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半胱胺及其衍生物 治疗线粒体疾病的用途

阅读：819发布：2020-05-23

专利汇可以提供半胱胺及其衍生物治疗线粒体疾病的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明是针对使用半胱胺产品，例如半胱胺或胱胺或其衍生物治疗遗传或后天性线粒体疾病的方法。预期半胱胺产品的给药增加线粒体疾病患者中的游离硫醇的水平，其可改善患者的呼吸链功能障碍的有害影响。应理解此类遗传或后天性线粒体病症归因于线粒体DNA或用于线粒体活性的核DNA中的遗传或后天性突变。，下面是半胱胺及其衍生物治疗线粒体疾病的用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗遗传或后天性线粒体病症的方法，包括向罹患遗传或后天性线粒体病症的对象给予有效量的半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述遗传线粒体病症选自弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病(LHON)，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征以及亚急性坏死性脑病(利氏综合征)。
3.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予半胱胺或其衍生物。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物经口给药。
5.前述权利要求所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物为延迟释放半胱胺组合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述延迟或控制释放剂型包括当所述组合物到达小肠或其中pH大于约pH 4.5的对象的胃肠道区时释放所述半胱胺组合物的肠溶衣。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每日少于四次给予所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中一日两次给予所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其中与未受影响的对象相比，所述对象具有降低的硫醇水平。
10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中与给予所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物之前的水平相比，所述给药导致线粒体活性标记的改善。
11.权利要求10所述的方法，其中所述线粒体活性标记选自游离硫醇水平、谷胱甘肽(GSH)、还原型谷胱甘肽(GSSH)、总谷胱甘肽、晚期氧化蛋白质产物(AOPP)、三价铁还原抗氧化能力(FRAP)、乳酸、丙酮酸、乳酸/丙酮酸比、磷酸肌酸、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)、NAD或NADP水平、ATP、无氧阈、还原型辅酶Q、氧化型辅酶Q、总辅酶Q、氧化型细胞色素C、还原型细胞色素C、氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)、活性氧类的水平、氧气消耗水平(VO2)、二氧化碳排出水平(VCO2)以及呼吸商(VCO2/VO2)。
12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中与给予所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物之前的水平相比，所述给药导致硫醇水平增加。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或胱胺或其衍生物以包覆肠溶衣的片剂或胶囊形式配制。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物非经肠给药。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物经口给药。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物还包括药学上可接受的载体。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物以无菌药物组合物形式配制。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述遗传线粒体病症为弗里德赖希氏共济失调。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述遗传线粒体病症为莱伯氏遗传性视神经病。
20.权利要求19所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物在眼中局部给药。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述遗传线粒体病症为利氏综合征。
22.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物与可用于治疗遗传或后天性线粒体疾病或病症的第二药剂一起给药。
23.权利要求22所述的方法，其中所述第二药剂选自辅酶Q10、辅酶Q10类似物、艾地苯醌、癸基泛醌、Epi-743、白藜芦醇及其类似物、精氨酸、维生素E、生育酚、MitoQ、谷胱甘肽过氧化物酶模拟物、左旋肉碱、乙酰左旋肉碱、二氯乙酸盐、二甲基甘氨酸以及硫辛酸。
24.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象为儿童或青少年。
25.前述权利要求中任一项所述的方法，其中与给予所述半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物之前的水平相比，所述给药导致纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表及巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍量表的改善的结果。

说明书全文

半胱胺及其衍生物 治疗线粒体疾病的用途

[0001] 本申请要求2013年11月6日提交的美国临时专利申请案第61/900,772号的优先权权益，该申请通过引用以其全部特此并入。发明领域

[0002] 本发明涉及半胱胺或胱胺或其衍生物治疗遗传或后天性线粒体病症的用途。背景

[0003] 线粒体为位于大多数真核细胞内的细胞器且负责多种代谢转换及调节事件，包含合成及调节能量供应。线粒体参与多种生物路径，包含氧化ATP产生及铁硫簇、血红素、氨基酸、类固醇激素以及神经递质的合成、细胞质钙水平及细胞凋亡中的关键事件的调节(特尼斯玛(Tyynismaa)等人,欧洲分子生物学组织报告(EMBO Rep.)10:137-43,2009)。

[0004] 三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)为能量转移的主要生物化学介体且主要通过氧化磷酸化化学路径合成。在氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)中，电子在氧化还原反应中从电子供体转移至诸如氧的电子受体。在真核生物中，通过称为电子传递链的线粒体内的一系列五种相关蛋白质复合物进行氧化还原反应。OXPHOS中存在四个基本阶段，包含：将食品物质氧化成诸如NAD(P)H的还原等效物；将导致质子泵的电子传递复合物I、复合物II、复合物III以及复合物IV依序还原且氧化以产生电化学电位；还原分子氧以产生水；以及将在复合物V处的所产生的电化学电位与ADP的磷酸化偶合以产生ATP。这些事件形成呼吸的基础。另外，氧化磷酸化产生活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，诸如超氧化物及过氧化氢，其导致损害细胞且造成疾病及可能的衰老(老化)的自由基的传播。能量调节系统及通过线粒体的ATP合成的减损可在受影响的个人中导致严重结果。

[0005] 大多数已知线粒体病症主要由通常归因于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)中的遗传或后天性突变的功能障碍呼吸链造成。由于线粒体遗传学及生物化学的复杂性，mtDNA病症的临床表现为极其不同的且包含单一组织或结构(例如莱伯氏遗传性视神经病(Leber's hereditary optic neuropathy，LHON)中的视神经)的病变，至肌病、脑肌病、心脏病或复杂多系统综合征的广泛病变。线粒体病症的发病可在新生至成年生命范围内(泽维亚尼(Zeviani)等人,大脑(Brain)127:2153-2172,2004)。成年患者通常显示与CNS的可变参与相关的肌病的病征(共济失调、听觉丧失、癫痫发作、多发性神经病、色素性视网膜病以及运动障碍)。在某些情况下，仅观察到肌肉无力和/或伴随运动不耐的消耗(泽维亚尼,前述)。线粒体病症中的最常见形态发现可能为分散的肌肉纤维转换成‘破碎红纤维(ragged red fiber，RRF)’，其特征为在肌膜下的异常线粒体的积累。

[0006] 半胱胺(HS-CH2-CH2-NH2)为由于其小尺寸，能够容易地穿过细胞膜的小巯基化合物。半胱胺在形成蛋白质谷胱甘肽(GSH)前驱体中发挥作用，且目前经FDA批准用于治疗胱氨酸贮积症，一种溶酶体内胱氨酸储存病症。在胱氨酸贮积症中，半胱胺通过将胱氨酸转化成半胱氨酸及半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物来起作用，所述半胱氨酸及半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物随后均能够分别经由半胱氨酸及赖氨酸转运体离开溶酶体(加尔(Gahl)等人,新英格兰医学期刊(N Engl J Med)347(2):111-21,2002)。在细胞溶质内，混合二硫化物可通过其与谷胱甘肽的反应还原且释放的半胱氨酸可用于进一步GSH合成。已显示用半胱胺治疗导致循环白血球中的细胞内胱氨酸水平降低(多希尔(Dohil)等人,儿科学期刊(J.Pediatr)148(6):764-9,2006)。

[0007] 半胱胺还论述于普勒斯科特(Prescott)等人,(柳叶刀(Lancet)2(7778):652,1979)；普勒斯科特等人,(英国医学期刊(Br Med J)1(6116):856-7,1978)；米切尔(Mitchell)等人,(临床药理学与治疗学(Clin Pharmacol Ther)16(4):676-84,1974)；德费雷拉(de Ferreyra)等人,(毒理学与应用药理学(Toxicol Appl Pharmacol)48(2):221-
8,1979)；以及邱(Qiu)等人,(世界胃肠病学期刊(World J Gastroenterol)13:4328-32,
2007)中。令人遗憾地，由于半胱胺自人体的快速代谢及清除，几乎所有给予的半胱胺在大约几小时内转化成牛磺酸，治疗效果必需的半胱胺的持续浓度难以维持。这些困难以高给药水平及频率的形式转移至患者，伴随与半胱胺相关的所有随之而来的不合意的副作用(例如胃肠痛苦及体味)。参见 (半胱胺酒石酸氢盐)的药品说明书。国际
公开案第WO 2007/079670号及美国专利8,026,2854及8,129,433公开包覆肠溶衣的半胱胺产品及降低半胱胺的给药频率的方法。

[0008] 半胱胺阐述于国际专利申请案第WO 2009/070781号及第WO 2007/089670号以及美国专利公开案第20110070272号、第20090048154号以及第20050245433号中。概述

[0009] 本公开提供一种治疗罹患遗传或后天性线粒体病症的对象的方法，包括给予治疗有效量的半胱胺产品，例如，半胱胺或胱胺或其衍生物。预期半胱胺产品的给药增加线粒体疾病患者中的游离硫醇的水平，其可改善患者的呼吸链功能障碍的有害影响。应理解此类遗传或后天性线粒体病症归因于线粒体DNA或用于线粒体活性的核DNA中的遗传或后天性突变。

[0010] 在各种实施方式中，本公开提供一种治疗罹患遗传或后天性线粒体疾病或病症的对象的方法，包括给予半胱胺产品或组合物，例如，半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物。

[0011] 在各种实施方式中，线粒体疾病或病症选自弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy and ragged-red fibers，MERRF)，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like syndrome，MELAS)，卡恩-塞尔综合征(Kearn-Sayre syndrome)，亚急性坏死性脑病(利氏综合征(Leigh's Syndrome))，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(neurogenic muscle weakness,ataxia and retinitis pigmentosa，NARP)，进行性眼外肌麻痹(progressive external opthalmoplegia，PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍，以及MEGDEL综合征(3-甲基戊烯二酸尿症IV型伴感觉神经性聋、脑病以及类利氏综合征)。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症、阿尔茨海默症)。

[0012] 在各种实施方式中，遗传线粒体病症是弗里德赖希氏共济失调。

[0013] 在各种实施方式中，遗传线粒体病症是利氏综合征。在一些实施方式中，利氏综合征患者具有POLG突变。本公开涵盖治疗具有POLG突变的患者群。

[0014] 在各种实施方式中，半胱胺产品(例如，半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物)的总日剂量为约0.5-4.0g/m2。本文中涵盖的额外剂量及给药方案进一步描述于详述中。在各种实施方式中，半胱胺产品以每日4次或更少次数(例如，每日一次、两次或三次)的频率给药。在各种实施方式中，半胱胺产品每日给药两次。

[0015] 在各种实施方式中，半胱胺产品为提供半胱胺或半胱胺衍生物至小肠的增加输送的延迟或控制释放剂型。在各种实施方式中，延迟或控制释放剂型包括当半胱胺到达小肠或其中pH大于约pH 4.5的对象的胃肠道区时释放半胱胺产品的肠溶衣。例如，包衣可选自聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类型CNF、邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate，PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate，CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimellitate，CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、二氧基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(carboxymethyl ethylcellulose，CMEC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMCAS)以及丙烯酸聚合物及共聚物，其通常由丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成。可经口或非经肠给予组合物。

