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本发明涉及通过给予5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物 抑制腺苷激酶的方法、涉及含有这些化合物的药用组合物以及某些 5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。 发明背景

腺苷激酶(ATP：腺苷5′-磷酸转移酶，EC 2.7.1.20)是一种普遍存 在的酶，它优选作为磷酸源用ATP催化腺苷的磷酸化作用生成AMP。 腺苷激酶广泛分布于组织和物种中，已从酵母、各种哺乳动物源和 某些微生物中分离出。已发现它存在于所测试的各种人体组织中， 包括肾、肝、脑、脾脏、胎盘和胰。腺苷激酶是控制腺苷细胞浓度 的主要酶。

腺苷是嘌呤核苷，其是嘌呤核苷酸降解和补救途径中的中间体。 腺苷还有许多重要的生理作用，其中许多作用通过活化特异性的细 胞表面受体(称为P1受体)介导(Burnstock，Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones，1978，(Bolis and Straub，eds.)Raven，New York， 107-118页；Fredholm等，Pharmacol.Rev.1994，46：143-156)。

在中枢神经系统中，腺苷抑制某些神经递质的释放(Corradetti 等，Eur.J.Pharmacol.1984，104：19-26)、稳定膜电位(Rudolphi等， Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4：346-360)、起内源性抗惊厥剂 作用(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7：128-130)，并且可具有 内源神经保护剂作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.1992， 13：439-445)。腺苷可在某些中枢神经系统的疾病中起作用，如神经分 裂症、焦虑症、抑郁症和帕金森氏病(Williams，M.，Psychopharmacology： The Fourth Generation of Progress；Bloom，Kupfer(eds.)，Raven Press， New York，1995，643-655页)。

腺苷还涉及调节脊髓中疼痛途径传递(Sawynok等，Br.J. Pharmacol.，1986，88：923-930)，介导吗啡的镇痛作用(Sweeney等，J. Pharmacol.Exp.Ther.1987，243：657-665)。在免疫系统中，腺苷抑制 某些嗜中性粒细胞的功能，并且显示出抗炎作用(Cronstein，J.Appl. Physiol.1994，76：5-13)。已报导AK抑制剂能降低大鼠辅助关节炎模 型中的足爪肿胀(Firestein等，Arthritis and Rheumatism，1993，36， S48)。

腺苷还对心血管系统发挥各种作用，包括血管舒张作用、房室 传导减弱作用以及心肌局部缺血和再灌注中的内源性心脏保护作用 (Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990 (Williams，ed.)Humana Press，New Jersey，289-334页)。腺苷广泛的作 用还包括对肾、呼吸系统、胃肠道系统和生殖系统的作用，以及对 血液细胞和脂肪细胞的作用。通过在脂肪细胞上其Al受体激活作 用，腺苷通过抑制脂解在糖尿病中起着重要作用[Londos，等，Proc.Natl. Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。

内源性腺苷的释放作为自然防御机制在各种病理生理症状中， 包括脑和心肌局部缺血、癫痫发作、疼痛、炎症和脓毒症中起着重 要作用。尽管腺苷一般以低水平存在于胞外区，在过度细胞活性、 创伤或代谢应力部位局部增加其释放。腺苷一旦在胞外区时，它即 激活特异性细胞外受体以引起趋向于恢复细胞正常功能的各种响应 (Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10：931-943；Miller和Hsu，J. Neurotrauma，1992，9：S563-S577)。在细胞外流体中，腺苷具有以秒 测量的半衰期(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25：C799-C806)，因此其 内源性作用是高度集中的。

腺苷激酶的抑制作用可引起组织损伤病灶处局部腺苷浓度的增 大，还增加细胞保护作用。该作用在创伤引起的腺苷产生增加的组 织部位中最为显著，因此降低了系统的毒性。

涉及腺苷激酶抑制作用的药用化合物可以为受益于腺苷位点特 异性和作用(event)特异性增强的疾病提供了非常有效的新疗法。可使 用这些化合物的疾病包括：局部缺血症状如脑局部缺血、心肌局部 缺血、心绞痛、冠状动脉旁路移植手术(CABG)、经皮经腔血管成形 术(PTCA)、休克、其它血栓形成和栓塞疾病，以及神经性疾病如癫 痫、焦虑症、精神分裂症、伤害性知觉包括痛觉、神经性疼痛、内 脏疼痛以及炎症、关节炎、免疫抑制、脓毒症、糖尿病和胃肠道机 能失常如异常胃肠蠕动。

已报导能抑制腺苷激酶的大量化合物。作用最强的包括5’-氨 基5’-脱氧腺苷(Miller，等，J.Biol.Chem.1979，254：2339-2345)，5-碘 代杀结核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，39：3018-3023) 以及5’-脱氧-5-碘代杀结核菌素(Davies，等，Biochem.Pharmacol.1984， 33：347-355)。

腺苷激酶也能激活许多药理活性的核苷(Miller，等，J.Biol.Chem. 1979，254：2339-2345)，包括杀结核菌素、间型霉素、三氯唑核苷、 吡唑呋喃菌素和6-(甲巯基)嘌呤核糖核苷。这些嘌呤核苷类似物代表 着重要的一组具有细胞毒、抗癌和抗病毒活性的抗代谢物。它们用 作腺苷激酶的底物，并通过该酶的磷酸化产生活性形式。腺苷激酶 活性的丧失涉及细胞对这些核苷类似物药理作用的抗性的机理(如 Bennett等，Mol.Pharmacol，1966，2：432-443；Caldwell等，Can.J. Biochem，1967，45：735-744；Suttle等，Europ.J.Cancer，1981，17：43- 51)。降低腺苷激酶的细胞水平也与2’-脱氧腺苷的细胞毒性的抗性 有关(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77： 4292-4296)。提示脱氧腺苷三磷酸酯(dATP)(源于2′-脱氧腺苷磷酸化) 的蓄积即为与可遗传的腺苷脱氨酶缺乏有关的免疫缺损中的毒性机 理(Kredich和Hershfield，The Metabolic Basis of Inherited Diseases， 1989(Scriver，等，编著)McGraw-Hill，New York，1045-1075页)。

B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem，11：711-717(1968))公开了许多具有 抗菌剂用途的2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J. Amer.Chem.Soc，80：3449-3457(1958))公开了制备一些具有抗叶酸活 性的2，4-二羟基-、2，4-二氨基-、2-氨基-4-羟基-和2-巯基-4-羟基吡啶 并[2，3-d]嘧啶的方法。R.Sharma等(Indian J.Chem，31B：719-720 (1992))公开了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian Chem.Soc，71：635-636(1994)) 公开了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶和4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。 L.Prakash等(Pharmazie，48：221-222(1993))公开了具有抗真菌活性的 4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4- 溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶化合物。P.Victory等(Tetrahedron，51：10253- 10258(1995))公开了由无环前体合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d] 嘧啶化合物。Bridges等(PCT申请WO 95/19774，1995，7月27日 公布)公开了多种具有抑制表皮生长因子酪氨酸激酶用途的双环杂芳 族化合物。 发明概述

本发明提供具有腺苷激酶抑制剂用途的5，7-二取代-4-氨基吡啶 并[2，3-d]嘧啶化合物。

一方面，本发明提供通过给予式(I)化合物抑制腺苷激酶的方法 其中

R1和R2独立选自H、低级烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基 C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环或者R1和R2可 与其相连的氮一起形成5-7元环，该环任选含有1-2个选自O、N或 S的附加杂原子；

R3选自低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环烷基，其中该杂芳 基和杂环基直接或间接通过环碳原子相连；

R4选自低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环烷基；虚线---表示 只要保持适当的原子价，双键可任选存在。

更具体地讲，抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶受有效抑制 量的本发明式I化合物的作用。当所述腺苷激酶位于体内时，可将该 化合物给予所述有机体。

另一方面，本发明提供治疗需此治疗的哺乳动物的局部缺血、 神经疾病、伤害性知觉、炎症、免疫抑制、胃肠道机能失常、糖尿 病和脓毒症的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的本发明的式I 化合物。

在优选的方面，本发明提供治疗需此治疗的哺乳动物的脑局部 缺血、心肌局部缺血、心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、经皮经腔 血管成形术、休克、血栓形成和栓塞疾病、癫痫、焦虑症、精神分 裂症、痛觉、神经性疼痛、内脏疼痛、关节炎、脓毒症、糖尿病和 异常胃肠蠕动的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的本发明的 式I化合物。

本发明还涉及使用式I化合物的药学上可接受的盐和酰胺。

另一方面，本发明提供式(I)化合物 其中

R1和R2独立选自H、低级烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基 C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环或者R1和R2可 与其相连的氮一起形成5-7元环，该环任选含有1-2个选自O、N或 S的附加杂原子；

R3选自低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环烷基，其中该杂芳 基和杂环基直接或间接通过环碳原子相连；

R4选自低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环烷基；虚线---表示 只要保持适当的原子价，双键可任选存在；

前提是该化合物不可选自：

(a)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(b)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(c)4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(d)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(e)4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(f)4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(g)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；

(h)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和

(i)4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶。

另一方面，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的以上 式I化合物结合药学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供具有下式的抑制腺苷激酶的化合物的制 备方法 其中R1和R2是氢，该方法包括： (a)在无水条件下，在铵盐存在下，将具有式R4-CO-CH3的酮(其中R4 定义同上)与具有式R3-CHO的醛(其中R3定义同上)和丙二腈接触， 分离出具有下式的第一中间体化合物； (b)在回流下，将第一中间体化合物与甲酰胺接触约1-约8小时，然 后分离在7和8位之间以及5和6位之间具有双键的式I化合物，再 任选还原形成部分饱和的右侧或完全饱和的右侧而形成式I化合物。 发明详述

本发明涉及用于抑制腺苷激酶的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d] 嘧啶化合物、涉及含有这些化合物的药用组合物、涉及用这些化合 物抑制腺苷激酶的方法以及新的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶 化合物。

一方面，本发明提供作为腺苷激酶抑制剂的5，7-二取代-4-氨基 吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。本发明的腺苷激酶抑制剂是以上所示的式 I化合物。

综合上述，本发明涉及抑制腺苷激酶的方法，该方法包括给予 式I化合物 其中

R1和R2独立选自H、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6 烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环或者R1和R2可与其相连的氮一起形成 5-7元环，该环任选含有1-2个选自O、N或S的附加杂原子；

R3和R4独立选自：

C1-C6烷基、

C2-C6链烯基、

C2-C6链炔基、

C3-C8环烷基、

杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基、

任选取代的环烷基、

芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基、

杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基、

芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基、

杂芳基C2-C6链炔基或取代的杂芳基C2-C6链炔基、

芳基C2-C6链炔基或取代的芳基C2-C6链炔基，其中该1-4杂芳 基或芳基取代基独立选自：

卤素、氧代、CO2R5、氰基C1-C6烷基、杂芳基C0-C6烷基、

杂环C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、

芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、

C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二

烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6

烷基SOn(其中n是1-2)、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰

基、CF3O、CF3、C1-C4亚烷基二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、

R5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(杂环)、NO2、NR5R6C0-C6烷基、

(R5O)(R6O)-P(O)-C0-C6烷基、

    其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6

    烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、

    CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯邻二甲酰亚胺基C1-

    C6C(O)、C1-C6烷基SOn(其中n是1-2)、CNC1-C6烷基、

    R7R8NC(O)NR7、杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6

    烷氧基脲基C1-C6烷基，

        其中R7和R8独立选自表示R5和R6的变量或

    R5和R6或R7和R8可与其相连的氮原子一起形成任选

    含有1-3个选自O、N或S的附加杂原子的5-7元非取

    代或取代的环，其中所述取代基选自C1-C6烷基，和 虚线---表示任选存在的双键。 以上抑制腺苷激酶方法中所用的优选化合物选自式II化合物 其中R1-R8和n定义同上。本发明还涉及式II化合物(其中R1-R8和n 定义同上)，前提是以上表示式I化合物的特定的已知化合物排除在 外。

在一优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂是以上的式(II) 化合物，其中R4是芳基或杂芳基以及其取代的变体。

在一更优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂是以上的 式(II)化合物，其中R4是芳基或杂芳基以及其取代的变体，R3是低级 烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基以及其取代的变体，其中取代基定义 同上。

在另一优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂是以上的 式(I)化合物，其中R4选自：苯基、噻吩-2-基；3-甲基-2-氧代苯并噁 唑啉-6-基；2-(二甲氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-5-嘧啶 基；2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶 基；2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基；2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基；2-二甲氨基-5- 嘧啶基；2-呋喃基；2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-吡啶基； 3-(二甲氨基) 苯基；3-氨基-4-甲氧基苯基；3-溴-4-(二甲氨基)苯基；3-甲氧基苯基； 3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲酰基-N-甲基氨 基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基；3-甲基-4-(N- 甲基氨基)苯基；3-甲基-4-吡咯烷基苯基；3-吡啶基；3，4-二氯苯基； 3，4-亚甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；4-(乙酰氨基)苯基；4-(二 甲氨基)-3-氟苯基；4-(二甲氨基)苯基；4-(咪唑-1-基)苯基；4-(甲硫基) 苯基；4-(吗啉基)苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-(2- 甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基；4-(N-乙基-N- 甲酰氨基)苯基；4-(N-乙氨基)苯基；4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基) 氨基)苯基；4-(N-异丙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨 基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-(N-苯邻二甲酰亚胺基)乙酰基)氨基)苯基； 4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基) 苯基；4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-乙酰氨 基)苯基；4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基) 苯基；4-(N-吗啉基)苯基；4-(噻吩-2-基)苯基；4-(脲基)苯基；4-(2-(二 甲氨基)乙酰氨基)苯基；4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基； 4-(2-甲氧基)乙氧基苯基；4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基；4-(4-甲氧基-2- 丁基)苯基；4-(4-甲基哌啶基)苯基；4-(5-嘧啶基)苯基；4-氨基苯基； 4-溴苯基；4-丁氧基苯基；4-甲酰氨基苯基；4-氯苯基；4-氰基苯基； 4-二乙氨基苯基；4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基；4-二甲氨基苯基； 4-乙氧基苯基；4-乙基苯基；4-氟苯基；4-羟基苯基；4-咪唑基苯基； 4-碘苯基；4-异丙基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲氨基苯基；4-甲磺酰 基苯基；4-吗啉基苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基； 4-(N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙基氨基)苯基；4-(N-乙基-N-(2-甲氧基 乙基)氨基)苯基；4-N-甲酰基哌嗪基苯基；4-硝基苯基；4-哌啶基苯 基；4-(3-吡啶基)苯基；4-吡咯烷基苯基；4-叔丁基丙烯酰基苯基；5- (二甲氨基)噻吩-2-基；5-氨基-2-吡啶基；5-二甲氨基-2-吡嗪基；3-二 甲氨基哒嗪-6-基；5-二甲氨基-2-吡啶基；5-嘧啶基苯基；6-(N-甲基- N-甲酰氨基)-3-吡啶基；6-(N-甲基-N-甲氧基乙氨基)-3-吡啶基；6-(2- 氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基；6-二甲氨基-3-吡啶基；6-咪唑基-3-吡啶 基；6-吗啉基-3-吡啶基；6-吡咯烷基-3-吡啶基；6-(2-丙基)-3-吡啶基； 以及(4-甲酰氨基)苯基。

在另一优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂是以上的 式(I)化合物，其中R3选自：(噻吩-2-基)甲基；(噻吩-3-基)甲基；丁 基；环庚基；戊基；噻吩-2-基；1-(3-溴苯基)乙基；2-(N-苯基甲氧基 羰基)氨基苯基；2-(3-溴苯基)乙基；2-(3-氰基苯基)甲基；2-(4-溴苯 基)乙基；2-(5-氯-2-噻吩-3-基)苯基；2-溴苯基；2-呋喃基；2-甲基丙 基；2-苯基乙基；苯基甲基；2，3-二甲氧基苯基；2，3-亚甲二氧基苯 基；3-(呋喃-2-基)苯基；3-(噻吩-2-基)苯基；3-(2-吡啶基)苯基；3-(3- 甲氧基苄基)苯基；2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基；3-苄氧基苯基；3-溴- 4-氟苯基；3-溴-5-碘苯基；3-溴-5-甲氧基苯基；3-溴苯基；3-溴苯基 甲基；3-甲酰氨基苯基；3-氯苯基；3-氰基苯基；3-二乙基丙二酰基 烯丙基苯基；3-二甲氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-氟-5-三氟甲基苯基； 3-氟苯基；3-羟基苯基；3-碘苯基；3-甲氧基乙氧基苯基；3-甲氧基 苯基；3-甲基苯基；3-甲磺酰基苯基；3-甲硫基苯基；3-叔丁基丙烯 酰基苯基；3-三氟甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；3-乙烯基吡啶基苯 基；3，4-二氯苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；3，4，5- 三甲氧基苯基；3，5-二(三氟甲基)苯基；3，5-二溴苯基；3，5-二氯苯基； 3，5-二甲氧基苯基；3，5-二甲基苯基；4-(2-丙基)苯基；4-(2-丙基)氧代 苯基；4-苄氧基苯基；4-溴苯基；4-溴噻吩-2-基；4-丁氧基苯基；4- 二甲氨基苯基；4-氟-3-三氟甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-新戊基苯基； 4-苯氧基苯基；5-溴噻吩-2-基；5-环己基；5-环丙基；5-己基；5-甲 基；5-苯基；(2-溴-5-氯苯基)甲基；(2-溴苯基)甲基；和(5-氯-2-(3-甲 氧基苯基)苯基)甲基。

此处所述方法中所用的本发明的示例性和优选的腺苷激酶抑制 剂化合物包括以下所列的化合物及其药学上可接受的盐和酰胺，其 中式II化合物中的R1和R2选自H，5-位上所标记的基团包括在R3 之内，7-位上所标记的基团包括在R4之内，R5-R8在具体化合物中说 明： 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲酰基哌嗪基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(4-苄氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯酰基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-苄氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-羟基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-异丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苄基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-吗啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4，4-双(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-异丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯邻二甲酰亚胺基) 乙酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(环庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(甲氧基乙酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(N-BOC-甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-(N-苯邻二甲酰亚胺基甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-二乙酰氨基-5-(对二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-异噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吗啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氢吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-吗啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(吗啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基-2-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-吗啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羟基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲酰基-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 盐酸盐 4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶盐酸盐 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶三盐酸盐 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基(phosphonato)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡 啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氢-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并 噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7- 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁 嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代- 1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙酰基-5-二氢吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(4-四氢吡喃基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环戊基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲基环己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((N-(苄氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮杂环庚烷基)-3-哒嗪基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-哒嗪 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷基)-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-2-(N-(N’，N’-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)- 3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-氮杂环丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)-吡咯烷基)吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-8-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3- 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代吗啉基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧桥吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)- 3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧 化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羟基)吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌 啶-4-磷酸二钠盐 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亚甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基-4-(羟甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-亚甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-N-(亚胺基甲基)氨基-5-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶； 另外，以上化合物的部分饱和和完全饱和的变体也包括在抑制需此 治疗的患者的腺苷激酶的方法的范围内。可将以上化合物用氢和催 化剂处理生成式I化合物，其中右侧双键不存在或者在5，6位碳原子、 6，7位碳原子或者7位碳原子和8位氮原子之间存在双键。

以下特别示出的也具有变量R1-R8的本发明的示例性和优选化合 物及其药学上可接受的盐和酰胺包括： 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲酰基哌嗪基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(4-苄氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯酰基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-苄氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-羟基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-异丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苄基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-吗啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4，4-双(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-异丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯邻二甲酰亚胺基) 乙酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(环庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(甲氧基乙酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(N-BOC-甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-(N-苯邻二甲酰亚胺基甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-二乙酰氨基-5-(对二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-异噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吗啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氢吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-吗啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(吗啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-吗啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羟基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲酰基-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 盐酸盐 4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶盐酸盐 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶三盐酸盐 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡 啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氢-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并 噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7- 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁 嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代- 1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙酰基-5-二氢吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰基)氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(4-四氢吡喃基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环戊基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3，5-二甲基环己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-((N-(苄氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮杂环庚烷基)-3-哒嗪基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-哒嗪 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-吗啉基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷基)-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-2-(N-(N’，N’-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)- 3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-氮杂环丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-8-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3- 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-吗啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代吗啉基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧桥吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)- 3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧 化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羟基)吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌 啶-4-磷酸二钠盐     4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亚甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基-4-(羟甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-亚甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 4-N-(亚胺基甲基)氨基-5-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶； 另外，以上标示化合物的部分氢化或完全氢化的变体(其中5，6和/或 7，8双键被氢化)也包括在本发明的范围内。当R3选自如取代的芳基 时，R3上优选的取代方式是至少有一个取代基在间位上。当R4选自 如取代的杂芳基时，R4上优选的取代方式是至少有一个取代基在对 位上。因此，本发明涉及具有以上所提变量的式I或II化合物，其 中当R3选自取代的芳基或杂芳基而R4选自取代的芳基或杂芳基时， R3上的取代基是间位而R4上的取代基是对位。另外，本发明包括以 上化合物的前药，其本身可有活性或者能代谢或转化成如上所示的 非前药的形式。本发明并不限于权利所要求化合物的合成变体，而 且包括化合物本身或其前药或代谢物，而不考虑它们是如何或在何 处生产或制备的。

