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淀粉样β的调节剂

阅读：135发布：2022-04-08

专利汇可以提供淀粉样β的调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及新颖的式I的化合物及其药用盐、包含它们的药物组合物、制备它们的方法及它们作为治疗方法来治疗和/或预防各种疾病的用途。具体地，本发明涉及这样的化合物，其抑制Aβ40和Aβ42的产生，增加Aβ37和Aβ38的产生且保持Notch 信号传导且将用于治疗和/或预防Aβ相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β- 淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。，下面是淀粉样β的调节剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐：
其中
E为其中X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；
6 6
W为-C(R)2-、-O-或-N(R)-；
6
R 为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基、-NC(O)C1-4烷基、-C(O)C1-4烷氧基或-SO2C1-6烷基；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基或C1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基；或
12 13
R 和R 可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有氮原子，则该氮可任选取代有选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或
12 7
R 和R 可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有氮原子，则该氮可任选被选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团取代；
8
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)杂环基或-SO2C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；
1 9
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R、C(O)
9 9 9 9
N(R)2、C(O)CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR、SO2R、-SO2杂环基、-SO2碳环
9
基和SO2N(R)2。其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基任选取
9
代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；
9
R 选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2和羟基；
A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮、硫
10 10 11
和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、NR R 、
10
OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；
10 11
R 和R 独立选自氢、C1-4烷基、CF3、CF2H和CFH2；
1 9
B为5-7元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R)-、-C(R)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基或氰基；
n选自0、1和2；
E和B一起形成二环环系；
条件是排除以下化合物：
8 1 8
式(I)的化合物，其中V和X为N，Y为NR，B含有-N(R)-部分，R 为氢、烷基或环烷
7
基且R 为芳基烷基，所述芳基烷基任选取代有含有选自O或S的连接基的基团。
2.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐：
其中
E为其中X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；
6 6
W为-C(R)2-、-O-或-N(R)-；
6
R 为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基、-NC(O)C1-4烷基、-C(O)C1-4烷氧基或-SO2C1-6烷基；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基或C1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基；或
12 13
R 和R 可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有-NH-部分，则该氮可任选取代有选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或
12 7
R 和R 可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有-NH-部分，则该氮可任选被选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团取代；
8
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)杂环基或-SO2C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；
1 9
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R、C(O)
9 9 9 9
N(R)2、C(O)CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR、SO2R、-SO2杂环基、-SO2碳环
9
基和SO2N(R)2，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基任选取
9
代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；
9
R 选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2和羟基；
A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮、硫
10 10 11
和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、NR R 、
10
OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；
10 11
R 和R 独立选自氢、C1-4烷基、CF3、CF2H和CFH2；
1 9
B为5-7元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R)-、-C(R)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基或氰基；
n选自0、1和2；
E和B一起形成二环环系；
条件是排除以下化合物：
8 8 7
式(I)的化合物，其中V和X为N，Y为NR，R 为氢、烷基或环烷基，R 为芳基烷基，所
1
述芳基烷基任选取代有含有选自O或S的连接基的基团且B含有-N(R)-部分；及式(I)
8 8 7 7 8
的化合物，其中V和X为N，Y为NR，R 为氢、烷基或环烷基且R 为芳基烷基且其中R 和R一起形成环，所述环为哌啶基、哌嗪基或吗啉基且任选取代有羟基、氧代或含有-C(O)-的
1
基团且B含有-N(R)-部分。
3.权利要求1或2的化合物，其中X和V为氮。
6
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中W为NR。
8
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Y为-N(R)-。
8 7
6.权利要求5的化合物，其中R 和R 与氮原子一起形成部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基。
2 4
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R 和R 为氢。
3
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R 选自氢、氰基、C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基。
5
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R 选自氢、氰基、C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中A选自噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻二唑基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一
1
个为N(R)且成环原子中的五个为碳。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为O且成环原子中的五个为碳。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一
9 9
个为C(R)且成环原子中的五个为碳且其中R 选自氢和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中由E和B形成的环系选自：
5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；
5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶；
6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶；
6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮杂
6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-c]氮杂
5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶；
5，6，7，8-四氢喹唑啉；
7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶6-氧化物；
7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶；和
6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
15.权利要求1的化合物，其中
E为
6
W为-N(R)-；
6
R 为氢；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：
卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2和-NC(O)C1-4烷基；
8
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基和-C(O)杂环基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；
1 9 9
R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、C(O)R、C(O)N(R)2、C(O)
9 9 9
CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)
9
OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；
9
R 选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基；
A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素或C1-4烷基且其中所述C1-4烷基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；
1
B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R)-或-O-且其它成环原子为碳，其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基。
16.权利要求1的化合物，其中
E为其中X和V为氮；
6
W为-O-或-N(R)-；
6
R 为氢；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 独立选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2和-NC(O)C1-4烷基；
8
R 选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基、卤素、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基；
1 9 9 9 9 9
R 选自氢、C1-6烷基、C(O)R、C(O)N(R)2、C(O)CH2N(R)2、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；
9
R 选自C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢和C1-4烷氧基；
A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮、硫和
10 10 11
氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、NR R 、
10
OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；
1 9
B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R)-、-C(R)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基和氰基；且n为1。
17.权利要求16的化合物，其中
E为其中X和V为氮；
6
W为-O-或-N(R)-；
6
R 为氢；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 独立选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基烷氧基；
8
R 选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基、卤素、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基；
1 9 9 9 9 9
R 选自氢、C1-6烷基、C(O)R、C(O)N(R)2、C(O)CH2N(R)2、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；
9
R 选自C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基或甲氧基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢和C1-4烷氧基；
14
R 为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基：
A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有一个C1-4烷基；
1 14
B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R)-、-O-、S(O)-和-C(R )-且其它成环原子为碳且其中所述环任选取代有选自C1-4烷基的一个至三个取代基。
18.权利要求1的化合物，其中
E为其中X和V为氮；
6
W为-O-或-N(R)-；
6
R 为氢；
12 13 8
Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；
12 13
R 和R 为氢；
8
R 选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；
7
R 选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基芳基或碳环基任选取代有选自羟基、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的一个取代基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基任选取代有羟基；
1 9 9 9 9 9
R 选自氢、C1-6烷基、C(O)R、C(O)N(R)2、C(O)CH2N(R)2、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；
9
R 为C1-6烷基或碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自羟基或甲氧基的一个取代基；
4 5 3 2
R、R、R 和R 独立选自氢和C1-4烷氧基；
A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有一个C1-4烷基；
1
B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-O-或-N(R)-且其它成环原子为碳。
19.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ia)：
其中R1选自在对位被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基和杂芳基任选且独立被一个至三个R’基团取代；
R2为-Y-R7；
Y 为 -C(R12)(R13)-、-N(R8)-、-O-、-C(R12)(R13)-N(R8)-、-N(R8)-C(R12)(R13)-、-C(R12)(R13)-O-或-O-C(R12)(R13)-；
R’选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；
R7选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-6烷基或碳环基任选且独立取代有以下基团中的一个至三个：R’基团、氟、羟基、烷氧基、氰基、羟基烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或
当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选且独立被一个至三个R’基团取代；
R12和R13独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
Z选自CH-(R3a)、N-(R3b)、O、S、S(O)和S(O)2；
R3a选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；且
R3b选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、二烷基氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基；
条件是排除以下化合物：
式(Ia)的化合物，其中Y为NR8，Z为N-(R3b)，R8为氢、烷基或环烷基且R7为芳基烷基。
20.权利要求19的化合物或盐，其中R1选自在对位被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基和杂芳基任选且独立被一个至三个R’基团取代；
R2为-Y-R7；
Y 为 -C(R12)(R13)-、-N(R8)-、-C(R12)(R13)-N(R8)-、-N(R8)-C(R12)(R13)-、-C(R12)(R13)-O-或-O-C(R12)(R13)-；
R’选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；
R7选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-6烷基或碳环基任选且独立取代有以下基团中的一个至三个：R’基团、氟、羟基、烷氧基、氰基、羟基烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或
8 8 7
当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选且独立被一个至三个R’基团取代；
12 13
R 和R 独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
3a 3b
Z选自CH-(R )、N-(R )、O、S、S(O)和S(O)2；
3a
R 选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；且
3b
R 选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基；
条件是排除以下化合物：
8 3b 8 7
式(Ia)的化合物，其中Y为NR，Z为N-(R )，R 为氢、烷基或环烷基且R 为芳基烷基。
1
21.权利要求19的化合物或盐，其中R 选自在对位被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基还任选取代有C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基且所述杂芳基任选被C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代；
2 7
R 为-Y-R ；
12 13 12 13
Y为-C(R )(R )-或-C(R )(R )-O-；
7
R 选自氢、芳基、杂芳基、C1烷基芳基、C1烷基杂芳基、C1烷基杂环基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或碳环基任选取代有选自以下的一个取代基：羟基、烷氧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；
12 13
R 和R 独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
3a 3b
Z选自CH-(R )、N-(R )和O；
3a
R 选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；且
3b
R 选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基。
1
22.权利要求19的化合物或盐，其中R 选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、
4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；
2
R 选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙
基)-甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)-甲基-氨基、[(2R)-降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1-(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)乙基、
1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、
2-(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基；
3a 3b
Z选自CH-(R )、N-(R )和O；
3a
R 为三氟甲基；且
3b
R 选自氢、(2S)-2-羟基丙酰基、2-二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、
2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。
1
23.权利要求19的化合物或盐，其中R 选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、
4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；
2
R 选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙
基)-甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)-甲基-氨基、[(2R)-降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1-(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)乙基、
1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、
2-(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基；
3a 3b
Z选自CH-R 、N-R 、O和S；
3a
R 为三氟甲基；且
3b
R 选自氢、(2S)-2-羟基丙酰基、2-二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、
2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。
24.呈游离碱形式的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
2-((6-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(苯基氨基)-7，8-二
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
(S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；
N4-((2R)-二环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-环己基-N4，6-二甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
4-(苄基氧基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-2-胺；
(R)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；
2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮；
环丙基(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮；
2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨
基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮；
2-((6-(甲基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
2-((6-(乙基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并
[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯；
4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并
[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯；
4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-N，N-二甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺；
1-(4-(环己基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
(S)-1-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
(S)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
3-((6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丙腈；
1-(4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(3-(6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酮；
1-(4-((2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(1-(羟基甲基)环戊基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡
啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
(R)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
2-((6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇；
2-(4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
4-苄基-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-2-胺；
4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并
[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-氟苄基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物；
4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧
啶-2-胺；
N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二
氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
2-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-氟苯乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-氟苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-环己基乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(环戊基甲基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
2-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
1-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
4-(4-氟苄基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，
3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物；
4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡
喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻
喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6，6-二氧化物；
N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二
氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
N4-环己基-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
(S)-(1-(6-甲基-2-(甲基(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇；
(S)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
(R)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶
并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
2-(苄基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇；
2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯
基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
3-(环丙基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈；
6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
(R)-2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
N4-乙基-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，
6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
(S)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，
8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
(R)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，
8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，
8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇；
4-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺；
1-(4-(环己基(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-((2-(羟基甲基)苄基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡
啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶
并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶
并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-5，
6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺；
N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二
氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，
8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，
8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并
[4，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇；
4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪
唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶
并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙腈；
4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶
并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
1-(4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪
唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
4-(环戊基氧基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二
氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃
并[4，3-d]嘧啶-4-基)乙基)吡咯烷-2-酮；
1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)
乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮；
N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)
乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-((1，3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯
基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺；和
4-苄基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧
啶-2-胺6-氧化物。
25.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐及药用赋形剂、载体或稀释剂。
26.权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
27.权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理。
28.在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物或其药用盐。
29.在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至24中任一项的化合物和以下药物中的至少一种：认知增强药物、记忆增强药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物或非典型抗精神病药物。
30.权利要求28或29的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。

说明书全文

淀粉样β的调节剂

技术领域

[0001] 本发明涉及新颖的化合物及其药用盐。另外，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法及它们作为药物用于治疗和/或预防各种疾病的用途。具体地，本发明涉及这样的化合物，其干扰γ-分泌酶和/或其底物且因此调节Aβ肽的形成。这些化合物用于治疗和/或预防Aβ相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β-淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。

背景技术

[0002] 首要神经病理性事件区别性阿尔茨海默病(AD)为淀粉样β-肽(Aβ)在脑实质和脑血管中的沉积。大量遗传、生物化学和体内数据证实Aβ在病理性级联反应中的关键作用，其最终导致AD。患者通常在他们生命的第六十年或第七十年出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病伴随增加的痴呆和增强的Aβ沉积而进展。同时，微管相关蛋白τ的高度磷酸化形式在神经元内累积，导致过多的对神经元功能的有害作用。关于Aβ和τ病理之间的短暂关系的一般研究假设表明Aβ沉积早于τ在疾病的人类和动物模型中的累积。在该上下文中，值得注意的是介导该病理功能的Aβ的确切分子性质在目前是大量研究所关注的问题。最可能的是存在毒性物种的连续区域，其范围为从较低等级的Aβ寡聚物至超分子聚集物诸如Aβ 纤维。

[0003] Aβ肽为I型蛋白APP的整合片段(Aβ淀粉样前体蛋白)，其在人类组织各处表达。Aβ可存在于血浆、脑脊液(CSF)和培养细胞的培养基中且由于APP蛋白酶解而产生。存在APP的两个主要裂解，称为β-和γ-裂解，其导致Aβ产生。产生Aβ的N末端的β-裂解通过跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。产生AβC末端且随后释放肽的γ-裂解通过多亚基天冬氨酰蛋白酶即γ-分泌酶起作用。BACE1和γ-分泌酶均在不同位点处理APP，导致不同长度和异种N-和C-末端的Aβ肽。本申请所述发明涵盖了所有Aβ的N-末端变体。因此，为了清晰，所有N-末端变体将被名称Aβ涵盖。

[0004] γ-分泌酶的活性引起许多Aβ肽的释放，诸如Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42和Aβ43，其中Aβ40最常见。这些肽显示累积的不同倾向且特别是Aβ42易于形成寡聚物和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学有力地证实了Aβ42作为阿尔茨海默病致病的关键调节剂的关键作用。实际上，多于150个不同突变引起家族性阿尔茨海默病可导致产生的Aβ42/40肽的比例增加或影响Aβ的内在累积行为。基于该认识，Aβ42已经变为AD的治疗性干扰的首要靶标(Beher D，Curr Top Med Chem 2008；8(1)：34-7)。然而γ-分泌酶活性水平的靶标Aβ42必须小心处理，这是由于γ-分泌酶催化许多蛋白的蛋白酶解，所述蛋白具有重要的生理学功能。在其许多底物中存在Notch受体家族，其信号传导对于许多不同细胞命运确定进程是必须的，例如在胚胎发生过程中和在成人中。因此，γ-分泌酶水平的Aβ42降低策略必须与维持的Notch信号传导相一致。

[0005] 令人振奋的是，大量科学成果和进展已经表明确实可能地将γ-分泌酶干扰和降低的Aβ42产生相结合而不产生毒性副作用，这是由于损伤的Notch信号传导。例如已经报道了这样的假定：γ-分泌酶的异构调节结合降低的Aβ42产生而保持Notch信号传导(Weggen et al.Nature 414(6860)，212-216(2003))，另外，干扰γ-分泌酶和Aβ产生的众多化合物已经在例如WO2005/054193、WO2005/001398、WO2004/073705、WO2007/135969、WO2007/139149、WO2005/115990、WO2008/097538、WO2008/099210、WO2008/100412、WO2007/125364和WO2009/103652中提出。

[0006] 本发明描述了一类新颖的化合物，所述化合物将抑制Aβ40和Aβ42的产生，提高Aβ37和Aβ38的水平且保持Notch信号传导。因此，这些化合物将可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(AD)。

发明内容

[0007] 已经发现式(I)的化合物(在本申请中也称为本发明化合物)影响由γ-分泌酶介导的对APP的加工且因此减少Aβ42和Aβ40肽的分泌，同时提高Aβ37和Aβ38的分泌水平且保持Notch信号传导。这些化合物可用于治疗和/或预防Aβ相关病理。

[0008] 因此，本发明涉及呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐：

[0009]

[0010] 其中

[0011] E为其中X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；

[0012] W为-C(R6)2-、-O-或-N(R6)-；

[0013] R6为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基、-NC(O)C1-4烷基、-C(O)C1-4烷氧基或-SO2C1-6烷基；

[0014] Y为-C(R12)(R13)-、-N(R8)-或-O-；

[0015] R12和R13独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基或C1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基；或[0016] R12和R13可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有氮原子，则该氮可任选取代有选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或

[0017] R12和R7可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有氮原子，则该氮可任选被选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团取代；

[0018] R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)杂环基或-SO2C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；

[0019] R7选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或[0020] 当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；

[0021] R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R9、C(O)9 9 9 9
N(R)2、C(O)CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR、SO2R、-SO2杂环基、-SO2碳环
9
基和SO2N(R)2，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基任选取
9
代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；

[0022] R9选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；

[0023] R4、R5、R3 和 R2 独立选自氢、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、卤素、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2和羟基；

[0024] A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、10
氮、硫和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、
10 11 10
NR R 、OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；

[0025] R10和R11独立选自氢、C1-4烷基、CF3、CF2H和CFH2；

[0026] B为5-7元非芳族饱和环，其中成环原子中的一个选自-N(R1)-、-C(R9)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基或氰基；

[0027] n选自0、1和2；

[0028] E和B一起形成二环环系；

[0029] 条件是排除以下化合物：

[0030] 式(I)的化合物，其中V和X为N，Y为NR8，B含有-N(R1)-部分，R8为氢、烷基或7
环烷基且R 为芳基烷基，所述芳基烷基任选取代有含有选自O或S的连接基的基团。

[0031] 本发明还涉及呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐：

[0032]

[0033] 其中

[0034] E为其中X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；

[0035] W为-C(R6)2-、-O-或-N(R6)-；

[0036] R6为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基、-NC(O)C1-4烷基、-C(O)C1-4烷氧基或-SO2C1-6烷基；

[0037] Y为-C(R12)(R13)-、-N(R8)-或-O-；

[0038] R12和R13独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基或C1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基；或[0039] R12和R13可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有-NH-部分，则该氮可任选取代有选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或

[0040] R12和R7可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有-NH-部分，则该氮可任选被选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团取代；

[0041] R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)杂环基或-SO2C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；

[0042] R7选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或[0043] 当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；

[0044] R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R9、C(O)9 9 9 9
N(R)2、C(O)CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR、SO2R、-SO2杂环基、-SO2碳环
9
基和SO2N(R)2，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基任选取
9
代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；

[0045] R9选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；

[0046] R4、R5、R3 和 R2 独立选自氢、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、卤素、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2和羟基；

[0047] A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、10
氮、硫和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、
10 11 10
NR R 、OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；

[0048] R10和R11独立选自氢、C1-4烷基、CF3、CF2H和CFH2；

[0049] B为5-7元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R1)-、-C(R9)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基或氰基；

[0050] n选自0、1和2；

[0051] E和B一起形成二环环系；

[0052] 条件是排除以下化合物：

[0053] 式(I)的化合物，其中V和X为N，Y为NR8，R8为氢、烷基或环烷基，R7为芳基烷基，1
所述芳基烷基任选取代有含有选自O或S的连接基的基团且B含有-N(R)-部分；及式(I)
8 8 7 7 8
的化合物，其中V和X为N，Y为NR，R 为氢、烷基或环烷基且R 为芳基烷基且其中R 和R一起形成环，所述环为哌啶基、哌嗪基或吗啉基且任选取代有羟基、氧代或含有-C(O)-的
1
基团且B含有-N(R)-部分。

[0054] 根据本发明一个实施方案，X为氮。

[0055] 根据本发明一个实施方案，V为氮。

[0056] 根据本发明一个实施方案，X和V为氮。

[0057] 根据本发明一个实施方案，W为NR6。

[0058] 根据本发明另一个实施方案，R6为氢。

[0059] 根据本发明一个实施方案，Y为-N(R8)-。

[0060] 根据本发明另一个实施方案，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、杂环基和碳环基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基和杂环基。

[0061] 根据本发明另一个实施方案，R8和R7与氮原子一起形成部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基。

[0062] 根据本发明一个实施方案，Y为-O-。

[0063] 根据本发明一个实施方案，Y为-C(R12)(R13)-。

[0064] 根据本发明另一个实施方案，R12和R13独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基。

[0065] 根据本发明一个实施方案，R2和R4为氢。

[0066] 根据本发明一个实施方案，R3选自氢、氰基、C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基。

[0067] 根据本发明一个实施方案，R5选自氢、氰基、C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基。

[0068] 根据本发明一个实施方案，A选自噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻二唑基。

[0069] 根据本发明另一个实施方案，A选自噁唑基、咪唑基和吡唑基。

[0070] 根据本发明另一个实施方案，A取代有C1-4烷基或卤素。

[0071] 根据本发明一个实施方案，B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为N(R1)且成环原子中的五个为碳。

[0072] 根据本发明一个实施方案，B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为O且成环原子中的五个为碳。

[0073] 根据本发明一个实施方案，B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为C(R9)且9
成环原子中的五个为碳且其中R 选自氢和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基。

[0074] 根据本发明一个实施方案，由E和B形成的环系选自：

[0075] 5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；

[0076] 5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶；

[0077] 6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶；

[0078] 6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂

[0079] 6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮杂

[0080] 6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-c]氮杂

[0081] 5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶；

[0082] 5，6，7，8-四氢喹唑啉；

[0083] 7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶6-氧化物；

[0084] 7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶；和

[0085] 6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

[0086] 根据本发明另一个实施方案，所述环系为：

[0087] 5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；

[0088] 5，6，7，8-四氢喹唑啉；

[0089] 7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶6-氧化物；

[0090] 7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶；或

[0091] 5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶。

[0092] 根据本发明一个实施方案，

[0093] E为

[0094] W为-N(R6)-；

[0095] R6为氢；

[0096] Y为-C(R12)(R13)-、-N(R8)-或-O-；

[0097] R12和R13独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2和-NC(O)C1-4烷基；

[0098] R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基和-C(O)杂环基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；

[0099] R7选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或[0100] 当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；

[0101] R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)9 9 9
CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)
9
OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；

[0102] R9选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；

[0103] R4、R5、R3和R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基；

[0104] A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素或C1-4烷基且其中所述C1-4烷基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；

[0105] B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R1)-或-O-且其它成环原子为碳，其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基。

[0106] 根据本发明一个实施方案，

[0107] E为其中X和V为氮；

[0108] W为-O-或-N(R6)-；

[0109] R6为氢；

[0110] Y为-C(R12)(R13)-、-N(R8)-或-O-；

[0111] R12和R13独立选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2和-NC(O)C1-4烷基；

[0112] R8选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；

[0113] R7选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基、卤素、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或

[0114] 当Y为NR8时，R8和R7可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基；

[0115] R1选自氢、C1-6烷基、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9和SO2R9，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；

[0116] R9选自C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；

[0117] R4、R5、R3和R2独立选自氢和C1-4烷氧基；

[0118] A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、10
氮、硫和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、
10 11 10
NR R 、OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；

[0119] B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R1)-、-C(R9)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基和氰基；

[0120] n为1。

[0121] 根据本发明一个实施方案，

[0122] E为其中X和V为氮；6

[0123] W为-O-或-N(R)-；6

[0124] R 为氢；12 13 8

[0125] Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；12 13

[0126] R 和R 独立选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基烷氧基；8

[0127] R 选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；7

[0128] R 选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基、卤素、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或8 8 7

[0129] 当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基或C1-4烷基任选取代有羟基；

[0130] R1选自氢、C1-6烷基、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9和SO2R9，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；

[0131] R9选自C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：羟基或甲氧基；

[0132] R4、R5、R3和R2独立选自氢和C1-4烷氧基；

[0133] R14为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基；

[0134] A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有一个C1-4烷基；

[0135] B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R1)-、-O-、-S(O)-和-C(R14)-且其它成环原子为碳且其中所述环任选取代有选自C1-4烷基的一个至三个取代基。