[0016] 在各种实施方式中，与未受影响的对象相比，对象具有降低的硫醇水平。

[0017] 在各种实施方式中，与给予半胱胺组合物之前的水平相比，给药导致线粒体活性标记改善。例示性线粒体活性标记包含但不限于游离硫醇水平、谷胱甘肽(GSH)、还原型谷胱甘肽(GSSH)、总谷胱甘肽、晚期氧化蛋白质产物(advanced oxidation protein products，AOPP)、三价铁还原抗氧化能力(ferric reducing antioxidant power，FRAP)、乳酸、丙酮酸、乳酸/丙酮酸比(lactate/pyruvate ratio)、磷酸肌酸、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)、NAD或NADP水平、ATP、无氧阈、还原型辅酶Q、氧化型辅酶Q、总辅酶Q、氧化型细胞色素C、还原型细胞色素C、氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比、乙酰乙酸(acetoacetate)、β-羟基丁酸(β-hydroxy butyrate)、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)、活性氧类的水平、氧气消耗水平(VO2)、二氧化碳排出水平(VCO2)以及呼吸商(VCO2/VO2)。

[0018] 在各种实施方式中，与给予半胱胺产品之前的水平相比，给药导致硫醇水平增加。

[0019] 在各种实施方式中，与给予半胱胺或其衍生物或胱胺或其衍生物之前的水平相比，给药导致纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表(Newcastle Paediatric Mitochondrial Disease Scale)及巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍量表(Barry Albright Dystonia Scale)的改善结果。

[0020] 在各种实施方式中，以包覆肠溶衣的片剂或胶囊形式配制半胱胺产品。

[0021] 在各种实施方式中，非经肠给予半胱胺产品。在各种实施方式中，经口给予半胱胺产品。

[0022] 在各种实施方式中，半胱胺产品还包括药学上可接受的载体。还预期将半胱胺产品配制为无菌药物组合物。

[0023] 在各种实施方式中，遗传线粒体病症为弗里德赖希氏共济失调。在各种实施方式中，遗传线粒体病症为莱伯氏遗传性视神经病。在各种实施方式中，在眼中局部给予半胱胺产品。

[0024] 在各种实施方式中，本公开提供将半胱胺产品或组合物与可用于治疗遗传或后天性线粒体疾病或病症的第二药剂一起给药。例示性第二药剂包含但不限于辅酶Q10、辅酶Q10类似物、艾地苯醌、癸基泛醌、Epi-743、白藜芦醇及其类似物、精氨酸、维生素E、生育酚、MitoQ、谷胱甘肽过氧化物酶模拟物、左旋肉碱、乙酰左旋肉碱、二氯乙酸盐(dichloroacetate)、二甲基甘氨酸以及硫辛酸。

[0025] 在各种实施方式中，对象为儿童或青少年。

[0026] 在一方面中，本公开的方法还包含半胱胺产品在制备用于治疗遗传或后天性线粒体疾病的药物中的用途，及半胱胺产品在制备用于与治疗遗传或后天性线粒体疾病的第二药剂组合给药的药物中的用途。还包含治疗遗传或后天性线粒体疾病的第二药剂在制备用于与半胱胺产品组合给药的药物中的用途。还提供包含治疗遗传或后天性线粒体疾病的半胱胺产品，任选地具有治疗遗传或后天性线粒体疾病的第二药剂，以及使用说明书的试剂盒。详述

[0027] 一般而言，本公开涉及使用半胱胺产品，例如半胱胺或胱胺或其衍生物治疗遗传或后天性线粒体病症的方法。预期向罹患线粒体疾病或病症的对象，尤其其中检测到游离硫醇的降低水平的那些对象给予半胱胺产品将增加谷胱甘肽产生且降低由线粒体中的氧化磷酸化引起的自由基副产物的水平。定义

[0028] 除非上下文另外明确指示，否则如本文中及所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”及“所述”包含复数指示物。因此，例如对“一种衍生物”的参考包含多种此类衍生物且对“一个患者”的参考包含参考一个或多于一个患者，诸如此类。

[0029] 此外，除非另外说明，否则使用“或”意为“和/或”。类似地，“包括(comprise/comprises/comprising)”及“包含(include/includes/including)”是可互换的且并不意欲为限制性的。

[0030] 还应理解在各种实施方式的描述使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解在一些特定情况中，可使用措辞“基本上由…组成”或“由…组成”替代地描述实施方式。

[0031] 除非另外定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管类似或等效于本文所述的那些方法及材料的方法及材料可用于实践所公开的方法及产品，但是例示性方法、装置以及材料在本文中描述。

[0032] 提供上文所论述且贯穿本文的文件仅仅出于其在本申请案的申请日期之前公开。不应将本文中的任何内容解释为承认本发明人无权先于借助于在先公开的此公开内容。在特别注意其经引用用于的公开内容的情况下，各文件通过引用以其全部并入。

[0033] 以下参考为本领域技术人员提供用于本公开的许多术语的一般定义：辛格尔顿(Singleton)等人,微生物学与分子生物学辞典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)(第2版,1994)；剑桥科技辞典(THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)(沃克(Walker)编,1988)；遗传学词汇(THE GLOSSARY OF GENETICS),第5版,R.里格尔(Rieger)等人(编),施普林格出版社(Springer Verlag)(1991)；以及黑尔(Hale)及马哈姆(Marham),哈珀柯林斯生物学辞典(THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY)(1991)。

[0034] 如本文所使用，“遗传或后天性线粒体疾病”是指由线粒体DNA或影响线粒体活性的核DNA中的突变造成的线粒体疾病。例示性遗传或后天性线粒体疾病包含但不限于弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征，亚急性坏死性脑病(利氏综合征)，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(NARP)，进行性眼外肌麻痹(PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍，以及MEGDEL综合征(3-甲基戊烯二酸尿症IV型伴感觉神经性聋、脑病以及类利氏综合征)。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症，阿尔茨海默症)。

[0035] 如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指足以引起症状减轻，例如治疗、治愈、预防或减轻相关医学病况或增加治疗、治愈、预防或减轻此类病况的速率，通常提供经治疗患者群的统计显著改善的半胱胺产品的量。当参考单独给予的个别活性成分时，治疗有效剂量仅指所述成分。当参考组合时，治疗有效剂量是指不论组合(包含连续或同时)给药的产生治疗效果的活性成分的组合量。在各种实施方式中，治疗有效量的半胱胺产品减轻症状，包含但不限于乳酸酸中毒、肌肉无力、减少的运动功能、神经损害或异常、大脑损害或异常、小脑功能障碍、糖尿病或高血糖症、减少的心脏功能或损害、减少的肾脏功能或损害、减少的肝脏功能或损害。

[0036] “治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗。在某些实施方式中，“治疗”是指出于治疗或预防目的，向对象给予化合物或组合物。

[0037] “治疗性”治疗为出于减少或消除病理学病征或症状的目的，向展示那些病征或症状的对象施用的治疗。所述病征或症状可为生物化学、细胞、组织学、功能或物理、主观或客观的。

[0038] “预防性”治疗为出于降低患病理学的风险的目的，向未展示疾病的病征或仅展示疾病的早期病征的对象施用的治疗。本公开的化合物或组合物可作为预防性治疗提供以减少患病理学的可能性或以使病理学(若患有)的严重性最小化。

[0039] “诊断”意为鉴定病理学病况的存在、程度和/或性质。诊断方法在其特殊性及选择性方面不同。虽然特定诊断方法可能不提供病况的确定诊断，但若所述方法提供辅助诊断的正向指示，则其就足够了。

[0040] 如本文所使用，“线粒体活性标记改善”是指在给予半胱胺产品或组合物之后，与给予半胱胺产品或组合物之前的水平相比，线粒体的(生物)标记的有利变化。线粒体活性标记或线粒体标记或生物标记包含可在线粒体中检测的参与细胞呼吸的蛋白质或代谢物，包含但不限于游离硫醇水平、谷胱甘肽(GSH)、还原型谷胱甘肽(GSSH)、总谷胱甘肽、晚期氧化蛋白质产物(AOPP)、三价铁还原抗氧化能力(FRAP)、乳酸、丙酮酸、乳酸/丙酮酸比、磷酸肌酸、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)、NAD或NADP水平、ATP、无氧阈、还原型辅酶Q、氧化型辅酶Q、总辅酶Q、氧化型细胞色素C、还原型细胞色素C、氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)、活性氧类的水平、氧气消耗水平(VO2)、二氧化碳排出水平(VCO2)以及呼吸商(VCO2/VO2)。

[0041] 在某些实施方式中，测量线粒体活性标记的水平且可根据所测量的活性标记的水平调整向对象给予的半胱胺产品的给药量或频率。在一些实施方式中，线粒体标记的水平“在目标水平以下”或“在目标水平以上”。线粒体标记的目标水平为在其下在接收半胱胺产品的对象中观察到治疗效果的生物标记的水平或水平范围。在某些实施方式中，用于患有遗传线粒体疾病或病症的对象的活性标记的目标水平为在正常的、未受影响的对象中观察到的活性标记的水平或水平范围。在其他实施方式中，为指示治疗效果，标记的目标水平不必等于在正常对象中观察到的标记的水平或水平范围，但可在例如，在未受影响的对象中观察到的标记的“正常”水平或水平范围的100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％内。

[0042] “药物组合物”是指适合于在对象动物(包含人类及哺乳动物)中的药物用途的组合物。药物组合物包括治疗有效量的半胱胺产品、任选地另一生物活性剂以及任选地药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一实施方式中，药物组合物包涵包括活性成分及构成载体的惰性成分的组合物，以及直接或间接由任何两种或多于两种成分的组合、复合或聚集或由一种或多于一种成分的解离或由一种或多于一种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本公开的药物组合物涵盖通过将本公开的化合物与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合制得的任何组合物。

[0043] “药学上可接受的载体”是指标准药物载体、缓冲剂以及其类似物中的任何种，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、右旋糖的5％水溶液以及乳液(例如，油/水或水/油乳液)。赋形剂的非限制性实例包含佐剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂以及着色剂。合适的药物载体、赋形剂以及稀释剂描述于雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第19版(麦克出版公司(Mack Publishing Co.),伊斯顿(Easton),1995)中。优选的药物载体视活性剂的意欲给药模式而定。典型的给药模式包含经肠(例如，经口)或非经肠(例如，皮下、肌肉内、静脉内或腹膜内注射；或局部、经皮或经黏膜给药)。

[0044] “药学上可接受的盐”为可配制成用于药物用途的化合物的盐，包含但不限于金属盐(例如，钠、钾、镁、钙等)及氨或有机胺的盐。

[0045] 如本文所使用，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意为不是生物学上或其他方面不合意的材料，即，可在不导致任何不合意的生物影响的情况下或在不以有害方式与含有其的组合物的任何组分或与存在于个人身体上或中的任何组分相互作用的情况下给予个人的材料。