此处所用术语“酰基”是指经羰基键相连的部分，如，低级烷 基-羰基或芳基-羰基，其中低级烷基和芳基按此处定义。酰基的实例 包括，如，乙酰基、丙酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-甲 基苯甲酰基、甲氧基乙酰基、戊酰基、N-Boc甘氨酰咪唑基、N-苯 邻二酰亚胺基甘氨酰基以及在此特别定义的其它酰基等。

此处所用术语“芳基”或“取代的芳基”是指碳环芳香基，包 括，例如，苯基和1-或2-萘基，其可以是非取代的或者由Cl、Br、F、 I、氰基、碳酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、 低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基氨基)、N-低级烷基 -N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基分别独立置换一、二或 三个其上的氢原子而取代。另外，术语“芳基”是指由一个脲基、 甲磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、苯基-低级烷氧基、 苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基取代的苯基。芳基的实例包括， 但不限于3-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基) 苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-氟苯基、4-(N- 甲基-N-甲氧基)乙氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4- 甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基甲基、3，5-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基 苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲酰氨基 丙基苯基。

术语“芳基烷基”是指具有附加在其上的同上定义的芳基的低 级烷基，如苯甲基和苯乙基。

术语“芳基氧基”是指通过醚键(如，通过氧原子)附加在分子上 的芳基，例如，苯氧基、萘氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5- 二甲氧基苯氧基等。

术语“环烷基”是指具有3-7个环原子的环状饱和烃基。环烷 基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基 也被称为C3-C8环烷基。

术语“环烷基-低级烷基”是指被由如上定义的环烷基通过置换 一个氢原子而取代的如上定义的低级烷基。环烷基-低级烷基的实例 包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基 丁基等。

术语“杂芳基”或“取代的杂芳基”是指单环芳基，其具有5-7 个环原子，其中一个环原子是氮、氧或硫；0、1或2个环原子是独 立选自S、O和N的附加杂原子；其余的环原子是碳，所述基团通 过任何环原子与该分子的剩余部分相连。杂芳基可以是未取代的， 或者可被Cl、Br、F、I、氰基、碳酰氨基、羟基、低级烷氧基、低 级烷基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、二(低级 烷基氨基)、N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基 独立置换一、二或三个其上的氢原子而取代。另外，术语“杂芳基” 是指由一个脲基、甲磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、 苯基-低级烷氧基、苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基取代的杂芳 基。另外，杂芳基可由一组原子通过置换任何两个相邻的氢原子而 被取代形成稠合的苯环，例如苯并衍生物如吲哚、苯并噁唑等。杂 芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、 噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基等以及此处所述的其它基团。

术语“杂环”是指饱和或不饱和的单环环系基团，其具有4-7 个环原子，其中一个是氮或氧；0、1或2个环原子是独立选自S、O和N的附加杂原子；其余的环原子是碳，通过任何环碳原子与该分 子的剩余部分相连，并且可在氮原子或碳原子上任选被另外的选自 下列的基团取代：芳基(低级烷基)、烷氧基羰基、低级烷基、卤代(低 级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基-取代的低级烷基、羟基、低级烷氧 基、卤素、氨基、低级烷基氨基以及氨基、(低级烷基)氨基或1-8个 碳原子的链烷酰基氨基，其中该氨基还可被1-8个碳的链烷酰基、α -氨基酸或多肽进一步取代。杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、二 氢吡咯、异噁唑烷、噁唑烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代 吗啉、氮丙啶和氮杂环丁烷或此处所述的其它基团。

术语“杂环-低级烷基”是指被杂环基团(如上定义)通过置换一 氢原子而取代的低级烷基(如下定义)。杂环-低级烷基的实例包括吡 咯烷基甲基、哌啶基乙基等。

此处所用术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直 链或支链烃基，其可以是未取代的，或者可被Cl、Br、F、I、氰基、 碳酰氨基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、亚胺基低级 烷基氨基、二(低级烷基氨基)或N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基独立 置换一、二或三个其上的氢原子而取代。低级烷基的实例包括，但 不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、 正己基、羟基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-碳酰亚 氨基丙基等。在某些情况下被称为“C1-C6烷基”，其具有以上低级 烷基相似的意义，但被更具体的说明。同样，术语“C0-C6烷基”表 示在烷基链中存在的碳原子包括0个。这些术语也用于相邻的芳基 或杂芳基或其它同属基团，并且代表或具有相同的意义，如“芳基 烷基”或“杂芳基烷基”。

此处所用术语“低级链烯基”是指含有2-6个碳原子的单不饱 和的直链或支链烃基，包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、正丁烯 基、异丁烯基、正戊烯基和正己烯基。这些变量也被称为，如C2-C6 链烯基。

术语“低级烷氧基”是指通过醚键(如，通过氧原子)附加在该分 子中的低级烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2- 丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、其异构体形式等。该术语也 被称为C1-C6烷氧基。

此处所用术语“低级链烯基”是指具有单个三键且含有2-6个 碳原子的直链或支链烃基，包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、正 丁炔基、正戊炔基和正己炔基。该术语也被称为C2-C6链炔基。

术语“哺乳动物”具有其一般的意义并且包括人。

在本发明的另一方面，公开药用组合物，其包括结合药学上可 接受的载体的本发明化合物。

本发明包括将以上所提的一种或多种化合物与一种或多种无毒 的生理上可耐受的或可接受的稀释剂、载体、辅助剂或溶媒(此处统 称为稀释剂)一起配制成组合物以供非肠道注射、以固体或液体形式 供口服以及供直肠或局部给药等。本领域熟知本发明化合物可以以 多种形式存在，包括药学上可接受的盐、酰胺等。

可制成能传递正确剂量的本发明化合物的组合物。认为下列剂 量能提供最佳的治疗：静脉输注：0.1-250nmol/Kg/min，优选1-50 nmol/Kg/min；口服：0.01-250μMol/kg/日，优选0.1-50μMol/kg/日； 这些口服摩尔剂量范围相当于0.005-125mg/kg/日，优选0.05-25 mg/kg/日。对于治疗急性疾病，优选的给药途径是静脉注射；治疗慢 性疾病的优选方法是通过片剂或缓释制剂口服给药。

“药学上可接受的酰胺”是指药学上可接受的、无毒的本发明 化合物的酰胺，其包括与适当的有机酸或与氨基酸形成的酰胺，包 括由1-6个氨基酸组成的、可以是支链或直链的通过酰胺键结合的短 肽，其中该氨基酸独立选自天然存在的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、 亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬酰 胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精 氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸等。

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的、无毒的、本发明 化合物的无机或有机酸加成盐，以下更详细介绍。

本发明化合物可以以由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐 的形式使用。这些盐包括(但不限于)如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸 盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二 烷基磺酸盐、乙基磺酸盐、黄萘酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己糖酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基-乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟 酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3- 苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒 石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

适当的阳离子盐也可通过常用的方法容易地制备，如将式I的 酸用适当量的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物，如钠、 钾、锂、钙或镁的氢氧化物，或者有机碱如胺，如二苄基亚乙基二 胺、环己胺、二环己基胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或者 季铵氢氧化物如氢氧化四甲基铵等。另外，含有氮的碱性基团可用 以下试剂季铵化，如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基 的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯；长链卤化物如癸基、 十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基 烷基卤化物如苯甲基和苯乙基溴等。因此可以得到水溶性或油溶性 或分散性产物。

本发明的盐可用含有碱性或酸性部分的式I化合物通过常用的 方法合成，例如在适当的溶剂或多种组合溶剂中，使游离的碱或酸 与化学计量或过量的所要求形成盐的无机酸或碱反应制备。

本发明的范围还包括含有一或多种式(I)化合物，按如下所述方 式结合一种或多种无毒的药学上可接受的载体组成而制备和配制的 药用组合物。

适于非肠道注射的组合物可包括药学上可接受的无菌水或非水 溶液、分散液、混悬液或乳液以及供复制成无菌注射液或分散液的 无菌粉末。适当的水和非水溶液的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实 例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其适当的 混合液、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的 流动性例如，可通过使用涂层剂如卵磷脂、在分散液的情况下通过 保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持。

这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分 散剂。预防微生物的作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来保证，如 对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还要求包括等渗剂， 如糖、氯化钠等。延缓可注射药物形式的吸收可通过使用延缓吸收 剂实现，如单硬脂酸铝和明胶。

如果需要，且为更有效的分布，可将化合物掺合到缓速释放或 靶向传递系统中，如聚合物基质、脂质体和微球体中。灭菌可通过 例如细菌滞留滤膜过滤，或通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌 剂来完成，在使用之前可将该无菌固体组合物溶于无菌水或其它无 菌可注射介质中。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这 些固体剂型中，使该活性化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载 体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙，以及另外的(a)填充剂或增量剂，如淀 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基 纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿 润剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、某些混合的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸 收加速剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； (h)吸附剂，如高岭土和皂土；(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬 脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物相混合。在胶 囊、片剂和丸剂中，这些剂型可含有缓冲剂。

应用如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂，可用相似类型 的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物。

可将固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂制成带 包衣和壳形式，如肠溶衣和本领域熟知的其它类型。它们可含有遮 光剂，也可以是能以延缓方式在肠道某部分释放活性化合物的组合 物。可应用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡类。

该活性化合物也可以是微囊形式，若适合，可具有一种或多种 以上所提的赋形剂。

口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖 浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性 稀释剂，如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二 甲基甲酰胺、油类特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸的脱水山梨糖醇 酯或这些物质的混合物等。

除这些惰性稀释剂外，这些液体剂型还可包含辅助剂，如润湿 剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

除含有活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬 脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧 化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。

直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其通过将本发明的化合物 与适当的非刺激性的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂腊混 合而制成，它们在常温下是固体而在体温下是液体，因此在直肠或 阴道内融化而释放出活性成分。

本发明化合物局部或透皮给药的剂型还包括膏剂、糊剂、乳膏 剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和透皮贴片。 通过透皮贴片的透皮给药是本发明的特别有效且优选的剂型。在无 菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、 缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。已熟知在制备透皮贴片制剂中， 某些药剂需要特别处理。例如，具有挥发性质的化合物需要与特别 的调配剂混合或与特别的包装材料混合以保证合适的剂量传递。另 外，透皮吸收特别迅速的化合物需要用延迟吸收剂或阻挡层一起制 备制剂。眼用制剂、眼膏剂、粉末剂和溶液剂也在本发明的范围之 内。

本发明化合物还可以以脂质体形式给药。如本领域熟知，脂质 体一般源于磷脂或其它类脂物质。脂质体通过分散在水溶液介质中 的单或多层水合的液体晶体形成。可以使用任何非毒性的、生理上 可接受且可代谢的能形成脂质体的类脂。本发明脂质体组合物除含 有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的 类脂是天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法 在本领域是熟知的。见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology， XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，33页等。 合成方法

结合以下用于说明本发明化合物制备方法的合成方案，将能更 好地理解本发明的化合物和合成方法。除另有说明，R定义同上。

                   方案1

可通过方案1和2中说明的方法合成本发明的化合物。根据方 案1，可通过Kambe等，Synthesis，1980，366-368的方法的修改方法 制备该5，7-二取代的化合物，其中R4和R3是芳基、杂芳基或杂环基 团。在乙酸铵或其它适当的铵盐如丙酸铵、碘化铵等存在下，在非 质子传递溶剂中，将适当取代的苯乙酮(1，“R4试剂”)其中R4是芳 基、杂芳基或杂环基团，适当取代的醛(2，“R3试剂”)其中R3是芳 基、杂芳基或杂环基团，以及丙二腈加热生成化合物(3)。通过使用 Dean Stark装置或通过其它适当的方法如4分子筛除去反应的水。 适当的非质子传递溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、DMF、THF、二 氧六环等。反应可以在约40℃-约200℃间进行，优选在溶剂的回流 温度，时间约1-约24小时，优选约4-8小时。产物(3)在从反应混合 液中分离后，优选经层析纯化。以上反应也可通过使醛(2)与丙二腈 接触，分离得到的二氰基R3取代的烯烃，然后使其与酮(1)反应，加 入铵盐且环合后形成化合物(3)来进行。在该路线中，脂肪醛不能进 行反应。但是，酮(1)包括作为烷基的R4。

原料苯乙酮(1)可由商业提供，或者很容易地通过适当芳香底物 的Friedel-Craft酰基化制备。原料适当的醛(2)也可由商业提供，或 者很容易地例如通过酯或酸与DIBAL或其它适当的氢化物还原剂还 原，或者在Swern条件下将醇类氧化而制备。

然后将化合物(3)用过量的甲酰胺通过回流加热处理。通过TLC 检查形成的产物，当反应完成时(约1-约8小时后)，将反应混合液冷 却至室温。然后过滤得到5，7-二取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶产物(I)，通 过柱层析纯化。再通过催化氢化将该化合物部分或全部还原生成方 案1所示的即式I化合物的部分饱和或完全饱和的变体(在分子右 侧)。在还原步骤中产生的立体异构体包括在本发明的范围之内。本 发明还涉及在5，6和7，8位之间生成单键而在6，7碳之间产生双键的 还原反应。可通过常用的方法分离及提纯这些立体异构体。

根据方案2制备式(I)化合物，其中R4优选是芳基、杂芳基或杂 环基团，R3是低级烷基、低级链烯基、低级链炔基或芳基烷基。另 外，R4可选自R3中所列的那些其它基团。

化合物(4，“R3试剂”)可由商业提供，或者通过适当的反应由 前体酯(5)或醇(5)制备。在本领域熟知的条件下，用适当的还原剂如 二异丁基氢化铝或其它类似的烷基氢化铝可将化合物(5)还原。在 Swern氧化条件下或者用本领域技术人员熟知的其它反应，可将化合 物(6)氧化成醛(4)。所要求的化合物(4)在用于以下说明的反应之前新 制备。

化合物(9，“R4试剂”)可由前体α-溴代酮(7)通过两步方法制备。 在碱如三乙胺存在下，将化合物(7)用三苯膦处理得到化合物(8)。再 将化合物(8)用碱金属碱如NaOH等处理得到化合物(9)。该过程一般 通过将有机溶剂中的(8)的溶液与碱的水溶液剧烈混合而完成。

将化合物(4)和(9)混合，将混合物于室温下放置至反应完成(通过 TLC检查)，产物(10)经层析纯化。得到顺反异构体的混合物，不经 进一步分离用于下一步反应。通过按方案1所定义在乙酸铵存在下 加热，使化合物(10)与丙二腈缩合生成化合物(11)。

                       方案2

然后将化合物(11)用过量甲酰胺回流加热处理。通过TLC检查 形成的产物，当反应完成时(一般约1-约8小时后)，将反应混合液冷 却至室温。然后过滤收集该5，7-二取代吡啶并[2，3-d]嘧啶产物(I)，通 过柱层析纯化。在另一方法中，将化合物(11)用乙酸甲脒在乙氧基乙 醇中加热处理，接着经快速层析纯化。另一可替代方法中，在原甲 酸三乙酯中，将化合物(11)和硫酸铵回流加热约1-约8小时，但优选 约2小时。将反应混合物冷却，再加入到氨的乙醇混合液中。在25 ℃下，将该混合液搅拌约12-24小时，然后在回流下再搅拌1-4小时， 再真空除去溶剂。将残留物用氯仿/乙酸乙酯研磨纯化，再通过在3M HCl中悬浮将该产物转化成盐酸盐，接着冷冻干燥。

                      方案3

方案3说明另一个制备本发明化合物(I)的方法。在回流下，在 一醇或非质子传递溶剂中，使按以上制备的化合物(1)与二氰基链烯 化合物(12)通过与适当的铵盐如乙酸铵、丙酸铵、碘化铵等加热反应 得到化合物(I)。该反应适当的溶剂可由本领域技术人员很容易确定， 而不需过度的试验和修正，其包括如乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、 正丁醇、1，2-二氯乙烷、苯、氯仿、四氯化碳、甲苯、二氧六环、二 甲氧基乙烷等。优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。可根据Bastus (Tetrahedron Lett.，1963：955)的方法，在催化量的甘氨酸存在下，在1∶1 H2O∶EtOH中，将产物前体醛(4)用丙二腈处理制备该二氰基化合物 (12)，或者另外在二氯甲烷或类似的非质子传递溶剂中，在MgO存 在下制备(参照Broekhuis等，Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，99：6-12 (1980)；Moison等，Tetrahedron(1987)，43：537-542)。

要制备其中R1和R2不都是氢原子的式(I)化合物，可从其中R1 和R2都是氢原子的式(I)化合物来制备所要求的衍生物。当R1或R2 是低级烷基时，可在适当的溶剂如二氯甲烷或THF中，在碱如三乙 胺或碳酸钾存在下，通过使该游离氨基与适当的烷基化试剂如卤代 烷、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反应制备。当R1或R2是芳基烷 基时，可在适当的溶剂如二氯甲烷或THF中，在碱如三乙胺或碳酸 钾存在下，通过使该游离氨基与适当的芳基烷基卤化物、甲磺酸烷 基酯或甲苯磺酸烷基酯反应制备。当R1或R2是酰基时，可在适当的 溶剂如二氯甲烷或THF中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，通过使 该游离氨基与适当的酸酐、酰氯或活化的酰基反应制备。当R1和R2 与其相连的氮原子一起形成一任选含有附加氧或氮原子的5-7元环 时，该化合物可通过使在4-位具有代替氨基的卤原子的前体化合物 与任选含有附加氧或氮原子的5-7元环化合物反应制备。这些化合物 的实例包括，但不限于，吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代吗啉等。 还可用另外的方法制备烷基取代的氨基化合物，如通过使该氯代化 合物与单或双取代的胺如二乙基胺、烯丙基胺、二丁基胺反应制备。 该反应在溶剂如二氯甲烷中，在叔胺存在下较易进行。可通过在方 案1的将化合物(3)转化成化合物(I)中，用原甲酸三乙酯代替甲酰胺， 接着在DMF存在下，通过用三氯氧磷或亚硫酰氯处理氯化该环制备 在4-位具有代替氨基的卤原子的前体化合物。 抑制激酶的方法

本发明另一方面公开了抑制腺苷激酶的方法。本方法是将腺苷 激酶置于有效抑制量的腺苷激酶抑制剂即本发明化合物作用下。优 选用于本方法的化合物同以上提到的相同。测定有效抑制量的方法 在本领域是熟知的。

所抑制的腺苷激酶可以位于体外、原位或体内。当腺苷激酶位 于体外时，将腺苷激酶与该抑制剂化合物接触，一般通过将该化合 物加入到含有该酶、放射性标记的底物腺苷、氯化镁和ATP的水溶 液中进行。该酶可存在于完整的细胞中或者存在于含有该酶的分离 的亚细胞部分中。然后在该抑制剂存在下并且在适当的生理条件下， 将该酶保持一段时间。测定保持时间的方法在本领域是熟知的，并 且特别依赖于酶的浓度和该生理条件。适当的生理条件对保持腺苷 激酶的生存力是必要的，其包括温度、酸度、张力等。如可根据本 领域熟知的标准方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B： 367-372)进行腺苷激酶的抑制。

当腺苷激酶位于原位或体内时，一般给予含有该酶的组织灌注 流体。该流体可以是天然存在的流体如血液或血浆或者是人工流体 如盐水、林格溶液等。体内抑制腺苷激酶的方法特别用于哺乳动物 如人体。一般通过肠胃外(如静脉注射或口服)给予该化合物来进行抑 制剂化合物的给药。给予的量是有效的抑制或治疗量。

本发明化合物的“治疗上有效的量”是指足以能够治疗腺苷激 酶有关的失调或通过局部抑制引起腺苷激酶浓度增加的酶而改善或 减轻那些症状或疾病的化合物的量。但需了解的是本发明化合物及 组合物的总的日剂量通过主治医生在可靠的医疗判断范围内确定。 任何个体患者的特殊的治疗有效的剂量水平取决于多种因素，包括 所治疗的疾病以及该疾病的严重程度；所用该特定化合物的活性； 所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康性、性别及饮食； 给药时间、给药途径、所用该特定化合物的排泄率；治疗的持续时 间；与所用特定药物结合或同时使用的药物；以及医疗工作者熟知 和主治医生能力之内的此类因素。

本发明化合物可在体外及体内抑制腺苷激酶的活性。可用本领 域熟知的标准方法测定体外腺苷激酶的活性。如通过在有或无抑制 剂存在下培养含有腺苷激酶的细胞如IMR-32人体成神经细胞瘤细胞 的方法。通过这些细胞测定抑制内源的或外部应用的14C-腺苷磷酸化 作用的能力而测定抑制作用。这些细胞可以是完整的或破裂的。腺 苷激酶抑制活性的特异性通过研究抑制剂对腺苷A1和A2α受体结 合、腺苷脱氨酶活性以及腺苷转运的影响来确定。

本发明化合物在体内可有效地抑制腺苷激酶的活性。研究腺苷 激酶活性以及抑制这些活性的作用的大量动物模型在本领域是熟知 的。如已报道腺苷激酶抑制剂能保护啮齿类动物(如小鼠和大鼠)免受 由皮下给予戊四唑(PTZ)引起的癫痫发作。一般地先给该啮齿动物注 射不同剂量的所给抑制剂，接着在不同时间以约10-约500mg/kg的 剂量皮下给予PTZ，然后观察该被注射动物癫痫发作。

