发明领域

本发明涉及噻唑啉和噁唑啉化合物，包含所述化合物的组合物， 以及使用所述化合物和组合物的方法。

相关技术的描述

神经烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)是神经递质受体，其广泛分布于 中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)中，并且在调节CNS功能中 起重要作用。首先，nAChR是调节很多神经递质，例如乙酰胆碱(ACh)、 去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和GABA等释放的重要部分。因此， nAChR介导很多生理效应。

迄今为止已经报道了神经烟碱性受体的12个蛋白亚基(Paterson， D.和Nordberg，A.：人脑中的神经元烟碱性受体.Prog Neurobiol.2000； 61：75-111；Hogg，R.C.，Raggenbass，M.和Bertrand，D.：烟碱性乙 酰胆碱受体：从结构到脑功能，Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.2003； 147：1-46)。这些亚单位被鉴定为α2、α3、α4、α5、α6、α7、α8、 α9、α10；β2、β3和β4。在这些亚基当中，9个亚基，α2-α7以及β2-β4 大量存在于哺乳动物脑中。还存在在功能上不同的多个nAChR复合物， 例如5个α7亚基可以形成同聚(homomeric)功能五聚体形式的受体，或 者不同亚基的组合可以复合在一起，例如在α4β2和α3β4受体情况中。 在哺乳动物脑中，α4β2和α7nAChR大量存在。

已经比较充分地评估了α7nAChR在CNS的神经信号传导中的作 用(Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J.M.，Hernandez，M.C.，Bertrand， S.，Millar，N.，Valera，S.，Barkas，T.，Ballivet，M.神经元烟碱性乙 酰胆碱受体亚基(α7)是发育调控的并且形成被α-BTX阻断的均-低聚通 道.Neuron1990；5：847-56)。已经证实了α7nAChR能够调节中间神 经元兴奋性，调节兴奋性和抑制性神经递质的释放，以及在细胞损伤 的实验体外模型中导致神经保护作用(Alkondon，M.，Albuquerque，E.X. 烟碱性乙酰胆碱受体亚型及其在海马和脑皮层中的功能.Prog.Brain Res.2004；145：109-20)。而且，研究支持α7 nAChR参与各种认知功 能，包括记忆力、注意力和精神分裂症(Keller，J.J.，Keller，A.B.，Bowers， B.J.，Wehner，J.M.在信号的刺鼻作业内测量的食欲学习中α7烟碱性 受体剔除的突变体的性能是受损的.Behav.Brain Res.2005；162： 143-52)。生物物理研究已经表明，当在异源表达系统中表达时，α7亚 基活化并且迅速去敏，此外，与其他nAChR组合相比，还表现出较高 钙透过性(Dajas-Bailador，F.，Wonnacott，S.烟碱性乙酰胆碱受体以及 神经元信号传导的调控.Trends Pharmacol.Sci.2004；25：317-24)。

这样，α7 nAChR活性的调节或修饰表现出预防或治疗以下疾病的 有希望的可能性：具有涉及认知功能的基本病理学的多种疾病，所述 认知功能包括例如学习、记忆和注意力，以及精神分裂症和神经变性 例如阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆(在Gotti，C.，Riganti，L.，Vailati， S.，Clementi，F.脑神经元烟碱性受体是新的药物开发靶目标.Curr. Pharm.Des.2006；12：407-428中综述)。更特别地，已经表明α7 nAChR 与涉及以下疾病的病症和障碍有关：注意缺陷障碍、注意缺陷多动障 碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、中度认知损害(MCI)、老年痴呆、与 雷维小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、AIDS痴呆、皮克病 以及与精神分裂症和其他系统活动有关的认知缺陷(例如Martin，L.F.， Kem，W.R.，Freedman，R.α7烟碱性受体激动剂：治疗精神分裂症的 潜在新候选对象.Psychopharmacology(Berl).2004；174：54-64)。还据 报道，7 nAChR减缓阿尔茨海默病中的疾病进展(D′Andrea，M.R.， Nagele，R.G.靶向α7烟碱性乙酰胆碱受体以减轻阿尔茨海默病锥体神 经元中淀粉样蛋白积聚.Curr.Pharm.Des.2006；12：677-84)。此外， 最近的研究表明，α7 nAChR参与非神经元细胞功能，这支持了以下观 点：靶向α7 nAChR的化合物可用于治疗或预防炎症和炎性疼痛、脓 毒性休克、伤口愈合、肿瘤生长抑制、血管生成以及皮肤病症等(Ulloa， L.迷走神经和烟碱性抗炎途径.Nat.Rev.Drug Discov.2005；4：673-84； Wang，H.，Yu，M.，Ochani，M.，Amella，C.A.，Tanovic，M.，Susarla， S.，Li，J.H.，Wang，H.，Yang，H.，Ulloa，L.，Al-Abed，Y.，Czura， C.J.，Tracey，K.J.烟碱性乙酰胆碱受体α7亚基是炎症的必需调质. Nature.2003；421(6921)：384-8)。

已知一种众所周知的化合物，在给予时，烟碱提供提高的注意力 和认知功能，减轻焦虑症，提高感觉控制，以及止痛和神经保护作用。 这样的效果是通过烟碱在多种烟碱受体亚型上的非选择性作用来调节 的。然而，烟碱还产生不利后果，例如心血管和胃肠道问题。因此， 需要鉴定出包括烟碱或nAChR配体的有益作用，同时消除或减少副作 用的亚型选择性化合物。

报道的nAChR配体的实例是α7 nAChR激动剂，例如PNU-282987 (Hajos，M.，Hurst，R.S.，Hoffmann，W.E.，Krause，M.，Wall，T.M.， Higdon，N.R.，Groppi，V.E.选择性α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂 PNU-282987[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐] 提高了脑切片中GABA能突触活性以及恢复麻醉大鼠中的听力控制缺 陷.J.Pharmacol.Exp.Ther.2005；312：1213-22)。另一种化合物是 SSR180711A(Pichat，P.，Bergins，O.E.，Terranova，J.，Santucci，V.， Gueudet，C.，Francon，D.，Voltz，C.，Steinberg，R.，Griebel，G.， Scatton，B.，Avenet，P，Oury-Donat，F.，Soubri，P.(2004)SSR180711A， 在预测对于精神分裂症症状的治疗活性的模型中新的选择性α7烟碱性 受体部分激动剂III作用.Society for Neuroscience Abstract number 583.3)。已经报道了另一种化合物AR-R17779(Van Kampen，M.， Selbach，K.，Schneider，R.，Schiegel，E.，Boess，F.，Schreiber，R.AR-R 17779通过激活烟碱性α7受体而改善大鼠的社会认知. Psychopharmacology(Berl)2004；172：375-83)能够改善大鼠在社会认 知、水迷宫或认知区域的抑制回避模型中的表现。还据报道，在提出 的有关大鼠学习和记忆力的细胞模型中，AR-R17779促进海马长期增 强作用(LTP)(Hunter，B.E.，De Fiebre，C.M.，Papke，R.L.，Kem， W.R.，Meyer，E.M.一种新的烟碱性激动剂促进大鼠海马中长期增强 作用的诱导.Neurosci.Lett.1994；168：130-4)。

尽管nAChR配体具有有益作用，但是其仍然是不确定的，无论用 影响nAChR的激动剂进行长期治疗是否可以由于nAChR的持续活化 和脱敏而提供亚最佳有益效果。与激动剂相反，给予烟碱阳性变构调 节剂可以增强内源性胆碱能传递而不直接刺激靶受体(Albuquerque， E.X.，Santos，M.D.，Alkondon，M.，Pereira，E.F.，Maelicke，A.调 节中枢神经系统中烟碱性受体活性：治疗阿尔茨海默病的新方法. Alzheimer Dis.Assoc.Disord.2001；15 Suppl 1：S19-25)。因此，通过 利用阳性变构调节剂增强内源性神经递质乙酰胆碱的作用来靶向α7 nAChR功能将是有益的，所述调节剂可以增强内源性胆碱能神经传递 (ACh)而不直接激活α7 nAChR样激动剂。实际上，用于提高通道活性 的变构调节剂已经被批准而在临床上成功用于GABAA受体，其中苯并 二氮杂类、巴比妥类和神经甾类药物表现为在不同位点上起作用的变 构阳性调节剂(Hevers，W.，Luddens，H.GABAA受体的递送.GABAA 通道亚型的药理和电生理性质.Mol.Neurobiol.1998；18：35-86)。

迄今为止，只有一些nAChR变构调节剂是已知的，包括：5-羟基 吲哚(5-HI)、伊维菌素、加兰他敏、牛血清白蛋白和SLURP-1—一种源 自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近，据报道，genistein—一种激酶抑制 剂提高α7反应，并且据报道，PNU-120596—一种脲类似物提高Ach 的效能和最大效力，以及在大鼠中改善由苯丙胺引起的听觉控制缺陷 (Hurst，R.S.，Hajos，M.，Raggenbass，M.，Wall，T.M.，Higdon，N.R.， Lawson，J.A.，Rutherford-Root，K.L.，Berkenpas，M.B.，Hoffmann， W.E.，Piotrowski，D.W.，Groppi，V.E.，Allaman，G.，Ogier，R.，Bertrand， S.，Bertrand，D.，Arneric，S.P.一种新的α7神经元烟碱性乙酰胆碱 受体的阳性别构调节剂：体内和体外表征.J.Neurosci.2005；25： 4396-4405)。然而，目前已知的别构调节剂化合物一般表现出弱活性， 具有一定的非特异性作用，或者可以仅实现有限的其中α7 nAChR大 量表达的中枢神经系统进入。

因此，鉴定并且提供用于治疗或预防与α7 nAChR有关的病症的新 的阳性别构调节剂化合物和组合物将是有益的。如果这样的化合物能 够提供改善的治疗效力，同时通过选择性调节α7 nAChR而降低与靶 向神经元烟碱性受体的化合物有关的不利作用，这将是特别有利的。

附图简述

图1显示的是通过在天然表达α7 nAChR的细胞例如IMR-32细胞 系中，在选择性α7 nAChR激动剂存在下测定实施例9的化合物而获 得的以相对荧光单位衡量的相对荧光与时间(秒)的关系。图1证实了当 在测定中一起施加α7 nAChR阳性别构调节剂和已知的α7 nAChR激动 剂时，能够引发阳性钙反应。

图2是表示浓度反应曲线的图，其中表示了以对照反应百分比表 示的反应与阳性别构调节剂浓度的log的关系。数据是通过在天然表达 α7 nAChR的细胞中，在选择性α7 nAChR激动剂存在下或者在没有选 择性α7 nAChR激动剂存在下测定实施例9的化合物而获得的。在图2 中，Y-轴是标准化的荧光改变，并且X-轴代表的是不断增加的调节剂 浓度。

图3是表示浓度反应曲线的图，其中表示了以对照反应百分比表 示的反应与已知激动剂浓度的log的关系。数据是通过在天然表达α7 nAChR的细胞例如IMR-32细胞中，在阳性别构调节剂(实施例9的化 合物)存在下或者在没有阳性别构调节剂(实施例9的化合物)存在下测 定已知的α7 nAChR激动剂而获得的。在图3中，Y-轴是标准化的荧光 改变，并且X-轴代表的是不断增加的激动剂浓度。

图4表示的是细胞外受体激酶(ERK)的磷酸化与阳性别构调节剂浓 度的log的关系。数据是通过在天然表达α7 nAChR的细胞例如IMR-32 细胞中，在选择性α7 nAChR激动剂存在下测定实施例9的化合物而 获得的。在图4中，Y-轴是标准化的phospho-ERK1/2与总ERK比例 的改变，并且X-轴代表的是不断增加的别构调节剂浓度。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及选自下式化合物的式(I)化合物：

或其可药用盐、酯或酰胺，其中

n是1或2；

R1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、 炔基、芳基和芳基各自被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取 代：烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氰基、卤代烷氧基、卤素、羟基、 硝基和RaRbN-；

R2是烷基、烯基、甲酰基、氰基、杂芳基(羟基)烷基或 -CH＝N-(CH2)h-ORg，其中烷基和烯基被1、2或3个独立地选自下列的 取代基取代：烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧 基、羧基、氰基、环烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环、羟基、硝基 和RcRdN-，其中由R2代表的基团可以进一步被0、1或2个选自卤素 和烷氧基的基团取代；

h是0、2或3；

L是C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2；

X是O或S；

Y是O或S；

Z是芳基、环烷基、杂芳基、杂环、ReRfN-、-R3或-OR3；

Z′是ReRhN-或RiRjN-；

Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基和杂芳基；

Rc和Rd各自独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环和杂环烷基；

Re和Rf各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基(羟基)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、 杂芳基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中烷基和烷基羰基的烷基被0、1、 2或3个选自下列的取代基取代：烷氧基、氰基或卤素；

Rg是氢或烷基；

Rh是杂环、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳基(羟基)烷基、 环烷基和杂芳基(羟基)烷基；

Ri和Rj与其各自连接的氮原子一起形成与单环芳环稠合的4、5或 6元杂环；或者Ri和Rj与其各自连接的氮原子一起形成被1、2或3 个选自下列的取代基取代的单环杂环：卤素、羟基、芳基和杂芳基；

R3是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代 炔基；

R4是氢或烷基；并且

R5是烷基或烯基，其中烷基和烯基被0、1、2或3个独立地选自 烷氧基和卤素的取代基取代。

在另一实施方案中，本发明涉及使用选自下式的化合物的式(II)化 合物的方法：

(IIA)和

(IIB)；

或其可药用盐、酯或酰胺，其中

n是1或2；

R1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、 炔基、芳基和杂芳基各自被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基 取代：烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氰基、卤代烷氧基、卤素、羟基、 硝基和RaRbN-；

L是C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2；

X是O或S；

Z是芳基、环烷基、杂芳基、杂环、ReRfN-、-R3或-OR3；

Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基和杂芳基；

Rc和Rd各自独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环和杂环烷基；

Re和Rf各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基(羟基)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、 杂芳基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中烷基和烷基羰基的烷基被0、1、 2或3个选自下列的取代基取代：烷氧基、氰基或卤素；

R3是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代 炔基；

R4是氢或烷基；并且

R6是烷基、烯基、甲酰基、氰基、杂芳基(羟基)烷基或 -CH＝N-(CH2)h-ORg，其中烷基和烯基被0、1、2或3个独立地选自下 列的取代基取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧 基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、杂芳基、 杂环、羟基、硝基和RcRdN-；

h是0、2或3；并且

Rg是氢或烷基；用于预防或治疗或者预防和治疗由烟碱性乙酰胆 碱受体介导的疾病或病症。

本发明还涉及使用式(I)或式(II)化合物或者式(I)或(II)化合物的可 药物组合物治疗由烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)调节的疾病或病症的 方法。

所述含有式(I)或(II)化合物的组合物可以按照描述的方法给药，通 常作为用于治疗或预防与nAChR活性有关、而更尤其与nAChR活性 的别构调节有关的疾病或病症的治疗方案的部分。

式(I)或(II)化合物可以用于在哺乳动物中治疗或预防与nAChR调 节有关的状体或病症。更尤其，该方法可用于与注意缺陷、注意缺陷 多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、精神分 裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与雷维小体有关的痴呆、与 唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与 创伤性脑损伤有关的CNS功能衰退、急性疼痛、手术后余痛、慢性疼 痛、炎症、炎性疼痛、神经病性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的对 新血管生长的需要、与皮肤移植的血管形成有关的对新血管生长的需 要、和循环缺乏、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性 肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫病、与器官移植有 关的慢性免疫病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、 抑郁症和类风湿性脊椎炎以及由α7 nAChR调节的各种其它病症有关 的疾病和病症。

在另一方面，本发明涉及鉴定阳性α7别构调节剂的方法，所述方 法包括使化合物与内源性表达α7 nAChR的细胞或细胞系或者表达重 组α7 nAChR的细胞在荧光介质中相互作用并测定所述荧光变化的步 骤。在一个方面，阳性α7别构调节剂是通过测定与钙离子通量或细胞 膜电位相关的荧光变化来鉴定的。在另一方面，阳性α7别构调节剂是 通过测量与ERK的磷酸化相关的荧光变化来鉴定的。

本发明的另一实施方案涉及评估或诊断与α7受体活性相关的疾病 或病症的方法，所述方法包括使同位素标记形式的式(I)或(II)化合物与 表达内源性α7 nAChR的细胞或表达重组α7 nAChR的细胞接触并测定 所述同位素标记形式的化合物对所述细胞的影响。

本发明的另一方法涉及鉴定α7 nAChR激动剂，包括使化合物与内 源性表达α7 nAChR的细胞或细胞系或表达重组α7 nAChR的细胞在荧 光介质中相互作用并测定所述荧光的变化。

因此，本发明的各个方面还描述了nAChR配体，特别是别构调节 剂化合物在以下鉴定中的应用：使用表达天然α7受体以鉴定新的α7激 动剂或α7别构调节剂的细胞或组织，在基于细胞的测定，例如高通量 测定中，鉴定用于治疗或预防或者治疗和预防与nAChR功能有关的疾 病或病症的其他有用靶化合物。

本文对本发明化合物、包含本发明化合物的组合物以及通过给药 本发明化合物治疗或预防疾病或病症的方法予以进一步描述。

发明详述

术语的定义

如下详述，本说明书中使用的一些术语意指以下定义。

本文使用的术语“酰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分 连接的本文定义的烷基。酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1- 氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文使用的术语“酰基氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接 的本文定义的酰基。酰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰基氧基、 丙酰基氧基和异丁酰基氧基。

本文使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳并且含有至少一个 通过去掉两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例 包括但不限于乙烯基、2-丙稀基、2-甲基-2-丙稀基、3-丁烯基、4-戊烯 基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的 本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己氧基。

本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文定义的另一烷氧 基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实 例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和 甲氧基甲氧基。

本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分 子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不 限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的由-C(O)-代表 的羰基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性 实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

本文所用的术语“烷氧基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基与 母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。

本文所用的术语“烷基”是指含有1-6该碳原子的直链或支链烃。 烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。

本文所用的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子 部分连接的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙 酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母分子部分 连接的本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限 于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。

本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基与母 分子部分连接的本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不 限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。

本文所用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一 个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔 基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

术语“芳基”是指单环或双环芳环系。代表性实例芳基包括但不 限于苯基和萘基。

本发明芳基被0、1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取 代：酰基、酰基氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、 甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝 基、硫代烷氧基、-NRiRj、(NRiRj)烷基、(NRiRj)烷氧基、(NRiRj)羰基、 (NRiRj)磺酰基、-OCH2CH＝CH2、-OC6H5和吡啶基，其中Ri和Rj定义 于本文。

本文使用的术语“芳基烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基与母 分子部分连接的本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不 限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、和5-苯基戊基氧基。

本文使用的术语“芳基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子 部分连接的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄 基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

本文使用的术语“芳基(羟基)烷基”是指在烷基部分上被1、2或 3个羟基取代的本文定义的芳基烷基，其中每一羟基是各自碳上的取代 基。一个羟基是优选的。芳基(羟基)烷基的代表性实例包括但不限于 2-羟基-1-苯基乙基。

本文使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的 本文定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘基氧 基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。

术语“羰基”是指-C(O)-基团。

术语“羧基”是指-CO2H基团。

术语“氰基”是指-CN基团。

本文使用的术语“氰基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子 部分连接的本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰 基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

本文使用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环系。单环系的 实例是由含有3-8个碳原子的饱和环状烃基例证的。单环系的实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环系是由 桥接的单环系例证的，其中单环的两个非相邻碳原子是通过一个和三 个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接的。双环系的代表性实例包括但 不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2] 壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。双环系还由与苯基或杂芳基 环稠合的单环系来例证。双环系的代表性实例包括但不限于1，2，3，4-四 氢萘、二氢化茚和6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶。三环系是通过其中 双环的两个不相邻碳原子通过键或一个和三个碳原子之间的亚烷基桥 连接的双环系例证的。三环系的代表性实例包括但不限于三环 [3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。

本发明环烷基任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：酰 基、酰基氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、芳基、羧基、氰基、 甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝 基、硫代烷氧基、-NRiRj，(NRiRj)烷基、(NRiRj)烷氧基、(NRiRj)羰基 和(NRiRj)磺酰基，其中Ri和Rj定义于本文术语的定义中。

本文使用的术语“环烷基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分 子部分连接的环烷基。

术语“甲酰基”是指-CHO基团。

本文使用的术语“卤代基”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I和-F。

本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基与母 分子部分连接的至少一个卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限 于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基五氟乙氧基。

本文使用的术语“卤代烯基”是指其中一个或多个氢被独立选择 的F、Cl或Br替代的烯基。

本文使用的术语“卤代烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子 部分连接的本文定义的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括但 不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

本文使用的术语“卤代炔基”是指其中一个或多个氢被独立选择 的F、Cl或Br替代的炔基。

本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环 杂芳基是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元环。 该5或6元杂芳基是通过杂芳基所含的任何碳原子或任何氮原子与母 分子部分连接的。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪 唑基、咪唑鎓、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶己基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻 唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂 芳基、或者与环烷基稠合的单环杂芳基、或者与环烯基稠合的单环杂 芳基、或者与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或者与单环杂环稠合的 单环杂芳基构成。双环杂芳基是通过双环杂芳基所含的任何碳原子或 任何可取代的氮原子与母分子部分联合的。双环杂芳基的代表性实例 包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、 噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚 基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氢喹啉基和噻吩并吡啶基。

本发明杂芳基被被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代： 酰基、酰基氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧 基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲 酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、 硫代烷氧基、-NRiRj、(NRiRj)烷基、(NRiRj)烷氧基、(NRiRj)羰基和(NRiRj) 磺酰基，其中Ri和Rj定义于本文术语的定义中。

本文使用的术语“杂芳基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分 子部分连接的本文定义的杂芳基。代表性实例杂芳基烷基包括但不限 于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4- 基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基) 甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲 基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。

本文使用的术语“杂芳基(羟基)烷基”是指在烷基部分上被1、2 或3个羟基取代的本文定义的杂芳基烷基，其中每一个羟基是各自碳 原子上的取代基。一个羟基是优选的。代表性实例杂芳基(羟基)烷基包 括但不限于2-羟基-1-吡啶-2-基乙基。

本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指单环杂环或双环杂环。 单环杂环含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6 或7元环。单环杂环是通过单环杂环所含的任何碳原子或任何氮原子 与母分子部分连接的。单环杂环的代表性实例杂环包括但不限于氮杂 环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、 1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑 烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、 噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、 吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代 吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯 基稠合的单环杂环，或者与环烷基稠合的单环杂环，或者与环烯基稠 合的单环杂环，或者与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环是通过单 环杂环所含的任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接的。双环杂 环的代表性实例包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫 杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3- 二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。

本发明杂环任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：酰 基、酰基氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲酰 基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、 硫代烷氧基、-NRiRj、(NRiRj)烷基、(NRiRj)烷氧基、(NRiRj)羰基、and (NRiRj)磺酰基，其中Ri和Rj定义于本文术语的定义中。

本文使用的术语“杂环烷基”指通过本文定义的烷基与母分子部 分连接的杂环。

本文使用的术语“羟基”是指-OH基团。

本文使用的术语“羟基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子 部分连接的本文定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括但 不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基 -4-羟基庚基。

术语“巯基”是指-SH基团。

术语“硝基”是指-NO2基团。

本文使用的术语“-NRiRj”是指通过氮原子与母分子部分连接的两 个基团Ri和Rj。Ri和Rj各自独立地是氢、烷基、烷基羰基或甲酰基。 另外，Ri和Rj与其连接的氮原子一起可以形成5、6或7元杂环。-NRiRj 的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲 基氨基。

术语“(NRiRj)烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接 的本文定义的-NRiRj基团。(NRiRj)烷基的代表性实例包括但不限于(氨 基)甲基、(二甲基氨基)甲基和(乙基氨基)甲基。

术语“(NRiRj)烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分 连接的本文定义的-NRiRj基团。(NRiRj)烷氧基的代表性实例包括但不 限于(氨基)甲氧基、(二甲基氨基)甲氧基和(二乙基氨基)乙氧基。

