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包含哌醋甲酯前药的组合物，其制造和使用方法

阅读：797发布：2020-07-28

专利汇可以提供包含哌醋甲酯前药的组合物，其制造和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本技术涉及包含d-苏式哌醋甲酯缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物。本技术还涉及组合物和口服制剂，其包含与烟酰基-L-丝氨酸缀合的d-苏式哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐，以及未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐。本技术另外涉及包含组合物的药物试剂盒，所述组合物包含与烟酰基-L-丝氨酸缀合的d-苏式哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐，以及未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐。，下面是包含哌醋甲酯前药的组合物，其制造和使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种组合物，其包含：未缀合的哌醋甲酯和一种具有以下化学式的缀合物：
其中，所述未缀合的哌醋甲酯包含d-哌醋甲酯。
2.一种组合物，其包含未缀合的哌醋甲酯和至少一种d-哌醋甲酯的缀合物，其中，所述未缀合的哌醋甲酯包含d-哌醋甲酯，其中，所述缀合物具有至少两个以上手性中心，并且所述组合物具有光学活性。
3.如权利要求2所示的组合物，其中，所述缀合物具有以下结构：
4.如权利要求1或3所述的组合物，其中，所述缀合物是前药。
5.如权利要求1或3所述的组合物，其中，所述未缀合的哌醋甲酯和所述缀合物中的至少一种是药学上或治疗上可接受的盐形式或其盐混合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述盐形式选自由以下组成的组：乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、1-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、1-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、martrate、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐(acefyllinate)、乙酰甘氨酸盐(aceturate)、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、呋喃甲酸盐(furate)、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、硫酸水杨酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐(tribrophenate)、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙醇酸盐、硫氰酸盐和十一碳烯酸盐。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述缀合物的盐形式选自由以下组成的组：氯化物、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(重硫酸盐)、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(重亚硫酸盐)、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物和亚硝酸盐。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述缀合物具有以下结构：
9.如权利要求6、7或8中任一项所述的组合物，其中，所述未缀合的哌醋甲酯的盐形式选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、丙酸盐、苯磺酸盐和乙酸盐。
10.如权利要求6、7或8中任一项所述的组合物，其中，所述未缀合的哌醋甲酯的盐形式是盐酸盐。
11.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的形式包括舌下、胶粘、可咀嚼片剂、快速溶解片剂、片剂、胶囊、囊片、糖锭、锭剂、口服粉剂、溶液、薄条、口腔薄膜(OTF)、口服条、直肠膜、糖浆、悬浮液或栓剂。
12.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案为每日约两次以下。
13.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案为每日约一次。
14.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约0.1mg至约300mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
15.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约1mg至约100mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
16.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约5mg至约80mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
17.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约40mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
18.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约200mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
19.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约120mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
20.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约30mg至约100mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
21.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约40mg至约80mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
22.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约50mg至约70mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
23.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg、约40mg或约60mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
24.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约40mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
25.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约60mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
26.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约50mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
27.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的给药方案与每日约80mg、约100mg或约120mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
28.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物以单位剂型提供。
29.如权利要求28所述的组合物，其中，所述单位剂型为约0.5mg至约400mg。
30.如权利要求1、3、6、7、8、9或10中任一项所述的组合物，其中，将所述组合物口服施用于人类或动物受试者。
31.如权利要求30所述的组合物，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-
哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约1小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
32.如权利要求30所述的组合物，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-
哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约2小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
33.如权利要求30所述的组合物，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-
哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约3小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
34.如权利要求30所述的组合物，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-
哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约4小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
35.如权利要求30所述的组合物，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-
哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约0.5小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
36.一种口服制剂，其包含：
治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含未缀合的哌醋甲酯或其药学上可接受的盐以及d-苏式哌醋甲酯缀合物或其药学上可接受的盐，其中，所述未缀合的哌醋甲酯包含d-哌醋甲酯，其中所述缀合物具有以下结构：
37.一种口服制剂，其包含：
治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐以及d-苏式哌醋甲酯缀合物，其中，所述未缀合的哌醋甲酯包含d-哌醋甲酯，其中所述缀合物具有以下结构：
38.如权利要求36或37所述的口服制剂，其中，所述缀合物是前药。
39.如权利要求36所述的口服制剂，其中，所述未缀合的哌醋甲酯和所述缀合物中的至少一种是其药学上可接受的盐形式或盐混合物。
40.如权利要求39所述的口服制剂，其中，所述盐形式选自由以下组成的组：乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、1-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、1-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、martrate、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐、乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、呋喃甲酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、硫酸水杨酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐和十一碳烯酸盐。
41.如权利要求40所述的口服制剂，其中，所述缀合物的盐形式选自由以下组成的组：
氯化物、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(重硫酸盐)、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(重亚硫酸盐)、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物和亚硝酸盐。
42.如权利要求41所述的口服制剂，其中，所述缀合物具有以下结构：
43.如权利要求36、37、40、41或42中任一项所述的口服制剂，其中，所述未缀合的哌醋甲酯的盐形式选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、丙酸盐、苯磺酸盐和乙酸盐。
44.如权利要求36、37、40、41或42中任一项所述的口服制剂，其中，所述未缀合的哌醋甲酯的盐形式是盐酸盐。
45.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的形式包括舌下、胶粘、可咀嚼片剂、快速溶解片剂、片剂、胶囊、囊片、糖锭、锭剂、口服粉剂、溶液、薄条、口腔薄膜(OTF)、口服条、直肠膜、糖浆或悬浮液。
46.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案为每日约两次以下。
47.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案为每日约一次。
48.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约0.1mg至约300mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
49.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约1mg至约100mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
50.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约5mg至约80mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
51.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约40mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
52.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约200mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
53.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约120mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
54.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约30mg至约100mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
55.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约40mg至约80mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
56.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约50mg至约70mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
57.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg、约40mg或约60mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
58.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约40mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
59.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约20mg至约60mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
60.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约10mg至约50mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
61.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物的给药方案与每日约80mg、约100mg或约120mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当。
62.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，所述组合物以单位剂型提供。
63.如权利要求62所述的口服制剂，其中，所述单位剂型为约0.5mg至约400mg。
64.如权利要求36、37、40、41、42、43或44中任一项所述的口服制剂，其中，将所述组合物口服施用于人类或动物受试者。
65.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约1小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
66.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约2小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
67.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约3小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
68.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约4小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
69.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约0.5小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
70.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后约0至约0.5小时，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。
71.如权利要求64所述的口服制剂，其中，与从释放的等摩尔剂量的未缀合的
d-哌醋甲酯相比，在人类受试者中口服施用后，从所述组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在稳态下增加。
72.如权利要求36至64中任一项所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约5重量％至约95重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约95重量％至约5重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
73.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约10重量％至约90重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约90重量％至约10重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
74.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约15重量％至约85重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约85重量％至约15重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
75.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约20重量％至约80重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约80重量％至约20重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
76.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约25重量％至约75重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约75重量％至约25重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
77.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约30重量％至约70重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约70重量％至约30重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
78.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，未缀合的哌醋甲酯贡献约40重量％至约60重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约60重量％至约40重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
79.如权利要求72所述的口服制剂，其中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，所述未缀合的哌醋甲酯贡献约50重量％的d-哌醋甲酯活性物的量，所述d-苏式哌醋甲酯缀合物贡献约50重量％的d-哌醋甲酯活性物的量。
80.一种药物试剂盒，其包括：
包装中的指定量的个体剂量，其中，每个个体剂量包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐，和d-苏式哌醋甲酯的缀合物和/或其药学上可接受的盐，其中，所述缀合物具有以下结构：
和使用说明。
81.如权利要求80所述的药物试剂盒，其中，所述缀合物具有以下结构：
82.如权利要求80或81所述的药物试剂盒，其中，所述使用说明包括治疗或预防人类或动物受试者的注意力缺陷多动障碍症状的方法。
83.如权利要求80或81所述的药物试剂盒，其中，所述使用说明包括用于治疗或预防人类或动物受试者的药物戒断症状或可卡因成瘾的方法。
84.如权利要求80或81所述的药物试剂盒，其中，所述使用说明包括用于治疗或预防人类或动物受试者的进食障碍、暴食症或肥胖的方法。
85.如权利要求80或81所述的药物试剂盒，其中，所述使用说明包括用于治疗或预防人类或动物受试者的发作性嗜睡病、慢性疲劳、睡眠障碍或日间过度嗜睡(EDS)的方法。
86.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述受试者是小儿受试者。
87.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述受试者是老年受试者。
88.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述受试者是成人受试者。
89.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述受试者是青少年受试者。
90.如权利要求83所述的药物试剂盒，其中，所述受试者是新生儿受试者。
91.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约
0.5mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
92.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约
2.5mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
93.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约
5.0mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
94.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约10mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
95.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约20mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
96.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约50mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
97.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与至少约
200mg以上的d-哌醋甲酯摩尔相当。
98.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述个体剂量与约20mg,约
40mg或约60mg的d-哌醋甲酯摩尔相当。
99.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述试剂盒包含约1至约60个个体剂量。
100.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述试剂盒包含约10至约
30个个体剂量。
101.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述组合物还包含一种或多种赋形剂。
102.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述组合物还包含一种或多种另外的药物活性成分。
103.如权利要求82至85中任一项所述的药物试剂盒，其中，所述包装是泡罩包装。
104.一种治疗试剂盒，其包括：
包装中的指定量的个体剂量，其中，每个个体剂量包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含未缀合的哌醋甲酯和/或其治疗上可接受的盐，和d-苏式哌醋甲酯的缀合物和/或其治疗上可接受的盐，其中，所述缀合物具有以下结构：
和使用说明。
105.如权利要求104所述的治疗试剂盒，其中所述缀合物具有以下结构：

说明书全文

包含哌醋甲酯前药的组合物，其制造和使用方法

[0001] 相关申请

[0002] 本申请要求于2016年12月11日提交的美国临时专利申请No.62/432,675、2017年6月14日提交的美国临时专利申请No.62/519,627和2017年8月5日提交的美国临时申请No.62/541,695的优先权，它们各自以其全部内容通过引用并入本文。

[0003] 联邦政府资助的研究或开发

[0004] [不适用]

背景技术

[0005] 哌醋甲酯是一种精神兴奋剂，其是一种链取代的苯丙胺衍生物。与苯丙胺和可卡因类似，哌醋甲酯靶向中枢神经系统，特别是多巴胺转运体(DAT)和去甲肾上腺素转运体(NET)。哌醋甲酯被据信通过增加突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度而起作用，因为哌醋甲酯同时具有多巴胺转运体(DAT)和去甲肾上腺素转运体(NET)结合能力。尽管作为苯丙胺衍生物的哌醋甲酯与苯丙胺的药理学不同，但苯丙胺是多巴胺转运底物，而哌醋甲酯作为多巴胺转运阻断剂起作用。作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，哌醋甲酯因而阻止多巴胺和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)重新摄入突触前神经元(并且可能在高剂量时刺激多巴胺神经末梢释放多巴胺)，从而增加突触中的多巴胺和去甲肾上腺素的水平。在一些体外研究中，与多巴胺相比，哌醋甲酯作为去甲肾上腺素摄取/再摄取的抑制剂已被证明更有效。然而，一些体内研究表明，与去甲肾上腺素浓度相比，哌醋甲酯在增强细胞外多巴胺浓度方面更有效。与苯丙胺不同，科学和/或临床研究界已经建议，哌醋甲酯似乎不会显著促进这两种单胺类神经递质在治疗剂量下的释放。

[0006] 已知存在四种哌醋甲酯的异构体：d-赤式哌醋甲酯、1-赤式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯和l-苏式哌醋甲酯。最初，哌醋甲酯作为两种外消旋体(d/l-赤式哌醋甲酯和d/l-苏式哌醋甲酯)的混合物销售。随后的研究表明，混合物的大部分所需药理活性与苏式异构体有关，导致分离的苏式哌醋甲酯外消旋体的销售。后来，科学界确定d-苏式异构体主要负责兴奋剂活性。因此，开发出仅含有d-苏式哌醋甲酯(也称为“d-苏式MPH”)的新产品。

[0007] 包括哌醋甲酯(“MPH”)在内的兴奋剂被据信可增强交感神经系统和/或中枢神经系统(CNS)的活性。诸如MPH及其各种形式和衍生物等兴奋剂用于治疗一系列疾病和病况，主要包括例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、肥胖、发作性嗜睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑和/或警醒症。

