用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物
阅读：999发布：2020-06-06
专利汇可以提供用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用于 治疗 注意 力 缺陷 障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的治疗组合物和方法，其包括以延迟和控制释放制剂递送治疗量的活性药物的剂型。所述剂型可以在晚上 给药 ，并且药物释放延迟3至8小时，接着释放速率递增。，下面是用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物专利的具体信息内容。
1.一种固体口服药物组合物，其包括多个颗粒，每个颗粒包括：
包含治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯；
包围所述核芯的缓释层，所述缓释层包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、癸二酸二丁酯和硬脂酸镁；和
包围所述缓释层的延迟释放层，所述延迟释放层包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80；
当通过USP桨法以75rpm测量时，在37℃±0.5℃下，在750ml的0.1N HCl水溶液中两小时，接着在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，所述剂型的体外溶出速率为在8小时之后释放0至
10％的药物，在10小时之后释放2至30％的药物，在12小时之后释放15至60％的药物，和在
15小时之后释放45％至95％的药物，并且其中在所述期间每小时释放的药物量的增加为释放20％至释放65％。
2.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯进一步包括崩解剂、渗透剂或致孔剂。
3.权利要求2的固体口服药物组合物，其中在37℃±0.5℃下当将其置于0.1N HCl的水溶液中2小时，接着置于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中时，在6小时之内释放不超过10％的所述药剂，和在12小时之内释放不超过50％的所述药剂，并且其中当将所述组合物给药至人时，在给药之后血浆浓度对时间的图显示出在给药之后12至20小时的单一最大值。
4.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括基本上球形的珠粒。
5.权利要求4的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括不含药珠粒，其被包括中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的层所包覆。
6.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括苯丙胺、右苯丙胺、哌甲酯，或其任一种的异构体、外消旋混合物、前药或药用盐。
7.权利要求6的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括苯丙胺或其药用盐。
8.权利要求6的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括右苯丙胺或其药用盐。
9.权利要求6的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括哌甲酯或其药用盐。
10.权利要求6的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括二甲磺酸利右苯丙胺或其药用盐。
11.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括一种或多种选自下述的赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、蔗糖、微晶纤维素及其任意组合。
12.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述可药用赋形剂为微晶纤维素。
13.权利要求2的固体口服药物组合物，其中所述崩解剂、渗透剂(osmagen)或致孔剂为玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林钾、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮或低取代羟丙基纤维素。
14.权利要求2的固体口服药物组合物，其中所述崩解剂、渗透剂或致孔剂为盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽、木糖醇、碳水化合物、电解质、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖、α-羟基酸、柠檬酸、抗坏血酸或其任意组合。
15.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括滥用阻止剂。
16.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括鼻刺激剂。
17.权利要求16的固体口服药物组合物，其中所述鼻刺激剂是类辣椒素或十二烷基硫酸钠。
18.一种水溶性胶囊，包含单剂量的权利要求1的固体口服药物组合物。
19.权利要求18的水溶性胶囊，其中所述单剂量为1至50mg的中枢神经系统兴奋剂。
20.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括在含药核芯和缓释层之间的密封。
21.权利要求1的固体口服药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于有效治疗对给药中枢神经系统兴奋剂有响应的疾病或病症。
22.权利要求21的用途，其中所述有效治疗为每日给药一次。
23.权利要求21的用途，其中所述药物提供延迟释放中枢神经系统兴奋剂4至12小时，接着血浆浓度升高，在从给药所述有效剂量开始的24小时期间产生单一最大血清浓度(Cmax)，其出现在给药后至少12小时。
24.权利要求23的用途，其中Cmax出现在给药之后至少14小时。
25.权利要求23的用途，其中Cmax出现在给药之后大于15小时。
26.权利要求23的用途，其中所述疾病或病症为注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、白天睡眠过多、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症。
用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2012年1月26日提交的美国临时申请号61/591,129、 2011年11月18日提交的美国号61/561,763和2011年3月23日提交 的美国临时申请号61/466,684的优先权的权益，将所有这些申请的内 容以整体引入本文作为参考用于所有目的。
[0004] 发明背景
[0005] 注意力障碍-多动症(ADHD)是一种以症状比如冲动、活动过度和/ 或注意力不集中为特征的发展性疾病。活动过度在患有ADHD的儿童 中很常见，但是往往在成年期消失。然而，超过一半患有ADHD的儿 童在其整个生命期间持续具有注意力不集中的一些症状。
[0006] 兴奋剂药物广泛地用作ADHD的药理学治疗。兴奋剂在短期内被 认为在合适选择的患者中是安全的，并且似乎在超过五年的治疗中是 良好耐受的，目前，美国批准用于治疗ADHD或ADD的活性药物试 剂主要是多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的影响剂(affectors)。已批准 的试剂包括苯丙胺和哌甲酯、右苯丙胺前药、二甲磺酸利右苯丙胺和 atomoxotine。
[0007] 治疗ADHD及其它CNS兴奋剂响应病症的挑战之一是整天在患 者中递送和保持有效浓度，特别是在当对于上学或工作而言需要认知 能力和专注度的早晨时间，以及当学生通常做家庭作业的傍晚或晚上。 早期制剂依赖于每日给药两次立即释放制剂，引起顺应性问题。各种 的长效制剂被开发了并且目前可获得，其已经在临床试验中显示出 8-14小时有效(Brams et al.,Current Medical Research and Opinion, 第26卷，第8期，第1809-1825页，August 2010)。
[0008] 概述
[0009] 本文公开的组合物和方法提供用于治疗对中枢神经系统兴奋剂响 应的疾病或病症的新的制剂和方法。这类病症包括，但不限于注意力 缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、发作性睡眠、白天睡眠过多(excessive daytime sleepiness)、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、 慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症(binge eating disorder)。所述 组合物和方法可有效地治疗需要这样的治疗的成年人群、儿童人群和 青少年人群。
[0010] 所公开的组合物和方法提供了一种给药的常规方法，因为单剂量 可以典型地在晚上上床前服用，或者在一个人就寝进行持续时间的睡 眠的白天任何时间服用，并且在某些实例中药物延迟释放4至12小时， 然后以控释或缓释方式释放。在一些实施方案中，组合物为水溶性胶 囊，其包含包衣颗粒比如珠粒或小型片(minitablets)。这些颗粒在含药 核芯上包覆有外部延迟释放包衣和内部缓释包衣。延迟释放允许受试 者睡眠，并且随着组合物外层溶解和缓释层开始丧失其完整性，药物 开始慢慢地释放。当患者正常醒来和为当天准备时，这会导致患者血 清中存在低、但治疗水平的药物。在该缓释之后，药物释放速率增加 约八至十小时或更长的时期，以在典型地一天的活动部分期间持续提 供治疗量的药物。因此，本文公开的组合物和方法提供单剂量，其在 睡眠前方便服用，并且从受试者正常醒来的时间至一天的活动部分中 提供治疗效果。
[0011] 尽管本文公开的组合物被描述为每天一次剂量是有效的，但是应 当理解当在医师指导下需要时可以给予另外的剂量。本文的说明书主 要涉及治疗具有例如从约9P.M.至约午夜睡眠，且睡眠6至9小时的 典型时间表的人。然而，应当理解所述组合物和方法的用途和功效不 限于这样的时间表，但是可以供具有不同的日时间表的人使用，比如 夜班工人、或具有较长、较短或更多变睡眠模式的人。
[0012] 在一些实施方案中，本文公开的组合物包括，但不限于片剂、包 含在水溶性胶囊中的小型片或珠粒。小型片或珠粒可以包括含药核芯 或药物包覆的惰性珠粒核芯，其中药物核芯或药物层也可以包含任选 的崩解剂、渗透剂(osmagent)或致孔剂。在一些实施方案中，崩解 剂可以是超级崩解剂。在一些实施方案中，药物层或核芯被缓释层包 围，所述缓释层可以包括水不溶性的且水可渗透的聚合物层，其控制 水的吸收速率和药物的释放。外部延迟释放层包覆在缓释层上。延迟 释放层可以包含增塑剂或溶解性是pH依赖性的。因此，延迟释放层 可以是pH依赖性层，其在pH低于5.0的水溶液中不溶，而在回肠 (ilium)或结肠中较高的pH下可溶，或者其可以是pH非依赖性层。 在一些实施方案中，外部pH依赖性层在回肠或结肠的较高pH下溶 解。然后，随着缓释层丧失其完整性，缓释层破裂且释放出核芯中剩 余的药物。
[0013] 活性成分包括中枢神经系统兴奋剂，其对于治疗ADD和ADHD 或与多巴胺或去甲肾上腺素神经途径相关的其它病症有效。活性成分 包括，但不限于苯丙胺的活性异构体和苯丙胺盐，包括右苯丙胺的盐， 哌甲酯及其活性盐，其都可以呈外消旋混合物或纯异构体比如d-苏型 哌甲酯使用。所公开的组合物也可以包括一种或多种中枢神经系统兴 奋剂的前药，但不限于例如轭合氨基酸的活性成分，比如l-赖氨酸-d- 苯丙胺。
