作为治疗肥胖和CNS疾病的选择性D1/D5受体拮抗剂的5－H－苯并[D]萘并[2,1－B]氮杂衍生物
阅读：980发布：2020-05-31
专利汇可以提供作为治疗肥胖和CNS疾病的选择性D1/D5受体拮抗剂的5－H－苯并[D]萘并[2,1－B]氮杂衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供新的D1/D5受体拮抗剂化合物和制备此类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供含此类D1/D5受体拮抗剂的药用组合物和用其 治疗 下列 疾病 的方法：CNS疾病、肥胖、代谢障碍、饮食紊乱例如饮食过量以及糖尿病。，下面是作为治疗肥胖和CNS疾病的选择性D1/D5受体拮抗剂的5－H－苯并[D]萘并[2,1－B]氮杂衍生物专利的具体信息内容。
1.一种由结构式I代表的化合物：
或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、异构体或外消旋 混合物，其中
p是0、1或2，且当p为0时，与所示(V)p连接的碳互不相接， 但各自与氢原子连结；
G是氢、卤素、烷基、烷硫基、硝基、腈、羟基、烷氧基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
V是-C(烷基)2-、-CH(烷基)-或-CH2-；
R1是氢、烷基、烯丙基、环烷基或环烷基(烷基)；
R2是一个选自以下的取代基：三氟甲氧基、芳基、-NO2、-NR5R6、 -(CH2)1-6-NR5R6、-N(R6)C(R7)(R8))C(O)R8、-CN、杂芳基、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-C(R7)(R8)NR5R6、-C(R7)＝NOR4和-C(R7)(R8)OR6；
R3和R4是芳基、芳烷基、链烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、环 烷基烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烷基或氢，或R3、R4和它们所连 接的N可结合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、 茚满、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R5是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-R9；
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、 杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6和它们连接的N可结合在一 起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、茚满、吡咯烷、哌 啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；
R8是氢、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或 杂芳基；
R9是烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基或烷氧基芳烷基；
R10是1至4个可以相同或不同的取代基，每个R10独立选自烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧 基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、 芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、 Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以相同或不 同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或在相邻碳上的两个R10基 团可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R11是氢或烷基；
和
R12是可以相同或不同的1-3个取代基，每个R12独立选自R2、卤 素、烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基和三氟甲基；
其中每个所述烷基、烯丙基、亚烷基、亚烷基、杂亚烷基、芳基、 芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、芳氧基烷基、 羟基烷基、烷氧基烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳烷基、羟基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基和环烷基未被取代 或任选被1至4个R10部分取代，其中两个相邻的R10基团可连在一起 形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R11是氢。
3.权利要求1的化合物，其中G是卤素。
4.权利要求1的化合物，其中G是氯。
5.权利要求1的化合物，其中R1是氢或烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲基。
7.权利要求1的化合物，所述化合物由下式代表：
其中G、R1、R2和R11定义同上。
8.权利要求7的化合物，其中G是卤素，R1是烷基和R11是氢。
9.权利要求8的化合物，其中G是氯，R1是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是氢；
而R6是
或
11.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是C(O)CH3，
而R6是
12.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是苄基；
而R6是
13.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-S(O)2-甲基；
而R6是
14.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-S(O)2-甲基；
而R6是
15.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-乙基；
而R6是
16.权利要求1的化合物，其中
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-异丙基；
而R6是
17.权利要求1的化合物，其中R2选自
和
18.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式结构，
其中p是0，而G、R1、R2和R11定义同上。
19.权利要求18的化合物，其中G是卤素，R1是烷基和R11是氢。
20.权利要求19的化合物，其中G是氯，R1是甲基。
21.权利要求18的化合物，其中
R2是-NR5R6，
R5是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2R8或-C(O)R8；
和
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、 杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6与-NR5R6中的N可连在一 起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其 中所述环未被取代或任选被一个或多个R10部分取代。
22.权利要求1的化合物，其中p是0和R2选自：
和
23.一种化合物，所述化合物选自：
24.一种化合物，所述化合物选自：
25.一种治疗代谢障碍、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包 括给予有这种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化 合物。
26.一种治疗代谢障碍、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包 括给予有这种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求23的 化合物。
27.一种治疗代谢障碍、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包 括给予有这种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求24的 化合物。
28.权利要求25的方法，其中所述饮食紊乱是饮食过量。
29.权利要求25的方法，其中所述代谢障碍是肥胖。
30.权利要求26的方法，其中所述饮食紊乱是饮食过量。
31.权利要求26的方法，其中所述代谢障碍是肥胖。
32.权利要求27的方法，其中所述饮食紊乱是饮食过量。
33.权利要求27的方法，其中所述代谢障碍是肥胖。
34.一种治疗与肥胖有关的病症的方法，所述方法包括给予有这 种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或所 述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
35.权利要求34的方法，其中所述与肥胖有关的病症是至少一种 II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压。
36.一种治疗患有选自下列疾病的患者的方法：强迫观念与行为 障碍、躯体病样精神障碍、解体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控制障 碍、拔毛发癖和孤独症，所述方法包括给予有效量的至少一种权利要 求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
37.一种治疗患有选自下列疾病的患者的方法：强迫观念与行为 障碍、躯体病样精神障碍、解体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控制障 碍、拔毛发癖和孤独症，所述方法包括给予有效量的权利要求23的化 合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
38.一种治疗患有选自下列疾病的患者的方法：强迫观念与行为 障碍、躯体病样精神障碍、解体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控制障 碍、拔毛发癖和孤独症，所述方法包括给予有效量的权利要求24的化 合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
39.权利要求36的方法，其中所述饮食紊乱选自神经性厌食症、 食欲过盛和暴食。
40.权利要求37的方法，其中所述饮食紊乱选自神经性厌食症、 食欲过盛和暴食。
41.权利要求38的方法，其中所述饮食紊乱选自神经性厌食症、 食欲过盛和暴食。
42.权利要求36的方法，其中所述病症是冲动控制障碍，它包括 病态性赌搏、无节制地购买和性行为强迫症。
43.权利要求37的方法，其中所述病症是冲动控制障碍，它包括 病态性赌搏、无节制地购买和性行为强迫症。
44.权利要求38的方法，其中所述病症是冲动控制障碍，它包括 病态性赌搏、无节制地购买和性行为强迫症。
45.一种治疗饮食紊乱的方法，所述方法包括给予有这种治疗需 要的患者
一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合 物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；和
第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素 剂、减食欲剂和NPY拮抗剂的减肥药和/或减食欲剂；
其中第一种和第二种化合物的量产生疗效。
46.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述 化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素 剂、减食欲剂和NPY拮抗剂的减肥药和/或减食欲剂；和
药学上可接受的载体。
47.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述 化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物是选自醛糖还原酶抑制剂、糖 原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B 抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡 波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡 嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和
药学上可接受的载体。
48.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种 药学上可接受的载体。
49.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求23 的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种 药学上可接受的载体。
50.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求24 的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种 药学上可接受的载体。
51.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括使至少一种权利 要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
52.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括使至少一种权利 要求23的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
53.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括使至少一种权利 要求24的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
发明领域
本发明涉及用作D1/D5受体拮抗剂的化合物、含此类化合物的药 用组合物、用所述化合物和组合物治疗肥胖、代谢障碍和CNS疾病 的治疗方法。
发明背景
已有相当多的针对控制肥胖、烟碱成瘾和精神作用物质滥用的 研究。与肥胖和成瘾有关的健康开支给社会造成昂贵的代价。因此， 需要提供抑制易受诱惑(predisposed)患者的食物和其它物质欲望的物 质。
给予患者减少欲望的物质不应产生明显的生理学作用例如情绪 刺激或血压升高或心率加快。这可能导致一种物质的滥用代替另一 种物质的滥用。在个体患者复发物质滥用时，使物质滥用欲望丧失 的化合物也不应加剧物质滥用的生理学症状。给予患者减少欲望的 物质也不应产生严重的副作用，例如焦虑、躁动(restlessness)或呆板。
除了肥胖和以上列举的疾病外，非常需要可有效治疗、缓解和 预防中枢神经系统(CNS)疾病例如强迫观念与行为障碍、躯体病样精 神障碍(somatoform disorders)、解体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控 制障碍(impulse control disorders)、拔毛发癖和孤独症的药物治疗。有 2至3％的美国人出现强迫观念与行为障碍(″OCD″)，公认强迫观念与 行为障碍是所有精神病中最常见的。OCD的特征在于引起焦虑 (anxiety-provoking)和思维被干扰(intrusive thoughts)(例如恐惧污染和 细菌，对未来伤害的怀疑和不确定、对称性需要等)导致宗教仪式性 和/或非理性行为(例如持续核查、洗涤、触摸、点数等)。见Hollander 等，J.Clin.Psychiatry 57(增补版8)，第3-6页(1996)。
躯体病样精神障碍(例如身体畸形性精神障碍(dysmorphic disorder) 和疑病症)特征在于对人的外表和身体状态有变态的成见 (preoccupation)。例如，身体畸形性精神障碍对外表的想象中的缺陷 或细微的缺陷有成见。许多身体畸形性精神障碍患者由于他们对在 社会、职业或日常生活中的其它重要的方面受到的明显伤害的异常 成见而有严重的精神衰弱。见Phillips，J.Clin.Psychiatry 57(增补版8)， 第61-64页(1996)。疑病症特征在于患者坚持认为自己有病或可能有 病。由于他们对疾病的成见，所以许多疑病患者无法工作或从事普 通活动。
解体性精神障碍(例如人格解体)特征在于突然暂时性识别、记忆 或意识改变；通常将完整的记忆或人格部分与个体的主要特性分离。 属于解体性精神障碍的人格解体性障碍特征在于一种或多种人格解 体创伤(对自我感觉或自身形象的不现实和陌生的感觉)。
饮食紊乱(例如神经性厌食症(anorexia nervosa)、食欲过盛和暴食) 特征在于异常性强迫避免饮食或无法控制异常性食用大量食物的冲 动。这些病症不仅影响社会福利，而且影响患者的身体健康。
冲动控制障碍(例如病态性赌搏、无节制地购买(compulsive buying)、性行为强迫症(sexual compulsion)和盗窃癖)特征在于专注于 和无法抑制反复从事各种社会不认可的或用社会标准衡量为异常过 激的行为。
拔毛发癖是通常出现在儿童中的习惯性拔毛发。见Merck Index， 第15版(1987)；Christenson，Gary；O′Sullivan，Richard，Trichotillomania： Rational treatment options(拔毛发癖：合理的治疗选择)，CNS Drugs (1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，Comparison of clinical characteristics in trichotillomania and obsessive-compulsive disorder(拔毛发癖和强迫观念行为障碍的临床特 征比较)，JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(2001年9-10月)， 15(5)，433-41；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J， Characteristics and phenomenology of hair-pulling：an exploration of subtypes(拔毛的特征和现象：亚型探查)，COMPREHENSIVE PSYCHIATRY(2001年5-6月)，42(3)，247-56。
孤独症是特征在于专注于自身和对外界正常方式刺激的感知或 反应能力受到严重损害。许多孤独症患者甚至无法与他人沟通。
鉴于这些疾病悲剧性和摧残性的后果，迫切需要可有效治疗此 类疾病的药物治疗。
发明概述
在其许多实施方案中，本发明提供一类新的化合物如D1/D5受体 拮抗剂、制备此类化合物的方法、含一种或多种此类化合物的药用 组合物、制备含一种或多种此类化合物的药用组合物或制剂的方法， 以及用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解肥胖、代 谢障碍、CNS病症或与肥胖有关的一种或多种疾病的方法。
在一个方面，本申请提供一种化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐或溶剂合物，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的 盐或溶剂合物、异构体或外消旋混合物具有式I所示通用结构：
其中
p是0、1或2，且当p为0时，与所示(V)p连接的碳互不相接， 但各自与氢原子连结；
G是氢、卤素、烷基、烷硫基、硝基、腈、羟基、烷氧基、烷 基亚硫酰基、烷基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
V是-C(烷基)2-、-CH(烷基)-或-CH2-；
R1是氢、烷基、烯丙基、环烷基或环烷基(烷基)；
R2是一个选自以下的取代基：三氟甲氧基、芳基、-NO2、-NR5R6、 -(CH2)1-6-NR5R6、-N(R6)C((R7)(R8))C(O)R8、-CN、杂芳基、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-C(R7)(R8)NR5R6、-C(R7)＝NOR4和-C(R7)(R8)OR6；
R3和R4是芳基、芳烷基、链烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、 环烷基烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烷基或氢，或R3、R4和它们 连接的N可结合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚 烷、茚满、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R5是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-R9；
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷 基、杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6和它们连接的N可结 合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、茚满、吡 咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；
R8是氢、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基 或杂芳基；
R9是烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基或烷氧基芳烷基；
R10是1至4个可以相同或不同的取代基，每个R10独立选自烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以 相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或在相邻碳上的 两个R10基团可连在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R11是氢或烷基；
和
R12是可以相同或不同的1-3个取代基，每个R12独立选自R2、 卤素、烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基和三氟甲基；
其中每个所述烷基、烯丙基、亚烷基、亚烷基、杂亚烷基、芳 基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、芳氧基 烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基和环烷 基未被取代或任选被1至4个R10部分取代，其中两个相邻R10基团 可连在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
式I化合物可用作D1/D5受体拮抗剂，因此可用于治疗CNS疾 病、代谢障碍例如肥胖和饮食紊乱例如饮食过量。本发明的另一个 实施方案涉及治疗肥胖的药用组合物，其包含治疗肥胖有效量的式I 化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供由结构式I代表的化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分同上所述。
在具有以下结构的上式I的另一个优选的实施方案中：
其中G、R1、R2和R11定义同上。
式I的另一个优选的实施方案包括其中G是卤素，R1是烷基和 R11是氢的化合物。还优选式I代表的其中G是氯，R1是甲基的化合 物。
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是氢；
而R6是
或
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是C(O)CH3；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是苄基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-S(O)2-甲基；
而R6是
或
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-乙基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-异丙基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中
R2选自：
和
另一类优选的上式I化合物具有以下结构：
式Ib
其中G、R1、R2和R11定义同上。
在另一类优选的式Ib化合物中，其中：G是卤素，R1是烷基和 R11是氢。还优选由式Ib代表的其中G是氯，R1是甲基的化合物。
另一类优选的其中R2是-NR5R6的式Ib化合物是：
R5是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2R8或-C(O)R8；
和
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷 基、杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6和-NR5R6中的N可连 接在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和 吗啉，其中所述环未被取代或任选被一个或多个R10部分取代。
另一类优选的式I化合物，其中p是0和R2选自：
和
优选的式I化合物包括但不限于以下实施例：5a1， 5a14，5a38，5a50，5b46，5c16，6a6，6b1，6c26，7b7，7c16，7c18，8b11，8a3，8c33， 13a2，13a6，13a7，13a12，13a14，13a16，13a19，13a20，13a21，13a24，13d1，14t， 15l，18a1，18a4，18a6，18a8，18b15，19a6，19b1，19b5，19b23，19b31，19b24，19b32， 20a7，20a8，20a33，20b5，20b6，20b30，21a1，21a2，22a2，22b1，23，24a1，24a2， 24a3，24b2，25c，27a，29c，30a，34a2，35a2和35a1。
可给予式I化合物的外消旋混合物或对映体纯的化合物。
除另有所指外，如在上文和本公开全文中使用的以下术语具有 下列含义：
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″表示人和其它哺乳类动物。
″烷基″表示脂族烃基，其可以是在链上含约1至约20个碳原子 的直链或支链。优选的烷基在链中含约1至约12个碳原子。更优选 的烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链表示与直链烷基连接的 一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。″低级烷基″表示在链上 具有约1至约6个碳原子的可以是直链或支链的基团。术语″取代的 烷基″表示可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的烷基，每 个取代基独立选自：烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟 基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、 芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三 氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和 Y1Y2NS(O)2-、其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、 芳基和芳烷基，或相邻碳上的两个取代基可连接在一起形成亚甲二 氧基或亚乙二氧基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″表示含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是在链 上含约2至约15个碳原子的直链或支链。优选的链烯基在链中具有 约2至约12个碳原子；而更优选在链中约2至约6碳原子。支链表 示与直链链烯基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。 ″低级链烯基″表示在链上具有约2至约6个碳原子的、可以是直链或 支链的链烯基。术语″取代的链烯基″表示可被一个或多个可以相同或 不同的取代基取代的链烯基，每个取代基独立选自烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳 烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、 Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以相同或不 同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或在相邻碳上的两个取代 基可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。适宜的链烯基的非 限制性实例包括乙烯基、丙烯基和正丁烯基。
″亚烷基(alkylene)″或″亚烷基(alkylenyl)″表示通常在两个碳原子 上具有自由价的链烷二基。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚 丙基等。术语″取代的亚烷基″表示可被一个或多个可以相同或不同的 取代基取代的亚烷基，每个取代基独立选自：烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、 酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫 基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、 Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选 自氢、烷基、芳基和芳烷基，或相邻碳上的两个取代基可连接在一 起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
″芳基″表示含约6至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原 子的芳族单环或双环系。芳基可任选被如本文定义的一个或多个可 以相同或不同的″环系取代基″取代。适宜的芳基的非限制性实例包括 苯基和萘基。
″杂芳基″表示含约5至约14个碳原子，优选约5个至约10个环 原子的芳族单环或双环系，其中一个或多个环原子是非碳元素，例 如单独或组合的氮、氧或硫。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子。 优选的杂芳基含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被如本文所定 义的一个或多个可以相同或不同的″环系取代基″取代。该环系取代基 可与氮、氧和硫连接。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别 表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。可任选将杂芳基的 氮原子氧化为相应的N氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括 吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4- 噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑 啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″芳烷基″表示芳基-烷基基团，其中所述芳基和烷基同前所述。 优选的芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄 基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。
″烷基芳基″表示烷基-芳基基团，其中所述烷基和芳基同前所述。 优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例包 括甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
″环烷基″表示含约3至约10个碳原子，优选约3至约10个碳原 子的非芳族单环或双环系。优选的环烷基环含约3至约7个环原子。 杂环基的定义包括稠合苯环的环烷基例如下式
或
稠合苯环的环烷基可通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连 接。所述环烷基可任选被定义同上的一个或多个可以相同或不同的 环系取代基取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、环己基、环庚基等。适宜的双环烷基的非限制性实例包括1- 萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
″环烷基烷基″表示环烷基烷基基团。适宜的环烷基烷基的非限制 性实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。通过烷基与母体部分连接。
″杂环基″表示含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原 子的非芳族饱和单环状或双环状环系，其中所述环系中的一个或多 个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。杂环基的定义 包括稠合苯的杂环基例如下式
或
稠合苯的杂环基可通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连 接。环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5至7个 环原子。杂环基根名前的氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在氮、 氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被如本文所定义的一个或多 个可以相同或不同″环系取代基″取代。可任选将杂环基的氮或硫原子 氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂 环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基、 四氢噻吩基、氮杂环庚烷基等。
″杂环基烷基″表示杂环基-烷基基团。适宜的杂环基烷基的非限 制性实例包括哌啶基甲基和哌嗪基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，而更优选氟和氯。