[0008] 哌醋甲酯目前被美国食品和药品管理局(“FDA”)批准用于治疗注意力缺陷多动障碍和发作性嗜睡病。哌醋甲酯还显示出对包括抑郁、肥胖和嗜睡的一些标签外适应症的疗效。在一些实施方式中，可以施用本技术的前药来治疗注意力缺陷多动障碍和发作性嗜睡病或需要阻断去甲肾上腺素和/或多巴胺转运体的任何病况。

[0009] 儿童的注意力缺陷多动障碍(ADHD)已经用兴奋剂治疗多年。然而，最近，成人人群中ADHD治疗处方数量的增加有时超过了儿科市场的增长。尽管目前有多种药物用于治疗ADHD，包括一些兴奋剂和一些非兴奋剂药物，但是哌醋甲酯(可以从例如Novartis International AG(位于瑞士巴塞尔)以商标商购获得)是常用处方。此外，在课堂试验中，与苯丙胺衍生物相比，非兴奋剂在改善ADHD患儿的行为和注意力方面效果欠佳。

[0010] 随着药物消失，大部分患有ADHD的儿童出现行为恶化(反弹或“崩溃”)，这通常在下午或傍晚。反弹症状包括，例如，烦躁，偏执、比未用药状态更糟的多动、悲伤、哭泣，并且在极少数情况下是精神病发作。症状可能很快消退或持续数小时。一些患者可能会出现严重的反弹/崩溃以至必须停止治疗。通过诱使患者施用额外剂量的兴奋剂以防止预期的反弹/崩溃负面结果和副作用，反弹/崩溃效应还可以引起成瘾行为。

[0011] 在常规技术中已经显示诸如哌醋甲酯和苯丙胺等兴奋剂展现出可导致心血管事件的去甲肾上腺素能和多巴胺能作用，所述心血管事件包括例如心率增加、高血压、心悸、心动过速，和在独立情况下的心肌病、脑卒中、心肌梗死和/或猝死。因此，目前可用的兴奋剂使患有预先存在的结构性心脏异常或其他严重心脏适应症的患者暴露于更大的健康风险，并且在该患者群体中经常不使用或谨慎使用。

[0012] 与其他兴奋剂和苯丙胺衍生物一样，哌醋甲酯可能会成瘾并容易药物滥用。已报道过口服滥用，并且通过鼻内和静脉内施用可以实现欣快感。

[0013] 由于其强烈的欣快效应，即使在使用很短的时间后，也会发生类似于可卡因的对兴奋剂的依赖性。例如，可卡因依赖的早期迹象包括难以在存在或可获得时戒绝可卡因。包括可卡因在内的许多兴奋剂的消除半衰期短，因此需要频繁给药以维持“兴奋”。长期使用超治疗剂量的此类兴奋剂可能导致许多精神和/或生理问题。对情绪的影响可能包括焦虑、烦躁不安、优越感、兴奋、恐慌、恼怒和恐惧。行为症状包括但不限于极端健谈、精力增加、偷窃或借钱、不稳定或奇怪的行为、暴力、缺乏对曾令人类愉快的活动的参与、鲁莽和冒险的行为。兴奋剂依赖的生理症状的实例可包括以下一项或多项：睡眠需求减少，头痛，流鼻血，声音嘶哑，心率加快，肌肉抽搐，营养不良，体温升高，鼻穿孔，心律异常，慢性流鼻涕，血管收缩，心率增加，血压升高，性功能障碍，食欲减退，瞳孔散大，患人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎和其他血源性疾病的风险，肠坏疽，渴望和震颤。兴奋剂依赖的心理症状的实例可包括以下一种或多种：严重的偏执狂，剧烈的情绪波动，与现实的脱离，缺乏动力，精神病，幻觉，无法使用合理的判断以及药物使用的合理化。存在许多可以引发兴奋剂使用障碍或兴奋剂依赖或在其中发挥作用的因素。通常，这些因素可分为三类：遗传因素、生物学因素和环境因素。研究表明，亲属有成瘾问题的个体更容易患上包括可卡因依赖在内的成瘾。如果亲属是父母，则成为兴奋剂依赖的可能性更高。脑功能的变化可能是与成瘾问题相关的生物学因素。例如，大脑中的低多巴胺水平可能导致个体为了获得愉悦的感受而滥用物质。环境因素包括但不限于个体的家庭生活中不可预测的情况；压力源，例如虐待儿童、失去爱人类或其他创伤事件。本领域需要哌醋甲酯血液/脑浓度逐渐增加直至达到峰值浓度，和/或峰值浓度后哌醋甲酯血液/脑浓度逐渐降低。不希望受任何特定理论的束缚，兴奋剂浓度的缓慢起效可能会降低心血管副作用，而缓慢消除可能会降低反弹效应。还有人类提出，每单位时间突触多巴胺的更大增加(即，更高的多巴胺增加速率)导致更强烈和剧烈的欣快效应。哌醋甲酯脑浓度的缓慢增加导致突触多巴胺的低增加率，因此可能导致较少的奖励和强化效应。不希望受任何特定理论的束缚，还有人类提出多巴胺转运体受体的高贡献率可能降低额外剂量的兴奋剂如可卡因的奖励和强化效应。例如，这可以通过重复施用大剂量的缓慢起效而不会引起欣快感的哌醋甲酯形式来实现。

[0014] 本领域还需要能够提供更快速的哌醋甲酯血液/脑浓度起效的哌醋甲酯形式。不希望受任何理论束缚，某些适应症可能需要哌醋甲酯的血液和/或脑浓度的大而快的初始峰值以向受试者提供足够的功效，而其他适应症可能需要较低的血液/脑浓度的哌醋甲酯，但是小治疗量的快速起效的哌醋甲酯形式可能仍然有利于在需要时提供快速疗效。

[0015] 本领域还需要能够在给药方案中提供灵活性的哌醋甲酯形式。例如，非常需要组合物中的单日剂型的哌醋甲酯，其可提供即时和延长释放PK特征。

[0016] 本领域还需要在施用时可以保持药理学益处(特别是通过口服途径)但当通过注射或鼻内施用途径给药时优选不具有药理学活性或药理学活性大幅降低的哌醋甲酯的形式。发明内容

[0017] 本技术提供特定的d-苏式哌醋甲酯(“d-MPH”，“d-哌醋甲酯”，“右旋哌醋甲酯”)缀合物或其药学上可接受的盐，以提供例如在具有未缀合的哌醋甲酯的组合物中提供至少一种单日剂型的d-哌醋甲酯缀合物，其与未缀合的d-哌醋甲酯相比可提供即时和延迟释放PK特征。在一些情况下，释放曲线提供了使用不容易与未缀合的d-哌醋甲酯一起使用的给药方案施用前药或组合物的能力。在一些实施方式中，组合物中未缀合的哌醋甲酯可以是d-哌醋甲酯、l-哌醋甲酯或其混合物，和/或其治疗上或药学上可接受的盐。

[0018] 在另一方面，本技术提供了前药组合物，其包含至少一种具有式I结构的d-哌醋甲酯的缀合物：

[0019]

[0020] 和未缀合的哌醋甲酯，其中，未缀合的哌醋甲酯包括d-哌醋甲酯。

[0021] 另一方面，本技术提供至少一种前药组合物，其包含至少一种缀合物或其药学上可接受的盐，以及未缀合的哌醋甲酯，其中，所述至少一种缀合物是d-哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser(式I)。

[0022] 另一方面，本技术提供了包含未缀合的哌醋甲酯和至少一种缀合物的组合物，其中，所述至少一种缀合物具有至少两个以上手性中心，并且所述组合物是光学活性的。

[0023] 另一方面，本技术提供了通过进行适当的步骤以将d-哌醋甲酯与-CO2CH2-烟酰基-L-Ser配体缀合来化学合成本技术的d-哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser缀合物的方法。

[0024] 另一方面，本技术组合物的一些实施方式包含(a)式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯(包含d-哌醋甲酯)和/或其药学上可接受的盐，其与等摩尔剂量的未改性的d-哌醋甲酯相比，在Tmax(或更晚)后出乎意料地展现出d-哌醋甲酯的血浆浓度增加，产生受控或延长的释放曲线。

[0025] 另一方面，本技术组合物的一些实施方式包含(a)式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯(包含d-哌醋甲酯)和/或其药学上可接受的盐，其与口服施用的从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-哌醋甲酯相比，展现出口服施用后约0至约4小时d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。

[0026] 另一方面，本技术组合物的一些实施方式包含(a)式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯(包含d-哌醋甲酯)和/或其药学上可接受的盐，其与口服施用的从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-哌醋甲酯相比，展现出口服施用后至多约4小时d-哌醋甲酯的血浆浓度增加。

[0027] 另一方面，本技术组合物的一些实施方式包含(a)式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐，其与未缀合的d-哌醋甲酯相比，出乎意料地展现出口服药代动力学(PK)谱中较少的患者间变异性。

[0028] 另一方面，当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术组合物的一些实施方式提供的量足以提供增加的AUC。

[0029] 另一方面，当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术组合物的一些实施方式提供的量足以提供出乎意料地降低的Cmax和降低AUC，但在释放的d-哌醋甲酯的Tmax(或更晚)之后的时间段内部分AUC显著增加。

[0030] 另一方面，当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术组合物的一些实施方式提供的量足以提供降低的Cmax和类似的AUC，但在释放的d-哌醋甲酯的Tmax(或更晚)之后的时间段内部分AUC显著增加。

[0031] 另一方面，当以等摩尔剂量施用时，据信本技术组合物的一些实施方式与未缀合的d-哌醋甲酯相比提供降低的副作用，并且与未缀合的d-哌醋甲酯相比在一些替代方面也预期提供降低的滥用可能性。

[0032] 此外，当以等摩尔剂量施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，据信本技术组合物的一些实施方式出乎意料地提供足以提供延长的Tmax的量，和/或当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，据信本技术组合物的一些实施方式提供相等的Tmax。

[0033] 此外，与口服施用的从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-哌醋甲酯相比，还据信本技术组合物的一些实施方式出乎意料地提供足以提供更短的Tmax的量。

[0034] 此外，与口服施用的从释放的等摩尔剂量的未缀合的d-哌醋甲酯相比，还据信本技术组合物的一些实施方式出乎意料地提供足以提供更长半衰期(T1/2)的量。

[0035] 此外，与以等摩尔剂量口服施用的未缀合的d-哌醋甲酯相比，还据信本技术组合物的一些实施方式出乎意料地提供足以提供更长T1/2的量。

[0036] 此外，本技术提供至少一种治疗患有通过控制、预防、限制或抑制神经递质摄取/再摄取或激素摄取/再摄取介导的至少一种疾病、失调或病况的一个或多个受试者(人类或动物)或患者(人类或动物)的方法，所述方法包括向一个或多个受试者或患者口服施用药学和/或治疗有效量的本技术的组合物，其包含未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐，和式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐。

[0037] 另一方面，本技术提供至少一种治疗患有至少一种需要刺激受试者中枢神经系统的失调或病况的受试者(人类或动物)的方法，所述方法包括口服施用药学有效量的本技术的组合物，其包含未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐和式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐，其中，所述施用治疗至少一种需要刺激受试者的中枢神经系统的失调或病况。

[0038] 另一方面，本技术提供至少一种治疗患有至少一种需要刺激受试者中枢神经系统的失调或病况的受试者(人类或动物)的方法，所述方法包括口服施用治疗有效量的本技术的组合物，其包含未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐和式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐，其中，所述施用治疗至少一种需要刺激受试者的中枢神经系统的失调或病况。

[0039] 另一方面，本技术提供一种或多种对受试者施用包含至少一种d-哌醋甲酯的缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物的方法，其中与未缀合的d-哌醋甲酯相比，所述施用减少了产生的代谢物的数目和/或量。另一方面，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，据信施用本技术组合物的一种或多种方法减少了受试者对利他林酸的暴露。期望最小化对预期的治疗效果没有显著贡献的代谢物(如利他林酸)的暴露，因为潜在的副作用或毒性可能仍然由于代谢物的潜在的二级药理学作用而发生。在一些实施方式中，本技术的组合物可以将对利他林酸的总体暴露减少约25％至约75％。

