲液(50mM HEPES，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.00；0.1％牛血清蛋白(不含蛋白酶)，0.021％杆菌 肽，1微克/毫克抑肽酶(aprotinin)，1微克/毫升亮肽素(leupeptin)及1μM磷 酸阿米酮(phosphoramidone))中至浓度为5至15微克/毫升。
将200微升的此膜级分(含有1至3微克蛋白质)于环境温度下与100pM 的125I-酪氨酰基黑色素聚集激素(购自NEN的125I-MCH)及浓度渐增的检测 化合物于250微升最终体积中培育60分钟。培育之后，使用细胞收集器通 过经0.5％PEI处理的玻璃纤维滤器(GF/B，Unifilter Packard)过滤反应。在 添加闪烁计数物质(Packard Microscint 20)之后，于测量装置(TopCount of Packard)中测定保留于滤器上的结合于膜上的放射性。
非特异性结合被定义为在培育期间于1μM的MCH存在下的结合放射 性。
浓度结合曲线的分析基于单一受体结合位点的假设进行。
标准物：
未经标记的MCH与标记的125I-MCH竞争与受体结合，IC50值介于0.06 至0.15nM之间。
放射性配体的KD值为0.156nM。
MCH-1受体-偶联的Ca2+动员试验
方法：人MCH(FLIPR384)的钙动员试验
物种：人
检测细胞：稳定转染有hMCH-R1的CHO/Galpha 16细胞
结果：第1测量：％参考刺激(MCH 10-6M)
第2测量：pKB值
试剂： HBSS(10x)          (GIBCO)
       HEPES缓冲剂(1M)    (GIBCO)
       Pluronic F-127     (Molecular Probes)
       Fluo-4             (Molecular Probes)
       Probenecid         (Sigma)
       MCH                (Bachem)
       牛血清蛋白         (Serva)
       (不含蛋白酶)
        DMSO              (Serva)
        Ham’s F12        (BioWhittaker)
        FCS               (BioWhittaker)
        L-谷氨酰胺        (GIBCO)
        Hygromycin B      (GIBCO)
        PENStrep          (Bio Whittaker)
        Zeocin            (Invitrogen)
将克隆的CHO/Galpha 16hMCH-R1细胞于Ham’s F12细胞培养基(含有 L-谷氨酰胺；BioWhittaker；Cat.No.：BE12-615F)中培养。其中每500毫升 含有10％FCS，1％PENStrep，5毫升L-谷酰胺(200mM储备液)，3毫升潮 霉素B(于PBS中，50毫克/毫升)及1.25毫升zeocin(100微克/毫升储备液)。 实验前一日，以每孔2500个细胞的密度将细胞接种于384-孔微量滴定板上 (具有透明底及黑色侧面，Costar制造)，于上述培养基中在37℃，5％ CO2 及95％相对湿度下培养过夜。实验当日，细胞用已添加2mM Fluo-4及4.6 mM Probenicid的细胞培养基于37℃培育45分钟。负载荧光染料后，细胞 以Hanks缓冲溶液(1×HBSS，20mM HEPES)(其已结合有0.07％ Porbenicid) 洗涤四次。测试物质于Hanks缓冲剂溶液中稀释，与2.5％ DMSO混合。在 最后洗涤步骤后五分钟，于FLIPR384设备(Molecular Devices；激发波长： 488nm；发射波长：谱带510至570nm)中，在物质存在下在384-孔微滴定 板中测量未受刺激的细胞的背景荧光。为刺激细胞，MCH以含有0.1％BSA 的Hanks缓冲稀释，于最后洗涤后35分钟吸至该384-孔细胞培养板内，然 后于FLIPR384设备中测量受MCH刺激的荧光。
数据分析：
第1测量：细胞Ca2+动员测量为相对荧光峰减去背景值，并以对参考 物(MCH 10-6M)最大信号的百分比表示。此测量用以确认检测物质的任何可 能的激动作用。
第2测量：细胞Ca2+动员测量为相对荧光峰减去背景值，并以对参考 物(MCH 10-6M，信号是标准化成100％)最大信号的百分比表示。含有及不 含检测物质(特定浓度)的MCH剂量活性曲线的EC50值是通过GraphPad Prism 2.01曲线方程由图形测定。MCH拮抗剂使得在所绘图形中MCH刺激 曲线右移。
抑制表示为pKB值：
pKB＝Log(EC50(检测物质+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(检测物质)
本发明化合物(包括其盐)在上述试验中显示MCH-受体-拮抗活性。使 用上述MCH-1受体结合试验，本发明代表性化合物在约10-10至10-5M，尤 其是10-9至10-6M的剂量范围内有拮抗活性。
为了举例说明具有不同结构单元的本发明化合物具有良好至极佳的 MCH-1受体-拮抗活性，下表提供了所示的化合物的IC50值。请注意这些 化合物是基于其不同的结构单元进行选择作为实例，而非强调任何特定的 化合物。

下面描述一些制剂实施例，其中术语“活性物质”表示一种或多种本 发明化合物，包括其盐。当为一种或多种活性物质的组合时，则术语“活 性物质”也包括其它活性物质。
实施例A
含有1毫克活性物质的粉末吸入用胶囊
组成：
1个粉末吸入用胶囊含有：
活性物质                  1.0毫克
乳糖                      20.0毫克
硬质明胶胶囊              50.0毫克
                          71.0毫克
制备方法：
活性物质研磨至吸入所需的粒径。经研磨的活性物质与乳糖均匀混合。 混合物填入硬质明胶胶囊内。
实施例B
含有1毫克活性物质的用于的可吸入溶液
组成：
1喷含有：
活性物质                     1.0毫克
苯扎氯铵                     0.002毫克
乙二胺四乙酸二钠             0.0075毫克