[0136] 根据本发明一个实施方案，

[0137] E为其中X和V为氮；6

[0138] W为-O-或-N(R)-；6

[0139] R 为氢；12 13 8

[0140] Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；12 13

[0141] R 和R 为氢；8

[0142] R 选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；7

[0143] R 选自氢、芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、C1-4烷基芳基或碳环基任选取代有选自羟基、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的一个取代基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或8 8 7

[0144] 当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自C1-4烷基的一个或多个基团，其中所述C1-4烷基任选取代有羟基；1 9 9 9 9 9

[0145] R 选自氢、C1-6烷基、C(O)R、C(O)N(R)2、C(O)CH2N(R)2、C(O)OR 和SO2R，其中所述C1-6烷基任选取代有一个羟基或杂环基；9

[0146] R 为C1-6烷基或碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自羟基或甲氧基的一个取代基；4 5 3 2

[0147] R、R、R 和R 独立选自氢和C1-4烷氧基；

[0148] A为5元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮和氧且其中所述A任选取代有一个C1-4烷基；1

[0149] B为6元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-O-或-N(R)-且其它成环原子为碳。

[0150] 本发明还涉及式(Ia)的化合物或其药用盐：

[0151]1

[0152] 其中R 选自被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基和杂芳基任选且独立被一个至三个R’基团取代；2 7

[0153] R 为-Y-R ；12 13 8 12 13 8 8 12 13 12

[0154] Y为-C(R )(R )-、-N(R)-、-O-、-C(R )(R )-N(R)-、-N(R)-C(R )(R )-、-C(R )13 12 13
(R )-O-或-O-C(R )(R )-；

[0155] R’选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；8

[0156] R 选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；7

[0157] R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-6烷基或碳环基任选且独立取代有以下基团中的一个至三个：R’基团、氟、羟基、烷氧基、氰基、羟基烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或8 8 7

[0158] 当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选且独立被一个至三个R’基团取代；12 13

[0159] R 和R 独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；3a 3b

[0160] Z选自CH-(R )、N-(R )、O、S、S(O)和S(O)2；3a

[0161] R 选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；3b

[0162] R 选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、二烷基氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基。1

[0163] 另外，本发明一个实施方案为式I的化合物或其药用盐，其中R 选自被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基和杂芳基任选且独立被一个至三个R’基团取代；2 7

[0164] R 为-Y-R ；12 13 8 12 13 8 8 12 13 12

[0165] Y为-C(R )(R )-、-N(R)-、-O-、-C(R )(R )-N(R)-、-N(R)-C(R )(R )-、-C(R )13 12 13
(R )-O-或-O-C(R )(R )-；

[0166] R’选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；8

[0167] R 选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述C1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：氰基、羟基和杂环基；7

[0168] R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基杂环基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-6烷基或碳环基任选且独立取代有以下基团中的一个至三个：R’基团、氟、羟基、烷氧基、氰基、羟基烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；或8 8 7

[0169] 当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选且独立被一个至三个R’基团取代；

[0170] R12和R13独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；

[0171] Z选自CH-(R3a)、N-(R3b)、O、S、S(O)和S(O)2；

[0172] R3a选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；

[0173] R3b选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基。

[0174] 另外，本发明一个实施方案为式Ia的化合物或其药用盐，其中R1选自被杂芳基取代的苯基且其中所述苯基还任选取代有C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基且所述杂芳基任选被C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代；

[0175] R2为-Y-R7；

[0176] Y为-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-O-；

[0177] R7选自氢、芳基、杂芳基、C1烷基芳基、C1烷基杂芳基、C1烷基杂环基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或碳环基任选取代有选自以下的一个取代基：羟基、烷氧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；

[0178] R12和R13独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；

[0179] Z选自CH-(R3a)、N-(R3b)和O；

[0180] R3a选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；且

[0181] R3b选自氢、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、羟基取代的C1-6烷酰基、氨基取代的C1-6烷酰基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷酰基、C3-6碳环基-羰基、(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基。

[0182] 另外，本发明一个实施方案为式Ia的化合物或其药用盐，其中R1选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；

[0183] R2选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)-甲基-氨基、[(2R)-降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1-(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、
2-(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基；

[0184] Z选自CH-(R3a)、N-(R3b)和O；

[0185] R3a为三氟甲基；且

[0186] R3b选自氢、(2S)-2-羟基丙酰基、2-二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。

[0187] 另外，本发明一个实施方案为式Ia的化合物或其药用盐，其中R1选自3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基、4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基或4-(噁唑-5-基)苯基；

[0188] R2选自[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基、(2-氟苯基)甲基、(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基、(2R)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(2S)-2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基、(3-乙酰基苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)-甲基-氨基、[(2R)-降冰片烷-2-基]氨基、[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基、[1-(羟基甲基)环戊基]氨基、[2-(羟基甲基)苯基]甲基-甲基-氨基、[3-(羟基甲基)苯基]氨基、1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-苯基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、
2-(羟基甲基)哌啶-1-基、2-氰基乙基-环丙基-氨基、2-环己基乙基、2-羟基乙基-苯基-氨基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、苄基、苄基-(2-羟基乙基)氨基、苄基氨基、苄基氧基、环己基氨基、环己基-甲基-氨基、环戊氧基甲基、环戊基甲基、乙基-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、二氢吲哚-1-基、甲氧基-苯基-甲基、甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基、甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基、对甲苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和四氢吡喃-4-基甲基氨基；

[0189] Z选自CH-R3a、N-R3b、O和S；

[0190] R3a为三氟甲基；且

[0191] R3b选自氢、(2S)-2-羟基丙酰基、2-二甲基氨基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙酰基、乙酰基、氰基甲基、环丙烷羰基、二甲基氨甲酰基、乙氧基羰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、甲基、甲基磺酰基、丙酰基和丙基。

[0192] 本发明还涉及呈游离碱形式的化合物或其药用盐，所述化合物选自：

[0193] 2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0194] 2-((6-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0195] N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0196] 6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0197] N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺

[0198] N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0199] N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0200] 2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0201] (S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[0202] N4-((2R)-二环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0203] N4-环己基-N4，6-二甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0204] 4-(苄基氧基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0205] (R)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[0206] 2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0207] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮

[0208] 环丙基(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮

[0209] 2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0210] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮

[0211] 2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0212] (S)-2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮

[0213] 2-((6-(甲基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0214] 2-((6-(乙基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0215] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯

[0216] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯

[0217] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-N，N-二甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺

[0218] 1-(4-(环己基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0219] (S)-1-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0220] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0221] 1-(4-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0222] (S)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0223] 3-((6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丙腈

[0224] 1-(4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0225] 1-(3-(6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酮

[0226] 1-(4-((2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0227] 1-(4-(1-(羟基甲基)环戊基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0228] 1-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0229] (R)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0230] 2-((6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0231] 2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0232] 2-(4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0233] 4-苄基-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0234] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0235] 4-(4-氟苄基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物

[0236] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0237] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0238] 2-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0239] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0240] 2-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0241] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0242] 4-(3-氟苯乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0243] 4-(2-氟苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0244] 4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0245] 4-(2-环己基乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0246] 4-(环戊基甲基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0247] 2-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0248] 2-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0249] 1-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0250] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0251] 1-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0252] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0253] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0254] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0255] 4-(4-氟苄基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物

[0256] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0257] 4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6，6-二氧化物

[0258] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0259] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0260] N4-环己基-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0261] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0262] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0263] (S)-(1-(6-甲基-2-(甲基(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[0264] (S)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0265] (R)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0266] 2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0267] 2-(苄基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇

[0268] 2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0269] 3-(环丙基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈

[0270] 6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0271] (R)-2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0272] 2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0273] N4-乙基-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0274] (S)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0275] (R)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0276] 6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0277] 2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0278] 4-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺

[0279] 1-(4-(环己基(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0280] 1-(4-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0281] 1-(4-(二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0282] 1-(4-((2-(羟基甲基)苄基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0283] 1-(4-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0284] 1-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0285] 1-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0286] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0287] 1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0288] 1-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0289] 1-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0290] 4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺

[0291] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0292] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0293] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0294] 2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇

[0295] 4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0296] 2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙腈

[0297] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0298] 1-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0299] 1-(4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0300] 4-(环戊基氧基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0301] 1-(2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)乙基)吡咯烷-2-酮

[0302] 1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0303] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0304] 4-((1，3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0305] 4-苄基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物。

[0306] 本申请所述定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”是指整篇申请。

[0307] 本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指该具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。当下标为整数0(零)时，所述下标所涉及的基团表明所述基团可不存在，即在基团之间为直接化学键。

[0308] 本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括包含至少一个碳-碳双键(-C＝C-)且具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指该具体数目)的支链和直链脂肪族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。

[0309] 本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括包含至少一个碳-碳叁键(-C≡C-)且具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指该具体数目)的支链和直链脂肪族烃基。例如，“C2-6炔基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。

[0310] 本申请单独使用或用作后缀或前缀的“碳环基”意在包括具有3至14个环碳原子的环状非芳族烃基，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替。在一个实施方案中，“碳环基”为含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。根据一个实施方案，环烷基可包括取代有其它环(包括稠环)的环烷基。取代有稠环的环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、冰片基、莰烯基、二环[2.2.2]辛基、四氢萘基和茚满基。

[0311] 除非另有说明，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。例如，“C1-6烷氧基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

[0312] 本申请使用的术语“芳基”是指由5至14个碳原子构成的芳族环结构。包含5、6、7或8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如萘基。芳环可在一个或多个环位置取代有如上所述的那些取代基。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环可以是例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。

[0313] 本申请使用的“卤代”或“卤素”或“卤化”是指氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用于表示小的带负电的物质诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子、甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子等。

[0314] 本申请使用的“杂芳基”是指具有至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、咪唑并噻唑基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至16个碳原子且在其它实施方案中具有3至16个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或
1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。

[0315] “杂环基”为含有4-7个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的饱和或部分不饱和的单环，除非另有说明，所述杂环基可以是碳连或氮连的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，或环氮原子和/或环硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。在本发明一个方面，“杂环基”为含有4或5或6个原子的饱和单环。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉代、哌啶基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，2-氧杂硫杂环戊基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基和硫吗林代。

[0316] 本申请使用的短语“保护基”是指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。上述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(例如Jarowicki，K；Kocienski，P.Perkin Trans.1，2001，issue 18，p.2109)。

[0317] 本申请使用的“药用”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。

[0318] 本申请使用的“药用盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等。药用盐包括母体化合物的无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或有机酸来制备。例如，上述无毒盐包括由无机酸(例如盐酸)衍生的那些盐。

[0319] 本发明药用盐可由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物通过化学方法来合成。通常，上述盐可如下制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或这二者的混合物中反应；通常使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

[0320] 本发明多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都在本发明范围内。其它不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。上述所有异构体及它们的混合物都包括在本发明中。本申请所述化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域公知的，例如通过对外消旋形式进行拆分、由光学活性原料进行合成或使用光学活性试剂进行合成。当需要时，外消旋物质可通过本领域已知的方法来分离。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所述化合物中且上述所有稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述且可将它们分离成异构体的混合物或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。

[0321] 本申请使用的“互变异构体”是指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变异构，其中所得化合物既具有酮的性质又具有不饱和醇的性质。

[0322] 本发明化合物还包括水合物和溶剂化物。

[0323] 本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是这样的本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替。可结合在本发明化合物中的合适的放2 3 11 13 14 13
射性核素包括但不限于 H(也写作D且表示氘)、H(也写作T且表示氚)、C、C、C、N、
15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77B 123 124 125 131
N、O、O、O、F、S、Cl、Br、Br、Br、r、 I、I、 I和 I。结合在放射性标记的本发明化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受
3 14 82 125 131 35
体标记和竞争测定而言，结合有 H、C、Br、 I、I或 S的化合物通常将是最有用的。就
11 18 125 123 124 131 75 76 77
放射性成像应用而言，C、F、I、 I、I、 I、Br、Br或 Br通常将是最有用的。

[0324] 应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。3 14 125 35 82
在一些实施方案中，所述放射性核素选自 H、C、 I、S和 Br。

[0325] 本发明还涉及呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途：

[0326]

[0327] 其中

[0328] E为 X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；6 6

[0329] W为-C(R)2-、-O-或-N(R)-；6

[0330] R 为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基、-NC(O)C1-4烷基、-C(O)C1-4烷氧基或-SO2C1-6烷基；12 13 8

[0331] Y为-C(R )(R )-、-N(R)-或-O-；12 13

[0332] R 和R 独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、碳环基、杂环基或C1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C0-4烷基)2或-NC(O)C1-4烷基；或12 13

[0333] R 和R 可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有-NH-部分，则该氮可任选取代有选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或12 7

[0334] R 和R 可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有-NH-部分，则该氮可任选被选自C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的基团取代；8

[0335] R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-8环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)C3-6杂环基或-SO2C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、碳环基或C1-6烷基OC1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-6烷基)2、-NC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷氧基、-SO2C1-6烷基和杂环基；7

[0336] R 选自氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷基杂环基、C1-4烷基芳基、碳环基或C1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF3、-OCF3、-OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、-SO2N-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N-杂环基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、杂环基、碳环基、C2-6烯基或C2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO2C1-4烷基、氨基、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、杂环基或芳基；或8 8 7

[0337] 当Y为NR 时，R 和R 可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；1 9

[0338] R 选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R、C(O)9 9 9 9
N(R)2、C(O)CH2N(R)2、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR、SO2R、-SO2杂环基、-SO2碳环
9
基和SO2N(R)2，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基任选取
9
代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷氧基)2、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基和碳环基；

[0339] R9选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；

[0340] R4、R5、R3 和 R2 独立选自氢、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、卤素、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2和羟基；

[0341] A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、10
氮、硫和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、SR 、
10 11 10
NR R 、OR 、C2-4烯基和C2-4炔基且其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C1-4烷氧基；

[0342] R10和R11独立选自氢、C1-4烷基、CF3、CF2H和CFH2；

[0343] B为5-7 元饱和或部分饱和的环，其中成环原子中的一个选1 9
自-N(R)-、-C(R)-、-S(O)n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH2-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基和杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-6烷基、-NHC1-6烷基OC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基OC1-6烷基)2、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基和氰基；

[0344] n选自0、1和2；

[0345] E和B一起形成二环环系。

[0346] 本发明化合物可按以下方式来给药：口服、胃肠外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。

[0347] 当针对具体患者来确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量将取决于给药的途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及医生所通常考虑的其它因素。

[0348] 化合物的给药量将随所治疗的患者而变化且化合物的给药量将为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重且优选将为每天10pg/kg至50mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因此，本领域技术人员可容易地确定化合物及任选的添加剂、媒介物和/或载体在组合物中的量和在本发明方法中的给药量。

[0349] 本申请定义的对Aβ相关病理的治疗可按单一疗法来使用或除本发明化合物外还可涉及与可用于治疗一种或多种本申请所述病症的常规疗法的联合治疗。上述常规疗法可包括一种或多种以下类别的药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药、认知和/或记忆增强药或非典型抗精神病药。认知增强药、记忆增强药和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈派齐(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利伐斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚(Namenda、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病药包括但不限于奥氮平(商品名为Zyprexa)、阿立哌唑(商品名为Abilify)、利培酮(商品名为Risperdal)、喹硫平(商品名为Seroquel)、氯氮平(商品名为Clozaril)、齐拉西酮(商品名为Geodon)和奥氮平/氟西汀(商品名为Symbyax)。

[0350] 上述联合治疗可通过同时、先后或分开给药所述治疗中的各个组分来实现。上述组合产品使用本发明化合物。

[0351] 其它常规疗法可包括一种或多种以下类别的药物：

[0352] (i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、elzasonan、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0353] (ii)非典型抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物；

[0354] (iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利 (amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平 (clozapine)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀 (duloxetine)、eszopiclone、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0355] (iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并二氮杂类(benzodiazepine)、巴比妥类(barbiturate)诸如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾(clorazepate)、氯氮 (chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0356] (v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0357] (vi)阿尔茨海默病治疗药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0358] (vii)帕金森病治疗药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂(诸如司来吉兰和雷沙吉兰(rasagiline))、comP抑制剂(诸如Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxidesynthase)及这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0359] (viii)偏头痛治疗药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭 (bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0360] (ix)中风治疗药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0361] (x)尿失禁治疗药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0362] (xi)神经性疼痛治疗药物，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0363] (xii)伤害性疼痛治疗药物，例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；

[0364] (xiii)失眠治疗药物，包括例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、ramelteon、咯来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；和

[0365] (xiv)情绪稳定剂，例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物。

[0366] 上述组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准的剂量范围或出版物中描述的剂量范围内的其它药物活性化合物。

[0367] 制备本发明化合物的方法

[0368] 以下将描述式(I)的化合物的制备。

[0369] 在以下每种制备方法中，当所定义的基团在反应条件下改变或不适于进行所述方法时，所述制备可如下容易地进行：对基团进行有机合成化学中常规使用的操作诸如对官能团进行保护和/或脱保护(例如参见Protection Group in Organic Synthesis，T.W.Green，Wiley&Sons Inc.(1999))。

[0370] 当需要时，可改变反应操作步骤(诸如取代基的引入)的顺序。本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料可商购得到或可由本领域技术人员来容易地制备。式(I)的化合物可例如使用制备1至4的方法来制备。

[0371] 式(AI)的化合物可例如使用制备1至5的方法来制备。在以下制备方法中，PG表1
示保护基或如在式(I)中定义的任意合适的R。PG可在下述操作前被代替或交换、在下述操作期间被代替或交换或在下述操作后立即被代替或交换。

[0372] 制备方法1：

[0373]

[0374] 其中

[0375] J1-W为取代的ArNR6、ArO或ArC(R6)2；

[0376] J2为CF3、CH3或芳基；

[0377] Y、R6、R7和B如以上就式(I)的化合物所定义。

[0378] 使式(Ia)的环状β-酮基酯与式(II)的适当取代的胍或适当取代的乙酰胺在适当的碱(诸如烷醇钠或烷醇钾)存在下缩合，得到式(III)的嘧啶酮。使用试剂(诸如三氟甲磺酸酐或1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺或磺酰氯)在适当的碱(诸如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙胺)存在下将式(III)的嘧啶酮转化为式(IV)的磺酸酯。

[0379] 在适当的亲核试剂(V)诸如胺、醇和硫醇存在下对式(IV)的磺酸酯进行置换，得到式(AI)的化合物。对式(IV)的磺酸酯进行置换的条件将取决于式(V)的反应性且通常由本领域技术人员来确定(参见例如European J.Med.Chem；2007，42，256；Synlett；1997，12；1400；和Org.Lett.，2000，2，927)。

[0380] 交叉偶联反应为将式(IV)的化合物转化为式(I)的化合物的可选方法。将式(IV)和式(V)的化合物在催化剂(诸如Pd(OAc)2和Pd(dba)2)、配体(诸如BINAP、dppf和Xantphos)和适当的碱(诸如叔丁醇钾和Cs2CO3)存在下在适当的溶剂中加热(参见例如Accounts of Chemical Research，2002，35，717；和J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653)。

[0381] 制备方法2：

[0382]

[0383] 其中2 6

[0384] J-W为取代的ArNR 或ArO；6 7

[0385] Y、B、R 和R 如以上就式(I)的化合物所定义。

[0386] 式(VI)的化合物可例如根据US 2007/0037834中描述的方法来制备。因此，式(VI)的化合物可如下得到：使式(Ia)的β-酮基酯与一当量至过量的脲在碱(诸如烷醇钠或烷醇钾)存在下反应。式(VII)的化合物可如下制备：使式(VI)的化合物与过量的氯化剂反应。氯化剂的实例为磷酰氯和五氯化磷。式(VIII)的化合物可如下制备：使式(VII)的化合物与一当量至非常过量的式(V)的化合物任选在碱存在下反应。适当的碱的实例为三乙胺、吡啶和碳酸钠。

[0387] 式(VIII)的化合物也可通过使用“Buchwald-Hartwig交叉偶联”方法(作为上述加热置换的可选方法)来得到。在所述方法中，使式(VII)的化合物与式(V)的反应物(其可以是胺、硫醇或醇)在适当的碱(诸如Cs2CO3或叔丁醇钾)、适当的催化剂(诸如Pd(OAc)2)和适当的配体(诸如三苯基膦或BINAP)存在下反应，得到式(VIII)的化合物(参见例如Acc.Chem.Res.1998，31，803-818；和J.Am.Chem.Soc.，125，6653)。

[0388] 制备方法3：

[0389]

[0390] 其中

[0391] J1-W为取代的ArNR6、ArO或ArC(R6)2；

[0392] B、R6和R7如以上就式(I)的化合物所定义。

[0393] 式(BI)的化合物可使用“Mitsunobu”方法以一个步骤来制备(参见例如Tetra.Lett.1994，35，2819；和Synlett.2005，18，2808)。在适当的式(Va)的醇存在下在适当的溶剂(诸如THF)中将三烷基膦或三芳基膦(诸如三苯基膦或三丁基膦)和合适的偶氮二羧酸二烷基酯(诸如DEAD)加到式(II)的化合物中，得到式(BI)的化合物。

[0394] 制备方法4：

[0395]

[0396] 其中

[0397] J1-W为取代的ArNR6或ArO；

[0398] J2为烷基或芳基烷基；

[0399] B、R7、R6和Y如以上就式(I)的化合物所定义。

[0400] 使式(Ia)的环状β-酮基酯与适当的式(XI)的硫脲在适当的碱(诸如烷醇钠或烷醇钾)存在下缩合，得到式(XII)的化合物。使用试剂(诸如三氟甲磺酸酐、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺或磺酰氯)在适当的碱(诸如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺)存在下将式(XII)的化合物转化为式(XIII)的磺酸酯。在适当的式(V)的亲核试剂诸如胺、醇和硫醇存在下对式(XIII)的磺酸酯进行置换，得到式(XIV)的化合物。

[0401] 式(XIV)的化合物也可通过“Buchwald-Hartwig交叉偶联”方法(作为上述加热置换的可选方法)来得到。使式(XIII)的化合物与式(V)的反应物(其可以是胺、硫醇或醇)在适当的碱(诸如Cs2CO3或叔丁醇钾)、适当的催化剂(诸如Pd(OAc)2)和适当的配体(诸如三苯基膦或BINAP)存在下反应，得到式(VIII)的化合物。

[0402] 式(XIV)的化合物向相应的式(XV)的砜的转化可如下实现：使式(XIV)的化合物与氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸)在适当的溶剂中反应。用适当的式(XVI)的亲核试剂诸如胺、醇和硫醇对式(XV)的化合物进行置换，得到式(AI)的化合物。

[0403] 制备方法5：

[0404]

[0405] 其中

[0406] Y为-C(R12)(R13)-、-C(R12)(R13)-O-或-C(R12)(R13)-N(R8)-；

[0407] J2为取代的芳基；

[0408] W为碳或氮；

[0409] X为Cl或咪唑基；

[0410] B如以上就式(I)的化合物所定义；

[0411] R13、R13和R8如以上就式(Ia)的化合物所定义。

[0412] 步骤1

[0413] 在优选低于室温的温度将适当的碱(诸如二异丙基氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)加到式(XVII)的酮在适当的溶剂(诸如己烷或THF)中的溶液中，然后加入式(XVI)的酰氯或其它活化形式诸如咪唑基，得到式(XVIII)的二酮。

[0414] 步骤2

[0415] 使式(XVIII)的二酮与适当的式(II)的化合物在适当的碱(诸如烷醇钠或烷醇钾)存在下缩合，得到式(Ic)的化合物。缩合优选在室温至150℃在适当的溶剂(诸如乙醇或DMF)中进行。

[0416] 实施例使用CambridgeSoft MedChem ELN v2.1来命名。

[0417] 缩写

[0418]

[0419]实施例

[0420] 以下为本发明化合物的多个非限制性实施例。

[0421] 制备嘧啶的一般操作

[0422] 将二酮(1当量)、胍(1当量)和碳酸钾(2当量)在EtOH中浆化。将反应混合物在微波炉中加热至130℃。加入DCM和水且分离有机相。粗产物按原样使用或通过制备性HPLC来纯化。

