可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶
阅读：229发布：2022-03-25
专利汇可以提供可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用作离子通道 抑制剂 的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物 治疗 各种疾患的方法。，下面是可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶专利的具体信息内容。
1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是 C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地 被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、 -OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱 和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0 -5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、 ＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、 -NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、-NRQSO2N(RQ)2、 -COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、-OP(O)2ORQ、 -P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的C1-6脂族基； 或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起 构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环的环，具有0 -4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选自-RS、卤素、＝0、 ＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、-NRSCON(RS)2、 -NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、 -COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、 -P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
A.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的哌嗪环， 环A是环A1、R3A和R3B各自是氢，W是卤代基，y是1-4，则R5不是硝 基、卤代基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
B.若环A是环A1，R3A是氢、CO2H或CONH2，R3B是氢或甲基，R1 和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环的饱和 或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原子；其 中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代的碳、 氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5，W是氟，y是1-2， Q是价键，则RX不是卤素；
C.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的氮杂环庚 烷基环，环A是环A1，R3A和R3B各自是氢，则W不是NMe2、OMe或F；
D.若环A是环A1，R3A是氢，R3B是甲基，R1和R2与它们所键合的 氮原子一起构成可选被取代的6元单环的饱和或部分不饱和环，具有0 -1个额外选自氮的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立 地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代， z是0-5，y是2，Q是价键，RX是卤素，则W不是N(R′)2；
E.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8 元单环的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧 的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个 可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5，W 是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是 Q-RX，环A是环A2，R3B是Q-RX，则R3A不是氰基；
F.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成吗啉、硫吗啉、哌 啶、哌嗪、氧氮杂环庚烷或硫氮杂环庚烷环，可选地和独立地在一个或 多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5， W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地 是Q-RX，环A是环A1或环A2，R3A和R3B中一个或两个都是Q-RX，Q是 价键或者C1亚烷基链，则RX不是-N(R′)2；和
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与它 们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4是Q-RX， Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-NR′SO2R′， 或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇或1-乙氧基丙 -2-醇。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A是环A1：
R3A和R3B是如权利要求1定义的。
3.根据权利要求1的化合物，其中环A是环A2：
R3A和R3B是如权利要求1定义的。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3A和R3B是Q-RX，Q是价键， RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ取代； 或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独 立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5次出现的RU取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3A和R3B是Q-RX，Q是价键， RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或者5-6元完全不饱和 单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-3 次出现的RU取代。
7.根据权利要求1的化合物，其中环A是环A3：
Z1、R5和u是如权利要求1定义的。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX， Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6脂族基团，可选地被0-5次出 现的RZ取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX， Q是价键，RX是-R′，-R′选自未取代的C1-6脂族基团。
10.根据权利要求1的化合物，其中环A是环A4：
Z1、R5和u是如权利要求1定义的。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成氮杂环丁烷 基环：
12.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成吡咯烷基环：
13.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成哌啶基环：
14.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成哌嗪基环：
15.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成吗啉基环：
16.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成硫吗啉基环：
17.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成氮杂环庚烷 基环：
18.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成氮杂环辛烷 基环：
19.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成如下所示的 环(ii)或(jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4；
每个RXX是氢、C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不 饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12 元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自 氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中 w1是0-3；其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；和
每次出现的R11独立地是Q-RX。
20.根据权利要求19的化合物，其中一个RXX是氢，另一个RXX不 是氢。
21.根据权利要求19的化合物，其中两个RXX都不是氢。
22.根据权利要求19的化合物，其中p1是0。
23.根据权利要求19的化合物，其中p1是1。
24.根据权利要求19的化合物，其中p1是2。
25.根据权利要求19的化合物，其中m1和n1各自是1。
26.根据权利要求19的化合物，其中m1和n1各自是2。
27.根据权利要求19的化合物，其中m1和n1各自是3。
28.根据权利要求19-27任意一项的化合物，其中RXX是C1-6脂族 基团，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
29.根据权利要求19-28任意一项的化合物，其中RXX是C1-C6 烷基，可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
30.根据权利要求19-29任意一项的化合物，其中RXX是C1-C6 烷基。
31.根据权利要求19的化合物，其中RXX是3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0 -5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现 的-R11取代，其中w1是0-3。
32.根据权利要求19的化合物，其中RXX是3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
33.根据权利要求32的化合物，其中RXX是8-12元饱和、部 分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫 的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
34.根据权利要求19-33任意一项的化合物，其中RYY是氢、 -COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)。
35.根据权利要求34的化合物，其中RYY是氢。
36.根据权利要求34的化合物，其中RYY是-COR′、-CO2R′、 -CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、 -P(O)2OR′或-PO(R′)。
37.根据权利要求19-36任意一项的化合物，其中R是氢。
38.根据权利要求19-36任意一项的化合物，其中R是C1-C6 烷基。
39.根据权利要求19-36任意一项的化合物，其中R是甲基、 乙基、丙基或丁基。
40.根据权利要求19的化合物，其中RYY是氢，一个RXX是氢，另 一个RXX是C1-C6烷基。
41.根据权利要求19的化合物，其中p1是0，RYY是氢，一个RXX 是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
42.根据权利要求19的化合物，其中RYY是氢，一个RXX是氢，另 一个RXX是C1-C6烷基。
43.根据权利要求19的化合物，其中p1是0，RYY是氢，一个RXX 是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
44.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成如下所示的 环：
45.根据权利要求44的化合物，其中RXX是C1-C6烷基。
46.根据权利要求45的化合物，其中RXX是甲基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基。
47.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成如下所示 的环(kk)：
G3是-N-或CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；其条件是若G3是N，则p2不是0；
q2是0或1；
z是0-4；
Sp是价键或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元 可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、 -CO2-、-C(＝N-CN)、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、 -NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′- 代替；
环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4 个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取 代，其中w2是0-4；
每次出现的R12独立地是Q-RX。
48.根据权利要求47的化合物，其中G3是N。
49.根据权利要求47的化合物，其中G3是CH。
50.根据权利要求47-49任意一项的化合物，其中p2是0。
51.根据权利要求47-49任意一项的化合物，其中p2是1。
52.根据权利要求47-49任意一项的化合物，其中p2是2。
53.根据权利要求47-52任意一项的化合物，其中q2是0。
54.根据权利要求47-52任意一项的化合物，其中q2是1。
55.根据权利要求47的化合物，其中p2是1，q2是1。
56.根据权利要求47的化合物，其中G3是CH，p2是0，q2是1。
57.根据权利要求47-56任意一项的化合物，其中m2和n2各自 是1。
58.根据权利要求47-56任意一项的化合物，其中m2和n2各自 是2。
59.根据权利要求47-58任意一项的化合物，其中Sp选 自-O-、-S-或-NR′-。
60.根据权利要求47-59任意一项的化合物，其中Sp是-O-。
61.根据权利要求47-59任意一项的化合物，其中Sp是-NR′-。
62.根据权利要求47-59任意一项的化合物，其中Sp是-NH-。
63.根据权利要求47-62任意一项的化合物，其中环B是4-8 元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N 的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
64.根据权利要求47-63任意一项的化合物，其中环B是4-8 元饱和单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B 可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
65.根据权利要求47-64任意一项的化合物，其中环B是5-6 元饱和单环杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B 可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
66.根据权利要求47-65任意一项的化合物，其中w2是0。
67.根据权利要求47-66任意一项的化合物，其中环B是四氢呋 喃基。
68.根据权利要求47的化合物，其中Sp是价键、O或-O-CH2-； p2是1；R是氢；n2和m2同时都是1或2。
69.根据权利要求47-68任意一项的化合物，其中R是氢。
70.根据权利要求69的化合物，其中R是C1-C6烷基。
71.根据权利要求70的化合物，其中R是甲基、乙基、丙基或丁 基。
72.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成式(kk-i)或 式(kk-ii)的环：
73.根据权利要求72的化合物，其中环B是5-6元饱和单环杂 环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2 次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
74.根据权利要求72-73任意一项的化合物，其中R是氢。
75.根据权利要求74的化合物，其中R是氢，环B是四氢呋喃基。
76.根据权利要求72-75任意一项的化合物，其中Sp是价键、 -O-或-O-CH2-。
77.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成环(II)：
其中：
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
z是0-4；
Sp3是-O-、-S-、-NR′-或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个 亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、 -CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、 -NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′- 代替，其条件是Sp3通过非碳原子与羰基连接；
环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4 个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13取 代，其中w3是0-4；
每次出现的-R13独立地是Q-RX。
78.根据权利要求77的化合物，其中Sp3选自-O-、-S-或-NR′-。
79.根据权利要求77-78任意一项的化合物，其中Sp3是-O-。
80.根据权利要求77的化合物，其中Sp3是-O-CH2-。
81.根据权利要求78的化合物，其中Sp3是-NR′-。
82.根据权利要求78的化合物，其中Sp3是-NH-。
83.根据权利要求78的化合物，其中Sp3是-NH-CH2-。
84.根据权利要求77-83任意一项的化合物，其中每个m3和n3 是1。
85.根据权利要求77-83任意一项的化合物，其中m3和n3是2。
86.根据权利要求77-85任意一项的化合物，其中环B3是4-8 元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N 的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0- 4。
87.根据权利要求86的化合物，其中环B3是4-8元饱和单环杂 环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3 次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
88.根据权利要求77-85任意一项的化合物，其中环B3是5-6 元饱和单环杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3 可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
89.根据权利要求77-88任意一项的化合物，其中w3是0。
90.根据权利要求77-89任意一项的化合物，其中环B3是四氢呋 喃基。
91.根据权利要求77的化合物，其中Sp3是价键、O或-O-CH2-；R 是氢；n3和m3同时都是1或2。
92.根据权利要求77-91任意一项的化合物，其中R是氢。
93.根据权利要求77-92任意一项的化合物，其中R是C1-C6烷 基。
94.根据权利要求93的化合物，其中R是甲基、乙基、丙基或 丁基。
95.根据权利要求77-94任意一项的化合物，其中z是0。
96.根据权利要求77-85任意一项的化合物，其中环B3是5-6 元饱和单环杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3 可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
97.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成环(mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4 是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
98.根据权利要求97的化合物，其中p4是1。
99.根据权利要求98的化合物，其中p4是2。
100.根据权利要求96-99任意一项的化合物，其中m4和n4各自 是1。
101.根据权利要求96-99任意一项的化合物，其中m4和n4各自 是2。
102.根据权利要求96-99任意一项的化合物，其中m4和n4各自 是3。
103.根据权利要求97-102任意一项的化合物，其中RYZ是C1-C6 烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。
104.根据权利要求103的化合物，其中RYZ是C1-C4烷基，，可选 地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。
105.根据权利要求103的化合物，其中RYZ是C1-C6烷基。
106.根据权利要求96-105任意一项的化合物，其中R是氢。
107.根据权利要求96-105任意一项的化合物，其中R是C1-C6 烷基。
108.根据权利要求107的化合物，其中R是甲基、乙基、丙基 或丁基。
109.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成环(nn)：
110.根据权利要求109的化合物，其中G1是-N-。
111.根据权利要求109的化合物，其中G1是-CH-NH-。
112.根据权利要求109的化合物，其中G1是-CH-CH2-NH-。
113.根据权利要求109-112任意一项的化合物，其中RYY是氢， 一个RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
114.根据权利要求109-113任意一项的化合物，其中p4是0， RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
115.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成环(pp)：
116.根据权利要求115的化合物，其中RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
117.根据权利要求109-116任意一项的化合物，其中p4是0， RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
118.根据权利要求1-117任意一项的化合物取代，其中w是OR′。
119.根据权利要求118的化合物，其中W是OH。
120.根据权利要求1-119任意一项的化合物，其中W是SR′。
121.根据权利要求120的化合物，其中W是SH。
122.根据权利要求1-119任意一项的化合物，其中W是N(R′)2。
123.根据权利要求122的化合物，其中W是NHR′。
124.根据权利要求123的化合物，其中W是NH2。
125.根据权利要求1-119任意一项的化合物，其中W是CHF2 或CH2F。
126.根据权利要求125的化合物，其中W是CHF2。
127.根据权利要求125的化合物，其中W是CH2F。
128.根据权利要求1-127任意一项的化合物，其中z是0-5。
129.根据权利要求128的化合物，其中z是1-3。
130.根据权利要求129的化合物，其中z是1-2。
131.根据权利要求130的化合物，其中z是1。
132.根据权利要求1-131任意一项的化合物，其中R4独立地是 卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、 -NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2， 或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、 杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或 杂环脂族基C1-C6烷基。
133.根据权利要求132的化合物，其中R4独立地是C1、Br、F、 CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、 -SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、 -C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3，或者可选被取代的基团，选自-哌啶基、 哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2 环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
134.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、 -NRCOOR′或-NRCOR′。
135.根据权利要求134的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。
136.根据权利要求134的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。
137.根据权利要求134的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOR′。
138.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的吡咯烷-1-基(bb)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、 -OR′或-CH2OR′。
139.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的哌啶-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、 CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。
140.根据权利要求139的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。
141.根据权利要求139的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。
142.根据权利要求139的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。
143.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。
144.根据权利要求143的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SOR′。
145.根据权利要求143的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-COOR′。
146.根据权利要求143的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。
147.根据权利要求143的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。
148.根据权利要求143的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-COR′。
149.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1或2，至少一次出现 的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。
150.根据权利要求149的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-SOR′。
151.根据权利要求149的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COOR′。
152.根据权利要求149的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。
153.根据权利要求149的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。
154.根据权利要求149的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COR′。
155.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。
156.根据权利要求155的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SOR′。
157.根据权利要求155的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-COOR′。
158.根据权利要求155的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。
159.根据权利要求155的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。
160.根据权利要求155的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-COR′。
161.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。
162.根据权利要求161的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SOR′。
163.根据权利要求161的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COOR′。
164.根据权利要求161的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。
165.根据权利要求161的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。
166.根据权利要求161的化合物，其中R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COR′。
167.根据权利要求133-166任意一项的化合物，其中y是0-4。
168.根据权利要求167的化合物，其中y是0。
169.根据权利要求167的化合物，其中y是1-3。
170.根据权利要求169的化合物，其中y是1-2。
171.根据权利要求170的化合物，其中y是1。
172.根据权利要求133-171任意一项的化合物，其中每个R5独 立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、 -NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、 -NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、 -OPO(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、 环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基 C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
173.根据权利要求172的化合物，其中每个R5独立地是Cl、Br、 F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、 -SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3- 哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、-OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代的苯氧 基或可选被取代的苄氧基。
174.根据权利要求173的化合物，其中R5是F。
175.根据权利要求172的化合物，其中R5是OR′。
176.根据权利要求175的化合物，其中R5是OH。
177.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如权利要求1定义的。
178.根据权利要求177的化合物，其中若环A是环A1或环A2， R3A和R3B中一个是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
179.根据权利要求178的化合物，其中在环A1或环A2中，每 个R3A或R3B独立地是Q-RX。
180.根据权利要求179的化合物，其中Q是C1-C6亚烷基。
181.根据权利要求179的化合物，其中Q是C1-C4亚烷基。
182.根据权利要求179的化合物，其中Q是-CH2-。
183.根据权利要求179的化合物，其中Q是价键，每个RX独立 地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
184.根据权利要求179的化合物，其中Q是价键，每个RX独立 地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、 -COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、 环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基 C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
185.根据权利要求183的化合物，其中每个RX独立地是R′。
186.根据权利要求177的化合物，其中环A是环A3或A4，每个 R5是氢。
187.根据权利要求177的化合物，其中环A是环A3或A4，u是 1-3，每个R5独立地是Q-RX。
188.根据权利要求187的化合物，其中Q是C1-C6亚烷基。
189.根据权利要求187的化合物，其中Q是C1-C4亚烷基。
190.根据权利要求187的化合物，其中Q是-CH2-。
191.根据权利要求187的化合物，其中Q是价键，RX独立地选 自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
192.根据权利要求191的化合物，其中RX是R′。
193.根据权利要求187的化合物，其中Q是价键，每个RX独立 地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、 -COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、 环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基 C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
194.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A-i：
其中R1、R2和环A是如权利要求1定义的。
195.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
196.药物组合物，包含根据权利要求1-195任意一项的化合物 和药学上可接受的助剂或载体。
197.治疗疾病、疾患或病症或者减轻其严重性的方法，选自急 性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神 经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、 精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经 内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、 骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神 经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性 疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给 予有效量的根据权利要求196的组合物的步骤。
198.根据权利要求197的方法，其中该疾病、病症或疾患牵涉有 电压-门控钠通道的活化或活性过高。
199.根据权利要求197的方法，其中该疾病、病症或疾患是急 性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
200.根据权利要求197的方法，其中该疾病、病症或疾患是神 经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
201.根据权利要求197的方法，其中该疾病、病症或疾患是严 重的或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
202.治疗疾病、疾患或病症或者减轻其严重性的方法，选自急性、 慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、 疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病 学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌 疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关 节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、 背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、 突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给予有效 量的式I化合物的步骤：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是 C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地 被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、 -PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤 素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱 和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0 -5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝0、 ＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、 -NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、-NRQSO2N(RQ)2、 -COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、-OP(O)2ORQ、 -P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的C1-6脂族基； 或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起 构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环的环，具有0 -4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选自-RS、卤素、＝0、 ＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、-NRSCON(RS)2、 -NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、 -COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、 -P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与它 们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4是Q-RX， Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-NR′SO2R′， 或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇或1-乙氧基丙 -2-醇。
203.根据权利要求202的方法，其中该疾病、病症或疾患牵涉有 电压-门控钠通道的活化或活性过高。
204.根据权利要求202的方法，其中该疾病、病症或疾患是急 性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
205.根据权利要求202的方法，其中该疾病、病症或疾患是神 经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
206.根据权利要求202的方法，其中该疾病、病症或疾患是严 重的或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
207.根据权利要求202的方法，其中所述疾病选自股骨癌症疼 痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经 病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢 性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性 头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病 性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；夏-马二氏牙神经病； 遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢 液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼 痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛； 丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、 急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈 部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾 盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛； 骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性 炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带 状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛， 包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛； 贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与 移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛； 膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合 征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎。
208.在：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包 含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是 C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地 被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、 -PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤 素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱 和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0 -5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝0、 ＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、 -NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、-NRQSO2N(RQ)2、 -COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、-OP(O)2ORQ、 -P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的C1-6脂族基； 或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起 构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环的环，具有0 -4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环可选地 被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选自-RS、卤素、＝0、 ＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、-NRSCON(RS)2、 -NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、 -COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、 -P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与它 们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4是Q-RX， Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-NR′SO2R′， 或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇或1-乙氧基丙 -2-醇。
209.权利要求202或208的方法，其中环A是环A1：
R3A和R3B是如权利要求202或208定义的。
210.权利要求202或208的方法，其中环A是环A2：
R3A和R3B是如权利要求202或208定义的。
211.根据权利要求209或210的方法，其中R3A和R3B是Q-RX，Q 是价键，RX是-R′。
212.根据权利要求211的方法，其中R3A和R3B是Q-RX，Q是价键， RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ取代； 或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独 立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5次出现的RU取代。
213.根据权利要求212的方法，其中R3A和R3B是Q-RX，Q是价键， RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或者5-6元完全不饱和 单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-3 次出现的RU取代。
214.根据权利要求202或208的方法，其中环A是环A3：
Z1、R5和u是如权利要求202或208定义的。
215.根据权利要求214的方法，其中Z1是N，u是1-3，R5是 Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6脂族基团，可选地被0-5 次出现的RZ取代。
216.根据权利要求215的方法，其中Z1是N，u是1-3，R5是 Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自未取代的C1-6脂族基团。
217.根据权利要求202或208的方法，其中环A是环A4：
Z1、R5和u是如权利要求1定义的。
218.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成吡 咯烷基环：
219.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成哌 啶基环：
220.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成哌 嗪基环：
221.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成吗 啉基环：
222.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成如 下所示的环(ii)或(jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4；
每个RXX是氢、C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不 饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12 元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自 氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中 w1是0-3；其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；和
每次出现的R11独立地是Q-RX。
223.根据权利要求222的方法，其中RXX是C1-C6烷基。
224.根据权利要求222的方法，其中RYY是氢。
225.根据权利要求222的方法，其中R1和R2一起构成如下所示 的环：
226.根据权利要求225的方法，其中RXX是C1-C6烷基。
227.根据权利要求226的方法，其中RXX是甲基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基。
228.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成环 (mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
229.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成环 (nn)：
230.根据权利要求202或208的方法，其中R1和R2一起构成环 (pp)：
231.根据权利要求202-230任意一项的方法，其中W是OR′。
232.根据权利要求231的方法，其中W是OH。
233.根据权利要求202-232任意一项的方法，其中y是0。
234.根据权利要求202-232任意一项的方法，其中y是1。
235.根据权利要求234的方法，其中R5是F。
236.根据权利要求202或208的方法，其中所述化合物具有式 I-A：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如权利要求202或208定义的。
237.根据权利要求202或208的方法，其中所述化合物具有式 I-A-i：
其中R1、R2和环A是如权利要求202或208定义的。
238.根据权利要求202或208的方法，其中所述化合物选自：
发明技术领域
发明背景
[0002]Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经 元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平 滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病 状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand (2002)＂Epilepsy and sodium channel blockers＂Expert Opin.Ther. Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj， 等人(1999)＂Sodium channels and pain＂Proc Natl Acad Sci US A 96(14)：7635-9 and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000) ＂Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain：a review＂J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直 (参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)＂Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies＂Neurol Sci 21(5)： S953-61 and Mankodi，A.andC.A.Thornton(2002)＂Myotonic syndromes＂Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见， Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)＂Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy＂Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见， Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)＂Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergicenc ephalomyelitis and humans with multiple sclerosis＂Proc Natl Acad Sci USA 97(21)：11598-602，and Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人 (2003)＂Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells＂Brain Res 959(2)： 235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999) ＂Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia＂Am J Physiol 277(6 Pt1)：G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002) ＂Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)-null mice＂J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内 脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)＂The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain＂J Neurosci 21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参 见，Hurley，S.C.(2002)＂Lamotrigine update and its use in mood disorders＂Ann Pharmacother 36(5)：860-73)。
[0003]电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族 (NaV1.1-NaV1.9)。这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参 见，Goldin，A.L.(2001)＂Resurgence of sodium channel research＂ Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9， 1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族 内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定 性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)＂A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II＂FEBS Lett 259(1)：213-6)。
[0004]表A(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统， DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)： Na同工型 组织 TTX IC50 适应症 NaV1.1 CNS，PNS神经元体 10nM 疼痛，癫痫，神经变性 NaV1.2 CNS，集中在轴突中 10nM 神经变性，癫痫 NaV1.3 CNS，胚胎，受损神经 15nM 疼痛 NaV1.4 骨骼肌 25nM 肌强直 NaV1.5 心脏 2μM 心律失常，QT延长 NaV1.6 遍及CNS，最丰富 6nM 疼痛，运动障碍 NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端 25nM 疼痛，神经内分泌障碍 NaV1.8 PNS，DRG & TG中的小神经元 >50μM 疼痛 NaV1.9 PNS，DRG & TG中的小神经元 1μM 疼痛
