抗精神病药物开发的目标之一是开发这样的药物，所述药物具有增加 的效力和安全性及通常与较早的抗精神病药物相关的副作用较少。在美国 专利4,879,288中描述的喹硫平(quetiapine)已显示可有效用于治疗精神病的 阳性症状(positive symptom)(幻觉(hallucination)、妄想(delusion))和阴性症状 (negative symptom)(情感退缩(emotional withdrawal)、情感淡漠(apathy))及敌 意(hostility)和攻击(aggression)的减少。J.Goldstein，Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic，35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。与较早的药物相比，喹硫平也伴有较少的神经和内分泌副 作用。具体地，副作用诸如EPS、急性张力障碍(acute dystonia)、急性运动 障碍(acute dyskinesia)及迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)不是普遍的。喹 硫平也有助于提高患者对治疗的顺应性、提高患者发挥机能的能力和提高 患者的整体生活质量，同时减少复发。P.Weiden et al.，Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia，11J.Clin.Psychiatry，53-60， 57(1996)。因为喹硫平具有提高的耐受性，所以在治疗高度敏感于抗精神病 药物不良反应的患者(诸如老年患者)中使用喹硫平是特别有利的。已在C.L. Devane et al.Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中报道了喹硫平的代 谢，提出了针对化合物11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(“PDBTZ，” 参见下式)的N-脱烷基化途径。E.Warawa等人在“Behavioral approach to nondyskinetic dopamine拮抗剂：identification of Seroquel，”44J.Med.Chem.， 372-389(2001)和美国专利4,879,288中也报道了此化合物。现在知道的是， 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂是喹硫平在人体中的循环代谢物。

11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(PDBTZ)
将药物及其代谢物化学改性为具有改进物理化学性质的、能够更好转 运经过生物屏障的不稳定衍生物(前药)是改进药物递送的有用措施。参见例 如Alexander et.al.，J.Med.Chem.，1988，31，318-322。仲胺的pKa通常为10 至11.2。在pH为7.2的肠中，这些胺中仅百分之一中的十分之一呈不带电 的形式。通常接受的是，含有这些胺的药物的不带电形式才可扩散经过磷 脂双层。因此明显的是，这些药物在胃中不能吸收，并且在肠中吸收得不 好。另外，这些胺通常是良好的亲核试剂，并且在分子具有不稳定基团的 情况下也可能存在化学不稳定性问题。因此，需要制备这些胺的前药以防 止吸收问题和不稳定性问题发生。已报道的是，仲胺的氨基甲酸酯前药是 化学稳定的，并且可容易和定量地通过酯酶来水解以释放母体胺。参见Lin et.al.，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters，1997，7，2909-2912。而且出 于这些目的，过去已将含有仲胺的药物转化成前药诸如酰胺、烯胺和曼尼 希碱(Mannich base)。参见例如Kyncl et al.，Adv.Biosci.，1979，20，369、 Cadwell et al.，J.Pharm.Sci.，1971，60，1810、Bundgaard et al.，J.Pharm.Sci.， 1980，69，44和Firestone et al.，J.Med.Chem.，1984，27，1037。
因为一直在寻找与现有形式相比具有例如改进性质的药物活性化合物 和组合物，所以一直需要现有药物分子及其活性循环代谢物的改进形式。 本申请描述的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的新颖衍生物涉及 这个目的和其它目的。

本申请提供了具有结构式I的新颖化合物或其可药用盐：

其中
R1为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷 基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环 烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)R4、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)OH、 -C(＝O)OR5、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(＝O)Rb、 -NRcC(＝O)ORa、-NRcS(＝O)2Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb或 -S(＝O)2NRcRd，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 和杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
或R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14元环烯基或4-14 元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R3为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷 基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环 烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R5为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R6各自独立为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、-CN、-NO2、-ORa’、-SRa’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)NRc’Rd’、-C(＝O)ORa’、 -OC(＝O)Rb’、-OC(＝O)NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(＝O)Rb’、-NRc’C(＝O)ORa’、 -NRc’S(＝O)2Rb’、-S(＝O)Rb’、-S(＝O)NRc’Rd’、-S(＝O)2Rb’或-S(＝O)2NRc’Rd’；
Ra和Ra’各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
Rb和Rb’各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
Rc和Rd各自独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基； 和
Rc’和Rd’各自独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
或Rc’和Rd’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。
本发明还提供了组合物，其包含本申请描述的式I化合物或其可药用 盐。在一些实施方案中，所述组合物包含可药用载体、稀释剂或赋形剂。 在其它实施方案中，所述组合物包含至少一种苯并二氮5-HT1A配体、 5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精神病 药物、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药或5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明还提供了治疗与以下疾病相关的至少一种症状或病症的方法， 所述疾病为精神分裂症和其它精神障碍(例如精神障碍、精神病)、痴呆和其 它认知障碍、焦虑障碍(例如泛化性焦虑症)、心境障碍(例如抑郁症、重度 抑郁症、双相性精神障碍(包括I型和II型双相性精神障碍、双相性躁狂、 双相性抑郁))、睡眠障碍、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的障碍 (例如注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)和神经变性疾病，所述方法包括向 哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明还提供了本发明的化合物，其用于治疗本申请提出的症状或病 症。
本发明还提供了本发明的化合物，其用于制备治疗本申请提出的症状 或病症的药物。
本发明还提供了用于制备具有本申请所述结构式的化合物的方法。
本发明还提供了通过向哺乳动物给药具有本申请所述结构式的化合物 来递送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法。