术语“(NRiRj)羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接 的本文定义的-NRiRj基团。(NRiRj)羰基的代表性实例包括但不限于氨 基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

术语“(NRiRj)磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基与母分子部分 连接的本文定义的-NRiRj基团。(NRiRj)磺酰基的代表性实例包括但不 限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基 氨基)磺酰基。

术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。

术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定 义的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫 基和丙基硫基。

本文使用的术语“阳性别构调节剂”是指能够提高内源配体，例 如但不限于ACh的活性的化合物或者内源性给药的激动剂。

尽管通常可以认识到，星号用于表示受体的确切亚单位组成是未 知的，例如α3β4*表示含有α3和β4蛋白与其它亚单位的受体，本文中 使用的术语α7应包括其中确切的亚单位组成既有已知的又有未知的受 体。例如本文中使用的α7包括同数(α7)5受体和α7*受体，它们表示含 有至少1个α7亚单位的nAChR。

本发明化合物

本发明化合物可以具有上面描述的式(I)或更尤其(IA)、(IB)或(IC)。 另外，一些实施方案描述了其中其中R1是氢且X是S的式(I)化合物。 而且，公开了式(I)化合物尤其式(IA)化合物，其中R2是烷基，其中烷 基被1、2或3个选自羟基、氰基、硝基和RcRdN-基团的取代基取代。 在所述实施方案中R2的优选的取代基是羟基烷基，其中烷基部分被一 个或两个羟基。

在另一实施方案中，一些实施方案描述了其中R1是氢且L是C(O) 的式(I)化合物。更尤其，在所述实施方案中，优选R1是氢；L是C(O)； 并且R2是被1、2或3个羟基取代的烷基。

由式(I)化合物中的Z代表的杂芳基和杂环可以由式RkRlN-代表， 其中Rk和Rl与其各自连接的氮原子一起形成单环杂环、双环杂环、单 环杂芳基、或双环杂芳基，其中每一个基团被0、1、2或3个选自下 列的取代基取代：卤素、羟基、芳基和杂芳基。更尤其，Z可以是单环 杂环。尤其是，在所述实施方案中，Z是未被取代的吡咯烷被卤素例如 氟取代的吡咯烷。其它式(I)化合物是其中Z是-NReRf；并且Re和Rf 各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基(羟基)烷基、芳基烷基、杂环、 杂环烷基、杂芳基、杂芳基(羟基)烷基和杂芳基烷基的式(I)化合物。在 所述实施方案中，优选Re是氢或烷基；并且Rf是芳基烷基、杂环烷基 或杂芳基烷基。

在另一实施方案中，公开了其中X是O的式(I)化合物。

在另一实施方案中，公开了其中L是C(O)的式(I)化合物。

在另一实施方案中，公开了其中X是S；L是C(O)；并且Z是RiRjN- 其中Ri和Rj一起形成与芳环稠合的4、5或6元杂环的式(I)化合物。 在所述实施方案中，优选Z是与苯基稠合的吡咯烷。或者，式(I)化合 物是其中X是S；L是C(O)；Re是氢或烷基；且Rh是芳基烷基、杂环 烷基或杂芳基烷基的式(I)化合物。

在还另一实施方案中，式(I)化合物其中X是S；L是C(O)；且Z 是RiRjN-其中Ri和Rj一起形成被羟基或吡啶基的杂环。

在其它实施方案中，描述了治疗病症或疾病的方法，所述方法包 括给药治疗有效量的式(II)化合物，其中所述化合物是阳性别构烟碱性 乙酰胆碱受体(nAChR)调节剂。描述了其中R1是氢、X是S且L是C(O) 的特别有用的化合物。而且，描述了其中Z是环例如本文定义的芳基、 环烷基、杂环或杂芳基的实施方案。用于式(II)化合物的范围内的杂芳 基和杂环基可以是单环或双环。在一些优选的实施方案中，杂环是单 环，例如未被取代的取代了的吡咯烷基，例如氟吡咯烷基和羟基吡咯 烷。在一些其它实施方案中，描述了其中Z是基团ReRfN-，其中Re是 氢或烷基并且Rf选自杂环、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基的式(II) 化合物。

作为本发明的部分的具体实施方案包括但不限于式(I)化合物，例 如：

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑 烷-2-亚基氨基甲酸乙酯；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]乙酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基硫脲；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 (benzodioxin)-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡咯烷-1-基 甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-乙基脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-异丙基脲；

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-羟基乙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

N-苄基-N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N-苄基-N-(2-氰基乙基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-苯基丙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-1-基脲；

N-(5-氟-2-苯氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-氯-6-氟苄基)-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲；

N-[4-(烯丙氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(Z)-(羟基亚氨 基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[4-(二氟甲氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1-甲基-1-苯基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲；

N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-环戊基-N-(4-氟苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲；

(3R)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3- 四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡嗪-2-基甲基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-4-氨基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基 -1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯基)氨 基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯 基)(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-4-(吡 啶-3-基氨基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-2-基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-1-苯基乙基)脲；

N-环丙基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-氟苄基)脲；

N-(2-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N-(4-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；

2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

5-溴-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3- 四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(4-吡啶-4-基苄基)脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

2-(4-氟苯基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲；

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2-吡啶-3-基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-(4-乙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-N′-[(2E)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(喹啉-6-基甲基)脲；

N-(3-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(吡啶-3-基氨 基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-[(苄基氧基)甲基]-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-(1-环丙基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基 -3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 脲；

N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基 -3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 脲；

N-[(2Z)-5-氰基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基乙 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基丁 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基-2-甲 基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{(E)-[(2-羟基 乙基)亚氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲基)-4- 吡啶-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲与N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟 -1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-N，N-二甲基脲(1:1)混合物；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-5-亚甲基 -1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(氰基甲基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-苄基-N-(2-羟基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)脲；

N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；和

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；或其盐。

在其它实施方案中，描述了治疗病症或疾病的方法，所述方法包 括给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述化物是阳性别构烟碱性乙 酰胆碱受体(nAChR)调节剂。描述了其中R1是氢、R4是氢、X是S且 Y是C(O)的特别有用的化合物。而且，描述了其中Z是环例如本文定 义的芳基、环烷基、杂环或杂芳基的一些实施方案。用于式(II)化合物 的范围之内的杂芳基杂环基可以是单环或双环。在一些实施方案中， 描述了其中Z是-R3，其中R3是烷基并且其中Z是-NReRf，其中Re和 Rf各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烯基、炔基、芳 基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基 烷基或者羟基烷基，其中烷基和烷基羰基的烷基任选被1、2或3个选 自烷氧基、氰基和卤素的取代基取代的式(II)化合物。

作为本发明的部分的具体的实施方案包括但不限于式(II)化合物， 例如：

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑 烷-2-亚基氨基甲酸乙酯；

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基氨基甲酸乙酯；

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基氨基甲酸甲酯；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]乙酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-N，N-二甲基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]乙酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

4-氯-N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基硫脲；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡咯烷-1-基 甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；

N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-苯基脲；

N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]环丙烷甲酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]甲磺酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]乙磺酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]丙烷-1-磺酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]噻吩-2-磺酰胺；

3-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺；

3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺；

3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-异丙基脲；

N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基丁基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1-二甲基丙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，2-二甲基丙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-乙基丙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(2-甲氧基-1-甲基乙基)脲；

N-环戊基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5·甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丙基-N-甲基脲；

N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丁基-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(3-甲基丁基)脲；

N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-乙基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)，亚基]-N，N-二丙基脲；

N，N-二丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-乙基脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-异丙基脲；

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-羟基乙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

N-苄基-N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N-苄基-N-(2-氰基乙基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-苯基丙基)脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-1-基脲；

N-(5-氟-2-苯氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-氯-6-氟苄基)-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲；

N-[4-(烯丙氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(Z)-(羟基亚氨 基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[4-(二氟甲氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1-甲基-1-苯基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲；

N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[1-(甲氧基甲基)丙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-环戊基-N-(4-氟苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲；

(3R)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3- 四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡嗪-2-基甲基)脲；

N-[(2Z)-5-(甲氧基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(乙氧基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻 唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-4-氨基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基 -1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(乙氧基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯基)氨 基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯 基)(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-4-(吡 啶-3-基氨基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-2-基脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[1-(甲氧基甲基)丙基]脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丁基-N-丙-2-炔基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-1-苯基乙基)脲；

N-环丙基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-氟苄基)脲；

N-(2-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N-(4-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5- 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-3-基甲基)脲；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-硫代甲酰胺；

2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

5-溴-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3- 四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(4-吡啶-4-基苄基)脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]脲；

2-(4-氟苯基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

N-丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-苯基脲；

N-异丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲；

N，N-二丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲；

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2-吡啶-3-基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-(4-乙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-4-基甲基)脲；

N-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-N′-[(2E)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(喹啉-6-基甲基)脲；

N-(3-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(吡啶-3-基氨 基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(甲氧基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(异丙氧基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-[(苄基氧基)甲基]-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-(1-环丙基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基 -3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基 -3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 脲；

N-[(2Z)-5-氰基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基乙 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基丁 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基-2-甲 基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{(E)-[(2-羟基 乙基)亚氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲基)-4- 吡啶-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲与N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟 -1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-N，N-二甲基脲(1:1)混合物；

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(二氟甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-5-亚甲基 -1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；

3，3-二甲基-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]丁酰胺；

3-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丁酰胺；

N-[(2Z)-5-(氰基甲基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；

N-苄基-N-(2-羟基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；

2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；

N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；

N-(1，1-二甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1-乙基-1-甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)脲；

N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1，2-二甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1-乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲；

N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；

N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；和

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲。

化合物的名称是通过ACD/Labs提供的Name Pro命名软件指定的。 或者，化合物名称使用AUTONOM命名软件来指定，所述软件由 Germany，Frankfurt的MDL Information Systems GmbH(以前称作 Beilstein Informationssysteme)的提供，并且是CHEMDRAW ULTRA v. 6.0.2软件协议和ISIS Draw v.2.5的部分。同样，化合物名称使用 Struct＝Name命名法指定，其为CHEMDRAW ULTRA v.9.0.7软件协 议的部分。

本发明的还另一方面涉及放射性示踪或同位素示踪的药物组合 物。式(I)或式(II)化合物的放射性示踪或同位素示踪形式是作为本发明 的组合物提供的，并且按照本发明的方法给药。可以将式(I)或式(II)化 合物的放射性示踪或同位素示踪形式用作药物或者用于发现α7 nAChR调节剂的其它化合物。在这些情况下，本发明化合物具有至少 一个氘或氚原子。

在此对本发明化合物，含有本发明化合物的组合物，制备本发明 化合物的方法，通过给药本发明化合物治疗或预防疾病或病症的方法， 本发明化合物的放射性示踪或同位素示踪形式和含有本发明化合物的 放射性示踪或同位素示踪形式的组合物，予以进一步描述。

本发明化合物可以作为其中存在不对称或手性中心的立体异构形 式存在。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于手性元素周围的取代基 的构型。本文使用的术语“R”和“S”如同IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976， 45：13-30中定义那样的构型。本发明预期多种立体异构体并且明确包 括在本发明范围之内。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体 和非对映体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体由含有不对称 或手性中性的市售起始材料，或者可以通过制备外消旋混合物，然后 用本领域技术人员众所周知的拆分，来合成制备。这些拆分方法通过 以下方法举例说明：(1)按照以下文献的描述，将对映体混合物连接到 手性助剂上，通过重结晶或色谱分离所得非对映体混合物，并且从所 述助剂上任选释放旋光纯的产物：Furniss，Hannaford，Smith，和 Tatchell，“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”，第5版 (1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England， 或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合物，或者(3)分步重结 晶方法。

包含碳-碳双键和碳-氮双键的几何异构体的化合物包括在本发明 的范围之内。碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基定为Z或E构型，环 烷基或杂环上的取代基定为顺式或反应构型。于此描述的本发明化合 物的所有几何异构形式及其混合物包括在本发明的范围之内。

在另一实施方案中，式(III)化合物，

其中

n是1或2；

R1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中烷基烯基、炔 基、芳基或杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自下列的取 代基取代：烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氰基、卤代烷氧基、卤素、 羟基、硝基和RxRyN-；

R2是烷基、芳基烷基、甲酰基、氰基、杂芳基烷基或 -CH＝N-(CH2)h-ORg，其中烷基被0、1、2或3独立地选自下列的取代 基取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳基 烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代烷氧基、卤素、杂芳基、杂环、 羟基、硝基和RcRdN-；

X是O或S；

L是C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2；

Z＂是咪唑鎓(imidazolide)、卤素、苯酚、硝基苯酚或五氟苯酚；

Rx和Ry各自独立地是氢、烷基、芳基烷基或杂芳基；并且

Rc和Rd各自独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环和杂环烷基；

Rg是氢或烷基；并且

h是0、2或3；

被用于合成(I)化合物或式(II)化合物。式(IV)化合物

其中

n是1或2；

R1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、羟基或RaRbN-；

X是O或S；

L是C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2；

Z＂是咪唑鎓(imidazolide)、卤素、苯酚、硝基苯酚或五氟苯酚；

Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基或杂芳基； 并且

R4是氢或烷基；

也适合于合成式(I)化合物或式(II)化合物。

本发明的方法

本发明化合物和组合物可以(尤其是通过别构调节)调节nAChR的 作用。尤其是，本发明化合物和组合物可以用于治疗和预防由nAChR 调节的病症。通常，所述病症可以通过在哺乳动物中通过调节nAChR 而得到改善，优选通过给药本发明化合物或组合物，任选通过给药本 发明化合物或组合物，单独或与另外的活性剂联合，例如作为治疗方 案的部分。

包括式(I)或(II)化合物在内的一些取代了的噻唑啉或噁唑啉，包括 但不限于定义为本发明化合物的那些化合物，表现出影响nAChR活性 并且尤其用于别构调节nAChR的能力。所述化合物可以用于治疗和预 防许多由nAChR介导的疾病或病症。包括预期表现出所述活性的化合 物在内的取代的噻唑啉或噁唑啉具有式(I)或(II)。

特别优选的是在上面的详细描述中描述的式(I)化合物。

因此，式(I)或(II)化合物可用于预防或治疗由烟碱性乙酰胆碱受体 介导的病症。可以将所述化合物以治疗有效量给药于患有所述病症或 易患所述病症的个体。本发明化合物尤其可用于治疗患有其中调节烟 碱性乙酰胆碱受体活性是治疗有益的病症的哺乳动物的方法，其中所 述方法是通过向患有或易患所述病症的个体给药治疗有效量的式(I)或 (II)化合物来实现的。

例如，已证实α7nAChR在促进包括学习、记忆和注意力的认知功 能中起重要的作用(Levin，E.D.J.Neurobiol.2002；53：633-640)。这 样，α7配体适于治疗认知障碍，包括例如注意缺陷、注意缺陷多动障 碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、 AIDS痴呆、皮克病、与雷维小体有关的痴呆、与Down’s综合征有关 的痴呆以及与精神分裂症有关的认知缺陷。

此外，已证实含α7的nAChR涉及在体外(Jonnala，R.B.， Buccafusco，J.J.J.Neurosci.Res.2001；66：565-572)和在体内 (Shimohama，S.等人，Brain Res.1998；779：359-363)烟碱的神经保护 作用。更尤其是，神经变性是潜在的几种进行性CNS病症，包括但不 限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、 与雷维小体有关的痴呆和由创伤性脑损伤导致的CNS功能衰退。例如， 由与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样肽损害的α7 nAChR功能作为关键 因素涉及与所述疾病有关的认知缺陷发展(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg， D.K.PNAS 2001；98：4734-4739)。已证实激活α7 nAChR可阻滞该神 经毒性(Kihara，T.等人，J.Biol.Chem.2001；276：13541-13546)。这 样，促进α7活性的选择性配体可对抗阿尔茨海默病和其它神经变性性 疾病的缺陷。

精神分裂症是特征在于知觉、认知和情绪异常的并发症。包括测 得患者尸体中缺乏这些受体的重要证据提示α7 nAChR涉及该疾病 (Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.2000；393：237-242)。感觉处理(控制) 缺陷是精神分裂症的特点之一。作用于α7nAChR的烟碱性配体可使这 些缺陷正常化(Adler，L.E.等人，Schizophrenia Bull.1998；24：189-202； Stevens，K.E.等人，Psychopharmacology 1998；136：320-327)。因此。 证明α7配体具有治疗精神分裂症的潜力。

涉及新血管生长过程的血管生成在有益的系统功能，例如伤口愈 合、皮肤移植物血管化和促进循环，例如增加血管闭塞周围的循环中 是重要的。已证实非选择性nAChR激动剂，如烟碱刺激血管生成 (Heeschen，C.等人，Nature Medicine 2001；7：833-839)。已证实改善 血管生成涉及激活α7 nAChR(Heeschen，C.等人，J.Clin.Invest.2002； 110：527-536)。因此，选择α7亚型的nAChR配体提供增加刺激血管 生成的潜力，并具有改善副作用的特性。

脊髓中的α7 nAChR群体调节与烟碱化合物的缓解疼痛作用有关 的血清素能转运(Cordero-Erausquin，M.，Changeux，J.-P.PNAS 2001； 98：2803-2807)。α7 nAChR配体表现出治疗包括急性疼痛、术后疼痛 和包括炎性疼痛和神经病性疼痛的慢性疼痛在内的疼痛病症的治疗潜 力。此外，α7 nAChR在涉及炎症反应的原代巨嗜细胞的表面表达，并 且α7受体的激活抑制TNF和引起炎症反应的其它细胞因子释放 (Wang，H.等人，Nature 2003；421：384-388)。TNF-α在包括关节炎和 牛皮癣的多种炎性疾病以及子宫内膜异位中病理作用。因此，证明选 择性α7配体具有治疗涉及炎症和疼痛的病症的潜力。炎性疾病可以涉 及

哺乳动物精子顶体反应是对卵子被精子受精的重要的胞吐过程。 已证实在精子细胞上激活α7nAChR对于顶体反应是必需的(Son，J.-H.， Meizel，S.Biol.Reproduct.2003；68：1348-1353)。因此，选择性α7 药物具有治疗生育障碍的效用。

本发明化合物尤其可用于治疗和预防影响认知的病症或疾病、神 经变性和精神分裂症。

与精神分裂症有关的认知损害通常限制患者正常活动的能力，这 是常用的治疗，例如用非典型抗精神病药物治疗无法充分治疗的症状 (Rowley，M.等人，J.Med.Chem.2001；44：477-501)。这种认知缺 陷与烟碱性胆碱能系统的功能紊乱有关，尤其与α7受体活性下降有关 (Friedman，J.I.等人，Biol Psychiatry 2002；51：349-357)。因此，α7 受体激活剂可提供有效的治疗，促进正在用非典型抗精神病药物治疗 的精神分裂症患者的认知功能。因此，α7 nAChR配体与非典型抗精神 病药物的组合可提供改进的治疗效用。适宜的非典型抗精神病药物的 具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、quietapine、齐拉西 酮、佐替平、伊潘利酮等。因此，本发明的式(I)或(II)化合物还可以与 非典型抗精神病药物联合给药。

精神分裂症患者中的一个可测定的异常是P50听觉控制缺陷，这 是信息加工缺陷以及“过滤”不重要或反复感觉信息的能力降低的指 示。基于这些缺陷被烟碱恢复正常的临床观测，已经有人提出精神分 裂症患者当中吸烟的高度盛行(>80％)可能是自我治疗的一种形式。药 理试验已经表明了烟碱的作用机制是经由α7 nAChR。通过α7选择性配 体-激动剂和阳性别构调节剂恢复P50听觉控制缺陷能够导致连续吸烟 的中止。因此，对于α7亚型有选择性的nAChR配体可以是戒烟的治疗， 与烟碱相比，具有改善的副作用特性。

此外，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物提供了治疗 或预防选自下列的病症或障碍的方法：注意缺陷，注意缺陷多动障碍 (ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、AIDS 痴呆、皮克病、与雷维小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、 肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS 功能衰退、急性疼痛、手术后余痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神 经病性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的对新血管生长的需要、与皮 肤移植的血管形成有关的对新血管生长的需要和循环缺乏、类风湿性 关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器 官移植有关的急性免疫病、与器官移植有关的慢性免疫病、脓毒性休 克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎。 更优选地，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物提供了治疗 认知障碍、神经变性和精神分裂症的方法。此外，式(I)或(II)化合物可 以与用于治疗注意缺陷多动障碍和其他认知障碍例如阿尔茨海默病的 药物联合施用。

可改变在本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便 得到对具体患者的有效实现所需治疗反应的活性化合物的量、组合物 和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、 正治疗的病症的严重程度和所治疗患者的身体状况和病史。但是，按 本领域技术常规，从低于达到所需治疗效果所需的化合物剂量水平的 起始剂量，逐步增加剂量直至达到所需效果。

当用于以上和其它治疗时，可使用治疗有效量的一种纯形式的或 药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式(当存在此类形式时)的本发明 化合物。或者，化合物可以作为含有目的化合物和一种或多种药学上 可接受的载体的药物组合物来给药。短语本发明化合物的“治疗有效量” 表示在适宜任何医疗的合理的利益/风险比率下治疗病症的化合物的足 够量。但应理解，本发明化合物和组合物的总日用量由主治医师在合 理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水 平要取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用 的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一 般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的具体化合 物的排泄速度；疗程；与具体化合物联合使用或巧合使用的药物；和 医学领域中熟知的因素。例如，从低于达到实现需要的治疗效果所需 的化合物剂量水平的起始剂量，逐步增加剂量直至达到所需效果，这 在本领域技术人员的能力范围内。

给予人或低等动物本发明化合物的总日剂量范围为约0.001mg/kg 体重-约1g/kg体重。更优选剂量范围可为约0.001mg/kg体重-约100

mg/kg体重。为给药需要，可酌情将有效日剂量划分为多个剂量。因此， 单剂量组合物可含组成日剂量的此类量或其约数。

制备本发明化合物的方法

下面的方法可能需要使用各种对映体。当反应方案中显示立体化 学时，其仅是为了举例说明的目的。

反应方案

本发明化合物可以根据反应方案或实验部分中描述的合成方法来 制备。反应方案中描述的一些基团是举例说明包含在本发明内的一些 取代基，并且不是为了限制本发明的范围。代表性方法显示在反应方 案1-12中，但不限于反应方案1-12。

反应方案1

如反应方案1所示，可以相应地制备式5和6的化合物，其是代 表性的式(I)化合物或式(II)化合物，其中X是S，R4是氢或烷基，并且 R1如式(I)或式(II)中所定义。当在碱例如但不限于二异丙基乙基胺存在 下或者没有碱存在的情况下，用其中R4是氢或烷基，并且R1如式(I) 或式(II)中所定义的式2化合物处理式1化合物时，获得了式3化合物。 当用式4的酰基异硫氰酸酯处理式3化合物时，其中Z是芳基、环烷 基、杂芳基、杂环、ReRfN-、-R3或-OR3，其中Re、Rf，和R3如式(I) 或式(II)中所定义，获得式5化合物、式6化合物或二者的混合物。根 据Z的性质，可以经常使用本领域技术人员已知的色谱技术将式6化 合物从这两种化合物的混合物中分离出来，以获得式6化合物，其是 本发明的代表性化合物。此外，可以将式5化合物从混合物中分离出 来，并且可以如反应方案2所示，使用合适的条件来进一步处理，以 获得式6化合物。

反应方案2

如反应方案2中所述，通过用碱例如甲醇钠在甲醇中的溶液处理 或采用类似条件，可以将由反应方案1中描绘的条件作为单独产物获 得的，或者从式5化合物与式6化合物的混合物中分离出来的其中R1 和Z如式(I)或式(II)中所定义，并且R4是氢或烷基的式5化合物进一步 转化成式6化合物。或者，通过在室温或接近室温下，在溶剂例如二 氯甲烷中暴露于酸例如三氟乙酸1-5天，可以将式5化合物转化成式6 化合物。

