作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物
阅读：972发布：2020-12-05
专利汇可以提供作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种作为大麻素受体-1 抑制剂 的新化合物、其前药、其可药用盐、其 水 合物或其 溶剂 化物。所述新化合物或类似物可用于 预防 或 治疗 大麻素受体-1介导的 疾病 。，下面是作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物专利的具体信息内容。
1.一种化学式1的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物：
[化学式1]
其中
R1选自氢、C1-C5烷基、卤代烷基、C1-C5环烷基和C1-C5烷氧基烷基；
R2、R3、R4、R5和R6中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C5烷氧基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基、炔基、羧基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷氧基磺酰基、C1-C5烷基氨磺酰基、芳基、芳基C1-C3烷基、芳基C1-C5烷氧基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷硫基、C3-C7环烷基磺酰基氨基苯基、或者选自R2到R6中的两个连同与它们相连的碳原子
一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
R7、R8、R9、R10和R11中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基和炔基；以及
R12和R13中的每个独立地选自氢、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C3-C7环烷基和卤代C1-C5烷基，或者R12和R13连同与它们相连的氮原子一起形成5元到7元环，并且所述环包含0-2个N、O或S原子或者至少一个选自氢、羟基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基和羧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式2所示：
[化学式2]
其中
R1选自氢、C1-C5烷基、卤代烷基、C1-C5环烷基和C1-C5烷氧基烷基；
R2、R3、R4、R5和R6中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C5烷氧基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基、炔基、羧基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷氧基磺酰基、C1-C5烷基氨磺酰基、芳基、芳基C1-C3烷基、芳基C1-C5烷氧基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷硫基、C3-C7环烷基磺酰基氨基苯基、或者选自R2到R6中的两个连同与它们相连的碳原子
一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
R7、R8、R9、R10和R11中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基和炔基；
R14选自氢、羟基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基和羧基；以及
n是选自1到3的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式3所示：
[化学式3]
其中
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、环丙基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基羰基氨基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中：
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物选自：
{1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(2，4-二 氟苯基 )-7-(3-甲氧基 苯基)-2-甲 基-吡唑 并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，4-二氟苯基)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[１，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-乙基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，5-二氟 苯基)-3-(4-甲 氧基苯 基)-2-甲基- 吡唑并[1，5-a] 嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，5-二氟 苯基)-3-(4-甲 氧基 苯基)-2-甲基 -吡唑并 [1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯苯基)-2-乙基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并
[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-乙氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{2-[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{2-[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-3-(5-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑
并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯甲腈，
(S)-[{1-(2-甲氧基甲基)-3-(甲氧基苯基)-7-(间-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶-5-基}-吡咯烷-2-基]-甲醇，
(S)-{[1-(2-甲氧基甲基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[1-(3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，
{1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
(S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇，
{1-[2-甲基-3-(4-甲基硫基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，4-二氟 苯基)-3-(4-甲 氧基苯 基)-2-甲基- 吡唑并[1，5-a] 嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
[1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5- 基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
[1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-二氟甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-二氟甲基苯基)-2-甲基-7-间-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑 并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑 并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
[1-(2-甲基-3，7-二-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
[1-(2-甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(2-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-乙氧基苯基)-7-(3-氟甲基苯基)-2-甲基-吡唑 并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[2-甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-乙烯基苯基)-吡唑并[1，5-a]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氟-3- 甲 基 苯 基)-7-(4-氟 苯 基)-2- 甲 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(3-氟-4- 甲 基 苯 基)-7-(4-氟 苯 基)-2- 甲 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-乙氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-丙氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}甲醇，
{1-[3-联苯-4-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(2，4-二氟苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(4-乙基硫基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(4-丁氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-甲基硫基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(4-苯甲酰氧基苯基)-7-(4-氟 苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-吡唑 并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(4-乙基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
1-{4-[7-(4-氟苯基)-5-(2-羟甲氧-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-3-基]苯基}-乙醇，
{1-[3-(4-叔丁基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
[1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基 ]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(3-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-间-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}-甲醇，
{1-[3，7-双-(4-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(2-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
{1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯
烷-2-基}甲醇，
(S)-{1-[7-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[7-(3-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[7-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，５-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[2-丁基-7-(3-甲苯基)-3-(4-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡
咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[2-丁基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
(S)-{1-[2-丙基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇和(S)-{1-[2-丙基-7-(间-甲苯基)-3-(对-甲苯
基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。
6.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式4所示：
[化学式4]
其中
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、环丙基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基羰基氨基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基；以及
R12和R15中的每个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和羟基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中：
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
8.根据权利要求6所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物选自：
2-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)-吡唑并[1，
5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[7-(3-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨
基}-乙醇，
2-{[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨
基}-乙醇，
2-{[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-氨基}-乙醇，
2-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-氨基}-乙醇，
2-{3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，
5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-乙氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[2-丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-乙氨基}-乙醇和
2-{[3-(4-氯苯 基)-2-甲氧基甲 基-7-(间-甲苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧
啶-5-基]-甲氨基}-乙醇。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到8中任一项所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗大麻素受体-1介导的疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述大麻素受体-1介导的疾病是选自炎性疼痛、精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺失症、记忆或认知障碍、神经性疼痛障碍、性功能障碍、冲动控制障碍、肥胖症、神经性或强迫性进食障碍、癌症、早孕反应、恶心、胃溃疡、糖尿病、高血压、高脂血症、心脏瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大和充血性心力衰竭中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述大麻素受体-1介导的疾病是肥胖症。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过控制食欲、促进能量代谢或调节与脂肪代谢相关的过程来预防或治疗肥胖症。
14.一种用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶的方法，其包括使氨基吡唑和二酮酯在吡啶溶剂中反应，其中所述氨基吡唑和所述二酮酯中的至少一者包含芳基。
15.一种通过根据权利要求14所述用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶的方法制备的在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物
技术领域
背景技术
[0002] 肥胖症通常指的是一种胖的状态，但更准确地其意味一种身体状况，其中过量的脂肪在体内累积。由于众所周知超重和肥胖症导致包括如高血压、2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝和高脂血症的慢性病的各种健康问题，因此在世界各地正在开发各种用于治疗肥胖症的药物。
[0003] 目前，只有两种药物， (Sibutramine)和 (Orlistat)通过FDA认证。然而，由于最近的针对患有心血管疾病的9880个患者的SCOUT临床研究表明使用Reductil的患者副作用发生率(11.4%)高于使用安慰剂的患者(10%)，因此Reductil已经撤出欧洲市场，而由于严重肝损伤的风险，如果服用Xenical后出现肝损伤的症状，则建议停用该药。
[0004] 因此，必须开发一种具有极好效果且没有副作用的治疗肥胖的药物。
[0005] 公开内容
[0006] 技术问题
[0008] 技术方案
[0009] 在一个总的方面，提供一种化学式1所示的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物：
[0010] [化学式1]
[0011]
[0012] 其中
[0014] R2、R3、R4、R5和R6中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C5烷氧基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基、炔基、羧基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷氧基磺酰基、C1-C5烷基氨磺酰基、芳基、芳基C1-C3烷基、芳基C1-C5烷氧基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷硫基、C3-C7环烷基磺酰基氨基苯基、或者选自R2到R6中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
[0015] R7、R8、R9、R10和R11中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基和炔基；以及
[0016] R12和R13中的每个独立地选自氢、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C3-C7环烷基和卤代C1-C5烷基，或者R12和R13连同与它们相连的氮原子一起形成5元到7元环，并且所述环包含0-2个N、O或S原子或者至少一个选自氢、羟基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基和羧基的取代基。
[0017] 在另一个总的方面，提供一种包含所述化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物的药物组合物。
[0018] 在另一个总的方面，提供一种用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶的方法，包括使氨基吡唑和二酮酯在吡啶溶剂中反应，其中所述氨基吡唑和所述二酮酯中的至少一者包含芳基。
[0019] 在另一个总的方面，提供通过用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶的方法制得的在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
[0020] 有益效果
[0021] 根据本公开一个方面的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物可以作为大麻素受体1抑制剂。因此，根据本公开一个方面的所述化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物可以用来预防或治疗大麻素受体介导的疾病。具体地，根据本公开一个方面的所述化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物可用于预防或治疗炎性疾病、免疫疾病、神经和精神疾病、免疫系统癌症、呼吸疾病或心血管疾病。更具体地，根据本公开一个方面的所述化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物可用于预防或治疗炎性疼痛、精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺失症、记忆或认知障碍、神经性疼痛障碍、性功能障碍、冲动控制障碍、肥胖症、神经性或强迫性进食障碍，代谢障碍例如早孕反应、恶心、胃溃疡、糖尿病、高血压和高脂血症，或者心脏功能障碍例如心脏瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭。附图说明
[0022] 图1示出了由X射线分析得到的5-氯-7-(4-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶固态晶体的结构。