″环系取代基″表示与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例如取 代环系上可用的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N- 烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以 相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或相邻碳上的两 个取代基可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基同前 所述。优选的杂芳烷基含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例 包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″羟基烷基″表示HO-烷基-基团，其中烷基定义同前。优选的羟 基烷基含低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2- 羟乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基 团定义同前。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含低级烷基。 适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中所述芳基定义同前。通过羰 基与母体部分连接。适宜基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘 甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中所述烷基定义同前。适宜的烷 氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和 正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中所述芳基定义同前。适宜的芳 氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过氧与母体部分连接。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团。适宜的芳烷氧基的非限制性实 例包括苄氧基。通过氧与母体部分连接。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中所述烷基定义同前。适宜的烷 硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳硫基″表示芳基-S-基团，其中所述芳基定义同前。适宜的芳 硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基定义同前。适 宜的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分连接。
″杂芳烷硫基″表示杂芳烷基-S-基团，其中所述杂芳烷基同前所 述。通过硫与母体部分连接。
″烷氧基烷基″表示烷氧基-烷基-基团，其中所述烷氧基和烷基同 前所述。通过烷基与母体部分连接。
″烷氧基芳基″表示烷氧基-芳基-基团，其中所述烷氧基和芳基同 前所述。通过芳基与母体部分连接。
″烷氧基杂芳基″表示烷氧基-杂芳基-基团，其中所述烷氧基和杂 芳基同前所述。通过杂芳基与母体部分连接。
″烷氧基芳烷基″表示烷氧基-芳烷基-基团，其中所述烷氧基和芳 烷基同前所述。通过芳烷基与母体部分连接。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制 性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″烷氧基羰基亚烷基″表示烷基-O-CO-亚烷基基团。适宜的烷氧基 羰基亚烷基的非限制性实例包括乙氧基羰基亚甲基和甲氧基羰基亚 甲基。通过亚烷基与母体部分连接。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限 制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基 的非限制性实例包括苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中所述烷基同前所述。适宜的烷 硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通 过硫与母体部分连接。
″烷基亚硫酰基″表示烷基-S(O)-基团。优选的基团是其中所述烷 基是低级烷基的那些基团。通过亚硫酰基与母体部分连接。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中所述烷基 是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分连 接。
″杂芳基磺酰基″表示杂芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分 连接。
″杂芳硫基″表示杂芳基-S-基团，其中所述杂芳基同前所述。通 过硫与母体部分连接。
术语″取代的″表示在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基 团取代，前提是在现存环境下，指定原子价未超出正常价，而且该 取代产生稳定化合物。只要这样的组合产生稳定的化合物，允许取 代基和/或变量的组合。″稳定化合物′或″稳定结构″表示足够坚实，能 经受住从反应混合物中分离至有效纯度，并可配制成有效治疗药物 的化合物。
还应指出的在本文正文、流程、实施例和表格中的具有不饱和 价的任何杂原子可认为具有使价饱和的氢原子。
当化合物中的官能团称为″保护的″时，这表示当该化合物经历反 应时，该基团处于修饰状态以便在保护位置排除不需要的副反应。 本领域普通技术人员和参考标准教材例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York能认出适宜的保 护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何结构或式I中出现一 次以上时，其每次出现的定义独立于在所有其它出现中的定义。
本文中使用的术语″组合物″意欲包括含具体量的具体成分的产 物，和由具体量的具体成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本发明化合物的药物前体和溶剂合物也将包括在本文中。本文 中使用的术语″药物前体″表示作为药物前体的化合物，当其给予患者 后，经历通过代谢或化学处理的化学转化，得到式I化合物或其盐和 /或溶剂合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了药物前体的论 述，均通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔 合。该物理缔合涉及各种角度的离子和共价键结合包括氢键合。在 某些情形中，所述溶剂合物可分离，例如一种或多种溶剂分子掺入 结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相和可离析的溶剂合物。 适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合 物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意欲形容本发明化合物或组合物有效拮 抗多巴胺受体而产生需要的治疗、缓解或预防性效果的量。
式I化合物可形成盐，它也在本发明范围内。当提到本文中的式 I化合物时，除另有所指外，应理解为包括其盐。本文中使用的术语 ″盐″指与无机和/或有机酸形成的酸性盐和与无机和/或有机碱形成的 碱性盐。此外，当式I化合物既含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑， 又含酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐″)，并包 括在本文中所用的术语″盐″中。尽管其它盐也是有用的，但优选药学 上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。例如，在其中盐沉淀的介 质或在水介质中，通过使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱 量反应，随后冻干，可形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸 盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸 盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为 甲磺酸盐)等。此外，对通常认为适用于由碱性药用化合物形成药学 上可可用的盐的酸有论述，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，Intemational J.of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其网页上)。这些公开内容通 过引用到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金 属盐例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺形 成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可用试剂例 如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、 硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯)、长链烷基卤化 物(例如癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物、碘化物)、芳烷 基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)及其它使含碱性含氮基团季铵化。
所有此类酸式盐和碱式盐都将是本发明范围内的药学上可接受 的盐，可认为用于本发明用途的所有酸式和碱式盐等同于相应化合 物的游离形式。
式I化合物及其盐和溶剂合物可存在其互变异构体(例如当为酰 胺或亚氨醚时)。本文中所有此类互变异构体都是本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体 等)(包括所述那些化合物的盐和溶剂合物)，例如由于各种取代基上 的不对称碳而可能存在的那些异构体，包括对映体(即使不存在不对 称碳也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体均包括在本 发明范围内。本发明化合物的单独立体异构体例如可基本上与其它 异构体分离，或可以是例如外消旋体，或与所有其它立体异构体或 经选择的其它立体异构体混和。本发明的手性中心可具有与IUPAC 1974 Recommendations定义相同的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合 物″″药物前体″等的使用同样适用于本发明化合物的对映体、立体异 构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或药物前体的盐、溶剂 合物和药物前体。
式I化合物在细胞色素P450 2D6受体上可降低效能，因而可减 少影响其它药物代谢的潜力。
式I化合物可以是用于治疗肥胖的高选择性、高亲和力的D1/D5 受体拮抗剂。
本发明的另一个方面是通过给予所述患者治疗有效量的至少一 种式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，有效 治疗患者(例如人)的疾病或病症的方法。
式I化合物的有效剂量为约0.001至100mg/kg体重/日。优选的 式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量为 约0.01至25mg/kg体重/日。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，所述方法包括给予有 这种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物 的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗饮食和代谢障碍例如食欲过盛或食 欲缺乏的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式I化 合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗高脂血症的方法，所述方法包括给 予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接 受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗蜂窝性组织炎(cellulite)和脂肪蓄积的 方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所 述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括 给予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐或溶剂合物。
除了本发明化合物在D1/D5受体上的″直接″效果外，有可从减肥 受益的疾病或病症例如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减少、II型糖尿病、 高血压、高脂血症、心血管病、胆结石、某些癌症和睡眠呼吸暂停。
预计通过给予有效量的式I化合物或其盐或溶剂合物，式I化合 物可用于治疗患者的强迫观念与行为障碍、躯体病样精神障碍、解 体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控制障碍或孤独症。
更具体地说，式I化合物可用于治疗多种饮食紊乱包括(但不限 于)神经性厌食症、食欲过盛和暴食。
式I化合物可用于治疗多种冲动控制障碍包括(但不限于)病态性 赌搏、拔毛发癖、无节制地购买和性行为强迫症。
本发明化合物(即式I化合物)还可与下述其它化合物联用。因此， 本发明的另一个方面是治疗肥胖的方法，所述方法包括给予患者(例 如妇女或男人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物、 其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐； 和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是减肥药和/或减 食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺素剂、减食欲剂或NPY拮抗剂，其 中所述第一种化合物和第二种化合物的量产生疗效。
本发明还涉及药物联用组合物，所述药物联用组合物包含：含 有下列治疗有效量的组合物
a.第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物，其溶剂 合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；和
b.第二种化合物，所述第二种化合物是减肥药和/或减食欲剂例 如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲剂或NPY拮抗剂；和/或任选 药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒含有：
a.含一定量的本发明化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所 述溶剂合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、溶媒和稀 释剂的第一种单位剂型；
b.含一定量的减肥药和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺 素药、减食欲剂或NPY拮抗剂和药学上可接受的载体、溶媒或稀 释剂的第二种单位剂型；和
c.含有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
在上述联用方法、联用组合物和组合药剂盒中优选的减肥药和/ 或减食欲剂(单独使用或按其任何联合使用)包括：苯丙醇胺、麻黄 碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(以下称为CCK-A)激动剂、单 胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、5-羟色胺能药物(例 如右芬氟拉明和芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐停)、促黑激素 受体激动剂或拟似剂、促黑激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色 素浓缩激素拮抗剂(melanin concentrating hormone antagonist)、OB蛋 白质(下称″瘦素″)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、galanin拮抗剂或 GI脂肪酶抑制剂或降低剂(例如奥利司他)。其它减食欲剂包括蛙皮 素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗 剂、食欲(orexin)受体拮抗剂、尿皮质激素结合蛋白(urocortin bmdmg protein)拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂例如Exendin和纤毛 神经营样因子例如Axokine。
本发明的另一个方面是治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予 患者(例如妇女或男人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物、 其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐； 和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑 制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷 酸酯酶1B抑制剂，二肽基(dipeptidyl)蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口 服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ 配体例如曲格列酮、罗格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮或GW-1929、 磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或或氯磺丙脲，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
本发明还涉及联合药物组合物，它包含：含第一种化合物的治 疗有效量的组合物，所述第一种化合物是本发明化合物、其溶剂合 物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；第二种化 合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制 剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基 蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛 素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、 吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲； 和任选的药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒含有：
a.含一定量的本发明化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所 述溶剂合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、溶媒和稀 释剂的第一种单位剂型；
b.含一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨 醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基基蛋白酶 抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二 甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列 酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或或氯磺丙脲和药学 上可接受的载体、溶媒和稀释剂的第二种单位剂型；和
c.含有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
对于使用一种以上的活性药物的联合治疗，当各活性药物为独 立的剂型时，活性药物可单独或联合给予。此外，可在给予其它药 物之前、同时或随后给予一种成分。
为用本文所述的化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受 的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分 散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可由约5至约70％ 活性成分组成。在本领域中已知适宜的固体载体例如碳酸镁、硬脂 酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适 用于口服的固体剂型。
为制备栓剂，先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的 混合物熔化，经搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将该熔融均 一混合物倾入合适大小的模具中，放冷，随后固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可作为实例提及的 是肠胃外注射用水溶液或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可包括用于鼻内给予的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可 与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混和。
还包括固体形式的制剂，该制剂设定为临用前须转化为用于口 服或肠胃外给予的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮 液和乳液。
还可使本发明化合物透皮递药。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、 气雾剂和/或乳剂的形式，可包括在透皮贴剂的基质或储库中，所述 基质或储库是该用途领域中常用的类型。
优选所述化合物经口服给予。
优选药用制剂为单位剂型。在这样的剂型中，可将该制剂细分 为含适当量例如达到预定目的的有效量活性成分的单位剂量。
根据多种因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医 学疾病；待治疗的病症的严重程度；给药途径；患者的肝、肾功能 和使用的具体化合物，选择使用本发明式I化合物或其药用组合物的 剂量给药方案。普通医师或兽医可容易确定和开出防止、对抗、抑 制或逆转病症的进程的药物有效量的处方。在产生效能而无毒性范 围内，达到药物浓度的最佳精度需要基于对靶位点的药物有效性的 动力学定出的方案。这涉及药物的分布、平衡和消除的考虑。优选 用于本发明方法的结构式I化合物的剂量为每个成人每日0.01至1000 mg。最优选的剂量为0.1至500mg/日。对于口服，优选提供含0.01 至1000毫克活性成分，尤其提供含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂形式 的组合物，用于待治疗患者症状的调整剂量。药物的有效量一般按 约0.01mg/kg至500mg/kg体重剂量水平提供。该范围更尤其是约0.01 mg/kg至150mg/kg体重/日，或最尤其是0.01mg/kg至10mg/kg。
本发明活性药物最好按单日剂量给予，或按每日两、三或四次 的分剂量给予总日剂量。
可与载体物质联合产生单一剂型的活性成分量要根据接受治疗 的宿主和给药的具体模式而定。
但要理解用于任何具体患者的具体剂量水平要取决于多种因素 包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途 径、排泄速度、药物组合和治疗中的具体疾病的严重程度。
下列溶剂和试剂可能会以带括号的缩写表示：
二甲基亚砜：DMSO
丁基锂：BuLi
N-甲基吡咯烷酮：NMP
1-羟基-7-氮杂苯并三唑：HOAT
o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六磷酸盐：HATU
四丁基二甲基甲硅烷基氯：TBDMSCL
反相液体色谱质谱：RP-LC MS
三乙胺：Et3N或TEA
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：EDCl
1-羟基苯并三唑：HOBt
三氟乙酸：TFA
乙酸：AcOH或HOAc
N，N-二甲基甲酰胺：DMF
乙腈：CH3CN
乙醇：EtOH
甲醇：MeOH
对甲苯磺酸：p-TsOH
四氢呋喃：THF
1，2-二氯乙烷：DCE
二氯甲烷：DCM
二碳酸二叔丁基酯：(Boc)2O
叔丁氧基羰基：-Boc
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
薄层层析：TLC或tlc
制备型薄层层析：PTLC
电喷雾质谱：ES MS
4-二甲氨基吡啶：DMAP
室温(环境)约25℃(rt)。
实验方法
流程1
方法1：
可按流程1用溴化四氢萘酮区域异构体或另外通过流程2所示 途径用已知的苯并氮杂_ecopipam制备化合物3a和3b(参考文献： J.G.Berger，W.K.Chang，J.W.Clader，D.Hou，R.E.Chipkin，A.T. McPhail J.Med.Chem.1989，32，1913-1921)。
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
方法1
步骤1：制备下式化合物的方法：
真空下，迅速搅拌三氯化铈(6.14g，0.025mol)，然后在145-150℃ 的油浴中，加热4h。在120-150℃、真空下，继续搅拌过夜。然后 在室温下搅拌该物质。通入氩气氛，随后加入35mL无水THF。在 室温下搅拌该悬浮液1.5h，冷却至0℃。在0℃、搅拌下，将用5-溴 -2-氯茴香醚(5.25g，0.024mol)和镁屑(0.58g，0.024mol)制备的格氏试剂 的THF(32mL)溶液滴加三氯化铈悬浮液中。在0℃下，搅拌反应物 30min，然后在室温下过夜。经tlc分析(5％乙酸乙酯/己烷)表明反应 完成。冷却至0℃，随后通过滴加50mL饱和氯化铵水溶液猝灭。在 室温下搅拌该混合物，再用饱和氯化铵溶液(30mL)和水(50mL)稀 释。水相用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取液用盐 水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到稠油状物(7.01 g)。该粗产物经硅胶(300g)柱层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷作洗脱 溶剂，得到油状物(5.60g)。ES MS：m/z理论值C17H17BrClO2+＝367.0；实 测值m/z＝367.9(M+1)+
步骤2：制备下式化合物的方法：
将含对甲苯磺酸(0.010g)的以上甲醇(5.50g，0.015mol)的甲苯 (150-175mL)溶液加热至回流共沸除去水。1.5h后，将反应物冷却至 室温。tlc分析(5％乙酸乙酯/己烷)表明反应完成。减压蒸发甲苯。使 残渣在乙酸乙酯(200mL)和水(40mL)之间分配。分离各液层，水层 用乙酸乙酯(125mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液 和盐水(60mL)萃取，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂至出现油状 物(5.28g)。经硅胶(250g)柱层析纯化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得 到油状物(4.74g)。ES MS：m/z理论值C17H15BrClO+＝349.0；实测值 m/z＝349.1(M+1)+
步骤3：制备下式化合物的方法：
搅拌以上二氢化萘(4.60g，0.013mol)的丙酮(45mL)溶液和碳酸氢 钠(4.44g，0.053mol)，同时冷却至0℃。在1h内，滴加Oxone(14.63g， 0.024mol)的水(55mL)溶液。加入结束后，在0℃下搅拌混合物20 min。然后升温至室温。1h后，反应完成(tlc分析，5％乙酸乙酯/己烷)。 反应物用水(75mL)和二氯甲烷(200mL)稀释。分配和分离各液层。 水层用二氯甲烷(400mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗 涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至泡沫状固体4.91g。将含对甲苯磺酸 (0.010g)的该物质的甲苯(150ml)溶液加热至回流，共沸除去水。2h 后，将溶液冷却至室温。真空下蒸发甲苯。将残渣在二氯甲烷(200mL) 和饱和碳酸氢钠(75mL)水溶液之间分配。分离各液层后，水层用二 氯甲烷(300mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，真空下蒸发，得到泡沫状残渣467g.)。ES MS：m/z 理论值C17H15BrClO2+＝365.0；实测值m/z＝365.1(M+1)+
步骤4：制备下式化合物的方法：
将以上四氢萘酮(4.59g，0.013mol)和氨基乙醛缩二甲醇(1.99g， 0.019mol)的甲苯(100mL)溶液加热至回流，用Dean-Stark阱除去水。 5h后，将溶液冷却至0℃。分批加入叔丁胺-硼烷络合物(3.29g，0.038 mol)。滴加冰乙酸(3.60mL，0.063mol)。然后在室温下，搅拌该溶液 过夜。将其在冰浴中冷却，随后滴加水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶 液(20mL)。然后在室温下搅拌该混合物，加入饱和碳酸氢钠。用1N 氢氧化钠将pH调至9-10。用乙酸乙酯(100mL)分配，分离液层。水 相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水(75mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至半固体8.89g。该物质经硅 胶(300g)柱层析纯化。用梯度溶剂35％乙酸乙酯/己烷直至50％乙酸 乙酯/己烷洗脱。得到油状物(2.76g)。)。ES MS：m/z理论值 C21H26BrClNO3+＝456.1；实测值m/z＝456.1(M+1)+
步骤5：制备下式化合物的方法：
在室温下，边搅拌，边分批加入KOBu-t(0.150g，1.34mmol)， 处理以上顺式胺(2.15g，4.73mmol)的无水DMSO(15mL)溶液。1h 后，经tlc确认反应完成。搅拌下，向冰/饱和碳酸氢钠水溶液(200mL) 中分批加入DMSO溶液。水相用乙醚(200mL)萃取。分离各液层， 水层用乙醚(250mL)萃取。合并的乙醚萃取液用盐水(100mL)洗涤， 经无水硫酸钠干燥，真空下蒸发至稠油状物2.03g。该物质经硅胶(200g) 柱层析纯化，用梯度溶剂40％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷洗 脱。得到油状物1.00g。ES MS：m/z理论值C21H26BrClNO3+＝456.1；实 测值m/z＝456.2(M+1)+
步骤6：制备下式化合物的方法：
将上步反式胺(0.95g，2.09mmol)的二氯甲烷5mL溶液冷却至 0℃，滴加甲磺酸(2.0mL，31.4mmol)处理。加入结束后，继续在0℃ 下搅拌15min，然后在室温下保持2h。搅拌下，向冰/水(100mL)中 滴加二氯甲烷溶液。用3N氢氧化钠将该混合物的水溶液制成强碱 性，用二氯甲烷(100mL)萃取。分离各液层，水层用二氯甲烷(100mL) 萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发 至泡沫状固体0.869g。ES MS：m/z理论值C20H22BrClNO2+＝424.1； 实测值m/z＝424.1(M+1)+
步骤7：制备下式化合物的方法：
将以上步骤6的苯并氮杂_(0.40g，0.94mmol)溶于二氯乙烷(5 mL)，在冰浴中冷却。滴加甲磺酸(0.92mL，14.1mmol)。加入结束后， 继续在0℃下搅拌15min。然后将反应物在室温下保持2h。然后在 60至65℃的油浴中，加热反应物4h。将其冷却至室温，分批加入 叔丁胺硼烷络合物(0.41g，471mmol)。将其在室温下搅拌4h。搅拌 下，向冰/水(30mL)中加入二氯甲烷溶液，加入3N氢氧化钠，使其 制成强碱性。混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。分离各液层，水层用 二氯甲烷(100ml)洗涤。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，浓缩至固体0.359g。ES MS：m/z理论值C19H20BrClNO+＝ 392.0；实测值m/z＝394.1(M+1)+
步骤8：制备下式化合物的方法：1a
在室温、搅拌下，向得自步骤7的N-未取代的苯并氮杂_(0.33g， 0.84mmol)的DMF(2.5mL)溶液中滴加甲酸(1.60mL，41.8mmol)和 37％甲醛的水(4.20mL)溶液。在60至65℃的油浴中，加热反应物3h， 然后在室温下保持1.5h。加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，随后搅 拌。用3N氢氧化钠将水相制成强碱性。分离分配的各液层，水层用 二氯甲烷(80mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，蒸发至固体0.323g。产物经硅胶(30g)柱层析纯化， 用80％乙酸乙酯/己烷至95％乙酸乙酯/己烷梯度溶剂洗脱。得到固体 产物0.233g。ES MS：m/z理论值C20H22BrClNO+408.1；实测值m/z＝ 408.1(M+1)+
步骤9：制备下式化合物的方法：Ia
将得自步骤8的以上N-Me产物(0.030g，0.074mmol)的二氯甲烷 (0.5mL)溶液冷却至-78℃，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.33 mL，0.33mmol)。在-78℃下搅拌反应物15min，然后在室温下保持 2.5h。滴加甲醇(0.50mL)，同时在冰浴中冷却反应物。将反应物在 室温下搅拌45min，加热，回流30min。冷却反应物，随后与水(5mL) 一起搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应物制成碱性。水相用乙酸 乙酯(40mL)萃取。分离各液层，水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。用盐 水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到 0.031g酚苯并氮杂_1a，为固体。ES MS：m/z理论值C19H20BrClNO+＝394.0；实测值m/z＝394.1(M+1)+
方法2：
在室温、氮气下，向5.0g ecopipam(15.9mmol)的二氯甲烷100mL 悬浮液中加入10mL三乙胺。缓慢加入4-硝基苯甲酰氯(3.0g，16.2 mmol)，在室温下搅拌1h。将反应混合物倾入NaHCO3/二氯甲烷混 合物的水溶液中，用2批100mL二氯甲烷萃取。有机萃取液用饱和 碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，真空浓缩， 得到6.8g 2a，为固体。ES MS：m/z理论值C26H24ClN2O4+＝463.14；实 测值m/z＝462.92(M+1)+。
也可按相同方法，用式II化合物作为原料制备化合物2b
式II
：1HNMR(CDCl3)δ2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.80-3.00(m，3H)3.10-3.22 (m，2H)4.38(d，1H，J＝8.6Hz)6.50(s，1H)7.20(d，2H，J＝7.6Hz)7.30(m，2 H)7.39(m，2H)8.18(s，4H).