反应方案3

类似地，当依据反应方案1中描绘的条件，用其中R1和R3如式(I) 或式(II)中所定义，并且R4是氢或烷基的式9化合物处理式3化合物时， 获得式10化合物、式11化合物或二者的混合物。当对该混合物施加 本领域技术人员已知的色谱技术时，可以获得式10化合物或式11化 合物。通过依据反应方案2中描绘的条件进行处理，可以将直接获得 或者通过分离式10化合物与式11化合物的混合物而获得的式10化合 物转化成式11化合物。可以使用本领域技术人员已知的方法进一步处 理作为代表性式(I)化合物的式11化合物或作为代表性式(II)化合物的 式10化合物，以获得本发明化合物。这样的化合物是本发明的代表性 化合物，但是当生成其中L是C(O)，并且Z＂是-NReRf的式(I)化合物 或式(II)化合物时，也可以用作中间体。

反应方案4

如反应方案4中所示，用其中R1和R3如式(I)或式(II)化合物中所 定义，并且R4是氢或烷基的的式12化合物处理式3化合物，获得式 13化合物、式14化合物或二者的混合物。当对该混合物施加本领域技 术人员已知的色谱技术时，可以获得式13化合物或式14化合物。此 外，可以依据反应方案2中描绘的条件处理式13化合物，以获得式14 化合物，其是代表性的式(I)化合物或式(II)化合物。

反应方案5

如反应方案5中所示，可以将通过反应方案3中描述的方法获得 的式11化合物或通过反应方案4中描述的方法获得的式14化合物通 过以下方式进一步处理，其中R1如式(I)或式(II)中所定义，R4是氢或 烷基，并且R3是烷基，以获得式6化合物：将R3O-C(O)-或R3-C(O)- 逐步脱保护，获得式15化合物，然后用其中Z如式(I)或式(II)化合物 中所定义的式16化合物处理，以获得式6化合物。该方法容许引入可 能对于母核分子合成所用的条件敏感的Z基团。例如，当在溶剂例如 但不限于THF或二氧杂环己烷的水混合物或醇类溶剂，包括甲醇或乙 醇中，用碱金属碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液处理 式11化合物时，获得式15化合物。同样，当给式14化合物施以含有 无机酸或碱金属碱的水溶液时，获得式15化合物。当用其中Z如式(I) 或式(II)化合物中所定义的式16化合物处理式15化合物时，获得式6 化合物，其是本发明的代表性化合物。

反应方案6

如反应方案6中所示，可以相应地制得作为其中X是O的代表性 式(I)化合物或式(II)化合物的式23化合物。例如，用溴化氰处理式1 化合物，获得式20化合物。用其中W是氯、溴、碘、甲磺酸酯或三 氟甲磺酸酯，并且R2如式(I)或式(II)化合物中所定义的式21化合物处 理式20化合物，获得式22化合物。当用式16化合物处理式22化合 物时，获得式23化合物，其是其中X是O的代表性式(I)化合物或式(II) 化合物。

反应方案7

如反应方案5中所示，作为其中L是C(S)，并且R1和R2如式(I) 或式(II)中所定义的代表性式(I)化合物或式(II)化合物的式25化合物可 以通过用试剂例如Lawesson’s试剂处理式24化合物而获得。例如，在 溶剂例如甲苯中，在加热条件下，用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂 -2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物[19172-47-5] (Lawesson’s试剂，得自Aldrich Chemical Co.Milwaukee WI)处理式24 化合物，获得式25化合物，其是其中Y是C(S)的代表性式(I)化合物或 式(II)化合物。

反应方案8

如反应方案8中所示，作为代表性式(I)化合物或式(II)化合物，其 中R1、R2和Z如式(I)或式(II)化合物中所定义的式29化合物可以由作 为代表性式(III)化合物的式27化合物或式28化合物获得。用其中G 是咪唑或卤素例如但不限于氯的式26试剂处理式15化合物，获得式 27化合物。用甲基碘处理其中G是咪唑的式27化合物，获得式28化 合物。用其中Z是杂环、-NRaRb或-OR3，并且H是氢的Z-H处理式 28化合物，获得式29化合物。或者，用其中Z是杂环、-NRaRb或-OR3， 并且H是氢的Z-H处理其中G是氯的式27化合物，也获得式29化合 物。

反应方案9

如反应方案9中所示，可相应地制得式31化合物，其是代表性式 (I)化合物或式(II)化合物，其中L是S(O)2，Z是烷基、芳基、杂芳基或 杂环，R4是氢或烷基，并且R1如式(I)和式(II)中所定义。例如，在溶 剂例如二氯甲烷中，在碱例如二异丙基乙胺存在下，于室温或接近室 温的温度下，将式15化合物用磺酰氯例如甲磺酰氯或苯磺酰氯处理 2-24小时，获得作为代表性式(I)化合物或式(II)化合物的式31化合物。

反应方案10

如反应方案10中所示，可相应地制得其中R5是杂环或-NRcRd的 式38化合物和其中R2是-CH2OH的式39化合物。用一氯化碘和碱例 如但不限于碳酸铯的溶液处理式36化合物，获得式37化合物。还可 以采用添加剂例如但不限于氯化四丁基铵。用胺处理式37化合物，获 得式38化合物。通过用碱例如但不限于碳酸铯在水和任选溶剂例如但 不限于甲醇或四氢呋喃中的溶液处理，可以将式37化合物转化成式39 化合物。或者，使用溴化苄基三甲基铵，然后使用在溶剂例如但不限 于乙腈中的亚硫酸钠，之后再加入水，可以将式36化合物转化成式39 化合物。而且，可以将式39化合物转化成式46化合物，之后可以将 式46化合物转化成式47化合物。在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例 如二氯甲烷中，用甲磺酰氯处理式39化合物，开始是在冰浴中，逐渐 温热至室温，并且继续反应1-8小时，获得了式46化合物。在室温， 在溶剂例如二甲亚砜中，用亲核试剂例如氰化四乙基铵将式46化合物 处理1-24小时，获得式47化合物。

反应方案11

如反应方案11中所示，可相应地制得式41化合物，其中反应方 案11中的R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环，和式42化合物，其中R2 是-CH＝N-(CH2)hORg，并且h是0、2或3。在本领域技术人员已知并 且可从文献中容易获得的典型Dess-Martin氧化条件下，可以将可如反 应方案10中所述制得的式39化合物转化成式40化合物。使用R6MgX， 其中X是卤素，并且R6如上面关于反应方案11中所定义，在本领域 技术人员已知并且可从文献中容易获得的典型格式反应条件下，可以 将式40化合物转化成式41化合物。在溶剂例如但不限于乙醇、乙腈、 DMF或其混合物中，使用羟基胺或烷氧基烷基胺，还可以将式40化合 物转化成式42化合物。在室温或接近室温的温度下，在溶剂例如二甲 基甲酰胺中，使用脱水剂例如2，4，6-三氯三嗪，经过1-24小时，可以 将其中h是0，并且Rg是氢的式42化合物转化成式45化合物。通过 在溶剂例如二氯甲烷中，使用试剂例如三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫 或三氟化二乙基氨基硫处理，可以将式39化合物转化成式43化合物， 其中开始温度是-78℃，逐渐温热至室温，或者完全在室温进行，反应 进行2-24小时。类似地，通过于室温在溶剂例如二氯甲烷中用三氟化 二(2-甲氧基乙基)氨基硫处理1-7天，可以将式40化合物转化成式44 化合物。

反应方案12

如反应方案12中所示，可相应地制得其中Rc和Rd是氢、烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基的式37化合 物。可按照类似于反应方案1中描述的制备式5化合物的方法或者反 应方案3中描述的制备式10化合物的方法或者反应方案4中描述的制 备式13化合物的方法制备的式36化合物，当在溶剂例如但不限于乙 腈、二氯甲烷或其混合物中用CuBr2处理，然后用RcRdNH处理时，获 得式37化合物。类似地，在溶剂例如但不限于乙腈或乙腈与二氯甲烷 的混合物中，用CuBr2处理式36化合物，然后用RgOH处理，获得式 37化合物。

此外，氮保护基团可用于在式(I)化合物或式(II)化合物合成期间保 护胺基团。此类方法和某些适宜的氮保护基团描述在Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999)中。例 如，适宜的氮保护基团包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基 (Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰基。更尤其是，可通过用酸，例 如三氟乙酸或盐酸处理除去Boc保护基。可通过催化氢化除去Cbz和 Bn保护基团，并且可通过多种条件除去乙酰基和三氟乙酰基保护基， 包括在含水有机或醇溶剂中使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

可通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化本发明化合 物和中间体。按例如“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”， 第5版(1989)，Furniss，Hannaford，Smith，and Tatchell，pub.Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，分离和纯化 化合物的常规方法的实例可包括但不限于在固体载体，例如硅胶、氧 化铝或用烷基硅烷基衍生的二氧化硅上进行色谱纯化，通过任选用活 性碳预处理，在高温或低温下重结晶；薄层色谱、在不同压力下蒸溜、 真空升华和研磨。

某些本发明化合物具有至少一个碱性位点，因而可用酸处理化合 物，以形成相应的盐。例如，可使化合物与酸在室温或高于室温下反 应，得到需要的盐，使其沉淀，冷却后过滤收集。适用于反应的酸的 实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸和扁桃酸、α-苯基乳酸、甲 磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富马酸、葡萄糖酸、乙酸、 丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸或羟丁酸、樟脑 磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。

本发明组合物

本发明还提供了包含治疗有效量的式(I)或(II)化合物与可药用载体 的药物组合物。这些组合物包含与一种或多种无毒的可药用载体一起 配制的本发明化合物。可将药物组合物配制为用于口服给药的固体或 液体形式、肠胃外注射或直肠给药形式。

本文中使用的术语“可药用载体”指无毒惰性固体、半固体或液体填 充剂、稀释剂、包囊物质或任何类型的制剂辅料。可用作可药用载体 的物质的某些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米 淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；椰子油和 栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米 油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐 水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，和其它无毒可配伍的润滑剂， 例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，和着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味 剂、矫味剂和香料，根据制剂领域技术人员的判断，防腐剂和抗氧化 剂也可存在于组合物中。

可通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如 通过粉剂、软膏和滴剂)、颊或口腔或鼻腔喷雾给予人和其它哺乳动物 本发明的药物组合物。本文中使用的术语“肠胃外”是指给药模式，它们 包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。

用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶 液、分散液、悬浮液或乳剂和在无菌注射液或分散液中重新配制的无 菌粉末。适宜的水或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其适宜的混合物)、植物油 (例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯或其适宜的混合物。例 如，可利用包衣如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持需要的粒径和 使用表面活性剂维持组合物的适当流动性。

这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散 剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、 山梨酸等确保防止发生微生物作用。也可能需要包含等渗剂，例如糖、 氯化钠等。可利用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶制备延长吸收 的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，时常需要减缓从皮下或肌内 注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体 悬浮液实现。药物的吸收速度可取决于其溶出速度，而溶出速度可取 决于结晶大小和晶形。或者，可通过将药物溶于和悬浮于油载体中来 给予肠胃外给药的药物形式。

除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝 (aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂-琼脂、黄蓍胶及其混合物。

如有需要和为了更有效的分布，可将本发明化合物引入缓释或靶 向递药系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体。可通过经由例如截 留细菌的滤器过滤或者通过将灭菌剂以临用前可溶于无菌水或某些其 它无菌注射介质的无菌固体组合物形式加入来将它们灭菌。

通过在可生物降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物 微囊基质来制备注射贮库剂型。根据药物与聚合物的比例和使用的具 体聚合物的性质，可控制药物的释放速度。其它可生物降解的聚合物 的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物截留在与身体组织相 容的脂质体或微乳中来制备贮库注射制剂。

可通过例如经由截留细菌的滤器过滤或者通过将灭菌剂以临用前 可溶于无菌水或某些其它无菌注射介质的无菌固体组合物形式加入来 将注射制剂灭菌。

可按照已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制注射制 剂，例如无菌注射水或油悬浮液。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠 胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳剂，例如 在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂当中有水、林格 溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常用作溶剂或悬 浮介质。对于此目的，可使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何温 和的固定油。另外，脂肪酸，例如油酸可用于制备注射剂。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。 在这样的固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种以下物 质混合：惰性可药用载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或 填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂， 例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯 胶；c)润湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃 薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡； f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和 甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬 脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在 胶囊剂、片剂和丸剂的例子中，剂型中还可含缓冲剂。

使用乳糖和高分子量聚乙二醇，类似形式的固体组合物也可在软 和硬明胶胶囊中用作填充剂。

可用包衣和壳，例如肠溶衣和药剂领域中熟知的其它包衣料制备 片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光 剂，并且还可具有以便它们在肠道的某一部分以延迟发的方式仅释放 或优先释放活性成分的组成。用于延迟缓释活性药物的物质的实例可 包括聚合物质和蜡。

优选用于直肠或阴道给药的组合物是栓剂，可通过将本发明化合 物与适宜的非刺激性载体，例如椰子油、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备 栓剂，这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因而在直 肠或阴道腔内融化，以释放活性化合物。

用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮 液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用 的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二 醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄 榄油、篦麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的 脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如湿润剂、乳化 剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件 下，将需要的本发明化合物与可药用载体和任何需要的防腐剂或可能 需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也应 在本发明范围内。

除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含有 动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚 乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除本发明活性化合物外，粉剂和喷雾剂可含有乳糖、滑石粉、硅 酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂 还可含常用的推进剂，例如氯氟烃类。

也可以脂质体的形式给予本发明化合物。如本领域已知的那样， 脂质体一般源自磷脂或其它脂质。由分散在水性介质中的单层或多层 水合液晶来形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的、生理上 可接受和可代谢的脂质。除本发明活性化合物外，本发明的脂质体形 式的组合物可含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是分别和一起使用的 天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott编辑的 Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.， (1976)，第33页以及下列等。

局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入 剂。在无菌条件下，将活性化合物与可药用载体和任何需要的防腐剂、 缓冲剂和推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、粉末剂和溶液也应在本 发明的范围内。本发明含水液体组合物也尤其有效。

本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的可药用盐、酯或酰胺的 形式使用。本文使用的术语“可药用盐、酯和酰胺”包括式(I)或(II)化合 物的盐、两性离子、酯和酰胺，在合理的医学判断范围内，它们适用 于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等， 与合理的利益/风险比率相称，并在它们的预定应用中是有效的。

术语“可药用盐”是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人或低 等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等且与合理的 利益/风险比率相称的那些盐。本领域中熟知可药用盐。可在最后分离 和纯化本发明化合物期间或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应 而在原位制备所述盐。

代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠 檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、 庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙 磺酸盐(伊西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸 盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味素盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨 酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

也可用这样的试剂，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙 基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲 酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、 十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物， 例如苄基溴和苯乙基溴等将含碱性氮的基团季铵化。因而可得到水或 油溶性或可分散的产物。

可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸，例如盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和此类有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀 酸和柠檬酸。

可在最后分离和纯化本发明化合物期间，通过使含羧酸的部分与 适宜的碱，例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反 应，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而在原位制备碱加成盐。可 药用盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、 钾、钙、镁和铝盐等，和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、 四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵、乙 基铵等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙 醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

本文中使用的术语“可药用酯”是指在体内水解的本发明化合物的 酯，包括那些容易在人体中分解，留下母体化合物或其盐的那些酯。 本发明可药用无毒酯的实例包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯， 优选C1-至-C4烷基酯。可按照常规方法制备本发明的式(I)或(II)化合物 的酯。可通过使含羟基的化合物与酸和烷基羧酸，例如乙酸反应，或 与酸和芳基羧酸，例如苯甲酸反应使可药用酯与羟基连接。在含羧酸 基团的化合物的情形中，可通过使化合物与碱例如三乙胺和烷基卤化 物例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或烷基三氟甲磺酸酯反应，而由 含羧酸基团的化合物制备可药用酯。它们也可通过使所述化合物与酸 例如盐酸和醇例如乙醇或甲醇反应来制得。

本文中所用的术语“可药用酰胺”是指无毒的由氨、伯C1-至-C6烷 基胺和仲C1-至-C6二烷基胺衍生的本发明酰胺。在仲胺的情形中，胺 也可以是含1个氮原子的5元或6元杂环的形式。优选由氨衍生的酰 胺、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺。可按照常规方法 制备式(I)或(II)化合物的酰胺。可通过使含氨基的化合物与烷基酸酐、 芳基酸酐、酰卤或芳酰卤反应，而由含伯胺或仲胺基团的化合物制备 可药用酰胺。在含羧酸基团的化合物的情形中，可通过使所述化合物 与碱，例如三乙胺、脱水剂，例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑和 烷基胺、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺和哌啶反应，而由含羧酸基 团的化合物制备可药用酰胺。也可通过使化合物与酸，例如硫酸和烷 基羧酸如乙酸反应，或在脱水条件下，如加入分子筛与酸和芳基羧酸 如苯甲酸反应制备它们。组合物可含可药用前药形式的本发明化合物。

本文中使用的术语“可药用前药”或“前药”代表本发明化合物的那 些前药，它们在合理的医学判断范围内，适于与人和低等动物的组织 接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率 相称，并在它们的预定应用中有效。例如通过在血中水解，本发明前 药可在体内迅速转化为母体式(I)或(II)化合物。在T.Higuchi和V.Stella 的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第 14卷和在Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987) 中提供详尽的论述。

本发明包括化学合成的或通过体内生物转化为式(I)或(II)化合物而 形成的药用活性化合物。

通过参考以下实施例和参考实施例，将能更好地理解本发明化合 物、组合物和方法，这些实施例和参考实施例应为本发明的举例说明， 而非限制本发明范围。

实施例

缩写

EtOAc代表乙酸乙酯，DMF代表N，N-二甲基甲酰胺，hex代表己 烷，DMSO代表二甲亚砜，DCM代表二氯甲烷，Et2O代表乙醚，EtOH 代表乙醇，MeCN代表乙腈，THF代表四氢呋喃，TEA代表三乙胺， p-TSA代表对甲苯磺酸，DMAP代表4-二甲基氨基吡啶，PBS代表磷 酸盐缓冲盐水，PC代表碳酸钾，IPA代表异丙基醇，MeOH代表甲醇。

实施例1

N-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-丙-2-炔基胺

向搅拌着的5-氨基-2，2-二氟苯并-1，3-二氧杂环戊烯(2.8g，16.17 mmmol)在25mL无水甲苯中的溶液内滴加炔丙基溴(0.99mL，11 mmol)。将化合物加热至80℃过夜，然后将其冷却至室温并过滤。将 滤液减压浓缩，并通过柱色谱法纯化，用DCM作为洗脱剂，获得本标 题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.22(1H)，3.85(2H)，6.30-6.85(3H)； MS(ESI)212(M+H)。

实施例2

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2- 亚基氨基甲酸乙酯

将实施例1(0.22g，1.05mmol)和异硫代氰酰甲酸乙酯(0.11mL， 1.05mmol)在无水THF中的溶液于室温搅拌3小时。将混合物减压浓 缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，用DCM作为洗脱剂，获得本标题 化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.32(3H)，4.27(2H)，4.70(2H)，5.30 (2H)，7.00-7.25(3H)；MS(ESI)343(M+H)。

实施例3

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基氨基甲酸乙酯

将实施例2(0.35g，1.023mmol)和甲醇钠(25％wt/wt，5.11mmol) 在甲醇(10mL)中的溶液内在50℃加热2小时。将化合物减压浓缩至干， 溶解在DCM(100mL)中，用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化，用DCM作为洗脱剂， 获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.31(3H)，2.2(3H)，4.27 (2H)，6.65(1H)，7.05-7.25(3H)；MS(ESI)343(M+H)。

实施例4

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基氨基甲酸甲酯

本标题化合物是作为另一产物由实施例3获得的。1H NMR(CDCl3) δ ppm2.30(3H)，3.67(3H)，6.65(1H)，7.00-7.32(3H)；MS(ESI)329 (M+H)。

实施例5

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷 -2-亚基]乙酰胺

将实施例1(1.4g，6.63mmol)和乙酰基异硫氰酸酯(0.60mL，6.63 mmol)在无水THF(25mL)中的溶液于室温搅拌3小时。减压除去溶剂， 并将残余物通过柱色谱法纯化，用DCM作为洗脱剂，获得本标题化合 物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.20(3H)，3.73(2H)，4.85-5.00(2H)， 7.00-7.25(3H)；MS(ESI)313(M+H)。

实施例6

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷 -2-亚基]-N，N-二甲基脲

按照实施例5中描述的方法，用二甲基氨基甲酰基异硫氰酸酯代 替乙酰基异硫氰酸酯，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm3.00 (6H)，3.70(2H)，4.85-5.05(2H)，7.00-7.25(3H)；MS(DCI)342(M+H)。

实施例7

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]乙酰胺

将实施例5(2.0g，6.4mmol)和甲醇钠(25％wt/wt，32.02mmol)在 甲醇(25mL)中的溶液加热至50℃2小时。将化合物减压浓缩至干，用 DCM(300mL)稀释，并用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相 用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化，用 混合物DCM-MeOH(95:5)作为洗脱剂，获得本标题化合物。1H NMR (CDCl3)δ ppm2.24(3H)，2.32(3H)，6.75(1H)，7.05-7.35(3H)；MS(ESI) 313(M+H)。

实施例8

3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

将实施例5(1.8g，5.76mmol)和(38％，4.76mL)在40mL乙醇-水 (1:1)中的混合物回流15小时。然后减压除去溶剂，并将残余物用于下 一步骤。1H NMR(CD3OD)δ ppm2.28(3H)，7.15(1H)，7.40-7.65(3H)； MS(ESI)271(M+H)。

制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法

实施例9-17

将实施例8、TEA(×)和选自氨基甲酰氯、酰氯或异氰酸酯的一种 试剂(1.5×)在乙腈中的混合物加热至70℃15小时，然后减压浓缩。 将残余物用DCM(3×20mL)萃取，合并的有机层依次用碳酸氢钠饱和 水溶液、水洗涤。

将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱色 谱法纯化，用DCM-MeOH的化合物(95:5)作为洗脱剂，获得本标题化 合物。

实施例9

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

本标题化合物按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”中描述的方 法，用N-二甲基氨基甲酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.25(3H)， 2.98(6H)，6.60(1H)，7.10-7.35(3H)；MS(ESI)342(M+H)。

实施例10

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲

本标题化合物按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”中描述的方 法，用N，N-二乙基氨基甲酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.05 (6H)，3.40(4H)，6.60(1H)，7.10-7.45(3H)；MS(ESI)370(M+H)。

实施例11

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用N，N-二异丙基氨基甲酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.25 (12H)，3.90(2H)，6.55(1H)，7.10-7.45(3H)；MS(ESI)398(M+H)。

实施例12

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用1-吡咯烷羰基氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.83(4H)， 2.21(3H)，3.40(4H)，6.60(1H)，7.10-7.45(3H)；MS(ESI)368(M+H)。

实施例13

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用1-哌啶羰基氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.50(6H)，2.20 (3H)，3.20(2H)，3.44(2H)，6.58(1H)，7.10-7.35(3H)；MS(ESI)382 (M+H)。

实施例14

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用环丁烷羰基氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.99(2H)，2.25 (7H)，3.20(1H)，6.80(1H)，7.15-7.38(3H)；MS(DCI)353(M+H)。

实施例15

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用三甲基乙酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm1.19(9H)，2.25 (3H)，6.75(1H)，7.15-7.38(3H)；MS(DCI)355(M+H)。

实施例16

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用苯甲酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，6.80(1H)， 7.15-8.10(8H)；MS(DCI)375(M+H)。

实施例17

4-氯-N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺

本标题化合物是按照”制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法”描述的方 法，使用4-氯苯甲酰氯获得的。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.38(3H)，6.82 (1H)，7.15-8.10(7H)；MS(DCI)409(M+H)。

实施例18

2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨腈

向2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-胺(1.0g，5.77mmol)在无 水DCM(15mL)中的混合物内滴加溴化氰(3M，1.55mL)；16小时后， 将混合物用150 mL DCM稀释并过滤。将有机相在真空下蒸发，并将 残余物通过柱色谱法纯化，用DCM-MeOH的混合物(95:5)为洗脱剂， 获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 5.82(1H)，6.65-7.25(3H)； MS(DCI)216(M+NH4+)。