[0023] 图2示出了施用根据示例性实施方案的化合物后肥胖小鼠体重的变化。
[0024] 最佳方式
[0025] 肥胖症可以通过参与各种机制的药物进行预防或治疗，所述机制包括食欲的抑制、通过增强的产热对能量代谢的促进、通过抑制或改变脂肪吸收对代谢的控制、对脂肪生物合成的抑制、脂肪分解的促进等。
[0026] 具体地，已知内源性大麻素系统在食欲的调节和能量代谢中起重要的作用。此系统包括多种涉及内源性配体的合成和分解的酶、内源性大麻素和大麻素受体。有两种包含7个跨膜区的大麻素（cannabinoid，CB）受体CB1和CB2。
[0027] CB1受体分布在大脑调节能量稳态的几个部分和包括肝、脂肪组织、胃肠道、胰腺及肌肉组织的周围部分。已知CB1受体的拮抗剂、抑制剂或调节剂对于以下疾病的治疗具有多方面的潜在治疗效果，所述疾病有包括精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺失症、记忆或认知障碍等在内的神经或精神障碍，代谢障碍或相关病症例如肥胖症、神经性或强迫性进食障碍、糖尿病、高血压和高脂血症，心脏功能障碍例如心脏瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭，神经性疼痛障碍，癌症，早孕反应，恶心，胃溃疡，性功能障碍，冲动控制障碍等。CB2受体主要在免疫系统的脾脏、扁桃体、B细胞、T细胞、单核细胞等中表达，并参与炎性和神经性疼痛以及超敏反应、哮喘、多发性硬化、骨质疏松和炎性病症的识别。
[0028] 如上所述，CB1受体通过促进能量代谢、控制食欲、调节与脂肪代谢相关的过程等直接参与包括肥胖症在内的各种代谢疾病。实际上，已知缺乏CB1受体的小鼠对由高脂肪饮食所诱发的肥胖症具有抗性，并且保持与正常饮食喂养的对照组相似的体重。当用药物抑制CB1受体时也获得食欲抑制和体重减轻的效果。具体地，已知CB1受体抑制剂例如利莫那班对抑制人的食欲和减轻体重具有极好的效果。然而，由于CB1受体抑制剂可能导致一些人呕吐以及如抑郁症和焦虑症的精神副作用，因此许多药物在临床阶段即停止开发。
[0029] 因此，如果要开发用于治疗肥胖症的CB1受体抑制剂，则必须开发具有与第一代药物利莫那班不同的药学和临床表现的药物以避免副作用。作为用于开发安全的不会不利地影响中枢神经系统(CNS)的CB1受体抑制剂的一种策略，可以构思开发只以如脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道的周围组织中的CB1受体为目标而对大脑不起作用的抑制剂。化学修饰为不穿过血脑屏障的药物可以同时确保安全性和有效性，这是因为可以使其只分配到周围组织而对大脑中存在的CB1受体不起作用。根据各种具有不同机制的靶组织可以控制CB1受体的周围效果。实例包括：i)肝：抑制脂肪的生物合成，ii)肌肉：促进葡萄糖吸收，iii)脂肪组织：促进脂连蛋白的表达和分泌以及抑制脂肪的生物合成；以及iv)胃肠道：分泌诱发饱腹感的信号。
[0030] 定义
[0031] 如本文所用的，“烷基”是指一价饱和脂肪族烃链。所述烃链可以是直链的或有支链的。在本公开的一个示例性实施方案中，“烷基”可以具有1-5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在另一个示例性实施方案中，其可以具有1-4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在另一个示例性实施方案中，其可以具有1-3个碳原子(“C1-C3烷基”)。具体地，“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或叔戊基，但不限于此。
[0032] 如本文所用的，“烷氧基”是指-OR基团，其中R是以上定义的烷基。具体地，“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基或1，2-二甲基丁氧基，但不限于此。
[0033] 如本文所用的，“烷氧基烷基”是指-ROR′，其中R和R’是以上定义的烷基并且可以是相同的或不同的。
[0034] 如本文所用的，“烯基”是指基于烯烃的具有至少一个双键的一价不饱和烃基，并且可以是直链的或有支链的。在本公开的一个示例性实施方案中，“烯基”具有2-5个碳原子(“C2-C5烯基”)。具体地，所述烯基包括乙烯基(-CH=CH2)，正丙烯基(-CH2CH=CH2)或异丙烯基(-C(CH3)=CH2)。
[0035] 如本文所用的，“乙烯基(vinyl)”也可以称为“乙烯基(ethenyl)”，并指的是-CH=CH2。
[0036] 如本文所用的，“炔基”是指具有至少一个三键的不饱和烃基。在本公开的一个示例性实施方案中，“炔基”可以具有2-5个碳原子(“C2-C5炔基”)。在另一个示例性实施方案中，其可以是乙炔基。如本文所用的，“乙炔基”是指-C=CH。
[0037] 如本文所用的，“环烷基”指饱和的环状脂肪族烃基。C下标的数字表示形成环的碳原子的个数。例如，“C3-C6环烷基”表示具有3-6个形成环的碳原子的环烷基。在本公开的一个示例性实施方案中，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，但不限于此。在本公开的另一个示例性实施方案中，“环烷基”可以被至少一个烷基，例如C1-C6烷基，特别地C1-C3烷基，更特别地甲基所取代。当“环烷基”具有多于一个取代基时，这些取代基可以是相同的或不同的。
[0038] 如本文所用的，“环烷氧基”是指-OR基团，其中R是以上定义的“环烷基”。
[0039] 如本文所用的，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴或碘。在本公开的一个示例性实施方案中，卤代基可以是氟或氯。
[0040] 如本文所用的，“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的以上定义的“烷基”，所述卤素是相同的(例如，三氟甲基或五氟乙基)或不同的。
[0041] 如本文所用的，“羟基”是指-OH基团。
[0042] 如本文所用的，“羟烷基”是指被至少一个羟基取代的以上定义的“烷基”。
[0043] 如本文所用的，“氨基”是指-NH2基团。
[0044] 如本文所用的，“氰基”是指-C=N基团。
[0045] 如本文所用的，“硝基”是指-NO2基团。
[0046] 如本文所用的，“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是以上定义的“烷基”。
[0047] 如本文所用的，“二烷基氨基”是指-NRR′，其中R和R’是以上定义的烷基并且可以是相同的或不同的。
[0048] 如本文所用的，“芳基”是指芳香烃基团。所述“芳基”的例子包括苯基、萘基、茚基、薁基或蒽基。其中苯基可以是优选的。
[0049] 如本文所用的，“芳基氨基”是指-NHAr基团，其中Ar是以上定义的芳基。
[0050] 如本文所用的，“烷氧基羰基”是指-C(=O)-O-R基团，其中R是以上定义的烷基。
[0051] 如本文所用的，“羧基”是指-C(=O)OH基团。
[0052] 如本文所用的，“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是以上定义的烷基。在本公开的一个示例性实施方案中，“烷基磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基，但不限于此。
[0053] 如本文所用的，“烷硫基”是指-S-R基团，其中R是以上定义的烷基。在本公开的一个示例性实施方案中，“烷硫基”包括甲硫基、乙硫基或丙硫基，但不限于此。
[0054] 如本文所用的，“异构体”不仅包括旋光异构体(例如，基本上纯净的对映异构体，基本上纯净的非对映异构体或其混合物)，也包括构象异构体(例如，可以通过绕单键旋转互相转化的异构体)、位置异构体(具体地，互变异构体)或几何异构体(例如，顺-反异构体)。
[0055] 如本文所用的，“基本上纯净的”表示：当例如就对映异构体或非对映异构体而言使用时，特定的化合物例如对映异构体或非对映异构体以约90%(w/w)或更高，特别地约95%或更高，更特别地约97%或更高或者约98%或更高，更特别地约99%或更高，更特别地约
99.5%或更高的量存在。
99.5%或更高的量存在。
[0056] 如本文所用的，“可药用的”表示当以通常用药剂量使用时没有实质的毒性作用，从而可被政府或与其相当的国际组织批准或者已被批准用于动物，更特别地用于人，或者被登录在药典上。
[0057] 如本文所用的，“可药用盐”是指根据本公开一个方面的药学上可接受的并且具有所期望的母体化合物药理活性的盐。这样的盐包括：(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸所形成的酸加成盐，或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等的有机酸所形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被替代所形成的盐。
[0058] 如本文所用的，“可药用载体”是指可以与本公开所述化合物一同施用的可药用载体。
[0059] 如本文所用的，“对象”包括人。术语“人”、“患者”和“对象”可以互换使用。
[0060] 如本文所用的，“预防”是指降低获得疾病或障碍的风险(例如，使疾病的至少一种临床症状不在暴露于或易患有该疾病但还没有经历或表现出该疾病症状的对象中发展)。
[0061] 如本文所用的，“治疗有效量”是指当施用于患者以治疗疾病时，足以使这种疾病的治疗起作用的化合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病及其严重程度、待治疗患者的年龄、体重等变化。在本公开的一个示例性实施方案中，疾病或障碍的“治疗”是指改善所述疾病或障碍的至少一种临床症状(例如，阻止或减轻所述疾病的发展或所述疾病的至少一种临床症状)。在本公开的另一个示例性实施方案中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，这可能是患者无法辨别的。本公开的另一个示例性实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，使可辨别的症状稳定)、生理上(例如，使身体参数稳定)或在两方面调节所述疾病或者障碍。在本公开的另一个示例性实施方案中，“治疗”是指延缓所述疾病或障碍的发作。
[0062] 如本文所用的，“前药”是指物理和化学性质已通过化学方式改变使得其不表现出应有的生理活性，但是当施用后通过化学或酶过程转化为活性药物的药物。
[0063] 如本文所用的，“水合物”是指与水结合的化合物。水和所述化合物之间的结合包括非共价结合。
[0064] 如本文所用的，“溶剂化物”是指由溶质分子或离子和溶剂分子或离子所形成的复合物。
[0065] 详细描述
[0066] 以前，2-甲基-5-芳基吡唑并[1，5-a]吡啶-7(4H)-酮是通过使5-氨基吡唑和芳基酮酯在加酸加热的乙酸、乙醇或甲苯溶剂中反应来合成的(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3669-3673)。然后，2-甲基-5-芳基吡唑并[1，5-a]吡啶-7(4H)-酮在POCl3溶剂中被氯化以合成5位上连接有取代基的嘧啶(见方案1)。
[0067] [方案1]
[0068]
[0069] 相比之下，本公开的发明人发现2-甲基-7-芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮可以通过使2-甲基-5-氨基吡唑和4-氯苯基酮酯在吡啶溶剂中在90-95℃下搅拌过夜来合成(见方案2)。
[0070] [方案2]
[0071]
[0072] 即根据本公开的发明人的方法，通过改变溶剂，可以合成在7位而不是5位上被芳基取代的芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮。也就是说，获得了芳基取代基的位置与之前已知的在有机溶剂中或在酸性条件下的方法制得的化合物不同的异构体。本公开的发明人通过X射线晶体学鉴定了所合成化合物的结构。由所述化合物可以合成一种新化合物3-芳基-7-芳基-5-二烷基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
[0073] 将更加详细地描述该合成方法。
[0074] 方案3描述了用于合成化学式1的吡唑并[1，5]嘧啶的方法。
[0075] [方案3]
[0076]
[0077] 5-氨基吡唑(1)是本领域中可容易获得的原料。首先，5-氨基吡唑(1)和芳基酮酯(2)在吡啶溶剂中反应以合成吡唑并嘧啶-5(4H)-酮(3)。化合物(3)在POCl3溶剂中反应以合成5-氯-吡唑并嘧啶-5(4H)(4)，其随后与仲胺在乙腈溶剂中反应以制备新的化合物吡唑并[1，5]嘧啶(5)。多数合成步骤基于已知的有机合成方法。
[0078] 方案4描述了用于合成新的吡唑并[1，5]嘧啶的另一种方法。
[0079] 方案4
[0080]
[0081] 根据方案4，采用Suzuki交叉偶联反应可以更容易地合成新的吡唑并[1，5]嘧啶(J.Org.Chem.，1995，60，7508)。芳基酮酯(2)和氨基吡唑在吡啶溶剂中反应以合成化合物(6)。化合物(6)在加热的POCl3溶剂中反应以合成5-氯-吡唑并嘧啶-5(4H)(7)。化合物(7)在二氯甲烷溶剂中室温下通过搅拌用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)进行卤化以合成碘-5-氯-吡唑并嘧啶-5(4H)(8)。化合物(8)和仲胺反应以合成化合物(9)。化合物(9)进行Suzuki偶联以合成芳基取代的吡唑并嘧啶-5(4H)(11)。或者，碘-5-氯-吡唑并嘧啶-5(4H)(8)可以进行Suzuki偶联以合成化合物(10)，然后其可以被胺化以获得新的吡唑并嘧啶-5(4H)化合物(11)。
[0082] 方案5描述了用于合成新的吡唑并嘧啶-5(4H)的另一种方法。
[0083] [方案5]
[0084]
[0085] 氨基吡唑(1)和丙二酸二乙酯反应以合成吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(12)。化合物(12)在POCl3中反应以获得化合物(13)。化合物(13)和芳基格式试剂在无水条件下反应以获得化合物(4)。如方案3所描述，化合物(4)可以被胺化以获得新的吡唑并嘧啶-5(4H)(5)。该步骤可能更适用于大规模的制备。
[0086] 方案6描述了一种方法，其用于合成具有吡咯烷甲醇或仲胺基团的化合物，该化合物作为新的吡唑并嘧啶-5(4H)衍生物中的优选化合物。
[0087] [方案6]
[0088]
[0089] 3位芳基取代的氨基吡唑(14)和芳基酮酯反应以合成二芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(16)。化合物(16)通过在POCl3中加热转化为化合物(17)。取代的环状胺和化合物(17)反应以获得新的吡唑并嘧啶-5(4H)化合物(18)。或者，化合物(17)可以和直链仲胺反应以获得化合物(19)。
[0090] 方案7描述了用于合成在吡唑2位具有不同取代基的新的二芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶的方法。
[0091] [方案7]
[0092]
[0093] 用在3位具有烷基或烷氧基取代基的氨基吡唑作为原料合成具有不同取代基的二芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶(Bioorg.Med.Chem.，2000，8，181-189)。取代基R1可以是C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷氧基C1-C5烷基，更具体地甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基甲基或三氟甲基。取代的苯乙腈(20)和酯在NaH存在的条件下室温搅拌以合成化合物(21)。或者，可以通过在乙醇溶剂中在EtONa和另一种碱存在的条件下与酯一起搅拌来合成化合物(21)。化合物(21)与肼反应以合成在3位具有不同的C1-C5烷基或C1-C5烷氧基C1-C5烷基取代基的氨基吡唑(22)。基于3位具有不同取代基的氨基吡唑，在与方案3-5相似的条件下合成化合物(25)和(26)。
[0094] 在一个方面，本公开提供一种化学式1所示的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
[0095] 在化学式1中，
[0096] R1选自氢、C1-C5烷基、卤代烷基、C1-C5环烷基和C1-C5烷氧基烷基；
[0097] R2、R3、R4、R5和R6中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C5烷氧基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基、炔基、羧基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷氧基磺酰基、C1-C5烷基氨磺酰基、芳基、芳基C1-C3烷基、芳基C1-C5烷氧基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷硫基、C3-C7环烷基磺酰基氨基苯基、或者选自R2到R6中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
[0098] R7、R8、R9、R10和R11中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基和炔基；以及
[0099] R12和R13中的每个独立地选自氢、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C3-C7环烷基和卤代C1-C5烷基，或R12和R13连同与它们相连的氮原子一起形成5元到7元环，并且所述环包含0-2个N、O或S原子或者至少一个选自氢、羟基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基和羧基的取代基。
[0100] 所述化合物可以基于方案3-7来制备。
[0101] 在另一个方面，本公开提供一种化学式2所示的化合物(作为与化学式1的化合物相关的化合物)、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
[0102] [化学式2]
[0103]
[0104] 在化学式2中，
[0105] R1选自氢、C1-C5烷基、卤代烷基、C1-C5环烷基和C1-C5烷氧基烷基；
[0106] R2、R3、R4、R5和R6中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C5烷氧基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基、炔基、羧基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷氧基磺酰基、C1-C5烷基氨磺酰基、芳基、芳基C1-C3烷基、芳基C1-C5烷氧基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷硫基、C3-C7环烷基磺酰基氨基苯基、或者选自R2到R6中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
[0107] R7、R8、R9、R10和R11中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代烷氧基C2-C5烯基、C2-C5烯基和炔基；
[0108] R14选自氢、羟基、羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基烷基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基和羧基；以及
[0109] n是选自1到3的整数。
[0110] 在另一个方面，本公开提供一种化学式3所示的化合物(作为与化学式1的化合物相关的化合物)、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
[0111] [化学式3]
[0112]
[0113] 在化学式3中，
[0114] R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
[0115] R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、环丙基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基羰基氨基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
[0116] R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
[0117] 在另一个方面，本公开提供一种化学式3所示的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中：
[0118] R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
[0119] R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
[0120] R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
[0121] 在另一个方面，本公开提供选自以下的化合物、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物：