[0040] 在另一实施方式中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，据信本技术的组合物提供了基于d-哌醋甲酯的缀合物或前药的增加的水溶性。在另一个实施方式中，据信增加的水溶性允许组合物以比未缀合的d-哌醋甲酯更高的浓度、剂量强度或更高的剂量负载能力形成某些剂型。在一些实施方式中，此类剂型包括例如口腔薄膜或条带。

[0041] 在另一实施方式中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，据信向患者(人类或动物)施用包含d-哌醋甲酯缀合物和未结合的哌醋甲酯的基于d-哌醋甲酯的组合物提供了减少的d-哌醋甲酯血浆浓度的患者间变异性，并且据信具有改善的安全性特征。

[0042] 在另一备选实施方式中，本技术提供至少一种治疗注意力缺陷多动障碍的方法，所述方法包括向受试者或患者施用药学和/或治疗有效量的包含至少一种d-哌醋甲酯缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物，其中，所述施用治疗受试者的注意力缺陷多动障碍。

[0043] 在另一备选实施方式中，本技术提供至少一种治疗受试者或患者的治疗进食障碍、暴食症、肥胖、发作性嗜睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、日间过度嗜睡(EDS)、可卡因依赖或兴奋剂依赖的方法，所述方法包括向受试者或患者施用药学和/或治疗有效量的包含至少一种d-哌醋甲酯缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物，其中，所述施用治疗受试者或患者的进食障碍、暴食症、肥胖、发作性嗜睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、日间过度嗜睡(EDS)、可卡因依赖或兴奋剂依赖。

[0044] 在另一实施方式中，本技术提供用于治疗患有需要刺激受试者的中枢神经系统的失调或病况的至少一个受试者或患者的组合物，其中，所述组合物包含未缀合的哌醋甲酯和d-哌醋甲酯缀合物，并且其中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，所述组合物具有减少的施用时的滥用可能性。

[0045] 在另一实施方式中，当以等摩尔量施用时，与游离的未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术的组合物预期展现出当通过肠胃外途径施用时降低或防止的药理学活性，或者当通过鼻内、静脉内、肌内、皮下或直肠施用时降低的释放的d-哌醋甲酯的血浆或血液浓度。

[0046] 在一些实施方式中，当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术的组合物具有延长或受控释放曲线，如通过释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度所测得。在一些实施方式中，从组合物的缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度将在口服施用后更缓慢且在更长的时间段内增加，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，这使得释放的d-哌醋甲酯峰值血浆浓度延迟，并且作用时间更长。在其他实施方式中，组合物的d-哌醋甲酯的受控释放曲线的Tmax约等于未缀合的d-哌醋甲酯，但提供与未缀合的d-哌醋甲酯相比持续更长时间的d-哌醋甲酯的血浆浓度。

[0047] 在其他实施方式中，与每日口服施用一次的未缀合的d-哌醋甲酯相比，当每日口服施用一次时，该组合物具有降低的AUC和降低的Cmax，但在当天的后半段具有相等的Tmax和更高的d-哌醋甲酯血浆浓度。

[0048] 另一方面，本技术提供了药物试剂盒，其在包装中包含指定量的个体剂量，每个剂量包含药学和/或治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种d-哌醋甲酯的缀合物和未缀合的哌醋甲酯。药物试剂盒还包括使用说明。

[0049] 另一方面，本技术提供口服制剂。口服制剂可以包含治疗剂量的(a)d-苏式哌醋甲酯(S)-丝氨酸缀合物和/或其药学上可接受的盐，和(b)未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐。

[0050] 在一些实施方式中，包含未缀合的哌醋甲酯和至少一种d-哌醋甲酯缀合物的本技术的组合物可用于患有ADHD的新生儿、小儿、青少年、成人和/或老年受试者。例如，在一些实施方式中，本发明的组合物可以用于每日一次给药，具有潜在改善的起效和长作用持续时间，这些属性可以使患有ADHD的新生儿、小儿和/或青少年受试者受益。附图说明

[0051] 图1.比较大鼠中d-MPH和I-MPH与未缀合的哌醋甲酯的生物利用度的口服PK特征。

[0052] 图2.比较大鼠中d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr缀合物与1-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr的口服PK特征。

[0053] 图3.比较大鼠中d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser缀合物与l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的口服PK特征。

[0054] 图4.比较大鼠中d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser与未缀合的d-哌醋甲酯的口服PK特征。

[0055] 图5.比较大鼠中d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser与未缀合的d-哌醋甲酯的鼻内PK特征。

[0056] 图6.比较大鼠中d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser与未缀合的d-哌醋甲酯的静脉内PK特征。

[0057] 图7.在单次口服剂量的32mg包含d-苏式哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的组合物后，完整d-苏式哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的平均(N＝24)血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0058] 图8.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg(稳态)后第7剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0059] 图9.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg(稳态)后的第7剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0060] 图10.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg(稳态)后的第7剂量之后的平均(N＝10)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算不包含离群受试者(N＝2)。

[0061] 图11.显示在成人受试者中单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的平均d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0062] 图12.在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的平均d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0063] 图13.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg(稳态)后的第7剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0064] 图14.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后的第7剂量之后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0065] 图15.在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0066] 图16.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0067] 图17.显示在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算不包含离群受试者。

[0068] 图18.显示在成人受试者中单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0069] 图19.显示在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0070] 图20.在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0071] 图21.显示在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0072] 图22.在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg的第7剂量后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0073] 图23.在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0074] 图24.显示在成人受试者单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg、d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg和d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后的平均d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0075] 图25.显示在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg、d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg和d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后的第7剂量之后的平均(N＝12)d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0076] 图26.显示在成人受试者中单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0077] 图27.显示在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg和 54mg后的第7剂量之后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0078] 图28.显示在成人受试者中每24小时施用一次持续7天的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0079] 图29.显示在成人受试者中单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0080] 图30.显示在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg和 54mg后的第7剂量之后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0081] 图31.显示在成人受试者中每24小时施用一次持续7天的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0082] 图32.显示在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的平均d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征，计算包含和不包含离群受试者。

[0083] 图33.显示在成人受试者中单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0084] 图34.显示在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg和 54mg后的第7口服剂量后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

[0085] 图35.显示在成人受试者中每24小时施用一次持续7天的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg和 54mg后的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线的口服PK特征。

具体实施方式

[0086] 本技术提供了一种或多种组合物，其包含(a)未缀合的哌醋甲酯和(b)与烟酰基-L-丝氨酸部分缀合以形成前药的d-哌醋甲酯。所述组合物具有本文进一步描述的出乎意料地有益性质。

[0087] 本文中术语“哌醋甲酯”的使用意在包括哌醋甲酯的任何立体异构体形式，其包括四种立体异构体：d-赤式哌醋甲酯、l-赤式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯和l-苏式哌醋甲酯及其盐和衍生物。哌醋甲酯可与苯基(哌啶-2-基)乙酸甲酯互换。术语“哌醋甲酯”包括所有盐形式。哌醋甲酯也以其商品名 (可从Janssen Pharmaceuticals,Inc.,Beerse,Belgium购得)、 SR、 ER(均可从Novartis
International AG,Basil,Switzerland购得)而知晓。用于本技术的哌醋甲酯可以是哌醋甲酯的任何立体异构体，其包括但不限于d-赤式哌醋甲酯，l-赤式哌醋甲酯，d-苏式哌醋甲酯和l-苏式哌醋甲酯。在优选实施方式中，缀合物包含单一的d-苏式哌醋甲酯异构体。在另一个实施方式中，前药缀合物是其具有光学活性的单一异构体。

[0088] 术语“未缀合的哌醋甲酯”的使用是指2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸甲酯及其盐。

[0089] 在下文中使用的立体异构体是指如果两个分子由相同的原子构成，以相同的顺序连接，但原子在空间中的位置不同，则两个分子被描述为彼此的立体异构体。只有在考虑分子的三维排列时才能看到两种立体异构体之间的差异。

[0090] 在下文中使用的生物利用度是指当引入体内时随时间进入循环并因此能够产生积极效果的药物或其他物质的比例。

[0091] 在下文中使用的Cmax是药代动力学中使用的术语，并且是指在施用药物之后和施用第二剂量之前药物在体内指定的隔室或测试区域中达到的最大(或峰值)血浆浓度。

[0092] 在下文中使用的Tmax是药代动力学中用于描述观察到Cmax的时间的术语。静脉内施用后，Cmax和Tmax与实验方案密切相关，因为剂量后浓度总是在下降。

[0093] 如本领域技术人类员所知，术语“稳态”是指药物的总摄入量与其消除近似动态平衡的状态。在稳态下，总药物暴露在连续给药期间没有显著变化。在开始定期给药后，通常在药物半衰期的约4-5倍的时间段之后实现稳态。

[0094] 术语“剂量”的使用是指每个受试者每次服用的药物或活性成分的总量。

[0095] 如本文所用，术语“受试者”意指人类或动物，包括但不限于人类或动物患者。

[0096] 术语“患者”意指需要治疗的人类或动物受试者。

[0097] 术语“患者间变异性”的使用意指对接受相同剂量的相同药物的不同个体之间的药代动力学变异性水平的评估。例如，可以通过计算一些药代动力学参数的变异系数(CV)来进行评估，所示参数包括例如Cmax、AUClast、AUCinf和Tmax。当比较不同药物之间或不同制剂中相同药物之间的患者间变异性时，降低的CV表明患者间变异性降低，较高的CV表明患者间变异性增加。

[0098] “变异系数”(CV)是统计学中使用的术语，并且基于下式计算：CV＝标准偏差/平均值*100。

[0099] AUClast是用于药代动力学的术语，用于描述血液、血清或血浆中药物浓度与从时间＝0(或预给药)到最后可测量药物浓度时间的时间的曲线中的曲线下面积。

[0100] AUCinf是用于药代动力学的术语，用于描述血液、血清或血浆中药物浓度与从时间＝0(或预给药)到无穷大的时间的曲线中的曲线下面积。

[0101] 下文中使用的摩尔相当是指与一定质量(重量)或体积中的摩尔数相等的物质摩尔数，例如，与每日约0.1mg盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当的剂量的d-哌醋甲酯将提供与0.1mg盐酸d-哌醋甲酯相同的d-哌醋甲酯摩尔数。

[0102] 如本文所用，与未缀合的哌醋甲酯相比，诸如“减少”、“减少”、“下降”或“降低”等短语意在包括药理学活性、曲线下面积(AUC)和/或峰值血浆浓度(Cmax)的至少约10％的变化，其中更大的百分比变化优选用于降低滥用可能性和本技术缀合物的过量可能性。例如，该变化也可以大于约10％，约15％，约20％，约25％，约35％，约45％，约55％，约65％，约75％，约85％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，或其中增量。

[0103] 如本文所用的“药学有效量”是指具有药理学作用的量。如本文所用的“药学上可接受的盐”是d-哌醋甲酯缀合物和/或未缀合的哌醋甲酯的盐，当以药学有效量使用时，其具有至少一种药理学作用。

[0104] 如本文所用的“治疗有效量”是指有效治疗疾病或病况的量。如本文所用的“治疗上可接受的盐”是本技术组合物中的d-哌醋甲酯缀合物和/或未缀合的哌醋甲酯的药学上可接受的盐，当以治疗有效量使用时，其对治疗疾病、病况或综合症是有效的。

[0105] 如本文所用，术语“注意力缺陷多动障碍”(ADHD)包括ADHD的各种亚型，其包括例如未表现出或仅表现出过度活跃或冲动的微弱症状的受试者，或者例如主要是注意力不集中的受试者(以前的注意力缺陷症(ADD))。

[0106] 如本文所用，术语“前药”是指无活性或具有降低的药理学活性但通过体内的化学或生物反应转化为活性药物的物质。在本技术中，前药是至少一种药物、d-哌醋甲酯、连接体和烟酰基-L-丝氨酸部分的缀合物。因此，本技术的缀合物是前药，并且本技术的前药是缀合物。

