用于治疗5HT2C受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
阅读：944发布：2020-05-26
专利汇可以提供用于治疗5HT2C受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为5HT2C受体调节剂的某些式(I)的1－经取代－2，3，4，5－四氢－3－苯并氮杂卓衍 生物 。因此，本发明的化合物可用于 预防 或者 治疗 5HT2C受体相关 疾病 、病状或者病症，诸如，肥胖和有关病症。，下面是用于治疗5HT2C受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物，
其中：
R1是H或者C1-8烷基；
R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者CH2OH；且
R3、R4、R5和R6各自独立为H、C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、 硝基或者OH；或者
其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物；
其限制条件在于当R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基和CH2OH时，R3和R6二 者不都是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-8烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是乙基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是正丙基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是异丙基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是正丁基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是乙基。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是异丙基。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是正丁基。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4卤代烷基。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是H。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是C1-4烷基。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是-CH3。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是氨基。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是氰基。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是氟原子。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是氯原子。
24.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是溴原子。
25.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是碘原子。
26.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是C1-4卤代烷基。
27.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是CF3。
28.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是硝基。
29.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是-OH。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是H。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是C1-4烷基。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是-CH3。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是氨基。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是氰基。
35.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是卤素。
36.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是氟原子。
37.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是氯原子。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是溴原子。
39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是碘原子。
40.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是C1-4卤代烷基。
41.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是CF3。
42.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是硝基。
43.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4是-OH。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是H。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是C1-4烷基。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是-CH3。
47.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是氨基。
48.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是氰基。
49.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是卤素。
50.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是氟原子。
51.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是氯原子。
52.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是溴原子。
53.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是碘原子。
54.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是C1-4卤代烷基。
55.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是CF3。
56.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是硝基。
57.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R5是-OH。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是H。
59.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是C1-4烷基。
60.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是-CH3。
61.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是氨基。
62.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是氰基。
63.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是卤素。
64.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是氟原子。
65.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是氯原子。
66.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是溴原子。
67.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是碘原子。
68.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是C1-4卤代烷基。
69.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是CF3。
70.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是硝基。
71.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R6是-OH。
72.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各物组成的群组：
6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；和
8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
73.根据权利要求1所述的化合物，其为9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 卓。
74.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各物组成的群组：
N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；和
N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物，其中所述化合物为R对映异构体。
76.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物，其中所述化合物为S对映异构体。
77.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至76中任一项所述的化合物和一医药上 可接受的载剂。
78.一种调节5HT2C受体的方法，其包含将所述受体与治疗有效剂量的根据权利要求1 至76中任一项所述的化合物接触。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述化合物是所述受体的激动剂。
80.一种预防或者治疗中枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、 尿崩症或者睡眠呼吸暂停的方法，其包含向需要所述预防或者治疗的个体施用治疗 有效剂量的根据权利要求1至76中任一项所述的化合物或者根据权利要求77所述 的医药组合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述中枢神经系统病症选自由以下组成的群组： 抑郁、非典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或恐慌状态、睡眠障 碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相关的 病状、颅内压升高、癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、痴 呆相关行为障碍、器质性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、 慢性疲劳综合症、药物和酒精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前紧张症。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是肥胖。
83.根据权利要求81所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
85.根据权利要求80所述的方法，其中所述中枢神经系统损害是由于创伤、中风、神 经退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。
86.根据权利要求80所述的方法，其中所述中枢神经系统损害是由于脑炎或者脑膜炎 而造成。
87.根据权利要求80所述的方法，其中所述心血管病症是血栓症。
88.根据权利要求80所述的方法，其中所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
89.根据权利要求80至88中任一项所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
91.一种降低个体食物摄取的方法，其包含向所述个体施用治疗有效剂量的根据权利要 求1至76中任一项所述的化合物或者根据权利要求77所述的医药组合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
94.一种在个体中诱导饱腹感的方法，其包含向所述个体施用治疗有效剂量的根据权利 要求1至76中任一项所述的化合物或者根据权利要求77所述的医药组合物。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
97.一种控制个体体重增加的方法，其包含向经受体重控制的所述个体施用治疗有效剂 量的根据权利要求1至76中任一项所述的化合物或者根据权利要求77所述的医药 组合物。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
100.根据权利要求93、96和99中任一项所述的方法，其中所述人类具有约18.5至约 45的体重指数。
101.根据权利要求93、96和99中任一项所述的方法，其中所述人类具有约25至约45 的体重指数。
102.据权利要求93、96和99中任一项所述的方法，其中所述人类具有约30至约45的 体重指数。
103.根据权利要求93、96和99中任一项所述的方法，其中所述人类具有约35至约45 的体重指数。
104.一种制备医药组合物的方法，其包含将至少一种根据权利要求1至76中任一项所 述的化合物和一医药上可接受的载剂混合。
105.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其是经治疗用于治疗所述人体或者 动物体的方法中。
106.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其是经治疗用于预防或者治疗所述 人体或者动物体的中枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、 尿崩症或者睡眠呼吸暂停的方法中。
107.根据权利要求106所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是选自由以下组成的群 组：抑郁、非典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或恐慌状态、睡 眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相 关的病状、颅内压升高、癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、 痴呆相关行为障碍、器质性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、 慢性疲劳综合症、药物和酒精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前紧张症。
108.根据权利要求107所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是肥胖。
109.根据权利要求107所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。
110.根据权利要求107所述的方法，其中所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
111.根据权利要求106所述的用途，其中所述中枢神经系统损害是由于创伤、中风、神 经退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。
112.根据权利要求106所述的用途，其中所述中枢神经系统损害是由于脑炎或者脑膜炎 而造成。
113.根据权利要求106所述的用途，其中所述心血管病症是血栓症。
114.根据权利要求106所述的用途，其中所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
115.一种根据权利要求1至76中任一项所述的化合物于制造用于治疗或者预防中枢神 经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的医药中的用途。
116.根据权利要求115所述的用途，其中所述中枢神经系统病症选自由以下组成的群 组：抑郁、非典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或恐慌状态、睡 眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相 关的病状、颅内压升高、癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、 痴呆相关行为障碍、器质性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、 慢性疲劳综合症、药物和酒精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前紧张症。
117.根据权利要求116所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是肥胖。
118.根据权利要求116所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。
119.根据权利要求116所述的方法，其中所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
120.根据权利要求115所述的用途，其中所述中枢神经系统损害是由于创伤、中风、神 经退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。
121.根据权利要求115所述的用途，其中所述中枢神经系统损害是由于脑炎或者脑膜炎 造成。
122.根据权利要求115所述的用途，其中所述心血管病症是血栓症。
123.根据权利要求115所述的用途，其中所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
技术领域
本发明是关于作为5HT2C受体的调节剂的某些经取代-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂卓衍 生物。因此，本发明的化合物是用于预防或者治疗5HT2C受体相关疾病、病状或者病症， 诸如肥胖和有关病症。
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如(但不限于)II型糖尿病、高血压、 中风、某些形式的癌症和胆囊疾病的伴随疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成 为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于递增的对高脂肪含量食物的优先选 择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。最近10年来， 美国的肥胖发性率已经增加30％且现在约30％的美国人群被认为是肥胖的。虽然越来 越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。实际上， 从早期的1970年代以来定义为超重的儿童和青少年的百分比已经增加了超过一倍，而 且现在约13％的儿童和青少年严重超重。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重 的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于更大的主要健康问题风险中。
因此，明显超重或者肥胖的个体的数量将持续增长。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(千克-Kg)除 以其身高的平方(平方米-m2)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单 位是Kg/m2。BMI与身体脂肪比任何其它身高和体重的指标更加高度相关。当人们具有 在25-30Kg/m2范围内的BMI时，视为超重。然而，将具有超过30kg/m2的人分类为肥 胖的，且将肥胖另外分为三类，类别I(BMI为约30至约34.9kg/m2)、类别II(BMI 为约35至约39.9kg/m2)和类别III(约40kg/m2或者以上)，参见以下用于完全分类 的表1。
表1依照体重指数(BMI)对重量的分类 BMI 分类 ＜18.5 体重不足 18.5-24.9 正常 25.0-29.9 超重 30.0-34.9 肥胖(类型I) 35.0-39.9 肥胖(类型II) ＞40 极度肥胖(类型III)
相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因 此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m2和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸 如(但不限于)高血压、心血管疾病(尤其高血压)、高血液胆固醇、血脂异常、类型 II(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、 心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性 睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)、 妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸 如性功能障碍，男性和女性，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿 失禁)、尿酸结石、心理病症(诸如抑郁、饮食失调症、扭曲的身体形象和自我贬低)。 研究表明，体重即使适度降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险 的显著降低。
如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样硬 化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于 50岁的对象中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后， 患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约 三倍，而发生中风的可能高达五倍。此发现强调NIDDM的风险因子和冠心病之间的内 在联系以及基于预防肥胖而预防此病状的整合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，《生物 医学杂志》(BMJ)310，560-564(1995))。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状 动脉供血不足的风险将降低25％，而心功能不全和中风的风险将降低35％。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损 且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是 视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关， 尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病是国 民死亡的主要原因之一。
对超重或者肥胖个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂 肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现其难以维持药物治疗并需要自药物治疗 获得额外帮助以保持其努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征当用于肥胖的治疗 时不成功。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明 (ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年 由FDA撤销。
另外，最近已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(XenicalTM)， 一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)， 一种5-HT/去甲肾上腺素重吸收抑制剂。然而，与此等产品相关的副作用可限制其长期 应用。据报导，XenicalTM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者 中的血压升高有关。
血清素(5-HT)神经传递在健康和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5-HT 有时涉及取食行为的调节。5-HT通过导致满足和饱胀的感觉而工作，从而使取食较早 停止而消耗较少的卡路里。已经证实5-HT对5HT2C受体的激动作用在控制饮食和d-芬 氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结 构、锥体外系通路、丘脑和视丘下部，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)且在外 周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT2C受体激动剂可为有效且安全的抗肥胖药剂。 同样，5-HT2C敲除小鼠是超重的且具有认知障碍和患病易感性，因此确定5HT2C受体激 动剂在5HT2C受体相关疾病或病症中的清楚用途。
所述5HT2C受体在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT2C 受体激动剂可具有抗惊慌特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT2C受体激动剂 在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性暴食症的饮食病症的个体中用于治疗精 神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体通常证明社交性隔离。厌食症个体通常出现 抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症 包括神经性厌食症、神经性暴食症、无节制饮食疾患(强迫性饮食)和ED-NOS(即没 有另外指定的饮食病症-一种正式诊断)。经诊断患有ED-NOS的个体患有非典型的饮 食病症，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数的所有标准的情形。关于食 物和重量的所述个体所为既不正常也不健康。
另外，所述5HT2C受体也涉及其它疾病、病状和病症，诸如阿尔兹海默氏病 (Alzheimer Disease)(AD)。现在对阿尔兹海默氏病(AD)的处方治疗药剂是通过 抑制酶乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在 具有AD的患者中适当地改善神经功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD 的早期表现，以此等药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有谨慎的成功，也许是因为可以施 用的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥的外周胆碱能副作用的限制。另外，当 AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其有效性。
因此，需要在AD中具有有利效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病 进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT2C 受体是吸引人的靶点。
AD的一个主要特征是在脑的选定区域中形成由淀粉样沉积构成的老年斑。新颖疗 法应集中于预防此等老年斑的产生。主要由β-淀粉样肽(Aβ)构成的淀粉样沉积占据 所述沉积斑的中心。Aβ是得自一个较大的淀粉样前体蛋白APP的40至43个残基的肽 [Selkoe DJ，等人《神经科学年度回顾》(Ann Rev Neurosci)，1994，17：489-517]。APP是 以高含量在脑细胞中存在的分布广泛的跨膜糖蛋白。APP也作为分泌形式存在。通过在 APP的Aβ区裂解，长N-末端片断(分泌的APP，APPs)分泌到细胞外空间。Aβ产生 的速率看来与APPs分泌的速率反向偶联。在若干细胞培养物中，APPs分泌伴随着分泌 的Aβ的减少[Buxbaum JD等人《美国国家科学学院期刊》(Proc Nat Acad Sci)， 1993，90：9195-9198；Gabuzda D等人《神经化学杂志》(J Neurochem)，1993，61：2326-2329； Hung AY等人《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1993，268：22959-22962；以及Wolf BA等人《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1995，270：4916-4922]，暗示将APP经 刺激分泌性处理为分泌的APPs和潜在的淀粉样衍生物或者斑块形成减少有关。
在血浆和脑脊液中发现APPs[Ghiso J等人《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1989，163：430-437；和Podlisny MB等人《生物化学与生物物理研 究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1990，167：1094-1101]。考虑到膜结合的APP 和APPs的丰度，其可能具有显著的生物学功能。现有的关于APP功能的知识指示APP 对于维持神经元和突触的结构和功能是关键性需要的。膜结合APP已经暗示具有受体样 结构[Kang J等人《自然》(Nature)，1987，325：733-736]，具有能够与GTP结合蛋白配 合的细胞质结构域[Nishimoto I.等人《自然》(Nature)，1993，362：75-79]。嵌入膜的全 长APP也可具有细胞附着功能[Qiu W.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)， 1995，15：2157-2167]。
在体外已经证明APPs是神经营养和神经保护性的[Mattson MP等人《神经元》 (Neuron)，1993，10：243-254；和Qiu W.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)， 1995，15：2157-2167]。其它被提议的APPs的功能包括调节血液凝固[Cole GM等人《生物 化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1990，170：288-295；Smith RP 等人《科学》(Science)，1990，248：1126-1128；以及Van Nostrand等人《科学》(Science)， 1990，248：745-748]、创伤愈合[Cunningham JM等人《组织化学》(Histochemistry)，1991， 95：513-517]、细胞外蛋白酶活性[Oltersdorf T等人《自然》(Nature(London))，1989， 341：144-147和Van Nostrand WE等人《自然》(Nature)，1989，341：546-548]、轴突延 伸[Jin L.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)，1994，14：5461-5470和Robakis NK等人 《阿尔兹海默氏病的分子生物学》(Molecular Biology of Alzheimer′s Disease).(T. Miyatake，D.J.Selkoe and Y.Ihara，ed.)，1990，179-188页，Elsevier Science Publishers B.V.， Amsterdam]、细胞黏附[Schubert D等人《神经元》(Neuron)，1989，3：689-694]、细胞 生长[Bhasin R.等人《美国国家科学学院期刊》(Proc Natl Acad Sci USA)，1991， 88：10307-10311和Saitoh T.，《细胞》(Cell)，1989，58：615-622]以及分化[Araki W.等 人《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1991，181：265-271； Milward EA等人《神经元》(Neuron)，1991，9：129-137和Yamamoto K等人《神经生 物学杂志》(J Neurobiol)，1994，25：585-594]。
