精神分裂症关联基因
阅读：366发布：2020-05-11
专利汇可以提供精神分裂症关联基因专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一个与 精神分裂症 的发生密切相关的精神分裂症关联基因，即序列长度为85569bp的PPARD基因。由于该基因的单核苷酸多态性rs2076169 碱 基T突变为C，从而与精神分裂症的易感性相关联。rs2076169碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群，rs2076169碱基为T的个体不易发生精神分裂症。PPARD基因及其编码蛋白对阐明精神分裂症遗传学机制及建立基因诊断方法，指导精神分裂症 预防 、开发新型 治疗 药物具有重要作用。，下面是精神分裂症关联基因专利的具体信息内容。
1.一个精神分裂症关联基因，是序列长度为85569bp的PPARD基因，由于该基因的单 核苷酸多态性rs2076169碱基T突变为C，从而与精神分裂症的易感性相关联。
2.一种根据权利要求1所述的PPARD基因碱基突变特性判定精神分裂症的易感人群的 方法，其特征是通过提取受试者基因组DNA进行单核苷酸多态性rs2076169的基因型分析， 其rs2076169碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群，具体作法是：(1)基因组DNA提取， 用微量DNA提取试剂盒提取基因组DNA；(2)PCR扩增目的片段，引物序列为 GGTAACATAAGATTGTCTCACGG和GGCTGAGCCATCGTCTTACCTG；(3)限制性内切 酶酶切鉴定基因型，酶切的反应体系为20μl，其中，10μl PCR产物，限制性内切酶HinfI 0.7μl， 酶切缓冲液2μl，BSA 0.2μl，置37℃温箱5小时，经3.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱 判断基因型；(4)结果判定，rs2076169碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群，rs2076169 碱基为T的个体不易发生精神分裂症。
技术领域
背景技术
精神分裂症是最严重的精神疾病之一。在我国，精神分裂症的终身患病率高达0.7％。 这样大的患病群体，不仅给家庭和社会带来沉重的经济负担，而且还严重威胁社会的安全与 稳定。因此，确定精神分裂症的病因，建立有效地防治方法，已成为医学界乃至整个社会需 迫切解决的问题。精神分裂症与遗传因素有密切关系，且归类于多基因遗传病。人类基因组 系统扫描发现，除19号、21号和Y染色体外，其余染色体上都可能含有精神分裂症易感基 因。利用连锁和关联方法定位精神分裂症的易感基因已成为分子遗传学研究的热点。Straub RE等最早报道6p区域可能存在精神分裂症易感基因(Straub RE，et al.Nat Genet，1995，11：287-293)。Schwab SG等人亦发现在10号和6号染色体存在精神分裂症易 感基因(Schwab SG，et al.Mol Psychiatry，2000，5：638-649)。但至今在该染色体区域内未 发现确定特异的与精神分裂症有关的易感基因。
发明内容
本发明的目的之一是在第6号染色体区域内揭示精神分裂症关联基因；目的之二是通过 该易感基因遗传特性提出一种判定精神分裂症的易感人群的方法，以利于指导精神分裂症的 预防和治疗。
本研究结果表明PPARD是精神分裂症的易感基因，序列长度为85569bp。由于该位点 的单核苷酸多态性rs2076169碱基T突变为C，从而与精神分裂症的易感性相关联。PPARD 基因位于6p21.1染色体区域，由这个基因所编码的蛋白是过氧化物酶激活型增殖体受体 (PPAR)家族的一个成员。PPARs是核激素受体，结合过氧化物酶增殖体通过细胞控制过氧 化物酶体的大小和数量。PPARs介导多种生物反应过程，并且可能参与几种慢性疾病的发生， 包括糖尿病、肥胖、动脉硬化以及癌症。这个蛋白是PPAR-δ和PPAR-γ配体介导转录活性 的有效抑制剂，它的功能可能是作为转录抑制和核受体信号的综合体。在结肠癌细胞中发现 PPARD基因表达升高，这种表达升高可以被APC(adenomatosis polyposis coli)所抑制，APC 是一种肿瘤抑制蛋白与APC/beta信号通路有关。小鼠的基因敲除实验表明，PPARs对胼胝体 的髓鞘形成、脂质代谢和表皮细胞的增殖均起重要作用。