方法3：
将5g 2a对-硝基苯甲酸酯(10.8mmol)与10g中性氧化铝(色谱级， 50-200微米)混和。在另一个瓶中，将溴(17.27g，10当量)与10g氧化 铝混和。将以上混合物一起震荡30分钟，装入硅胶小柱。用己烷洗 涤过量的溴，随后用二氯甲烷洗脱。用甲醇洗涤柱，洗脱出溴化产 物。真空除去溶剂。将得到的残渣再溶于50mL THF-H2O(9∶1)，用 15mL 1N KOH处理。就混合物搅拌4h，然后用乙酸中和。将内容 物倾入饱和NaHCO3/二氯甲烷混合物中，用2批100mL二氯甲烷萃 取。有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真 空浓缩。产物经硅胶层析纯化，用50％丙酮/己烷洗脱。通过在乙醇 中重复结晶进一步纯化产物。该纯化方法产生1.02g 3a：ES MS：理论 值C19H20BrClNO+＝392.04，394.04；实测值＝394.1(M+1)+，为主要产 物。
下列化合物也可通过该方法分离：
另外，可将芳环溴化如下：
步骤1：
将化合物2b(0.99g，2.27mmol)溶于10mL三氟乙酸，随后加入 0.97g Hg(OCOCF3)2。将混合物冷却至-20℃，随后滴加Br2(0.4g，1.1 当量)。搅拌混合物30min，真空除去溶剂。使残渣在EtOAc和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。浓缩有机萃取液，得到三个产物的混合物， 经NMR分析：它们是对-Br类似物3c、邻-Br类似物3d(1∶1)和少量 邻、对-二溴类似物3e。重复SiO2层析，用EtOAc∶己烷∶三乙胺(50∶ 50∶1)洗脱，得到3c，收率25％：
1H NMR(CDCl3)δ 2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.80-3.00(m，3H)3.01-3.18(m，2H)4.30(d，1H，J＝ 8.3Hz)6.50(s，1H)7.05(d，2H，J＝8.3Hz)7.22(s，1H)7.50(d，2H，J＝8.3Hz) 8.18(s，4H).
步骤2：
在N2下，用NaOH(0.39g)的10mL水溶液和25mL THF处理 化合物3c(1.7g，3.29mmol，1当量)。3h后，将pH调至10，用二氯 甲烷萃取，得到1.2g 3f酚，为白色固体。
1HNMR (CDCl3)δ2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(br，1H，J＝8.3Hz) 5.70(br s，1H)6.30(s，1H)7.00(d，2H，J＝8.3Hz)7.08(s，1H)7.48(d，2H，J＝ 8.3Hz).
用相同化学方法也可制备以下化合物
3g 1H NMR(CDCl3)δ2.20(m，1H)2.40(s，3H)2.60-2.80(m，2H)3.10 (m，2H)3.20-3.38(m，2H)4.80(d，1H，J＝8.8Hz)5.40(br s，1H)6.05(s，1H) 7.10(s，1H)7.10-7.38(m，4H)7.60(dd，2H，J ＝1.2，8.0Hz).
方法4
在氮气下，将化合物3a(2.7g，6.87mmol)溶于200mL THF中， 冷却至-78℃。加入氢化钠(90％，0.25g，1.5当量)，在-78℃下搅拌混 合物30分钟。滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6mL，2.2当量)，在- 78℃下，搅拌混合物30分钟。将DMF(10mL)加入以上反应混合物 中，在-78℃下，搅拌该反应物1h。加入饱和NH4Cl猝灭反应物， 用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂，产物经硅胶柱层析分离，用3％MeOH/二氯甲烷混合物洗脱，得 到1.93g 4a，为固体。ES MS：理论值C20H21ClNO2+＝342.1；实测值 ＝342.1(M+1)+
按相同方法，用芳基溴的区域异构体为原料制备下列化合物：
可用3C同样制备以下化合物：
方法5
4a 4a-树脂 5a1
向经预处理的3.70g 2-氯三苯甲基氯树脂(0.8mmol/g)和二氯甲 烷(26mL)的混合物中加入0.985g(2.88mmol)醛4a，随后加入3.2mL (18.4mmol)iPr2Net。在环境温度下，将得到的混合物搅拌16小时。 用15mL 10％ iPr2NEt/甲醇溶液猝灭反应，再搅拌10分钟。排去液 体，该树脂用二氯甲烷、THF和甲醇各洗涤三次。减压干燥珠粒， 得到4.40g树脂基醛4a-树脂。
向104mg(0.62mmol/g)经预处理的树脂基醛4a在3.0mL二氯 乙烷中的混合物中加入0.24mL(2.2mmol)苄胺，随后加入0.032mL 乙酸(0.56mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌18小时。此时， 加入460mg(2.2mmol)Na(OAc)3BH，在室温下继续搅拌68小时。 排去上清液，树脂用甲醇(3×)、THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤。将 黄色的珠粒加入3％TFA的二氯甲烷溶液(2mL)中，搅拌25分钟。 排去液体，用二氯甲烷(3×)洗涤珠粒，真空除去溶剂。残渣经制备 型TLC纯化，用2M NH3的甲醇/二氯甲烷(5∶95)溶液洗脱，得到25mg 产物5a1，为固体：LCMS：m/z理论值C27H30ClN2O+(M+1)+＝433.2； m/z实测值＝433.1。
可类似地制备下列化合物：
化合 物号 NR5R6 分子式 分子量 实测值 (M+1)+ 5a71 MeNH- C21H25ClN2O 356.90 357.1
按相同方法，可用区域异构原料制备下列化合物：
可用相同方法制备下列化合物：
方法6
5a-树脂 6a1
向经预处理的31mg与树脂连接的5a(0.62mmol/g)在1.2mL无 水二氯甲烷中的混合物中加入0.020mL(0.11mmol)i-Pr2Net、2mg (0.016mmol)二甲氨基吡啶(DMAP)和0.020mL(0.21mmol)乙酸酐。 在环境温度下，搅拌反应物20小时。排去液体，树脂用甲醇、THF 和二氯甲烷各洗涤三次。通过3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液处理树 脂，使产物从固体载体上解离。排去液体，用二氯甲烷洗涤树脂三 次。将合并的滤液浓缩至干，得到0.005g 6a1，为固体：LCMS：m/z 理论值C29H32ClN2O2+(M+1)+＝475.2；实测值m/z＝475.3。
可用相同方法制备下列化合物：
由区域异构体的原料制备以下化合物：
用双环状原料同法制备下列化合物：
方法7
5a-树脂 7a1
向经预处理的与树脂连接的31mg 5a(0.62mmol/g)在1.2mL无 水二氯甲烷中的混合物中加入0.017mL(0.098mmol)i-Pr2NEt，随后 加入0.012mL(0.098mmol)苯磺酰氯。在环境温度下，搅拌反应物20 小时。排去液体，用甲醇、THF和二氯甲烷各洗涤该树脂三次。通 过用3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液处理树脂，使产物与固体载体解 离。排去液体，用二氯甲烷洗涤该树脂三次。将合并的滤液浓缩至 干，得到0.004g7a1，为棕褐色固体：LCMS：m/z理论值 C33H34ClN2O3S+(M+1)+＝573.2；实测值m/z＝573.3。
可类似地制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
方法8
向经预处理的与树脂连接的31mg 5a(0.62mmol/g)和1.1mL无 水二氯甲烷(2mL)的混合物中加入0.010mL(0.10mmol)异氰酸异丙 基酯。在环境温度下，搅拌反应物20小时。排去液体，树脂用甲醇、 THF(3×)和二氯甲烷各洗涤三次。用3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液 处理树脂，使产物与固体载体解离。排去液体，该树脂用二氯甲烷 洗涤三次。将合并的滤液浓缩至干，得到0.004g 8a1，为棕褐色固体： LCMS：m/z理论值C31H37ClN3O2+(M+1)+＝518.25；m/z实测值＝ 518.30。
可类似地制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
方法9
在室温下，将化合物4a(0.025g，0.073mmol)溶于甲醇，用NaBH4(10mg，过量)处理。搅拌反应混合物30分钟，加水猝灭。混合物用 二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，产物 经制备型TLC分离，用15％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到 0.019g 9，为泡沫状物。ES MS：理论值C20H23ClNO2+＝344.1；实测 值＝344.1(M+1)+
方法10
将化合物4a(0.67g，1.96mmol)溶于5mL吡啶，用羟胺基盐酸 盐(0.2g，2.87mmol)处理。在70℃下，加热混合物4小时。真空除 去溶剂，产物经硅胶柱层析分离，用3-10％MeOH的二氯甲烷溶液 洗脱。分离肟10a，收率90％，为固体。ES MS：m/z理论值C20H22ClN2O2+＝357.1；实测值m/z＝357.1(M+1)+。
同法制备下列化合物：
化合物号 R4 分析数据 10b -CH3 ES MS：理论值C21H24ClN2O2+＝371.1；实测值 ＝371.1(M+1)+ 10c -CH2CH3 ES MS：理论值C22H26ClN2O2+＝385.1；实测 值＝385.1(M+1)+ 10d -CH2Ph ES MS：理论值C27H28ClN2O2+＝447.1；实测 值＝447.1(M+1)+ 10e -Ph ES MS：理论值C26H26ClN2O2+＝433.1；实测值 ＝433.1(M+1)+
同法制备下列化合物：
10f C18H19CIN2O2MW理论值330.8 MW实测值331
方法11和12
在氮气氛下，将化合物3a(1.16g，2.95mmol)溶于100mL THF， 冷却至-78℃。在该温度下加入氢化钠(65％溶于矿物油，0.2g，6 mmol)，搅拌30分钟。滴加n-BuLi(4.72mL，2.5M的己烷溶液，4当 量)，在-78℃下搅拌15分钟。滴加碳酸二乙酯(2mL在5mL THF 中)，搅拌混合物30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用二 氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，在下步反应中直接使用该粗酯残渣。
将该粗酯11(1.0g，2.6mmol)溶于THF-H2O(9∶1，100mL)，用LiOH(0.5g，4.5当量)处理。在70℃下，加热该反应混合物2小时。真空 除去溶剂，将残渣再溶于25mL甲醇。混合物用稀盐酸中和。真空 除去溶剂，将内容物直接装入硅胶柱中。产物经梯度洗脱液分离， 用5％甲醇直至2N氨/甲醇洗脱，浓缩，得到0.7g酸12，为固体。ES MS：m/z理论值C20H21ClNO3+＝358.1；实测值m/z＝358.1(M+1)+。
可类似地制备下列化合物：
12b C18H18CINO3MW理论值331.8 MW实测值332
方法13
向预膨胀的2-氯三苯甲基树脂(2当量，1.0g，1.6mmol/g)在10ml 二氯甲烷中的浆状物中加入11(1当量)和二异丙基乙胺(DIEA)(8当 量)。震荡该树脂过夜，随后用10％DIEA的甲醇溶液、二氯甲烷、 甲醇和THF顺序洗涤。然后真空干燥该树脂。用0.5N氢氧化四丁 铵的THF溶液水解树脂11a过夜，随后用DMF、二氯甲烷、THF和 甲醇顺序洗涤，得到树脂结合的酸11b。
向预膨胀的树脂结合的酸11b的NMP(0.05g，0.64mmol/g)的浆 状物中加入HATU(5当量)和HOAT(5当量)，将该混合物震荡10 min，然后加入N-甲基苄胺(5当量)。搅拌混合物3h，排去溶液，树 脂用NMP洗涤，随后再加入试剂。震荡最终混合物过夜，随后用 DMF、THF、二氯甲烷和甲醇顺序洗涤。用2％TFA的二氯甲烷溶 液解离树脂，得到0.084g需要的产物13a1。RP-LC MS：m/z理论值 C28H30ClN2O2+＝461.2；实测值m/z＝461.3(M+1)+。
用相同方法也可合成下列化合物。
用相同方法，以化合物32为原料，也可合成下列化合物。
用相同方法，以化合物12b为原料，也可合成下列化合物。
方法14
将3f(1.2g)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮和10mL EtOAc，随后加 入咪唑(1.1g，5当量)和t-BuMe2SiCl(1.22g，2.5当量)。搅拌化合物48 h。用饱和NaHCO3洗涤后，浓缩，得到的残渣经SiO2层析纯化，用 100％二氯甲烷直至MeOH∶NH4OH∶二氯甲烷＝4∶1∶96)洗脱，得到 1.4g需要的甲硅烷基化中间体：
1HNMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90 (s，9H)2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(br s，1H)6.10(s，1H) 7.05(d，2H，J＝8.3Hz)7.10(s，1H)7.50(d，2H，J＝8.3Hz).
将该TBDMS醚中间体(50mg)与苯基硼酸(38mg，3当量)、K2CO3(0.1g，7当量)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.08当量)在1mLDMF中混合。 然后在70℃下，搅拌该混合物12h。用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3洗涤，随后用快速层析(100％二氯甲烷至MeOH∶NH4OH∶二氯甲烷＝4∶ 1∶96)纯化，得到30mg需要的联芳基产物14a：
1HNMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)2.30-2.40(m，1H)2.70-2.90(m，3H)3.00- 3.10(m，2H)4.22(d，1H，J＝8.5Hz)6.40(s，1H)7.10(s，1H)7.20(d，2H，J＝8.1 Hz)7.35-7.60(m，7H).
可用相同技术制备下列产物：
可用相同技术制备下列产物：
以下实施例用于说明N-未取代的类似物的相似方法：
按方法14进行第一保护步骤：
1HNMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90(s，9H)2.10(m，1H)2.40(s，3H)2.70(m，2 H)3.10(m，1H)3.20(m，2H)4.78(d，1H，J＝8.8Hz)5.80(s，1H)7.10(s，1H) 7.16-7.20(m，1H)，7.40(m，1H)7.60(dd，2H，J＝1.2，8.0Hz).