非选择性血清素5HT2C激动剂得西芬氟拉明(dexnorfenfluramine)(DEXNOR)在 几内亚猪中刺激淀粉样前体蛋白(APPs)分泌而在活体内重复施用后降低Aβ产生的水 平[Arjona A等人《几内亚猪中5HT2C血清素激动剂得西芬氟拉明对淀粉样前体蛋白代谢 的效应》(″Effect of a 5HT2C serotonin agonist，dexnorfenfluramine，on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs，″)《大脑研究》(Brain Res)，2002，951：135-140]。 选择几内亚猪是因为几内亚猪和人类APP显示98％的序列同源性[Beck M等人《生物化 学与生物物理学报》(Biochem Biophys Acta)，1997，1351：17-21]，所述蛋白类似地处理 [Beck M.等人《神经科学》(Neuroscience)，1999，95：243-254]且所述Aβ肽序列是同样 的[Johnstone EM等人《大脑研究与分子大脑研究》(Brain Res Mol Brain Res)， 1991，10：299-305]。尽管DEXNOR是非选择性的，但是观察效应由选择性血清素5HT2C 激动剂而减弱，而选择性的血清素HT2A激动剂不逆转DEXNOR效应，说明血清素5HT2C 受体是此效应的最相关靶点。
另外，5-HT经由血清素5HT2A和5HT2C受体刺激APPs胞外区分泌[Nitsch RM等人 《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1996，271(8)：4188-4194]。在此项研究中，研究 者以血清素(5-HT)刺激3T3成纤维细胞，其稳定地表达血清素5HT2A或者5HT2C受体。 5-HT在两种细胞株系中以剂量依赖方式增加APPs分泌。APPs分泌的最大刺激在约4 倍达到峰值。选择性血清素5HT2A和5HT2C激动剂在各细胞株系中阻断所述效应。
血清素5HT2C受体激动剂可有效地用于治疗AD和预防老年斑。对此主张的支持来 自已知Aβ是神经毒性的且是在涉及AD的老年斑中的一种关键成份的实情，APPs分泌 和Aβ水平看来是反向相关的，且血清素5HT2C激动剂在稳定表达血清素5HT2C受体的 细胞株系中在体外增加APPs的水平而在活体内在几内亚猪的脑脊液中测量时，血清素 5HT2C激动剂增加APPs的水平且降低Aβ的水平。
证据存在支持将在血清素5HT2C受体具有激动剂活性的本发明的化合物用于治疗 AD。可单独使用或者与其它药剂或一般作为AD的处方的药剂(诸如但不限于AChE 抑制剂)组合使用本发明的化合物。
另一种可与5HT2C受体的功能相关的疾病、病症或病状是勃起功能障碍(ED)。勃 起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起以交合、射精或者两者。估计2-3千万 美国男性在其生命的一些时间具有此病状。所述病状的发病率随年龄而增加。百分之五 的40岁男性报导ED。此比率在65岁附近增加至15％和25％之间且在超过75岁的男 性中达到55％。
勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、 早泄、不泄以及不能达到高潮。经常地，一个以上的此等问题同时存在于其本身。所述 病状可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的 特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、安定药等)治疗的继发症 或者精神问题的结果。当是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病 和高血压有关的血管不规则。
其为将血清素5HT2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的根据。血清素5HT2C 受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、饮 食行为和脑脊液产生[Tecott，L.H.等人《自然》(Nature)374：542-546(1995)]。另外， 血清素5HT2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。
5HT2C受体介导阴茎勃起的确切机制仍然未知。但是，存在良好的支持5HT2C受体 在介导阴茎勃起中的作用的间接和直接的证据。解剖学研究已经表明阴茎从定位于脊髓 的交感和副交感神经核接受自主神经支配[Pescatori ES等人《泌尿学期刊》(J Urol)1993； 149：627-32]。实验和临床数据一致支持阴茎勃起受到脊髓反射控制。更精细分析表明 5HT2脊髓受体在麻醉的猫中促进阴部反射[Danuser H和Thor KB，《英国药理学杂志》(Br J Pharmacol)1996；118：150-4]。因此，已经表明5HT2C受体的刺激是勃起前的[Millan MJ 等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)1997；325]且描述5HT2C 受体在勃起前脊髓副交感神经元上[Bancila M等人《神经科学》(Neuroscience)1999； 92：1523-37]。
间接证据来自由使用选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)而诱导的副作用的研究和 报导。SSRI已经证明对血清素5HT2C受体的拮抗剂作用[Jenck等人《欧洲药理学杂志》 (European Journal of Pharmacology)231：223-229(1993)；Lightlowler等人《欧洲药理 学杂志》(European Journal of Pharmacology)296：137-43(1996)以及Palvimaki，E.等人 《精神药理学》(Psychopharmacology)126：234-240(1996)]。在SSRI的最有害的副作 用中，在人类中显著的是增加了实现阴茎勃起的难度。尽管SSRI具有丰富的药理学特 征，但认为SSRI对5HT2C受体的拮抗剂效应可涉及阴茎勃起的抑制[Palvimaki，E.等人 《精神药理学》(Psychopharmacology)126：234-240(1996)]。
另外的证据来自对血清素5HT2C受体具有已知的激动剂活性的多种化合物的研究。 对大鼠和恒河猴的药理学研究提供血清素5HT2C受体的激动剂的勃起前特性的直接证据 [Millan MJ等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)1997；325和 Pomerantz等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)243：227-34 (1993)]。此等勃起前效应分别不受血清素5HT2A和5HT2B受体的拮抗剂的影响。血清素 5HT2C受体的拮抗剂减弱5-HT2C激动剂的勃起前效应。抑制作用与各拮抗剂对5-HT2C 受体的亲和力一致。另外，血清素5HT2A和5HT2B受体的激动剂不引起阴茎勃起。
总而言之，5HT2C受体是一个有效且完全公认用于预防及/或治疗诸如肥胖、饮食病 症、精神病症、阿尔兹海默氏病、性功能障碍和与其相关病症的5HT2C介导受体疾病和 病症的受体靶点。可见，需要可安全地解决此等需要的选择性5HT2C受体激动剂。本发 明是针对此等以及其它重要目标。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成 为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于递增的对高脂肪含量食物的优先选 择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。最近10年来， 美国的肥胖发性率已经增加30％且现在约30％的美国人群被认为是肥胖的。虽然越来 越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。实际上， 从早期的1970年代以来定义为超重的儿童和青少年的百分比已经增加了超过一倍，而 且现在约13％的儿童和青少年严重超重。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重 的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于更大的主要健康问题风险中。
因此，明显超重或者肥胖的个体的数量将持续增长。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(千克-Kg)除 以其身高的平方(平方米-m2)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单 位是Kg/m2。BMI与身体脂肪比任何其它身高和体重的指标更加高度相关。当人们具有 在25-30Kg/m2范围内的BMI时，视为超重。然而，将具有超过30kg/m2的人分类为肥 胖的，且将肥胖另外分为三类，类别I(BMI为约30至约34.9kg/m2)、类别II(BMI 为约35至约39.9kg/m2)和类别III(约40kg/m2或者以上)，参见以下用于完全分类 的表1。
表1依照体重指数(BMI)对重量的分类 BMI 分类 ＜18.5 体重不足 18.5-24.9 正常 25.0-29.9 超重 30.0-34.9 肥胖(类型I) 35.0-39.9 肥胖(类型II) ＞40 极度肥胖(类型III)
相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因 此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m2和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸 如(但不限于)高血压、心血管疾病(尤其高血压)、高血液胆固醇、血脂异常、类型 II(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、 心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性 睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)、 妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸 如性功能障碍，男性和女性，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿 失禁)、尿酸结石、心理病症(诸如抑郁、饮食失调症、扭曲的身体形象和自我贬低)。 研究表明，体重即使适度降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险 的显著降低。
如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样硬 化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于 50岁的对象中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后， 患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约 三倍，而发生中风的可能高达五倍。此发现强调NIDDM的风险因子和冠心病之间的内 在联系以及基于预防肥胖而预防此病状的整合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，《生物 医学杂志》(BMJ)310，560-564(1995))。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状 动脉供血不足的风险将降低25％，而心功能不全和中风的风险将降低35％。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损 且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是 视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关， 尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病是国 民死亡的主要原因之一。
对超重或者肥胖个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂 肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现其难以维持药物治疗并需要自药物治疗 获得额外帮助以保持其努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征当用于肥胖的治疗 时不成功。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明 (ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年 由FDA撤销。
另外，最近已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(XenicalTM)， 一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)， 一种5-HT/去甲肾上腺素重吸收抑制剂。然而，与此等产品相关的副作用可限制其长期 应用。据报导，XenicalTM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者 中的血压升高有关。
血清素(5-HT)神经传递在健康和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5-HT 有时涉及取食行为的调节。5-HT通过导致满足和饱胀的感觉而工作，从而使取食较早 停止而消耗较少的卡路里。已经证实5-HT对5HT2C受体的激动作用在控制饮食和d-芬 氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结 构、锥体外系通路、丘脑和视丘下部，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)且在外 周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT2C受体激动剂可为有效且安全的抗肥胖药剂。 同样，5-HT2C敲除小鼠是超重的且具有认知障碍和患病易感性，因此确定5HT2C受体激 动剂在5HT2C受体相关疾病或病症中的清楚用途。
所述5HT2C受体在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT2C 受体激动剂可具有抗惊慌特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT2C受体激动剂 在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性暴食症的饮食病症的个体中用于治疗精 神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体通常证明社交性隔离。厌食症个体通常出现 抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症 包括神经性厌食症、神经性暴食症、无节制饮食疾患(强迫性饮食)和ED-NOS(即没 有另外指定的饮食病症-一种正式诊断)。经诊断患有ED-NOS的个体患有非典型的饮 食病症，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数的所有标准的情形。关于食 物和重量的所述个体所为既不正常也不健康。
另外，所述5HT2C受体也涉及其它疾病、病状和病症，诸如阿尔兹海默氏病 (Alzheimer Disease)(AD)。现在对阿尔兹海默氏病(AD)的处方治疗药剂是通过 抑制酶乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在 具有AD的患者中适当地改善神经功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD 的早期表现，以此等药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有谨慎的成功，也许是因为可以施 用的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥的外周胆碱能副作用的限制。另外，当 AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其有效性。
因此，需要在AD中具有有利效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病 进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT2C 受体是吸引人的靶点。
AD的一个主要特征是在脑的选定区域中形成由淀粉样沉积构成的老年斑。新颖疗 法应集中于预防此等老年斑的产生。主要由β-淀粉样肽(Aβ)构成的淀粉样沉积占据 所述沉积斑的中心。Aβ是得自一个较大的淀粉样前体蛋白APP的40至43个残基的肽 [Selkoe DJ，等人《神经科学年度回顾》(Ann Rev Neurosci)，1994，17：489-517]。APP是 以高含量在脑细胞中存在的分布广泛的跨膜糖蛋白。APP也作为分泌形式存在。通过在 APP的Aβ区裂解，长N-末端片断(分泌的APP，APPs)分泌到细胞外空间。Aβ产生 的速率看来与APPs分泌的速率反向偶联。在若干细胞培养物中，APPs分泌伴随着分泌 的Aβ的减少[Buxbaum JD等人《美国国家科学学院期刊》(Proc Nat Acad Sci)， 1993，90：9195-9198；Gabuzda D等人《神经化学杂志》(J Neurochem)，1993，61：2326-2329； Hung AY等人《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1993，268：22959-22962；以及Wolf BA等人《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1995，270：4916-4922]，暗示将APP经 刺激分泌性处理为分泌的APPs和潜在的淀粉样衍生物或者斑块形成减少有关。
在血浆和脑脊液中发现APPs[Ghiso J等人《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1989，163：430-437；和Podlisny MB等人《生物化学与生物物理研 究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1990，167：1094-1101]。考虑到膜结合的APP 和APPs的丰度，其可能具有显著的生物学功能。现有的关于APP功能的知识指示APP 对于维持神经元和突触的结构和功能是关键性需要的。膜结合APP已经暗示具有受体样 结构[Kang J等人《自然》(Nature)，1987，325：733-736]，具有能够与GTP结合蛋白配 合的细胞质结构域[Nishimoto I.等人《自然》(Nature)，1993，362：75-79]。嵌入膜的全 长APP也可具有细胞附着功能[Qiu W.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)， 1995，15：2157-2167]。
在体外已经证明APPs是神经营养和神经保护性的[Mattson MP等人《神经元》 (Neuron)，1993，10：243-254；和Qiu W.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)， 1995，15：2157-2167]。其它被提议的APPs的功能包括调节血液凝固[Cole GM等人《生物 化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1990，170：288-295；Smith RP 等人《科学》(Science)，1990，248：1126-1128；以及Van Nostrand等人《科学》(Science)， 1990，248：745-748]、创伤愈合[Cunningham JM等人《组织化学》(Histochemistry)，1991， 95：513-517]、细胞外蛋白酶活性[Oltersdorf T等人《自然》(Nature(London))，1989， 341：144-147和Van Nostrand WE等人《自然》(Nature)，1989，341：546-548]、轴突延 伸[Jin L.等人《神经科学杂志》(J Neurosci)，1994，14：5461-5470和Robakis NK等人 《阿尔兹海默氏病的分子生物学》(Molecular Biology of Alzheimer′s Disease).(T. Miyatake，D.J.Selkoe and Y.Ihara，ed.)，1990，179-188页，Elsevier Science Publishers B.V.， Amsterdam]、细胞黏附[Schubert D等人《神经元》(Neuron)，1989，3：689-694]、细胞 生长[Bhasin R.等人《美国国家科学学院期刊》(Proc Natl Acad Sci USA)，1991， 88：10307-10311和Saitoh T.，《细胞》(Cell)，1989，58：615-622]以及分化[Araki W.等 人《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Comm)，1991，181：265-271； Milward EA等人《神经元》(Neuron)，1991，9：129-137和Yamamoto K等人《神经生 物学杂志》(J Neurobiol)，1994，25：585-594]。
非选择性血清素5HT2C激动剂得西芬氟拉明(dexnorfenfluramine)(DEXNOR)在 几内亚猪中刺激淀粉样前体蛋白(APPs)分泌而在活体内重复施用后降低Aβ产生的水 平[Arjona A等人《几内亚猪中5HT2C血清素激动剂得西芬氟拉明对淀粉样前体蛋白代谢 的效应》(″Effect of a 5HT2C serotonin agonist，dexnorfenfluramine，on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs，″)《大脑研究》(Brain Res)，2002，951：135-140]。 选择几内亚猪是因为几内亚猪和人类APP显示98％的序列同源性[Beck M等人《生物化 学与生物物理学报》(Biochem Biophys Acta)，1997，1351：17-21]，所述蛋白类似地处理 [Beck M.等人《神经科学》(Neuroscience)，1999，95：243-254]且所述Aβ肽序列是同样 的[Johnstone EM等人《大脑研究与分子大脑研究》(Brain Res Mol Brain Res)， 1991，10：299-305]。尽管DEXNOR是非选择性的，但是观察效应由选择性血清素5HT2C 激动剂而减弱，而选择性的血清素HT2A激动剂不逆转DEXNOR效应，说明血清素5HT2C 受体是此效应的最相关靶点。
另外，5-HT经由血清素5HT2A和5HT2C受体刺激APPs胞外区分泌[Nitsch RM等人 《生物学与化学杂志》(J Biol Chem)，1996，271(8)：4188-4194]。在此项研究中，研究 者以血清素(5-HT)刺激3T3成纤维细胞，其稳定地表达血清素5HT2A或者5HT2C受体。 5-HT在两种细胞株系中以剂量依赖方式增加APPs分泌。APPs分泌的最大刺激在约4 倍达到峰值。选择性血清素5HT2A和5HT2C激动剂在各细胞株系中阻断所述效应。
血清素5HT2C受体激动剂可有效地用于治疗AD和预防老年斑。对此主张的支持来 自已知Aβ是神经毒性的且是在涉及AD的老年斑中的一种关键成份的实情，APPs分泌 和Aβ水平看来是反向相关的，且血清素5HT2C激动剂在稳定表达血清素5HT2C受体的 细胞株系中在体外增加APPs的水平而在活体内在几内亚猪的脑脊液中测量时，血清素 5HT2C激动剂增加APPs的水平且降低Aβ的水平。
证据存在支持将在血清素5HT2C受体具有激动剂活性的本发明的化合物用于治疗 AD。可单独使用或者与其它药剂或一般作为AD的处方的药剂(诸如但不限于AChE 抑制剂)组合使用本发明的化合物。
另一种可与5HT2C受体的功能相关的疾病、病症或病状是勃起功能障碍(ED)。勃 起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起以交合、射精或者两者。估计2-3千万 美国男性在其生命的一些时间具有此病状。所述病状的发病率随年龄而增加。百分之五 的40岁男性报导ED。此比率在65岁附近增加至15％和25％之间且在超过75岁的男 性中达到55％。
勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、 早泄、不泄以及不能达到高潮。经常地，一个以上的此等问题同时存在于其本身。所述 病状可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的 特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、安定药等)治疗的继发症 或者精神问题的结果。当是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病 和高血压有关的血管不规则。
其为将血清素5HT2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的根据。血清素5HT2C 受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、饮 食行为和脑脊液产生[Tecott，L.H.等人《自然》(Nature)374：542-546(1995)]。另外， 血清素5HT2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。
5HT2C受体介导阴茎勃起的确切机制仍然未知。但是，存在良好的支持5HT2C受体 在介导阴茎勃起中的作用的间接和直接的证据。解剖学研究已经表明阴茎从定位于脊髓 的交感和副交感神经核接受自主神经支配[Pescatori ES等人《泌尿学期刊》(J Urol)1993； 149：627-32]。实验和临床数据一致支持阴茎勃起受到脊髓反射控制。更精细分析表明 5HT2脊髓受体在麻醉的猫中促进阴部反射[Danuser H和Thor KB，《英国药理学杂志》(Br J Pharmacol)1996；118：150-4]。因此，已经表明5HT2C受体的刺激是勃起前的[Millan MJ 等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)1997；325]且描述5HT2C 受体在勃起前脊髓副交感神经元上[Bancila M等人《神经科学》(Neuroscience)1999； 92：1523-37]。
间接证据来自由使用选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)而诱导的副作用的研究和 报导。SSRI已经证明对血清素5HT2C受体的拮抗剂作用[Jenck等人《欧洲药理学杂志》 (European Journal of Pharmacology)231：223-229(1993)；Lightlowler等人《欧洲药理 学杂志》(European Journal of Pharmacology)296：137-43(1996)以及Palvimaki，E.等人 《精神药理学》(Psychopharmacology)126：234-240(1996)]。在SSRI的最有害的副作 用中，在人类中显著的是增加了实现阴茎勃起的难度。尽管SSRI具有丰富的药理学特 征，但认为SSRI对5HT2C受体的拮抗剂效应可涉及阴茎勃起的抑制[Palvimaki，E.等人 《精神药理学》(Psychopharmacology)126：234-240(1996)]。
另外的证据来自对血清素5HT2C受体具有已知的激动剂活性的多种化合物的研究。 对大鼠和恒河猴的药理学研究提供血清素5HT2C受体的激动剂的勃起前特性的直接证据 [Millan MJ等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)1997；325和 Pomerantz等人《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)243：227-34 (1993)]。此等勃起前效应分别不受血清素5HT2A和5HT2B受体的拮抗剂的影响。血清素 5HT2C受体的拮抗剂减弱5-HT2C激动剂的勃起前效应。抑制作用与各拮抗剂对5-HT2C 受体的亲和力一致。另外，血清素5HT2A和5HT2B受体的激动剂不引起阴茎勃起。
总而言之，5HT2C受体是一个有效且完全公认用于预防及/或治疗诸如肥胖、饮食病 症、精神病症、阿尔兹海默氏病、性功能障碍和与其相关病症的5HT2C介导受体疾病和 病症的受体靶点。可见，需要可安全地解决此等需要的选择性5HT2C受体激动剂。本发 明是针对此等以及其它重要目标。
发明内容
本发明涉及与5HT2C受体结合且调节其活性的化合物及其用途。本文使用的术语5HT2C 受体包括发现于GeneBank的人类序列(入藏登记号AF498983)、其天然等位基因变体、 哺乳动物直向同源物和重组突变体。
本发明的一方面是关于某些经取代-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂卓衍生物，如式(I)所示：
其中：
R1是H或者C1-8烷基；
R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者CH2OH；且R3、R4、R5和R6各自 独立为H、C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基或者OH；或者
其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物；其限制条件在于当R2是C1-4烷基和CH2OH时，R3和R6不都是氢。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是R对映异构体。 本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是S对映异构体。
本发明的另一方面也是关于含有本发明的一种或一种以上化合物和一种或一种以 上医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的另一方面是关于调节5HT2C受体的方法，其包含以治疗有效量或者剂量的 如本文所述化合物接触所述受体。优选地，本发明的化合物是5HT2C受体的激动剂。
本发明的另一方面是关于预防或者治疗中枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心 血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停的方法，其包含向需要所述预防或者治 疗的个体施用治疗有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于降低个体食物摄取的方法，其包含向所述个体施用治疗有 效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于在个体中诱导饱腹感的方法，其包含向所述个体施用治疗 有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于控制个体体重增加的方法，其包含向所述遭受体重控制的 个体施用治疗有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面关于如本文所述经治疗用于在治疗人体或者动物体的方法中使 用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
在一些实施例中，所述中枢神经系统病症是选自由以下各病组成的群组：抑郁、非 典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或惊慌状态、睡眠障碍、性功能障 碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、 癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、器质 性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物和酒 精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前期紧张症。在另外的实施例中，所述中枢 神经系统病症是肥胖。在另外的实施例中，所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。 在另外的实施例中，所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
在一些实施例中，对中枢神经系统的损害是由于创伤、中风、神经退化性疾病、中 毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的实施例中，对中枢神经系统的损 害是由于脑炎或者脑膜炎而造成。
在一些实施例中，所述心血管病症是血栓症。
在一些实施例中，所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
在一些实施例中，本发明关于用于缓解任何本文所述疾病、病状或者病症的症状的 方法。
在一些实施例中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施例中，所述个体是哺乳动物且优选地，所述哺乳动物是人类。
在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。
本发明的一方面是关于某些经取代-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂卓衍生物，如式(I)所示：
其中：
R1是H或者C1-8烷基；
R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者CH2OH；且R3、R4、R5和R6各自 独立为H、C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基或者OH；或者
其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物；其限制条件在于当R2是C1-4烷基和CH2OH时，R3和R6不都是氢。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是R对映异构体。 本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是S对映异构体。