[0046] 如本文所使用，术语“单位剂型”是指适合作为用于人类及动物对象的单一剂量的物理离散单元，各单元含有任选地与药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或媒剂(vehicle)结合的、以足以产生所需效果的量计算的本公开的预定量的化合物。本公开的新颖的单位剂型的规格视采用的特定化合物及将达到的效果以及与宿主中的各化合物相关的药效学而定。

[0047] 如本文所使用，术语“对象”包涵哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人灵长类(诸如黑猩猩及其他猿类及猴类物种)；农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、狗以及猫；实验室动物，包含啮齿动物，诸如大鼠、小鼠以及天竺鼠以及其类似动物。该术语不指代特定年龄或性别。在各种实施方式中，对象为人类。在各种实施方式中，对象为儿童或青少年。线粒体疾病

[0048] 遗传线粒体疾病或病症通常与使呼吸链功能减损的核或线粒体DNA中的突变相关。遗传或后天性线粒体病症的某些基本生物化学缺陷包含以下病征及症状：乳酸或酮体形成增加、ATP产生减损、呼吸减少、氧化应激及对增加的能量需求的敏感性增加。遍及多种遗传线粒体疾病(与年龄、性别、严重性以及器官系统无关)观察到共同要素的此部分清单。

[0049] 例示性遗传或后天性线粒体疾病包含但不限于弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征，亚急性坏死性脑病(利氏综合征)，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(NARP)，进行性眼外肌麻痹(PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍，以及MEGDEL综合征(3-甲基戊烯二酸尿症IV型伴感觉神经性聋、脑病以及类利氏综合征)。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症，阿尔茨海默症)。

[0050] 弗里德赖希氏共济失调(FRDA)为主要由在FXN基因的内含子1内的同型接合GAA重复扩增突变所导致的常染色体隐性神经变性病症(坎普萨诺(Campuzano)等人,科学(Science.)271:1423-7,1996；桑迪(Sandi)等人,疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)42:496-505,2011)。正常个人具有5-30个GAA重复序列，而受影响的个人具有大约70个至超过
1000个GAA三联体。GAA扩增突变的影响为减少共济蛋白(坎普萨诺等人,人类分子遗传学(Hum Mol Genet.)6:1771-80,1997)，一种在铁硫簇的组装中及在血红素生物合成(潘多尔夫(Pandolfo)及帕斯托(Pastore),神经学期刊(J Neurol.)256增刊1:9-17,2009)中至关重要的泛表达线粒体蛋白质的产生。弗里德赖希氏共济失调被视为许多遗传线粒体疾病的代表，因为其反映对于遗传线粒体疾病常见的广泛病理学，包含多器官系统参与、伴随乳酸升高的运动不耐、增强的氧化应激以及跨越多种呼吸链复合物的生物化学病变。所述疾病导致进行性脊髓小脑神经变性，其导致不能协调(“共济失调”)、肌肉无力以及感官丧失的症状。还存在非神经元组织的病理学，伴随心肌病，一种常见的继发性影响，及在10％FRDA患者中发现的糖尿病(舒尔茨(Schulz)等人,自然综述神经学(Nat Rev Neurol.)5(4):
222-34,2009)。在美国FRDA的患病率的估值在每22,000-29,000人中1例至50,000人中1例的范围内。症状通常开始于儿童期，且随着患者年龄增长疾病逐渐恶化；由于运动性残障，患者最终变为坐轮椅的(US 7,968,746)。

[0051] 莱伯氏遗传性视神经病(LHON)为母体遗传病症，伴随主要导致视网膜神经节变性并随后失明的线粒体DNA中的点突变。LHON通常由于线粒体中的氧化磷酸化链的复合物I的ND4亚单位基因、ND4L亚单位基因、ND1亚单位基因以及ND6亚单位基因中的病原性线粒体DNA(mtDNA)点突变。LHON的发病通常出现在27岁和34岁的年龄之间且与女性相比，更多影响男性。在一些LHON患者中还观察到其他症状，诸如心脏异常及神经并发症。

[0052] 线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)为影响许多身体系统，尤其大脑及神经系统以及肌肉的病况。在大多数情况下，此病症的病征及症状在正常发展阶段之后出现在儿童期中。MELAS可由MT-ND1基因及MT-ND5基因中的突变引起，所述基因为帮助将氧气及单糖转化成能量的线粒体中的大NADH脱氢酶复合物(复合物I)的部分。早期症状可包含肌肉无力及疼痛、复发性头痛、食欲丧失、呕吐以及癫痫发作。大部分受影响的个人经历在40岁之前开始的卒中样发作。这些发作通常涉及在身体一侧上的暂时肌肉无力(轻偏瘫)、改变的意识、视觉异常、癫痫发作以及类似于偏头痛的严重头痛。重复的卒中样发作可逐渐损害大脑，导致视觉丧失、运动问题以及智力功能丧失(痴呆)。患有MELAS的个人在其体内有乳酸积聚(乳酸酸中毒)且血液中增加的酸性可导致呕吐、腹痛、疲劳、肌肉无力、肠控制丧失以及呼吸困难。较不常见地，MELAS患者经历非自主肌肉痉挛(肌阵挛)、减损的肌肉协调(共济失调)、听觉丧失、心脏问题及肾脏问题、糖尿病、癫痫症以及激素失衡。

[0053] 卡恩-塞尔综合征(Kearns-Sayre Syndrome，KSS)的特征为包含在20岁之前的典型发病，慢性、进行性眼外肌麻痹以及视网膜的色素变性的特征。另外，KSS可包含心脏传导缺陷、小脑共济失调以及升高的脑脊髓液(cerebrospinal fluid，CSF)蛋白质水平(例如，>100mg/dL)。与KSS相关的额外特征可包含肌病、肌肉张力障碍、内分泌异常(例如，糖尿病、生长迟缓或身材矮小以及甲状旁腺功能减退)、两侧感觉神经性聋、痴呆、白内障以及近端肾小管酸中毒。

[0054] 利氏疾病或利氏综合征(Leigh's disease，Leigh's Syndrome，LS)也称为亚急性坏死性脑脊髓病(Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy，SNEM)，其为一种影响中枢神经系统的罕见的神经代谢病症。线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(SURF1[2]及一些COX装配因子)中的突变导致运动技能退化及最终死亡。所述疾病通常影响在三个月和两岁的年龄之间的婴儿，且在罕见情况下，影响青少年及成人。所述疾病的特征为肌肉张力障碍(运动障碍)以及乳酸酸中毒。X-性联利氏综合征由位于X染色体上的编码PDHA1的基因的突变所导致，所述PDHA1为丙酮酸脱氢酶复合物的部分。近期研究已显示某些LS患者展示谷胱甘肽形式变化，包含总谷胱甘肽及还原型谷胱甘肽(GSH)减少，及氧化型谷胱甘肽形式(GSSG+GS-Pro；OX)并行增加。患者还展示谷胱甘肽过氧化物酶活性降低(遗传代谢(Genet Metab.)109(2):208-14,2013)。在一些实施方式中，利氏综合征患者具有POLG突变。本公开涵盖治疗具有POLG突变的患者群。

[0055] 虽然已表征某些线粒体疾病，但是许多疾病极少研究疾病的最终病因。库普曼(Koopman)等人(欧洲分子生物学组织期刊(EMBO J.)32(1):9-29,2013)描述线粒体复合物及OXPHOS系统以及与线粒体活性缺乏相关的突变中涉及的线粒体基因及核基因。预期用如本文中所述的半胱胺产品或胱胺产品治疗具有描述于库普曼(参见例如，补充表1)或本领域中的其他地方中的突变的对象的治疗。

[0056] 另外，对于mtDNA中的不同突变，线粒体疾病的症状及表现是不同的(萨尔米(Salmi)等人,斯堪地那维亚临床及实验室研究期刊(Scad J Clin Lab Invest),72(2):152-7,2012)，且已假设氧化应激导致线粒体疾病的发病机制及进程。谷胱甘肽及其他硫醇导致在ATP合成之后形成的自由基的清除。最近在诊断有线粒体疾病的儿童中研究硫醇的水平(萨尔米等人,前述)。萨尔米等人(前述)表明患有诊断线粒体疾病的儿童展示还原型半胱氨酸/氧化型半胱氨酸比降低，以及还原型谷胱甘肽及总谷胱甘肽的水平减少。然而，萨尔米注意到如其研究中所示，并非所有线粒体疾病患者展示硫醇水平改变。曼库索(Mancuso)等人(神经学期刊257:774-781,2012)向诊断有线粒体疾病的患者给予包括谷氨酰半胱氨酸的基于乳清的口服补充物(whey based oral supplement，WBOS)，且描述给予WBOS减少晚期氧化蛋白质产物(AOPP)，增加三价铁还原抗氧化能力(FRAP)，以及增加谷胱甘肽水平。WBOS治疗未改变乳酸水平、临床结果或生命质量。

[0057] 使用辅酶Q10或其类似物治疗线粒体病症的方法公开于美国专利公开案2011/0046219中，且目前经历临床试验(恩斯(Enns)等人,分子遗传学及代谢(Mol Genet Metab.)105:91-102,2012)。

[0058] 在各种实施方式中，测量半胱胺产品对遗传或后天性线粒体疾病或病症的症状的影响作为上文所述的疾病症状的改善。改善还包含疾病症状的进程减缓。使用本领域中的常规技术进行线粒体疾病症状的改善的测量，所述技术包含但不限于测量如下所述的线粒体活性标记(例如ATP)、肌肉活动分析、神经活动分析、视觉评估、心博分析(例如ECG)、心肌酶测量、运动测试、肾脏功能、血糖水平、血液乳酸水平以及本领域技术人员已知的其他技术。

[0059] 还使用包含以下的纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表(Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale，NPMDS)(菲尼克斯(Phoenix)等人,神经肌肉病症
(Neuromuscul Disord.)16:814-20,2006)按照0(无)至3(严重)的量表测量线粒体疾病的改善：视觉、听觉、喂食、活动性、语言、神经病、内分泌、胃肠、脑病、肝脏、肾脏、心血管及呼吸功能、血液酶水平及红血球以及生命质量评估。还参见恩斯等人,分子遗传学及代谢,105(1):91-102,2012。

[0060] 还测量患者的肌肉张力障碍的改善。肌肉张力障碍为通常在有发育残障的个人中见到的运动障碍。多种治疗可用于运动障碍，但基于增加的肌肉张力的患者病因，反应可不同。定量测量，诸如巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍(Barry Albright Dystonia，BAD)量表(巴里等人,发育医学及儿童神经学(Developmental Medicine&Child Neurology)41(6):404-411,1999)，可辅助评估和治疗患有肌肉张力障碍的人。

[0061] 还使用判定通常在患有遗传线粒体疾病的患者中受损的神经肌肉功能的神经检查来评估半胱胺产品的功效。将使用标准临床神经/神经肌肉评估量表，诸如大脑HMPAO SPECT研究。半胱胺/胱胺