[0014] 因此，在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以描述为 固体口服药物组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂的核 芯，至少一种可药用赋形剂和任选的崩解剂、渗透剂或致孔剂；包覆 所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将该组 合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供三 至八小时、十或者甚至十二至十三小时的延迟，在此期间释放出不超 过10％的中枢神经系统兴奋剂。在本文中，术语“模拟的胃环境”意 指表达如本领域理解的其普通含义，且在广义上理解为例如指低 pH(例如1-5)的水性环境、接着在至多约2小时的时期之后浸渍在较 高pH水性环境比如pH 6.8中，或者三阶段环境，其中先是低pH、 接着约6的中等pH，其中环境保持在约37.0℃。可选地，对于一些实 施方案，模拟的胃环境被描述为具有搅拌的USP装置I(Baskets)，其 中将组合物置于700ml的0.1N HCl pH 1.1的水溶液中至多2小时， 接着置于pH 6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液 pH 7.2中6-20小时，加入NaOH以调节pH至7.2。
[0015] 本文公开的任一种固体口服药物组合物都可以是包覆的珠粒的形 式，或者它们可以压制成片剂或小型片形式。然后，可以将珠粒或小 型片以单剂量的量分配到用于给药的水溶性明胶胶囊中，或者分配到 用于给药的液体或凝胶悬浮液中。
[0016] 本文公开的组合物和方法的一个方面也可以描述为固体口服药物 组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用 赋形剂的核芯，其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂； 包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将 该组合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层的组合提 供三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10％的中枢神经系统 兴奋剂。
[0017] 本文公开的固体口服药物组合物可以描述为一种制剂，其中当通 过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的体外溶出速率如下：在所 述USP装置I(Baskets)中，在37℃±0.5℃下，将组合物置于700ml的 0.1N HCl pH 1.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH 6.0的磷酸钠 缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH 7.2中6-20小时，加入 NaOH以调节pH至7.2，在8小时之后释放0至约20％的药物，在 10小时之后释放约2至约30％的药物，在
12小时之后释放约10至约 65％的药物，和在15小时之后释放45％至95％的药物，并且其中在 所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20％至释放65％。 本文公开的组合物和方法也可以描述为一种固体口服药物组合物，其 中当通过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的体外溶出速率如 下：在所述USP装置I(Baskets)中，在37℃±0.5℃下，将所述组合物 置于700ml的0.1N HCl pH 1.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH 6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH 7.2中6-20 小时，加入NaOH以调节pH至
7.2，在6小时之后释放0至约10％ 的药物，在10小时之后释放约15至约28％的药物，在12小时之后 释放约40至约60％的药物，和在15小时之后释放约80％至约95％ 的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释 放20％至释放65％；或者描述为当通过具有搅拌的USP装置I (Baskets)测量时的固体口服药物组合物，在所述USP装置I(Baskets) 中，在37℃±0.5℃下，将组合物置于700ml的0.1N HCl pH 1.1的水 溶液中至多2小时，接着置于pH 6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之 后置于磷酸钠缓冲液pH 7.2中6-
20小时，加入NaOH以调节pH至 7.2，在6小时之内释放不超过药剂的约10％，且在12小时之内释放 不超过药剂的约50％，并且其中当将组合物给药至人时，在给药之后 血浆浓度对时间的图显示出在给药之后12小时至20小时之间的单一 的最大值。
12小时之后释放约10至约 65％的药物，和在15小时之后释放45％至95％的药物，并且其中在 所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20％至释放65％。 本文公开的组合物和方法也可以描述为一种固体口服药物组合物，其 中当通过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的体外溶出速率如 下：在所述USP装置I(Baskets)中，在37℃±0.5℃下，将所述组合物 置于700ml的0.1N HCl pH 1.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH 6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH 7.2中6-20 小时，加入NaOH以调节pH至
7.2，在6小时之后释放0至约10％ 的药物，在10小时之后释放约15至约28％的药物，在12小时之后 释放约40至约60％的药物，和在15小时之后释放约80％至约95％ 的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释 放20％至释放65％；或者描述为当通过具有搅拌的USP装置I (Baskets)测量时的固体口服药物组合物，在所述USP装置I(Baskets) 中，在37℃±0.5℃下，将组合物置于700ml的0.1N HCl pH 1.1的水 溶液中至多2小时，接着置于pH 6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之 后置于磷酸钠缓冲液pH 7.2中6-
20小时，加入NaOH以调节pH至 7.2，在6小时之内释放不超过药剂的约10％，且在12小时之内释放 不超过药剂的约50％，并且其中当将组合物给药至人时，在给药之后 血浆浓度对时间的图显示出在给药之后12小时至20小时之间的单一 的最大值。
[0018] 本文公开的固体口服药物组合物也可以包括多个核芯小丸，在一 些实施方案中，其为基本上球形的珠粒。所述核芯可以基本上由中枢 神经系统兴奋剂和一种或多种赋形剂组成，或者所述核芯可以基本上 由该兴奋剂和包覆在惰性不含药(non-pareil)珠粒上的一种或多种赋 形剂组成。然后，将这些核芯用两个或多个释放控制层包覆，以制备 用于药物递送的颗粒群。然而，本文公开的组合物和方法的一个方面 是为了提供更一致的包衣和从所述颗粒群的可再现的活性成分释放特 性，尽可能地提供光滑的球形核芯是有利的。
[0019] 本文公开的固体口服药物组合物也包括中枢神经系统兴奋剂，其 通常可以定义为影响多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的化学实体。优 选的可药用活性成分包括，但不限于苯丙胺、右苯丙胺、苯丙胺的活 性异构体和苯丙胺盐，包括右苯丙胺的盐、哌甲酯及其活性盐、或其 组合，所有这些都可以以外消旋混合物或纯异构体形式使用，比如d- 苏型哌甲酯，或其任一种的前药或药用盐、或混合药用盐，单独或组 合使用。所公开的组合物也可以包括前药，包括但不限于轭合氨基酸 的活性成分，比如l-赖氨酸-d-苯丙胺。在药物组合物的核芯中合适的 赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、蔗糖、 微晶纤维素或其任意组合。
[0020] 本文公开的组合物的一个方面是延迟释放层可以包括pH依赖性 聚合物或在pH低于5.5的水介质中不溶的共聚物。这样的延迟释放 层可以包括，但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素三马来 酸酯(cellulose acetate trimaletate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯缩醛二乙基氨基 乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1,2,4-苯三酸纤维 素、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、Eudragit L30D、Eudragit L100、Eudragit FS30D、Eudragit S100或其任意组合。延迟释放层也可以包括增塑剂， 或者在一些实施方案中，所述延迟释放层可以包括B型甲基丙烯酸共 聚物、甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。
[0021] 在本文公开的固体口服药物组合物的一些实施方案中，缓释层包 括水不溶性且水可渗透的聚合物，并且可以进一步包括水溶性聚合物。 在一些实施方案中，缓释层包括，但不限于纤维素醚衍生物、丙烯酸 树脂、丙烯酸和具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基 丙烯酸酯的共聚物或其任意组合，或者其可以包括乙基纤维素、羟丙 基纤维素、癸二酸二丁酯和硬脂酸镁。
[0022] 在一些实施方案中，所述核芯可以包括崩解剂，并且可以包括玉 米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润 土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海 藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、 树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮 或低取代羟丙基纤维素。所述组合物也可以包括崩解剂、渗透剂(osmagent)或致孔剂，其可以是盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯 化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽(sulfatol)、 木糖醇、碳水化合物、碳酸盐、碳酸氢盐、电解质、氯化钾、亚硫酸 钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、 棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖、α-羟基酸、柠檬酸、抗 坏血酸、或其任意组合。本文公开的一个进一步的方面是所公开的制 剂可以包括滥用阻止剂(abuse deterrent agent)，其可以是鼻刺激物比 如类辣椒素或十二烷基硫酸钠。
[0023] 在一些实施方案中，任选的崩解剂、渗透剂或致孔剂占核芯重量 的0至约75％。所述组合物也可以包括设置在核芯和缓释层之间的可 溶胀层或密封层。所述可溶胀层可以包括超级崩解剂、渗透剂或其组 合，在一些实施方案中，其包括亲水性聚合物比如聚氧化乙烯和粘合 剂，并且可以进一步包括在可溶胀层和缓释层之间的含药层，和可以 包括在可溶胀层和含药层之间的密封。