实施例19

(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑-2(3H)- 亚胺

向冰冷的实施例18(0.3g，1.51mmol)和碳酸钾(0.2g，1.51mmol) 在DMF(10mL)中的混合物内加入氯丙酮(0.13mL，1.51mmol)。混合 物于室温搅拌16小时后，将反应混合物用50mL DCM稀释，并用水 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，然后过滤后真空下蒸发。残余 物通过柱色谱法纯化，用DCM-MeOH的混合物(95:5)为洗脱剂，获得 本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.10(3H)，6.40(1H)，7.05-7.65 (3H)；MS(DCI)255(M+H)。

实施例20

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

按照制备噻唑啉脲和酰胺的一般方法中描述的方法，用实施例19 替代实施例8，并且使用N-二甲基氨基甲酰氯，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，3.00(6H)，6.45(1H)，7.10-7.55(3H)； MS(DCI)326(M+H)。

实施例21

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基硫脲

将实施例20(14mg，0.043mmol)和[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二 硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物](Lawesson’s试剂，Aldrich，17 mg，0.043mmol)在无水甲苯(0.25mL)中的溶液于100℃加热1小时。 将化物冷却，并直接施加到硅胶柱上。将产物用0-1％甲醇在二氯甲烷 中的化合物洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.27(3H)3.17(3H)3.47(3H)6.57(1H)7.09(1H)7.17(1H)7.45(1 H)；MS(ESI)m/z342.0(M+H)+。

实施例22

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻 唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

实施例22A

丙-2-炔基-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-胺

将2，2，3，3-四氟-6-氨基苯并二噁烷(6.694g，30.0mmol)和Aldrich 碱性铝土(活化了的，Brockmann 1，150目，CAS#1344-28-1)(51g)在 氟苯(100mL)中混合，然后用在甲苯(2.56mL，23.0mmol)中的80％炔 丙基溴处理。将所得混合物彻底搅拌，并于50℃加热17小时。将混 合物冷却至室温并过滤。将铝土用二氯甲烷(150mL)彻底洗涤，并将滤 液减压缩小体积，用NH4OH浓水溶液(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓 缩并硅胶柱色谱法纯化，用0-10％ EtOAc/己烷洗脱。获得本标题化合 物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.24(t，1H)，3.92(m，2H)，3.96(m，1H)， 6.43(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.96(d，1H)；MS(DCI)262(M+H)。

制备本标题化合物的另一种方法如下。把2，2，3，3-四氟-6-氨基苯并 二噁烷(50.2g，225mmol)和碳酸钾(43.54g，315mmol)悬浮到乙腈(250 mL)中，在顶部装备以机械搅拌器的1升三颈烧瓶中搅拌，并用在甲苯 (33.5g，～225mmol)中的～80％炔丙基溴处理。将混合物用约3小时 缓慢加热至65-70℃。在该温度继续搅拌24小时，此时停止加热，并 让混合物冷却至室温。将混合物通过玻璃过滤漏斗过滤，并将固体用 乙腈(300mL)洗涤。将滤液浓缩，从己烷中再浓缩三次，并硅胶色谱法 纯化(0-1-2-4％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。

实施例22B

N-[5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-噻唑烷-2- 亚基]-乙酰胺

把实施例22A(1.98g，7.6mmol)溶解到THF(30mL)中，并用乙烯 基异硫氰酸酯(670μL，7.62mmol)处理。将化物于室温搅拌19小时， 加热至65℃3小时，然后于室温搅拌72小时。将混合物减压浓缩，通 过中性铝土(活化了的，Brockmann 1，～150目，CAS#1344-28-1)过滤， 用2:1 CH2Cl2/己烷洗脱，然后用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液减压浓缩， 获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.26(s，3H)，4.71(m，2H)， 5.35(m，1H)，5.38(m，1H)，7.22(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.42(d， 1H)；MS(DCI)363(M+H)。

制备本标题化合物的另一种方法如下。把炔丙基苯胺(实施例22A， 31.08g，～119mmol)溶解在到THF(300mL)中，并用乙酰基异硫氰酸 酯(11.5mL，131mmol)处理。与室温短暂搅拌后，将其加热至大约55℃ 过夜，并于60-65℃再搅拌6天。然后将混合物浓缩并从CH2Cl2/己烷 中再浓缩，获得半固体，将其混合到3:1 Et2O/己烷中，并在中性铝土 上色谱法纯化(40％Et2O/己烷然后40％Et2O/CH2Cl2)，获得本标题化合 物。

实施例22C

5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基)噻唑烷-2-亚 胺

将实施例22B(160mg，0.44mmol)和过硼酸钠(123mg，1.5mmol) 在乙酸(1.5mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时，减压浓缩，溶解在 EtOAc中并减压浓缩，在1:1 EtOAc/己烷(10mL)和pH 121/2磷酸钾缓冲 液(10mL)之间分配。将水相分离，并用进一步用1:1 EtOAc/己烷(4mL) 再萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残 余物通过Alltech硅胶色谱法纯化，用0-3％EtOAc/CH2Cl2洗脱并浓缩， 获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 4.70(m，2H)，5.14(m， 1H)，5.27(m，1H)，7.14(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.53(m，1H)；MS (ESI)321(M+H)。

制备本标题化合物的另一种方法。把The乙酰基-亚胺(实施例 22B，725mg，2.0mmol)溶解到乙酸(5mL)中，并用甲基硼酸(180mg， 3.0mmol)在乙酸(2mL)中的溶液处理。该溶液搅拌5分钟后，将其进 一步用固体过硼酸钠(491mg，6.0mmol)处理。将混合物于室温搅拌过 夜，然后再加入过硼酸钠(163mg，2.0mmol)。2小时后，将溶液从EtOAc (3 x 15mL)中浓缩三次，在2:1 EtOAc/己烷(15mL)和水(5mL)之间分 配，用足够浓的NH4OH使水相pH达到8。将水相分离，进一步用2:1 溶液萃取，将合并的有机相用水(2mL)和浓NH4OH(0.5mL)的混合物 洗涤两次，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(50％CH2Cl2/己烷， 然后0-4％EtOAc/CH2Cl2)，获得本标题化合物。

实施例22D

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻 唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例22C(32mg，0.10mmol)溶解到CH2Cl2(2.0mL)中，并在 -45℃浴中冷却。向该溶液内加入在甲苯(80μL，150μmol)中的20％光 气，然后加入二异丙基乙胺(35μL，200μmol)。将混合物于-45℃再搅 拌10分钟，然后滴加吡咯烷(25μL，300μmol)。将混合物搅拌5分钟， 加热至室温，并用浓NH4OH水溶液(500μL)稀释。向混合物内加入 EtOAc(200μL)，将水相分离并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用浓 NH4OH水溶液(500μL)洗涤。将水层分离并再用CH2Cl2萃取。将合并 的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并通过Alltech硅胶色谱法纯化， 用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.87(m，4H)，3.45(m，4H)，4.65(m，2H)，5.26(m，1H)，5.30 (m，1H)，7.16(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.58(d，1H)；MS(ESI)418(M+H)。

实施例23

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例22C(290mg，0.90mmol)在CH2Cl2(4.0mL，0.2M)中的 溶液用17分钟滴加到20％光气/甲苯(630μL，1.2mmol)在CH2Cl2(5.0 mL，0.2M)中的-78℃溶液内。将冷搅拌10分钟，然后用3分钟滴加 二异丙基乙胺(140μL，0.80mmol)。将混合物冷搅拌45分钟，用1小 时加热至-20℃；然后加热至室温。于室温1小时后，加入吡咯烷(135 μL，1.6mmol)，并将混合物搅拌16小时。向该溶液内再加入吡咯烷(90 μL，1.1mmol)，将混合物搅拌20分钟，用浓NH4OH水溶液(2mL)稀 释，并搅拌5分钟。将水相分离，并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有 机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在Alltech硅胶上色谱法纯化，用 0-10％Et2O在1:1 CH2Cl2/己烷中的混合物洗脱，获得本标题化合物。

1H NMR(CD2Cl2)δ ppm 1.83(m，4H)，2.24(d，3H)，3.36(m，2H)， 3.40(m，2H)，6.66(d，1H)，7.25(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.54(d， 1H)；MS(ESI)418(M+H)。

实施例24

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡咯烷-1-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺

实施例24A

(Z)-N-(5-(氯甲基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)噻唑 -2(3H)-亚基)乙酰胺

把实施例5(32mg，0.10mmol)溶解到乙酸(300μL，0.3M)中，并 用1M一氯化碘(200μL，0.20mmol，二氯甲烷)处理。15分钟后，加 入碳酸铯(～65mg，0.20mmol)。在另外10分钟后，加入固体NaHSO3 (31mg，0.3mmol)，并将所得悬浮液彻底搅拌，直到溶液的橙色消失 为止(～10分钟)。将该悬浮液用CH2Cl2稀释，并通过玻璃烧结的 (glass-fritted)漏斗过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，从EtOAc中浓 缩两次，溶解到20％EtOAc/CH2Cl2中，并通过Aldrich碱性铝土垫(活 化了的，Brockmann 1，～150目，CAS#1344-28-1)过滤，用20％ EtOAc/CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(10-20％乙 醚/20％CH2Cl2/70-60％己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm 2.25(3H)，4.62(2H)，7.07(1H)，7.18(2H)，7.33 (1H)；MS(DCI)m/z347(M+H)+。

实施例24B

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡咯烷-1-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺

把烯丙基氯(实施例24A，16mg，46μmol)溶解到吡咯烷(200μL) 中并搅拌10分钟。然后将混合物稀释两次并从EtOAc中浓缩，并在 2:1 EtOAc/己烷(1.5mL)和水(1mL)之间分配。将有机层分离，并用水 洗涤，干燥(Na2SO4)，并硅胶色谱法纯化(2-5％MeOH/CH2Cl2)，获得 本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.81(4H)，2.22(3H)， 2.60(4H)，3.66(2H)，6.91(1H)，7.17(2H)，7.36(1H)；MS(ESI)382 (M+H)+。

实施例25

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将烯烃(实施例22D，～23mg，55μmol)和氯化四丁基铵(1.2mg， 4μmol)溶解到乙酸(500μL)中，并用1分钟逐滴用在CH2Cl2中的1M 一氯化碘(110μL，110μmol)处理。15分钟后，加入碳酸铯(18mg，55 μmol)。10分钟后，加入固体NaHSO3(16mg，150μmol)，并将所得悬 浮液彻底搅拌直到深的碘颜色变成浅褐色为止(15分钟)。将该悬浮液 用CH2Cl2稀释，搅拌2分钟，并通过玻璃烧结的漏斗过滤，用CH2Cl2 洗涤。将滤液浓缩，从EtOAc中浓缩两次，溶解到20％EtOAc/CH2Cl2 中，并通过Aldrich碱性铝土(活化了的，Brockmann 1，～150目，CAS# 1344-28-1)过滤，用20→50％EtOAc/CH2Cl2洗涤。将该中间体混合物 浓缩至13mg，溶解到MeOH(500μL)中，并用1M Cs2CO3水溶液(30μL) 处理。～15分钟后，将混合物浓缩，并在CH2Cl2和pH 7磷酸钾缓冲 液之间分配。将水相过滤，用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥 (Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/CH2Cl2，然后5％ MeOH/CH2Cl2)，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.86(4H)，3.44(4H)，4.65(2H)，6.89(1H)，7.23(1H)，7.37(1H)， 7.48(1H)；MS(ESI)m/z434(M+H)+。

实施例26

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

实施例26A

5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚 胺

把实施例22B(11.1g)悬浮在MeOH(60mL)和浓HCl水溶液(40 mL)中，并于60℃加热三天。将混合物降至室温，并浓缩为水相。和 该含水混合物与CH2Cl2(150mL)混合，并用足够的浓NH4OH(30mL) 处理，以使该溶液呈碱性。将水相分离，并用CH2Cl2萃取。将合并的 有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，与少量的10％EtOAc/CH2Cl2混合，过滤， 并硅胶色谱法纯化(0-3％ MeOH/10％ EtOAc/CH2Cl2)，获得本标题化 合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.09(3H)，6.27(1H)，7.19(1H)， 7.30(1H)，7.39(1H)；MS(ESI)m/z321(M+H)+。

实施例26B

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

把亚胺(实施例26A，30mg，0.09mmol)溶解在乙腈(1.5mL)中。 加入三乙胺(19μl，0.18mmol)，然后加入1-哌啶羰基氯(0.11mmol)。 将反应于65℃加热过夜。将反应混合物冷却，并通过Si-胺筒(1g，1.6 mmol/g)以除去过量的氨基甲酰氯，用另外的乙腈洗脱。将所得溶液干 燥，并通过反相HPLC纯化，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ ppm 1.40(4H)，1.53(2H)，2.20(3H)，3.43(4H)，7.24(1 H)，7.63(2H)，7.83(1H)；MS(ESI)m/z432.2(M+H)+。

实施例27

N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例26B中描述的方法，用二乙基氨基甲酰氯替代1-哌啶羰 基氯，制得本标题化合物。

本标题化合物也可以按照实施例97中描述的方法，用二乙基胺替 代N-苄基丁-2-炔-1-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.04 (6H)2.21-2.27(3H)3.32(4H)7.01-7.11(1H)7.48-7.54(2H)7.72- 7.78(1H)；MS(ESI+)m/z420(M+H)+。

实施例28

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2、2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-苯基脲

使用实施例26B中描述的方法，用N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯替代 1-哌啶羰基氯，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm2.22(3H)，3.27(3H)，7.10(1H)，7.25(5H)，7.46(2H)，7.67(1 H)；MS(ESI)m/z454.0(M+H)+。

实施例29

N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例26B中描述的方法，用二甲基氨基甲酰氯替代1-哌啶 羰基氯，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm2.20 (3H)，2.86(3H)，2.89(3H)，7.24(1H)，7.64(2H)，7.86(1H)；MS(ESI) m/z391.9(M+H)+。

实施例30

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺

把亚胺(实施例26A，30mg，0.09mmol)溶解在1.5ml乙腈(1.5mL) 中。加入三乙胺(19μl，0.18mmol)，然后加入环丁烷羰基氯(0.11mmol)。 该反应于65℃加热过夜。将反应混合物冷却，并通过Si-胺筒(1g，1.6 mmol/g)过滤以除去过量羰基氯，用另外的乙腈洗脱。将所得溶液干燥 并通过反相HPLC纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.75(1 H)，1.88(1H)，2.10(4H)，2.26(3H)，3.15(1H)，7.44(1H)，7.63(1 H)，7.68(1H)，7.90(1H)；MS(ESI)m/z403.0(M+H)+。

实施例31

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]环丙烷甲酰胺

使用实施例30中描述的方法，用环丙烷羰基氯替代环丁烷羰基氯， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm0.78(4H)， 1.67(1H)，2.26(3H)，7.40(1H)，7.62(1H)，7.68(1H)，7.89(1H)； MS(ESI)m/z388.9(M+H)+。

实施例32

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]甲磺酰胺

把亚胺(实施例26A，30mg，0.09mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL) 中。加入二异丙基乙胺(31μl，0.18mmol，2equiv.)，然后加入甲磺酰 氯(0.1mmol，1.1equiv.)。该反应于室温搅拌4小时。将反应混合物通 过Si-胺筒(1g，1.6mmol/g)过滤以除去过量磺酰氯，并用另外的二氯 甲烷洗涤。将所得溶液干燥，浓缩，通过反相HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ ppm2.24(3H)，2.90-2.96(3H)，7.31(1H)，7.56(1 H)，7.68(1H)，7.83(1H)；MS(ESI)m/z398.9(M+H)+。

实施例33

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]乙磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，制得本标 题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.16(3H)，2.23(3H)， 3.01(2H)，7.31(1H)，7.56(1H)，7.68(1H)，7.83(1H)；MS(ESI)m/z 412.9(M+H)+。

实施例34

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]丙-1-磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用1-丙磺酰氯替代甲磺酰氯，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.93(3H)，1.64(2 H)，2.24(3H)，3.0(2H)，7.31(1H)，7.56(1H)，7.68(1H)，7.83(1H)； MS(ESI)m/z426.9(M+H)+。

实施例35

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用苯磺酰氯替代甲磺酰氯，制得本标 题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.23(3H)，7.35(1H)， 7.47(1H)，7.55(2H)，7.62(1H)，7.68(1H)，7.75(1H)，7.78(2H)； MS(ESI)m/z460.9(M+H)+。

实施例36

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]噻吩-2-磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用2-噻吩磺酰氯替代甲磺酰氯，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm2.25(3H)，7.13 (1H)，7.40(1H)，7.47(1H)，7.60(m，1H)，7.70(1H)，7.75(1H)， 7.88(1H)；MS(ESI)m/z466.9(M+H)+。

实施例37

3-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用3-氰基苯磺酰氯替代甲磺酰氯，制 得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.26(3H)，7.40 (1H)，7.51(1H)，7.68(1H)，7.75(2H)，8.09(2H)，8.19(1H)；MS (ESI)m/z485.9(M+H)+。

实施例38

3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用-甲氧基苯磺酰氯替代甲磺酰氯，制 得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm2.25(3H)，7.18 (1H)，7.23(1H)，7.35(2H)，7.47(2H)，7.68(1H)，7.75(1H)；MS(ESI) m/z490.9(M+H)+。

实施例39

3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯磺酰胺

使用实施例32描述的方法，用3-氯苯磺酰氯替代甲磺酰氯，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm2.25(3H)，7.38(1 H)，7.50(1H)，7.58(m，1H)，7.69(2H)，7.75(3H)；MS(ESI)m/z494.9 (M+H)+。

实施例40

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-异丙基脲

实施例40A

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

将实施例8如同实施例126中描述那样进行处理，获得本标题化 合物。

实施例40B

碘化(Z)-1-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基噻唑 -2(3H)-亚基氨基甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓

将实施例40A如同实施例81A中描述那样进行处理，获得本标题 化合物。

实施例40C

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-异丙基脲

向20mL管形瓶内，加入溶解在乙腈(0.5mL)中的碘化 (Z)-1-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基噻唑 -2(3H)-亚基氨基甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(实施例40B，48mg，0.09 mmol)溶液，然后加入溶解在乙腈(0.5mL)中的二异丙基乙胺(21μL， 0.12mmol)溶液。然后，向该溶液内加入溶解在乙腈(0.5mL)中的丙-2- 胺(5.9mg，0.10mmol)。将该管形瓶封盖并室温摇晃过夜。将反应用 LC/MS检查，并浓缩至干。把残余物溶解在1:1 DMSO/MeOH中，并 通过反相HPLC纯化(乙腈/水0.1％TFA梯度洗脱法)，获得本标题化合 物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.07(6H)2.22(3H)3.65 -3.83(1H)6.99(1H)7.32(1H)7.43(1H)7.61(1H)；MS(ESI)m/z356 (M+H)+。

实施例41

N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用丁-2-胺替代丙-2-胺，制得本标题 化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.84(3H)1.06(3H) 1.31-1.54(2H)2.24(3H)3.52-3.68(1H)6.99(1H)7.35(1H)7.46(1 H)7.65(1H)；MS(ESI)m/z370(M+H)+。

实施例42

N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用2-甲基丙-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm1.19-1.30(9 H)2.19-2.25(3H)6.91-7.05(1H)7.31(1H)7.44(1H)7.60(1H)；MS (ESI)m/z370(M+H)+。

实施例43

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基丁基)脲

如同实施例40C中描述那样，用戊-2-胺替代丙-2-胺，制得本标题 化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.79-0.89(3H)1.00 -1.08(3H)1.17-1.50(4H)2.18-2.24(3H)3.56-3.72(1H)6.92- 6.98(1H)7.27-7.35(1H)7.39-7.47(1H)7.60(1H)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+。

实施例44

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1-二甲基丙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用2-甲基丁-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.76(3H) 1.19-1.21(6H)1.63(2H)2.22(3H)6.94-6.99(1H)7.32(1H)7.44(1 H)7.60(1H)；MS(ESI)m/z384(M+H)+。

实施例45

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，2-二甲基丙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用3-甲基丁-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.82(6H) 0.99(3H)1.56-1.78(1H)2.22(3H)3.44-3.57(1H)6.98(1H)7.33(1 H)7.43(1H)7.62(1H)；MS(ESI)m/z384(M+H)+。

实施例46

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-乙基丙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用戊-3-胺替代丙-2-胺，制得本标题 化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.80(6H)1.21-1.59 (4H)2.22(3H)3.30-3.49(1H)7.00(1H)7.33(1H)7.44(1H)7.63(1 H)；MS(ESI)m/z384(M+H)+。

实施例47

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(2-甲氧基-1-甲基乙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用1-甲氧基丙-2-胺替代丙-2-胺，制 得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm1.05(3H) 2.22(3H)3.18-3.35(5H)3.74-3.93(1H)6.98(1H)7.31(1H)7.43(1 H)7.61(1H)；MS(ESI)m/z386(M+H)+。

实施例48

N-环戊基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用环戊胺替代丙-2-胺，制得本标题 化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm1.25-1.90(8H)2.19 -2.24(3H)3.83-4.00(1H)6.95-7.02(1H)7.28-7.37(1H)7.39- 7.49(1H)7.58-7.64(1H)；MS(ESI)m/z382(M+H)+。

实施例49

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基乙胺替代丙-2-胺，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6/D2O)δ ppm0.98(3H)2.20 (3H)2.82-2.84(3H)3.31(2H)6.98(1H)7.35(1H)7.43(1H)7.60(1 H)；MS(ESI)m/z356(M+H)+。

实施例50

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丙基-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基丙-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.98-1.05(6 H)2.17-2.22(3H)2.67-2.74(3H)4.34-4.53(1H)6.92-7.04(1H) 7.29-7.48(2H)7.56-7.63(1H)；MS(ESI)m/z370(M+H)+。

实施例51

N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基丁-1-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.78(3H) 1.04-1.25(2H)1.29-1.48(2H)2.17-2.22(3H)2.80-2.85(3H)3.18 -3.31(2H)6.92-6.99(1H)7.26-7.34(1H)7.37-7.45(1H)7.56- 7.63(1H)；MS(ESI)m/z384(M+H)+。

实施例52

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丁基-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用N，2-二甲基丙-1-胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.72(6H) 1.71-1.93(1H)2.20(3H)2.81-2.88(3H)3.05-3.07(2H)6.93-7.04 (1H)7.31(1H)7.44(1H)7.58(1H)；MS(ESI)m/z384(M+H)+。

实施例53

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲 基甲胺替代丙-2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H)2.88-2.92(3H)3.39(2H)3.68-3.87 (4H)4.87(1H)7.00(1H)7.32(1H)7.41(1H)7.61(1H)；MS(ESI) m/z414(M+H)+。

实施例54

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(3-甲基丁基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N，3-二甲基丁-1-胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.71- 0.79(6H)1.23-1.30(2H)2.20(3H)2.80-2.84(3H)3.20-3.30(2H) 6.94-6.97(1H)7.25-7.34(1H)7.41(1H)7.58(1H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+。

实施例55

N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-乙基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-乙基丁-1-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.78(3H) 0.99(3H)1.08-1.26(2H)1.28-1.46(2H)2.20(3H)3.17-3.32(4H) 6.94-7.00(1H)7.29(1H)7.41(1H)7.57(1H)；MS(ESI)m/z398 (M+H)+。

实施例56

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二丙基脲

如同实施例40C中描述那样，用二丙基胺替代丙-2-胺，制得本标 题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.73(6H)1.35- 1.52(4H)2.20(3H)3.14-3.22(4H)6.91-7.00(1H)7.29(1H)7.42(1 H)7.59(1H)；MS(ESI)m/z398(M+H)+。

实施例57

N，N-二丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用二丁基胺替代丙-2-胺，制得本标 题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.82(t，6H)1.08 -1.31(m，4H)1.34-1.51(m，4H)2.20-2.25(m，3H)3.24(t，4H)6.96 -7.00(m，1H)7.31(dd，1H)7.43(d，1H)7.59(d，1H)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+。