[0062] 半胱胺在形成蛋白质谷胱甘肽(GSH)前驱体中发挥作用。在胱氨酸贮积症中，半胱胺通过将胱氨酸转化成半胱氨酸及半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物起作用，所述半胱氨酸及半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物随后均能够分别经由半胱氨酸及赖氨酸转运体离开溶酶体(加尔等人,新英格兰医学杂志347(2):111-21,2002)。在细胞溶质内，混合二硫化物可通过其与谷胱甘肽的反应来还原且释放的半胱氨酸可用于进一步GSH合成。GSH自半胱氨酸的合成通过两种酶，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶及GSH合成酶来催化。该路径出现在几乎所有细胞类型中，其中肝脏是GSH的主要生产者及导出器。经还原的半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物也将释放半胱胺，理论上其随后能够再进入溶酶体，结合更多胱氨酸并重复所述过程(多希尔等人,儿科学期刊148(6):764-9,2006)。在患有胱氨酸贮积症的儿童的最近研究中，经肠给予半胱胺导致血浆半胱胺水平增加，其随后引起在降低白血球胱氨酸水平方面的延长的功效(多希尔等人,儿科学期刊148(6):764-9,2006)。这可归因于当足够量的药物到达溶酶体时，半胱胺的“再循环”。若半胱胺以此方式起作用，则也可显著增强GSH产生。

[0063] 半胱胺为已用于实验室动物以诱发十二指肠溃疡的强力胃酸促泌素；人类及动物研究已显示半胱胺诱发的胃酸分泌过多最可能经由高胃泌素血症介导。半胱胺目前经FDA批准用于治疗胱氨酸贮积症，一种溶酶体内胱氨酸储存病症。在于经受规律的上胃肠症状的患有胱氨酸贮积症的儿童中进行的先前研究中，显示单一口服剂量的半胱胺(11-23mg/kg)导致高胃泌素血症及胃酸分泌过多的2倍至3倍升高，以及血清胃泌素水平的50％升高。这些个人经受的症状包含腹痛、胃灼热、恶心、呕吐以及食欲不振。美国专利8,129,433及公开的国际公开案第WO 2007/089670号(其中的每一者通过引用以其全部并入本文)显示半胱胺诱发的高胃泌素血症部分作为对易感个人中的胃窦为主的G细胞的局部影响出现。数据还表明这也是通过半胱胺的胃泌素释放的全身性影响。视给药途径而定，血浆胃泌素水平通常在30分钟内胃内输送之后达到峰值，而血浆半胱胺水平随后达到峰值。

[0064] 患有胱氨酸贮积症的对象需要日夜每6小时摄取口服半胱胺或每12小时使用肠溶形式的半胱胺当有规律地取用时，半胱胺可使细
胞内胱氨酸消耗高达90％(如在循环白血球中所测量)，且此显示降低至肾脏衰竭/移植的进程的速率且还免除对甲状腺替代疗法的需要。由于取用的困难，减少
所需给药改善了对治疗方案的依附。国际公开案第WO 2007/089670号表明将半胱胺输送至小肠减少胃痛苦及胃溃疡且增加AUC。归因于自小肠的改善的吸收率，和/或当经由小肠吸收时经历肝首过消除的较少半胱胺，将半胱胺输送至小肠中是可用的。在治疗一小时内观察到白血球胱氨酸减少。

[0065] 另外，诸如半胱胺、胱胺以及谷胱甘肽的巯基(sulfhydryl，SH)化合物被认为是相关及活性细胞内抗氧化剂。半胱胺保护动物免于骨髓及胃肠辐射综合征。SH化合物的重要性的基本原理还通过有丝分裂细胞中的观察支持。这些对就细胞生殖死亡而言的辐射损伤最敏感且注意到其具有最低水平的SH化合物。相反，使用相同准则最抗辐射损伤的S期细胞已表明最高水平的固有SH化合物。另外，当用半胱胺处理有丝分裂细胞时，其变得非常抗辐射。还已注意到半胱胺可直接保护细胞免于诱发突变。所述保护被认为由直接或经由释放结合蛋白质的GSH清除自由基引起。自辅酶A释出半胱胺的酶已报导于禽类肝脏及肉猪肾脏中。最近，研究已报导半胱胺抵抗肝毒剂对乙酰氨基酚、溴苯以及鬼笔毒环肽的保护作用。

[0066] 除其作为放射防护剂的作用以外，已发现胱胺缓解震颤并延长有亨廷顿氏症(Huntington's disease，HD)的基因突变的小鼠的寿命。药物可通过增加保护神经细胞或神经元免于变性的蛋白质的活性起作用。胱胺似乎使称为转谷氨酰胺酶的酶失活并因此导致亨庭顿蛋白质减少(天然药物(Nature Medicine)8,143-149,2002)。另外，发现胱胺增加某些神经保护性蛋白质的水平。然而，由于胱胺输送的当前方法及配制，降解及不佳的摄入需要过量剂量。半胱胺产品

[0067] 在另一方面中，本公开提供用于本文所述方法的半胱胺产品。

[0068] 在本公开中“半胱胺产品”一般指半胱胺、胱胺或其生物活性代谢物或衍生物或半胱胺和胱胺的组合，且包含半胱胺或胱胺盐、酯、酰胺、烷基化化合物、前药、类似物、磷酸化化合物、硫酸化化合物或其其他化学改性形式(例如，通过用放射核苷酸或酶标记制备的化学改性形式及通过诸如聚乙二醇的聚合物的附着制备的化学改性形式)。因此，半胱胺或胱胺可以药理学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或类似物的形式或以其组合的形式给药。在各种实施方式中，半胱胺产品包含半胱胺、胱胺或其衍生物。在本文所述的任何实施方式中，半胱胺产品可任选地排除N-乙酰半胱氨酸。

[0069] 可使用合成有机化学领域中的技术人员已知且例如由J.马彻(March)“高等有机化学：反应、机制以及结构(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure)”第4版(纽约：威立-跨学科(Wiley-Interscience),1992)所描述的标准程序制备活性剂的盐、酯、酰胺、前药以及类似物。例如，使用常规方法(涉及使活性剂的游离羟基中的一者或多于一者与适合的碱反应)自中性药物制备碱性加成盐。一般而言，使中性形式的药物溶解于诸如甲醇或乙醇的极性有机溶剂中并将碱添加至其中。所得盐沉淀或可通过添加较低极性的溶剂将其引出溶液。形成碱性加成盐的合适的碱包含但不限于无机碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺或其类似物。制备酯涉及使可存在于药物的分子结构内的羟基官能化。酯通常为游离醇基团的经酰基取代的衍生物，即衍生自式R-COOH的羧酸的部分，其中R为烷基且通常为低级烷基。若需要，则可通过使用常规氢解或水解程序将酯再转化成游离酸。可以类似方式进行酰胺及前药的制备。活性剂的其他衍生物及类似物可使用合成有机化学领域中的技术人员已知的标准技术制备或可参考相关文献推演。药物制剂

[0070] 本公开提供可用于治疗遗传或后天性线粒体疾病或病症的半胱胺产品。为向患者或测试动物给予半胱胺产品，优选以包括一种或多于一种药学上可接受的载体的组合物的形式配制半胱胺产品。药学上或药理学上可接受的载体或媒剂是指当使用如下所述的本领域中熟知的途径给药时不产生过敏或其他不利反应，或经美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或对应外国管制机构批准为经口或非经肠给予的药物可接受的添加剂的分子实体及组合物。药学上可接受的载体包含任何及所有临床上可用的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂以及其类似物。

[0071] 药物载体包含尤其其中碱性基团或酸性基团存在于化合物中的药学上可接受的盐。例如，当存在诸如--COOH的酸性取代基时，涵盖铵盐、钠盐、钾盐、钙盐以及其类似盐用于给药。另外，在存在酸基的情况下，涵盖化合物的药学上可接受的酯(例如，甲基、叔丁基、新戊酰氧甲基、丁二酰基以及其类似物)作为化合物的优选形式，此类酯因改变溶解度和/或水解特征以用作持续释放或前药制剂在本领域中已知。

[0072] 当存在碱基(诸如氨基或碱性杂芳基，诸如吡啶基)时，则涵盖酸性盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及其类似物作为用于给药的形式。

[0073] 另外，化合物可与水或常见有机溶剂形成溶剂化物。还涵盖此类溶剂化物。

[0074] 可经口、非经肠、经眼、鼻内、经皮、经黏膜、通过吸入喷雾、经阴道、经直肠或通过颅内注射给予半胱胺产品。如本文所用的术语非经肠包含皮下注射、静脉内、肌肉内、脑池内注射或输注技术。还涵盖通过静脉内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼球后、肺内注射以和/或在特定部位手术植入的给药。一般而言，用于通过以上方法中的任何种给药的组合物基本上不含热原，以及可对接受者有害的其他杂质。另外，用于非经肠给药的组合物为无菌的。

[0075] 视给药途径而定，含有半胱胺产品作为活性成分的本公开的药物组合物可含有药学上可接受的载体或添加剂。此类载体或添加剂的实例包含水、药学上可接受的有机溶剂、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、药学上可接受的表面活性剂以及其类似物。视本公开的剂型而定，合适时，所使用的添加剂选自但不限于以上或其组合。

[0076] 药物组合物的制剂将根据所选择的给药途径变化(例如，溶液、乳液)。可以生理学上可接受的媒剂或载体形式制备包括待给药的半胱胺产品的合适组合物。就溶液或乳液而言，合适的载体包含例如水溶液或醇/水溶液、乳液或悬浮液，包含盐水及缓冲介质。非经肠媒剂可包含氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖以及氯化钠、乳酸盐林格氏液(lactated Ringer's)或不挥发性油。静脉内媒剂可包含各种添加剂、防腐剂或流体、营养或电解质补充剂。

[0077] 多种水性载体，例如，水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸或水性悬浮液，可含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然产生的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多于一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多于一种着色剂；一种或多于一种调味剂；以及一种或多于一种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

[0078] 在一些实施方式中，可将本文中所公开的半胱胺产品冻干以用于储存且在使用之前使其在合适的载体中复原。可采用任何合适的冻干及复原技术。本领域技术人员应了解，冻干及复原可引起不同程度的活性损失且可必须调整使用水平以补偿。

[0079] 适合于通过添加水制备水性悬浮液的分散性粉末及颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多于一种防腐剂混合的活性化合物。合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂由上文已提及的试剂例示。还可存在额外赋形剂，例如甜味剂、调味剂以及着色剂。

[0080] 在一个实施方式中，本公开提供包覆肠溶衣的半胱胺产品组合物的用途。肠溶衣延长释放直至半胱胺产品到达肠道，通常为小肠。由于肠溶衣，至小肠的输送得到改善，由此改善活性成分的摄入同时减少胃副作用。例示性包覆肠溶衣的半胱胺产品描述于国际公开案第WO 2007/089670号及国际专利申请案PCT/US14/42607以及国际专利申请案PCT/US14/42616中。