本发明在6p21区通过连锁不平衡分析方法进行单个核苷酸多态性(SNP)连锁不平衡制 图分析，通过NCBI(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/mapviewer)数据库，获得6p21内所有 侯选基因，并获得PPARD基因序列。通过 http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP及 http：//snp.cshl.org/数据库，在PPARD基因上选择含有限制性酶切位点的单核苷酸多态 性rs2076169。下列所示为这个单核苷酸多态性的核苷酸序列。加黑部分分别为引物序列， 方框内是发生互换的碱基，划线处则是Hinf I限制性内切酶识别的酶切位点，箭头所示内 切酶的切割部位。具体信息如下。 SNP：rs2076169 Gene bank accession number：AY442342，Base change：C/T GGTAACATAAGATTGTCTCACGGCTAACTTGATTTCTTCATAAATGTATCTGGTTCTGTGTATTTG TGAGGTGGTGATTCAATAAAATAATCTGTGA TGATGGGTGTGAAGTTAGGAAGGACCCACA AATATCACTGGAAAAACAAATGTCTGTCCTTTTTTCTCAGAGCCCGCTTTGAGCCTTGAGAAACAAGAAA CCCAGACCTCAGGTAAGACGATGGCTCAGCC
以中国东北地区255个汉族精神分裂症患者和他们健康父母双亲组成的核心家系 (Trios)为研究对象。患者均于2000-2004年间入院，按国际疾病分类标准第10版(ICD-10) 被诊断为精神分裂症。这种基于家系的研究，系以父母双亲传递给患病子女的等位基因为“病 例”，以未传递的等位基因为“对照”。因病例与对照等位基因均来自同样的基因池，可避免 人群层化问题。
家系成员均由外周静脉抽取抗凝血5ml，用星普液体微量DNA提取试剂盒(宁波)提 取基因组DNA。步骤如下：①取血样100μl，加入到1.5ml离心管中，然后加入100ul的1×TE 缓冲液，摇匀；②一边振荡，一边加入200μl的B1试剂，充分混匀；③在振荡中加入200μl 的B2试剂，充分混匀；④将混合溶液移入旋转离心柱中离心(14000rpm，分钟)；⑤向旋 转离心柱中加入400μl的B3试剂后离心(14000rpm，1分钟)；⑥重复上述步骤；⑦空柱离 心(14000rpm，2分钟)，将旋转离心柱移入干净的1.5ml离心管中，加入100μl的B4试剂离 心(14000rpm，1分钟)；此时离心管中的溶液体积为100μl，含有已经提取的基因组DNA。 使用美国BECKMAN公司生产的型号为Du640紫外分光光度仪，分别取波长260nm、280nm 两个波段，测得其相应DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通过公式，计算出DNA 含量，公式为：DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀释倍数，另外通过公式计算出DNA纯度， 公式为：DNA纯度＝OD260nm/OD280nm。
依据相应的碱基序列合成引物。rs2076169为GGTAACATAAGATTGTCTCACGG和 GGCTGAGCCATCGTCTTACCTG。PCR反应体系为20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)， 50mM KCl，1.5mMMgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of each dNTP，上下游引物各0.4μM， Taq DNA聚合酶(Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR扩增条件为：①94℃5min② 96℃45s，60℃60s，72℃60s 3个循环；③95℃45s，58℃60s，72℃60s 5个循环；④94 ℃45s，56℃60s，72℃60s 32个循环；⑤72℃10min。取PCR产物5μl用1.5％琼脂糖凝胶 电泳，以DNAmarker DL2000为分子量标准品。所扩增的片段长度为233bp。