在90℃下，用氯甲酸1-氯乙基酯(1.78g，4当量)在15mL二氯 乙烷中的溶液处理该TBS醚中间体(1.5g，3.12mmol，1当量)3h。除 去溶剂，加入15mL MeOH。在80℃下搅拌该粗产物1h。冷却后， 除去溶剂，加入二氯甲烷。用饱和NaHCO3洗涤后，得到1.7g黄色 固体。将该固体再溶于20mL二氯甲烷、Boc2O(2.72g，4当量)和 Hünig′s碱(2.1mL，4当量)，搅拌2.5h。用饱和NaHCO3洗涤后，除 去溶剂，得到浅棕色糖浆状物，使其经SiO2层析纯化，用乙酸乙酯∶ 己烷＝5∶95)洗脱，得到1.4g无色糖浆状物。
1HNMR (CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90(s，9H)1.30(s，9H)2.90(m，1H)3.10(m，1H)3.20 (m，1H)3.60(m，1H)3.80(m，1H)4.00(m，1H)4.70(br s，1H)6.10(br s，1H) 7.10-7.40(m，4H)7.60(dd，2H，J＝1.2，8.0Hz).
按导致N-Boc和O-TBS基团解离的前述方法，进行芳基偶合反 应。按该方法制备下列化合物：
方法15
在氮气下，将化合物2a(0.1g，0.216mmol)溶于2mL二氯甲烷， 冷却至0℃。在0℃下、10分钟内，滴加氯磺酸(纯，1mL，过量)， 搅拌3小时。真空除去溶剂，得到油状物。将该油状物再溶于2mL THF，用1mL二甲胺水溶液(40％溶液)处理，在室温下搅拌过夜。 真空除去溶剂，产物经制备型TLC纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶 液作洗脱液，得到0.048g 15a，为固体。ES MS：理论值 C21H26ClN2O3S+＝421.1；实测值＝421.1(M+1)+。
按相同化学方法制备下列化合物：
方法16
将化合物2a(2.0g，4.32mmol)溶于30mL乙腈中，在室温下， 用BF4NO2(1.6g，3当量)处理，搅拌3小时。加水猝灭反应，用饱和 NaHCO3水溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥。真空 除去溶剂，在下步中直接使用粗物质。在室温下，将该粗混合物再 溶于40mL THF∶H2O(3∶1)中，用LiOH(1g在40mL水中)处理， 搅拌3小时。用乙酸中和反应混合物，用二氯甲烷萃取。真空除去 溶剂，使其通过短硅胶垫(pad)除去杂质(base line material)。用HPLC 硅胶柱分离产物，用含～0.25％三乙胺的95％乙酸乙酯/己烷洗脱。
16a(C10异构体)：0.15g，10％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
16b(C11异构体)：0.22g，14％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
16c(C12异构体)：0.50g，32％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝ 359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
方法17.1
将化合物16c(0.05g，0.139mmol)溶于10mL乙醇，加入0.04g SnCl2·2H2O(0.156mmol)。加入乙酸(3滴)，将得到的混合物加热， 回流2小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干 燥，真空中蒸发。产物经制备型TLC分离，用5％MeOH的二氯甲 烷溶液作洗脱液，得到0.03g苯胺17c。ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+= 329.1;实测值m/z=329.1(M+1)+。 方法17.2
向装有在THF中预膨胀的1.84g Wang树脂(1.0mmol/g，1当量) 的萃取柱中加入硝基化合物16b(1当量)和三苯膦(2当量)的THF 20 ml溶液，随后加入偶氮二羰基二哌啶(2当量)的10ml二氯甲烷溶液。 将混合物搅拌过夜，加入乙酸(2当量)，再震荡最终混合物2小时。 树脂用二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤，真空干燥，得到树脂基16d。
在氮气下，向悬浮在DMF中的树脂16d中加入二异丙基乙胺(6 当量)和SnCl2·2H2O(20当量)。搅拌混合物过夜，随后用H2O、 EDTA(0.05M)、DMF、二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤。用30％三 氟乙酸的二氯甲烷溶液将产物与树脂(0.043g)解离，得到0.010g苯胺 17b。ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+＝329.1；实测值m/z＝329.1 (M+1)+。
按此方法，还用硝基衍生物16a：17a(C12异构体)为原料制备该 C10苯胺异构体17a：ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+＝329.1；实测 值m/z＝329.1(M+1)+。
方法18
向在DMF中预膨胀的0.03g树脂基胺17(0.69mmol/g)中加入环 丙烷甲酸(5当量)、HOBT(5当量)和EDCl(5当量)的DMF溶液。搅 拌混合物过夜，该树脂用DMF、THF、二氯甲烷和甲醇洗涤。用30％ 三氟乙酸的二氯甲烷溶液解离，形成HCl盐，生成0.0102g化合物18a1： RP-LC MS：m/z理论值C23H26ClN2O2+＝397.1；实测值m/z＝397.1 (M+1)+。
同法合成下列化合物：
其中R6是氢：
以区域异构树脂基胺17为原料，用此法也可制备下列化合物：
其中R6是氢：
以区域异构树脂基胺17为原料，用此法也可制备下列化合物：
其中R6是氢：
方法19
以区域异构树脂基苯胺17为原料，用类似化学方法合成下列化 合物。
其中R6是氢：
向在吡啶中预膨胀的0.03g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中加入5 当量甲磺酰氯。搅拌混合物过夜，树脂19b用DMF、THF、二氯甲 烷和甲醇洗涤。用30％TFA的二氯甲烷溶液使产物与树脂解离，得 到化合物19b1。RP-LC MS：m/z理论值C20H24ClN2O3S+＝407.1；实测 值m/z＝407.1(M+1)+。
用有关化学方法合成下列化合物。
其中R6是氢：
方法20
用类似方法，可用区域异构树脂基苯胺17合成下列化合物。
方法20
用类似方法，可用区域异构树脂基苯胺17合成下列化合物。
向在吡啶中预膨胀的0.03g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中加入 N，N′-二甲氨基碳酰氯溶液(carbonylchloride)(5当量)。搅拌混合物过 夜，树脂用DMF、THF、二氯甲烷和甲醇洗涤。用30％TFA的二氯 甲烷溶液将产物与树脂解离，得到化合物20b1。RP-LC MS：m/z理 论值C22H27ClN3O2+＝400.1；实测值m/z＝400.1(M+1)+。
可用类似方法合成下列化合物。
其中R6是氢和R5是C(O)NR3R4：
方法21
向0.100g预膨胀的树脂18(0.69mmol/g)中加入4mL 2N BH3的 THF溶液，搅拌混合物过夜。该树脂用甲醇、0.5M NaOMe的甲醇 溶液、二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤。用30％TFA的二氯甲烷溶 液将产物与0.050g树脂解离，得到化合物21a1。RP-LC MS：m/z理 论值C26H28ClN2O+＝419.1；实测值m/z＝419.1(M+1)+。
按该方法，用类似酰胺原料可制备下列化合物。在化合物21b4 的情形中，无树脂下，也可用BH3将酰胺还原为胺。
或
其中R6是氢：
方法22
用方法18，以按方法21产生的树脂基N-烷基苯胺21为原料合 成下列化合物。
方法23
向0.21g(0.7mmol/g)磺酰化树脂19b、0.19g(0.725mmoL，5当量) 三苯膦、0.30ml(10当量)无水甲醇和6mL四氢呋喃的混合物中加入 0.185g(0.735mmol，5当量)1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶的2mL二氯甲烷 溶液。用氮气使反应混合物脱气，在70℃下，加热震荡过夜。过滤 树脂，用5％乙酸(AcOH)的二氯甲烷溶液洗涤两次，每次震荡20分 钟。然后树脂用二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤(各洗涤3次)，最后 用二氯甲烷洗涤两次。用30％三氟乙酸的二氯甲烷溶液解离化合物30 min。产物经制备型薄层层析分离，用含0.5％三乙胺的5％甲醇的二 氯甲烷溶液)洗脱，得到0.006g 23。RP-LC MS：RT＝3.16min，m/z理 论值C21H26ClN2O3S+＝421.14(M+1)+，实测值m/z＝421.1。
方法24
向在二氯甲烷中预膨胀的0.035g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中 加入氯甲酸甲酯(5当量)的二氯甲烷溶液。搅拌混合物过夜，该树脂 用THF、二氯甲烷和甲醇顺序洗涤。用30％三氟乙酸的二氯甲烷溶 液从树脂上解离产物，得到4mg化合物24a1。RP-LC MS：m/z理论 值C21H24ClN2O3+＝387.1；实测值m/z＝387.1(M+1)+。
同法合成下列化合物。
方法25
向40mg(0.62mmol/g)树脂基醛4a(得自方法5的中间体)在1mL N-甲基吡咯烷酮中的预处理混合物中加入2-氨基噻吩(0.025mL，0.23 mmol)和0.007mL(0.12mmol)乙酸。在环境温度下、空气中，将混 合物搅拌96小时。过滤树脂，用甲醇洗涤3次，用二氯甲烷洗涤5 次。用1mL 3％TFA的二氯甲烷溶液处理20分钟，使产物与固体载 体解离。排去液体，树脂用二氯甲烷洗涤3次。将合并的滤液浓缩 至干，残渣经制备型TLC纯化，用2M NH3的甲醇/二氯甲烷(5∶95) 溶液洗脱，得到25a，为固体(6mg)：LCMS：m/z理论值C26H23ClN2OS+(M+1)+＝447.1，实测值m/z＝447.1。
用相同方法，以1，2-苯二胺为原料也可制备化合物25b：LCMS： m/z理论值C26H23ClN3O+(M+1)+＝430.7。实测值m/z＝430.1。
方法25.1
与方法25相同，可用醛4a如下制备咪唑衍生物25c：
向冷却至0℃的60mg(0.18mmol)醛4a和0.070mL乙二醛(40％ H2O溶液，0.48mmol)的混合物中加入1.6mL(11.2mmol)7N氨的甲 醇溶液。封闭该混合物，在环境温度下搅拌68小时。真空除去溶剂， 黑色残渣经制备型TLC纯化，用1％Et2NH的甲醇/二氯甲烷(5∶95) 溶液洗脱，得到49mg 25c，为固体：LC MS：m/z理论值C22H23ClN3O+(M+1)+＝380.1；实测值m/z＝380.1。
方法26
在室温下，向NaOH(1g)的10mL水溶液中加入CuSO4(0.5g)， 将得到的混合物搅拌15分钟。加入化合物3a(0.1g，2.54mmol)，在 135℃下，加热混合物48小时。该混合物用6N HCl中和，将其倾入 饱和NaHCO3/二氯甲烷的混合物中。用二氯甲烷萃取混合物，有机 层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产物经制备型TLC纯化，用10％ 甲醇/二氯甲烷作洗脱液，得到0.03g需要的酚26a：ES MS：m/z理论 值C19H20ClNO2+＝330.1；实测值m/z＝330.1(M+1)+。
方法27
使化合物3a(1g，2.54mmol)与Zn(CN)2(0.3g，2.56mmol，1当 量)、Pd2(dba)3(0.116g，5mol％)和dppf(0.17g，12mol％)的10mL DMF 溶液混和。加入水(100μL)，在密封管中加热混合物12小时。加入 乙酸乙酯(200mL)和50mL水，用乙酸乙酯(200mL)反萃取混合物。 合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。产物经 硅胶柱层析纯化，用10％MeOH的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到0.76g 氰基化合物27a。ES MS：m/z理论值C20H20ClN2O+339.1；实测值m/z＝ 339.1(M+1)+。
方法28和方法31
向冷却至-15℃的1.1g AlCl3(4.2当量)的20ml无水二氯乙烷 (DCE)悬浮液中加入1当量2a的5ml DCE溶液，随后加入1，1-二氯 甲基甲醚(4当量)。使反应物升温至室温，加入2.0g酒石酸猝灭反应。 混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。干燥，蒸发合并的有机层，得 到10∶11∶12-异构体的大约比例为1∶1∶3的区域异构醛28a的混合物 1.2g。
将0.5g 28a(1mmol)和羟基胺盐酸盐(2当量)的5ml吡啶溶液加 热回流30min，真空除去溶剂。将残渣溶于二氯甲烷，用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到固体。在甲 醇中重结晶，得到200mg肟31a。RP-LC MS：理论值C20H22ClN2O2+＝ 357.1；实测值＝357.1(M+1)+。
在氮气下，将500mg 31a(1mmol)和Ti(III)Cl3水溶液(5ml，8.9％ (重量)的30％HCl溶液)的混合物搅拌过夜。将混合物倾入饱和碳酸 钠中，随后用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到 两个产物的混合物，用硅胶层析，洗脱得到290mg 4b和150mg 31c： RP-LC MS：理论值C20H22ClN2O2+＝357.1；实测值＝357.1(M+1)+。
方法29
在225℃下，加热吡啶(8.5mL)和浓HCl水溶液(10mL)的混合 物30分钟，用Dean-Stark仪除去水。向该吡啶-HCl盐中加入化合物 3a(0.1g，0.254mmol)，在225℃下加热16小时。将反应混合物冷却 至室温，小心加入饱和NaHCO3溶液(100mL)猝灭反应。混合物用乙 酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。使其经硫酸钠干燥，真空蒸发溶 剂。化合物经硅胶柱层析分离，用3-10％MeOH的二氯甲烷溶液， 得到0.05g去甲基化产物29a：ES MS：m/z理论值C18H18BrClNO+＝ 380.1；实测值m/z＝380.1(M+1)+。
也可按该方法制备下列化合物：
方法30
向0.116g(0.25mmol)19b1的盐酸盐和0.214g(1.0mmol)proton sponge的5mL二氯甲烷悬浮液中加入0.12g(1.13mmol)氯甲酸乙烯 基酯，将混合物加热回流过夜。中间体经制备型硅胶薄层层析分离， 用含0.5％三乙胺的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将分离物质溶于 2N盐酸的甲醇溶液，加热回流过夜。真空除去溶剂，将得到的固体 再溶于水。用碳酸氢钠将pH调至～7，混合物用乙酸乙酯萃取。浓 缩，经制备型硅胶薄层层析纯化，用含0.5％三乙胺的5％甲醇的二氯 甲烷溶液洗脱，得到2mg苯并氮杂_30a：RP-LC MS：m/z理论值 C19H22ClN2O3S+＝393.1；实测值m/z＝393.1(M+1)+。
方法32
将1.0g酰胺31c溶液在2N HCl中加热回流2h。真空除去溶剂， 将残渣溶于甲醇。加入0.50ml浓硫酸后，将溶液加热回流过夜。真 空蒸发溶剂。将残渣溶于二氯甲烷，用浓碳酸氢钠溶液洗涤。有机 层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到0.9g 32：RP-LC MS：m/z理论值 C21H23ClNO3+＝372.1；实测值m/z＝372.1(M+1)+。
方法33
用0.1mL 2-吡咯烷酮、0.5g(5当量)铜粉和0.1g(2当量)碳酸钾 处理溶于2mL DMF的0.15g(0.381mmol)溴化合物3a。在密封管中、 150℃下，加热内容物48小时。冷却反应混合物，使其通过Celite 短垫，用乙酸乙酯洗涤几次。真空除去溶剂，产物经制备型TLC分 离，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.037g需要的内酰胺： ES MS：m/z理论值C23H26ClN2O2+＝397.1；实测值m/z＝397.1(M+1)+
方法34：
按以上流程，使用适当的方法4-7，随后用三氟乙酸脱去苯并氮 杂_的氮上的保护，可制备下列化合物：
方法35：
将该酸(0.7g，2.02mmol)溶于15mL新蒸馏的t-BuOH和4mL N- 甲基吡咯烷酮。用Hünig′s碱(0.35mL，1当量)和二苯基磷酰基叠氮化 物(diphenylphosphoryl azide)(DPPA)(0.56g，1当量)。将混合物于90 ℃加热过夜。真空除去溶剂。将残渣在EtOAc和饱和NaHCO3之间 分配。EtOAc层用盐水洗涤，除去溶剂，得到化合物的混合物。需 要的NH-Boc化合物经制备TLC纯化，随后用30％TFA的二氯甲烷 溶液处理，得到需要的苯胺产物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(m，1 H)2.40(s，3H)2.70-3.20(m，5H)3.60(s，3H)4.28(d，1H，J＝8.4Hz)6.28(s，1 H)6.68(d，2H，J＝8.8Hz)6.98(d，2H，J＝8.8Hz)7.10(s，1H). 13CNMR(CDCl3) δ35.70 48.50 49.48 57.15 58.12 63.98 114.01 116.46 120.30 130.08 131.77 133.04 134.66 145.43 146.02 153.99.
C18H21ClN2O+理论值：317；实测值：317。
用吡啶(50mg，7当量)、MeSO2Cl(52mg，5当量)处理苯胺(30mg， 0.09mmol)，搅拌3h。加入EtOAc，混合物用NaHCO3和水洗涤。 制备TLC提供需要的产物(28mg)。
1HNMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)2.42(m，1H)2.60-3.00(m，5H)3.00(s，3H)3.60 (s，3H)4.20(br s，1H)6.28(s，1H)72.0(m，5H).
按Org.Synth.，Collect.第V卷，412(1973)，用BBr3进行最后 O-Me脱保护，用BBr3进行最后O-Me脱保护，得到35a1：
1HNMR(CDCl3)δ2.35(m，1H)2.38(s，3H)2.42(m，1 H)2.60-3.00(m，5H)3.10(s，3H)4.20(d，1H，J＝8.4Hz)6.30(s，1H)7.20(m， 5H).13CNMR(DMSO)δ34.06 47.50 48.00 57.00 5 61.98 116.20 116.96 120.30 129.08 130.10 133.54 136.20 138.85 144.20 151.99.