[0081] 在一些实施方式中，选择包衣材料以使得当剂型到达小肠或其中pH超过pH 4.5的区域时释放治疗活性剂。包衣可为pH敏感材料，其在胃的较低pH环境中保持完整，但其在通常发现于患者的小肠中的pH下崩解或溶解。例如，肠溶衣材料开始溶解于在约4.5至约5.5之间的pH下的水溶液中。例如，pH敏感材料将不经历显著溶解直至剂型已从胃清空。小肠的pH从约4.5逐渐增加至十二指肠球部中的约6.5至小肠的远端部分中的约7.2。为了提供与约3小时(例如，2-3小时)的小肠通过时间相对应的可预测溶解且准许其中的可再现释放，包衣应在小肠内的pH范围下开始溶解。因此，肠溶聚合物包衣的量应足以在小肠内(诸如近端及中肠)在大约三小时的通过时间期间实质上溶解。

[0082] 已使用肠溶衣以遏止自可经口摄取的剂型释放药物。视组合物和/或厚度而定，在其开始崩解且准许在胃下部或小肠上部中释放药物之前，肠溶衣持续所需的时间段抗胃酸。一些肠溶衣的实例公开于美国专利第5,225,202号中，其通过引用完全并入本文。如美国专利第5,225,202号中所阐述，先前采用的包衣的一些实例为蜂蜡及单硬脂酸甘油酯；蜂蜡、虫胶以及纤维素；以及十六醇、乳香(mastic)以及虫胶，以及虫胶及硬脂酸(美国专利第2,809,918号)；聚乙酸乙烯酯及乙基纤维素(美国专利第3,835,221号)；以及聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(尤特奇(Eudragit)L30D)(F.W.古德哈特(Goodhart)等人,药物技术(Pharm.Tech.),第64-71页,1984年4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(尤特奇)或含有金属硬脂酸盐的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(梅塔(Mehta)等人,美国专利第4,
728,512号及美国专利第4,794,001号)。此类包衣包括脂肪与脂肪酸的混合物、虫胶及虫胶衍生物以及纤维素酸邻苯二甲酸酯，例如，具有游离羧基含量的那些。合适的肠溶衣组合物的描述参见雷明顿氏，第1590页，以及蔡托瓦(Zeitova)等人(美国专利第4,432,966号)。因此，归因于半胱胺产品组合物的肠溶衣的小肠中增加的吸收可产生改善功效。

[0083] 一般而言，肠溶衣包括防止半胱胺产品在胃的低pH环境中释放但在略高pH(通常4或5的pH)下离子化，且因此在小肠中充分溶解以在其中逐渐释放活性剂的聚合物材料。因此，在最有效的肠溶衣材料中的是pKa在约3至5范围内的聚合酸。合适的肠溶衣材料包含但不限于聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类型CNF、邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、二氧基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)以及丙烯酸聚合物及共聚物，其通常由丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(尤特奇NE、尤特奇RL、尤特奇RS)形成。在一个实施方式中，以口服输送媒剂形式给予半胱胺产品组合物，所述口服输送媒剂包含但不限于片剂或胶囊形式。片剂通过首先使半胱胺产品包覆肠溶衣制造。一种形成本文的片剂的方法为通过直接压缩含有任选地与稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂或其类似物组合的包覆肠溶衣的半胱胺产品的粉末。作为直接压缩的替代物，可使用湿法造粒过程或干法造粒过程制备压缩片剂。还可从含有合适的水溶性润滑剂的潮湿材料开始，模制而非压缩片剂。

[0084] 制备具有所需药物动力学特征的延迟、控制或持续/延长释放形式的药物组合物在本领域中已知且可通过多种方法实现。例如，口服控制输送系统包含溶解控制释放(例如，囊封溶解控制或基质溶解控制)、扩散控制释放(储集器装置或矩阵装置(matrix device))、离子交换树脂、渗透控制释放或胃滞留系统。溶解控制释放可例如通过使药物在胃肠道中的溶解速率减缓、将药物并入不溶性聚合物中以及用不同厚度的聚合物材料包覆药物粒子或颗粒获得。扩散控制释放可例如通过控制通过聚合物膜或聚合物基质的扩散获得。渗透控制释放可例如通过控制跨越半透膜的溶剂流入获得，所述半透膜又经由激光钻孔的孔口运出药物。在膜的任一侧上的渗透压力及流体静力压力差异支配流体传递。延长的胃滞留可通过例如改变制剂的密度、对胃黏膜的生物黏着或增加在胃中的浮动时间(floating time)实现。对于更多细节，参见通过引用以其全部并入本文的药物控制释放技术手册(Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology),怀斯(Wise)编,马塞尔德克公司(Marcel Dekker,Inc.),纽约州纽约市(New York,NY),(2000)，例如第22章(“控制释放系统概述(An Overview of Controlled Release Systems)”)。

[0085] 这些制剂中的半胱胺产品的浓度可广泛变化，例如从按重量计少于约0.5％，通常约1％或至少约1％，至多达15％或20％，且主要基于流体量、制造特征、粘度等根据所选择的特定给药模式来选择所述浓度。制备可给药的组合物的实际方法为本领域技术人员已知或显而易见，且更详细地描述于例如雷明顿氏药物科学,第15版,麦克出版公司,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.)(1980)中。

[0086] 可用于给药的组合物可与摄入或吸收增强剂一起配制以增加其功效。此类增强剂包含例如水杨酸盐、甘胆酸盐/亚油酸盐、羟乙酸盐(glycholate)、抑肽酶、杆菌肽、SDS、癸酸盐以及其类似物。参见例如，菲克斯(Fix)(药物科学期刊(J.Pharm.Sci.),85:1282-1285,1996)及奥利亚(Oliyai)与斯黛拉(Stella)(药理学及毒物学年度评论
(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),32:521-544,1993)。

[0087] 包覆肠溶衣的半胱胺产品可包含如药物领域中熟知的各种赋形剂，其限制条件为此类赋形剂不展示对组合物中的任何组分的去稳定化影响。因此，赋形剂，诸如粘合剂、膨化剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、载体以及其类似物，可与半胱胺产品组合。经涵盖以在本文中使用的经口输送媒剂包含包括本产品的片剂、胶囊。对于固体组合物，稀释剂通常是增加片剂或胶囊的体积以使得为压缩提供实用尺寸所必需的。合适的稀释剂包含磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉以及粉末状糖。粘合剂用于赋予经口输送媒剂制剂内聚质量，且因此确保在压缩之后片剂保持完整。合适的粘合剂材料包含但不限于淀粉(包含玉米淀粉及预胶凝化淀粉)、明胶、糖(包含蔗糖、葡萄糖、右旋糖以及乳糖)、聚乙二醇、蜡、以及天然胶及合成胶，例如阿拉伯胶海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素以及其类似物)以及维格姆(Veegum)。润滑剂用于促进经口输送媒剂制造；合适的润滑剂的实例包含例如硬脂酸镁、硬脂酸钙以及硬脂酸，且通常以相对于片剂重量的不超过大约1重量百分比存在。崩解剂用于促进经口输送媒剂(例如片剂)在给药之后崩解或“瓦解”，且一般为淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶、胶或交联聚合物。若需要，则待给药的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及其类似物，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯以及其类似物。若需要，则还可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于并入本文中的口服制剂中的其他任选组分包含但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂以及其类似物。填充剂包含例如不溶性材料，诸如二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉末状纤维素、微晶纤维素以及其类似物，以及可溶材料，诸如甘露糖醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠、山梨糖醇以及其类似物。

[0088] 药物组合物还可包括如公开于美国专利第4,301,146号中的稳定剂，诸如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。其他稳定剂包含但不限于纤维素聚合物，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素以及羧甲基纤维素钠；及乙烯基聚合物及共聚物，诸如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。所述稳定剂以有效提供所需稳定效果的量存在；一般而言，这意为半胱胺产品与稳定剂的比为至少约1:500w/w，更通常约1:99w/w。

[0089] 在各种实施方式中，片剂、胶囊或其他经口输送系统通过使半胱胺产品包覆肠溶衣制造。一种形成本文中的片剂的方法是通过直接压缩含有任选地与稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂或其类似物组合的包覆肠溶衣的半胱胺产品的粉末。作为直接压缩的替代物，可使用湿法造粒过程或干法造粒过程制备压缩片剂。还可从含有合适的水溶性润滑剂的潮湿材料开始，模制而非压缩片剂。

[0090] 在各种实施方式中，将包覆肠溶衣的半胱胺产品粒化且将颗粒压缩至片剂中或填充于胶囊中。胶囊材料可为硬的或软的，且通常诸如用明胶带或其类似物密封。用于经口使用的片剂及胶囊将一般包含如本文中所论述的一种或多于一种常用赋形剂。

[0091] 在另一实施方式中，以胶囊形式配制半胱胺产品。在一个实施方式中，胶囊包括半胱胺产品且然后使胶囊包覆肠溶衣。使用本领域中已知的技术制备胶囊制剂。

[0092] 合适的pH敏感聚合物为将溶解于在更高pH水平(pH超过4.5)下的肠环境中(诸如在小肠内)且因此准许将药理学上活性的物质释放于小肠区中且不释放于胃肠道的上部，诸如胃中的聚合物。

[0093] 在各种实施方式中，经涵盖以用于本方法的例示性半胱胺或胱胺产品制剂描述于国际专利申请案PCT/US14/42607及国际专利申请案PCT/US14/42616中。

[0094] 就剂型(即包括包覆肠溶衣的半胱胺产品的片剂或胶囊)的给药而言，使用在大约100mg至1000mg范围内的总重量。经口向罹患遗传或后天性线粒体病症的患者给予剂型，所述病症包含但不限于弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征，亚急性坏死性脑病(利氏综合征)，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(NARP)，进行性眼外肌麻痹(PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症，阿尔茨海默症)。

[0095] 另外，可通过使用包覆肠溶衣的半胱胺使各种前药“活化”。前药为药理学上惰性的，其本身不在体内起作用，但一旦其已被吸收，前药分解。已在包含抗生素、抗组织胺以及溃疡治疗的多个治疗领域中成功地使用前药方法。使用前药的优势为将活性剂以化学方式伪装且不释放活性剂直至药物已离开肠道并进入身体细胞中。例如，多种前药使用S-S键。诸如半胱胺的弱还原剂还原这些键且释放药物。因此，本公开的组合物可用于与用于定时释放药物的前药组合。在这方面中，可给予前药随后给予本公开的包覆肠溶衣的半胱胺组合物(在所需时间)以使前药活化。

[0096] 先前已描述半胱胺的前药。参见例如，安徒生(Andersen)等人,靶向g-谷氨酰转肽酶的新颖半胱胺前药的体外评估(In Vitro Evaluation of Novel Cysteamine Prodrugs Targeted to g-Glutamyl Transpeptidase)(海报呈现)，其描述S-新戊酰基半胱胺衍生物、S-苯甲酰基半胱胺衍生物、S-乙酰基半胱胺衍生物以及S-苯甲酰基半胱胺)谷氨酸-乙酯)。奥姆兰(Omran)等人,生物有机及医药化学快报(Bioorg Med Chem Lett.)2011年4月15日；21(8):2502-4将胱胺的叶酸前药描述为肾病胱氨酸贮积症的治疗物。