本申请提供了具有结构式I的新颖化合物或其可药用盐：

其中
R1为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷 基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环 烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)R4、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)OH、 -C(＝O)OR5、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(＝O)Rb、 -NRcC(＝O)ORa、-NRcS(＝O)2Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb或 -S(＝O)2NRcRd，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 和杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
或R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14元环烯基或4-14 元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R3为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷 基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环 烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R5为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R6取代；
R6各自独立为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、-CN、-NO2、-ORa’、-SRa’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)NRc’Rd’、-C(＝O)ORa’、 -OC(＝O)Rb’、-OC(＝O)NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(＝O)Rb’、-NRc’C(＝O)ORa’、 -NRc’S(＝O)2Rb’、-S(＝O)Rb’、-S(＝O)NRc’Rd’、-S(＝O)2Rb’或-S(＝O)2NRc’Rd’；
Ra和Ra’各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
Rb和Rb’各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
Rc和Rd各自独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基 烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基； 和
Rc’和Rd’各自独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷 基烷基和杂环烷基烷基各自任选被-OH、C1-6烷氧基、氨基、卤素、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环烷基或杂环烷基取代；
或Rc’和Rd’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯 基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以 下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷 基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、 二(C1-4烷基)氨基(C2-8dialkylamino)、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、 -C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、 -C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、 -OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳 基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、 -NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳 基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、 -NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷 基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4 烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、 -S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳 基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，R1为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯 基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环 烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、 -NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4 烷基)氨基。
在一些实施方案中，R1为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在一些实施方案中，R1为H、C1-10烷基或C1-10卤代烷基。在进一步的 实施方案中，R1为H或C1-10烷基。在更进一步的实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)R4、 -C(＝O)NRcRd或-C(＝O)ORa，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂 环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、 -CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二 (C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳 基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4 烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、 -OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、 -OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、 -NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4 烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C 1-4烷基)C(＝O)-(芳 基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳 基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳 基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4 烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷 基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、 -NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基 烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)R4、 -C(＝O)NRcRd或-C(＝O)ORa，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、 -OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨 基。
在一些实施方案中，R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)R4、 -C(＝O)NRcRd或-C(＝O)ORa，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4 烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，R2是C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，所述基团 各自任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、 -OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R2是C1-10羟基烷基。在一些进一步的实施方案中， R2是羟基甲基。
在一些实施方案中，R2是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、 -C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷 基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)或-C(＝O)O-(芳基 烷基)。
在一些实施方案中，R2是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环 烷基烷基、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，
R2为-C(＝O)R4；和
R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、 C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、 -S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基 烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、 -C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、 -OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、 -N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳 基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4 烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4 烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、 -S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷 基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，
R2为-C(＝O)R4；和
R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4 烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基 烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4 烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)R4；和R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、 C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在一些实施方案中，
R2为-C(＝O)OR5；和
R5为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、 C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、 -S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基 烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、 -C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、 -OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -OC(＝O)NH-(芳基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)-(芳基)、-NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、 -N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳 基烷基)、-NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4 烷基)、-NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4 烷基)2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -NHS(＝O)2-(C1-4烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、 -S(＝O)2-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷 基)、-S(＝O)2NH(芳基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，
R2为-C(＝O)OR5；和
R5为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、 杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 所述基团各自任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4 烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基 烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4 烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)OR5；和R5为C1-10烷基、C1-10卤代烷 基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)O-(C1-10烷基)。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)O-CH3。
在一些实施方案中，R3为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯 基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以 下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷 基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、 二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)-(C1-4烷基)、 -C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、 -C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-C(＝O)O-(芳基烷基)、 -OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、-OC(＝O)-(芳基烷基)、 -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳基烷基)、 -OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、 -NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳 基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、 -NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷 基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4 烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、 -S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳 基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，R3为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯 基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环 烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、 -NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4 烷基)氨基。
在一些实施方案中，R3为H、C1-10烷基或C1-10卤代烷基。在一些进一 步的实施方案中，R3为H或C1-3烷基。在更进一步的实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R1为H；和R3为H。
在一些实施方案中，R1为H；R3为H；和R2为-C(＝O)R4或-C(＝O)OR5。
在一些实施方案中，R1为H；R3为H；和R2为-C(＝O)OR5。
在一些实施方案中，R1为H；R3为H；和R2为C1-10羟基烷基。
在一些实施方案中，R1为H；R3为H；和R2为羟基甲基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14 元环烯基或4-14元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被1、2、3、 4或5个R6取代。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14 元环烯基或4-14元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳 基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、 氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、 -C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、 -C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、 -OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳 基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、 -NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳 基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、 -NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷 基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4 烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、 -S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳 基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14 元环烯基或4-14元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷 基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、 C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的两个碳原子一起形成4-14 元杂环烯基，其任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4 烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基 烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4 烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，
R1和R2与它们所连接的插入基团-C＝C(R3)-一起形成具有下述结构的 基团：