实施例58

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺

如同实施例40C中描述那样，用2，5-二甲基吡咯烷替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.11(6H) 1.44-1.64(2H)1.80-1.97(2H)2.21(3H)3.76-3.99(2H)6.95-7.03 (1H)7.32(1H)7.42(1H)7.61(1H)；MS(ESI)m/z396(M+H)+。

实施例59

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲基哌啶-1-甲酰胺

如同实施例40C中描述那样，用2-甲基哌啶替代丙-2-胺，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.04(3H)1.12 -1.63(6H)2.19(3H)2.77(1H)4.07(1H)4.46-4.62(1H)6.98(1H) 7.34(1H)7.43(1H)7.58(1H)；MS(ESI)m/z396(M+H)+。

实施例60

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用2-甲氧基-N-甲基乙胺替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21 (3H)2.86-2.90(3H)3.15-3.21(3H)3.33-3.46(4H)6.98(1H)7.33 (1H)7.42(1H)7.60(1H)；MS(ESI)m/z386(M+H)+。

实施例61

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-乙基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-苄基乙胺替代丙-2-胺，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.96(3H)2.21 (3H)3.30(2H)4.45-4.50(2H)6.96-7.01(1H)7.08-7.30(6H)7.34 (1H)7.45-7.55(1H)；MS(ESI)m/z432(M+H)+。

实施例62

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-异丙基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-苄基丙-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.02(6H) 2.21(3H)4.30-4.41(1H)4.42-4.46(2H)6.90-7.01(1H)7.05-7.32 (7H)7.32-7.44(1H)；MS(ESI)m/z446(M+H)+。

实施例63

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用N-苄基丁-1-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.73(3H) 1.02-1.20(2H)1.28-1.47(2H)2.22(3H)3.23(2H)4.44-4.52(2H) 6.94-7.01(1H)7.08-7.29(6H)7.35(1H)7.45-7.56(1H)；MS(ESI) m/z460(M+H)+。

实施例64

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-羟基乙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用2-(苄基氨基)乙醇替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H) 3.30-3.41(2H)3.42-3.52(2H)4.50-4.57(2H)6.96-7.02(1H)7.06 -7.29(6H)7.34(1H)7.43-7.53(1H)；MS(ESI)m/z448(M+H)+。

实施例65

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲

如同实施例40C中描述那样，用2，4，4-三甲基戊-2-胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.88- 0.95(9H)1.26-1.33(6H)1.64-1.72(2H)2.21(3H)6.89-6.97(1H) 7.29(1H)7.42(1H)7.57(1H)；MS(ESI)m/z426(M+H)+。

实施例66

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]脲

如同实施例40C中描述那样，用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.18 (3H)3.58-3.63(2H)4.75(1H)6.96(1H)7.12-7.32(6H)7.42(1H) 7.51-7.65(1H)；MS(ESI)m/z434(M+H)+。

实施例67

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]脲

如同实施例40C中描述那样，用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.19 (3H)3.57-3.65(2H)4.71(1H)6.96(1H)7.12-7.33(6H)7.41(1H) 7.52-7.61(1H)；MS(ESI)m/z434(M+H)+。

实施例68

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲

如同实施例40C中描述那样，用(S)-1-苯基乙胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.35(3H) 2.19(3H)4.81(1H)6.92(1H)7.09-7.30(6H)7.42(1H)7.53-7.59(1 H)；MS(ESI)m/z418(M+H)+。

实施例69

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲

如同实施例40C中描述那样，用(R)-1-苯基乙胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.35(3H) 2.17(3H)4.80(1H)6.92(1H)7.07-7.34(6H)7.39(1H)7.53-7.59(1 H)；MS(ESI)m/z418(M+H)+。

实施例70

N-苄基-N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用N-苄基-2-甲基丙-2-胺替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.33 -1.35(9H)2.21(3H)4.62-4.66(2H)6.90-6.96(1H)7.02-7.22(7H) 7.26-7.32(1H)；MS(ESI)m/z460(M+H)+。

实施例71

N-苄基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基-1-苯基甲胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22(3H) 2.85-2.87(3H)4.46-4.49(2H)6.99(1H)7.04-7.32(6H)7.35(1H) 7.46-7.59(1H)；MS(ESI)m/z418(M+H)+。

实施例72

N-苄基-N-(2-氰基乙基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例40C中描述那样，用3-(苄基氨基)丙腈替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.23(3H) 2.53-2.60(2H)3.51(2H)4.51-4.56(2H)7.02(1H)7.11-7.41(7H) 7.47-7.54(1H)；MS(ESI)m/z457(M+H)+。

实施例73

N-(3-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(3-氯苯基)-N-甲基甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22(3H)2.85-2.90(3H)4.43-4.50(2H)6.99(1H)7.04-7.15(2H) 7.17-7.41(4H)7.47-7.55(1H)；MS(ESI)m/z 452(M+H)+。

实施例74

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺替 代丙-2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H)2.82-2.89(3H)3.67-3.82(3H)4.43-4.53(2H)6.74- 7.04(4H)7.12-7.39(3H)7.41-7.54(1H)；MS(ESI)m/z448(M+H)+。

实施例75

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺替 代丙-2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm2.22(3H)2.81-2.89(3H)3.65-3.74(3H)4.40-4.50(2H)6.62- 6.83(3H)6.95-7.03(1H)7.16(1H)7.24-7.40(2H)7.47-7.56(1H)； MS(ESI)m/z448(M+H)+。

实施例76

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺

如同实施例40C中描述那样，用异二氢吲哚替代丙-2-胺，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6/D2O)δ ppm 2.23(3H)4.61 -4.65(4H)7.01-7.07(1H)7.19-7.30(4H)7.44-7.47(2H)7.65- 7.71(1H)；MS(ESI)m/z416(M+H)+。

实施例77

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺

如同实施例40C中描述那样，用1，2，3，4-四氢异喹啉替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22(3H) 2.75(2H)3.66(2H)4.54-4.62(2H)6.97-7.06(1H)7.08-7.17(4H) 7.38(1H)7.47(1H)7.60-7.64(1H)；MS(ESI)m/z430(M+H)+。

实施例78

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-(吡啶-4-基甲基)乙胺替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.00 (3H)2.21(3H)3.38(2H)4.49-4.59(2H)6.94-7.02(1H)7.12-7.70 (5H)8.47(2H)；MS(ESI)m/z433(M+H)+。

实施例79

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-苯基丙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用1-苯基丙-1-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.80(3H) 1.59-1.86(2H)2.18(3H)4.56(1H)6.87-7.01(1H)7.08-7.34(6H) 7.41(1H)7.52-7.62(1H)；MS(ESI)m/z432(M+H)+。

实施例80

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-1-基脲

如同实施例40C中描述那样，用2，3-二氢-1H-茚-1-胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.75- 1.95(1H)2.22(3H)2.26-2.45(1H)2.66-2.82(1H)2.84-2.99(1H) 5.16(1H)6.97(1H)7.06-7.25(4H)7.31(1H)7.39(1H)7.61(1H)； MS(ESI)m/z430(M+H)+。

实施例81

N-(5-氟-2-苯氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

实施例81A

碘化(Z)-3-M乙基-1-(5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁 烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓

把咪唑-脲(实施例126，6.78g，16mmol)悬浮到乙腈(50mL)中， 用甲基碘(4.0mL，64mmol)处理，并于室温搅拌5天。再加入甲基碘 (1.0mL，16mmol)，然后将混合物搅拌过夜，浓缩，并在真空下干燥 至软固体。把该材料悬浮到乙醚(30mL)中，彻底混合，过滤，进一步 用乙醚(20mL)洗涤，并在真空下放置，获得本标题化合物，将其不加 进一步纯化而使用。

实施例81B

N-(5-氟-2-苯氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

向实施例81A(0.1g，0.18mmol)和1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基 甲胺(0.20mmol)在无水乙腈(3mL)中的溶液内加入Hunig’s碱(0.025g)， 并将溶液于60℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物用50mL CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将该 粗残余物硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 2.25(3H)，2.90(3H)，4.60(2H)，6.90-7.60(12H)； MS(ESI)578(M+H)+。

实施例82

N-(2-氯-6-氟苄基)-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用N-(2-氯-6-氟苄基)乙胺替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δ ppm：1.25(3H)，2.30(3H)，3.50(2H)，4.50(2H)，6.90-7.60(7H).； MS(ESI)m/z534(M+H)+。

实施例83

N-苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲

用实施例81B中描述的方法，用N-苄基丙-2-炔-1-胺替代1-(5-氟-2- 苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.25(3H)，2.80(1H)，4.05(1H)，4.20(1H)，4.65(2H)，7.00-7.75(9 H)；MS(ESI)m/z492(M+H)+。

实施例84

N-[4-(烯丙氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用1-(4-(烯丙氧基)苯基)-N-甲基甲胺 替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 2.25(3H)，2.90(3H)，4.45(4H)，5.20(1H)，5.35(1H)， 6.00(1H)，6.80-7.55(8H).；MS(ESI)m/z524(M+H)+。

实施例85

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例25(43mg，0.11mmol)溶解到乙腈(1.0mL)、CH2Cl2(.2 mL)和DMSO(0.1mL)的混合物中，然后用Dess-Martin试剂(64mg， 0.15mmol)处理。7小时后，将混合物用水(3mL)稀释，并用9:1 CH2Cl2/ 己烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将该 粗制样本快速通过硅胶(2％MeOH/78％CH2Cl2/20％己烷)，并将滤液浓 缩，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.77(4H)， 3.26(4H)，7.54(1H)，7.62(1H)，7.90(1H)，8.65(1H)，9.75(1H)；MS (ESI+)m/z382(M+H)+。

实施例86

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(Z)-(羟基亚氨基) 甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例85(41mg，0.10mmol)和羟基胺盐酸盐(10mg，0.14mmol) 悬浮到EtOH(1.0mL)中，并用三乙胺(20μL，0.14mmol)。该反应混合 物于室温搅拌两天。加入饱和NaHCO3水溶液(50μL)，并将混合物搅 拌几分钟。然后过滤收集固体，用10％水/EtOH洗涤。更换收集烧瓶， 将固体通过玻璃烧结漏斗，用20％MeOH/CH2Cl2(10mL)洗涤，并将 滤液浓缩，获得本标题化合物，将其不加进一步纯化而使用。MS(ESI+) m/z397(M+H)+。

实施例87

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例6(1.366g，4.0mmol)溶解到无水MeCN(40mL)中，并 用三溴化苄基三甲基铵(1.95g，5.00mmol)处理。将混合物搅拌5分钟 后，加入粉末状NaHSO3(520mg，～5mmol，与Na2S2O5的混合物)， 并将该悬浮液搅拌31分钟，加入～2M NaHSO3水溶液(400μL)，将混 合物再搅拌5分钟，并最后加入水(8mL)。将混合物搅拌40分钟，然 后在CH2Cl2(80mL)和水(20mL)之间分配。将水相分离，并用CH2Cl2 萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法 纯化(2:2:2 to 3:1:2 to 4:0:2 EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合物。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.95(6H)，4.57(2H)，7.18(1H)， 7.32(1H)，7.34(1H)，7.55(1H)；MS(ESI+)358(M+H)+。

实施例88

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氟甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

将N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲(实施例87，0.2g，0.56mmol) 在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液用三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫 (0.148g，0.67mmol)。于室温4小时后，通过滴加碳酸氢钠饱和溶液 将混合物中和。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩。将残余物硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2作为流动相。1H NMR (CDCl3)δ ppm 3.00(6H)，5.20(1H)，5.38(1H)，7.00(1H)，7.30(2H)， 7.38(1H)；MS(ESI)360(M+H)+。

实施例89

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲酰基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例87(894mg，2.50mmol)和Dess-Martin试剂(1.40g，3.30 mmol)溶解到乙腈(20mL)、二氯甲烷(5mL)和DMSO(2mL)的混合物 中，并于室温搅拌过夜。将混合物与9:1 CH2Cl2/己烷(100mL)和水(70 mL)彻底混合，并用NaHCO3饱和水溶液(10mL)将水相的pH呈碱性。 将混合物通过玻璃烧结漏斗过滤，用CH2Cl2洗涤。将水相分离，并用 CH2Cl2萃取。然后将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩， 大部分溶解到MeOH/CH2Cl2中并再过滤，然后部分浓缩，然后通过硅 胶过滤(50％EtOAc/CH2Cl2)。将滤液浓缩，并将所得残余物与MeOH(7 mL)彻底混合，用0.2M K2HPO4(3mL)处理，搅拌，通过过滤收集， 用在MeOH中的30％水洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物。(NMR 表明材料的部分是醛的水合物)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.96 (6H)，7.40(2H)，7.62(1H)，8.33(1H)，9.74(1H)；MS(ESI+)m/z356 (M+H)+。

实施例90

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

实施例90A

碘化3-甲基-1-(5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6- 基)噻唑烷-2-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓

将在无水MeCN(35mL)中的实施例174(4.365g，10.5mmol)和碘 甲烷(2.6mL，42mmol)于室温在密封烧瓶中搅拌。4天后，再加入碘甲 烷(0.66mL，10.6mmol)。于室温继续搅拌过夜，将混合物浓缩，并进 一步将混合到MeCN中。晶体形成，将混合物再浓缩，并用Et2O浆液 化两次，将其倾析并除去，然后用Et2O和少量MeCN的混合物浆液化， 同样通过倾析将其除去。将该固体在真空下放置，获得粗产物，将其 不加进一步纯化而使用。

实施例90B

(3R)-3-氟-N-[(22)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将实施例90A(如果纯度70％，那么350mg是0.44mmol)和(R)-3- 氟吡咯烷·HCl(88mg，0.70mmol)在无水CH2Cl2(700μL)中混合为悬浮 液，然后用二异丙基乙胺(245μL，1.4mmol)处理。10分钟，所得溶液 用pH7磷酸钾缓冲液(1.4mL)(水相现在pH8-9)处理，并彻底搅拌。 将水相分离，并用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机相再用缓冲液洗涤， 将水相用CH2Cl2反萃取，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)并硅胶色谱 法纯化(20-30％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz， CD2Cl2)δ ppm 1.99(1H)，2.20(1H)，3.44-3.61(2H)，3.64-3.80(2H)， 4.67(2H)，5.22(1H)，5.27(1H)，5.33(1H)，7.19-7.22(1H)，7.35-7.38 (1H)，7.55-7.60(1H)；MS(ESI+)m/z436(M+H)+。

实施例91

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将实施例90A(如果纯度70％，那么350mg是0.44mmol)和(S)-3- 氟吡咯烷·HCl(88mg，0.70mmol)在无水CH2Cl2(700μL)中混合为悬浮 液，然后用二异丙基乙胺(245μL，1.4mmol)处理。10分钟后，所得溶 液用pH7磷酸钾缓冲液(1.4mL)(水相现在pH8-9)处理，并彻底搅拌。 将水相分离，并用CH2Cl2萃取。然后合并的有机相再用缓冲液洗涤， 将水相用CH2Cl2反萃取，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)并硅胶色谱 法纯化(20-30％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz， CD2Cl2)δ ppm 1.99(1H)，2.20(1H)，3.44-3.61(2H)，3.64-3.80(2H)， 4.68(2H)，5.22(1H)，5.27(1H)，5.32(1H)，7.19-7.22(1H)，7.35-7.38 (1H)，7.55-7.60(1H)；MS(ESI+)m/z436(M+H)+。

实施例92

(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把粗制的实施例90B(157mg，<0.36mmol)悬浮到无水MeCN(3.0 mL)中，并用三溴化苄基三甲基铵(168mg，0.43mmol)处理。将混合物 搅拌7分钟后，加入粉末状NaHSO3(45mg，～0.43mmol，与Na2S2O5 的混合物)，并将混合物再搅拌35分钟。加入～2M NaHSO3(35μL)， 并将混合物再搅拌5分钟，然后加入水(600μL)。将混合物搅拌45分 钟，然后在CH2Cl2(6mL)和水(1.5mL)之间分配。将水相分离，并用 CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并硅胶 色谱法纯化(2:2:2-3:1:2-4:0:2 EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.88-2.18(2H)，3.25-3.67(4H)， 4.44(2H)，5.28(1H)，5.48(1H)，7.42(1H)，7.61-7.70(2H)，7.88-7.89 (1H)；MS(ESI+)m/z452(M+H)+。

实施例93

(3S)-3-氟-N-[(22)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把粗制的实施例91(157mg，<0.36mmol)悬浮到无水MeCN(3.0 mL)中，并用三溴化苄基三甲基铵(168mg，0.43mmol)处理。将混合物 搅拌7分钟后，加入粉末状NaHSO3(45mg，～0.43mmol，与Na2S2O5 的混合物)，将混合物再搅拌35分钟，加入～2M NaHSO3(35μL)，并 将混合物再搅拌5分钟，并加入水(600μL)。将混合物搅拌45分钟， 然后在CH2Cl2(6mL)和水(1.5mL)之间分配。将水相分离，并用CH2Cl2 萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并硅胶色谱法纯 化(2:2:2-3:1:2-4:0:2 EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.90-2.19(2H)，3.26-3.68(4H)，4.46 (2H)，5.29(1H)，5.49(1H)，7.43(1H)，7.61-7.72(2H)，7.88-7.90(1H)； MS(ESI+)m/z452(M+H)+。

实施例94

N-[4-(二氟甲氧基)苄基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基甲 胺替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.20(3H)，2.90(3H)，4.55(2H)，6.24-7.60(9H)； MS(ESI)m/z534(M+H)+。

实施例95

N-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用1-(4-乙氧基苯基)-N-甲基乙胺替 代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 1.40(6H)，2.20(3H)，2.80(3H)，4.00(2H)，5.65(1H)， 6.80-7.60(8H)；MS(ESI)m/z526(M+H)+。

实施例96

N-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用N-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺 替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 2.20(3H)，2.75(3H)，3.05(3H)，4.50(2H)，6.95-7.70 (6H)，8.20(1H)；MS(ESI)m/z483(M+H)+。

实施例97

N-苄基-N-丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

把碘化(Z)-3-甲基-1-(5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4] 二噁烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓(实施例81A， 0.75mL0.14M在乙腈中，58mg，0.1mmol)加到20mL管形瓶中，然 后加入N，N-二异丙基乙胺(0.75mL0.14M在乙腈中，18mg，0.13 mmol)。然后，加入N-苄基丁-2-炔-1-胺(0.57mL0.2M在乙腈中，0.11 mmol)。将所得混合物于室温摇晃过夜。然后将其真空浓缩，并把残余 物溶解在1:1 MeOH/DMSO中，通过反相HPLC纯化(乙腈/水0.1％TFA 梯度洗脱法)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.75(3H)2.24 (3H)4.05(2H)4.55(2H)7.01-7.10(1H)7.17-7.29(4H)7.29-7.35 (1H)7.40-7.54(1H)7.58-7.63(1H)7.66-7.94(1H)；MS(ESI+)m/z 506(M+H)+。

实施例99

N-(1-甲基-1-苯基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-苯基丙-2-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.55-1.63(6H)2.19(3H)6.95-7.00(1H)7.12-7.19(1H)7.21-7.29 (2H)7.30-7.36(2H)7.43-7.51(2H)7.58-7.63(1H)；MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。

实施例100

N-(2-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-(2-氯苯基)-N-甲基甲胺替代N- 苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22-2.27(3H)2.95(3H)4.62(2H)7.03-7.08 (1H)7.09-7.17(1H)7.23-7.30(2H)7.34-7.44(3H)7.51-7.59(1 H)；MS(ESI+)m/z502(M+H)+。

实施例101

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-(噻吩-2-基)甲胺替代N- 苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.03-2.09(3H)2.71(3H)4.47(2H)6.64-6.70 (1H)6.71-6.77(1H)6.85-6.93(1H)7.04-7.13(1H)7.22-7.40(2H) 7.46-7.54(1H)；MS(ESI-)m/z472(M-H)-。

实施例102

N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺替代N- 苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21-2.29(3H)2.87(3H)4.50(2H)7.04-7.09 (1H)7.10-7.19(2H)7.26-7.34(2H)7.41-7.52(2H)7.61-7.67(1 H)；MS(ESI+)m/z502(M+H)+。

实施例103

N-(3-氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-(3-氯苯基)-N-甲基甲胺替代N- 苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.24-2.28(3H)2.91(3H)4.50(2H)7.05-7.19 (3H)7.21-7.35(2H)7.43-7.51(2H)7.61-7.67(1H)；MS(ESI-)m/z 500(M-H)-。

实施例104

N-[1-(甲氧基甲基)丙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-甲氧基丁-2-胺替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.85(3H)1.33-1.61(2H)2.20-2.27(3H)3.25(3H)3.27-3.42(2H) 3.62-3.75(1H)6.99-7.07(1H)7.47-7.57(2H)7.68-7.74(1H)；MS (ESI+)m/z450(M+H)+。

实施例105

N-环戊基-N-(4-氟苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-(4-氟苄基)环戊胺替代N-苄基丁 -2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm1.35-1.71(8H)2.22-2.27(3H)4.42-4.51(3H)6.94-7.07(3H) 7.11-7.20(2H)7.33-7.44(2H)7.55-7.61(1H)；MS(ESI+)m/z540 (M+H)+。

实施例106

N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇替代N-苄基 丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O) δ ppm 2.50-2.58(3H)3.94-4.01(2H)5.09(1H)7.31-7.38(1H)7.48 -7.57(1H)7.57-7.66(4H)7.77-7.87(2H)7.96-8.03(1H)；MS (ESI+)m/z 484(M+H)+。

实施例107

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲

如同实施例97中描述那样，用(R)-1-苯基乙胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.40(3H)2.20-2.24(3H)4.84(1H)6.94-7.04(1H)7.15-7.24(1H) 7.25-7.33(4H)7.43-7.56(2H)7.65-7.70(1H)；MS(ESI+)m/z468 (M+H)+。

实施例108

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲

如同实施例97中描述那样，用(S)-1-苯基乙胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.39(3H)2.19-2.24(3H)4.85(1H)6.96-7.04(1H)7.15-7.24(1H) 7.24-7.32(4H)7.47-7.54(2H)7.63-7.71(1H)；MS(ESI+)m/z 468 (M+H)+。

实施例109

(3R)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

如同实施例97中描述那样，用(R)-吡咯烷-3-ol替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.70-1.85(1H)1.86-2.00(1H)2.20-2.26(3H)3.20-3.29(1H)3.36 -3.48(3H)4.23-4.32(1H)7.05-7.11(1H)7.52(1H)7.61(1H)7.75- 7.80(1H)；MS(ESI-)m/z432(M-H)-。

实施例110

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲 胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.44-2.55(3H)3.06-3.18(3H)3.96-4.08(3H) 4.52-4.65(2H)7.26-7.36(1H)7.38-7.47(1H)7.56-7.64(1H)7.69 -7.83(2H)7.92-8.02(1H)；MS(ESI+)m/z472(M+H)+。

实施例111

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡嗪-2-基甲基)脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-(吡嗪-2-基)甲胺替代N- 苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21-2.28(3H)3.00(3H)4.65(2H)7.01-7.11 (1H)7.39-7.50(2H)7.56-7.66(1H)8.27-8.39(1H)8.42-8.48(1H) 8.48-8.53(1H)；MS(ESI+)m/z470(M+H)+。

实施例112

N-[(2Z)-5-(甲氧基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例22D(28mg，67μmol)溶解到CH2Cl2(500μL)和MeCN (1.0mL)中，用CuBr2(30mg，134μmol)处理。搅拌半小时后，再加入 CuBr2(30mg)。70分钟后再加入CuBr2(30mg)。在90分钟，加入DMF (31μL，400μmol)，并且在21/2小时，加入MeOH(500μL)。15分钟以 上后，将混合物浓缩，并在CH2Cl2(10mL)和NH4OH浓水溶液(5mL) 之间分配。将水相分离，并再用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用 NH4OH浓水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(2:1 己烷/EtOAc)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.85(4H)，3.38(2H)，3.49(2H)，4.40(2H)，7.23(1H)，7.38(1H)，7.49 (1H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。