C18H21ClN2O3S+理论质量：381；实测值：381。
按类似于以上的方法，制备下列化合物：
方法36：
在0℃下，用1mL四氢呋喃和0.2mL MeMgBr(3M，3当量)处 理该醛(60mg，0.19mmol)10min。反应用水猝灭，用EtOAc萃取。 干燥有机层，真空浓缩，得到21mg需要的产物36a，
1HNMR(CDCl3)δ1.50(d，3H，J＝6.4Hz) 2.30(m，1H)2.36(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(m，1H)4.80(m，1H)6.20(d， 1H，J＝6.6Hz)7.00-7.40(m，5H)：
C19H22ClNO2+理论质量：332；实测值：332。
本发明化合物表现出D1/D5受体拮抗活性，该活性与治疗CNS 疾病例如OCD、拔毛发癖、代谢障碍例如肥胖、饮食紊乱例如饮食 过量以及糖尿病的药物活性有关。经以下活性测定证明了该效用。
测定
用放射性配体竞争性结合测定法测定化合物对人D1和D2受体的 亲和力值(Ki)。将表达D1和D2(long variant)受体的Ltk-细胞在用于 膜制备的低渗缓冲液中溶解。在D1和D2测定中，分别将膜与各种浓 度的测试化合物和1nM[3H]式III化合物和0.2nM[3H]甲基螺旋哌 丁苯一起温育。非特异性结合定义为在用于D1测定的10μmol式III 化合物和10μmol布他拉莫的存在下的结合。温育达到平衡后(室温 下1小时)，将结合的放射性配体与游离的配体快速过滤分离。通过 液体闪烁计数定量测定在干燥滤器上的结合放射性。
本发明化合物的结合测定结果表明Ki(D1)值为0.2至2835nM， 而Ki(D2)值为2.1至＞10,000。
通过用D2受体的Ki除以D1受体的Ki确定选择性。
Ki(D1)值小于100nM的化合物在下表中表示为D类化合物。
Ki(D1)值小于50nM，但大于10nM的化合物在下表中表示为C 类化合物。
Ki(D1)值小于10nM，而选择值大于100的化合物在下表中表示 为B类化合物。
Ki(D1)值小于5nM，而选择值大于500的本发明优选的化合物 在下表中用字母A表示。
权利要求的化合物的优选的实施方案是Ki(D1)为0.45和D2∶D1 比值为6642的实施例19b1。
结合D1和选择性结合(D2∶D1比值)表 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 5a14 B 5b46 D 6a6 C 6b1 C 7b7 D 8a3 C 8b11 D 13a2 B 13a6 C 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 15l C 18a6 A 18b15 C 19a6 B 19b5 A 20a33 C 20b30 A 21a1 A 22a2 C 22b1 C 14t A 19b1 A 5a1 A 7c18 A 24a1 A 24b2 A 20a8 A 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 29c A 21a2 A 20b5 B 5a50 A 19b31 A 5a38 A 13a7 A 24a2 A 20b6 A 24a3 A 19b32 A 19b23 A 13a12 B 20a7 A 13a21 B 18a1 A 23 A 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 25c A 27a B 13a24 A 35a1 A 13a20 B 13a19 B 18a4 B 19b24 B 13a14 B 18a8 B 13a16 B 30a B 5c16 A 6c26 A 7c16 A 8c33 B 13d1 C 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 34a2 B 35a2 B
虽然结合以上列举的具体实施方案阐述了本发明，但是对其的 许多替代、改进和其它变更对本领域普通技术人员而言是显而易见 的。所有这样的替代、改进和变更将包括在本发明的精神和范围内。
给予患者减少欲望的物质不应产生明显的生理学作用例如情绪 刺激或血压升高或心率加快。这可能导致一种物质的滥用代替另一 种物质的滥用。在个体患者复发物质滥用时，使物质滥用欲望丧失 的化合物也不应加剧物质滥用的生理学症状。给予患者减少欲望的 物质也不应产生严重的副作用，例如焦虑、躁动(restlessness)或呆板。
除了肥胖和以上列举的疾病外，非常需要可有效治疗、缓解和 预防中枢神经系统(CNS)疾病例如强迫观念与行为障碍、躯体病样精 神障碍(somatoform disorders)、解体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控 制障碍(impulse control disorders)、拔毛发癖和孤独症的药物治疗。有 2至3％的美国人出现强迫观念与行为障碍(″OCD″)，公认强迫观念与 行为障碍是所有精神病中最常见的。OCD的特征在于引起焦虑 (anxiety-provoking)和思维被干扰(intrusive thoughts)(例如恐惧污染和 细菌，对未来伤害的怀疑和不确定、对称性需要等)导致宗教仪式性 和/或非理性行为(例如持续核查、洗涤、触摸、点数等)。见Hollander 等，J.Clin.Psychiatry 57(增补版8)，第3-6页(1996)。
躯体病样精神障碍(例如身体畸形性精神障碍(dysmorphic disorder) 和疑病症)特征在于对人的外表和身体状态有变态的成见 (preoccupation)。例如，身体畸形性精神障碍对外表的想象中的缺陷 或细微的缺陷有成见。许多身体畸形性精神障碍患者由于他们对在 社会、职业或日常生活中的其它重要的方面受到的明显伤害的异常 成见而有严重的精神衰弱。见Phillips，J.Clin.Psychiatry 57(增补版8)， 第61-64页(1996)。疑病症特征在于患者坚持认为自己有病或可能有 病。由于他们对疾病的成见，所以许多疑病患者无法工作或从事普 通活动。
解体性精神障碍(例如人格解体)特征在于突然暂时性识别、记忆 或意识改变；通常将完整的记忆或人格部分与个体的主要特性分离。 属于解体性精神障碍的人格解体性障碍特征在于一种或多种人格解 体创伤(对自我感觉或自身形象的不现实和陌生的感觉)。
饮食紊乱(例如神经性厌食症(anorexia nervosa)、食欲过盛和暴食) 特征在于异常性强迫避免饮食或无法控制异常性食用大量食物的冲 动。这些病症不仅影响社会福利，而且影响患者的身体健康。
冲动控制障碍(例如病态性赌搏、无节制地购买(compulsive buying)、性行为强迫症(sexual compulsion)和盗窃癖)特征在于专注于 和无法抑制反复从事各种社会不认可的或用社会标准衡量为异常过 激的行为。
拔毛发癖是通常出现在儿童中的习惯性拔毛发。见Merck Index， 第15版(1987)；Christenson，Gary；O′Sullivan，Richard，Trichotillomania： Rational treatment options(拔毛发癖：合理的治疗选择)，CNS Drugs (1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，Comparison of clinical characteristics in trichotillomania and obsessive-compulsive disorder(拔毛发癖和强迫观念行为障碍的临床特 征比较)，JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(2001年9-10月)， 15(5)，433-41；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J， Characteristics and phenomenology of hair-pulling：an exploration of subtypes(拔毛的特征和现象：亚型探查)，COMPREHENSIVE PSYCHIATRY(2001年5-6月)，42(3)，247-56。
孤独症是特征在于专注于自身和对外界正常方式刺激的感知或 反应能力受到严重损害。许多孤独症患者甚至无法与他人沟通。
鉴于这些疾病悲剧性和摧残性的后果，迫切需要可有效治疗此 类疾病的药物治疗。
发明概述
在其许多实施方案中，本发明提供一类新的化合物如D1/D5受体 拮抗剂、制备此类化合物的方法、含一种或多种此类化合物的药用 组合物、制备含一种或多种此类化合物的药用组合物或制剂的方法， 以及用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解肥胖、代 谢障碍、CNS病症或与肥胖有关的一种或多种疾病的方法。
在一个方面，本申请提供一种化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐或溶剂合物，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的 盐或溶剂合物、异构体或外消旋混合物具有式I所示通用结构：
其中
p是0、1或2，且当p为0时，与所示(V)p连接的碳互不相接， 但各自与氢原子连结；
G是氢、卤素、烷基、烷硫基、硝基、腈、羟基、烷氧基、烷 基亚硫酰基、烷基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
V是-C(烷基)2-、-CH(烷基)-或-CH2-；
R1是氢、烷基、烯丙基、环烷基或环烷基(烷基)；
R2是一个选自以下的取代基：三氟甲氧基、芳基、-NO2、-NR5R6、 -(CH2)1-6-NR5R6、-N(R6)C((R7)(R8))C(O)R8、-CN、杂芳基、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-C(R7)(R8)NR5R6、-C(R7)＝NOR4和-C(R7)(R8)OR6；
R3和R4是芳基、芳烷基、链烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、 环烷基烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烷基或氢，或R3、R4和它们 连接的N可结合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚 烷、茚满、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R5是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-R9；
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷 基、杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6和它们连接的N可结 合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、茚满、吡 咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和
其中所述环未被取代或任选被1至4个R10部分取代；
R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；
R8是氢、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基 或杂芳基；
R9是烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基或烷氧基芳烷基；
R10是1至4个可以相同或不同的取代基，每个R10独立选自烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以 相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或在相邻碳上的 两个R10基团可连在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R11是氢或烷基；
和
R12是可以相同或不同的1-3个取代基，每个R12独立选自R2、 卤素、烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基和三氟甲基；
其中每个所述烷基、烯丙基、亚烷基、亚烷基、杂亚烷基、芳 基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、芳氧基 烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基和环烷 基未被取代或任选被1至4个R10部分取代，其中两个相邻R10基团 可连在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
式I化合物可用作D1/D5受体拮抗剂，因此可用于治疗CNS疾 病、代谢障碍例如肥胖和饮食紊乱例如饮食过量。本发明的另一个 实施方案涉及治疗肥胖的药用组合物，其包含治疗肥胖有效量的式I 化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供由结构式I代表的化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分同上所述。
在具有以下结构的上式I的另一个优选的实施方案中：
其中G、R1、R2和R11定义同上。
式I的另一个优选的实施方案包括其中G是卤素，R1是烷基和 R11是氢的化合物。还优选式I代表的其中G是氯，R1是甲基的化合 物。
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是氢；
而R6是
或
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是C(O)CH3；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是苄基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-S(O)2-甲基；
而R6是
或
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-乙基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中：
R2是-CH2-NR5R6；
R5是-C(O)NH-异丙基；
而R6是
式I的另一个优选的实施方案包括化合物，其中
R2选自：
和
另一类优选的上式I化合物具有以下结构：
式Ib
其中G、R1、R2和R11定义同上。
在另一类优选的式Ib化合物中，其中：G是卤素，R1是烷基和 R11是氢。还优选由式Ib代表的其中G是氯，R1是甲基的化合物。
另一类优选的其中R2是-NR5R6的式Ib化合物是：
R5是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、 -C(O)NR3R4、-S(O)2R8或-C(O)R8；
和
R6是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷 基、杂环基烷基、杂环基或杂芳基，或R5、R6和-NR5R6中的N可连 接在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和 吗啉，其中所述环未被取代或任选被一个或多个R10部分取代。
另一类优选的式I化合物，其中p是0和R2选自：
和
优选的式I化合物包括但不限于以下实施例：5a1， 5a14，5a38，5a50，5b46，5c16，6a6，6b1，6c26，7b7，7c16，7c18，8b11，8a3，8c33， 13a2，13a6，13a7，13a12，13a14，13a16，13a19，13a20，13a21，13a24，13d1，14t， 15l，18a1，18a4，18a6，18a8，18b15，19a6，19b1，19b5，19b23，19b31，19b24，19b32， 20a7，20a8，20a33，20b5，20b6，20b30，21a1，21a2，22a2，22b1，23，24a1，24a2， 24a3，24b2，25c，27a，29c，30a，34a2，35a2和35a1。
可给予式I化合物的外消旋混合物或对映体纯的化合物。
除另有所指外，如在上文和本公开全文中使用的以下术语具有 下列含义：
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″表示人和其它哺乳类动物。
″烷基″表示脂族烃基，其可以是在链上含约1至约20个碳原子 的直链或支链。优选的烷基在链中含约1至约12个碳原子。更优选 的烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链表示与直链烷基连接的 一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。″低级烷基″表示在链上 具有约1至约6个碳原子的可以是直链或支链的基团。术语″取代的 烷基″表示可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的烷基，每 个取代基独立选自：烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟 基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、 芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三 氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和 Y1Y2NS(O)2-、其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、 芳基和芳烷基，或相邻碳上的两个取代基可连接在一起形成亚甲二 氧基或亚乙二氧基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″表示含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是在链 上含约2至约15个碳原子的直链或支链。优选的链烯基在链中具有 约2至约12个碳原子；而更优选在链中约2至约6碳原子。支链表 示与直链链烯基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。 ″低级链烯基″表示在链上具有约2至约6个碳原子的、可以是直链或 支链的链烯基。术语″取代的链烯基″表示可被一个或多个可以相同或 不同的取代基取代的链烯基，每个取代基独立选自烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳 烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、 Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以相同或不 同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或在相邻碳上的两个取代 基可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。适宜的链烯基的非 限制性实例包括乙烯基、丙烯基和正丁烯基。
″亚烷基(alkylene)″或″亚烷基(alkylenyl)″表示通常在两个碳原子 上具有自由价的链烷二基。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚 丙基等。术语″取代的亚烷基″表示可被一个或多个可以相同或不同的 取代基取代的亚烷基，每个取代基独立选自：烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、 酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫 基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、 Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选 自氢、烷基、芳基和芳烷基，或相邻碳上的两个取代基可连接在一 起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
″芳基″表示含约6至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原 子的芳族单环或双环系。芳基可任选被如本文定义的一个或多个可 以相同或不同的″环系取代基″取代。适宜的芳基的非限制性实例包括 苯基和萘基。
″杂芳基″表示含约5至约14个碳原子，优选约5个至约10个环 原子的芳族单环或双环系，其中一个或多个环原子是非碳元素，例 如单独或组合的氮、氧或硫。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子。 优选的杂芳基含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被如本文所定 义的一个或多个可以相同或不同的″环系取代基″取代。该环系取代基 可与氮、氧和硫连接。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别 表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。可任选将杂芳基的 氮原子氧化为相应的N氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括 吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4- 噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑 啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″芳烷基″表示芳基-烷基基团，其中所述芳基和烷基同前所述。 优选的芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄 基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。
″烷基芳基″表示烷基-芳基基团，其中所述烷基和芳基同前所述。 优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例包 括甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
″环烷基″表示含约3至约10个碳原子，优选约3至约10个碳原 子的非芳族单环或双环系。优选的环烷基环含约3至约7个环原子。 杂环基的定义包括稠合苯环的环烷基例如下式
或
稠合苯环的环烷基可通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连 接。所述环烷基可任选被定义同上的一个或多个可以相同或不同的 环系取代基取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、环己基、环庚基等。适宜的双环烷基的非限制性实例包括1- 萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
″环烷基烷基″表示环烷基烷基基团。适宜的环烷基烷基的非限制 性实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。通过烷基与母体部分连接。
″杂环基″表示含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原 子的非芳族饱和单环状或双环状环系，其中所述环系中的一个或多 个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。杂环基的定义 包括稠合苯的杂环基例如下式
或
稠合苯的杂环基可通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连 接。环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5至7个 环原子。杂环基根名前的氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在氮、 氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被如本文所定义的一个或多 个可以相同或不同″环系取代基″取代。可任选将杂环基的氮或硫原子 氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂 环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基、 四氢噻吩基、氮杂环庚烷基等。
″杂环基烷基″表示杂环基-烷基基团。适宜的杂环基烷基的非限 制性实例包括哌啶基甲基和哌嗪基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，而更优选氟和氯。
″环系取代基″表示与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例如取 代环系上可用的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N- 烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以 相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或相邻碳上的两 个取代基可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基同前 所述。优选的杂芳烷基含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例 包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″羟基烷基″表示HO-烷基-基团，其中烷基定义同前。优选的羟 基烷基含低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2- 羟乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基 团定义同前。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含低级烷基。 适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中所述芳基定义同前。通过羰 基与母体部分连接。适宜基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘 甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中所述烷基定义同前。适宜的烷 氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和 正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中所述芳基定义同前。适宜的芳 氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过氧与母体部分连接。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团。适宜的芳烷氧基的非限制性实 例包括苄氧基。通过氧与母体部分连接。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中所述烷基定义同前。适宜的烷 硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳硫基″表示芳基-S-基团，其中所述芳基定义同前。适宜的芳 硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基定义同前。适 宜的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分连接。
″杂芳烷硫基″表示杂芳烷基-S-基团，其中所述杂芳烷基同前所 述。通过硫与母体部分连接。
″烷氧基烷基″表示烷氧基-烷基-基团，其中所述烷氧基和烷基同 前所述。通过烷基与母体部分连接。
″烷氧基芳基″表示烷氧基-芳基-基团，其中所述烷氧基和芳基同 前所述。通过芳基与母体部分连接。
″烷氧基杂芳基″表示烷氧基-杂芳基-基团，其中所述烷氧基和杂 芳基同前所述。通过杂芳基与母体部分连接。
″烷氧基芳烷基″表示烷氧基-芳烷基-基团，其中所述烷氧基和芳 烷基同前所述。通过芳烷基与母体部分连接。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制 性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″烷氧基羰基亚烷基″表示烷基-O-CO-亚烷基基团。适宜的烷氧基 羰基亚烷基的非限制性实例包括乙氧基羰基亚甲基和甲氧基羰基亚 甲基。通过亚烷基与母体部分连接。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限 制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基 的非限制性实例包括苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中所述烷基同前所述。适宜的烷 硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通 过硫与母体部分连接。
″烷基亚硫酰基″表示烷基-S(O)-基团。优选的基团是其中所述烷 基是低级烷基的那些基团。通过亚硫酰基与母体部分连接。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中所述烷基 是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分连 接。
″杂芳基磺酰基″表示杂芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分 连接。
″杂芳硫基″表示杂芳基-S-基团，其中所述杂芳基同前所述。通 过硫与母体部分连接。
术语″取代的″表示在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基 团取代，前提是在现存环境下，指定原子价未超出正常价，而且该 取代产生稳定化合物。只要这样的组合产生稳定的化合物，允许取 代基和/或变量的组合。″稳定化合物′或″稳定结构″表示足够坚实，能 经受住从反应混合物中分离至有效纯度，并可配制成有效治疗药物 的化合物。
还应指出的在本文正文、流程、实施例和表格中的具有不饱和 价的任何杂原子可认为具有使价饱和的氢原子。
当化合物中的官能团称为″保护的″时，这表示当该化合物经历反 应时，该基团处于修饰状态以便在保护位置排除不需要的副反应。 本领域普通技术人员和参考标准教材例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York能认出适宜的保 护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何结构或式I中出现一 次以上时，其每次出现的定义独立于在所有其它出现中的定义。