本发明的另一方面也是关于含有本发明的一种或一种以上化合物和一种或一种以 上医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的另一方面是关于调节5HT2C受体的方法，其包含以治疗有效量或者剂量的 如本文所述化合物接触所述受体。优选地，本发明的化合物是5HT2C受体的激动剂。
本发明的另一方面是关于预防或者治疗中枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心 血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停的方法，其包含向需要所述预防或者治 疗的个体施用治疗有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于降低个体食物摄取的方法，其包含向所述个体施用治疗有 效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于在个体中诱导饱腹感的方法，其包含向所述个体施用治疗 有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于控制个体体重增加的方法，其包含向所述遭受体重控制的 个体施用治疗有效量或者剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面关于如本文所述经治疗用于在治疗人体或者动物体的方法中使 用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
在一些实施例中，所述中枢神经系统病症是选自由以下各病组成的群组：抑郁、非 典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或惊慌状态、睡眠障碍、性功能障 碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、 癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、器质 性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物和酒 精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前期紧张症。在另外的实施例中，所述中枢 神经系统病症是肥胖。在另外的实施例中，所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。 在另外的实施例中，所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
在一些实施例中，对中枢神经系统的损害是由于创伤、中风、神经退化性疾病、中 毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的实施例中，对中枢神经系统的损 害是由于脑炎或者脑膜炎而造成。
在一些实施例中，所述心血管病症是血栓症。
在一些实施例中，所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
在一些实施例中，本发明关于用于缓解任何本文所述疾病、病状或者病症的症状的 方法。
在一些实施例中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施例中，所述个体是哺乳动物且优选地，所述哺乳动物是人类。
在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。
在另外的实施例中，所述人类具有约35至约45的体重指数。
具体实施方式
定义
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。
激动剂应意指作用于和激活诸如5HT2c受体的受体且启动此受体的生理和药理反应 特性的部分。例如，当部分与所述受体结合后激活胞内反应时，或者增强GTP对膜的结 合。
术语拮抗剂倾向于意指在如激动剂(例如内源性配体)的相同位点竞争性结合于受 体的部分，但是其不激活由受体的活性形式启动的胞内反应，且因而可抑制激动剂或者 部分激动剂的胞内反应。在不存在激动剂或者部分激动剂的情况下，拮抗剂不会减少基 线胞内反应。
化学基(CHEMICAL GROUP，MOIETY OR RADICAL)
如本文所用，术语“烷基”倾向于表示包括直链、分枝和环烃的烃化合物，其包括 (例如但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基、环己 基及其类似物。术语“C1-8烷基”意指含有1至8个碳原子的烷基。同样，术语“C1-4 烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基。在整个说明书中，应了解所述术语烷基倾向于 涵盖非环烃化合物和环烃化合物。在本发明的化合物的一些实施例中，烷基是非环状的。 在另外的实施例中，烷基是环状的，且在另外的实施例中，烷基是环状和非环状的。其 中无指定优选的，术语“烷基”倾向于表示环状和非环状的基团。
术语“氨基”表示基团-NH2。术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C1-4卤代烷基”表示其中烷基经一卤素取代高达经完全取代的如本文定义的 烷基且因而完全取代的C1-4卤代烷基可由式CnL2n+1表示，其中L是卤素；当一个以上 的卤素存在时，则其可为相同的或者不同的且选自由F、Cl、Br或I组成的群组。C1-4 卤代烷基的实例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五 氟乙基及其类似物。
术语“卤素”或者“卤代”表示氟代、氯代、溴代或者碘代基团。术语“硝基”意 指基团-NO2。
组合物应意指包含至少两种化合物或者两种成份的材料；例如(且不限于)，医药 组合物是组合物。接触(CONTACT或者CONTACTING)应意指将所示的部分集合， 无论是在体外系统或者是在活体内系统内。因此，将5HT2C受体与本发明的化合物“接 触”包括：将本发明的化合物施用至具有5HT2C受体的个体，优选为人；以及(例如) 将本发明的化合物引入含有细胞的样本或者含有5HT2C受体的更加纯化的配制品。
如本文所用的需要预防或者治疗意指由护理者(例如在人的情形下为医师、护士、 护理医师等；在包括非人类的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将 从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于多种在一个护理者专业领域内的因素而做 的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由本发明的化合物 治疗的疾病、病状或者病症的结果。一般而言，“需要预防”意指由护理者所做的所述 个体将要生病的判断。在此文中，本发明的化合物是以保护性或者预防性的方式使用。 然而，“需要治疗”意指护理者的所述个体已经生病了的判断，因此，本发明的化合物 用于缓解、抑制或者改善疾病、病状或者病症。
如本文所用的个体意指任何动物，包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其它啮齿 动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或者灵长类，且最优选地为人类。
医药组合物应意指包含至少一种活性成份的组合物，因此所述组合物经得起研究以 在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果。所属技术领域的技术人员 应了解且重视适于确定一种活性成份是否具有基于技工需要的所要有效结果的技术。
如本文所用的治疗有效量意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生探寻的在组 织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者医药药剂的量， 其包括下者的一种或者一种以上：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病状或病症但还未经历或者显示所 述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病状或者病症，
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病状或者病症的病理或者症状的 个体中抑制疾病、病状或者病症(即阻止病理及/或症状的进一步发展)，以及
(3)改善所述疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病状或者病症的病理或者症 状的个体中改善疾病、病状或者病症(即逆转病理及/或症状)。
本发明的化合物
本发明的一方面是关于某些经取代-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂卓衍生物，如式(I)所 示：
其中：
R1是H或者C1-8烷基；
R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者CH2OH；且R3、R4，、R5和 R6各自分别为H、C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基或者OH；或者
其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物；其限制条件在于当R2是C1-4烷基、 -CH2-O-C1-4烷基和CH2OH时，R3和R6不都是氢。
在一些实施例中，当R1是H且R2是CH3时则R3、R4和R6不可都是氢且R5不可 为氢或异丙基。
应了解，为清楚而在分开的实施例的情形下描述的本发明的某些特征也可在一单个 实施例中组合提供。相反，为清楚而在一单个实施例的情形下描述的本发明的各种特征 也可分别或以任何合适的再组合提供。
应了解和重视，式(I)的化合物可具有一个或者一个以上的手性中心，且因此可作为对映 异构体及/或非对映异构体存在。应了解本发明延伸至和包含所有此等对映异构体、非对映异构 体和其混合物，包括但不限于外消旋物。因此，本发明的一实施例是关于作为R对映异构 体的式(I)和用于本揭示的式的化合物。另外，本发明的一实施例是关于作为S对映 异构体的式(I)和用于本揭示的式的化合物。应了解，式(I)和用于本揭示的式的化 合物倾向于表示所有个别对映异构体和其混合物，除非另外说明或者展示。
在本发明的一些实施例中是其中R1是H的式(I)的化合物。在一些实施例中，化合物可由 说明于以下的式(Ia)表示：
其中式(Ia)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。本发明的一些 实施例是式(I)的化合物，其中R1是C1-8烷基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施 例中，化合物可由说明于以下的式(Ib)表示：
其中式(Ib)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。
在一些实施例中，R1是乙基。在一些实施例中，R1是正丙基。在一些实施例中，R1是异丙 基。在一些实施例中，R1是正丁基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R2是C1-4烷基。在一些实施例中，R2 是甲基。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ic)表示：
其中式(Ic)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。
在另外的实施例中，R2是乙基。在一些实施例中，R2是异丙基。在一些实施例中，R2是 正丁基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R2是C1-4卤代烷基。C1-4卤代烷基 的实例包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CF3和CF2CF3。在 一些实施例中，R2是-CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是H。在一些实施例中，R3是C1-4 烷基。在一些实施例中，R3是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是卤素。在一些实施例中，R3是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ie)表示：
其中式(Ie)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ie)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R3是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ig) 表示：
其中式(Ig)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ig)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R3是溴原子。
在一些实施例中，R3是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R3是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是C1-4烷基。在一些实施例中， R4是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是卤素。在一些实施例中，R4是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ii)表示：
其中式(Ii)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ii)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R4是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ik) 表示：
其中式(Ik)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的一些实施例是式(Ik)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例 中，R2是CH3。
在一些实施例中，R4是溴原子。
在一些实施例中，R4是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R4是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是C1-4烷基。在一些实施例中， R5是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是卤素。在一些实施例中，R5是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Im)表示：
其中式(Im)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Im)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是卤素。在一些实施例中，R5是 氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Io)表示：
其中式(Io)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Io)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R5是溴原子。在一些实施例中，R5是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R5是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是C1-4烷基。在一些实施例中， R6是-CH3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是卤素。在一些实施例中，R6是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Iq)表示：
其中式(Iq)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Iq)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R6是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Is) 表示：
其中式(Is)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Is)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R6是溴原子。在一些实施例中，R6是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R6是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是-OH。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H或者C1-8烷 基，且R3、R4、R5和R6各自独立为H或者卤素。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H或者CH3，且 R3、R4、R5和R6各自独立为H、F、Cl或者Br。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H，且R3是H、 F、Cl或者Br；R4是H或Cl；R5是H；且R6是H或Cl。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是CH3，且R3是 H、F、Cl或者Br；R4是H或Cl；R5是H；且R6是H或Cl。
此应用是关于美国临时专利申请案序列号第60/479,280号，其全文是以引用的方式 并入本文中。
本发明的其它实施例是如下表2所示的式(I)化合物或者其医药上可接受的盐、水 合物和溶剂化物。
表2
R1 R2 R3 R4 R5 R6 H CH3 Cl H H Cl H CH3 Cl H Cl H H CH3 Cl Cl H H H CH3 Cl H H H H CH3 H H Cl Cl H CH3 H Cl H Cl H CH3 Cl H H Cl H CH3 H H H Cl H CH3 F H H Cl H CH3 F H Cl H H CH3 F Cl H H H CH3 F H H H H CH3 H H Cl F H CH3 H Cl H F H CH3 Cl H H F H CH3 H H H F H CH3 Br Cl H H CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 Cl H Cl H CH3 CH3 Cl Cl H H CH3 CH3 Cl H H H
R1 R2 R3 R4 R5 R6 CH3 CH3 H H Cl Cl CH3 CH3 H Cl H Cl CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 H H H Cl CH3 CH3 F H H Cl CH3 CH3 F H Cl H CH3 CH3 F Cl H H CH3 CH3 F H H H CH3 CH3 H H Cl F CH3 CH3 H Cl H F CH3 CH3 Cl H H F CH3 CH3 H H H F CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 Cl H Cl H CH3 CH3 Br Cl H H
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：6，8-二 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：6，8-二 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂卓和9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、 水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：N-甲 基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-8，9- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(R)-6，8- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 卓、(R)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓和(R)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药 上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(S)-6，8- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 卓、(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓和(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药 上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(R)-N- 甲基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 (R)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和(R)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(S)-N- 甲基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N- 甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和(S)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
在本说明书的各种场合，本发明的化合物的取代基群集或者排列揭示。其尤其意指 本发明包括各个和每个个别此等群集和排列的成员的再组合。例如，术语“C1-4烷基” 尤其意指个别和分别揭示甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。
方法和用途
本发明的一方面是关于调节5HT2C受体的方法，其包含以治疗有效量或者剂量的如 本文所述化合物接触所述受体。优选地，本发明的化合物是5HT2C受体的激动剂。
本发明的另一方面是关于在个体中预防或者治疗5HT2C受体相关疾病的方法，其包 含向需要所述预防或治疗的个体施用治疗有效量或者剂量的本发明化合物或其医药组 合物。在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由中枢神经系统病症、中枢神 经系统损伤、心血管病症、胃肠病症、尿崩症和睡眠呼吸暂停组成的群组。在一些实施 例中，所述个体是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人类。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：抑郁、 非典型抑郁、双相型障碍、焦虑、焦虑症、强迫症、社交恐惧、惊慌状态、注意力不足 多动症、破坏行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂 停)、孤独症、癫痫发作、缄默症、选择性缄默症、童年焦虑症、男性性功能障碍(例 如早泄和勃起困难或者功能障碍)、女性性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和 其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏 病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、老年性痴呆、器质性精神障碍、童年精 神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、失忆、慢性疲劳综合症、药物和酒精成瘾、酒精 中毒、烟草滥用、减重、肥胖、暴食症、神经性暴食症、神经性厌食症、无节制饮食疾 患、经前期紧张症、经期前综合症(PMS或者晚黄体期焦虑症)、创伤后综合症、脊髓 损伤、中枢神经系统损伤(例如创伤、中风、神经退化性疾病或者中毒性或者感染性病 症(例如血栓症)、胃肠病症(例如胃肠运动性功能障碍)、尿崩症和II型糖尿病。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：高血液 压力、高血压、高血液胆固醇、血脂异常、类型II(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵 抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结 石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的 癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如 月经不调、不孕、不规则排卵)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸结石、心 理病症(诸如抑郁、饮食失调症、扭曲的身体形象和自我贬低)。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：具有诸 如(但不限于)神经性厌食症和神经性暴食症的饮食病症的个体中的精神病症状和行为。 具有饮食病症的个体通常证明社交性隔离。例如，厌食症个体通常出现抑郁、焦虑、强 迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。除了神经性厌食症和神经性暴 食症，其它饮食病症还包括无节制饮食疾患(强迫性饮食)和ED-NOS(即没有另外指 定的饮食病症-一种正式诊断)。经诊断具有ED-NOS的个体具有非典型的饮食病症， 包括其中所述个体满足对特定诊断的除了少数的所有标准的情形。本质上，关于食物和 重量的所述个体所为既不正常也不健康。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：运动性 厌食症(强迫性锻炼)、身体异形恐惧症(恐瘦症)、儿童中感染触发的厌食症的自体 免疫子类型、对适当的食欲神经过敏、夜食症、夜间睡眠相关饮食病症、反刍综合症、 美食综合症、普来德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、异食癖和周期性呕吐综合 症。
本发明的另一方面是关于降低个体食物摄取的方法，其包含向所述个体施用治疗有 效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所述个体是哺乳动 物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约45 的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在另外的实 施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约 35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于在个体中诱导饱腹感的方法，其包含向所述个体施用治疗 有效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所述个体是哺乳 动物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约 45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在另外的 实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有 约35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于控制个体重量增加的方法，其包含向所述遭受体重控制的 个体施用治疗有效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所 述个体是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有 约18.5至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指 数。在另外的实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中， 所述人类具有约35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
在一些实施例中，所述中枢神经系统病症是选自由以下各病组成的群组：抑郁、非 典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或惊慌状态、睡眠障碍、性功能障 碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、 癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、器质 性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物和酒 精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前期紧张症。在另外的实施例中，所述中枢 神经系统病症是肥胖。在另外的实施例中，所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。 在另外的实施例中，所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
在一些实施例中，对中枢神经系统的损害是由于创伤、中风、神经退化性疾病、中 毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的实施例中，对中枢神经系统的损 耗是由于脑炎或者脑膜炎而造成。
在一些实施例中，所述心血管病症是血栓症。
在一些实施例中，所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在治疗人体或者动物体的方法中使用 的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
本发明的另一方面是关于用于治疗及/或预防AD和AD相关病症的对血清素5HT2C 受体具有激动剂活性的本发明的化合物的用途。可单独使用或者与其它药剂或一般作为 AD的处方的药剂(诸如但不限于AchE抑制剂)组合使用本发明的化合物。
组合疗法-预防和治疗
在本发明的情形下，式(I)的化合物和其医药组合物可用来调节如本文所述5HT2C 受体相关疾病、病状及/或病症的活性。调节5HT2C受体相关疾病的活性的实例包括通过 降低食物摄取、诱导饱满感(即充满的感觉)、控制体重增加、降低体重及/或影响代谢 从而接受者丢失体重及/或维持体重而预防或治疗肥胖及/或超重。因而此等化合物和医 药组合物可用于其中体重增加是诸如本文列出者的疾病及/或病症的成份的病症及/或疾 病的情形中。另外，本发明的化合物和组合物可用于预防及/或治疗阿尔兹海默氏病、勃 起功能障碍和其它本文描述的5HT2C受体相关疾病及/或病症。
尽管本发明的化合物可作为唯一活性医药药剂(即单一疗法)施用，但其也可与其 它医药药剂组合使用(即组合疗法)以治疗本文描述的疾病/病状/病症。因此，本发明 的另一方面包括预防及/或治疗的方法，其包含向需要预防及/或治疗的个体施用治疗有 效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)与一种或者一种以上本文所述额外医药药剂 的组合。
可用以与本发明化合物组合的适当医药药剂包括抗肥胖药剂，诸如载脂蛋白B分泌 /微粒体甘油三酸酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A (CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、 类交感神经药剂、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴麦角隐亭)、黑素 细胞刺激激素受体类似物、大麻提取物1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4- 氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、雷普冬 (lepton)、(OB蛋白)、瘦体素(leptin)类似物、瘦体素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、 脂酶抑制剂(诸如四氢脂抑素，即奥利斯他(Orlistat))、减食欲药(诸如铃蟾素激动 剂)、神经肽Y拮抗剂、类甲状腺素药剂、去氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激 动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受 体激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM，可购自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.， Tarrytown，NY和Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、 血浆饥饿激素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或者反向激动剂、神经介素U受体激动剂、 去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、马吲哚及其类似物)和食欲抑制剂(例如丁胺 苯丙酮)。
所属技术领域的技术人员已知其它抗肥胖药剂，包括下文所述药剂，或者其可借助 于本文揭示内容而易于了解此等药剂。
在一些实施例中，所述抗肥胖药剂是选自由以下各物组成的群组：奥利斯他、西布 曲明、溴麦角隐亭、麻黄素、瘦体素和伪麻黄碱。在另一实施例中，本发明的化合物和 组合疗法与锻炼及/或合理饮食联合施用。
应了解，具有其它抗肥胖药剂、减食欲药、食欲抑制剂和相关药剂的本发明的化合 物的组合物疗法的范围不限于以上列出者，但大体上包括与任何用于治疗超重和肥胖个 体的医药药剂和医药组合物的任何组合。