[0122] {1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0123] {1-[7-(3-氯-4-氟苯基 )-3-(4-氟苯基)-2-甲 基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0124] {1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0125] {1-[3-(2，4-二氟苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0126] {1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0127] {1-[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0128] {1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0129] {1-[7-(3，4-二氟苯基)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0130] {1-[7-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0131] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-乙基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0132] {1-[7-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0133] {1-[3-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0134] {1-[3-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0135] {1-[3-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0136] {1-[3-苯并-[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0137] {1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0138] {1-[7-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0139] {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0140] {1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0141] {1-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0142] {1-[2-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0143] {1-[3-苯并-[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0144] {1-[2-乙基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0145] {1-[7-(3-氯苯基)-2-乙基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0146] {1-[2-乙基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0147] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0148] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-乙氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0149] {1-[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0150] {1-[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0151] {1-[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0152] {1-[2-乙氧基甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0153] {1-[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0154] {1-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0155] {1-[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0156] {1-[2-丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0157] {1-[2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0158] {1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0159] {1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0160] {1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0161] {1-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0162] {2-[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0163] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0164] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0165] {2-[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0166] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0167] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0168] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0169] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0170] (S)-3-(5-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯甲腈，
[0171] (S)-[{1-(2-甲氧基甲基)-3-(甲氧基苯基)-7-(间-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶-5-基}-吡咯烷-2-基]-甲醇，
[0172] (S)-{[1-(2-甲氧基甲基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0173] {1-[3-(4-氯 苯 基)-7-(2，4-二 氟 苯 基)-2- 甲 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0174] [1-(3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，
[0175] {1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0176] {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0177] (S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇，
[0178] {1-[2-甲基-3-(4-甲基硫基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0179] {1-[7-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0180] {1-[7-(3，4-二 氟 苯 基)-2-甲 基-3-对-甲 苯 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0181] {1-[7-(3，4-二 氟 苯 基)-2-甲 基-3-对-甲 苯 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0182] {1-[7-(3，4-二 氟 苯 基)-2-甲 基-3-对-甲 苯 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0183] {1-[3-(4-氯 苯 基)-7-(3，4-二 氟 苯 基)-2- 甲 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0184] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0185] [1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0186] [1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0187] {1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0188] {1-[3-(4-二氟甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0189] {1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0190] {1-[3-(4-二氟甲基苯基)-2-甲基-3-间-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0191] {1-[7-(4-氯 苯基 )-3-(4-甲 氧基 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0192] {1-[7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0193] {1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0194] {1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0195] {1-[2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0196] {1-[7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0197] [1-(2-甲基-3，7-二-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0198] {1-[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0199] {1-[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0200] [1-(2-甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0201] {1-[7-(3-甲氧 基 苯基)-2-甲 基-3-对 -甲苯 基-吡 唑并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0202] {1-[7-(4-甲氧 基 苯基)-2-甲 基-3-对 -甲苯 基-吡 唑并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0203] {1-[7-(2-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0204] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0205] {1-[7-(3-氟 苯基 )-3-(4-甲 氧基 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0206] {1-[3-(4-乙氧基苯基)-7-(3-氟甲基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0207] {1-[2-甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0208] {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0209] {1-[7-(3-氯 苯基 )-3-(4-甲 氧基 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0210] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0211] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-乙烯基苯基)-吡唑并[1，5-a]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0212] {1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0213] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0214] {1-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0215] {1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0216] {1-[3-(4-乙 氧基 苯 基)-7-(4-氟 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0217] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0218] {1-[7-(4-氟 苯基 )-2-甲 基-3-(4-丙 氧 基苯 基)- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0219] {1-[3-联苯-4-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0220] {1-[3-(2，4-二 氟 苯 基)-7-(4-氟 苯 基)-2- 甲 基-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0221] {1-[3-(4-乙基硫基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0222] {1-[3-(4-丁 氧基 苯 基)-7-(4-氟 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0223] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-甲基硫基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0224] {1-[3-(4-苯甲酰氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0225] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，
[0226] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0227] {1-[3-(4-乙基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0228] {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0229] 1-{4-[7-(4-氟苯基)-5-(2-羟甲氧-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯基}-乙醇，
[0230] {1-[3-(4-叔丁基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0231] [1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0232] {1-[7-(3-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0233] {1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-间-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0234] {1-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0235] {1-[7-(4-氟 苯基 )-3-(4-甲 氧基 苯 基)-2-甲 基- 吡唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0236] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0237] {1-[3-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0238] {1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0239] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0240] {1-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0241] {1-[3，7-双-(4-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0242] {1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(2-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0243] {1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0244] (S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0245] (S)-{1-[7-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0246] (S)-{1-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0247] (S)-{1-[7-(3-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0248] (S)-{1-[7-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0249] (S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0250] (S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0251] (S)-{1-[2-丁 基-7-(3- 甲 苯 基)-3-(4-甲 苯 基 )-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0252] (S)-{1-[2-丁基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
[0253] (S)-{1-[2-丙基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇和
[0254] (S)-{1-[2-丙基-7-(间-甲苯基)-3-(对-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。
[0255] 在另一个方面，本公开提供一种化学式4所示的化合物(作为与化学式1的化合物相关的化合物)、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
[0256] [化学式4]
[0257]
[0258] 在化学式4中，
[0259] R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
[0260] R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、环丙基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基羰基氨基、甲基氨磺酰基、苯基甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；
[0261] R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基；以及R12和R15中的每个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和羟基。
[0262] 在另一个方面，本公开提供一种化学式4所示的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中：
[0263] R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
[0264] R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及
[0265] R8、R9和R10中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基和乙炔基。
[0266] 在另一个方面，本公开提供选自以下的化合物、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物：
[0267] 2-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0268] 2-{[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0269] 2-{[7-(3-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0270] 2-{[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0271] 2-{[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-氨基}-乙醇，
[0272] 2-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0273] 2-{[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-氨基}-乙醇，
[0274] 2-{3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0275] 2-{[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-乙氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0276] 2-{[2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0277] 2-{[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0278] {2-[2-丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0279] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0280] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0281] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0282] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0283] 2-{[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0284] 2-{[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0285] 2-{[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇，