[0024] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以被描述为一种 治疗患有对给药中枢神经系统兴奋剂有响应的疾病或病症的受试者的 病症的方法，包括口服给药所述固体口服药物组合物。治疗方法可以 包括给药单次剂型或每天两次，取决于特定患者的需要。本文公开的 组合物和方法的一个方面是基于每日一次给药所述剂型提供延迟释放 约4至约12小时，接着血浆浓度曲线升高，其在24小时期间从给药 所述剂型开始得到单一最大血清浓度(Cmax)，其出现在给药后至少12 小时、至少14小时或至少15小时。
[0025] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为包括 治疗量的中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当口服给 药至人时所述组合物提供延迟释放4至12小时，中枢神经系统兴奋剂 的血清浓度从7小时至12小时的时期递增，并且最大血清浓度(Cmax) 出现在给药后10至16小时。在一些实施方案中，血清浓度显示出单 一最大值。
[0026] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为固体 口服药物组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一 种可药用赋形剂的核芯(其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或 致孔剂)；包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层， 其中当将该组合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层 的组合提供：平均三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10％ 的中枢神经系统兴奋剂，并且在置于模拟的胃环境中之后8至16小时 中枢神经系统试剂的平均递增释放。
[0027] 可以治疗的病症或障碍包括，但不限于注意力缺陷障碍、注意力 缺陷多动障碍、白天睡眠过多、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症 的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症。注意力缺陷障 碍的特征在于活动过度、冲动或注意力不集中症状，其引起社交、学 术或职业功能受损，且通常存在于两个或多个环境中，例如学习(或工 作)和在家。对于注意力不集中的类型，下述症状的至少6种持续至少 6个月：对细节的注意缺乏/粗心犯错；缺乏持续性注意；差劲的听众； 不能彻底完成任务；组织能力差；躲避需要持续性脑力的任务；多次 丢东西；容易分散注意；和健忘。对于活动过度-冲动的类型，下述症 状的至少6种持续至少6个月：坐卧不安/扭动；离开座位；不合适的 跑动/爬动；难于进行安静的活动；“忙个不停(on the go)”；多话；回 答脱口而出；等不及轮流顺序而插队(intrusive)。组合类型包括注意力 不集中和活动过度-冲动行为。
[0028] 应当理解，如本文使用的术语治疗不限于治愈和消除任何病症或 障碍，该术语也不限于在特定受试者中实现了一些里程碑或改善了指 标，但是包括给药试剂为了获得基于认知或行为功能的积极效果、减 少症状或副作用。所有这些活性都被认为是治疗，无论任何改善是立 即可看得见的还是可测量的。
[0029] 例如，众所周知给药CNS兴奋剂可能出现一些副作用。这些副作 用可包括，但不限于头痛、恶心、眩晕、热潮红、食欲减退、失眠、 腹部不适(胃痛)、口干、心跳加快、神经质、情绪波动、易激惹、体 重减轻、或仅感觉不好的抱怨。相对于其中活性剂在胃中快速释放的 治疗而言，使用本文公开的制剂的治疗预期将降低副作用的发生率或 严重程度。因而，治疗将不仅涵盖病症或障碍的症状减少，而且涵盖 副作用减少。
[0030] 本文中公开的组合物和活性剂以“有效量”、“有效剂量”或“治疗有 效量或剂量”给药。药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量” 或剂量指无毒性但能提供预期效果的药物或试剂的足够量。在本文公 开中，“有效量”为有效地改善、缓解或预防待治疗病症的一种或多种 症状的组合物或活性剂的量。“有效”量可在受试者与受试者之间不同， 取决于个体的年龄和一般状况、或者具体活性剂。治疗或有效的剂量 或量将由医师确定，通常是基于给药递增剂量直到达到益处对副作用 的最佳平衡时所获得的经验数据。
[0031] 特别地用于治疗ADHD的本文公开的组合物的有效量包括被证 实在通过口服剂量治疗那些病症中有效的剂量，包括但不限于每日一 次或两次5、9、10、15、18、20、25、27、30、35、36、45或54mg。 也应当理解，其它剂量范围可对于除了ADHD之外的病症或症状有 效，因而，本文公开的组合物中的治疗有效药物浓度可以为0.1至1000 mg，包括在该范围内的任何特定浓度。
[0032] 如本文使用的术语“可药用盐”指如描述的无毒的可药用盐(Ref. International J.Pharm.,1986,33,201-217；J.Pharm.Sci.,1997 (January),86,1,1)。然而，本领域那些众所周知的其它盐可用于本文 公开的的组合物的制备，包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高 氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马 来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、 羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己 烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱 包括，但不限于碱盐或阳离子盐，比如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、 胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、 钠和锌的盐。
[0033] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为包括 治疗量的中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当口服给 药至人时，所述组合物提供延迟释放3至8小时，从7小时至12小时 的时期中枢神经系统兴奋剂递增的释放速率，和血清浓度Cmax出现 在给药后10至16小时，并且在释放之后的血清浓度对时间的图显示 出单一最大值。固体口服药物可以进一步定义为其中在给药后6小时 之内释放不超过10％的中枢神经系统兴奋剂。
[0034] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以定义为固体口 服药物组合物，包括：包括治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种 可药用赋形剂的核芯，包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的 延迟释放层，其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂；其 中当将所述组合物给药至人时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供： 平均三平均三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10％的中枢 神经系统兴奋剂；从给药之后吸收开始至12到16小时的时期中枢神 经系统试剂的平均递增血清浓度，并且其中血清浓度显示出单一最大 值。附图说明
[0035] 下述附图形成说明书的一部分，并且被包含以进一步阐述本发明 的某些方面。通过参照这些附图的一个或多个与本文给出的特定实施 方案的详细说明相结合，可以更好地理解本文公开的内容。
[0036] 图1A为具有被缓释层和延迟释放层包围的含药核芯的珠粒药物 组合物的图示。图1B为如1A中的组合物，具有设置在缓释层和延迟 释放层之间的附加的可溶胀层。
[0037] 图2A为具有被缓释层和延迟释放层包围的含药核芯的小型片药 物组合物的图示。图2B为如2A中的组合物，具有设置在缓释层和延 迟释放层之间的附加的可溶胀层。
[0039] 图4为DOE 1-8的溶出曲线图。
[0040] 图5为DOE 9、10、11、3、4的溶出曲线图。
[0041] 图6为DOE4的稳定性溶出曲线图。
[0042] 图7为DOE3的稳定性溶出曲线图。
[0043] 图8为DOE 3(3-阶段)上的肠溶衣的溶出曲线图。
[0044] 图9为DOE3包衣的溶出曲线图。
[0045] 图10为批次2009-138-45(30％重量增加)的溶出曲线图。
[0046] 图11为两周稳定性溶出曲线图。
[0047] 图12为在50℃下熟化的DOE 3(批次2009-138-45)的溶出曲线 图。
[0048] 图13为在55℃熟化的DOE 3(批次2009-138-45)溶出曲线图。
[0049] 图14为在55℃熟化的DOE 3(批次2009-138-45)的稳定性溶出曲 线图。
[0050] 图15为DOE 3(批次2009-138-45)8个月稳定性的溶出曲线图。
[0051] 图16为在实施例14-18中描述的制剂的溶出曲线图。
[0052] 图17为在摄取实施例14-18的制剂之后健康志愿者的血清浓度 图。
[0053] 图18为图17的数据与市售可获得的制剂的比较。
[0054] 发明详述
[0055] 本文公开提供用于治疗对中枢神经系统兴奋剂有响应的注意力缺 陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或其它病症或障碍的治疗 组合物和方法，其提供以延迟和控制释放方式递送治疗量的活性药物 以便在一天的活动部分期间保持治疗量药物的剂型。对于儿科患者包 括青少年以及对于成年人，在起床时和在整个上午，以及其中需要进 行工作或做家庭作业的下午时间，都期望治疗量。
[0056] 本文公开的制剂可以采用单次给药在一天的较长时间期间提供治 疗量的药物。所述剂型提供延迟释放，因此该剂型可以在患者睡眠前 方便地给药。在给药之后最初6至8小时，可以释放小百分比的药物， 因此，患者在正常睡醒时间已经接受了最小治疗剂量。因此，患者无 需被唤醒而给予药丸，则需要在经历治疗效果之前吃早餐和为一天生 活做准备。
[0057] 本文公开的制剂也提供给药所述剂型之后接下来8至16小时药物 的递增释放，或者在延迟期之后如此，或者直至16小时。因此，所述 剂型可以提供延迟释放，接着提供S型(sigmoidal)释放曲线，如在 附图图3和5中所示。
[0058] 中枢神经系统兴奋剂
[0059] 兴奋剂药物(例如，哌甲酯和苯丙胺及前药)通常被开处方以治疗 诊断患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)的个体。根据国家卫生研究院 (National Institute of Health)，所有的兴奋剂都通过增加脑内的多巴胺 水平起作用。多巴胺是一种与愉悦、运动和注意力相关的脑化学物(或 神经递质)。兴奋剂的治疗效果是通过与脑自然生成类似的缓慢而稳定 地增加多巴胺来实现的。医师开处方的剂量开始低，并逐渐增加直到 获得治疗效果。
[0060] 通常采用兴奋剂与精神疗法结合治疗ADHD，其有助于改善 ADHD的症状，以及改善患者的自尊、认知、及社会和家庭关系。最 常用的处方药物包括苯丙胺和哌甲酯。这些药物对于患有ADHD的个 体具有反常的镇静和“集中注意”的作用。研究人员推测因为哌甲酯增 强了多巴胺的释放，其可以改善具有多巴胺信号传导弱的个体的注意 力和集中注意力。
[0061] 用于本文公开的制剂和方法中的苯丙胺包括苯丙胺及其异构体， 比如右苯丙胺、d,l苯丙胺及其可药用盐，比如硫酸盐、糖酸盐和门冬 氨酸盐。苯丙胺是具有CNS兴奋活性的非儿茶酚胺，拟交感胺。外周 作用包括收缩压和舒张压升高，及支气管扩张和呼吸刺激作用减弱。