D1为O、CH2或NH；
n为0、1或2；和
p为0、1、2或3。
在一些进一步的实施方案中，D1为O；R3为H；n为1；和p为0或1。
在一些实施方案中，R6各自独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧 基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SH、-S-(C1-4烷基)、-C(＝O)H、 -C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(芳基)、-C(＝O)-(芳基烷基)、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-(C1-4烷基)、 -C(＝O)O-(芳基烷基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-(芳基)、 -OC(＝O)-(芳基烷基)、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(C1-4烷基)、-OC(＝O)NH-(芳 基烷基)、-OC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)-(芳基)、 -NHC(＝O)-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳 基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)-(芳基烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、 -NHC(＝O)O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)、 -NHC(＝O)NH-(芳基)、-NHC(＝O)NH-(芳基烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-4烷基)2、 -N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH-(芳基)、-N(C1-4烷 基)C(＝O)NH-(芳基烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-(C1-4 烷基)、-NHS(＝O)2-(芳基)、-NHS(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、 -S(＝O)2-(芳基)、-S(＝O)2-(芳基烷基)、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)、-S(＝O)2NH(芳 基)和-S(＝O)2NH(芳基烷基)。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自分别独立选自本申 请所定义所述基团任何组群的亚类。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、 R5和R6各自上的取代基独立选自本申请所定义所述取代基任何组群的亚 类。
本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申 请”指整个申请。
本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原 子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定 原子或基团上的任意数目的氢用选自指定组的基团代替，条件为不能超过 所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。 例如，如果甲基(即CH3)是任选取代的，那么碳原子上的3个氢可被代替。 合适取代基的实例包括但不限于卤素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、 OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)O-C1-6 烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、 SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6 烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、芳基、O-芳基、C(＝O)-芳基、C(＝O)O-芳基、 C(＝O)NH-芳基、C(＝O)N(芳基)2、SO2-芳基、SO2NH-芳基、SO2N(芳基)2、 NH(芳基)、N(芳基)2、NC(＝O)芳基、NC(＝O)(芳基)2、杂环基、O-杂环基、 C(＝O)-杂环基、C(＝O)O-杂环基、C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(杂环基)2、SO2- 杂环基、SO2NH-杂环基、SO2N(杂环基)2、NH(杂环基)、N(杂环基)2、NC(＝O)- 杂环基和NC(＝O)(杂环基)2或它们的任何亚类。
本发明的多种化合物可按特定的立体异构形式存在。本发明包括所有 这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些 都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(诸如烷基) 中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描 述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合 物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众 所周知的，诸如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料 合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。 烯烃、C＝N双键等的多种立体异构体也可存在于本申请所描述的化合物中， 并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和 反式异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成 分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和 所有立体异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化 学或异构形式。
本发明的多种化合物可按特定的立体异构形式存在。本发明包括所有 这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、 (D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些 都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(诸如烷基) 中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描 述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合 物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众 所周知的，诸如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料 合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。 本发明化合物的光学活性形式可如下制备：例如对外消旋体进行手性色谱 分离，从具有光学活性的起始原料合成，或基于下述方法进行不对称合成。 烯烃、C＝N双键等的多种立体异构体也可存在于本申请所描述的化合物中， 并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和 反式异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成 分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和 所有立体异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化 学或异构形式。
纯形式的光学异构体可通过本领域技术人员所已知的标准方法来得 到，所述方法包括但不限于形成非对映异构的盐、动力学拆分和不对成合 成。参见例如Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)、Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)、 Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)和 Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L. Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，在此将这些文献 各自完整引入作为参考。也应该理解的是，本发明涵盖所有可能的区域异 构体(regioisomer)及其混合物，纯形式的所述区域异构体可通过本领域技术 人员所已知的标准分离方法来得到，所述方法包括但不限于柱色谱、薄层 色谱和高效液相色谱。也应该认识到的是，本发明的某些化合物可按几何 异构体的形式存在，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括本发明化合物 的任何几何异构体。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取 代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪 个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述 取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化 合物，那么这种组合就是允许的。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有 1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目) 的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基或它们的任何亚类。 应该理解的是，本申请所使用的“C1-3烷基”(无论是末端取代基还是连接两个 取代基的亚烷基)具体包括支链和直链的甲基、乙基和丙基。
本申请所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实 例包括但不限于乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”指二价的连接 性烯基。
本申请所使用的“炔基”指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实 例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”指二价的连接性炔基。
本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个 离域电子)的多不饱和碳环并且包含至多约14个碳原子的烃基。
本申请所使用的术语“芳基”指由5至14个碳原子构成的芳族环结构。 包含5、6、7或8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包 含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，其中 至少一个碳为此处任意两个相邻环所共有(例如环为“稠环”)，例如萘基。芳 族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括 具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共 有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环 烯基或环炔基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的 苯。例如，名称“1，2-二甲基苯”和“邻二甲基苯”具有相同的意义。
本申请所使用的“环烷基”指具有特定数目碳原子(其中环包含3至20个 成环碳原子)的非芳族环烃，包括但不限于环状烷基、环状烯基和环状炔基。 环烷基可包括单环基团或多环(例如具有2、3或4个稠合的环或桥接的环) 基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环 戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降 蒈烷基和金刚烷基等或它们的任何亚类。在环烷基的定义中也包括具有一 个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共用的键)的芳族环的基团，例 如环戊烷的苯并衍生物(即茚满基)、环戊烯的苯并衍生物、环己烷的苯并衍 生物等。术语“环烷基”还包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可 包括稠合或桥接的多环系统。合适的环烷基在其环结构中具有3至10个碳 原子，更优选地在环结构中具有3、4、5或6个碳。例如，“C3-6环烷基”表 示诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的“环烯基”指在环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3 至20个成环碳原子的非芳族烃环基团。
“抗衡离子”用于表示小的带负电或带正电的物质，诸如氯离子(Cl-)、溴 离子(Br-)、氢氧根离子(OH-)、乙酸根离子(CH3COO-)、硫酸根离子(SO42-)、 甲苯磺酸根离子(CH3-苯基-SO3-)、苯磺酸根离子(苯基-SO3-)、钠离子(Na+)、 钾离子(K+)、铵根离子(NH4+)等或它们的任何亚类。
本申请所使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指包含环的一价和 二价结构，其具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子作为环结构的 部分，并且在环中包含3至20个原子，或为3至7元环。杂环基中成环原 子的数目在本申请的范围内给定。例如，C5-10杂环基指包含5至10个成环 原子的环结构，其中至少一个成环原子为N、O或S。杂环基可以是饱和或 部分饱和或不饱和的(包含一个或多个双键)，并且在多环系统的情况下，杂 环基可包含多于一个的环。本申请所描述的杂环可在碳原子或杂原子上被 取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果特别指出，杂环基中的氮可任 选是季铵化的。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1 时，这些杂原子不彼此相邻。
杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基(2-pyrrolidonyl)、 2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、 4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂二环基(azabicyclo)、氮杂环 丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑 基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑 基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌 啉基、二氮杂环庚烷基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧杂环戊 烷基、呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋 喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷基团、咪唑烷 基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、 吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、 异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异 喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁 二唑基、噁唑烷基、噁唑基、环氧乙烷基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、 菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、 酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基 (4-piperidonyl)、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡嗪 基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、二 氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪 基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四甲基哌啶基、四氢喹 啉基、四氢异喹啉基、四氢噻吩基、硫杂四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、 1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、 硫杂环丙烷基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4- 三唑基和呫吨基或它们的任何亚类。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮) 的芳族杂环(其中环包含至多约20成环原子)。杂芳基包括单环系统和多环 (例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、 咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、 异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等或 它们的任何亚类。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在 其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含 3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施 方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实 施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
本申请所使用的“杂环烷基”指这样的非芳族杂环(其中环包含约3至约 20个成环原子)，包括但不限于环状烷基、环状烯基和环状炔基，其中一个 或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子代替。杂环烷基可以是单 环或多环的(例如稠环系统和螺环系统)。合适的“杂环烷基”包括但不限于吗 啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、 1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并1，4-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、 异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。 杂环烷基的成环碳原子和成环杂原子可任选被氧代或硫酮基团(sulfido)取 代。在杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(即与非 芳族杂环具有共用的键)的芳族环的基团，例如苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰 亚氨基和杂环的苯并衍生物诸如3H-吲哚基(indolene group)和1H-异吲哚基 (isoindolene group)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约20个碳原子， 在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基 含有3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中， 杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案 中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2 个叁键。
本申请所使用的“杂环烯基”指在环中具有至少一个碳-碳双键的非芳族 杂环(其中环包含约3至约20个成环原子)。
本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定 数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基或它们的任何亚类。 类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指 定数目碳原子的以上所定义的烷基。
本申请所使用的术语“羰基”是本领域所已知的，并且包括可通过以下 通式来表示的-C(＝O)-基团：

其中X为化学键或表示氧或硫，并且R表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R” 或可药用盐，R’表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R”，其中m为小于或等于 10的整数，并且R”为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。在X为氧并且 R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“酯”。在X为氧并且R如以上所 定义的情况下，所述基团在本申请中指羧基，尤其是当R’为氢时，以上结 构式表示“羧酸”。在X为氧并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“甲酸酯”。 通常，在以上结构式的氧原子被硫代替的情况下，以上结构式表示“硫代羰 基”。在X为硫并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“硫代酯”。在 X为硫并且R为氢的情况下，以上结构式表示“硫代羧酸”。在X为硫并且 R’为氢的情况下，以上结构式表示“硫代甲酸酯”。在另一个方面，在X为 化学键并且R不是氢的情况下，以上结构式表示“酮”基团。在X为化学键 并且R为氢的情况下，以上结构式表示“醛”基团。
本申请所使用的术语“磺酰基”指可通过以下通式来表示的-S(＝O)2-基 团：