[0005]一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴 奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉 的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多 种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知 的NaV拮抗剂，例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen (2000)＂Systemic lidocaine for neuropathic pain relief＂Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002) ＂Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence＂Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen， T.D.(2001)＂Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia＂Headache 41 Suppl 1：S25-32 and Jensen，T.S.(2002)＂Anticonvulsants in neuropathic pain： rationale and clinical evidence＂Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8) 和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)＂Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain＂Neurology 59(5Suppl 2)： S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
[0006]在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼 痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传 入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的 产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控 是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001) ＂Resurgence of sodium channel research＂Annu Rev Physiol 63： 871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不 同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏 感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学 和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感 受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在 细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并 且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维 上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。
[0007]靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱 氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见， Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)＂A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat＂Neurosci Lett 256(1)：17-20)。最近，Wood和 同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致 炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见， Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)＂The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways＂Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外， 在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所 显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察 结果是一致的。
[0008]免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示， 钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神 经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)＂A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed bysensory neurons＂Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的 主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也 支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold， 等人(2002)＂Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel， NaV1.8＂Pain 95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等 人(2000)＂Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons＂ Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的 未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布， 逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎 性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。
[0009]在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。 在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX-敏感 性亚单位NaV1.3的表达被5-10倍增量调节(参见，Dib-Hajj，S.D.， J.Fjell，等人(1999)＂Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain.＂Pain 83(3)：591-600)。在继神经损伤之后的 动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。 NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示 非常快的重新引导。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常 见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco，等人(2001)＂Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons＂J Neurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周系统中被表 达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉 神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri，等人(2002) ＂The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferent neurons. ＂J Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化 而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人 (2002)＂NaN/Nav1.9：a sodium channel with unique properties＂ Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9 在建立感受伤害神经元的静息膜电位中扮演角色。表达NaV1.9的细胞 的静息膜电位在-55至-50mV范围内，大多数其他外周与中枢神经元为 -65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9 通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而 发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激 检测的调定点中扮演重要角色。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢 可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动 作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主 要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel， 等人(2002)＂Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry＂Acta Neurochir(Wien) 144(8)：803-10；discussion 810)。NaV1.6和 NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小 TTX-敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外， NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L. Lacinova，等人(1995)＂Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells＂Embo J 14(6)：1084-90)。[00010]NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人 (2001)＂Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures.＂Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2 (参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)＂A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction＂Proc Natl Acad Sci USA 98(11)：6384-9)已与癫 痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热 性发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002) ＂Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy＂Novartis Found Symp 241：72-81)。
[00011]已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中 产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长有联系，口 服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.， K.Yazawa，等人(1997)＂Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.＂J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
[00012]目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参 见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)＂Epilepsy and sodium channel blockers＂Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)； 急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)＂Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000) ＂Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)＂Adjunctive agents in the management of chronic pain＂Pharmacotherapy 21(9)： 1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)＂Tetrodotoxin-resistant Na+currents and inflammatory hyperalgesia.＂Proc Natl Acad Sci USA 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.， Z.Zhou，等人(2002)＂Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain＂Novartis Found Symp 241：189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002) ＂Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section＂Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参 见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)＂Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels＂Circ Res 79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)＂Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels＂J Clin Invest 99(7)： 1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997) ＂Sodium channels and therapy of central nervous system diseases＂Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参见， Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)＂Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.＂Novartis Found Symp 241：189-201)。
[00013]已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼 痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.， 等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌 症疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004； 48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J Am Geriatr Soc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见， Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨 关节炎(参见，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)： 619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，等 人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)：99-104； Sluka KA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参 见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)； 颞下颌关节疼痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999； 67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，Al-Chaer，E.D.， 等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)、骨盆/会阴(参 见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)、胰 腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003； 98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.，等人，Pain.2003； 105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)： 2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003； 23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.，等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括簇性头 痛(参见，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)； 慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.，等人， Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)； 糖尿病性神经病(参见，BeidounA等人，Clin J Pain.2004；20(3)： 174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV 有关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd. 2001；145(15)：731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)： 147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)； 三叉神经痛(参见，Sato，J.，等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；夏-马二氏牙神经病(参见，Sereda，M.， 等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见， Lee，M.J.，等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外 周神经损伤(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)： 218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988， Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149； Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 115：62)；疼痛性 神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)： 15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：276-83)； 异位近侧与远侧溢液(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)： 119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，(参见，Clin J Pain.2000； 16(3)：205-8；HayashiN等人，Spine.1998；23(8)：877-85)； 化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.，等人，Neuroscience. 1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术 后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)； 中枢性疼痛(参见，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)： 1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.，等人，Exp Neurol. 2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C. J.，等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛 综合征(参见，Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology.2000；92(1)： 75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 Suppl 2)：S1)；幻觉 疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)： 813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性 疼痛(参见，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(8)： 810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert，W.，等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.，等人，Pain.1996； 64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh，S.， 等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性下背部疼 痛(参见，Kehl，L.J.，等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈 部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、 肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M. A.，等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼 痛(参见，Vergona，R.A.，等人，Life Sci.1984；35(18)： 1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见， Segal，S.，等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产 疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜 异位(参见，Cason，A.M.，等人，Horm Behav.2003；44(2)： 123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见， Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼 痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.，等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.，等人，Eur J Pain. 2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa， J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特 氏病疼痛；肥胖症痛(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移 动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见， Legroux-Crespel，E.，等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)： 429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002； 196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见，Berggren， T.，等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)、活动过度性膀 胱(参见，Chuang，Y.C.，等人，Urology.2003；61(3)：664-70)、 疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.，等人，J Neurosci.2001； 21(21)：8690-6)、间质性睫状体炎(IC)(参见，Giannakopoulos & Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9； Boucher，M.，等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)和前列腺炎(参 见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：347-9；Keith，I. M.，等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
[00014]电压-门控的钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，响应于膜 的去极化而开放，允许Ca从细胞外环境进入。钙通道最初是基于通道 开放的时间与电压-依赖性和对药理阻滞的敏感性而分类的。类别有低 电压活化的(主要为T型)或高电压活化的(L，N，P，Q或R型)。 这种分类流程被基于分子亚单位组成的命名法所代替，总结在表B中 (Hockerman，GH，Peterson BZ，Johnson BD，Catterall WA.1997.Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9：242-69)。有四种主要的亚单位类型构成钙通 道-α1、α2δ、β和γ(参见，De Waard等人Structural and functional diversity of voltage-activatedcal ciumchannels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York， 1996))。α1亚单位是药理性质的主要决定子，含有通道孔和电压传感 器(Hockerman，等人，1997；Striessnig，1999)。α1亚单位已知有 十种同工型，如表B所示。α2δ亚单位由两个二硫化物连接的亚单位α2 组成，它主要是细胞外的跨膜δ亚单位。α2δ已知有四种同工型，即 α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亚单位是非葡基化的胞质蛋白，与α1 亚单位结合。已知有四种同工型，称为β1至β4。γ亚单位是一种跨膜蛋 白，已经在生物化学上被分离为CaV1和CaV2通道的组分。已知有至少 8种同工型(γ1至γ8)(Kang，MG，Campbell KP.2003.J Biol Chem 278： 21315-8)。电压-门控钙通道的命名法基于α1亚单位成分，如表B所示。 每种类型的α1亚单位都能与多种β、α2δ或γ亚单位缔合，因此每种CaV 类型相当于很多不同的亚单位组合。
[00015]表B
CaV命名法 α1亚单位 药理学名称 CaV1.1 α1S L-型 CaV1.2 α1C L-型 CaV1.3 α1D L-型 CaV1.4 α1P CaV2.1 α1A P-或Q-型 CaV2.2 α1B N-型 CaV2.3 α1E R-型 CaV3.1 α1G T-型 CaV3.2 α1H T-型 CaV3.3 α1I T-型
[00016]CaV2电流几乎仅仅见于中枢与外周神经系统和神经内分泌 细胞，构成突触前电压-门控钙电流的主要形式。突触前动作电位导致 通道开放，神经递质的释放完全依赖于随后的钙进入。因而，CaV2通 道在介导神经递质释放中扮演核心角色。
[00017]CaV2.1和CaV2.2分别含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω- 芋螺毒素-GVIA的高亲和性结合位点，这些肽已经用于测定每种通道 类型的分布和功能。CaV2.2在来自后根神经节的神经元和后角I与II 层神经元的突触前神经末梢被高度表达(Westenbroek，RE，Hoskins L，Catterall WA.1998.J.Neurosci.18：6319-30；Cizkova，D， Marsala J，Lukacova N，MarsalaM，Jergova S，等人2002.Exp.Brain Res.147：456-63)。在脊髓第二与第三中间神经元之间的突触前末梢 也发现了CaV2.2通道。两种神经传递位点在延迟疼痛信息至脑中是非 常重要的。
[00018]疼痛可以大致分为三种不同的类型：急性、炎性和神经病 性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发 挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入 具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害 性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强 烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级 的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原 侵入。炎性疼痛受到多种在炎症期间释放的试剂的介导，包括P物质、 组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和神经递质释 放。第三类疼痛是神经病性的，涉及导致神经元蛋白质与线路改组的 神经损害，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。 这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。
[00019]疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医 药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所 良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX2抑制剂、类 阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗 的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁 是目前治疗神经病性疼痛可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效， 而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可 耐受的，不过在更高剂量下镇静作用是一个问题。
[00020]齐考诺肽研究验证了CaV2.2是神经病性疼痛的治疗靶，齐 考诺肽也称ω-芋螺毒素-MVIIA，是这种通道的选择性肽阻滞剂 (Bowersox，SS，Gadbois T，Singh T，Pettus M，Wang YX，Luther RR. 1996.J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-9；Jain，KK.2000.Exp. Opin.Invest.Drugs 9：2403-10；Vanegas，H，Schaible H.2000. Pain 85：9-18)。在人类中，齐考诺肽的鞘内输注对顽固性疼痛、癌 症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性疼痛的治疗是有效的。该毒素 治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的CaV2.2 拮抗剂应当具有相似的功效，无需鞘内输注。CaV2.1和CaV2.3也位于 伤害感受途径的神经元中，这些通道的拮抗剂可能用于治疗疼痛。
[00021]CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗剂应当也可用于治疗其他 表面上牵涉有过量钙进入的中枢神经系统病变。脑缺血和中风与由神 经元去极化引起的过量钙进入有关。CaV2.2拮抗剂齐考诺肽有效减少 实验室动物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗剂可能用于 治疗中风。同样，减少过量钙流入神经元可以用于治疗癫痫、创伤性 脑损伤、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆与其他种类痴呆、肌萎缩性 侧索硬化、记忆缺失或者由中毒或其他毒性物质所致神经元损伤。
[00022]CaV2.2也介导神经递质从交感神经系统的神经元中释放， 拮抗剂可能用于治疗心血管疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、 心肌梗塞和充血性心力衰竭。
[00023]不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞 剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些 副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及 更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na 通道拮抗剂和Ca通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那 些。
发明概述
[00024]现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作 电压-门控钠通道和/或钙通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐。
[00025]这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、 疾患或病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性 或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经 痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患， 例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、 共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎 疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、 背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、 突破性疼痛、术后疼痛或者癌症疼痛。
发明详细说明
[00026]I.本发明化合物的一般说明：
[00027]在一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基。
[00028]2.化合物和定义：
[00029]本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的 种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，另 有指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见＂Organic Chemistry＂，Thomas Sorrell，University Science Books， Sausalito：1999和＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，5th Ed.， Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York： 2001，其完整内容引用在此作为参考。
[00030]如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基 取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品 种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取 代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选” 都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有 指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基， 当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代 基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖 的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那 些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目 的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理 时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学 上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在 40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
[00031]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分 支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或 多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含 有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、 “环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。 在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示 单环或二环的烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元， 但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述 二环环系中任意单一的环具有3-7个成员。适合的脂族基团包括但不 限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基、炔基及其杂合物， 例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。
[00032]本文所用的术语“杂脂族”表示脂族基团，其中一个或两个 碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替。杂脂族基团可 以是取代或未取代的、分支或未分支的、环状或无环的，包括“杂环”、 “杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
[00033]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂 环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成 员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、 “杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或 多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含 有3至7个环成员。
[00034]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括 氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵 化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基 中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[00035]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个 不饱和单元。
[00036]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定 义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳 链连接。
[00037]术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”和“卤代烷氧基”表示 被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术 语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[00038]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧 基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成 员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并 且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术 语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环 系。
[00039]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的 一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、 二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少 一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7 个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族” 互换使用。
[00040]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包 括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以 是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不 饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、可选被 Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的 -(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、 -NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、 -NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、 -C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、 -OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、 -S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、 -C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro、 可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的 -(CH2)1-2(Ph)或者可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的 Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、 苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不 同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二 环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00041]除非本文另有指定，Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、 NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族 基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4 脂族基，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
[00042]脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代 基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族 或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面 关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外还包括下列基团： ＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷 基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。
[00043]除非本文另有指定，非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、 -N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、 -SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、 可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、 可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的 -CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取 代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不 同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成 可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环， 具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00044]除非本文另有指定，R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基 选自-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基团、 -OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代 C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未 取代的。
[00045]术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和 的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连 接的点。
[00046]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+、 R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与它们所键合的原子一起构成 可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环， 具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00047]两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意 其他变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不 限于下列：a)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的 任意其他变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例 如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1- 基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似 定义的任意其他变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成环， 例如其中苯基被两次出现的ORo取代这两次出现的Ro与它 们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：将被领 会的是，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意 其他变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述 详细实例不旨在是限制性的。
[00048]除非本文另有指定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构 的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)) 形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和 (Z)与(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以 及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本 发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都 属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意 味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合 物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替或氮 被15N代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化 合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[00049]3.示范性化合物的说明
[00050]在一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
A.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的哌嗪环， 环A是环A1，R3A和R3B各自是氢，W是卤代基，y是1-4，则R5不是 硝基、卤代基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
B.若环A是环A1，R3A是氢、CO2H或CONH2，R3B是氢或甲基，R1 和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环的饱 和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原子； 其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代的 碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5，W是氟，y 是1-2，Q是价键，则RX不是卤素；
C.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的氮杂环庚 烷基环，环A是环A1，R3A和R3B各自是氢，则W不是NMe2、OMe或F；
D.若环A是环A1，R3A是氢，R3B是甲基，R1和R2与它们所键合 的氮原子一起构成可选被取代的6元单环的饱和或部分不饱和环，具 有0-1个额外选自氮的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地 和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现 的-R4取代，z是0-5，y是2，Q是价键，RX是卤素，则W不是N(R′)2；
E.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3- 8元单环的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或 氧的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多 个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5， W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立 地是Q-RX，环A是环A2，R3B是Q-RX，则R3A不是氰基；
F.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成吗啉、硫吗啉、哌 啶、哌嗪、氧氮杂环庚烷或硫氮杂环庚烷环，可选地和独立地在一个 或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0 -5，W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5 独立地是Q-RX，环A是环A1或环A2，R3A和R3B中一个或两个都是Q-RX， Q是价键或者C1亚烷基链，则RX不是-N(R′)2；和
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[00051]在另一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是 C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地 被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、 -PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤 素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[00052]在本发明的一种实施方式中，环A是环A1：
[00053]在本发明的另一种实施方式中，环A是环A2：
[00054]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′。
[00055]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ 取代；或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5次出现的RU取代。
[00056]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或者5-6元完全 不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地 被0-3次出现的RU取代。
[00057]在一种实施方式中，环A是环A3：
Z1、R5和u是如上定义的。
[00058]在另一种实施方式中，其中环A是环A3：
Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6 脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ取代。在另一种实施方式中， Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自未取代的 C1-6脂族基团。
[00059]在另一种实施方式中，环A是环A4：