除了抗肥胖药剂，可用以与本发明的化合物组合的其它适当医药药剂包括用于治疗 并发疾病的药剂。例如，超重或者肥胖的个体增加其因并发疾病而发生患病和死亡的风 险，诸如，但不限于充血性心脏衰竭、II型糖尿病、动脉硬化症、血脂异常、高血压、 胰岛素抵抗、高血糖症、视网膜病、肾病和神经病。本文所述一种或一种以上的疾病的 治疗包括使用所属技术领域中已知的一种或一种以上的医药药剂，其属于涉及(但不限 于)以下各物的药物的类别：磺胺脲、氯茴苯胺、双胍胺、α葡萄糖苷酶抑制剂、过氧 化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA 还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉菲 罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括：消胆胺、降胆宁及其类似物；和 烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、 噻氯匹定及其类似物)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。 根据本发明的一方面，现有的化合物可用以和属于本文所述一种或者一种以上类别的药 物的医药药剂或者药剂组合。
应了解，具有其它医药药剂的本发明的化合物的组合疗法的范围不限于本文、上文 或者下文列出者，但大体上包括具有任何用于治疗与超重和肥胖个体相联系的疾病、病 状或者病症的医药药剂或者医药组合物的任何组合。
本发明的一些实施例包括预防或者治疗如本文所述疾病、病症或者病状的方法，其 包含向需要所述预防或者治疗的个体施用治疗有效量或者剂量的与至少一种选自由以 下各物组成的群组的医药药剂的本发明的化合物：磺胺脲、氯茴苯胺、双胍胺、α葡萄 糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素 类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类，其包括：非诺贝 特、苯扎贝特、吉菲罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括：
消胆胺、降胆宁及其类似物；和烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷 酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹定及其类似物)、血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。在一些实施例中，本发明的方法包括将本发明的化 合物和所述医药药剂分别施用。在另外的实施例中，将本发明的化合物和所述医药药剂 一起施用。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括α葡萄糖苷酶抑制剂。α葡萄 糖苷酶抑制剂属于在胰腺及或小肠中竞争性抑制诸如α淀粉酶、麦芽糖酶、α糊精酶、 蔗糖酶等的消化酶的药物类别。由α葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和 糖的消化延迟、减少或者另外降低血糖水平。α葡萄糖苷酶抑制剂的一些代表性实例包 括阿卡波糖、N-(1，3-二羟-2-丙基)伏列奥拉明(voglibose)(正式名称：伏格列波糖 (voglibose))、米格列醇和在所属技术领域中已知的α葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括磺胺脲。所述磺胺脲(SU)是 通过将胰岛素分泌信号经由细胞膜中的SU受体传递而促进胰岛素从胰腺β细胞分泌的 药物。磺胺脲的实例包括优降糖、格列甲嗪、谷胱甘肽和其它在所属技术领域中已知的 磺胺脲。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括氯茴苯胺。所述氯茴苯胺是表 示新颖类别的胰岛素促分泌素的苯甲酸衍生物。此等药剂对象为餐后高血糖症且在降低 HbA1c中展示可与磺胺脲比得上的功效。氯茴苯胺的实例包括瑞格列耐(repaglinide)、 那格列耐(nateglinide)和其它在所属技术领域中已知的氯茴苯胺。
可与本发明的化合物结合使用的适当的医药药剂包括双胍胺。所述双胍胺表示一类 刺激厌氧性糖酵解、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制从肠道的葡萄糖吸收、抑制 肝脏糖原异生作用和抑制脂肪酸氧化的药物。双胍胺的实例包括苯乙双胍、二甲双胍、 丁双胍和其它所属技术领域中已知的双胍胺。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括α葡萄糖苷酶抑制剂。α葡萄 糖苷酶抑制剂在胰腺及或小肠中竞争性抑制诸如α淀粉酶、麦芽糖酶、α糊精酶、蔗糖 酶等的消化酶。由α葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化延迟、 减少或者另外降低血糖水平。α葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括包括阿卡波糖、N-(1，3-二 羟-2-丙基)伏列奥拉明(voglibose)(正式名称：伏格列波糖(voglibose))、米格列醇 和在所属技术领域中已知的α葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括过氧化物酶体增殖物激活受 体γ(即PPAR-γ)激动剂。所述过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂表示一类激活核 受体PPAR-γ且因此调节在葡萄糖产生、转运和利用的控制中涉及的胰岛素应答基因的 转录的化合物。在所述类别中的药剂也促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ的实例包括罗 格列酮(rosiglitazone)、吡咯列酮(pioglitazone)、太格列塔(tesaglitazar)、耐格列 酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属技术领域中已知的PPAR-γ激动 剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。所 述HMG-CoA还原酶抑制剂也称之为斯他汀(Statin)化合物，其属于一类通过抑制羟甲 基谷氨酰CoA(HMG-CoA)还原酶而降低血液胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是 胆固醇生物合成中的速度限制酶。所述斯他汀通过上调LDL受体的活性降低血清LDL 浓度且负责从血液清除LDL。斯他汀化合物的一些代表性实例包括罗素他汀 (rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其钠盐、新伐他汀(simvastatin)、阿伐他 汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、喜伐他汀(cerivastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、 匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的超级他汀(superstatin)和所属技术领域中已知的 HMG-CoA还原酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括血管紧张素转换酶(ACE)抑 制剂。所述血管紧张素转换酶抑制剂属于通过抑制血管紧张素转换酶而部分降低血液葡 萄糖水平以及降低血压的药物类别。血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括卡托普利 (captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、德拉普利(alacepril)、 拉米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、 塞那普利(ceronapril)、西扎普利(cilazapril)、依那普利(enalaprilat)、弗诺普利 (fosinopril)、莫托普利(moveltopril)、哌多普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、 螺普利(spirapril)、特卡普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所属技术领 域中已知的血管紧张素转换酶。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血 管紧张素II受体拮抗剂目标为血管紧张素II受体子型1(即AT1)且证明对高血压的有 益效应。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(losartan)(及其钾盐形式)和所 属技术领域中已知的血管紧张素II受体拮抗剂。
本文所述一种或一种以上的疾病的其它治疗包括使用所属技术领域中已知的医药 药剂，其属于涉及(但不限于)以下之物的药物的类别：胰淀素激动剂(例如淀粉不溶 素(pramlintide))、胰岛素促分泌素(例如GLP-1激动剂、胰高血糖素样肽-4、胰岛 素促生素(NN2211)、二肽酰肽酶抑制剂(例如NVP-DPP-728)、乙酰CoA胆固醇乙 酰转移酶抑制剂(例如依则替米贝(Ezetimibe)、依氟西米贝(eflucimibe)以及类似化 合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依则替米贝、帕马苷以及类似化合物)、胆固醇酯转 移蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1以及类似化合物)、微粒体甘油三 酸酯转移蛋白抑制剂(例如因利他比德(implitapide)以及类似化合物)、胆固醇调节 剂(例如NO-1886以及类似化合物)胆汁酸调节剂(例如GT103-279以及类似化合物) 和鲨烯合成酶抑制剂。
鲨烯合成酶抑制剂属于一类通过抑制鲨烯合成而降低血液胆固醇水平的药物。所述 鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧 基苯丁磺酸、单钾盐(BMS-188494)和所属技术领域中已知的鲨烯合成抑制剂。
本发明的组合物
根据另一方面，本发明也关于包含一种或者一种以上的式(I)或者任何本文所揭示 的式的化合物和一种或者一种以上医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的一些实施例包括产生一种医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文 所揭示的任何化合物实施例的化合物和医药上可接受的载剂混合。
配方可由任何适当方法制备，一般通过将所述活性化合物与液体或者磨碎固体载剂 或者两者以所需要的比例均匀混合且随后必要时将所得混合物成形为所要的形状。
诸如黏合剂、填充物、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂的常规赋形剂可用于 口服施用的片剂和胶囊。用于口服施用的液体制剂可为溶液、乳状液、水性或者油性悬 浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可为在使用前与水或者另一适当的液体媒剂重组的 干粉形式。可将诸如悬浮剂或者乳化剂、非水性媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂 以及着色剂的额外添加剂添加至所述液体制剂中。不经肠剂量形式可通过将本发明的化 合物溶于适当液体媒剂且在填充和密封适当的小瓶或者安瓿前将所述溶液过滤除菌而 制备。此等仅为用于制备剂量形式的所属技术领域中熟知的多种适当方法中的少数实 例。
可使用所属技术领域的技术人员熟知的技术将本发明的化合物调配为医药组合物。 除了本文所述载剂以外，合适的医药上可接受的载剂在所属技术领域中是已知的；例如， 参见Remington，《药剂学的科学和实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，20th 版，2000，Lippincott Williams & Wilkins(编者：Gennaro，A.R.等人)。
虽然对于预防或治疗应用来说，可将本发明的化合物以可选择的用途作为原料的或 者纯化学制品施用，但是所述化合物或者活性成份是优选作为另外包含医药上可接受的 载剂的医药配方或者组合物而存在。
因此，本发明另外提供包含本发明的化合物或者其医药上可接受的盐或衍生物以及 一种或者一种以上其医药上可接受的载剂及/或预防性成份的医药配方。在与所述配方的 其它成份相容且对其接受者不过度有害的意义上说，所述载剂应为“可接受的”。
医药配方包括适于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或者不经肠 (包括肌内、皮下和静脉内)施用者或者为适于经吸入、吹入或者经皮贴片的形式。经 皮贴片以受控速率分配药物，其中所述药物呈现为通过最小药物降解而以有效方式得到 吸收。一般地，经皮贴片包含一层不可渗水的衬垫层、一单层压力敏感黏合剂和一层具 有一释放衬里的可移去的保护层。所属技术领域的技术人员应了解且重视适于制造基于 技工需要的所要有效经皮贴片的技术。
因此，本发明的化合物可与常规佐剂、载剂或者稀释剂一起配制为医药配方和其单 位剂量的形式，且在此形式中可用作诸如片剂或填充胶囊的固体或者诸如溶液、悬浮液、 乳状液、酏剂、凝胶或者以此等物质填充的胶囊的液体，其都是用于口服使用，其使用 形式为用于直肠施用的栓剂形式或者用于不经肠(包括皮下)使用的无菌可注射溶液形 式。此等医药组合物和其单位剂量形式可包含常规比例的常规成份，可具有或者不具有 额外的活性化合物或者成分，且此等单位剂量形式可含有任何适当的有效量的活性成 份，与期望应用的日剂量范围相当。
对口服施用来说，所述医药组合物可为(例如)片剂、胶囊、悬浮液或者液体的形 式。所述医药组合物优选地制造为含有特定量的活性成份的剂量单位的形式。此等剂量 单位的实例是胶囊、片剂、粉剂、颗粒或者悬浮液，具有诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉 或者马铃薯淀粉的常规添加剂；具有诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉 米淀粉或者明胶的黏合剂；具有诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠的崩解 剂；和具有诸如滑石粉或者硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成份也可作为组合物通过注射 施用，其中(例如)盐水、右旋糖或者水可用作适当的医药上可接受的载剂。
本发明的化合物或其溶剂化物或生理功能衍生物可在医药组合物中用作活性成份， 尤其作为5HT2C受体激动剂。术语“活性成份”是在“医药组合物”的情形下定义且应 意指提供主要药理学效应的医药组合物的成份，与一般认为不提供医药益处的“无活性 成份”相反。
当使用本发明的化合物时，剂量可在广泛限度内变化，且其为通常的且为医师所知 的，其在各个体的情形下根据各个体条件而定制。例如，其依赖于将治疗的疾病的性质 和严重性、患者的病情、所用的化合物或者是否治疗急性或慢性疾病状态或进行预防或 者除了本发明的化合物是否还施用另外的活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不 限于)约0.001mg至约5000mg、约0.001至约2500mg、约0.001至约1000mg、0.001 至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg 和约0.001mg至约25mg。可在一天期间施用多剂，尤其是当认为需要相对较大的量时， 例如2、3或4剂。视所述个体而定且当患者的医师或者护理者认为适当时，其可需要 从本文描述的剂量向上或者向下偏离。
用于治疗所需的活性成份、活性盐或其水合物的量将不仅根据所选的特定盐也根据 施用的途径、将治疗的病状的性质和患者的年龄和条件而变化，且将最终由随从医师或 者临床医师斟酌决定。
一般而言，所属技术领域的技术人员应了解如何将在一般为一个动物模型的一个模 型系统获得的活体内数据外推至诸如人的另一个。一般地，动物模型包括(但不限于) 啮齿动物模型。在一些情形下，此等外推可仅仅基于与诸如哺乳动物，优选地为人的另 一个相比的动物模型的重量，但是，更通常地，此等外推不简单地基于重量，而是更包 含多种因素。代表性因素包括(但不限于)类型、年龄、体重、性别、患者的饮食和医 疗条件、疾病的严重性、施用的途径、诸如所用特定化合物的活性、功效、药物代谢动 力学和毒理学特征的药理学考虑、是否应用药物递交系统、是否治疗急性或慢性疾病状 态或者进行预防或者是否除了式(I)的化合物以外还施用另外的活性化合物作为组合疗 法的部分。根据如以上所述多种因素选择具有本发明的化合物及/或组合物的用于治疗疾 病病状的给药方案。因此，应用的实际给药方案可广泛变化且因而可偏离优选给药方案 且所属技术领域的技术人员将认可可将在此等典型范围之外的剂量和给药方案测试且 适当时可用于本发明的方法。
可将所要的剂量方便地呈现于单一剂量或者呈现为以适当的时间间隔施用的分开 的剂量，例如每天两、三、四或者更多子剂量。可将子剂量本身进一步分开，例如分为 若干次不连续的松散隔开的投药。尤其是当认为适于施用相对大的量时，可将所述日剂 量分开为若干，例如2、3或4部分投药。如果适当，根据个体的行为，可需要从表明 的日剂量向上或者向下偏离。
本发明的化合物可以多种口服和不经肠剂量形式施用。对所属技术领域中的技术人 员将显而易见，即以下剂量形式可包含作为活性成份的本发明的化合物或者本发明的化 合物的医药上可接受的盐的任何一种。
为从本发明的化合物制备医药组合物，合适的医药上可接受的载剂的选择可为固 体、液体或者两者的混合物的任何一种。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、 药包、栓剂和可分散颗粒。固体载剂可为一种或者一种以上的物质，其也可担当稀释剂、 调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、药片崩解剂或者封装材料。
在粉剂中，所述载剂是磨碎固体，其与磨碎活性成份混合。
在片剂中，所述活性成份与具有必需的结合容量的载剂以合适比例混合且压紧为所 要的形状和大小。
所述粉剂和片剂可含有变化的百分比的量的活性化合物。在粉剂或者片剂中代表性 的量可含有百分之0.5至约90的活性化合物；但是，技工将知道何时需要在此范围外的 量。用于粉剂和片剂的合适的载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油及其类似物。术语“制 剂”倾向于包括活性化合物与封装材料的配方，所述封装材料作为载剂提供其中所述活 性成份(具有或不具有载剂)由载剂环绕从而其与载剂关联的胶囊。相似地，包括药包 和含片。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服施用的固体形式。
为制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯或者可可油的混合物的低熔点蜡熔融且同时 通过搅拌将所述活性成份均匀分散于其中。随后将熔融的均质混合物注入适宜大小的模 型，允许冷却且因此而凝固。
适于阴道施用的配方可呈现为除了活性成份还含有适当的所属技术领域中已知的 此等载剂的阴道栓剂、塞、乳剂、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，例如水或者水-丙二醇溶液。例如，不 经肠注射液体制剂可调配为聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制剂，例如无菌可注射水 性或者油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或者湿润剂和悬浮剂来调配。所述无 菌可注射制剂也可为在无毒不经肠可接受稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬 浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒剂和溶剂中可应用者为水、林格氏 液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固化油方便地用作溶剂或者悬 浮介质。为此目的，可应用任何温和的固化油，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。另 外，诸如油酸的脂肪酸发现用于可注射制剂。
因此可将根据本发明的化合物调配用于不经肠施用(例如注射，例如快速注射或者 连续灌输)且可呈现为在安瓿、预填充注射器、小体积灌输或具有添加的防腐剂的多剂 量容器中的单位剂量形式。所述医药组合物可采取此等形式，如在油性或水性媒剂中的 悬浮液、溶液或乳状液，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的调配剂。或者，所 述活性成份可为由无菌固体的无菌分离或者由从溶液冻干而获得的粉剂形式，用于在使 用前与例如无菌、无热原水的合适媒剂组合。
如果需要，适于口服使用的水溶液可通过将所述活性成份溶于水且添加合适的着色 剂、增味剂、稳定和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可通过将磨碎的活性成份分散于具有诸如天然或者合 成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它熟知的悬浮剂的粘性材料的水 来制成。
也包括者是固体形式的制剂，其希望在使用前不久被转换为用于口服施用的液体形 式的制剂。此等液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。除了所述活性成份，此等制剂可 含有着色剂、增味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶 剂及其类似物。
为局部施用至表皮，根据本发明的化合物可调配为药膏、乳剂或洗剂或者调配为经 皮贴片。
例如，药膏和乳剂可通过添加合适的增稠剂及/或凝胶化剂以水性或者油性基质调 配。洗剂可以水性或油性基质调配且一般也将含有一种或一种以上的乳化剂、稳定剂、 分散剂、悬浮剂、增稠剂或者着色剂。
适于口中局部施用的配方包括在通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的有味道的基 质中包含活性药剂的含片、在诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质中包含 活性成份的锭剂，和在合适液体载剂中包含活性成份的漱剂。
溶液或者悬浮液是由常规方法直接应用于鼻腔，例如利用点滴器、吸管或者喷雾器。 所述配方可以单个或者多剂量形式提供。在点滴器或者吸管的后者的情形下，其可由患 者施用适当的、预先确定的体积的所述溶液或者悬浮液来实现。在喷雾的情形下，其可 由例如测量雾化喷雾泵的方法来实现。
施用至呼吸道也可由气溶胶配方的方法来实现，其中所述活性成份提供于具有合适 推进剂的加压包装。如果将包含其等的式(I)的化合物或者医药组合物作为气溶胶，例 如作为经鼻气溶胶或者经由吸入施用，则其可(例如)使用喷雾器、雾化器、泵式雾化 器、吸入装置、测量吸入器或者干粉吸入器进行。作为气溶胶用于式(I)的化合物的施 用的医药形式可由所属技术领域的技术人员熟知的方法制备。对其制备来说，例如可应 用式(I)的化合物在水、水/乙醇混合物或者合适的盐水溶液中的溶液或者分散物，使 用通常的添加剂，例如苄基乙醇或者其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增 强剂、增溶剂、分散剂和其它，且如果适合，通常的推进剂(例如)包括二氧化碳、诸 如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷的CFC及其类似物。所述气溶胶也可方 便地含有诸如卵磷脂的表面活性剂。药物的剂量可由提供测量阀而控制。
在包括鼻内配方的希望用于施用至呼吸道的配方中，所述化合物一般将具有例如10 微米或者以下数量级的小颗粒尺寸。此颗粒尺寸可由所属技术领域中已知的方法，例如 由微粉化获得。当需要时，可应用适于产生所述活性成份的持续释放的配方。
或者，所述活性成份可以干粉的形式提供，例如所述化合物在诸如乳糖、淀粉、诸 如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物的合适粉末基质中的粉末 混合物。所述粉末载剂将在鼻腔中方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂量形式 呈现，例如胶囊或例如凝胶药包或者其中所述粉末可由吸入器的方法施用的发泡包装。
所述医药制剂优选地为单位剂量形式。在此形式中，将所述制剂细分为含有合适数 量的所述活性成份的单位剂量。所述单位剂量形式可为包装制剂，所述包装含有不连续 数量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和在小瓶或者安瓿中的粉末。同样，所述单位剂量 形式可为胶囊、片剂、药包或者含片本身，或者其可为此等包装形式中的适当数量的任 何形式。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
根据本发明的化合物可视情况作为医药上可接受的盐存在，包括从医药上可接受的 无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不 限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁 烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二 酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、双羟萘甲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸(sulfiric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸及其类似物，诸如列于《医药科学杂志》 (Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中的那些医药上可接受的盐，其全文 以引用的方式并入本文中。
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而获得。在选择方案中，可将游离碱溶于含 有适当的酸的合适溶剂中，且通过蒸发溶剂分离盐或者以其它方式分离盐和溶剂来分离 盐。使用熟习此项技术的人员已知的方法，本发明的化合物可与标准低分子量溶剂形成 溶剂化物。
本发明的化合物可转换为“前药”。术语“前药”意指经所属技术领域中已知的特 定化学基团修饰的且当施用至个体时此等基团可经历生物转化以产生母体化合物的化 合物。因此，前药可视为含有一个或者一个以上以临时方式使用的特定非毒性保护基以 改变或者消除所述化合物特性的本发明化合物。一般而言，所述“前药”方法用于促进 口服吸收。全面的讨论提供于：T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″，A.C.S.Symposium Series第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两 者全文皆以引用的方式并入本文。
本发明的一些实施例包括一种制备一用于“组合疗法”的医药组合物的方法，该方 法包括将至少一种根据本文所揭示的任何化合物实施例的化合物、至少一种如本文所述 医药药剂和医药上可接受的载剂混合。
在一些实施例中，所述医药药剂选自由以下各物组成的群组：载脂蛋白B分泌/微 粒体甘油三酸酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A(CCK-A) 激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明)、类交感神经药剂、β 3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴麦角隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类 似物、大麻提取物1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二 氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、雷普冬(OB蛋白)、瘦 体素类似物、瘦体素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如四氢脂抑素，即奥 利斯他)、减食欲药(诸如铃蟾素激动剂)、神经肽Y拮抗剂、类甲状腺素药剂、去氢 表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素 结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM)、 人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、血浆饥饿激素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或者反向 激动剂、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、马吲哚及其 类似物)和食欲抑制剂(例如丁胺苯丙酮)。在另外的实施例中，所述医药药剂选自由 以下各物组成的群组：奥利斯他、西布曲明、溴麦角隐亭、麻黄素、瘦体素和伪麻黄碱。
在一些实施例中，所述医药药剂是选自由以下各物组成的群组：磺胺脲、氯茴苯胺、 双胍胺、α葡萄糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、 胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类， 其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉菲罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包 括：消胆胺、降胆宁及其类似物；和烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷 酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹定及其类似物}、血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。
应注意，当将5HT2C受体激动剂在医药组合物中用作活性成份时，其不希望仅用于 人类，而也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的发展要求 考虑将5HT2C受体激动剂用于在家畜(例如猫和犬)中治疗肥胖，且将5HT2C受体激动 剂用于其它没有明显疾病或者病症的家畜中(例如诸如牛、鸡、鱼等食物来源的动物)。 相信所属技术领域的技术人员容易了解此等化合物在此等环境下的应用。
制备本发明的化合物
在下文概述说明的合成法中，所标记的取代基具有与本文所述的式(I)和亚属各式 的本发明化合物的定义中陈述的表示法相同的表示法。
所属技术领域的技术人员应了解本发明的多种化合物可根据下文的流程图I至V制 备。一种代表性合成法提出于以下的流程图I，用于当R2是甲基时：
流程图I
通过利用(例如)具有任何多种取代基R3、R4、R5和R6的经适当取代的2-苯基乙 胺化合物 A，可制备相应的经取代的1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 H)。 在随后的步骤中，化合物 H可易于由(例如)用过量的甲醛或者诸如多聚甲醛(用于甲 基化)的甲醛等价物或者高级醛处理，随后以NaBH3CN或者相似的还原剂根据所属技 术领域中已知的方法还原而烷基化。
另外，众多的合成转化可在说明于流程图I的途径中的不同阶段进行以制备式(I) 的另外的化合物。例如，化合物 E可转换为包括R2＝-CH2OH的本发明的多种化合物。 在此情形下，化合物 E的双键可使用所属技术领域中已知的方法，诸如乙硼烷、二硅戊 基硼烷及其类似物氢化以在氧化处理(例如H2O2)后产生伯醇。可将任何N-保护基移 除以产生所要的本发明的化合物或者可随后使用诸如(例如)威廉森醚类合成法 (Williamson ether procedure)的所属技术领域中已知的方法，在碱存在下使用烷基卤化 物将所述伯醇转换为醚。
在此实例中，可将所述N-保护基移除以产生其中R2是基团CH2O-C1-4烷基的式(I) 的化合物。或者，可使用诸如二烷基氨基硫三氟化物及其类似物的所属技术领域中已知 的试剂将所述伯醇氟化。特定的二烷基氨基硫三氟化物包括(但不限于)双(2-甲氧基乙 基)氨基-硫三氟化物、(二乙胺)硫三氟化物、(二甲胺)硫三氟化物、吗啉基硫三氟化物及 其类似物。用氟化剂处理可产生式(I)的单氟代烷基化合物，其中R2是-CH2F。另外， 可另外将从化合物E制备的伯醇氧化以产生相应的醛且随后以相似的方式转换为式(I) 的二氟代烷基化合物，其中R2是-CHF2。
以下提供反应流程图II，其展示此等说明性转化且不希望受限制：
流程图II
用于制备式(I)的化合物的另一代表性合成途径是在以下反应流程图III中提出：
流程图III：
通过利用(例如)具有任何多种取代基R3、R4、R5和R6的经适当取代的2-苯基乙 胺化合物 A，可制备相应的1-经取代-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓[即式(Ia)的化合物]。 流程图III说明一种用于将R2基团引入本发明的化合物的一般途径。以羧酸衍生物使用 诸如技工可用的众所周知的偶合剂之一的多种方法之一将化合物 A酰化。尤其有用的方 法使用如下文实例中描述的酰氯。选择所述羧酸衍生物以具有离去基团或者可转换为离 去基团(即Lg)的部分。所得的化合物 K在诸如(例如)氯化铝的路易斯酸(Lewis Acid) 存在下环化。在还原后获得本发明的化合物，其中R1是H[即式(Ia)的化合物]。
可用以制备本发明化合物的一种可选择的合成方法利用化合物 L(即R2是H)。在 此方法中，首先使用任何数量的所属技术领域中已知的方法将酰胺氮烷基化(提供R1 基团，化合物 N)或者保护(即化合物 O)。随后经由烷基化反应引入R2基团以分别 提供化合物 P和 O。烷基化反应可在碱性条件下进行，例如使用DMF/NaH和式R2-Lg 的烷基化剂(其中：R2具有如本文所述相同含义且Lg是所属技术领域中已知的离去基 团，诸如Cl、Br、I、OMs、OTs及其类似物}。烷基化剂的实例包括(但不限于)CH3I、 CH3Oms、CH3OTs、CH3CH2I、CF3CH2I、CF3I、CH3OCH2Cl及其类似物。代表性烷基 化实例已经由下文报导：Orito，K.和Matsuzaki，T.于《四面体》(Tetrahedron)，1980，36， 81，1017-1021且其全文以引用方式并入本文。在所述实例中，当所述氮受保护时(即化 合物 O)，首先将保护基移除且将酰胺还原以提供其中R1是H的本发明的化合物。在 其中氮被烷基化的实例中(即化合物 P)，则仅将酰胺还原以提供其中R1是烷基的化合 物。此方法是在以下的流程图IV和V中说明：