[0286] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-乙氨基}-乙醇和
[0287] 2-{[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(间-甲苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇。
[0288] 在7位具有芳基取代基的芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮化合物具有抑制所述大麻素受体1的效果，并且所述效果优于现有的在5位具有芳基取代基的化合物。
[0289] 在另一个方面，本公开提供一种包含所述化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物的药物组合物。
[0290] 在本公开的一个示例性实施方案中，所述药物组合物可用于预防或治疗大麻素受体1介导的疾病。在本公开的另一个示例性实施方案中，所述药物组合物可用于预防或治疗炎性疼痛、精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺失症、记忆或认知障碍、神经性疼痛障碍、性功能障碍、冲动控制障碍，代谢障碍例如肥胖症、神经性或强迫性进食障碍、早孕反应、恶心、胃溃疡、糖尿病、高血压和高脂血症，或心脏功能障碍例如心脏瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭。
[0291] 在本公开的另一个示例性实施方案中，所述药物组合物可用于预防或治疗肥胖症，并且可以通过促进能量代谢、控制食欲或调整与脂肪代谢相关的过程来达到该效果。
[0292] 所述药物组合物还可包含药用辅药例如防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、用于控制渗透压的盐、缓冲液等和其它治疗上有用的物质。所述药物组合物可根据常用方法被制备成用于口服或非肠道施用的各种剂型。
[0293] 用于口服施用的剂型可包括例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、散剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、小丸剂、酏剂等，并不限于此。除了活性成分外，这些制剂还可包含稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐、钙盐和聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷。必要时，其还可包含药用添加剂，例如崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、香精、甜味剂等。片剂可根据常用的混合、造粒或包衣的方法制备。
[0294] 用于肠道外施用的剂型可包括例如注射剂、药用滴剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、乳膏、喷雾剂、混悬剂、乳剂、栓剂、贴剂等，并不限于此。
[0295] 根据本公开的药物组合物可口服或非肠道例如经直肠、经局部、经皮肤、经静脉内、经肌内、经腹膜内或经皮下施用。
[0296] 活性成分的可药用剂量，即施用剂量，可以根据待治疗对象的年龄、性别和体重、待治疗的具体疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、施用途径和诊断者的判断而改变。考虑这些因素确定施用剂量在本领域技术人员的水平范围内。一般的剂量可以是0.01-2000mg/kg/日，具体地1-100mg/kg/日。然而，本公开的范围不以任何方式受限于所述施用剂量。
[0297] 发明的实施方式
[0298] 在下文中，将通过制备实施例、实施例和试验实施例详细地描述本公开。然而，下面的制备实施例、实施例和试验实施例仅用于说明的目的，本领域普通技术人员应该清楚本公开的范围不限于此。
[0299] [制备实施例]吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
[0300] 根据方案3-7之一，使氨基吡唑和二酮酯在吡啶溶剂中反应以制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[1，5-a]嘧啶，其在下面描述的实施例中使用。氨基吡唑和二酮酯中的至少一者具有芳基。
[0301] [试验实施例1]
[0302] 在制备实施例中所制得的吡唑并[1，5-a]嘧啶的固态晶体结构通过X射线晶体学来鉴定。X射线数据和结构在表1中汇总。图1示出了吡唑并[1，5-a]嘧啶的固态晶体结构。
[0303] [表1]
[0304]
[0305]
[0306] 如从表1看到的，在制备实施例中制得的吡唑并[1，5-a]嘧啶被鉴定为在7位具有芳基的5-氯-7-(4-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式5)。即在7位具有芳基的吡唑并[1，5-a]嘧啶可以通过以上方法来制备。
[0307] [化学式5]
[0308]
[0309] [实施例1](S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-基)甲醇(化学式6)的制备
[0310] [化学式6]
[0311]
[0312] 步骤1：(3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式7)的制备
[0313] [化学式7]
[0314]
[0315] 将3-甲基-4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(166mg)和3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(266mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。当将反应温度降至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到141mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.40(br，1H)，7.98(d，J=8.7Hz，2H)，7.44(m，4H)，6.97(d，J=8.7Hz，2H)，4.06(br，1H)，3.89(s，3H)，2.17(s，3H)，2.25(s，1H)。
[0316] 步骤2：5-氯-3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式8)的制备
[0317] [化学式8]
[0318]
[0319] 将3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(200mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。在有机层被萃取后，用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从所述有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到1
160mg目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(m，2H)，7.64(m，2H)，7.45(m，2H)，7.08(m，
2H)，6.84(s，1H)，3.91(s，3H)，2.61(s，3H)。
160mg目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(m，2H)，7.64(m，2H)，7.45(m，2H)，7.08(m，
2H)，6.84(s，1H)，3.91(s，3H)，2.61(s，3H)。
[0320] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-基)甲醇的制备
[0321] 将5-氯-3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(16mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减
1
压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到53mg目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(m，2H)，7.52(m，2H)，7.40(m，2H)，7.03(m，2H)，6.12(s，1H)，4.43(br，1H)，3.89(s，
3H)，3.78-3.52(m，4H)，2.45(s，3H)，2.15-1.99(m，3H），1.78-1.69(m，1H)。
1
压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到53mg目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(m，2H)，7.52(m，2H)，7.40(m，2H)，7.03(m，2H)，6.12(s，1H)，4.43(br，1H)，3.89(s，
3H)，3.78-3.52(m，4H)，2.45(s，3H)，2.15-1.99(m，3H），1.78-1.69(m，1H)。
[0322] [实施例2](S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式9)的制备
[0323] [化学式9]
[0324]
[0325] 步骤1：3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式10)的制备
[0326] [化学式10]
[0327]
[0328] 将3-甲基-4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(578mg)和3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(728mg)在吡啶(30mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并浓缩，然后通过柱色谱得到424mg目标化合物。
1
H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(br，1H)，7.88(m，1H)，7.75(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33(m，5H)，
3.99(br，1H)，2.23(s，3H)。
1
H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(br，1H)，7.88(m，1H)，7.75(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33(m，5H)，
3.99(br，1H)，2.23(s，3H)。
[0329] 步骤2：5-氯-3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式11)的制备
[0330] [化学式11]
[0331]
[0332] 将3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(382mg)加入到POCl3(10mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌5小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰水加入到剩余物中。在有机层被萃取后，用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从所述有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(324mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04(s，1H)，7.94(d，J=7.8Hz，1H)，7.65(m，2H)，
7.52(m，2H)，7.46(m，2H)，6.86(s，1H)，2.61(s，3H)。
7.52(m，2H)，7.46(m，2H)，6.86(s，1H)，2.61(s，3H)。
[0333] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0334] 将5-氯-3-(4-氯苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(210mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(254mg)和DIPEA(0.6mL)加入到乙腈(30mL)中，并在
80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去
1
溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(235mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(m，
1H)，7.84(m，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.44(br，1H)，
3.75-3.54(m，5H)，2.45(s，3H)，2.14-2.02(m，2H)，1.78(m，1H)。
80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去
1
溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(235mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(m，
1H)，7.84(m，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.44(br，1H)，
3.75-3.54(m，5H)，2.45(s，3H)，2.14-2.02(m，2H)，1.78(m，1H)。
[0335] [实施例3-24]
[0336] 以与实施例1和2相似的方式制备实施例3-24的化合物。
[0337] 实施例1-24的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式12和表2所示。
[0338] [化学式12]
[0339]
[0340] [表2]
[0341]
[0342]
[0343]
[0344] [实施例25](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式13)的制备
[0345] [化学式13]
[0346]
[0347] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式14)的制备
[0348] [化学式14]
[0349]
[0350] 将3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺和3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到目标化合物。
[0351] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式15)的制备
[0352] [化学式15]
[0353]
[0354] 将3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1MNaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0355] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0356] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、(S)-吡咯烷-2-基甲醇和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0357] [实施例26](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式16)的制备
[0358] [化学式16]
[0359]
[0360] 步骤1：7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式17)的制备
[0361] [化学式17]
[0362]
[0363] 将3-甲基吡唑-5-胺(670mg)和3-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.12g)在吡啶(30mL)溶剂中于85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到目标化合物(821mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.80(br，1H)，8.01(m，1H)，7.54(m，1H)，7.30(m，1H)，6.45(s，1H)，5.88(s，1H)，2.31(s，3H)。
[0364] 步骤2：5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式18)的制备
[0365] [化学式18]
[0366]
[0367] 将7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(821mg)溶解到POCl3(15mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到目标化合物(301mg)。1
H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(m，1H)，7.78(m，1H)，7.36(q，J=8.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，
6.40(s，1H)，2.51(s，3H)。
H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(m，1H)，7.78(m，1H)，7.36(q，J=8.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，
6.40(s，1H)，2.51(s，3H)。
[0368] 步骤3：5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式19)的制备
[0369] [化学式19]
[0370]
[0371] 将5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(301mg)溶解到CH2Cl2(50ml)中。将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，500mg)加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到目标化合物(301mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04(m，1H)，7.78(m，
1H)，7.38(q，J=8.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，2.51(s，3H)。
1H)，7.38(q，J=8.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，2.51(s，3H)。
[0372] 步骤4：(S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式20)的制备
[0373] [化学式20]
[0374]
[0375] 将5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(401mg)、DIPEA(0.35mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(401mg)在乙腈(60mL)溶剂中于90℃下搅拌2.5小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(395mg)。1
H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.29(q，J=8.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，
4.45(br，1H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.57(m，2H)，2.38(s，3H)，2.08-2.01(m，3H)，
1.70(m，1H)。
H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.29(q，J=8.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，
4.45(br，1H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.57(m，2H)，2.38(s，3H)，2.08-2.01(m，3H)，
1.70(m，1H)。
[0376] 步骤5：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0377] 将(S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(74mg)、4-甲基苯基硼酸(27mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(7mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏、浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(41mg)。
[0378] [实施例27-36]
[0379] 以与实施例25和26类似的方式制备实施例27-36的化合物。
[0380] 实施例25-36的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式21和表3所示。