Z1、R5和u是如上定义的。
[00060]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环丁烷基 环：
[00061]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吡咯烷基环：
[00062]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌啶基环：
[00063]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌嗪基环：
[00064]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吗啉基环：
[00065]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成硫吗啉基环：
[00066]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环庚烷 基环：
[00067]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环辛烷 基环：
[00068]在一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环(ii)或 (jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4；
每个RXX是氢；C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不 饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8- 12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立 选自氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代， 其中w1是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；
每次出现的R11独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00069]在本发明的一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX不是 氢。
[00070]在本发明的另一种实施方式中，两个RXX都不是氢。
[00071]在本发明的一种实施方式中，p1是0。或者，p1是1。或者， p1是2。
[00072]在本发明的一种实施方式中，m1和n1各自是1。或者，m1和 n1各自是2。或者，m1和n1各自是3。
[00073]在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-6脂族基团，其中RXX可 选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。或者，RXX是C1-C6 烷基，可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00074]在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[00075]在本发明的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有 0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出 现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00076]在另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部分不饱和或完 全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中 RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00077]在另一种实施方式中，RXX是8-12元饱和、部分不饱和或完 全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其 中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00078]在另一种实施方式中，RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′ 或-PO(R′)。
[00079]或者，RYY是氢。
[00080]在另一种实施方式中，RYY是-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或 -PO(R′)。
[00081]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[00082]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[00083]在另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[00084]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[00085]在另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[00086]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环：
[00087]在一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[00088]在一种实施方式中，RXX是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基或叔丁基。
[00089]在一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环(kk)：
G3是-N-或CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；其条件是若G3是N，则p2不是0；
q2是0或1；
z是0-4；
Sp是价键或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选 地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、 -CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、 -NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-代替； 环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个 选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取代， 其中w2是0-4；
每次出现的R12独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00090]在一种实施方式中，G3是N。或者，G3是CH。
[00091]在一种实施方式中，p2是0。或者，p2是1。或者，p2是2。
[00092]在另一种实施方式中，q2是0。或者，q2是1。
[00093]在一种实施方式中，p2是1，q2是1。
[00094]在另一种实施方式中，G3是CH，p2是0，q2是1。
[00095]在一种实施方式中，m2和n2各自是1。或者，m2和n2各自是 2。
[00096]在另一种实施方式中，Sp选自-O-、-S-或-NR′-。在一种实 施方式中，Sp是-O-。或者，Sp是-NR′-。或者，Sp是-NH-。
[00097]在一种实施方式中，环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族 单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选 地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[00098]在另一种实施方式中，环B是4-8元饱和单环杂环的环，具 有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现 的-R12取代，其中w2是0-4。
[00099]在另一种实施方式中，环B是5-6元饱和单环杂环的环，具 有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现 的-R12取代，其中w2是0-4。
[000100]在一种实施方式中，w2是0。
[000101]在另一种实施方式中，环B是四氢呋喃基。
[000102]在另一种实施方式中，
i)Sp是价键、O或-O-CH2-；
ii)p2是1；
iii)R是氢；和
iv)n2和m2同时都是1或2。
[000103]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000104]在一种实施方式中，R1和R2一起构成式(kk-i)或式(kk-ii) 的环：
[000105]按照一种实施方式，环B是5-6元饱和单环杂环的环，具有 1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的 -R12取代，其中w2是0-4。
[000106]按照另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢，环B是四氢呋 喃基。
[000107]按照另一种实施方式，Sp是价键、-O-或-O-CH2-。
[000108]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(11)：
其中：
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
z是0-4；
Sp3是-O-、-S-、-NR′-或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两 个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、 -CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、 -NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2- 或-NR′SO2NR′-代替，其条件是Sp3通过非碳原子与羰基连接；
环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13 取代，其中w3是0-4；
每次出现的-R13独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000109]在一种实施方式中，Sp3选自-O-、-S-或-NR′-。或者，Sp3 是-O-。或者，Sp3是-O-CH2-。在另一种实施方式中，Sp3是-NR′-。或 者，Sp3是-NH-。或者，Sp3是-NH-CH2-。
[000110]在一种实施方式中，每个m3和n3是1。在另一种实施方式中， 每个m3和n3是2。
[000111]在一种实施方式中，环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳 族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可 选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000112]在另一种实施方式中，环B3是4-8元饱和单环杂环的环， 具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出 现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000113]在另一种实施方式中，环B3是5-6元饱和单环杂环的环， 具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出 现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000114]在一种实施方式中，w3是0。
[000115]在另一种实施方式中，环B3是四氢呋喃基。
[000116]在另一种实施方式中，Sp3是价键、O或-O-CH2-；R是氢；n3 和m3同时都是1或2。
[000117]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000118]在另一种实施方式中，z是0。
[000119]按照一种实施方式，环B3是5-6元饱和单环杂环的环，具 有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现 的-R13取代，其中w3是0-4。
[000120]按照另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢，环B3是四氢 呋喃基。
[000121]按照另一种实施方式，Sp3是价键、-O-、-O-CH2-或-NH-CH2。
[000122]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000123]在一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000124]在一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者，m4和n4各自是 2。或者，m4和n4各自是3。
[000125]在一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选地被w4次独立 出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中，RY2是C1-C4 烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。或者，RY 是C1-C6烷基。
[000126]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000127]在另一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm-1)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是0-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
其中RYZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-CO2-、 -OCO-、-NRCO-、-CONR-、-CO-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000128]在一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000129]在另一种实施方式中，p4是0。
[000130]在一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者，m4和n4各自是 2。或者，m4和n4各自是3。
[000131]在一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选地被w4次独立 出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中，RYZ是C1-C4 烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。或者，RY 是C1-C6烷基。
[000132]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R基团包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000133]在另一种实施方式中，R1和R2一起构成环mm-2或mm-3：
[000134]在环mm-2和mm-3的一种实施方式中，RYZ是未取代的C1-C6 脂族基团。
[000135]在环mm-2的一种实施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000136]在环mm-3的一种实施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000137]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(nn)：
[000138]在一种实施方式中，G1是-N-。或者，G1是-CH-NH-。或者， G1是-CH-CH2-NH-。
[000139]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000140]在另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[000141]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(pp)：
[000142]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000143]在另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[000144]在本发明的一种实施方式中，W是OR′。在另一种实施方式中， W是OH。
[000145]在本发明的一种实施方式中，W是SR′。在另一种实施方式中， W是SH。
[000146]在本发明的一种实施方式中，W是N(R′)2。在另一种实施方 式中，W是NHR′。或者，W是NH2。
[000147]在本发明的一种实施方式中，W是CHF2或CH2F。在一种实施 方式中，W是CHF2。在另一种实施方式中，W是CH2F。
[000148]在本发明的一种实施方式中，z是0-5。在另一种实施方式 中，z是1-3。在另一种实施方式中，z是1-2。在另一种实施方式 中，z是1。
[000149]在本发明的一种实施方式中，R4独立地是卤素、CN、NO2、 -N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000150]在本发明的另一种实施方式中，R4独立地是Cl、Br、F、CF3、 CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、 -SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、 -C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3，或者可选被取代的基团，选自-哌啶 基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、 -CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
[000151]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮 杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、 -NRCOOR′或-NRCOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在另一种实施 方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z 是1，R4是-NRCOOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOR′。
[000152]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1- 基(bb)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′ 或-CH2OR′。
[000153]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1- 基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、 -CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在另一种 实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1， R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在另一种实施方式中，R1 和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其 中z是1，R4是-NRCOOR′。
[000154]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、 -SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选 被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式 中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是 -COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中 z是1，R4是-COR′。
[000155]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1- 基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中 z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COOR′。在另 一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉 -1-基(ff)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和 R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是 1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COR′。
[000156]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚 烷-1-基(gg)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、 -SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选 被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实 施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z 是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的 氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方 式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1， R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮 杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-COR′。
[000157]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛 烷-1-基(hh)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SOR′。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基 (hh)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是 可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基 (hh)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一 起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COR′。
[000158]在一种实施方式中，y是0-4。在另一种实施方式中，y是0。 或者，y是1-3。在另一种实施方式中，y是1-2。或者，y是1。
[000159]在一种实施方式中，每个R5独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、--NRCOR′、-CON(R′)2、 -S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2， 或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、 杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基 或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000160]在另一种实施方式中，每个R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、 Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、 -SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3- 哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代的苯氧 基或可选被取代的苄氧基。
[000161]在另一种实施方式中，R5是F。或者，R5是OR′。在一种实施 方式中，R5是OH。
[000162]在一种实施方式中，本发明提供式I-A化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如上定义的。
[000163]在一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A和R3B中一个 是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000164]在另一种实施方式中，环A是环A1或环A2，每个R3A或R3B 独立地是Q-RX。
[000165]在一种实施方式中，环A是环A1或环A2，Q是C1-C6亚烷基。 在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000166]在环A的另一种实施方式中，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、 -N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000167]在环A1或环A2中的另一种实施方式中，每个R3A和R3B是Q-RX， Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000168]在环A的另一种实施方式中，Q是价键，RX独立地选自-R′、 -OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、 -OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000169]在环A1或环A2中的另一种实施方式中，每个R3A和R3B是Q-RX， Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、 -CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、 -NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂 族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳 基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000170]在另一种实施方式中，RX是R′。
[000171]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5是氢。
[000172]在一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5 独立地是Q-RX。
[000173]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5独立地是 Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000174]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个 R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、 -NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、 -COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2 或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中，RX是R′。
[000175]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个 R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000176]在一种实施方式中，本发明提供式IA-i化合物：
其中R1、R2和环A是如上定义的。
[000177]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的 RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地每次未取代的C1-6脂族基 团；
R1和R2一起构成可选被取代的哌啶基环：
可选被取代的哌嗪基环：
或者
可选被取代的吗啉基环：
其中；
z是0-1；
R4是-COOR′、-SOR′或-NRCOOR′；和
R′是未取代的C1-6脂族基团。
[000178]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出 现的RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6 脂族基团；
R1和R2一起构成环(mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
[000179]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A3：
其中每次出现的R5独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的RX独立 地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团； R1和R2一起构成未取代的吡咯烷基环；
或者
未取代的吗啉基环：
其中；
z是0。
[000180]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A 和R3B中一个是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000181]在式IA-i的另一种实施方式中，若环A是环A1或环A2，每 个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000182]在式IA-i的一种实施方式中，在环A1或环A2中，Q是C1-C6 亚烷基。在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000183]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A中，RX独立地选自 -R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000184]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A中，Q是价键，RX独 立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000185]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A1或环A2中，每个 R3A和R3B独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、 -SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、 杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、 环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000186]在式IA-i的另一种实施方式中，RX是R′。
[000187]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5 是氢。
[000188]在式IA-i的一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3， 每个R5独立地是Q-RX。
[000189]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5 独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。或者， Q是-CH2-。
[000190]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、 -SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中， RX是R′。
[000191]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000192]在另一种实施方式中，本发明提供下表2化合物：
[000193]表2
[000194]4.一般合成方法：
[000195]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以 制备。下文本发明化合物的制备阐述示范性合成途径。
[000196]式I化合物可以如下流程1所述制备。
[000197]流程1：
[000198]条件：a)Et3N，DMAP，CH2Cl2；b)NaOH，H2O，EtOH；c)POCl3， 二甲基苯胺，苯；d)R1R2NH，Et3N，DMF
[000199]流程2：式I(ii)化合物
[000200]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000201]流程3：式I(jj)化合物
[000202]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000203]流程4：式I(kk)化合物
[000204]
[000205]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000206]流程5：式I(11)化合物
[000207]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000208]流程6：式I(mm)化合物
[000209]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 X＝Cl，CCl3或咪唑基而言，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000210]流程7：式I(nn)化合物
[000211]
[000212]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000213]流程8：式I(pp)化合物
[000214]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000215]其中W是OH的式I-A化合物可以如下流程9所述制备。
[000216]流程9：
[000217]条件：a)Et3N，DMAP，CH2Cl2；b)NaOH，H2O，EtOH；c)POCl3， 二甲基苯胺，苯；d)R1R2NH，Et3N，DMF；e)去保护
[000218]式I-A化合物也可以如下流程10所述制备。
[000219]流程10：
[000220]条件：a)吡啶；b)R1R2NH
[000221]式I-Ai化合物可以如下流程11所述制备。
[000222]流程11：
PG＝Me，SiR3，COR，
CO2R，P(O)R2，SO2R，等
[000223]条件：a)吡啶；b)i.R1R2NH；ii.去保护
[000224]5.用途、制剂和给药
[000225]药学上可接受的组合物
[000226]正如上文讨论的，本发明提供电压-门控钠离子通道和/或钙 通道的抑制剂化合物，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症， 包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、 簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫 症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心 律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易 激综合征和失禁。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的 组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地 包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。在某些实施方式中，这些组 合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
[000227]也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治 疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接 受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者 任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接 提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
[000228]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合 理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没 有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。 “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一 旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活 性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余 物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道或钙通道的 抑制剂。
[000229]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等 在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药 学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受 的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无 毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如 盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来 酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他 方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、 藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸 盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4 烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团 的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散 在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、 镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵 盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。 [000230]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上 可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所 需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或 悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合 剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980) 公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已 知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产 生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受 的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充 当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂； 氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物 质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏 甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、 磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷 酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂； 糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素； 粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡； 油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大 豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸 乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水； 等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可 相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断， 在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和 香料、防腐剂和抗氧化剂。
[000231]化合物和药学上可接受的组合物的用途
[000232]另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关 节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经 痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包含对有需要的受治疗 者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在 某些实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减 轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或 者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治 疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛或者减 轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或 者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治 疗严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛 或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化 合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
[000233]在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合 物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼 痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛 性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑 和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失 调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、 疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼 痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破 性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。
[000234]根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多 种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、 三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变 性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运 动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、 失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、 神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽 固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者 减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切 的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、 感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被 配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达 方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者 而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日 用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生 物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病 症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患 者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的 途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用 的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。 本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[000235]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、 直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或 滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感 染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外 给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至 约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
[000236]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微 乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型 可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳 化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基 酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生 油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、 聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释 剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、 甜味剂、矫味剂和香料。
[000237]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制 可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备 物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶 液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的 载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常 规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何 温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备 中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[000238]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过 滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解 或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[000239]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下 或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的 液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过 来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬 浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的 储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙 醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例 和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物 可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂 也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[000240]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备， 将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液 体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[000241]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒 剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接 受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂 或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘 合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马 铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如 石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘 油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如 滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合 物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[000242]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶 胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙 二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包 衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可 选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分 的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括 聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填 充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高 分子聚乙二醇等。
[000243]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种 上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带 有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的 其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀 释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以 包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂， 例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型 也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优 先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可 以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[000244]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜 剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组 分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂 混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明 的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物 向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰 当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的 通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝 胶中来控制速率。
[000245]正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离 子通道或钙通道的抑制剂，优选N-型钙通道。在一种实施方式中，本 发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因 而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样 一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、 NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9 或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或疾患中有牵连。当 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、 NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或疾患中有牵 连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、 NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、 病症或疾患”或者“CaV2.2-介导的病症或疾患”。因此，在另一方面， 本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法， 其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、 NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态 中有牵连。