[0062] 右苯丙胺是化合物d,l-硫酸苯丙胺的右旋异构体，一种苯丙胺基 团的拟交感神经胺。化学上，右苯丙胺是d-α甲基苯乙胺。右苯丙胺 可用于实施本文公开的内容，或者也可以使用右苯丙胺的各种可药用 盐。
[0063] 哌甲酯
[0064] 哌甲酯是另一种中枢神经系统(CNS)兴奋剂，自从1960年代就已 经用于治疗ADD、ADHD、疲劳和发作性睡眠。哌甲酯可以开处方呈 其右旋和左旋构型的外消旋混合物，或者呈纯右旋异构体。哌甲酯在 分子中具有两个手性中心，因此可以进一步精制以富集d苏型异构体。 本文公开的内容还预期使用哌甲酯的可药用盐，比如盐酸哌甲酯。
[0065] 应当理解本文公开的活性药物成分可以呈前药存在，其在使用者 的体内被活化。前药的一种形式具有轭合活性成分的氨基酸。当氨基 酸被酶裂解时，释放出活性药物。包括赖氨酰基、异亮氨酰基或天冬 氨酰基共轭物的前药预期用于实施本文公开的内容。
[0066] 制剂
[0067] 设计本文公开的制剂用于提供新的释放曲线和血清曲线，其包括 第一迟滞期，接着是S型释放期。通过提供该曲线，当每日一次服用 时，所述剂型提供定时、延长治疗效果。基于其中所述剂型经过胃之 后释放的释放特性，本文公开的制剂预期提供至少下述其它优点：胃 排空的变化性低、对营养状况(进食或禁食)的依赖性低、突然剂量倾 斜的风险低、及个体内和个体间的变化性低。
[0068] 剂型的第一个实例是单个珠粒群，其可以以包含所述珠粒的胶囊 或液体或凝胶悬浮液给药。珠粒结构10的一个实例显示以示意形式显 示在图1A-B中。在图1A中，内圈代表含药核芯，其包括活性成分或 前药、合适的赋形剂和任选的超级崩解剂或渗透剂。例如，核芯可以 包括例如活性剂、崩解剂、渗透剂或致孔剂、和粘合剂。一个示例性 的核芯包括约20-25％的活性剂、约45-60％的微晶纤维素、约10-30％ 的氯化钾和约3-5％的粘合剂，比如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。 含药核芯可以通过本领域已知的各种方法制备，包括湿法制粒、挤压 和滚圆。在该实施方案中，两层覆盖核芯。第一层是缓释层，外层是 任选pH依赖性的延迟释放层。在一些实施方案中，如在图1A中所示 的核芯可以是惰性不含药(non-pareil)珠粒。内核是糖和淀粉的珠粒， 或者其可以由微晶纤维素组成。可以使用适于形成核芯珠粒且可药用 的任何球形珠粒。在这样的实施方案中，核芯的药物和赋形剂被层积 在核芯珠粒上，得到三层剂型。
[0069] 最外层14是延迟释放或肠溶衣。在一些实施方案中，该层包括水 溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。药物释放的延迟时 间由水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例、增塑剂的浓度、润滑剂 的量及包衣重量增加(其可以达到35-45％)所控制。可选地，该层为在 高于5.0的pH下溶解的pH依赖性聚合物。
[0070] 缓释层16设计用于提供较慢的初始释放速率，在该层暴露于水相 环境之后至多8-10小时的期间释放速率增加。递增的药物曲线可以通 过随时间变成更加可渗透的膜来获得。缓释层的一个实例包括水溶性 聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。药物释放的速率可以通 过改变水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例及通过改变包衣厚度直 至重量增加15-45％来控制或维持。
[0071] 一个可替代的实施方案显示在图1B中。在该图中，可溶胀层18， 包括超级崩解剂或渗透剂设置在核芯和缓释层之间。
[0072] 在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法包括4层剂型，如 图3中所示的30。该制剂可以包括非pareil珠粒的内核15和从内至 外的4个同心层，描述为溶胀聚合物层
18、药物层12、缓释层16和 pH依赖性延迟释放层14(其可以是pH依赖性层)。
18、药物层12、缓释层16和 pH依赖性延迟释放层14(其可以是pH依赖性层)。
[0073] 在一些实施方案中，所述4层组合物可以以逐步(step-wise)的方 式制备。在第一个步骤中，将含有粘合剂的悬浮在乙醇中的亲水性聚 合物包覆在nonpareil珠粒上至重量增加30-50％。在一些实施方案中， 由Dow Chemical Company市售的PolyOx Coagulant SFP(PEO)是亲 水性聚合物，且加入羟丙基纤维素(HPC LF)作为粘合剂。然后，用羟 丙基纤维素比如 EF密封PolyOx层至重量增加10％。接着， 将API悬浮在含有粘合剂的乙醇中，并包覆在层状的珠粒上，应用如 本文描述的缓释和延迟释放包衣。
[0074] 图2A-B代表其中核芯为小型片20而不是珠粒的实施方案。在图2A和B中的核芯和多层与在图1A-B中的珠粒上的相同数字的层功能 上相同，除了没有任选的惰性核芯。
[0075] 在本文公开的制剂中可以使用各种水溶性聚合物。这样的聚合物 包括，但不限于聚氧化乙烯(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚氧 乙烯聚氧丙烯(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯 吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟烷基纤维素比如羟丙基纤维素 (HPC)、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲 基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 聚丙烯酸酯比如卡波姆、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(poly phosphazines)、聚噁唑烷、聚羟烷基羧酸、海藻酸及其衍生物比如角 叉菜胶海藻酸盐(carrageenate alginates)、藻酸铵和海藻酸钠、淀粉和 淀粉衍生物、多糖、聚羧乙烯、聚乙二醇、天然树胶比如瓜尔胶、阿 拉伯胶、西黄蓍胶、刺梧桐胶和黄原胶、聚维酮、明胶等。
[0076] 在一些实施方案中，至少所述延迟释放层包括一种或多种聚合物， 比如丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸 共聚物，包括但不限于L100、 L100-55、 L 30D-55、
S100、 4135F、 RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲
酯、甲基丙烯酸甲酯 共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基丙基甲基丙烯酸酯、氨基烷 基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基 胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酸酐、聚甲基丙烯酸酯、 聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、烷 基纤维素比如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、一些取代 的纤维素聚合物比如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基 纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、 和醋酸纤维素三马来酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚酯、蜡、 虫胶、玉米醇溶蛋白等。
S100、 4135F、 RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲
酯、甲基丙烯酸甲酯 共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基丙基甲基丙烯酸酯、氨基烷 基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基 胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酸酐、聚甲基丙烯酸酯、 聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、烷 基纤维素比如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、一些取代 的纤维素聚合物比如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基 纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、 和醋酸纤维素三马来酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚酯、蜡、 虫胶、玉米醇溶蛋白等。
[0077] 熟知Eudragits是用于控释应用的聚合物和共聚物。用于肠溶衣 的等级是基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚 合物。它们包含作
为官能团的–COOH。它们在pH 5.5至pH 7范围内 溶解。 FS 30D是基于丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和 甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散液。其在酸性介质中不溶，但是 在pH高于7.0下形成盐而溶解。Eudragit L100-55和L30-55在pH 高于5.5下溶解。
Eudragit L100和S100在pH高于6.0下溶解。
为官能团的–COOH。它们在pH 5.5至pH 7范围内 溶解。 FS 30D是基于丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和 甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散液。其在酸性介质中不溶，但是 在pH高于7.0下形成盐而溶解。Eudragit L100-55和L30-55在pH 高于5.5下溶解。
Eudragit L100和S100在pH高于6.0下溶解。
[0078] 使用缓释 对于许多口服剂型能够定时控制活性成 分释放的制剂。可以在整个胃肠道内控制药物递送，以增加治疗效果 和患者顺应性。
RL(容易渗透)和RS(难于渗透)等级的 不同聚合物组合能够定制
(custom-tailored)释放曲线，并且能在宽范围 内选择以获得期望的药物递送性能。
NE聚合物是一种 中性酯分散液，其不需要增塑剂，特别适用于制备骨架
片和缓释包衣 的制粒方法。
RL(容易渗透)和RS(难于渗透)等级的 不同聚合物组合能够定制
(custom-tailored)释放曲线，并且能在宽范围 内选择以获得期望的药物递送性能。
NE聚合物是一种 中性酯分散液，其不需要增塑剂，特别适用于制备骨架
片和缓释包衣 的制粒方法。
[0079] 示例性的渗透剂(osmagents)或渗透剂(osmotic agents)包括 有机和无机化合物，比如盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯 化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫 酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖 一水合物、葡萄糖、其组合及其它类似物或本领域普遍已知的同等材 料。