本文中使用的术语″组合物″意欲包括含具体量的具体成分的产 物，和由具体量的具体成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本发明化合物的药物前体和溶剂合物也将包括在本文中。本文 中使用的术语″药物前体″表示作为药物前体的化合物，当其给予患者 后，经历通过代谢或化学处理的化学转化，得到式I化合物或其盐和 /或溶剂合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了药物前体的论 述，均通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔 合。该物理缔合涉及各种角度的离子和共价键结合包括氢键合。在 某些情形中，所述溶剂合物可分离，例如一种或多种溶剂分子掺入 结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相和可离析的溶剂合物。 适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合 物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意欲形容本发明化合物或组合物有效拮 抗多巴胺受体而产生需要的治疗、缓解或预防性效果的量。
式I化合物可形成盐，它也在本发明范围内。当提到本文中的式 I化合物时，除另有所指外，应理解为包括其盐。本文中使用的术语 ″盐″指与无机和/或有机酸形成的酸性盐和与无机和/或有机碱形成的 碱性盐。此外，当式I化合物既含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑， 又含酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐″)，并包 括在本文中所用的术语″盐″中。尽管其它盐也是有用的，但优选药学 上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。例如，在其中盐沉淀的介 质或在水介质中，通过使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱 量反应，随后冻干，可形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸 盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸 盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为 甲磺酸盐)等。此外，对通常认为适用于由碱性药用化合物形成药学 上可可用的盐的酸有论述，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，Intemational J.of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其网页上)。这些公开内容通 过引用到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金 属盐例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺形 成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可用试剂例 如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、 硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯)、长链烷基卤化 物(例如癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物、碘化物)、芳烷 基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)及其它使含碱性含氮基团季铵化。
所有此类酸式盐和碱式盐都将是本发明范围内的药学上可接受 的盐，可认为用于本发明用途的所有酸式和碱式盐等同于相应化合 物的游离形式。
式I化合物及其盐和溶剂合物可存在其互变异构体(例如当为酰 胺或亚氨醚时)。本文中所有此类互变异构体都是本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体 等)(包括所述那些化合物的盐和溶剂合物)，例如由于各种取代基上 的不对称碳而可能存在的那些异构体，包括对映体(即使不存在不对 称碳也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体均包括在本 发明范围内。本发明化合物的单独立体异构体例如可基本上与其它 异构体分离，或可以是例如外消旋体，或与所有其它立体异构体或 经选择的其它立体异构体混和。本发明的手性中心可具有与IUPAC 1974 Recommendations定义相同的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合 物″″药物前体″等的使用同样适用于本发明化合物的对映体、立体异 构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或药物前体的盐、溶剂 合物和药物前体。
式I化合物在细胞色素P450 2D6受体上可降低效能，因而可减 少影响其它药物代谢的潜力。
式I化合物可以是用于治疗肥胖的高选择性、高亲和力的D1/D5 受体拮抗剂。
本发明的另一个方面是通过给予所述患者治疗有效量的至少一 种式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，有效 治疗患者(例如人)的疾病或病症的方法。
式I化合物的有效剂量为约0.001至100mg/kg体重/日。优选的 式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量为 约0.01至25mg/kg体重/日。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，所述方法包括给予有 这种治疗需要的患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物 的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗饮食和代谢障碍例如食欲过盛或食 欲缺乏的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式I化 合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗高脂血症的方法，所述方法包括给 予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接 受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗蜂窝性组织炎(cellulite)和脂肪蓄积的 方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所 述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括 给予患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐或溶剂合物。
除了本发明化合物在D1/D5受体上的″直接″效果外，有可从减肥 受益的疾病或病症例如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减少、II型糖尿病、 高血压、高脂血症、心血管病、胆结石、某些癌症和睡眠呼吸暂停。
预计通过给予有效量的式I化合物或其盐或溶剂合物，式I化合 物可用于治疗患者的强迫观念与行为障碍、躯体病样精神障碍、解 体性精神障碍、饮食紊乱、冲动控制障碍或孤独症。
更具体地说，式I化合物可用于治疗多种饮食紊乱包括(但不限 于)神经性厌食症、食欲过盛和暴食。
式I化合物可用于治疗多种冲动控制障碍包括(但不限于)病态性 赌搏、拔毛发癖、无节制地购买和性行为强迫症。
本发明化合物(即式I化合物)还可与下述其它化合物联用。因此， 本发明的另一个方面是治疗肥胖的方法，所述方法包括给予患者(例 如妇女或男人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物、 其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐； 和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是减肥药和/或减 食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺素剂、减食欲剂或NPY拮抗剂，其 中所述第一种化合物和第二种化合物的量产生疗效。
本发明还涉及药物联用组合物，所述药物联用组合物包含：含 有下列治疗有效量的组合物
a.第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物，其溶剂 合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；和
b.第二种化合物，所述第二种化合物是减肥药和/或减食欲剂例 如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲剂或NPY拮抗剂；和/或任选 药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒含有：
a.含一定量的本发明化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所 述溶剂合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、溶媒和稀 释剂的第一种单位剂型；
b.含一定量的减肥药和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺 素药、减食欲剂或NPY拮抗剂和药学上可接受的载体、溶媒或稀 释剂的第二种单位剂型；和
c.含有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
在上述联用方法、联用组合物和组合药剂盒中优选的减肥药和/ 或减食欲剂(单独使用或按其任何联合使用)包括：苯丙醇胺、麻黄 碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(以下称为CCK-A)激动剂、单 胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、5-羟色胺能药物(例 如右芬氟拉明和芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐停)、促黑激素 受体激动剂或拟似剂、促黑激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色 素浓缩激素拮抗剂(melanin concentrating hormone antagonist)、OB蛋 白质(下称″瘦素″)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、galanin拮抗剂或 GI脂肪酶抑制剂或降低剂(例如奥利司他)。其它减食欲剂包括蛙皮 素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗 剂、食欲(orexin)受体拮抗剂、尿皮质激素结合蛋白(urocortin bmdmg protein)拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂例如Exendin和纤毛 神经营样因子例如Axokine。
本发明的另一个方面是治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予 患者(例如妇女或男人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是本发明化合物、 其溶剂合物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐； 和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑 制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷 酸酯酶1B抑制剂，二肽基(dipeptidyl)蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口 服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ 配体例如曲格列酮、罗格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮或GW-1929、 磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或或氯磺丙脲，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
本发明还涉及联合药物组合物，它包含：含第一种化合物的治 疗有效量的组合物，所述第一种化合物是本发明化合物、其溶剂合 物，或所述化合物或所述溶剂合物的药学上可接受的盐；第二种化 合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制 剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基 蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛 素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、 吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲； 和任选的药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒含有：
a.含一定量的本发明化合物、其溶剂合物，或所述化合物或所 述溶剂合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、溶媒和稀 释剂的第一种单位剂型；
b.含一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨 醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基基蛋白酶 抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二 甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列 酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或或氯磺丙脲和药学 上可接受的载体、溶媒和稀释剂的第二种单位剂型；和
c.含有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述第一种和第 二种化合物的量产生疗效。
对于使用一种以上的活性药物的联合治疗，当各活性药物为独 立的剂型时，活性药物可单独或联合给予。此外，可在给予其它药 物之前、同时或随后给予一种成分。
为用本文所述的化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受 的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分 散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可由约5至约70％ 活性成分组成。在本领域中已知适宜的固体载体例如碳酸镁、硬脂 酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适 用于口服的固体剂型。
为制备栓剂，先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的 混合物熔化，经搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将该熔融均 一混合物倾入合适大小的模具中，放冷，随后固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可作为实例提及的 是肠胃外注射用水溶液或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可包括用于鼻内给予的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可 与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混和。
还包括固体形式的制剂，该制剂设定为临用前须转化为用于口 服或肠胃外给予的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮 液和乳液。
还可使本发明化合物透皮递药。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、 气雾剂和/或乳剂的形式，可包括在透皮贴剂的基质或储库中，所述 基质或储库是该用途领域中常用的类型。
优选所述化合物经口服给予。
优选药用制剂为单位剂型。在这样的剂型中，可将该制剂细分 为含适当量例如达到预定目的的有效量活性成分的单位剂量。
根据多种因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医 学疾病；待治疗的病症的严重程度；给药途径；患者的肝、肾功能 和使用的具体化合物，选择使用本发明式I化合物或其药用组合物的 剂量给药方案。普通医师或兽医可容易确定和开出防止、对抗、抑 制或逆转病症的进程的药物有效量的处方。在产生效能而无毒性范 围内，达到药物浓度的最佳精度需要基于对靶位点的药物有效性的 动力学定出的方案。这涉及药物的分布、平衡和消除的考虑。优选 用于本发明方法的结构式I化合物的剂量为每个成人每日0.01至1000 mg。最优选的剂量为0.1至500mg/日。对于口服，优选提供含0.01 至1000毫克活性成分，尤其提供含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂形式 的组合物，用于待治疗患者症状的调整剂量。药物的有效量一般按 约0.01mg/kg至500mg/kg体重剂量水平提供。该范围更尤其是约0.01 mg/kg至150mg/kg体重/日，或最尤其是0.01mg/kg至10mg/kg。
本发明活性药物最好按单日剂量给予，或按每日两、三或四次 的分剂量给予总日剂量。
可与载体物质联合产生单一剂型的活性成分量要根据接受治疗 的宿主和给药的具体模式而定。
但要理解用于任何具体患者的具体剂量水平要取决于多种因素 包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途 径、排泄速度、药物组合和治疗中的具体疾病的严重程度。
下列溶剂和试剂可能会以带括号的缩写表示：
二甲基亚砜：DMSO
丁基锂：BuLi
N-甲基吡咯烷酮：NMP
1-羟基-7-氮杂苯并三唑：HOAT
o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六磷酸盐：HATU
四丁基二甲基甲硅烷基氯：TBDMSCL
反相液体色谱质谱：RP-LC MS
三乙胺：Et3N或TEA
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：EDCl
1-羟基苯并三唑：HOBt
三氟乙酸：TFA
乙酸：AcOH或HOAc
N，N-二甲基甲酰胺：DMF
乙腈：CH3CN
乙醇：EtOH
甲醇：MeOH
对甲苯磺酸：p-TsOH
四氢呋喃：THF
1，2-二氯乙烷：DCE
二氯甲烷：DCM
二碳酸二叔丁基酯：(Boc)2O
叔丁氧基羰基：-Boc
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
薄层层析：TLC或tlc
制备型薄层层析：PTLC
电喷雾质谱：ES MS
4-二甲氨基吡啶：DMAP
室温(环境)约25℃(rt)。
实验方法
流程1
方法1：
可按流程1用溴化四氢萘酮区域异构体或另外通过流程2所示 途径用已知的苯并氮杂_ecopipam制备化合物3a和3b(参考文献： J.G.Berger，W.K.Chang，J.W.Clader，D.Hou，R.E.Chipkin，A.T. McPhail J.Med.Chem.1989，32，1913-1921)。
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
方法1
步骤1：制备下式化合物的方法：
真空下，迅速搅拌三氯化铈(6.14g，0.025mol)，然后在145-150℃ 的油浴中，加热4h。在120-150℃、真空下，继续搅拌过夜。然后 在室温下搅拌该物质。通入氩气氛，随后加入35mL无水THF。在 室温下搅拌该悬浮液1.5h，冷却至0℃。在0℃、搅拌下，将用5-溴 -2-氯茴香醚(5.25g，0.024mol)和镁屑(0.58g，0.024mol)制备的格氏试剂 的THF(32mL)溶液滴加三氯化铈悬浮液中。在0℃下，搅拌反应物 30min，然后在室温下过夜。经tlc分析(5％乙酸乙酯/己烷)表明反应 完成。冷却至0℃，随后通过滴加50mL饱和氯化铵水溶液猝灭。在 室温下搅拌该混合物，再用饱和氯化铵溶液(30mL)和水(50mL)稀 释。水相用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取液用盐 水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到稠油状物(7.01 g)。该粗产物经硅胶(300g)柱层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷作洗脱 溶剂，得到油状物(5.60g)。ES MS：m/z理论值C17H17BrClO2+＝367.0；实 测值m/z＝367.9(M+1)+
步骤2：制备下式化合物的方法：
将含对甲苯磺酸(0.010g)的以上甲醇(5.50g，0.015mol)的甲苯 (150-175mL)溶液加热至回流共沸除去水。1.5h后，将反应物冷却至 室温。tlc分析(5％乙酸乙酯/己烷)表明反应完成。减压蒸发甲苯。使 残渣在乙酸乙酯(200mL)和水(40mL)之间分配。分离各液层，水层 用乙酸乙酯(125mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液 和盐水(60mL)萃取，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂至出现油状 物(5.28g)。经硅胶(250g)柱层析纯化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得 到油状物(4.74g)。ES MS：m/z理论值C17H15BrClO+＝349.0；实测值 m/z＝349.1(M+1)+
步骤3：制备下式化合物的方法：
搅拌以上二氢化萘(4.60g，0.013mol)的丙酮(45mL)溶液和碳酸氢 钠(4.44g，0.053mol)，同时冷却至0℃。在1h内，滴加Oxone(14.63g， 0.024mol)的水(55mL)溶液。加入结束后，在0℃下搅拌混合物20 min。然后升温至室温。1h后，反应完成(tlc分析，5％乙酸乙酯/己烷)。 反应物用水(75mL)和二氯甲烷(200mL)稀释。分配和分离各液层。 水层用二氯甲烷(400mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗 涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至泡沫状固体4.91g。将含对甲苯磺酸 (0.010g)的该物质的甲苯(150ml)溶液加热至回流，共沸除去水。2h 后，将溶液冷却至室温。真空下蒸发甲苯。将残渣在二氯甲烷(200mL) 和饱和碳酸氢钠(75mL)水溶液之间分配。分离各液层后，水层用二 氯甲烷(300mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，真空下蒸发，得到泡沫状残渣467g.)。ES MS：m/z 理论值C17H15BrClO2+＝365.0；实测值m/z＝365.1(M+1)+
步骤4：制备下式化合物的方法：
将以上四氢萘酮(4.59g，0.013mol)和氨基乙醛缩二甲醇(1.99g， 0.019mol)的甲苯(100mL)溶液加热至回流，用Dean-Stark阱除去水。 5h后，将溶液冷却至0℃。分批加入叔丁胺-硼烷络合物(3.29g，0.038 mol)。滴加冰乙酸(3.60mL，0.063mol)。然后在室温下，搅拌该溶液 过夜。将其在冰浴中冷却，随后滴加水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶 液(20mL)。然后在室温下搅拌该混合物，加入饱和碳酸氢钠。用1N 氢氧化钠将pH调至9-10。用乙酸乙酯(100mL)分配，分离液层。水 相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水(75mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至半固体8.89g。该物质经硅 胶(300g)柱层析纯化。用梯度溶剂35％乙酸乙酯/己烷直至50％乙酸 乙酯/己烷洗脱。得到油状物(2.76g)。)。ES MS：m/z理论值 C21H26BrClNO3+＝456.1；实测值m/z＝456.1(M+1)+
步骤5：制备下式化合物的方法：
在室温下，边搅拌，边分批加入KOBu-t(0.150g，1.34mmol)， 处理以上顺式胺(2.15g，4.73mmol)的无水DMSO(15mL)溶液。1h 后，经tlc确认反应完成。搅拌下，向冰/饱和碳酸氢钠水溶液(200mL) 中分批加入DMSO溶液。水相用乙醚(200mL)萃取。分离各液层， 水层用乙醚(250mL)萃取。合并的乙醚萃取液用盐水(100mL)洗涤， 经无水硫酸钠干燥，真空下蒸发至稠油状物2.03g。该物质经硅胶(200g) 柱层析纯化，用梯度溶剂40％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷洗 脱。得到油状物1.00g。ES MS：m/z理论值C21H26BrClNO3+＝456.1；实 测值m/z＝456.2(M+1)+
步骤6：制备下式化合物的方法：
将上步反式胺(0.95g，2.09mmol)的二氯甲烷5mL溶液冷却至 0℃，滴加甲磺酸(2.0mL，31.4mmol)处理。加入结束后，继续在0℃ 下搅拌15min，然后在室温下保持2h。搅拌下，向冰/水(100mL)中 滴加二氯甲烷溶液。用3N氢氧化钠将该混合物的水溶液制成强碱 性，用二氯甲烷(100mL)萃取。分离各液层，水层用二氯甲烷(100mL) 萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发 至泡沫状固体0.869g。ES MS：m/z理论值C20H22BrClNO2+＝424.1； 实测值m/z＝424.1(M+1)+
步骤7：制备下式化合物的方法：
将以上步骤6的苯并氮杂_(0.40g，0.94mmol)溶于二氯乙烷(5 mL)，在冰浴中冷却。滴加甲磺酸(0.92mL，14.1mmol)。加入结束后， 继续在0℃下搅拌15min。然后将反应物在室温下保持2h。然后在 60至65℃的油浴中，加热反应物4h。将其冷却至室温，分批加入 叔丁胺硼烷络合物(0.41g，471mmol)。将其在室温下搅拌4h。搅拌 下，向冰/水(30mL)中加入二氯甲烷溶液，加入3N氢氧化钠，使其 制成强碱性。混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。分离各液层，水层用 二氯甲烷(100ml)洗涤。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，浓缩至固体0.359g。ES MS：m/z理论值C19H20BrClNO+＝ 392.0；实测值m/z＝394.1(M+1)+
步骤8：制备下式化合物的方法：1a
在室温、搅拌下，向得自步骤7的N-未取代的苯并氮杂_(0.33g， 0.84mmol)的DMF(2.5mL)溶液中滴加甲酸(1.60mL，41.8mmol)和 37％甲醛的水(4.20mL)溶液。在60至65℃的油浴中，加热反应物3h， 然后在室温下保持1.5h。加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，随后搅 拌。用3N氢氧化钠将水相制成强碱性。分离分配的各液层，水层用 二氯甲烷(80mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无 水硫酸钠干燥，蒸发至固体0.323g。产物经硅胶(30g)柱层析纯化， 用80％乙酸乙酯/己烷至95％乙酸乙酯/己烷梯度溶剂洗脱。得到固体 产物0.233g。ES MS：m/z理论值C20H22BrClNO+408.1；实测值m/z＝ 408.1(M+1)+
步骤9：制备下式化合物的方法：Ia
将得自步骤8的以上N-Me产物(0.030g，0.074mmol)的二氯甲烷 (0.5mL)溶液冷却至-78℃，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.33 mL，0.33mmol)。在-78℃下搅拌反应物15min，然后在室温下保持 2.5h。滴加甲醇(0.50mL)，同时在冰浴中冷却反应物。将反应物在 室温下搅拌45min，加热，回流30min。冷却反应物，随后与水(5mL) 一起搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应物制成碱性。水相用乙酸 乙酯(40mL)萃取。分离各液层，水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。用盐 水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到 0.031g酚苯并氮杂_1a，为固体。ES MS：m/z理论值C19H20BrClNO+＝394.0；实测值m/z＝394.1(M+1)+
方法2：
在室温、氮气下，向5.0g ecopipam(15.9mmol)的二氯甲烷100mL 悬浮液中加入10mL三乙胺。缓慢加入4-硝基苯甲酰氯(3.0g，16.2 mmol)，在室温下搅拌1h。将反应混合物倾入NaHCO3/二氯甲烷混 合物的水溶液中，用2批100mL二氯甲烷萃取。有机萃取液用饱和 碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，真空浓缩， 得到6.8g 2a，为固体。ES MS：m/z理论值C26H24ClN2O4+＝463.14；实 测值m/z＝462.92(M+1)+。
也可按相同方法，用式II化合物作为原料制备化合物2b
式II
：1HNMR(CDCl3)δ2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.80-3.00(m，3H)3.10-3.22 (m，2H)4.38(d，1H，J＝8.6Hz)6.50(s，1H)7.20(d，2H，J＝7.6Hz)7.30(m，2 H)7.39(m，2H)8.18(s，4H).