[0107] 前药通常是有用的，因为在一些实施方式中，它们可能比母体药物更容易施用或加工。例如，它们可以通过口服施用更具生物利用度，而母体药物则不是。与母体药物相比，前药还可以在水和/或其他溶剂中具有改善的溶解度。前药的一个实施方式是d-哌醋甲酯缀合物，其代谢成活性部分。在一些实施方式中，在体内施用后，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。为了产生前药，改性药学活性化合物，使得活性化合物在体内施用后再生。前药被设计用于改变药物的代谢或运输特性(在一些实施方式中通常随施用途径而变化)，从而掩盖副作用或毒性，改善生物利用度和/或水溶性，改善药物的口味，或在其他分立的实施方式中改变药物的其他特征或性质。

[0108] 可以制备d-哌醋甲酯前药，以具有多种不同的化学形式，包括化学衍生物或盐。这种d-哌醋甲酯前药也可以制备成具有不同的物理形式。例如，d-哌醋甲酯前药可以是无定形的，可以具有不同的结晶多晶型，或者可以以不同的溶剂化或水合状态存在，例如半水合物、一水合物、水合物(nH2O，当n是0.5、1、2...)。这种多晶型物可以通过例如使用结晶条件分离游离碱和盐形式和/或通过球磨这些形式来制备。

[0109] 通过改变d-哌醋甲酯前药的形式，可以改变其物理性质。例如，结晶多晶型物通常具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学稳定性较低的多晶型物溶解性差。药物多晶型物的性质也可以不同，例如保质期、生物利用度、形态、蒸气压、密度、颜色和可压缩性。因此，d-哌醋甲酯前药的结晶状态的变化是调节其物理性质的许多方式之一。

[0110] 共晶是含有两种以上不同分子的多组分晶体，其中所有组分在其纯形式下在环境条件(即22℃，1个大气压)下是固体。该组分包含靶分子(即，d-哌醋甲酯前药)和分子共晶形成体，其在单晶内以分子水平共存于共晶中。

[0111] 包含两种以上分子(共晶形成体)的共晶(Jmarsson等，2004)在环境条件下是固体，其代表了一类众所周知的化合物(参见Wohler，1844)。然而，共晶仍然是相对未开发的。剑桥结构数据库(CSD)(Allen等，1993)的调查显示，共晶占已公布晶体结构的不到0.5％。
然而，它们对药物(例如营养保健品)制剂(Vishweshwar等，2006；Li等，2006；Remenar等，
2003；和Childs等，2004)和绿色化学(Anastas等，1998)的潜在影响是热门话题和日益增长的兴趣。特别是，在环境条件下所有共晶组分都是固体的事实具有重要的实际考虑因素，因为可以通过固态技术(机械化学)实现共晶的合成(Shan等，2002)，化学家可以对共晶的组成进行一定程度的控制，因为它们可以在选择共晶形成过程中引发分子识别，特别是氢键。
这些特征将共晶与溶剂化物区分开来，溶剂化物是另一种广泛且众所周知的多组分化合物。溶剂化物比共晶更广泛地表征(例如，在CSD中报道1652个共晶与10,575个溶剂化物；
5.27版(2006年5月)3D坐标，RO.075，无离子，仅有机物)。

[0112] 具有改进性质的新形式的d-哌醋甲酯前药将是有利的。具体而言，期望鉴定改进形式的d-哌醋甲酯前药，其显示出显著改善的性质，包括增加的水溶性和/或溶剂溶解度和稳定性。此外，期望改善可加工性或药物制剂的制备。例如，即使在d-哌醋甲酯前药与其他物质混合的组合物中，d-哌醋甲酯前药的针状晶体形式或习性也会引起聚集，从而获得不均匀的混合物。还期望增加或降低含有d-哌醋甲酯前药的药物组合物在水或其他溶剂中的溶解速率，增加或降低口服施用的组合物的生物利用度，并提供更快速或更延迟的治疗效果。还期望具有一种形式的d-哌醋甲酯前药，与等量的已知形式的d-哌醋甲酯前药相比，当施用于受试者时，其更快或更慢地达到峰值血浆水平，具有更持久的治疗性血浆浓度，并且具有更高或更低的总体暴露。上述讨论的改进性质可以以针对特定治疗效果的特定d-哌醋甲酯前药最有益的方式改变。

[0113] 本技术的d-哌醋甲酯前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯可以是带正电荷的(阳离子)分子，或药学上可接受的阴离子或阳离子盐形式或盐混合物，其中正和负组分之间具有任何比例。这些阴离子盐形式可包括但不限于例如乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、1-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、1-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐(acefyllinate)、乙酰甘氨酸盐(aceturate)、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、呋喃甲酸盐(furate)、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、硫酸水杨酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐(tribrophenate)、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙醇酸盐、硫氰酸盐或十一碳烯酸盐。在优选的实施方式中，阴离子盐形式选自由以下组成的组：氯化物、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(重硫酸盐)、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(重亚硫酸盐)、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物、亚硝酸盐。

[0114] 在一些实施方式中，缀合物的盐形式选自由以下组成的组：氯化物、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(重硫酸盐)、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(重亚硫酸盐)、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物和亚硝酸盐。在一些实施方式中，未缀合的哌醋甲酯的盐形式选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、丙酸盐、苯磺酸盐和乙酸盐。

[0115] 阳离子盐形式可包括但不限于例如钠、钾、钙、镁、锂、胆酸盐(cholinate)、赖氨酸盐(lysinium)或铵。

[0116] 不希望受限于以下理论，据信本技术的前药/缀合物在体内经历决定酶水解的速率，其随后导致级联反应，使得快速形成d-哌醋甲酯和各配体、其代谢物和/或其衍生物。本技术的前药缀合物是无毒的或在给定剂量水平下具有非常低的毒性，并且优选是已知药物、天然产物、代谢物或GRAS(通常据信是安全的)化合物(例如，防腐剂、染料、调味剂等)或无毒模拟物或其衍生物。

[0117] 一般结构和定义

[0118] 本技术组合物的组分的缩写包括：MPH代表哌醋甲酯；MPH·HCl代表盐酸哌醋甲酯；Ser代表丝氨酸；Thr代表苏氨酸；tBu代表叔丁基；Et代表乙基。

[0119] 在一些实施方式中，本技术的d-哌醋甲酯前药的一般结构可由式I表示：

[0120]

[0121] 在一些实施方式中，缀合物具有至少两个以上手性中心。在一些实施方式中，缀合物具有三个手性中心，例如式I中所示的三个手性中心。

[0122] 在一个实施方式中，缀合物可以是离子盐，如氯化物，优选d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物，其具有下式II：

[0123]

[0124] 在本技术组合物的优选实施方式中，d-哌醋甲酯活性衍生自两种来源，即d-哌醋甲酯前药或缀合物和/或其药学上可接受的盐，和未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐。在一些其他实施方式中，另外的来源可以促成d-哌醋甲酯活性物，其包括但不限于其他缀合物、非缀合的哌醋甲酯、哌醋甲酯类兴奋剂、苯丙胺和苯丙胺类兴奋剂。基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，每种来源贡献的d-哌醋甲酯活性物的量可以为约5％至约95重量％，包括但不限于约10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％或其间的任何量，其增量为约0.5％，约1％，约2.5％或约5％。在一些实施方式中，d-哌醋甲酯缀合物贡献的d-哌醋甲酯活性物的量为约全部d-哌醋甲酯活性物的60重量％，或者约70％，或者约75％，或者约80％，或者约85％，或者约90％，或者约95重量％，或其间的任何量，其增量为约0.5％，约1％，约2％，约2.5％或5％；并且未缀合的哌醋甲酯贡献全部d-哌醋甲酯活性物的约40重量％，或者约30％，或者约25％，或者约20％，或者约15％，或者约
10％，或者约5重量％，或其间的任何量，其增量为约0.5％，约1％，约2％，约2.5％或5％。

[0125] 应当理解的是，上述对于d-哌醋甲酯缀合物的重量百分比表示为组合物中d-哌醋甲酯活性物的总重量，而不是d-哌醋甲酯缀合物的总重量。在一些实施方式中，组合物中未缀合的哌醋甲酯和d-哌醋甲酯缀合物的组合可以以下列形式表达：“未缀合的d-哌醋甲酯活性物的重量/d-哌醋甲酯缀合物的重量”。在本文所述的一些特定的实施方式中，未缀合的d-哌醋甲酯活性物和d-哌醋甲酯缀合物的组合表示为8/64mg、12/56mg和16/48mg，其中第一个数字(8，12，16)是指以mg计的未缀合的盐酸d-哌醋甲酯的重量，第二个数字(64，56，48)是指以mg计的d-哌醋甲酯缀合物的氯盐d-MPH-CO2-CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的重量(参见表11)。这些实施方式中的缀合物的量分别与32mg、28mg和24mg盐酸d-哌醋甲酯摩尔相当，基于40mg的盐酸d-哌醋甲酯的总摩尔当量，使未缀合的d-哌醋甲酯和d-哌醋甲酯缀合物的摩尔重量比分别为20％/80％、30％/70％和40％/60％。

[0126] 施用、制剂和优势

[0127] 包含d-哌醋甲酯前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的本技术组合物可以例如口服或直肠施用，并且在施用后，在体内水解后释放活性d-哌醋甲酯、其衍生物或其组合。不希望受任何特定理论的束缚，与本技术的d-哌醋甲酯缀合的烟酰基-L-丝氨酸配体包含烟酸和丝氨酸，其均是天然存在的代谢物、药学活性化合物或其模拟物或其衍生物。据信本技术的前药或缀合物可以通过生理系统容易地识别，使得d-哌醋甲酯水解和释放。

[0128] 据信本技术的前药本身没有或具有有限的药理活性，因此可以遵循不同于母体药物(即哌醋甲酯)的代谢途径。

[0129] 出乎意料地发现，在本技术的一些实施方式中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，包含d-哌醋甲酯的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物提供受控释放或延长释放曲线。在一些实施方式中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，本技术的前药或缀合物出乎意料地提供增加的水溶性。在一些实施方式中，本技术的前药或缀合物的水溶性为未缀合的d-哌醋甲酯的水溶性的至少约1.2倍或至少约1.5倍。在一些实施方式中，本技术的前药或组合物的水溶性为未缀合的d-哌醋甲酯的水溶性的至少约1.7，至少约2.0，至少约2.2，至少约2.5，至少约3.0，至少约4.0或至少约5倍，并且包括在水溶性大于未缀合的d-哌醋甲酯的水溶性之间或之上的任何倍数。不受任何特定理论的束缚，水溶性的增加可允许缀合物以比未缀合的d-哌醋甲酯更高的浓度、剂量强度或更高的剂量负载能力形成某些剂型。在一些实施方式中，这些剂型包括但不限于需要水溶性的形式，其包括但不限于液体和/或口腔薄膜或条带。

[0130] 在一些实施方式中，当与未改性的d-哌醋甲酯相比时，还据信包含(a)前药或缀合物和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物出乎意料地表现出立即释放(在Tmax之前的时间段内)和延长释放(在Tmax之后的时间段内)作为单日剂量的PK特征。此外，据信缀合物能够被酶促或水解活化或转化成活性形式。此外，据信本文所述的组合物释放d-哌醋甲酯、其活性代谢物和/或衍生物及它们的组合，这使得当与等摩尔剂量的游离或未结合的d-哌醋甲酯相比时，PK特征结果和/或对d-哌醋甲酯、其活性代谢物和/或衍生物的暴露被改善。在一些实施方式中，与从释放的未缀合的d-哌醋甲酯相比，包含前药和/或其药学上可接受的盐和未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术组合物提供的从组合物中释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在人类受试者中口服施用后约0至约1小时增加。在其他实施方式中，从组合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在人类受试者口服施用后0至约2小时、0至约3小时、0至约4小时或0至约0.5小时增加。本文所用的时间0小时是指施用的时间。

[0131] 不受任何特定理论的束缚，据信这可以允许施用具有相同或改善的治疗效果的较低剂量，但与未改性的d-哌醋甲酯相比具有更小和/或更少的严重副作用，从而改善该药物的安全性，同时仍实现患者的治疗效果。d-哌醋甲酯的常见副作用是神经紧张、情绪激动、焦虑、失眠或嗜睡。其他常见的副作用是腹痛、体重减轻、过敏、恶心、头晕、心悸、头痛、运动障碍、血压、脉搏变化、心动过速、心绞痛和心律失常。