其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基。
本申请所使用的“氨基”指NH2。
本申请所使用的“烷基氨基”指被烷基取代的氨基。
本申请所使用的“二烷基氨基”指被两个烷基取代的氨基。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘或它们的任何亚类。
本申请所使用的“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤 代烷基的实例包括但不限于CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5 等或它们的任何亚类。术语“全卤代烷基”意指这样的烷基，其中所有氢原子 都被卤素原子代替。全卤代烷基的一个实例为CCl3或CF3。术语“全氟代烷 基”意指这样的烷基，其中所有氢原子都被氟原子代替。全卤代烷基的一个 实例为CF3(即三氟甲基)。
本申请所使用的“羟基”指OH。
本申请所使用的“羟基烷基”指被OH取代的烷基。羟基烷基的一个实例 为羟基甲基(即-CH2OH)。
本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”指烷基-O-。烷氧基的实例包括 但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等 或它们的任何亚类。
本申请所使用的“卤代烷氧基”指卤代烷基-O-。卤代烷氧基的实例为 OCF3。
本申请所使用的“芳基氧基”指芳基-O-。杂芳基氧基的实例为苯氧基。
本申请所使用的“杂芳基氧基”指杂芳基-O-。杂芳基氧基的实例为吡啶 -2-基氧基[即-O-(吡啶-2-基)]。
本申请所使用的“芳基烷基”指被芳基取代的C1-10烷基，而“环烷基烷基” 指被环烷基取代的C1-10烷基。芳基烷基的实例为苄基。
本申请所使用的“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的C1-10烷基，而“杂环烷 基烷基”指被杂环烷基取代的C1-10烷基。
本申请所使用的“芳基烷基氧基”指(芳基烷基)-O-，而“杂芳基烷基氧基” 指(杂芳基烷基)-O-。芳基烷基氧基的实例为苄基氧基，而杂芳基烷基氧基 的实例为(吡啶-2-基)-甲氧基。
将本申请所使用的一些取代基描述成两个或更多个基团的组合。例如， 表达式“C(＝O)-C3-9环烷基Rd”指以下结构：