用动物(如小鼠)镇痛热板试验体内测试本发明化合物。例如，按 以下所述方法，在用所述药物预处理(30μmol/kg i.p.)潜伏期至第十 次跳动(以秒计)后，测试实施例6、79、104、130、133、134、137、 205、246和256化合物30分钟。秒的数字越大表明该药物掩蔽从热 板上感觉的疼痛越有效。化合物6为152秒，对应的溶媒本身为72.8 ±10.5秒(平均值±标准差)；化合物79为143秒；化合物104为180 秒；化合物130为158秒；化合物133为131秒；化合物134为137 秒；化合物137为159秒；化合物205为158秒；化合物246为160 秒；化合物256为143秒。因此，本动物模型表明本发明化合物是 较强的疼痛缓解剂。 小鼠热板试验

以每剂量8只的组别，将体重约25-30g的雄性CF1小鼠(Charles River)用10ml/kg待测化合物通过腹腔或口服给药预处理。预处理完 毕后，分别将小鼠置于Omnitech Electronics Automated 16动物热板 镇痛监测器(Columbus，OH；Model AHP16AN)的被加热至55℃的铜 板顶部的9.8×7.2×15.3cm(l×w×h)塑料限内区中。在靠近每个限 内区顶端装有的红外感应器记录当小鼠从加热表面跳下时的光束交 叉。自动记录每次跳跃的潜伏时间，使用第一次和第十次的跳跃潜 伏时间作数据分析。为避免组织损伤，立即从热板中取出180秒时 跳跃未达到10次的小鼠，并确定180秒作为它们第十次跳动潜伏期 的最大值。

大量其它腺苷激酶活性的动物模型已见报道[见，如，Davies等， Biochem.Pharmacol.，33：347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.， 271：37-46(1994)；Murray等，Drug Development Res.，28：410-415 (1993)]。

还可在体外测试本发明化合物。下表1中给出某些代表性研究 的结果。权利要求之前所提供的实施例都是腺苷激酶抑制剂。这些 数据表明：这些化合物能抑制腺苷激酶并且可用作腺苷激酶抑制剂。 包括具有此处所述变量的式I和II化合物在内的本发明化合物也可 用作相对未知的抑制剂或潜在抑制剂的腺苷激酶抑制活性的筛选工 具或对照指示剂。

                       表1

   本发明代表性化合物的腺苷激酶的抑制作用     实施例化合物编号     IC50(nM)     6     200     15     7     44     50     53     3     56     35     57     1     64     8     79     5     81     3     100     2     104     2     130     1     133     2     137     5     147     150     150     150     170     1     175     300     177     25     201     3     205     3     208     4     246     5     247     3     256     1     270     20     272     ＞100     274     2     283     8     288     0.3     290     1     291     0.6     292     10     303     1     304     1     306     0.3     308     2     309     0.1     315     0.3     319     1     327     1     330     5     333     2     336     8     337     4     338     4.5     347     3 治疗脑局部缺血、癫痫、伤害性知觉(痛觉)(疼痛)、炎症(包括疾病如 由于脓毒症感染引起的败血性休克)的方法

本发明另一方面公开治疗人或低级哺乳动物脑局部缺血、癫痫、 伤害性知觉(痛觉)、炎症(包括疾病如由于脓毒症感染引起的败血性 休克)的方法，其包括给予该哺乳动物治疗有效量的式I化合物，其 中R1-R8按此处定义。优选的化合物是那些具有如上定义的R变量的 式II化合物。更具体的讲，本发明涉及治疗以上疾病的方法，其包 括给予式II化合物，其中R3为取代的芳基或杂芳基部分而其中该取 代基(优选卤素)是在与环相连位置对应的间位，R4为取代的杂芳基或 芳基部分而其中该取代基是在与环相连位置对应的对位。最优选的 用途是治疗疼痛。

已发现在某些疾病中，细胞的腺苷激酶活性发生改变。发现在 各种大鼠肝细胞瘤中，腺苷激酶活性相对于正常肝中的活性降低， 该酶的活性与肿瘤生长率呈负相关(Jackson等，Br.J.Cancer，1978， 37：701-713)。在试验动物的部分肝切除后，在再生的肝中腺苷激酶活 性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37：701-713)。发现在痛风病 人中红细胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976， 67：15-20)。与正常健康对照组相比，感染人体免疫缺乏病毒(HIV)并 呈现AIDS症状的患者其淋巴细胞腺苷激酶活性降低，而无症状HIV- 血清反应阳性和HIV-血清反应阴性的高危个体该活性增高(Renouf 等，Clin.Chem.1989，35：1478-1481)。已有人提议腺苷激酶活性的测 定可用于监检HIV感染患者的临床进展(Renouf等，Clin.Chem.1989， 35：1478-1481)。脓毒症感染可引起全身性炎症综合症(SIRS)，其特征 是细胞因子产生增加、嗜中性粒细胞蓄积、血流动力学作用增加以 及组织破坏或死亡。已证实腺苷激酶抑制剂提高组织中腺苷水平的 能力能够减轻综合症的症状，原因是已知的腺苷的抗炎作用(Firestein 等，J.Of Immunology，1994：5853-5859)。预计腺苷激酶抑制剂提高腺 苷水平的能力能够缓解疼痛症状，原因是已证实给予腺苷或其类似 物可引起抗痛觉作用或抗伤害性知觉的作用(Swaynok等， Neuroscience，1989，32：557-569)。

以下实施例说明本发明的最佳实施方案，并对本说明书和权利 要求书不作任何限制。

                       实施例1

4-氨基-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

将样品4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(1g) 悬浮于甲酰胺(20mL)中，将该反应物加热回流。3小时后，TLC检 查完成反应，将反应混合液冷却至室温。产物沉淀，然后过滤回收， 水洗。再从滤液中回收另外的产物。产物经柱层析纯化，用10％ MeOH/CH2Cl2洗脱得到纯品标题化合物。IR(KBr)3503，3398，1731， 1658，1510，1467，1278cm-1；MS m/z 421(M+H)+。

4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺化合物制备 如下：

将试剂4-溴苯乙酮(10mmol，“R4试剂”)、4-二甲氨基苯甲醛(10 mmol，“R3试剂”)、丙二腈(10mmol)和乙酸铵(1.4g)加入到25mL 苯中。在配有Dean-Stork装置的容器中，将反应混合液加热回流。3.5 小时后，冷却反应混合液，除去溶剂。残留物经快速层析纯化，用 二氯甲烷洗脱，任选在洗脱剂中加入5％乙酸乙酯。MS m/z 394(M+H)+。