[0381] [化学式21]
[0382]
[0383] [表3]
[0384]
[0385]
[0386] [实施例37](S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式22)的制备
[0387] [化学式22]
[0388]
[0389] 步骤1：3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式23)的制备
[0390] [化学式23]
[0391]
[0392] 将3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg)和3-苯基-3-氧代丙酸乙酯(227mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到270mg目标化合物。
[0393] 步骤2：5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式24)的制备
[0394] [化学式24]
[0395]
[0396] 将3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1MNaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减1
压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到119mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz)δ8.10(m，2H)，7.50(m，5H)，7.09(m，2H)，6.82(s，1H)，3.87(s，3H)2.47(s，3H)。
压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到119mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz)δ8.10(m，2H)，7.50(m，5H)，7.09(m，2H)，6.82(s，1H)，3.87(s，3H)2.47(s，3H)。
[0397] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0398] 将5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到48mg目标化合物。
[0399] [实施例38](S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式25)的制备
[0400] [化学式25]
[0401]
[0402] 将(S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(62mg)、4-甲氧基苯基硼酸(27mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(8mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于85℃下搅拌6小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏、浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(58mg)。
[0403] [实施例39-46]
[0404] 以与实施例37和38类似的方式制备实施例39-46的化合物。
[0405] 实施例37-46的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式26和表4所示。
[0406] [化学式26]
[0407]
[0408] [表4]
[0409]
[0410]
[0411] [实施例47](S)-(1-(3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式27)的制备
[0412] [化学式27]
[0413]
[0414] 步骤1：3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式28)的制备
[0415] [化学式28]
[0416]
[0417] 将3-甲基-4-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺和3-苯基-3-氧代丙酸乙酯在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到目标化合物。
[0418] 步骤2：5-氯-3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式29)的制备
[0419] [化学式29]
[0420]
[0421] 将3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0422] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0423] 将5-氯-3-(4-乙氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、(S)-吡咯烷-2-基甲醇和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0424] [实施例48](S)-{1-[7-(3，4-二氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式30)的制备
[0425] [化学式30]
[0426]
[0427] 将(S)-(1-(7-(3，4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(27mg)、4-乙氧基苯基硼酸(16mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(8mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于85℃下搅拌6小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏、浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(20mg)。
[0428] [实施例49-55]
[0429] 以与实施例47和48类似的方式制备实施例49-55的化合物。
[0430] 实施例47-55的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式31和表5所示。
[0431] [化学式31]
[0432]
[0433] [表5]
[0434]
[0435]
[0436] [实施例56](S)-(1-(3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式32)的制备
[0437] [化学式32]
[0438]
[0439] 步骤1：3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式33)的制备
[0440] [化学式33]
[0441]
[0442] 将3-甲基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(300mg)和3-苯基-3-氧代丙酸乙酯(318mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到330mg目标化合物。
[0443] 步骤2：5-氯-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式34)的制备
[0444] [化学式34]
[0445]
[0446] 将3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到115mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(m，2H)，7.50(m，5H)，7.05(s，1H)，6.85(s，1H)，5.94(s，2H)，
2.40(s，3H)。
2.40(s，3H)。
[0447] 步骤3：(S)-(1-(3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0448] 将5-氯-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(16mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到45mg目标化合物。
[0449] [实施例57-61]
[0450] 以与实施例56类似的方式制备实施例57-61的化合物。
[0451] [实施例62](S)-(1-(3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式35)的制备
[0452] [化学式35]
[0453]
[0454] 步骤1：7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式36)的制备
[0455] [化学式36]
[0456]
[0457] 3-甲基吡唑-5-胺(526mg)和3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(879g)在吡啶(30mL)溶剂中于85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(521mg)。
[0458] 步骤2：5-氯-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式37)的制备
[0459] [化学式37]
[0460]
[0461] 将7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(521mg)溶解到POCl3(15mL)和吡啶(0.2mL)中，并在100℃下边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化1
合物(327mg)。HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(m，2H)，7.02(m，1H)，6.82(m，1H)，6.52(m，1H)，
2.52(s，3H)。
合物(327mg)。HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(m，2H)，7.02(m，1H)，6.82(m，1H)，6.52(m，1H)，
2.52(s，3H)。
[0462] 步骤3：5-氯-7-(3，5-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式38)的制备
[0463] [化学式38]
[0464]
[0465] 将5-氯-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(327mg)溶解到CH2Cl2(50ml)中。将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，304mg)加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(301mg)。
[0466] 步骤4：(S)-(1-(7-(3，5-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式39)的制备
[0467] [化学式39]
[0468]
[0469] 将在步骤3中得到的5-氯-7-(3，5-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、DIPEA(0.35mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(401mg)在乙腈(60mL)溶剂中于90℃下搅1
拌2.5小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz);δ7.46(m，2H)，6.98(m，1H)，6.13(s，1H)，4.45(br，1H)，3.85-3.57(m，
5H)，2.38(s，3H)，2.08-2.04(m，3H)，1.77(m，1H)。
拌2.5小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz);δ7.46(m，2H)，6.98(m，1H)，6.13(s，1H)，4.45(br，1H)，3.85-3.57(m，
5H)，2.38(s，3H)，2.08-2.04(m，3H)，1.77(m，1H)。
[0470] 步骤5：(S)-(1-(3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0471] 将(S)-(1-(7-(3，5-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(40mg)、3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(23mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(5mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于85℃下搅拌4小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(36mg)。
[0472] 实施例56-62的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式40和表6所示。
[0473] [化学式40]
[0474]
[0475] [表6]
[0476]
[0477] [实施例63](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式41)的制备
[0478] [化学式41]
[0479]
[0480] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式42)的制备
[0481] [化学式42]
[0482]
[0483] 将3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0484] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式43)的制备
[0485] [化学式43]
[0486]
[0487] 将3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0488] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0489] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、(S)-吡咯烷-2-基甲醇和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0490] [实施例64](S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式44)的制备
[0491] [化学式44]
[0492]
[0493] 步骤1：7-(4-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式45)的制备
[0494] [化学式45]
[0495]
[0496] 3-甲基吡唑-5-胺(245mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(453mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(151mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.20(br，1H)，8.10(m，1H)，7.94(m，1H)，7.11(m，3H)，6.39(s，1H)，4.04(s，1H)，2.30(s，3H)。
[0497] 步骤2：5-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式46)的制备[0498] [化学式46]
[0499]
[0500] 将7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(151mg)溶解到POCl3(10mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(156mg)。
1H NMR(CDCl3，300MHz);δ8.07(m，2H)，7.26(m，2H)，6.78(m，1H)，6.48(s，1H)，2.50(s，3H)。
1H NMR(CDCl3，300MHz);δ8.07(m，2H)，7.26(m，2H)，6.78(m，1H)，6.48(s，1H)，2.50(s，3H)。
[0501] 步骤3：5-氯-7-(4-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式47)的制备
[0502] [化学式47]
[0503]
[0504] 将5-氯-7-(4-氟 苯基)-2-甲 基吡唑 并[1，5-a]嘧 啶(128mg)溶解 到CH2Cl2(50ml)中。将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，165mg)加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(182mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz);δ8.05(m，2H)，
7.26(m，2H），6.84(s，1H)，2.51(s，3H)。
7.26(m，2H），6.84(s，1H)，2.51(s，3H)。
[0505] 步骤4：(S)-(1-(7-(4-氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式48)的制备
[0506] [化学式48]
[0507]
[0508] 将5-氯-7-(4- 氟 苯基 )-3-碘-2-甲 基 吡 唑 并[1，5-a]嘧 啶 (241mg)、DIPEA(0.2mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(152mg)在乙腈(60mL)溶剂中于90℃下搅拌16小1
时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(172mg)。H NMR(CDCl3，300MHz);δ7.92(m，2H)，7.22(m，2H)，6.10(s，1H)，4.45(br，1H)，3.85-3.57(m，
4H)，2.38(s，3H)，2.08-2.01(m，3H)，1.72(m，1H)。
时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(172mg)。H NMR(CDCl3，300MHz);δ7.92(m，2H)，7.22(m，2H)，6.10(s，1H)，4.45(br，1H)，3.85-3.57(m，
4H)，2.38(s，3H)，2.08-2.01(m，3H)，1.72(m，1H)。
[0509] 步骤5：(S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0510] 将(S)-(1-(7-(4-氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(56mg)、4-甲氧基苯基硼酸(30mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(10mL)、乙醇(5mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于90℃下搅拌过夜。
冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(27mg)。
冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(27mg)。
[0511] [实施例65-109]
[0512] 以与实施例63和64类似的方式制备实施例65-109的化合物。
[0513] 实施例63-109的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式49和表7所示。
[0514] [化学式49]
[0515]
[0516] [表7]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523] [实施例110](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式50)的制备
[0524] [化学式50]
[0525]
[0526] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式51)的制备
[0527] [化学式51]
[0528]
[0529] 将3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺和3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0530] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式52)的制备
[0531] [化学式52]
[0532]
[0533] 将3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0534] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0535] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、(S)-吡咯烷-2-基甲醇和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0536] [实施例111-121]
[0537] 以与实施例110类似的方式制备实施例111-121的化合物。
[0538] 实施例110-121的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式53和表8所示。
[0539] [化学式53]
[0540]
[0541] [表8]
[0542]
[0543]
[0544] [实施例122](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟甲基)氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式54)的制备
[0545] [化学式54]
[0546]
[0547] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟苯基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式55)的制备