[0097] 还涵盖噻唑烷前药且其可如先前所述制得。参见例如，威尔莫耳(Wilmore)等人,医药化学期刊(J.Med.Chem.),44(16):2661-2666,2001及卡德威尔(Cardwell),WA“,新颖半胱胺前药的合成及评估(Synthesis And Evaluation Of Novel Cysteamine Prodrugs)”2006,论文(Thesis),桑德兰大学(Univ.of Sunderland)。
定量(dosing)及给药

[0098] 半胱胺产品以治疗有效量给药；通常，组合物呈单位剂型。当然，给药的半胱胺产品的量视患者的年龄、重量以及一般病况，治疗的病况的严重性以及处方医师的判断而定。合适的治疗量将为本领域技术人员已知和/或描述于相关参考文本及文献中。当前未包覆肠溶衣的剂量为约1.35g/m2体表面积且每日给药4-5次(列夫钦科(Levtchenko)等人,儿科肾病学(Pediatr Nephrol.)21:110-113,2006)。在一方面中，每日一次或每日多次给予所述剂量。可每日少于四次，例如每日一次、每日两次或每日三次给予半胱胺产品。在一些实施方式中，半胱胺产品的有效剂量可在每日0.01mg至1000mg每kg(mg/kg)的体重范围内。另外，有效剂量可为0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg/25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、
90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、
500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、
700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、
900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或可介于前述值中的任何两个范围之间。在一些实施方式中，以上剂量可为总日剂量或可为以每日给药一次、两次或三次中的一种的形式给药的剂量。在一些实施方式中，以大约0.25g/m2至4.0g/m2体表面积，例如，至少约0.5g/m2、0.6g/m2、0.7g/m2、0.8g/m2、0.9g/m2、1.0g/m2、1.1g/m2、1.2g/m2、1.3g/m2、
1.4g/m2、1.5g/m2、1.6g/m2、1.7g/m2、1.8g/m2、1.9g/m2或2g/m2，或高达约0.8g/m2、0.9g/m2、
1.0g/m2、1.1g/m2、1.2g/m2、1.3g/m2、1.4g/m2、1.5g/m2、1.6g/m2、1.7g/m2、1.8g/m2、1.9g/m2、
2 2 2 2 2 2
2.0g/m 、2.2g/m、2.5g/m、2.7g/m 、3.0g/m或3.5g/m或可介于前述值中的任何两个范围之间的总日剂量给予半胱胺产品。在一些实施方式中，可以约0.5-2.0g/m2体表面积，或1-
1.5g/m2体表面积，或0.5-1g/m2体表面积，或约0.7-0.8g/m2体表面积，或约1.3g/m2体表面积，或约1.3g/m2/天至约1.95g/m2/天，或约0.5g/m2/天至约1.5g/m2/天，或约0.5g/m2/天至
2
约1.0g/m /天的总日剂量，优选以每日少于四次(例如每日三次、每日两次或每日一次)的频率给予半胱胺产品。视相同活性成分的盐或酯部分的类型及重量而定，盐或酯的分子量可不同。就给予肠溶剂型，例如，包括包覆肠溶衣的半胱胺产品的片剂或胶囊或其他口服剂型而言，使用在大约100mg至1000mg范围内的总重量。在某些实施方式中，片剂或胶囊中的半胱胺或胱胺活性成分的量为大约15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、
175mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg。

[0099] 本公开为治疗遗传或后天性线粒体病症提供方法，其中向罹患遗传或后天性线粒体疾病的患者给予所述剂型，所述遗传或后天性线粒体疾病包含但不限于弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征，亚急性坏死性脑病(利氏综合征)，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(NARP)，进行性眼外肌麻痹(PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症，阿尔茨海默症)。给药可持续至少3个月、6个月、9个月、1年、2年或更久。

[0100] 在一些实施方式中，本公开的组合物与可用于治疗线粒体病症的第二药物或其他疗法组合使用。可用于治疗线粒体疾病的例示性药剂包含但不限于辅酶Q10(CoQ10、Q10、泛醌)、辅酶Q10类似物、艾地苯醌、癸基泛醌、Epi-743、白藜芦醇及其类似物、精氨酸、维生素E、生育酚、MitoQ、谷胱甘肽过氧化物酶模拟物、左旋肉碱、乙酰左旋肉碱、二氯乙酸盐、二甲基甘氨酸、硫辛酸以及可用于治疗线粒体疾病的其他药剂。

[0101] 在各种实施方式中，半胱胺产品与可用于治疗线粒体疾病的基本症状的第二药剂一起给药。例如，若对象具有心脏损害，则半胱胺产品与心脏治疗剂一起给药，所述心脏治疗剂包含但不限于β-肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂。

[0102] 半胱胺产品及其他药物/疗法可同时以单一组合物形式或以分开的组合物形式组合给药。或者，给药为依序的。同时给药通过给予包含半胱胺产品及其他治疗剂二者的单一组合物或药理学蛋白质制剂实现。或者，在约与半胱胺产品的药理学制剂(例如，片剂、注射剂或饮剂)相同的时间分开取用其他治疗剂。

[0103] 在各种替代方案中，半胱胺产品的给药可以在几分钟至几小时范围内的时间间隔在其他治疗剂给药之前或之后。例如，在各种实施方式中，还预期药剂以分开的制剂形式给药及并行给药，其中并行是指药剂在彼此的30分钟内提供。

[0104] 在分开给予其他治疗剂及半胱胺产品的实施方式中，某人一般将确保半胱胺产品及其他治疗剂在彼此合适时间内给药以使得半胱胺产品及其他治疗剂二者可协同或迭加地对患者施加有利影响。例如，在各种实施方式中，半胱胺产品在其他治疗剂的约0.5-6小时(之前或之后)内给药。在各种实施方式中，半胱胺产品在其他治疗剂的约1小时(之前或之后)内给药。

[0105] 在另一方面中，在给予半胱胺组合物之前给予第二药剂。预先给药是指在用半胱胺治疗之前的一周直至给予半胱胺之前的30分钟范围内给予第二药剂。还预期在给予半胱胺组合物之后给予第二药剂。随后给药意欲描述在半胱胺治疗之后30分钟直至在给予半胱胺之后一周的给药。

[0106] 还预期在适合的情况下可给予其他辅佐疗法。例如，在适合的情况下患者还可经给予糖尿病饮食或食物计划、外科疗法或放射疗法。

[0107] 可例如通过测量线粒体活性标记活性水平评估本文所述的方法或组合物的有效性。本公开方法的功效的额外测量包含评估与遗传或后天性线粒体疾病或病症相关的症状的减轻，所述遗传或后天性线粒体疾病或病症包含但不限于弗里德赖希氏共济失调，莱伯氏遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)，卡恩-塞尔综合征，亚急性坏死性脑病(利氏综合征)，以及线粒体心肌病及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。额外线粒体疾病包含神经性肌肉无力、共济失调以及色素性视网膜炎(NARP)，进行性眼外肌麻痹(PEO)，以及复合物I疾病、复合物II疾病、复合物III疾病、复合物IV疾病以及复合物V疾病，其是关于OXPHOS复合物的功能障碍，以及MEGDEL综合征(3-甲基戊烯二酸尿症IV型伴感觉神经性聋、脑病以及类利氏综合征)。本文中涵盖的遗传或后天性线粒体疾病排除由非线粒体基因的蛋白质编码部分中的CAG重复扩增所导致的疾病(例如，亨廷顿氏症)以及可包含归因于衰老的线粒体DNA的体细胞突变的疾病(例如，帕金森氏症，阿尔茨海默症)。

[0108] 高乳酸血症(Hyperlactaemia)(高血液乳酸水平)的特征为2mmol/L至5mmol/L的水平。当水平超过5mmol/L时，乳酸酸中毒被认为严重的；此类水平与增加的死亡率相关。

[0109] 在各种实施方式中，测量半胱胺产品对遗传或后天性线粒体疾病或病症的症状的影响作为上文所述的疾病症状的改善。改善的评估还包含疾病症状的进程减缓。使用本领域中的常规技术进行线粒体疾病症状的测量，所述技术包含但不限于测量如下所述的线粒体活性标记(例如ATP)、任何肌肉活动的改善、神经活动、视觉、心脏活动、心肌酶、运动测试，以及本领域技术人员已知的其他技术。

[0110] 还使用包含以下的纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表(NPMDS)(菲尼克斯等人,神经肌肉病症16:814-20,2006)按照0(无)至3(严重)的量表测量线粒体疾病的改善：视觉、听觉、喂食、活动性、语言、神经病、内分泌、胃肠、脑病、肝脏、肾脏以及心血管、呼吸功能、血液酶及红血球以及生命质量评估。还参见恩斯等人,分子遗传学及代谢,105(1):91-102,2012。

[0111] 还使用巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍(BAD)量表(巴里等人,发育医学及儿童神经学41(6):404-411,1999)测量肌肉张力障碍症状的改善。

[0112] 还使用判定通常在患有遗传线粒体疾病的患者中受损的神经肌肉功能的神经检查来评估半胱胺产品的功效。将使用标准临床神经/神经肌肉评估量表，诸如大脑HMPAO SPECT研究(恩斯等人,分子遗传学及代谢,105(1):91-102,2012)。

[0113] 在各种方面中，为了评估半胱胺产品对线粒体疾病的功效，在样品(例如，全血、血浆、脑脊髓液或脑室液)中测量线粒体活性标记的水平。线粒体活性标记包含但不限于游离硫醇水平、谷胱甘肽(GSH)、还原型谷胱甘肽(GSSH)、总谷胱甘肽、晚期氧化蛋白质产物(AOPP)、三价铁还原抗氧化能力(FRAP)、乳酸、丙酮酸、乳酸/丙酮酸比、磷酸肌酸、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)、NAD或NADP水平、ATP、无氧阈、还原型辅酶Q、氧化型辅酶Q、总辅酶Q、氧化型细胞色素C、还原型细胞色素C、氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比(酮体比)、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)、活性氧类的水平、氧气消耗水平(VO2)、二氧化碳排出水平(VCO2)以及呼吸商(VCO2/VO2)。

[0114] 运动不耐也是判定给予半胱胺产品的功效的可用方式，其中运动耐量的改善(即运动不耐减少)表明所提供的疗法的功效。线粒体肌病的特征中的一个为最大全身耗氧量(VO2max)减少(塔伊瓦萨洛(Taivassalo)等人,大脑126:413-23,2003)，且大部分线粒体肌病显示周围氧气摄取(A-V O2差)的特征性的不足及增强的氧气输送(过动性循环)。这可用直接AV平衡测量(塔伊瓦萨洛等人,神经学年鉴(Ann.Neurol.)51:38-44,2002)及非侵袭性地通过近红外光谱法(林赤(Lynch)等人,肌肉及神经(Muscle Nerve)25:664-73,2002；凡贝克韦尔特(van Beekvelt)等人,神经学年鉴46:667-70,1999)由静脉血液的运动诱发脱氧的缺乏表明。