                       实施例2-156

除用下表2中提出的适当的试剂代替R4和R3外，按实施例1的 方法，制备实施例2-156化合物。

                     表2

                 实施例2-156 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 2 4-氨基-5-(4-二甲氨 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 4-二甲 氨基-苯 甲醛 IR(KBr)3440， 1615，1760，1210 cm-1；MS m/z 385 (M+H)+ 3 4-氨基-5-(4-甲氧基 苯基)-1-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 4-甲氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3330， 1600，1640，1780， 1200cm-1；MS m/z 372(M+H)+ 4 4-氨基-5-(4-二甲氨 基苯基)-7-(4-甲氧 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-二甲 氨基-苯 甲醛 IR(KBr)3660，1600， 1620，1510，1360， 1240cm-1；MS m/z  372(M+H)+ 5 4-氨基-5-(4-异丙基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-异丙 基-苯甲 醛 IR(KBr)3430，3360， 1580，1540 cm-1； MS m/z 371 (M+H)+ 6 4-氨基-5-(4-新戊基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-新戊 基-苯甲 醛  IR(KBr)3480，2960，  1580，1510，1240  cm-1；MS m/z  399(M+H)+. 7 4-氨基-5-(4-丁氧基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-丁氧 基苯甲 醛 IR(KBr)3480， 1600，1580，1510， 1240，1180cm-1； 嘧啶 MS m/z 401(M+H)+ 8  4-氨基-5-(4-甲氧基 苯基)-7-(4-溴苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-溴苯 基)-乙酮 4-甲氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3660， 1600，1680，1520， 1240cm-1；MS m/z 407(M+H)+. 9  4-氨基-5-(4-异丙氧 基苯基)-7-(4-甲氧 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-异丙 氧基-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 2940，1600，1580， 1504cm-1；MS m/z 386(M+H)+. 10  4-氨基-5-(4-丁氧基 苯基)-7-(4-N-甲酰 基哌嗪基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-N-甲 酰基哌嗪 基苯基)-乙 酮 4-丁氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3480， 2940，1660，1600， 1580，1510cm-1； MS m/z 483(M+H)+ 11  4-氨基-5-(4-苄氧基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-苄氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3480， 3040，1600，1580， 1560cm-1；MS m/z 435(M+H)+. 12  4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-苯氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3456， 3053，1580，1558， 1247cm-1；MS m/z 421(M+H)+. 13  4-氨基-5-(4-异丙基 苯基)-7-(4-二乙基 丙二酰基烯丙基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-(3-(二 乙基丙二 酰基)烯丙 基)苯基)- 乙酮 4-异丙 基-苯甲 醛 IR(KBr)3480， 2980，1735，1580， 1555 cm-1；MS m/z 539(M+H)+. 14  4-氨基-5-(4-异丙基 苯基)-7-(4-叔丁基 1-(4-叔丁 基丙烯酰 4-异丙 基-苯甲 IR(KBr)3471， 2957，1708，1584， 丙烯酰基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 基苯基)-乙 酮 醛 1556，1149cm-1； MS m/z 467(M+H)+ 15  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 1610，1580，1560， 1360，1200cm-1； MS m/z 421(M+H)+ 16  4-氨基-5-(3，4-二甲 氧基苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，4-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3450， 1610，1580，1560， 1510cm-1；MS m/z 402(M+H)+. 17  4-氨基-5-(3-叔丁基 丙烯酰基苯基)-7- (4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-(3-甲 酰基苯 基)丙烯 酸叔丁 酯 IR(KBr)3480， 3400，1700，1610， 1580，1560cm-1； MS m/z 468(M+H)+ 18  4-氨基-5-(3-甲氧基 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-甲氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3475， 1610，1580，1560， 1200cm-1；MS m/z 372(M+H)+. 19  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3419， 1637，1600，1572， 1371，1202cm-1； MS m/z 402(M+H)+ 20  4-氨基-5-(3-二乙基 丙二酰基烯丙基苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 2-[2-(3- 甲酰基 苯基)乙 烯基]丙 二酸二 IR(KBr)3480， 1720，1610，1580， 1558，1524，1360 cm-1；MS m/z 540 (M+H)+. 乙酯 21  4-氨基-5-(3-乙烯基 吡啶基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-乙烯 基吡啶 基-苯甲 醛 IR(KBr)3480， 1610，1580，1560， 1513，1360cm-1； MS m/z 385(M+H)+ 22  4-氨基-5-(3-三氟甲 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-三氟 甲基-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 1610，1580，1560， 1360，1200cm-1 ；MS m/z 410(M+H)+. 23  4-氨基-5-(3-甲酰氨 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氨基- 苯甲醛 IR(KBr)3480， 1610，1580，1380， 1200cm-1；MS m/z 446(M+H)+. 24  4-氨基-5-(3-氰基苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氰基- 苯甲醛 IR(KBr)3460， 3400，2210，1610， 1580，1554，1360 cm-1；MS m/z 367 (M+H)+. 25  4-氨基-5-(3-苄氧基 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-苄氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3470， 1640，1580，1550， 1515，1357，1250 cm-1；MS m/z 448 (M+H)+. 26  4-氨基-5-(3-甲氧基 苯基)-7-(4-甲氧基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 3-甲氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3470， 1640，1580，1550， 1515，1357，1250， 1240，1180cm-1； MS m/z 359(M+H)+.  27  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-丁氧基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-丁氧 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3478， 1610，1580，1560， 1515，1355，1255， 1240，1180cm-1； MS m/z 449(M+H)+. 28  4-氨基-5-(3-(2-吡啶 基)苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-(2-吡 啶基)- 苯甲醛 IR(显微)3476， 1609，1580，1560， 1358cm-1；MSm/z 419(M+H)+ 29  4-氨基-5-(3-甲基苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-甲基- 苯甲醛 IR(显微)3400， 1640，1600，1580， 1540cm-1；MS m/z 356(M+H)+ 30  4-氨基-5-(3-氯苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氯-苯 甲醛 IR(显微)3400， 1600，1580，1540  cm-1；MS m/z 376 (M+H)+. 31  4-氨基-5-(3-氟苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氟-苯 甲醛 IR(显微)3480， 1640，1580，1560  cm-1；MS m/z 360 (M+H)+. 32  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-甲氧基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3485， 1607，1575，1550， 1515，1350，1255， 1240，1180，1030  cm-1；MS m/z 407 (M+H)+. 33  4-氨基-5-(3-甲氧基 1-(4-溴苯 3-甲氧 IR(显微)3450， 苯基)-7-(4-溴苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 基)-乙酮 基-苯甲 醛 1640，1573，1555， 1496，1350，1260  cm-1；MS m/z 407 (M+H)+ 34  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-苯基吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-苯基-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3480， 1640，1580，1560， 1480，1350，700  cm-1；MS m/z 377 (M+H)+ 35  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-乙基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-乙基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3480， 1645，1580(宽 峰)，1490，1380  cm-1；MS m/z 405 (M+H)+. 36  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-溴苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-溴苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 1610，1575，1540， 1350cm-1；MSm/z 455(M+H)+. 37  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-氰基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-氰基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3480， 2230，1618，1580， 1555，1545，1350  cm-1；MS m/z 402 (M+H)+ 38  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-羟基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-羟基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3481， 3060(宽峰)， 1645，1580，1560， 1544，1360，1240， 1155cm-1；MS m/z 393(M+H)+. 39  4-氨基-5-(3-碘苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-碘-苯 甲醛 IR(显微)3500， 3040，1640，1600， 1580，1560cm-1； MS m/z 468(M+H)+. 40  4-氨基-5-(3-乙氧基 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-乙氧 基-苯甲 醛 IR(显微)3460， 3250，1640，1600， 1580，1560cm-1； MS m/z 386(M+H)+. 41  4-氨基-5-(3-三氟甲 氧基苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-三氟 甲氧基- 苯甲醛 IR(显微)3480， 1710，1610，1580， 1560，1540cm-1； MS m/z 426(M+H)+. 42  4-氨基-5-(3，5-二氯 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，5-二 氯-苯甲 醛 IR(显微)3500， 3040，1640，1600， 1580，1560cm-1； MS m/z 411(M+H)+. 43  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(显微)3440， 3015，1633，1607， 1583cm-1；MS m/z 438(M+H)+ 44  4-氨基-5-(3-羟基苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-羟基- 苯甲醛 IR(显微)3450， 1640，1610，1580， 1560cm-1；MSm/z 358(M+H)+ 45  4-氨基-5-(3-溴苯 1-(4-吗啉 3-溴-苯 IR(显微)3483， 基)-7-(4-吗啉基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 基苯基)-乙 酮 甲醛 1607，1578，1561， 1518，1355，1228， 1120cm-1；MS m/z 462(M+H)+. 46  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-哌啶基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-哌啶 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3486， 1606，1561，1540， 1519，1353，1231， 1199，1128 cm-1； MS m/z 460(M+H)+ 47  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(咪唑-1-基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(咪唑- 1-基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3481， 1580，1555，1525， 1482，1352，1303， 1053cm-1；MS m/z  443(M+H)+ 48  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-氯苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-氯苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3470， 1635，1580，1560， 1500，1350，1090  cm-1；MS m/z 411 (M+H)+. 49  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-异丙基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-异丙 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3484， 1610，1579，1560， 1550，1483，1357 cm-1；MS m/z 419 (M+H)+. 50  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-三氟苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-三氟 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3481， 3289，1616，1579， 1547，1324，1312， 1122，1070 cm-1； MS m/z 445(M+H)+ 51  4-氨基-5-(3-溴苯 1-(4-二乙 3-溴-苯 IR(KBr)3481， 基)-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 氨基苯基)- 乙酮 甲醛 1607，1578，1561， 1533，1353，1200， 1155cm-1；MS m/z 448(M+H)+ 52  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3，4，5-三甲氧 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(3，4，5-三 甲氧基苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3485， 1579，1548，1507， 1340，1129cm-1； MS m/z 467(M+H)+ 53  4-氨基-5-(3-(3-甲氧 基苄基)苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3-(3-甲 氧基苄 基)-苯 甲醛 IR(KBr)3425， 1613，1580，1558， 1537cm-1；MS m/z 478(M+H)+. 54  4-氨基-5-(3-甲氧基 乙氧基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3-甲氧 基乙氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3469， 1610，1580，1560， 1357cm-1；MS m/z 416(M+H)+. 55  4-氨基-5-(3，4-亚甲 二氧基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3，4-亚 甲二氧 基-苯甲 醛 IR(KBr)3466， 16245，1579，1560  cm-1；MS m/z 386 (M+H)+ 56  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-乙氧基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-乙氧 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 1607，1579，1560， 1517，1360，1238， 1180cm-1；MS m/z  421(M+H)+ 57  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2′-噻吩)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-苯基-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3470， 1579，1560，1547， 1429，1361cm-1； MS m/z 383(M+H)+ 58  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-氟苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-氟苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3476， 1600，1580，1555， 1515，1350，1230  cm-1；MS m/z 395 (M+H)+ 59  4-氨基-5-(3-二甲氨 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-二甲 氨基-苯 甲醛 IR(KBr)3436， 1601，1580，1563， 1534，1200cm-1； MS m/z 385(M+H)+ 60  4-氨基-5-苯基-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 苯甲醛 IR(KBr)3400， 1600，1580，1560， 1530，1200cm-1； MS m/z 342(M+H)+ 61  4-氨基-5-(3，4，5-三 甲氧基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，4，5-三 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)33460， 1607，1578，1127  cm-1；MS m/z 432 (M+H)+ 62  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-硝基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-硝基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3485， 1618，1580，1550， 1520，1340，860  cm-1；MSm/z 422 (M+H)+ 63  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-碘苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-碘苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 1610，1575，1570， 1540，1350，1000  cm-1；MS m/z 503 (M+H)+. 64  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3，4-亚甲二氧 1-(3，4-亚甲 二氧基苯 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3485， 1607，1575，1545， 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 基)-乙酮 1500，1440，1350， 1255，1038cm-1； MS m/z 421 (M+H)+. 65  4-氨基-5-(噻吩-2- 基)-7-(4-吗啉基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 噻吩-2- 甲醛 IR(KBr)3480， 1607，1580，1560， 1226cm-1；MS m/z  390(M+H)+. 66  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(噻吩- 2-基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(噻吩-2- 基)-乙酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3450， 1640，1600，1580， 1560cm-1；MS m/z  365(M+H)+. 67  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-甲酰氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲酰 氨基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3481， 1674，1611，1577， 1558，1352cm-1； MS m/z 420(M+H)+ 68  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(2-甲氧基) 乙氧基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-(2-甲 氧基)乙氧 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3478， 1607，1580，1560， 1515，1357，1260， 1235，1180，1113  cm-1；MS m/z451 (M+H)+ 69  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-吗 啉基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3450， 1608，1580，1555， 1541，1230，1210， 1160cm-1；MS m/z  444(M+H)+ 70  4-氨基-5-(3-三氟甲 基苯基)-7-(噻吩-2- 1-(噻吩-2- 基)-乙酮 3-三氟 甲基-苯 IR(KBr)3486， 1620，1580，1560， 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 甲醛 1325，1123cm-1； MS m/z 373(M+H)+ 71  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-氨基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3450， 1632，1605，1580， 1365cm-1；MS m/z  393(M+H)+ 72  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(噻吩-2-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(噻吩-2- 基)-乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(KBr)3480， 1640，1580，1560， 1500cm-1；MS m/z  401(M+H)+. 73  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(2-呋喃基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(2-呋喃 基)-乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(KBr)3460， 1600，1580，1560， 1500cm-1；MS m/z  385(M+H)+. 74  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-碘 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-碘苯 基)-乙酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3460， 1604，1575，1556， 1541，1207，1160  cm-1；MS m/z 485 (M+H)+. 75  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-咪 唑基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-咪唑 基苯基)-乙 酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3459， 1604，1580，1556， 1524，1484，1304， 1159，1056cm-1； MS m/z  425(M+H)+. 76  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-(噻 吩-2-基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(噻吩- 2-基)苯 基)-乙酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3457， 1602，1579，1557， 1207，1159cm-1； MS m/z 441(M+H)+ 77  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(4-(3- 吡啶基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(3-吡 啶基)苯基) -乙酮 3，5-二 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3452， 1604，1578，1558， 1287，1206，1159  cm-1；MS m/z 436 (M+H)+ 78  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(4-甲基哌 啶基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-(4-甲 基哌啶基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3475， 1607，1577，1558， 1540，1356，1232  cm-1；MS m/z 475 (M+H)+. 79  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-吡咯烷基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-吡咯 烷基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3486， 1608，1577，1560， 1533，1353，1196  cm-1；MS m/z 446 (M+H)+. 80  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 2-基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 4-溴噻 吩-2-甲 醛 IR(KBr)3327， 1604，1578，1548， 1521，1367，1350， 1202，820cm-1； MS m/z 426(M+H)+. 81  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 2-基)-7-(4-吗啉基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 4-溴噻 吩-2-甲 醛 IR(KBr)3460， 1606，1578，1558， 1541，1517，1232， 824cm-1；MS m/z 468(M+H)+ 82  4-吗啉基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴苯 基-苯甲 醛 IR(显微)3340， 1603，1580，1540  cm-1；MS m/z 490 嘧啶 (M+H)+. 83  4-氨基-5-(5-溴噻吩- 2-基)-7-(4-吗啉基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 5-溴噻 吩-2-基- 苯甲醛 IR(KBr)3460， 1606，1580，1558， 1541，1517，1233  cm-1；MS m/z 468 (M+H)+. 84  4-氨基-5-(4-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 4-溴-苯 甲醛 IR(显微)3480， 3320，1603，1580， 1540，820cm-1；MS  m/z 420(M+H)+. 85  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(乙酰氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(乙酰 氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3480， 1600，1580，1520  cm-1；MS m/z 434 (M+H)+. 86  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3300， 1606，1600，1580， 1560cm-1；MS m/z  421(M+H)+ 87  4-氨基-5-(3，5-二甲 氧基苯基)-7-(5-嘧 啶基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(5-嘧啶 基苯基)-乙 酮 3，5-二 甲氧基 苯甲醛 IR(显微)3458， 1602，1579，1558， 1460，1414，1364， 1196，1058cm-1； MS m/z 437(M+H)+ 88  4-(4-氟苯基)氨基-5- (3-溴苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3410， 1605，1570，1525， 1503cm-1；MS m/z  514(M+H)+ 89  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 1-(4-吡咯 4-溴噻 IR(KBr)3470，1609， 1577，1555，1520， 2-基)-7-(4-吡咯烷基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 烷基苯基) -乙酮 吩-2-甲 醛 1409，1386，1350， 1196，821cm-1；MS  m/z 452(M+H)+ 90  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 2-基)-7-(噻吩-2-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(噻吩-2- 基)-乙酮 4-溴噻 吩-2-甲 醛 IR(KBr)3308，1606， 1578，1543，1526， 1427，1359cm-1； MS m/z 389 (M+H)+ 91  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(5-(二甲氨基) 噻吩-2-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(5-(二甲 氨基)噻吩- 2-基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3490， 1581，1556，1501， 1481，1407，1373， 1072cm-1；MS m/z  426(M+H)+ 92  4-氨基-5-(3-溴-5-碘 苯基)-7-(4-(二甲氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(二甲 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-5- 碘-苯甲 醛 IR(KBr)3493，1608， 1562，1533，1364， 1350，1200cm-1 ；MS m/z 546 (M+H)+ 93  4-氨基-5-(3，5-二(三 氟甲基)苯基)-7-(4- (二甲氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(二甲 氨基)苯基) -乙酮 3，5-二 (三氟甲 基)苯甲 醛 IR(KBr)3484，1607， 1580，1554，1386， 1280cm-1；MS m/z  478(M+H)+ 94  4-氨基-5-(3，5-二(三 氟甲基)苯基)-7-(4- 吗啉基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 3，5-二 (三氟甲 基)苯甲 醛 IR(KBr)3500，1643， 1602，1578，1554， 1280cm-1；MS m/z  520(M+H)+ 95  4-氨基-5-(3，5-二溴 苯基)-7-(4-(二甲氨 基)苯基)吡啶并[2，3- 1-(4-(二甲 氨基)苯基) -乙酮 3，5-二 溴苯甲 醛 IR(KBr)3440，1608， 1570，1559，1536  cm-1；MS m/z  d]嘧啶 475(M+H)+. 96  4-氨基-5-(3，5-二溴 苯基)-7-(4-吗啉基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-吗啉 基苯基)-乙 酮 3，5-二 溴苯甲 醛 IR(KBr)3480，1607， 1560，1540，1225  cm-1；MS m/z  540(M+H)+. 97  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 2-基)-7-(4-(4-甲基 哌啶基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(4-甲 基哌啶基) 苯基)-乙酮 4-溴噻 吩-2-甲 醛 IR(KBr)3460，1608， 1576，1557，1540， 1513，1384，1353， 1240，823cm-1；MS  m/z 481(M+H)+. 98  4-氨基-5-(3，5-二溴 苯基)-7-(4-(二甲氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(二甲 氨基)苯基) -乙酮 3，5-二 溴苯甲 醛 IR(KBr)3486，1608， 1570，1559，1536， 1360，1350，1200， 823cm-1；MS m/z  498(M+H)+. 99  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-(二甲氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480，1601， 1579，1548，1483， 1357cm-1；MS m/z  420(M+H)+ 100  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-甲磺酰基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-甲磺 酰基苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3486，1600， 1580，1550，1490  cm-1；MS m/z  455(M+H)+. 101  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲氧基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(3-甲氧 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3486，1605， 1578，1550，1492， 1346，1263cm-1； MS m/z 407 (M+H)+. 102  4-氨基-5-(3-溴苯 1-(4-(甲硫 3-溴-苯 IR(KBr)3485， 基)-7-(4-(甲硫基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 基)苯基)- 乙酮 甲醛 1607，1578，1566， 1538，1350，1094， 795cm-1；MS m/z  423(M+H)+ 103  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3，4-二氯苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(3，4-二氯 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3482，1634， 1576，1545，1488， 1342cm-1；MS m/z  445(M+H)+ 104  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- 甲酰氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(N- 甲基-N-甲 酰氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3478，1672， 1639，1603，1579， 1547，841cm-1； MS m/z434 (M+H)+. 105  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-甲氨基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-甲氨 基苯基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3488，1637， 1607，1587，1360  cm-1；MS m/z  480(M+H)+. 106  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(4-甲磺酰 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-甲磺 酰基苯基)- 乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(KBr)3489，1578， 1560，1496，1311， 1151，775cm-1； MS m/z473 (M+H)+. 107  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-氨基-4-甲 氧基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(3-氨基- 4-甲氧基 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3431， 1629，1606，1583， 1274cm-1；MS m/z  422(M+H)+ 108  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-溴-4-(二甲 氨基)苯基)吡啶并 1-(3-溴-4- (二甲氨基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3470， 1638，1570，1560， 1538，1480，1345 [2，3-d]嘧啶 cm-1；MS m/z 498 (M+H)+ 109  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲基-4-(二 甲氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(3-溴-4- (二甲氨基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3438， 1640，1605，1580， 1555，1368cm-1 ；MS m/z  434(M+H)+. 110  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- 三氟乙酰氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-(N-甲 基-N-三氟 乙酰氨基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3443， 1699，1635，1606， 1201cm-1；MS  m/z 502(M+H)+. 111  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(二甲氨 基)-3-氟苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(二甲 氨基)-3-氟 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3438， 1638，1592，1365  cm-1；MS m/z 438 (M+H)+ 112  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-乙基-N- 甲酰氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(N-乙 基-N-甲酰 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3477， 1672，1604，1580， 1562，1353cm-1； MS m/z 448(M+H)+ 113  4，4-双(乙酰氨基)-5- (3-溴苯基)-7-(4-(N- 甲基-N-乙酰氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-乙酰 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3434， 1667，1635，1600， 1200cm-1；MS m/z  532(M+H)+. 114  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-乙酰基- N-甲氨基)苯基)吡 1-(4-(N-乙 酰基-N-甲 氨基)苯 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3443， 1667，1635，1600， 1200cm-1；MS m/z 啶并[2，3-d]嘧啶 基)-乙酮 532(M+H)+. 115  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-乙氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(N-乙 氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3441， 1633，1603， 1572，1368cm-1； MS m/z  420(M+H)+. 116  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- (2-甲氧基乙基)氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-(2-甲 氧基乙基) 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3439， 1636，1601，1529， 1361cm-1；MS m/z  464(M+H)+. 117  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-异丙氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(N-异 丙氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3430， 1632，1600，1578， 1530，1357cm-1； MS m/z 434(M+H)+ 118  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-乙基-N- (2-甲氧基乙基)氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(N-乙 基-N-(2-甲 氧基乙基) 氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3488， 1657，1604，1579， 1552，1118cm-1； MS m/z  506(M+H)+. 119  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-(3-甲氧 基丙酰基)-N-异丙 氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-(N-(3- 甲氧基丙 酰基)-N-异 丙氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3201， 1679，1617，1597， 1576，1539，1177， 1117cm-1；MS m/z  521(M+H)+ 120  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-(2-(二甲 氨基)乙基)-N-甲酰 1-(4-(N-(2- (二甲氨基) 乙基)-N-甲 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3475， 1681，1579，1351  cm-1；MS m/z491 氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 酰氨基)苯 基)-乙酮 (M+H)+ 121  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-(2-(二甲 氨基)乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-(N-(2- (二甲氨基) 乙基)氨基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3431， 1634，1601，1573， 1359cm-1；MS m/z  463(M+H)+. 122  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- (2-氰基)乙氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-(N-甲 基-N-(2-氰 基)乙氨基) 苯基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3475， 2220，1660，1604， 1580，1560，1352  cm-1；MS m/z  459(M+H)+. 123  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- (3-甲氧基)丙酰氨 基)苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-(3-甲 氧基)丙酰 氨基)苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3475， 1663，1604，1578， 1559，1352，1114  cm-1；MS m/z  478(M+H)+. 124  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲基-4-(N- 甲酰基-N-甲氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(3-甲基- 4-(N-甲酰 基-N-甲氨 基)苯基)- 乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3486， 1677，1607，1579， 1549，1351cm-1； MS m/z  448(M+H)+. 125  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲基-4-(N- 甲氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(3-甲基- 4-(N-甲氨 基)苯基)- 乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3433， 1635，1605，1585， 1359cm-1；MS  m/z 420(M+H)+. 126  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(4-甲氧基- 1-(4-(4-甲 氧基-2-丁 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3473， 3063，1710，1671， 2-丁基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 基)苯基)- 乙酮 1582，1564，1352  cm-1；MS m/z 593 (M+H)+ 127  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-(N-甲基-N- (2-(N-苯邻二甲酰亚 胺基)乙酰基)氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-(2- (N-苯邻二 甲酰亚胺 基)乙酰基) 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3443， 1638，1606，1582， 1359cm-1；MS m/z  463(M+H)+ 128  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲基-4-(N- 甲基)-N-(三氟乙酰 基)氨基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(3-甲基- 4-(N-甲 基)-N-(三 氟乙酰基) 氨基)苯基) -乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3484， 1701，1610，1579， 1559，1221，1205， 1151cm-1；MS m/z  516(M+H)+. 129  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-甲基-4-(N- 乙酰基-N-甲氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(3-甲基- 4-(N-乙酰 基-N-甲氨 基)苯基)- 乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3484， 1663，1607，1574， 1547，1354cm-1； MS m/z 462(M+H)+ 130  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-二甲氨基- 3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(6-二甲 氨基-3-吡 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3428， 1652，1635，1606， 1585，1365cm-1； MS m/z 421(M+H)+ 131  4-氨基-5-(3-氰基苯 基)-7-(4-甲磺酰基 苯基)吡啶并[2，3-d] 1-(4-甲磺 酰基苯基)- 乙酮 3-氰基- 苯甲醛 IR(KBr)3479， 1638，1576，1559， 1303，1147cm-1； 嘧啶 MS m/z 402(M+H)+ 132  4-氨基-5-(3-氰基苯 基)-7-(4-(N-甲基-N- 甲酰氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-甲酰 氨基)苯 基)-乙酮 3-氰基- 苯甲醛 IR(KBr)3418， 2230，1688，1674， 1584，1554，1114  cm-1；MS m/z 381 (M+H)+. 133  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(N-甲基-N- 甲酰氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(6-(N-甲 基-N-甲酰 氨基)-3-吡 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3474， 1676，1577，1561， 1353，1130cm-1； MS m/z 435(M+H)+ 134  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-吗啉基-3- 吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3487， 3396，1601，1580， 1558，1234cm-1； MS m/z 463(M+H)+ 135  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(N-甲基-N- 甲氧基乙基氨基)-3- 吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(6-(N-甲 基-N-甲氧 基乙基氨 基)-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3476， 3307，1702，1683， 1605，1560，1116  cm-1；MS m/z 465 (M+H)+. 136  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-吡咯烷基- 3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(6-吡咯 烷基-3-吡 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3487， 3396，1601，1580， 1558，1234cm-1； MS m/z 447(M+H)+ 137  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(二甲氨 基)-5-嘧啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(2-(二甲 氨基)-5-嘧 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3442， 1640，1604，1577， 1536，1408，1367， 1348cm-1；MS m/z  422(M+H)+. 138  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(N-甲氧基 乙基-N-甲基氨基)- 5-嘧啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(2-(N-甲 氧基乙基- N-甲基氨 基)-5-嘧啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3439， 1640，1606，1587， 1556，1537，1374， 1347cm-1；MS m/z  466(M+H)+. 139  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(N-甲酰基- N-甲基氨基)-5-嘧啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(2-(N-甲 酰基-N-甲 基氨基)-5- 嘧啶基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3472， 1687，1583，1565， 1459，1353，1142， 988cm-1；MSm/z  436(M+H)+. 140  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(N-甲基氨 基)-5-嘧啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(2-(N-甲 基氨基)-5- 嘧啶基)-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3483， 1605，1550，1346  cm-1；MS m/z 408 (M+H)+. 141  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(1-吡咯烷 基)-5-嘧啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(2-吡咯 烷基-5-嘧 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3468，1600， 1581，1552，1527， 1482，1330cm-1； MS m/z  448(M+H)+. 142  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-(1-吗啉基)- 5-嘧啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(2-吗啉 基-5-嘧啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)？cm-1； MS m/z  463(M+H)+. 143  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(2-氧代-3- 噁唑烷基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧 1-(6-(2-氧 代-3-噁唑 烷基)-3-吡 啶基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3473， 1762，1583，1571， 1562，1491，1477， 1402，1348，1217  cm-1；MS m/z 啶 463(M+H)+. 144  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(2-吡啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3427， 3017，1601，783  cm-1；MS m/z  351/353(M+H)+ 145  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(3-吡啶 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(显微)3434， 3042，1634，1372  cm-1；MS m/z  351/353(M+H)+ 146  4-氨基-5-(3-(噻吩- 2-基)苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3-(噻吩- 2-基)-苯 甲醛 IR(显微)3482， 2922，1578，1356  cm-1；MS m/z  420/422(M+H)+ 147  4-氨基-5-(3-(呋喃- 2-基)苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3-(呋喃- 2-基)-苯 甲醛 IR(显微)3479， 3104，1559，1356  cm-1；MS m/z  420/422(M+H)+ 148  4-氨基-5-(3-(3-甲氧 基苯基)苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 3-(3-甲 氧基苯 基)-苯 甲醛 IR(显微)3477， 2924，1579，1356  cm-1；MS m/z  420/422(M+H)+ 149  4-氨基-5-苯基-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 苯甲醛 IR(显微)3477， 3298，1580，1355  cm-1；MS m/z 315 (M+H)+. 150  4-氨基-5-(3-氯苯 基)-7-(4-(吗啉基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 1-(4-(吗啉 基)苯基)- 乙酮 3-氯-苯 甲醛 IR(显微)3480， 3056，1579，1356  cm-1；MS m/z 391 (M+H)+. 啶 151  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(4-(吗啉基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(吗啉 基)苯基)- 乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(显微)3491， 3044，1560，1230  cm-1；MS m/z 453 (M+H)+. 152  4-氨基-5-(3-氯苯 基)-7-(4-碘苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-碘苯 基)乙酮 3-氯-苯 甲醛 IR(显微)3478， 3280，1539，1350  cm-1；MS m/z432 (M+H)+. 153  4-氨基-5-(3-氯苯 基)-7-(4-(噻吩-2-基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(噻吩- 2-基)苯 基)-乙酮 3-氯-苯 甲醛 IR(显微)3484， 3055，1560，1354  cm-1；MS m/z 459 (M+H)+. 154  4-氨基-5-(3-氯苯 基)-7-(4-(5-嘧啶基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(5-嘧 啶基)苯 基)-乙酮 3-氯-苯 甲醛 IR(显微)3477， 3040，1578，1351  cm-1；MS m/z 459 (M+H)+. 155  4-氨基-5-(3-溴-4-氟 苯基)-7-(4-碘苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-碘苯 基)-乙酮 3-溴-4- 氟-苯甲 醛 IR(显微)3444， 3048，1607，1356  cm-1；MS m/z  494/496(M+H)+ 156  4-氨基-5-(4-溴噻吩- 2-基)-7-(4-甲氧基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-甲氧 基苯基)-乙 酮 4-溴噻 吩-2-甲 醛 IR(显微)3460， 3300，2900-3100， 1700，1580，1510  cm-1；MS m/z 413 (M+H)+

                       实施例157

4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸 盐

将3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(1.58g) 和硫酸铵(40mg)的原甲酸三乙酯的混合物加热回流2小时。将反应 混合液冷却，加入到8g氨的150mL乙醇的混合物中。25℃下16小 时后，将反应物加热回流2小时，然后真空除去溶剂。残留物经层 析纯化，再通过用乙醚/HCl处理转化成盐酸盐，接着干燥得到标题 化合物。

按以下四步方法制备3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯 基)吡啶-2-胺： 步骤157a：制备3-溴苯乙醛(“R3试剂”)

在-78℃搅拌下，向3-溴苯基乙酸乙酯(10.2g，美国专利 2,624,731(1950))的230mL二氯甲烷溶液中加入42mL 1M Dibal-H的 甲苯液。在-78℃ 40分钟后，加入10mL甲醇，再将反应物温热至 室温，在50mL二氯甲烷和1200mL饱和酒石酸钾钠水溶液之间分 配。有机层经硫酸钠干燥，该醛不经纯化立即用于下一步。 步骤157b：制备氯化α-(三苯基鏻)-4-(二甲氨基)苯基乙-1-酮

按Fukui等的方法(J.Org.Chem.33：3594-3507(1968))，将α-溴- (4-二甲氨基苯基)乙-1-酮(“R4试剂”，CAS#37904-72-6；Chem.Abst. (1956)，864)用三苯膦的三乙胺和乙腈溶液处理。根据Suzuki等的方 法(J.Pharm.Soc.Japan，(1955)，75：54)，通过用溴在氢溴酸中溴化制备 α-溴-(4-二甲氨基苯基)乙-1-酮。除去溶剂，从甲醇/乙酸乙酯/甲苯中 重结晶得到标题产物，为白色粉末。 步骤157c：制备1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-(3-溴苯基)-丁-2-烯-1-酮

将20g氯化α-(三苯基鏻)-4-(二甲氨基)苯基乙-1-酮(步骤b)在二 氯甲烷和50mL 2N NaOH之间分配。有机层经硫酸钠干燥，真空浓 缩。在25℃下，将残留物与3-溴苯乙醛(步骤a)混合24小时。该混 合物经层析纯化得到8.35g(61％)标题化合物的顺/反混合物。该顺/ 反混合物不经异构体的分离直接用于下一步。 步骤157d：3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺

将1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-(3-溴苯基)-丁-2-烯-1-酮(3.85g，步骤 c)、乙酸铵(2.6g)和丙二腈(739mg)的3mL二甲氧基乙烷和22mL乙 醇的混合液在115℃下加热5小时，然后冷却，通过在二氯甲烷和水 之间分配处理。将浓缩有机相得到的残留物经快速层析纯化得到标 题化合物。

                   实施例158-174

除用下表3中提出的适当的试剂代替实施例157的R3和R4试剂 外，按实施例157的方法，制备实施例158-174化合物。省略用HCl水溶液的处理，除标明外得到的是游离碱。

在实施例167-174中，将甲酰胺或乙酸甲脒(定时地加入直至反 应完成)处理用在催化量的硫酸铵存在下用原甲酸三乙酯回流下处理 代替，接着冷却至25℃，再加入过量氨的乙醇液。24小时后，过滤 沉淀的脒化合物，用己烷洗涤，再真空干燥。然后将该脒化合物在1，2- 二氯苯中、在120-180℃下加热1-8小时。将反应混合液冷却至室温， 经层析纯化，若需要，将产物重结晶(氯仿的甲醇液)。