流程图IV
流程图V
所属技术领域的技术人员应了解本发明的多种化合物可根据流程图I至V制备。
在合成本发明的一些化合物期间，各种官能基可需要保护基。因此，适于多种合成 转化的代表性保护基是揭示于下列文件中：Greene和Wuts，《有机合成中的保护基》 (Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999， 所述揭示是以引用的方式全文并入本文中。
如本文所述，本发明的化合物可以各种形式存在，例如对映异构体和外消旋物。应 了解，光学活性形式可通过拆分外消旋物获得，由手性层析分离或者由使用所属技术领 域中已知的方法不对称合成获得对映异构体。
其它应用
本发明的另一目标是关于放射标记的式(I)的化合物，其不仅用于放射成像也可用 于体外和活体内的分析，用于在包括人类的组织样本中定位和定量5HT2C受体，且用于 通过抑制放射标记的化合物的结合鉴定5HT2C受体配体。开发包含此等放射标记的化合 物的新颖的5HT2C受体分析是本发明的另外的目标。
本发明包含同位素标记的式(I)的化合物和本文的任何亚类，诸如但不限于式(Ia) 至式(Is)。一种“同位素”或者“放射标记的”化合物是与本文揭示的化合物相同者， 而非对于此实情，即一个或者一个以上的原子被具有不同于一般发现于自然界(即天然 出现的)的原子量或者质量数的原子量或者质量数的原子替代或者取代。可掺入本发明 的化合物的合适放射性核包括但不限于2H(对氘也写作D)、3H(对氚也写作T)、11C、 13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、 125I和131I。掺入即时性放射性标记的化合物的放射性核将视此放射性标记的化合物的特 定应用而定。例如，对于体外5HT2C受体标记和竞争性分析，一般掺入3H、14C、82Br、 125I、131I、35S的化合物将是最有用的。对于放射成像应用，一般11C、18F、125I、123I、 124I、131I、75Br、76Br或者77Br将是最有用的。
应了解，“放射标记的”或者“标记的化合物”是掺入至少一个放射性核的式(I) 的化合物：在一些实施例中，所述放射性核是选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的 群组。
某些同位素标记的本发明的化合物用于化合物及/或基质组织分布分析。在一些实施 例中，所述放射性核3H及/或14C同位素用于此等研究。另外，由于较高的代谢稳定性 (例如增加的活体内半衰期或者降低的剂量要求)，以诸如氘(即2H)的较重的同位素 取代可提供某些治疗的优点且因此在一些情形下可为优选的。同位素标记的本发明的化 合物一般可通过根据类似于其在上文流程图中和下文实例中揭示的程序，通过用同位素 标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。其它有用的合成方法在下文讨论。另外，应 了解所有在本发明的化合物中表示的原子可为此等原子的最常出现的同位素或者更稀 有的放射性同位素或非放射活性同位素的任何一种。
用于将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法可应用于本发明的化合物且在所 属技术领域中熟知。例如将放射性水平的氚掺入目标分子的此等合成方法如以下：
A.用氚气催化还原-此程序通常产生高放射性比活度的产物且需要卤化的或者不饱 和的前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原-此程序相当便宜且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯及其类似 物的可还原官能基的前体。
C.以氢化铝锂还原-此程序提供具有几乎理论放射性比活度的产物。其也需要含有诸 如醛、酮、内酯、酯及其类似物的可还原官能基的前体。
D.氚气暴露标记-此程序涉及在合适催化剂存在下将含有可交换质子的前体暴露于 氚气。
E.使用甲基碘[3H]N-甲基化-此程序通常用于通过以高放射性比活度的甲基碘(3H) 处理合适的前体制备O-甲基或者N-甲基(3H)产物。此方法一般允许更高放射性比活 度，诸如(例如)约70-90Ci/mmol。
用于将放射性水平的125I掺入目标分子的合成方法包括：
A.桑德麦尔(Sandmeyer)和类似反应-此程序将芳基或者杂芳基胺转化为诸如四氟 硼酸盐的重氮盐且随后使用Na125I转化为125I标记的化合物。代表性程序由Zhu，D.-G 和合作者报导于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)2002，67，943-948。
B.酚的邻位125I碘化-此程序允许在酚的邻位掺入125I，如由Collier，T.L.和合作者报 导于《标记化合物与放射药理学杂志》(J.Labeled Compd Radiopharm.)1999，42， S264-S266。
C.以125I交换芳基和杂芳基溴-此方法一般是两步法。第一步是使用(例如)Pd催 化反应[即Pd(Ph3P)4]或者经芳基或者杂芳基锂在三烷基锡卤化物或者六烷基二锡[例如 (CH3)3SnSn(CH3)3]存在下将所述芳基或者杂芳基溴转化为相应的三烷基锡中间物。代表 性实例由Bas，M.-D和合作者报导于《标记化合物与放射药理学杂志》(J.Labeled Compd Radiopharm.)2001，44，S280-S282。
放射性标记的式(I)的5HT2C受体化合物可用于筛选分析中以鉴定/评估化合物。 一般来说，可评估新合成或者鉴定的化合物(即测试化合物)关于降低“放射性标记的 式(I)化合物”与5HT2C受体的结合的能力。因此，用于和5HT2C受体结合的与“放 射性标记的式(I)的化合物”竞争的测试化合物的能力和其结合亲和力直接相关。
所述标记的本发明的化合物与所述5HT2C受体结合。在一实施例中，所述标记化合 物具有低于约500μM的IC50，在另一实施例中所述标记化合物具有低于约100μM的 IC50，在又一实施例中所述标记化合物具有低于约10μM的IC50，在又一实施例中所述 标记化合物具有低于约1μM的IC50，且在又一实施例中所述标记化合物具有低于约0.1 μM的IC50。
基于对本揭示内容的回顾，所揭示的受体和方法的其它用途对所属技术领域的技术 人员将变得明显。
应了解，本发明的方法的步骤不需进行任何特定数量的时间或者以任何特定顺序进 行。通过其以下希望为说明性的而非希望为限制性的实例的验证，本发明的额外的目标、 优点和新颖特征对所属技术领域的技术人员将变得明显。
实例
实例1
细胞内IP3累积分析：
使用25μl的转脂胺(lipofectamine)，在15cm无菌培养皿中将HEK293细胞以或 者不以(对照组)16μg的人5HT2C受体cDNA转染[例如参见Saltzman，A.G.等人《生 物化学与生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)181，1469-1478(1991)]。 随后，将细胞在37℃/5％CO2下培育3-4小时且随后将转染培养基移除且以100μl的 DMEM替代。随后将细胞铺到100cm的无菌培养皿上。次日，将细胞以55K/0.2ml的 密度铺到96孔PDL微量滴定盘中。六小时以后，将培养基换为于无肌醇DMEM中的[3H] 肌醇(0.25uCi/孔)且将盘在37℃/5％CO2培育一整夜。次日，将孔吸干且将200μl含 有测试化合物、10μM优降宁和10m M LiCl的DMEM添加至适当的孔中。随后，将盘 在37℃/5％CO2下培育三小时，然后吸干且向各孔中添加新鲜冰冷的终止溶液(1M KOH、19mM硼酸钠、3.8mM EDTA)。将盘保持在冰上5-10分钟且通过添加200μl 的新鲜冰冷的中和溶液(7.5％HCl)将孔中和。随后将孔冷冻，直至需要其它处理。随 后将溶胞物转移至1.5ml离心管(Eppendorftube)中且每管添加1ml的氯仿/甲醇(1∶2)。 将溶液涡旋震荡15秒且将上层相应用到Biorad AG1-X8TM阴离子交换树脂(100-200目) 中。首先，将树脂以1∶1.25W/V用水洗涤且将0.9ml的上层相加载至所述管柱上。然 后，将所述管柱用10ml的5mM肌醇和10ml的5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤。将 肌醇三磷酸洗提至含有10ml的具有2ml 0.1M甲酸/1M甲酸铵的闪烁体的闪烁瓶中。 所述管柱通过以10ml的0.1M甲酸/3M甲酸铵洗涤且以ddH2O清洗两次而再生且在4 ℃下储存在水中。
在对若干种代表性化合物的IP累积分析中的生物学活性展示于下表3：
表3 化合物第 5HT2C(IC50)IP累积 分析(nM) 1 11.7 3 24.5
所述实例的多数化合物展示在IP累积分析中的活性在约11nM和约5μM之间的范 围中。
实例2
在食物缺乏的大鼠中抑制食物摄取
在测试前一天晚上，拿走雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)的食物。在拿走食 物之前，将动物称重且分为治疗组治疗组以根据体重来平衡各组。在测试当天，9:00am 将动物置于单独的笼子中(无垫子)，允许其自由取水。在10:00am，给动物注射测试 化合物(p.o.、i.p.或者s.c.)且随后在药物施用后的60分钟(p.o.)或者30分钟(i.p. 和s.c.)的任何时间呈上在碟子中的预先称重的量的食物。经过不同的时间点的食物消 耗通过在所述食物呈上后的1、2、4和6小时将食物杯称重而确定。因此，食物消耗在 p.o.研究中是在注射后的2、3、5和7小时测量且在i.p.和s.c.研究中是在注射后的1.5、 2.5、4.5和6.5小时测量。
实例3
合成本发明的选定化合物
实例3.1制备(R，S)6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(本文也称之为化 合物1)。
步骤1：制备2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺。
将2，4-二氯苯乙胺(1.0g，5.3mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液先后以二异丙 基乙胺(0.82g，6.3mmol)和2-氯丙酰氯(0.67mL，5.3mmol)处理且在20℃搅拌4小 时。将混合物以二氯甲烷(50mL)稀释，以10％HCl水溶液、盐水(20mL)洗涤， 以Na2SO4干燥且浓缩，产生1.5g的棕色油状的所要产物。对C11H12Cl3NO+H计算的 MS：280，观察：280。
步骤2：制备6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓。
在150℃下，不加其它物质将2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺(2.5g，9.1mmol) 和AlCl3(3.6g，27mmol)加热18小时，同时搅拌。将产物混合物以水(10mL)终止， 以二氯甲烷(100mL)稀释，分离有机相，以盐水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥且浓 缩，得到1.9g的棕色油状物。对C11H11Cl2NO+H计算的MS：244，观察：244。
步骤3：制备6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.9g，7.8mmol)于四氢呋 喃(50mL)中的溶液以1.0M于THF(20.0mL，20.0mmol)中的硼烷处理，且在20 ℃搅拌5小时。将所述混合物以甲醇(10mL)终止，以浓HCl(0.2mL)酸化，与甲 醇(3×100mL)共沸且浓缩。快速色谱(于二氯甲烷中的5％甲醇)产生1.0g的清澈 油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，4.30(bs，1H)，3.92(m，1 H)，3.51(m，1H)，3.37(m，2H)，3.03(m，1H)，2.77(m，2H)，1.31(d，J＝8Hz，3H)。对 C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.2制备(R，S)6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物2)。
利用如描述用于制备化合物1的相似程序制备化合物2。从2-氯苯乙胺获得无色油 状的(R，S)6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。1H NMR.(400MHz，CDCl3)δ7.17 (d，J＝8Hz，1H)，6.93(m，2H)，3.97(bs，1H)，3.79(m，1H)，3.3-3.1(m，3H)，2.95(d，J＝11 Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)，1.3(d，J＝8Hz，3H)。对C11H14ClN+H计算的MS：196，观察： 196。
实例3.3制备(R，S)8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物3)。
步骤1：制备N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.5g，8.5mmol)于 1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，11mmol)、三氟甲烷磺酸(8mL， 90mmol)处理且在75℃搅拌60小时。将产物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200 mL)萃取，将有机相以饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥且浓缩。将粗制产物经快速色谱(己烷中的6％EtOAc，硅胶)纯化会产生 0.6g白色固体。对C13H12ClF4NO+H计算的MS：310，观察：310。
步骤2：制备8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(160mg，0.22 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液以15％水溶液(2mL)处理且在25℃搅拌3.5小时。 将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(5mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以产生93mg 清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)， 3.58(m，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.93(d，J＝13Hz，1H)2.75-2.60(m，3H)，1.96(bs，1H)， 1.33(d，J＝8Hz，3H)。对C11H13ClFN+H计算的MS：214，观察：214。
实例3.4制备(R，S)8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物4)。
利用如本文所述用于制备化合物1的程序制备化合物4。从3，4-二氯苯乙胺获得无 色油状的(R，S)8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)， 3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)。对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.5制备(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物5)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文所述用于制备化合物7的程序从(S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并 氮杂卓制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(一个例外是使 用D-酒石酸进行离析步骤)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.27(m， 1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)，4.19-4.03(m，1.7H)，3.92-3.87(m，0.8H)3.75-3.69(m， 0.8H)，3.47-3.22(m，2H)，2.91(m，1H)，1.28-1.25(m，3H)。对C13H13CIF3NO+H计算的MS： 292，观察：292。
步骤2：制备(S)-N-三氟乙酰基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.62g，2.1mmol) 于二氯甲烷(10mL)中的溶液以N-氯代丁二酰亚胺(0.284g，2.1mmol)和三氟甲烷磺 酸(0.639g，4.2mmol)处理。在20℃搅拌所述反应16小时，以水(20mL)稀释且以 二氯甲烷萃取(25mL)。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩。完成HPLC纯化产 生0.078g的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.32-7.25(m， 1H)，6.97-6.93(m，1H)，4.27-4.24(m，0.6H)，4.19-4.13(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)， 3.91-3.86(0.8H，m)，3.74-3.69(m，0.8H)，3.45-3.37(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，2.96-2.80 (m，1H)，1.28-1.22(m，3H)。对C13H12Cl2F3NO+H计算的MS：326，观察：326。
步骤3：制备(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.270g，1.2 mmol)于甲醇(10mL)中的溶液以15％NaOH水溶液(10mL)处理且在25℃下搅拌 3.5小时。将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(25mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以 产生0.270g的清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d， J＝8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7 Hz，3H)。对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.6制备(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.5g，8.5mmol) 于1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，11mmol)、三氟甲烷磺酸(8mL， 90mmol)处理且在75℃搅拌60小时。将产物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200 mL)萃取，将有机相以饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥且浓缩。将粗制产物经快速色谱(于己烷中的6％EtOAc，硅胶)纯化产生 0.6g的白色固体。对C13H12ClF4NO+H计算的MS：310，观察：310。
步骤2：制备(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(160mg，0.22 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液以15％NaOH水溶液(2mL)处理且在25℃搅拌3.5 小时。将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(5mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以产生 93mg的清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.75(d，J＝8 Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.93(d，J＝13Hz，1H)2.75-2.60(m，3H)，1.96 (bs，1H)，1.33(d，J＝8Hz，3H)。对C11H13ClFN+H计算的MS：214，观察：214。
实例3.7制备(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物7)。
步骤1：制备2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺
在氩气囊下向一个装备回流冷凝器和添加漏斗的1升、3颈的圆底烧瓶依次添加 2-(4-氯苯基)乙胺(30g，193mmol)、400mL乙腈、三乙胺(19.5g，193mmol)和80mL 乙腈。搅拌所述清澈无色溶液且冷却至0℃。历时20分钟缓慢添加于5mL乙腈中的2- 氯丙酰氯(24.5g，193mmol，蒸馏的)以产生白色气体，形成白色沉淀且反应混合物的 颜色变为淡黄色。额外的10mL乙腈用以清洗添加漏斗。在0℃将所述混合物搅拌30 分钟且随后升温至室温且强力搅拌额外的一小时。在旋转蒸发器上浓缩所述黄色反应混 合物为含有三乙胺盐酸盐的固体(7636克)。将此材料以100mL乙酸乙酯和200mL 水处理，且强力搅拌。将层分离且将含水层以额外的100mL乙酸乙酯萃取。将合并的 有机层以25mL饱和盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩至淡褐色固体(41.6克， 88％)。于乙酸乙酯-己烷，8∶2中的TLC显示主要的点在板高处三分之二处而小点在 基线处。基线点如以下移除：将此材料以40mL的乙酸乙酯处理且添加己烷直至溶液变 得浑浊。冷却至0℃产生白色结晶固体(40.2克，85％产率)。所述产物是已知的化合 物(Hasan等人Indian J.Chem.，1971，9(9)，1022)，CAS登记号为第34164-14-2。LC/MS 产生产物，2.45分钟；246.1M++H+。1H NMR(CDCl3)：δ7.2(dd，4H，Ar)，6.7(br S，1H，NH)， 4.38(q，1H，CHCH3)，3.5(q，2H，ArCH2CH2NH)，2.8(t，2H，ArCH2)，1.7(d，3H，CH3).13C NMR(CDCl3)：169(1C，C＝O)，136(1C，Ar-Cl)，132(1C，Ar)，130(2C，Ar)，128(2C，Ar)， 56(1C，CHCl)，40(1C，CHN)，34(1C，CHAr)，22(1C，CH3)。
步骤2：制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮。
将2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(10g，40.6mmol)和氯化铝(16g，119.9mmol) 添加至清洁干燥的装备有氩气囊、搅拌装置和加热装置的100mL圆底烧瓶中。在91℃ 起泡将所述白色固体熔融为褐色油状物。(注意：如果使用不纯的起始材料，可产生黑 色的焦油但是仍然可以分离纯净产物)。将所述混合物在150℃下加热且搅拌12小时。 在5分钟的反应时间时，所述反应可随后LC/MS，起始材料在2.45分钟(246.1M++H+)， 产物在2.24分钟(209.6M++H+)，5-95％w/0.01％TFA于水/MeCN(50∶50)中。冷却 至室温后，反应混合物以缓慢添加10mL的MeOH随后添加5mL 5％于水中的HCl和 5mL的乙酸乙酯而终止。在分离所得层后，以10mL的乙酸乙酯萃取含水层两次。将 合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩至褐色固体(6.78克，80％产率)。LC/MS显 示一个峰，在2.2分钟和209.6MI。将此材料在乙酸乙酯中处理，经硅藻土和Kieselgel 60 (在一个60mL Buchner漏斗上的0.5英寸栓柱)过滤且将滤液从己烷/乙酸乙酯重结晶 以产生最终产物(4.61克，54％产率)。1H NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，3H，Ar)，5.6(br s， 1H，NH)，4.23(q，1H，CHCH3)，3.8(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.49(m，1H，ArCH2CH2NH)， 3.48(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.05(m，1H，ArCH2CH2NH)，1.6(d，3H，CH2).13C NMR (CDCl3)：178(1C，C＝O)，139(1C，Ar)，135(1C，Ar)，130，129(2C，Ar)，126(2C，Ar)，42 (1C，C)，40(1C，CHN)，33(1C，CHAr)，14(1C，CH3)。
步骤3：制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮(150mg，0，716mmol，经HPLC 或者重结晶纯化)添加至具有硼酸-四氢呋喃溶液(2mL，2.15mmol)的50mL圆底烧 瓶中。在室温下，在氩气囊下将所述混合物搅拌10小时。LC/MS显示作为主峰的所要 产物仍然存在大约5％的起始材料。将反应混合物以5mL甲醇终止且在旋转蒸发器上将 溶剂移除。通过甲醇的添加和蒸发来重复此程序。将所述混合物在旋转蒸发器上蒸发， 随后2小时在真空下蒸发以产生白色固体状的产物(117mg，70产率)。1H NMR(CDCl3)： δ10.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.03(d， 1H，J＝8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，1.5(d，3H，J＝7Hz)。LC/MS：1.41 分钟，196.1M+H+和139主要部分。
步骤4：制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-(+)-酒石酸盐。
向清洁干燥的50mL圆底烧瓶中添加11.5g(0.06mol)的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓至2.23g(0.015mol)的L-(+)-酒石酸。将所述悬浮液以56g叔丁醇 和6.5mLH2O稀释。将所述混合物加热至回流温度(75-78℃)且搅拌10分钟以获得无 色溶液。将所述溶液缓慢冷却至室温(1小时期间)且在室温下搅拌3小时。过滤悬浮 液且将残留物以丙酮(10mL)洗涤两次。将产物在减压(50mbar)下在60℃下干燥以 产生6.3g的酒石酸盐(ee＞80)。将此酒石酸盐添加至56g叔丁醇和6.5mL H2O中。 将所得悬浮液加热至回流温度且添加1至2g的H2O以获得无色溶液。将所述溶液缓慢 冷却至室温(超过1小时期间)且在室温下搅拌3小时。过滤悬浮液且将残留物以丙酮 (10mL)洗涤两次。在60℃下，将产物在减压(50mbar)下干燥以产生4.9g(48％ 产率)的产物(ee＞98.9)。
步骤5：将盐转换为自由胺-(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-酒石酸盐(300mg，0.87mmol) 添加至一个具有50％氢氧化钠溶液(114mL，2.17mmol)的25mL圆底烧瓶且添加2mL 水。在室温将混合物搅拌3分钟。以二氯甲烷(5mL)将所述溶液萃取两次。将合并的 有机萃取物以水(5mL)洗涤且在泵上蒸发至干燥以提供自由胺(220mg毛重)。LC/MS 196(M+H)。
步骤6：制备(R)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
在0℃将(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(1.0g，4.31mmol) 于二氯甲烷(50mL)中的溶液以吡啶(1.0mL)和三氟乙酸酐(1.35g，6.46mmole)处 理。将其升温至20℃，搅拌3小时且以1M HCl(25mL)稀释。其以二氯甲烷(2×50 mL)萃取且将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩以产生1.17g的白色固体。1H NMR (400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.27(m，1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)， 4.19-4.03(m，1.7H)，3.92-3.87(m，0.8H)3.75-3.69(m，0.8H)，3.47-3.22(m，2H)，2.91(m， 1H)，1.28-1.25(m，3H)。对C13H13ClF3NO+H计算的MS：292，观察：292。
步骤7：利用如本文所述用于制备化合物5的类似两步程序，由(R)-N-三氟乙酰基-8- 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓来制备(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3- 苯并氮杂卓化合物7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz， 1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)。 对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.8制备(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物8)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.875g，3.0mmol) 于二氯甲烷(7mL)中的溶液以N-溴代丁二酰亚胺(0.284g，2.1mmol)和三氟甲烷磺 酸(0.639g，4.2mmol)处理。在75℃下搅拌所述反应16小时，以乙酸乙酯(20mL) 稀释且以水萃取(2×10mL)。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩。快速色谱(于 己烷中的5％EtOAc，硅胶)产生0.13g的清澈油状物。对C13H12BrClF3NO+H计算的 MS：370，观察：370。
步骤2：制备(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文所述用于制备化合物5的类似程序，由(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1- 甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓制备化合物8。从(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.92-3.87(m，1H)， 3.29-3.20(m，2H)，3.11(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.99(dd，J＝14，2Hz，1H)，2.74-2.65(m，2H)， 1.32(d，J＝7Hz，3H)。对C11H13BrClN+H计算的MS：274，观察：274。
实例3.9制备(R)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 9)。
将(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.05g，0.20mmol)于二氯甲 烷(3mL)中的溶液以三乙酰氧基硼氢化钠(0.073g，0.35mmol)和甲醛(0.017mL，37％ 水溶液)处理。在20℃下将其搅拌2小时。将所述反应以15％NaOH稀释且以乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩以产生0.042g油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)， 3.28(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.68(ddd，J＝15，5，1Hz，1H)，2.36-2.32 (m，4H)，2.13(t，J＝11Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：243， 观察：243。
实例3.10制备(S)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 10)。
步骤1：制备(S)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文描述用于制备化合物9的相似程序，由(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓制备化合物10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8Hz，1H)， 6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.28(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)， 2.68(ddd，J＝15，5，1Hz，1H)，2.36-2.32(m，4H)，2.13(t，J＝11Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz， 3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：243，观察：243。
实例3.11制备(S)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 11)。
利用如本文描述用于制备化合物9的相似程序，由(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓制备化合物11。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8Hz，1H)， 6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.29(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.98-2.93(m， 1H)，2.90(ddd，J＝15，6，1Hz，1H)，2.36-2.32(m，4H)2.13(t，J-11Hz，1H)，1.33(d，J＝7 Hz，3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：288，观察：288。