[000246]在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性 可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员 可用的方法加以测定。
[000247]在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑 制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的 抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。 在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和TTX-敏感性离子 通道、例如NaV1.3或NaV1.7的双重抑制剂。
[000248]也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可 以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以 在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用 在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/ 或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用 疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一 种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效 果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治 疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病 症而言是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于：非类 阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘 基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物， 例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮 洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆 碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸； 和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、 芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗 啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。 另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结 合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科 学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱 刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方 法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般 描述在The Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.MarkH.Beers and Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和the Food and Drug Administration网址www.fda.gov中，其全部内容引用在 此作为参考。
[000249]附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗 剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂 在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活 性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
[000250]本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆 可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支 架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物， 其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合 物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括 涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文 大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的 载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利 6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚 合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、 聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进 一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖， 以赋予组合物的控释特征。
[000251]本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、 NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品 接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物 样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取 物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或 其他体液或者其提取物。
[000252]在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、 NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性 可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限 于钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和新型钠离子通道抑 制剂的对比评价。
[000253]在一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或者 减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节 炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、 癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给予有效量的含有任意 本发明化合物的组合物。
[000254]在另一种实施方式中，本发明提供治疗牵涉有电压-门控钠通 道活化或活性过高的疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法。
[000255]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是急性、慢性、 神经病性或炎性疼痛。
[000256]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、 坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
[000257]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是严重的或顽固 性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
[000258]在一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或者减 轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、 偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫 或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、 心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易 激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性 神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重 的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛， 该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物的步骤：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5； 环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被O-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[000259]在另一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或 者减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关 节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经 痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛，该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物 的步骤：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[000260]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患牵涉有电压-门控 钠通道的活化或活性过高。
[000261]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是急性、慢性、 神经病性或炎性疼痛。
[000262]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、 坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
[000263]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是严重的或顽固 性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
[000264]在另一种实施方式中，该疾病选自股骨癌症疼痛；非恶性慢 性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部 疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼 痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛， 包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神 经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；夏-马二氏牙神经病；遗传 性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液； 神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛； 乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘 脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、 急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛； 颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、 肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼 痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛； 急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位； 急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口 面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛； 麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛； 疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布 里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、 疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎。
[000265]在另一种实施方式中，本发明提供在：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包 含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[000266]在另一种实施方式中，本发明提供在：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包 含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[000267]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A1：
A1。
[000268]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A2：
[000269]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′。
[000270]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0 -5次出现的RZ取代；或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单 环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5 次出现的RU取代。
[000271]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或 者5-6元完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子，可选地被0-3次出现的RU取代。
[000272]在该方法的一种实施方式中，环A是环A3：
Z1、R5和u是如上定义的。
[000273]在该方法的另一种实施方式中，其中环A是环A3：
Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6 脂族基团，可选地被0-5次出现的R2取代。在该方法的另一种实施 方式中，Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自 未取代的C1-6脂族基团。
[000274]在该方法的另一种实施方式中，环A是环A4：
Z1、R5和u是如上定义的。
[000275]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环丁 烷基环：
[000276]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吡咯烷 基环：
[000277]在在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌啶 基环：
[000278]在在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌嗪 基环：
[000279]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吗啉基 环：
[000280]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成硫吗啉 基环：
[000281]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环 庚烷基环：
[000282]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环 辛烷基环：
[000283]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环(ii)或(jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4； 每个RXX是氢、C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和 单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12 元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自 氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其 中w1是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；
每次出现的R11独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000284]在本发明方法的一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX 不是氢。
[000285]在本发明方法的另一种实施方式中，两个RXX都不是氢。
[000286]在本发明方法的一种实施方式中，p1是0。或者，p1是1。或 者，p1是2。
[000287]在本发明方法的一种实施方式中，m1和n1各自是1。或者， m1和n1各自是2。或者，m1和n1各自是3。
[000288]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-6脂族基团，其中 RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。或者，RXX是 C1-C6烷基，可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000289]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[000290]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部 分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系， 具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中RXX可选地被w1次独 立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000291]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部 分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000292]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是8-12元饱和、部 分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫 的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0- 3。
[000293]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢、-COR′、-CO2R′、 -CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、 -P(O)2OR′或-PO(R′)。或者，RYY是氢。
[000294]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是-COR′、-CO2R′、 -CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、 -P(O)2OR′或-PO(R′)。
[000295]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000296]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000297]在本发明方法的另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000298]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000299]在本发明方法的另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000300]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环：
[000301]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[000302]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是甲基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[000303]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环(kk)：
G3是-N-或CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；其条件是若G3是N，则p2不是0；
q2是0或1；
z是0-4；
Sp是价键或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单 元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、 -CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、 -NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′- 代替；
环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12 取代，其中w2是0-4；
每次出现的R12独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000304]在本发明方法的一种实施方式中，G3是N。或者，G3是CH。
[000305]在本发明方法的一种实施方式中，p2是0。或者，p2是1。或 者，p2是2。
[000306]在本发明方法的另一种实施方式中，q2是0。或者，q2是1。
[000307]在本发明方法的一种实施方式中，p2是1，q2是1。
[000308]在本发明方法的另一种实施方式中，G3是CH，p2是0，q2是1。
[000309]在本发明方法的一种实施方式中，m2和n2各自是1。或者， m2和n2各自是2。
[000310]在本发明方法的另一种实施方式中，Sp选自-O-、-S-或 -NR′-。在一种实施方式中，Sp是-O-。或者，Sp是-NR′-。或者，Sp 是-NH-。
[000311]在本发明方法的一种实施方式中，环B是4-8元饱和、部分 不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子， 其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000312]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是4-8元饱和单环 杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被 w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000313]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是5-6元饱和单环 杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被 w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000314]在本发明方法的一种实施方式中，w2是0。
[000315]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是四氢呋喃基。
[000316]在本发明方法的另一种实施方式中，
i)Sp是价键、O或-O-CH2-；
ii)p2是1；
iii)R是氢；和
iv)n2和m2同时都是1或2。
[000317]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000318]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成式(kk-i) 或式(kk-ii)的环：
[000319]按照本发明方法的一种实施方式，环B是5-6元饱和单环杂 环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2 次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000320]按照本发明方法的另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢， 环B是四氢呋喃基。
[000321]按照本发明方法的另一种实施方式，Sp是价键、-O-或 -O-CH2-。
[000322]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(II)：
其中：
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
z是0-4；
Sp3是-O-、-S-、-NR′-或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两 个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、 -CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、 -NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2- 或-NR′SO2NR′-代替，其条件是Sp3通过非碳原子与羰基连接；
环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13 取代，其中w3是0-4；
每次出现的-R13独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000323]在本发明方法的一种实施方式中，Sp3选自-O-、-S-或-NR′-。 或者，Sp3是-O-。或者，Sp3是-O-CH2-。在另一种实施方式中，Sp3是 -NR′-。或者，Sp3是-NH-。或者，Sp3是-NH-CH2-。
[000324]在本发明方法的一种实施方式中，每个m3和n3是1。在另一 种实施方式中，每个m3和n3是2。
[000325]在本发明方法的一种实施方式中，环B3是4-8元饱和、部 分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子， 其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000326]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是4-8元饱和单 环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地 被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000327]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是5-6元饱和单 环杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地 被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000328]在本发明方法的一种实施方式中，w3是0。
[000329]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是四氢呋喃基。
[000330]在本发明方法的另一种实施方式中，Sp3是价键、O或-O-CH2-； R是氢；n3和m3同时都是1或2。
[000331]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000332]在本发明方法的另一种实施方式中，z是0。
[000333]按照本发明方法的一种实施方式，环B3是5-6元饱和单环 杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被 w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000334]按照本发明方法的另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢， 环B3是四氢呋喃基。
[000335]按照本发明方法的另一种实施方式，Sp3是价键、-O-、-O-CH2- 或-NH-CH2。
[000336]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000337]在本发明方法的一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000338]在本发明方法的一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者， m4和n4各自是2。或者，m4和n4各自是3。
[000339]在本发明方法的一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选 地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中， RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。 或者，RY是C1-C6烷基。
[000340]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000341]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成环 (mm-1)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是0-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是 0-3；
其中RYZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-CO2-、-OCO-、 -NRCO-、-CONR-、-CO-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000342]在本发明方法的一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000343]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0。
[000344]在本发明方法的一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者， m4和n4各自是2。或者，m4和n4各自是3。
[000345]在本发明方法的一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选 地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。在本发明方法的另一 种实施方式中，RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代， 其中w4是0-3。或者，RY是C1-C6烷基。
[000346]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R基团包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000347]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成环mm-2 或mm-3：
[000348]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-2和mm-3中，RYZ 是未取代的C1-C6脂族基团。
[000349]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-2中，RYZ是-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000350]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-3中，RYZ是-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000351]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(nn)：
[000352]在本发明方法的一种实施方式中，G1是-N-。或者，G1是 -CH-NH-。或者，G1是-CH-CH2-NH-。
[000353]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000354]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000355]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(pp)：
[000356]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000357]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000358]在本发明方法的一种实施方式中，W是OR′。在另一种实施方 式中，W是OH。
[000359]在本发明方法的一种实施方式中，W是SR′。在另一种实施方 式中，W是SH。
[000360]在本发明方法的一种实施方式中，W是N(R′)2。在另一种实 施方式中，W是NHR′。或者，W是NH2。
[000361]在本发明方法的一种实施方式中，W是CHF2或CH2F。在一种 实施方式中，W是CHF2。在另一种实施方式中，W是CH2F。
[000362]在本发明方法的一种实施方式中，z是0-5。在另一种实施 方式中，z是1-3。在另一种实施方式中，z是1-2。在另一种实施 方式中，z是1。
[000363]在本发明方法的一种实施方式中，R4独立地是卤素、CN、NO2、 -N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000364]在本发明方法的另一种实施方式中，R4独立地是Cl、Br、F、 CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、 -SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、 -C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3，或者可选被取代的基团，选自-哌啶 基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、 -CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
[000365]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是 可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基 (aa)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起 是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOR′。
[000366]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的吡咯烷-1-基(bb)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、 -CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。
[000367]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、 F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其 中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在另一种实施 方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4 是-NRSO2R′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶 -1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。
[000368]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一 种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z 是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的 哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是 -SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1，R4是-COR′。
[000369]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1或2，至少一次 出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种 实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1- 基(ff)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起 是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4 是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1- 基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实 施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基 (ff)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一 起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1， R4是-COR′。
[000370]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷 -1-基(gg)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -COR′。
[000371]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式 中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1， R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1 和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是 -CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是 -COR′。
[000372]在本发明方法的一种实施方式中，y是0-4。在另一种实施 方式中，y是0。或者，y是1-3。在另一种实施方式中，y是1-2。 或者，y是1。
[000373]在本发明方法的一种实施方式中，每个R5独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2， 或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、 杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基 或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000374]在本发明方法的另一种实施方式中，每个R5独立地是Cl、Br、 F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、 -O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、 -SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、 4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代 的苯氧基或可选被取代的苄氧基。
[000375]在本发明方法的另一种实施方式中，R5是F。或者，R5是OR′。 在一种实施方式中，R5是OH。
[000376]在本发明方法的一种实施方式中，该方法提供式I-A化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如本文定义的。
[000377]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A 和R3B中一个是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000378]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A1或环A2， 每个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000379]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A1或环A2，Q 是C1-C6亚烷基。在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q 是-CH2-。
[000380]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A、RX独立地选自 -R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000381]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A1或环A2，每个 R3A和R3B是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、 -NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、 -COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2 或-OPO(R′)2。
[000382]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A，Q是价键，RX 独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000383]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A1或环A2，每个 R3A和R3B是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000384]在本发明方法的另一种实施方式中，RX是R′。
[000385]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每 个R5是氢。
[000386]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX。
[000387]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每 个R5独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。 或者，Q是-CH2-。
[000388]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u 是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、 -OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、 -OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中， RX是R′。
[000389]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u 是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000390]在本发明方法的一种实施方式中，该方法提供式IA-i化合 物：
其中R1、R2和环A是如本文定义的。
[000391]在本发明方法的另一种实施方式中，提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的 RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族 基团；
R1和R2一起构成可选被取代的哌啶基环：
可选被取代的哌嗪基环：
或者
可选被取代的吗啉基环：
其中；
z是0-1；
R4是-COOR′、-SOR′或-NRCOOR′；和
R′是未取代的C1-6脂族基团。
[000392]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出 现的RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6 脂族基团；
R1和R2一起构成环(mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
[000393]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A3：
其中每次出现的R5独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的RX独立 地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团； R1和R2一起构成未取代的吡咯烷基环；
或者
未取代的吗啉基环：
其中；
z是0。
[000394]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A1或环A2，一个R3A和R3B是氢或者两个R3A和R3B都是氢。
[000395]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中若环A是环A1或环A2，每个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000396]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A1或环A2中，Q是C1-C6亚烷基。在另一种实施方式中，Q 是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000397]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物， 其中在环A中，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000398]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A中，Q是价键，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000399]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A1或环A2中，每个R3A和R3B独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000400]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中RX是R′。
[000401]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，每个R5是氢。
[000402]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX。
[000403]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，每个R5独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或 者，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000404]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键， 每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种 实施方式中，RX是R′。
[000405]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键， 每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、 -SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、 杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、 环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000406]在另一种实施方式中，本发明的方法提供表2化合物。
[000407]为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应 当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发 明。
[000408]实施例
[000409]3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-酰胺。
[000410]将3-氨基噻吩-2-甲酰胺(0.90g，6.3mmol)、Et3N(0.97mL， 7.0mmol)与二甲氨基吡啶(0.15g，1.3mmol)的CH2Cl2(21mL)溶液 在冰浴中冷却，滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.1g，6.3mmol)。将反应 物搅拌1h，加入水(20mL)。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥， 得到3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-甲酰胺(1.4g，79％收率)。 LC/MS：m/z 277.3(M+H)+ @ 2.61min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000411]2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
[000412]将3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-甲酰胺(1.4g，5.0 mmol)、6N含水NaOH(8mL)与EtOH(8mL)的混合物在120℃下加 热16h。将反应物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并萃取液，用 水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到2-(2-甲氧基苯基)噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.80g，62％收率)。LC/MS：m/z 259.3 (M+H)+ @ 2.32min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000413]4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。
[000414]将2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.80g， 3.1mmol)、POCl3(0.28mL，3.1mmol)与N，N-二甲基苯胺(1.6mL， 4.7mmol)的苯(3.5mL)溶液在80℃下加热2h。加入另一份POCl3(0.28 mL，3.1mmol)，将反应物在80℃下加热16h。将反应物冷却，缓慢加 入饱和含水NaHCO3。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空 下浓缩，得到4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.61g， 71％收率)。LC/MS：m/z 277.1(M+H)+ @ 2.98min(10％-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000415]1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基 氨甲酸异丁基酯
[000416]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g， 0.54mmol)、哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.11g，0.54mmol)与Et3N (0.15mL，1.1mmol)的DMF(1.8mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。 将反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在 真空下浓缩，得到1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.13g，55％收率)。LC/MS：m/z 441.5(M+H)+ @ 2.55min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000417]1-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨 甲酸异丁基酯(化合物#8)
[000418]将1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4- 基氨甲酸异丁基酯(0.13g，0.30mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却至 -50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.8mL，1.8mmol)。使反 应物历经3h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层， 用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型反相HPLC 纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得 到1-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨甲酸异 丁基酯。LC/MS：m/z 427.3(M+H)+ @ 3.08min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000419]N-(2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[000420]将3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲腈(2.0g，9.2mmol)的 吡啶(40mL)溶液在冰浴中冷却，滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.2mL，9.2 mmol)。除去冷却浴，将反应物搅拌16h。将反应物倒入水中，所得悬 液用1M盐酸酸化。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到N-(2- 氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(2.4g，74％收率)。