[0080] 如本文使用的术语“崩解剂”意味着指用于固体剂型中以促进固体 (层)分解成更容易分散或溶解的较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂 包括，例如而不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉 及其改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素(例如AvicelTM)、 羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波 拉克林(polyacrilin)钾(例如AmberliteTM)、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、 树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮 及本领域普通技术人员已知的其它材料。超级崩解剂是一种快速作用 崩解剂。示例性的超级崩解剂包括交聚维酮和低取代的HPC。
[0081] 在优选的实施方案中，口服剂型中也包括增塑剂。适用于本发明 的增塑剂包括，但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油类、 有机小分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯类增塑剂、乙二 醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二 醇)、柠檬酸酯类增塑剂、三醋精、丙二醇和甘油。这类增塑剂也可以 包括乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、 四甘醇及其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、 乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、 乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙 酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙基酯。
[0082] 本文公开的组合物和方法的一个方面是所述制剂或剂型也可以包 括一种或多种成分其阻止或预防被压碎且吸入粉末形式的该制剂而滥 用活性成分。因而，可以包括鼻刺激剂，其作为单独层、或加入所述 剂型的外层、缓释层或核芯中。示例性的刺激剂包括，但不限于月桂 基硫酸钠，其也称为十二烷基硫酸钠，或包括辣椒素和合成辣椒素类 的类辣椒素。在一些实施方案中，所述剂型包括1至10％的十二烷基 硫酸钠。
[0083] 本文公开的组合物也可以包括一种或多种功能赋形剂，比如润滑 剂、热润滑剂(thermal lubricants)、抗氧剂、缓冲剂、碱化剂、粘合 剂、稀释剂、甜味剂、螯合剂、着色剂、香料、表面活性剂、增溶剂、 润湿剂、稳定剂、亲水性聚合物、疏水性聚合物、蜡、亲脂性物质、 吸收促进剂、防腐剂、吸收剂、交联剂、生物粘附性聚合物、阻滞剂、 致孔剂和芳香剂。
[0085] 如本文使用的术语“抗氧剂”意味着指抑制氧化且因此用于防止由 于组合物中存在无氧自由基或游离金属而引起制剂被氧化而变质的试 剂。这样的化合物包括，例如而不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、 丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、连二亚磷酸 (hypophophorous acid)、一硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠 和焦亚硫酸钠、及本领域普通技术人员已知的那些。其它合适的抗氧 剂包括，例如维生素C、亚硫酸氢钠、维生素E及其衍生物、没食子 酸丙酯或亚硫酸酯衍生物。
[0086] 适用于本发明的粘合剂包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸十六醇酯、 山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油 酯、氢化蓖麻油、微晶蜡、石蜡、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸盐6000 WL1644、gelucire 50/13、泊洛沙姆188、和聚乙二醇(PEG)2000、3000、 6000、8000、10000或20000。
[0087] 缓冲剂用于抵抗当稀释或加入酸或碱时pH的变化。这样的化合 物包括，例如而不限于偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸二钠、及柠檬酸钠无 水合物和二水合物、无机酸或有机酸的盐、无机碱或有机碱的盐、及 本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。
[0088] 如本文使用的术语“碱化剂”意味着指常用于对产品稳定性提供碱 性介质的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于氨溶液、碳酸铵、 二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧 化钠、三乙醇胺和三乙醇胺、及本领域普通技术人员已知的其它碱化 剂。
[0089] 示例性的粘合剂包括：聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；聚乙烯吡咯烷 酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共 聚物；聚乙烯；聚己酸内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素和纤维 素衍生物，比如低取代HPC(L-HPC)，甲基纤维素；羟烷基纤维素 比如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素； 羟烷基烷基纤维素，比如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀 粉、果胶；PLA和PLGA，聚酯(虫胶)，蜡比如巴西棕榈蜡、蜂蜡； 多糖，比如纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。
[0090] 示例性的螯合剂包括EDTA及其盐、α羟基酸比如柠檬酸、多羧 酸、多胺、其衍生物、及本领域普通技术人员已知的其他螯合剂。
[0091] 如本文使用的术语“着色剂”意味着指常用于赋予固体(例如片剂) 药物制剂颜色的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和 氧化铁、丹红、其它F.D.&C.染料和天然着色剂，比如葡萄皮提取物、 甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭指树萃(annato)、胭脂红(carmine)、姜 黄、辣椒粉、及本领域普通技术人员已知的其它其他物质。使用的着 色剂的量将根据需要而变化。
[0092] 如本文使用的术语“香料”意味着指常用于赋予药物制剂愉悦的香 味和常见味道的化合物。示例性的调味剂或香料包括合成的调味油和 调味香料，和/或天然油、来源于植物、叶子、花、果实的提取物等、 及其组合。这些也可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂 油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、 苦杏仁油和桂皮油。其它有用的调味剂包括香草、柠檬油，包括柠檬、 橙、葡萄、莱母酸橙和葡萄柚，及水果香精，包括苹果、梨、桃、草 莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。已经发现是特别有用的调味 剂包括市售可获得的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖调味剂及其混合物。调 味剂的含量可以取决于多种因素，包括期望的器官感觉效果。调味剂 将以本领域普通技术人员期望的任意量存在。特别的调味剂是葡萄和 樱桃调味剂及柑橘调味剂，比如橙子。
[0093] 合适的表面活性剂包括聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧 化物(polyoxymer)、月桂基硫酸钠或本领域已知的其它表面活性剂。 皂类和合成洗涤剂可以用作表面活性剂。合适的皂类包括脂肪酸碱金 属盐、铵盐和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二 甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂， 例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐， 及磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇 酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；和两性洗涤剂，例如 β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。
[0094] 润湿剂为降低液体表面张力的试剂。润湿剂包括醇、甘油、蛋白 质、肽水混溶性溶剂比如二醇、亲水性聚合物聚山梨酯80、脱水山梨 醇单油酸酯、月桂基硫酸钠、脂肪酸碱金属、铵、和三乙醇胺盐、二 甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓、和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤 剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油的单酯 硫酸盐及磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸 烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；及两性洗涤剂， 例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。
[0095] 增溶剂包括环糊精、聚维酮、其组合、及本领域普通技术人员已 知的其它增溶剂。
[0096] 示例性的蜡包括巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡、及本领域普通技术 人员已知的其它蜡。
[0097] 示例性的吸收促进剂包括二甲亚砜、维生素E PGS、胆酸钠、及 本领域普通技术人员已知的其它吸收促进剂。
[0098] 防腐剂包括常用于预防微生物生长的化合物。合适的防腐剂包括， 例如而不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯 酚、苯基乙醇、硝酸苯汞、和硫柳汞、及本领域普通技术人员已知的 其它防腐剂。
[0099] 吸收剂的实例包括淀粉羟乙酸钠(ExplotabTM,PrimojelTM)和交 联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SolTM)、交联的PVP(PolyplasdoneTMXL 10)、硅酸铝镁(veegum)、粘土、海藻酸盐、PVP、海藻酸、羧甲基 纤维素钙、微晶纤维素(例如AvicelTM)，泼拉克林(polacrillin)钾(例 TM如，Amberlite )、海藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、 改性淀粉、纤维素试剂、蒙脱石(montmorrilonite)粘土(例如，膨润土)、 树胶、琼脂、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶、西黄蓍胶、及本领域普通 技术人员已知的其它崩解剂。