[0423] 制备二酮的一般操作

[0424] 将酮在甲苯中溶解且冷却至0℃。加入LHMS(1.1当量)且在2分钟后加入酰氯。5分钟后，反应混合物用5当量乙酸在水中的溶液淬灭。分离有机相且真空减小体积。粗产物通过快速柱色谱来纯化(EtOAc/庚烷梯度)。

[0425] 还原胺化的一般操作

[0426] 向胺、醛、0.1当量乙酸和2当量MP-氰基硼氢化物中加入2ml MeOH。在室温搅拌2小时后，将固体试剂滤出且将溶剂蒸发。粗产物通过由MS触发的制备性HPLC来纯化。

[0427] 对胺进行boc脱保护的一般操作

[0428] 将经boc保护的胺在DCM(5mL)中溶解。加入TFA(10当量)且将反应混合物加热至回流且保持2小时。混合物用饱和NaHCO3中和且分离各相。在除两种情况外的所有情况下，有机相含有脱保护的产物。分离有机相，用MgSO4干燥且将溶剂蒸发。当可在水相中发现脱保护的产物时，将两相一起蒸发且按原样使用。

[0429] 进行N-乙酰化的一般操作

[0430] 将乙酸酐(1当量)加到仲胺(1当量)在DCM(且在一些情况下含有几滴MeOH)中的溶液中。2小时后，将溶剂蒸发且将残留物在MeOH(1mL)中重新溶解，然后转移到48pos MTP中。产物通过由UV或MS触发的制备性HPLC来纯化。

[0431] 制备酰氯的一般操作

[0432] 将羧酸(1当量)在亚硫酰氯(3当量)中溶解且加热至回流且保持1小时。将过量的亚硫酰氯蒸发且按原样使用。

[0433] 实施例1

[0434] 2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0435]

[0436] 将盐酸(2M，2ml)加到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg，0.28mmol，实施例1a)在甲醇(4mL)中的溶液中。加入水(2mL)且将溶液在70℃搅拌30分钟。将残留的溶剂减压蒸发且将粗产物在DMSO中溶解。通过制备性HPLC来纯化，得到2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(72mg，54.8％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 429/427。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(t，2H)2.73(s，
2H)2.78(t，2H)3.66(t，2H)4.02(t，2H)4.83(宽单峰，1H)7.10-7.20(m，3H)7.31-7.38(m，
2H)7.50(s，1H)7.60(d，2H)7.87(d，Hz，2H)8.35(s，1H)9.44(s，1H)。

[0437] 实施例1a

[0438] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0439]

[0440] 将2-(苯基氨基)乙醇(0.051g，0.37mmol)加到2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.2g，
0.37mmol，实施例1b)在DMSO(3mL)中的溶液中。将反应混合物在微波反应器中在70℃加热3小时。将水(1mL)加到溶液中且沉淀物用水洗涤且过滤，得到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg，77％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 529/527。

[0441] 实施例1b

[0442] 2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0443]

[0444] 将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.396g，3.91mmol)加到4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.6g，3.91mmol，实施例3b)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.589ml，3.91mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。加入4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)且将溶液在室温搅拌30分钟。将溶剂减压除去且将粗物质重新在DCM中溶解，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩。使粗混合物从加有几滴水的乙醇中重结晶，得到
2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.700g，80％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 542/540。

[0445] 实施例1c

[0446] 4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0447]

[0448] 将乙醇钠(0.106g，1.55mmol)加到4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(0.400g，1.55mmol，实施例3c)和1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍(由实施例1e得到，0.314g，1.55mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中且在微波反应器中在100℃加热15分钟。混悬液用乙醇(5mL)稀释且将沉淀的产物滤出且用冷的乙醇洗涤，得到4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.480g，75％)。
不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 410/408。

[0449] 实施例1d

[0450] 4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯

[0451]

[0452] 将一缩二碳酸二叔丁酯(2.227g，10.20mmol)加到在冰浴上冷却的4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(2.000g，10.20mmol)和三乙胺(2.84mL，20.41mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。加入一块DMAP晶体且将混悬液搅拌15分钟。将溶液倒在冰上且用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(2.500g，95％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 258/256。

[0453] 实施例1e

[0454] 1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍

[0455]

[0456] 将盐酸(4.04mL，24.35mmol)加到4-(噁唑-5-基)苯胺(5g，31.22mmol)和碳二亚胺(1.444g，34.34mmol)在乙醇(50mL)中的溶液。将所得混合物加热至回流且保持5小时。将反应混合物减压浓缩且加入碳酸钾(2.59g，18.73mmol)在水(50.00mL)中的溶液。将形成的晶体滤出，用几份碳酸钾(水溶液)洗涤并减压干燥过夜。将粗固体在DCM中浆化且过滤，得到1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍(7.00g，86％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 203/201。

[0457] 实施例2

[0458] 2-((6-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0459]

[0460] 将三乙胺(0.038ml，0.27mmol)加到2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(0.058g，0.14mmol，实施例1)在DMF(2mL)中的溶液中。加入甲基碘(9.28μl，0.15mmol)且将反应混合物在25℃搅拌1小时。将溶液减压浓缩且产物通过制备性HPLC来纯化，得到2-((6-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(0.022g，
1
36.7％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 443/441。H NMR(500MHz，MeOD)δppm 2.17(s，3H)2.64(s，
2H)2.69(t，2H)2.84(t，2H)3.80(t，2H)4.15(t，2H)7.20-7.27(m，3H)7.36-7.45(m，
3H)7.66(d，2H)7.81(d，2H)8.20(s，1H)。

[0461] 实施例3

[0462] N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0463]

[0464] 将苯胺(0.017mL，0.18mmol)加到2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.1g，0.18mmol，实施例1b)在DMSO(4mL)中的溶液中。将溶液在微波反应器中在80℃加热1小时。加入HCl(2M水溶液，1.5mL)且将反应混合物在76℃在敞口容器中搅拌30分钟。将反应混合物冷却且将DMSO加到溶液中。产物通过制备性HPLC来纯化，得到N2-(4-(噁唑-5-基)1
苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.017g，24％)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.55-2.60(m，2H)2.96-3.03(m，2H)3.69-3.75(m，2H)7.11(t，
1H)7.36(t，2H)7.46-7.51(m，3H)7.64(d，2H)7.80(d，2H)8.20(s，1H)8.35(s，1H)9.26(s，
1H)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 385/383。

[0465] 实施例4

[0466] 6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0467]

[0468] 将三乙胺(0.022mL，0.16mmol)加到N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.06g，0.16mmol，实施例3)在DMF(1mL)和二噁烷(1mL)中的溶液中。加入碘甲烷(0.031g，0.22mmol)且将反应混合物在25℃搅拌1小时。将溶剂减压除去且将粗产物重新在DMSO中溶解。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
1
啶-2，4-二胺(0.014g，23％)。HNMR(500MHz，MeOD)δppm 2.60(s，3H)2.83(d，2H)2.88(d，
2H)3.55(s，2H)7.17(t，1H)7.32-7.41(m，3H)7.50(d，2H)7.58(d，2H)7.68(d，2H)8.19(s，
1H)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 399/397。

[0469] 实施例5

[0470] N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺

[0471]

[0472] 将氯化氢(2mL，0.20mmol，2M水溶液)加到4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.1g，0.20mmol，实施例5a)在MeOH(5mL)中的溶液中且在敞口反应容器中加热至76℃且保持1小时。将残留的溶剂减压除去，将粗产物重新在DMSO中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺(38mg，1
47.5 ％ )。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 399/397。H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，
2H)2.97(t，2H)3.55(s，2H)4.65(d，2H)7.17-7.28(m，2H)7.30-7.37(m，4H)7.42-7.49(m，
3H)7.71(d，2H)8.33(s，1H)9.05(s，1H)。

[0473] 实施例5a

[0474] 4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯

[0475]

[0476] 将苄基胺(0.030g，0.28mmol)加到2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.15g，0.28mmol，实施例5b)在二噁烷(10mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去且将粗产物重新在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3和H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.120g，87％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 499/497。

[0477] 实施例5b

[0478] 2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯

[0479]

[0480] 将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.698g，1.95mmol)加到4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.8g，1.95mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.292mL，1.95mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。加入4-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.20mmol)且将溶液搅拌30分钟。将溶剂减压除去且将粗产物在DCM中溶解且用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。将粗混合物在乙醇中溶解且在加入几滴水后沉淀，得到2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.850g，80％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 542/540。

[0481] 实施例5c

[0482] 4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯

[0483]

[0484] 将乙醇钠(0.476g，7.00mmol)加到3-氧代哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯·4-乙酯(1.899g，7.00mmol，实施例1d)和1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍(1.415g，7.00mmol，实施例1e)在乙醇(10mL)中的溶液中。将反应小瓶在微波反应器中在100℃加热15分钟。混悬液用乙醇(5ml)稀释且将沉淀的粗产物滤出且用冷的乙醇洗涤，得到4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.200g，41.9％)。不进行进一步纯化。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 410/408。

[0485] 实施例5d

[0486] 3-氧代哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯·4-乙酯

[0487]

[0488] 将一缩二碳酸二叔丁酯(3.19g，14.60mmol)加到在冰浴上冷却的3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，14.60mmol)和三乙胺(2.030mL，14.60mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。加入一块DMAP晶体且将混悬液搅拌15分钟。将溶液倒在冰上且用HCl(2M，水溶液)中和。有机层用HCl(0.1M)和H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到3-氧代哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯·4-乙酯(2.60g，65.6％)。MS(ESI-)m/z 270。

[0489] 实施例6

[0490] N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0491]

[0492] 将盐酸(2M水溶液，2ml)加到4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.15g，0.30mmol，实施例6a)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在敞口反应容器中加热至76℃且保持1小时且当其冷却时产物从溶液中沉淀出来。将粗产物滤出且用水洗涤。将粗盐在水中溶解且当加入饱和NaHCO3时沉淀。将产物滤出且通过制备性HPLC来纯化，得到N4-苄基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.090g，75％)。
1
MS(ESI+)/(ESI-)m/z 399/397。H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 2.47(t，2H)2.94(t，
2H)3.57(s，2H)4.64(d，2H)7.14(t，1H)7.21(t，1H)7.29-7.39(m，4H)7.42-7.49(m，
3H)7.71(d，2H)8.33(s，1H)9.06(s，1H)。

[0493] 实施例6a

[0494] 4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0495]

[0496] 将苄基胺(0.061mL，0.55mmol)加到2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.3g，0.55mmol，实施例3c)在二噁烷(4mL)中的溶液中且将反应混合物在25℃搅拌过夜。将溶剂减压除去且将反应混合物重新在DCM中溶解且用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到4-(苄基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.238g，86％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z499/497。

[0497] 实施例7

[0498] N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0499]

[0500] 将苯胺(0.032g，0.34mmol)加到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.2g，0.34mmol，实施例7a)在DMF(2mL)中的溶液中。将溶液在70℃搅拌1小时。加入2M HCl水溶液(2ml)且将溶液加热至76℃且保持1小时。将溶剂减压浓缩且通过制备性HPLC来纯化，得到N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，
8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.060g，41.0％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 428/426。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，3H)2.56(t，2H)2.97(t，2H)3.52(s，3H)3.70(s，
2H)6.99(s，1H)7.01-7.11(m，2H)7.28-7.38(m，3H)7.61(d，1H)7.65(d，2H)7.70(s，
1H)8.16(s，1H)9.18(s，1H)。

[0501] 实施例7a

[0502] 2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0503]

[0504] 将4-羟基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.5g，1.10mmol，实施例7b)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.395g，1.10mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.165ml，1.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.013g，0.11mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗产物通过硅胶柱来纯化(使用DCM/MeOH(9/1)作为洗脱剂)。将收集的馏分合并且将溶剂减压蒸发，得到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.400g，61.9％)。MS(ESI+)m/z 585。

[0505] 实施例7b

[0506] 4-羟基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0507]

[0508] 在微波小瓶中将4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(0.577g，2.24mmol，实施例7c)、乙醇钠(0.153g，2.24mmol)和1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(0.55g，2.24mmol)加到乙醇(10mL)中，得到混悬液。将反应混合物在微波炉中在100℃加热20分钟。将溶剂减压蒸发。将粗物质在最小体积的EtOH中溶解且加入几滴水以使产物沉淀。将沉淀的产物过滤且干燥，得到4-羟基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.400g，
39.4％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 453/450。

[0509] 实施例7c

[0510] 1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍

[0511]

[0512] 将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺盐酸盐(3g，12.52mmol)、氨基氰(0.684g，16.27mmol)和盐酸(1.564mL，18.77mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热至回流过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将所得混合物倒在碳酸钾(1.730g，12.52mmol)在水(60mL)中的溶液上且在冰箱中静置过夜。将形成的碳酸盐滤出且在真空烘箱中干燥过夜。固体用几份DCM洗涤，干燥且按原样在下一步骤中使用。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 246/244。

[0513] 实施例7d

[0514] 3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺

[0515]

[0516] 将10％Pd/C加到1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(616mg，2.6mmol，实施例7e)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温和压力为
35psi(磅/平方英寸)的氢气气氛下振摇过夜。将混合物过滤通过硅藻土垫且用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。将滤液浓缩至10mL且用乙醚(50mL)稀释。在0℃和搅拌下将2M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液加到所得溶液中且在室温再继续搅拌1小时。将析出的固体过滤，用乙醚(3×15mL)洗涤且在高真空下干燥，得到标题化合物，其为HCl盐(603mg，
1
95％)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.42(s，3H)，3.93(s，3H)，6.91(dd，1H)，7.05(d，
1H)，7.44-7.67(m，2H)，9.10(d，1H)。分子式：C11H13N3O·1.8HCl。元素分析：实测值C48.99，H5.86，N15.27；计算值C 49.14，H 5.55，N 15.63。MS m/z[M+H]204。

[0517] 实施例7e

[0518] 1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑

[0519]

[0520] 将4-甲基咪唑(500mg，6mmol)、2-氟-5-硝基苯甲醚(1.02g，5.9mmol)和碳酸钾(1.68g，12mmol)在DMF(15mL)中的混合物在密封管中在85℃加热过夜。将反应混合物冷却，使用乙酸乙酯转移到圆底烧瓶中且在高真空下浓缩至5mL体积。将残留物在水中混悬且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到橙色固体。将固体在二氯甲烷(10mL)中溶解且用己烷稀释，直到溶液变为轻微浑浊。将浑浊的溶液在室温静置。将析出的橙色固体过滤，用己烷洗涤，得到1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑1
(577mg，43％)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.25(s，3H)4.02(s，3H)7.21(s，1H)7.62(d，
1H)7.92-8.02(m，2H)8.04(s，1H)。

[0521] 实施例8

[0522] 2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0523]

[0524] 将乙酸(0.803μL，0.01mmol)加到N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-苯基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(实施例7，0.03g，0.07mmol)和2-羟基乙醛(4.21mg，0.07mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟且加入氰基硼氢化钠(4.41mg，0.07mmol)。将反应混合物再搅拌15分钟且将溶剂减压蒸发。将粗产物在MeOH/DMSO中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧
1
啶-6(5H)-基)乙醇(0.018g，53.5％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 472/470。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，3H)2.64(t，2H)2.68(t，2H)2.76(t，2H)3.45(s，2H)3.51(s，
3H)3.64(q，2H)4.51(t，1H)6.99(s，1H)7.03-7.10(m，2H)7.29-7.38(m，3H)7.59-7.66(m，
3H)7.68(宽单峰，1H)8.25(s，1H)9.20(s，1H)。

[0525] 实施例9

[0526] (S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[0527]

[0528] 将(S)-二氢吲哚-2-基甲醇(25.5mg，0.17mmol)加到三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-4-基酯(80mg，0.17mmol，实施例9a)在DMSO(1mL)中的溶液中。将反应混合物
加热至80℃且保持2小时。将溶液冷却，过滤且产物通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇(22.00mg，27.6％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/
1
z468/466。H NMR(500MHz，MeOD)δppm 2.31(s，3H)2.41(s，3H)2.66(s，1H)2.80-2.87(m，
1H)2.87-2.94(m，1H)2.98(t，2H)3.13(dd，1H)3.23-3.28(m，1H)3.42(d，1H)3.65(dd，
1H)3.82(dd，1H)4.73-4.80(m，1H)6.65(d，1H)6.85(t，1H)6.93(d，1H)7.07(t，1H)7.12(d，
1H)7.21(d，1H)7.24-7.29(m，2H)7.78-7.89(m，2H)。

[0529] 实施例9a

[0530] 三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯

[0531]

[0532] 将6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇(0.4g，1.19mmol，实施例9b)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.425g，1.19mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.179mL，1.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.015g，0.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌
30分钟。将溶剂减压蒸发且将粗物质在最小体积的EtOH中溶解，当加入几滴水时所需产物沉淀。将沉淀物过滤且小心用冰冷的乙醇洗涤，得到三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(0.500g，
90％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 469/467。

[0533] 实施例9b

[0534] 6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇

[0535]

[0536] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇(1.4g，4.34mmol，实施例9c)、甲醛(0.423g，5.21mmol)和乙酸(0.025mL，0.43mmol)在MeOH(25mL)中的混悬液搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(0.273g，4.34mmol)且将反应混合物再搅拌10分钟，然后加入水(2mL)。将溶剂蒸发且加入EtOAc(2mL)，然后加入碳酸钾溶液(饱和水溶液，1mL)。将溶液搅拌且将形成的沉淀物滤出，得到6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇(0.500g，34.2％)。

[0537] MS(ESI+)/(ESI-)m/z 337/335

[0538] 实施例9c

[0539] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇

[0540]

[0541] 将4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2.3g，5.44mmol，实施例9d)加到氯化氢(10mL，5.44mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。将溶液在75℃搅拌30分钟，将EtOH蒸发。溶液用碳酸钾(固体)碱化且加入EtOAc(20mL)。搅拌10分钟后，将沉淀的产物滤出且干燥，得到2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇(1.300g，
74.1％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 323/321。

[0542] 实施例9d

[0543] 4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0544]

[0545] 将1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(1.4g，6.50mmol，实施例9e)、4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(1.673g，6.50mmol)和乙醇钠(0.443g，6.50mmol)置于微波小瓶中且加入乙醇(1mL)。将小瓶在微波炉中在100℃加热20分钟。将溶剂减压蒸发且将粗物质在EtOAc中溶解。有机溶液用饱和NaHCO3和H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2.300g，84％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 423/421。

[0546] 实施例9e

[0547] 1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍

[0548]

[0549] 向4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(2g，11.55mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入氨基氰(0.728g，17.32mmol)和盐酸(1.422mL，17.32mmol)。将反应混合物回流4小时。再加入1当量盐酸(1.422ml，17.32mmol)且发生沉淀。将沉淀的产物滤出且用DCM洗涤，得到1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(1.600g，64.4％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 216/214。

[0550] 实施例10

[0551] N4-((2R)-二环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0552]

[0553] 将外型-2-氨基降冰片烷(20.24μl，0.17mmol)加到三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-4-基酯(80mg，0.17mmol，实施例9a)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在35℃搅拌2小时。将溶剂蒸发且将粗混合物在MeOH/DMSO中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到N4-((2R)-二环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(40.0mg，47.8％)。MS(ESI+)/(ESI-)
1
m/z 430/428。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，1H)1.10-1.19(m，1H)1.26-1.34(m，
1H)1.45(t，1H)1.50-1.57(m，2H)1.64(d，2H)2.24(s，4H)2.29(d，1H)2.37(s，3H)2.58( 宽单峰，4H)3.11-3.21(m，2H)3.85(q，1H)6.02(d，1H)6.86(d，1H)7.19-7.24(m，3H)7.95(d，
2H)9.19(s，1H)。

[0554] 实施例11

[0555] N4-环己基-N4，6-二甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0556]

[0557] 将N-甲基环己胺(9.67mg，0.09mmol)加到三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(40mg，0.09mmol，实施例9a)在DMSO(1mL)中的溶液中且将反应混合物在80℃搅拌2小时。
将溶剂冷却下来，过滤且产物通过制备性HPLC来纯化，得到N4-环己基-N4，6-二甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，
1
4-二胺(22.00mg，59.7％)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 432/430。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
1.06-1.17(m，1H)1.35(q，2H)1.51-1.66(m，3H)1.70-1.84(m，4H)2.24(s，3H)2.34(s，
3H)2.59-2.65(m，2H)2.69(t，2H)2.85(s，3H)3.30(s，2H)3.76-3.84(m，1H)6.86(d，
1H)7.20(s，1H)7.25(d，2H)7.88(d，2H)9.28(s，1H)。

[0558] 实施例12

[0559] 4-(苄基氧基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0560]

[0561] 将4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.2g，0.49mmol，实施例3d)、苯基甲醇(0.063ml，0.61mmol)和三苯基膦(0.160g，0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液搅拌10分钟。加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.119mL，0.61mmol)且将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入HCl(2M水溶液，2mL)且将溶液加热至75℃且保持1小时，将THF蒸发。将残留的溶剂减压蒸发。将粗产物在MeOH/DMSO中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到4-(苄基氧基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.089g，39.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.56-2.61(m，2H)2.94-3.02(m，2H)3.65(宽单峰，2H)5.47(s，2H)7.33(t，
1H)7.41(t，2H)7.47(d，2H)7.52(s，1H)7.60(d，2H)7.82(d，2H)8.37(s，1H)9.61(宽单峰，
1H)。MS(ESI+)/(ESI-)m/z 400/398。

[0562] 实施例13

[0563] (R)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[0564]

[0565] 将三氟甲磺酸6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(65mg，0.14mmol，实施例9a)和(R)-二氢吲哚-2-基甲醇(20.70mg，0.14mmol)在DMSO(3mL)中的溶液在微波反应器中加热至80℃且保持2小时。将反应混合物过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(R)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲1
哚-2-基)甲醇(31.0mg，47.8％)。HPLC-MS检测：(ESI)(M+1)m/z468.3。H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 2.35(s，3H)2.35(s，3H)2.63-2.73(m，1H)2.82-2.93(m，2H)2.97-3.04(m，
2H)3.07(d，1H)3.15-3.21(m，1H)3.35(dd，1H)3.65(dd，1H)3.77(dd，1H)4.68(tt，
1H)6.58(d，1H)6.90(t，1H)6.99(d，2H)7.12(t，1H)7.17-7.23(m，4H)7.70(d，2H)。

[0566] 实施例14

[0567] 2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0568]

[0569] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(25mg，0.06mmol，实施例1)在甲醇(1mL)中溶解。加入乙酸(0.013mL，0.23mmol)和丙醛(4.25μL，0.06mmol)且将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(3.67mg，0.06mmol)且在15分钟后将溶剂减压蒸发。将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(6.3mg，1
22.95％)。HPLC-MS检测：(ESI)(M+1)m/z 471。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.82(t，
3H)1.33(宽单峰，2H)2.04(s，1H)2.19(宽单峰，2H)2.60(宽单峰，2H)2.65(宽单峰，
2H)2.87(宽单峰，2H)3.75(t，2H)4.18(t，2H)7.17(d，2H)7.22(t，1H)7.27(s，1H)7.37(t，
2H)7.63(m，2H)7.69(m，2H)7.89(s，1H)。

[0570] 实施例15

[0571] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮

[0572]

[0573] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(85mg，0.20mmol，实施例1)在DMF(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)中溶解。加入三乙胺(0.028mL，0.20mmol)，然后加入丙酰氯(0.021mL，0.24mmol)。
将反应混合物在室温搅拌2小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮(8.0mg，
+ 1
8.32％)。MS m/z(ES+)(M+H) ＝485。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm
0.98(t)1.10(t)1.94(t)2.12(s)2.31(q)2.73-2.86(m)3.53(s)3.59(t)3.68(s)3.71(t)3.
77(dt)4.20(dt)7.20-7.26(m)7.28(s)7.36-7.47(m)7.60-7.66(m)7.68-7.73(m)7.90(s)。
光谱中的质子总数：28。主要异构体∶次要异构体的比例为1.2∶1.5。