[000421]2-(6-(4-氟苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚 (化合物#1)
[000422]将N-(2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (0.10g，0.57mmol)与吗啉(0.20mL)的混合物在200℃微波炉中加 热5min。反应物经过制备型反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得到2-(6-(4-氟苯基)-4-吗啉 代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚。LC/MS：m/z 408(M+H)+ @ 4.76min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000423]4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲 酸异丁基酯
[000424]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g， 0.54mmol)、哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.10g，0.54mmol)与Et3N(0.15 mL，1.1mmol)的DMF(1.8mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将 反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真 空下浓缩，得到4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-甲酸异丁基酯(0.11g，55％收率)。LC/MS：m/z 427.5(M+H)+ @ 2.58min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000425]4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 异丁基酯(化合物#7)
[000426]将4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1- 甲酸异丁基酯(0.11g，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却至-50 ℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.5mL，1.5mmol)。使反应 物历经16h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层， 用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型反相HPLC 纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得 到4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸异丁基 酯。LC/MS：m/z 413.3(M+H)+ @ 3.33min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000427]2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
[000428]将2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.47g，3mmol)、Et3N (0.46mL，3.3mmol)与二甲氨基吡啶(0.073g，0.64mmol)的CH2Cl2 (10.0mL)溶液在冰浴中冷却，向这种混合物滴加2-甲氧基苯甲酰氯 (513mg，3.0mmol)。将反应物搅拌1h，加入水(20mL)。过滤不溶 性固体，分离各层。将有机层干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物， 用硅胶纯化，使用EtOAc-己烷洗脱，得到2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4- 甲基噻吩-3-甲酰胺(0.38g，44％收率)。LC/MS：m/z 291.1(M+H)+ @ 2.59min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000429]2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[000430]将2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.84g， 2.9mmol)、6N含水NaOH(4.8mL)与EtOH(4.8mL)的混合物在120 ℃下加热16h。将反应物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并萃取 液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到2-(2-甲氧基苯 基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.48g，61％收率)。LC/MS： m/z 273.1(M+H)+ @ 2.91min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA))。
[000431]4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶
[000432]将2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮 (0.4g，1.5mmol)、POCl3(0.14mL，1.5mmol)与N，N-二甲基苯胺 (0.29mL，2.25mmol)的苯(1.7mL)溶液在80℃下加热2h。将反应 物冷却，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4 干燥，在真空下浓缩，得到4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并 [2，3-d]嘧啶(0.4g，91％收率)。LC/MS：m/z 291.1(M+H)+ @ 3.31min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000433]4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 嗪-1-甲酸异丁基酯
[000434]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.1 g，0.34mmol)、哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.06g，0.34mmol)与Et3N (0.096mL，0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热 5min。将反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干 燥，在真空下浓缩，得到4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.14g，47％收率)。LC/MS：m/z 441.3(M+H)+ @ 2.91min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000435]4-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-甲酸异丁基酯(化合物#4)
[000436]将4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.14g，0.32mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却 至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.96mL，0.96mmol)。 1h后向反应混合物加入额外的BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.96mL，0.96 mmol)。使反应物历经2h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。 分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过 制备型反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得到4-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-甲酸异丁基酯。LC/MS：m/z 427.2(M+H)+ @ 4.39min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000437]1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯
[000438]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.1g，0.34 mmol)、哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.07g，0.34mmol)与Et3N(0.095 mL，0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将 反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真 空下浓缩，得到1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4- 基)哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.13g，84％收率)。LC/MS：m/z 455.3 (M+H)+ @ 2.58min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000439]1-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶 -4-基氨甲酸异丁基酯(化合物#6)
[000440]将1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.127g，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶 液冷却至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.7mL，1.7mmol)。 使反应物历经1h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有 机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型 反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA) 洗脱，得到1-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯。LC/MS：m/z 441.5(M+H)+ @ 4.02min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000441]4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基 噻吩并[2，3-d]嘧啶
[000442]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.1g，0.34 mmol)、1-(丁基磺酰基)哌嗪(0.07g，0.34mmol)与Et3N(0.096mL， 0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将反应 物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下 浓缩，得到4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.12g，47％收率)。LC/MS：m/z 461.3(M+H)+ @ 2.84min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000443]2-(4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2-基)苯酚(化合物#5)
[000444]将4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.12g，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却 至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.5mL，1.5mmol)。使 反应物历经2.5h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有 机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型 反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA) 洗脱，得到2-(4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2-基)苯酚。LC/MS：m/z 447.2(M+H)+ @ 4.11min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000445]本发明化合物的代表性分析数据如下表3所示。
[000446]表3
化合物号 LC-MS M+1 LC-RT min 1 408.0 4.76 2 392.8 4.99 3 377.0 5.41 4 427.3 4.19 5 447.3 3.89 6 441.5 4.02 7 413.3 3.32 8 427.3 3.08
[000447]检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
[000448]测定化合物NaV抑制性质的光学方法：
[000449]本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如 下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴 定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微 量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通 道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮 抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压- 敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J. E.and R.Y.Tsien(1995)＂Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells＂Biophys J 69(4)： 1272-80，和Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)＂Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer＂Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量 荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(参见， Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)＂Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets＂Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用化学刺激的 光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载
[000450]在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门 控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000 个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2) 洗涤两次。
2)如下制备15μ MCC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％ Pluronic 127按1:1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶 液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。 除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSCl和30μL藜芦 定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。 同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加 药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充 分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在上测定细胞。加 入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作 为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
[000451] 数据的分析：
[000452]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化 的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。 背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定 小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利 用下式所得比例表示：
[000453]通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们 是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然 后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2 -7秒，在15-24秒对最终响应取样。
[000454]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在 下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性 对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物 拮抗剂活性A被定义为：
其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(NaOH)
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4 (KOH)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
ABSC1：制备成200mM水储备溶液，贮存在室温下
细胞培养
[00011]已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中 产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长有联系，口 服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.， K.Yazawa，等人(1997)＂Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.＂J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
[00012]目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参 见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)＂Epilepsy and sodium channel blockers＂Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)； 急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)＂Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000) ＂Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)＂Adjunctive agents in the management of chronic pain＂Pharmacotherapy 21(9)： 1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)＂Tetrodotoxin-resistant Na+currents and inflammatory hyperalgesia.＂Proc Natl Acad Sci USA 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.， Z.Zhou，等人(2002)＂Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain＂Novartis Found Symp 241：189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002) ＂Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section＂Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参 见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)＂Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels＂Circ Res 79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)＂Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels＂J Clin Invest 99(7)： 1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997) ＂Sodium channels and therapy of central nervous system diseases＂Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参见， Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)＂Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.＂Novartis Found Symp 241：189-201)。
[00013]已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼 痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.， 等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌 症疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004； 48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J Am Geriatr Soc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见， Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨 关节炎(参见，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)： 619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，等 人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)：99-104； Sluka KA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参 见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)； 颞下颌关节疼痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999； 67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，Al-Chaer，E.D.， 等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)、骨盆/会阴(参 见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)、胰 腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003； 98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.，等人，Pain.2003； 105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)： 2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003； 23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.，等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括簇性头 痛(参见，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)； 慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.，等人， Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)； 糖尿病性神经病(参见，BeidounA等人，Clin J Pain.2004；20(3)： 174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV 有关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd. 2001；145(15)：731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)： 147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)； 三叉神经痛(参见，Sato，J.，等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；夏-马二氏牙神经病(参见，Sereda，M.， 等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见， Lee，M.J.，等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外 周神经损伤(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)： 218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988， Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149； Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 115：62)；疼痛性 神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)： 15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：276-83)； 异位近侧与远侧溢液(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)： 119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，(参见，Clin J Pain.2000； 16(3)：205-8；HayashiN等人，Spine.1998；23(8)：877-85)； 化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.，等人，Neuroscience. 1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术 后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)； 中枢性疼痛(参见，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)： 1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.，等人，Exp Neurol. 2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C. J.，等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛 综合征(参见，Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology.2000；92(1)： 75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 Suppl 2)：S1)；幻觉 疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)： 813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性 疼痛(参见，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(8)： 810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert，W.，等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.，等人，Pain.1996； 64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh，S.， 等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性下背部疼 痛(参见，Kehl，L.J.，等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈 部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、 肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M. A.，等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼 痛(参见，Vergona，R.A.，等人，Life Sci.1984；35(18)： 1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见， Segal，S.，等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产 疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜 异位(参见，Cason，A.M.，等人，Horm Behav.2003；44(2)： 123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见， Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼 痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.，等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.，等人，Eur J Pain. 2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa， J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特 氏病疼痛；肥胖症痛(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移 动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见， Legroux-Crespel，E.，等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)： 429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002； 196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见，Berggren， T.，等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)、活动过度性膀 胱(参见，Chuang，Y.C.，等人，Urology.2003；61(3)：664-70)、 疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.，等人，J Neurosci.2001； 21(21)：8690-6)、间质性睫状体炎(IC)(参见，Giannakopoulos & Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9； Boucher，M.，等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)和前列腺炎(参 见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：347-9；Keith，I. M.，等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
[00014]电压-门控的钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，响应于膜 的去极化而开放，允许Ca从细胞外环境进入。钙通道最初是基于通道 开放的时间与电压-依赖性和对药理阻滞的敏感性而分类的。类别有低 电压活化的(主要为T型)或高电压活化的(L，N，P，Q或R型)。 这种分类流程被基于分子亚单位组成的命名法所代替，总结在表B中 (Hockerman，GH，Peterson BZ，Johnson BD，Catterall WA.1997.Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9：242-69)。有四种主要的亚单位类型构成钙通 道-α1、α2δ、β和γ(参见，De Waard等人Structural and functional diversity of voltage-activatedcal ciumchannels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York， 1996))。α1亚单位是药理性质的主要决定子，含有通道孔和电压传感 器(Hockerman，等人，1997；Striessnig，1999)。α1亚单位已知有 十种同工型，如表B所示。α2δ亚单位由两个二硫化物连接的亚单位α2 组成，它主要是细胞外的跨膜δ亚单位。α2δ已知有四种同工型，即 α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亚单位是非葡基化的胞质蛋白，与α1 亚单位结合。已知有四种同工型，称为β1至β4。γ亚单位是一种跨膜蛋 白，已经在生物化学上被分离为CaV1和CaV2通道的组分。已知有至少 8种同工型(γ1至γ8)(Kang，MG，Campbell KP.2003.J Biol Chem 278： 21315-8)。电压-门控钙通道的命名法基于α1亚单位成分，如表B所示。 每种类型的α1亚单位都能与多种β、α2δ或γ亚单位缔合，因此每种CaV 类型相当于很多不同的亚单位组合。
[00015]表B
CaV命名法 α1亚单位 药理学名称 CaV1.1 α1S L-型 CaV1.2 α1C L-型 CaV1.3 α1D L-型 CaV1.4 α1P CaV2.1 α1A P-或Q-型 CaV2.2 α1B N-型 CaV2.3 α1E R-型 CaV3.1 α1G T-型 CaV3.2 α1H T-型 CaV3.3 α1I T-型
[00016]CaV2电流几乎仅仅见于中枢与外周神经系统和神经内分泌 细胞，构成突触前电压-门控钙电流的主要形式。突触前动作电位导致 通道开放，神经递质的释放完全依赖于随后的钙进入。因而，CaV2通 道在介导神经递质释放中扮演核心角色。
[00017]CaV2.1和CaV2.2分别含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω- 芋螺毒素-GVIA的高亲和性结合位点，这些肽已经用于测定每种通道 类型的分布和功能。CaV2.2在来自后根神经节的神经元和后角I与II 层神经元的突触前神经末梢被高度表达(Westenbroek，RE，Hoskins L，Catterall WA.1998.J.Neurosci.18：6319-30；Cizkova，D， Marsala J，Lukacova N，MarsalaM，Jergova S，等人2002.Exp.Brain Res.147：456-63)。在脊髓第二与第三中间神经元之间的突触前末梢 也发现了CaV2.2通道。两种神经传递位点在延迟疼痛信息至脑中是非 常重要的。
[00018]疼痛可以大致分为三种不同的类型：急性、炎性和神经病 性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发 挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入 具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害 性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强 烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级 的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原 侵入。炎性疼痛受到多种在炎症期间释放的试剂的介导，包括P物质、 组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和神经递质释 放。第三类疼痛是神经病性的，涉及导致神经元蛋白质与线路改组的 神经损害，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。 这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。
[00019]疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医 药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所 良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX2抑制剂、类 阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗 的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁 是目前治疗神经病性疼痛可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效， 而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可 耐受的，不过在更高剂量下镇静作用是一个问题。
[00020]齐考诺肽研究验证了CaV2.2是神经病性疼痛的治疗靶，齐 考诺肽也称ω-芋螺毒素-MVIIA，是这种通道的选择性肽阻滞剂 (Bowersox，SS，Gadbois T，Singh T，Pettus M，Wang YX，Luther RR. 1996.J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-9；Jain，KK.2000.Exp. Opin.Invest.Drugs 9：2403-10；Vanegas，H，Schaible H.2000. Pain 85：9-18)。在人类中，齐考诺肽的鞘内输注对顽固性疼痛、癌 症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性疼痛的治疗是有效的。该毒素 治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的CaV2.2 拮抗剂应当具有相似的功效，无需鞘内输注。CaV2.1和CaV2.3也位于 伤害感受途径的神经元中，这些通道的拮抗剂可能用于治疗疼痛。
[00021]CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗剂应当也可用于治疗其他 表面上牵涉有过量钙进入的中枢神经系统病变。脑缺血和中风与由神 经元去极化引起的过量钙进入有关。CaV2.2拮抗剂齐考诺肽有效减少 实验室动物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗剂可能用于 治疗中风。同样，减少过量钙流入神经元可以用于治疗癫痫、创伤性 脑损伤、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆与其他种类痴呆、肌萎缩性 侧索硬化、记忆缺失或者由中毒或其他毒性物质所致神经元损伤。
[00022]CaV2.2也介导神经递质从交感神经系统的神经元中释放， 拮抗剂可能用于治疗心血管疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、 心肌梗塞和充血性心力衰竭。
[00023]不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞 剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些 副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及 更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na 通道拮抗剂和Ca通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那 些。
发明概述
[00024]现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作 电压-门控钠通道和/或钙通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐。
[00025]这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、 疾患或病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性 或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经 痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患， 例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、 共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎 疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、 背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、 突破性疼痛、术后疼痛或者癌症疼痛。
发明详细说明
[00026]I.本发明化合物的一般说明：
[00027]在一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基。
[00028]2.化合物和定义：
[00029]本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的 种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，另 有指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见＂Organic Chemistry＂，Thomas Sorrell，University Science Books， Sausalito：1999和＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，5th Ed.， Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York： 2001，其完整内容引用在此作为参考。
[00030]如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基 取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品 种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取 代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选” 都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有 指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基， 当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代 基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖 的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那 些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目 的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理 时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学 上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在 40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
[00031]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分 支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或 多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含 有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、 “环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。 在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示 单环或二环的烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元， 但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述 二环环系中任意单一的环具有3-7个成员。适合的脂族基团包括但不 限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基、炔基及其杂合物， 例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。
[00032]本文所用的术语“杂脂族”表示脂族基团，其中一个或两个 碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替。杂脂族基团可 以是取代或未取代的、分支或未分支的、环状或无环的，包括“杂环”、 “杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
[00033]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂 环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成 员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、 “杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或 多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含 有3至7个环成员。
[00034]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括 氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵 化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基 中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[00035]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个 不饱和单元。
[00036]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定 义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳 链连接。
[00037]术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”和“卤代烷氧基”表示 被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术 语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[00038]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧 基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成 员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并 且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术 语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环 系。
[00039]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的 一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、 二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少 一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7 个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族” 互换使用。
[00040]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包 括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以 是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不 饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、可选被 Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的 -(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、 -NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、 -NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、 -C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、 -OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、 -S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、 -C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro、 可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的 -(CH2)1-2(Ph)或者可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的 Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、 苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不 同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二 环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00041]除非本文另有指定，Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、 NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族 基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4 脂族基，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
[00042]脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代 基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族 或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面 关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外还包括下列基团： ＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷 基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。
[00043]除非本文另有指定，非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、 -N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、 -SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、 可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、 可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的 -CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取 代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不 同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成 可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环， 具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00044]除非本文另有指定，R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基 选自-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基团、 -OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代 C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未 取代的。
[00045]术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和 的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连 接的点。
[00046]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+、 R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与它们所键合的原子一起构成 可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环， 具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00047]两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意 其他变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不 限于下列：a)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的 任意其他变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例 如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1- 基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似 定义的任意其他变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成环， 例如其中苯基被两次出现的ORo取代这两次出现的Ro与它 们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：将被领 会的是，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意 其他变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述 详细实例不旨在是限制性的。