在PCR扩增后的反应体系中，加入适量相对应的限制性内切酶及其酶切缓冲液，置37 ℃温箱5小时。经3.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱判断基因型。存在3种基因型，其 中有完全切开的纯合基因型，未切开的纯合基因型，既有切开又有未切开的杂合基因型。
建立Pedigree和SPSS SNP基因分型数据库(参见表1和表2)，应用拟合优度卡方检验 和传递不平衡检验，应用UNPHASED分析软件进行单倍体传递卡方检验，利用SPSS软件 管理数据。
表1 Pedigree数据库格式 Number 病人 父亲 母亲 性别 状态 Hinf I ABC18 ABC18 ABC18 ABC19 ABC19 ABC19 ABC20 ABC20 ABC20 1 2 3 1 2 3 1 2 3 2 0 0 2 0 0 2 0 0 3 0 0 3 0 0 3 0 0 1 1 2 2 1 2 1 1 2 2 1 1 2 1 1 2 1 1 1/2 2/2 1/2 2/2 2/2 2/2 1/2 1/1 2/2
表2 SPSS数据库格式
传递不平衡检验(Transmitted disequi1ibrium test，TDT)显示：SNP rs2076169与精神 分裂症显著关联(x2＝14.961，P＝0.00011)。在233个家系466个父母中，154个为杂合子， 而这些杂合父母分别将101个C等位基因和53个T等位基因传递给患病子女(参见表3)。 由于C等位基因传递过多，说明含C等位基因的单倍体或染色体可能携带决定精神分裂症 易感性的突变位点。
表3 PPARD基因与精神分裂症的关系 SNP 限制性 内切酶 等位基因 传递等位基因 P 主等位 基因 次等位 基因 主等位 基因 次等位 基因 Rs2076169 Hinf I T C 53 101 0 .00011
注：传递等位基因指杂合父母传递给患病子女的等位基因数目
根据本发明由PPARD基因碱基突变特性判定精神分裂症的易感人群的方法，可对未表 现精神分裂症临床症状的人群进行如下所示方法的筛查，rs2076169碱基为C的个体为精神 分裂症的易感人群。Rs2076169碱基为T的个体不易发生精神分裂症。对精神分裂症易感人 群在日常生活中应尽量减少诱发因素，如环境因素的刺激，可降低精神分裂症的发病率。这 是本发明的一个重要用途。
根据本发明，对精神分裂症的患者可采用如基因敲除等基因工程方法针对性进行基因治 疗。另外，疾病基因的存在有可能导致蛋白质产物结构与功能的缺损或改变，阻碍或干扰特 定生化通路中生物大分子的相互作用。正因为PPARD基因的碱基突变，可能造成蛋白质表 达及功能异常。本发明为进一步检测蛋白功能，开发新型治疗药物，开展基于遗传学背景的 个体化药物治疗奠定了十分重要的基础，并将带来十分可观的社会与经济效益。
本研究结果表明PPARD是精神分裂症的易感基因，序列长度为85569bp。由于该位点 的单核苷酸多态性rs2076169碱基T突变为C，从而与精神分裂症的易感性相关联。PPARD 基因位于6p21.1染色体区域，由这个基因所编码的蛋白是过氧化物酶激活型增殖体受体 (PPAR)家族的一个成员。PPARs是核激素受体，结合过氧化物酶增殖体通过细胞控制过氧 化物酶体的大小和数量。PPARs介导多种生物反应过程，并且可能参与几种慢性疾病的发生， 包括糖尿病、肥胖、动脉硬化以及癌症。这个蛋白是PPAR-δ和PPAR-γ配体介导转录活性 的有效抑制剂，它的功能可能是作为转录抑制和核受体信号的综合体。在结肠癌细胞中发现 PPARD基因表达升高，这种表达升高可以被APC(adenomatosis polyposis coli)所抑制，APC 是一种肿瘤抑制蛋白与APC/beta信号通路有关。小鼠的基因敲除实验表明，PPARs对胼胝体 的髓鞘形成、脂质代谢和表皮细胞的增殖均起重要作用。