[0574] 实施例16

[0575] 环丙基(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮

[0576]

[0577] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(50mg，0.12mmol，实施例1)在DMF(3mL)中溶解。加入环丙烷甲酰氯(10.59μL，0.12mmol)且将反应混合物在室温搅拌4小时。再加入1当量环丙烷甲酰氯且将反应混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发，将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到环丙基(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮(1.8mg，2.96％)。旋转异构体的混合物：HPLC-MS检测：(ESI)(M+1)m/z 497。旋转异构体1
的混合物：H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.62(d，1H)0.74(d，1H)0.87(宽单峰，1H)0.92(宽单峰，1H)2.12(s，2H)2.78( 宽单峰，1H)2.89(t，1H)3.65-3.85(m，5H)4.15-4.26(m，
2H)7.18-7.26(m，2H)7.28(s，1H)7.35-7.45(m，2H)7.60-7.67(m，2H)7.67-7.73(m，
2H)7.90(s，1H)。光谱中的质子总数：26。主要异构体∶次要异构体的比例为1.3∶1[0578] 实施例17

[0579] 2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0580]

[0581] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(100mg，0.23mmol，实施例1)在甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(5mL)中溶解。加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，然后加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(43.4mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在二甲基甲酰胺中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧
1
啶-6(5H)- 基) 乙酮 (27.3mg，20.39 ％)。HPLC-MS 检测：(ESI)(M+1)m/z 514.3。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.09(宽单峰，2H)2.25(s，6H)2.77(t，1H)2.84(t，1H)2.91(s，
1H)3.12(s，1H)3.59-3.72(m，4H)3.75(t，1H)3.80(t，1H)4.19(ddd，2H)7.17-7.26(m，
3H)7.39(ddd，2H)7.61(d，2H)7.71(dd，2H)7.89(s，1H)。

[0582] 实施例18

[0583] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮

[0584]

[0585] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(40mg，0.09mmol，实施例1)在甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(3mL)中溶解。加入三乙胺(0.013mL，0.09mmol)，然后加入甲氧基乙酰氯(8.55μL，
0.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮(8.4mg，16.96％)。HPLC-MS检测：(ESI)(M+1)m/z 501。旋转异构体的混合物：
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.77-2.89(m)3.27(s，H)3.37(s)3.57(s)3.62(t)3.66(s)3.70-3.82(m)4.06(s)4.16-4.24(m)7.17-7.32(m，与溶剂信号部分重叠)7.41(m)7.63(d，H)7.67-7.73(m)7.81(m)7.90(s)。光谱中的质子总数：27。旋转异构体1∶旋转异构体2的比例为1∶1

[0586] 实施例19

[0587] 2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0588]

[0589] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(100mg，0.23mmol，实施例1)在DMF(5mL)中溶解。加入N-乙基二异丙胺(0.081mL，0.47mmol)，然后加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(115mg，0.30mmol)和乙醇酸(0.025mL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发且将粗物质在DMF和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化。将含有标题化合物的馏分合并在一起且冷冻干燥过周末，得到2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(21.0mg，18.49％)。MSm/z(ES-)485.2(M-H)-。1H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 2.12(s，2H)2.82(ddd，2H)3.33(s，1H)3.43(t，1H)3.71(d，2H)3.73-3.82(m，
3H)4.15(s，1H)4.19(dt，2H)7.23(t，2H)7.28(s，1H)7.37-7.48(m，2H)7.63(m，2H)7.71(m，
2H)7.90(s，2H)。

[0590] 实施例20

[0591] (S)-2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮

[0592]

[0593] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(100mg，0.23mmol，实施例1)在DMF(5mL)中溶解。加入N-乙基二异丙胺(0.081mL，0.47mmol)，然后加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(115mg，0.30mmol)和L-乳酸(21.02mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，将粗物质在MeOH和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-2-羟基-1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮(30.0mg，26％)。1
MS(ESI)(M+1)m/z 501.3。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.99(d，2H)1.30(d，1H)2.12(s，
1H)2.76-2.89(m，2H)3.37(d，1H)3.47-3.60(m，2H)3.70(d，1H)3.76(ddd，2H)3.93-4.02(m，
1H)4.12-4.27(m，2H)7.20(d，1H)7.24(d，1H)7.28(s，1H)7.31(t，1H)7.39(t，1H)7.45(t，
1H)7.63(d，2H)7.71(dd，2H)7.79(d，1H)7.90(s，1H)。

[0594] 实施例21

[0595] 2-((6-(甲基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0596]

[0597] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(40mg，0.09mmol，实施例1)在甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(3mL)中溶解。加入三乙胺(0.013mL，0.09mmol)和甲磺酰氯(7.23μL，0.09mmol)且将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到2-((6-(甲基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯
1
基)氨基)乙醇(5.2mg，10.15％)。MS(ESI)(M+1)m/z 507。HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm
2.12(s，2H)2.56(s，3H)2.91(t，2H)3.31(s，2H)3.42(t，2H)3.77(t，2H)4.20(t，2H)7.22(d，
2H)7.27-7.31(m，2H)7.42(t，2H)7.64(m，2H)7.71(m，2H)7.90(s，1H)。

[0598] 实施例22

[0599] 2-((6-(乙基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0600]

[0601] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(100mg，0.23mmol，实施例1)在MeOH(0.5mL)和二氯甲烷(5mL)中溶解。加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，然后加入乙磺酰氯(0.022mL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂减压蒸发。将粗物质在二甲基甲酰胺和乙腈中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到2-((6-(乙基磺酰基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(22.0mg，18.11％)。
MS(ESI)(M+1)m/z 521。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.19(t，3H)2.75(q，2H)2.87(t，
2H)3.37(s，2H)3.47(t，2H)3.76(t，2H)4.19(t，2H)7.21(d，2H)7.28(s，2H)7.40(t，
2H)7.63(m，2H)7.71(m，2H)7.90(s，1H)8.12(宽单峰，1H)。

[0602] 实施例23

[0603] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯

[0604]

[0605] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(80mg，0.19mmol，实施例1)在DMF(5mL)中溶解。加入氯甲酸甲酯(0.014mL，0.19mmol)且将反应混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发，将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过HPLC来纯化。将含有标题化合物的馏分合并在一起且冷冻干燥过夜，得到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯(28.0mg，30.8％)。MS(ESI)(M+1)m/z487。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.12(s，1H)2.82(t，2H)3.53(宽单峰，2H)3.59(宽单峰，
3H)3.65(宽单峰，2H)3.74-3.81(m，2H)4.20(t，2H)7.17-7.26(m，2H)7.30(s，2H)7.42(t，
2H)7.67(m，4H)7.90(s，1H)。

[0606] 实施例24

[0607] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯

[0608]

[0609] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(100mg，0.23mmol，实施例1)在MeOH(0.5mL)和二氯甲烷(5mL)中溶解。加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.022mL，
0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯
1
(28.0mg，24％)。MS(ESI)(M+1)m/z 501。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.20(宽单峰，
3H)2.13(s，1H)2.77(t，2H)3.46-3.65(m，4H)3.75(宽单峰，2H)4.05(d，2H)4.18(宽单峰，
2H)7.20(d，3H)7.39(宽单峰，2H)7.62(m，2H)7.71(m，2H)7.89(s，1H)。

[0610] 实施例25

[0611] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-N，N-二甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺

[0612]

[0613] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(50mg，0.12mmol，实施例1)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)中溶解。加入三乙胺(0.016mL，0.12mmol)，然后加入二甲基氨甲酰氯(10.72μL，
0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过HPLC来纯化，得到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-N，N-二甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰
1
胺(19.0mg，33％)。HPLC-MS检测：(ESI)(M+1)m/z 500。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm
2.12(s，2H)2.69(s，6H)2.85(t，2H)3.33(s，2H)3.38(t，2H)3.77(t，2H)4.21(t，2H)7.22(d，
2H)7.29(s，1H)7.40(t，2H)7.63(m，2H)7.70(m，2H)7.90(s，1H)。

[0614] 实施例26

[0615] 1-(4-(环己基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0616]

[0617] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入环己胺(6.94mg，0.07mmol)且将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后将其过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(环己基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶-并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(11.2mg，36％)。MSm/z(ES-)(M-H) ＝431.2。旋转异
1
构体的混合物：H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18-1.35(m)，1.40-1.53(m)，1.70-1.91(m)，
2.09-2.18(m)，2.20-2.27(m)2.68-2.82(m)，3.69-3.78(m)，3.84-3.92(m)，3.98-4-12(m)，
4.15-4.25(m)，4.34(s)，7.27-7.29(m)，7.56-7.62(m)，7.70-7.72(m)，7.89(s)。光谱中的质子总数：27。主要异构体∶次要异构体的比例为0.7∶0.4。

[0618] 实施例26a

[0619] 三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯

[0620]

[0621] 将1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(2.9g，8.25mmol)在二氯甲烷(50mL)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.232mL，8.25mmol)中溶解。加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.24g，9.08mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(1.01mg，8.25μmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶剂减压蒸发且将粗物质在乙醇中溶解。加入水，直到产物沉淀。将所得固体过滤且在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(0.720g，18％)。MS(ESI)(M+1)m/z 484.2。

[0622] 实施例26b

[0623] 1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0624]

[0625] 将1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍(2.7g，13.35mmol)、1-乙酰基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(2.66g，13.35mmol)和乙醇钠(0.946g，13.35mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在微波反应器中在100℃加热15分钟。使反应混合物达到室温且加入水。将所得固体过滤，用水洗涤且在真空烘箱中干燥，得到1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(2.90g，61.8％)。MS(ESI)(M+1)
1
m/z 352.2。H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.90(s，7H)2.20(d，3H)2.63(t，1H)2.72(t，
1H)3.74-3.85(m，3H)4.41(d，2H)7.34-7.43(m，3H)7.56(s，1H)7.64(dd，2H)7.75-7.85(m，
4H)8.20(d，1H)8.28(s，1H)。

[0626] 实施例26c

[0627] 1-乙酰基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯

[0628]

[0629] 将4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(10g，51.65mmol)在二氯甲烷(130mL)中溶解。加入三乙胺(7.20mL，51.65mmol)，然后加入乙酸酐(4.87mL，51.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到1-乙酰基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(6.10g，59.3％)，将其按原样在下一步骤中使用。MS(ESI)(M+1)m/z200.1。

[0630] 实施例27

[0631] (S)-1-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0632]

[0633] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。将(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(7.08mg，0.07mmol)加到板中且将其在80℃振荡过夜，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-1-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(12.7mg，40.4％)。MS m/z(ES-)433(M-H)-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.65(ddd，1H)1.76-2.00(m，
4H)2.11(s，3H)2.64-2.67(m，1H)3.39-3.56(m，3H)3.58-3.74(m，3H)3.76-3.85(m，
1H)4.08-4.17(m，1H)4.21-4.33(m，2H)6.93-7.02(m，1H)7.50(s，1H)7.56(dd，2H)7.88(d，
2H)8.35(s，1H)9.19-9.28(m，1H)。

[0634] 实施例28

[0635] 1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0636]

[0637] 将2-((2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(30mg，0.07mmol，实施例26a)在二氯甲烷(1mL)和THF(1mL)中溶解。加入乙酸酐(6.61μL，0.07mmol)且将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，将粗物质在二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
1
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(5.9mg，17.91％)。MS(ESI)(M+1)m/z 471。H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 1.75(s，1H)2.06(s，2H)2.12(s，1H)2.80(t，1H)2.88(t，1H)3.52(s，
1H)3.59(t，1H)3.63( 宽单峰，1H)3.70(t，1H)3.79(ddd，2H)4.21(ddd，2H)7.27-7.35(m，
4H)7.39-7.49(m，2H)7.62-7.72(m，4H)7.91(s，1H)。

[0638] 实施例29

[0639] 1-(4-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0640]

[0641] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。将(3-氨基苯基)甲醇(8.62mg，0.07mmol)加到漏斗中且将板在80℃振荡过夜，然后将其过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮1
(7.2mg，22％)。MS(ESI)(M+1)m/z 457。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.10-2.20(m)，2.57-2.65(m)，3.70-3.80(q)，4.48-4.54(m)，5.18-5.26(m)，
7.05-7.13(m)，7.29-7.38(m)，7.45-7.60(m)，7.50-7.81(m)，8.14(s，1H)，8.41-8.61(m)，
9.10-9.18(m)。光谱中的质子总数：24。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶0.7。

[0642] 实施例30

[0643] (S)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0644]

[0645] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入(S)-二氢吲哚-2-基甲醇(10.44mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(11.5mg，24％)。1
MS(ESI)(M+1)m/z 483。旋转异构体的混合物：HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.95(s)，
2.14(s)，2.81-3.07(m)，3.30-3.46(m)，3.62-4.00(m)，4.02-4.42(m)，4.67-4.81(m)，
6.49-6.61(m)，6.86-7.00(m)，7.07-7.17(m)，7.20-7.24(m)，7.27-7.30(m)，
7.58-7.69(m)，7.89(s)。光谱中的质子总数：26。主要异构体∶次要异构体的比例为
1∶0.6。

[0646] 实施例31

[0647] 3-((6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丙腈

[0648]

[0649] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入3-(环丙基氨基)丙腈(7.71mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到3-((6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(环丙基)氨基)丙腈(15.5mg，48％)。MS(ESI)(M+1)m/z1
444。旋转异构体的混合物：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.63(d，2H)0.89(d，2H)2.07(d，
3H)2.70(t，1H)2.82(t，1H)2.86-2.97(m，2H)3.02-3.16(m，1H)3.73(q，2H)3.77-3.87(m，
2H)4.66(d，2H)7.49(s，1H)7.59(d，2H)7.79(dd，2H)8.36(s，1H)9.43(d，1H)。光谱中的质子总数：25。主要异构体∶次要异构体的比例为0.5∶0.6。

[0650] 实施例32

[0651] 1-(4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0652]

[0653] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入1-(3-氨基苯基)乙酮(-，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(16.5mg，49％)。MS(ESI)(M+1)
1
m/z 485。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.80(s，1H)2.06(s，2H)2.64-2.70(m，1H)2.80(t，
1H)3.46(t，1H)3.53(t，1H)3.61-3.77(m，4H)4.53(d，2H)4.73-4.83(m，2H)7.20-7.28(m，
1H)7.28-7.39(m，4H)7.44-7.57(m，3H)7.72(t，2H)8.35(d，1H)9.36(d，1H)。

[0654] 实施例33

[0655] 1-(3-(6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酮

[0656]

[0657] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入1-(3-氨基苯基)乙酮(9.5mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(3-(6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酮(17.5mg，49％)。MS(ESI)(M+1)m/z
1
469。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.12-2.20(m)2.54(s)2.56(s)2.60-2.66(m)2.77(t)3.75(m)4.53(d)7.41-7.49(m)7.50-7.58(m)7.71(m)7.75(m)8.02(m)8.13(s)8.36(s)9.36-9.45(m)。光谱中的质子总数：24。主要异构体∶次要异构体的比例为
1∶0.4。

[0658] 实施例34

[0659] 1-(4-((2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0660]

[0661] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇(10.58mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-((2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮 (21.9mg，63 ％ )。MS(ESI)(M+1)m/z 485。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
2.01-2.11(m，3H)2.59-2.66(m，1H)2.77(t，1H)3.12(s，3H)3.55-3.79(m，4H)4.46-4.53(m，
1H)4.53-4.61(m，1H)4.84-4.96(m，1H)5.51(d，1H)7.21-7.29(m，1H)7.29-7.35(m，
2H)7.36-7.43(m，2H)7.47-7.52(m，1H)7.55(t，2H)7.79-7.86(m，2H)8.36(s，1H)9.29(s，
1H)。

[0662] 实施例35

[0663] 1-(4-(1-(羟基甲基)环戊基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0664]

[0665] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入(1-氨基环戊基)甲醇(8.06mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(1-(羟基甲基)环戊基氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(8.5mg，26％)。MS(ESI)1
(M+1)m/z 449.3。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，1H)1.49(d，2H)1.56-1.70(m，
6H)1.91-2.00(m，3H)2.07-2.15(m，5H)2.61(t，1H)3.54(d，2H)3.68(q，3H)4.44(d，
2H)6.12(d，1H)7.57-7.61(m，2H)7.63(d，2H)7.66(d，1H)7.82-7.86(m，1H)8.34-8.38(m，
1H)8.38-8.42(m，1H)。

[0666] 实施例36

[0667] 1-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0668]

[0669] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(8.55mg，0.07mmol)且将其在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(17mg，52％)。MS(ESI)(M+1)m/z 456.3。旋转异构体的混合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.93(s)2.0
7(s)2.67(t)2.81(t)3.03(s)3.09(s)3.67-3.79(m)4.52(s)4.59(s)4.68-4.76(m)7.35-7.
43(m)7.44-7.53(m)7.65-7.80(m)8.35(s)8.45-8.51(m)8.51-8.62(m)9.35-9.46(m)。光谱中的质子总数：25。主要异构体∶次要异构体的比例为1.4∶0.7

[0670] 实施例37

[0671] (R)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0672]

[0673] 将三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(35mg，0.07mmol，实施例26a)在DMSO(1mL)中的溶液分配到振荡板中。将(R)-二氢吲哚-2-基甲醇(10.44mg，0.07mmol)加到其中且将反应混合物在80℃振荡过夜，然后过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(R)-1-(4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)1
乙酮(12.7mg，36％)。MS(ESI)(M+1)m/z 483.3。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，
1H)1.96(s，1H)2.05-2.12(m，2H)2.89-2.96(m，1H)3.08-3.27(m，3H)3.44-3.57(m，
1H)3.57-3.70(m，1H)3.74(ddd，1H)4.17(d，1H)4.35(d，1H)4.50(d，1H)4.72( 宽单峰，
1H)4.83-4.89(m，1H)6.60-6.68(m，1H)6.79-6.86(m，1H)7.04(t，1H)7.19-7.26(m，
1H)7.49-7.53(m，1H)7.57-7.63(m，2H)7.81-7.89(m，2H)8.34-8.39(m，1H)。

[0674] 实施例38

[0675] 2-((6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0676]

[0677] 将2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(40mg，0.09mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入乙酸(1.037μL，0.02mmol)，然后加入甲醛(0.014mL，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(11.39mg，0.18mmol)。20分钟后，将溶剂减压蒸发，将粗物质在几滴DMF和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到2-((6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(9.8mg，21％)，其为乙酸盐。MS(ESD(M+H)m/z 456。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.05(s，3H)2.23(宽单峰，3H)2.70(m，4H)2.91(宽单峰，2H)3.74(t，2H)3.95(s，
3H)4.17(t，2H)7.16-7.25(m，3H)7.36(t，2H)7.44(d，2H)7.57-7.62(m，3H)7.74(s，1H)。

[0678] 实施例38a

[0679] 2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0680]

[0681] 将4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(882mg，1.63mmol)在甲醇(5mL)中溶解。加入盐酸(0.136mL，1.63mmol)且将反应混合物在70℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质无需纯化即在下一步骤中使用。MS(ESI)(M+H)m/z442

[0682] 实施例38b

[0683] 4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0684]

[0685] 将2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1g，1.80mmol)和2-(苯基氨基)乙醇(0.228mL，1.80mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液加到厚壁玻璃容器中，将其密封且在微波辐射下在70℃加热7小时。将溶剂与甲苯一起蒸发，将粗物质在硅胶中吸收且通过快速色谱(ISCO)来纯化(使用二氯甲烷/甲醇(0-10％)作为洗脱剂)且将溶剂减压蒸发，得到4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.882g，90％)。MS(ESI)(M+H)m/z 542。

[0686] 实施例38c

[0687] 2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0688]

[0689] 将4-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1g，2.37mmol)在二氯甲烷(25mL)中溶解。加入2，3，4，6，
7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂 (0.360g，2.37mmol)，然后加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.846g，2.37mmol)。加入几块4-二甲基氨基吡啶晶体且将反应混合物搅拌4小时。将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速色谱(ISCO)来纯化(使用二氯甲烷和甲醇(0-10％)作为洗脱剂)且将溶剂减压蒸发，得到2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.020g，78％)。MS(ESI)(M+H)m/z 555。

[0690] 实施例38d

[0691] 4-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0692]

[0693] 将2-(4-溴苯基氨基)-4-羟基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.4g，3.32mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.691g，3.32mmol)、二氯[1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、Pd-118(0.108g，0.17mmol)和碳酸钾(1.837g，13.29mmol)在DMF(5mL)、水(2.5mL)和乙醇(0.833mL)中的溶液加到厚壁玻璃容器中，将其密封且在110℃加热20分钟。将反应混合物冷却下来，将粗物质过滤通过硅藻土且滤饼用乙醇洗涤。将溶剂减压蒸发。粗物质无需纯化即在下一步骤中使用。MS(ESI)(M+1)m/z 423。

[0694] 实施例38e

[0695] 2-(4-溴苯基氨基)-4-羟基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯[0696]

[0697] 将4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(1g，3.89mmol)、1-(4-溴苯基)胍(0.832g，3.89mmol)和乙醇钠(0.264g，3.89mmol)在乙醇(8mL)中的溶液在微波反应器中加热至100℃且保持15分钟。使反应混合物达到室温，将所得固体过滤且用冷的乙醇洗涤且在真空烘箱中干燥，得到2-(4-溴苯基氨基)-4-羟基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.45g，72％)。所述化合物无需纯化即在下一步骤中使用。MS(ESI)(M+H)m/z 423。

[0698] 实施例38f

[0699] 1-(4-溴苯基)胍

[0700]

[0701] 将盐酸(1.503mL，9.07mmol)加到4-溴苯胺(2g，11.63mmol)和碳二亚胺(0.538g，12.79mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中且加热至回流且保持90分钟。将溶剂减压除去且加入碳酸钾(0.964g，6.98mmol)在水(10.00mL)中的溶液。将晶体滤出且用几份DCM洗涤，得到标题化合物(1.9g，60％)。MS(ES+)m/z214(M+H)+。

[0702] 实施例39

[0703] 2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇

[0704]

[0705] 将2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(40mg，0.09mmol，实施例38a)在甲醇(2mL)中
溶解。加入乙酸(1.037μL，0.02mmol)，然后加入丙醛(0.013mL，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(11.39mg，0.18mmol)。将溶剂减压蒸发，将粗物质在几滴二甲基甲酰胺和乙腈中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到
2-((2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-6-丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(苯基)氨基)乙醇(7.6mg，15.4％)，其为乙酸盐。MS(ESI)(M+1)m/z 484。
1
H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 0.82(t，3H)1.30-1.40(m，2H)2.02(s，3H)2.21-2.28(m，
2H)2.68(s，2H)2.72(t，2H)2.87(t，2H)3.75(t，2H)3.95(s，3H)4.17(t，2H)7.18-7.25(m，
3H)7.37(t，2H)7.43(d，2H)7.57-7.61(m，3H)7.74(s，1H)8.13(宽单峰，1H)。

[0706] 实施例41

[0707] 2-(4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0708]

[0709] 将4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(75mg，0.19mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入乙酸(10.83μL，0.19mmol)，然后加入乙醇醛(11.36mg，0.19mmol)和氰基硼氢化钠(11.89mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到2-(4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-氢吡啶并[4，+ 1
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(18.10mg，19.7％)。MS(ES+)(M+H) ＝441.3。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 2.36(s，3H)2.72-2.80(m，2H)2.89(dd，4H)3.61(s，2H)3.68-3.75(m，
2H)3.98(s，2H)6.98(d，1H)7.04(d，1H)7.14(m，2H)7.23-7.27(m，2H)7.27-7.31(m，
1H)7.31-7.38(m，2H)7.67(m，2H)7.90(s，1H)。

[0710] 实施例41a

[0711] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0712]

[0713] 将4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(270mg，0.54mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸(0.017mL，0.54mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，得到4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(150mg，69.6％)，其按原样在下一步骤中使用。MSm/z(ES+)(M+H)+＝397.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.34(s，3H)2.81(t，2H)3.16(t，2H)3.91(s，2H)3.94(s，2H)6.98(dd，3H)7.12(d，
2H)7.21-7.26(m，3H)7.28-7.34(m，2H)。