[0132] 在一个实施方式中，包含至少一种前药或缀合物的本技术的组合物将改变d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合的代谢曲线，其通过例如改变d-哌醋甲酯及其代谢物(如体内无活性的利他林酸)的量和/或比例。例如，本技术的前药或缀合物将减少由未缀合的d-哌醋甲酯产生的代谢物的数目和/或量，所述代谢物包括活性、无活性、毒性或无毒代谢物。不希望受任何特定理论的束缚，据信这种代谢变化可能潜在地减轻任何代谢物的某些副作用，并且可能改善d-哌醋甲酯的安全性。在一些实施方式中，与由等摩尔量的未缀合d-哌醋甲酯产生的利他林酸的量相比，本技术的组合物可以将对利他林酸的总体暴露减少约25％至约75％。在一些实施方式中，与等摩尔量的未缀合d-哌醋甲酯相比，对利他林酸的总体暴露可降低约30％，或者约35％，或者约40％，或者约45％，或者约50％，或者约55％，或者约60％，或者约65％，或者约70％。

[0133] 在另一个实施方式中，包含本技术的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物会出乎意料地产生降低的d-哌醋甲酯血浆浓度的患者间变异性。不受任何特定理论的束缚，可以假设d-哌醋甲酯血浆浓度的患者间变异性的降低可能是由于生物利用度增加和/或改变的代谢途径。在另一个实施方式中，与未改性的d-哌醋甲酯相比，包含本技术的前药和未缀合的哌醋甲酯的组合物将改变释放的d-哌醋甲酯的代谢途径。据信在这样的实施方式中，前药的代谢可以降低患者间变异性和/或减少与未缀合的d-哌醋甲酯或其任何代谢物相关的副作用。

[0134] 在其他实施方式中，本技术的至少一种前药或缀合物可包含外消旋的d-哌醋甲酯和优选在体内水解成d-哌醋甲酯的1-哌醋甲酯，从而递送更多的治疗活性的d-异构体。不希望受任何特定理论的束缚，这可以减少由1-哌醋甲酯和/或其代谢物引起的潜在副作用。

[0135] 在一些实施方式中，当以等摩尔剂量口服施用时，与未缀合的哌醋甲酯相比，据信本技术的组合物表现出改善的立即释放和/或延长释放的PK特征。在一些实施方式中，当以等摩尔剂量口服施用时，与的单日剂型的未缀合的哌醋甲酯相比，据信本技术的组合物出乎意料地产生表现出改善的立即释放或延长释放PK特征的释放d-哌醋甲酯的Cmax和AUC值。

[0136] 在一些实施方式中，当以等摩尔剂量口服施用时，与由未缀合的d-哌醋甲酯产生的Tmax值相比，本技术的组合物出乎意料地产生更长的释放的d-哌醋甲酯的Tmax值。

[0137] 在一些实施方式中，当以等摩尔剂量鼻内或静脉内施用时，AUC是未缀合的d-哌醋甲酯的AUC的约50％(或更小)，例如约50％至约0.1％，或者约25％至约0.1％，或者约50％至约1％，其包括但不限于约50％，约40％，约30％，约20％，约10％，约1％或其间的任何量，其增量为约0.5％，约1％，约2％，约2.5％，约5％或约10％。

[0138] D-哌醋甲酯具有有益的性质，并且由于其与可卡因和苯丙胺的药理学相似性而易于滥用药物。据报道，口服滥用可导致幻觉、偏执、欣快感和妄想症。口服滥用可能随后升级为静脉内和鼻内滥用。据报道，静脉内施用d-哌醋甲酯后具有欣快感。当鼻内施用时，发现该效果类似于鼻内使用苯丙胺。

[0139] 据信本技术的化合物、前药，组合物和/或方法提供降低的过量可能性，降低滥用可能性和/或改善d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合的特征(有关毒性或次优释放曲线特征)。当通过注射或鼻内施用途径施用时，本技术的前药可以优选地不具有药理学活性或药理学活性大幅降低。然而，它们仍具有口服生物可利用性。不希望受限于以下理论，据信由于缀合物在口服施用后暴露于不同的酶和/或代谢途径，可能发生过剂量保护，由此本技术的缀合物暴露于肠道和首过代谢(与暴露于循环中或鼻中粘膜的酶相反)，这限制了d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合从缀合物中释放的能力。因此，通过限制替代施用途径的有效性来提供抗滥用性。同样，不希望受任何特定理论的束缚，途径特异性生物利用度可以是口服、鼻内或静脉内施用后化学键(即，共价键)的差异水解的结果。设想本技术的前药通过非口服途径不会水解或以降低的速率或在有限的程度上水解。结果是，与通过这些途径施用的游离d-哌醋甲酯相比，据信它们在注射或吸食时不会产生释放的d-哌醋甲酯的高血浆或血液浓度。

[0140] 预期本技术的前药通过非法使用期间经常使用的肠胃外给药途径(例如静脉内“注射”或鼻内“吸食”)抵抗滥用。例如，当通过肠胃外途径递送本技术的组合物时，减少了d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合的释放。此外，据信因为它们包括共价结合的d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合，所以本技术的缀合物不能通过例如研磨或压碎固体形式的方法被物理操作以从缀合的d-哌醋甲酯、其衍生物或两者的组合中释放d-哌醋甲酯、其衍生物或它们的组合。还预期本技术的缀合物在潜在的药物滥用者可用于“提取”分子的活性部分的条件下表现出对化学水解的抗性，例如通过缀合物的沸腾或者酸性或碱性溶液处理。当通过注射或鼻内给药途径施用时，包含本技术的前药或缀合物的一些组合物优选不具有药理学活性或药理学活性大幅降低。然而，它们仍具有口服生物可利用性。

[0141] 例如，预期本技术的前药或缀合物在压碎用于递送治疗组分(即活性成分/药物)的片剂、胶囊或其他口服剂型后出乎意料地保持其有效性和抗滥用性，据信其是由于固有的释放特征是组合物而非制剂的特性。相比之下，用于控制d-哌醋甲酯释放的常规延长释放制剂在压碎后立即释放至完全的d-哌醋甲酯含量。当压碎的片剂的内含物被注射或吸食时，大剂量的d-哌醋甲酯产生成瘾者所寻求的“急速”效应。在一些实施方式中，本技术的组合物潜在地减少药物喜好。不受理论束缚，由于一些d-哌醋甲酯在缀合物中共价结合，与等摩尔剂量的未缀合的d-哌醋甲酯相比，d-哌醋甲酯的释放更慢，这可能导致降低的药物喜好结果。

[0142] 本技术为需要刺激CNS的一些疾病提供基于兴奋剂的治疗方式和剂型，所述疾病例如为注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)(技术型ADHD，注意缺陷为主型)、孤独谱系障碍、孤独症、阿斯伯格综合症、广泛性发育障碍、睡眠障碍、肥胖、抑郁、双相情感障碍、进食障碍、暴食症、慢性疲劳综合症、精神分裂症、重度抑郁症、发作性嗜睡病、日间过度嗜睡(EDS)、可卡因依赖、兴奋剂依赖或孤独谱系障碍。在优选实施方式中，本技术的至少一种前药或组合物用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。

[0143] 在一些实施方式中，包含至少一种d-哌醋甲酯的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的本技术的组合物可用于治疗患有需要刺激一个或多个受试者的中枢神经系统的至少一种疾病、失调或病况的受试者或患者(人类或动物，优选哺乳动物)的一种或多种方法，所述方法包括口服施用药学和/或治疗有效量至少一种组合物。

[0144] 在一些实施方式中，本技术的组合物可用于治疗患有通过控制、预防、限制或抑制神经递质摄取/再摄取或激素摄取/再摄取介导的至少一种疾病、失调或病况的一个或多个受试者或患者(人类或动物，优选哺乳动物)的一种或多种方法，所述方法包括向至少一个受试者施用药学和/或治疗有效量的组合物。在一些实施方式中，神经递质是5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素。在一些实施方式中，激素是儿茶酚胺。

[0145] 包含(a)哌醋甲酯前药和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的至少一些本技术的组合物还可以用于治疗兴奋剂(可卡因、甲基苯丙胺等)滥用和成瘾，以便改善战场警觉性和/或对抗疲劳。

[0146] 本技术的组合物可以配制成的剂型包括但不限于舌下、胶粘、可咀嚼片剂、快速溶解片剂、片剂、胶囊、囊片、糖锭、锭剂，粉末、悬浮液、糖浆、溶液、口腔薄膜(OTF)、口服条、直肠膜或栓剂。在一些实施方式中，剂型要口服施用。优选的口服施用形式是胶囊、片剂、溶液和OTF。本技术的合适剂量载体包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、10％吐温的水溶液和50％PEG-400的水溶液。

[0147] 可选地，固体剂型可以可选地包括一种或多种以下类型的赋形剂：抗粘附剂、粘合剂、包衣、崩解剂、凝胶形成剂、填充剂、调味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。

[0148] 本技术的口服制剂也可以包含在水性液体或非水性液体中的溶液、悬浮液或浆液中。制剂可以是乳剂，如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。油可以通过以下方式施用：将纯化和灭菌的液体添加到制备的肠内配方中，然后将其置于不能吞咽的受试者的饲管中。

[0149] 可以制备软凝胶或软明胶胶囊，例如通过将制剂分散在适合的载体(通常使用植物油)中以形成高粘度混合物。然后使用软凝胶工业中已知的技术和机器用基于明胶的膜将该混合物包封。然后将如此形成的各个单元干燥至恒重。

[0150] 例如，可以通过将制剂与赋形剂混合来制备咀嚼片，其被设计成形成相对柔软的，有味道的片剂剂型，旨在被咀嚼而不是吞咽。可以使用常规的片剂机械装置和程序，例如直接压缩和压缩前的粒化，即或压制。参与药物固体剂型生产的那些人类精通所用过程和机械装置，因为可咀嚼的剂型是制药工业中非常常见的剂型。

[0151] 例如，膜包衣片剂可以通过以下方式制备：使用诸如旋转平板涂布法或空气悬浮方法等技术在片剂上沉积连续的膜层，从而将片剂包衣。

[0152] 例如，压缩片剂可以通过将制剂与一种或多种赋形剂混合来制备，其旨在增加与崩解性质的结合质量。将混合物直接压缩或粒化，然后使用工业上已知的方法和机械装置压缩。然后根据市场需要包装所得压缩片剂剂量单位，例如，单位剂量、卷、散装瓶、泡罩包装等。

[0153] 本技术预期本技术的组合物可以配制成制剂或共制剂，其还可以包含一种或多种另外的组分。例如，此类制剂可包括生物学上可接受的载体，其可由多种材料制备。此类材料包括但不限于稀释剂、粘合剂和粘附剂、润滑剂、凝胶形成剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、表面活性剂、调味剂、甜味剂和混杂材料(如缓冲剂和吸附剂)，以制备特定药物制剂或共制剂。在一个实施方式中，基于制剂的总重量，本技术的组合物包含约10％至约60重量％的d-哌醋甲酯缀合物或其盐，约2％至约15重量％的未缀合的d-哌醋甲酯或其盐，以及一种或多种另外的组分至总100重量％。一种或多种另外的组分可以包括但不限于稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和助流剂。

[0154] 粘合剂可选自多种材料，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其他适合的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉、树胶，乳衍生物如乳清、淀粉和衍生物，以及本领域技术人类员已知的其他常规粘合剂。示例性的非限制性溶剂是水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或它们的混合物和组合。示例性的非限制性增量物质包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。

[0155] 应当理解的是，除了上面特别提到的成分之外，本技术的制剂还可以包括其他适合的试剂，如调味剂、防腐剂和抗氧化剂等。这些抗氧化剂是食品可接受的，并且可包括例如维生素E、胡萝卜素、BHT或其他抗氧化剂。适合的调味剂和防腐剂是本领域技术人类员已知的。

[0156] 可以包含在混合物的其他化合物是，例如，医学惰性成分，例如固体和液体稀释剂，如用于片剂或胶囊的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙，用于软胶囊的橄榄油或油酸乙酯，和用于悬浮液或乳剂的水或植物油；润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化油、硬脂酰富马酸钠和/或聚乙二醇；胶凝剂，如胶体粘土、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素或卡波姆；增稠剂，如黄蓍胶或海藻酸钠，粘合剂如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐、交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脱水山梨糖醇单酯、单油酸甘油酯或十二烷基硫酸酯；和其他治疗上可接受的辅助成分，如保湿剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，它们是这种制剂的已知添加剂。