[0548] [化学式55]
[0549]
[0550] 将3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(300mg)和3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(500mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到405mg目标化合物。
[0551] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式56)的制备
[0552] [化学式56]
[0553]
[0554] 将3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。
萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到130mg
1
目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(m，2H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.47(m，1H)，
7.24(m，2H)，6.85(s，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)。
萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到130mg
1
目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(m，2H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.47(m，1H)，
7.24(m，2H)，6.85(s，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)。
[0555] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0556] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(15mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到32mg目标化合物。
[0557] [实施例123](S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式57)的制备
[0558] [化学式57]
[0559]
[0560] 步骤1：3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式58)的制备
[0561] [化学式58]
[0562]
[0563] 将3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg)和3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(307mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到270mg目标化合物。
[0564] 步骤2：5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式59)的制备
[0565] [化学式59]
[0566]
[0567] 将3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。
萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到130mg
1
目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(m，2H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)，7.56(m，2H)，
7.03(m，2H)，6.86(s，1H)，3.83(s，3H)，2.47(s，3H)。
萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到130mg
1
目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(m，2H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)，7.56(m，2H)，
7.03(m，2H)，6.86(s，1H)，3.83(s，3H)，2.47(s，3H)。
[0568] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0569] 将5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(15mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到50mg目标化合物。
[0570] [实施例124-155]
[0571] 以与实施例122和123类似的方式制备实施例124-155的化合物。
[0572] 实施例122-155的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式60和表9所示。
[0573] [化学式60]
[0574]
[0575] [表9]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580] [实施例156](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式61)的制备
[0581] [化学式61]
[0582]
[0583] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式62)的制备
[0584] [化学式62]
[0585]
[0586] 将3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺和3-(3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0587] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式63)的制备
[0588] [化学式63]
[0589]
[0590] 将3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1MNaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0591] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0592] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶、(S)-吡咯烷-2-基甲醇和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
[0593] [实施例157](S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式64)的制备
[0594] [化学式64]
[0595]
[0596] 步骤1：7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式65)的制备
[0597] [化学式65]
[0598]
[0599] 将3-甲基吡唑-5-胺(431mg)和3-甲基苯基-3-氧代丙酸甲酯(812mg)在吡啶(10mL)溶剂中于93℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(673mg)。
[0600] 步骤2：5-氯-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式66)的制备
[0601] [化学式66]
[0602]
[0603] 将7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(673mg)溶解到POCl3(15mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(381mg)。1
H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.79(m，2H)，7.45(m，3H)，6.77(m，1H)，6.46(s，1H)，2.50(s，3H)，
2.46(s，3H)。
H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.79(m，2H)，7.45(m，3H)，6.77(m，1H)，6.46(s，1H)，2.50(s，3H)，
2.46(s，3H)。
[0604] 步骤3：5-氯-7-(3-甲基苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式67)的制备
[0605] [化学式67]
[0606]
[0607] 将5-氯-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(381mg)溶解到CH2Cl2(70ml)中，并将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，467mg)加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压
1
蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(580mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(m，2H)，
7.45(m，3H)，6.84(s，1H)，2.50(s，3H)，2.46(s，3H)。
1
蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(580mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(m，2H)，
7.45(m，3H)，6.84(s，1H)，2.50(s，3H)，2.46(s，3H)。
[0608] 步骤4：(S)-(1-(7-(3-甲基苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式68)的制备
[0609] [化学式68]
[0610]
[0611] 将5-氯-7-(3-甲基苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(580mg)、DIPEA(0.4mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(400mg)在乙腈(60mL)溶剂中于90℃下搅拌6小
1
时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(360mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.67(m，2H)，7.40(m，2H)，7.27(s，1H)，6.10(s，1H)，4.48(br，1H)，
3.88-3.55(m，4H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.08-1.97(m，3H)，1.76(m，1H)。
1
时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(360mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.67(m，2H)，7.40(m，2H)，7.27(s，1H)，6.10(s，1H)，4.48(br，1H)，
3.88-3.55(m，4H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.08-1.97(m，3H)，1.76(m，1H)。
[0612] 步骤5：(S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0613] 将(S)-(1-(7-(3-甲基苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(22mg)、4-甲氧基苯基硼酸(17mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(12mg)。
[0614] [实施例158-168]
[0615] 以与实施例156和157类似的方式制备实施例158-168的化合物。
[0616] 实施例156-168的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式69和表10所示。
[0617] [化学式69]
[0618]
[0619] [表10]
[0620]
[0621]
[0622] [实施例169](S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式70)的制备
[0623] [化学式70]
[0624]
[0625] 步骤1：5-氯-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式71)的制备[0626] [化学式71]
[0627]
[0628] 将3-甲基吡唑-5-胺(321mg)和3-氯苯基-3-氧代丙酸甲酯(623mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层。将剩余物溶解到POCl3(15mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用
1MNaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色
1
谱纯化得到目标化合物(188mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ8.03(s，1H)，7.91(d，J=6.3Hz，
1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49(s，1H)，2.51(s，3H)。
1MNaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色
1
谱纯化得到目标化合物(188mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ8.03(s，1H)，7.91(d，J=6.3Hz，
1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49(s，1H)，2.51(s，3H)。
[0629] 步骤2：5-氯-7-(3-氯苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式72)的制备
[0630] [化学式72]
[0631]
[0632] 将5-氯-7-(3-氯 苯基)-2-甲 基吡唑 并[1，5-a]嘧 啶(186mg)溶解 到CH2Cl2(40ml)中，并将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，323mg)加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压
1
蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(237mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.99(s，1H)，
7.89(d，J=7.5Hz，1H)，7.53(m，3H)，6.85(s，1H)，2.51(s，3H)。
1
蒸馏并通过柱色谱纯化得到目标化合物(237mg)。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.99(s，1H)，
7.89(d，J=7.5Hz，1H)，7.53(m，3H)，6.85(s，1H)，2.51(s，3H)。
[0633] 步骤3：(S)-(1-(7-(3-氯苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式73)的制备
[0634] [化学式73]
[0635]
[0636] 将5-氯-7-(3- 氯 苯基 )-3-碘-2-甲 基 吡 唑 并[1，5-a]嘧 啶 (237mg)、DIPEA(0.2mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(120mg)在乙腈(15mL)溶剂中于90℃下搅拌2小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(360mg)。
1
H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.84(s，1H)，7.76(d，J=7.2Hz，1H)，7.45(m，3H)，6.10(s，1H)，
4.47(bs，1H)，3.83-3.53(m，4H)，2.36(s，3H)2.18-1.98(m，3H)，1.78(m，1H)。
1
H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.84(s，1H)，7.76(d，J=7.2Hz，1H)，7.45(m，3H)，6.10(s，1H)，
4.47(bs，1H)，3.83-3.53(m，4H)，2.36(s，3H)2.18-1.98(m，3H)，1.78(m，1H)。
[0637] 步骤4：(S)-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0638] 将(S)-(1-(7-(3-氯苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(30mg)、4-甲氧基苯基硼酸(15mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于90℃下搅拌过夜。
冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(21mg)。
冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(21mg)。
[0639] [实施例170-176]
[0640] 以与实施例169类似的方式制备实施例170-176的化合物。
[0641] 实施例170-176的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式74和表11所示。
[0642] [化学式74]
[0643]
[0644] [表11]
[0645]
[0646] [实施例177](S)-(1-(3-(4-(二氟甲基)苯基)-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式75)的制备
[0647] [化学式75]
[0648]
[0649] 将(S)-(1-(7-(3，5-二氟苯基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(55mg)、4-(二氟甲基)苯基硼酸(34mg)和四(三苯基膦)钯(10mg)加入到甲苯(8mL)、乙醇(3mL)和1N NaHCO3水溶液(1.5mL)中，并在氩气氛中于85℃下搅拌4小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到目标化合物(51mg)。
[0650] [实施例178-195]
[0651] 以与实施例177类似的方式制备实施例178-195的化合物。
[0652] 实施例177-195的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式76和表12所示。
[0653] [化学式76]
[0654]
[0655] [表12]
[0656]
[0657]
[0658]
[0659] [实施例196](S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式77)的制备
[0660] [化学式77]
[0661]
[0662] 步骤1：2-(4-氯苯基)-3-环丙基-3-氧代丙腈(化学式78)的制备
[0663] [化学式78]
[0664]
[0665] 将2-(4-氯苯基)乙腈(5.74g)在0℃下溶解到120mL THF中。加入60%NaH(4.2g，2.7eq)后，搅拌反应混合物10分钟。加入环丙烷羧酸乙酯并将反应混合物搅拌过夜。通过加入乙酸(5mL)和水停止反应。水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。所收集的有机层用盐水清洗并用MgSO4干燥。经干燥的有机层通过减压蒸馏浓缩并通过柱色谱纯化得到7.74g目
1
标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.42(d，J=8.7Hz，2H)，7.34(d，J=8.7Hz，2H)，4.79(s，
1H)，2.10(m，1H)1.16(m，2H)，1.03(m，2H)。
1
标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.42(d，J=8.7Hz，2H)，7.34(d，J=8.7Hz，2H)，4.79(s，
1H)，2.10(m，1H)1.16(m，2H)，1.03(m，2H)。
[0666] 步骤2：4-(4-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(化学式79)的制备
[0667] [化学式79]
[0668]
[0669] 将2-(4-氯苯基)-3-环丙基-3-氧代丙腈(7.74g)、水合肼(3.5mL)和乙酸(7.5mL)溶解到甲苯溶剂中，并边加热边搅拌16小时。反应完成后，冷却至室温，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用水和乙酸乙酯萃取。干燥并减压蒸馏萃取到的有机层。剩余
1
物通过柱色谱纯化得到5.2g目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.40(m，4H)，3.75(br，
2H)，1.86(m，1H)0.93(m，2H)，0.65(m，2H)。
1
物通过柱色谱纯化得到5.2g目标化合物。H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.40(m，4H)，3.75(br，
2H)，1.86(m，1H)0.93(m，2H)，0.65(m，2H)。
[0670] 步骤3：2-环丙基3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式80)的制备
[0671] [化学式80]
[0672]