本发明在6p21区通过连锁不平衡分析方法进行单个核苷酸多态性(SNP)连锁不平衡制 图分析，通过NCBI(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/mapviewer)数据库，获得6p21内所有 侯选基因，并获得PPARD基因序列。通过 http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP及 http：//snp.cshl.org/数据库，在PPARD基因上选择含有限制性酶切位点的单核苷酸多态 性rs2076169。下列所示为这个单核苷酸多态性的核苷酸序列。加黑部分分别为引物序列， 方框内是发生互换的碱基，划线处则是Hinf I限制性内切酶识别的酶切位点，箭头所示内 切酶的切割部位。具体信息如下。 SNP：rs2076169 Gene bank accession number：AY442342，Base change：C/T GGTAACATAAGATTGTCTCACGGCTAACTTGATTTCTTCATAAATGTATCTGGTTCTGTGTATTTG TGAGGTGGTGATTCAATAAAATAATCTGTGA TGATGGGTGTGAAGTTAGGAAGGACCCACA AATATCACTGGAAAAACAAATGTCTGTCCTTTTTTCTCAGAGCCCGCTTTGAGCCTTGAGAAACAAGAAA CCCAGACCTCAGGTAAGACGATGGCTCAGCC
以中国东北地区255个汉族精神分裂症患者和他们健康父母双亲组成的核心家系 (Trios)为研究对象。患者均于2000-2004年间入院，按国际疾病分类标准第10版(ICD-10) 被诊断为精神分裂症。这种基于家系的研究，系以父母双亲传递给患病子女的等位基因为“病 例”，以未传递的等位基因为“对照”。因病例与对照等位基因均来自同样的基因池，可避免 人群层化问题。
家系成员均由外周静脉抽取抗凝血5ml，用星普液体微量DNA提取试剂盒(宁波)提 取基因组DNA。步骤如下：①取血样100μl，加入到1.5ml离心管中，然后加入100ul的1×TE 缓冲液，摇匀；②一边振荡，一边加入200μl的B1试剂，充分混匀；③在振荡中加入200μl 的B2试剂，充分混匀；④将混合溶液移入旋转离心柱中离心(14000rpm，分钟)；⑤向旋 转离心柱中加入400μl的B3试剂后离心(14000rpm，1分钟)；⑥重复上述步骤；⑦空柱离 心(14000rpm，2分钟)，将旋转离心柱移入干净的1.5ml离心管中，加入100μl的B4试剂离 心(14000rpm，1分钟)；此时离心管中的溶液体积为100μl，含有已经提取的基因组DNA。 使用美国BECKMAN公司生产的型号为Du640紫外分光光度仪，分别取波长260nm、280nm 两个波段，测得其相应DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通过公式，计算出DNA 含量，公式为：DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀释倍数，另外通过公式计算出DNA纯度， 公式为：DNA纯度＝OD260nm/OD280nm。
依据相应的碱基序列合成引物。rs2076169为GGTAACATAAGATTGTCTCACGG和 GGCTGAGCCATCGTCTTACCTG。PCR反应体系为20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)， 50mM KCl，1.5mMMgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of each dNTP，上下游引物各0.4μM， Taq DNA聚合酶(Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR扩增条件为：①94℃5min② 96℃45s，60℃60s，72℃60s 3个循环；③95℃45s，58℃60s，72℃60s 5个循环；④94 ℃45s，56℃60s，72℃60s 32个循环；⑤72℃10min。取PCR产物5μl用1.5％琼脂糖凝胶 电泳，以DNAmarker DL2000为分子量标准品。所扩增的片段长度为233bp。
在PCR扩增后的反应体系中，加入适量相对应的限制性内切酶及其酶切缓冲液，置37 ℃温箱5小时。经3.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱判断基因型。存在3种基因型，其 中有完全切开的纯合基因型，未切开的纯合基因型，既有切开又有未切开的杂合基因型。
建立Pedigree和SPSS SNP基因分型数据库(参见表1和表2)，应用拟合优度卡方检验 和传递不平衡检验，应用UNPHASED分析软件进行单倍体传递卡方检验，利用SPSS软件 管理数据。