纯水，加至                   15.0微升
制备方法：
活性物质及苯扎氯铵溶解于水中且填入药筒中。
实施例C
含有1毫克活性物质的用于喷雾器的可吸入溶液
组成：
1瓶含有：
活性物质                   0.1克
氯化钠                     0.18克
苯扎氯铵                   0.002克
纯水，加至                 20.0毫升
制备方法：
活性物质、氯化钠及苯扎氯铵溶解于水。
实施例D
含有1毫克活性物质的推进剂型计量剂量气雾剂
组成：
1喷含有：
活性物质                  1.0毫克
卵磷脂                    0.1％
推进气体，加至            50.0微升
制备方法：
经微粉化的活性物质均匀悬浮于卵磷脂与推进气体的混合物中。悬浮 物移入具有计量阀的加压容器中。
实施例E
含有1毫克活性物质的鼻喷剂
组成：
活性物质                    1.0毫克
氯化钠                      0.9毫克
苯扎氯铵                    0.025毫克
乙二胺四乙酸二钠            0.05毫克
纯水，加至                  0.1毫升
制备方法：
活性物质及赋形剂溶解于水中且移至相应的容器中。
实施例F
每5毫升含有5毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                                    5毫克
葡萄糖                                      250毫克
人血清蛋白                                  10毫克
四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)              250毫克
注射用水，加至                              5毫升
制备：
四氢呋喃聚乙二醇醚及葡萄糖溶解于注射用水(WfI)；添加人血清蛋白； 活性成分于加热下溶解；以WfI调至指定体积；于氮气下移至安瓿内。
实施例G
每20毫升含有100毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                           100毫克
磷酸二氢钾＝KH2PO4                  12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O           2毫克
氯化钠                             180毫克
人血清蛋白                         50毫克
聚山梨酯80                         20毫克
注射用水，加至                     20毫升
制备：
聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶解于注射用水(WfI) 中；添加人血清蛋白；活性成分于加热下溶解；以WfI调至指定体积；移 至安瓿内。
实施例H
含有10毫克活性物质的冷冻干燥物
组成：
活性物质                         10毫克
甘露糖醇                         300毫克
人血清蛋白                       20毫克
制备：
将甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清蛋白；活性成分于加 热下溶解；以WfI调至指定体积；移至瓶中；冷冻干燥。
冷冻干燥物用的溶剂：
聚山梨酯80＝吐温80                20毫克
甘露糖醇                          200毫克
注射用水，加至                    10毫升
制备：
聚山梨酯80及甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；移至安瓿内。
实施例I
含有20毫克活性物质的片剂
组成：
活性物质                         20毫克
乳糖                             120毫克
玉米淀粉                         40毫克
硬脂酸镁                         2毫克
聚维酮K25                        18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀混合；以聚维酮水溶液制粒；与硬 脂酸镁混合；于压片机中压片；片剂的重量200毫克。
实施例J
含有20毫克活性物质的胶囊
组成：
活性物质                     20毫克
玉米淀粉                     80毫克
高分散性二氧化硅             5毫克
硬脂酸镁                     2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及二氧化硅均匀混合；与硬脂酸镁混合；混合 物于胶囊充填机中填入3号硬质明胶胶囊。
实施例K
含有50毫克活性物质的栓剂
组成：
活性物质                          50毫克
固体脂肪(Adeps solidus)适量至     1700毫克
制备：
固体脂肪于约38℃熔融；经研磨的活性物质均匀分散于熔融固体脂肪 内；冷却至约35℃后，倒入冷却的模具中。
实施例L
每1毫升含有10毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                        10毫克
甘露糖醇                        50毫克
人血清蛋白                      10毫克
注射用水，加至                  1毫升
制备：
将甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清蛋白；活性成分于加 热下溶解；以WfI调至指定体积；于氮气下移至安瓿内。