                        表3

                   实施例158-187 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 158  4-氨基-5-(2-苯基乙 1-(4-二乙 3-苯基- IR(KBr)3340， 基)-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 氨基苯基) -乙酮 丙醛 3240-2800，1600， 1580，1540； 高分辨MS m/z  398.2343(M+H)+ 159  4-氨基-5-(2-甲基丙 基)-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 3-甲基- 丁醛 IR(KBr)3550， 3410，3320，3240- 2800，1605，1580， 1560高分辨 MS m/z 350.2357 (M+H)+ 160  4-氨基-5-(丁基)-7- (4-二乙氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 戊醛 IR(KBr)3450， 3300，3200-2800， 1660，1610，1580， 1540高分辨 MS m/z 350.2354 (M+H)+ 161  4-氨基-5-(2-(4-溴苯 基)乙基)-7-(4-二乙 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 4-(4-溴 苯基)- 丙醛 IR(KBr)3500， 3300，3200-3000， 1650，1615，1580 高分辨MS m/z  478.1429(M+H)+ 162  4-氨基-5-(丁基)-7- (4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 * IR(KBr)3400，， 3350，3200-2900， 1650，1620，1580， 1570高分辨 MS m/z 322.2032 (M+H)+ 163  4-氨基-5-(2-(3-氰基 苯基)甲基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氰基 苯基-乙 醛 IR(KBr)2850-3550， 2220，1610，1580， 1560，1540 [2，3-d]嘧啶 MS m/z 381(M+H)+ 164  4-氨基-5-(2-(N-羰基 苄氧基)氨基乙基)- 7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-(N-羰 基苄氧 基)-氨 基丙醛 IR(KBr)3000-3500， 1710，1690，1650， 1590高分辨 MS m/z  443.2184(M+H)+ 165  4-氨基-5-(环庚基)- 7-(4-二甲氨基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 环庚烷 基-甲醛 IR(KBr)3500， 3250，3100，2950， 2850，1620，1575 高分辨MS m/z  362.2349(M+H)+ 166  4-氨基-5-(2-(5-氯-2- (噻吩-3-基)苯基甲 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 ** IR(KBr)3200- 3450，2950-3100， 1605，1580，1550 高分辨MS m/z  472.1363(M+H)+ 167  4-氨基-5-(戊基)-7- (4-二乙氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 己醛 IR(KBr)3430，3320， 3240-2800，1580， 1560，1540，1350； mp.211-214℃；MS  m/z 364(M+H)+； 高分辨MS m/z  364.2506(M+H)+ 168  4-氨基-5-己基-7-(4- 二乙氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 庚醛 IR(KBr)3440，3310， 3240-2800，1580， 1560，1540，1350； mp.215-217℃；MS  m/z 378(M+H)+； 高分辨MS m/z 378.2654(M+H)+ 169  4-氨基-5-(2-(3-溴苯 基)乙基)-7-(4-二乙 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 3-(3-溴 苯基)丙 醛 IR(KBr)3640-3240， 3200-2800，1580， 1555，1535，1345； mp.201-202℃；MS  m/z 476/478 (M+H)+；高分辨 MS m/z 476.1448 (M+H)+ 170  4-氨基-5-((2-溴苯 基)甲基)-7-(4-二乙 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 2-(2-溴 苯基)乙 醛 IR(KBr)3640-3240， 3240-2800，1580， 1555，1540，1350； mp.130-133℃；MS  m/z 462/464 (M+H)+；高分辨 MS m/z 462.1297 (M+H)+ 171  4-氨基-5-环丙基-7- (4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 环丙烷 甲醛 IR(KBr)3490，3290， 3240-2760，1610， 1580，1540，1375； mp.235-237℃；MS  m/z 462/464 (M+H)+ 172  4-氨基-5-环己基-7- (4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 环己烷 甲醛 IR(KBr)3640-3000， 2980-2760，1610， 1580，1540，1345； mp.231-234℃；MS  m/z 462/464 (M+H)+ 173  4-氨基-5-((2-溴-5- 1-(4-二甲 2-(2-溴- IR(KBr)3460， 氯苯基)甲基)-7-(4- 二乙氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 氨基苯基) -乙酮 5-氯苯 基)乙醛 3220-2760，1610， 1575，1535，1365； mp.185-187℃；MS  m/z  462/464(M+H)+ 174  4-氨基-5-甲基-7-(4- 二乙氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 乙醛 IR(KBr)3640-3250， 3250-2760，1610， 1585，1560，1350； mp.238-246℃；MS  m/z 462/464 (M+H)+ *在Suzuki反应条件下，在DMF中，用实施例157化合物通过与 Pd(PPh3)4和氰化锌反应制备。 **在Suzuki反应条件下，用实施例173化合物通过与2-噻吩硼酸、 Pd(PPh3)4和碳酸钠水溶液反应制备。

                       实施例175-188

除用下表4中提出的适当的试剂代替实施例1的R4和R3试剂 外，按实施例1的方法，制备实施例175-188化合物。省略用HCl水溶液的处理，除标明外得到的是游离碱。

                            表4

                       实施例175-188 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 175  4-氨基-5-(2，3-亚甲 基二氧基苯基)-7- (4-二甲氨基苯基)吡 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 2，3-亚 甲二氧 基-苯甲 IR(KBr)3500- 2500，1595，1580， 1375； 啶并[2，3-d]嘧啶 醛 mp.290-305； 176  4-氨基-5-(3-氟-5-三 氟甲基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-氟-5- 三氟甲 基-苯甲 醛 IR(KBr)3500， 3440-3240，3200- 2800，1610，1580， 1560，1540，1370； mp.293-296；MS  m/z 428(M+H)+； 高分辨MS m/z  428.1509(M+H)+. 177  4-氨基-5-(2-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 2-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 3440-3240，3200- 2800，1610，1575， 1555，1535，1355； mp.261-263；MS  m/z 420/422 (M+H)+；高分辨 MS m/z 420.0823 (M+H)+. 178  4-氨基-5-(3，5-二甲 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，5-二 甲基-苯 甲醛 IR(KBr)3480， 3440-3240，3200- 2800，1610，1575， 1555，1535，1360； mp.284-286；MS  m/z 370(M+H)+； 高分辨MS m/z  370.2036(M+H)+. 179  4-氨基-5-(3，4-二氯 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3，4-二 氯-苯甲 醛 IR(KBr)3490， 3440-3240，3200- 2800，1610，1575， 1560，1535，1355；  mp.288-291；MS  m/z 410/412 (M+H)+；高分辨 MS m/z 410.0948 (M+H)+. 180  4-氨基-5-(4-氟-3-三 氟甲基苯基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 4-氟-3- 三氟甲 基-苯甲 醛 IR(KBr)3500， 3440-3240，3200- 2800，1610，1580， 1560，1540，1505， 1360； mp.254-257；MS  m/z 428 (M+H)+；高分辨 MS m/z 428.1487 (M+H)+. 181  4-氨基-5-(3-溴-5-甲 氧基苯基)-7-(4-吗 啉基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-吗啉 基苯基)- 乙酮 3-溴-5- 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3470， 3440-3240，3200- 2800，1605，1580， 1560； mp.257-260；MS  m/z  492/494(M+H)+ 182  4-氨基-5-(3-溴-5-甲 氧基苯基)-7-(4-吡 咯烷基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-吡咯 烷基苯基) -乙酮 3-溴-5- 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3470， 3440-3240，3200- 2800，1610，1580， 1560，1540，1355； mp.d 250；MS m/z  476/478(M+H)+ 183  4-氨基-5-(3-溴-5-甲 氧基苯基)-7-(4-哌 1-(4-哌啶 基苯基)- 3-溴-5- 甲氧基- IR(KBr)3470， 3440-3240，3200- 啶基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 乙酮 苯甲醛 2800，1565；mp. 224-244；MS m/z  490/492(M+H)+. 184  4-氨基-5-(3-溴-5-甲 氧基苯基)-7-(4-二 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-溴-5- 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3470， 3420-3240，3200- 2800，1610，1575， 1555，1535，1355； mp.262-266；MS  m/z 450/452 (M+H)+；高分辨 MS m/z 450.0944 (M+H)+. 185  4-氨基-5-(3-甲硫基 苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-甲硫 基-苯甲 醛 IR(KBr)3460， 3420-3240，3200- 2800，1605，1575， 1560，1535，1355； mp.184-220；MS  m/z 388(M+H)+； 高分辨MS m/z  388.1586(M+H)+. 186  4-氨基-5-(3-溴-5-甲 氧基苯基)-7-(噻吩- 2-基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(噻吩-2- 基)-乙酮 3-溴-5- 甲氧基- 苯甲醛 IR(KBr)3470， 3350-2200，1700， 1640，1580，1435， 1365，1270；mp. 246-249；MS m/z  413/415(M+H)+； 高分辨MS m/z  413.0069(M+H)+. 187  4-氨基-5-(2，3-二甲 氧基苯基)-7-(4-二 1-(4-二甲 氨基苯基) 2，3-二 甲氧基- IR(KBr)3480， 3440-3240，3200- 甲氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶*** -乙酮 苯甲醛 2800，1610，1580， 1550，1530，1360； mp.222-225；MS  m/z402(M+H)+； 高分辨MS m/z  402.1922(M+H)+. 188  4-氨基-5-(3-甲磺酰 基苯基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基) -乙酮 3-甲磺 酰基-苯 甲醛 IR(KBr)3490， 3400-2800，1610， 1580，1555，1535， 1355；mp.245- 270；MS m/z 420 (M+H)+；高分辨 MS m/z 420.1493  (M+H)+.

                        实施例189

4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

将4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(实 施例15，0.28g，0.67mol)的吡啶(3mL)中的混悬液用乙酸酐(0.10g，1.0 mmol)处理，在25℃下将反应混合液搅拌4小时。减压除去挥发物， 残留物经快速层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷)得到标题化合物(0.23g， 73％理论值)：IR(KBr)3368，3048，1695，1567；MS m/z 462/464 (M+H)+。

                       实施例190-198

除用下表5中提出的适当的酰化剂代替实施例189的乙酸酐外， 按实施例189的方法，制备实施例190-198的化合物。

                            表5

                        实施例190-198 编号 名称 酰化剂 分析数据 190  4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 乙酸酐和 甲酸 IR(KBr)3382，3047， 1704，1570；MS m/z  448/450(M+H)+. 191  4-(甲氧基乙酰基)氨基-5- (3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 甲氧基乙 酰氯 IR(KBr)3344，3044， 1731，1561；MS m/z  492/494(M+H)+. 192  4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 三氟乙酸 酐 IR(KBr)3426，3072， 1610，1578；MS m/z  516/518(M+H)+. 193  4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-二甲氨基苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 戊酰氯 IR(KBr)3408，2954， 1699，1569；MS m/z  504/506(M+H)+. 194  4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 苯甲酸酐 IR(KBr)3420，3056， 1606，1583；MS m/z  524/526(M+H)+. 195  4-(N-BOC-甘氨酰基)氨基 -5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨 基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 N-BOC-甘 氨酰-咪唑 IR(KBr)3362，2975， 1719，1570；MS m/z  577/579(M+H)+. 196  4-(N-苯邻二甲酰亚胺基甘 氨酰基)氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 N-苯邻二 甲酰亚胺 基-甘氨酰- 氯 IR(KBr)3408，2927， 1719，1570；MS m/z  607/609(M+H)+. 197  4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3- 溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 二碳酸二 乙酯 IR(KBr)3405，2987， 1738，1569；MS m/z  492/494(M+H)+.   198   4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-   溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯   基)吡啶并[2，3-d]嘧啶   异氰酸乙   酯   IR(KBr)3405，3053，   1701，1548；MS m/z   491/493(M+H)+.

                       实施例199

4-烯丙氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

将4-氯-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶的 CH2Cl2-TEA溶液用烯丙基胺处理，然后将得到的混合液回流1小时 来制备所述产物。减压除去挥发物，残留物经快速层析纯化(SiO2， EtOAc/己烷)得到标题化合物。IR(KBr)3437，1564，1355，1195；MS m/z 460/462(M+H)+。

4-氯-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶制备 如下。

将样品4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(实施 例1，5.0g，12.7mmol)的20mL H2SO4液在80℃加热30分钟。加 入冰，再将反应混合液用NaOH水溶液中和。过滤收集得到的粗品3- 甲酰胺，用EtOAc-己烷研磨，然后减压干燥(4.95g，95％理论值)。将 该甲酰胺(4.25g，10.3mmol)的原甲酸三乙酯(20mL)溶液用对甲苯磺 酸(催化)处理，将反应混合液温热至80℃4小时。除去挥发物，将 粗品二环4-羟基-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶产物混悬于POCl3(15mL)中，然后温热至100℃2小时。减压除 去POCl3得到粗品4-氯-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶。因此，本发明涉及式III中间体化合物，其中X选自羟 基或卤素，其余的变量与式I或II中相同。

                   实施例200

4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并

              [2，3-d]嘧啶三盐酸盐

将4-氯-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(按 实施例199中制备)的CH2Cl2-TEA溶液用2-(二甲氨基)乙胺处理，然 后将得到的混合液加热回流1小时来制备所述产物。减压除去挥发 物，残留物经快速层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷)得到标题化合物。将 产物用过量的2M HCl(aq)处理，接着冷冻干燥得到产物，为三盐酸 盐；IR(KBr)3385，1561，1356，1197；MS m/z 491/493(M+H)+。

                       实施例201

 4-(4-(N，N-二甲氨基)丁氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并

                 [2，3-d]嘧啶四盐酸盐

将4-氨基-5-(对-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 的CH2Cl2-TEA溶液用4-(二甲氨基)丁胺处理，然后将得到的混合液 加热回流1小时来制备所述产物。减压除去挥发物，残留物经快速 层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷)。将产物用过量的2M HCl(aq)处理，接 着冷冻干燥得到产物，为四盐酸盐；IR(KBr)3439，1567，1356，1196； MS m/z 519/521(M+H)+。

                       实施例202

    4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)吡啶并

                      [2，3-d]嘧啶

在0℃下，将以上实施例190化合物的样品，4-甲酰氨基-5-(2- 苯乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.27g，0.6mmol)的3 mL 4∶1 THF和DMF的混合物中的溶液用NaH(60％分散液，36mg， 0.9mmol)处理，将溶液搅拌0.5小时。加入烯丙基溴(0.29g，2.4mmol)， 将反应混合物再搅拌0.5小时。处理水溶液，接着经快速层析得到标 题化合物：LRMS m/z 488/490。IR(cm-1)3428，2910，1696，1551，1362， 1193。

                       实施例203 4-二乙酰氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(对-溴苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶

从以上实施例190的反应混合物中分离出次要产物：LRMS m/z 504/506。IR(cm-1)2922，1726，1550，1360，1197。

                       实施例204

4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在共沸脱水下，将5-氨基吡啶-2-乙酮(1.15g，8.45mmol)、3-溴 苯甲醛(1.70g，9.2mmol)、丙二腈(0.61g，9.2mmol)和乙酸铵(1.15g，15 mmol)的25mL苯溶液加热回流。6小时后，浓缩反应混合液，快速 层析(SiO2，EtOAc-CH2Cl2)分离所要求的中间体(1.82g，49％)。LRMS m/z 366/368。将该中间体混悬于15mL甲酰胺中，将反应混合液加热 至180℃4小时。将溶液冷却至25℃，加入10mL 4M HCl(aq)，将 混合液搅拌1小时。将水溶液用NaOH(aq)中和，过滤收集沉淀。沉 淀物经快速层析后分离标题化合物(1.3g，68％)：LRMS m/z 393/395； IR(cm-1)3481，3161，1620，1573，1483，1359。

原料5-氨基吡啶-2-甲醛制备如下： 204a.5-氨基-2-溴吡啶

用20分钟，将2-溴-5-硝基吡啶(5.1g，25mmol)的50mL 10∶1乙 酸和水混合液的溶液用铁粉(7.8g，140mmol)分次处理。再过30分钟 后，减压除去挥发物，残留物用5％碳酸钠水溶液猝灭。用二氯甲烷 提取水溶液，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩得到所要 求的产物，为白色固体(4.25g，98％)。 204b.5-氨基吡啶-2-乙酮

将5-氨基-2-溴吡啶(4.25g，24mmol)的样品、PdCl2(PPh3)2(0.34g， 2mole％)、CuI(0.09g，2mole％)和三甲硅烷基乙炔(3.0g，31mmol)溶于 100mL 4∶1三乙胺和乙腈混合液中，在25℃下，将反应混合物搅拌24 小时。浓缩反应混合液，将残留物溶于100mL 10∶1丙酮和水混合液 中。向反应混合液中加入Hg(O2CCF3)2(11.1g，26mmol)和H2SO4(72 mmol)，将溶液加热回流2小时。将反应混合液冷却至25℃，用饱和 碳酸钠水溶液中和。用二氯甲烷提取水溶液，然后将合并的有机层 干燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速层析(SiO2，EtOAc-己烷)得到标题化 合物：LRMS m/z 137(M＝H+)；IR(cm-1)3428，1668，1646，1582，1358， 1274。

                       实施例205

  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三盐

                          酸盐

按实施例204的方法，使5-二甲氨基吡啶-2-乙酮与溴代苯甲醛、 丙二腈和乙酸铵反应得到标题化合物。将残留物用过量的HCl/乙醚 研磨，减压除去挥发物，再将标题化合物高真空下干燥：LRMS m/z 421/423。IR(cm-1)3245，1664，1545，1395。

原料5-二甲氨基吡啶-2-甲醛如下制备： 205a.3-N，N-二甲氨基吡啶

将3-氨基吡啶(9.4g，0.10mol)的1∶1甲酸(96％)和甲醛(37％水溶 液)的混合液的溶液加热回流18小时。减压除去挥发物，残留物用饱 和NaHCO3水溶液中和。用CH2Cl2提取水溶液，将合并的有机层干 燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速层析(SiO2，EtOAc-己烷)得到标题化合 物(11.1g，91％)。LRMS m/z 123(M+H)+ 205b.2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶

用30分钟，将0℃下的3-N，N-二甲氨基吡啶(5.88g，48.1mmol) 的150mL CH2Cl2溶液用2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮(20.7g，50mmol) 分次处理。0℃下2小时后，浓缩反应混合液，快速层析分离出要求 的2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶：(16.5g，82％)。LRMS m/z 201/203。 205c.5-N，N-二甲氨基吡啶-2-乙酮

除通过用HCl/乙醚处理将该化合物转化成三盐酸盐外，按实施 例203b的方法，将2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶转化成标题化合物： LRMS m/z 165。IR(cm-1)3480，1666，1581，1368，1272。

                       实施例206

  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸

                                  盐 

按实施例204的方法，使5-二甲氨基吡嗪-2-乙酮与溴代苯甲醛、 丙二腈和乙酸铵反应得到标题化合物。将残留物用过量的HCl/乙醚 研磨，减压除去挥发物，再将标题化合物高真空下干燥：LRMS m/z 422/424。IR(cm-1)3310，1630，1525，1444，1375。

原料5-二甲氨基吡嗪-2-甲醛如下制备： 206a.5-二甲氨基吡嗪-2-乙酮

将5-羟基吡嗪-2-甲酸(4.0g，28.5mmol)的50mL亚硫酰氯和 0.1mL DMF的溶液加热回流8小时。减压除去挥发物，将残留物溶 于20mL甲苯中。将该溶液加入到丙二酸二甲酯(4.75g，36mmol)、 MgCl2(2.09g，22mmol)和三乙胺(7.08g，70mmol)的100mL甲苯溶液 中。将反应混合液在25℃下搅拌1小时。加水终止反应，用二氯甲 烷提取产物。除去溶剂，将粗品中间体溶于25mL的25∶1 DMSO和 水的混合液中，在150℃下，将得到的溶液加热2小时。加入水猝灭 反应，用二氯甲烷提取产物得到2-乙酰基-5-氯吡嗪(LRMS m/z 156)。 室温下，将该中间体用二甲胺水溶液处理30分钟得到5-二甲氨基吡 嗪-2-乙酮(LRMS m/z 166)：LRMS m/z 422/424；IR(cm-1)3310，1630， 1525，1444，1375。

                       实施例207

4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

按实施例204的方法，使2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮与溴代苯甲 醛、丙二腈和乙酸铵反应得到标题化合物：LRMS m/z 434/436。IR(cm-1) 3095，1760，1579，1481，1350。

原料2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮如下制备： 207a.2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮

用20分钟，将DMF(9mL)滴加到AlCl3(58.7g，440mmol)中， 在25℃下将得到的混悬液搅拌15分钟。加入乙酸酐(7.14g，70mmol) 和2-苯并噁唑啉酮(benzoxazolinone)(6.0g，44mmol)，将反应混合液 加热至80℃，搅拌4小时。将混合液冷却至25℃，倒入冰/H2O中。 过滤收集得到的沉淀，真空干燥得到标题化合物(6.4g，81％，LRMS m/z 177)。

                       实施例208 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]

                          嘧啶

按实施例204的方法，使1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮与溴 代苯甲醛、丙二腈和乙酸铵反应得到标题化合物：LRMS m/z 448/450；IR(cm-1)3440，1782，1605，1458，1350。

原料1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮如下制备： 208a.1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮

在0℃下，将2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮(实施例206a，2.50g，14.1 mmol)的20mL 4∶1的THF和DMF混合液的溶液用NaH(60％分散液， 0.8g，20mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入碘甲烷(3.97 g，28mmol)，将反应混合液温热至25℃，搅拌15分钟。加入饱和 NaHCO3水溶液，用CH2Cl2提取水层。快速层析(SiO2，EtOAc-CH2Cl2) 分离出要求的产物(2.55g，94％，LRMS m/z 191)。

                       实施例209 4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶

                        并[2，3-d]嘧啶

在Suzuki反应条件下，通过使实施例173化合物与3-甲氧基苯 基硼酸、Pd(PPh3)4和碳酸钠水溶液反应制备标题化合物。 IR(KBr)3550-3250，3240-2760，1580，1560，1540，1350；高分辨MS m/z 496.1902(M+H)+