[0115] 测量线粒体活性标记的额外分析公开于美国专利7,968,746中。动物模型

[0116] 可针对本文中涵盖的疾病病症在本领域中已知的动物模型中评估半胱胺产品。

[0117] 例如，马雷拉(Marella)等人(公共科学图书馆·综合(PLoS One.)5:e11472,2010)公开一种用于莱伯氏视神经病的大鼠模型。代尔(Dyer)等人(大脑研究分子大脑研究(Brain Res Mol Brain Res.)132:208-20,2004)公开一种具有还在人类疾病中见到的芳基-烃相互作用类蛋白质1(aryl-hydrocarbon interacting protein-like 1，AIPL1)基因中的突变的莱伯先天性黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)的模型。

[0118] 瑟斯涅克(Seznec)等人(人类分子遗传学13:1017-24,2004)已研发患有积铁(iron accumulation)及独立性心脏病(isolated cardiac disease)(与在FRDA患者中观察到的症状类似)的共济蛋白(frataxin，FXN)不足小鼠。桑迪等人(疾病神经生物学42:496-505,2011)已研究组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂在具有GAA重复扩增突变的小鼠模型中的效果。通过将含有全部FXN基因及经扩增的GAA重复的YG8人类基因组YAC转基因小鼠与异型接合Fxn基因剔除小鼠杂交育种来产生小鼠(YG8R)(考茨(Cossee)等人,人类分子遗传学9:1219-26,2000)。所得YG8R小鼠通过在小鼠共济蛋白剔除背景(null background)中自GAA重复突变的FXN转基因仅表达人类共济蛋白来拯救Fxn同型接合基因剔除对偶基因的胚胎致死性。

[0119] 一种用于利氏综合征的模型公开于强森(Johnson)等人(科学342(6165):1524-28,2013)中，其使用显示Ndufs4基因(Ndufs4-/-)小鼠的突变的小鼠。Ndufs4编码参与线粒体电子传递链的复合物I的活动的蛋白质。Ndufs4-/-小鼠展示进行性神经变性表型，其特征为嗜睡、共济失调以及体重减轻，最终导致死亡。还参见昆塔纳(Quintana)等人,美国科学院会刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)107:10996-11001,2010。
试剂盒

[0120] 本公开还为实施本公开的方法提供试剂盒。在各种实施方式中，所述试剂盒含有例如，包括液体(例如，无菌可注射的)制剂或固体(例如，片剂、胶囊、冻干的)制剂的瓶、小瓶、安瓿、管、筒和/或注射管。试剂盒还可含有药学上可接受的媒剂或载体(例如，溶剂、溶液和/或缓冲剂)以用于将固体(例如冻干的)制剂复原成用于给药(例如通过注射)的溶液或悬浮液，包含但不限于在用于注射或用于将浓缩物稀释至较低浓度的注射管中复原冻干制剂。此外，可自例如，包括含有半胱胺产品的组合物的无菌粉末、颗粒或片剂制备临时注射溶液及悬浮液。试剂盒还可包含分配装置，诸如喷雾或注射分配装置、笔式注射器、自我注射器、无针注射器、注射管和/或针。在各种实施方式中，所述试剂盒还提供半胱胺产品的口服剂型，例如，片剂或胶囊或本文所述的其他口服制剂以用于所述方法。所述试剂盒还提供使用说明书。

[0121] 虽然已结合本公开的特定实施方式描述了本公开，但前述描述以及在其之后的实施例意欲说明且不限制本公开的范围。在本公开范围内的其他方面、优势以及修改对于本领域技术人员将是显而易见的。实施例
实施例1
针对半胱胺对线粒体活性的影响的基于酵母的筛选

[0122] 许多遗传线粒体疾病的代表性动物模型不可用于测试候选药物分子的功效。因而，已使用基于酵母的分析测定分子对归因于人类线粒体及酵母线粒体的活性及基因组保留的线粒体活性的影响(库普兰(Couplan)等人,美国科学院会刊108:11989-94,2011)。

[0123] 例如，与NARP(神经病、共济失调以及色素性视网膜炎)中相似的ATP合成酶破坏的酵母模型公开于库普兰等人(美国科学院会刊,前述)中。另外，共济蛋白基因剔除酵母(马络比奥(Marobbio)等人,线粒体(Mitochondrion)12(1):156-61,2012)展示线粒体积铁、铁硫簇缺陷以及对与共济蛋白不足的人类线粒体类似的氧化应激的高敏感性，且可用于判定化合物对抑制共济蛋白不足对细胞的影响的功效。

[0124] 使用以上分析以及经历与在人类线粒体中类似的氧化应激的其他酵母菌株，评估给予半胱胺产品的影响。据预期半胱胺将缓解细胞中的氧化应激的一种或多于一种症状并增加细胞生长及存活力。实施例2
半胱胺在莱伯氏遗传性视神经病(LHON)中的影响

[0125] 莱伯氏遗传性视神经病(LHON)由导致线粒体呼吸链破坏及对视网膜神经节细胞损害的线粒体DNA中的数种突变中的一种产生(萨顿(Sadun)等人,神经学档案(Arch Neurol)69:331-38,2012)。

[0126] 为了判定半胱胺组合物对患者的LHON及视觉丧失的进程的影响，给予受LHON影响的个人半胱胺组合物且如萨顿等人(前述)中所描述监控临床症状。

[0127] 简言之，经口或局部使用半胱胺滴眼液(塔瓦雷斯(Tavares)等人,角膜(Cornea)28:938-40,2009)以合适剂量(例如，25mg/剂、50mg/剂、100mg/剂、200mg/剂、250mg/剂或
300mg/剂)给予患者半胱胺组合物，且视需要可一日1次、2次或3次或更多次给予半胱胺组合物。半胱胺组合物的给药持续至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或1年或更久。在治疗期间，监控与无治疗的那些患者相比，患者的视敏度及视野的改善或减缓的下降(萨顿,前述)。

[0128] 预期给予半胱胺组合物将改善LHON患者的视敏度且使其视网膜功能障碍的进程减慢。实施例3
半胱胺对弗里德赖希氏共济失调的影响

[0129] 来自弗里德赖希氏共济失调(FRDA)患者的纤维母细胞已显示对用L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺(BSO)(一种GSH合成酶的特异性抑制剂)抑制谷胱甘肽(GSH)的从头合成敏感(尧斯林(Jauslin)等人,人类分子遗传学11(24):3055-3063,2002)。使FRDA纤维母细胞与BSO接触导致模拟氧化应激的病况且由于细胞呼吸受到抑制而诱发细胞死亡。已显示在暴露于BSO之前用艾地苯醌(一种CoQ10类似物)或维生素E预温育FRDA纤维母细胞保护细胞免于细胞死亡。然而，并非所测试的所有抗氧化剂诱发相同水平的免于氧化应激的保护(尧斯林等人,前述)。

[0130] 为测量半胱胺产品对FRDA细胞的影响，在用BSO敏化之后向培养的FRDA纤维母细胞给予半胱胺产品且测量所得的谷胱甘肽合成及细胞存活力。细胞存活力增加表明半胱胺能够拯救FRDA细胞中的氧化应激且充当治疗FRDA患者的潜在治疗剂。

[0131] 还使用共济蛋白不足动物模型(瑟斯涅克等人,人类分子遗传学13:1017-24,2004)评估半胱胺对弗里德赖希氏共济失调的影响。与在FRDA患者中观察到的症状类似，共济蛋白不足小鼠在病理学及独立性心脏病发病之后患积铁。使用本领域中已知的技术(瑟斯涅克等人,前述)测量半胱胺给药对共济蛋白不足动物的积铁、心脏病理学以及线粒体活性标记的影响，且FDRA症状的改善表明半胱胺及相关化合物可用于治疗FDRA及其他线粒体疾病。
实施例4
向超氧化物歧化酶剔除(SOD2)小鼠给予半胱胺

[0132] 为了评估半胱胺对线粒体氧化路径的影响，向具有超氧化物歧化酶基因中的突变的小鼠(Sod2剔除小鼠)给予半胱胺酒石酸氢盐并测量存活率、重量增加以及毒性。

[0133] Sod2剔除小鼠提供一种判定具有抗氧化性质的化合物，尤其具有线粒体功效的那些化合物的体内功效的方法。在无抗氧化功效的情况下，Sod2剔除小鼠在大约1周之后死亡，在抗氧化剂干预的情况下，可使用强力催化合成的抗氧化剂(诸如EUK-189)使寿命延长3倍(梅洛夫(Melov)等人,神经科学期刊(J Neurosci.)21(21):8348-53,2001)。

[0134] 治疗以下组的小鼠：第1组：半胱胺酒石酸氢盐(30mg/kg)治疗的Sod2剔除小鼠；第2组：媒剂治疗的Sod2野生型小鼠；第3组：半胱胺酒石酸氢盐治疗的Sod2异型接合子，及野生型对照。腹膜内或皮下向动物给予单一剂量的测试药剂。

[0135] 在初始实验中，给予半胱胺未产生毒性或异常，且与未经治疗的动物相比，重量增加正常。初步实验的存活率分析不确定。

[0136] 使用多种剂量及变化的给药方案进行额外实验以判定半胱胺产品对Sod2剔除动物的存活率的影响。实施例5
向患有线粒体疾病的患者给予半胱胺

[0137] 遗传线粒体疾病为线粒体疾病(或称为线粒体细胞病)，能量代谢病症的集合(>40)的大多数。其是针对电子传递链蛋白质或线粒体功能所需要的其他分子编码的线粒体DNA(针对母体遗传)或核DNA(针对常染色体遗传)中的缺陷的结果。其临床表现极其多样且为各种程度的严重性，且通常涉及多种不同组织，尤其在需要高能量的细胞中，诸如大脑及肌肉。尽管其临床表现不同，线粒体疾病享有共同的特征，其为线粒体产生能量的能力受到损害且因此由于在细胞中随后副产物积累及干扰其他化学反应，线粒体进一步受到损害。
估计其具有1:5000至1:10,000的患病率；其中在美国每年大约1,000个至4,000个儿童天生患有线粒体疾病。发病年龄在婴儿期早期至成人期范围内变化，且通常到十岁时，4,000个美国儿童中诊断出大约一人。可用疗法仍然为支持性的且无一者在治愈方面有效(萨尔米等人,前述)。

[0138] 在患有生物化学和/或基因确认线粒体疾病的儿童群中的最近研究发现他们的血浆硫醇及其氧化还原态被改变，表明氧化应激增加及抗氧化剂供应耗竭(萨尔米等人,72(2):152-157,2012)。半胱胺增加细胞硫醇池的能力可潜在地解决那些患者中的相对硫醇不足且很可能解决疾病的基本病理生理学。此外，在关于在利氏综合征中似乎具有一些功效的新化合物EPI-743的最近出版物(马蒂内利(Martinelli)等人,分子遗传学及代谢107(3):383-388,2012)中，作者推断数据支持谷胱甘肽作为线粒体病症中的“氧化还原血液标签”及其作为发展线粒体疾病疗法中的临床试验终点的用途(帕斯托(Pastore)等人,分子遗传学及代谢2013年3月24日)。