[0714] 实施例41b

[0715] 4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0716]

[0717] 将 1-(4-(2-甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 胍 (224mg，1.04mmol)、4- 氧代-3-(2-苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.04mmol)和乙醇钠(70.8mg，1.04mmol)在乙醇(5mL)中的溶液在微波反应器中加热至110℃且保持1小时20分钟。使反应混合物达到室温且将溶剂减压蒸发。将粗物质在乙酸乙酯中溶解且用水洗涤。有机相用MgSO4干燥且将溶剂减压蒸发，得到4-苄基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(280mg，54.2％)，其按原样在下+
一步骤中使用。MS m/z(ES+)497(M+H)。

[0718] 实施例41c

[0719] 1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍

[0720]

[0721] 将4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基胺(10g，57.73mmol)在乙醇(100mL)中溶解。小心加入硝酸(3.96mL，57.73mmol)，然后加入氨基氰(2.427g，57.73mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。再加入氨基氰(1.942g，46.19mmol)和硝酸(2.98mL，46.19mmol)，然后将反应混合物回流16小时。使反应混合物达到室温且加入乙醚(100mL)。将混合物冷冻2小时且将所得固体滤出且用乙醚洗涤，得到1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍+ 1
(9.40g，76％)。MS m/z(ES+)216(M+H)。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.53(s，3H)7.49(m，
2H)7.60(s，4H)7.68(m，2H)7.81(dd，2H)9.90(s，1H)。

[0722] 实施例41d

[0723] 4-氧代-3-(2-苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0724]

[0725] 在氩气气氛下将4-吗啉代-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.7g，24.97mmol)在二噁烷(60mL)中溶解。滴加2-苯基乙酰氯(3.64mL，27.46mmol)且将反应混合物回流过夜。使反应混合物达到室温且将固体滤出。将滤液减压浓缩且通过快速色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到4-氧代-3-(2-苯基乙酰基)哌- 1
啶-1-羧酸叔丁酯(0.510g，6.44％)。MSm/z(ES-)316(M-H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
3.57(t，2H)3.72( 宽单峰，2H)3.86-3.90(m，1H)4.39(s，1H)4.47-4.53(m，1H)7.25(s，
1H)7.28-7.37(m，5H)。

[0726] 实施例41e

[0727] 4-吗啉代-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯

[0728]

[0729] 将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25.09mmol)在甲苯(25mL)中溶解。加入吗啉(2.186mL，25.09mmol)且将反应混合物在氩气气氛下在Dean-Stark回流装置中加热过夜。使混合物达到室温且将其蒸发至干，得到4-吗啉代-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.70g，99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.46(s，9H)2.16(宽单峰，2H)2.77-2.82(m，
4H)3.54(t，2H)3.72-3.77(m，4H)3.94(宽单峰，2H)4.56(宽单峰，1H)。

[0730] 实施例42

[0731] 4-苄基-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0732]

[0733] 将4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(75mg，0.19mmol，实施例41a)在甲醇(2mL)中溶解。加入乙酸(10.83μL，0.19mmol)，然后加入甲醛(0.014mL，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入MP-CNBH3。将反应混合物搅拌1小时，将MP-CNBH3滤出且将溶剂减压蒸发。将粗物质在甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到4-苄基-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺+ 1
(23.00mg，27 ％ )。MS m/z(ES+)411(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 2.36(s，
3H)2.50(s，3H)2.72-2.81(m，2H)2.92(t，2H)3.51(s，2H)3.98(s，2H)6.97(d，1H)7.04(d，
1H)7.09-7.17(m，2H)7.23-7.30(m，3H)7.30-7.38(m，2H)7.61-7.70(m，2H)7.99(s，1H)。

[0734] 实施例43

[0735] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0736]

[0737] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(16.00mg，3.7％)由3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮和1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍通过制备嘧啶的一般操作来+ 1
得到。MS(ES+)m/z 428.2(M+H)。H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 2.10(s，2H)2.30(s，
3H)2.86(t，2H)3.77(s，3H)3.91(s，2H)4.00(t，2H)4.66(s，2H)6.86(s，1H)7.05-7.08(m，
1H)7.11-7.14(m，1H)7.22-7.26(m，2H)7.32(t，2H)7.66(s，1H)7.74(s，1H)7.77(d，1H)。

[0738] 实施例43a

[0739] 1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍

[0740]

[0741] 将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺盐酸盐(3g，12.52mmol)、氨基氰(0.684g，16.27mmol)和盐酸(1.564mL，18.77mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热至回流过夜。将反应混合物减压浓缩，然后将残留物倒在碳酸钾(1.730g，12.52mmol)在水(60mL)中的溶液上，然后置于冰箱中过夜。将形成的碳酸盐滤出且在真空烘箱中干燥过夜。固体用几份DCM洗涤，干燥且按原样在下一步骤中使用(52.3％)。MS(ES+)m/z 246.2(M+H)+。

[0742] 实施例43b

[0743] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[0744]

[0745] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.538g，49.4％)由四氢-4H-吡喃-4-酮(0.923mL，9.99mmol)和苯基乙酰氯(0.660mL，4.99mmol)通过制备酮的一般操作+来合成。MS(ES+)m/z 219.2(M+H)。

[0746] 实施例44

[0747] 4-(4-氟苄基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物

[0748]

[0749] 将4-(4-氟苄基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(254mg，0.55mmol)和间氯过氧苯甲酸(95mg，0.55mmol)在DCM(4mL)中浆化。将饱和NaHCO3和水加到反应混合物中，分离有机相且将溶剂蒸发。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到4-(4-氟苄基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物(49.0mg，18％)。
+ 1
MS(ES+)m/z 478.1(M+H)。旋转异构体的混合物：HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.31(s)2.
92-3.00(m)3.06(dt)3.24-3.31(m)3.56(ddd)3.71(d)3.82(s)3.91(dd)4.03(s)6.88(s)7.0
2(t)7.08(dd)7.14-7.17(m)7.19(dd)7.36(s)7.66(s)7.69(d)。光谱中的质子总数：24。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶1。

[0750] 实施例44a

[0751] 4-(4-氟苄基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0752]

[0753] 将3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(200mg，0.79mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(194mg，0.79mmol)和碳酸钾(200mg，
1.45mmol)在EtOH(5mL)中浆化且加热至60℃且保持16小时。将DCM和水加到冷却的反应混合物中。分离有机相且用Mg2SO4干燥，然后将溶剂蒸发。粗产物按原样在下一步骤中+
使用。MS(ES+)m/z 462.2(M+H)。

[0754] 实施例44b

[0755] 3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮

[0756]

[0757] 3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(508mg，78％)由四氢噻喃-4-酮和4-氟苯基乙酰氯通过制备二酮的一般操作来得到。MS(ES+)m/z253.1(M+H)+。

[0758] 实施例45

[0759] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0760]

[0761] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(42.0mg，11.5％)由1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍和3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮通过制备嘧啶的一般操作来得到。粗产物通过制备性HPLC来纯化两次。使用乙酸铵缓冲液来纯化，然后使用0.1％TFA来纯化。MS(ES+)+ 1
m/z 398.1(M+H)。H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.66(s，3H)3.07(t，2H)4.02-4.05(m，
2H)4.05(s，2H)4.73(s，2H)7.14(s，1H)7.21(d，2H)7.25(d，2H)7.35-7.42(m，3H)7.43(s，
1H)7.83(d，2H)11.78(宽单峰，1H)。

[0762] 实施例45a

[0763] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[0764]

[0765] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.855g，61％)由四氢-4H-吡喃-4-酮和苯基乙酰氯使用制备二酮的一般操作来得到。MS(ES+)m/z 219.1(M+H)+。

[0766] 实施例46

[0767] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0768]

[0769] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺由3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二
+
氢-2H-噻喃-4(3H)-酮根据制备嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 422.1(M+H)。
1
HNMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.41-1.53(m，2H)1.68(dd，2H)2.18(ddd，1H)2.39(s，
3H)2.65(d，2H)2.97(t，2H)3.12(t，2H)3.42(td，2H)3.72(s，2H)4.00(dd，2H)7.04(d，
2H)7.25(m，2H)7.59(s，1H)7.81(m，2H)。

[0770] 实施例46a

[0771] 3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮

[0772]

[0773] 3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(0.300g，83％)根据合成二酮的一般操作来合成。

[0774] 实施例47

[0775] 2-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0776]

[0777] 2-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇由4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例47a)和乙醇醛根据还原胺化的一般操作来合成。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.0(m，
2H)1.10-1.27(m，4H)1.32(m，1H)1.53-1.65(m，2H)1.65-1.73(m，2H)1.73-1.82(m，
2H)2.25(s，3H)2.55-2.60(m，2H)2.62(t，2H)2.77(m，4H)3.53(s，2H)3.60(q，2H)4.49(t，
1H)6.87(d，1H)7.20(d，1H)7.28(m，2H)7.93(m，2H)9.58(s，1H)。

[0778] 实施例47a

[0779] 4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0780]

[0781] 4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(655mg，99％)根据对胺进行boc脱保护的一般操作来制备。MS(ES+)+m/z 417.3(M+H)。

[0782] 实施例47b

[0783] 4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0784]

[0785] 4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(393mg，45％)由3-(3-环己基丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 517.1(M+H)+。

[0786] 实施例47c

[0787] 3-(3-环己基丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0788]

[0789] 3-(3-环己基丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(570mg，99％)由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z 337(M-H)-。

[0790] 实施例48

[0791] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0792]

[0793] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢1
吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇根据还原胺化的一般操作来合成。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)2.27(s，3H)2.58(t，2H)2.75(dd，4H)3.53(s，2H)3.57(q，
2H)3.91(s，2H)4.47(t，1H)6.87(d，1H)7.15(m，4H)7.18-7.24(m，3H)7.83(d，2H)9.64(s，
1H)。

[0794] 实施例48a

[0795] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0796]

[0797] 4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺根据对胺进行boc脱保护的一般操作来合成。

[0798] 实施例48b

[0799] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0800]

[0801] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(236mg，44％)由4-氧代-3-(2-对甲苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 511.1(M+H)+。

[0802] 实施例48c

[0803] 4-氧代-3-(2-对甲苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0804]

[0805] 4-氧代-3-(2-对甲苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-对甲苯基乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。

[0806] 实施例49

[0807] 2-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0808]

[0809] 2-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢1
吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇根据还原胺化的一般操作来合成。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)2.60(t，2H)2.71-2.80(m，4H)2.89(t，2H)3.07(t，
2H)3.49(s，2H)3.59(q，2H)4.47(t，1H)6.87(s，1H)7.01(t，1H)7.08-7.16(m，2H)7.20(s，
1H)7.27-7.35(m，3H)7.90(d，2H)9.62(s，1H)。

[0810] 实施例49a

[0811] 4-(3-氟苯乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0812]

[0813] 根据对胺进行boc脱保护的一般操作对4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(295mg，55％)进行脱保护。MS(ES+)m/z 429.3(M+H)+。

[0814] 实施例49b

[0815] 4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0816]

[0817] 4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(430mg，67％)根据合成嘧啶的一般操作来合成。+
MS(ES+)m/z 528.0(M+H)。

[0818] 实施例49c

[0819] 3-(3-(3-氟苯基)丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0820]

[0821] 3-(3-(3-氟苯基)丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(285mg，48％)由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(3-氟苯基)丙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES+)+m/z 250(M+H)。

[0822] 实施例50

[0823] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0824]

[0825] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(3.5mg，3.5％，实施例48a)根据还原胺化的一般操作来合成。+ 1
MS(ES+)m/z 425.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)2.27(s，3H)2.36(s，
3H)2.60-2.68(m，2H)2.75-2.82(m，2H)3.42(s，2H)3.91(s，2H)6.87(s，1H)7.11-7.18(m，
4H)7.18-7.26(m，3H)7.83(d，2H)9.65(s，1H)。

[0826] 实施例51

[0827] 4-(3-氟苯乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0828]

[0829] 4-(3-氟苯乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(5.92mg，4.7％，实施例49a)由4-(3-氟苯乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还+ 1原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 443.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
2.26(s，3H)2.37(s，3H)2.60-2.67(m，2H)2.75-2.81(m，2H)2.89(t，2H)3.07(t，2H)3.40(s，
2H)6.87(d，1H)7.02(d，1H)7.08-7.15(m，2H)7.20(d，1H)7.27-7.35(m，3H)7.90(d，
2H)9.63(s，1H)。

[0830] 实施例52

[0831] 4-(2-氟苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0832]

[0833] 4-(2-氟苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(3.8mg，4％)由4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还原胺化的一般操作来合成。+ 1
MS(ES+)m/z 429.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)2.41(s，3H)2.68(t，
2H)2.80(t，2H)3.50(s，2H)4.01(s，2H)6.86(s，1H)7.08(m，2H)7.16(d，1H)7.18-7.26(m，
2H)7.29-7.40(m，2H)7.60(m，2H)9.60(s，1H)。

[0834] 实施例52a

[0835] 4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0836]

[0837] 根据对胺进行boc脱保护的一般操作对4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(186mg，53％)+进行脱保护。MS(ES+)m/z 414.7(M+H)。

[0838] 实施例52b

[0839] 4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0840]

[0841] 4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(292mg，65％)由3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合-
成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES-)m/z 513.1(M-H)。

[0842] 实施例52c

[0843] 3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0844]

[0845] 3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(295mg，52％)由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(2-氟苯基)乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)-m/z 334.1(M-H)。

[0846] 实施例53

[0847] 4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0848]

[0849] 4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(14.3mg，10.4％)由4-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还+ 1
原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 441.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
2.24(s，3H)2.37(s，3H)2.61-2.69(m，2H)2.79(t，2H)3.44(s，2H)3.71(s，3H)3.94(s，
2H)6.80-6.85(m，2H)6.87(s，2H)7.16-7.28(m，4H)7.83(d，2H)9.67(s，1H)。

[0850] 实施例53a

[0851] 4-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0852]

[0853] 4-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(268mg，54％)根据对胺进行boc脱保护的一般操作来制备。MS(ES+)+m/z 426.9(M+H)。

[0854] 实施例53b

[0855] 4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0856]

[0857] 4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(373mg，62％)由3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例+
41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 527.1(M+H)。

[0858] 实施例53c

[0859] 3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0860]

[0861] 3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(388mg，66％)由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合-
成。MS(ES-)m/z 346.1(M-H)。

[0862] 实施例54

[0863] 4-(2-环己基乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0864]

[0865] 4-(2-环己基乙基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(20.0mg，10.4％)由4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还+ 1
原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 431.4(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
0.88-0.99(m，2H)1.11-1.26(m，4H)1.31(m，1H)1.53-1.64(m，2H)1.67(宽单峰，2H)1.77(d，
2H)2.25(s，3H)2.39(s，3H)2.54-2.60(m，2H)2.60-2.69(m，2H)2.78(t，2H)3.42(s，
2H)6.87(d，1H)7.20(d，1H)7.28(m，2H)7.94(m，2H)9.59(s，1H)。

[0866] 实施例55

[0867] 4-(环戊基甲基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0868]

[0869] 4-(环戊基甲基)-6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(5.7mg，6％)由4-(环戊基甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还原胺化的一+ 1般操作来合成。MS(ES+)m/z 403.4(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.28(m，
2H)1.52(dd，2H)1.63(m，2H)1.74(m，2H)2.25(s，3H)2.32-2.38(m，1H)2.39(s，3H)2.58(d，
2H)2.62-2.69(m，2H)2.79(t，2H)3.42(s，2H)6.87(d，1H)7.20(d，1H)7.29(m，2H)7.94(m，
2H)9.58(s，1H)。

[0870] 实施例55a

[0871] 4-(环戊基甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0872]

[0873] 4-(环戊基甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(187mg，51％)根据对胺进行boc脱保护的一般操作来制备。MS(ES+)+m/z 389.3(M+H)。

[0874] 实施例55b

[0875] 4-(环戊基甲基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0876]

[0877] 4-(环戊基甲基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(199mg，39％)由3-(2-环戊基乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成+
嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 489.1(M+H)。

[0878] 实施例55c

[0879] 3-(2-环戊基乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0880]

[0881] 3-(2-环戊基乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(311mg，59％)由4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-环戊基乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z308.1(M-H)-。

[0882] 实施例56

[0883] 2-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0884]

[0885] 2-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(4.7mg，4.5％)由4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例52a)和羟乙醛根+ 1据还原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 459.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
2.22(s，3H)2.60-2.67(m，2H)2.79(s，4H)3.58-3.64(m，4H)4.01(s，2H)4.50(t，1H)6.86(s，
1H)7.08(m，2H)7.16(s，1H)7.18-7.26(m，2H)7.29-7.40(m，2H)7.60(m，2H)9.59(s，1H)。

[0886] 实施例57

[0887] 2-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0888]

[0889] 2-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(19.6mg，13％)由4-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例53a)和羟+ 1乙醛根据还原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 471.3(M+H)。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)2.60(t，2H)2.72-2.81(m，4H)3.52-3.62(m，4H)3.71(s，3H)3.93(s，
2H)4.48(t，1H)6.80-6.86(m，2H)6.87(s，2H)7.16-7.28(m，4H)7.83(d，2H)9.66(s，1H)。

[0890] 实施例58

[0891] 1-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0892]

[0893] 1-(4-(2-环己基乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(51mg，26％)由4-(2-环己基乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例54a)和+乙酸酐根据N-乙酰化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 459.4(M+H)。旋转异构体的混合
1
物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.87-1.01(m)1.12-1.28(m)1.31-1.40(m)1.55-1.64(m)
1.68(dd)1.78(d)2.08-2.15(m)2.25(s)2.57-2.68(m)2.71(t)2.85(t)3.74(m)4.50-4.59(m)6.87(s)7.20(d)7.30(d)7.94(d)9.68(s)。光谱中的质子总数：34。主要异构体∶次要异构体的比例为1.7∶1

[0894] 实施例59

[0895] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0896]

[0897] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(4-甲基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(11.3mg，10.6％)由N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例50a)和乙酸+ 1酐根据N-乙酰化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 453.2(M+H)。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.93(d)2.02(s)2.23-2.29(m)2.77-2.90(m)3.72(m)3.96(d)4.54(s)4.62(d)6.87(d)7.07(d)7.11-7.25(m)7.83(dd)9.74(d)。

[0898] 实施例60

[0899] 1-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0900]

[0901] 1-(4-(3-氟苯乙基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(15.8mg，12％)由4-(3-氟苯乙基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例51a)和+乙酸酐根据N-乙酰化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 471.3(M+H)。旋转异构体的混合
1
物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.10(d)2.26(s)2.34-2.38(m)2.62-2.66(m)2.69-2.74(m)2.86(t)2.92-3.01(m)3.09(d)3.71(q)4.50(d)6.87(d)7.02(br.s)7.10-7.19(m)7.21(d)7.28-7.36(m)7.90(dd)9.72(d)。光谱中的质子总数：27。主要异构体∶次要异构体的比例为1.5∶1。

[0902] 实施例61

[0903] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0904]

[0905] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(8mg，5％)由N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-2-胺和甲醛根据还原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 419.2(M+H)+。
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.39-1.52(m，2H)1.67(dd，2H)2.13-2.26(m，4H)2.36(宽单峰，2H)2.55(s，3H)2.81(t，2H)2.95(t，2H)3.42(td，2H)3.53(s，2H)3.99(dd，2H)7.10(宽单峰，1H)7.23(m，2H)7.85(m，2H)8.51(s，1H)。

[0906] 实施例61a

[0907] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0908]

[0909] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(480mg，80％)由2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧+
酸叔丁酯根据对胺进行boc脱保护的一般操作来制备。MS(ES+)m/z 405.0(M+H)。

[0910] 实施例61b

[0911] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0912]

[0913] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(745mg，86％)由4-氧
代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES-)m/z
-
503.3(M-H)。

[0914] 实施例61c

[0915] 4-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0916]

[0917] 4-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(510mg，-78％)由四氢吡喃乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z324.2(M-H)。

[0918] 实施例62

[0919] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[0920]

[0921] 2-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(20.00mg，11.3％)由N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例61a)和乙醇醛根据还原胺化的一般操作来合成。MS(ES+)m/z449.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38-1.53(m，2H)1.68(dd，2H)2.14-2.27(m，
4H)2.37(宽单峰，3H)2.54(d，2H)2.83(宽单峰，1H)2.93(宽单峰，3H)3.42(td，2H)3.66(宽单峰，2H)3.80(宽单峰，2H)3.99(dd，2H)7.10(宽单峰，1H)7.23(d，2H)7.85(d，2H)8.49(s，
1H)。

[0922] 实施例63

[0923] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[0924]

[0925] 1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(27.0mg，15.3％)由N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例61a)和乙酸酐根据N-乙酰化的一般操作来合成。MS(ES+)m/+z 447.2(M+H)。

[0926] 实施例64

[0927] 4-(4-氟苄基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物

[0928]

[0929] 将4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(103mg，0.24mmol)在DCM(3mL)中溶解。加入mCPBA(61.8mg，0.36mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水且产物通过分离有机相且蒸发溶剂来得到。粗产物使用制备性HPLC来纯化，得到4-(4-氟苄基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物(21.0mg，18.9％)。MS(ES+)m/+ 1z 448.1(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.39(s)2.92-3.02(m)3.08(dt)3.25-3.35(m)3.58(ddd)3.74(d)3.94(dd)4.04(d)6.99-7.09(m)7.17-7.24(m)7.
54(s)7.66-7.69(m)7.69-7.72(m)。光谱中的质子总数：22。主要异构体∶次要异构体的比例为1.25∶1。

[0930] 实施例64a

[0931] 4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0932]

[0933] 4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(103mg，78％)由3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 432.2(M+H)+。

[0934] 实施例64b

[0935] 3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮

[0936]

[0937] 3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(77mg，61％)由4-氟苯+基乙酰氯根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 253.1(M+H)。

[0938] 实施例65

[0939] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0940]

[0941] 将3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(100mg，0.40mmol)、1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)(87mg，0.40mmol)和碳酸钾
(55.7mg，0.40mmol)在EtOH(4mL)中浆化且加热至50℃且保持15小时。加入DCM和
水。分离有机相，用MgSO4干燥，浓缩且通过制备性HPLC来纯化，得到4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧
+ 1
啶-2-胺(10.0mg，5.7 ％ )。MS(ES+)m/z 428.1(M+H)。HNMR(500MHz，氯仿 -d)δppm
2.43(s，3H)2.89-2.94(m，2H)3.48(s，3H)3.98-4.05(m，2H)4.75(d，2H)5.27(s，1H)7.02(s，
1H)7.09(宽单峰，1H)7.21(m，2H)7.32-7.46(m，6H)7.72(m，2H)。

[0942] 实施例65a

[0943] 3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[0944]

[0945] 3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(54mg，14.5％)由2-甲氧基-2-苯基乙酰氯和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮根据制备二酮的一般操作来合成。
-
MS(ES-)m/z 247.1(M-H)。

[0946] 实施例66

[0947] 4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6，6-二氧化物

[0948]

[0949] 将4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(105mg，0.24mmol)在DCM(4mL)中溶解。分批加入mCPBA(230mg，1.33mmol)(每次2当量)。mCPBA使用饱和NaHCO3来萃取且有机相通过蒸发来减小。粗产物使用制备性HPLC来纯化，得到4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6，6-二氧化物+ 1
(12.0mg，10.7％)。MS(ES+)m/z 476.1(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.39(s，
3H)3.31-3.37(m，2H)3.44-3.49(m，2H)3.50(s，3H)4.07(d，1H)4.55(d，1H)5.39(s，
1H)7.02(宽单峰，1H)7.07(宽单峰，1H)7.23(m，2H)7.32-7.39(m，2H)7.40(m，2H)7.41(s，
1H)7.58(s，1H)7.71(m，2H)。

[0950] 实施例66a

[0951] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0952]

[0953] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(31.5mg，11％)由3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据
+
合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 444.0(M+H)。