其中p为1、2、3、4、5、6或7(即C3-9环烷基)；所述C3-9环烷基被 Rd取代；并且“C(＝O)-C3-9环烷基Rd”的连接点为羰基的碳原子，其在所述表 达式的左侧。
本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应 性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括但 不限于羧酸的酯、醇的硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已对保护基 化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.；Wiley：New York，1999)。
本申请所使用的“可药用”用于指这样的化合物、物质、组合物和/或剂 型，它们在合理的医药判断范围内适于用来与人类组织和动物组织接触， 而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的 利益/风险比相称。
本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化 合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性(即也包括抗衡离子)。可药用盐 的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基 (诸如羧酸)的碱加成盐或有机盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐 或季铵盐，其例如从无毒的无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒 的盐包括从无机酸(诸如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(诸如乳酸、 马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母 体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或 游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二 者的混合物中反应；可使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇 或乙腈。
也可如下制备相应的碱金属(诸如钠、钾或锂)盐或碱土金属(诸如钙) 盐：用一当量碱金属氢氧化物或碱金属烷氧化物(诸如乙基氧化物(ethoxide) 或甲基氧化物(methoxide))或碱土金属氢氧化物或碱土金属烷氧化物(诸如 乙基氧化物或甲基氧化物)或合适碱性的有机胺(诸如胆碱或葡甲胺)在含水 介质中对本发明的具有合适酸性质子(诸如羧酸或苯酚)的化合物进行处理， 接下来使用常规的纯化技术。
本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结 构异构体。例如酮-烯醇互变异构，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇 的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指这样的化合物，其足 够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治 疗剂。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标 记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物，其中一个或多个原子被原子 质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数(即天然存在)的原子 代替或替代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于 2H(也写作D，表示氘)、3H(也写作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、 15O、17O、18O、8F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I 或它们的任何亚类。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决 于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测 定而言，结合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。 就放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br 通常是最有用的。
应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素 的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明化合物的盐优选是生理学上良好耐受并且无毒的。盐的多个实 例是本领域技术人员所已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且当 涉及化合物时，包括所述化合物的盐形式。
具有酸性基团(诸如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可与碱金属或碱 土金属(诸如Na、K、Mg和Ca)或有机胺(诸如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺) 形成盐。具有碱性基团的化合物(例如胺)可与无机酸(诸如盐酸、磷酸或硫 酸)或有机酸(诸如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸)形成盐。既具 有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。
酸加成盐可用很多种酸(无机酸和有机酸)来制备。酸加成盐的实例包括 与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、 乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、 甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、缬草酸、酒石酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、 葡糖醛酸和乳糖酸。
如果化合物为阴离子或具有可形成阴离子的官能团(例如COOH可形 成COO-)，那么盐可用合适的阳离子来制备。合适的无机阳离子的实例包括 但不限于碱金属离子(诸如Na+和K+)、碱土金属阳离子(诸如Ca2+和Mg2+) 和其它阳离子(诸如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子 (即NH4+)和取代的铵根离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+或NR4+)。一些合 适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子：乙胺、二乙 胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、 苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(诸如赖氨酸和精氨酸)或它 们的任何亚类。常见的季铵根离子的实例为N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来 形成季铵盐：按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。 这些季铵化合物在本发明的范围内。
包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官 能团的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能团的情况下，可对一个或多个氮原子进行氧 化，形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的 氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过以下方法来制备：相应的胺用氧化剂(诸如过氧化氢或 过酸(例如过氧羧酸))处理，参见例如Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，可通过Deady的方 法(Syn.Comm.，1977，7，509-514)来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化 合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中反应。
可使用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸 或醇反应配对物(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团 -C(＝O)OR的化合物，其中R为酯基的取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基 或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、 -C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰基氧基(反酯基)的实例 通过-OC(＝O)R来表示，其中R为酰基氧基的取代基，例如C1-7烷基、C3-20 杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰基氧基的具体实例包括但不限于 -OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph 和-OC(＝O)CH2Ph。
作为化合物前药的衍生物可在体内或在体外转化成母体化合物之一。 通常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中被降低，并且可 通过转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。一些前药为活性化合物 的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR) 被断裂，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物的任意羧基 (-C(＝O)OH)进行酯化来制备，其中如果需要，预先对母体化合物的任意其 它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。
这些代谢上不稳定的酯的实例包括但不限于式-C(＝O)OR所表示的那 些酯，其中R为C1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基)、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基) 乙基、2-(吗啉代)乙基)和酰基氧基-C1-7烷基(例如酰基氧基甲基、酰基氧基 乙基、新戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1- 甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰基氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、 1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、 环己基氧基-羰基氧基甲基、1-环己基氧基-羰基氧基乙基、(四氢吡喃-4-基 氧基)羰基氧基甲基、1-(四氢吡喃-4-基氧基)羰基氧基乙基、(四氢吡喃-4-基) 羰基氧基甲基和1-(四氢吡喃-4-基)羰基氧基乙基)或它们的任何亚类。
另外，一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物，或得到在进一 步化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT 等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯 衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶联配对物(coupling partner)，其中化合物与 偶联配对物连接，例如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理结合。 偶联配对物的实例包括标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、 效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联配对物可通过本发明化合物上的合适 官能团(诸如羟基、羧基或氨基)来与所述化合物共价连接。其它衍生物包括 将化合物与脂质体配制在一起。
在化合物包含手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(诸如对映异 构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。
化合物可按多种互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这 些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种互变异构形式之一存在并且只 具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明 的范围内。
本发明的化合物也包括具有本申请所述任何结构式的化合物的可药用 盐和互变异构体。本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。也应该理解 的是，本发明的某些化合物可按溶剂化形式(例如水合形式)及非溶剂化形式 存在。还应该理解的是，本发明涵盖本发明化合物的所有这些溶剂化形式。
本发明的化合物也包括具有本申请所述任何结构式的化合物的可药用 盐和互变异构体。本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物 的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与诸如环糊精那样的化 合物形成的包埋复合物(inclusion complex)或包合物或与诸如Mn2+和Zn2+那 样的金属离子形成的配位复合物)、酯(诸如体内可水解的酯)、化合物的多 晶型、溶剂化物(例如水合物)或脂质和具有偶联配对物和保护基(诸如用于 氨基和/或羟基保护基)的化合物。
式I化合物或其可药用盐或溶剂化物或包含式I化合物或其可药用盐或 溶剂化物的药物组合物或制剂可与选自以下的另一种化合物或多种化合物 一并、同时、先后或分开给药：
(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨 苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕 明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、 依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌 隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林 (maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁 (paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明 (sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮 (trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等 同物及药物活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢 物)；
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平及其药物活性异构体(或多种 药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑 (aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平 (carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、 双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、 氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙 平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、 哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基 哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、 舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉 嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸 (valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone) 和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢 物(或多种代谢物)；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、 苯并二氮(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)和这些药物的等同物及药物 活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)。抗焦虑药 的实例包括阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮 (balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑 (brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾 (clorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮 (diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班 (fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、 劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、 咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮 (prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、 曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮 (uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体 (或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三 嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构 体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(vi)阿尔茨海默病治疗剂，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚 (memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种 药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(vii)帕金森病治疗剂，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、 罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉 兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂 (A-2inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA 拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂 (Dopamine agonist)、神经元一氧化氮合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种药物活性异 构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺 (amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林 (cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗 曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特 (pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗 (ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦 (zomitriptan)和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种药物活性异构 体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、 NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶 (desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等 同物及药物活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢 物)；
(x)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯 (falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦 (robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同 物及药物活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因 (lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及药物活性异构体 (或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(xii)伤害性疼痛治疗剂，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔 (etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、 对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种 药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(xiii)失眠治疗剂，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮 (alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥 (butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、 氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依 托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪 (hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥 (mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯 (nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚 (propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥 (secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及 药物活性异构体(或多种药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠 (divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、 奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及药物活性异构体(或多种 药物活性异构体)和/或代谢物(或多种代谢物)；
(xv)5HT1B配体，例如在WO99/05134和WO02/08212中披露的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂；
(xvii)α7烟碱性激动剂(alpha 7nicotinic agonist)，例如在以下专利中披 露的化合物：WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、 WO01/029034、WO01/160821、WO01/136417、WO02/096912、WO03/087102、 WO03/087103、WO03/087104、WO04/016617、WO04/016616和 WO04/019947；
(xviii)趋化因子受体CCR1抑制剂；和
(xix)δ阿片样激动剂(delta opioid agonist)，例如在WO97/23466和 WO02/094794中披露的化合物。
这些组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批 准剂量范围和/或诸如出版文献所述那样剂量内的其它药物活性剂。
在一些实施方案中，本发明提供了具有本申请所述任何结构式的化合 物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防 性处置)，并且通常根据标准的药学实践将其配制成药物组合物。本发明还 涵盖含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物也可含有在治疗一种或多 种本申请所述病症中具有价值的一种或多种药理学物质(pharmacological agent)，或与在治疗一种或多种本申请所述病症中具有价值的一种或多种药 理学物质共给药(co-administer)(同时或先后)。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物也可含有在治疗一种或多 种本申请所述病症中具有价值的一种或多种药理学物质(pharmacological agent)，或与在治疗一种或多种本申请所述病症中具有价值的一种或多种药 理学物质共给药(co-administer)(同时或先后)。
术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。 就从本发明的化合物制备药物组合物而言，惰性的可药用载体可以是固体 或液体。例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式：例 如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软 膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细微分散的粉末剂或气雾剂 或雾化剂和用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶 液剂或混悬剂或无菌乳剂。
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体 制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可 将液体组合物配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服给药的水性 溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要加 入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服使用的水性混悬剂 可通过以下方法来制备：将细微分散的活性成分与粘性物质(诸如天然/合成 胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)和制药领域所已知的其它助悬剂 一起分散在水中。
固态组合物包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓 剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶 剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包囊物质。
在粉末剂中，载体是细微分散的固体，其与细微分散的活性成分混合 在一起。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性的载体以合适的比例混合 在一起，并且压制成所期望的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的 混合物)熔化，然后活性成分通过例如搅拌而分散在其中。然后，将熔化的 均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
就固体组合物而言，可使用常规的无毒固体载体，包括例如药物级的 甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、 葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法 来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载 体(诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬 液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒的辅助物质，诸如 润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三 乙醇胺乙酸钠(triethanolamine sodium acetate)、脱水山梨醇单月桂酸酯、油 酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员所已知的，或 对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适 量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量 的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂。单位剂型也 可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形 式。
可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀 释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给 药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、 肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可呈单 位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天 约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如， 剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易 地确定。因而，技术人员可容易地确定组合物中化合物和任选的添加剂、 媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中待给药的量。
在其它实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物及可药用载体和 至少一种其它活性成分。其它活性成分的实例包括但不限于苯并二氮 5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗 剂、抗精神病药物、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药或5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明的药物组合物可相应地通过常规方法使用常规药物赋形剂来得 到。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂 稀释，或包封在呈例如胶囊、药袋(sachet)、纸(paper)或其它容器形式的载 体中。当赋形剂作为稀释剂时，其可以是固体物质、半固体物质或液体物 质，它们作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形 式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、 溶液剂、糖浆剂、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如至多10 重量％活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可 注射溶液剂和无菌包装粉末剂。意在口服使用的药物组合物还可含有例如 一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
本发明的组合物可通过任何途径来给药，所述途径包括以口服、肌内、 皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内的方 式来给药和通过注射到关节内来给药。
与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型的活性成分的量必然随所治 疗的宿主和具体的给药途径而变化。根据众所周知的医药原则，活性成分(或 多种活性成分)用于治疗性目的或预防性目的的剂量大小自然随症状或病症 的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药的途径而变化。
本发明还提供了治疗与以下疾病相关的至少一种症状或病症的方法， 所述疾病为精神分裂症和其它精神障碍(例如精神障碍、精神病)、痴呆和其 它认知障碍、焦虑障碍(例如泛化性焦虑症)、心境障碍(例如抑郁症、重度 抑郁症、双相性精神障碍(包括I型和II型双相性精神障碍、双相性躁狂、 双相性抑郁))、睡眠障碍、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的障碍 (例如注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)和神经变性疾病，所述方法包括向 哺乳动物给药药物有效量的本发明的盐或含有一种或多种所述盐的组合 物。在一些实施方案中，症状和病症包括但不限于焦虑(anxiety)、激动 (agitation)、敌意(hostility)、恐慌(panic)、进食障碍(eating disorder)、情感症 状(affective symptom)、心境症状(mood symptom)、通常与精神病相关的阴性 和阳性精神病症状(negative and positive psychotic symptom commonly associated with psychosis)及神经变性疾病。
本发明还提供了治疗与以下疾病相关的至少一种症状或病症的方法， 所述疾病为精神分裂症和其它精神障碍(例如精神障碍、精神病)、痴呆和其 它认知障碍、焦虑障碍(例如泛化性焦虑症)、心境障碍(例如抑郁症、重度 抑郁症、双相性精神障碍(包括I型和II型双相性精神障碍，双相性躁狂，双 相性抑郁))、睡眠障碍、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的障碍(例 如注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)和神经变性疾病，所述方法包括向哺 乳动物给药药物有效量的本发明化合物或含有一种或多种所述化合物的组 合物和治疗有效量的至少一种其它治疗活性剂，所述其它治疗活性剂选自 苯并二氮5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、 mGluR5拮抗剂、抗精神病药物、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药和5-羟色胺再 摄取抑制剂。
示例性苯并二氮包括但不限于阿地唑仑、阿普唑仑、溴西泮、氯硝 西泮、氯酸钾(chlorazepate)、氯氮地西泮、艾司唑仑、氟西泮、半拉 西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三 唑仑和这些药物的等同物。
示例性5-HT1A和/或5HT1B配体包括但不限于丁螺环酮、阿奈螺酮、白 忧解、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆和这些药物的等同物。
示例性mGluR2激动剂包括但不限于(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧 酸、(2S，3S，4S)-α-(羧基环丙基)甘氨酸和3，5-二羟基苯基甘氨酸。
示例性抗抑郁药包括但不限于马普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔 帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林(nortryptyline)、普罗替林、曲米帕明、SSRIs 和SNRIs诸如氟西汀、帕罗西丁、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、文拉法 辛、氟伏沙明(fluoxamine)和瑞波西汀。
示例性抗精神病药物包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奥氮平、 氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮和舍吲哚。
可对两种或更多种活性药物进行组合给药(例如作为同一药物组合物 的部分)或进行分开给药(例如连续或顺序)(作为设计成得到联合治疗益处的 合适给药方案的部分)。合适的给药方案、所给药活性药物的各剂量大小和 给药各活性药物的具体间隔可取决于所治疗的受试者、所给药的具体活性 药物和所治疗具体障碍或病症的性质和严重程度。
通常，本发明的化合物，当作为单一活性药物使用时或当与另一种活 性药物组合使用时，可按至多约750mg/日(例如1mg至600mg/日)的量以单 一剂量或分份剂量给药于受试者。所述化合物可按至多6次/日优选1至4 次/日的方案来给药。可基于所治疗的受试者和个体对治疗的应答及所选择 的药物制剂类型和进行所述给药的时段和间隔而发生变化。在一些情况下， 低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其它情况下，可使用较 大的剂量来实现所期望的作用，条件是首先将所述较大的剂量分成若干小 的剂量用于在一整天中进行给药。
在一些实施方案中，本发明的化合物按预定剂量以1至4次/日给药至 哺乳动物，其中所述预定剂量为1mg至600mg。
本发明也提供了治疗本申请提出的症状或病症的方法，所述方法包括 每天两次将初始预定剂量的本发明化合物给药于人类患者的步骤，其中所 述预定剂量为1mg至30mg，其中出于耐受的原因(as tolerated)而在第二天 和第三天以每天两次1至50mg的增量增加。此后，以2天或更长的间隔对 剂量进行进一步调整。
本发明还提供了将11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂递送至哺 乳动物的方法。在一些实施方案中，本发明提供了递送11-(哌嗪-1-基)二苯 并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的 本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供了递送11-(哌嗪-1-基)二苯 并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法，所述方法包括向哺乳动物给药包含治疗有效 量的本发明化合物的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了在对与以下疾病相关的至少一种症 状或病症的治疗中递送11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法，所 述疾病为精神分裂症和其它精神障碍、痴呆和其它认知障碍、焦虑障碍、 心境障碍、睡眠障碍、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的障碍和 神经变性疾病，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物 或包含治疗有效量的本发明化合物的组合物。
“治疗有效量，”指这样的活性化合物量或药物物质量，所述量在组织、 系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师试 图发现的并且临床医师可通过使用本领域已知的各种方法来容易确定的生 物学应答或医学应答，所述应答的实例为可用于评价敌意和阳性症状的 BPRS聚类得分(cluster score)。
本发明上下文中的术语“治疗或处置(treating)”意在涵盖对治疗有效量 的本发明化合物进行给药以减轻或抑制现已存在的病症、急性或慢性或复 发性症状或病症。也涵盖用于预防复发性病症的预防性治疗和用于慢性疾 病的持续治疗。
术语“哺乳动物”意指任何温血动物，优选为人类。在一些实施方案中， 因为哺乳动物患有或倾向于发展出一种或多种上述症状、疾病或障碍，所 以它需要治疗。
为了可更有效地理解本申请披露的发明，以下提供了实施例。应该理 解的是，这些实施例只是用于说明性目的，而不能被解释为以任何方式对 本发明进行限制。
合成
本发明的化合物可按有机合成领域技术人员众所周知的多种方法来制 备。本发明的化合物可使用以下方法来合成：以下所描述的方法连同合成 有机化学领域所已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的那样对这 些方法所进行的变化。用于本申请所述方法的起始原料和前体是商购的， 或通过已有的有机合成方法来容易地制备。有机合成领域技术人员所应该 理解的是，存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。 这些对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员是明显的，然 后应当使用代替的方法。
如方案1所示，本发明的新颖烯胺化合物(式1-3)可如下合成：使PDBTZ 1-1与酮或醛1-2(其中R1可以是H、烷基等；且R2可以是H、烷基、环烷 基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)反应。反应可在合适的条件下进行，所述 合适的条件例如在催化剂如对甲苯磺酸的存在下，使用迪安-斯托克分水器 以除去所产生的水，以及在合适的有机溶剂如苯或甲苯中。本发明的新颖 烯胺化合物(式1-5)可如下合成：使PDBTZ 1-1与炔酮1-4(其中R4可以是烷 基、环烷基、芳、杂基芳基、杂环烷基等)在合适的条件下反应，所述合适 的条件例如在合适的有机溶剂如乙酸乙酯中回流。
方案1