实施例113

N-[(2Z)-5-(乙氧基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例22D(28mg，67μmol)溶解到CH2Cl2(500μL)中，然后用 乙腈(1.0mL)稀释，并用CuBr2(30mg，134μmol)处理。40分钟后，加 入EtOH(200μL)。30分钟以上后，将混合物浓缩，并在CH2Cl2(10mL) 和NH4OH浓水溶液(3mL)之间分配。将水相分离，并再用CH2Cl2(2mL) 萃取。合并的有机相用NH4OH浓水溶液(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)， 浓缩，并硅胶色谱法纯化(2:1 己烷/EtOAc)，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.24(3H)，1.85(4H)，3.44(4H)，3.58 (2H)，4.45(2H)，6.88(1H)，7.23(1H)，7.38(1H)，7.49(1H)；MS(ESI+) m/z 462(M+H)+。

实施例114

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷 -2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

将3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)5-亚甲基噻唑烷 -2-亚胺(实施例115，0.2g，0.74mmol)和羰基而咪唑(0.14g，0.92mmol) 在无水乙腈(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。冷却后，将混合物 用150mL CH2Cl2稀释，并依次用饱和碳酸氢钠(75mL)、水(75mL)和 盐水(75mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余 物硅胶色谱法纯化，用100％CH2Cl2-CH2Cl2:MeOH 95:5作为流动相， 获得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 5.00(2H)，5.40(1H)，5.50 (1H)，6.90(1H)，7.35(2H)，7.44(1H)，7.50(1H)，8.05(1H)；MS(ESI) m/z 365(M+H)+。

实施例115

3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚胺

把乙酰基-亚胺(实施例5，9.37g，30.0mmol)和甲基硼酸(1.796g， 30.0mmol)溶解到乙酸(75mL)中，并用NaBO3(～2.45g，30.0mmol) 处理。40分钟后，再加入NaBO3(～2.45g，30.0mmol)，同时将反应 器置于水浴中。总共80分钟后再加入NaBO3(2.45+g，30.0mmol)，并 且在120分钟(600mg，7.3mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，转移到 更大的烧瓶中，用EtOAc洗涤，并从甲苯中浓缩三次。将残余物与水 混合，并用浓NH4OH水溶液碱化，然后分配到2:1 EtOAc/己烷(150mL) 中。将水相分离，并再用2:1 EtOAc/己烷萃取三次。将合并的有机相用 水(30mL)、浓NH4OH水溶液(5mL)和盐水(5mL)的混合物洗涤，然后 干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(15-30-50％EtOAc/己烷)， 获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 4.77(2H)，5.16 (1H)，5.32(1H)，7.19(1H)，7.23(1H)，7.46(1H)；MS(ESI)271(M+H)+。

实施例116

碘化1-({[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3- 噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓

将N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3- 噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例114，0.5g，1.37mmol)和碘 甲烷(0.97g，6.8mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液于室温搅拌四天， 然后将溶剂蒸发获得固体残余物。

实施例117

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷 -2-亚基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺

向碘化1-({[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲 基-1，3-噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(实施例116，0.1 g，0.19mmol)和2-甲基吡咯烷(0.018g，0.19mmol)在无水乙腈(5mL) 中的溶液内加入Hunig’s碱(0.025g)，然后该溶液于60℃加热3小时。 冷却至室温后，将反应用50mL CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，用硫 酸钠干燥并减压蒸发。将粗残余物硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱， 获得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 1.00(3H)，1.60(1H)，1.90 (3H)，3.40(2H)，3.90(1H)，4.80(2H)，5.20(1H)，5.35(1H)，7.30(2H)， 7.50(1H)；MS(ESI) 382(M+H)+。

实施例118

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷 -2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把含有杂质的实施例115(5.63g，～20.8mmol)溶解到CH2Cl2(400 mL)中，并冷却至～-78℃。将溶液快速(用～7秒钟)用在甲苯(16.4 mL，～31.2mmol)中的～20％光气处理，搅拌5分钟，然后进一步用二 异丙基乙胺(～7.25mL，41.6mmol)处理。所得混合物于～-78℃搅拌 约15分钟，用吡咯烷(～5.21mL，62.4mmol)处理，并搅拌几分钟，然 后将烧瓶移出冰浴，并温热至室温附近。然后将混合物用浓NH4OH水 溶液(40mL)中止并适当搅拌。将水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合 并的有机相用水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在2:1 己烷/CH2Cl2(100mL)中浆液化并进行超声处理。过滤收集固体，并再 用2:1溶液洗涤。将滤液浓缩，并采用相同的方式收集另外三批材料。 将所述批次的材料真空干燥并且合并，获得本标题化合物。1H NMR (500MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.82(4H)，3.36(4H)，4.65(2H)，5.24(1H)， 5.30(1H)，7.11(1H)，7.13(1H)，7.52(1H)；MS(ESI+)m/z368(M+H)+。

实施例119

N-[(2Z)-4-氨基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-1，3- 噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(～18.5mg，50μmol)溶解到CH2Cl2(400μL)和 MeCN(800μL)中，然后用CuBr2(17mg，76μmol)处理。将溶液搅拌5 分钟，然后进一步用水(18μL，1.0mmol)处理。20分钟以上后，将混 合物用浓NH4OH水溶液(2mL)中止，并用CH2Cl2(5mL)稀释，然后搅 拌过夜。将水相分离，并用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机相再用浓 NH4OH洗涤，干燥(Na2SO4)，并硅胶色谱法纯化(3:1-2:1-1:1-1:2己 烷/EtOAc)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.78 (4H)，1.94(2H)，3.21(2H)，3.34(2H)，5.36(1H)，5.47(1H)，5.58(1H)， 7.09(1H)，7.14(1H)，7.22(1H)；MS(APCI)m/z 383(M+H)+。

实施例120

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将实施例118(5.26g，14.3mmol)悬浮到无水MeCN(175mL)和无 水DMF(25mL)中并进行超声处理，以使大多数材料溶解到溶液中。 在将溶液适当搅拌的同时，用少于一分钟的时间加入三溴化苄基三甲 基铵(6.71g，17.2mmol)。开始加入三溴化物后5分钟，在搅拌下分批 加入粉末状NaHSO3(1.79g，～17.2mmol，与a2S2O5的混合物)，将粘 稠悬浮液间歇旋动15分钟，并将混合物搅拌过夜。然后加入～2M NaHSO3水溶液(1.4mL)，并将悬浮液搅拌21分钟，然后用15分钟滴 加水(30mL)。然后将混合物再搅拌一小时15分钟，并在5:1 CH2Cl2/ 己烷(300mL)和水(75mL)之间分配。将水相分离，并再用5:1溶液萃取。 然后将合并的有机相用水洗涤，并将该水相分离并用5:1溶液(30mL) 萃取。将合并的有机相用2:1水/盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并将 残余物在9:1 CH2Cl2/己烷中浆液化。过滤收集固体，并再用9:1溶液洗 涤。更换收集烧瓶，并将纯化的材料用10％MeOH/CH2Cl2缓慢洗涤。 将滤液浓缩并真空干燥，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ppm 1.76(4H)，3.28(4H)，4.44(2H)，5.41(1H)，7.31(1H)， 7.43(1H)，7.54(1H)，7.81(1H)；MS(ESI+)m/z384(M+H)+。

实施例121

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(乙氧基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(～18.5mg，50μmol)溶解到CH2Cl2(400μL)和 MeCN(800μL)的混合物中，然后用CuBr2(17mg，76μmol)处理。将 搅拌5分钟，然后进一步用乙醇(59μL，1.0mmol)处理。20分钟以上 后，将混合物用浓NH4OH水溶液(2mL)中止，并用CH2Cl2(5mL)稀释。 将水相分离，并用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机相再用浓NH4OH 水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(3:1-2:1-1:1 -1:2己烷/EtOAc)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(3H)，1.84(4H)，3.35(2H)，3.48(2H)，3.57(2H)，4.44(2H)， 6.85(1H)，7.12(1H)，7.17(1H)，7.40(1H)；MS(ESI+)m/z412(M+H)+。

实施例122

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯基)氨基] 甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(18mg，50μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(1.0mL) 中，并用CuBr2(22mg，100μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将 溶液进一步用4-氟苯胺(～14.4μl，0.15mmol)处理。将混合物再搅拌 20-25分钟，然后在浓NH4OH水溶液(3mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。 将水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用浓NH4OH水溶 液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(1:3-1:2-1:1 EtOAc/ 己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.83(4H)， 3.35(2H)，3.46(2H)，4.09(1H)，4.25(2H)，6.55-6.60(2H)，6.80(1H)， 6.84-6.91(2H)，7.10(1H)，7.14(1H)，7.37(1H)；MS(ESI+)m/z 477 (M+H)+。

实施例123

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{[(4-氟苯基)(甲基) 氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(18mg，50μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(1.0mL) 中，并用CuBr2(22mg，100μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将 溶液进一步用4-氟-N-甲基苯胺(17.0μl，0.15mmol)处理。将混合物再 搅拌20-25分钟，然后在NH4OH浓水溶液(3mL)和CH2Cl2(10mL)之 间分配。将水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相并将合并 的有机相用浓NH4OH水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱 法纯化(1:3-1:2-1:1 EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm 1.83(4H)，2.95(3H)，3.34(2H)，3.46(2H)，4.36 (2H)，6.70-6.75(3H)，6.89-6.96(2H)，7.10(1H)，7.13(1H)，7.38(1H)； MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。

实施例124

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-亚甲基-4-(吡啶-3- 基氨基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

实施例118(18mg，50μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(1.0mL)中， 并用CuBr2(22mg，100μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将溶液 进一步用3-氨基吡啶(14mg，0.15mmol)处理。将混合物再搅拌20-25 分钟，然后在NH4OH浓水溶液(3mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。将 水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用浓NH4OH水溶液洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并硅胶色谱法纯化[0-1％EtOH在1:1 EtOAc/ 己烷中的混合物]，获得本标题化合物。将本标题化合物进一步硅胶纯 化(0逐步至0.8％2M NH3在MeOH/50中的混合物逐步至49.2％ MeCN/50％CH2Cl2)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.77(4H)，3.17 (2H)，3.35(2H)，5.04(1H)，5.37(1H)，5.50(1H)，6.08(1H)，6.92(1H)， 6.99(1H)，7.01-7.07(3H)，8.00(2H)；MS(ESI+)m/z460(M+H)+。

实施例125

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-2-基脲

如同实施例40C中描述那样，用2，3-二氢-1H-茚-2-胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm2.21(3H) 2.72-2.89(2H)3.12-3.22(2H)4.28-4.46(1H)6.95(1H)7.05-7.22 (4H)7.29(1H)7.40(1H)7.58(1H)；MS(ESI)m/z430(M+H)+。

实施例126

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

将实施例26A(6.02g，18.8mmol)和羰基二咪唑(3.36g，20.7mmol) 在乙腈(60mL)中混合，结果导致所需产物的快速沉淀。将该粘稠悬浮 液于室温搅拌/旋动20分钟，然后过滤收集固体，并用乙腈洗涤。将滤 液浓缩，与更多的乙腈(20mL)混合，如同前面那样收集少量的第二批 产物。将两批产物合并，并真空干燥，获得本标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.36(3H)，6.98(1H)，7.46(1H)，7.60(1H)， 7.72-7.76(2H)，7.94-7.97(1H)，8.06(1H)；MS(ESI)m/z415(M+H)+。

实施例127

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-[1-(甲氧基甲基)丙基]脲

如同实施例40C中描述那样，用1-甲氧基丁-2-胺替代丙-2-胺，制 得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.82(3H) 1.27-1.62(2H)2.20(3H)3.21-3.23(3H)3.24-3.41(2H)3.53-3.76 (1H)6.97(1H)7.31(1H)7.44(1H)7.61(1H)；MS(ESI)m/z400 (M+H)+。

实施例128

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-异丁基-N-丙-2-炔基脲

如同实施例40C中描述那样，用N-异丁基丙-2-炔-1-胺盐酸盐替代 丙-2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.74(6H)2.22(3H)2.74(1H)3.15(3H)4.09(2H)7.02(1H)7.32(1 H)7.42(1H)7.62(1H)；MS(ESI)m/z408(M+H)+。

实施例129

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺

如同实施例40C中描述那样，用氮杂环丁烷替代丙-2-胺，制得本 标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.03-2.17(2H) 2.21(3H)3.85(4H)7.00(1H)7.31-7.43(2H)7.64(1H)；MS(ESI) m/z354(M+H)+。

实施例130

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-1-苯基乙基)脲

如同实施例40C中描述那样，用2-苯基丙-2-胺替代丙-2-胺，制得 本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.54-1.57(6 H)2.16(3H)6.87-6.94(1H)7.06-7.34(6H)7.40(1H)7.45-7.54(1 H)；MS(ESI)m/z432(M+H)+。

实施例131

N-环丙基-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-氟苄基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-(2-氟苄基)环丙胺替代丙-2-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.43- 0.67(4H)2.22(3H)2.54-2.64(1H)4.49-4.53(2H)6.96-7.14(4H) 7.16-7.28(2H)7.33(1H)7.43-7.52(1H)；MS(ESI)m/z462(M+H)+。

实施例132

N-(2-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(2-氯苯基)-N-甲基甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.20(3H)2.87-2.95(3H)4.52-4.59(2H)6.95-7.01(1H)7.03-7.48 (7H)；MS(ESI)m/z452(M+H)+。

实施例133

N-(4-氯苄基)-N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H)2.82-2.87(3H)4.43-4.47(2H)6.99(1H)7.06-7.18(2H) 7.20-7.33(3H)7.37(1H)7.46-7.54(1H)；MS(ESI)m/z452(M+H)+。

实施例134

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基脲

如同实施例40C中描述那样，用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺替 代丙-2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm2.21(3H)2.78-2.85(3H)3.70-3.74(3H)4.37-4.43(2H)6.75- 6.85(2H)6.95-7.08(3H)7.30(1H)7.38(1H)7.50-7.58(1H)；MS (ESI)m/z 448(M+H)+。

实施例135

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22(3H)2.91-3.00(3H)4.56-4.66(2H)6.96-7.01(1H)7.14-7.56 (5H)7.90(1H)8.49(1H)；MS(ESI)m/z419(M+H)+。

实施例136

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.20(3H)2.83-2.96(3H)4.33-4.66(2H)6.96-7.07(1H)7.26(1H) 7.36(1H)7.47-7.62(2H)7.84(1H)8.36-8.47(1H)8.54(1H)；MS (ESI)m/z419(M+H)+。

实施例137

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-(吡啶-3-基甲基)乙胺替代丙-2- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.98 (3H)2.21(3H)3.31(2H)4.43-4.56(2H)6.93-7.08(1H)7.21-7.64 (5H)8.24-8.50(2H)；MS(ESI)m/z433(M+H)+。

实施例138

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H)2.90-2.98(3H)4.47-4.73(2H)6.94-7.06(1H)7.19-7.53 (5H)8.54-8.58(2H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)+。

实施例139

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)脲

如同实施例40C中描述那样，用N-甲基-1-(吡嗪-2-基)甲胺替代丙 -2-胺，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21(3H)2.94-2.99(3H)4.55-4.62(2H)6.92-7.02(1H)7.19-7.25 (m，1H)7.35(1H)7.42-7.54(1H)8.16-8.33(1H)8.37-8.50(2H)； MS(ESI)m/z420(M+H)+。

实施例140

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-3-基甲基)脲

将粗制的实施例81A(334mg，～0.60mmol)和甲基-(吡啶-3-基甲 基)-胺(98mg，0.80mmol)混合到CH2Cl2(6mL)中，并用二异丙基乙胺 (115μL，0.66mmol)处理。于室温搅拌15分钟后，将其浓缩为浆液状， 并硅胶色谱法纯化(33-50％EtOAc/50-33％CH2Cl2/17％己烷)，获得 本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 2.25(3H)，2.90-2.98 (3H)，4.54-4.59(2H)，6.63-6.69(1H)，7.10-7.63(5H)，8.32-8.51(2H)； MS(ESI+)m/z469(M+H)+。

实施例141

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺

把实施例22B(544mg，1.50mmol)溶解到无水MeCN(15mL)中， 并用三溴化苄基三甲基铵处理(702mg，1.80mmol)。将溶液搅拌5分 钟，加入NaHSO3(188mg，～1.8mmol，与Na2S2O5的混合物)，并将 混合物搅拌30分钟，加入～2M NaHSO3水溶液(150μL)，并将混合物 再搅拌5分钟，然后加入水(3.0mL)。然后将混合物于室温搅拌3天。 将其在CH2Cl2(30mL)和水(7mL)之间分配。将水相分离，并用CH2Cl2 萃取。将合并的有机相用盐水和水的1:1混合物洗涤，并将分离的水相 用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。把固体残 余物悬浮到4:1CH2Cl2/己烷中，过滤收集，并再用该4:1溶液洗涤。采 用同样的方法收集少量第二批产物。把固体溶解到10％MeOH/CH2Cl2 中，过滤，并浓缩，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.06(3H)，4.52(2H)，5.60(1H)，7.53(1H)，7.60(1H)，7.68(1H)， 7.86(1H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。

实施例142

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-硫代甲酰胺

将实施例12的产物(40mg，0.11mmol)和[2，4-二(4-甲氧基苯 基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物](Lawesson’s试剂， Aldrich，44mg，0.11mmol)在无水甲苯(0.50mL)中的溶液于100℃加 热2.5小时。将反应混合物冷却，并直接装载到硅胶柱上。将产物用 0-1％甲醇在CH2Cl2中的混合物洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm 1.82-1.94(4H)2.28(3H)3.40(2H)3.77(2H) 6.69(1H)7.11-7.14(2H)7.27-7.29(1H)；MS(DCI)m/z 384.0 (M+H)+。

实施例143

2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺

用实施例81B中描述的方法，用2-甲基二氢吲哚替代1-(5-氟-2- 苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 1.2(3H)，2.25(3H)，2.60(2H)，4.60(1H)，6.90-7.90(8H)；MS(ESI) m/z 480(M+H)+。

实施例144

5-溴-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺

用实施例81B中描述的方法，用5-溴二氢吲哚替代1-(5-氟-2-苯氧 基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.30 (3H)，3.05(2H)，4.0(2H)，7.0-7.85(7H)；MS(ESI)m/z545(M+H)+。

实施例145

N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用N-甲基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基) 甲胺替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.20(3H)，2.95(3H)，3.80(3H)，4.60(2H)， 6.95-7.85(9H)；MS(ESI)m/z 521(M+H)+。

实施例146

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(4-吡啶-4-基苄基)脲

用实施例81B中描述的方法，用N-甲基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)甲 胺替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.30(3H)，2.95(3H)，4.65(2H)，6.95-7.60(6H)， 7.90(2H)，8.30(2H)，8.80(2H)；MS(ESI)m/z546(M+H)+。

实施例147

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]脲

用实施例81B中描述的方法，用(R)-N-甲基-1-苯基乙胺替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δ ppm 1.40(3H)，2.25(3H)，2.65(3H)，5.75(1H)，6.95-7.60(9H)； MS(ESI)m/z 482(M+H)+。

实施例148

2-(4-氟苯基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺

用实施例81B中描述的方法，用2-(4-氟苯基)二氢吲哚替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δ ppm 2.25(3H)，2.80(1H)，3.60(1H)，5.55(1H)，6.85-7.60(12H)； MS(ESI)m/z 560(M+H)+。

实施例149

N-丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-苯基脲

用实施例81B中描述的方法，用N-(丁-2-炔基)苯胺for1-(5-氟-2- 苯氧基苯基)-N-甲基甲胺。1H NMR(CD3OD)δ ppm 2.20(3H)，2.90(3 H)，3.65(2H)，6.95-7.60(9H)；MS(ESI)m/z 492(M+H)+。

实施例150

N-异丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲

用实施例81B中描述的方法，用N-异丁基丙-2-炔-1-胺替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δppm0.70(3H)，0.95(3H)，2.00(1H)，2.20(3H)，2.50(1H)，3.25(2 H)，4.05(2H)，7.00(1H)，7.20-7.60(3H)；MS(ESI)m/z458(M+H)+。

实施例151

N，N-二丁-2-炔基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用二丁-2-炔基胺作为胺替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δ ppm 1.38(6H)，2.25(3H)，4.05(4H)，7.05(1H)，7.40(1H)，7.50(1 H)，7.70(1H)；MS(ESI)m/z 468(M+H)+。

实施例152

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩-2-基甲基)脲

用实施例81B中描述的方法，用N-(噻吩-2-基甲基)乙胺替代1-(5- 氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR(CD3OD) δ ppm 1.05(3H)，2.25(3H)，3.40(2H)，4.75(2H)，6.85-7.70(7H)； MS(ESI)m/z488(M+H)+。

实施例153

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺 替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 2.20(3H)，2.32(3H)，3.00(3H)，4.55(2H)，6.95-7.80 (4H)，8.20-8.45(3H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)+。

实施例154

N-甲基-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

用实施例81B中描述的方法，用N-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺 替代1-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-甲基甲胺，制得本标题化合物。1H NMR (CD3OD)δ ppm 2.25(3H)，2.35(3H)，3.05(3H)，4.60(2H)，6.95(1H)， 7.05-7.80(4H)，8.40-8.45(2H)；MS(ESI)m/z483(M+H)+。

实施例155

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-吡啶-3-基吡咯烷-1-甲酰胺

把碘化(Z)-3-甲基-1-(5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4] 二噁烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓核(core)(实施 例81A，0.88mL0.16M在乙腈中，80mg，0.1mmol)加到20mL管形 瓶中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.88mL0.2M在乙腈中，24mg， 0.13mmol)。最后加入3-(吡咯烷-2-基)吡啶(0.79mL 0.2M在乙腈中， 0.11mmol)。将所得混合物于室温摇晃过夜。然后将其真空浓缩，并把 残余物溶解在1:1 MeOH/DMSO中，并通过反相HPLC纯化(乙腈/水 0.1％TFA梯度洗脱法)，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.74-1.93(3H)2.12-2.21(3H)2.33-2.44(1H) 3.50-3.68(2H)4.95-5.07(1H)6.91-7.06(1H)7.21-7.59(3H)7.70 -7.91(1H)8.33-8.42(1H)8.44-8.52(1H)；MS(ESI+)m/z 495 (M+H)。

实施例156

N-(4-乙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-乙基苯基)-N-甲基甲胺替 代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.16(3H)2.19-2.26(3H)2.57(2H)2.86(3H) 4.45(2H)6.98-7.15(5H)7.38-7.51(2H)7.59-7.65(1H)；MS(ESI+) m/z 496(M+H)+。

实施例157

N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(吡啶-4-基甲基)脲

使用实施例155中描述的方法，用N-(吡啶-4-基甲基)乙胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.00(3H)2.20-2.26(3H)3.40(2H)4.55-4.64 (2H)7.00-7.12(1H)7.34-7.47(4H)7.50-7.63(1H)8.49-8.57(2 H)；MS(ESI+)m/z 483(M+H)+。

实施例158

N-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-乙氧基苯基)-N-甲基甲胺 替代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.29(3H)2.20-2.26(3H)2.84(3H)4.00(2H) 4.45(2H)6.76-6.84(2H)6.98-7.08(3H)7.41-7.52(2H)7.62-7.67 (1H)；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+。

实施例159

N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用N-甲基-1-对甲苯基甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21-2.23(3H)2.26(3H)2.85(3H)4.44(2H) 6.94-7.12(5H)7.40-7.51(2H)7.60-7.65(1H)；MS(ESI-)m/z480 (M-H)-。

实施例160

N-(4-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-溴苯基)-N-甲基甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.20-2.26(3H)2.87(3H)4.45(2H)7.02-7.11 (3H)7.38-7.47(4H)7.59-7.65(1H)；MS(ESI-)m/z 544(M-H)-。