[0954] 实施例66b

[0955] 3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮

[0956]

[0957] 3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(54mg，14.5％)由2-甲氧基-2-苯基乙酰氯和二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮根据制备二酮的一般操作来合成。
-
MS(ES-)m/z 263.1(M-H)。

[0958] 实施例67

[0959] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0960]

[0961] 将3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(200mg，0.88mmol)、1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(190mg，0.88mmol，实施例41c)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)在EtOH(4mL)中浆化且加热至50℃且保持15小时。加入DCM和水。
分离有机相，用MgSO4干燥且将溶剂蒸发。粗产物使用制备性HPLC来纯化，得到N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢-5H-吡喃
+ 1
并[4，3-d]嘧啶-2-胺(15.0mg，4.0％)。MS(ES+)m/z 406.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.37-1.50(m，2H)1.66(dd，2H)2.17(ddd，1H)2.38(s，3H)2.45(d，2H)2.89(t，
2H)3.41(td，2H)3.98(dd，2H)4.04(t，2H)4.71(s，2H)7.00(s，1H)7.04(s，1H)7.24(m，
2H)7.42(s，1H)7.79(m，2H)。

[0962] 实施例67a

[0963] 3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[0964]

[0965] 3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(170mg，50％)由2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 227.1(M+H)+。

[0966] 实施例68

[0967] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0968]

[0969] 将4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(400mg，0.94mmol，实施例106)在甲醇(5mL)中溶解。加入乙酸(0.054mL，0.94mmol)，然后加入甲醛(0.070mL，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(58.9mg，0.94mmol)。LCMS分析显示转化在1小时后完全。
将溶剂减压蒸发，将粗物质重新在甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，+ 1
3-d]嘧啶-2-胺(74.0mg，17.60％)。MS(ES+)m/z 441.3(M+H)。H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.32(s，3H)2.50(s，3H)2.76(t，2H)2.93(t，2H)3.50(s，2H)3.76(s，3H)3.98(s，
2H)6.87(s，1H)7.00(dd，1H)7.11(d，1H)7.24(d，3H)7.31(t，2H)7.67(s，1H)7.77(d，1H)。

[0970] 实施例69

[0971] N4-环己基-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0972]

[0973] 将N4-环己基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(93mg，0.23mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.013mL，0.23mmol)，然后加入甲醛(0.017mL，0.23mmol)和氰基硼氢化钠(14.48mg，0.23mmol)。
将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。将粗物质在几滴甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化(酸性系统)，得到N4-环己基-6-甲基-N2-(4-(2-甲
基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(15.00mg，+ 1
15.59 ％ )。MS(ES+)m/z 418.2(M+H)。H NMR(600MHz，MeOD)δppm 1.22-1.31(m，
1H)1.36-1.44(m，4H)1.72(d，1H)1.87(d，2H)2.05(d，2H)2.59(s，3H)3.09(d，5H)3.61(宽单峰，2H)4.04-4.17(m，3H)7.52-7.58(m，2H)7.60(d，1H)7.65-7.68(m，1H)7.97(d，2H)。

[0974] 实施例69a

[0975] N4-环己基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[0976]

[0977] 将4-(环己基氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(124mg，0.25mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入盐酸(7.48μL，0.25mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质N4-环己基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，+4-二胺(93mg，94％)按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z404.3(M+H)。

[0978] 实施例69b

[0979] 4-(环己基氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0980]

[0981] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中溶解。
加入环己胺(44.7mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃加热过夜。使反应混合物达到室温，将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到4-(环己基氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(124mg，54.6％)。MS(ES+)m/z 504.4(M+H)+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 1.40-1.45(m，4H)1.52(s，9H)1.82(dd，4H)2.10(d，3H)2.39(s，3H)2.72(t，
2H)3.70(t，2H)4.02( 宽单峰，1H)4.13(q，1H)4.20( 宽单峰，2H)7.01(d，1H)7.06(d，
1H)7.21(d，2H)7.77(d，2H)。

[0982] 实施例69c

[0983] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0984]

[0985] 将4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.97g，4.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中溶解。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.697mL，4.66mmol)，然后加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.666g，4.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.570mg，4.66μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且将溶剂减压蒸发。通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢+
吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2.56g，99％)。MS(ES+)m/z 555.0(M+H)。

[0986] 实施例69d

[0987] 4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[0988]

[0989] 将1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(1.8g，8.36mmol，实施例9e)、4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(2.151g，8.36mmol)和乙醇钠(0.569g，8.36mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加到厚壁玻璃小瓶中，将其密封且在微波辐射下在110℃加热2小时。使反应混合物达到室温且将溶剂减压蒸发。将粗物质在乙酸乙酯中溶解且用水洗涤。有机相用MgSO4干燥且减压浓缩，得到4-羟基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.970g，55.8％)。产物按原样+
在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 423.3(M+H)。

[0990] 实施例69e

[0991] 4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯

[0992]

[0993] 将4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(5g，25.82mmol)在二氯甲烷(50mL)和三乙胺(3.60mL，25.82mmol)中溶解。小心加入一缩二碳酸二叔丁酯(5.93mL，25.82mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用2M HCl(水溶液)和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥且减压浓缩，得到4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯·3-甲酯(6.55g，99％)。- 1
MS(ES+)m/z 256.1(M-H)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.48(s，9H)1.49(s，3H)2.38(t，
2H)3.57(t，2H)3.77(s，1H)3.78(s，3H)4.06(宽单峰，2H)11.98(s，1H)。

[0994] 实施例70

[0995] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[0996]

[0997] a＝未知的绝对构型

[0998] 异构体1

[0999] 手性分离得到异构体1(P1)＝(-)旋光度(PDR手性检测器)。1HNMR(600MHz，氯仿 -d)δppm 1.66(d，3H)2.35(s，3H)2.45(s，3H)2.60-2.67(m，1H)2.73(dt，1H)2.82-2.95(m，2H)3.27(d，1H)3.58(d，1H)4.14(q，1H)6.98(s，1H)7.01(s，1H)7.19(d，
4H)7.28(d，3H)7.76(d，2H)。MS(ES+)m/z 425.3(M+H)+。

[1000] 实施例71

[1001] 6-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1002]

[1003] a＝未知的绝对构型

[1004] 异构体2

[1005] 手性分离得到异构体2(P2)＝(+)旋光度(PDR手性检测器)。1HNMR(600MHz，氯仿 -d)δppm 1.66(d，3H)2.35(s，3H)2.44(s，3H)2.59-2.68(m，1H)2.73(dt，1H)2.81-2.96(m，2H)3.27(d，1H)3.58(d，1H)4.14(q，1H)6.99(d，2H)7.14-7.23(m，+
4H)7.28(宽单峰，3H)7.76(d，2H)。MS(ES+)m/z 425.2(M+H)。

[1006] 实施例71a

[1007] N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1008]

[1009] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(612mg，1.20mmol)在甲醇(10mL)中溶解。加入盐酸(0.098mL，1.20mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]+嘧啶-2-胺(490mg，100％)按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z411(M+H)。

[1010] 实施例71b

[1011] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1012]

[1013] 将1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(700mg，3.25mmol，实施例9e)、4-氧代-3-(2-苯基丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1293mg，3.90mmol)和乙醇钠(221mg，
3.25mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在微波反应器中加热至110℃且保持4小时。将溶剂蒸发且将粗物质在乙酸乙酯中溶解且用水洗涤。有机相用MgSO4干燥且将溶剂减压蒸发。通过快速色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇(0-10％)作为洗脱剂)，得到2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔+
丁酯(612mg，36.9％)。MS(ES+)m/z 511(M+H)。

[1014] 实施例71c

[1015] 4-氧代-3-(2-苯基丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1016]

[1017] 将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.363g，11.86mmol)在甲苯(7mL)中溶解且冷却至0℃。加入LHM S(12.45mL，12.45mmol)在THF中的溶液。2分钟后，加入2-苯基丙酰氯(0.855mL，5.93mmol)。2分钟后，移开冷却浴且5分钟后，加入1∶1乙酸∶水(3ml)。剧烈搅拌后，将水相分离且有机相用MgSO4干燥且将溶剂蒸发。通过快速柱色谱来纯化(0-25％EtOAc/庚烷)，得到4-氧代-3-(2-苯基丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.319g，67.1％)。-
MS(ES-)m/z 330.1(M-H)。

[1018] 实施例72

[1019] (S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[1020]

[1021] 将(S)-(1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇(49mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(6.18μL，0.11mmol)，然后加入甲醛(0.016mL，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(13.58mg，0.22mmol)。1小时后，将溶剂蒸发且将粗物质在几滴甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-(1-(6-甲基-2-(甲基(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇(14.80mg，26.2％)和(S)-(1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇(4.60mg，
8.07％)，其为乙酸盐。MS(ES+)m/z 482.2(M+H)+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.38(s，
3H)2.50(s，3H)2.78(d，2H)2.85-2.92(m，6H)3.26(dd，1H)3.33(s，2H)3.82-3.90(m，
1H)4.56-4.62(m，2H)6.48(d，1H)6.70(t，1H)6.99(s，1H)7.05(d，1H)7.08(d，1H)7.11(t，
1H)7.22(m，2H)7.75(m，2H)。

[1022] 实施例72a

[1023] (S)-(1-(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-基)甲醇

[1024]

[1025] 将4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸(S)-叔丁酯(65.3mg，0.12mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸(9.69μL，0.12mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将+
溶剂减压蒸发且粗物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z454.3(M+H)。

[1026] 实施例72b

[1027] (S)-4-(2-(羟基甲基)二氢吲哚-1-基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1028]

[1029] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入(S)-二氢吲哚-2-基甲醇(67.3mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃加热过夜。使反应混合物达到室温，将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到(S)-4-(2-(羟基甲基)二氢吲
哚-1-基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧
+
啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(65.3mg，26.2％)。MS(ES+)m/z 554.4(M+H)。

[1030] 实施例73

[1031] (S)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1032]

[1033] 将(S)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(55mg，0.14mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(7.76μL，0.14mmol)，然后加入甲醛(10.10μL，0.14mmol)和氰基硼氢化钠(8.52mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到(S)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(19.30mg，33.9％)。
- 1
MS(ES+)m/z 417.8(M-H)。H NMR(600MHz，MeOD)δppm 1.64-1.71(m，1H)1.89-1.97(m，
2H)2.01-2.08(m，1H)2.60(s，3H)3.12(s，3H)3.15(t，2H)3.61-3.69(m，4H)3.73-3.78(m，
1H)3.85-3.89(m，1H)4.13-4.24(m，3H)7.59(s，1H)7.60(d，2H)7.68(d，1H)7.96(d，2H)。

[1034] 实施例73a

[1035] (S)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1036]

[1037] 将(S)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸(4.51μL，0.15mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质(S)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-胺(55.0mg，91％)按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 406.3(M+H)+。

[1038] 实施例73b

[1039] (S)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1040]

[1041] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(45.6mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)。将含有标题化合物的馏分合并在一起且将溶剂蒸发，得到(S)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(50.0mg，21.94％)。MS(ES+)m/z 506.4(M+H)+。

[1042] 实施例74

[1043] (R)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1044]

[1045] 将(R)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(56mg，0.14mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(7.91μL，0.14mmol)，然后加入甲醛(10.28μL，0.14mmol)和氰基硼氢化钠(8.68mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且将溶剂减压蒸发。粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到(R)-6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(18.70mg，32.3％)。
+ 1
MS(ES+)m/z 419.9(M+H)。H NMR(600MHz，MeOD)δppm 1.63-1.72(m，1H)1.89-1.98(m，
2H)2.01-2.07(m，1H)2.60(s，3H)3.12(s，3H)3.14(t，2H)3.61-3.69(m，4H)3.73-3.77(m，
1H)3.84-3.90(m，1H)4.15-4.22(m，3H)7.59(d，2H)7.60(d，1H)7.67(d，1H)7.96(d，2H)。

[1046] 实施例74a

[1047] (R)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1048]

[1049] 将(R)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入盐酸(4.51μL，0.15mmol)且将反应混合物在75℃搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发且粗物质(R)-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(56.0mg，93％)按原样在下一步骤中+
使用。MS(ES+)m/z 406.3(M+H)。

[1050] 实施例74b

[1051] (R)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1052]

[1053] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(45.6mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到(R)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(75mg，33％)。
+
MS(ES+)m/z 506.4(M+H)。

[1054] 实施例75

[1055] 2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[1056]

[1057] 将4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(400mg，0.94mmol，实施例106)在甲醇(10mL)中溶解。加入乙酸(0.054mL，0.94mmol)，然后加入乙醇醛(56.3mg，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(58.9mg，0.94mmol)。1小时后，将溶剂蒸发，粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(112mg，25.2％)。MS(ES+)+ 1
m/z 471.3(M+H)。H NMR(600MHz，氯仿 -d)δppm2.31(s，3H)2.75(t，2H)2.83-2.89(m，
2H)2.89-2.93(m，2H)3.59(s，2H)3.70(t，2H)3.76(s，3H)3.97(s，2H)6.86(s，1H)7.01(dd，
1H)7.11(d，1H)7.22-7.25(m，3H)7.29-7.34(m，2H)7.64(s，1H)7.76(d，1H)。

[1058] 实施例76

[1059] 2-(苄基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇

[1060]

[1061] 将2-(苄基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(95mg，0.21mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.012mL，0.21mmol)，然后加入甲醛(0.016mL，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(13.10mg，0.21mmol)。1小时后，将溶剂蒸发且粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到2-(苄基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(8.60mg，7.8％)，其为乙酸盐。MS(ES+)+ 1
m/z 470.3(M+H)。H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.10(s，3H)2.42(d，6H)2.79-2.85(m，
2H)2.96(t，2H)3.56(宽单峰，2H)3.69(t，2H)3.86(t，2H)4.76(s，2H)7.00(s，1H)7.09(d，
1H)7.17(m，2H)7.31(t，2H)7.38(t，3H)7.67(m，2H)。

[1062] 实施例76a

[1063] 2-(苄基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇

[1064]

[1065] 将4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(121mg，0.22mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入盐酸(0.018mL，0.22mmol)且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质2-(苄基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(95mg，96％)按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/+
z 456.3(M+H)。

[1066] 实施例76b

[1067] 4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1068]

[1069] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入2-(苄基氨基)乙醇(68.2mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发且粗物质通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到4-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨
基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(121mg，48.3％)。MS(ES-)m/z -
554(M-H)。

[1070] 实施例77

[1071] 2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[1072]

[1073] 将N4-乙基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(95mg，0.22mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.013mL，0.22mmol)，然后加入乙醇醛(13.16mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(13.77mg，0.22mmol)。将反应混合物搅拌1小时，将溶剂减压蒸发，将粗物质重新在甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化两次，得到2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪
唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(7.10mg，6.6％)。
+ 1
MS(ES+)m/z 478.3(M+H)。H NMR(600MHz，氯仿 -d)δppm 1.23(t，3H)1.48-1.57(m，
1H)1.81-1.96(m，2H)1.96-2.04(m，1H)2.36(s，3H)2.73-2.79(m，2H)2.83-2.92(m，
4H)3.44(dd，1H)3.48-3.63(m，4H)3.68-3.77(m，4H)3.85-3.90(m，1H)4.15-4.20(m，
1H)6.99(s，1H)7.03(s，1H)7.20(d，2H)7.71(d，2H)。

[1074] 实施例77a

[1075] N4-乙基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1076]

[1077] 将4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(253mg，0.47mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸(0.017mL，0.47mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂蒸发且粗物质N4-乙基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(190mg，92％)按原样在下一步骤中+
使用。MS(ES+)m/z 434.3(M+H)。

[1078] 实施例77b

[1079] 4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1080]

[1081] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙胺(58.2mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃搅拌过夜。使反应混合物达到室温，将溶剂减压蒸发且粗物质按原样在下一+
步骤中使用。MS(ES+)m/z 534.4(M+H)。

[1082] 实施例78

[1083] 3-(环丙基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈

[1084]

[1085] 将3-(环丙基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈(94mg，0.23mmol)在甲醇(2mL)中溶解。加入乙酸(0.013mL，0.23mmol)，然后加入甲醛(0.017mL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(14.25mg，0.23mmol)。将反应混合物减压浓缩，过滤且通过制备性HPLC来纯化(酸性系统)，得到3-(环丙基(6-甲基-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈(3.50mg，3.16％)，+ 1其为乙酸盐。MS(ES+)m/z 429.3(M+H)。HNMR(600MHz，氯仿-d)δppm 0.68-0.74(m，
2H)0.88-0.95(m，2H)2.36(s，3H)2.49(s，3H)2.71(t，2H)2.75-2.81(m，2H)2.89(t，
2H)3.05-3.14(m，1H)3.64(s，2H)3.91(t，2H)6.98(d，1H)7.03(d，1H)7.21(m，2H)7.67(m，
2H)。

[1086] 实施例78a

[1087] 3-(环丙基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈

[1088]

[1089] 将4-((2-氰基乙基)(环丙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.47mmol)在甲醇(5mL)中溶解。加入盐酸(0.014mL，0.47mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质3-(环丙基(2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙腈(189mg，98％)按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/+ 1z 415.0(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.68-0.75(m，2H)0.91-0.97(m，2H)2.39(s，
3H)2.75(t，2H)2.91(t，2H)3.11(d，1H)3.29-3.35(m，2H)3.92(t，2H)4.20(s，2H)6.99(d，
1H)7.05(d，1H)7.19-7.24(m，2H)7.64-7.69(m，2H)。

[1090] 实施例78b

[1091] 4-((2-氰基乙基)(环丙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1092]

[1093] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入3-(环丙基氨基)丙腈(49.7mg，0.45mmol)且将反应混合物在
85℃搅拌过夜。使混合物达到室温且将溶剂减压蒸发。粗物质4-((2-氰基乙基)(环丙基)氨基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧
啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(241mg，104％)按原样在下一步骤中使用。

[1094] 实施例79

[1095] 6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1096]

[1097] 将N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-胺(49mg，0.12mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(6.69μL，0.12mmol)，然后加入甲醛(8.70μL，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(7.34mg，0.12mmol)。1小时后，将溶剂减压蒸发，粗物质通过制备性HPLC来纯化两次(酸性系统)，得到6-甲基-N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]+ 1
嘧啶-2，4-二胺(16.40mg，32.4％)。MS(ES+)m/z434.3(M+H)。H NMR(600MHz，丙酮)δppm 1.26-1.34(m，3H)1.72(d，2H)2.07-2.09(m，1H)2.67(s，3H)3.02(s，3H)3.13(t，
2H)3.23-3.31(m，2H)3.52-3.62(m，4H)3.84(dd，2H)4.20(宽单峰，2H)7.57(s，1H)7.66(s，
1H)7.70(m，2H)8.06(m，2H)。

[1098] 实施例79a

[1099] N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1100]

[1101] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(62mg，0.12mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸(3.63μL，0.12mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质N2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(49.0mg，98％)按原样在下一步骤中+
使用。MS(ES+)m/z 420.3(M+H)。

[1102] 实施例79b

[1103] 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1104]

[1105] 将2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.45mmol，实施例69c)在DMF(2mL)中溶解。加入4-氨基甲基四氢吡喃(51.9mg，0.45mmol)且将反应混合物在85℃搅拌过夜。使反应混合物达到室温且将溶剂减压蒸发。粗物质通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)，得到2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
+ 1
(62.0mg，26.5％)。MS(ES+)m/z 520.4(M+H)。HNMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.52(s，
9H)2.40(s，3H)2.74(t，2H)3.23(t，2H)3.36-3.42(m，4H)3.69-3.73(m，2H)3.97-4.04(m，
5H)4.22(宽单峰，2H)7.01(d，1H)7.06(d，1H)7.20(s，1H)7.22(s，1H)7.77(d，2H)8.23(d，
1H)。

[1106] 实施例80

[1107] (R)-2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[1108]

[1109] 将(R)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(135mg，0.34mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.020mL，0.34mmol)，然后加入(R)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(135mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(21.62mg，0.34mmol)(MP-CNBH3)且将反应混合物搅拌过夜。将粗物质过滤，减压浓缩，在甲醇中溶解，过滤且通过制备性HPLC来纯化，得到(R)-2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨
基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(31.0mg，18.15％)，其为乙酸盐。
+ 1
MS(ES+)m/z 437.3(M+H)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.59-1.69(m，1H)1.90-2.02(m，
2H)2.03-2.10(m，1H)2.13(s，3H)2.74-2.87(m，6H)3.36(m，2H)3.38-3.47(m，
1H)3.71-3.77(m，2H)3.78-3.95(m，3H)4.10-4.20(m，1H)5.12(t，1H)7.55-7.61(m，
2H)7.72-7.79(m，2H)7.89(s，1H)9.77(宽单峰，1H)。

[1110] 实施例80a

[1111] (R)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1112]

[1113] 将(R)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(323mg，0.66mmol)在甲醇(3mL)中溶解。
加入盐酸(0.020mL，0.66mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗+
物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 393.3(M+H)。

[1114] 实施例80b

[1115] (R)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1116]

[1117] 将2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(350mg，0.65mmol，实施例1b)在DMF(2mL)中溶解。加入(R)-(-)-四氢呋喃-2-甲基胺(0.067mL，0.65mmol)且将反应混合物在80℃搅拌6小+时。将溶剂减压蒸发且粗物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 493.3(M+H)。

[1118] 实施例81

[1119] 2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[1120]

[1121] 将N4-乙基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-胺(125mg，0.30mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.017mL，0.30mmol)，然后加入乙醇醛(17.85mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(18.68mg，0.30mmol)(MP-CNBH3)。将反应混合物在室温搅拌过夜，将MP-CNBH3滤出，将溶剂减压蒸发且粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到2-(4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨
基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇(54.0mg，34.6％)，其为乙酸盐。
+ 1
MS(ES+)m/z 465.3(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.25(t，3H)1.46-1.61(m，
1H)1.80-1.97(m，2H)1.98-2.08(m，1H)2.10(s，3H)2.69-2.79(m，2H)2.82-2.94(m，
4H)3.38(dd，1H)3.50-3.79(m，7H)3.79-3.92(m，2H)4.13-4.25(m，1H)7.27(s，1H)7.57(m，
2H)7.71(m，2H)7.89(s，1H)10.19(宽单峰，1H)。

[1122] 实施例81a

[1123] N4-乙基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1124]

[1125] 将4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(320mg，0.61mmol)在甲醇(5mL)中溶解。
加入盐酸(0.019mL，0.61mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗+
物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 421.0(M+H)。

[1126] 实施例81b

[1127] 4-(乙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1128]

[1129] 将2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(350mg，0.65mmol，实施例1b)在DMF(2mL)中溶解。加入N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙胺(84mg，0.65mmol)且将反应混合物在80℃搅拌过夜。+
将溶剂减压蒸发且粗物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 521.1(M+H)。

[1130] 实施例82

[1131] N4-乙基-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1132]

[1133] 将N4-乙基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(125mg，0.30mmol，实施例81a)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.017mL，0.30mmol)，然后加入甲醛(0.022mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(18.7mg，0.30mmol)(MP-CNBH3)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将MP-CNBH3过滤，将溶剂减压蒸发，将粗物质在甲醇中溶解且通过制备性HPLC来纯化，得到N4-乙基-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(29.8mg，21.04％)，其为+ 1
乙酸盐。MS(ES+)m/z435.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.24(t，3H)1.46-1.61(m，
1H)1.80-1.97(m，2H)1.97-2.08(m，1H)2.11(s，3H)2.49(s，3H)2.66-2.80(m，2H)2.88(t，
2H)3.35-3.50(m，3H)3.59(tt，2H)3.71-3.94(m，3H)4.11-4.24(m，1H)7.28(s，1H)7.58(m，
2H)7.71(m，2H)7.90(s，1H)9.51(宽单峰，1H)。

[1134] 实施例83

[1135] (S)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1136]