[0157] 对于口服施用的，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的细粉末或颗粒可以存在于药水、水或糖浆，干燥状态的胶囊或药囊，其中可以包括悬浮剂的非水性悬浮液，或者在水或糖浆中的悬浮液中。在需要时，可包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂或乳化剂。

[0158] 用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳剂或悬浮液。可以包含作为载体的糖浆，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇。特别是，用于糖尿病受试者的糖浆可以仅含有作为载体的产品，例如山梨糖醇，其不代谢成葡萄糖或仅代谢非常少量的葡萄糖。悬浮液和乳剂可以包含载体，例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。

[0159] 本文提及的成分并非旨在穷举，并且本领域技术人类员将能够使用已知或待知成分配制适合的组合物。

[0160] 哌醋甲酯以多种剂型和各种剂量强度作为d-和l-苏式哌醋甲酯的外消旋混合物或作为单一d-苏式异构体销售(表1)。推荐的每日剂量取决于剂型、活性成分(单一异构体或外消旋混合物)和个体受试者或患者滴定。

[0161] 表1.市售的哌醋甲酯剂型和剂量强度的实例

[0162]

[0163] 在一些实施方式中，包含前药和/或其药学上可接受的盐和未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物的剂量可以高于或低于未缀合的哌醋甲酯的剂量，这取决于它们的分子量，作为整个缀合物或缀合物盐的一部分的哌醋甲酯的相应重量百分比，以及它们的生物利用度(相对于释放的哌醋甲酯)。因此，剂量可以高于或低于游离的哌醋甲酯的剂量。剂量可以基于盐酸哌醋甲酯的剂量强度来计算，其范围在例如但不限于每剂量约0.5mg至约200mg之间。从盐酸哌醋甲酯到哌醋甲酯前药的剂量转换可以使用下式进行：

[0164]

[0165] MPH＝哌醋甲酯

[0166] MW＝分子量

[0167] fBA＝校正因子，其说明未改性的哌醋甲酯和本技术的前药之间的生物利用度的差异。该校正因子对每种前药都是特异性的。

[0168] 在其他实施方式中，未缀合或缀合的d-哌醋甲酯及其任何盐形式的重量或剂量可表示为任何其他化合物或其盐的摩尔相当重量或剂量。例如，一剂量的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物也可以表示为等摩尔剂量的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser、d-哌醋甲酯或盐酸d-哌醋甲酯。其他实例包括但不限于，一剂量的盐酸d-哌醋甲酯可以替代地表示为等摩尔剂量的d-哌醋甲酯、d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser或d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物。由化合物1的剂量计算化合物2的摩尔相当剂量的通式如下：

[0169]

[0170] 剂量(化合物1)＝化合物1的剂量(质量单位)

[0171] 剂量(化合物1)＝化合物1的剂量(质量单位)

[0172] MW(化合物1)＝化合物1的分子量

[0173] MW(化合物2)＝化合物2的分子量

[0174] 下表列出了未缀合的d-哌醋甲酯及其盐形式以及缀合的d-哌醋甲酯及其盐形式的实例的的分子量。

[0175]

[0176] 在一些实施方式中，本技术组合物的合适剂量包括但不限于包含缀合的d-哌醋甲酯和未缀合的哌醋甲酯的制剂，所述缀合的d-哌醋甲酯和未缀合的哌醋甲酯的量与以下未缀合的d-哌醋甲酯的量等摩尔：约0.1mg以上，或者约0.5mg以上，或者约1.0mg以上，或者约2.5mg以上，或者约5.0mg以上，或者约7.5mg以上，或者约10mg以上，或者约20mg以上，或者约30mg以上，或者约40mg以上，或者约50mg以上，或者约60mg以上，或者约70mg以上，或者约
80mg以上，或者约90mg以上，或者约100mg以上，或者120mg以上，或者200mg以上，或者300mg以上，并且包括其任何额外的增量，例如，约0.1，约0.2，约0.25，约0.3，约0.4，约0.5，约
0.6，约0.7，约0.75，约0.8，约0.9或约1.0mg及其倍增因子(例如，约×1，约×2，约×2.5，约×5，约×10，约×100等)。基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，本技术组合物中缀合物的d-哌醋甲酯和未缀合的哌醋甲酯的量可以在约5％至约95重量％内变化，其包括但不限于约
10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，或其间的任何量，其增量为约0.5％，约1％，约2.5％或约5％。在优选实施方式中，基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，由缀合的d-哌醋甲酯贡献的d-哌醋甲酯的量为约60％至约95重量％，并且基于d-哌醋甲酯活性物的总重量，未缀合的哌醋甲酯的量为约5％至约40重量％。

[0177] 预期本技术组合物的一些实施方式的每日给药方案包括但不限于与盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当的量的d-哌醋甲酯，所述盐酸d-哌醋甲酯的剂量为：约0.1mg至约300mg每日，约0.5mg至约300mg每日，或者约1mg至约100mg每日，或者约5mg至约80mg每日，或者约10mg至约40mg每日，或者约10mg至200mg每日，或者约20mg至约120mg每日，或者约
30mg至约100mg每日，或者约40mg至约80mg每日，或者约50mg至约70mg每日，或者约20mg至约40mg每日，或者约20mg至约60mg每日，或者约10mg至约50mg每日，或者约20mg每日，或者约40mg，或者约60mg每日，或者80mg每日，或者100mg每日，或者120mg每日。

[0178] 还预期本技术组合物的一些实施方的给药方案为一日一次，或者一日两次以下，或者一日四次以下。预期本技术的一些制剂将以单位剂型提供。“单位剂型”在此是指固体治疗剂型的单个实体(例如，1个胶囊、1个片剂)或从非固体剂型分配的单个体积(例如，5mL液体或糖浆)。这种单位剂型可以是约0.5mg至约400mg每日，或者约0.1mg至约300mg每日，约0.5mg至约300mg每日，或者约1mg至约100mg每日，或者约5mg至约80mg每日，或者约10mg至约40mg每日，或者约10mg至200mg每日，或者约20mg至约120mg每日，或者约30mg至约100mg每日，或者约40mg至约80mg每日，或者约50mg至约70mg每日，或者约20mg至约40mg每日，或者约20mg至约60mg每日，或者约10mg至约50mg每日，或者约20mg每日，或者约40mg每日，或者约60mg每日，或者80mg每日，或者100mg每日，或者120mg每日。本技术还包括剂量制剂，其包括目前批准的d-哌醋甲酯制剂(参见表1)，其中剂量可以使用由盐酸d-哌醋甲酯的量确定的上述式计算。本技术提供配制成单一治疗或组合治疗的剂型。

[0179] 在一些实施方式中，本技术的组合物还可包含一种或多种活性成分或与它们组合，所述活性成分包括但不限于阿立哌唑、阿托西汀、巴氯芬、可乐宁、地昔帕明、二氢丁苯那嗪、胍法辛、氟哌啶醇、左乙拉西坦、美卡拉明、胃复安(etoclopramide)、奥氮平、恩丹西酮、培高利特、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、司来吉兰、舒必利、丁苯那嗪、托吡酯、齐拉西酮和齐拉西酮。

[0180] 在一些实施方式中，包含缀合的d-哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物前药和未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术组合物的适合剂量包括但不限于包含缀合的d-哌醋甲酯和未缀合的d-哌醋甲酯的制剂，所述缀合的d-哌醋甲酯和未缀合的d-哌醋甲酯的量与以下未缀合的d-哌醋甲酯的量等摩尔：约0.5mg以上，或者约1.0mg以上，或者约2.5mg以上，或者约5.0mg以上，或者约7.5mg以上，或者约10mg以上，或者约20mg以上，或者约30mg以上，或者约40mg以上，或者约50mg以上，或者约60mg以上，或者约70mg以上，或者约80mg以上，或者约90mg以上，或者约100mg以上，或者120mg以上，或者200mg以上，或者300mg以上，并且包括其任何额外的增量，例如，约0.1，约0.2，约0.25，约0.3，约0.4，约0.5，约0.6，约0.7，约0.75，约0.8，约0.9或约1.0mg及其倍增因子(例如，约×1，约×2，约×2.5，约×5，约×10，约×100等)。预期包含本技术的缀合的d-哌醋甲酯和未缀合的d-哌醋甲酯的组合物的一些实施方式的每日给药方案包括但不限于与以下盐酸d-哌醋甲酯的剂量摩尔相当的d-哌醋甲酯的量：约0.5mg至约300mg每日，或者约1mg至约100mg每日，或者约5mg至约80mg每日，或者约10mg至约40mg每日，或者约10mg至200mg每日，或者约20mg至约120mg每日，或者约30mg至约100mg每日，或者约40mg至约80mg每日，或者约50mg至约70mg每日，或者约20mg至约40mg每日，或者约20mg至约60mg每日，或者约10mg至约50mg每日，或者约20mg每日，或者约40mg每日，或者约60mg每日，或者约80mg每日，或者约100mg每日，或者约120mg每日。

[0181] 还预期包含(a)缀合的d-哌醋甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和/或其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌醋甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术组合物的一些实施方式的给药方案为一日一次，或者一日两次以下，或者一日四次以下。预期本技术的一些制剂将以单位剂型提供。这种单位剂型可以是约0.5mg至约400mg每日，或者约0.1mg至约300mg每日，约0.5mg至约300mg每日，或者约1mg至约100mg每日，或者约5mg至约80mg每日，或者约10mg至约40mg每日，或者约10mg至200mg每日，或者约20mg至约120mg每日，或者约30mg至约100mg每日，或者约40mg至约80mg每日，或者约50mg至约70mg每日，或者约20mg至约40mg每日，或者约20mg至约60mg每日，或者约10mg至约50mg每日，或者约20mg每日，或者约40mg每日，或者约60mg每日，或者约80mg每日，或者约100mg每日，或者约120mg每日。本技术还包括剂量制剂，其包括目前批准的d-哌醋甲酯制剂(参见表1)，其中剂量可以使用由盐酸d-哌醋甲酯的量确定的上述式计算。本技术提供配制成单一治疗或组合治疗的剂型。

[0182] 在一些实施方式中，与未缀合的d-哌醋甲酯相比，包含d-哌醋甲酯的缀合物和烟酰基-L-丝氨酸以形成前药的组合物具有一个或多个优点，其包括但不限于减少或改善副作用特征，形成较少潜在毒性的代谢物，形成较少失活的代谢物，改善水溶性，降低药物滥用可能性和/或降低血浆浓度中的患者间变异性。

[0183] 合成方案

[0184] 用于制备d-哌醋甲酯前药的一般合成方案公开在美国专利No.9,079,928中，其通过引用并入本文。一个或多个保护基团可以连接到可能干扰与d-哌醋甲酯偶联的任何另外的反应性官能团。根据官能团的类型和反应条件，可以使用任何适合的保护基团。适用于本技术的一些保护基团包括但不限于乙酰基(Ac)、叔丁基(tBu)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)或酰胺(如乙酰胺和邻苯二甲酰亚胺等)。

[0185] 在其他实施方式中，在制备d-哌醋甲酯前药的合成方案中的任何步骤可能需要碱。适合的碱包括但不限于4-甲基吗啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、任何碱金属叔丁醇盐(例如叔丁醇钾)、任何碱金属氢化物(例如氢化钠)、任何碱金属醇盐(例如甲醇钠)、三乙胺(Et3N或TEA)或任何其他叔胺。

[0186] 可用于制备d-哌醋甲酯前药的合成方案中任何步骤的任何反应的合适溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(IPAc)、二异丙基醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯或水。

[0187] 在一些实施方式中，可以使用酸来除去某些保护基团。适合的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和硝酸。对于某些其他保护基团，可以使用催化氢化，例如在氢气存在下的钯炭。

[0188] 在一些实施方式中，阴离子交换介质、阴离子交换树脂、强或弱阴离子交换剂(包括但不限于 1x8氯化物(可从Dow Chemical Co,Midland,Michigan获得))可用于用特定的新抗衡阴离子(如氯离子)代替阳离子缀合物的阴离子抗衡离子。

[0189] 在一些实施方式中，前药是亲水的，因此比未缀合的d-哌醋甲酯更易溶于水。

[0190] 制备d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的合成方案如下：

[0191] 方案1：烟酰基-Ser(tBu)OtBu 1的合成

[0192]