实施例161

N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-N′-[(2E)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-叔丁基苯基)-N-甲基甲胺 替代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.28(9H)2.17-2.25(3H)2.85(3H)4.41(2H) 6.97-7.09(3H)7.22-7.30(2H)7.37-7.50(2H)7.58-7.66(1H)；MS (ESI+)m/z 524(M+H)+。

实施例162

N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-异丙基苯基)-N-甲基甲胺 替代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.17(6H)2.18-2.25(3H)2.81-2.84(1H)2.87(3 H)4.44(2H)6.95-7.19(5H)7.38-7.51(2H)7.57-7.66(1H)；MS (ESI+)m/z 510(M+H)+。

实施例163

N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(3，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺替 代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21-2.24(3H)2.88(3H)4.47(2H)7.03-7.13 (2H)7.26-7.30(1H)7.41-7.49(3H)7.59-7.64(1H)；MS(ESI+)m/z 536(M+H)+。

实施例164

N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺替 代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.20-2.24(3H)2.92(3H)4.55(2H)7.02-7.06 (1H)7.10(1H)7.30(1H)7.36-7.40(2H)7.42(1H)7.47-7.53(1H)； MS(ESI+)m/z536(M+H)+。

实施例165

N-(4-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-氟苯基)-N-甲基甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.21-2.25(3H)2.86(3H)4.46(2H)6.95-7.07 (3H)7.10-7.19(2H)7.42-7.48(2H)7.60-7.65(1H)；MS(ESI+)m/z 486(M+H)+

实施例166

N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺 替代3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.20-2.23(3H)2.84(3H)3.73(3H)4.42(2H) 6.77-6.86(2H)6.98-7.09(3H)7.40-7.53(2H)7.62-7.67(1H)；MS (ESI-)m/z 496(M-H)-。

实施例167

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(喹啉-6-基甲基)脲

使用实施例155中描述的方法，用N-甲基-1-(喹啉-6-基)甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.16-2.27(3H)2.95(3H)4.72(2H)7.01-7.09 (1H)7.34-7.50(2H)7.58-7.68(3H)7.72-7.79(1H)7.99(1H)8.45 (1H)8.91(1H)；MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。

实施例168

N-(3-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.19-2.26(3H)2.88(3H)4.48(2H)7.03-7.07 (1H)7.08-7.15(1H)7.17-7.25(1H)7.25-7.30(1H)7.34-7.40(1H) 7.40-7.50(2H)7.61-7.65(1H)；MS(ESI-)m/z 544(M-H)-。

实施例169

N-(2-溴苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

使用实施例155中描述的方法，用1-(2-溴苯基)-N-甲基甲胺替代 3-(吡咯烷-2-基)吡啶，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.19-2.25(3H)2.92(3H)4.56(2H)7.01-7.09 (2H)7.12-7.22(1H)7.25-7.33(1H)7.33-7.39(2H)7.49-7.56(2 H)；MS(ESI+)m/z 546(M+H)+。

实施例170

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[(吡啶-3-基氨基)甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

本标题化合物是用实施例124中描述的方法制备的第二产物。将 本标题产物分离，并用梯度硅胶快速色谱法纯化，首先用0-1％(产生 实施例124)-2-5％(产生本标题化合物)EtOH在1:1 EtOAc/己烷中的 混合物洗脱。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.81(4H)，3.33(2H)， 3.39(2H)，4.32(2H)，4.68(1H)，6.87(1H)，6.96(1H)，7.07(1H)，7.13 (1H)，7.18(1H)，7.42(1H)，7.95(1H)，8.08(1H)；MS(ESI+)m/z 460 (M+H)+。

实施例171

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(甲氧基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(37mg，100μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(2.0mL) 中，并用CuBr2(45mg，200μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将 溶液进一步用甲醇(200μl，5mmol)处理。将混合物再搅拌大约25分钟， 然后在浓NH4OH水溶液(5mL)和CH2Cl2(15mL)之间分配。将水相分 离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用浓NH4OH水溶液(1mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(1:3 to 1:2 to 1:1 EtOAc/ 己烷)，获得甲醚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.84(4H)，3.36 (2H)，3.48(2H)，4.40(2H)，6.87(1H)，7.13(1H)，7.18(1H)，7.41(1H)； MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。

实施例172

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(异丙氧基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(37mg，100μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(2.0mL) 中，并用CuBr2(45mg，200μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将 溶液进一步用异丙醇(380μl，5.0mmol)处理。将混合物再搅拌大约25 分钟，然后在浓NH4OH水溶液(5mL)和CH2Cl2(15mL)之间分配。将 水相分离，用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用浓NH4OH水溶液洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(5:1-3:1己烷/EtOAc)， 获得异丙基醚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.21(6H)，1.84(4H)， 3.36(2H)，3.48(2H)，3.73(1H)，4.44(2H)，6.85(1H)，7.12(1H)，7.18 (1H)，7.40(1H)；MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。

实施例173

N-[(2Z)-5-[(苄基氧基)甲基]-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例118(37mg，100μmol)溶解到2:1 MeCN/CH2Cl2(2.0mL) 中，并用CuBr2(45mg，200μmol)处理。于室温搅拌至少5分钟后，将 溶液进一步用处理苄基醇(210μl，2.0mmol)。将混合物再搅拌大约25 分钟，然后在NH4OH浓水溶液(5mL)和CH2Cl2(15mL)之间分配。将 水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用浓NH4OH水溶液 (1mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，硅胶色谱法纯化(10:1-5:1-3:1己 烷/EtOAc)，并再进行硅胶色谱法纯化(0-1-3-5-10％ EtOAc/CH2Cl2)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.84(4H)，3.36(2H)，3.49(2H)，4.49(2H)，4.59(2H)，6.85(1H)，7.12 (1H)，7.17(1H)，7.26-7.39(5H)，7.40(1H).；MS(ESI+)m/z474(M+H)+。

实施例174

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

把粗亚胺(实施例22C，169mg，<0.52mmol)溶解到乙腈(10mL) 中，用二异丙基乙胺(130μL，0.75mmol)和羰基二咪唑(94mg，0.58 mmol)，然后在约80℃加热过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法 纯化(10/40/50-25/25/50％ EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 4.83(2H)，5.42(1H)，5.45(1H)， 7.01(1H)，7.26-7.35(3H)，7.44(1H)，8.10(1H)；MS(ESI)m/z 415 (M+H)+。

实施例175

N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻 唑烷-2-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺

把实施例90A(116mg，0.21mmol)大部分溶解到CH2Cl2(2.0mL) 中，并用3-吡咯啉(32μl，0.42mmol)然后用二异丙基乙胺(40μl，0.23 mmol)处理。将混合物于室温搅拌大约30分钟。将混合物浓缩，并硅 胶色谱法纯化(0-2-5％EtOAc/CH2Cl2)，获得本标题化合物。1H NMR (400MHz，CD2Cl2)δ ppm 4.18(4H)，4.68(2H)，5.26(1H)，5.32(1H)， 5.80(2H)，7.20(1H)，7.38(1H)，7.64(1H)；MS(ESI+)m/z416(M+H)+。

实施例176

(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例90A(35mg，63μmol)悬浮到CH2Cl2(600μL)中，并用 87％ee(S)-2-甲基吡咯烷(L)-酒石酸盐(30mg，127μmol)然后用二异丙 基乙胺(22μl，126μmol)处理，并于室温搅拌大约15分钟。将混合物 通过玻璃烧结漏斗过滤，用CH2Cl2洗涤，并硅胶色谱法纯化(0 to 2 to 5％ EtOAc/CH2Cl2)。和适当的级分合并，溶解到CH2Cl2中，并用浓 NH4OH洗涤。和水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4) 并浓缩，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.06-1.20(3H)，1.53-1.60(1H)，1.72-2.06(3H)，3.38-3.46(2H)，3.96-4.05 (1H)，4.59-4.71(2H)，5.25(1H)，5.31(1H)，7.16-7.21(1H)，7.29-7.40 (1H)，7.60-7.64(1H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。

(S)-2-甲基吡咯烷及其盐是可以从若干商家购买的，包括：(S)-2- 甲基吡咯烷(化学文摘登记号59335-84-1)，购自Sigma-Aldrich Chemical Company，P.O.Box 14508 St.Louis，MO，63178 USA，和(S)-2-甲基 吡咯烷盐酸盐(化学文摘登记号174500-74-4)，购自AstaTech，Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol，PA，19007 USA。 通过用酒石酸对映选择性重结晶获得(S)-2-甲基吡咯烷的方法描述于例 如Sakurai，等人Crystal Growth & Design(2006)vol.6(7)1606-1610页。 将(S)-2-M乙基吡咯烷L-酒石酸盐(313克)从4.8升乙醇和1.2升甲醇的 混合物中重结晶，于60℃加热并冷却以沉淀出(S)-2-甲基吡咯烷L-酒 石酸盐。

实施例177

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺

把实施例175(61mg，147μmol)溶解到CH2Cl2(1.5mL)中，用TFA (30μL)处理，并于室温搅拌2天。再加入TFA(30μL)，并将混合物于 室温搅拌过夜，浓缩，并在CH2Cl2(5mL)和浓NH4OH(500μL)之间分 配。将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(10％ EtOAc/40％CH2Cl2/50％己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400 MHz，CD2Cl2)δ ppm 2.24(3H)，4.14(2H)，4.19(2H)，5.78(1H)，5.81 (1H)，6.67(1H)，7.26(1H)，7.42(1H)，7.55(1H)；MS(ESI+)m/z416 (M+H)+。

实施例178

(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把粗制的实施例176(13.7mg，<32μmol)溶解到CH2Cl2(300μL) 中，用TFA(15μL)处理，并于室温搅拌1天。然后将混合物浓缩，并 在CH2Cl2(2mL)和浓NH4OH水溶液(200μL)之间分配。将有机相分离， 并用水(500μL)洗涤，并将水相分离并用CH2Cl2萃取一次。将合并的 有机相干燥(Na2SO4)，直接置于硅胶柱上并色谱法纯化(10％ EtOAc/40％CH2Cl2/50％己烷)，获得本标题化合物(88％ee)。1H NMR (400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.04-1.21(3H)，1.51-1.59(1H)，1.69-2.03 (3H)，2.23(3H)，3.36-3.45(2H)，3.89-4.09(1H)，6.66(1H)，7.25(1H)， 7.33-7.43(1H)，7.54-7.56(1H)；MS(ESI+)m/z432(M+H)+。

实施例179

N-(1-环丙基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-环丙基丙-2-胺替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。进行二次色谱法纯化，用0-10％ EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.31(4H)，1.2-1.3(7H)，2.23(3H)，5.23(1H)，6.55(1H)，7.23(1H)， 7.29(1H)，7.37(1H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。

实施例180

N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四 氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-甲基 甲胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。进行二次色谱法纯 化，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm 2.25(3H)，3.05-3.10(3H)，3.52-3.60(2H)，3.79-4.01 (4H)，4.9-5.1(1H)，6.64(1H)，7.23(1H)，7.30-7.39(1H)，7.45-7.50(1H)； MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。

实施例181

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)甲胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。进行二次色谱 法纯化，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ ppm 2.25(3H)，2.86(3H)，5.10(1H)，6.57(1H)， 7.22(1H)，7.27(1H)，7.38(1H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H)+。

实施例182

N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3- 四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲 胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。进行二次色谱法纯化， 用10-40％EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm 2.03-2.25(3H)，2.26(3H)，2.88-2.95(3H)，3.73-3.78 (3H)，4.38-4.43(2H)，6.63(1H)，6.98-7.35(3H)，7.35-7.47(1H)；MS (ESI+)m/z 486(M+H)+。

实施例183

N-[(2Z)-5-氰基-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把2，4，6-三氯三嗪(18mg，0.1mmol)溶解到无水DMF(600μL)中， 并于室温放置约2小时。然后把该溶液加到粗制的实施例86(27mg，～ 68μmol)中，无水DMF(100mL)洗涤。将于室温搅拌31/2小时以上，然 后用水(5mL)中止，并分配到4:1 EtOAc/己烷(10mL)中。将有机相分 离，并依次用水和盐水洗涤，通过Na2SO4塞，用EtOAc洗涤，进一 步干燥(Na2SO4)，浓缩，并硅胶色谱法纯化(0-5-10％ EtOAc/CH2Cl2)， 获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ ppm 1.87 (4H)，3.38(4H)，7.37(2H)，7.58(1H)，8.17(1H)；MS(ESI+)m/z 379 (M+H)+。

实施例184

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基乙基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例89(25mg，70μmol)溶解到无水THF(3.5mL)中，冷却 至0℃，并用在THF(30μL，90μmol)中的3.0M氯化甲基镁处理。将 溶液搅拌10分钟，移去浴，10分钟以后，用pH7磷酸钾缓冲液(300μL) 中止反应。加入己烷(500μL)，将混合物搅拌，将水相分离，并用1:1 EtOAc/己烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，在C18-硅胶 柱上色谱法纯化(20/60/20％EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合物。 1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.52(3H)，2.95(6H)，4.86(1H)， 6.78(1H)，7.13(1H)，7.19(1H)，7.36(1H)；MS(ESI+)m/z 372(M+H)+。

实施例185

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基丁基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例89(25mg，70μmol)溶解到无水THF(3.5mL)中，冷却 至0℃，并用在Et2O(45μL，90μmol)中的2.0M氯化正丙基镁处理。 将溶液搅拌10分钟，移去浴，并且在10分钟以上后，将反应用pH7 磷酸钾缓冲液(300μL)中止。加入己烷(500μL)，将混合物搅拌，将水 相分离并用1:1 EtOAc/己烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓 缩，并在C18-硅胶柱上色谱法纯化(10/60/30-20/60/20％ EtOAc/CH2Cl2/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz，CD2Cl2) δ ppm 0.95(3H)，1.33-1.53(2H)，1.69-1.83(2H)，2.95(6H)，4.67(1H)， 6.79(1H)，7.13(1H)，7.19(1H)，7.37(1H)；MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。

实施例186

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例89(25mg，70μmol)溶解到无水THF(3.5mL)中，冷却 至0℃，并用在THF(45μL，90μmol)中的2.0M氯化异丙基镁处理。 将溶液搅拌10分钟，移去浴，并在35分钟以上后，再加入氯化异丙 基镁(25μL，50μmol)。另外35分钟后，再加入氯化异丙基镁(25μL， 50μmol)。将混合物搅拌5分钟，然后用pH7磷酸钾水溶液缓冲剂(300 μL)中止。加入己烷(500μL)，将混合物搅拌，并将分离的含有盐的水 相用1:1 EtOAc/己烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，并 在C18-硅胶柱上色谱法纯化(10/60/30 to 20/60/20％ EtOAc/CH2Cl2/己 烷)，获得本标题化合物。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ ppm 0.93(3H)， 1.03(3H)，1.96(1H)，2.95(6H)，4.38(1H)，6.78(1H)，7.13(1H)，7.19 (1H)，7.38(1H)；MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。

实施例187

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{(E)-[(2-羟基乙基) 亚氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例89(40mg，0.11mmol)和乙醇胺(9μL，0.15mmol)悬浮 到MeCN(450μL)和DMF(50μL)中，并于室温搅拌3天。然后将悬浮 液在CH2Cl2和水之间分配。将水相分离，并用CH2Cl2萃取，将合并的 有机相用水洗涤。将该水相也用CH2Cl2反萃取，并将合并的有机相干 燥(Na2SO4)，浓缩，硅胶色谱法纯化(0/10-0/30-1/30-2/30-4％/30％ MeOH/EtOAc在CH2Cl2中的混合物)，并再次硅胶色谱法纯化(10-30 -67％MeCN/CH2Cl2然后2-5％EtOH/50％ MeCN/CH2Cl2)并浓缩，获 得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 2.93(3H)，2.95 (3H)，3.68(2H)，3.83(2H)，7.20(2H)，7.26(1H)，7.39(1H)，8.24(1H)； MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。

实施例188

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(羟基甲基)-4-吡啶 -2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲与N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N，N-二甲基脲的混合物

把实施例89(50mg，0.14mmol)溶解到无水THF(7.0mL)中，并 冷却至0℃。然后滴加T在HF(730μL，0.18mmol)中的0.25M溴化 2-吡啶基镁。大约10分钟后，移去冰浴，并将混合物于室温搅拌过夜。 再加入Grignard溶液(400μL，0.10mmol)，并将溶液在缓和回流下加 热2小时，然后部分浓缩，混合到Grignard溶液(5.6mL，1.4mmol)中， 并于65℃加热30分钟。然后将混合物移出油浴，并用1M KH2PO4水 溶液(5mL)中止。将水相分离，并用EtOAc(2mL)萃取。将合并的有机 相用水和盐水的4:1混合物洗涤三次，并将每次的含水洗涤液用EtOAc (4mL)反萃取。将有机相合并，然后洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓 缩，硅胶色谱法纯化(MeOH/EtOAc/CH2Cl2)，并再次硅胶色谱法纯化 (1:1:1 EtOAc/CH2Cl2/己烷-1％MeOH/49％ EtOAc/50％CH2Cl2)，获得 了>3:<1预期的1，2-加成产物和1，4-加成产物的不可分离的混合物。MS (ESI+)m/z 435(M+H)+。

实施例189

N′-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(二氟甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

把实施例89(36mg，0.10mmol)悬浮在CH2Cl2(500μL)中，并用 二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(37μL，0.20mmol)处理，然后用微 量乙醇(半微升)处理。将混合物于室温搅拌4天，然后用饱和NaHCO3 水溶液(400μL)中止。在停止冒出气泡后，加入CH2Cl2(1mL)。将水相 分离，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相再用水洗涤，将水层分离， 并用再用CH2Cl2反萃取。然后将合并的有机相干燥(Na2SO4)并直接装 载到硅胶上进行色谱法纯化(10-15％ EtOAc/25％ CH2Cl2/65-60％己 烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 2.93(3H)， 2.95(3H)，6.69(1H)，7.18-7.23(3H)，7.39(1H)；MS(ESI+)m/z 378 (M+H)+。

实施例190

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氟甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例120(115mg，0.30mmol)悬浮到CH2Cl2(3.0mL)中，冷 却至-70℃，并用二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(83μL，0.45mmol)。 将干冰移出冷却浴以使其缓慢温热至-5℃，在此温度移去冰浴并将溶 液于室温搅拌2.5。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(600μL)中止。将 水相分离，并用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用水洗涤，干燥 (Na2SO4)，直接放置到硅胶上进行色谱法纯化(30％ EtOAc/己烷)，然后 再次硅胶色谱法纯化(0.5％EtOH/10％ MeCN/89.5％CH2Cl2)，获得本标 题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.83(4H)，3.33(2H)， 3.41(2H)，5.30(2H)，7.05(1H)，7.19(2H)，7.44(1H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。

实施例191

N-[(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-5-亚甲基-1，3- 噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例120(115mg，0.30mmol)悬浮到CH2Cl2(3.0mL)中，冷 却至-70℃，并用二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(67μL，0.36mmol)。 将悬浮液于-70℃搅拌20分钟，并将干冰从浴中移出以使其缓慢变热。 31分钟分钟后，温度为-15℃，移去浴，并将该冷的溶液用饱和NaHCO3 水溶液(600μL)中止。将水相用CH2Cl2此萃取，并将合并的有机相用 水洗涤，干燥(Na2SO4)，并直接放置到硅胶上进行色谱法纯化(30-50％ EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.80(4H)，3.25(2H)，3.40(2H)，4.90(1H)，5.36(1H)，5.55(1H)，5.72 (1H)，7.09(1H)，7.24(1H)，7.33(1H)；MS(ESI+)m/z384(M+H)+。

实施例192

(3S)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将碘化(Z)-3-甲基-1-(5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4] 二噁烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓(实施例81A， 0.1g，0.18mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(0.016g，0.18mmol)和Hunig’s碱 (0.023g，018mmol)在无水乙腈(5mL)中的溶液加热至60℃3小时。 冷却后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机 相用硫酸钠干燥，过滤并干燥。减压蒸发后，将残余物硅胶色谱法纯 化，用CH2Cl2然后2％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR (CDCl3)δ ppm 1.99(2H)，2.20(3H)，3.40-3.70(4H)，4.42(1H)，6.60 (1H)，7.20-7.50(3H)；MS(ESI)m/z 434(M+H)+。

实施例193

2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺

向5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基)噻唑 烷-2-亚胺(实施例22C，0.14g，0.44mmol)在乙腈(3mL)中的溶液内加 入Hunig’s碱(0.062g，0.48mmol)，然后加入新戊酰氯(0.064g，0.54 mmol)。将混合物于65℃加热12小时。将混合物冷却，再加入新戊酰 氯(0.064g，0.54mmol)。再将混合物于65℃加热12小时。冷却后，将 反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相用硫 酸钠干燥，过滤并干燥。减压蒸发后，将残余物硅胶色谱法纯化，用 CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.05(9H)，2.30(3H)，6.80(1H)，7.20(1H)，7.40(1H)，7.50(1 H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+。

实施例194

3，3-二甲基-N-[(2Z)-5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯 -6-基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]丁酰胺

向5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基)噻唑 烷-2-亚胺(实施例22C，0.14g，0.44mmol)在乙腈(3mL)中的溶液内加 入Hunig’s碱(0.062g，0.48mmol)，然后加入3，3-二甲基丁酰氯(0.088g， 0.66mmol)。将混合物于65℃加热12小时。将反应混合物冷却，用 CH2Cl2(50mL)稀释，并水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤 并干燥。减压蒸发后，将残余物硅胶色谱法纯化，用 CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.00(9H)，2.35(2H)，4.65(2H)，5.25(1H)，5.35(1H)，7.15(1 H)，7.25(1H)，7.55(1H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)+。

实施例195

3-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丁酰胺

向5-亚甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基)噻唑 烷-2-亚胺(实施例22C，0.14g，0.44mmol)在乙腈(3mL)中的溶液内加 入Hunig’s碱(0.062g，0.48mmol)，然后加入3-甲基丁酰氯(0.08g，0.66 mmol)。将混合物于65℃加热12小时。将混合物冷却，并再加入3-甲 丁酰氯(0.08g，0.66mmol)。再将混合物于65℃加热12小时。冷却后， 将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠 干燥，过滤并干燥。减压蒸发后，将残余物硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2 100％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得本标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 0.95(6H)，2.20(1H)，2.35(3H)，2.40(2H)，6.75(1H)，7.20(1 H)，7.30(1H)，7.40(1H)；MS(ESI)m/z405(M+H)+。

实施例196

N-[(2Z)-5-(氰基甲基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

实施例196A

甲磺酸{(2Z)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-[(吡咯烷-1-基 羰基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-基}甲基酯

向冰冷的实施例120(0.1g，0.26mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的 溶液内加入三乙胺(0.28mmol，0.029g)和甲磺酰氯(0.28mmol，0.033 g)，然后将混合物于室温搅拌1小时。将反应用CH2Cl2(50mL)稀释， 并用水(2x50mL)洗涤两次，用盐水(50mL)洗涤一次。将有机层用硫酸 钠干燥，并减压蒸发，获得所需甲磺酸酯。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.80 (4H)，2.90(3H)，3.25(4H)，4.40(2H)，6.85(1H)，7.23-7.81(3H)； MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。

实施例196B

N-[(2Z)-5-(氰基甲基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

把实施例196A(100mg，0.26mmol)悬浮到DMSO(2.0mL)中，用 Et4N+CN-(0.12g，0.78mmol)处理，并搅拌1小时，然后在水(10mL) 和7:3 EtOAc/己烷(10mL)之间分配。将水相和固体分离，并再用7:3 溶液萃取5次。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩， 并硅胶色谱法纯化(10-20-30％ EtOAc/20％ CH2Cl2/己烷然后50％ EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 1.83(4H)，3.37(4H)，3.68(2H)，6.96(1H)，7.18(1H)，7.20(1H)，7.44 (1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。