[1137] 将(S)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(120mg，0.31mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.018mL，0.31mmol)，然后加入甲醛(0.023mL，0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(19.22mg，0.31mmol)(MP-CNBH3)。将反应混合物在室温搅拌过夜，将MP-CNBH3滤出且将溶剂减压蒸发。通过HPLC来纯化，得到(S)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧
+ 1
啶-2，4-二胺(67.0mg，48％)。MS(ES+)m/z407.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.58-1.71(m，1H)1.90-2.08(m，2H)2.52(s，3H)2.72-2.86(m，4H)3.27(s，2H)3.45(ddd，
1H)3.76-3.97(m，3H)4.15(qd，1H)5.19(t，1H)7.27(s，1H)7.58(m，2H)7.77(m，2H)7.89(s，
1H)10.59(宽单峰，1H)。

[1138] 实施例83a

[1139] (S)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1140]

[1141] 将(S)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯在甲醇(3mL)中溶解。加入盐酸且将反应混合物在75℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗物质按原样在下一步骤中使用。
+ 1
MS(ES+)m/z 393.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.58-1.70(m，1H)1.96(qd，
2H)2.02-2.10(m，2H)2.11(s，3H)2.69(t，2H)3.15(t，2H)3.46(ddd，1H)3.67(d，
2H)3.77-3.95(m，4H)4.14(qd，2H)5.04(t，1H)7.59(m，2H)7.77(m，2H)7.89(s，1H)9.89( 宽单峰，1H)。

[1142] 实施例83b

[1143] (S)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1144]

[1145] 将2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(350mg，0.65mmol，实施例1b)在DMF(2mL)中溶解。加入(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺且将反应混合物在80℃搅拌3小时。将溶剂减压蒸发且粗+物质无需纯化即在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z493.3(M+H)。

[1146] 实施例84

[1147] (R)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1148]

[1149] 将(R)-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(135mg，0.34mmol，实施例80a)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.020mL，0.34mmol)，然后加入甲醛(0.026mL，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入氰基硼氢化钠(21.62mg，0.34mmol)(MP-CNBH3)。将反应混合物搅拌过夜，将MP-CNBH3滤出且将溶剂减压蒸发。将粗物质在甲醇中溶解，过滤且通过HPLC来纯化，得到(R)-6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，+
7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(46.0mg，30.3％)。MS(ES+)m/z 407.2(M+H)。
1
HNMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.65(dq 1H)1.91-2.00(m，2H)2.02-2.10(m，1H)2.52(s，
3H)2.73-2.80(m，3H)3.25(d，2H)3.45(ddd，1H)3.77-3.95(m，4H)4.10-4.18(m，1H)5.01(t，
1H)7.27(s，1H)7.56-7.61(m，2H)7.73-7.77(m，2H)7.89(s，1H)9.40(宽单峰，1H)。

[1150] 实施例85

[1151] 6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1152]

[1153] 将N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(134mg，0.33mmol)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.019mL，0.33mmol)，然后加入甲醛(0.025mL，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入MP-CNBH3。将反应混合物搅拌过夜。将MP-CNBH3滤出且将溶剂减压蒸发。将粗物质在甲醇中溶解，过滤且通过HPLC来纯化，得到6-甲基-N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧+ 1
啶-2，4-二胺(23.00mg，15.8％)。MS(ES+)m/z 421.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.33-1.46(m，2H)1.70(dd，2H)1.93-2.03(m，1H)2.52(s，3H)2.76(dd，4H)3.23(s，
2H)3.39(td，2H)3.47(t，2H)4.02(dd，2H)4.59(t，1H)7.26(s，1H)7.57(m，2H)7.75(m，
2H)7.89(s，1H)8.41(宽单峰，1H)。

[1154] 实施例85a

[1155] N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺

[1156]

[1157] 将2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(330mg，0.65mmol)在甲醇(3mL)中溶解。
加入盐酸(0.020mL，0.65mmol)且将反应混合物在80℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发且粗物质+
按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 407.2(M+H)。

[1158] 实施例85b

[1159] 2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1160]

[1161] 将2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(350mg，0.65mmol，实施例1b)在DMF(2mL)中溶解。加入4-氨基甲基四氢吡喃(74.4mg，0.65mmol)且将反应混合物在80℃搅拌6小时。将溶剂+减压蒸发且粗物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z507.3(M+H)。

[1162] 实施例86

[1163] 2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙醇

[1164]

[1165] 将N2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(134mg，0.33mmol，实施例85a)在甲醇(3mL)中溶解。加入乙酸(0.019mL，0.33mmol)，然后加入乙醇醛(19.80mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且加入MP-CNBH3。将反应混合物搅拌过夜，将MP-CNBH3滤出，将溶剂减压蒸发，粗物质通过HPLC来纯化两次，得到2-(2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)+ 1
乙醇(38.0mg，22.58％)，其为乙酸盐。MS(ES+)m/z451.3(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.31-1.47(m，2H)1.69(dd，2H)1.94-2.05(m，1H)2.11(s，3H)2.73-2.83(m，
4H)2.83-2.91(m，2H)3.30-3.44(m，4H)3.47(t，2H)3.70-3.81(m，2H)4.02(dd，2H)4.77(t，
1H)7.57(m，2H)7.79(m，2H)7.89(s，1H)9.80(宽单峰，1H)。

[1166] 实施例87

[1167] 4-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺

[1168]

[1169] 将1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(953mg，4.43mmol，实施例9e)、5-苯基己-2，4-二酮(842mg，4.43mmol)和乙醇钠(301mg，4.43mmol)在乙醇(5mL)中的溶液在微波反应器中在100℃加热15分钟。使混合物达到室温且粗物质通过HPLC来纯化，得到4-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(23.00mg，+ 1
1.313％)。MS(ES+)m/z 370.2(M+H)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.64(d，3H)2.30(s，
3H)2.32(s，3H)4.04(q，1H)6.45(s，1H)6.96(dd，2H)7.09-7.24(m，4H)7.28-7.32(m，
2H)7.70-7.78(m，2H)7.85(s，1H)。

[1170] 对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作

[1171] 将胺(1当量)加到三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(1当量)在DMSO(1mL)中的溶液中且在80℃搅拌过夜，过滤且通过制备性HPLC来纯化。

[1172] 实施例88

[1173] 1-(4-(环己基(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1174]

[1175] 1-(4-(环己基(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(12.6mg，17％)由N-甲基环己胺和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯根据对嘧1
啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.22(m)1.31-1.46(m)1.56-1.70(m)1.70-1.87(m)2.02-2.10(m)2.78(t)2.83-2.95(m)3.66-3.76(m)4.42-4.54(m)7.46-7.55(m)7.58(m)7.86(m)8.36(s)9.36(-宽单峰)。光谱中的质子总数：29。主要异构体∶次要异构体的比例为3∶1.4。

[1176] 实施例88a

[1177] 三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯

[1178]

[1179] 将1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(1.4g，3.98mmol)在二氯甲烷(40mL)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.595mL，3.98mmol)中溶解。以小份加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.566g，4.38mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.487mg，3.98μmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将粗物质在硅胶中吸收且通过快速柱色谱来纯化(使用二氯甲烷和甲醇(0-10％)作为洗脱剂)，得到三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(1.340g，69.6％)。MS(ES+)m/z + 1
484.2(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(宽单峰，3H)3.34(宽单峰，2H)3.79(宽单峰，2H)4.52(宽单峰，2H)7.61(宽单峰，1H)7.67(宽单峰，3H)7.79(宽单峰，2H)8.40(宽单峰，1H)10.37(宽单峰，1H)。

[1180] 实施例88b

[1181] 1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1182]

[1183] 将1-(4-(噁唑-5-基)苯基)胍(2g，9.89mmol，实施例1e)、1-乙酰基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(1.970g，9.89mmol)和乙醇钠(0.673g，9.89mmol)在乙醇中的溶液加到厚壁玻璃容器中，将其密封且在微波辐射下在100℃加热。使反应混合物达到室温且加入水，直到得到固体。将固体过滤且在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到1-(4-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(1.400g，40.3％)。+ 1
MS(ES+)m/z 352.2(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.10(s，4H)2.61-2.67(m，
2H)3.61-3.71(m，3H)4.26(d，2H)7.53(s，1H)7.64(dd，3H)7.93(d，2H)8.38(s，1H)。

[1184] 实施例89

[1185] 1-(4-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1186]

[1187] 1-(4-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(15mg，18％)由4-氟-N-甲基苯胺和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(实施例88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。MS(ES+)+ 1
m/z 459.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(s，1H)1.97(s，2H)2.60-2.67(m，
1H)2.77(t，1H)3.42(s，3H)3.52-3.60(m，4H)7.18-7.36(m，4H)7.51(s，1H)7.62(m，
2H)7.91(m，2H)8.35(s，1H)9.52-9.59(m，1H)。

[1188] 实施例90

[1189] 1-(4-(二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1190]

[1191] 1-(4-(二氢吲哚-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(14.3mg，19.1％)由二氢吲哚和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(实施例+
88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。MS(ES+)m/z453.3(M+H)。
1
旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.03(s)2.08(s)2.76(s)2.90(t)3.1
5(t)3.74-3.86(m)4.06-4.23(m)4.39-4.51(m)6.89-6.98(m)7.05(d)7.10-7.23(m)7.28(d)7.51(s)7.52-7.59(m)7.79-7.91(m)8.36(s)9.61(s)。光谱中的质子总数：24。主要异构体∶次要异构体的比例为1.7∶0.7。

[1192] 实施例91

[1193] 1-(4-((2-(羟基甲基)苄基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1194]

[1195] 1-(4-((2-(羟基甲基)苄基)(甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(12.3mg，15.3％)由(2-((甲基氨基)甲基)苯基)甲醇和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(实施例88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。MS(ES+)m/z 485.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.67(s，2H)2.05(s，
2H)2.62-2.70(m，1H)2.80(t，1H)3.03(s，2H)3.11(s，2H)3.65(t，1H)3.72(t，1H)4.39(s，
1H)4.51-4.58(m，4H)4.71(d，2H)5.18(dt，1H)7.21-7.32(m，3H)7.45-7.49(m，3H)7.53(d，
1H)7.72(d，1H)7.80(d，1H)8.34(d，1H)9.33(s，1H)。

[1196] 实施例92

[1197] 1-(4-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1198]

[1199] 1-(4-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(8.8mg 12％)由N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-4-基酯(实施例88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来+ 1
制备。MS(ES+)m/z 456.3(M+H)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，1H)1.89(s，
1H)2.06(s，2H)2.66(t，1H)2.80(t，1H)3.12-3.17(m，3H)3.66-3.75(m，2H)4.55-4.62(m，
2H)4.73-4.79(m，2H)7.26-7.34(m，2H)7.43-7.51(m，3H)7.65-7.75(m，2H)7.75-7.83(m，
1H)8.32-8.35(m，1H)8.55-8.61(m，1H)。

[1200] 实施例93

[1201] 1-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1202]

[1203] 1-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(25.7mg，34.6％)由哌啶-3-基甲醇和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(实施例88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。MS(ES+)+ 1m/z 449.3(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.42(m)，
1.60-2.06(m)，2.16(s，3H)，2.79-2.95(m)，3.05-3.15(m)，3.20-3.30(m)，3.52-3.95(m)，
4.36-4.46(m)，7.25(s，1H)，7.56-7.73(m)，7.87(s，1H)。光谱中的质子总数：27。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶0.4。

[1204] 实施例94

[1205] 1-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1206]

[1207] 1-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(18.3mg，56.4％)由哌啶-2-基甲醇和三氟甲磺酸6-乙酰基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基酯(实施例88a)根据对嘧啶上的甲苯磺酸酯进行胺取代的一般操作来制备。MS(ES+)m/z + 1449.3(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.27(m)1.50-1.6
3(m)1.68-1.84(m)2.01-2.11(m)2.52-2.73(m)2.80-3.00(m)3.65-3.89(m)4.33-4.52(m)4.59-4.64(m)7.50(s)7.55-7.63(m)7.89(d)8.36(s)9.38-9.48(m)。光谱中的质子总数：27。
主要异构体∶次要异构体的比例为3∶1。

[1208] 实施例95

[1209] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1210]

[1211] 将甲醛(3.15μL，0.04mmol)加到N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(13.70mg，0.03mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.943mg，0.02mmol)和乙酸(1.030μL，0.02mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时且通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物。
+ 1
MS(ES+)m/z 471.3(M+H)。H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.31(s，3H)2.49(s，3H)2.76(s，
2H)2.92(s，2H)3.50(s，2H)3.77(d，6H)3.95(s，2H)6.79(s，3H)6.86(s，1H)7.02-7.06(m，
1H)7.09-7.13(m，1H)7.20-7.25(m，1H)7.67(s，1H)7.72-7.76(m，1H)7.78(d，1H)。

[1212] 实施例95a

[1213] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1214]

[1215] 将三氟乙酸(2mL，26.05mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，
3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)中且在室温搅拌1小时。将溶剂减压除去+
且产物无需纯化即使用。MS(ES+)m/z 457.3(M+H)。

[1216] 实施例95b

[1217] 2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1218]

[1219] 将3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，0.92mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍二硝酸盐(342mg，
0.92mmol，实施例43a)和碳酸钾(382mg，2.76mmol)在乙醇(4mL)中的溶液在微波反应器中加热至130℃且保持3小时。加入DCM和水且分离有机相，用MgSO4干燥，浓缩且通过制备性HPLC来纯化，得到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(15.00mg，3％)。MS(ES+)+
m/z 557.4(M+H)。

[1220] 实施例95c

[1221] 3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1222]

[1223] 3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(323mg，74％)由+2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯根据制备二酮的一般操作来制备。MS(ES+)m/z346.2(M+H)。

[1224] 实施例96

[1225] 1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1226]

[1227] 将N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(137mg，0.3mmol，实施例95a)在DCM(3mL)中溶解且加入乙酸酐(0.028mL，0.30mmol)。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢吡啶并[4，+
3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(25.00mg，16.7％)。MS(ES+)m/z499.3(M+H)。旋转异构体的
1
混合物：H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.98(s)2.08(s)2.20(s)2.31(s)2.85(t)2.91(t)3.
74(t)3.78(s)3.80(s)3.82(s)3.87(t)3.97-4.03(m)4.43(s)4.66(s)6.76-6.89(m)7.04-7.09(m)7.12-7.17(m)7.23(t)7.28(宽单峰)7.64(d)7.72(d)。光谱中的质子总数：30。主要异构体∶次要异构体的比例为2∶1。

[1228] 实施例97

[1229] 1-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1230]

[1231] 1-(4-(3-甲氧基苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(18.2mg，12.5％)由4-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(实施例53a)+ 1根据N-乙酰化的一般操作来制备。MS(ES+)m/z 469.4(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.03(s)2.11(s)2.25(s)2.72(t)2.86(t)3.72(m)3.98(s)4.03(s)4.57(s)6.78-6.94(m)7.17-7.29(m)7.83(dd)9.72-9.79(m)。光谱中的质子总数：28。主要异构体∶次要异构体的比例为1.5∶1。

[1232] 实施例98

[1233] 1-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1234]

[1235] 1-(4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(12mg，12％)由4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺和乙酸酐根据N-乙酰化的一+ 1般操作来制备。MS(ES+)m/z 457(M+H)。旋转异构体的混合物：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.95(d)2.10-2.15(m)2.23(s)2.74(t)2.87(t)3.76(t)4.05(s)4.11(s)4.62(s)4.65(s)6.87(s)7.06-7.15(m)7.17(s)7.23(dd)7.37(d)7.58(m)9.68(d)。光谱中的质子总数：25。主要异构体∶次要异构体的比例为1.3∶1。

[1236] 实施例98a

[1237] 4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1238]

[1239] 将4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯在DCM(5mL)中溶解。加入TFA(10当量)且将反应混合物加热至回流且保持2小时。混合物用饱和NaHCO3中和且分离各相。有机相用MgSO4干燥且将溶剂减压除去，得到4-(2-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(186mg，53％)。MS(ES+)m/z 414.7(M+H)+。

[1240] 实施例98b

[1241] 4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1242]

[1243] 将3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.88mmol)与1当量1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍和2当量碳酸钾一起在4ml EtOH中浆化。将反应混合物在微波炉中加热至130℃且保持3小时。加入DCM和水且分离有机相，用MgSO4干燥且将溶剂减压除去，得到4-(2-氟苄基)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，+
8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(292mg，65％)。MS(ES+)m/z 515.0(M+H)。

[1244] 实施例98c

[1245] 3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1246]

[1247] 3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(295mg，52％)由-
2-(2-氟苯基)乙酰氯根据制备二酮的一般操作来制备。MS(ES-)m/z 334.1(M-H)。

[1248] 实施例98d

[1249] 2-(2-氟苯基)乙酰氯

[1250]

[1251] 将2-(2-氟苯基)乙酸(1.7mmol)在亚硫酰氯(0.372ml，5.10mmol)中溶解且加热至回流且保持1小时。将反应混合物冷却且将过量的亚硫酰氯蒸发。将残留物立即在无水THF中溶解且冷冻，直到使用。不进行纯度分析或称重。

[1252] 实施例99

[1253] 4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺

[1254]

[1255] 将2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-4-(三氟甲基)环己酮(75mg，0.25mmol)、1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(53.4mg，0.25mmol)和碳酸钾(68.6mg，
0.50mmol)加到微波小瓶中。加入EtOH(3mL)且将反应混合物加热至130℃且保持2小时。
加入DCM(3mL)和水(3mL)。分离有机相且将溶剂蒸发。产物通过制备性HPLC来纯化，得到4-(4-氟苄基)-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四+ 1
氢喹唑啉-2-胺(30.0mg，25.1％)。MS(ES+)m/z 482.1(M+H)。HNMR(500MHz，氯仿-d6)δppm 1.72-1.84(m，1H)2.22-2.30(m，1H)2.43(宽单峰，3H)2.47-2.54(m，1H)2.61(dd，
1H)2.80-2.89(m，1H)2.92-3.00(m，2H)4.01(s，2H)7.04(t，3H)7.14-7.19(m，3H)7.23(dd，
2H)7.67(d，2H)。

[1256] 实施例99a

[1257] 2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-4-(三氟甲基)环己酮

[1258]

[1259] 2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-4-(三氟甲基)环己酮(75mg，50％)由4-氟苯基乙+酰氯根据制备二酮的一般操作来制备。MS(ES+)m/z 303.1(M+H)。

[1260] 实施例100

[1261] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1262]

[1263] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(85mg，0.35mmol)、3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(86mg，0.35mmol)和碳酸钾(47.9mg，0.35mmol)在乙醇(2mL)中的溶液加热至60℃过夜。加入DCM和水且分离有机相且将溶剂减压除去。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧
啶-2-胺(10.00mg，6％)。MS(ES+)m/z 458.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.33(s，
3H)2.88(t，2H)3.80(s，3H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.02(t，2H)4.68(s，2H)6.79-6.82(m，
2H)6.84(d，2H)6.89(s，1H)7.06(dd，1H)7.16(d，1H)7.23(s，1H)7.66(宽单峰，1H)7.80(d，
1H)。

[1264] 实施例100a

[1265] 3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1266]

[1267] 将四氢-4H-吡喃-4-酮(0.138mL，1.50mmol)在甲苯(1mL)中溶解且冷却至0℃。加入LHMDS(1.573mL，1.57mmol)。2分钟后，加入3-甲氧基苯基乙酰氯(0.117mL，
0.75mmol)。5分钟后，加入乙酸(0.129mL，2.25mmol)和水。分离有机相且粗产物通过快速柱色谱来纯化(0-40％EtOAc/庚烷)，得到3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)二氢-2H-吡-
喃-4(3H)-酮(86mg，46％)。MS(ES-)m/z247(M-H)。

[1268] 实施例101

[1269] 4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1270]

[1271] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(0.300g，0.81mmol)和碳酸钾(0.337g，2.44mmol)在乙醇(5mL)中的反应混合物在50℃搅拌5分钟。将3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.161g，0.65mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液滴加到反应混合物中且将所得混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂蒸发且将残留物在水和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过制备性HPLC来纯化，得到4-(甲氧基(苯基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲1
基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(8.00mg，2％)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.86(s，1H)8.11(d，1H)7.65(d，1H)7.40-7.45(m，2H)7.37(t，
3H)7.31(d，1H)7.24-7.30(m，2H)7.18(d，1H)7.03(s，1H)5.36(s，1H)4.67-4.73(m，
1H)4.57(d，1H)3.95(dt，5.62Hz，1H)3.82-3.90(m，1H)3.79(s，3H)3.35(s，
+
4H)2.80-2.89(m，1H)2.72-2.79(m，1H)2.12-2.17(m，3H)。MS(ES+)m/z 458(M+H)。

[1272] 实施例101a

[1273] 1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酮

[1274]

[1275] 在室温和氩气下将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.073g，6.62mmol)以小份加到搅拌的2-甲氧基-2-苯基乙酸(1.047g，6.30mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水洗涤两次，用MgSO4干燥且浓缩，得到1-(1H-咪1
唑-1-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酮(1.118g，82％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.52-8.56(m，1H)，7.76(t，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.06(dd，1H)，
5.86(s，1H)，3.38(s，3H)。没有得到正确的MS。

[1276] 实施例101b

[1277] 3-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1278]

[1279] 在0℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.024mL，10.78mmol)加到搅拌的四氢-4H-吡喃-4-酮(0.948mL，10.27mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。2分钟后，加入1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酮(1.110g，5.13mmol)且将混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用乙酸(0.882mL，15.40mmol)在5mL水中的溶液淬灭。分离有机层且浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱来纯化(使用0至40％乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(2-甲氧-
基-2-苯基乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.245g，19％)。MS(ES-)m/z 247(M-H)。

[1280] 实施例102

[1281] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1282]

[1283] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(0.305g，0.83mmol，实施例7c)和碳酸钾(0.343g，2.48mmol)在乙醇(3mL)中的反应混合物在50℃和氩气下搅拌20分钟。历时2小时滴加(纯净的)3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.187g，0.83mmol)且在50℃搅拌过夜。将溶剂蒸发且将残留物在水和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且浓缩。1/4粗物质通过制备性HPLC来纯化且浓缩。将残留物在NaHCO3(水溶液)和二氯甲烷之间分配且水相用二氯甲烷萃取两次，干燥(MgSO4)且浓缩，得到4mg产物。MS(ES+)m/z 436(M+H)+。

[1284] 实施例102a

[1285] 1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮

[1286]

[1287] 在室温和氩气下将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.554g，3.42mmol)以小份加到搅拌的3-(四氢呋喃-2-基)丙酸(0.469g，3.25mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液
中。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用水洗涤两次，用MgSO4干燥且浓缩，得到定量收率的1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮(632mg，100％)。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)7.71(t，1H)7.06(d，1H)3.76-3.85(m，
1H)3.72(td，6.15Hz，1H)3.58(td，6.38Hz，1H)3.06(td，3.78Hz，2H)1.95(dddd，8.45，6.50，-
5.28Hz，1H)1.75-1.89(m，4H)1.41-1.51(m，1H)。MS(ES-)m/z 194(M-H)。

[1288] 实施例102b

[1289] 3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1290]

[1291] 在0℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.283ml，6.83mmol)加到搅拌的四氢-4H-吡喃-4-酮(0.601ml，6.51mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中且将所得混合物搅拌
2分钟。加入1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮(0.632g，3.25mmol)
在甲苯(1mL)中的溶液且将反应混合物搅拌5分钟，然后其用乙酸(0.559ml，9.76mmol)在水(4mL)中的溶液淬灭。分离有机层且通过快速柱色谱来纯化(0至40％乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(117mg，
1
16％)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.31-4.38(m，1H)3.94-4.06(m，1H)3.74-3.78(m，
2H)3.68-3.74(m，2H)3.56(td，6.31Hz，1H)2.54-2.62(m，1H)2.34-2.45(m，
3H)1.85-1.96(m，1H)1.73-1.85(m，2H)1.58-1.71(m，2H)1.33-1.45(m，1H)。MS(ES-)m/z -
225(M-H)。

[1292] 实施例103

[1293] 2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇

[1294]