                       实施例210   4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除用1-(4-二甲氨基苯基)-乙酮代替实施例157的R4试剂而用2- (2-溴苯基)-乙醛代替R3试剂外，按实施例157的方法制备下表6中 所示的标题化合物。

                       表6 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 210  4-氨基-5-((2-溴苯 基)甲基)-7-(4-二甲 氨基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲氨 基苯基)-乙 酮 2-(2-溴苯 基)-乙醛 IR(KBr)；MS  m/z 434，436 (M+H)+

                       实施例211 4-氨基-5-(2-((噻吩-2-基)苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]

                              嘧啶

在Suzuki反应条件下，通过使实施例173化合物与2-噻吩硼酸、 Pd(PPh3)4和碳酸钠水溶液反应制备标题化合物。IR(KBr)3640-3240， 3240-2800，1580，1560，1540，1350；高分辨MS m/z 466.2070(M+H)+

                       实施例212 4-氨基-5-(2-((噻吩-3-基)苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]

                               嘧啶

在Suzuki反应条件下，通过使实施例173化合物与3-噻吩硼酸、 Pd(PPh3)4和碳酸钠水溶液反应制备标题化合物。IR(KBr)3640-3240， 3240-2800，1580，1560，1540，1350；高分辨MS m/z 466.2057(M+H)+

                         实施例213-222

除用下表7中所提的适当的试剂代替R4和R3外，按实施例1的 方法制备实施例212-222化合物。

                              表7

                         实施例213-222 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试 剂 (5-位) 分析数据 213  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(N-甲酰基-N-(2- 甲氧基乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(N-甲 酰基-N-(2- 甲氧基)乙 氨基)苯基) -乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3490， 1689，1120，800  cm-1；MS m/z  478/480(M+H)+ 214  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(N-(2-甲氧基乙 * IR(KBr)3330， 2925，1675，800  cm-1；MS m/z 基)氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 451/453(M+H)+ 215  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(N-甲基-N-((2-二 甲氨基)乙基)氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-((2-二 甲氨基)乙 基)氨基)苯 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3440， 1600，1160，810  cm-1；MS m/z  477/479(M+H)+ 216  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨 基)乙基)氨基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 ** IR(KBr)3480， 1520，710cm-1； MS m/z 464，466 (M+H)+ 217  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-((4-甲酰氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 *** IR(KBr)3475， 1690，1355，800  cm-1；MS m/z  420/422(M+H)+ 218  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(2-(二甲氨基)乙 酰氨基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 **** IR(KBr)3452， 1605，1250，590  cm-1；MS m/z  477/479(M+H)+ 219  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷 基)苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(2-氧代 -3-噁唑烷 基)苯基)- 乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3480， 1750，1400，700  cm-1；MS m/z  462/464(M+H)+ 220  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(6-(2-丙基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 三盐酸盐 1-(6-(2-丙 基)-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3474， 3098，1636，1566， 1499，1352， 1282cm-1；MS  m/z393(M+H)+ 221  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(3-甲基-4-吡咯烷基 苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶二盐酸盐 1-(3-甲基-4- 吡咯烷基苯 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3440， 1640，1607， 1586，1370cm-1； MS  m/z433(M+H)+ 222  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(6-咪唑基-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶三 盐酸盐 1-(6-咪唑基 -3-吡啶基)- 乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3028， 1641，1607， 1595，1375cm-1； MS  m/z417(M+H)+ *通过在甲醇中用稀HCl使实施例213脱甲酰基化制备。 **通过用2-甲氧基乙酰氯/吡啶使实施例213乙酰基化制备。 ***通过使7-(3-溴苯基)-2-氰基-5(4-氨基苯基)吡啶-2-胺中间体甲酰基 化制备。 ****通过用2-(二甲氨基)乙酰氯使实施例213酰化制备。

                       实施例223-225

除用下表8中所提的适当的试剂代替R4和R3试剂外，按实施例 157的方法制备实施例223-225化合物。

                       表8

                  实施例223-225 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 223  4-氨基-5-苯基甲 基-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-二乙 氨基苯基) -乙酮 2-苯基- 乙醛 IR(KBr)3450，3380， 2850-3200，1605， 1580，1560，1540；高 分辨MS m/z  384.2176(M+H)+ 224  4-氨基-5-(2-(3-氨 基丙炔基)苯基甲 基)-7-(4-二乙氨基 苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 * IR(KBr)2400-3450， 2050，2120，1650， 1605，1540；MS m/z  437(M+H)+ 225  4-氨基-5-(1-(2-溴 苯基)乙基)-7-(4- 二甲氨基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-二甲 氨基苯基)- 乙酮 2-(2-溴 苯基)- 丙醛 IR(KBr)3520，3250- 3500，2850-3150， 1605，1580，1560， 1540；高分辨MS m/z  448.1137(M+H)+ *在Suzuki反应条件下，通过使实施例170化合物与炔丙基胺、CuI和Pd(PPh3)4反应制备。

                       实施例226-228

除用下表9中所提的适当的试剂代替R4和R3外，按实施例1的 方法制备实施例226-228化合物。

                            表9

                       实施例226-228 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试剂 (5-位) 分析数据 226  4-氨基-5-(4-二甲 氨基苯基)-7-(4-溴 苯基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-溴苯 基)-乙酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3456，3053， 16600，1556cm-1；MS  m/z 420(M+H)+ 227  4-氨基-5-(2-呋喃 基)-7-(4-(N-吗啉 1-(4-(N-吗 啉基)苯基) 呋喃-2- 甲醛 IR(KBr)3460，1600， 1580，1457cm-1；MS 基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 -乙酮 m/z 374(M+H)+ 228  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(2-二甲氨基 -5-嘧啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(5-(2-(二 甲氨基)嘧 啶基))-乙 酮 3-溴-苯 甲醛 IR(KBr)3442，1640， 1604，1577，1536， 1408，1367，1348cm-1 ；MS m/z 422 (M+H)+

                       实施例229

4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

将4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(实施例 71，310mg，0.79mmol)的2mL乙酸溶液用氰酸钠(56mg，0.87mmol) 处理，在25℃下，将反应混合液搅拌30分钟。将溶液浓缩，再将残 留物混悬于NaHCO3水溶液中。过滤收集粗产物，然后快速层析纯 化。将产物溶于甲醇中，用过量2M HCl水溶液处理得到盐酸盐：LRMS m/z435/437。IR(cm-1)3442，2212，3186，3059，1681，1582，1525， 1358。

                       实施例230 4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧

                          啶

除用1-(4-二乙氨基苯基)-乙酮代替R4试剂而用1-苯基甲基哌啶- 3-甲醛(按Gilligan等，J.Med.Chem.，35：4344-4361(1992)所述制备) 代替R3试剂外，按实施例157的方法制备标题化合物。省略用HCl水溶液的处理，得到游离碱。IR(KBr)3440，3100-2800-1640，1605， 1595，1535cm-1；MS m/z 467(M+H)+；mp 218-220℃。

                      实施例231-243

除用下表10中所提的适当的试剂代替R4和R3外，按实施例1 的方法制备实施例230-243化合物。在某些情况下，省略用HCl水 溶液的处理，得到游离碱。

                        表10

                   实施例231-243 编 号 名称 R4试剂 (7-位) R3试 剂 (5-位) 分析数据 231  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(3-甲基-5- 异噁唑基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(6-(3-甲 基-5-异噁 唑基)-3-吡 啶基)-乙 酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3484，1635， 1574，1562，1352cm-1 ；MS m/z 459 (M+H)+ 232  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-氯-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(6-氯-3- 吡啶基)- 乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3478，1608， 1574，1542cm-1；MS  m/z 414(M+H)+ 233  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-甲氧基-3- 吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(6-甲氧 基-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3484，1635， 1560，1348cm-1；MS  m/z 409(M+H)+ 234  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(1，2，4-三 唑-4-基)-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(6-(1，2，4- 三唑-4- 基)-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3494，1612， 1579，1467，1359， 1271，1233cm-1；MS  m/z 445(M+H)+ 235  4-氨基-5-(3-溴苯 1-(2-吗啉 3-溴- IR(KBr)3434，1637， 基)-7-(2-吗啉基-5- 嘧啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 基-5-嘧啶 基)-乙酮 苯甲醛 1608，1585，1335cm-1 ；MS m/z 463 (M+H)+ 236  4-氨基-5-(2-噻唑 基)-7-(4-吡咯烷基 苯基)-吡啶并[2，3- d]嘧啶 1-(4-吡咯 烷基苯基)- 乙酮 2-噻唑 -甲醛 IR(KBr)3400，1637， 1608，1532cm-1； MS m/z 376(M+H)+ 237  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-吡唑基-3- 吡啶基)-吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(6-吡唑 基-3-吡啶 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3474，1580， 1562，1492，1395cm-1 ；MS m/z 444 (M+H)+ 238  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(1-甲基-脲 基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(4-(1-甲 基-脲基)苯 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3400，1665， 1350cm-1；MS m/z  450(M+H)+ 239  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基- N-(2-嘧啶基)氨基) 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1-(4-(N-甲 基-N-(2- 嘧啶基)氨 基)苯基)- 乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3475，1578， 1553，1482，1396cm-1 ；MS m/z 484 (M+H)+ 240  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-氟-4-(N-甲 酰基-N-甲氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶* 1-(3-氟-4- (N-甲氨基) 苯基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3448，1600， 1525，1476cm-1；MS  m/z 484(M+H)+ 241  4-甲酰氨基-5-(3-溴 苯基)-7-(3-氟-4-(N- 甲酰基-N-甲氨基) 1-(3-氟-4- (N-甲氨基) 苯基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3465，1607， 1546，1350cm-1；MS  m/z 481(M+H)+ 苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶* 242  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-(N-甲基- N-甲磺酰氨基)苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1-(4-(N-甲 基-N-甲磺 酰氨基)苯 基)-乙酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3470，1650， 1570，1338cm-1；MS  m/z 484 (M+H)+ 243  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(N-甲基- N-甲磺酰氨基)-3- 吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-(6-(N-甲 基-N-甲磺 酰氨基)-3- 吡啶基)-乙 酮 3-溴- 苯甲醛 IR(KBr)3460，1680， 1580，1330cm-1；MS  m/z 485(M+H)+ *由同一反应混合物层析分离；在环合步骤中发生甲酰化。

                       实施例244 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氢吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐

                          酸盐

在甲酰胺中，将4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-二氢吲哚基)吡 啶-2-胺样品加热回流。通过TLC检查反应，当反应完成时，将混合 液冷却至室温。产物沉淀，过滤收集，用水洗涤。从滤液中再提取 产物。产物经柱层析纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，再通过乙醚/HCl处理转化成盐酸盐。分离该盐，真空干燥得到标题化合物。LRMS m/z 432/434；IR(cm-1)3500，3400，3300，3200-2800，1610，1580，1560， 1540。

原料4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶-2-胺制备如 下： 244a.5-溴-1-甲基二氢吲哚

将乙酸(60mL)加入到5-溴-1-甲基吲哚(10g，47.6mmol)和氰基硼 氢化钠(8g)混合物中。在15℃下1小时后，将反应液用NaOH水溶 液碱化，再用甲苯提取。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩得到粉末。 该物质经快速层析纯化得到标题化合物8.62 g(82％)：MS 212，214 [M+H]+。 244b.5-乙酰基-1-甲基二氢吲哚

在75℃下，将5-溴-1-甲基二氢吲哚(8.6g，40.7mmol)、三甲硅烷 基乙炔(12mL)、双-三苯膦二氯化钯(600mg)、CuI(620mg)和三乙胺 (16mL)的乙腈(20mL)混合液加热3天，然后冷却，真空浓缩。将残 留物溶于120mL 1∶1乙酸乙酯/己烷中，过滤移除固体。除去溶剂， 将残留物样品(5g)溶于90％丙酮水溶液(44mL)中。向该溶液中加入 硫酸(2.2g)和Hg(OCOCF3)2(9g)。将反应液加热回流20分钟，冷却， 用氢氧化钠水溶液使成碱性，再用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到油状物，经快速层析纯化得到850mg标题化合物： MS 176[M+H]+。 244c.4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-二氢吲哚基)吡啶-2-胺

通过在乙醇中，使1′，1′-二氰基-3-溴苯乙烯(通过在乙醇中、催化 量的甘氨酸存在下，3-溴苯甲醛与丙二腈缩合制备)和5-乙酰基-1-甲 基二氢吲哚(R4试剂)与乙酸铵缩合而制备。在装有Dean-Stark装置的 容器中，将反应混合液加热回流。3.5小时后，将混合液冷却，除去 溶剂。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱得到标题化合物588 mg，30％收率；MS m/z 394(M+H)+。

                       实施例245  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四盐

                          酸盐

除用1-甲基-5-乙酰基-苯并咪唑(根据D.J.Evans等，J.Chem.Soc. Perkin Trans.II，1978，865的方法制备)代替其中的4-二甲氨基苯甲醛 (R3试剂)外，根据实施例1的方法制备标题化合物。IR(KBr)3650-3230， 3230-2000，1635，1605，1590，1555，1365cm-1；MS m/z 431/433， 431.0605(M+H)+。

                       实施例246  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四盐

                           酸盐 246a.6-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯哒嗪

用大约20分钟，向-78℃下的20g(200mmol)丁基乙烯基醚的 80mL THF溶液中加入130mL 1.7M叔丁基锂的戊烷溶液。搅拌该 黄色混悬液，其间使温度升至0℃。加入THF(150mL)，再将混合液 冷却至-78℃，加入23mL(200mmol)硼酸三甲酯的50mL THF溶液。 将反应物温至20℃，加入20mL甲醇，真空浓缩溶液。将残留物用400 mL二氧六环稀释，加入20.9g(140mmol)3，6-二氯哒嗪、2.31g Pd(PPh3)4和200mL 2M碳酸钠水溶液。将反应物加热回流1小时， 然后冷却，过滤除去固体。真空浓缩滤液，在乙酸乙酯和1M氢氧 化钠之间分配。有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，经快速层析纯化 得到6.3g(21％)标题化合物。MS{M+}+213，215。 246b.1-(6-氯哒嗪-3-基)乙酮

将6.3g步骤246a化合物在40mL二甲氧基乙烷液、10mL水 和4mL 12M HCl中的混合液搅拌20分钟，然后加入125mL水， 再将反应液用12g NaHCO3中和。将反应液用乙酸乙酯提取，经Na2SO4干燥，真空浓缩得到黄色固体，4.7g。 246c.1-(3-(6-(二甲氨基)哒嗪-3-基))乙酮(R4试剂)

将1.57g(10mmol)1-(6-氯哒嗪-3-基)乙酮(步骤246b)的15mL二 甲氧基乙烷溶液用50mmol 40％二甲胺水溶液处理。1小时后，将反 应液在CH2Cl2和水之间分配。有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩得到 标题化合物。 246d.3-乙酰基-6-(二甲氨基)哒嗪

根据实施例157d的方法，通过在乙醇中，使1，1-二氰基-(3-(3- 溴苯基)丙烯(R3试剂)与步骤246c的化合物(R4试剂)和乙酸铵缩合而 制备标题化合物。 246e.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-哒嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 四盐酸盐

除用甲酰胺代替硫酸铵和原甲酸三乙酯外，根据实施例157的 方法，用步骤246d化合物制备标题化合物。

                       实施例247-248

除在步骤(c)中用下表11A中所提的适当的试剂代替甲胺外，按 实施例246的方法制备实施例247-248化合物。

                           表11A

                       实施例247-248 编号 名称 步骤c 的试剂 分析数据 247  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(6-吗啉基-3-哒嗪基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶二 盐酸盐 吗啉 IR(KBr)3600-3200，3000， 1630，1605，1590，1550cm-1 ；MS m/z 464/466，464.0829 (M+H)+ 248  4-氨基-5-(3-溴苯基)- 7-(6-吡咯烷基-3-哒嗪 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 二盐酸盐 吡咯烷 IR(KBr)3600-3250，3100-2800， 1640，1605，1560cm-1；MS  m/z 448/450(M+H)+

                       实施例249-251

除在步骤(c)中用下表11B中所提的适当的R4试剂代替实施例244 步骤c的R4试剂，并且在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶 剂代替实施例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方法制备 实施例249-251化合物。在某些情况下，不制备盐酸盐。

                          表11B

                       实施例249-260 编 号 名称 R4试剂 (7-位) 分析数据 249  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (5-吗啉基-2-吡嗪基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸 盐 2-乙酰基-5-吗 啉基-吡嗪 IR(KBr)3478，3058， 1562，1542，1378， 1306cm-1；MS m/z  464/466(M+H)+ 250  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (5-(N-(2-甲氧基乙基)- N-甲氨基)-2-吡嗪基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸 盐 2-乙酰基-5- (N-(2-甲氧基 乙基)-N-甲氨 基)-吡嗪 IR(KBr)3482，3299， 3053，1612，1540， 1310cm-1；MS m/z  446/468(M+H)+  251  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(吗啉基甲基)-苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸 盐 1-((4-乙酰基 苯基)-甲基)- 吗啉 IR(KBr)3040，1680， 1640，1605，1580， 1400cm-1；MS m/z  466/468(M+H)+

                       实施例252 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)吡啶

                并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐 步骤252a.1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮缩乙二醇

将二溴吡啶(5.2g，21.95mmol)、三叔丁基(1-乙氧基乙烯基)锡 (9.11g，25.24mmol)、Pd2(dba)3(0.7g，0.8mmol)和(2-呋喃基)3P(0.37g， 1.6mmol)的50mL甲苯/THF(5∶1)溶液加热回流10小时。浓缩反应 混合液，粗产物通过短硅胶柱洗脱纯化。将得到的烯醇-醚化合物、 乙二醇(2.79g，45mmol)和对甲苯磺酸(0.1g)溶于50mL甲苯中，将溶 液加热回流10小时。加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，水 层用CH2Cl2提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，将得 到的粗产物经快速层析纯化得到标题化合物(3.68g，79％)。 步骤252b.1-(5-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)乙酮

按文献方法(J.Org.Chem.1996，61，720)，将步骤252a中的化合 物、双(2-甲氧基乙基)胺、t-BuONa、Pd2(dba)3和BINAP甲苯混悬液 加热至80℃8小时。加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，水 层用CH2Cl2提取。浓缩合并的有机层，将得到的残留物溶于20mL THF/3M HCl(4∶1)中，搅拌4小时。加入2M NaOH水溶液中和反应 混合液，水层用CH2Cl2提取。将合并的有机层干燥，减压浓缩，粗 产物经快速层析纯化得到标题化合物。 步骤252c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐

除在步骤(c)中用步骤252b的试剂代替实施例244步骤c的R4 试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施 例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方法制备该标题化合 物的游离碱。通过用HCl的醚溶液处理制备该标题化合物。IR (KBr)3440，1635，1605，1580，1360cm-1；MS m/z 466/468(M+H)+

                       实施例253-260

除在步骤(c)中首先用下表11B中所提的适当的R4试剂代替实施 例244步骤c的R4试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷 作为溶剂代替实施例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方 法制备实施例253-260的化合物。在某些情况下，不制备盐酸盐。 编 号 名称 R4试剂 (7-位) 分析数据 253  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(咪唑基甲基)-苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐 1-((4-乙酰基 苯基)-甲基)- 咪唑 IR(KBr)3105，1645， 1620，1570，1350  cm-1；MS m/z466/468 (M+H)+ 254  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (5-(1-吗啉基)-2-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶三盐酸 盐 1-(5-吗啉基- 2-吡啶基)乙 酮* IR(KBr)3297，3081， 1646，1564，1494， 1362cm-1；MS m/z  463/465(M+H)+ 255  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-((二甲氨基)甲基)-苯 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二 盐酸盐 1-(4-((二甲 氨基)甲基) 苯基)-乙酮 IR(KBr)3308，1645， 1590，1560，1375cm-1 ；MS m/z 509/511 (M+H)+ 256  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- 1-(5-(4-羟基 IR(KBr)3000，1650， 1600，1580，1550， (5-(4-羟基-1-哌啶基)-2- 吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶二盐酸盐 哌啶基)-2-吡 啶基)乙酮** 1400cm-1；MSm/z  477/479(M+H)+ 257  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (5-(N-甲酰基-N-甲氨基)- 2-吡啶基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶二盐酸盐 5-乙酰基-2- 吡啶甲胺 IR(KBr)3477，3060， 1678，1638，1566， 1495，1319cm-1；MS  m/z 435/437(M+H)+ 258  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (5-(2-丙烯基)-2-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 2-乙酰基-5- (2-丙烯基)- 吡啶 IR(KBr)3085，1562， 1485，1357cm-1；MS  m/z 418/420(M+H)+ 259  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (3-(2-甲氧基乙基)-2-氧 代-6-苯并噁唑基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶盐酸盐 6-乙酰基-3- (2-甲氧基乙 基)-苯并噁 唑-2-酮 IR(KBr)3440，1770， 1625，1605，1580， 1360cm-1；MS m/z  492/494(M+H)+ 260  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(1-(N-甲酰氨基)乙基) 苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 4-乙酰基苯 乙胺 IR(KBr)3283，3054， 1678，1631，1547， 1352cm-1；MSm/z  448/450(M+H)- *除用吗啉代替其双(2-甲氧基乙基)胺外，按实施例252b制备。 **除用4-羟基哌啶代替其双(2-甲氧基乙基)胺外，按实施例252b制 备。