[0193] 方案2：d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的合成

[0194]

[0195] 1).烟酰基-Ser(tBu)OtBu 1：

[0196] 向O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁酯(H-Ser(tBu)OtBu，5.305g，23.17mmol)的DCM(250mL)溶液中加入Et3N(5.329g，53.29mmol，2.3当量)。将烧瓶在冰水浴(约5℃)中冷却。在1小时内分7份加入烟酰氯盐酸盐(4.331g，24.33mmol，1.05当量)。添加后，除去水浴并将反应物再搅拌1小时。加入60mL的5％NH4Cl以淬灭反应。将DCM层进一步用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥。通过柱(己烷：乙酸乙酯，1:1.3)纯化产物。获得6.977g糖浆。收率为93.4％，纯度为98％。

[0197] 盐酸(2R,2’R)-(+)-哌醋甲酯2(d-苏式异构体)：

[0198] 根据Mahavir Prashad开发的方法(Tetrahedron:Asymmetry 1999,10,3111)，通过用O,O’-二苯甲酰基-D-(+)-酒石酸拆分d-苏式盐酸哌醋甲酯来制备2。收率为40％至42％。

[0199] (R)-氯甲基2-((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)哌啶-1-羧酸酯3：

[0200] 对盐酸d-(+)-苏式哌醋甲酯(MPH·HCl)2(8.093g，30mmol)的甲苯(150mL)溶液在冰水浴(约5℃)下加入DIPEA(12.4mL，75mmol)。然后在约5℃下在20分钟内加入氯甲酸氯甲酯(5.029g，39mmol)的甲苯(50mL)溶液。添加后，将反应物在约5℃至10℃下搅拌40分钟。加入5％NH4Cl(50mL)以淬灭反应。分离甲苯层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物3，将其通过硅胶色谱柱(己烷：乙酸乙酯，3:1)纯化，得到9.833g糖浆(当储存在冰箱中时固化)，并定量收率。

[0201] 4).3-((S)-1-羧基-2-羟乙基氨基甲酰)-1-(((R)-2-(2-(R)-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)哌啶-1-羰氧基)甲基)吡啶氯化物d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser：

[0202] 将烟酰基-Ser(tBu)OtBu 1(0.322g，1mmol)和氨基甲酸酯3(0.355g，1.09mmol，1.09当量)溶解在丙酮(10mL)中。然后加入NaI(0.161g，1.08mmol，1.08当量)。将反应回流
1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在室温下保持2小时。滤出固体(NaCl)。浓缩滤液，真空干燥1小时，得到0.778g无定形固体。将4M HCl/二噁烷(5mL)中的固体在室温下搅拌2小时。

[0203] 蒸发溶剂，将剩余物与DCM共蒸发(2次，6mL)，然后真空干燥1小时。得到无定形固体0.667g。将其溶解在10mL乙醇中并用树脂处理两次(2次1g，Dowex 1x8，200-400，Cl形式，用水和乙醇预洗涤，湿润)。将树脂处理后的滤液浓缩并真空干燥，得到0.617g无定形固体。在加热下将固体溶解在10mL IPA中，然后加入5mL IPAc。晶体逐渐形成。3小时后，收集固体并用IPA/IPAc(2:1，3次，1mL)洗涤，真空干燥。获得437mg白色固体(d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物)。收率为81.5％，纯度为97.6％。

[0204] d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的阳离子种类的制备：

[0205] 将d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的氯化物盐溶于水中。所得溶液包含阳离子形式的游离的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser。

[0206] 制备d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr的合成方案如下：

[0207] 方案1：烟酰基-Thr(tBu)OtBu 5的合成

[0208]

[0209] 方案2：d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr的苏氨酸类似物的合成。

[0210]

[0211] 烟酰基-Thr(tBu)OtBu 5：

[0212] 用与烟酰基-Ser(tBu)OtBu相同的方法制备烟酰基-Thr(tBu)OtBu。收率为90.4％。

[0213] 3-(((1S,2R)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰)-1-(((R)-2-(2-(R)-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)哌啶-1-羰氧基)甲基)吡啶氯化物：

[0214] 将烟酰基-Thr(tBu)OtBu 5(0.336g，1mmol)和氨基甲酸酯3(0.355g，1.09mmol，1.09当量)溶解在丙酮(8mL)中。然后加入NaI(0.161g，1.08mmol，1.08当量)。将反应回流
1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在室温下保持1小时。滤出固体(NaCl)。浓缩滤液，真空干燥1小时，得到0.796g无定形固体。将4M HCl/二噁烷(5mL)中的固体在室温下搅拌2小时。

[0215] 蒸发溶剂，将剩余物与DCM共蒸发(2次，6mL)，然后真空干燥1小时。得到无定形固体0.70g。将其溶解在10mL乙醇中并用树脂处理两次(2次1g，Dowex 1x8，200-400，Cl形式，用水和乙醇预洗涤，湿润)。将树脂处理后的滤液浓缩并真空干燥，得到0.638g无定形固体。将固体溶于4ml EtOH中，然后加入6mL TBME。晶体缓慢形成。2天后，收集固体并用EtOH/TBME(1:1，3次，2mL)洗涤，真空干燥。获得390mg白色固体(d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr氯化物)。收率为70.9％，纯度为99％。

[0216] 当通过氨基甲酸酯键缀合将d-哌醋甲酯连接至甲撑氧连接体时，所述甲撑氧连接体又与烟酰氨基酸部分的吡啶环的氮连接，在外消旋的苏式哌醋甲酯的缀合物(即，1:1比例的d和l异构体)和异构纯的d-苏式哌醋甲酯和l-苏式哌醋甲酯的缀合物之间观察到溶解性和药代动力学的意外差异。此外，这些差异不限于改变具有相同末端氨基酸的哌醋甲酯的手性。当缀合物包含相同形式的d-哌醋甲酯但不同的氨基酸时，也观察到差异。缀合物d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr各自具有三个手性中心。

[0217] 在一个实施方式中，缀合物d/l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser从异丙醇(IPA)和乙酸异丙酯(IPAc)的混合物(1:1)中重结晶，得到约45.2％的产物(通过HPLC测定纯度约98％)。从IPA和IPAc(2:1)中重结晶出相似量的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，得到约81.5％的产物(通过HPLC测定纯度约97.6％)。该结果是非显而易见的，因为即使使用更多的IPA预期会改善缀合物的溶解度，异构纯的缀合物的产率也显著更高。结果表明，与d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser(式I)相比，l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser在IPA/IPAc中具有显著更高的溶解度。

[0218] 在另一个实施方式中，以等摩尔剂量在大鼠中口服给予以下化合物：d-MPH·HCl，l-MPH·HCl，d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr。如图1和表3所示，当比较d-MPH·HCl和l-MPH·HCl时，d-异构体的生物利用度显著高于l-异构体。d:l-异构体的平均Cmax和AUC比率分别为约192％和124％，如表3所示。此外，与d-MPH(0.4小时)相比，1-MPH的Tmax更长(0.7小时)(表2)。

[0219] 表2：在大鼠中口服施用d-MPH·HCl和l-MPH·HCl后，d-哌醋甲酯和1-哌醋甲酯的PK参数。

[0220] d-MPH·HCl l-MPH·HCl
分析物 d-MPH l-MPH
Cmax(ng/mL) 98.9 51.5
AUC(小时*ng/mL) 119.2 96.4
Tmax(小时) 0.4 0.7

[0221] 表3：在大鼠中口服施用后未缀合的d-哌醋甲酯的d：l-异构体比例。

[0222]d:l比例未缀合的MPH
Cmax 192％
AUC 124％
Tmax 62％

[0223] 如图2所示，当与未缀合的d-MPH和l-MPH相比时，分别从d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr释放的d-MPH和l-MPH的相对暴露被逆转(d：l缀合物的平均Cmax和AUC比例分别为约58％和53％，如表4中所示)。与未缀合的d-MPH和l-MPH相比，d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr的Tmax之间的关系相似(分别为0.6小时vs 1.1小时，如表4所示)。

[0224] 表4：在大鼠中口服施用d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr后，d-哌醋甲酯和1-哌醋甲酯的PK参数。

[0225]

[0226] 表5：在大鼠中口服施用后MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Thr的d:l-异构体比例。

[0227]

[0228] 如图3所示，包含产生的L-丝氨酸的缀合物再次不同于L-苏氨酸缀合物和未缀合的哌醋甲酯。虽然从d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser分别释放的d-MPH和l-MPH的峰值暴露(Cmax)是相似的，但是对于l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，总暴露量(AUC)较低且Tmax显著较短(d：1缀合物的平均Cmax和AUC的比例分别为约94％和73％，如表7所示；对于d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，Tmax分别为1.0和
0.6小时，如表6所示)。

[0229] 表6：在大鼠中口服施用d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和l-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser后，d-哌醋甲酯和1-哌醋甲酯的PK参数。

[0230]

[0231] 表7：大鼠口服施用后MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的d:l-异构体比例。

[0232]

[0233] 总之，丝氨酸缀合物产生d-MPH的延长释放，并且苏氨酸缀合物产生更有效和延长的1-MPH释放。因此，通过改变哌醋甲酯的立体化学，相应的前药显示出d-MPH相对于1-MPH的选择性吸收和/或清除。人类PK研究的结果证实，至少对于d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser，d-MPH以延长释放方式有效释放并在口服施用后吸收到体循环中。

[0234] 药物试剂盒

[0235] 在一些实施方式中，本技术提供了包含本技术组合物的药物试剂盒，所述组合物与未缀合的d-哌醋甲酯相比具有增加的水溶性。在一些实施方式中，药物试剂盒在包装中包含特定量的个体剂量，每个剂量包含药学和/或治疗有效量的包含本技术的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物。药物试剂盒还可以包括使用说明。在一些其他实施方式中，试剂盒包含口腔薄膜或条带，其包含含有本技术的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物。在一些其他实施方式中，试剂盒包含一个或多个泡罩包装，所述泡罩包装含有包含本技术的前药或缀合物和未缀合的哌醋甲酯的组合物。本领域技术人类员将理解，在一些实施方式中，试剂盒可以包含具有不同剂量的个体剂量。

[0236] 本技术提供用于在受试者中治疗或预防上述任何适应症的药物试剂盒，所述适应症包括ADHD、进食障碍、暴食症、肥胖、发作性嗜睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、EDS、可卡因成瘾或药物戒断症状。受试者可以是人类或动物受试者。如本文所用，术语动物在兽医意义上使用并且不包括人类。适合的人类受试者包括新生儿受试者、小儿受试者、青少年受试者、成人受试者、老年受试者、老年受试者和标准受试者。该试剂盒在包装中包含特定量的个体剂量，每个剂量含有药学和/或治疗有效量的至少一种本技术的d-哌醋甲酯的缀合物与未缀合的哌醋甲酯。所述试剂盒还可以包括使用所述试剂盒的使用说明，其中所述试剂盒的使用说明还可以包括用于在受试者中治疗或预防选自ADHD、进食障碍、暴食症、肥胖、发作性嗜睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、EDS、可卡因成瘾或药物戒断症状的任何适应症的方法。指定量的个体剂量可以为约1至约100个个体剂量，或者约1至约60个个体剂量，或者约10至约30个个体剂量，其包括，约1，约2，约5，约10，约15，约20，约25，约30，约35，约40，约45，约50，约55，约60，约70，约80，约100，并包括其任何额外的增量，例如，约1，约2，约5，约10及其倍增因子，(例如，约×1，约×2，约×2.5，约×5，约×10，约×100等)。本领域技术人类员将理解，本技术的试剂盒的一些实施方式可以包括分级个体剂量(即在一段时间内增加或减少的剂量)和/或分级给药方案，以及使用说明。

[0237] 在某些实施方式中，包含未缀合的哌醋甲酯和至少一种d-哌醋甲酯缀合物的本技术的组合物可用于患有ADHD的新生儿、小儿、青少年、成人和/或老年受试者。例如，在一些实施方式中，本发明的组合物可以用于每日一次给药，具有潜在改善的起效和长的作用持续时间，这些属性可以使患有ADHD的新生儿、小儿和/或青少年受试者受益。