实例4：对本发明的选定化合物分离对映异构体
可使用具有20mm×250mm Chiralcel OD手性管柱的Varian ProStar HPLC系统， 通过用在各种浓度的溶于己烷中的异丙醇(IPA)(例如5％于己烷中的IPA、1％于己 烷中的IPA及其类似浓度)中的二乙胺洗提将本发明的化合物分离为其各自的对映异构 体。
希望本说明书中所述或者参考的各专利、申请案、印刷出版物和其它公开文件以引 用方式并入本文。
所属技术领域的技术人员应了解，可对本发明的优选实施例做出各种改变和改性且 可不偏离本发明的精神做出此等改变和改性。因此，希望附属权利要求书涵盖所有此等 在本发明的真实精神和范围内的等价变体。
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。
激动剂应意指作用于和激活诸如5HT2c受体的受体且启动此受体的生理和药理反应 特性的部分。例如，当部分与所述受体结合后激活胞内反应时，或者增强GTP对膜的结 合。
术语拮抗剂倾向于意指在如激动剂(例如内源性配体)的相同位点竞争性结合于受 体的部分，但是其不激活由受体的活性形式启动的胞内反应，且因而可抑制激动剂或者 部分激动剂的胞内反应。在不存在激动剂或者部分激动剂的情况下，拮抗剂不会减少基 线胞内反应。
化学基(CHEMICAL GROUP，MOIETY OR RADICAL)
如本文所用，术语“烷基”倾向于表示包括直链、分枝和环烃的烃化合物，其包括 (例如但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基、环己 基及其类似物。术语“C1-8烷基”意指含有1至8个碳原子的烷基。同样，术语“C1-4 烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基。在整个说明书中，应了解所述术语烷基倾向于 涵盖非环烃化合物和环烃化合物。在本发明的化合物的一些实施例中，烷基是非环状的。 在另外的实施例中，烷基是环状的，且在另外的实施例中，烷基是环状和非环状的。其 中无指定优选的，术语“烷基”倾向于表示环状和非环状的基团。
术语“氨基”表示基团-NH2。术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C1-4卤代烷基”表示其中烷基经一卤素取代高达经完全取代的如本文定义的 烷基且因而完全取代的C1-4卤代烷基可由式CnL2n+1表示，其中L是卤素；当一个以上 的卤素存在时，则其可为相同的或者不同的且选自由F、Cl、Br或I组成的群组。C1-4 卤代烷基的实例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五 氟乙基及其类似物。
术语“卤素”或者“卤代”表示氟代、氯代、溴代或者碘代基团。术语“硝基”意 指基团-NO2。
组合物应意指包含至少两种化合物或者两种成份的材料；例如(且不限于)，医药 组合物是组合物。接触(CONTACT或者CONTACTING)应意指将所示的部分集合， 无论是在体外系统或者是在活体内系统内。因此，将5HT2C受体与本发明的化合物“接 触”包括：将本发明的化合物施用至具有5HT2C受体的个体，优选为人；以及(例如) 将本发明的化合物引入含有细胞的样本或者含有5HT2C受体的更加纯化的配制品。
如本文所用的需要预防或者治疗意指由护理者(例如在人的情形下为医师、护士、 护理医师等；在包括非人类的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将 从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于多种在一个护理者专业领域内的因素而做 的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由本发明的化合物 治疗的疾病、病状或者病症的结果。一般而言，“需要预防”意指由护理者所做的所述 个体将要生病的判断。在此文中，本发明的化合物是以保护性或者预防性的方式使用。 然而，“需要治疗”意指护理者的所述个体已经生病了的判断，因此，本发明的化合物 用于缓解、抑制或者改善疾病、病状或者病症。
如本文所用的个体意指任何动物，包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其它啮齿 动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或者灵长类，且最优选地为人类。
医药组合物应意指包含至少一种活性成份的组合物，因此所述组合物经得起研究以 在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果。所属技术领域的技术人员 应了解且重视适于确定一种活性成份是否具有基于技工需要的所要有效结果的技术。
如本文所用的治疗有效量意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生探寻的在组 织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者医药药剂的量， 其包括下者的一种或者一种以上：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病状或病症但还未经历或者显示所 述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病状或者病症，
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病状或者病症的病理或者症状的 个体中抑制疾病、病状或者病症(即阻止病理及/或症状的进一步发展)，以及
(3)改善所述疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病状或者病症的病理或者症 状的个体中改善疾病、病状或者病症(即逆转病理及/或症状)。
本发明的化合物
本发明的一方面是关于某些经取代-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂卓衍生物，如式(I)所 示：
其中：
R1是H或者C1-8烷基；
R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者CH2OH；且R3、R4，、R5和 R6各自分别为H、C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基或者OH；或者
其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物；其限制条件在于当R2是C1-4烷基、 -CH2-O-C1-4烷基和CH2OH时，R3和R6不都是氢。
在一些实施例中，当R1是H且R2是CH3时则R3、R4和R6不可都是氢且R5不可 为氢或异丙基。
应了解，为清楚而在分开的实施例的情形下描述的本发明的某些特征也可在一单个 实施例中组合提供。相反，为清楚而在一单个实施例的情形下描述的本发明的各种特征 也可分别或以任何合适的再组合提供。
应了解和重视，式(I)的化合物可具有一个或者一个以上的手性中心，且因此可作为对映 异构体及/或非对映异构体存在。应了解本发明延伸至和包含所有此等对映异构体、非对映异构 体和其混合物，包括但不限于外消旋物。因此，本发明的一实施例是关于作为R对映异构 体的式(I)和用于本揭示的式的化合物。另外，本发明的一实施例是关于作为S对映 异构体的式(I)和用于本揭示的式的化合物。应了解，式(I)和用于本揭示的式的化 合物倾向于表示所有个别对映异构体和其混合物，除非另外说明或者展示。
在本发明的一些实施例中是其中R1是H的式(I)的化合物。在一些实施例中，化合物可由 说明于以下的式(Ia)表示：
其中式(Ia)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。本发明的一些 实施例是式(I)的化合物，其中R1是C1-8烷基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施 例中，化合物可由说明于以下的式(Ib)表示：
其中式(Ib)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。
在一些实施例中，R1是乙基。在一些实施例中，R1是正丙基。在一些实施例中，R1是异丙 基。在一些实施例中，R1是正丁基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R2是C1-4烷基。在一些实施例中，R2 是甲基。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ic)表示：
其中式(Ic)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。
在另外的实施例中，R2是乙基。在一些实施例中，R2是异丙基。在一些实施例中，R2是 正丁基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R2是C1-4卤代烷基。C1-4卤代烷基 的实例包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CF3和CF2CF3。在 一些实施例中，R2是-CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是H。在一些实施例中，R3是C1-4 烷基。在一些实施例中，R3是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是卤素。在一些实施例中，R3是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ie)表示：
其中式(Ie)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ie)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R3是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ig) 表示：
其中式(Ig)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ig)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R3是溴原子。
在一些实施例中，R3是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R3是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R3是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是C1-4烷基。在一些实施例中， R4是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是卤素。在一些实施例中，R4是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ii)表示：
其中式(Ii)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Ii)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R4是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Ik) 表示：
其中式(Ik)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的一些实施例是式(Ik)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例 中，R2是CH3。
在一些实施例中，R4是溴原子。
在一些实施例中，R4是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R4是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R4是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是C1-4烷基。在一些实施例中， R5是甲基(即-CH3)。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是卤素。在一些实施例中，R5是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Im)表示：
其中式(Im)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Im)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是卤素。在一些实施例中，R5是 氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Io)表示：
其中式(Io)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Io)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R5是溴原子。在一些实施例中，R5是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R5是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R5是-OH。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是H。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是C1-4烷基。在一些实施例中， R6是-CH3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是氨基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是氰基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是卤素。在一些实施例中，R6是 氟原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Iq)表示：
其中式(Iq)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Iq)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R6是氯原子。在一些实施例中，化合物可由说明于以下的式(Is) 表示：
其中式(Is)中的各变数具有与本文、上文和下文描述的含义相同的含义。在一些 实施例中，本发明的化合物是式(Is)的化合物且R2是C1-4烷基；在另外的实施例中， R2是CH3。
在一些实施例中，R6是溴原子。在一些实施例中，R6是碘原子。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是C1-4卤代烷基。在一些实施例 中，R6是CF3。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是硝基。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其中R6是-OH。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H或者C1-8烷 基，且R3、R4、R5和R6各自独立为H或者卤素。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H或者CH3，且 R3、R4、R5和R6各自独立为H、F、Cl或者Br。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是H，且R3是H、 F、Cl或者Br；R4是H或Cl；R5是H；且R6是H或Cl。
在一些实施例中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物，其中R1是CH3，且R3是 H、F、Cl或者Br；R4是H或Cl；R5是H；且R6是H或Cl。
此应用是关于美国临时专利申请案序列号第60/479,280号，其全文是以引用的方式 并入本文中。
本发明的其它实施例是如下表2所示的式(I)化合物或者其医药上可接受的盐、水 合物和溶剂化物。
表2
R1 R2 R3 R4 R5 R6 H CH3 Cl H H Cl H CH3 Cl H Cl H H CH3 Cl Cl H H H CH3 Cl H H H H CH3 H H Cl Cl H CH3 H Cl H Cl H CH3 Cl H H Cl H CH3 H H H Cl H CH3 F H H Cl H CH3 F H Cl H H CH3 F Cl H H H CH3 F H H H H CH3 H H Cl F H CH3 H Cl H F H CH3 Cl H H F H CH3 H H H F H CH3 Br Cl H H CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 Cl H Cl H CH3 CH3 Cl Cl H H CH3 CH3 Cl H H H
R1 R2 R3 R4 R5 R6 CH3 CH3 H H Cl Cl CH3 CH3 H Cl H Cl CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 H H H Cl CH3 CH3 F H H Cl CH3 CH3 F H Cl H CH3 CH3 F Cl H H CH3 CH3 F H H H CH3 CH3 H H Cl F CH3 CH3 H Cl H F CH3 CH3 Cl H H F CH3 CH3 H H H F CH3 CH3 Cl H H Cl CH3 CH3 Cl H Cl H CH3 CH3 Br Cl H H
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：6，8-二 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：6，8-二 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯 并氮杂卓和9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、 水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：N-甲 基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、N-甲基-8，9- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(R)-6，8- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 卓、(R)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓和(R)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药 上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(S)-6，8- 二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 卓、(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓和(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药 上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(R)-N- 甲基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓、(R)-N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、 (R)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和(R)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明的一些实施例是式(I)的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：(S)-N- 甲基-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、(S)-N- 甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和(S)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；或者其医药上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
在本说明书的各种场合，本发明的化合物的取代基群集或者排列揭示。其尤其意指 本发明包括各个和每个个别此等群集和排列的成员的再组合。例如，术语“C1-4烷基” 尤其意指个别和分别揭示甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。
方法和用途
本发明的一方面是关于调节5HT2C受体的方法，其包含以治疗有效量或者剂量的如 本文所述化合物接触所述受体。优选地，本发明的化合物是5HT2C受体的激动剂。
本发明的另一方面是关于在个体中预防或者治疗5HT2C受体相关疾病的方法，其包 含向需要所述预防或治疗的个体施用治疗有效量或者剂量的本发明化合物或其医药组 合物。在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由中枢神经系统病症、中枢神 经系统损伤、心血管病症、胃肠病症、尿崩症和睡眠呼吸暂停组成的群组。在一些实施 例中，所述个体是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人类。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：抑郁、 非典型抑郁、双相型障碍、焦虑、焦虑症、强迫症、社交恐惧、惊慌状态、注意力不足 多动症、破坏行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂 停)、孤独症、癫痫发作、缄默症、选择性缄默症、童年焦虑症、男性性功能障碍(例 如早泄和勃起困难或者功能障碍)、女性性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和 其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏 病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、老年性痴呆、器质性精神障碍、童年精 神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、失忆、慢性疲劳综合症、药物和酒精成瘾、酒精 中毒、烟草滥用、减重、肥胖、暴食症、神经性暴食症、神经性厌食症、无节制饮食疾 患、经前期紧张症、经期前综合症(PMS或者晚黄体期焦虑症)、创伤后综合症、脊髓 损伤、中枢神经系统损伤(例如创伤、中风、神经退化性疾病或者中毒性或者感染性病 症(例如血栓症)、胃肠病症(例如胃肠运动性功能障碍)、尿崩症和II型糖尿病。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：高血液 压力、高血压、高血液胆固醇、血脂异常、类型II(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵 抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结 石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的 癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如 月经不调、不孕、不规则排卵)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸结石、心 理病症(诸如抑郁、饮食失调症、扭曲的身体形象和自我贬低)。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：具有诸 如(但不限于)神经性厌食症和神经性暴食症的饮食病症的个体中的精神病症状和行为。 具有饮食病症的个体通常证明社交性隔离。例如，厌食症个体通常出现抑郁、焦虑、强 迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。除了神经性厌食症和神经性暴 食症，其它饮食病症还包括无节制饮食疾患(强迫性饮食)和ED-NOS(即没有另外指 定的饮食病症-一种正式诊断)。经诊断具有ED-NOS的个体具有非典型的饮食病症， 包括其中所述个体满足对特定诊断的除了少数的所有标准的情形。本质上，关于食物和 重量的所述个体所为既不正常也不健康。
在一些实施例中，所述5HT2C受体相关疾病是选自由以下各病组成的群组：运动性 厌食症(强迫性锻炼)、身体异形恐惧症(恐瘦症)、儿童中感染触发的厌食症的自体 免疫子类型、对适当的食欲神经过敏、夜食症、夜间睡眠相关饮食病症、反刍综合症、 美食综合症、普来德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、异食癖和周期性呕吐综合 症。
本发明的另一方面是关于降低个体食物摄取的方法，其包含向所述个体施用治疗有 效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所述个体是哺乳动 物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约45 的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在另外的实 施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约 35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于在个体中诱导饱腹感的方法，其包含向所述个体施用治疗 有效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所述个体是哺乳 动物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有约18.5至约 45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指数。在另外的 实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有 约35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于控制个体重量增加的方法，其包含向所述遭受体重控制的 个体施用治疗有效量或者剂量的本发明化合物或者其医药组合物。在一些实施例中，所 述个体是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人类。在另外的实施例中，所述人类具有 约18.5至约45的体重指数。在另外的实施例中，所述人类具有约25至约45的体重指 数。在另外的实施例中，所述人类具有约30至约45的体重指数。在另外的实施例中， 所述人类具有约35至约45的体重指数。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
在一些实施例中，所述中枢神经系统病症是选自由以下各病组成的群组：抑郁、非 典型抑郁、双相型障碍、焦虑症、强迫症、社交恐惧或惊慌状态、睡眠障碍、性功能障 碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或者其它疼痛相关的病状、颅内压升高、 癫痫症、人格障碍、阿尔兹海默氏病、年龄相关行为障碍、痴呆相关的行为障碍、器质 性精神障碍、童年精神障碍、攻击性、年龄相关记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物和酒 精成瘾、肥胖、暴食症、神经性厌食症和经前期紧张症。在另外的实施例中，所述中枢 神经系统病症是肥胖。在另外的实施例中，所述中枢神经系统病症是阿尔兹海默氏病。 在另外的实施例中，所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
在一些实施例中，对中枢神经系统的损害是由于创伤、中风、神经退化性疾病、中 毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的实施例中，对中枢神经系统的损 耗是由于脑炎或者脑膜炎而造成。
在一些实施例中，所述心血管病症是血栓症。
在一些实施例中，所述胃肠病症是胃肠蠕动功能障碍。
本发明的另一方面是关于产生医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明的化合 物和至少一种医药上可接受的载剂混合。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在治疗人体或者动物体的方法中使用 的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述经治疗在预防或者治疗人体或者动物体的中 枢神经系统病症、中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂 停的方法中使用的化合物。
本发明的另一方面是关于如本文所述用于制造在治疗或者预防中枢神经系统病症、 中枢神经系统损害、心血管病症、胃肠病症、尿崩症或者睡眠呼吸暂停中使用的医药的 化合物的用途。
本发明的另一方面是关于用于治疗及/或预防AD和AD相关病症的对血清素5HT2C 受体具有激动剂活性的本发明的化合物的用途。可单独使用或者与其它药剂或一般作为 AD的处方的药剂(诸如但不限于AchE抑制剂)组合使用本发明的化合物。
组合疗法-预防和治疗
在本发明的情形下，式(I)的化合物和其医药组合物可用来调节如本文所述5HT2C 受体相关疾病、病状及/或病症的活性。调节5HT2C受体相关疾病的活性的实例包括通过 降低食物摄取、诱导饱满感(即充满的感觉)、控制体重增加、降低体重及/或影响代谢 从而接受者丢失体重及/或维持体重而预防或治疗肥胖及/或超重。因而此等化合物和医 药组合物可用于其中体重增加是诸如本文列出者的疾病及/或病症的成份的病症及/或疾 病的情形中。另外，本发明的化合物和组合物可用于预防及/或治疗阿尔兹海默氏病、勃 起功能障碍和其它本文描述的5HT2C受体相关疾病及/或病症。
尽管本发明的化合物可作为唯一活性医药药剂(即单一疗法)施用，但其也可与其 它医药药剂组合使用(即组合疗法)以治疗本文描述的疾病/病状/病症。因此，本发明 的另一方面包括预防及/或治疗的方法，其包含向需要预防及/或治疗的个体施用治疗有 效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)与一种或者一种以上本文所述额外医药药剂 的组合。
可用以与本发明化合物组合的适当医药药剂包括抗肥胖药剂，诸如载脂蛋白B分泌 /微粒体甘油三酸酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A (CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、 类交感神经药剂、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴麦角隐亭)、黑素 细胞刺激激素受体类似物、大麻提取物1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4- 氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、雷普冬 (lepton)、(OB蛋白)、瘦体素(leptin)类似物、瘦体素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、 脂酶抑制剂(诸如四氢脂抑素，即奥利斯他(Orlistat))、减食欲药(诸如铃蟾素激动 剂)、神经肽Y拮抗剂、类甲状腺素药剂、去氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激 动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受 体激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM，可购自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.， Tarrytown，NY和Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、 血浆饥饿激素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或者反向激动剂、神经介素U受体激动剂、 去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、马吲哚及其类似物)和食欲抑制剂(例如丁胺 苯丙酮)。
所属技术领域的技术人员已知其它抗肥胖药剂，包括下文所述药剂，或者其可借助 于本文揭示内容而易于了解此等药剂。
在一些实施例中，所述抗肥胖药剂是选自由以下各物组成的群组：奥利斯他、西布 曲明、溴麦角隐亭、麻黄素、瘦体素和伪麻黄碱。在另一实施例中，本发明的化合物和 组合疗法与锻炼及/或合理饮食联合施用。
应了解，具有其它抗肥胖药剂、减食欲药、食欲抑制剂和相关药剂的本发明的化合 物的组合物疗法的范围不限于以上列出者，但大体上包括与任何用于治疗超重和肥胖个 体的医药药剂和医药组合物的任何组合。
除了抗肥胖药剂，可用以与本发明的化合物组合的其它适当医药药剂包括用于治疗 并发疾病的药剂。例如，超重或者肥胖的个体增加其因并发疾病而发生患病和死亡的风 险，诸如，但不限于充血性心脏衰竭、II型糖尿病、动脉硬化症、血脂异常、高血压、 胰岛素抵抗、高血糖症、视网膜病、肾病和神经病。本文所述一种或一种以上的疾病的 治疗包括使用所属技术领域中已知的一种或一种以上的医药药剂，其属于涉及(但不限 于)以下各物的药物的类别：磺胺脲、氯茴苯胺、双胍胺、α葡萄糖苷酶抑制剂、过氧 化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA 还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉菲 罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括：消胆胺、降胆宁及其类似物；和 烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、 噻氯匹定及其类似物)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。 根据本发明的一方面，现有的化合物可用以和属于本文所述一种或者一种以上类别的药 物的医药药剂或者药剂组合。