[0100] 交联剂定义为将在聚合物部分之间形成交联的任何化合物。交联 剂可以包括，例如而不限于有机酸、α-羟酸、β-羟酸。合适的交联剂 包括酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、及本领域普通技术人员已知 的其它交联剂。
[0101] 生物粘附性聚合物包括聚氧化乙烯、KLUCEL(羟丙基纤维素)、 CARBOPOL、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆、及其组合、及本领 域普通技术人员已知的其它生物粘附性聚合物。
[0102] 阻滞剂是在被包括其它聚合物及加工所需要的其它赋形剂的制剂 中的其它试剂所塑化之前，具有玻璃转化温度(Tg)高于45℃、或高于 50℃的不溶性或微溶性聚合物。所述赋形剂包括蜡、丙烯酸、纤维素 塑料、脂质、蛋白质、二醇等。
[0103] 示例性的致孔剂包括水溶性聚合物，比如聚乙二醇、丙二醇、泊 洛沙姆(polaxamer)和聚维酮；粘合剂，比如乳糖、硫酸钙、磷酸钙等； 盐，氯化钠、氯化镁等；其组合，及本领域广泛已知的其它类似物或 同等物质。
[0104] 如本文使用的术语“甜味剂”意味着指常用于赋予制剂甜味的化合 物。这样的化合物包括，例如而不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘 露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖、果糖、及本领域普通技术人员已知的 其它这类物质。
[0106] 本文公开的组合物和方法的一个方面是所公开的药物制剂在体内 和当口服给药至人时提供新的释放特征。在一些实施方案中，所述制 剂提供延迟时间4-12小时，接着在随后9小时以递增剂量释放85％ 的药物。
[0107] 溶出曲线是在设计模拟胃环境或口服组合物被人吞服所遇到的环 境的情况下进行的。尽管在胃中的保留时间可变化，但是典型的试验 将组合物置于0.1N HCl的低pH溶液中2小时，以模拟在胃酸中的保 留时间。然后，将该组合物置于较高的pH，约pH 6的水溶液中2-6 小时，接着置于典型地pH 6.8中以模拟回肠和结肠的环境。如本文使 用的模拟的胃条件涵盖正常人胃肠道的第一阶段的酸性和随后较高 pH阶段。
[0108] 在延迟期之后，血清浓度经约9至10小时升高至达到最大血清浓 度(Cmax)。基于该释放特性，在9:00P.M服用药物，延迟6小时之 后在约3A.M.开始释放药物，并且在约16小时后达到最大血清浓度。 在该时间点，药物以与其被吸收基本上相同速率从该体系清除。
[0109] 本文公开的组合物和方法的一个进一步方面是：药物可以在延迟 时间期间开始慢慢地释放。该释放由如本文描述的延迟释放层的组合 物确定。在延迟时间期间小释放的一些实例为其中在3至12小时延迟 期间释放不超过约10％药物的那些。也应当理解，随着延迟释放层变 得更易渗透，则可以释放更大百分数，12％、15％、18％或者甚至20％。
[0110] 因此，本文公开用于每日一次给药中枢神经系统兴奋剂的药物制 剂，其用于治疗对这样的药物有响应的病症，比如ADD、ADHD、双 像抑郁、发作性睡眠、睡眠障碍和疲劳。在上床之前服用配制的剂量， 并且在几小时延迟后开始释放，使得在患者被唤醒和准备前往工作或 学校时已经吸收了具有治疗效果的足量药物。所述制剂的一个进一步 方面是药物在一天中以递增剂量释放，从而克服任何急性耐药性作用 且保持治疗水平的药物。
[0111] 本文公开的组合物和方法的一个实施方案是包括胶囊的剂型，所 述胶囊中封入单一珠粒群或小型片，其包括核芯和2个以上包围核芯 的包衣。内芯为包含活性药物成分(API)和一种或多种赋形剂的珠粒或 小型片。将核芯包围在缓释层和外部延迟释放层中。
[0112] 在一些实施方案中，所述缓释层包括水溶性聚合物和水不溶性聚 合物的组合。缓释包衣可以包含聚氧化乙烯和乙基纤维素的组合，例 如羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。可用于本文公开的剂型的乙基纤 维素产品为The Dow Chemical Company以商标EthocelTM销售的。 缓释层的溶出速率可以通过调节包衣或层中水溶性聚合物与水不溶性 聚合物的比例来控制。水不溶性聚合物与水溶性聚合物的重量比可以 调节为例如90:10至10:90、
80:20至20:80、75:25至25:75、70:30至 30:70、67.5:33.5至33.5:67.5、60:40至40:60、56:
44至44:56、或50:50。
80:20至20:80、75:25至25:75、70:30至 30:70、67.5:33.5至33.5:67.5、60:40至40:60、56:
44至44:56、或50:50。
[0114] 缓释层的一些实例显示在下表中。各种制剂包括其中水不溶性聚 合物与水溶性聚合物的比例可以变化且其中之一的比例逆转的那些。 将柠檬酸加入到配方中以保持膜内小环境的pH低至抑制 HPMCAS-LF(其在≥pH5.5下溶解)的溶出，因此在溶出曲线开始时产 生延迟。在一些实施方案中，活性成分或API可以包括在缓释层中。 在初期试验时，将模型药物甲硝唑微粉化，并作为悬浮液加入到制剂 中。然而，任一种合适公开的API都可以加入到缓释层中。
[0115] 表1示例性的缓释层
[0116]
[0117] 合成一种示例性核芯，如表2所示。在该实例中，将渗透剂加入 到核芯中。
[0118] 表2
[0119]
[0120] 在包含API的珠粒上合成显示于表1右柱(F)中配方的缓释层。当 缓释层提供25％重量增加时，所述配方指定为2009-043-10A，并且 当缓释层提供35％重量增加时，指定为2009-043-10。合成另外多层， 如表1的A和B栏所示。在B栏中，调整A栏的配方，使得除去胶 体二氧化硅，且将增塑剂增加到聚合物水平的50％w/w。保持如A栏 所示的所有其它比例。
[0121] 还对A栏的配方进行调整，以制备表1C栏的缓释层。在该配方 中，除去胶体二氧化硅且加入柠檬酸。Ethocel：HPMCAS的比例从 75:25降低至56:44。预期该配方在微环境中提供较低的pH以增加延 迟时间。将层化至产生25％重量增加的一个样品和产生45％重量增 加的另一种样品进行溶出试验。
[0122] 制备缓释层的另一个实施方案，其中药物或API加入到缓释层中。 该层描述在表1的D栏中。在该配方中，Ethocel和HPMCAS的比例 为75:25。将微粉化的药物加入到所述配方中呈悬浮液。使具有25％ 重量增加的样品进行溶出试验。
[0123] 用如表1的A栏配制的缓释层包覆如表2中描述的片剂核芯。该 制剂显示出初始缓慢药物释放(最初3小时释放3％)。
[0124] 缓释层的另一个实施方案设计为具有37.5:62.5比例的聚氧化乙 烯(PEO)与乙基纤维素。向一个样品中也加入10％的滑石以改善包衣 过程。滑石的存在不会影响药物释放。也测定加工为具有25％重量 增加和40％重量增加的这些制剂的释放曲线。所述制剂显示出1小 时延迟，且在9小时之内药物基本上完全释放。
[0125] 虽然在本文中，当向人给药时，本文公开的包含具有缓释层和外 部延迟释放层的单一珠粒群或小型片的胶囊组合物显示出是具有新释 放特征和吸收方面出人意料的低变化性的有效递送系统，但是应当理 解根据本文公开可以使用可替代的组合物。
[0126] 在一些实施方案中，含药核芯珠粒或小型片包覆有延迟释放层， 其包括一种或多种水不溶性聚合物、一种或多种水溶性聚合物和硅油， 以获得在释放之前期望的延迟或延迟时间，如本文公开所述。延迟时 间和延迟释放由两种聚合物的比例和所述层的厚度控制。在这样的实 施方案中，延迟释放层可以包括，但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、 醋酸纤维素三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙 烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、 羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1,2,4-苯三酸纤维素、虫胶、 甲基丙烯酸共聚物、Eudragit L30D、Eudragit L100、Eudragit FS30D、 Eudragit S100或其任意组合。延迟释放层也可以包括增塑剂，或者在 一些实施方案中，所述延迟释放层可以包括B型甲基丙烯酸共聚物、 甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。延迟释放层也可 以包括，但不限于纤维素醚衍生物、丙烯酸树脂、丙烯酸和具有季铵 基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任 意组合。所述层可以进一步包括粉末组分，比如滑石，作为硅油的载 体。
[0127] 在本文公开的一些实施方案中，在延迟和/或控释胶囊中可以包括 中枢神经系统兴奋剂。在这样的实施方案中，水不溶性胶囊包含其中 容纳药物或活性剂的一个或多个隔室。另外，在包含药物的隔室中包 括一种或多种吸收剂、超级吸收剂(superabsorbents)或渗透剂 (osmagents)。胶囊也包括一个或多个填塞水溶性聚合物的孔，至少一 种水溶性聚合物以液体与每个隔室相通，和密封整个胶囊的延迟释放 层。
[0128] 在这样的实施方案中，起始延迟的时长可以由外部延迟释放层的 组成和厚度来控制。该层可以是如本文描述的pH依赖性层或pH非 依赖性层。当向人给药所述胶囊时，随着胶囊经过胃肠道，延迟释放 层开始丧失其完整性。当水溶性填料暴露且溶解时，水性流体进入包 含药物的隔室，并被吸收剂或渗透剂(osmagent)吸收，从而驱使活 性剂从胶囊中穿过孔。释放特征可以由吸收剂或渗透剂(osmagent) 的浓度和吸收特性来控制，以获得期望的特征。
[0129] 硫酸右旋苯异丙胺小丸上的缓释包衣
[0130] 制备其中引入疏水性赋形剂以给予药物释放另外延迟的本文公开 制剂。增塑剂的水平保持在EthocelTM水平的7.26％。所述制剂描述 在表3中。
[0131] 表3：缓释制剂
[0132]
[0133] 这些制剂被包衣至重量增加30％的水平，并且使样品以10mg 游离碱胶囊剂量进行测试。溶出试验在pH 7.0缓冲液中，以75rpm 的桨速进行。
[0134] 批次2009-066-51具有比例80:20的水不溶性聚合物与水溶性聚合 物。这导致显著更快的释放特性。在最初一小时，API释放25％。在 其它制剂中，除去滑石，并用硬脂酸镁代替。
[0135] 在包含硬脂酸镁的批次2009-066-53中，初始释放显著地更慢。 其它变化包括在批次-59和-64中EthocelTM水平增加，而 水平 降低。在批次Lot-59和-64中，EthocelTM与 的比例分别为86:14 和97:3。预期该变化减慢来自批次53的释放，但是溶出释放时间实 际地增加了。批次-67包括减少的硬脂酸镁和降低的EthocelTM与 比例(回到80:20)。这引起比模型曲线释放的更快。
[0136] 用疏水性增塑剂癸二酸二丁酯(DBS)代替亲水性增塑剂TEC引起 在初始释放之前显著更长的延迟。批次2009-066-69是使用DBS作为 增塑剂的第一批。加入DBS而除去在8小时内初始药物释 放小于2％。
[0137] 将 加回批次2009-066-72的制剂中。EthocelTM与 的比例为95:TM
5。溶出特征与批次2009-066-69类似。在批次 2009-066-75中，Ethocel 与 的比例从95:5降低至90:10。与 前述两种制剂相比，该变化不会引起释放特性不同。
5。溶出特征与批次2009-066-69类似。在批次 2009-066-75中，Ethocel 与 的比例从95:5降低至90:10。与 前述两种制剂相比，该变化不会引起释放特性不同。
[0138] 对于批次2009-066-78，EthocelTM与 的比例降低为80:20， 水溶性聚合物的水平较高。制剂2009-066-78显示出经4小时药物释 放20％，接着释放递增直至释放超过80％。
[0139] DOE缓释包衣
[0140] 实验设计(DOE)设定为三种比例的EthocelTM与 比例： 70:30、75:25和80:20。以具有1.0mm喷嘴的GPCG2施用包衣。对 于DOE包衣操作，使用650.0g的小丸。所述小丸由80％w/w的安 慰剂小丸和20％的硫酸右旋苯异丙胺小丸组成。将该小丸稀释以保护 D-硫酸苯丙胺小丸。DOE制剂显示在表4中。每个包衣制剂包含12％ 固体w/w。溶剂由比例为