[0673] 将4-(4-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(121mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.095mL)在吡啶(7mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO41
干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到75mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz):δ10.15(br，1H)，8.02(m，2H)，7.42(m，4H)，7.18(m，2H)，4.08(br，1H)，1.80(m，
1H)0.89(m，4H)。
干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到75mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz):δ10.15(br，1H)，8.02(m，2H)，7.42(m，4H)，7.18(m，2H)，4.08(br，1H)，1.80(m，
1H)0.89(m，4H)。
[0674] 步骤4：5-氯-2-环丙基-3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式81)的制备
[0675] [化学式81]
[0676]
[0677] 将2-环丙基-3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(257mg)加入到POCl3(10mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌3小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(143mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ8.09(m，2H)，7.79(d，J=8.7Hz，2H)，7.46(d，J=8.4Hz，2H)，7.26(m，2H)，6.83(s，1H)，2.17(m，1H)，1.13(m，2H)，1.06(m，2H)。
[0678] 步骤5：(S)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0679] 将5-氯-2-乙基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(48mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.02mL)和DIPEA(0.1mL)加入到乙腈(15mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(36mg)。
[0680] 实例197
[0681] 以与实施例196类似的方式制备实施例197的化合物。
[0682] 实施例196和197的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式82和表13所示。
[0683] [化学式82]
[0684]
[0685] [表13]
[0686]
[0687] [实施例198](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式83)的制备
[0688] [化学式83]
[0689]
[0690] 步骤1：2-乙基-3-(4-甲基 苯基)-7-(4-氟苯 基)-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5(4H)-酮(化学式84)的制备
[0691] [化学式84]
[0692]
[0693] 将3-乙基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(250mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到280mg目标化合物。
[0694] 步骤2：5-氯-2-乙基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式85)的制备
[0695] [化学式85]
[0696]
[0697] 将2-乙基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到70mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(m，2H)，7.53(m，3H)，7.24(m，3H)，6.85(s，1H)，2.90(q，J=7.8Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.23(t，J=7.8Hz，3H)。
[0698] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0699] 将5-氯-2-乙基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到48mg目标化合物。
[0700] [实施例199和200]
[0701] 以与实施例198类似的方式制备实施例199和200的化合物。
[0702] 实施例198-200的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式86和表14所示。
[0703] [化学式86]
[0704]
[0705] [表14]
[0706]
[0707] [实施例201](S)-{1-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇(化学式87)的制备
[0708] [化学式87]
[0709]
[0710] 步骤1：4-乙氧基-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丁腈(化学式88)的制备
[0711] [化学式88]
[0712]
[0713] 将乙醇钠(2eq)溶解到乙醇(200mL)和4-甲基苯基乙腈(10.0)中，并缓慢加入乙氧基乙酸乙酯(1.5eq)。回流搅拌反应混合物1小时。反应完成后，通过减压蒸馏除去乙醇并加入水(100mL)和乙酸乙酯。除去有机层，通过加入乙酸(10mL)使水层酸化并用乙酸乙酯萃取3次。萃取到的有机层被收集、用水清洗并用MgSO4干燥。减压浓缩后，生成的固体用Hx:EA=20:1进行重结晶以得到目标化合物(70-95%)。
[0714] 步骤2：3-(乙氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(化学式89)的制备[0715] [化学式89]
[0716]
[0717] 将4-乙氧基-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丁腈(1.493g)溶解到乙醇(50mL)中。在加入肼2HCl(1.10g)、TEA(0.85mL)和分子筛后，将反应混合物加热到80℃。搅拌15小时并冷却至室温后，通过过滤除去分子筛。减压除去反应溶剂。通过加入饱和NaHCO3水溶液终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。有机层用盐水清洗并用MgSO4干燥。减压浓缩后，重结晶生成的固体以得到目标化合物(90%)。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.26(m，2H)，7.02(m，2H)，6.80(br，2H)，4.20(s，2H)，3.38(m，2H)，2.24(s，3H)，1.06(t，3H)。
[0718] 步骤3：2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式90)的制备
[0719] [化学式90]
[0720]
[0721] 将3-(乙氧基甲基)-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(133mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.2mL)在吡啶(10mL)溶剂中于84℃下搅拌14小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到132mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ10.08(s，1H)，7.98(m，2H)，7.28(m，4H)，7.13(m，2H)，4.43(s，
2H)，4.04(br，1H)，3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，1.06(t，3H)。
2H)，4.04(br，1H)，3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，1.06(t，3H)。
[0722] 步骤4：5-氯-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式91)的制备
[0723] [化学式91]
[0724]
[0725] 将2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(132mg)溶解到POCl3(15mL)和吡啶(0.2mL)中，并边加热边搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用
1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色
1
谱纯化得到目标化合物(381mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ8.11(m，2H)，7.73(d，J=.8.1Hz，
2H)，7.26(m，4H)，6.87(s，1H)，4.70(s，2H)，6.66(m，2H)，2.41(s，3H)，1.26(3H)。
1M NaHCO3水溶液和盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色
1
谱纯化得到目标化合物(381mg)。H NMR(CDCl3，300MHz):δ8.11(m，2H)，7.73(d，J=.8.1Hz，
2H)，7.26(m，4H)，6.87(s，1H)，4.70(s，2H)，6.66(m，2H)，2.41(s，3H)，1.26(3H)。
[0726] 步骤5：(S)-{1-[2-乙氧基甲基-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇的制备
[0727] 将5-氯-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(22mg)、DIPEA(0.1mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(0.1mL)在乙腈(7mL)溶剂中于84℃下搅拌2小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(24mg)。
[0728] [实施例202-220]
[0729] 以与实施例201类似的方式制备实施例202-220的化合物。
[0730] 实施例201-220的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式92和表15所示。
[0731] [化学式92]
[0732]
[0733] [表15]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737] [实施例221](S)-{1-[2-甲氧基甲基-7-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇(化学式93)的制备
[0738] [化学式93]
[0739]
[0740] 步骤1：4-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(化学式94)的制备
[0741] [化学式94]
[0742]
[0743] 将乙醇钠(2eq)溶解到乙醇(200mL)和4-甲苯基乙腈(10.0g)中，并缓慢加入乙氧基乙酸乙酯(1.5eq)。回流搅拌反应混合物1小时。反应完成后，通过减压蒸馏除去乙醇并加入水(100mL)和乙酸乙酯。除去有机层，通过加入乙酸(10mL)使水层酸化并用乙酸乙酯萃取3次。萃取到的有机层被收集、用水清洗并用MgSO4干燥。减压浓缩后，生成的固体用Hx:EA=20:1进行重结晶以得到目标化合物(70-95%)。
[0744] 步骤2：3-(甲氧基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(化学式95)的制备
[0745] [化学式95]
[0746]
[0747] 将4-乙氧基-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丁腈(1.493g)溶解到乙醇(150mL)合水合肼(～40%，7.8mL，2eq)中，并缓慢加入乙酸乙酯(5.9mL，2eq)。在90℃下回流搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压除去乙醇。通过加入饱和NaHCO3水溶液终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。有机层用盐水清洗并用MgSO4干燥。减压浓缩后，1
生成的固体用Hx:EA:MC=20:1:0.1进行重结晶以得到目标化合物(90%)。H NMR(CDCl3，
300MHz):δ7.25(m，2H)，6.95(m，2H)，4.43(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，3H)。
生成的固体用Hx:EA:MC=20:1:0.1进行重结晶以得到目标化合物(90%)。H NMR(CDCl3，
300MHz):δ7.25(m，2H)，6.95(m，2H)，4.43(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，3H)。
[0748] 步骤3：2-(甲氧基甲基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式96)的制备
[0749] [化学式96]
[0750]
[0751] 将3-(甲氧基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.4g，6.0mmol)和3-(三氟甲基)苯基氧代丙酸甲酯(2.2g，1.5eq)溶解到吡啶(10mL)中，并在95℃下回流搅拌12小时。反应完成后，通过柱色谱(乙酸乙酯100%)纯化得到2.1g目标化合物。
[0752] 步骤4：5-氯-2-(甲氧基甲基)-7-(4-(三氟甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式97)的制备
[0753] [化学式97]
[0754]
[0755] 将2-(甲氧基甲基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1.0g，2.33mmol)溶解到POCl3(3mL)和吡啶(0.03mL)中，并在95℃下边回流边搅拌1小时。反应完成后，减压除去POCl3并加入乙酸乙酯和冰水(5mL)。萃取到的有机层用饱和NaHCO3水溶液清洗并用MgSO4干燥。通过柱色谱(乙酸乙酯10%)纯化得到1
800mg目标化合物。HNMR(CDCl3，300MHz):δ8.20(m，2H)，7.80(m，1H)，7.69(m，1H)，7.64(m，
2H)，7.00(d，J=8.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.55(s，2H)，3.85(s，3H)，3.44(s，3H)。
800mg目标化合物。HNMR(CDCl3，300MHz):δ8.20(m，2H)，7.80(m，1H)，7.69(m，1H)，7.64(m，
2H)，7.00(d，J=8.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.55(s，2H)，3.85(s，3H)，3.44(s，3H)。
[0756] 步骤5：(S)-{1-[2-甲氧基甲基-7-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇(化学式98)的制备
[0757] [化学式98]
[0758]
[0759] 将5-氯-2-(甲氧基甲基)-7-(4-(三氟甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、DIPEA(0.2mL)和(S)-2-吡咯烷甲醇(0.02mL)在乙腈(7mL)溶剂中于84℃下搅拌2小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到43mg目标化合物。
[0760] [实施例222-238]
[0761] 以与实施例221类似的方式制备实施例222-238的化合物。
[0762] 实施例222-238的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式99和表16所示。
[0763] [化学式99]
[0764]
[0765] [表16]
[0766]
[0767]
[0768]
[0769] [实施例239]2-{[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]甲氨基}乙醇(化学式100)的制备
[0770] [化学式100]
[0771]
[0772] 将5-氯-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(22mg)、DIPEA(0.1mL)和N-甲氨基乙醇(0.1mL)在乙腈(7mL)溶剂中于84℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。所收集的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂并通过柱色谱纯化剩余物得到目标化合物(18mg)。
[0773] [实施例240-256]
[0774] 以与实施例239类似的方式制备实施例240-256的化合物。
[0775] 实施例240-256的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式101和表17所示。
[0776] [化学式101]
[0777]
[0778] [表17]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782] [实施例257]2-{[2-乙氧基甲基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]甲氨基}乙醇(化学式102)的制备
[0783] [化学式102]
[0784]
[0785] 将5-氯-2-(甲氧基甲基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、DIPEA(0.2mL)和N-甲氨基乙醇(0.02mL)在乙腈(7mL)溶剂中于84℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。所收集的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂并通过柱色谱纯化剩余物得到37mg目标化合物。
[0786] [实施例258-262]
[0787] 以与实施例257类似的方式制备实施例258-262的化合物。
[0788] 实施例257-262的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式103和表18所示。
[0789] [化学式103]
[0790]
[0791] [表18]
[0792]
[0793] [实施例263]2-[2-乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基-氨基]乙醇(化学式104)的制备
[0794] [化学式104]
[0795]
[0796] 将5-氯-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(20mg)、DIPEA(0.1mL)和氨基乙醇(0.1mL)在乙腈(7mL)溶剂中于84℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。所收集的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂并通过柱色谱纯化剩余物得到目标化合物(15mg)。
[0797] [实施例264-268]
[0798] 以与实施例263类似的方式制备实施例264-268的化合物。
[0799] 实施例263-268的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式105和表19所示。
[0800] [化学式105]
[0801]
[0802] [表19]
[0803]
[0804] [实施例269](S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式106)的制备
[0805] [化学式106]
[0806]
[0807] 步骤1：3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(化学式107)的制备
[0808] [化学式107]
[0809]
[0810] 将4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(170mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(250mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。经干燥的有机层被减压蒸馏并通过柱色谱纯化得到180mg目标化合物。
[0811] 步骤2：5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式108)的制备
[0812] [化学式108]
[0813]
[0814] 将3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(180mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1MNaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减1
压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到170mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz)δ8.15(s，1H)，7.92(m，2H)，7.80(m，2H)，7.33(m，4H)，6.91(s，1H)，2.45(s，3H)。
压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到170mg目标化合物。H NMR(CDCl3，