应该注意的是，在本申请描述的所有方案中，如果在取代基诸如R1、 R2、R3、R4、R5、R6等上存在官能团(反应性基团)，那么可在合适和/或需 要的情况下进行进一步改性。例如，可对CN基团进行水解，得到酰胺基团； 可将羧酸转化成酰胺；可将羧酸转化成酯，接下来可将所述酯还原成醇， 接下来可对所述醇进行进一步改性。在另一个实例中，可将OH基团转化成 较好的离去基诸如甲磺酸酯基，所述甲磺酸酯基接下来适于诸如通过CN进 行亲核取代。本领域技术人员可认识到其它这样的改性。因此，可将具有 包含官能团的取代基的式I化合物(诸如方案1的化合物1-3)转化成具有不 同取代基的另一种式I化合物。
本申请使用的术语“反应”指将所指定的化学反应物放在一起，从而使 化学转化发生，得到与初始引入到体系中的任何物质是不同的化合物。可 在存在或不存在溶剂的情况下发生反应。
本申请使用的术语“离去基”指在化学反应期间诸如通过亲核攻击而可 被另一种基团置换的基团。离去基是本领域众所周知的，并且包括例如卤 素、羟基、烷氧基、-O(C＝O)Ra、-OSO2-Rb和-OSi(Rc)3，其中Ra可以是C1-8 烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中Rb可以是C1-8烷基、 芳基(任选被一个或多个以下基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4 卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基)或杂芳基(任选被一个或多个以下 基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-C4烷氧基或 C1-4卤代烷氧基)，并且其中Rc可以是C1-8烷基。离去基的实例包括但不限 于氯、溴、碘、碳酸4-硝基苯酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三甲基 甲硅烷基等。
实施例
实施例1：11-[4-(1-甲基-丙烯基)-哌嗪-1-基]-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂

将11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(“PDBTZ”，1mmol)、丙酮 (1mmol)和催化量的对甲苯磺酸在无水苯中的混合物回流两小时，使用迪安 -斯托克分水器来分离水。对反应混合物进行蒸发，残余物通过快速色谱纯 化，得到标题化合物。
实施例2：11-(4-丙烯基-哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂

将PDBTZ(1mmol)、乙醛(1mmol)和催化量的对甲苯磺酸在无水苯中的 混合物回流两小时，使用迪安-斯托克分水器来分离水。对反应混合物进行 蒸发，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
实施例3：4-(4-(二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)-哌嗪-1-基)-丁-3-烯 -2-酮

将丁-3-炔-2-酮(1mmol)和PDBTZ(1mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液 回流两小时。对反应混合物进行洗涤(水、盐水)、干燥(硫酸钠)和蒸发。粗 物质通过快速色谱纯化，得到烯胺产物。
实施例4：鼠类动物测定
可在啮齿类动物模型中对本发明化合物和组合物的多巴胺拮抗作用进 行评价。所使用的方法和操作可参见J.Med.Chem.，2001，44，372-389，在此 将其完整引入作为参考。确定了对脑5-羟色胺5-HT2受体结合亲和力的结 果和对多巴胺D1和D2受体结合亲和力的结果。所假设的是，5-羟色胺受体 拮抗作用和多巴胺受体拮抗作用的组合，其中5-HT2受体亲和力相对于D2 受体亲和力是较高的，这说明所述化合物是强效的非典型抗精神病药物。J. Goldstein，“Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic，” 35(2)Drugs of Today 1993-210(1999)，在此将其完整引入作为参考。
另外，可按照标准阿朴吗啡攀爬小鼠测定(standard apomorphine climbing mouse assay)(参见例如Strupczewski et.al.，J.Med.Chem.，1995，38， 1119)来测试本发明化合物和组合物的体内抗精神病活性。
实施例5：α受体结合测定
可基于使用以下受体的α受体结合测定对本发明的化合物和组合物与 喹硫平进行比较。
  受体   喹硫平的亲和力(nM)   本发明化合物的亲和力(nM)   α1A   22   --   α1B   39   --   α1D   --   --   α2C   28.9   --
亲和力值可得自以下方法和标准。
表1
  初级生物化学测定   物种   浓度   肾上腺素能α1A   大鼠   0.3μM   肾上腺素能α1B   大鼠   0.1μM   肾上腺素能α1D   人类   0.3μM   肾上腺素能α2A   人类   3μM   肾上腺素能α2B   人类   1μM   肾上腺素能α2C   人类   10μM   肾上腺素能α1*   大鼠   0.1μM   肾上腺素能α2*   大鼠   10μM
以下提供了α-肾上腺素能亚型特异性的受体结合方法。