95:5的乙醇与DI水组成。
95:5的乙醇与DI水组成。
[0141] 表4DOE制剂
[0142]
[0143] 将每种DOE制剂包覆至重量增加30％，然后将样品以13.6mg 剂量(相当于10.0mg游离碱剂量)装入胶囊中，并在pH 7.2磷酸盐缓 冲液中以75rpm的桨速(这是对于所有溶出试验的桨速)进行溶出试 验。
[0144] 对于如下缓释包衣制剂，进行标准混合过程。将乙醇装入合适尺 寸的烧杯中。将烧杯放置在具有附有Cowles叶片的实验室搅拌器下。 通过增加搅拌速度产生涡旋，并且将TMEthocel 、 和DBS装入 乙醇中。搅拌器的速度降低，以便不存在涡旋，混合赋形剂直到溶解。 一旦赋形剂溶解，则可以产生涡旋用于加入硬脂酸镁。混合硬脂酸镁 至少30分钟或直到不存在任何团聚物。该方法的最后一个步骤是向混 合的分散液中加入DI水。前八个DOE的溶出曲线显示在图4中。
[0145] 如图5所示，DOE 9具有比例75:25的EthocelTM与 并 且产生更快的溶出TM
释放。在DOE 10中，Ethocel 与 的比例为 80:20，并且硬脂酸镁的水平从40％w/w降低至25％w/w。通过进行 这些改变，溶出曲线右移远超过模型曲线。DOE 11制剂与批次
2009-066-78类似(参见表3和表4的制剂)。DOE 11、3和4具有接近 模型曲线的释放曲线。所有这三种都具有比例80:20的EthocelTM与 但是疏水性赋形剂的％w/w不同。DOE
包衣与模型曲线最 接近。
释放。在DOE 10中，Ethocel 与 的比例为 80:20，并且硬脂酸镁的水平从40％w/w降低至25％w/w。通过进行 这些改变，溶出曲线右移远超过模型曲线。DOE 11制剂与批次
2009-066-78类似(参见表3和表4的制剂)。DOE 11、3和4具有接近 模型曲线的释放曲线。所有这三种都具有比例80:20的EthocelTM与 但是疏水性赋形剂的％w/w不同。DOE
包衣与模型曲线最 接近。
[0146] DOE 3和DOE4的稳定性
[0147] 对于稳定性研究，将13.6mg(相当于10.0mg游离碱剂量)剂量的 胶囊装入HDPE瓶中，并且装入下述稳定性箱中进行研究：40℃/75％ RH，25℃/60％RH，和30℃/65％RH。将没有胶囊的小丸也装入 HDPE瓶子中，在40℃/75％RH下进行开放容器研究。在40℃/75％ RH下的开放容器研究2周和4周之后，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中进 行所述小丸的溶出试验。溶出度结果显示在图6和图7中。
[0148] 来自不同稳定性时间点的所有溶出曲线都具有类似的药物释放特 征，证实所述缓释包衣是稳定的。研究的下一步是在缓释包衣上加入 pH依赖性包衣。
[0149] pH依赖性包衣
[0150] 对于pH依赖性包衣研究，使用DOE 3小丸。将13.6mg剂量(10.0 mg游离碱剂量)的样品装入胶囊中。溶出试验是在0.1N HCl中进行2 小时(T 0-2小时)，然后在pH 6.0磷酸盐缓冲液中进行4小时(T＝2-6 小时)，最后在pH 7.0磷酸盐缓冲液中进行其余时间。将制剂显示在 表5中。
[0151] 表5：pH依赖性制剂
[0152]
[0153] 1与批次2009-104-76相同的制剂，但是在高于4℃的产品温度下 包衣。
[0154] 所述S 100包衣是用94.4％w/w至5.6％w/w的乙醇/DI水作为 溶剂制备的，并且FS 30D包衣只是水性的。溶出曲线显示在图8中。
[0155] 批次2009-104-78显示出6小时的延迟，接着快速释放。然后， 将含有10％w/w的GMS(Imwitor 900K)的S100制剂包覆在DOE 3 小丸上。批次2009-138-25B显示出药物释放开始的延迟，接着出现与 模型曲线类似的释放曲线。
[0156] pH依赖性/SR包衣的DOE 3小丸
[0157] 采用100％活性核芯小丸批次(没有安慰剂的小丸)重复pH依赖 性包衣在DOE 3SR包衣上的研究。包衣参数显示在表6中。
[0158] 表6：批次2009-138-32的包衣参数
[0159]参数 范围
产品温度 32.0-33.0℃
入口温度 48.4-54.1℃
排气温度 29.3-30℃
工艺空气 40-53m3/h
雾化空气 2.0Bar
喷雾时间 126.75min
喷雾速率 12.8g/min
产品温度 32.0-33.0℃
入口温度 48.4-54.1℃
排气温度 29.3-30℃
工艺空气 40-53m3/h
雾化空气 2.0Bar
喷雾时间 126.75min
喷雾速率 12.8g/min
[0160] DOE 3包衣的活性剂和安慰剂稀释的小丸的溶出曲线显示在图9 中。
[0161] 然后，将包含GMS的pH依赖性包衣(批次2009-138-45)包覆在 缓释DOE 3包衣上。将该小丸包覆至重量增加30％，取出重量增加 25％的样品。将所述小丸按剂量分配到
13.6mg胶囊(10.0mg游离碱) 中，并在3-阶段溶出研究中进行测定。包衣参数在表7中，溶出曲线 显示在图10中。
13.6mg胶囊(10.0mg游离碱) 中，并在3-阶段溶出研究中进行测定。包衣参数在表7中，溶出曲线 显示在图10中。
[0162] 表7：批次2009-138-45的包衣参数
[0163]参数 范围
产品温度 32.0-33.0℃
入口温度 48.4-54.1℃
排气温度 29.3-30℃
工艺空气 40-53m3/h
雾化空气 2.0Bar
喷雾时间 126.75min
喷雾速率 12.8g/min
产品温度 32.0-33.0℃
入口温度 48.4-54.1℃
排气温度 29.3-30℃
工艺空气 40-53m3/h
雾化空气 2.0Bar
喷雾时间 126.75min
喷雾速率 12.8g/min
[0164] 在10小时的时间点，DOE 3释放出20％的药物，与目标曲线非 常匹配。将来自DOE 3(批次2009-138-45)的一部分小丸包封在明胶胶 囊中至13.6mg剂量(相当于10mg的游离碱剂量)，并进行稳定化。 给瓶子中装入16个胶囊，并且置于下述条件中：4个瓶子置于 40℃/75％相对湿度下，4个瓶子置于30℃/65％相对湿度下，1个瓶 子置于25℃/60％相对湿度下。将仅包含相当于16个胶囊的小丸的两 个瓶子置于40℃/75％相对湿度下，用于开放器皿加速研究。在稳定2 周之后，由30℃/65％相对湿度和40℃/75％相对湿度的开放容器取出 样品。这些样品的溶出曲线显示在图11中。
[0165] 所述两周开放容器中的小丸在4小时时间点开始释放药物。初始 小丸和其它密闭容器的样品直到在6小时时间点之后才开始释放药 物。两个密闭容器的样品释放药物比初始释放更慢。推测在开放容器 研究中，小丸吸湿导致GMS 变得不稳定，并更快地释放 药物。为了尝试稳定GMS，将来自批次2009-138-45的样品置于烘箱 中且在50℃下熟化12小时、24小时和48小时。溶出度结果显示在图 12中。
[0166] 在50℃下，熟化时间不会影响药物的释放。采用设定在55℃的烘 箱进行另一个熟化研究。将来自批次2009-138-45(DOE 3)的样品熟化 24、48和108小时(4.5天)。溶出曲线显示在图13中。
[0167] 在55℃下熟化小丸之后，药物的释放不会直接依赖于时间。对于 在55℃下熟化的样品，将小丸剂量分配(13.6mg/10.0mg游离碱剂量) 到明胶和HPMC胶囊中。HPMC胶囊包含1克干燥剂/瓶，以吸收任 何过量水分。将样品在50℃下熟化，仅仅剂量分配到具有1克干燥剂 /瓶的HPMC胶囊中。将十六个胶囊装入各个瓶子中。稳定性条件显 示在表8中。
[0168] 表8用于熟化小丸的稳定性条件
[0169]
[0170] 在2周和4周之后，取出在55℃下熟化的样品，对其进行溶出试 验。稳定性样品的溶出结果显示在图14中。
[0171] 对于装入HPMC胶囊中的在55℃下熟化的小丸，初始、2周和4 周样品的溶出曲线得到类似的结果。这证实了产品在那些条件下的稳 定性。在2周和4周样品中，负载明胶的胶囊产生比初始释放稍慢的 溶出曲线。
[0172] 将包含HPMC胶囊批次2009-138-45(DOE 3,SR和pH包衣的) 与干燥剂置于稳定性40℃/75％RH(密闭容器)下8个月。在2、3和 8月取出样品进行溶出试验。包含D-硫酸苯丙胺小丸的HPMC胶囊的 溶出曲线显示在图15中。
[0173] 在加速稳定性的8个月之后，D-硫酸苯丙胺具有与初始释放曲线 (T＝0)类似的曲线。唯一区别在于在7-10小时的释放更慢。
[0174] 实施例1
[0175] 如本文描述的核芯小丸的一个实例包含下述组分，以5kg批次制 备。
[0176] 批量：5,000克。
[0177] 制粒介质固体6％
[0178]
[0179] 在制备中，将另外的水加入到制粒介质中。水为干掺合物批量的 47.12％。制粒介质为2506.0克，喷雾速率为418±20g/min。
[0180] 实施例2
[0181] 采用下述组分制备施用于核芯小丸的缓释包衣的一个实例。
[0182] 核芯批量-1100.0g
[0183] 包衣重量增加–30％
[0184] 固体–12.0％
[0185]
[0186] 实施例3
[0187] 配制用于30％重量增加的S100pH依赖性包衣是采用下述组分配 制的。
[0188] 包衣重量增加–30％
[0189] 固体–10.0％
[0190] 批量-715g
[0191] 核芯小丸量–550g
[0192]
[0193] 实施例4
[0194] 配制用于50％重量增加的S100pH依赖性包衣包含下述组分。
[0195] 包衣重量增加–50.0％
[0196] 固体–10.0％
[0197] 批量-715g
[0198] 核芯小丸量–550g
[0199]
[0200]
[0201] 实施例5
[0202] 采用如实施例1的小丸核芯、如实施例2的缓释包衣和如实施例 3的具有30％重量增加的pH依赖性包衣制备一种制剂。
[0203]组分 mg/1g小丸 ％w/w
硫酸右苯丙胺USP 22.00 13.75
Avicel PH-101 65.00 40.63
淀粉1500 10.00 6.25
Methocel E5P LV1 3.00 1.88
Ethocel Std 10 14.75 9.22
Klucel EF 3.69 2.30
癸二酸二丁酯 1.07 0.67
硬脂酸镁2257 10.50 6.56
Eudragit S100 24.18 15.11
Imwitor 900K 2.43 1.52
癸二酸二丁酯 2.43 1.52
吐温80 0.96 0.60
160.00 100.00
硫酸右苯丙胺USP 22.00 13.75
Avicel PH-101 65.00 40.63
淀粉1500 10.00 6.25
Methocel E5P LV1 3.00 1.88
Ethocel Std 10 14.75 9.22
Klucel EF 3.69 2.30
癸二酸二丁酯 1.07 0.67
硬脂酸镁2257 10.50 6.56
Eudragit S100 24.18 15.11
Imwitor 900K 2.43 1.52
癸二酸二丁酯 2.43 1.52
吐温80 0.96 0.60
160.00 100.00
[0204] 实施例6
[0205] 采用如实施例1的小丸核芯、如实施例2的缓释包衣和如实施例 3的具有50％重量增加的pH依赖性包衣制备一种制剂。
[0206]组分 mg/1g小丸 ％w/w
硫酸右苯丙胺USP 22.00 12.22
Avicel PH-101 65.00 36.11
淀粉1500 10.00 5.56
Methocel E5P LV1 3.00 1.67
Ethocel Std 10 14.75 8.19
Klucel EF 3.69 2.05
癸二酸二丁酯 1.07 0.59
硬脂酸镁2257 10.50 5.83
Eudragit S100 40.30 22.39
Imwitor 900K 4.05 2.25
癸二酸二丁酯 4.05 2.25
吐温80 1.60 0.89
180.00 100.00
硫酸右苯丙胺USP 22.00 12.22
Avicel PH-101 65.00 36.11
淀粉1500 10.00 5.56
Methocel E5P LV1 3.00 1.67