300MHz)δ8.15(s，1H)，7.92(m，2H)，7.80(m，2H)，7.33(m，4H)，6.91(s，1H)，2.45(s，3H)。
[0815] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式109)的制备
[0816] [化学式109]
[0817]
[0818] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(15mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到32mg目标化合物。
[0819] [实施例270-276]
[0820] 以与实施例269类似的方式制备实施例270-276的化合物。
[0821] 实施例269-276的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式110和表20所示。
[0822] [化学式110]
[0823]
[0824] [表20]
[0825]
[0826] [实施例277](S)-7-(4-氟苯基)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-3-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式111)的制备
[0827] [化学式111]
[0828]
[0829] 将5-氯-3-(4-甲基苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷(0.02mL)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到53mg目标化合物。
[0830] [实施例278-284]
[0831] 以与实施例277类似的方式制备实施例278-284的化合物。
[0832] 实施例278-284的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式112和表21所示。
[0833] [化学式112]
[0834]
[0835] [表21]
[0836]
[0837]
[0838] [实施例285](S)-{1-(2-丁基-7-(3-氟苯基)-3-(对-甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)甲醇(化学式113)的制备
[0839] [化学式113]
[0840]
[0841] 步骤1：2-丁基-3-(4-甲基 苯基)-7-(4-氟苯 基)-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5(4H)-酮(化学式114)的制备
[0842] [化学式114]
[0843]
[0844] 将3-丁基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(250mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到215mg目标化合物。
[0845] 步骤2：5-氯-2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式115)的制备
[0846] [化学式115]
[0847]
[0848] 将2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到100mg目标化1
合 物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J=8.1Hz，2H)，7.21(m，
2H)，6.85(s，1H)，2.81(q，J=8.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.62(m，2H)，1.32(m，2H)，0.84(t，J=7.2Hz，3H)。
合 物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J=8.1Hz，2H)，7.21(m，
2H)，6.85(s，1H)，2.81(q，J=8.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.62(m，2H)，1.32(m，2H)，0.84(t，J=7.2Hz，3H)。
[0849] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0850] 将5-氯-2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到58mg目标化合物。
[0851] [实施例288-293]
[0852] 以与实施例287类似的方式制备实施例288-293的化合物。
[0853] 实施例288-293的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式116和表22所示。
[0854] [化学式116]
[0855]
[0856] [表22]
[0857]
[0858] [实施例294](S)-(1-(7-(4-氟苯基)-2-丙基-3-(对-甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化学式117)的制备
[0859] [化学式117]
[0860]
[0861] 步骤1：2-丁基-3-(4-甲基 苯基)-7-(4-氟苯 基)-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5(4H)-酮(化学式118)的制备
[0862] [化学式118]
[0863]
[0864] 将3-丁基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(250mg)在吡啶(10mL)溶剂中于95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去反应溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。萃取到的有机层用盐水清洗并用无水MgSO4干燥。减压蒸馏经干燥的有机层并通过柱色谱得到215mg目标化合物。
[0865] 步骤2：5-氯-2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化学式119)的制备
[0866] [化学式119]
[0867]
[0868] 将2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(150mg)加入到POCl3(3mL)和吡啶(0.1mL)中，并边加热边搅拌2小时。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去POCl3。蒸馏后，将乙酸乙酯(20mL)和冰加入到剩余物中。萃取有机层，并用水和乙酸乙酯再次萃取。有机层用1M NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥。通过减压蒸馏从有机层除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到100mg目标化1
合 物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J=8.1Hz，2H)，7.21(m，
2H)，6.85(s，1H)，2.81(q，J=8.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.62(m，2H)，1.32(m，2H)，0.84(t，J=7.2Hz，3H)。
合 物。H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J=8.1Hz，2H)，7.21(m，
2H)，6.85(s，1H)，2.81(q，J=8.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.62(m，2H)，1.32(m，2H)，0.84(t，J=7.2Hz，3H)。
[0869] 步骤3：(S)-(1-(3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0870] 将5-氯-2-丁基-3-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到58mg目标化合物。
[0871] [实施例295-304]
[0872] 以与实施例294类似的方式制备实施例295-304的化合物。
[0873] 实施例295-304的化合物的化学式和NMR分析数据如化学式120和表23所示。
[0874] [化学式120]
[0875]
[0876] [表23]
[0877]
[0878]
[0879] [实施例305](R)-(1-(3-(4-氯苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-基)甲醇(化学式121)的制备
[0880] [化学式121]
[0881]
[0882] 将5-氯-3-(4-氯苯基)-7-苯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到40mg目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(m，2H)，
7.55(m，5H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.46(br，1H)，3.78-3.52(m，4H)，2.47(s，
3H)，2.15-1.99(m，3H)，1.78-1.69(m，1H)。
7.55(m，5H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.46(br，1H)，3.78-3.52(m，4H)，2.47(s，
3H)，2.15-1.99(m，3H)，1.78-1.69(m，1H)。
[0883] [实施例306](R)-{1-[2-甲氧基甲基-7-(4-(氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇(化学式122)的制备
[0884] [化学式122]
[0885]
[0886] 将5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(18mg)和DIPEA(0.2mL)加入到乙腈(10mL)中，并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过减压蒸馏除去溶剂和挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取3次。所收集的有机层用盐水清洗。有机层用无水MgSO4干燥并通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化得到56mg目标化合物。
[0887] [试验实施例2]CB1受体抑制作用
[0888] 当用CB1受体激动剂处理细胞(大麻素受体1(CB1)在其中稳定地表达)时，CB1受体被活化，因此钙离子到细胞的内流增加。可以通过在用试验化合物处理后测量钙内流抑制的程度来评估所述试验化合物的CB1受体抑制作用。
[0889] 首先，以～50000个细胞/孔的密度将Chem-1细胞(Chemicon International，#HTS019C)(人体CB1cDNA在其中稳定地表达)撒布在96孔细胞培养板上，并在37℃下5%CO2的培养箱中培养过夜。次日，弃去培养基，并用分析缓冲液(含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒的HBSS)以200μL/孔小心地冲洗细胞一次。根据制造商的说明书使用分析试剂盒(Fluo-4NW钙分析试剂盒：Molecular ProbesTM，#F36206)测量钙离子内流。将待测量的期望浓度的实施例化合物包含在0.5%DMSO中。不含实施例化合物仅0.5%DMSO用来做对照。
反应时间是10分钟。用R-(+)-WIN55212-2(Sigma，#W102)(一种CB1受体激动剂)处理稳定地表达CB1受体的Chem-1细胞之后，使用Flex Station3(Molecular Device，USA)测量由此导致的钙离子(Ca2+)流80秒。
反应时间是10分钟。用R-(+)-WIN55212-2(Sigma，#W102)(一种CB1受体激动剂)处理稳定地表达CB1受体的Chem-1细胞之后，使用Flex Station3(Molecular Device，USA)测量由此导致的钙离子(Ca2+)流80秒。
[0890] 由80秒内最大值和最小值之差可以得到用实施例化合物处理的细胞或用1μM R-(+)-WIN55212-2处理的细胞的钙离子浓度之差。然后，使用以下方程计算所述化合物对CB1受体的抑制%。
[0891] [方程]
[0892] 抑制%={1-(ΔRFU化合物-ΔRFU空白)/(ΔRFU对照–ΔRFU空白)}×100
[0893] 其中
[0894] ΔRFU：最大相对荧光单位-最小相对荧光单位
[0895] ΔRFU化合物：孔中最大RFU和最小RFU之差，在所述孔添加有溶解到最终浓度为0.5%的DMSO中的实施例化合物和溶解到最终浓度为0.5%的DMSO中的1μMR-(+)-WIN55212-2
[0896] ΔRFU空白：孔中最大RFU和最小RFU之差，在所述孔只添加有1%DMSO
[0897] ΔRFU对照：孔中最大RFU和最小RFU之差，在所述孔添加有0.5%DMSO和溶解到最终浓度为0.5%的DMSO中的1μM R-(+)-WIN55212-2
[0898] 实施例化合物的IC50值列于表24中。
[0899] [表24]
[0900]实施例号 IC50(μM) 实施例号 IC50(μM)
2 0.10 101 0.16
3 0.093 106 0.25
4 0.36 110 0.08
5 0.096 111 0.06
6 0.2 112 0.13
9 0.12 113 0.049
11 0.27 114 0.077
12 0.21 115 0.14
13 0.30 116 0.160
14 0.09 117 0.24
15 0.35 119 0.45
21 0.051 122 0.045
22 0.11 123 0.076
25 0.039 124 0.07
26 0.053 125 0.09
27 0.24 126 0.069
28 0.12 127 0.062
30 0.16 128 0.066
31 0.13 129 0.073
32 0.14 132 0.230
33 0.082 133 0.28
34 0.22 134 0.19
35 0.41 135 0.12
36 0.10 137 0.09
37 0.14 138 0.21
38 0.10 139 0.14
39 0.25 144 0.3
40 0.35 145 0.2
41 0.26 156 0.046
42 0.35 157 0.21
43 0.21 158 0.21
44 0.16 159 0.2
45 0.12 160 0.110
46 0.19 162 0.11
47 0.13 163 0.26
48 0.18 164 0.320
51 0.25 165 0.330
53 0.39 167 0.25
55 0.2 168 0.45
56 0.09 169 0.033
57 0.24 170 0.16
58 0.3 171 0.24
60 0.21 172 0.19
62 0.07 173 0.25
63 0.041 174 0.22
64 0.17 175 0.35
65 0.10 176 0.27
66 0.14 178 0.120
67 0.094 180 0.41
68 0.170 182 0.31
69 0.22 183 0.13
70 0.230 184 0.15
71 0.210 185 0.21
72 0.35 186 0.22
74 0.16 187 0.39
77 0.35 190 0.18
79 0.10 192 0.15
81 0.30 194 0.2
83 0.22 195 0.78
84 0.53 196 0.14
85 0.470 197 0.15
87 0.43 198 0.05
96 0.31 199 0.15
100 0.31 200 0.11
实施例号 IC50(μM) 实施例号 IC50(μM)
202 0.005 241 0.01
203 0.03 243 0.007
204 0.006 244 0.007
206 0.008 245 0.44
208 0.007 247 0.016
209 0.053 248 0.6
210 0.17 252 0.10
212 0.026 253 0.190
214 0.08 254 0.13
217 0.15 257 0.014
220 0.03 260 0.007
221 0.007 261 0.009
222 0.008 262 0.018
223 0.005 263 0.09
226 0.05 268 0.3
227 0.048 269 0.45
228 0.022 270 0.44
230 0.018 272 0.69
231 0.007 273 0.23
232 0.004 276 0.34
233 0.006 288 0.008
234 0.015 289 0.03
238 0.024 305 3μM～5％抑制
239 0.028 306 1μM＜5％抑制
240 0.01
2 0.10 101 0.16
3 0.093 106 0.25
4 0.36 110 0.08
5 0.096 111 0.06
6 0.2 112 0.13
9 0.12 113 0.049
11 0.27 114 0.077
12 0.21 115 0.14
13 0.30 116 0.160
14 0.09 117 0.24
15 0.35 119 0.45
21 0.051 122 0.045
22 0.11 123 0.076
25 0.039 124 0.07
26 0.053 125 0.09
27 0.24 126 0.069
28 0.12 127 0.062
30 0.16 128 0.066
31 0.13 129 0.073
32 0.14 132 0.230
33 0.082 133 0.28
34 0.22 134 0.19
35 0.41 135 0.12
36 0.10 137 0.09
37 0.14 138 0.21
38 0.10 139 0.14
39 0.25 144 0.3
40 0.35 145 0.2
41 0.26 156 0.046
42 0.35 157 0.21
43 0.21 158 0.21
44 0.16 159 0.2
45 0.12 160 0.110
46 0.19 162 0.11
47 0.13 163 0.26
48 0.18 164 0.320
51 0.25 165 0.330
53 0.39 167 0.25
55 0.2 168 0.45
56 0.09 169 0.033
57 0.24 170 0.16
58 0.3 171 0.24
60 0.21 172 0.19
62 0.07 173 0.25
63 0.041 174 0.22
64 0.17 175 0.35
65 0.10 176 0.27
66 0.14 178 0.120
67 0.094 180 0.41
68 0.170 182 0.31
69 0.22 183 0.13
70 0.230 184 0.15
71 0.210 185 0.21
72 0.35 186 0.22
74 0.16 187 0.39
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79 0.10 192 0.15
81 0.30 194 0.2
83 0.22 195 0.78
84 0.53 196 0.14
85 0.470 197 0.15
87 0.43 198 0.05
96 0.31 199 0.15
100 0.31 200 0.11
实施例号 IC50(μM) 实施例号 IC50(μM)
202 0.005 241 0.01
203 0.03 243 0.007
204 0.006 244 0.007
206 0.008 245 0.44
208 0.007 247 0.016
209 0.053 248 0.6
210 0.17 252 0.10
212 0.026 253 0.190
214 0.08 254 0.13
217 0.15 257 0.014
220 0.03 260 0.007
221 0.007 261 0.009
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227 0.048 269 0.45
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230 0.018 272 0.69
231 0.007 273 0.23
232 0.004 276 0.34
233 0.006 288 0.008
234 0.015 289 0.03
238 0.024 305 3μM～5％抑制
239 0.028 306 1μM＜5％抑制
240 0.01
[0901]
[0902]
[0903] 如从表24所见的，当用实施例化合物处理细胞时钙流被抑制。因此，实施例化合物具有优越的CB1受体抑制作用。
[0904] 实施例305和306化合物，其分别为实施例5和222化合物的(R)-异构体，显示出比实施例5和222化合物低的CB1受体抑制作用。这意味着(S)-异构体比(R)-异构体表现出更好的CB1抑制作用。
[0905] [试验实施例3]在高脂肪饮食诱发的肥胖小鼠中的抗肥胖作用
[0906] 用高脂肪饮食(脂肪60%)对6周大的C57/BL小鼠(Central Lab.Animal)诱发肥胖4周，每组10只。将小鼠重新分组使得每组具有相近的平均体重。将实施例221和238化合物均匀地悬浮在1%甲基纤维素溶液中，并以10mg/10mL/kg的剂量口服4周，每天一次，每周五天。以10mL/kg口服仅1%的甲基纤维素溶液用于对照。以7天的时间间隔测量试验组和对照组的体重变化。结果示于图2中。
[0907] 如从图2中所见的，施用实施例化合物导致高脂肪饮食诱发的肥胖小鼠体重降低。因此，实施例化合物可表现极好的抗肥胖作用。
[0908] 在下文中，将详细描述包含根据本公开化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物的药物组合物的制剂实施例。然而，下面的制剂实施例仅用于说明的目的，本领域普通技术人员应该清楚本公开的范围不限于此。
[0909] [制剂实施例1]片剂的制备
[0910]
[0911] 根据常用方法混合以上成分并制成片剂。
[0912] [制剂实施例2]胶囊剂的制备
[0913]
[0914] 根据常用方法混合以上成分并装入明胶胶囊中。
[0915] [制剂实施例3]溶液剂的制备
[0916]
[0917] 根据常用方法，将以上成分溶入纯净水中并添加适量的柠檬香料。通过加入纯净水将总体积调整至100mL。将所得的液体装入棕色瓶中并杀菌。
[0918] [制剂实施例4]乳膏的制备
[0919] 乳膏可以根据常用方法按照表25所描述进行制备。
[0920] [表25]
[0921]
[0922]
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