                       实施例261

4-氨基-5-(3-吡啶基)-7-(4-二甲氨基)苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶

用以上方案3及相关实施例中所述的通法，用1-(4-二甲氨基苯 基)乙酮作为R4试剂(7-位)并用烟醛(nicotinaldehyde)作为R3试剂(5-位) 制备该化合物。IR(cm-1)3305.8，2922，1606，1578，1535，1360。 MS(M+H)342。

                       实施例262 4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐

除用甲胺代替其2-(二甲氨基)乙胺外，用实施例200中所述的方 法制备标题化合物。MS(M+H)，478(1Br)；IR(cm-1)3455，3047，2959， 1580，1351，1234。

                       实施例263 4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧

                         啶盐酸盐

除用2-甲氧基乙胺代替其2-(二甲氨基)乙胺外，用实施例200 中所述的方法制备标题化合物。MS(M+H)，522(1Br)；IR(cm-1)3415， 2920，1569，1321，1234。

                       实施例264 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三

                        盐酸盐 步骤264a.1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯基)乙酮

在-78℃下，将-78℃的N-甲基咪唑(0.90g，11.0mmol)的12mL THF溶液用n-BuLi(7.5mL，1.6M己烷液，12.0mmol)处理0.5小时。 然后加入ZnCl2(20mL，1.0M Et2O液，20mmol)，将溶液加热至25 ℃。向该溶液中加入Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，接着加入4-碘苯 乙酮缩乙二醇(按标准方法，在酸催化剂存在下，用碘苯乙酮和乙二 醇制备)，将反应混合液加热回流4小时。然后将溶液冷却至25℃， 加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。水层用CH2Cl2提取。将 合并的有机相减压浓缩。将残留物溶于30mL THF中，加入15mL 3M HCl水溶液，在25℃下将混合液搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水 溶液中和该溶液，水层用CH2Cl2提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)， 减压浓缩。粗产物经快速层析纯化得到标题化合物(0.89g，64％)。 步骤264b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶三盐酸盐

除在步骤(c)中用步骤264a的R4试剂代替实施例244步骤c的R4 试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施 例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方法制备该标题化合 物。MS(M+H)458(1Br)；IR(cm-1)3051，2948，1577，1474，1354。

                       实施例265-267

除在步骤(c)中首先用下表中所提的适当的R4试剂代替实施例 244步骤c的R4试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作 为溶剂代替实施例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方法 制备实施例264-285的化合物。在实施例266中，不制备盐酸盐。 编 号 名称 R4试剂 (7-位) 分析数据 265  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(氨基甲基)苯基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(氨基甲 基)苯基)乙 酮 MS(M+H)，460； IR(cm-1)3024 2933， 1550，1493，1328  266  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (2-溴-4-(二甲氨基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(2-溴-4-(二 甲氨基)苯 基)乙酮 MS(M+H)，500(2Br)； IR(cm-1)3049，2949， 1536，1468，1320  267  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(二甲氨基乙基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(4-(二甲氨 基乙基)苯 基)乙酮 MS(M+H)，448(1Br)； IR(cm-1)3420，3000， 2980，1635，1610， 1590，1435，1415

                       实施例268 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧

                              啶

在50℃下，将实施例63化合物(0.80g，1.59mmol)、PdCl2(PPh3)2、 CuI和3-二甲氨基丙-1-炔的20mL DMF/TEA(4∶1)混悬液加热3小时。 减压除去挥发物，残留物经快速层析纯化得到标题化合物(0.50g， 68％)。MS(M+H)，459(1Br)；IR(cm-1)3027，2964，1513，1470，1360。

                       实施例269-271

除用下表所示的试剂化合物代替实施例268的3-二甲氨基丙-1- 炔外，按实施例268的方法制备下表所示的化合物。 编号 名称 试剂 分析数据 269  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(3-氨基-3-甲基丁炔 基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1，1-二甲基- 炔丙基胺 MS(M+H)， 459(1Br)；IR(cm-1) 3041，2967，1562， 1484，1319  270  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-二甲基膦酸酯基苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 亚磷酸二甲 酯 MS(M+H)， 486(1Br)；IR(cm-1) 3105，2912，1625， 1437，1350  271  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (4-(3-(甲氧基)丙炔基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 甲基炔丙基 醚 MS(M+H)， 446(1Br)；IR(cm-1) 3053，2929，1560， 1484，1352

                       实施例272

4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在60℃下，将4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶(实施例37化合物，0.47g，1.17mmol)的15mL 6M HCl(水溶液) 溶液加热8小时。将混合物冷冻干燥，粗产物经快速层析纯化得到 标题化合物(0.14g，28％)。MS(M+H)，422(1Br)；IR(cm-1)3064，2628， 1692，1403，1273。

                       实施例273 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪

                    基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤273a.7-乙酰基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮

将2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(9.8g，65.27mmol，Aldrich) 的120mL THF/MeOH(5∶1)溶液用0.4mL浓HCl(水溶液)处理，接着 用10分钟用N-溴代琥珀酰亚胺(17.8g，100mmol)分次处理。25℃ 下12小时后，加入饱和NaHSO3水溶液猝灭反应混合物。水层用 CH2Cl2提取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，快速层析纯 化得到7-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(8.4g，56％)。将7-溴 -2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(3.2g，14mmol)、三丁基(1-乙氧 基乙烯基)锡(6.1g，17mmol)、Pd2(dba)3(0.5g，0.56mmol)和(2-呋喃基)3P (0.3g，1.2mmol)的30mL甲苯/THF(5∶1)混合液加热回流10小时。 减压浓缩反应混合液，将残留物溶于50mL THF中。加入15ml 4M HCl(水液)，在25℃下将混合液搅拌4小时。加入NaHCO3(水溶液)中和 反应液，水层用CH2Cl2提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩， 粗产物经快速层析纯化得到7-乙酰基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪- 3(4H)-酮(2.37 g，88％)。MS(M+H)，463(1Br)；IR(cm-1)3400，3200- 2800，1700，1640，1605，1590，1395，1380，1345。 步骤273b.7-乙酰基-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮

在0℃-25℃下，在1∶1 THF/DMF中，将步骤273a化合物用碘 甲烷和NaH处理6小时。加入碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用二氯甲 烷提取该混合液，残留物经层析纯化得到标题化合物。MS(M+H)， 407。 步骤273c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2- b]-1，4-噁嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除了用步骤273b的7-乙酰基-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪- 3(4H)-酮(R4试剂)代替实施例244步骤c的R4试剂，其次在进行与乙 酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例244步骤c中的乙醇溶 剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标题化合物。MS(M+H)， 463(1Br)；IR(cm-1)3400，3200-2800，1700，1640，1605，1590，1395， 1380，1345。

                       实施例274 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并

     [3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤274a.7-乙酰基-4-二甲氨基乙基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪- 3(4H)-酮

在回流下，在丙酮水溶液中，将实施例273步骤a的化合物用2- 氯-(N，N-二甲基)乙胺盐酸盐和K2CO3处理。将混合液用水稀释，用 二氯甲烷提取，残留物经层析纯化得到标题化合物。 步骤274b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H- 4H-吡啶并[3.2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用7-乙酰基-4-二甲氨基乙基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮(R4试剂，步骤273b)代替实施例244步骤c的R4试剂， 其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例244 步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标题化合 物。MS(M+H)，519(1Br)；IR(cm-1)3440，1685，1630，1605，1580， 1395。

                       实施例275 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氢-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-

               基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤275a.6-乙酰基-2-苯并噁唑啉酮

除用2-苯并噁唑啉酮(Aldrich)代替其2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪- 3(4H)-酮外，按实施例273步骤a的方法制备标题化合物。 步骤275b.6-乙酰基-3-(二甲氨基乙基)-2-苯并噁唑啉酮

在回流下，在丙酮水溶液中，将实施例275步骤a化合物用2- 氯-(N，N-二甲基)乙胺盐酸盐和K2CO3处理。将混合液用水稀释，用 二氯甲烷提取，残留物经层析纯化得到标题化合物。 步骤275c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氢-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代 苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤c中用步骤275a化合物代替实施例244步骤c的R4试 剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例 244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标题 化合物。MS(M+H)，506(1Br)；IR(cm-1)3400，3050，1630，1610，1360。

                       实施例276 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶

                     并[2，3-d]嘧啶 步骤276a.6-乙酰基-3-甲基-2-苯并噁唑啉酮

在0℃-25℃下，在1∶1 THF/DMF中，将实施例275步骤a的化 合物用碘甲烷和NaH处理6小时。加入碳酸氢钠水溶液猝灭反应， 用二氯甲烷提取该混合液，残留物经层析纯化得到标题化合物。 步骤276b.1-(3-羟基-4-甲氨基苯基)-乙酮

将步骤276a化合物(1.60g，8.37mmol)溶于丙酮(70mL)中，加热 回流下，用1M K2CO3水溶液(25mL)处理过夜。将混合液用酸中和， 然后用乙醚提取。将溶剂干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到标题化合 物(2.01g)。 步骤276c.7-乙酰基-4-甲基-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮

将步骤276b化合物(2.01g，8.37mmol)溶于DMSO中，室温下， 用乙醇钠(8.4mmol)和溴乙酸(1.40g，8.4mmol)处理过夜。将混合液用 水和乙醚稀释，过滤分离标题化合物(0.48g)。MS(M+H)，206。 步骤276d.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-H-苯并-1，4-噁嗪- 7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用步骤276c化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施 例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标 题化合物。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3500，2800-3200，1690， 1645，1610，1590，1385，1355。

                       实施例277 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-

                 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤277a.7-乙酰基-2，2，4-三甲基-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮

将步骤276b化合物(2.25g，9mmol)溶于DMSO中，室温下，用 乙醇钠(9mmol)和2-溴-2-甲基丙酸(1.76g，9mmol)处理过夜。将混合 液用水稀释，再将该混合液用乙醚、乙酸乙酯提取。将提取物干燥 (MgSO4)，真空除去溶剂，残留物经层析(硅胶)纯化得到标题化合物 (1.33g)。MS(M+H)，234。 步骤277b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并- 1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用步骤277a化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施 例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标 题化合物。MS(M+H)，490(1Br)；IR(cm-1)3450，2900-3100，1680，1645， 1610，1515，1385，1365，1165。

                       实施例278 4-氨基-5-环己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪

              -7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤278a.1-(3-羟基-4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-乙酮

将6-乙酰基-3-(二甲氨基乙基)-2-苯并噁唑啉酮(实施例275步骤 b)的样品溶于丙酮中，加热回流下，用1M K2CO3水溶液处理过夜。 将混合液用酸中和，然后用乙醚提取。将溶剂干燥(MgSO4)，真空除 去溶剂得到标题化合物。 步骤278b.7-乙酰基-4-(二甲氨基乙基)-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮

将步骤278a化合物(8.94g，32mmol)的样品溶于DMSO中，室 温下，用乙醇钠(32mmol)和溴乙酸(5.34g，32mmol)处理2天。将混 合液用水稀释，再用乙醚提取。将提取物干燥(MgSO4)，真空除去溶 剂，残留物经层析(硅胶)纯化得到标题化合物(1.94g)。MS(M+H)， 263。 步骤278c.4-氨基-5-环己基-7-(4-(二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代- 1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中首先用1，1-二氰基-3-环己基乙烯(根据Moison等 (Tetrahedron(1987)，43：537-542)的方法，通过在二氯甲烷中，在细粉 状氧化镁存在下，将环己烷甲醛用丙二腈处理制备)代替实施例244 步骤c的R3试剂，用步骤278b化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，还在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例 244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标题 化合物。MS(M+H)447；IR(cm-1)3400，2900，1690，1610，1590，1395。

                       实施例279 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤279a.1-(5-甲基乙基-2-吡啶基)乙酮

将2-乙酰基-5-溴吡啶(1.45g，7.9mmol)、2-丙烯基三甲基锡 (1.77g，7.7mmol)、Pd2(dba)3(0.33g，0.36mmol)和三-2-呋喃基膦(0.17g， 0.72mmol)的25mL苯溶液加热至60℃4小时。浓缩反应混合液， 快速层析纯化粗产物(1.22g，96％)。将产物溶于25mL EtOH中，将 溶液中通入H2气流。加入10％钯碳(50mg)的0.5mL EtOH液，在H2气下，将反应混合液搅拌12小时。过滤反应混合液，将得到的溶液 减压浓缩。快速层析后分离得到标题化合物，2，(1.04g，84％)。 步骤279b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用步骤279a化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，其次在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施 例244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备该标 题化合物。MS(M+H)，421(1Br)；IR(cm-1)3489，2940，1545，1482， 1357。

                       实施例280-281

除在步骤(c)中用以下所示的化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，且在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例 244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备下表中 所示的化合物。 编 号 名称 R4试剂 (7-位) 分析数据 280  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5- 哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-(5-哌啶基 -2-吡啶基) 乙酮* MS(M+H)， 460(1Br)；IR(cm-1 )3064，2937，1556， 1493，1358  281  4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙 基)-7-(6-吗啉基吡啶-3-基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-(2-吗啉基 -5-吡啶基) 乙酮 ** MS(M+H)，491(1Br) ；IR(cm-1)1585，1555， 1505，1240，1110，940 *除用吗啉代替其双(2-甲氧基乙基)胺外，按实施例252b中制备。 **通过在回流乙醇中，将5-乙酰基-2-氯-吡啶用吗啉处理制备。

                       实施例282 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤282a.4-氰基苯乙酮与2，2-二甲基丙二醇的缩酮

将4-氰基苯乙酮样品(4.35g，30mmol)溶于150mL己烷中，向该 溶液中加入2，2-二甲基丙二醇(3.44g，33mmol)和催化量(10mg)的对甲 苯磺酸。将该反应液在Dean-Stark阱下加热回流过夜，再加入二元 醇(33mmol)。将反应继续3小时，冷却，除去溶剂。将残留物溶于 乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥。真 空除去溶剂得到标题化合物(7.46g)。 步骤282b.4-(氨基甲基)苯乙酮与2，2-二甲基丙二醇的缩酮

将步骤282a化合物(2.31g，10mmol)溶于乙醚(50mL)中，室温下， 与氢化铝锂(0.76g，20mmol)搅拌过夜。用MgSO4·10H2O猝灭反应， 将混合液用乙醚稀释。过滤混合液，除去滤液得到标题化合物。 步骤282c.1-(4-(BOC-氨基甲基)苯基)乙酮

将步骤282b化合物(1.18g，5mmol)溶于THF(20mL)中，加入1N HCl(20mL)，将混合液搅拌2天。真空除去挥发物，将残留物溶于THF (20mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)。室温下将混合液搅 拌过周末。用水稀释溶液，将该混合液用乙醚和乙酸乙酯提取。将 有机提取液干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到标题化合物。 步骤282d.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用步骤282c化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，且在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例 244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244的方法制备该标题化合物。 MS(M+H)，434(1Br)；IR(cm-1)3440，2700-3150，1635，1580，1380。

                       实施例283 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]

                         嘧啶 步骤283a.4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯乙酮

将CeCl3(10g，34.9mmol)混悬于THF(60mL)中，将混合物冷却至 -78℃。加入甲基锂(1.4M，2mL)，将混合液搅拌20分钟。然后加入 实施例282步骤a化合物(4-氰基苯乙酮与2，2-二甲基丙二醇的缩酮， 2.31g，10mmol)的2mL THF液。搅拌4小时后，在搅拌下将混合液 温热至室温16小时。用水和氢氧化铵猝灭该反应，过滤，将滤液用 二氯甲烷提取。将溶液干燥(MgSO4)，除去溶剂得到标题化合物。 步骤283b.4-(1-(N-BOC-氨基)-1-甲基乙基)苯乙酮

根据实施例282步骤c的方法，将步骤283a化合物(2.32g，8.77 mmol)按顺序用HCl和二碳酸二叔丁基酯处理得到标题化合物 (1.60g)。MS(M+H)278。 步骤283c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)-1-甲基乙基)苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤(c)中用步骤283b化合物代替实施例244步骤c的R4 试剂，且在进行与乙酸铵的缩合中用二氯乙烷作为溶剂代替实施例 244步骤c中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备标题化 合物。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3440，1640，1605，1580，1380。

                       实施例284  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N，N-二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并

                     [2，3-d]嘧啶 步骤284a.4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯乙酮

将步骤283a化合物(1.18g，5mmol)溶于5mL甲酸中，加入5mL 甲醛(37％)。将混合液加热回流4小时，然后冷却，用2N Na2CO3中 和。将混合液用二氯甲烷提取。将溶液干燥(MgSO4)，除去溶剂得到 标题化合物(0.94g)。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3520，1640，1610， 1580，1375。

                       实施例285-286

除用下表中所示的适当的试剂代替实施例157的R3和R4试剂 外，按实施例157的方法制备实施例285-286化合物。对于实施例286， 省略用HCl水溶液的处理，得到游离碱。

                       实施例285-286 编 号 名称 R3试剂 (5-位) R4试剂 (7-位) 分析数据 285  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(N-乙酰基- 5-二氢吲哚基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二 氰基-(3- 溴苯基) 丙烯 1-(N-乙酰基- 5-二氢吲哚 基)-乙酮 mp(盐酸盐)＞270 ℃.IR(cm-1)3445， 3100-2500，1640， 1605，1445，1395， 1325，LRMS [M+H]-m/z 460. 462. 286  4-氨基-5-环己基- 7-(6-氯-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二 氰基-3- 环己基 乙烯 1-(6-氯-3-吡 啶基)-乙酮 mp 240-242℃.IR (cm-1)3528，3300， 3086，2936，2853， 1645，1590，1575， 1565，1350，LRMS [M+H]+m/z 340.

                       实施例287-300

除用下表中所示的适当的R3和R4试剂代替，并且将甲酰胺或乙 酸甲脒的处理用在催化量硫酸铵存在下用原甲酸三乙酯回流处理， 接着冷却至25℃，再加入过量氨的乙醇液来代替外，按实施例157 的方法制备实施例287-300化合物。24小时后，过滤沉淀的脒化合 物，用己烷洗涤，然后真空干燥。再将该脒化合物在1，2-二氯乙烷中 回流加热1-8小时。将反应混合液冷却至室温，经层析纯化，如果必 要可将产物重结晶。在某些情况下，省略用HCl水溶液的处理，得 到游离碱。

                       实施例287-300 编 号 名称 R3试剂 (5-位) R4试剂 (7-位) 分析数据 287  4-氨基-5-(1-(2-溴 苯基)乙基)-7-(6- 二甲氨基-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1，1-二氰基 -2-甲基-(3- (2-溴苯基) 丙烯 1-(6-二甲 氨基-3-吡 啶基)-乙 酮 IR(cm-1)2600- 3500，1650，1602， 1596，1520cm-1， LRMS[M+H]+m/z  449，451. 288  4-氨基-5-(1-(2-溴 苯基)乙基)-7-(6- 吗啉基-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -2-甲基-(3- (2-溴苯基) 丙烯 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 mp(二盐酸盐)213- 216℃.IR(cm-1) 2400-3500，1660， 1600，LRMS [M+H]+m/z491& 493. 289  4-氨基-5-(1-(2-溴 苯基)乙基)-7-(6- (N-甲基-N-甲酰 基)氨基)-3-苯基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -2-甲基-(3- (2-溴苯基) 丙烯 1-(6-(N- 甲基-N- 甲酰基)氨 基)-3-吡 啶基)-乙 酮 Mp 252-253℃.IR (cm-1)3515，3310， 3200-2800，1675， 1585，1560，1545， 1340，LRMS [M+H]+m/z 462， 464， 290  4-氨基-5-环己基- 7-(6-吗啉基-3-吡 啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-环己基 乙烯 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 mp(二盐酸盐)208- 210.IR(cm-1)3490， 3300，3050-3250， 1620，1580，1550， 1490，LRMS [M+H]+m/z 391. 291  4-氨基-5-((2-溴苯 基)甲基)-7-(6-吗 啉基-3-吡啶基)吡 1，1-二氰基 -(3-(2-溴苯 基)丙烯 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 mp(二盐酸盐)201- 204℃.IR(cm-1) 3601，3500，3310， 2960，2850，1585， 啶并[2，3-d]嘧啶 1561，1502，1345， LRMS[M+H]+m/z  477，479. 292  4-氨基-5-(4-四氢 吡喃基)-7-(6-吗啉 基-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-(4-四氢 吡喃基)乙 烯 * 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 mp(二盐酸盐)213- 216℃.IR(cm-1) 3310，3060，2955， 1587，1559，1506， 1350，LRMS [M+H]+m/z 393. 293  4-氨基-5-环己基- 7-(6-二甲氨基-3- 吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-环己基 乙烯 1-(6-二甲 氨基-3-吡 啶基)-乙 酮 mp(二盐酸盐)272- 274℃.IR(cm-1) 3532，3294，3100， 2930，2853，1606， 1586，1560，1522， 1387，LRMS [M+H]+m/z 349. 294  4-氨基-5-(1-乙基 丙基)-7-(6-二甲氨 基-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-乙基戊 烯 1-(6-二甲 氨基-3-吡 啶基)-乙 酮 mp(游离碱)223.5- 225℃.IR(cm-1) 3480，3000-3470， 2800-3000，1630， 1610，1580，1565， 1520，LRMS [M+H]+m/z 337. 295  4-氨基-5-环戊基- 7-(6-吗啉基-3-吡 啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-环戊基 乙烯 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 IR(cm-1)3495， 3320，3080，2950， 1645，1600，1500， 1400，1350，1240， LRMS[M+H]+m/z  377. 296  4-氨基-5-环己基- 1，1-二氰基 1-(2-氯-3- IR(cm-1)3305，  7-(2-氯-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 -3-环己基 乙烯 吡啶基)- 乙酮 3155，2930，2855， 1590，1610，1590， 1545，1345，LRMS [M+H]+m/z 340， 342. 297  4-氨基-5-(3，5-二 甲基环己基)-7-(6- 二甲氨基-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1，1-二氰基 -3-(3，5-二 甲基环己 基)乙烯 1-(6-二甲 氨基-3-吡 啶基)-乙 酮 IR(cm-1)3310， 3100，2950，1605， 1590，1555，1390， 1350，LRMS [M+H]+m/z 377. 298  4-氨基-5-((N-(苄 氧基羰基)-4-哌啶 基)甲基)-7-(6-吗 啉基-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -(3-(4-(苄 氧基羰基) 哌啶-1-基) 丙烯 1-(6-吗啉 基-3-吡啶 基)-乙酮 IR(cm-1)3538， 3311，3032，2925， 2852，1696，1585， 1560，LRMS [M+H]+m/z 540. 299  4-氨基-5-环己基- 7-(6-溴-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-环己基 乙烯 1-(6-溴-3- 吡啶基)- 乙酮 m.p.250-252℃.IR (cm-1)3530，3298， 3093，2932，2856， 1645，1583，1569， 1543，1461，1346， LRMS[M+H]+ 384.386. 300  4-氨基-5-环己基- 7-(3-氰基苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1，1-二氰基 -3-环己基 乙烯 1-(3-氰基 苯基)乙酮 m.p.223-224℃.IR  (cm-1)3528，3298， 3075，2937，2235， 1645，1586，1548， 1567，1463，LRMS [M+H]+332. *  根据Moison等(Tetrahedron(1987)43：537-542)的方法，通过在二 氯甲烷中，在细粉状氧化镁存在下，将环己烷甲醛用丙二腈处理制 备1，1-二氰基-3-环己基乙烯。