应了解，具有其它医药药剂的本发明的化合物的组合疗法的范围不限于本文、上文 或者下文列出者，但大体上包括具有任何用于治疗与超重和肥胖个体相联系的疾病、病 状或者病症的医药药剂或者医药组合物的任何组合。
本发明的一些实施例包括预防或者治疗如本文所述疾病、病症或者病状的方法，其 包含向需要所述预防或者治疗的个体施用治疗有效量或者剂量的与至少一种选自由以 下各物组成的群组的医药药剂的本发明的化合物：磺胺脲、氯茴苯胺、双胍胺、α葡萄 糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素 类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类，其包括：非诺贝 特、苯扎贝特、吉菲罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括：
消胆胺、降胆宁及其类似物；和烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷 酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹定及其类似物)、血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。在一些实施例中，本发明的方法包括将本发明的化 合物和所述医药药剂分别施用。在另外的实施例中，将本发明的化合物和所述医药药剂 一起施用。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括α葡萄糖苷酶抑制剂。α葡萄 糖苷酶抑制剂属于在胰腺及或小肠中竞争性抑制诸如α淀粉酶、麦芽糖酶、α糊精酶、 蔗糖酶等的消化酶的药物类别。由α葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和 糖的消化延迟、减少或者另外降低血糖水平。α葡萄糖苷酶抑制剂的一些代表性实例包 括阿卡波糖、N-(1，3-二羟-2-丙基)伏列奥拉明(voglibose)(正式名称：伏格列波糖 (voglibose))、米格列醇和在所属技术领域中已知的α葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括磺胺脲。所述磺胺脲(SU)是 通过将胰岛素分泌信号经由细胞膜中的SU受体传递而促进胰岛素从胰腺β细胞分泌的 药物。磺胺脲的实例包括优降糖、格列甲嗪、谷胱甘肽和其它在所属技术领域中已知的 磺胺脲。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括氯茴苯胺。所述氯茴苯胺是表 示新颖类别的胰岛素促分泌素的苯甲酸衍生物。此等药剂对象为餐后高血糖症且在降低 HbA1c中展示可与磺胺脲比得上的功效。氯茴苯胺的实例包括瑞格列耐(repaglinide)、 那格列耐(nateglinide)和其它在所属技术领域中已知的氯茴苯胺。
可与本发明的化合物结合使用的适当的医药药剂包括双胍胺。所述双胍胺表示一类 刺激厌氧性糖酵解、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制从肠道的葡萄糖吸收、抑制 肝脏糖原异生作用和抑制脂肪酸氧化的药物。双胍胺的实例包括苯乙双胍、二甲双胍、 丁双胍和其它所属技术领域中已知的双胍胺。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括α葡萄糖苷酶抑制剂。α葡萄 糖苷酶抑制剂在胰腺及或小肠中竞争性抑制诸如α淀粉酶、麦芽糖酶、α糊精酶、蔗糖 酶等的消化酶。由α葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化延迟、 减少或者另外降低血糖水平。α葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括包括阿卡波糖、N-(1，3-二 羟-2-丙基)伏列奥拉明(voglibose)(正式名称：伏格列波糖(voglibose))、米格列醇 和在所属技术领域中已知的α葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括过氧化物酶体增殖物激活受 体γ(即PPAR-γ)激动剂。所述过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂表示一类激活核 受体PPAR-γ且因此调节在葡萄糖产生、转运和利用的控制中涉及的胰岛素应答基因的 转录的化合物。在所述类别中的药剂也促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ的实例包括罗 格列酮(rosiglitazone)、吡咯列酮(pioglitazone)、太格列塔(tesaglitazar)、耐格列 酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属技术领域中已知的PPAR-γ激动 剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。所 述HMG-CoA还原酶抑制剂也称之为斯他汀(Statin)化合物，其属于一类通过抑制羟甲 基谷氨酰CoA(HMG-CoA)还原酶而降低血液胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是 胆固醇生物合成中的速度限制酶。所述斯他汀通过上调LDL受体的活性降低血清LDL 浓度且负责从血液清除LDL。斯他汀化合物的一些代表性实例包括罗素他汀 (rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其钠盐、新伐他汀(simvastatin)、阿伐他 汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、喜伐他汀(cerivastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、 匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的超级他汀(superstatin)和所属技术领域中已知的 HMG-CoA还原酶抑制剂。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括血管紧张素转换酶(ACE)抑 制剂。所述血管紧张素转换酶抑制剂属于通过抑制血管紧张素转换酶而部分降低血液葡 萄糖水平以及降低血压的药物类别。血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括卡托普利 (captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、德拉普利(alacepril)、 拉米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、 塞那普利(ceronapril)、西扎普利(cilazapril)、依那普利(enalaprilat)、弗诺普利 (fosinopril)、莫托普利(moveltopril)、哌多普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、 螺普利(spirapril)、特卡普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所属技术领 域中已知的血管紧张素转换酶。
可用于与本发明的化合物联合的适当的医药药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血 管紧张素II受体拮抗剂目标为血管紧张素II受体子型1(即AT1)且证明对高血压的有 益效应。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(losartan)(及其钾盐形式)和所 属技术领域中已知的血管紧张素II受体拮抗剂。
本文所述一种或一种以上的疾病的其它治疗包括使用所属技术领域中已知的医药 药剂，其属于涉及(但不限于)以下之物的药物的类别：胰淀素激动剂(例如淀粉不溶 素(pramlintide))、胰岛素促分泌素(例如GLP-1激动剂、胰高血糖素样肽-4、胰岛 素促生素(NN2211)、二肽酰肽酶抑制剂(例如NVP-DPP-728)、乙酰CoA胆固醇乙 酰转移酶抑制剂(例如依则替米贝(Ezetimibe)、依氟西米贝(eflucimibe)以及类似化 合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依则替米贝、帕马苷以及类似化合物)、胆固醇酯转 移蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1以及类似化合物)、微粒体甘油三 酸酯转移蛋白抑制剂(例如因利他比德(implitapide)以及类似化合物)、胆固醇调节 剂(例如NO-1886以及类似化合物)胆汁酸调节剂(例如GT103-279以及类似化合物) 和鲨烯合成酶抑制剂。
鲨烯合成酶抑制剂属于一类通过抑制鲨烯合成而降低血液胆固醇水平的药物。所述 鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧 基苯丁磺酸、单钾盐(BMS-188494)和所属技术领域中已知的鲨烯合成抑制剂。
本发明的组合物
根据另一方面，本发明也关于包含一种或者一种以上的式(I)或者任何本文所揭示 的式的化合物和一种或者一种以上医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的一些实施例包括产生一种医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文 所揭示的任何化合物实施例的化合物和医药上可接受的载剂混合。
配方可由任何适当方法制备，一般通过将所述活性化合物与液体或者磨碎固体载剂 或者两者以所需要的比例均匀混合且随后必要时将所得混合物成形为所要的形状。
诸如黏合剂、填充物、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂的常规赋形剂可用于 口服施用的片剂和胶囊。用于口服施用的液体制剂可为溶液、乳状液、水性或者油性悬 浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可为在使用前与水或者另一适当的液体媒剂重组的 干粉形式。可将诸如悬浮剂或者乳化剂、非水性媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂 以及着色剂的额外添加剂添加至所述液体制剂中。不经肠剂量形式可通过将本发明的化 合物溶于适当液体媒剂且在填充和密封适当的小瓶或者安瓿前将所述溶液过滤除菌而 制备。此等仅为用于制备剂量形式的所属技术领域中熟知的多种适当方法中的少数实 例。
可使用所属技术领域的技术人员熟知的技术将本发明的化合物调配为医药组合物。 除了本文所述载剂以外，合适的医药上可接受的载剂在所属技术领域中是已知的；例如， 参见Remington，《药剂学的科学和实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，20th 版，2000，Lippincott Williams & Wilkins(编者：Gennaro，A.R.等人)。
虽然对于预防或治疗应用来说，可将本发明的化合物以可选择的用途作为原料的或 者纯化学制品施用，但是所述化合物或者活性成份是优选作为另外包含医药上可接受的 载剂的医药配方或者组合物而存在。
因此，本发明另外提供包含本发明的化合物或者其医药上可接受的盐或衍生物以及 一种或者一种以上其医药上可接受的载剂及/或预防性成份的医药配方。在与所述配方的 其它成份相容且对其接受者不过度有害的意义上说，所述载剂应为“可接受的”。
医药配方包括适于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或者不经肠 (包括肌内、皮下和静脉内)施用者或者为适于经吸入、吹入或者经皮贴片的形式。经 皮贴片以受控速率分配药物，其中所述药物呈现为通过最小药物降解而以有效方式得到 吸收。一般地，经皮贴片包含一层不可渗水的衬垫层、一单层压力敏感黏合剂和一层具 有一释放衬里的可移去的保护层。所属技术领域的技术人员应了解且重视适于制造基于 技工需要的所要有效经皮贴片的技术。
因此，本发明的化合物可与常规佐剂、载剂或者稀释剂一起配制为医药配方和其单 位剂量的形式，且在此形式中可用作诸如片剂或填充胶囊的固体或者诸如溶液、悬浮液、 乳状液、酏剂、凝胶或者以此等物质填充的胶囊的液体，其都是用于口服使用，其使用 形式为用于直肠施用的栓剂形式或者用于不经肠(包括皮下)使用的无菌可注射溶液形 式。此等医药组合物和其单位剂量形式可包含常规比例的常规成份，可具有或者不具有 额外的活性化合物或者成分，且此等单位剂量形式可含有任何适当的有效量的活性成 份，与期望应用的日剂量范围相当。
对口服施用来说，所述医药组合物可为(例如)片剂、胶囊、悬浮液或者液体的形 式。所述医药组合物优选地制造为含有特定量的活性成份的剂量单位的形式。此等剂量 单位的实例是胶囊、片剂、粉剂、颗粒或者悬浮液，具有诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉 或者马铃薯淀粉的常规添加剂；具有诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉 米淀粉或者明胶的黏合剂；具有诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠的崩解 剂；和具有诸如滑石粉或者硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成份也可作为组合物通过注射 施用，其中(例如)盐水、右旋糖或者水可用作适当的医药上可接受的载剂。
本发明的化合物或其溶剂化物或生理功能衍生物可在医药组合物中用作活性成份， 尤其作为5HT2C受体激动剂。术语“活性成份”是在“医药组合物”的情形下定义且应 意指提供主要药理学效应的医药组合物的成份，与一般认为不提供医药益处的“无活性 成份”相反。
当使用本发明的化合物时，剂量可在广泛限度内变化，且其为通常的且为医师所知 的，其在各个体的情形下根据各个体条件而定制。例如，其依赖于将治疗的疾病的性质 和严重性、患者的病情、所用的化合物或者是否治疗急性或慢性疾病状态或进行预防或 者除了本发明的化合物是否还施用另外的活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不 限于)约0.001mg至约5000mg、约0.001至约2500mg、约0.001至约1000mg、0.001 至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg 和约0.001mg至约25mg。可在一天期间施用多剂，尤其是当认为需要相对较大的量时， 例如2、3或4剂。视所述个体而定且当患者的医师或者护理者认为适当时，其可需要 从本文描述的剂量向上或者向下偏离。
用于治疗所需的活性成份、活性盐或其水合物的量将不仅根据所选的特定盐也根据 施用的途径、将治疗的病状的性质和患者的年龄和条件而变化，且将最终由随从医师或 者临床医师斟酌决定。
一般而言，所属技术领域的技术人员应了解如何将在一般为一个动物模型的一个模 型系统获得的活体内数据外推至诸如人的另一个。一般地，动物模型包括(但不限于) 啮齿动物模型。在一些情形下，此等外推可仅仅基于与诸如哺乳动物，优选地为人的另 一个相比的动物模型的重量，但是，更通常地，此等外推不简单地基于重量，而是更包 含多种因素。代表性因素包括(但不限于)类型、年龄、体重、性别、患者的饮食和医 疗条件、疾病的严重性、施用的途径、诸如所用特定化合物的活性、功效、药物代谢动 力学和毒理学特征的药理学考虑、是否应用药物递交系统、是否治疗急性或慢性疾病状 态或者进行预防或者是否除了式(I)的化合物以外还施用另外的活性化合物作为组合疗 法的部分。根据如以上所述多种因素选择具有本发明的化合物及/或组合物的用于治疗疾 病病状的给药方案。因此，应用的实际给药方案可广泛变化且因而可偏离优选给药方案 且所属技术领域的技术人员将认可可将在此等典型范围之外的剂量和给药方案测试且 适当时可用于本发明的方法。
可将所要的剂量方便地呈现于单一剂量或者呈现为以适当的时间间隔施用的分开 的剂量，例如每天两、三、四或者更多子剂量。可将子剂量本身进一步分开，例如分为 若干次不连续的松散隔开的投药。尤其是当认为适于施用相对大的量时，可将所述日剂 量分开为若干，例如2、3或4部分投药。如果适当，根据个体的行为，可需要从表明 的日剂量向上或者向下偏离。
本发明的化合物可以多种口服和不经肠剂量形式施用。对所属技术领域中的技术人 员将显而易见，即以下剂量形式可包含作为活性成份的本发明的化合物或者本发明的化 合物的医药上可接受的盐的任何一种。
为从本发明的化合物制备医药组合物，合适的医药上可接受的载剂的选择可为固 体、液体或者两者的混合物的任何一种。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、 药包、栓剂和可分散颗粒。固体载剂可为一种或者一种以上的物质，其也可担当稀释剂、 调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、药片崩解剂或者封装材料。
在粉剂中，所述载剂是磨碎固体，其与磨碎活性成份混合。
在片剂中，所述活性成份与具有必需的结合容量的载剂以合适比例混合且压紧为所 要的形状和大小。
所述粉剂和片剂可含有变化的百分比的量的活性化合物。在粉剂或者片剂中代表性 的量可含有百分之0.5至约90的活性化合物；但是，技工将知道何时需要在此范围外的 量。用于粉剂和片剂的合适的载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油及其类似物。术语“制 剂”倾向于包括活性化合物与封装材料的配方，所述封装材料作为载剂提供其中所述活 性成份(具有或不具有载剂)由载剂环绕从而其与载剂关联的胶囊。相似地，包括药包 和含片。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服施用的固体形式。
为制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯或者可可油的混合物的低熔点蜡熔融且同时 通过搅拌将所述活性成份均匀分散于其中。随后将熔融的均质混合物注入适宜大小的模 型，允许冷却且因此而凝固。
适于阴道施用的配方可呈现为除了活性成份还含有适当的所属技术领域中已知的 此等载剂的阴道栓剂、塞、乳剂、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，例如水或者水-丙二醇溶液。例如，不 经肠注射液体制剂可调配为聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制剂，例如无菌可注射水 性或者油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或者湿润剂和悬浮剂来调配。所述无 菌可注射制剂也可为在无毒不经肠可接受稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬 浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒剂和溶剂中可应用者为水、林格氏 液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固化油方便地用作溶剂或者悬 浮介质。为此目的，可应用任何温和的固化油，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。另 外，诸如油酸的脂肪酸发现用于可注射制剂。
因此可将根据本发明的化合物调配用于不经肠施用(例如注射，例如快速注射或者 连续灌输)且可呈现为在安瓿、预填充注射器、小体积灌输或具有添加的防腐剂的多剂 量容器中的单位剂量形式。所述医药组合物可采取此等形式，如在油性或水性媒剂中的 悬浮液、溶液或乳状液，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的调配剂。或者，所 述活性成份可为由无菌固体的无菌分离或者由从溶液冻干而获得的粉剂形式，用于在使 用前与例如无菌、无热原水的合适媒剂组合。
如果需要，适于口服使用的水溶液可通过将所述活性成份溶于水且添加合适的着色 剂、增味剂、稳定和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可通过将磨碎的活性成份分散于具有诸如天然或者合 成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它熟知的悬浮剂的粘性材料的水 来制成。
也包括者是固体形式的制剂，其希望在使用前不久被转换为用于口服施用的液体形 式的制剂。此等液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。除了所述活性成份，此等制剂可 含有着色剂、增味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶 剂及其类似物。
为局部施用至表皮，根据本发明的化合物可调配为药膏、乳剂或洗剂或者调配为经 皮贴片。
例如，药膏和乳剂可通过添加合适的增稠剂及/或凝胶化剂以水性或者油性基质调 配。洗剂可以水性或油性基质调配且一般也将含有一种或一种以上的乳化剂、稳定剂、 分散剂、悬浮剂、增稠剂或者着色剂。
适于口中局部施用的配方包括在通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的有味道的基 质中包含活性药剂的含片、在诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质中包含 活性成份的锭剂，和在合适液体载剂中包含活性成份的漱剂。
溶液或者悬浮液是由常规方法直接应用于鼻腔，例如利用点滴器、吸管或者喷雾器。 所述配方可以单个或者多剂量形式提供。在点滴器或者吸管的后者的情形下，其可由患 者施用适当的、预先确定的体积的所述溶液或者悬浮液来实现。在喷雾的情形下，其可 由例如测量雾化喷雾泵的方法来实现。
施用至呼吸道也可由气溶胶配方的方法来实现，其中所述活性成份提供于具有合适 推进剂的加压包装。如果将包含其等的式(I)的化合物或者医药组合物作为气溶胶，例 如作为经鼻气溶胶或者经由吸入施用，则其可(例如)使用喷雾器、雾化器、泵式雾化 器、吸入装置、测量吸入器或者干粉吸入器进行。作为气溶胶用于式(I)的化合物的施 用的医药形式可由所属技术领域的技术人员熟知的方法制备。对其制备来说，例如可应 用式(I)的化合物在水、水/乙醇混合物或者合适的盐水溶液中的溶液或者分散物，使 用通常的添加剂，例如苄基乙醇或者其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增 强剂、增溶剂、分散剂和其它，且如果适合，通常的推进剂(例如)包括二氧化碳、诸 如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷的CFC及其类似物。所述气溶胶也可方 便地含有诸如卵磷脂的表面活性剂。药物的剂量可由提供测量阀而控制。
在包括鼻内配方的希望用于施用至呼吸道的配方中，所述化合物一般将具有例如10 微米或者以下数量级的小颗粒尺寸。此颗粒尺寸可由所属技术领域中已知的方法，例如 由微粉化获得。当需要时，可应用适于产生所述活性成份的持续释放的配方。
或者，所述活性成份可以干粉的形式提供，例如所述化合物在诸如乳糖、淀粉、诸 如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物的合适粉末基质中的粉末 混合物。所述粉末载剂将在鼻腔中方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂量形式 呈现，例如胶囊或例如凝胶药包或者其中所述粉末可由吸入器的方法施用的发泡包装。
所述医药制剂优选地为单位剂量形式。在此形式中，将所述制剂细分为含有合适数 量的所述活性成份的单位剂量。所述单位剂量形式可为包装制剂，所述包装含有不连续 数量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和在小瓶或者安瓿中的粉末。同样，所述单位剂量 形式可为胶囊、片剂、药包或者含片本身，或者其可为此等包装形式中的适当数量的任 何形式。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
根据本发明的化合物可视情况作为医药上可接受的盐存在，包括从医药上可接受的 无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不 限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁 烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二 酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、双羟萘甲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸(sulfiric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸及其类似物，诸如列于《医药科学杂志》 (Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中的那些医药上可接受的盐，其全文 以引用的方式并入本文中。
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而获得。在选择方案中，可将游离碱溶于含 有适当的酸的合适溶剂中，且通过蒸发溶剂分离盐或者以其它方式分离盐和溶剂来分离 盐。使用熟习此项技术的人员已知的方法，本发明的化合物可与标准低分子量溶剂形成 溶剂化物。
本发明的化合物可转换为“前药”。术语“前药”意指经所属技术领域中已知的特 定化学基团修饰的且当施用至个体时此等基团可经历生物转化以产生母体化合物的化 合物。因此，前药可视为含有一个或者一个以上以临时方式使用的特定非毒性保护基以 改变或者消除所述化合物特性的本发明化合物。一般而言，所述“前药”方法用于促进 口服吸收。全面的讨论提供于：T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″，A.C.S.Symposium Series第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两 者全文皆以引用的方式并入本文。
本发明的一些实施例包括一种制备一用于“组合疗法”的医药组合物的方法，该方 法包括将至少一种根据本文所揭示的任何化合物实施例的化合物、至少一种如本文所述 医药药剂和医药上可接受的载剂混合。
在一些实施例中，所述医药药剂选自由以下各物组成的群组：载脂蛋白B分泌/微 粒体甘油三酸酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A(CCK-A) 激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明)、类交感神经药剂、β 3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴麦角隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类 似物、大麻提取物1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二 氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、雷普冬(OB蛋白)、瘦 体素类似物、瘦体素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如四氢脂抑素，即奥 利斯他)、减食欲药(诸如铃蟾素激动剂)、神经肽Y拮抗剂、类甲状腺素药剂、去氢 表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素 结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM)、 人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、血浆饥饿激素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或者反向 激动剂、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、马吲哚及其 类似物)和食欲抑制剂(例如丁胺苯丙酮)。在另外的实施例中，所述医药药剂选自由 以下各物组成的群组：奥利斯他、西布曲明、溴麦角隐亭、麻黄素、瘦体素和伪麻黄碱。
在一些实施例中，所述医药药剂是选自由以下各物组成的群组：磺胺脲、氯茴苯胺、 双胍胺、α葡萄糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(即PPAR-γ)激动剂、 胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如微纤维酸类， 其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉菲罗齐、氯苯丁酯及其类似物；胆汁酸螯合剂，其包 括：消胆胺、降胆宁及其类似物；和烟酸)、抗血小板药剂(例如阿司匹林和腺苷二磷 酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹定及其类似物}、血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂和脂连素。
应注意，当将5HT2C受体激动剂在医药组合物中用作活性成份时，其不希望仅用于 人类，而也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的发展要求 考虑将5HT2C受体激动剂用于在家畜(例如猫和犬)中治疗肥胖，且将5HT2C受体激动 剂用于其它没有明显疾病或者病症的家畜中(例如诸如牛、鸡、鱼等食物来源的动物)。 相信所属技术领域的技术人员容易了解此等化合物在此等环境下的应用。
制备本发明的化合物
在下文概述说明的合成法中，所标记的取代基具有与本文所述的式(I)和亚属各式 的本发明化合物的定义中陈述的表示法相同的表示法。
所属技术领域的技术人员应了解本发明的多种化合物可根据下文的流程图I至V制 备。一种代表性合成法提出于以下的流程图I，用于当R2是甲基时：
流程图I
通过利用(例如)具有任何多种取代基R3、R4、R5和R6的经适当取代的2-苯基乙 胺化合物 A，可制备相应的经取代的1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 H)。 在随后的步骤中，化合物 H可易于由(例如)用过量的甲醛或者诸如多聚甲醛(用于甲 基化)的甲醛等价物或者高级醛处理，随后以NaBH3CN或者相似的还原剂根据所属技 术领域中已知的方法还原而烷基化。
另外，众多的合成转化可在说明于流程图I的途径中的不同阶段进行以制备式(I) 的另外的化合物。例如，化合物 E可转换为包括R2＝-CH2OH的本发明的多种化合物。 在此情形下，化合物 E的双键可使用所属技术领域中已知的方法，诸如乙硼烷、二硅戊 基硼烷及其类似物氢化以在氧化处理(例如H2O2)后产生伯醇。可将任何N-保护基移 除以产生所要的本发明的化合物或者可随后使用诸如(例如)威廉森醚类合成法 (Williamson ether procedure)的所属技术领域中已知的方法，在碱存在下使用烷基卤化 物将所述伯醇转换为醚。
在此实例中，可将所述N-保护基移除以产生其中R2是基团CH2O-C1-4烷基的式(I) 的化合物。或者，可使用诸如二烷基氨基硫三氟化物及其类似物的所属技术领域中已知 的试剂将所述伯醇氟化。特定的二烷基氨基硫三氟化物包括(但不限于)双(2-甲氧基乙 基)氨基-硫三氟化物、(二乙胺)硫三氟化物、(二甲胺)硫三氟化物、吗啉基硫三氟化物及 其类似物。用氟化剂处理可产生式(I)的单氟代烷基化合物，其中R2是-CH2F。另外， 可另外将从化合物E制备的伯醇氧化以产生相应的醛且随后以相似的方式转换为式(I) 的二氟代烷基化合物，其中R2是-CHF2。
以下提供反应流程图II，其展示此等说明性转化且不希望受限制：
流程图II
用于制备式(I)的化合物的另一代表性合成途径是在以下反应流程图III中提出：
流程图III：
通过利用(例如)具有任何多种取代基R3、R4、R5和R6的经适当取代的2-苯基乙 胺化合物 A，可制备相应的1-经取代-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓[即式(Ia)的化合物]。 流程图III说明一种用于将R2基团引入本发明的化合物的一般途径。以羧酸衍生物使用 诸如技工可用的众所周知的偶合剂之一的多种方法之一将化合物 A酰化。尤其有用的方 法使用如下文实例中描述的酰氯。选择所述羧酸衍生物以具有离去基团或者可转换为离 去基团(即Lg)的部分。所得的化合物 K在诸如(例如)氯化铝的路易斯酸(Lewis Acid) 存在下环化。在还原后获得本发明的化合物，其中R1是H[即式(Ia)的化合物]。
可用以制备本发明化合物的一种可选择的合成方法利用化合物 L(即R2是H)。在 此方法中，首先使用任何数量的所属技术领域中已知的方法将酰胺氮烷基化(提供R1 基团，化合物 N)或者保护(即化合物 O)。随后经由烷基化反应引入R2基团以分别 提供化合物 P和 O。烷基化反应可在碱性条件下进行，例如使用DMF/NaH和式R2-Lg 的烷基化剂(其中：R2具有如本文所述相同含义且Lg是所属技术领域中已知的离去基 团，诸如Cl、Br、I、OMs、OTs及其类似物}。烷基化剂的实例包括(但不限于)CH3I、 CH3Oms、CH3OTs、CH3CH2I、CF3CH2I、CF3I、CH3OCH2Cl及其类似物。代表性烷基 化实例已经由下文报导：Orito，K.和Matsuzaki，T.于《四面体》(Tetrahedron)，1980，36， 81，1017-1021且其全文以引用方式并入本文。在所述实例中，当所述氮受保护时(即化 合物 O)，首先将保护基移除且将酰胺还原以提供其中R1是H的本发明的化合物。在 其中氮被烷基化的实例中(即化合物 P)，则仅将酰胺还原以提供其中R1是烷基的化合 物。此方法是在以下的流程图IV和V中说明：
流程图IV
流程图V
所属技术领域的技术人员应了解本发明的多种化合物可根据流程图I至V制备。
在合成本发明的一些化合物期间，各种官能基可需要保护基。因此，适于多种合成 转化的代表性保护基是揭示于下列文件中：Greene和Wuts，《有机合成中的保护基》 (Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999， 所述揭示是以引用的方式全文并入本文中。
如本文所述，本发明的化合物可以各种形式存在，例如对映异构体和外消旋物。应 了解，光学活性形式可通过拆分外消旋物获得，由手性层析分离或者由使用所属技术领 域中已知的方法不对称合成获得对映异构体。
其它应用