Ethocel Std 10 14.75 8.19
Klucel EF 3.69 2.05
癸二酸二丁酯 1.07 0.59
硬脂酸镁2257 10.50 5.83
Eudragit S100 40.30 22.39
Imwitor 900K 4.05 2.25
癸二酸二丁酯 4.05 2.25
吐温80 1.60 0.89
180.00 100.00
[0207] 实施例7
[0208] 为获得更快的释放曲线，采用下述组分制备具有可变比例的水溶 性聚合物(Klucel)与水不溶性聚合物(Ethocel)的缓释包衣的一个实例。
[0209] 核芯批量-1100.0g
[0210] 包衣重量增加–30％
[0211] 固体–12.0％
[0212]
[0213] 实施例8
[0214] 采用如实施例1的小丸核芯、如实施例7的缓释包衣和如实施例 3的具有30％重量增加的pH依赖性包衣制备一种制剂。
[0215]
[0216]
[0217] 实施例9
[0218] 采用如实施例1的小丸核芯、如实施例7的缓释包衣和如实施例 4的具有50％重量增加的pH依赖性包衣制备一种制剂。
[0219]组分 mg/1g小丸 ％w/w
硫酸右苯丙胺USP 22.00 12.22
Avicel PH-101 65.00 36.11
淀粉1500 10.00 5.56
Methocel E5P LV1 3.00 1.67
Ethocel Std 10 12.48 6.93
Klucel EF 3.12 1.73
癸二酸二丁酯 0.90 0.50
硬脂酸镁2257 13.50 7.50
Eudragit S100 40.30 22.39
Imwitor 900K 4.05 2.25
癸二酸二丁酯 4.05 2.25
吐温80 1.60 0.89
180.00 100.00
硫酸右苯丙胺USP 22.00 12.22
Avicel PH-101 65.00 36.11
淀粉1500 10.00 5.56
Methocel E5P LV1 3.00 1.67
Ethocel Std 10 12.48 6.93
Klucel EF 3.12 1.73
癸二酸二丁酯 0.90 0.50
硬脂酸镁2257 13.50 7.50
Eudragit S100 40.30 22.39
Imwitor 900K 4.05 2.25
癸二酸二丁酯 4.05 2.25
吐温80 1.60 0.89
180.00 100.00
[0220] 实施例10
[0221] 采用下述组分制备根据本文公开的缓释包衣的另一个实例。
[0222] 核芯批量-1100.0g
[0223] 包衣重量增加–30％
[0224] 固体–12.0％
[0225]
[0226] 实施例11
[0227] 采用如实施例1的小丸核芯、如实施例10的缓释包衣和如实施例 3的具有30％重量增加的pH依赖性包衣制备一种制剂。
[0228]
[0229]
[0230] 实施例12
[0231] 如本文描述的不含淀粉或osmagent的核芯小丸的一个实例包含 下述组分，以2kg批量生产。在实施例17-21中使用这些核芯小丸。
[0232]
[0233] 实施例13
[0234] 如本文描述的用于缓释剂型(1和2)的缓释包衣25％SR+20％ 或30％pH包衣的一个实例。
[0235] SR包衣缓释(1和2)
[0236] 包衣重量增加： 25.0
[0237] 固体％： 12.0
[0238]
[0239]
[0240] 实施例14
[0241] 如本文描述的用于缓释剂型(1和2)25％SR+20％或30％pH包 衣的缓释肠溶衣的一个实例。
[0242] S100pH依赖性包衣缓释(1)
[0243]
[0244]
[0245] S100pH依赖性包衣缓释(2)
[0246]
[0247]
[0248] 实施例15
[0249] 如本文描述的用于中等释剂型(1和2)的中等缓释包衣：20％SR+ 20％或30％pH包衣的一个实例。
[0250] SR包衣中等释放(1和2)
[0251] 包衣重量增加： 20％
[0252] 固体％： 12％
[0253]
[0254] S100pH依赖性包衣中等释放(1)
[0255]
[0256]
[0257]
[0258] S100pH依赖性包衣中等释放(2)
[0259]
[0260]
[0261] 实施例16
[0262] 用于快速释放制剂的快速释放包衣20％SR+20％pH包衣的一 个实例。
[0263] SR包衣快速释放
[0264] 包衣重量增加： 20.0
[0265] 固体％： 12
[0266]
[0267] S100pH依赖性包衣快速释放
[0268]
[0269]
[0270]
[0271] 实施例17
[0272] 具有如实施例12描述的核芯、25％缓释包衣重量增加、+20％延 迟释放(肠溶)包衣重量增加的硫酸右苯丙胺，30mg胶囊(缓释剂型1) 的组合物的一个实例。
[0273]
[0274] 实施例18
[0275] 具有如实施例12描述的核芯、25％缓释包衣重量增加、+30％延 迟释放(肠溶)包衣重量增加的硫酸右苯丙胺，30mg胶囊(缓释剂型2) 的组合物的一个实例。
[0276]
[0277] 实施例19
[0278] 具有如实施例12描述的核芯、20％缓释释包衣重量增加、+20％ 延迟释放(肠溶)包衣重量增加的硫酸右苯丙胺，30mg胶囊(中等释放 制剂1)的组合物的一个实例。
[0279]
[0280] 实施例20
[0281] 具有如实施例12描述的核芯、20％缓释包衣重量增加、+30％延 迟释放(肠溶)包衣重量增加的硫酸右苯丙胺，30mg胶囊(中等释放制 剂2)的组合物的一个实例。
[0282]
[0283] 实施例21
[0284] 具有如实施例12描述的核芯、20％缓释包衣重量增加、+20％延 迟释放(肠溶)包衣重量增加的硫酸右苯丙胺，30mg胶囊(快速释放制 剂)的组合物的一个实例。
[0285]
[0286] 实施例22
[0287] 使实施例17-21中描述的五个制剂进行如描述的溶出试验。溶出 数据显示在下表中。
[0288]
[0289] 溶出度数据的图显示在图16中。如在该图中可看到的，所述处方 提供延迟释放6-10小时，接着在接下来10小时缓释的增加的释放。
[0290] 实施例23
[0291] 在健康、不吸烟男性受试者中进行右苯丙胺30mg胶囊的平行、 五组(arm)、开放标记、单剂量、禁食研究，在每个试验期间，向56 名年龄为18至45岁的健康男性志愿者给药在实施例13-17中描述的 5种制剂。
[0292] 在试验期间，口服给药五种制剂：
[0293] 处理A：1硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(20％SR,30％ER包 衣，中等释放)；
[0294] 处理B：1硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(25％SR,20％ER包 衣，缓释)；
[0295] 处理C：1硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(20％SR,20％ER 包衣，快速释放)，[0296] 处理D：1硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(25％SR,30％ER包 衣，缓释)；
[0297] 处理E：1硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(20％SR,20％ER 包衣，中等释放)。
[0298] 每日8AM给药药物，每小时测定血清苯丙胺浓度，测定20小时。 使用已证实的方法(D24版本00)，通过液-液提取、氮气下蒸发由人血 浆(200.0μL)提取右苯丙胺和内标准苯丙胺-d5，使用乙二胺四乙酸钾 (K2EDTA)作为抗凝血药，并且在200.0μL的流动相(0.05％三氟乙酸： 乙腈，80：20，v/v)中重构。将一等分试样的该提取物注射到高效 液相色谱(HPLC)系统，使用具有HSID串联质谱仪的API 3000检测， 并使用峰面积比方法定量。
[0299] 通过在反相色谱条件下，在规定保留时间下，检测右苯丙胺 (136.2→119.1)和内标准苯丙胺-d5(141.2→124.1)的不同前体向产物的 离子质量跃迁来获得方法敏感性和选择性。
[0300] 通过构建覆盖人血浆中的右苯丙胺0.200ng/mL至51.200ng/mL 范围的八(8)点校正曲线(排除零浓度)，使用规定的验收标准进行测定 的评价。通过加权线性回归分析(1/conc.2)测定校准曲线的斜率和截 距。分析两个校准曲线和两份QC样品(三个浓度水平)以及各批研究 样品。使用峰面积比测定标准品、质量控制样品和来自校准曲线的未 知研究样品的浓度。
[0301] 血清浓度显示在图17中，其中一天的开始时间设定为9PM。在 图18中，将三种市售制剂硫酸右苯丙胺(Dexedrine)、Adderall XR和 Vyvanse的药代动力学数据的叠加与图17的数据相叠加。
[0302] 如下表所示，对于处理A，早期暴露0-6小时和0-10小时最高， 这与对该制剂观察到的早期溶出相关。与其它处理相比，对于处理A， 从0至Tmax的暴露稍高一些，但是比处理B和C的可变性更大。处 理C比处理B更高，但是可变性更大。对于处理D，从0至Tmax的 暴露相对高(考虑总量AUC0-inf)，但是处理D的Tmax值比其它处理出 现的更迟。
[0303]
[0304] 处理A、B、C、D和E的平均Tmax值分别为17.9、16.4、17.7、22.6和17.8小 时。
[0305] 这些制剂提供的早期暴露(0-6和0-10)相对于AUC0-inf非常低，并 与AUC 0-Tmax(根据这些部分暴露量度的平均值相对于五种处理的每种 的AUC0-inf平均值的百分数)一起显示在下表中。
[0306]
[0307] 对于所有处理(0-6小时)，暴露均小于2％，并且除了处理A(6.4％) 之外的AUC(0-10小时)均小于5％。
[0308] 在研究期间，十七名受试者经历总共25例不良事件(“AEs”)。最 常见的AEs表示为相对于每个处理之后经历的AE总量的分数。
[0309] 在给予处理A[硫酸右苯丙胺胶囊，30mg，CII(20％SR,30％pH 包衣，中等释放)]、处理C[硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII(20％SR, 20％pH包衣，快速释放)]和处理D[硫酸右苯丙胺胶囊，30mg,CII (25％SR,30％pH包衣，慢速释放)]之后，没有报道超过一次的AE。
[0310] 在给予处理B(硫酸右苯丙胺胶囊，30mg，CII(25％SR,20％pH 包衣，慢速释放)之后，最常见的AEs是头痛(2/7)和瞌睡(2/7)。
[0311] 在给予处理E[(硫酸右苯丙胺胶囊，30mg，CII(20％SR,20％pH 包衣，中等释放)]之后，最常见的AEs是口干燥(2/8)。
[0312] 在研究测试结束(end-of-study exam)之后，没有报道AE。
[0313] 五例AEs“很可能(probably)”与研究药物有关，12例AEs“可能 (possibly)”与研究药物有关。在该研究期间经历AEs的所有受试者 都完全痊愈。
[0314] 没有报道任何严重不良事件(SAEs)。
[0315] 实施例24
[0316] 哌甲酯的组合物，54mg胶囊(慢速释放剂型，25％SR重量增加+ 30％pH依赖性重量增加)
[0317]
[0318] 实施例25
[0319] 哌甲酯的组合物，54mg胶囊(慢速释放剂型，20％SR重量增加+ 20％pH依赖性重量增加)
[0320]
[0321] 根据本文公开的内容，本文公开和要求的所有组合物和方法都可 以在不需要过度实验的情况下进行和实施。虽然已经根据优选的实施 方案描述了本文公开的组合物和方法，但是对本领域技术人员显而易 见的是，在不背离本文公开的概念、精神和范围下，可以对本文描述 的组合物和/或方法及所述方法的步骤或步骤的顺序进行变化。更特别 地，显而易见的是一些化学或生理学相关的试剂可以被本文描述的试 剂代替，但是可获得相同或类似的结果。对本领域技术人员显而易见 的所有这种类似的代替和修饰都被认为如在附加权利要求所定义的本 文公开的精神、范围和概念范围之内。
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