通过用以下所示的化合物代替制备实施例290试剂所用的环己 烷甲醛的方法制备下列实施例的试剂。

实施例292，四氢吡喃-4-甲醛；

实施例294，2-乙基丁醛；

实施例295，环戊基甲醛；

实施例297，3，5-二甲基环己基甲醛；

实施例298，N-(苯甲氧基羰基)哌啶-4-甲醛(该物质通过在0℃下 加有含碳酸氢钠的商用漂白粉(Clorox)的二氯甲烷中，将N-(羰基苄 氧基)-4-(2-羟乙基)哌啶(Brehm等，Helv.Chim.Acta，70：(1987)，1981- 1987)用TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧基)和溴化钾处理来制备)。

                       实施例301-305

除在步骤(c)中用下表所示的适当的试剂代替甲胺制备正确的R4 试剂，且用以下所示的R3试剂代替实施例246步骤d的R3试剂外， 按实施例246的方法制备实施例301-305化合物。仅仅对于实施例 302，缩合溶剂用DMSO代替乙醇和二甲氧基乙烷。

                       实施例301-305 编 号 名称 R3试剂 步骤c 的试剂 分析数据 301  4-氨基-5-(1-(2- 溴苯基)乙基)-7- (6-二甲氨基-3-哒 嗪基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 1，1-二氰基- (3-(2-溴苯 基)丙烯 二甲胺 mp(二盐酸盐)＞220℃ IR(cm-1)3500-2400， 1640，1610，1580， 1370，LRMS[M+H]+  m/z 450，452. 302  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-咪唑基- 3-哒嗪基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1’，1’-二 氰基-3-溴苯 乙烯 咪唑钠 盐 mp(四盐酸盐)＞240℃ IR(cm-1)3600-2400， 1640，1610，1590， 1560，1415，1370， LRMS[M+H]+m/z  445，447. 303  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(氮杂环 庚烷基)-3-哒嗪 基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1’，1’-二 氰基-3-溴苯 乙烯 氮杂环 庚烷 mp(二盐酸盐)＞190℃ IR(cm-1)3435，3100- 2400，1635，1610， 1590，1550，1440， 1370，LRMS[M+H]+  m/z 476，478. 304  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(6-(N-甲基 -N-(1-甲基乙基) 氨基)-3-哒嗪基) 吡啶并[2，3-d]嘧 啶 1’，1’-二 氰基-3-溴苯 乙烯 N-甲基 -N-(1- 甲基乙 基)胺 mp(二盐酸盐)＞210℃ IR(cm-1)3435，3100- 2400，1635，1610， 1590，1550，1410， 1370，LRMS[M+H]+ m/z 450，452. 305  4-氨基-5-(1-(2-溴 苯基)乙基)-7-(6- 吗啉基-3-哒嗪 基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 1，1-二氰基- 3-(2-溴苯 基)丙烯 吗啉 IR(cm-1)3475，3313， 3100，1650，1620， 1580，1555，LRMS [M+H]+492，494.

                       实施例306   4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在110℃下，将679mg(2mmol)实施例298化合物和1.28g(10 mmol)N-乙酰基哌嗪的5mL DMSO混合液加热5小时。冷却，析出 沉淀，收集沉淀，用20％甲醇洗涤，干燥得到647mg产物，为桔黄 色薄片：IR(cm-1)3522，3306，3110，2925，2854，1670，1650，1586， 1506。LRMS[M+H]+m/z432。

                       实施例307-322

除用下表中所示的试剂代替实施例306的N-乙酰基哌嗪外，按 实施例306的方法制备表中所示的化合物。化合物经HPLC色谱纯 化。 编号 名称 试剂 分析数据 307  4-氨基-5-环己基-7-(6- (4-乙酰基-1，4-二氮杂环 庚烷基)-3-吡啶基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 1-乙酰基-1，4-二 氮杂环庚烷 m.p.169-171℃.IR (cm-1)3535，3309， 3096，2930，2854， 1638，1605，1587， 1558，1513，LRMS [M+H]+446. 308  4-氨基-5-环己基-7-(6- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚 烷基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-甲基-1，4-二氮 杂环庚烷 LRMS[M+H]+  419. 309  4-氨基-5-环己基-7-(6- (N-甲基-N-(2-(2-吡啶 基)乙基)氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 N-甲基-N-(2-(2- 吡啶基)乙基)胺 LRMS[M+H]+ 441. 310  4-氨基-5-环己基-7-(6-2- (N-(N’，N’-二甲氨基 乙基)-N-甲氨基)-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 N，N-二甲基，N′- 甲基-1，2-亚乙基 二胺 LRMS[M+H]+ 421. 311  4-氨基-5-环己基-7-(6- 氮杂环丁烷 LRMS[M+H]+ 氮杂环丁烷基-3-吡啶 基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 361. 312  4-氨基-5-环己基-7-(6- (3-(N-甲基乙酰氨基)-吡 咯烷基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 N-甲基-N-(3-吡 咯烷基)乙酰胺 LRMS[M+H]+ 447. 313  4-氨基-5-环己基-7-(6- (3-甲酰氨基)吡咯烷基) 吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 吡咯烷-2-甲酰 胺 LRMS[M+H]+ 419. 314  4-氨基-5-环己基-7-(4-氧 代-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4，5]癸-8-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4，5]癸- 4-酮 LRMS[M+H]+ 536. 315  4-氨基-5-环己基-7-(6- (2-甲氧基甲基)吡咯烷- 1-基)吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 2-(甲氧基甲基) 吡咯烷 LRMS[M+H]+ 420. 316  4-氨基-5-环己基-7-(6- (N-甲氧基乙基-N-丙氨 基)吡啶基)吡啶并[2，3- d]嘧啶 N-(甲氧基乙基) 丙胺 LRMS[M+H]+ 421. 317  4-氨基-5-环己基-7-(N- 甲基-N-(2，2-二甲氧基乙 基)氨基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶 2-(甲氨基)-二甲 基乙醛 LRMS[M+H]+ 429. 318  4-氨基-5-环己基-7-(6- (4-(二甲氨基)哌啶基)吡 N-(4-哌啶基)-二 甲胺 LRMS[M+H]+ 433. 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 319  4-氨基-5-环己基-7-(6- (4-(氨基羰基)哌啶基)吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 哌啶-4-甲酰胺 LRMS[M+H]+  433. 320  4-氨基-5-环己基-7-(N- 甲基-N-(3-(二乙氨基)丙 基)氨基吡啶-3-基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 N1，N1-二乙基- N3-甲基-1，3-丙 二胺 LRMS[M+H]+ 449. 321  4-氨基-5-环己基-7-(6- (N-甲基-N-(4-吡啶基)乙 氨基)吡啶-3-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 N-甲基-(4-吡啶 基)乙胺 LRMS[M+H]+ 441. 322  4-氨基-5-环己基-7-(6- (N-甲基-N-(3-吡啶基甲 基)氨基)吡啶-3-基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶 N-甲基-(3-吡啶 基)甲胺 LRMS[M+H]+ 427.

                       实施例323  4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除用1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯代替R3试剂并用1-(1-甲基-5-吲 哚基)-乙酮代替R4试剂外，按着实施例157的方法。24小时后，过 滤沉淀的脒化合物，用己烷洗涤，然后真空干燥。再将该脒化合物 在1，2-二氯乙烷中加热回流1-8小时。将反应混合液冷却至室温，经 层析纯化，如果必要可将产物重结晶。省略用HCl水溶液的处理， 得到游离碱。IR(KBr)cm-1 3500，1578，1500；MS m/z 431(M+H)+。

                       实施例324  4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并

                    [2，3-d]嘧啶

通过在硫酸中，将实施例323化合物用CrO3氧化制备标题化合 物。IR(显微)3471，1765，1500cm-1；MS m/z 461(M+H)+。

                    实施例325-326

除用下表所示的适当的R3和R4试剂代替外，按着实施例157的 方法制备实施例325-326化合物。24小时后，过滤沉淀的脒化合物， 用己烷洗涤，然后真空干燥。再将该脒化合物在1，2-二氯乙烷中加热 回流1-8小时。将反应混合液冷却至室温，经层析纯化，如果必要可 将产物重结晶。在某些情况下，省略用HCl水溶液的处理，得到游 离碱。

                    实施例325-326 编 号 名称 R3试剂 (5-位) R4试剂 (7-位) 分析数据 325  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(3-氟-4-(1- 吗啉基)苯基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 1’，1’-二 氰基-3-溴 苯乙烯 1-(3-氟-4- (1-吗啉基) 苯基)-乙酮 IR(微观)3443， 3044，1639，1606， 1584，1520，1362， 1245cm-1；MS m/z  480(M+H)+. 326  4-氨基-5-(3-溴苯 基)-7-(4-羟基-3- 硝基苯基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 1’，1’-二 氰基-3-溴 苯乙烯 1-(4-羟基- 3-硝基苯 基)-乙酮 IR(KBr)3461， 1623，1579，1548， 1523，1353cm-1； MS m/z  438(M+H)+.

                       实施例327 除在步骤(c)中用在回流乙醇中使2-乙酰基-5-氯吡啶与以下所示 的前体试剂化合物(4-哌啶酮缩乙二醇)反应得到的化合物代替实施例 244步骤c的R4试剂，并用二氯乙烷作为溶剂代替实施例244步骤c 中的乙醇溶剂外，按实施例244步骤c的方法制备下表所示的化合物。 编号 名称 前体试剂 分析数据 327  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (6-(4，4-亚乙二氧基哌啶 基)-3-吡啶基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶 4-哌啶酮 缩乙二醇 IR(显微)3091，1602， 1580，1558，1512，1353， 1236，1103cm-1；MS m/z  519(M+H)+.

                       实施例328  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

将实施例327化合物用稀HCl处理制备标题化合物。IR(显微) 3438，3051，1645，1605，1558，1450，1371，1240cm-1；MS m/z 475(M+H)+.

                     实施例329-331

除在步骤(c)中用在回流乙醇中使2-乙酰基-5-氯吡啶与以下所示 的前体试剂化合物反应得到的化合物代替实施例244步骤c的R4试 剂，并用二氯乙烷作为溶剂代替实施例244步骤c中的乙醇溶剂外， 按实施例244步骤c的方法制备下表所示的化合物。

                     实施例329-331 编号 名称 前体试剂 分析数据 329  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (6-(4-甲酰基哌嗪基)-3- 吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶 哌嗪 IR(KBr)3489，1674， 1602，1581，1559，1503， 1233，1004cm-1；MS m/z  491(M+H)+. 330  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 1-甲基哌 嗪 IR(微观)3438，3051， 1540cm-1；MS m/z477 (M+H)+. 331  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7- (6-硫代吗啉基-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶 硫代吗啉 IR(KBr)3486，1602， 1581，1560，1502，1228  cm-1；MS m/z 479 (M+H)+.

                       实施例332  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并

                     [2，3-d]嘧啶

在甲醇和二氯甲烷中，将实施例331化合物用4-氯过苯甲酸处 理制备标题化合物。IR(显微)3471，1601，1581，1562，1510，1353， 1316，1285，1122cm-1；MS m/z 511(M+H)+。

                       实施例333

4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 步骤333a.1’，1’-二氰基-2-溴苯乙烯

按Broekhuis等的标准方法(Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，99：6- 12(1980))，通过在二氯甲烷中，使2-溴苯甲醛与丙二腈和MgO缩合 制备标题化合物。 步骤333b.5-乙酰基-2-吗啉基吡啶

通过在回流乙醇中，使5-乙酰基-2-氯吡啶与吗啉反应制备标题 化合物。 步骤333c.4-(2-溴苯基)-3-氰基-6-吗啉基吡啶-2-胺

在回流下，在二氯乙烷中通过使1’，1’-二氰基-2-溴苯乙烯与5- 乙酰基-2-吗啉基吡啶和乙酸铵缩合制备标题化合物。反应完成后 (TLC)，将混合液冷却，除去溶剂。用甲醇研磨残留物得到产物。 步骤333d.4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 啶

将4-(2-溴苯基)-3-氰基-6-吗啉基吡啶-2-胺样品在甲酰胺中加热 至180-190℃。反应用TLC检查，当反应完成时，将混合液冷却至 室温。产物沉淀，过滤收集，用水洗涤。从滤液中再提取产物。产 物经柱层析纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱。IR(显微)3493，1547， 1109cm-1；MS m/z 464(M+H)+。

                      实施例334-336

除在步骤a中用以下所示的前体醛试剂代替实施例333步骤a 的2-溴苯甲醛外，并如方法333步骤b-d所述继续进行制备，按实施 例333的方法制备下表所示的化合物

                      实施例334-336 编号 名称 前体醛试剂 分析数据 334  4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基 苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡 啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 3-溴-4-甲氧 基苯甲醛 IR(显微)3486，1600， 1575，1562，1500，1260， 1237cm-1；MSm/z  493(M+H)+. 335  4-氨基-5-(4-溴苯基)-7- (6-吗啉基-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶 4-溴苯甲醛 IR(显微)3497，1532， 1098cm-1；MS m/z464 (M+H)+. 336  4-氨基-5-(3-氯苯基)-7- (6-吗啉基-3-吡啶基)吡 3-氯苯甲醛 IR(显微)3484，1500， 1034cm-1；MS(FAB) m/z 587(M+H)+. 啶并[2，3-d]嘧啶

                      实施例337  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

除在步骤a中用3-溴苯甲醛代替实施例333步骤a的2-溴苯甲 醛，在步骤b中用5-乙酰基-2，3-二氯吡啶代替5-乙酰基-2-氯吡啶得 到5-乙酰基-3-氯-2-吗啉基吡啶，并在步骤c中用5-乙酰基-3-氯-2-吗 啉基吡啶代替5-乙酰基-2-吗啉基吡啶，然后如实施例333步骤d所 述继续进行制备以外，按实施例333的方法制备标题化合物。IR(显 微)3493，1635，1585，1555，1492，1340，1241，1113cm-1；MS m/z 497(M+H)+。

                      实施例338 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧桥吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

根据标准方法，通过在乙酸中将实施例134化合物用过氧化氢 处理制备标题化合物。IR(显微)3486，1579，1552，1353，1121， 1020cm-1；MS m/z 479(M+H)+。

                      实施例339 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶

                    并[2，3-d]嘧啶 步骤339a.1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯

按Broekhuis等的标准方法(Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，99：6- 12(1980))，通过在二氯甲烷中，使3-溴苯甲醛与丙二腈和MgO缩合 制备标题化合物。 步骤339b.5-乙酰基-2-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)吡啶

通过在回流乙醇中，使5-乙酰基-2-氯吡啶与2-乙氧基乙胺反应 制备标题化合物。 步骤339c.4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)吡啶-2-胺

在回流下，在二氯乙烷中通过使1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯与5- 乙酰基-2-吗啉基吡啶和乙酸铵缩合制备标题化合物。反应完成后 (TLC)，将混合液冷却，除去溶剂。用甲醇研磨残留物得到产物。 步骤339d.4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶

根据实施例333d的方法，将步骤339d化合物样品处理得到标 题化合物。IR(显微)3301，1610，1579，1543，1346，1304，1120cm-1； MS m/z 481(M+H)+。

                      实施例340 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶

                基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

通过层析分离该化合物，其如实施例339步骤d中所述的反应 的产物。IR(显微)3306，1679，1596，1577，1548，1493，1352，1125 cm-1；MS m/z 509(M+H)+。

                      实施例341 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羟基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)

                  吡啶并[2，3-d]嘧啶

根据标准方法，通过在乙酸中将实施例341化合物用过氧化氢 处理制备标题化合物。IR(显微)3296，1628，1560，1411，1353cm-1； MS m/z 497(M+H)+。

                      实施例342 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羟基)吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

根据标准方法，通过将实施例328化合物用氢化铝锂还原，然 后处理制备标题化合物。IR(显微)3349，1510，1116cm-1；MS m/z 478(M+H)+。

                      实施例343 1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-

                     磷酸二钠盐

根据标准方法，通过将实施例342化合物用POCl3处理，然后 连续处理制备标题化合物。IR(显微)3498，1500，1444cm-1；MS m/z 556(M+H)+。

                      实施例344 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-羟基)吗啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

通过将实施例339化合物用TEMPO试剂将其游离羟基氧化成 醛制备标题化合物。在处理混合物中，化合物自身缩合得到标题化 合物。IR(显微)cm-1；MS m/z 492(M+CH3OH-H2O)+。

                      实施例345 4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亚甲基哌啶基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在-78℃下，在DMSO中通过将实施例328化合物用溴化甲基三 苯膦处理制备标题化合物。反应终止后，将混合液温热至室温，提 取标题化合物，然后层析纯化。IR(显微)3055，1602，1559，1508， 1440，1344，1174cm-1；MS m/z 473(M+H)+。

                      实施例346   4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羟基-4-(羟甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并

                    [2，3-d]嘧啶

在室温下，在DMSO中通过将实施例345化合物用OsO4处理 制备标题化合物。反应终止后，提取标题化合物，然后层析纯化。IR (微观)3304，1603，1580，1557，1509，1352，1241cm-1；MS m/z 507(M+H)+。

                      实施例347  4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并

                    [2，3-d]嘧啶 步骤347a.1，1-二氰基-3-环己基乙烯

根据Moison等的方法(Tetrahedron(1987)，43：537-542)，在二氯 甲烷中，在细粉状氧化镁存在下，将环己基甲醛用丙二腈处理制备1，1- 二氰基-3-环己基乙烯。 步骤347b.2-乙酰基-5-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)吡啶

在回流乙醇中，将2-乙酰基-5-氯吡啶用4-哌啶酮缩乙二醇处理 得到标题化合物。 步骤347c.4-氨基-5-环己基-7-(6-(4，4-亚乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶

除用步骤347a和347b化合物代替步骤339a和339b化合物， 并根据实施例339步骤d的方法继续进行制备以外，按实施例339 步骤c的方法制备标题化合物。IR(显微)2929，1604，1585，1557， 1514，1426，1344，1238，1106cm-1；MS m/z 447(M+H)+。

                      实施例348  4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在乙醇中通过将实施例347化合物用稀HCl处理制备标题化合 物。标题化合物通过层析纯化。IR(显微)2928，1715，1603，1585， 1559，1507，1344，1226cm-1；MS m/z 403(M+H)+。

                      实施例349  4-氨基-5-环己基-7-(6-(4-亚甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

在-78℃下，在DMSO中通过将实施例348化合物用溴化甲基三 苯膦处理制备标题化合物。反应终止后，将混合液温热至室温，提 取标题化合物，然后层析纯化。IR(显微)2929，1604，1584，1557， 1506，1342，1239cm-1；MS m/z401(M+H)+。

                      实施例350 4-N-(亚氨基甲基)氨基-5-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]

                        嘧啶

将该化合物作为副产物从实施例293的反应混合物中分离出。IR (cm-1)3289，3089，2930，2841，1674，1606，1559，1531。LRMS[M+H]+ m/z 376。