[00048]除非本文另有指定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构 的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)) 形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和 (Z)与(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以 及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本 发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都 属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意 味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合 物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替或氮 被15N代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化 合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[00049]3.示范性化合物的说明
[00050]在一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
A.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的哌嗪环， 环A是环A1，R3A和R3B各自是氢，W是卤代基，y是1-4，则R5不是 硝基、卤代基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
B.若环A是环A1，R3A是氢、CO2H或CONH2，R3B是氢或甲基，R1 和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环的饱 和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原子； 其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代的 碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5，W是氟，y 是1-2，Q是价键，则RX不是卤素；
C.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成未取代的氮杂环庚 烷基环，环A是环A1，R3A和R3B各自是氢，则W不是NMe2、OMe或F；
D.若环A是环A1，R3A是氢，R3B是甲基，R1和R2与它们所键合 的氮原子一起构成可选被取代的6元单环的饱和或部分不饱和环，具 有0-1个额外选自氮的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地 和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现 的-R4取代，z是0-5，y是2，Q是价键，RX是卤素，则W不是N(R′)2；
E.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3- 8元单环的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或 氧的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多 个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0-5， W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立 地是Q-RX，环A是环A2，R3B是Q-RX，则R3A不是氰基；
F.若R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成吗啉、硫吗啉、哌 啶、哌嗪、氧氮杂环庚烷或硫氮杂环庚烷环，可选地和独立地在一个 或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，z是0 -5，W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5 独立地是Q-RX，环A是环A1或环A2，R3A和R3B中一个或两个都是Q-RX， Q是价键或者C1亚烷基链，则RX不是-N(R′)2；和
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[00051]在另一种实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是 C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地 被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、 -PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤 素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[00052]在本发明的一种实施方式中，环A是环A1：
[00053]在本发明的另一种实施方式中，环A是环A2：
[00054]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′。
[00055]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ 取代；或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5次出现的RU取代。
[00056]在环A1或A2的另一种实施方式中，R3A和R3B是Q-RX，Q是价 键，RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或者5-6元完全 不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地 被0-3次出现的RU取代。
[00057]在一种实施方式中，环A是环A3：
Z1、R5和u是如上定义的。
[00058]在另一种实施方式中，其中环A是环A3：
Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6 脂族基团，可选地被0-5次出现的RZ取代。在另一种实施方式中， Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自未取代的 C1-6脂族基团。
[00059]在另一种实施方式中，环A是环A4：
Z1、R5和u是如上定义的。
[00060]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环丁烷基 环：
[00061]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吡咯烷基环：
[00062]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌啶基环：
[00063]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌嗪基环：
[00064]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吗啉基环：
[00065]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成硫吗啉基环：
[00066]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环庚烷 基环：
[00067]在本发明的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环辛烷 基环：
[00068]在一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环(ii)或 (jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4；
每个RXX是氢；C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不 饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8- 12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立 选自氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代， 其中w1是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；
每次出现的R11独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00069]在本发明的一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX不是 氢。
[00070]在本发明的另一种实施方式中，两个RXX都不是氢。
[00071]在本发明的一种实施方式中，p1是0。或者，p1是1。或者， p1是2。
[00072]在本发明的一种实施方式中，m1和n1各自是1。或者，m1和 n1各自是2。或者，m1和n1各自是3。
[00073]在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-6脂族基团，其中RXX可 选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。或者，RXX是C1-C6 烷基，可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00074]在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[00075]在本发明的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原 子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有 0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出 现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00076]在另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部分不饱和或完 全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中 RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00077]在另一种实施方式中，RXX是8-12元饱和、部分不饱和或完 全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其 中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[00078]在另一种实施方式中，RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′ 或-PO(R′)。
[00079]或者，RYY是氢。
[00080]在另一种实施方式中，RYY是-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或 -PO(R′)。
[00081]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[00082]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[00083]在另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[00084]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[00085]在另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[00086]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环：
[00087]在一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[00088]在一种实施方式中，RXX是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基或叔丁基。
[00089]在一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示的环(kk)：
G3是-N-或CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；其条件是若G3是N，则p2不是0；
q2是0或1；
z是0-4；
Sp是价键或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选 地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、 -CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、 -NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-代替； 环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个 选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取代， 其中w2是0-4；
每次出现的R12独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[00090]在一种实施方式中，G3是N。或者，G3是CH。
[00091]在一种实施方式中，p2是0。或者，p2是1。或者，p2是2。
[00092]在另一种实施方式中，q2是0。或者，q2是1。
[00093]在一种实施方式中，p2是1，q2是1。
[00094]在另一种实施方式中，G3是CH，p2是0，q2是1。
[00095]在一种实施方式中，m2和n2各自是1。或者，m2和n2各自是 2。
[00096]在另一种实施方式中，Sp选自-O-、-S-或-NR′-。在一种实 施方式中，Sp是-O-。或者，Sp是-NR′-。或者，Sp是-NH-。
[00097]在一种实施方式中，环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族 单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选 地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[00098]在另一种实施方式中，环B是4-8元饱和单环杂环的环，具 有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现 的-R12取代，其中w2是0-4。
[00099]在另一种实施方式中，环B是5-6元饱和单环杂环的环，具 有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现 的-R12取代，其中w2是0-4。
[000100]在一种实施方式中，w2是0。
[000101]在另一种实施方式中，环B是四氢呋喃基。
[000102]在另一种实施方式中，
i)Sp是价键、O或-O-CH2-；
ii)p2是1；
iii)R是氢；和
iv)n2和m2同时都是1或2。
[000103]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000104]在一种实施方式中，R1和R2一起构成式(kk-i)或式(kk-ii) 的环：
[000105]按照一种实施方式，环B是5-6元饱和单环杂环的环，具有 1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的 -R12取代，其中w2是0-4。
[000106]按照另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢，环B是四氢呋 喃基。
[000107]按照另一种实施方式，Sp是价键、-O-或-O-CH2-。
[000108]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(11)：
其中：
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
z是0-4；
Sp3是-O-、-S-、-NR′-或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两 个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、 -CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、 -NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2- 或-NR′SO2NR′-代替，其条件是Sp3通过非碳原子与羰基连接；
环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13 取代，其中w3是0-4；
每次出现的-R13独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000109]在一种实施方式中，Sp3选自-O-、-S-或-NR′-。或者，Sp3 是-O-。或者，Sp3是-O-CH2-。在另一种实施方式中，Sp3是-NR′-。或 者，Sp3是-NH-。或者，Sp3是-NH-CH2-。
[000110]在一种实施方式中，每个m3和n3是1。在另一种实施方式中， 每个m3和n3是2。
[000111]在一种实施方式中，环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳 族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可 选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000112]在另一种实施方式中，环B3是4-8元饱和单环杂环的环， 具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出 现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000113]在另一种实施方式中，环B3是5-6元饱和单环杂环的环， 具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出 现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000114]在一种实施方式中，w3是0。
[000115]在另一种实施方式中，环B3是四氢呋喃基。
[000116]在另一种实施方式中，Sp3是价键、O或-O-CH2-；R是氢；n3 和m3同时都是1或2。
[000117]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000118]在另一种实施方式中，z是0。
[000119]按照一种实施方式，环B3是5-6元饱和单环杂环的环，具 有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现 的-R13取代，其中w3是0-4。
[000120]按照另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢，环B3是四氢 呋喃基。
[000121]按照另一种实施方式，Sp3是价键、-O-、-O-CH2-或-NH-CH2。
[000122]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000123]在一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000124]在一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者，m4和n4各自是 2。或者，m4和n4各自是3。
[000125]在一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选地被w4次独立 出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中，RY2是C1-C4 烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。或者，RY 是C1-C6烷基。
[000126]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000127]在另一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm-1)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是0-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
其中RYZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-CO2-、 -OCO-、-NRCO-、-CONR-、-CO-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000128]在一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000129]在另一种实施方式中，p4是0。
[000130]在一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者，m4和n4各自是 2。或者，m4和n4各自是3。
[000131]在一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选地被w4次独立 出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中，RYZ是C1-C4 烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。或者，RY 是C1-C6烷基。
[000132]在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的 R基团包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000133]在另一种实施方式中，R1和R2一起构成环mm-2或mm-3：
[000134]在环mm-2和mm-3的一种实施方式中，RYZ是未取代的C1-C6 脂族基团。
[000135]在环mm-2的一种实施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000136]在环mm-3的一种实施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000137]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(nn)：
[000138]在一种实施方式中，G1是-N-。或者，G1是-CH-NH-。或者， G1是-CH-CH2-NH-。
[000139]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000140]在另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[000141]在一种实施方式中，R1和R2一起构成环(pp)：
[000142]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000143]在另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个RXX是氢，另一 个RXX是C1-C6烷基。
[000144]在本发明的一种实施方式中，W是OR′。在另一种实施方式中， W是OH。
[000145]在本发明的一种实施方式中，W是SR′。在另一种实施方式中， W是SH。
[000146]在本发明的一种实施方式中，W是N(R′)2。在另一种实施方 式中，W是NHR′。或者，W是NH2。
[000147]在本发明的一种实施方式中，W是CHF2或CH2F。在一种实施 方式中，W是CHF2。在另一种实施方式中，W是CH2F。
[000148]在本发明的一种实施方式中，z是0-5。在另一种实施方式 中，z是1-3。在另一种实施方式中，z是1-2。在另一种实施方式 中，z是1。
[000149]在本发明的一种实施方式中，R4独立地是卤素、CN、NO2、 -N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000150]在本发明的另一种实施方式中，R4独立地是Cl、Br、F、CF3、 CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、 -SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、 -C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3，或者可选被取代的基团，选自-哌啶 基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、 -CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
[000151]在本发明的一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮 杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、 -NRCOOR′或-NRCOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在另一种实施 方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z 是1，R4是-NRCOOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOR′。
[000152]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1- 基(bb)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′ 或-CH2OR′。
[000153]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1- 基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、 -CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在另一种 实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1， R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在另一种实施方式中，R1 和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其 中z是1，R4是-NRCOOR′。
[000154]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、 -SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选 被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式 中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是 -COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中 z是1，R4是-COR′。
[000155]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1- 基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中 z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COOR′。在另 一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉 -1-基(ff)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和 R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是 1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-COR′。
[000156]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚 烷-1-基(gg)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、 -SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选 被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实 施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z 是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的 氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方 式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1， R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮 杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-COR′。
[000157]在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛 烷-1-基(hh)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SOR′。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基 (hh)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是 可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基 (hh)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一 起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COR′。
[000158]在一种实施方式中，y是0-4。在另一种实施方式中，y是0。 或者，y是1-3。在另一种实施方式中，y是1-2。或者，y是1。
[000159]在一种实施方式中，每个R5独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、--NRCOR′、-CON(R′)2、 -S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2， 或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、 杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基 或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000160]在另一种实施方式中，每个R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、 Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、 -SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3- 哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代的苯氧 基或可选被取代的苄氧基。
[000161]在另一种实施方式中，R5是F。或者，R5是OR′。在一种实施 方式中，R5是OH。
[000162]在一种实施方式中，本发明提供式I-A化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如上定义的。
[000163]在一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A和R3B中一个 是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000164]在另一种实施方式中，环A是环A1或环A2，每个R3A或R3B 独立地是Q-RX。
[000165]在一种实施方式中，环A是环A1或环A2，Q是C1-C6亚烷基。 在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000166]在环A的另一种实施方式中，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、 -N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000167]在环A1或环A2中的另一种实施方式中，每个R3A和R3B是Q-RX， Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000168]在环A的另一种实施方式中，Q是价键，RX独立地选自-R′、 -OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、 -OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000169]在环A1或环A2中的另一种实施方式中，每个R3A和R3B是Q-RX， Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、 -CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、 -NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂 族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳 基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000170]在另一种实施方式中，RX是R′。
[000171]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5是氢。
[000172]在一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5 独立地是Q-RX。
[000173]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5独立地是 Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000174]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个 R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、 -NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、 -COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2 或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中，RX是R′。
[000175]在另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3，每个 R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000176]在一种实施方式中，本发明提供式IA-i化合物：
其中R1、R2和环A是如上定义的。
[000177]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的 RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地每次未取代的C1-6脂族基 团；
R1和R2一起构成可选被取代的哌啶基环：
可选被取代的哌嗪基环：
或者
可选被取代的吗啉基环：
其中；
z是0-1；
R4是-COOR′、-SOR′或-NRCOOR′；和
R′是未取代的C1-6脂族基团。
[000178]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出 现的RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6 脂族基团；
R1和R2一起构成环(mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
[000179]在式IA或IA-i化合物的另一种实施方式中；
环A是环A3：
其中每次出现的R5独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的RX独立 地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团； R1和R2一起构成未取代的吡咯烷基环；
或者
未取代的吗啉基环：
其中；
z是0。
[000180]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A 和R3B中一个是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000181]在式IA-i的另一种实施方式中，若环A是环A1或环A2，每 个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000182]在式IA-i的一种实施方式中，在环A1或环A2中，Q是C1-C6 亚烷基。在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000183]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A中，RX独立地选自 -R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000184]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A中，Q是价键，RX独 立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000185]在式IA-i的另一种实施方式中，在环A1或环A2中，每个 R3A和R3B独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、 -SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、 杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、 环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000186]在式IA-i的另一种实施方式中，RX是R′。
[000187]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5 是氢。
[000188]在式IA-i的一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1-3， 每个R5独立地是Q-RX。
[000189]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每个R5 独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。或者， Q是-CH2-。
[000190]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、 -SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中， RX是R′。
[000191]在式IA-i的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000192]在另一种实施方式中，本发明提供下表2化合物：
[000193]表2
[000194]4.一般合成方法：
[000195]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以 制备。下文本发明化合物的制备阐述示范性合成途径。
[000196]式I化合物可以如下流程1所述制备。
[000197]流程1：
[000198]条件：a)Et3N，DMAP，CH2Cl2；b)NaOH，H2O，EtOH；c)POCl3， 二甲基苯胺，苯；d)R1R2NH，Et3N，DMF
[000199]流程2：式I(ii)化合物
[000200]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000201]流程3：式I(jj)化合物
[000202]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000203]流程4：式I(kk)化合物
[000204]
[000205]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000206]流程5：式I(11)化合物
[000207]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000208]流程6：式I(mm)化合物
[000209]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 X＝Cl，CCl3或咪唑基而言，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000210]流程7：式I(nn)化合物
[000211]
[000212]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000213]流程8：式I(pp)化合物
[000214]条件：a)Et3N，DMF；b)去保护：1:1 TFA/DCM，rt，用于 Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；c)就 酰卤而言(X＝Cl，Br，F)，DCM或THF，Et3N；就羧酸而言(X＝OH)，EDC， HOBt，Et3N，DMF；就X＝OR′而言，THF或DMF，加热。
[000215]其中W是OH的式I-A化合物可以如下流程9所述制备。
[000216]流程9：
[000217]条件：a)Et3N，DMAP，CH2Cl2；b)NaOH，H2O，EtOH；c)POCl3， 二甲基苯胺，苯；d)R1R2NH，Et3N，DMF；e)去保护
[000218]式I-A化合物也可以如下流程10所述制备。
[000219]流程10：
[000220]条件：a)吡啶；b)R1R2NH
[000221]式I-Ai化合物可以如下流程11所述制备。
[000222]流程11：
PG＝Me，SiR3，COR，
CO2R，P(O)R2，SO2R，等
[000223]条件：a)吡啶；b)i.R1R2NH；ii.去保护
[000224]5.用途、制剂和给药
[000225]药学上可接受的组合物
[000226]正如上文讨论的，本发明提供电压-门控钠离子通道和/或钙 通道的抑制剂化合物，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症， 包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、 簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫 症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心 律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易 激综合征和失禁。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的 组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地 包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。在某些实施方式中，这些组 合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
[000227]也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治 疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接 受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者 任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接 提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
[000228]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合 理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没 有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。 “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一 旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活 性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余 物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道或钙通道的 抑制剂。
[000229]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等 在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药 学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受 的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无 毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如 盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来 酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他 方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、 藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸 盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4 烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团 的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散 在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、 镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵 盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。 [000230]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上 可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所 需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或 悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合 剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980) 公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已 知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产 生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受 的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充 当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂； 氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物 质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏 甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、 磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷 酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂； 糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素； 粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡； 油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大 豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸 乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水； 等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可 相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断， 在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和 香料、防腐剂和抗氧化剂。
[000231]化合物和药学上可接受的组合物的用途
[000232]另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关 节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经 痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包含对有需要的受治疗 者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在 某些实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减 轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或 者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治 疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛或者减 轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或 者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治 疗严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛 或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化 合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
[000233]在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合 物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼 痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛 性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑 和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失 调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、 疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼 痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破 性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。
[000234]根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多 种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、 三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变 性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运 动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、 失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、 神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽 固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者 减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切 的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、 感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被 配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达 方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者 而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日 用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生 物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病 症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患 者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的 途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用 的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。 本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[000235]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、 直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或 滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感 染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外 给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至 约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
[000236]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微 乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型 可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳 化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基 酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生 油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、 聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释 剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、 甜味剂、矫味剂和香料。