方法3：
将5g 2a对-硝基苯甲酸酯(10.8mmol)与10g中性氧化铝(色谱级， 50-200微米)混和。在另一个瓶中，将溴(17.27g，10当量)与10g氧化 铝混和。将以上混合物一起震荡30分钟，装入硅胶小柱。用己烷洗 涤过量的溴，随后用二氯甲烷洗脱。用甲醇洗涤柱，洗脱出溴化产 物。真空除去溶剂。将得到的残渣再溶于50mL THF-H2O(9∶1)，用 15mL 1N KOH处理。就混合物搅拌4h，然后用乙酸中和。将内容 物倾入饱和NaHCO3/二氯甲烷混合物中，用2批100mL二氯甲烷萃 取。有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真 空浓缩。产物经硅胶层析纯化，用50％丙酮/己烷洗脱。通过在乙醇 中重复结晶进一步纯化产物。该纯化方法产生1.02g 3a：ES MS：理论 值C19H20BrClNO+＝392.04，394.04；实测值＝394.1(M+1)+，为主要产 物。
下列化合物也可通过该方法分离：
另外，可将芳环溴化如下：
步骤1：
将化合物2b(0.99g，2.27mmol)溶于10mL三氟乙酸，随后加入 0.97g Hg(OCOCF3)2。将混合物冷却至-20℃，随后滴加Br2(0.4g，1.1 当量)。搅拌混合物30min，真空除去溶剂。使残渣在EtOAc和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。浓缩有机萃取液，得到三个产物的混合物， 经NMR分析：它们是对-Br类似物3c、邻-Br类似物3d(1∶1)和少量 邻、对-二溴类似物3e。重复SiO2层析，用EtOAc∶己烷∶三乙胺(50∶ 50∶1)洗脱，得到3c，收率25％：
1H NMR(CDCl3)δ 2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.80-3.00(m，3H)3.01-3.18(m，2H)4.30(d，1H，J＝ 8.3Hz)6.50(s，1H)7.05(d，2H，J＝8.3Hz)7.22(s，1H)7.50(d，2H，J＝8.3Hz) 8.18(s，4H).
步骤2：
在N2下，用NaOH(0.39g)的10mL水溶液和25mL THF处理 化合物3c(1.7g，3.29mmol，1当量)。3h后，将pH调至10，用二氯 甲烷萃取，得到1.2g 3f酚，为白色固体。
1HNMR (CDCl3)δ2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(br，1H，J＝8.3Hz) 5.70(br s，1H)6.30(s，1H)7.00(d，2H，J＝8.3Hz)7.08(s，1H)7.48(d，2H，J＝ 8.3Hz).
用相同化学方法也可制备以下化合物
3g 1H NMR(CDCl3)δ2.20(m，1H)2.40(s，3H)2.60-2.80(m，2H)3.10 (m，2H)3.20-3.38(m，2H)4.80(d，1H，J＝8.8Hz)5.40(br s，1H)6.05(s，1H) 7.10(s，1H)7.10-7.38(m，4H)7.60(dd，2H，J ＝1.2，8.0Hz).
方法4
在氮气下，将化合物3a(2.7g，6.87mmol)溶于200mL THF中， 冷却至-78℃。加入氢化钠(90％，0.25g，1.5当量)，在-78℃下搅拌混 合物30分钟。滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6mL，2.2当量)，在- 78℃下，搅拌混合物30分钟。将DMF(10mL)加入以上反应混合物 中，在-78℃下，搅拌该反应物1h。加入饱和NH4Cl猝灭反应物， 用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂，产物经硅胶柱层析分离，用3％MeOH/二氯甲烷混合物洗脱，得 到1.93g 4a，为固体。ES MS：理论值C20H21ClNO2+＝342.1；实测值 ＝342.1(M+1)+
按相同方法，用芳基溴的区域异构体为原料制备下列化合物：
可用3C同样制备以下化合物：
方法5
4a 4a-树脂 5a1
向经预处理的3.70g 2-氯三苯甲基氯树脂(0.8mmol/g)和二氯甲 烷(26mL)的混合物中加入0.985g(2.88mmol)醛4a，随后加入3.2mL (18.4mmol)iPr2Net。在环境温度下，将得到的混合物搅拌16小时。 用15mL 10％ iPr2NEt/甲醇溶液猝灭反应，再搅拌10分钟。排去液 体，该树脂用二氯甲烷、THF和甲醇各洗涤三次。减压干燥珠粒， 得到4.40g树脂基醛4a-树脂。
向104mg(0.62mmol/g)经预处理的树脂基醛4a在3.0mL二氯 乙烷中的混合物中加入0.24mL(2.2mmol)苄胺，随后加入0.032mL 乙酸(0.56mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌18小时。此时， 加入460mg(2.2mmol)Na(OAc)3BH，在室温下继续搅拌68小时。 排去上清液，树脂用甲醇(3×)、THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤。将 黄色的珠粒加入3％TFA的二氯甲烷溶液(2mL)中，搅拌25分钟。 排去液体，用二氯甲烷(3×)洗涤珠粒，真空除去溶剂。残渣经制备 型TLC纯化，用2M NH3的甲醇/二氯甲烷(5∶95)溶液洗脱，得到25mg 产物5a1，为固体：LCMS：m/z理论值C27H30ClN2O+(M+1)+＝433.2； m/z实测值＝433.1。
可类似地制备下列化合物：
化合 物号 NR5R6 分子式 分子量 实测值 (M+1)+ 5a71 MeNH- C21H25ClN2O 356.90 357.1
按相同方法，可用区域异构原料制备下列化合物：
可用相同方法制备下列化合物：
方法6
5a-树脂 6a1
向经预处理的31mg与树脂连接的5a(0.62mmol/g)在1.2mL无 水二氯甲烷中的混合物中加入0.020mL(0.11mmol)i-Pr2Net、2mg (0.016mmol)二甲氨基吡啶(DMAP)和0.020mL(0.21mmol)乙酸酐。 在环境温度下，搅拌反应物20小时。排去液体，树脂用甲醇、THF 和二氯甲烷各洗涤三次。通过3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液处理树 脂，使产物从固体载体上解离。排去液体，用二氯甲烷洗涤树脂三 次。将合并的滤液浓缩至干，得到0.005g 6a1，为固体：LCMS：m/z 理论值C29H32ClN2O2+(M+1)+＝475.2；实测值m/z＝475.3。
可用相同方法制备下列化合物：
由区域异构体的原料制备以下化合物：
用双环状原料同法制备下列化合物：
方法7
5a-树脂 7a1
向经预处理的与树脂连接的31mg 5a(0.62mmol/g)在1.2mL无 水二氯甲烷中的混合物中加入0.017mL(0.098mmol)i-Pr2NEt，随后 加入0.012mL(0.098mmol)苯磺酰氯。在环境温度下，搅拌反应物20 小时。排去液体，用甲醇、THF和二氯甲烷各洗涤该树脂三次。通 过用3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液处理树脂，使产物与固体载体解 离。排去液体，用二氯甲烷洗涤该树脂三次。将合并的滤液浓缩至 干，得到0.004g7a1，为棕褐色固体：LCMS：m/z理论值 C33H34ClN2O3S+(M+1)+＝573.2；实测值m/z＝573.3。
可类似地制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
方法8
向经预处理的与树脂连接的31mg 5a(0.62mmol/g)和1.1mL无 水二氯甲烷(2mL)的混合物中加入0.010mL(0.10mmol)异氰酸异丙 基酯。在环境温度下，搅拌反应物20小时。排去液体，树脂用甲醇、 THF(3×)和二氯甲烷各洗涤三次。用3％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液 处理树脂，使产物与固体载体解离。排去液体，该树脂用二氯甲烷 洗涤三次。将合并的滤液浓缩至干，得到0.004g 8a1，为棕褐色固体： LCMS：m/z理论值C31H37ClN3O2+(M+1)+＝518.25；m/z实测值＝ 518.30。
可类似地制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
可用区域异构原料同法制备下列化合物：
方法9
在室温下，将化合物4a(0.025g，0.073mmol)溶于甲醇，用NaBH4(10mg，过量)处理。搅拌反应混合物30分钟，加水猝灭。混合物用 二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，产物 经制备型TLC分离，用15％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到 0.019g 9，为泡沫状物。ES MS：理论值C20H23ClNO2+＝344.1；实测 值＝344.1(M+1)+
方法10
将化合物4a(0.67g，1.96mmol)溶于5mL吡啶，用羟胺基盐酸 盐(0.2g，2.87mmol)处理。在70℃下，加热混合物4小时。真空除 去溶剂，产物经硅胶柱层析分离，用3-10％MeOH的二氯甲烷溶液 洗脱。分离肟10a，收率90％，为固体。ES MS：m/z理论值C20H22ClN2O2+＝357.1；实测值m/z＝357.1(M+1)+。
同法制备下列化合物：
化合物号 R4 分析数据 10b -CH3 ES MS：理论值C21H24ClN2O2+＝371.1；实测值 ＝371.1(M+1)+ 10c -CH2CH3 ES MS：理论值C22H26ClN2O2+＝385.1；实测 值＝385.1(M+1)+ 10d -CH2Ph ES MS：理论值C27H28ClN2O2+＝447.1；实测 值＝447.1(M+1)+ 10e -Ph ES MS：理论值C26H26ClN2O2+＝433.1；实测值 ＝433.1(M+1)+
同法制备下列化合物：
10f C18H19CIN2O2MW理论值330.8 MW实测值331
方法11和12
在氮气氛下，将化合物3a(1.16g，2.95mmol)溶于100mL THF， 冷却至-78℃。在该温度下加入氢化钠(65％溶于矿物油，0.2g，6 mmol)，搅拌30分钟。滴加n-BuLi(4.72mL，2.5M的己烷溶液，4当 量)，在-78℃下搅拌15分钟。滴加碳酸二乙酯(2mL在5mL THF 中)，搅拌混合物30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用二 氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，在下步反应中直接使用该粗酯残渣。
将该粗酯11(1.0g，2.6mmol)溶于THF-H2O(9∶1，100mL)，用LiOH(0.5g，4.5当量)处理。在70℃下，加热该反应混合物2小时。真空 除去溶剂，将残渣再溶于25mL甲醇。混合物用稀盐酸中和。真空 除去溶剂，将内容物直接装入硅胶柱中。产物经梯度洗脱液分离， 用5％甲醇直至2N氨/甲醇洗脱，浓缩，得到0.7g酸12，为固体。ES MS：m/z理论值C20H21ClNO3+＝358.1；实测值m/z＝358.1(M+1)+。
可类似地制备下列化合物：
12b C18H18CINO3MW理论值331.8 MW实测值332
方法13
向预膨胀的2-氯三苯甲基树脂(2当量，1.0g，1.6mmol/g)在10ml 二氯甲烷中的浆状物中加入11(1当量)和二异丙基乙胺(DIEA)(8当 量)。震荡该树脂过夜，随后用10％DIEA的甲醇溶液、二氯甲烷、 甲醇和THF顺序洗涤。然后真空干燥该树脂。用0.5N氢氧化四丁 铵的THF溶液水解树脂11a过夜，随后用DMF、二氯甲烷、THF和 甲醇顺序洗涤，得到树脂结合的酸11b。
向预膨胀的树脂结合的酸11b的NMP(0.05g，0.64mmol/g)的浆 状物中加入HATU(5当量)和HOAT(5当量)，将该混合物震荡10 min，然后加入N-甲基苄胺(5当量)。搅拌混合物3h，排去溶液，树 脂用NMP洗涤，随后再加入试剂。震荡最终混合物过夜，随后用 DMF、THF、二氯甲烷和甲醇顺序洗涤。用2％TFA的二氯甲烷溶 液解离树脂，得到0.084g需要的产物13a1。RP-LC MS：m/z理论值 C28H30ClN2O2+＝461.2；实测值m/z＝461.3(M+1)+。
用相同方法也可合成下列化合物。
用相同方法，以化合物32为原料，也可合成下列化合物。
用相同方法，以化合物12b为原料，也可合成下列化合物。
方法14
将3f(1.2g)溶于5mL N-甲基吡咯烷酮和10mL EtOAc，随后加 入咪唑(1.1g，5当量)和t-BuMe2SiCl(1.22g，2.5当量)。搅拌化合物48 h。用饱和NaHCO3洗涤后，浓缩，得到的残渣经SiO2层析纯化，用 100％二氯甲烷直至MeOH∶NH4OH∶二氯甲烷＝4∶1∶96)洗脱，得到 1.4g需要的甲硅烷基化中间体：
1HNMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90 (s，9H)2.38(m，1H)2.40(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(br s，1H)6.10(s，1H) 7.05(d，2H，J＝8.3Hz)7.10(s，1H)7.50(d，2H，J＝8.3Hz).
将该TBDMS醚中间体(50mg)与苯基硼酸(38mg，3当量)、K2CO3(0.1g，7当量)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.08当量)在1mLDMF中混合。 然后在70℃下，搅拌该混合物12h。用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3洗涤，随后用快速层析(100％二氯甲烷至MeOH∶NH4OH∶二氯甲烷＝4∶ 1∶96)纯化，得到30mg需要的联芳基产物14a：
1HNMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)2.30-2.40(m，1H)2.70-2.90(m，3H)3.00- 3.10(m，2H)4.22(d，1H，J＝8.5Hz)6.40(s，1H)7.10(s，1H)7.20(d，2H，J＝8.1 Hz)7.35-7.60(m，7H).
可用相同技术制备下列产物：
可用相同技术制备下列产物：
以下实施例用于说明N-未取代的类似物的相似方法：
按方法14进行第一保护步骤：
1HNMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90(s，9H)2.10(m，1H)2.40(s，3H)2.70(m，2 H)3.10(m，1H)3.20(m，2H)4.78(d，1H，J＝8.8Hz)5.80(s，1H)7.10(s，1H) 7.16-7.20(m，1H)，7.40(m，1H)7.60(dd，2H，J＝1.2，8.0Hz).
在90℃下，用氯甲酸1-氯乙基酯(1.78g，4当量)在15mL二氯 乙烷中的溶液处理该TBS醚中间体(1.5g，3.12mmol，1当量)3h。除 去溶剂，加入15mL MeOH。在80℃下搅拌该粗产物1h。冷却后， 除去溶剂，加入二氯甲烷。用饱和NaHCO3洗涤后，得到1.7g黄色 固体。将该固体再溶于20mL二氯甲烷、Boc2O(2.72g，4当量)和 Hünig′s碱(2.1mL，4当量)，搅拌2.5h。用饱和NaHCO3洗涤后，除 去溶剂，得到浅棕色糖浆状物，使其经SiO2层析纯化，用乙酸乙酯∶ 己烷＝5∶95)洗脱，得到1.4g无色糖浆状物。
1HNMR (CDCl3)δ0.00(s，6H)0.90(s，9H)1.30(s，9H)2.90(m，1H)3.10(m，1H)3.20 (m，1H)3.60(m，1H)3.80(m，1H)4.00(m，1H)4.70(br s，1H)6.10(br s，1H) 7.10-7.40(m，4H)7.60(dd，2H，J＝1.2，8.0Hz).