[1295] 在0℃将甲基溴化镁(0.769mL，0.77mmol)加到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯(150mg，0.37mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。历时2小时再加入4当量甲基溴化镁。将粗产物在DCM和水之间分配。分离有机相且将溶剂蒸发。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)+ 1丙 -2-醇 (11.00mg，7.59 ％)。MS(ES+)m/z 396.2(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.56(s，6H)2.31(s，3H)2.96(t，2H)3.87(s，3H)4.05(t，2H)4.91(s，2H)6.88(s，
1H)7.04(dd，1H)7.18(d，1H)7.66(d，2H)。

[1296] 实施例103a

[1297] 2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-羧酸乙酯

[1298]

[1299] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(418mg，1.36mmol)和碳酸钾(469mg，3.40mmol)在EtOH(8mL)中的溶液在50℃搅拌10分钟。缓慢加入2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(272mg，1.36mmol)且将反应混合物在50℃搅拌过夜。将粗产物在DCM和水之间分配。将有机相干燥且将溶剂蒸发且按原样在下一+ 1步骤中使用。MS(ES+)m/z 410.0(M+H)。HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.44(t，3H)2.33(s，
3H)2.99(t，2H)3.91(s，3H)4.06(t，2H)4.46(q，2H)5.02(s，2H)6.89(s，1H)7.02(dd，
1H)7.18(d，1H)7.37(s，1H)7.73(s，1H)7.96(d，1H)。

[1300] 实施例103b

[1301] 2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯

[1302]

[1303] 2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(272mg，19％)由四氢-4H-吡喃-4-酮(1ml，10.83mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.808ml，7.22mmol)- 1
通过制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z 199.1(M-H)。H NMR(400MHz，CDCL3)δ(ppm)1.39(t，3H)2.65(t，2H)3.95(t，2H)4.36(q，2H)4.70(s，2H)15.44(s，1H)。化合物以互变异构烯醇形式存在。

[1304] 实施例104

[1305] 4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1306]

[1307] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(86mg，0.28mmol)和碳酸钾(77mg，0.56mmol)在EtOH(7mL)中的溶液加热至60℃且保持10分钟，然后加入3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(70mg，0.28mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发且将粗产物在DCM中吸收且用水洗涤。产物通过制备性HPLC来纯化，得到4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(5.00mg，3.89％)。
+ 1
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.87(d)2.
15(s)2.22(s)2.31(s)2.79-2.86(m)2.88-2.97(m)3.83-3.90(m)3.94(d)4.02(m)4.39(d)5.32(q)5.84(s)6.88(s)7.08(dd)7.16(d)7.34(s)7.65(s)7.76(d)。光谱中的质子总数：29。
主要异构体∶次要异构体的比例为2∶1。

[1308] 实施例104a

[1309] 3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1310]

[1311] 3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮由2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰氯(0.5g，2.97mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.549mL，
5.95mmol)通过制备二酮的一般操作来合成。MS(ES+)m/z 251.1(M+H)+。

[1312] 实施例104b

[1313] 2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰氯

[1314]

[1315] 2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰氯由2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸(0.5g，2.97mmol)使用与实施例98a中所述操作类似的反应条件来合成。

[1316] 实施例105

[1317] 2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙腈

[1318]

[1319] 将溴乙腈(0.031mL，0.45mmol)加到4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(175mg，0.41mmol，实施例106)和TEA(0.063mL，0.45mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发且粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到2-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙腈(72.0mg，37.7％)。+ 1
MS(ES+)m/z 466.3(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 2.30(s，3H)2.89-2.98(m，
4H)3.68(s，2H)3.73(s，2H)3.76(s，3H)3.97(s，2H)6.86(s，1H)7.00-7.05(m，
1H)7.09-7.13(m，1H)7.22-7.26(m，3H)7.29-7.38(m，3H)7.63(d，1H)7.72(d，1H)。

[1320] 实施例106

[1321] 4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1322]

[1323] 将4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.0g，1.90mmol)在甲醇(10mL)中溶解。加入盐酸(0.156mL，1.90mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发且粗+ 1物质按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 427.0(M+H)。HNMR(500MHz，MeOD)δppm
2.42(s，3H)3.10(t，2H)3.56(t，2H)3.85(s，3H)4.09(s，2H)4.27(s，2H)7.23-7.38(m，
6H)7.42-7.46(m，1H)7.50(s，1H)7.92(d，1H)9.04(d，1H)。

[1324] 实施例106a

[1325] 4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1326]

[1327] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(300mg，1.22mmol，实施例43a)、4-氧代-3-(2-苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(466mg，1.47mmol，实施例41d)和乙醇钠(83mg，1.22mmol)在乙醇(4mL)中的溶液在微波反应器中在100℃加热20分钟。使反应混合物达到室温且将溶剂减压蒸发。将粗物质在乙酸乙酯中溶解且用水洗涤。
有机相用MgSO4干燥且将溶剂减压蒸发，得到4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(590mg，92％)，+
其按原样在下一步骤中使用。MS(ES+)m/z 527.3(M+H)。

[1328] 实施例107

[1329] 1-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1330]

[1331] 将乙酸酐(0.039mL，0.41mmol)加到4-苄基-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(175mg，0.41mmol，实施例109)在THF(3mL)中的溶液中且搅拌一小时。将溶剂减压蒸发且粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-苄基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二+
氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(64.0mg，33.3％)。MS(ES+)m/z469.1(M+H)。旋
1
转异构体的混合物：H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.95(s)，2.21(s)，2.26(s)，2.38(s)，
2.85(t)，2.92(t)，3.71-3.77(m)，3.79(s)，3.82(s)，3.87(t)，4.02-4.06(m)，4.43(s)，
4.66(s)，6.90(s)，7.03-7.18(m)，7.25(d)，7.28-7.37(m)，7.76(s)，7.83(s)，7.87( 宽单峰)。光谱中的质子总数：23。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶1。

[1332] 实施例108

[1333] 1-(4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1334]

[1335] 将乙酸酐(0.016mL，0.17mmol)加到4-(1-(3，5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺在DCM(1mL)中的溶液中且搅拌一小时。将溶剂蒸发且粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到1-(4-(1-(3，5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(14.00mg，
+ 1
16.03％)。MS(ES+)m/z 501.2(M+H)。旋转异构体的混合物：HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.86(d)1.93(d)1.96(s)2.10(s)2.14(s)2.17(s)2.19(s)2.22(s)2.29-2.33(m)2.83-2.8
8(m)2.88-2.94(m)3.54-3.61(m)3.61-3.68(m)3.81-3.86(m)3.87(d)3.95-4.01(m)4.12(d)5.41-5.49(m)5.86(d)6.88(d)7.07-7.13(m)7.13-7.20(m)7.44(s)7.68(s)7.71-7.77(m)。
光谱中的质子总数：32。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶1。

[1336] 实施例108a

[1337] 4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1338]

[1339] 将4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(397mg，0.71mmol)和TFA(0.547mL，7.10mmol)在DCM中的溶液在40℃搅拌一小时。将反应混合物冷却且加入饱和NaHCO3水溶液，直到混合物被中和。分离有机相且水相用DCM反复洗涤，得到4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(250mg，77％)。MS(ES+)m/z +
459.1(M+H)。

[1340] 实施例108b

[1341] 4-(1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1342]

[1343] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(175mg，0.57mmol)和碳酸钾(196mg，1.42mmol)在EtOH(7mL)中的溶液加热至50℃且加入3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(248mg，0.71mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发且加入DCM。有机相用水洗涤且浓缩。粗产物按原样在下一步+骤中使用(450mg，113％)。MS(ES+)m/z 559.2(M+H)。

[1344] 实施例108c

[1345] 3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1346]

[1347] 3-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.248g，23.87％收率)由2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰氯(0.5g，2.97mmol，实施例104b)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.185g，5.95mmo)通过制备二酮的一般操作来-
合成。MS(ES-)m/z 348.7(M-H)。

[1348] 实施例109

[1349] 4-(环戊基氧基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1350]

[1351] 将3-(2-(环戊基氧基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(280mg，1.24mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(1当量)和碳酸钾(2当量)在
EtOH(5mL)中的溶液加热至50℃过夜。将粗产物在DCM中萃取，收集有机相且将溶剂蒸发。
粗产物通过快速色谱来纯化(0-100％EtOAc/庚烷)。纯度不足，因此通过制备性HPLC来进+ 1
一步纯化，得到标题化合物(83mg，16％收率)。MS(ES+)m/z 436.3(M+H)。H NMR(500MHz，氯仿 -d)δppm 1.53-1.62(m，2H)1.70-1.80(m，6H)2.32(s，3H)2.91(t，2H)3.87(s，
3H)4.01(dt，1H)4.05(t，2H)4.41(s，2H)4.80(s，2H)6.88(s，1H)7.06(dd，1H)7.14(s，
1H)7.17(d，1H)7.68(s，1H)7.80(d，1H)。

[1352] 实施例109a

[1353] 3-(2-(环戊基氧基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1354]

[1355] 将2-(环戊基氧基)乙酸(476mg，3.3mmol)在亚硫酰氯(0.365ml，5.00mmol)中的溶液加热至回流。30分钟后，将过量的亚硫酰氯蒸发，得到(2-(环戊基氧基)乙酰氯(3.3mmol)，其直接在下一步骤中使用。3-(2-(环戊基氧基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(280mg，21.5％)由二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.462ml，5.00mmol)和(2-(环-戊基氧基)乙酰氯(3.3mmol)通过制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z 225.1(M-H)。

[1356] 实施例110

[1357] 1-(2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-基)乙基)吡咯烷-2-酮

[1358]

[1359] 将1-(3-氧代-3-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮(202mg，0.84mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(1当量)和碳酸钾(2当量)在EtOH(5mL)中的溶液加热至50℃过夜。将粗产物在DCM中萃取且将溶剂蒸发。粗产物通过快速色谱来纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题化+ 1
合物。MS(ES+)m/z 449.1(M+H)。HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.97-2.04(m，2H)2.12(s，
3H)2.30(s，3H)2.36(t，2H)2.73-2.78(m，2H)2.87(t，2H)3.37-3.42(m，2H)3.73(t，
2H)3.88(s，3H)4.03(t，2H)4.72(s，2H)6.87(s，1H)7.12-7.16(m，1H)7.16-7.19(m，
1H)7.70(s，1H)7.74(d，1H)7.94(宽单峰，1H)。

[1360] 实施例110a

[1361] 1-(3-氧代-3-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮

[1362]

[1363] 将3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(519mg，3.3mmol)在亚硫酰氯(0.365ml，5.00mmol)中的溶液加热至回流且保持30分钟。将过量的亚硫酰氯蒸发且产物3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰氯(3.3mmol))按原样在下一步骤中使用。1-(3-氧代-3-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮(202mg，15％)由二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
(0.462ml，5.00mmol)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰氯(3.3mmol)通过制备二酮的一般-
操作来合成。MS(ES-)m/z 238.1(M-H)。

[1364] 实施例111

[1365] 1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮

[1366]

[1367] 在室温向N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.114g，0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.027mL，0.29mmol)。将反应混合物搅拌45分钟。将溶剂浓缩；残留物用甲醇混悬且通过制备性HPLC来纯化。将馏分合并且将溶剂蒸发。将残留物在水/乙腈混合物(50∶50)中溶解且冷冻干燥，得到1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢
1
吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酮(0.062g，49.6％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
9.69(s，1H)7.99-8.08(m，1H)7.65(s，1H)7.24-7.34(m，1H)7.15-7.24(m，1H)7.02(s，
1H)4.50-4.59(m，2H)3.81-3.85(m，1H)3.79-3.81(m，3H)3.80(s，3H)3.57-3.65(m，
1H)2.82-2.89(m，1H)2.68-2.76(m，2H)2.13-2.15(m，3H)2.10-2.13(m，3H)1.86-2.04(m，+
4H)1.74-1.86(m，2H)1.38-1.51(m，1H)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。

[1368] 实施例111a

[1369] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1370]

[1371] 在室温将三氟乙酸(0.238mL，3.09mmol)滴加到搅拌的2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.330g，0.62mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物回流搅拌1小时。加入5当量三氟乙酸且将反应混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。有机混合物用碳酸钾(水溶液)洗涤且分离有机层，干燥(MgSO4)且浓缩，得到0.247g(92％)N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-8-苯
1
基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(s，
1H)8.04(s，1H)7.62(s，1H)7.24-7.26(m，1H)7.15-7.17(m，1H)7.0(s，1H)3.72-3.80(m，
7H)3.57-3.60(m，1H)2.95-2.97(m，2H)2.63-2.65(m，2H)2.51-2.63(m，2H)1.90-1.99(m，
1H)1.83-1.90(m，2H)1.74-1.83(m，2H)1.50-1.53(m，1H)1.36-1.46(m，1H)1.19-1.27(m，+
1H)0.77-0.87(m，1H)。MS(ES+)m/z 435(M+H)。

[1372] 实施例111b

[1373] 2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

[1374]

[1375] 将1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(0.800g，2.17mmol)、4-氧代-3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.705g，2.17mmol)和碳酸钾(0.599g，4.33mmol)在乙醇(6mL)中的反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物转移到微波小瓶(20mL)中且在微波中在120℃加热45分钟。将反应混合物过滤且用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩且将残留物在二氯甲烷中溶解且用水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱来纯化(使用0至4％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-7，8-二氢吡啶并[4，
1
3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.335g，28.9％)，其为产物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
9.68(s，1H)8.03(s，1H)7.64(s，1H)7.27-7.29(m，1H)7.19-7.21(m，1H)7.02(s，1H)4.44(宽单峰，2H)4.05-4.01(m，1H)3.81-3.84(m，1H)3.80(s，3H)3.74-3.79(m，1H)3.59-3.65(m，
3H)2.75-2.77(m，2H)2.66-2.72(m，1H)2.58-2.62(m，1H)2.14(s，3H)，1.86-1.92(m，+
2H)1.78-1.86(m，2H)1.44(s，9H)1.16-1.19(m，1H)。MS(ES+)m/z 535(M+H)。

[1376] 实施例111c

[1377] 4-氧代-3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1378]

[1379] 在0℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.231ml，11.88mmol)加到搅拌的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.127g，5.66mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中且将所得混合物搅拌2分钟。加入1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮(1.099g，5.66mmol)
在甲苯(1mL)中的溶液且将反应混合物搅拌5分钟，然后其用乙酸(0.972ml，16.97mmol)在水(4mL)中的溶液淬灭。分离有机层且通过硅胶快速色谱来纯化(使用0至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到4-氧代-3-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1
(0.717g，38.9％)，其为产物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.12(s，1H)3.81(宽单峰，
1H)3.68-3.77(m，2H)3.56-3.64(m，5H)3.44-3.51(m，1H)2.37-2.43(m，1H)2.33-2.36(m，
4H)1.85-1.98(m，2H)1.74-1.85(m，3H)1.59-1.74(m，2H)1.47-1.59(m，1H)1.42(s，-
9H)1.41(s，7H)1.40(s，2H)1.20-1.28(m，2H)0.81-0.90(m，2H)。MS(ES-)m/z 324(M-H)。

[1380] 实施例111d

[1381] 1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮

[1382]

[1383] 在室温和氩气下将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.196g，7.38mmol)以小份加到搅拌的3-(四氢呋喃-2-基)丙酸(1.013g，7.03mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液
中。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用水洗涤两次，用MgSO4干燥且浓缩，得到1-(1H-咪唑-1-基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-酮(1.099g，81％)，其为产物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.34-8.51(m，1H)，7.64-7.79(m，1H)，6.98-7.17(m，1H)，
3.76-3.85(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.03-3.10(m，2H)，1.90-2.00(m，
1H)，1.73-1.90(m，4H)，1.39-1.53(m，1H)。MS(ES-)m/z 194(M-H)-。

[1384] 实施例112

[1385] N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1386]

[1387] 将N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.133g，0.31mmol，实施例114a)、甲醛(8.43μL，0.31mmol)和乙酸(8.76μL，0.15mmol)在甲醇(4mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。加入由聚合物支撑的氰基硼氢化物(0.46g，0.92mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将由聚合物支撑的氰基硼氢化物滤出且滤液通过制备性色谱来纯化。将含有产物的馏分合并且将溶剂蒸发。将残留物在水/乙腈混合物(50∶50)中溶解且冷冻干燥，得到N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙1
基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.055g，40.1％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(s，1H)8.06(s，1H)7.64(s，1H)7.22-7.30(m，1H)7.14-7.22(m，1H)7.02(s，
1H)3.72-3.82(m，5H)3.57-3.63(m，1H)3.41-3.43(m，2H)2.77-2.80(m，2H)2.63-2.67(m，
3H)2.62-2.57(m，1H)2.39(s，3H)2.10-2.16(m，3H)1.92-2.01(m，2H)1.74-1.89(m，+
3H)1.34-1.52(m，1H)。MS(ES+)m/z 449(M+H)。

[1388] 实施例113

[1389] 4-((1，3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1390]

[1391] 将碳酸钾(222mg，1.61mmol)加到1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(149mg，0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液中且置于氮气气氛下。将3-(2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(95mg，0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到反应混合物中且在50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过硅胶快速色谱来纯化(使用0至4％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到标题1
化合物(120mg，67％收率)。MS(ES+)m/z446[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，
2H)7.14-7.23(m，2H)7.09(dd，1H)6.91(s，1H)4.82(s，2H)4.66(s，2H)4.58-4.65(m，
2H)4.45-4.57(m，2H)4.06(t，2H)3.90-4.05(m，1H)3.88(s，3H)2.84-3.01(m，2H)2.36(s，
3H)。

[1392] 实施例113a

[1393] 3-(2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酰基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

[1394]

[1395] 2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酸(0.382g，2.48mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的溶液用亚硫酰氯(0.542mL，7.44mmol)处理且置于氮气气氛下。将混合物在45℃搅拌1小时，然后真空浓缩。粗油状物无需纯化即在下一步骤中使用。四氢-4H-吡喃-4-酮(0.344mL，3.72mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在0℃和氮气气氛下用1M LiHMDS在THF中的溶液(3.97mL，3.97mmol)处理。2分钟后，加入2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酰氯(428mg，
2.48mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。5分钟后，加入乙酸(0.270mL，4.71mmol)和10ml水。
分离各相且水层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将溶剂真空除去且残留的油状物通过硅胶快速色谱来纯化(EtOAc/庚烷梯度)，得到标题产物(0.095g，
16％收率)。MS(ES+)m/z 237[M+1]。

[1396] 实施例113b

[1397] 2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酸

[1398]

[1399] 将2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酸苄酯(0.91g，3.73mmol)在THF(14mL)/水(7mL)混合物中溶解且用氢氧化锂一水合物(0.469g，11.18mmol)处理且在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，重新在水中溶解且用乙酸乙酯萃取。水相用2M HCl和NaCl处理，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题产物(0.388g，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.63-4.70(m，2H)4.50-4.59(m，2H)4.38(s，
2H)3.90-4.06(m，1H)。

[1400] 实施例113c

[1401] 2-(1，3-二氟丙-2-基氧基)乙酸苄酯

[1402]

[1403] 将叔丁醇钠(0.923g，9.60mmol)在DMF(20mL)/THF(12mL)混合物中的溶液冷却至0℃且置于氮气气氛下。经由注射器加入1，3-二氟丙-2-醇(0.717mL，9.25mmol)且搅拌40分钟，然后经由注射器滴加2-溴乙酸苄酯(1.373mL，8.73mmol)且将混合物在室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液且分离各相。水层用乙酸乙酯萃取且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗油状物通过硅胶色谱来纯化(庚烷/EtOAc梯+ 1度)，得到标题化合物(0.91g，43％收率)。MS(ES)m/z 245[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.30-7.46(m，5H)5.21(s，2H)4.66(d，2H)4.54(d，2H)4.35(s，2H)3.84-4.07(m，
1H)。

[1404] 实施例114

[1405] 4-苄基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物

[1406]

[1407] 将4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(90mg，0.22mmol)和mCPBA(56.3mg，0.33mmol)在DCM(4mL)中溶解。反应在2小时后完成。将溶剂蒸发且粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到4-苄基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺6-氧化物(13.0mg，+ 1
13.0％)。MS(ES+)m/z 430.0(M+H)。旋转异构体的混合物：H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
2.38(s)，2.92-3.01(m)，3.04(t)，3.09(t)，3.25-3.33(m)，3.58(ddd)，3.72-3.81(m)，
3.91-3.98(m)，4.02-4.13(m)，7.00(s)，7.06(s)，7.17-7.41(m)，7.69-7.75(m)，7.83(s)。
光谱中的质子总数：23。主要异构体∶次要异构体的比例为1∶1。

[1408] 实施例114a

[1409] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺

[1410]

[1411] 4-苄基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-胺(74mg，28％)由3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮和1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胍(实施例41c)根据合成嘧啶的一般操作来合成。MS(ES+)+m/z 414.2(M+H)。

[1412] 实施例114b

[1413] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮

[1414]

[1415] 3-(2-苯基乙酰基)二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(291mg，83％)由2-苯基乙酰氯-和二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮根据制备二酮的一般操作来合成。MS(ES-)m/z233(M-H)。

[1416] 测定

[1417] 化合物对Aβ释放的活性水平使用以下方法来测试：

[1418] 将化合物在100％DMSO中稀释且在使用前贮存在20℃。稳定表达APP(Swedish突变)(APPswe)的人胚肾(HEK)细胞系或人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞系使用达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagles medium，DMEM))来培养，所述培养基补充有4500g/l 葡萄糖、丙酮酸钠和GlutaMAX及10％FBS、青霉素-链霉素(PEST)(分别为100U/ml)、1×非必需氨基酸(NEAA)、10μM Hepes和100μg/ml Zeocine。融合率为约80％的细胞用PBS洗涤，使用1×胰蛋白酶/EDTA在PBS中的稀释液来与培养瓶分离，重新在培养基中混悬且以约10000-15000个细胞/孔和25μL细胞培养基铺于384孔经聚D-赖氨酸涂覆的细胞培养板中。任选地，将冷冻保存的细胞(冷冻且贮存在-140℃及90％细胞培养基和10％DMSO中)融化，洗涤且如上铺板。然后将细胞在37℃和5％CO2下培养15-24小时，然后更换细胞培养基。将含有由化合物板稀释200倍的测试化合物的新鲜培养基加到细胞中，然后再在37℃和5％CO2下培养4-6小时。与测试化合物一起培养后，使用电化学发光测定技术(Meso Scale Discovery Technology)及针对不同Aβ肽的特异性抗体对分泌到细胞培养基中的Aβ肽(包括Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38和Aβ37)的量进行分析。
化合物的潜在细胞毒性作用通常通过对来自细胞溶解物的ATP含量(ViaLight)进行测量来测定。

[1419] 结果

[1420] 本发明化合物对Aβ42释放的典型IC50值为约1至约16000nM。最终化合物的生物学数据示于下表1中。

[1421] 表1

[1422]实施例编号 pIC50 实施例编号 pIC50 实施例编号 pIC50 实施例编号 pIC50
1 6,0 30 6,0 60 6,3 89 6,2
2 6,4 31 6,1 61 5,0 90 6,2
3 6,0 32 6,1 62 5,0 91 5,6
4 6,5 33 5,9 63 4,3 92 5,3
5 6,0 34 5,5 64 6,0 93 5,2
6 5,9 35 5,5 65 6.5 94 5,3
7 7,0 36 5,3 66 5.9 95 7,4
8 7,1 37 5,0 67 5,0 96 7,2
9 5,8 38 6,4 68 7,7 97 6,2
10 6,3 39 6,8 69 6,4 98 6,1
11 6,4 41 6,7 70 6,2 99 6,5
12 5,4 42 6,4 71 6,6 100 7,0
13 5,5 43 7,2 72 6,2 101 7,3
14 6,9 44 7,1 73 6,1 102 6,9
15 6,4 45 6,2 74 6,0 103 7,0
16 6,2 46 5,8 75 7,6 104 6,7
17 5,8 47 7,1 76 6,3 105 7,8
18 5,6 48 6,7 77 6,2 106 7,2
19 6,1 49 6,6 78 6,0 107 7,6

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