实施例197

(3R)-3-氟-N-[(2Z)，5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将碘化(Z)-3-M乙基-l-(5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4] 二噁烯-6-基)噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)-1H-咪唑-3-鎓(实施例81A， 250mg，0.45mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(62mg，0.49mmol)和 Hunig′s碱(0.078mL，0.45mmol)在乙腈(5mL)的混合物于55℃搅拌3 小时。然后和反应混合物冷却至30℃，同时继续搅拌12小时。将混合 物蒸发至干，并通过反相HPLC纯化，获得本标题混合物。1H NMR (CDCl3)δ ppm 2.00(2H)，2.20(3H)，3.35-3.85(4H)，5.10-5.30(1H)， 6.60(1H)，7.20(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)；MS(ESI)m/z436(M+H)+。

实施例198

(3S)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

将(3R)-3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺(实施例109，0.1g， 0.23mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液用二(2-甲氧基乙基)氨基硫 三氟化物(0.056g，0.25mmol)处理。于室温2小时后，将混合物通过 滴加饱和碳酸氢钠溶液进行中和。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2作 为洗脱剂。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.00(2H)，2.25(3H)，3.35-3.85(4 H)，5.15-5.30(1H)，6.60(1H)，7.20(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)； MS(ESI)m/z 436(M+H)+。

实施例199

[2-亚氨基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-2，3-二氢-1，3- 噻唑-5-基]甲醇

把实施例141(303mg，0.80mmol)悬浮到乙酸(5.0mL)中，滴加 30％H2O2(410μL，4.0mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。通过缓慢地 加入足够的亚硫酸氢钠以使得过氧化物测试条对于过氧化物的存在呈 阴性，和水(2mL)来处理。将混合物减压部分浓缩，然后再从EtOAc 中浓缩。将采纳有我混合到EtOAc(15mL)和水(5mL)中，然后在彻底 搅拌下用足够的饱和NaHCO3水溶液处理以使水相达到pH＝8。将水相 分离，并用EtOAc萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 浓缩，并硅胶色谱法纯化(80-100％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.26(2H)，5.25(1H)，7.06(1H)， 7.54(1H)，7.56(1H)，7.85(1H)，8.40(1H)；MS(ESI+)m/z 337(M+H)+。

实施例200

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

把实施例199[54mg，0.16mmol(含有～0.2eq AcOH)]溶解到 MeCN(800μL)中，并用二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)处理。然后 用40秒钟滴加新戊酰氯(25μL，0.20mmol)进一步将该橙色混合物处 理。所得悬浮液搅拌10分钟，用EtOAc(2mL)稀释，并用饱和NaHCO3 水溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，浓缩并硅胶色谱法纯化(20％ EtOAc/40％ CH2Cl2/40％己 烷)，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.09 (9H)，4.51(2H)，5.52(1H)，7.60(1H)，7.66(1H)，7.69(1H)，7.91(1H)； MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。

实施例201

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

把实施例199[54mg，0.16mmol(含有～0.2eq AcOH)]溶解到 MeCN(800μL)中，并用二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)处理。然后 用40秒钟滴加苯甲酰氯(23μL，0.20mmol)进一步将该橙色混合物处 理。将溶液搅拌10分钟，用EtOAc(2mL)稀释，并用饱和NaHCO3水 溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)，浓缩并硅胶色谱法纯化(20％ EtOAc/40％ CH2Cl2/40％己 烷)，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 4.77(2H)， 7.10(1H)，7.32-7.52(6H)，8.16(2H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。

实施例202

N-[(2Z)-5-(羟基甲基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

把实施例199(96mg，0.28mmol)溶解到无水MeCN(1.4mL)中， 并用羰基二咪唑(59mg，0.36mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，然 后用Et2O(2mL)稀释。过滤收集固体，并再用Et2O洗涤，然后真空下 干燥，获得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.59 (2H)，5.71(1H)，6.99(1H)，7.47(1H)，7.71-7.79(3H)，7.96(1H)，8.07 (1H)；MS(ESI+)m/z 453(M+Na)+。

实施例203

N-苄基-N-(2-羟基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-(苄基氨基)乙醇替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.25(3H)3.35-3.46(2H)3.47-3.59(2H)4.50-4.63(2H)7.01-7.09 (1H)7.10-7.19(2H)7.19-7.34(3H)7.39-7.50(2H)7.56-7.66(1 H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。

实施例204

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺

如同实施例97中描述那样，用二氢吲哚替代N-苄基丁-2-炔-1-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.26- 2.33(3H)3.02(2H)3.96(2H)6.81-6.89(1H)6.89-6.99(1H)7.09- 7.20(2H)7.56-7.63(2H)7.63-7.73(1H)7.76-7.81(1H)；MS(ESI+) m/z 466(M+H)+。

实施例205

2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

如同实施例97中描述那样，用2-甲基哌啶替代N-苄基丁-2-炔-1- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.09 (3H)1.19-1.37(1H)1.41-1.70(5H)2.17-2.28(3H)2.74-2.92(1H) 4.04-4.16(1H)4.48-4.62(1H)7.05-7.10(1H)7.51-7.55(2H)7.71 -7.75(1H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。

实施例206

N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-甲基丙-2-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.30(9H)2.24(3H)7.01-7.07(1H)7.50-7.55(2H)7.67-7.72(1H)； MS(ESI+)m/z420(M+H)+。

实施例207

N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-氨基-2-甲基丙-1-ol替代N-苄基 丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O) δ ppm 1.18(6H)2.15-2.21(3H)3.32-3.37(2H)6.95-7.00(1H)7.45 -7.50(2H)7.62-7.65(1H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。

实施例208

N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-甲基丁-3-炔-2-胺替代N-苄基丁 -2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.53(6H)2.22-2.26(3H)3.20-3.23(1H)7.01-7.06(1H)7.52- 7.54(2H)7.71-7.74(1H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。

实施例209

N-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲

如同实施例97中描述那样，用2，4，4-三甲基戊-2-胺替代N-苄基丁 -2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm0.95(9H)1.33(6H)1.71(2H)2.21-2.25(3H)7.00-7.02(1H) 7.51-7.53(2H)7.66-7.69(1H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。

实施例210

N-(1，1-二甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用2-甲基丁-2-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.80(3H)1.20-1.24(6H)1.65(2H)2.22-2.26(3H)7.00-7.04(1H) 7.50-7.55(2H)7.68-7.70(1H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。

实施例211

N-(1-乙基-1-甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用3-甲基戊-3-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.78(6H)1.12-1.17(3H)1.49-1.63(2H)1.64-1.78(2H)2.21-2.26 (3H)6.99-7.02(1H)7.50-7.54(2H)7.66-7.69(1H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。

实施例212

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基) 甲胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物，为其三氟乙酸盐形 式。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.51-2.57(3H)3.24(3H) 5.05(2H)7.34-7.39(1H)7.39-7.44(1H)7.63(1H)7.72-7.83(2H) 7.96-7.99(1H)8.36(1H)8.73(1H)；MS(ESI-)m/z 523(M-H)-。

实施例213

N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢 -1，4-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇替代N-苄基 丁-2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O) δ ppm 2.19-2.24(3H)3.65(2H)4.77(1H)6.99-7.05(1H)7.17-7.26 (1H)7.26-7.31(4H)7.49-7.55(2H)7.67-7.70(1H)；MS(ESI-)m/z 482(M-H)-。

实施例214

N-(1，2-二甲基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用3-甲基丁-2-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.84(6H)1.03(3H)1.62-1.76(1H)2.19-2.28(3H)3.48-3.61(1H) 7.01-7.06(1H)7.51-7.57(2H)7.68-7.75(1H)；MS(ESI+)m/z 434 (M+H)+。

实施例215

N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用丙-2-胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.11(6H) 2.19-2.27(3H)3.71-3.87(1H)6.98-7.07(1H)7.49-7.59(2H)7.70 -7.75(1H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。

实施例216

N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用1-甲氧基丙-2-胺替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.09(3H)2.20-2.26(3H)3.26(3H)3.29-3.40(2H)3.77-3.93(1H) 6.99-7.09(1H)7.49-7.57(2H)7.68-7.76(1H)；MS(ESI+)m/z 436 (M+H)+。

实施例217

N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用丁-2-胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.84(3H) 1.06(3H)1.33-1.55(2H)2.20-2.28(3H)3.53-3.67(1H)6.96-7.08 (1H)7.45-7.59(2H)7.69-7.77(1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。

实施例218

N-(1-乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用戊-3-胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.84(6H) 1.30-1.59(4H)2.20-2.25(3H)3.34-3.53(1H)6.96-7.07(1H)7.48 -7.60(2H)7.69-7.76(1H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。

实施例219

N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用戊-2-胺替代N-苄基丁-2-炔-1-胺， 制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.87(3H) 1.07(3H)1.20-1.53(4H)2.19-2.28(3H)3.62-3.76(1H)6.97-7.08 (1H)7.45-7.58(2H)7.68-7.76(1H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。

实施例220

N-苄基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基-1-苯基甲胺替代N-苄基丁 -2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.22-2.28(3H)2.90(3H)4.53(2H)7.05-7.09(1H)7.10-7.18 (2H)7.19-7.34(3H)7.42-7.53(2H)7.61-7.69(1H)。

实施例221

N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6- 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基丙-2-炔-1-胺替代N-苄基丁 -2-炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.24-2.28(3H)2.78-2.82(1H)2.92-2.95(3H)4.15(2H)7.08- 7.13(1H)7.49-7.55(1H)7.56-7.61(1H)7.73-7.77(1H)；MS(ESI+) m/z 416(M+H)+。

实施例222

N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-苄基丙-2-胺替代N-苄基丁-2-炔 -1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.06(6H)2.20-2.27(3H)4.35-4.45(1H)4.48(2H)7.01-7.08(1H) 7.10-7.29(5H)7.30-7.43(2H)7.49-7.60(1H)；MS(ESI+)m/z 496 (M+H)+。

实施例223

N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-甲基乙胺替代N-苄基丁-2-炔-1- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.02 (3H)2.20-2.26(3H)2.86(3H)3.34(2H)7.04-7.10(1H)7.48-7.58 (2H)7.71-7.76(1H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。

实施例224

N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-苄基乙胺替代N-苄基丁-2-炔-1- 胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.00 (3H)2.20-2.29(3H)3.35(2H)4.52(2H)7.02-7.10(1H)7.13-7.20 (2H)7.19-7.33(3H)7.40-7.49(2H)7.61-7.68(1H)；MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。

实施例225

N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

如同实施例97中描述那样，用N-苄基丁烷-1-胺替代N-苄基丁-2- 炔-1-胺，制得本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.77(3H)1.08-1.22(2H)1.33-1.50(2H)2.22-2.27(3H)3.22-3.33 (2H)4.50(2H)7.01-7.11(1H)7.14-7.21(2H)7.21-7.35(3H)7.40- 7.48(2H)7.62-7.69(1H)；MS(ESI-)m/z 508(M-H)-。

测定生物活性

为了测定式(I)或(II)化合物作为别构调节剂的有效性，根据两个高 通量功能测定来评估本发明化合物，所述功能测定使用(i)内源性表达 α7 nAChR的IMR-32细胞，并且使用基于荧光-成像平板读数计的分析 方法测量Ca2+流量或膜电位改变，和(ii)使用western印迹分析测定 phospho-ERK活性。这些测定容许使用表达内源性α7 nAChR的细胞或 细胞系而以较高通量来筛分阳性别构调节剂。

(i)使用表达内源性α7 nAChR的细胞的高通量盖流量测定

因为别构调节剂影响通道功能的动力学，并由此影响钙动力学， 所以当在选择性激动剂存在下进行测定时，可以鉴定出新的调节剂， 可逆地，当在别构调节剂存在下筛选或测试时，可以鉴定出新的激动 剂。这样，通过使用内源性表达包括α7 nAChR在内的各种烟碱性受体 的IMR-32细胞，可以鉴定出阳性别构调节剂或者可以鉴定出烟碱性乙 酰胆碱受体激动剂。这样的测定可以利用通常不受α7烟碱性化合物筛 分影响的多种细胞系来进行。因此，本文描述的别构调节剂化合物可 以使用采用细胞系例如IMR-32成神经细胞瘤或初始解离的神经元的 基于荧光的通量功能分析来鉴定。虽然已知细胞类型例如IMR-32成神 经细胞瘤和神经元含有几个烟碱性受体亚基，但是在本测定中α7选择 性激动剂只有在阳性别构调节剂存在下才能选择性地刺激钙反应。可 使用任意合适的选择性α7激动剂。可使用不同结构类型的选择性α7激 动剂，例如在文献中描述的那些，包括PNU-282987、SSR180711A和 AR-R17779，以及在早先的专利申请中描述的其他激动剂，例如2-甲 基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开于US 20050065178中)、5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3- 基]-1H-吲哚(公开于US 20050065178中)、3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3- 基氧基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(公开于US 2005/0137204和US 2005/0245531中)以及4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂二环 [3.2.2]壬烷(公开于WO 2004/029053中)。

让IMR-32成神经细胞瘤细胞(ATCC)在162cm2组织培养烧瓶内， 在极限必需培养基中生长至铺满，所述培养基补充有10％FBS和1mM 丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸和1％抗生素-抗真菌剂。然后使用细 胞解离缓冲液将细胞解离，并且将40μl3.5×105个细胞/ml细胞悬浮 液铺到(～15,000个细胞/孔)具有透明底的黑色平板内，并且在组织培 养器中于37℃在5％CO2：95％客气气氛下保持48小时。在该测定中 还可以使用表达内源性α7烟碱性受体的其他克隆细胞系或解离的初始 皮质神经元。使用钙-3测定试剂盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA) 或fluo-4测定钙流量。通过将由销售方提供的每个小瓶溶解在含有20 mM HEPES的Hank’s平衡盐缓冲液(HBSS)中来制备染料的贮备液。在 使用之前，使用相同缓冲液将贮备液进行1:20稀释。将生长培养基从 细胞中取出，并且加入45μl染料，在室温培养3小时。同时通过 Fluorometic Imaging Plate Reader(FLIPR)以480nm的激发波长和520 nm的发射波长同时读取所有孔的荧光测量。在前10秒测定基准荧光， 在前10秒将5×浓度的调节剂/受试化合物加到细胞平板中，并且培养 3分钟。对于第1分钟，每秒捕获一次荧光强度，对于接下来的另外2 分钟，每5秒捕获一次荧光强度。然后加入20μl4×浓度的激动剂， 并且如上所述在3分钟期间内进行荧光读取。把数据标准化成最大反 应，并且相对于浓度绘制曲线。通过线性回归分析(GraphPad Prism， San Diego，CA)来拟合荧光反应改变的浓度依赖性，以获得EC50值。 单独的激动剂和单独的调节剂都不引发反应。然而，在别构调节剂存 在下，激动剂引起钙反应的浓度依赖性提高，同样，在α7选择性激动 剂存在下，也显示了调节剂反应。α7选择性拮抗剂甲基牛扁碱(MLA) 消除了反应，这表明这些作用是经由α7受体介导的。

通过使用天然表达α7 nAChR的细胞，在选择性α7 nAChR激动剂 存在下，在荧光测定平板读数计中测量相对于细胞内钙的荧光改变来 鉴定阳性别构调节剂。如图1所示，具有阳性别构调节剂活性的化合 物(实施例9)在IMR-32成神经细胞瘤细胞系—一种表达内源性α7 nAChR的细胞系中引发了钙荧光反应。单独的激动剂和单独的调节剂 都不引发反应。然而，当激动剂和调节剂一起施加时，引发了钙反应。 在上面的实例中，在或不在实施例9的化合物存在下(10μM)，使用4-(5- 苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(公开于WO 2004/029053中)作为激动剂。其他α7激动剂，包括2-甲基-5-(6-苯基- 哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开于US 20050065178)、5-[6-(5- 甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于US 20050065178)、各种奎宁环衍生物(公开于US 2005/0137204和US 2005/0245531中)和PNU-282987(Hajos等人，J Pharmacol.Exp Ther. 2005；312：1213-22)也适用于该测定。同样，也可以使用天然表达α7 nAChRs的初始神经元和其他克隆细胞系。其他荧光测量例如检测膜电 位改变的那些也适用于该测定。

α7 nAChR阳性别构调节剂的浓度反应曲线也可以用于表征 nAChR激动剂的活性。如图2所示，让本发明实施例9的化合物与 IMR-32成神经细胞瘤细胞系在选择性α7 nAChR激动剂存在下或者在 其不存在的情况下相互作用。单独的调节剂不引发钙反应，但是当与 选择性α7 nAChR激动剂组合时，以浓度依赖性方式引发了荧光反应。 在图2中，Y-轴是标准化的荧光改变，X-轴代表调节剂的不断增加的 浓度。在该分析中测定的阳性别构调节剂的EC50值通常可以为10nM 至30μM。对于提供图2的所获得数据，使用4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑 -2-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(公开于WO 2004/029053中)作为激动 剂，并且测定的调节剂(实施例9)的EC50值为3.0μM。别构调节剂的 固定浓度是3μM。其他α7烟碱性受体激动剂，包括甲基-5-(6-苯基-哒 嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开于US 20050065178中)、5-[6-(5- 甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于US 20050065178中)、各种奎宁环衍生物(公开于US 2005/0137204和US 2005/0245531中)和PNU-282987(Hajos等人，J Pharmacol.Exp Ther. 2005；312：1213-22)也适用于该测定。

α7 nAChR激动剂的浓度反应曲线也可以用于表征别构调节剂的 活性。在图3中，显示了在别构调节剂(实施例9)存在下或者没有该别 构调节剂存在下的对于α7 nAChR激动剂的浓度反应曲线。单独的激动 剂没有引发钙反应。然而，当与选择性α7 nAChR调节剂例如实施例9 的化合物组合时，以浓度依赖方式引发了荧光反应。在图3中，Y-轴 是标准化的荧光改变，X-轴代表激动剂的不断增加的浓度。对于有关 图3的所获得的数据，在没有实施例9化合物存在下或者在实施例9 化合物存在下使用4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.2] 壬烷(公开于WO 2004/029053中)作为激动剂。所测定的EC50值为大约 27nM。别构调节剂的固定浓度为10μM。在该测定中鉴定的激动剂的 EC50值一般可以为1nM值30μM。其他α7烟碱性受体激动剂，包括 5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于 US 20050065178中)、2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯(公开于US 20050065178中)、各种奎宁环衍生物(公开于US 2005/0137204和US 2005/0245531中)和PNU-282987(Hajos等人，J Pharmacol.Exp Ther.2005；312：1213-22)也适用于该测定。

(ii)使用表达内源性α7 nAChR的细胞的高通量Phospho-ERK测定

将大鼠pheochromocytoma(PC-12)细胞(ATCC，Manassas，VA)培 养并且在聚-D-赖氨酸涂布的培养皿中，在补充有15％马血清、2.5％胎 牛血清和2mM L-谷氨酰胺的F-12K培养基中于37℃和5％CO2下培 养和保持。将细胞铺在涂布有聚-D-赖氨酸(BD Biosciences，Bedford， MA)的黑壁透明底96-孔BiocoatTM平板中，并且生长2-3天。然后，将 培养基用不含血清的培养基替换，以饥饿细胞过夜。在测定的当天， 取出细胞培养基，并且将细胞(60-80％铺满)用在Dulbecco’s磷酸盐缓冲 盐水(D-PBS)(含有Ca2+、Mg2+和1mg/ml D-葡萄糖)中的激动剂和/或调 节剂，如结果部分中所示进行处理。

除非另有说明，在37℃将PC-12细胞用受试阳性别构调节剂化合 物处理10分钟，然后在37℃在100μl/孔的最终体积中用选择性α7激 动剂攻击5分钟。处理后，弃去培养基，并且将粘着细胞立即在150μl/ 孔的3.7％甲醛/磷酸盐缓冲盐水存在下于室温固定30-60分钟。然后将 细胞洗涤(4次/5分钟)，并且用200μl/孔的0.1％Triton X-100/PBS渗透 处理。使用Odyssey阻断缓冲液(100μl/孔)将身体处理过的细胞阻断， 并且将平板在4℃摇动过夜。将抗-总ERK(兔)和抗-phospho ERK(小 鼠)抗体在Odyssey阻断缓冲液中分别稀释至1/1000和1/50，并且在室 温以50μl/孔一起加入2-3小时。多克隆兔抗-ERK1/2和单克隆小鼠抗 -phospho-ERK 1/2购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。将平板用0.1％ Tween20/PBS(200ul/孔)洗涤4次，并且与第二抗体(1/1000稀释)在补 充有0.2％Tween的阻断缓冲液中培养1小时。加入Alexa Fluor 680- 标记的山羊抗-兔抗体以识别总ERK标记(红色)，并且加入IRDye 800- 标记的驴抗-小鼠抗体以识别phospho-ERK标记(绿色)。Alexa Fluor 680-标记的山羊抗-兔抗体得自Molecular Probes(Eugene，OR)。IRDye 800CW-标记的驴抗-小鼠抗体得自Rockland(Gilbertsville，PA)。将平 板用0.2％ Tween和0.01％SDS/PBS洗涤4次，并且使用Odyssey红外 扫描仪扫描。定量确定孔强度，并且通过Odyssey软件将phospho-ERK 信号标准化成总ERK信号。使用GraphPad Prism(GraphPad Software， San Diego，CA)进行数据分析。

阳性别构调节剂可以通过采用细胞内western分析测定ERK(细胞 外受体激酶)的磷酸化改变来鉴定。为了获得图4中显示的数据，使用 在选择性α7激动剂存在下提高大鼠pheochromocytoma PC-12细胞中 ERK1/2磷酸化的调节剂组合来获得数据。在表达内源性α7 nAChR， 但是不需要过度表达重组受体的细胞中使用该测定来鉴定阳性别构调 节剂。图4显示了浓度-反应关系，其中Y-轴是标准化的phospho-ERK1/2 与总ERK比例的改变，并且X-轴是别构调节剂的不断增加的浓度。具 有别构调节剂活性的化合物，例如上文显示的实施例9的化合物引起 ERK磷酸化的浓度依赖性增强。为了获得有关图4的数据，使用 PNU-282987(Hajos等人，J Pharmacol.Exp Ther.2005；312：1213-22) 作为α7选择性激动剂。实施例9化合物的EC50值是6μM。在该测定 中的EC50值通常是约10nM至约30μM。其他α7烟碱性受体激动剂， 包括2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯，5-[6-(5-甲基 -六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于US 20050065178中)、各种奎宁环衍生物(公开于US 2005/0137204和US 2005/0245531中)以及4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂二环 [3.2.2]壬烷和相关类似物(公开于WO 2004/029053中)也适用于该测定。

本发明化合物是α7 nAChR的阳性别构调节剂，其可以提高天然存 在的神经递质、乙酰胆碱或外源给予的激动剂的作用。虽然不想受理 论的限制，但是阳性别构调节剂一般通过以下途径放大激动剂(乙酰胆 碱)反应：(i)减弱受体去敏，这样受体在较长期间内保持开放和/或(ii) 通过提高最大受体激活而直接放大Ach的效力。在任一种情况下，这 样的化合物通常提高乙酰胆碱的内源性传递，并且可以以时间和空间 受限的方式实现这样效果，因为这些作用将位于其中表达α7受体的区 域。别构调节剂化合物可以通过增强离子通道功能来调节α7 nAChR的 功能，这是通过本文描述的钙反应或ERK磷酸化或者其他方法例如电 流或膜电位试验而测定的。优选的化合物是在这些测定中，于约0.1nM 至约30μM的浓度范围内表现为阳性别构调节剂的那些。α7受体的别 构调节可以引发对于对记忆、细胞保护、基因转录和疾病改变的影响 是重要的信号传导途径过程。因此，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I) 或(II)化合物提供了选择性地调节α7 nAChR的作用的方法。

应当理解，以上详述和所附实施例仅仅是说明性的并不得视为对 本发明范围的限制，本发明的范围只由所附权利要求书及其等同实施 方案来限定。所公开的实施方案的各种变动和修改对于本领域技术人 员来说是显而易见的。可以在不偏离本发明的实质和范围的条件下， 做出这样的变动和修改，包括但不限于对本发明的化学结构、取代基、 衍生物、中间体、合成、配制和/或使用方法的相关变动和修改。