[000237]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制 可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备 物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶 液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的 载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常 规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何 温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备 中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[000238]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过 滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解 或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[000239]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下 或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的 液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过 来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬 浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的 储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙 醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例 和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物 可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂 也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[000240]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备， 将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液 体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[000241]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒 剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接 受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂 或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘 合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马 铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如 石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘 油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如 滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合 物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[000242]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶 胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙 二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包 衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可 选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分 的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括 聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填 充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高 分子聚乙二醇等。
[000243]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种 上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带 有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的 其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀 释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以 包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂， 例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型 也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优 先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可 以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[000244]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜 剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组 分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂 混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明 的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物 向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰 当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的 通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝 胶中来控制速率。
[000245]正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离 子通道或钙通道的抑制剂，优选N-型钙通道。在一种实施方式中，本 发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因 而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样 一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、 NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9 或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或疾患中有牵连。当 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、 NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或疾患中有牵 连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、 NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、 病症或疾患”或者“CaV2.2-介导的病症或疾患”。因此，在另一方面， 本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法， 其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、 NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态 中有牵连。
[000246]在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性 可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员 可用的方法加以测定。
[000247]在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑 制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的 抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。 在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和TTX-敏感性离子 通道、例如NaV1.3或NaV1.7的双重抑制剂。
[000248]也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可 以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以 在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用 在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/ 或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用 疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一 种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效 果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治 疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病 症而言是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于：非类 阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘 基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物， 例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮 洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆 碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸； 和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、 芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗 啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。 另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结 合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科 学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱 刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方 法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般 描述在The Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.MarkH.Beers and Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和the Food and Drug Administration网址www.fda.gov中，其全部内容引用在 此作为参考。
[000249]附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗 剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂 在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活 性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
[000250]本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆 可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支 架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物， 其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合 物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括 涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文 大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的 载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利 6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚 合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、 聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进 一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖， 以赋予组合物的控释特征。
[000251]本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、 NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品 接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物 样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取 物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或 其他体液或者其提取物。
[000252]在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、 NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性 可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限 于钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和新型钠离子通道抑 制剂的对比评价。
[000253]在一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或者 减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节 炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、 癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给予有效量的含有任意 本发明化合物的组合物。
[000254]在另一种实施方式中，本发明提供治疗牵涉有电压-门控钠通 道活化或活性过高的疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法。
[000255]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是急性、慢性、 神经病性或炎性疼痛。
[000256]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、 坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
[000257]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是严重的或顽固 性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
[000258]在一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或者减 轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、 偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫 或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、 心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易 激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性 神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重 的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛， 该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物的步骤：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5； 环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被O-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[000259]在另一种实施方式中，本发明提供治疗疾病、疾患或病症或 者减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关 节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经 痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、 肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经 痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或 颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、术 后疼痛或癌症疼痛，该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物 的步骤：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[000260]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患牵涉有电压-门控 钠通道的活化或活性过高。
[000261]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是急性、慢性、 神经病性或炎性疼痛。
[000262]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、 坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
[000263]在另一种实施方式中，该疾病、病症或疾患是严重的或顽固 性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
[000264]在另一种实施方式中，该疾病选自股骨癌症疼痛；非恶性慢 性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部 疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼 痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛， 包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神 经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；夏-马二氏牙神经病；遗传 性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液； 神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛； 乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘 脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、 急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛； 颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、 肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼 痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛； 急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位； 急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口 面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛； 麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛； 疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布 里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、 疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎。
[000265]在另一种实施方式中，本发明提供在：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包 含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、 -OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、 -SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、 -OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或 -OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不 饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂 原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具 有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或二环的环 可选地被0-5次出现的RU取代；每次出现的RU独立地选自-RQ、卤 素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、 -NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、 -C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代 的C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们 所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环 或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述 单环或二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立 地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、 -NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、 -CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、 -NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、 -P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS 是氢或未取代的C1-6脂族基；
其条件是：
G.若环A是环A2，R3A和R3B各自是Q-RX，W是卤代基、OR′、SR′、 N(R′)2、CHF2或CH2F，y是0-4，每个R5独立地是Q-RX，则R1和R2与 它们所键合的氮原子一起不构成4-取代的哌啶环，其中z是1，-R4 是Q-RX，Q是价键，RX是-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -NR′SO2R′，或者其中z是1，-R4是1-甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-醇 或1-乙氧基丙-2-醇。
[000266]在另一种实施方式中，本发明提供在：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包 含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)2、CHF2或CH2F；
R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元单环 的饱和或部分不饱和环，具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原 子；其中由R1和R2一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代 的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是；
或
y是0-4；
u是0-3；
Z1和Z2独立地是N或C-R5；
每次出现的R3A、R3B、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者 是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立 地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、 -CONR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、 -CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立 地选自-R′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RY取代；每次出现的RY独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、 -SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、 -OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、 -SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、-COCH2CORV、 -OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或 -OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基团，可选地被0-5次出现 的RZ取代；每次出现的RZ独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、 -CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、 -NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、 -OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的 C1-6脂族基；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0 -3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原 子，其中所述单环或二环的环可选地被0-5次出现的RU取代；每次 出现的RU独立地选自-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、 -N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、 -CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、 -NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、 -OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ是氢或未取代的 C1-6脂族基；或者R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键 合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二 环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述单环或 二环的环可选地被0-5次出现的RT1取代；每次出现的RT1独立地选 自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、 -NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、 -OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、 -COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2 或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。
[000267]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A1：
A1。
[000268]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A2：
[000269]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′。
[000270]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢；C1-6脂族基团，可选地被0 -5次出现的RZ取代；或者3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单 环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，可选地被0-5 次出现的RU取代。
[000271]在该方法的另一种实施方式中，在环A1或A2中，R3A和R3B 是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢；未取代的C1-6脂族基团；或 者5-6元完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子，可选地被0-3次出现的RU取代。
[000272]在该方法的一种实施方式中，环A是环A3：
Z1、R5和u是如上定义的。
[000273]在该方法的另一种实施方式中，其中环A是环A3：
Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自氢或者C1-6 脂族基团，可选地被0-5次出现的R2取代。在该方法的另一种实施 方式中，Z1是N，u是1-3，R5是Q-RX，Q是价键，RX是-R′，-R′选自 未取代的C1-6脂族基团。
[000274]在该方法的另一种实施方式中，环A是环A4：
Z1、R5和u是如上定义的。
[000275]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环丁 烷基环：
[000276]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吡咯烷 基环：
[000277]在在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌啶 基环：
[000278]在在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成哌嗪 基环：
[000279]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成吗啉基 环：
[000280]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成硫吗啉 基环：
[000281]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环 庚烷基环：
[000282]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成氮杂环 辛烷基环：
[000283]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环(ii)或(jj)：
其中：
G1是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
p1是0-2；
z是0-4； 每个RXX是氢、C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和 单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12 元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自 氮、氧或硫的杂原子；其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其 中w1是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、-P(O)2OR′或-PO(R′)；
每次出现的R11独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000284]在本发明方法的一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX 不是氢。
[000285]在本发明方法的另一种实施方式中，两个RXX都不是氢。
[000286]在本发明方法的一种实施方式中，p1是0。或者，p1是1。或 者，p1是2。
[000287]在本发明方法的一种实施方式中，m1和n1各自是1。或者， m1和n1各自是2。或者，m1和n1各自是3。
[000288]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-6脂族基团，其中 RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。或者，RXX是 C1-C6烷基，可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000289]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[000290]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部 分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系， 具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中RXX可选地被w1次独 立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000291]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是3-8元饱和、部 分不饱和或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的 杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-3。
[000292]在本发明方法的另一种实施方式中，RXX是8-12元饱和、部 分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫 的杂原子，其中RXX可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0- 3。
[000293]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢、-COR′、-CO2R′、 -CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、 -P(O)2OR′或-PO(R′)。或者，RYY是氢。
[000294]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是-COR′、-CO2R′、 -CON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-P(O)(OR′)2、 -P(O)2OR′或-PO(R′)。
[000295]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000296]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000297]在本发明方法的另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000298]在另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢，另一个RXX是 C1-C6烷基。
[000299]在本发明方法的另一种实施方式中，p1是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000300]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环：
[000301]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。
[000302]在本发明方法的一种实施方式中，RXX是甲基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[000303]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成如下所示 的环(kk)：
G3是-N-或CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；其条件是若G3是N，则p2不是0；
q2是0或1；
z是0-4；
Sp是价键或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单 元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、 -CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、 -NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′- 代替；
环B是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12 取代，其中w2是0-4；
每次出现的R12独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000304]在本发明方法的一种实施方式中，G3是N。或者，G3是CH。
[000305]在本发明方法的一种实施方式中，p2是0。或者，p2是1。或 者，p2是2。
[000306]在本发明方法的另一种实施方式中，q2是0。或者，q2是1。
[000307]在本发明方法的一种实施方式中，p2是1，q2是1。
[000308]在本发明方法的另一种实施方式中，G3是CH，p2是0，q2是1。
[000309]在本发明方法的一种实施方式中，m2和n2各自是1。或者， m2和n2各自是2。
[000310]在本发明方法的另一种实施方式中，Sp选自-O-、-S-或 -NR′-。在一种实施方式中，Sp是-O-。或者，Sp是-NR′-。或者，Sp 是-NH-。
[000311]在本发明方法的一种实施方式中，环B是4-8元饱和、部分 不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子， 其中环B可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000312]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是4-8元饱和单环 杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被 w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000313]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是5-6元饱和单环 杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被 w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000314]在本发明方法的一种实施方式中，w2是0。
[000315]在本发明方法的另一种实施方式中，环B是四氢呋喃基。
[000316]在本发明方法的另一种实施方式中，
i)Sp是价键、O或-O-CH2-；
ii)p2是1；
iii)R是氢；和
iv)n2和m2同时都是1或2。
[000317]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000318]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成式(kk-i) 或式(kk-ii)的环：
[000319]按照本发明方法的一种实施方式，环B是5-6元饱和单环杂 环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2 次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。
[000320]按照本发明方法的另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢， 环B是四氢呋喃基。
[000321]按照本发明方法的另一种实施方式，Sp是价键、-O-或 -O-CH2-。
[000322]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(II)：
其中：
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
z是0-4；
Sp3是-O-、-S-、-NR′-或者C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两 个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、 -CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、 -NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2- 或-NR′SO2NR′-代替，其条件是Sp3通过非碳原子与羰基连接；
环B3是4-8元饱和、部分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1 -4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13 取代，其中w3是0-4；
每次出现的-R13独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000323]在本发明方法的一种实施方式中，Sp3选自-O-、-S-或-NR′-。 或者，Sp3是-O-。或者，Sp3是-O-CH2-。在另一种实施方式中，Sp3是 -NR′-。或者，Sp3是-NH-。或者，Sp3是-NH-CH2-。
[000324]在本发明方法的一种实施方式中，每个m3和n3是1。在另一 种实施方式中，每个m3和n3是2。
[000325]在本发明方法的一种实施方式中，环B3是4-8元饱和、部 分不饱和或芳族单环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子， 其中环B3可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000326]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是4-8元饱和单 环杂环的环，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地 被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000327]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是5-6元饱和单 环杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地 被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000328]在本发明方法的一种实施方式中，w3是0。
[000329]在本发明方法的另一种实施方式中，环B3是四氢呋喃基。
[000330]在本发明方法的另一种实施方式中，Sp3是价键、O或-O-CH2-； R是氢；n3和m3同时都是1或2。
[000331]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000332]在本发明方法的另一种实施方式中，z是0。
[000333]按照本发明方法的一种实施方式，环B3是5-6元饱和单环 杂环的环，具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B3可选地被 w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-4。
[000334]按照本发明方法的另一种实施方式，R是氢。或者，R是氢， 环B3是四氢呋喃基。
[000335]按照本发明方法的另一种实施方式，Sp3是价键、-O-、-O-CH2- 或-NH-CH2。
[000336]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(mm)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000337]在本发明方法的一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000338]在本发明方法的一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者， m4和n4各自是2。或者，m4和n4各自是3。
[000339]在本发明方法的一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选 地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中， RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。 或者，RY是C1-C6烷基。
[000340]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000341]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成环 (mm-1)：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是0-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是 0-3；
其中RYZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-CO2-、-OCO-、 -NRCO-、-CONR-、-CO-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
每次出现的R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基 链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、 -S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或 -POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、 -CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或C1-6脂族基团，具有至多三个取代基； 每次出现的R′独立地是氢或C1-6脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子； 或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环的环系，具有0-5 个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者 R和R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构 成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环 的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[000342]在本发明方法的一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。
[000343]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0。
[000344]在本发明方法的一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者， m4和n4各自是2。或者，m4和n4各自是3。
[000345]在本发明方法的一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，，可选 地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。在本发明方法的另一 种实施方式中，RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代， 其中w4是0-3。或者，RY是C1-C6烷基。
[000346]在本发明方法的一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6 烷基。优选的R基团包括甲基、乙基、丙基或丁基。
[000347]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起构成环mm-2 或mm-3：
[000348]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-2和mm-3中，RYZ 是未取代的C1-C6脂族基团。
[000349]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-2中，RYZ是-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000350]在本发明方法的一种实施方式中，在环mm-3中，RYZ是-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
[000351]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(nn)：
[000352]在本发明方法的一种实施方式中，G1是-N-。或者，G1是 -CH-NH-。或者，G1是-CH-CH2-NH-。
[000353]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000354]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000355]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起构成环(pp)：
[000356]在本发明方法的另一种实施方式中，RYY是氢，一个RXX是氢， 另一个RXX是C1-C6烷基。
[000357]在本发明方法的另一种实施方式中，p4是0，RYY是氢，一个 RXX是氢，另一个RXX是C1-C6烷基。
[000358]在本发明方法的一种实施方式中，W是OR′。在另一种实施方 式中，W是OH。
[000359]在本发明方法的一种实施方式中，W是SR′。在另一种实施方 式中，W是SH。
[000360]在本发明方法的一种实施方式中，W是N(R′)2。在另一种实 施方式中，W是NHR′。或者，W是NH2。
[000361]在本发明方法的一种实施方式中，W是CHF2或CH2F。在一种 实施方式中，W是CHF2。在另一种实施方式中，W是CH2F。
[000362]在本发明方法的一种实施方式中，z是0-5。在另一种实施 方式中，z是1-3。在另一种实施方式中，z是1-2。在另一种实施 方式中，z是1。
[000363]在本发明方法的一种实施方式中，R4独立地是卤素、CN、NO2、 -N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000364]在本发明方法的另一种实施方式中，R4独立地是Cl、Br、F、 CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、 -SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、 -C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3，或者可选被取代的基团，选自-哌啶 基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、 -CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
[000365]在本发明方法的一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代 的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是 可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在 另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基 (aa)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起 是可选被取代的氮杂环丁烷-1-基(aa)，其中z是1，R4是-NRCOR′。
[000366]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的吡咯烷-1-基(bb)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、 -CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。
[000367]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、 F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。 在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其 中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在另一种实施 方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶-1-基(cc)，其中z是1，R4 是-NRSO2R′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌啶 -1-基(cc)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。
[000368]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、 -CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一 种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z 是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的 哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1-基(dd)，其中z是1，R4是 -SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪-1- 基(dd)，其中z是1，R4是-COR′。
[000369]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1或2，至少一次 出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种 实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1- 基(ff)，其中z是1，R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起 是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4 是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1- 基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在另一种实 施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基 (ff)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一 起是可选被取代的吗啉-1-基(ee)或硫吗啉-1-基(ff)，其中z是1， R4是-COR′。