本发明的另一目标是关于放射标记的式(I)的化合物，其不仅用于放射成像也可用 于体外和活体内的分析，用于在包括人类的组织样本中定位和定量5HT2C受体，且用于 通过抑制放射标记的化合物的结合鉴定5HT2C受体配体。开发包含此等放射标记的化合 物的新颖的5HT2C受体分析是本发明的另外的目标。
本发明包含同位素标记的式(I)的化合物和本文的任何亚类，诸如但不限于式(Ia) 至式(Is)。一种“同位素”或者“放射标记的”化合物是与本文揭示的化合物相同者， 而非对于此实情，即一个或者一个以上的原子被具有不同于一般发现于自然界(即天然 出现的)的原子量或者质量数的原子量或者质量数的原子替代或者取代。可掺入本发明 的化合物的合适放射性核包括但不限于2H(对氘也写作D)、3H(对氚也写作T)、11C、 13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、 125I和131I。掺入即时性放射性标记的化合物的放射性核将视此放射性标记的化合物的特 定应用而定。例如，对于体外5HT2C受体标记和竞争性分析，一般掺入3H、14C、82Br、 125I、131I、35S的化合物将是最有用的。对于放射成像应用，一般11C、18F、125I、123I、 124I、131I、75Br、76Br或者77Br将是最有用的。
应了解，“放射标记的”或者“标记的化合物”是掺入至少一个放射性核的式(I) 的化合物：在一些实施例中，所述放射性核是选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的 群组。
某些同位素标记的本发明的化合物用于化合物及/或基质组织分布分析。在一些实施 例中，所述放射性核3H及/或14C同位素用于此等研究。另外，由于较高的代谢稳定性 (例如增加的活体内半衰期或者降低的剂量要求)，以诸如氘(即2H)的较重的同位素 取代可提供某些治疗的优点且因此在一些情形下可为优选的。同位素标记的本发明的化 合物一般可通过根据类似于其在上文流程图中和下文实例中揭示的程序，通过用同位素 标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。其它有用的合成方法在下文讨论。另外，应 了解所有在本发明的化合物中表示的原子可为此等原子的最常出现的同位素或者更稀 有的放射性同位素或非放射活性同位素的任何一种。
用于将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法可应用于本发明的化合物且在所 属技术领域中熟知。例如将放射性水平的氚掺入目标分子的此等合成方法如以下：
A.用氚气催化还原-此程序通常产生高放射性比活度的产物且需要卤化的或者不饱 和的前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原-此程序相当便宜且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯及其类似 物的可还原官能基的前体。
C.以氢化铝锂还原-此程序提供具有几乎理论放射性比活度的产物。其也需要含有诸 如醛、酮、内酯、酯及其类似物的可还原官能基的前体。
D.氚气暴露标记-此程序涉及在合适催化剂存在下将含有可交换质子的前体暴露于 氚气。
E.使用甲基碘[3H]N-甲基化-此程序通常用于通过以高放射性比活度的甲基碘(3H) 处理合适的前体制备O-甲基或者N-甲基(3H)产物。此方法一般允许更高放射性比活 度，诸如(例如)约70-90Ci/mmol。
用于将放射性水平的125I掺入目标分子的合成方法包括：
A.桑德麦尔(Sandmeyer)和类似反应-此程序将芳基或者杂芳基胺转化为诸如四氟 硼酸盐的重氮盐且随后使用Na125I转化为125I标记的化合物。代表性程序由Zhu，D.-G 和合作者报导于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)2002，67，943-948。
B.酚的邻位125I碘化-此程序允许在酚的邻位掺入125I，如由Collier，T.L.和合作者报 导于《标记化合物与放射药理学杂志》(J.Labeled Compd Radiopharm.)1999，42， S264-S266。
C.以125I交换芳基和杂芳基溴-此方法一般是两步法。第一步是使用(例如)Pd催 化反应[即Pd(Ph3P)4]或者经芳基或者杂芳基锂在三烷基锡卤化物或者六烷基二锡[例如 (CH3)3SnSn(CH3)3]存在下将所述芳基或者杂芳基溴转化为相应的三烷基锡中间物。代表 性实例由Bas，M.-D和合作者报导于《标记化合物与放射药理学杂志》(J.Labeled Compd Radiopharm.)2001，44，S280-S282。
放射性标记的式(I)的5HT2C受体化合物可用于筛选分析中以鉴定/评估化合物。 一般来说，可评估新合成或者鉴定的化合物(即测试化合物)关于降低“放射性标记的 式(I)化合物”与5HT2C受体的结合的能力。因此，用于和5HT2C受体结合的与“放 射性标记的式(I)的化合物”竞争的测试化合物的能力和其结合亲和力直接相关。
所述标记的本发明的化合物与所述5HT2C受体结合。在一实施例中，所述标记化合 物具有低于约500μM的IC50，在另一实施例中所述标记化合物具有低于约100μM的 IC50，在又一实施例中所述标记化合物具有低于约10μM的IC50，在又一实施例中所述 标记化合物具有低于约1μM的IC50，且在又一实施例中所述标记化合物具有低于约0.1 μM的IC50。
基于对本揭示内容的回顾，所揭示的受体和方法的其它用途对所属技术领域的技术 人员将变得明显。
应了解，本发明的方法的步骤不需进行任何特定数量的时间或者以任何特定顺序进 行。通过其以下希望为说明性的而非希望为限制性的实例的验证，本发明的额外的目标、 优点和新颖特征对所属技术领域的技术人员将变得明显。
实例
实例1
细胞内IP3累积分析：
使用25μl的转脂胺(lipofectamine)，在15cm无菌培养皿中将HEK293细胞以或 者不以(对照组)16μg的人5HT2C受体cDNA转染[例如参见Saltzman，A.G.等人《生 物化学与生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)181，1469-1478(1991)]。 随后，将细胞在37℃/5％CO2下培育3-4小时且随后将转染培养基移除且以100μl的 DMEM替代。随后将细胞铺到100cm的无菌培养皿上。次日，将细胞以55K/0.2ml的 密度铺到96孔PDL微量滴定盘中。六小时以后，将培养基换为于无肌醇DMEM中的[3H] 肌醇(0.25uCi/孔)且将盘在37℃/5％CO2培育一整夜。次日，将孔吸干且将200μl含 有测试化合物、10μM优降宁和10m M LiCl的DMEM添加至适当的孔中。随后，将盘 在37℃/5％CO2下培育三小时，然后吸干且向各孔中添加新鲜冰冷的终止溶液(1M KOH、19mM硼酸钠、3.8mM EDTA)。将盘保持在冰上5-10分钟且通过添加200μl 的新鲜冰冷的中和溶液(7.5％HCl)将孔中和。随后将孔冷冻，直至需要其它处理。随 后将溶胞物转移至1.5ml离心管(Eppendorftube)中且每管添加1ml的氯仿/甲醇(1∶2)。 将溶液涡旋震荡15秒且将上层相应用到Biorad AG1-X8TM阴离子交换树脂(100-200目) 中。首先，将树脂以1∶1.25W/V用水洗涤且将0.9ml的上层相加载至所述管柱上。然 后，将所述管柱用10ml的5mM肌醇和10ml的5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤。将 肌醇三磷酸洗提至含有10ml的具有2ml 0.1M甲酸/1M甲酸铵的闪烁体的闪烁瓶中。 所述管柱通过以10ml的0.1M甲酸/3M甲酸铵洗涤且以ddH2O清洗两次而再生且在4 ℃下储存在水中。
在对若干种代表性化合物的IP累积分析中的生物学活性展示于下表3：
表3 化合物第 5HT2C(IC50)IP累积 分析(nM) 1 11.7 3 24.5
所述实例的多数化合物展示在IP累积分析中的活性在约11nM和约5μM之间的范 围中。
实例2
在食物缺乏的大鼠中抑制食物摄取
在测试前一天晚上，拿走雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)的食物。在拿走食 物之前，将动物称重且分为治疗组治疗组以根据体重来平衡各组。在测试当天，9:00am 将动物置于单独的笼子中(无垫子)，允许其自由取水。在10:00am，给动物注射测试 化合物(p.o.、i.p.或者s.c.)且随后在药物施用后的60分钟(p.o.)或者30分钟(i.p. 和s.c.)的任何时间呈上在碟子中的预先称重的量的食物。经过不同的时间点的食物消 耗通过在所述食物呈上后的1、2、4和6小时将食物杯称重而确定。因此，食物消耗在 p.o.研究中是在注射后的2、3、5和7小时测量且在i.p.和s.c.研究中是在注射后的1.5、 2.5、4.5和6.5小时测量。
实例3
合成本发明的选定化合物
实例3.1制备(R，S)6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(本文也称之为化 合物1)。
步骤1：制备2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺。
将2，4-二氯苯乙胺(1.0g，5.3mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液先后以二异丙 基乙胺(0.82g，6.3mmol)和2-氯丙酰氯(0.67mL，5.3mmol)处理且在20℃搅拌4小 时。将混合物以二氯甲烷(50mL)稀释，以10％HCl水溶液、盐水(20mL)洗涤， 以Na2SO4干燥且浓缩，产生1.5g的棕色油状的所要产物。对C11H12Cl3NO+H计算的 MS：280，观察：280。
步骤2：制备6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓。
在150℃下，不加其它物质将2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺(2.5g，9.1mmol) 和AlCl3(3.6g，27mmol)加热18小时，同时搅拌。将产物混合物以水(10mL)终止， 以二氯甲烷(100mL)稀释，分离有机相，以盐水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥且浓 缩，得到1.9g的棕色油状物。对C11H11Cl2NO+H计算的MS：244，观察：244。
步骤3：制备6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.9g，7.8mmol)于四氢呋 喃(50mL)中的溶液以1.0M于THF(20.0mL，20.0mmol)中的硼烷处理，且在20 ℃搅拌5小时。将所述混合物以甲醇(10mL)终止，以浓HCl(0.2mL)酸化，与甲 醇(3×100mL)共沸且浓缩。快速色谱(于二氯甲烷中的5％甲醇)产生1.0g的清澈 油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，4.30(bs，1H)，3.92(m，1 H)，3.51(m，1H)，3.37(m，2H)，3.03(m，1H)，2.77(m，2H)，1.31(d，J＝8Hz，3H)。对 C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.2制备(R，S)6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物2)。
利用如描述用于制备化合物1的相似程序制备化合物2。从2-氯苯乙胺获得无色油 状的(R，S)6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。1H NMR.(400MHz，CDCl3)δ7.17 (d，J＝8Hz，1H)，6.93(m，2H)，3.97(bs，1H)，3.79(m，1H)，3.3-3.1(m，3H)，2.95(d，J＝11 Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)，1.3(d，J＝8Hz，3H)。对C11H14ClN+H计算的MS：196，观察： 196。
实例3.3制备(R，S)8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物3)。
步骤1：制备N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.5g，8.5mmol)于 1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，11mmol)、三氟甲烷磺酸(8mL， 90mmol)处理且在75℃搅拌60小时。将产物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200 mL)萃取，将有机相以饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥且浓缩。将粗制产物经快速色谱(己烷中的6％EtOAc，硅胶)纯化会产生 0.6g白色固体。对C13H12ClF4NO+H计算的MS：310，观察：310。
步骤2：制备8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(160mg，0.22 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液以15％水溶液(2mL)处理且在25℃搅拌3.5小时。 将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(5mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以产生93mg 清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)， 3.58(m，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.93(d，J＝13Hz，1H)2.75-2.60(m，3H)，1.96(bs，1H)， 1.33(d，J＝8Hz，3H)。对C11H13ClFN+H计算的MS：214，观察：214。
实例3.4制备(R，S)8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物4)。
利用如本文所述用于制备化合物1的程序制备化合物4。从3，4-二氯苯乙胺获得无 色油状的(R，S)8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)， 3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)。对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.5制备(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物5)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文所述用于制备化合物7的程序从(S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并 氮杂卓制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(一个例外是使 用D-酒石酸进行离析步骤)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.27(m， 1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)，4.19-4.03(m，1.7H)，3.92-3.87(m，0.8H)3.75-3.69(m， 0.8H)，3.47-3.22(m，2H)，2.91(m，1H)，1.28-1.25(m，3H)。对C13H13CIF3NO+H计算的MS： 292，观察：292。
步骤2：制备(S)-N-三氟乙酰基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.62g，2.1mmol) 于二氯甲烷(10mL)中的溶液以N-氯代丁二酰亚胺(0.284g，2.1mmol)和三氟甲烷磺 酸(0.639g，4.2mmol)处理。在20℃搅拌所述反应16小时，以水(20mL)稀释且以 二氯甲烷萃取(25mL)。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩。完成HPLC纯化产 生0.078g的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.32-7.25(m， 1H)，6.97-6.93(m，1H)，4.27-4.24(m，0.6H)，4.19-4.13(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)， 3.91-3.86(0.8H，m)，3.74-3.69(m，0.8H)，3.45-3.37(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，2.96-2.80 (m，1H)，1.28-1.22(m，3H)。对C13H12Cl2F3NO+H计算的MS：326，观察：326。
步骤3：制备(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.270g，1.2 mmol)于甲醇(10mL)中的溶液以15％NaOH水溶液(10mL)处理且在25℃下搅拌 3.5小时。将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(25mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以 产生0.270g的清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d， J＝8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7 Hz，3H)。对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.6制备(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.5g，8.5mmol) 于1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，11mmol)、三氟甲烷磺酸(8mL， 90mmol)处理且在75℃搅拌60小时。将产物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200 mL)萃取，将有机相以饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥且浓缩。将粗制产物经快速色谱(于己烷中的6％EtOAc，硅胶)纯化产生 0.6g的白色固体。对C13H12ClF4NO+H计算的MS：310，观察：310。
步骤2：制备(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(160mg，0.22 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液以15％NaOH水溶液(2mL)处理且在25℃搅拌3.5 小时。将产物混合物浓缩，以CH2Cl2(5mL)萃取3次，以Na2SO4干燥且浓缩以产生 93mg的清澈油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.75(d，J＝8 Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.93(d，J＝13Hz，1H)2.75-2.60(m，3H)，1.96 (bs，1H)，1.33(d，J＝8Hz，3H)。对C11H13ClFN+H计算的MS：214，观察：214。
实例3.7制备(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物7)。
步骤1：制备2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺
在氩气囊下向一个装备回流冷凝器和添加漏斗的1升、3颈的圆底烧瓶依次添加 2-(4-氯苯基)乙胺(30g，193mmol)、400mL乙腈、三乙胺(19.5g，193mmol)和80mL 乙腈。搅拌所述清澈无色溶液且冷却至0℃。历时20分钟缓慢添加于5mL乙腈中的2- 氯丙酰氯(24.5g，193mmol，蒸馏的)以产生白色气体，形成白色沉淀且反应混合物的 颜色变为淡黄色。额外的10mL乙腈用以清洗添加漏斗。在0℃将所述混合物搅拌30 分钟且随后升温至室温且强力搅拌额外的一小时。在旋转蒸发器上浓缩所述黄色反应混 合物为含有三乙胺盐酸盐的固体(7636克)。将此材料以100mL乙酸乙酯和200mL 水处理，且强力搅拌。将层分离且将含水层以额外的100mL乙酸乙酯萃取。将合并的 有机层以25mL饱和盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩至淡褐色固体(41.6克， 88％)。于乙酸乙酯-己烷，8∶2中的TLC显示主要的点在板高处三分之二处而小点在 基线处。基线点如以下移除：将此材料以40mL的乙酸乙酯处理且添加己烷直至溶液变 得浑浊。冷却至0℃产生白色结晶固体(40.2克，85％产率)。所述产物是已知的化合 物(Hasan等人Indian J.Chem.，1971，9(9)，1022)，CAS登记号为第34164-14-2。LC/MS 产生产物，2.45分钟；246.1M++H+。1H NMR(CDCl3)：δ7.2(dd，4H，Ar)，6.7(br S，1H，NH)， 4.38(q，1H，CHCH3)，3.5(q，2H，ArCH2CH2NH)，2.8(t，2H，ArCH2)，1.7(d，3H，CH3).13C NMR(CDCl3)：169(1C，C＝O)，136(1C，Ar-Cl)，132(1C，Ar)，130(2C，Ar)，128(2C，Ar)， 56(1C，CHCl)，40(1C，CHN)，34(1C，CHAr)，22(1C，CH3)。
步骤2：制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮。
将2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(10g，40.6mmol)和氯化铝(16g，119.9mmol) 添加至清洁干燥的装备有氩气囊、搅拌装置和加热装置的100mL圆底烧瓶中。在91℃ 起泡将所述白色固体熔融为褐色油状物。(注意：如果使用不纯的起始材料，可产生黑 色的焦油但是仍然可以分离纯净产物)。将所述混合物在150℃下加热且搅拌12小时。 在5分钟的反应时间时，所述反应可随后LC/MS，起始材料在2.45分钟(246.1M++H+)， 产物在2.24分钟(209.6M++H+)，5-95％w/0.01％TFA于水/MeCN(50∶50)中。冷却 至室温后，反应混合物以缓慢添加10mL的MeOH随后添加5mL 5％于水中的HCl和 5mL的乙酸乙酯而终止。在分离所得层后，以10mL的乙酸乙酯萃取含水层两次。将 合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩至褐色固体(6.78克，80％产率)。LC/MS显 示一个峰，在2.2分钟和209.6MI。将此材料在乙酸乙酯中处理，经硅藻土和Kieselgel 60 (在一个60mL Buchner漏斗上的0.5英寸栓柱)过滤且将滤液从己烷/乙酸乙酯重结晶 以产生最终产物(4.61克，54％产率)。1H NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，3H，Ar)，5.6(br s， 1H，NH)，4.23(q，1H，CHCH3)，3.8(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.49(m，1H，ArCH2CH2NH)， 3.48(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.05(m，1H，ArCH2CH2NH)，1.6(d，3H，CH2).13C NMR (CDCl3)：178(1C，C＝O)，139(1C，Ar)，135(1C，Ar)，130，129(2C，Ar)，126(2C，Ar)，42 (1C，C)，40(1C，CHN)，33(1C，CHAr)，14(1C，CH3)。
步骤3：制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮(150mg，0，716mmol，经HPLC 或者重结晶纯化)添加至具有硼酸-四氢呋喃溶液(2mL，2.15mmol)的50mL圆底烧 瓶中。在室温下，在氩气囊下将所述混合物搅拌10小时。LC/MS显示作为主峰的所要 产物仍然存在大约5％的起始材料。将反应混合物以5mL甲醇终止且在旋转蒸发器上将 溶剂移除。通过甲醇的添加和蒸发来重复此程序。将所述混合物在旋转蒸发器上蒸发， 随后2小时在真空下蒸发以产生白色固体状的产物(117mg，70产率)。1H NMR(CDCl3)： δ10.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz)，7.03(d， 1H，J＝8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，1.5(d，3H，J＝7Hz)。LC/MS：1.41 分钟，196.1M+H+和139主要部分。
步骤4：制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-(+)-酒石酸盐。
向清洁干燥的50mL圆底烧瓶中添加11.5g(0.06mol)的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓至2.23g(0.015mol)的L-(+)-酒石酸。将所述悬浮液以56g叔丁醇 和6.5mLH2O稀释。将所述混合物加热至回流温度(75-78℃)且搅拌10分钟以获得无 色溶液。将所述溶液缓慢冷却至室温(1小时期间)且在室温下搅拌3小时。过滤悬浮 液且将残留物以丙酮(10mL)洗涤两次。将产物在减压(50mbar)下在60℃下干燥以 产生6.3g的酒石酸盐(ee＞80)。将此酒石酸盐添加至56g叔丁醇和6.5mL H2O中。 将所得悬浮液加热至回流温度且添加1至2g的H2O以获得无色溶液。将所述溶液缓慢 冷却至室温(超过1小时期间)且在室温下搅拌3小时。过滤悬浮液且将残留物以丙酮 (10mL)洗涤两次。在60℃下，将产物在减压(50mbar)下干燥以产生4.9g(48％ 产率)的产物(ee＞98.9)。
步骤5：将盐转换为自由胺-(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-酒石酸盐(300mg，0.87mmol) 添加至一个具有50％氢氧化钠溶液(114mL，2.17mmol)的25mL圆底烧瓶且添加2mL 水。在室温将混合物搅拌3分钟。以二氯甲烷(5mL)将所述溶液萃取两次。将合并的 有机萃取物以水(5mL)洗涤且在泵上蒸发至干燥以提供自由胺(220mg毛重)。LC/MS 196(M+H)。
步骤6：制备(R)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
在0℃将(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(1.0g，4.31mmol) 于二氯甲烷(50mL)中的溶液以吡啶(1.0mL)和三氟乙酸酐(1.35g，6.46mmole)处 理。将其升温至20℃，搅拌3小时且以1M HCl(25mL)稀释。其以二氯甲烷(2×50 mL)萃取且将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩以产生1.17g的白色固体。1H NMR (400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ7.27(m，1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)， 4.19-4.03(m，1.7H)，3.92-3.87(m，0.8H)3.75-3.69(m，0.8H)，3.47-3.22(m，2H)，2.91(m， 1H)，1.28-1.25(m，3H)。对C13H13ClF3NO+H计算的MS：292，观察：292。
步骤7：利用如本文所述用于制备化合物5的类似两步程序，由(R)-N-三氟乙酰基-8- 氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓来制备(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3- 苯并氮杂卓化合物7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz， 1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)。 对C11H13Cl2N+H计算的MS：230，观察：230。
实例3.8制备(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物8)。
步骤1：制备(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
将(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.875g，3.0mmol) 于二氯甲烷(7mL)中的溶液以N-溴代丁二酰亚胺(0.284g，2.1mmol)和三氟甲烷磺 酸(0.639g，4.2mmol)处理。在75℃下搅拌所述反应16小时，以乙酸乙酯(20mL) 稀释且以水萃取(2×10mL)。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩。快速色谱(于 己烷中的5％EtOAc，硅胶)产生0.13g的清澈油状物。对C13H12BrClF3NO+H计算的 MS：370，观察：370。
步骤2：制备(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文所述用于制备化合物5的类似程序，由(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1- 甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓制备化合物8。从(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.92-3.87(m，1H)， 3.29-3.20(m，2H)，3.11(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.99(dd，J＝14，2Hz，1H)，2.74-2.65(m，2H)， 1.32(d，J＝7Hz，3H)。对C11H13BrClN+H计算的MS：274，观察：274。
实例3.9制备(R)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 9)。
将(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.05g，0.20mmol)于二氯甲 烷(3mL)中的溶液以三乙酰氧基硼氢化钠(0.073g，0.35mmol)和甲醛(0.017mL，37％ 水溶液)处理。在20℃下将其搅拌2小时。将所述反应以15％NaOH稀释且以乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。将有机部分以MgSO4干燥，过滤且浓缩以产生0.042g油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)， 3.28(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.68(ddd，J＝15，5，1Hz，1H)，2.36-2.32 (m，4H)，2.13(t，J＝11Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：243， 观察：243。
实例3.10制备(S)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 10)。
步骤1：制备(S)-N-甲基-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
利用如本文描述用于制备化合物9的相似程序，由(S)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓制备化合物10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8Hz，1H)， 6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.28(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)， 2.68(ddd，J＝15，5，1Hz，1H)，2.36-2.32(m，4H)，2.13(t，J＝11Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz， 3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：243，观察：243。
实例3.11制备(S)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物 11)。
利用如本文描述用于制备化合物9的相似程序，由(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓制备化合物11。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8Hz，1H)， 6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.29(ddd，J＝15，12，2Hz，1H)，2.98-2.93(m， 1H)，2.90(ddd，J＝15，6，1Hz，1H)，2.36-2.32(m，4H)2.13(t，J-11Hz，1H)，1.33(d，J＝7 Hz，3H)。对C12H15Cl2N+H计算的MS：288，观察：288。
实例4：对本发明的选定化合物分离对映异构体
可使用具有20mm×250mm Chiralcel OD手性管柱的Varian ProStar HPLC系统， 通过用在各种浓度的溶于己烷中的异丙醇(IPA)(例如5％于己烷中的IPA、1％于己 烷中的IPA及其类似浓度)中的二乙胺洗提将本发明的化合物分离为其各自的对映异构 体。
希望本说明书中所述或者参考的各专利、申请案、印刷出版物和其它公开文件以引 用方式并入本文。
所属技术领域的技术人员应了解，可对本发明的优选实施例做出各种改变和改性且 可不偏离本发明的精神做出此等改变和改性。因此，希望附属权利要求书涵盖所有此等 在本发明的真实精神和范围内的等价变体。
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