表1 Pedigree数据库格式 Number 病人 父亲 母亲 性别 状态 Hinf I ABC18 ABC18 ABC18 ABC19 ABC19 ABC19 ABC20 ABC20 ABC20 1 2 3 1 2 3 1 2 3 2 0 0 2 0 0 2 0 0 3 0 0 3 0 0 3 0 0 1 1 2 2 1 2 1 1 2 2 1 1 2 1 1 2 1 1 1/2 2/2 1/2 2/2 2/2 2/2 1/2 1/1 2/2
表2 SPSS数据库格式
传递不平衡检验(Transmitted disequi1ibrium test，TDT)显示：SNP rs2076169与精神 分裂症显著关联(x2＝14.961，P＝0.00011)。在233个家系466个父母中，154个为杂合子， 而这些杂合父母分别将101个C等位基因和53个T等位基因传递给患病子女(参见表3)。 由于C等位基因传递过多，说明含C等位基因的单倍体或染色体可能携带决定精神分裂症 易感性的突变位点。
表3 PPARD基因与精神分裂症的关系 SNP 限制性 内切酶 等位基因 传递等位基因 P 主等位 基因 次等位 基因 主等位 基因 次等位 基因 Rs2076169 Hinf I T C 53 101 0 .00011
注：传递等位基因指杂合父母传递给患病子女的等位基因数目
根据本发明由PPARD基因碱基突变特性判定精神分裂症的易感人群的方法，可对未表 现精神分裂症临床症状的人群进行如下所示方法的筛查，rs2076169碱基为C的个体为精神 分裂症的易感人群。Rs2076169碱基为T的个体不易发生精神分裂症。对精神分裂症易感人 群在日常生活中应尽量减少诱发因素，如环境因素的刺激，可降低精神分裂症的发病率。这 是本发明的一个重要用途。
根据本发明，对精神分裂症的患者可采用如基因敲除等基因工程方法针对性进行基因治 疗。另外，疾病基因的存在有可能导致蛋白质产物结构与功能的缺损或改变，阻碍或干扰特 定生化通路中生物大分子的相互作用。正因为PPARD基因的碱基突变，可能造成蛋白质表 达及功能异常。本发明为进一步检测蛋白功能，开发新型治疗药物，开展基于遗传学背景的 个体化药物治疗奠定了十分重要的基础，并将带来十分可观的社会与经济效益。
具体实施方式
通过提取受试者基因组DNA进行单核苷酸多态性rs2076169的基因型分析，其rs2076169 碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群。
1.基因组DNA提取
受试者均由外周静脉抽取抗凝血5ml，用星普液体微量DNA提取试剂盒(宁波)提取 基因组DNA。步骤如下：①取血样100μl，加入到1.5ml离心管中，然后加入100ul的1 ×TE缓冲液，摇匀；②一边振荡，一边加入200μl的B1试剂，充分混匀；③在振荡中 加入200μl的B2试剂，充分混匀；④将混合溶液移入旋转离心柱中离心(14000rpm，分钟)； ⑤向旋转离心柱中加入400μl的B3试剂后离心(14000rpm，1分钟)；⑥重复上述步骤； ⑦空柱离心(14000rpm，2分钟)，将旋转离心柱移入干净的1.5ml离心管中，加入100μl 的B4试剂离心(14000rpm，1分钟)；此时离心管中的溶液体积为100μl，含有已经提取的 基因组DNA。使用美国BECKMAN公司生产的型号为Du640紫外分光光度仪，分别取波 长260nm、280nm两个波段，测得其相应DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通过 公式，计算出DNA含量，公式为：DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀释倍数，另外通过 公式计算出DNA纯度，公式为：DNA纯度＝OD260nm/OD280nm。
2.PCR扩增目的片段
应用以下引物序列GGTAACATAAGATTGTCTCACGG和 GGCTGAGCCATCGTCTTACCTG进行PCR扩增。PCR反应体系为20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)，50mM KCl，1.5mM MgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of dNTP，上下游引物各0.4μM，Taq DNA聚合酶 (Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR扩增条件为：①94℃5min②96℃45s，60 ℃60s，72℃60s 3个循环；③95℃45s，58℃60s，72℃60s 5个循环；④94℃45s，56℃ 60s，72℃60s 32个循环；⑤72℃10min。取PCR产物5μl用1.5％琼脂糖凝胶电泳，以 DNAmarker DL2000为分子量标准品。所扩增的片段长度为：233bp。