按导致N-Boc和O-TBS基团解离的前述方法，进行芳基偶合反 应。按该方法制备下列化合物：
方法15
在氮气下，将化合物2a(0.1g，0.216mmol)溶于2mL二氯甲烷， 冷却至0℃。在0℃下、10分钟内，滴加氯磺酸(纯，1mL，过量)， 搅拌3小时。真空除去溶剂，得到油状物。将该油状物再溶于2mL THF，用1mL二甲胺水溶液(40％溶液)处理，在室温下搅拌过夜。 真空除去溶剂，产物经制备型TLC纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶 液作洗脱液，得到0.048g 15a，为固体。ES MS：理论值 C21H26ClN2O3S+＝421.1；实测值＝421.1(M+1)+。
按相同化学方法制备下列化合物：
方法16
将化合物2a(2.0g，4.32mmol)溶于30mL乙腈中，在室温下， 用BF4NO2(1.6g，3当量)处理，搅拌3小时。加水猝灭反应，用饱和 NaHCO3水溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥。真空 除去溶剂，在下步中直接使用粗物质。在室温下，将该粗混合物再 溶于40mL THF∶H2O(3∶1)中，用LiOH(1g在40mL水中)处理， 搅拌3小时。用乙酸中和反应混合物，用二氯甲烷萃取。真空除去 溶剂，使其通过短硅胶垫(pad)除去杂质(base line material)。用HPLC 硅胶柱分离产物，用含～0.25％三乙胺的95％乙酸乙酯/己烷洗脱。
16a(C10异构体)：0.15g，10％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
16b(C11异构体)：0.22g，14％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
16c(C12异构体)：0.50g，32％。ES MS：m/z理论值C19H20ClN2O3+＝ 359.1；实测值m/z＝359.1(M+1)+
方法17.1
将化合物16c(0.05g，0.139mmol)溶于10mL乙醇，加入0.04g SnCl2·2H2O(0.156mmol)。加入乙酸(3滴)，将得到的混合物加热， 回流2小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干 燥，真空中蒸发。产物经制备型TLC分离，用5％MeOH的二氯甲 烷溶液作洗脱液，得到0.03g苯胺17c。ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+= 329.1;实测值m/z=329.1(M+1)+。 方法17.2
向装有在THF中预膨胀的1.84g Wang树脂(1.0mmol/g，1当量) 的萃取柱中加入硝基化合物16b(1当量)和三苯膦(2当量)的THF 20 ml溶液，随后加入偶氮二羰基二哌啶(2当量)的10ml二氯甲烷溶液。 将混合物搅拌过夜，加入乙酸(2当量)，再震荡最终混合物2小时。 树脂用二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤，真空干燥，得到树脂基16d。
在氮气下，向悬浮在DMF中的树脂16d中加入二异丙基乙胺(6 当量)和SnCl2·2H2O(20当量)。搅拌混合物过夜，随后用H2O、 EDTA(0.05M)、DMF、二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤。用30％三 氟乙酸的二氯甲烷溶液将产物与树脂(0.043g)解离，得到0.010g苯胺 17b。ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+＝329.1；实测值m/z＝329.1 (M+1)+。
按此方法，还用硝基衍生物16a：17a(C12异构体)为原料制备该 C10苯胺异构体17a：ES MS：m/z理论值C19H22ClN2O+＝329.1；实测 值m/z＝329.1(M+1)+。
方法18
向在DMF中预膨胀的0.03g树脂基胺17(0.69mmol/g)中加入环 丙烷甲酸(5当量)、HOBT(5当量)和EDCl(5当量)的DMF溶液。搅 拌混合物过夜，该树脂用DMF、THF、二氯甲烷和甲醇洗涤。用30％ 三氟乙酸的二氯甲烷溶液解离，形成HCl盐，生成0.0102g化合物18a1： RP-LC MS：m/z理论值C23H26ClN2O2+＝397.1；实测值m/z＝397.1 (M+1)+。
同法合成下列化合物：
其中R6是氢：
以区域异构树脂基胺17为原料，用此法也可制备下列化合物：
其中R6是氢：
以区域异构树脂基胺17为原料，用此法也可制备下列化合物：
其中R6是氢：
方法19
以区域异构树脂基苯胺17为原料，用类似化学方法合成下列化 合物。
其中R6是氢：
向在吡啶中预膨胀的0.03g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中加入5 当量甲磺酰氯。搅拌混合物过夜，树脂19b用DMF、THF、二氯甲 烷和甲醇洗涤。用30％TFA的二氯甲烷溶液使产物与树脂解离，得 到化合物19b1。RP-LC MS：m/z理论值C20H24ClN2O3S+＝407.1；实测 值m/z＝407.1(M+1)+。
用有关化学方法合成下列化合物。
其中R6是氢：
方法20
用类似方法，可用区域异构树脂基苯胺17合成下列化合物。
方法20
用类似方法，可用区域异构树脂基苯胺17合成下列化合物。
向在吡啶中预膨胀的0.03g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中加入 N，N′-二甲氨基碳酰氯溶液(carbonylchloride)(5当量)。搅拌混合物过 夜，树脂用DMF、THF、二氯甲烷和甲醇洗涤。用30％TFA的二氯 甲烷溶液将产物与树脂解离，得到化合物20b1。RP-LC MS：m/z理 论值C22H27ClN3O2+＝400.1；实测值m/z＝400.1(M+1)+。
可用类似方法合成下列化合物。
其中R6是氢和R5是C(O)NR3R4：
方法21
向0.100g预膨胀的树脂18(0.69mmol/g)中加入4mL 2N BH3的 THF溶液，搅拌混合物过夜。该树脂用甲醇、0.5M NaOMe的甲醇 溶液、二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤。用30％TFA的二氯甲烷溶 液将产物与0.050g树脂解离，得到化合物21a1。RP-LC MS：m/z理 论值C26H28ClN2O+＝419.1；实测值m/z＝419.1(M+1)+。
按该方法，用类似酰胺原料可制备下列化合物。在化合物21b4 的情形中，无树脂下，也可用BH3将酰胺还原为胺。
或
其中R6是氢：
方法22
用方法18，以按方法21产生的树脂基N-烷基苯胺21为原料合 成下列化合物。
方法23
向0.21g(0.7mmol/g)磺酰化树脂19b、0.19g(0.725mmoL，5当量) 三苯膦、0.30ml(10当量)无水甲醇和6mL四氢呋喃的混合物中加入 0.185g(0.735mmol，5当量)1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶的2mL二氯甲烷 溶液。用氮气使反应混合物脱气，在70℃下，加热震荡过夜。过滤 树脂，用5％乙酸(AcOH)的二氯甲烷溶液洗涤两次，每次震荡20分 钟。然后树脂用二氯甲烷、THF和甲醇顺序洗涤(各洗涤3次)，最后 用二氯甲烷洗涤两次。用30％三氟乙酸的二氯甲烷溶液解离化合物30 min。产物经制备型薄层层析分离，用含0.5％三乙胺的5％甲醇的二 氯甲烷溶液)洗脱，得到0.006g 23。RP-LC MS：RT＝3.16min，m/z理 论值C21H26ClN2O3S+＝421.14(M+1)+，实测值m/z＝421.1。
方法24
向在二氯甲烷中预膨胀的0.035g树脂基苯胺17(0.69mmol/g)中 加入氯甲酸甲酯(5当量)的二氯甲烷溶液。搅拌混合物过夜，该树脂 用THF、二氯甲烷和甲醇顺序洗涤。用30％三氟乙酸的二氯甲烷溶 液从树脂上解离产物，得到4mg化合物24a1。RP-LC MS：m/z理论 值C21H24ClN2O3+＝387.1；实测值m/z＝387.1(M+1)+。
同法合成下列化合物。
方法25
向40mg(0.62mmol/g)树脂基醛4a(得自方法5的中间体)在1mL N-甲基吡咯烷酮中的预处理混合物中加入2-氨基噻吩(0.025mL，0.23 mmol)和0.007mL(0.12mmol)乙酸。在环境温度下、空气中，将混 合物搅拌96小时。过滤树脂，用甲醇洗涤3次，用二氯甲烷洗涤5 次。用1mL 3％TFA的二氯甲烷溶液处理20分钟，使产物与固体载 体解离。排去液体，树脂用二氯甲烷洗涤3次。将合并的滤液浓缩 至干，残渣经制备型TLC纯化，用2M NH3的甲醇/二氯甲烷(5∶95) 溶液洗脱，得到25a，为固体(6mg)：LCMS：m/z理论值C26H23ClN2OS+(M+1)+＝447.1，实测值m/z＝447.1。
用相同方法，以1，2-苯二胺为原料也可制备化合物25b：LCMS： m/z理论值C26H23ClN3O+(M+1)+＝430.7。实测值m/z＝430.1。
方法25.1
与方法25相同，可用醛4a如下制备咪唑衍生物25c：
向冷却至0℃的60mg(0.18mmol)醛4a和0.070mL乙二醛(40％ H2O溶液，0.48mmol)的混合物中加入1.6mL(11.2mmol)7N氨的甲 醇溶液。封闭该混合物，在环境温度下搅拌68小时。真空除去溶剂， 黑色残渣经制备型TLC纯化，用1％Et2NH的甲醇/二氯甲烷(5∶95) 溶液洗脱，得到49mg 25c，为固体：LC MS：m/z理论值C22H23ClN3O+(M+1)+＝380.1；实测值m/z＝380.1。
方法26
在室温下，向NaOH(1g)的10mL水溶液中加入CuSO4(0.5g)， 将得到的混合物搅拌15分钟。加入化合物3a(0.1g，2.54mmol)，在 135℃下，加热混合物48小时。该混合物用6N HCl中和，将其倾入 饱和NaHCO3/二氯甲烷的混合物中。用二氯甲烷萃取混合物，有机 层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产物经制备型TLC纯化，用10％ 甲醇/二氯甲烷作洗脱液，得到0.03g需要的酚26a：ES MS：m/z理论 值C19H20ClNO2+＝330.1；实测值m/z＝330.1(M+1)+。
方法27
使化合物3a(1g，2.54mmol)与Zn(CN)2(0.3g，2.56mmol，1当 量)、Pd2(dba)3(0.116g，5mol％)和dppf(0.17g，12mol％)的10mL DMF 溶液混和。加入水(100μL)，在密封管中加热混合物12小时。加入 乙酸乙酯(200mL)和50mL水，用乙酸乙酯(200mL)反萃取混合物。 合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。产物经 硅胶柱层析纯化，用10％MeOH的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到0.76g 氰基化合物27a。ES MS：m/z理论值C20H20ClN2O+339.1；实测值m/z＝ 339.1(M+1)+。
方法28和方法31
向冷却至-15℃的1.1g AlCl3(4.2当量)的20ml无水二氯乙烷 (DCE)悬浮液中加入1当量2a的5ml DCE溶液，随后加入1，1-二氯 甲基甲醚(4当量)。使反应物升温至室温，加入2.0g酒石酸猝灭反应。 混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。干燥，蒸发合并的有机层，得 到10∶11∶12-异构体的大约比例为1∶1∶3的区域异构醛28a的混合物 1.2g。
将0.5g 28a(1mmol)和羟基胺盐酸盐(2当量)的5ml吡啶溶液加 热回流30min，真空除去溶剂。将残渣溶于二氯甲烷，用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到固体。在甲 醇中重结晶，得到200mg肟31a。RP-LC MS：理论值C20H22ClN2O2+＝ 357.1；实测值＝357.1(M+1)+。
在氮气下，将500mg 31a(1mmol)和Ti(III)Cl3水溶液(5ml，8.9％ (重量)的30％HCl溶液)的混合物搅拌过夜。将混合物倾入饱和碳酸 钠中，随后用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到 两个产物的混合物，用硅胶层析，洗脱得到290mg 4b和150mg 31c： RP-LC MS：理论值C20H22ClN2O2+＝357.1；实测值＝357.1(M+1)+。
方法29
在225℃下，加热吡啶(8.5mL)和浓HCl水溶液(10mL)的混合 物30分钟，用Dean-Stark仪除去水。向该吡啶-HCl盐中加入化合物 3a(0.1g，0.254mmol)，在225℃下加热16小时。将反应混合物冷却 至室温，小心加入饱和NaHCO3溶液(100mL)猝灭反应。混合物用乙 酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。使其经硫酸钠干燥，真空蒸发溶 剂。化合物经硅胶柱层析分离，用3-10％MeOH的二氯甲烷溶液， 得到0.05g去甲基化产物29a：ES MS：m/z理论值C18H18BrClNO+＝ 380.1；实测值m/z＝380.1(M+1)+。
也可按该方法制备下列化合物：
方法30
向0.116g(0.25mmol)19b1的盐酸盐和0.214g(1.0mmol)proton sponge的5mL二氯甲烷悬浮液中加入0.12g(1.13mmol)氯甲酸乙烯 基酯，将混合物加热回流过夜。中间体经制备型硅胶薄层层析分离， 用含0.5％三乙胺的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将分离物质溶于 2N盐酸的甲醇溶液，加热回流过夜。真空除去溶剂，将得到的固体 再溶于水。用碳酸氢钠将pH调至～7，混合物用乙酸乙酯萃取。浓 缩，经制备型硅胶薄层层析纯化，用含0.5％三乙胺的5％甲醇的二氯 甲烷溶液洗脱，得到2mg苯并氮杂_30a：RP-LC MS：m/z理论值 C19H22ClN2O3S+＝393.1；实测值m/z＝393.1(M+1)+。
方法32
将1.0g酰胺31c溶液在2N HCl中加热回流2h。真空除去溶剂， 将残渣溶于甲醇。加入0.50ml浓硫酸后，将溶液加热回流过夜。真 空蒸发溶剂。将残渣溶于二氯甲烷，用浓碳酸氢钠溶液洗涤。有机 层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到0.9g 32：RP-LC MS：m/z理论值 C21H23ClNO3+＝372.1；实测值m/z＝372.1(M+1)+。
方法33
用0.1mL 2-吡咯烷酮、0.5g(5当量)铜粉和0.1g(2当量)碳酸钾 处理溶于2mL DMF的0.15g(0.381mmol)溴化合物3a。在密封管中、 150℃下，加热内容物48小时。冷却反应混合物，使其通过Celite 短垫，用乙酸乙酯洗涤几次。真空除去溶剂，产物经制备型TLC分 离，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.037g需要的内酰胺： ES MS：m/z理论值C23H26ClN2O2+＝397.1；实测值m/z＝397.1(M+1)+
方法34：
按以上流程，使用适当的方法4-7，随后用三氟乙酸脱去苯并氮 杂_的氮上的保护，可制备下列化合物：
方法35：
将该酸(0.7g，2.02mmol)溶于15mL新蒸馏的t-BuOH和4mL N- 甲基吡咯烷酮。用Hünig′s碱(0.35mL，1当量)和二苯基磷酰基叠氮化 物(diphenylphosphoryl azide)(DPPA)(0.56g，1当量)。将混合物于90 ℃加热过夜。真空除去溶剂。将残渣在EtOAc和饱和NaHCO3之间 分配。EtOAc层用盐水洗涤，除去溶剂，得到化合物的混合物。需 要的NH-Boc化合物经制备TLC纯化，随后用30％TFA的二氯甲烷 溶液处理，得到需要的苯胺产物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(m，1 H)2.40(s，3H)2.70-3.20(m，5H)3.60(s，3H)4.28(d，1H，J＝8.4Hz)6.28(s，1 H)6.68(d，2H，J＝8.8Hz)6.98(d，2H，J＝8.8Hz)7.10(s，1H). 13CNMR(CDCl3) δ35.70 48.50 49.48 57.15 58.12 63.98 114.01 116.46 120.30 130.08 131.77 133.04 134.66 145.43 146.02 153.99.
C18H21ClN2O+理论值：317；实测值：317。
用吡啶(50mg，7当量)、MeSO2Cl(52mg，5当量)处理苯胺(30mg， 0.09mmol)，搅拌3h。加入EtOAc，混合物用NaHCO3和水洗涤。 制备TLC提供需要的产物(28mg)。
1HNMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)2.42(m，1H)2.60-3.00(m，5H)3.00(s，3H)3.60 (s，3H)4.20(br s，1H)6.28(s，1H)72.0(m，5H).
按Org.Synth.，Collect.第V卷，412(1973)，用BBr3进行最后 O-Me脱保护，用BBr3进行最后O-Me脱保护，得到35a1：
1HNMR(CDCl3)δ2.35(m，1H)2.38(s，3H)2.42(m，1 H)2.60-3.00(m，5H)3.10(s，3H)4.20(d，1H，J＝8.4Hz)6.30(s，1H)7.20(m， 5H).13CNMR(DMSO)δ34.06 47.50 48.00 57.00 5 61.98 116.20 116.96 120.30 129.08 130.10 133.54 136.20 138.85 144.20 151.99.
C18H21ClN2O3S+理论质量：381；实测值：381。
按类似于以上的方法，制备下列化合物：
方法36：
在0℃下，用1mL四氢呋喃和0.2mL MeMgBr(3M，3当量)处 理该醛(60mg，0.19mmol)10min。反应用水猝灭，用EtOAc萃取。 干燥有机层，真空浓缩，得到21mg需要的产物36a，
1HNMR(CDCl3)δ1.50(d，3H，J＝6.4Hz) 2.30(m，1H)2.36(s，3H)2.70-3.10(m，5H)4.20(m，1H)4.80(m，1H)6.20(d， 1H，J＝6.6Hz)7.00-7.40(m，5H)：
C19H22ClNO2+理论质量：332；实测值：332。
本发明化合物表现出D1/D5受体拮抗活性，该活性与治疗CNS 疾病例如OCD、拔毛发癖、代谢障碍例如肥胖、饮食紊乱例如饮食 过量以及糖尿病的药物活性有关。经以下活性测定证明了该效用。
测定
用放射性配体竞争性结合测定法测定化合物对人D1和D2受体的 亲和力值(Ki)。将表达D1和D2(long variant)受体的Ltk-细胞在用于 膜制备的低渗缓冲液中溶解。在D1和D2测定中，分别将膜与各种浓 度的测试化合物和1nM[3H]式III化合物和0.2nM[3H]甲基螺旋哌 丁苯一起温育。非特异性结合定义为在用于D1测定的10μmol式III 化合物和10μmol布他拉莫的存在下的结合。温育达到平衡后(室温 下1小时)，将结合的放射性配体与游离的配体快速过滤分离。通过 液体闪烁计数定量测定在干燥滤器上的结合放射性。
本发明化合物的结合测定结果表明Ki(D1)值为0.2至2835nM， 而Ki(D2)值为2.1至＞10,000。
通过用D2受体的Ki除以D1受体的Ki确定选择性。
Ki(D1)值小于100nM的化合物在下表中表示为D类化合物。
Ki(D1)值小于50nM，但大于10nM的化合物在下表中表示为C 类化合物。
Ki(D1)值小于10nM，而选择值大于100的化合物在下表中表示 为B类化合物。
Ki(D1)值小于5nM，而选择值大于500的本发明优选的化合物 在下表中用字母A表示。
权利要求的化合物的优选的实施方案是Ki(D1)为0.45和D2∶D1 比值为6642的实施例19b1。
结合D1和选择性结合(D2∶D1比值)表 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 5a14 B 5b46 D 6a6 C 6b1 C 7b7 D 8a3 C 8b11 D 13a2 B 13a6 C 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 15l C 18a6 A 18b15 C 19a6 B 19b5 A 20a33 C 20b30 A 21a1 A 22a2 C 22b1 C 14t A 19b1 A 5a1 A 7c18 A 24a1 A 24b2 A 20a8 A 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 29c A 21a2 A 20b5 B 5a50 A 19b31 A 5a38 A 13a7 A 24a2 A 20b6 A 24a3 A 19b32 A 19b23 A 13a12 B 20a7 A 13a21 B 18a1 A 23 A 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 25c A 27a B 13a24 A 35a1 A 13a20 B 13a19 B 18a4 B 19b24 B 13a14 B 18a8 B 13a16 B 30a B 5c16 A 6c26 A 7c16 A 8c33 B 13d1 C 实施例 结合 D1和D2∶D1 选择性 34a2 B 35a2 B
虽然结合以上列举的具体实施方案阐述了本发明，但是对其的 许多替代、改进和其它变更对本领域普通技术人员而言是显而易见 的。所有这样的替代、改进和变更将包括在本发明的精神和范围内。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种纳米碳晶多功能饮料及其制备方法 | 2020-05-17 | 1010 |
| 用于控制、预防和治疗肥胖和进食障碍的组合物和方法 | 2020-05-21 | 18 |
| 一种治疗消渴症的药物组合物 | 2020-05-27 | 610 |
| 一种胃痛贴及其制作方法 | 2020-05-14 | 117 |
| 降低暴食或强迫进食的方法 | 2020-05-20 | 934 |
| 作为钠通道调控剂的脯氨酰胺衍生物 | 2020-05-22 | 709 |
| 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物 | 2020-05-12 | 463 |
| 一种治疗暴饮暴食后遗症的药物组合物及其制备方法和用途 | 2020-05-11 | 270 |
| 用于口服施用的加载有多肽的聚(辛基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒 | 2020-05-21 | 857 |
| 5-HT2C受体激动剂和组合物及使用方法 | 2020-05-19 | 501 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