  定量方法：   放射性配体结合   显著性标准：   ≥50％的最大刺激或抑制

以下提供了α-肾上腺素能非选择性的受体结合方法。


实施例6：体内抗焦虑测定
可在大鼠中按照Geller-Seifter冲突试验(Geller-Seifter conflict test)对本 发明化合物和组合物的抗焦虑活性进行测试。
受试体：使用30只雄性Long Evans大鼠。受试体在测试时重350-450g， 并且通过每期后饲喂(post session feeding)约15g标准大鼠饲料/日，将食物 限制为未进食重量的85％。所有动物除在实验测试期间外可自由饮水。受 试体在整个实验过程中以12小时明/暗循环独居。
设备：使用标准2杆操作箱(Med Associates)。所述箱装有2根可伸缩 的响应杆(response lever)，并且2根杆上各自带有刺激灯。球形食物分配器 将45mg食物小球(Bio Serv)递送到置于箱内在2根响应杆下并且在2根响应 杆之间的杯中。处于箱顶后部的灯作为照明灯。操作箱的格网地面与电刺 激仪(shock generator)和扰频仪(scrambler)(Med Associates)接界。箱内的所有 事件通过微处理器来控制和监测。
操作：所述操作具有两个组成部分：1)历时2分钟的非压制性响应组 成部分(非惩罚性)和2)历时3分钟的压制性响应组成部分(惩罚性)。在非惩 罚性组成部分中，打开照明灯和响应杆上的两个刺激灯，处于箱左侧的杆 伸长，并且递送食物小球，接下来在箱内的所述杆上记录到平均17次响应 (范围为3至40次响应)-可变比率17程序(variable ratio 17schedule，VR17)。 惩罚性组成部分在非惩罚性组成部分后进行，在此期间右侧杆伸长到箱中， 并且刺激灯和照明灯以1秒的间隔连续开关，这作为此组成部分的开始。 在惩罚性组成部分中，也以VR17程序递送食物，但另外以独立的VR17程 序将电流(持续0.5秒)通至箱的格网地面。针对每个个体受试体调整电流水 平，直到在压制性组成部分中，响应减少至水平为非惩罚性组成部分的水 平的约5-10％，并且所述电流水平的范围为0.2mA至0.75mA。非惩罚性组 成部分和惩罚性组成部分通过10秒暂停时段(time-out period)隔开，在所述 暂停时段将2根响应杆缩回并且关闭所有刺激灯。2分钟的非惩罚性组成部 分和3分钟的惩罚性组成部分交替进行，直到各自完成5次。每日试验期 总是以非惩罚性组成部分为开始。
从受训大鼠的较大群体中选择出响应最稳定的大鼠。在给定的日期在 不同的受试体中测试几个剂量。然后，在不同的大鼠亚群中测试每个剂量。 所记录的因变量(dependent variable)有非惩罚性组成部分中的响应率和惩罚 性组成部分中的响应率(所述组成部分中的总响应/总时间)，所施用的电刺 激次数。将选择性抗焦虑作用定义为使非惩罚性组成部分中的响应增加而 对非惩罚性组成部分中的响应具有相对较少的作用或没有任何作用。使用 t-检验来对用于具体剂量的大鼠在给药媒介物时的对照响应率的均值与相 同大鼠在给药各剂量化合物后的均值进行比较(仅对在各剂量中使用的大鼠 进行)。收集卫星组(satellite group)大鼠的脑、CSF(脑脊液)和血浆，所述卫 星组大鼠与Geller-Seifter大鼠相匹配以评价接触程度(exposure level)。
试验化合物：一旦动物被训练成达到稳定基线并连续保持3天，就开 始测试。在周二和周五皮下给药测试化合物(容量为1mL/kg)。将0.3、1、2、 5和10mg/kg的剂量溶于盐水中，并且制备最高储备溶液，然后通过连续稀 释到盐水中来制备合适的浓度。可将地西泮(用于比较目的)提供在Abbott 混合物(Abbott’s cocktail)(10％乙醇、40％丙二醇、50％水)溶液中，其中浓度 为5mg/mL，并且通过连续稀释到浓度为50％的Abbott混合物中来制备(0.3、 1和3mg/kg)。测试化合物的预处理时间为15分钟，而地西泮在测试前30 分钟给药。平均地，对药物的每个剂量测试6-10只大鼠，而对地西泮测试 3-5只大鼠。
接触采样(exposure sampling)：在重量和饲喂状态匹配的受试体中，收 集末稍血浆(terminal plasma)、全脑和CSF样品。就测试化合物的4个剂量 而言各自使用4只大鼠，其中在给药后15分钟得到样品。
统计学：惩罚性组成部分中的绝对响应率和非惩罚性组成部分中的绝 对响应率是针对个体受试体来测量的终点，并且报道了均值。将对响应的 控制率(％)计算成(给药药物后的响应率/给药媒介物后的响应率)×100。此计 算针对个体受试体来进行，并且报道了均值。使用学生t-检验来对一组给定 大鼠的控制率均值与其在给药测试化合物后的相应响应率进行比较。
实施例7：11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的体内抗精神病活 性
可在大鼠中按照D-苯丙胺运动活性试验(D-amphetamine locomotor activity test)对本发明化合物和组合物的抗精神病活性进行测试。
可在雄性Long Evans大鼠中使用以下范例来评价运动活性(LMA)，所 述范例包括习性形成阶段，接下来给药各种剂量的D-苯丙胺。使动物适应 测试房间1小时，然后称重并且置于活性箱中。LMA测量开始后45分钟， 短暂取出动物，给药药物(1、2、5或10mg/kg)或给药媒介物(1mL/kg)，然 后放回到箱内。再过15分钟后，再次取出动物，然后以1mg/kg的剂量经 由皮下途径给药媒介物或D-苯丙胺。将动物放回到活性箱内后，再历时60 分钟对LMA进行评价。在合适的情况下使用ANOVA(方差分析)和Tukey 事后分析(Tukey’s post hoc analysis)，对给药D-苯丙胺后所行动的总距离进 行统计学分析。
实施例8：体内抗抑郁活性测定
可在小鼠中按照尾悬挂试验(tail suspension test)对本发明化合物和组合 物的抗抑郁活性进行评价。
在第1次实验中，小鼠(n＝10只/组)在进行测试期前15分钟以皮下方式 用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg测试化合物处理。小鼠通过它们的尾被悬 挂7分钟。在测试的最后5分钟内，记录不运动的持续时间。在第2次实 验中，小鼠(n＝10只/组)在进行测试前60分钟以口服方式(p.o.)用媒介物、 30mg/kg测试化合物或30mg/kg氟西汀处理。小鼠通过它们的尾被悬挂7分 钟。在测试的最后5分钟内，记录不运动的持续时间。
除本申请描述的那些形式外，对本发明进行的各种修改在上述说明书 的基础上对本领域技术人员应该是明显的。这些修改也包括在所附权利要 求的范围内。在此将本申请所引用的每篇参考文献(包括所有专利、专利申 请和期刊文献)完整引入作为参考。在此将美国申请60/870,979完整引入作 为参考。