3.限制性内切酶酶切鉴定基因型
酶切的反应体系为20μl，其中，10μl PCR产物，限制性内切酶Hinf I 0.7μl，酶切 缓冲液2μl，BSA 0.2μl。置37℃温箱5小时。经3.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱判 断基因型。存在3种基因型，其中有完全切开的纯合基因型(C/C)，未切开的纯合基因型 (T/T)，既有切开又有未切开的杂合基因型(C/T)。
4.结果判定
rs2076169碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群。Rs2076169碱基为T的个体不易发 生精神分裂症。
1.基因组DNA提取
受试者均由外周静脉抽取抗凝血5ml，用星普液体微量DNA提取试剂盒(宁波)提取 基因组DNA。步骤如下：①取血样100μl，加入到1.5ml离心管中，然后加入100ul的1 ×TE缓冲液，摇匀；②一边振荡，一边加入200μl的B1试剂，充分混匀；③在振荡中 加入200μl的B2试剂，充分混匀；④将混合溶液移入旋转离心柱中离心(14000rpm，分钟)； ⑤向旋转离心柱中加入400μl的B3试剂后离心(14000rpm，1分钟)；⑥重复上述步骤； ⑦空柱离心(14000rpm，2分钟)，将旋转离心柱移入干净的1.5ml离心管中，加入100μl 的B4试剂离心(14000rpm，1分钟)；此时离心管中的溶液体积为100μl，含有已经提取的 基因组DNA。使用美国BECKMAN公司生产的型号为Du640紫外分光光度仪，分别取波 长260nm、280nm两个波段，测得其相应DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通过 公式，计算出DNA含量，公式为：DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀释倍数，另外通过 公式计算出DNA纯度，公式为：DNA纯度＝OD260nm/OD280nm。
2.PCR扩增目的片段
应用以下引物序列GGTAACATAAGATTGTCTCACGG和 GGCTGAGCCATCGTCTTACCTG进行PCR扩增。PCR反应体系为20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)，50mM KCl，1.5mM MgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of dNTP，上下游引物各0.4μM，Taq DNA聚合酶 (Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR扩增条件为：①94℃5min②96℃45s，60 ℃60s，72℃60s 3个循环；③95℃45s，58℃60s，72℃60s 5个循环；④94℃45s，56℃ 60s，72℃60s 32个循环；⑤72℃10min。取PCR产物5μl用1.5％琼脂糖凝胶电泳，以 DNAmarker DL2000为分子量标准品。所扩增的片段长度为：233bp。
3.限制性内切酶酶切鉴定基因型
酶切的反应体系为20μl，其中，10μl PCR产物，限制性内切酶Hinf I 0.7μl，酶切 缓冲液2μl，BSA 0.2μl。置37℃温箱5小时。经3.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱判 断基因型。存在3种基因型，其中有完全切开的纯合基因型(C/C)，未切开的纯合基因型 (T/T)，既有切开又有未切开的杂合基因型(C/T)。
4.结果判定
rs2076169碱基为C的个体为精神分裂症的易感人群。Rs2076169碱基为T的个体不易发 生精神分裂症。
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