[0238] 通过参考以下实施例将更好地理解目前描述的技术及其优点。提供这些实施例是为了描述本技术的特定实施方式。通过提供这些具体实例，并不意在限制本技术的范围和精神。本领域技术人类员将理解，当前描述的技术的全部范围包括由附在本说明书的权利要求限定的主题，以及那些权利要求的任何变更、修改或等同物。

[0239] 实施例

[0240] 实施例1：d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和未缀合的哌醋甲酯。

[0241] 通过LC-MS/MS随时间测量d-哌醋甲酯的血浆浓度。在大鼠中口服施用后，将d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的d-哌醋甲酯的口服血浆浓度与未缀合的d-哌醋甲酯进行比较。

[0242] 图4显示了与未缀合形式相比，d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser获得的PK特征，所有特定的药代动力学参数数据列于表8-9中。如表8所示，使用4.75mg缀合物(d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser)，相比之下，使用的未缀合的盐酸d-哌醋甲酯为2.39mg，然而，两者具有相同量的d-MPH(mg/kg)，其为2.06mg/kg。缀合物的人类当量剂量为0.8mg/kg，相比之下，未缀合的d-哌醋甲酯为0.4mg/kg。

[0243] 表8.在大鼠中口服给予d-哌醋甲酯前药与未缀合的哌醋甲酯的比较。

[0244]

[0245] 如表9所示，当口服施用于大鼠时，d-苏式MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的缀合物的d-哌醋甲酯的平均AUC0-4h为约86.1h×ng/mL±10.0h×ng/mL，相比之下，未缀合的d-哌醋甲酯为约79.5h×ng/mL±10.0h×ng/mL。当口服施用于大鼠时，缀合物的d-哌醋甲酯的平均Cmax为约51.3ng/mL±10ng/mL，相比之下，未缀合的d-哌醋甲酯为约96.6ng/mL±10ng/mL。当口服施用于大鼠时，缀合物的d-哌醋甲酯的Tmax为约1.2小时±10小时，相比之下，未缀合的d-哌醋甲酯为约0.4小时±10小时。

[0246] 表9.在大鼠中口服给予d-哌醋甲酯前药与未缀合的哌醋甲酯的PK比较。

[0247]

[0248] 如图4所示，在向大鼠口服进给4.75mg缀合物后，从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠口服施用后0至约1.2小时增加，相比之下，未缀合的d-哌醋甲酯(2.39mg)为约0.4小时。从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠口服施用后约1.2小时至约4小时缓慢增加。

[0249] 如图5和表10所示，在向大鼠鼻内施用4.75mg缀合物后，从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠鼻内施用后约0至约1小时基本上持平。然而，在向大鼠鼻内施用2.39mg未缀合的d-哌醋甲酯后，从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠鼻内施用后约0至约0.1小时显著增加。缀合的d-哌醋甲酯具有未缀合的d-哌醋甲酯的约6％AUC和5％Cmax。

[0250] 类似于图5，图6和表10显示，在向大鼠静脉内注射4.75mg缀合物后，从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠静脉内施用后约0至约2小时基本上持平。然而，在向大鼠静脉内注射2.39mg未缀合的d-哌醋甲酯后，从缀合物释放的d-哌醋甲酯的血浆浓度在大鼠中静脉内施用后约0至约0.1小时显著增加。缀合的d-哌醋甲酯具有未缀合的d-哌醋甲酯的约17％AUC和12％Cmax。

[0251] 表10.大鼠鼻内和静脉内给予d-哌醋甲酯前药与未缀合的哌醋甲酯的PK比较。

[0252]

[0253] 在人类中进行了一项研究，以评估在禁食条件下口服施用后的32mg dd-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser(液体，溶于水)与36mg (片剂)相比的药代动力学(PK)(32mg d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的剂量含有约13.9mg的d-哌醋甲酯，其比36mg的中约15.6mg的d-哌醋甲酯约低10.9％)。二十四(24)名健康志愿者参加了这项开
放标签、单剂量、两种治疗、两期PK试验。

[0254] 图7显示显示了单剂量32mg作为口服液施用后，完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser的平均(N＝24)血浆浓度-时间曲线。完整前药的血浆浓度在人类受试者口服施用后约0小时至约2小时增加，并在给药后24小时缓慢降至约0。

[0255] 在人类中进行了一项研究，以评估在禁食条件下口服施用后的8/64mg、12/56mg和16/48mg三种不同剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物(液体，溶于水)与口服施用54mg的 (片剂)相比的药代动力学(PK)。四十八(48)名健康志愿者
(每个治疗组12名)参加这项开放标签、单剂量和多剂量、四种治疗、一期平行PK试验。表11提供了本研究中使用的四种治疗的比较。

[0256] 表11

[0257]

[0258] 1d-MPH HCl＝盐酸d-哌醋甲酯

[0259] 2式II＝d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser-Cl；括号中的量表示d-MPH HCl与式II的剂量摩尔相当的剂量

[0260] 3总剂量表示通过添加第2栏中的剂量和第3栏中的剂量(以d-MPH HCl的mg表示)计算的未缀合和缀合的d-哌醋甲酯(式II)的组合剂量。

[0261] 4百分比剂量＝API剂量(第2栏或第3栏)和总剂量(第4栏)的比率；百分比剂量比显示为未缀合的d-哌醋甲酯的百分比剂量(第2栏)/式II的百分比剂量(第3栏)；所有剂量均表述为d-MPH HCl的摩尔相当剂量

[0262] 5除了27mg的d-MPH HCl外，54mg的片剂还包含27mg的I-MPH。

[0263] 符合条件的受试者包括年龄在18至55岁之间的健康男性和女性志愿者，在筛选时2
其体重指数(BMI)在18至32kg/m之间，并且体重在60至100kg之间。该研究的主要目的是与使用片剂的相同给药方案相比，评估在禁食条件下，在健康志愿者中每日一次持续7日口服施用多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的不同组合后d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser和d-哌醋甲酯的单剂量和多剂量药代动力学。在第一剂量的研究药物(第1日)后，在给药前(0小时；给药前1小时内)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4.5、6、
7、7.5、8、8.5、9、10、12、13和24小时±5分钟收集PK的血液样品。在施用第二剂量的研究药物之前，采集24小时的给药后血液样品。在第2、第3、第4、第5和第6剂量的研究药物(第2至6日)之后，在给药前(给药前10分钟内)和给药后1.5和8小时±5分钟收集血液样品。第2日的给药前样品与第1剂量后的给药后24小时的样品相同。在最后一剂(第7剂)研究药物(第7日)后，在给药前(给药前10分钟内)和在给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4.5、6、7、7.5、8、8.5、
9、10、12、13、24、36、48、60和72小时±5分钟收集PK的血液样品。

[0264] 图8-13提供了成人受试者中三种剂量混合物(8/64mg、12/56mg和16/48mg的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物)的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。图14-25提供了三种剂量混合物的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物血浆浓度时间曲线。图26-
35提供了与 54mg相比的三种剂量混合物(8/64mg、12/56mghe 16/48mg的d-哌醋
甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物)中每一种的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。
分别在表12-15中提供每种剂量混合物和的PK数据。

[0265] 图8显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后(稳态)的第7口服剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。

[0266] 图9显示在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物(稳态)后的第7口服剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。在该12/56mg治疗组中，与其他10名受试者相比，两名受试者具有更高的d-哌醋甲酯血浆浓度。结果是，图9中显示的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线高于没有这两个离群受试者的情况下计算的平均(N＝10)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。

[0267] 在没有两个离群受试者的情况下计算的d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线显示在图10中。图11和12分别显示了在单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后，和在多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后的第
7剂量之后的具有和不具有离群受试者的平均d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。应当理解的是，取决于种族，高达约4-5％的一般群体比其他群体更慢地代谢或分解哌醋甲酯(“慢代谢者”)。由于他们的新陈代谢较慢，“慢代谢者”需要更长的时间才能分解哌醋甲酯，因此血浆中的哌醋甲酯浓度更高。不希望受任何理论束缚，怀疑离群受试者可能是“慢代谢者”。

[0268] 图13显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物(稳态)后的第7口服剂量之后的平均(N＝12)d-哌醋甲酯血浆浓度-时间曲线。

[0269] 如图8-13所示，三种治疗剂量混合物中的每一种的口服施用导致d-哌醋甲酯的早期吸收(立即释放)，然后是d-哌醋甲酯的缓慢延长释放。所述图还显示，在施用后24小时，血液中残留明显浓度的d-哌醋甲酯。在24小时比较剂量1与剂量7血浆浓度，可以看出在第7剂量后血液中d-哌醋甲酯的适度积累。

[0270] 图14显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后的第7剂量之后的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝
12)血浆浓度-时间曲线。图15显示在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物之后完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。

[0271] 图16显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的完整的d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。图17与图16类似，但显示不包含两个离群受试者计算的平均(N＝10)血浆浓度-时间曲线。图18和19分别显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的第7剂量之后的包含和不包含离群受试者的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均血浆浓度-时间曲线。如图18和19所示，完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的血浆浓度-时间曲线基本上相同。这表明与该治疗组的其他受试者不同，两名离群受试者未完全代谢完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物，进一步支持了这两名离群受试者可能是d-哌醋甲酯的“慢代谢者”的论断。

[0272] 图20显示在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56后完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。图21与图20类似，但显示不包含两名离群受试者的情况下计算的平均(N＝10)血浆浓度-时间曲线。

[0273] 图22显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后的第7剂量之后的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。图23显示在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物16/48mg后的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。

[0274] 图24和25分别显示单次口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后，和在成人受试者中每24小时施用一次的多剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物后的第7剂量之后的三个剂量混合物中每一个的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的平均(N＝12)血浆浓度-时间曲线。

[0275] 如图14-25中的每一个所示，完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的血浆浓度在口服施用后约0至约2小时增加，并缓慢降至<1ng/mL，显示在给药后24小时，完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的累积可忽略不计。在24小时时比较剂量1与剂量7血浆浓度，可以看出在第7剂量后血液中完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的累积可忽略不计。逐渐降低的完整d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物的显著血浆浓度表明循环前药水平通过随时间连续释放d-哌醋甲酯而促成了延长的释放特征。

[0276] 图26-35显示与 54mg相比，剂量混合物8/64mg、12/56mg和16/48mg的每一个的血浆浓度-时间曲线。图26-28分别显示单次口服剂量后，各自每24小时施用一次的多次口服剂量和7次口服剂量后的第7个口服剂量后，8/64mg剂量和 54mg的血浆
浓度-时间曲线。

[0277] 图29-31分别显示单次口服剂量后，各自每24小时施用一次的多次口服剂量和7次口服剂量后的第7个口服剂量后，12/56mg剂量和 54mg的血浆浓度-时间曲线。图32显示包含和不包含离群受试者的在成人受试者中每24小时施用一次的7个口服剂量的d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的浓度-时间曲线。

[0278] 图33-35分别显示单次口服剂量后，各自每24小时施用一次的多次口服剂量和7次口服剂量后的第7个口服剂量后，16/48mg剂量和 54mg的血浆浓度-时间曲线。如图26-28、29-31和33-35所示，当与 54mg比较时，对于剂量混合物8/64mg、12/56mg和16/48mg中的每一种，d-哌醋甲酯的血浆浓度在施用后约0至约4小时增加。这些图还显示，当与 54mg比较时，三种剂量混合物的d-哌醋甲酯的血浆浓度更逐渐的降低。
从这些图中还可以看出，与 54mg相比，三种剂量混合物的d-哌醋甲酯的血浆浓度在24小时时增加。到第7天(或更早)达到对d-哌醋甲酯的稳态暴露。

[0279] 表12.口服施用d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后的PK参数

[0280]

[0281] 表13.口服施用d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物12/56mg后的PK参数。

[0282]

[0283] 表14.口服施用d-哌醋甲酯HCl/d-MPH-CO2CH2-烟酰基-L-Ser氯化物8/64mg后的PK参数。

[0284]

[0285] 表15.口服施用 54mg后的PK参数。

[0286]

[0287] 在本说明书中，除非明确指出，否则单数的使用包括复数。

[0288] 现在以如此完整、清楚、简明和准确的术语描述目前描述的技术，以使其所属领域的任何技术人类员能够实践该技术。应当理解的是，前面描述了本技术的优选实施方式，并且可以在不脱离所附权利要求中阐述的本发明的精神或范围的情况下进行修改。

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