[000370]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷 -1-基(gg)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1和R2 一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环庚烷-1-基(gg)，其中z是1，R4是 -COR′。
[000371]在本发明方法的另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取 代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是 -SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在另一种实施方式 中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1， R4是-SOR′。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-COOR′。在另一种实施方式中，R1 和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是 -CON(R′)2。在另一种实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环 辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在另一种实施方式中， R1和R2一起是可选被取代的氮杂环辛烷-1-基(hh)，其中z是1，R4是 -COR′。
[000372]在本发明方法的一种实施方式中，y是0-4。在另一种实施 方式中，y是0。或者，y是1-3。在另一种实施方式中，y是1-2。 或者，y是1。
[000373]在本发明方法的一种实施方式中，每个R5独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2， 或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、 杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基 或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000374]在本发明方法的另一种实施方式中，每个R5独立地是Cl、Br、 F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、 -O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、 -SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、 4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代 的苯氧基或可选被取代的苄氧基。
[000375]在本发明方法的另一种实施方式中，R5是F。或者，R5是OR′。 在一种实施方式中，R5是OH。
[000376]在本发明方法的一种实施方式中，该方法提供式I-A化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R5、y和环A是如本文定义的。
[000377]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A1或环A2，R3A 和R3B中一个是氢或者R3A和R3B两者都是氢。
[000378]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A1或环A2， 每个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000379]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A1或环A2，Q 是C1-C6亚烷基。在另一种实施方式中，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q 是-CH2-。
[000380]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A、RX独立地选自 -R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、 -CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000381]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A1或环A2，每个 R3A和R3B是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、 -NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、 -COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2 或-OPO(R′)2。
[000382]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A，Q是价键，RX 独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、 -NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
[000383]在本发明方法的另一种实施方式中，在环A1或环A2，每个 R3A和R3B是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000384]在本发明方法的另一种实施方式中，RX是R′。
[000385]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每 个R5是氢。
[000386]在本发明方法的一种实施方式中，环A是环A3或A4，u是1 -3，每个R5独立地是Q-RX。
[000387]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，每 个R5独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或者，Q是C1-C4亚烷基。 或者，Q是-CH2-。
[000388]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u 是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地选自-R′、 -OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、 -OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、 -NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、 -OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种实施方式中， RX是R′。
[000389]在本发明方法的另一种实施方式中，环A是环A3或A4，u 是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键，每个RX独立地是卤素、CN、 NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、 -CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可 选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环 脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂 环脂族基C1-C6烷基。
[000390]在本发明方法的一种实施方式中，该方法提供式IA-i化合 物：
其中R1、R2和环A是如本文定义的。
[000391]在本发明方法的另一种实施方式中，提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的 RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族 基团；
R1和R2一起构成可选被取代的哌啶基环：
可选被取代的哌嗪基环：
或者
可选被取代的吗啉基环：
其中；
z是0-1；
R4是-COOR′、-SOR′或-NRCOOR′；和
R′是未取代的C1-6脂族基团。
[000392]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A1或环A2：
或
其中每次出现的R3A或R3B独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出 现的RX独立地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6 脂族基团；
R1和R2一起构成环(mm)：
其中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
RYZ是C1-C6脂族基团，，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中 w4是0-3；
每次出现的R14独立地是Q-RX。
[000393]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA或IA-i化合 物；
环A是环A3：
其中每次出现的R5独立地是Q-RX；其中Q是价键，每次出现的RX独立 地选自-R′，其中每次出现的R′独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团； R1和R2一起构成未取代的吡咯烷基环；
或者
未取代的吗啉基环：
其中；
z是0。
[000394]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A1或环A2，一个R3A和R3B是氢或者两个R3A和R3B都是氢。
[000395]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中若环A是环A1或环A2，每个R3A或R3B独立地是Q-RX。
[000396]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A1或环A2中，Q是C1-C6亚烷基。在另一种实施方式中，Q 是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000397]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物， 其中在环A中，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000398]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A中，Q是价键，RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、 -NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、 -SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2。
[000399]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中在环A1或环A2中，每个R3A和R3B独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、 -CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、 -OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的 基团，选自C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳 基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6 烷基。
[000400]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中RX是R′。
[000401]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，每个R5是氢。
[000402]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX。
[000403]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，每个R5独立地是Q-RX，q是C1-C6亚烷基。或 者，Q是C1-C4亚烷基。或者，Q是-CH2-。
[000404]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键， 每个RX独立地选自-R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、 -NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、 -P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。在另一种 实施方式中，RX是R′。
[000405]在另一种实施方式中，本发明的方法提供式IA-i化合物，其 中环A是环A3或A4，u是1-3，每个R5独立地是Q-RX，Q是价键， 每个RX独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、 -SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、 -SO2R′、-SO2N(R′)2，或者可选被取代的基团，选自C1-C6脂族基、芳基、 杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、 环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。
[000406]在另一种实施方式中，本发明的方法提供表2化合物。
[000407]为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应 当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发 明。
[000408]实施例
[000409]3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-酰胺。
[000410]将3-氨基噻吩-2-甲酰胺(0.90g，6.3mmol)、Et3N(0.97mL， 7.0mmol)与二甲氨基吡啶(0.15g，1.3mmol)的CH2Cl2(21mL)溶液 在冰浴中冷却，滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.1g，6.3mmol)。将反应 物搅拌1h，加入水(20mL)。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥， 得到3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-甲酰胺(1.4g，79％收率)。 LC/MS：m/z 277.3(M+H)+ @ 2.61min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000411]2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
[000412]将3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-2-甲酰胺(1.4g，5.0 mmol)、6N含水NaOH(8mL)与EtOH(8mL)的混合物在120℃下加 热16h。将反应物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并萃取液，用 水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到2-(2-甲氧基苯基)噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.80g，62％收率)。LC/MS：m/z 259.3 (M+H)+ @ 2.32min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000413]4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。
[000414]将2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.80g， 3.1mmol)、POCl3(0.28mL，3.1mmol)与N，N-二甲基苯胺(1.6mL， 4.7mmol)的苯(3.5mL)溶液在80℃下加热2h。加入另一份POCl3(0.28 mL，3.1mmol)，将反应物在80℃下加热16h。将反应物冷却，缓慢加 入饱和含水NaHCO3。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空 下浓缩，得到4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.61g， 71％收率)。LC/MS：m/z 277.1(M+H)+ @ 2.98min(10％-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000415]1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基 氨甲酸异丁基酯
[000416]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g， 0.54mmol)、哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.11g，0.54mmol)与Et3N (0.15mL，1.1mmol)的DMF(1.8mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。 将反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在 真空下浓缩，得到1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.13g，55％收率)。LC/MS：m/z 441.5(M+H)+ @ 2.55min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000417]1-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨 甲酸异丁基酯(化合物#8)
[000418]将1-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4- 基氨甲酸异丁基酯(0.13g，0.30mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却至 -50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.8mL，1.8mmol)。使反 应物历经3h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层， 用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型反相HPLC 纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得 到1-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨甲酸异 丁基酯。LC/MS：m/z 427.3(M+H)+ @ 3.08min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000419]N-(2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[000420]将3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲腈(2.0g，9.2mmol)的 吡啶(40mL)溶液在冰浴中冷却，滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.2mL，9.2 mmol)。除去冷却浴，将反应物搅拌16h。将反应物倒入水中，所得悬 液用1M盐酸酸化。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到N-(2- 氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(2.4g，74％收率)。
[000421]2-(6-(4-氟苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚 (化合物#1)
[000422]将N-(2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (0.10g，0.57mmol)与吗啉(0.20mL)的混合物在200℃微波炉中加 热5min。反应物经过制备型反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得到2-(6-(4-氟苯基)-4-吗啉 代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚。LC/MS：m/z 408(M+H)+ @ 4.76min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000423]4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲 酸异丁基酯
[000424]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g， 0.54mmol)、哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.10g，0.54mmol)与Et3N(0.15 mL，1.1mmol)的DMF(1.8mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将 反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真 空下浓缩，得到4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-甲酸异丁基酯(0.11g，55％收率)。LC/MS：m/z 427.5(M+H)+ @ 2.58min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000425]4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸 异丁基酯(化合物#7)
[000426]将4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1- 甲酸异丁基酯(0.11g，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却至-50 ℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.5mL，1.5mmol)。使反应 物历经16h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层， 用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型反相HPLC 纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得 到4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸异丁基 酯。LC/MS：m/z 413.3(M+H)+ @ 3.33min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000427]2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
[000428]将2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.47g，3mmol)、Et3N (0.46mL，3.3mmol)与二甲氨基吡啶(0.073g，0.64mmol)的CH2Cl2 (10.0mL)溶液在冰浴中冷却，向这种混合物滴加2-甲氧基苯甲酰氯 (513mg，3.0mmol)。将反应物搅拌1h，加入水(20mL)。过滤不溶 性固体，分离各层。将有机层干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物， 用硅胶纯化，使用EtOAc-己烷洗脱，得到2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4- 甲基噻吩-3-甲酰胺(0.38g，44％收率)。LC/MS：m/z 291.1(M+H)+ @ 2.59min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000429]2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[000430]将2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.84g， 2.9mmol)、6N含水NaOH(4.8mL)与EtOH(4.8mL)的混合物在120 ℃下加热16h。将反应物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并萃取 液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到2-(2-甲氧基苯 基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.48g，61％收率)。LC/MS： m/z 273.1(M+H)+ @ 2.91min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA))。
[000431]4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶
[000432]将2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮 (0.4g，1.5mmol)、POCl3(0.14mL，1.5mmol)与N，N-二甲基苯胺 (0.29mL，2.25mmol)的苯(1.7mL)溶液在80℃下加热2h。将反应 物冷却，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4 干燥，在真空下浓缩，得到4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并 [2，3-d]嘧啶(0.4g，91％收率)。LC/MS：m/z 291.1(M+H)+ @ 3.31min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000433]4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 嗪-1-甲酸异丁基酯
[000434]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.1 g，0.34mmol)、哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.06g，0.34mmol)与Et3N (0.096mL，0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热 5min。将反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干 燥，在真空下浓缩，得到4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.14g，47％收率)。LC/MS：m/z 441.3(M+H)+ @ 2.91min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000435]4-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-甲酸异丁基酯(化合物#4)
[000436]将4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-甲酸异丁基酯(0.14g，0.32mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却 至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.96mL，0.96mmol)。 1h后向反应混合物加入额外的BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.96mL，0.96 mmol)。使反应物历经2h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。 分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过 制备型反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱，得到4-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-甲酸异丁基酯。LC/MS：m/z 427.2(M+H)+ @ 4.39min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000437]1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯
[000438]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.1g，0.34 mmol)、哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.07g，0.34mmol)与Et3N(0.095 mL，0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将 反应物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真 空下浓缩，得到1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4- 基)哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.13g，84％收率)。LC/MS：m/z 455.3 (M+H)+ @ 2.58min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000439]1-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶 -4-基氨甲酸异丁基酯(化合物#6)
[000440]将1-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基) 哌啶-4-基氨甲酸异丁基酯(0.127g，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶 液冷却至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.7mL，1.7mmol)。 使反应物历经1h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有 机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型 反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA) 洗脱，得到1-(2-(2-羟基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌 啶-4-基氨甲酸异丁基酯。LC/MS：m/z 441.5(M+H)+ @ 4.02min (10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000441]4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基 噻吩并[2，3-d]嘧啶
[000442]将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.1g，0.34 mmol)、1-(丁基磺酰基)哌嗪(0.07g，0.34mmol)与Et3N(0.096mL， 0.68mmol)的DMF(1.2mL)溶液在180℃微波炉中加热5min。将反应 物冷却，用CH2Cl2稀释。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下 浓缩，得到4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.12g，47％收率)。LC/MS：m/z 461.3(M+H)+ @ 2.84min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000443]2-(4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2-基)苯酚(化合物#5)
[000444]将4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.12g，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液冷却 至-50℃，缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.5mL，1.5mmol)。使 反应物历经2.5h逐渐升温至室温，缓慢加入饱和含水NaHCO3。分离有 机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过制备型 反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA) 洗脱，得到2-(4-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2-基)苯酚。LC/MS：m/z 447.2(M+H)+ @ 4.11min(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
[000445]本发明化合物的代表性分析数据如下表3所示。
[000446]表3
化合物号 LC-MS M+1 LC-RT min 1 408.0 4.76 2 392.8 4.99 3 377.0 5.41 4 427.3 4.19 5 447.3 3.89 6 441.5 4.02 7 413.3 3.32 8 427.3 3.08
[000447]检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
[000448]测定化合物NaV抑制性质的光学方法：
[000449]本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如 下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴 定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微 量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通 道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮 抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压- 敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J. E.and R.Y.Tsien(1995)＂Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells＂Biophys J 69(4)： 1272-80，和Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)＂Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer＂Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量 荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(参见， Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)＂Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets＂Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用化学刺激的 光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载
[000450]在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门 控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000 个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2) 洗涤两次。
2)如下制备15μ MCC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％ Pluronic 127按1:1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶 液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。 除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSCl和30μL藜芦 定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。 同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加 药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充 分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在上测定细胞。加 入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作 为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
[000451] 数据的分析：
[000452]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化 的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。 背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定 小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利 用下式所得比例表示：
[000453]通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们 是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然 后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2 -7秒，在15-24秒对最终响应取样。
[000454]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在 下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性 对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物 拮抗剂活性A被定义为：
其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(NaOH)
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4 (KOH)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
ABSC1：制备成200mM水储备溶液，贮存在室温下
细胞培养
[0220]使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培养基； GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％ FBS(胎牛血清，量化； GibcoBRL #16140-071)和1％ Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL #15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和 10％ CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1:10或 1:20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。C)利用电刺激的光学膜电位测定方法
[000455]下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实 例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
[000456]将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴 定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM ABSC1，H2O
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES (Gibco #15630-080)
[000457]加载方案：
[000458]2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等 体积10％ pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS 中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的 细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在 RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
[000459]2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1： 向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，与1μL 10％ pluronic混合，就每mL所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入 HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
[000460]所述2X DiSBAC2(3)溶液可用于溶解化合物平板。注意化合 物平板制成2X药物浓度。再次洗涤染色的平板，留下残余的50μL体 积。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下，在暗处染色 30分钟。
[000461]所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、 用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形 发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。 在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过 用户编程的电刺激方案。
试剂
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2， 10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSO
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水
测定方案
1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的 刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以 检查松弛为静息状态。
数据分析
[000462]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化 的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。 背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定 小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利 用下式所得比例表示：
[000463]通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们 是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然 后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
[000464]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在 下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性 对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物 拮抗剂活性A被定义为：
其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
[000465]利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元 的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml) 的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、 谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8 -12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。 维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。另外， 利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产 生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法
[000466]利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性 钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼 酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全 细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平 衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60 -70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部 记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱 动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶 液。
[000467]剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从 实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。 在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液
[000468]细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA (1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4 (0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡 萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25 x 10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
[000470]利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向 细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄 糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl、1CaCl和10Hepes。 在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。 在室温下进行记录。
[000471]所选择的本发明化合物的NaV1.8通道活性如下表4所示。 表4中，各符号具有下列含义：“+++”表示<5μM；“++”表示在5μM 与20μM之间；“+”表示>20μM。＂ND＂表示无数据。
表4
化合物# IC50 1 + 2 + 3 ND 4 + 5 + 6 + 7 +++ 8 +++
[000455]下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实 例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
[000456]将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴 定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM ABSC1，H2O
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES (Gibco #15630-080)
[000457]加载方案：
[000458]2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等 体积10％ pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS 中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的 细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在 RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
[000459]2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1： 向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，与1μL 10％ pluronic混合，就每mL所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入 HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
[000460]所述2X DiSBAC2(3)溶液可用于溶解化合物平板。注意化合 物平板制成2X药物浓度。再次洗涤染色的平板，留下残余的50μL体 积。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下，在暗处染色 30分钟。
[000461]所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、 用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形 发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。 在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过 用户编程的电刺激方案。
试剂
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2， 10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSO
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水
测定方案
1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的 刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以 检查松弛为静息状态。
数据分析
[000462]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化 的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。 背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定 小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利 用下式所得比例表示：
[000463]通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们 是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然 后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
[000464]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在 下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性 对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物 拮抗剂活性A被定义为：
其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
[000465]利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元 的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml) 的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、 谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8 -12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。 维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。另外， 利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产 生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法
[000466]利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性 钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼 酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全 细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平 衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60 -70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部 记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱 动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶 液。
[000467]剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从 实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。 在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液
[000468]细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA (1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4 (0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡 萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25 x 10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
[000470]利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向 细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄 糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl、1CaCl和10Hepes。 在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。 在室温下进行记录。
[000471]所选择的本发明化合物的NaV1.8通道活性如下表4所示。 表4中，各符号具有下列含义：“+++”表示<5μM；“++”表示在5μM 与20μM之间；“+”表示>20μM。＂ND＂表示无数据。
表4
化合物# IC50 1 + 2 + 3 ND 4 + 5 + 6 + 7 +++ 8 +++
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