[0139] 半胱胺为参与将胱氨酸转化成半胱氨酸及半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物的硫醇-二硫化物互换反应的氨基硫醇。当该半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物通过赖氨酸转运体(平托(Pinto)等人,神经化学期刊(J Neurochem.)94(4):1087-1101,2005；布斯凯(Bousquet)等人,神经化学期刊114(6):1651-1658,2010)或类赖氨酸转运体，PQLC2蛋白质(Jézégou等人,美国科学院会刊109(50):E3434-E3443,2012)转运通过肠屏障或血脑屏障时，其可通过溶酶体膜离开溶酶体(加尔等人,生物化学期刊(Biochem J.)228(3):545-550,1985)。该机制是已历经超过20年成功用于治疗患有胱氨酸贮积症的患者的基本原理。
该生物化学反应导致细胞硫醇池增加，制造更多可用于谷胱甘肽(GSH)合成的半胱氨酸(马赫(Maher)等人,神经化学期刊107(3):690-700,2008)。谷胱甘肽由氨基酸半胱氨酸、谷氨酸(glutamate)以及甘氨酸构成(马赫等人,前述)。主要以胱氨酸形式存在的半胱氨酸的可获得性是GSH产生的主要限速因素(阿姆斯特朗(Armstrong)等人,研究眼科学及视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci.)45(11):4183-4189,2004)。曼库索等人的最近发现加强了在线粒体疾病中氧化应激至关重要且可通过给予半胱氨酸供体来减少的概念(曼库索等人,神经学期刊257(5):774-781,2010)。

[0140] 为了评估半胱胺在治疗遗传线粒体病症中的功效，进行2b期临床试验。基于预定包含/排除准则选择患者。

[0141] 该研究中包含有遗传线粒体疾病的记载基因确认诊断或在不存在基因确认的情况下满足基于“线粒体疾病准则”“确定”呼吸链病症诊断准则的临床诊断的患者(男性或女性)，其≥2岁且满足其他指定包含及排除准则。可根据伍尔夫(Wolf)NI,斯梅廷克(Smeitink)JA.(线粒体病症:婴儿及儿童中的一致诊断准则的建议(Mitochondrial disorders:a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children.)神经学(Neurology)59(9):1402-1405,2002)中阐述的准则进行线粒体疾病的诊断。该系统基于特定症状的出现分配分数，分数的最终计算产生以下诊断：1分，不大可能有呼吸链病症；2-4分，可能有呼吸链病症；5-7分，很可能有呼吸链病症；8-12分，确定有呼吸链病症。测量的例示性领域包含但不限于肌肉呈现(肌肉病征及症状，最大2分)；CNS呈现(最大2分，各1分)；多系统参与(最大3分，各系统1分)，诸如血液学、胃肠道、心脏、肾脏、眼、耳以及周围神经系统；代谢及其他研究(最大4分)；以及形态学(最大4分)。

[0142] 包含患有与损害呼吸链的核或线粒体DNA突变相关的遗传线粒体疾病的患者。这些包含但不限于以下临床综合征：弗里德赖希氏共济失调；莱伯氏遗传性视神经病；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERFF)；线粒体脑肌病、乳酸酸中毒以及卒中样综合征(MELAS)；卡恩-塞尔综合征；亚急性坏死性脑病(利氏综合征)；其他，例如线粒体心肌病，以及归因于多种线粒体DNA缺失的其他综合征。若不存在高达1300mg/天的延迟释放半胱胺的水平的毒性，则高达12名患者将参与。

[0143] 依照经当地机构审查委员会(Institutional Review Boards，IRB)或伦理学委员会(Ethics Committees，EC)批准的方案、且根据FDA及ICH优良临床实践指南(ICH Good Clinical Practice guidelines)进行该研究。

[0144] 在研究的一方面中，历经大约12周的阶段每日两次(例如，每12小时)向患者给予包覆肠溶衣的半胱胺组合物。所述研究将评估历经高达3个月每12小时分两次剂量给予高达1.3g/m2/天的半胱胺治疗剂在患有遗传线粒体疾病的患者中的安全性及耐受性。所述研究还将着手表征半胱胺治疗剂在半胱胺的稳定剂量上、在稳定状态下于患有遗传线粒体疾病的患者中的药物动力学(pharmacokinetics，PK)及药效学(pharmacodynamics，PD)。

[0145] 对象将经历筛选程序(第-28天至第-1天)以判定其是否符合研究条件，包含审查包含/排除准则、记录的病史(包含遗传线粒体疾病病史及家族病史)、计算BMI及体表面积、身体检查、测量生命体征(血压、心率、呼吸速率以及口腔体温)以及获得12导联ECG。

[0146] 主要结果量度为年龄2-11岁的基于纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表(NPMDS)的生命质量。次要终点测量包含：用巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍量表(巴里等人,发育医学及儿童神经学41(6):404-411,1999)评估的神经肌肉功能。在第1天和最后一次(第6次)双月访视之间测量这些测试量表上的效能的变化。同样双周测量的为乳酸、丙酮酸的水平以及乳酸/丙酮酸比；酮体比；谷胱甘肽的血液水平；氧化应激生物标记的分析，所述生物标记包含晚期氧化蛋白质产物(AOPP)及三价铁还原抗氧化能力(FRAP)、10,8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)以及血小板的胶原诱发的聚集的阈值(海斯(Hayes)等人,美国临床营养期刊(The American Journal of Clinical Nutrition.)49(6):1211-1216,1989)。

[0147] 半胱胺剂量增加方法：将遵循斐波纳契(Fibonacci)剂量递增设计给予延迟释放半胱胺6周，伴随逐渐的每周剂量增加(0.1g/m2/天、0.2g/m2/天、0.3g/m2/天、0.5g/m2/天、0.8g/m2/天、1.3g/m2/天)，且随后患者将历经高达3个月保持在其最大耐受剂量下。

[0148] 半胱胺剂量减少方法：若在一周过程期间患者经历II级毒性或更糟，则将允许延迟释放半胱胺剂量减少，将剂量减少至前一周阶段的剂量水平。

[0149] 在第1天筛选之后，患者每2周将返回至临床地点以便双月访视。在该双月访视时，将进行以下评估：测量高度及重量、计算BMI及体表面积、进行身体检查、测量生命体征(血压、心率、呼吸速率以及口腔体温)、获得12导联ECG以及针对PD生物标记(乳酸、丙酮酸、酮、谷胱甘肽、AOPP、FRAP、8-OHdG以及血小板)获得血液样品。使用以下公式计算BMI：BMI＝重量(kg)÷高度(m)2。为计算体表面积(m2)，可使用海科克(Haycock)方法[海科克GB等人,儿2
科学期刊93(1):62-6,1978]，m＝[高度(cm)0.3964×重量(kg)0.5378]×0.024265。

[0150] 在每隔一个的双月访视时(即在第1个月、第2个月以及第3个月时)，判定以下：临床实验室测试(血清化学、血液学以及尿分析)；施以NPMDS及巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍量表，以及记录合并用药且监控不良事件(AE)。例示性测试陈述于下表中。

[0151] 临床实验室测试

[0152] 以下叙述用于测量所述终点的例示性分析。本领域中已知的额外分析也可用于测量所述终点。

[0153] 血容量：对于对象每份样品抽取的血液的估计容量将为就初始访视测试(即临床实验室测试)而言，大约4.5mL，就血清妊娠测试而言，0.5mL，就安全临床实验室测试(即临床实验室测试)而言，3.0mL，就研究终止测试而言，3.0mL。

[0154] 12导联心电图：标准12导联ECG用于ECG评估。应在对象已在仰卧位置安静休息至少5分钟之后进行所有预定的ECG。在所有对象上获得单个10秒12导联ECG。在25mm/s的速度及10mm/mV的振幅下在指定时间点记录ECG。

[0155] 身体检查：身体检查包含以下各者的评估：一般外貌、眼、耳、鼻以及咽喉、胸(心脏、肺)、腹(触诊、GI声音)、四肢以及皮肤。还进行基本神经检查。

[0156] 生命体征：可在就座位置测量血压。可以各测量之间不少于5分钟的时间间隔将筛选血压再测试3次。根据标准方案测量生命体征(收缩/舒张血压、心率、呼吸速率以及口腔体温)。血压优选在使手臂支撑在心脏水平下的情况下测量且精确至1mmHg记录。在测量血压之前对象应休息至少5分钟。使用自动装置来测量血压及心率是可接受的。当手动进行时，在肱动脉或桡动脉中测量心率至少30秒。

[0157] 纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表(NPMDS)：已引入NPMDS以允许评估小于18岁年龄的患者中的线粒体疾病的进程。(纽卡斯尔线粒体疾病量表(Newcastle Mitochondrial Disease Scale，NMDS)为成年患者提供类似评估工具)。在小儿人群中，证明线粒体疾病的基因或生物化学基础可能非常困难。建议向存在线粒体疾病的强烈临床怀疑的患者以及有确认(生物化学的或基因的)诊断的那些患者施以量表。重复施以量表准许纵向监控这些患者。

[0158] 通过探索数个领域，评定量表包涵线粒体疾病的许多方面：当前功能；系统特定参与；当前临床评估以及生命质量。量表中的几乎每个问题具有0-3的可能计分：0表示正常，1-轻度，2-中度以及3-重度。在各种情况下，提供轻度、中度以及重度减损或残障的实例。合适时，使用NPMDS的三种特定年龄版本，0-24个月、2-11岁以及12-18岁。

[0159] 巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍量表：肌肉张力障碍为通常在有发育残障的个人中所见的运动障碍。多种治疗可用于运动障碍，但基于增加的肌肉张力的患者病因，反应可不同。定量量度，诸如巴里奥尔布赖特肌肉张力障碍(BAD)量表(巴里等人,发育医学及儿童神经学41(6):404-411,1999)，可辅助评估并治疗患有肌肉张力障碍的人。BAD量表是评估不具有其移动的自主控制且具有显著认知障碍的患者的肌肉张力障碍的合适定量测量工具。

[0160] 可如下测量线粒体疾病中的生物标记。

[0161] 乳酸、丙酮酸的水平以及乳酸/丙酮酸比：乳酸由还原丙酮酸，一种葡萄糖的厌氧代谢产物产生，且丙酮酸的氧化代谢部分经由线粒体呼吸链进行。呼吸链的功能障碍可导致自循环不充分移除乳酸及丙酮酸且在线粒体细胞病中观察到升高的乳酸/丙酮酸比(斯克里弗(Scriver)CR.遗传疾病的代谢及分子基础(The metabolic and molecular bases of inherited disease)第7版纽约:麦格劳希尔(McGraw-Hill),健康专业部(Health Professions Division)；1995；慕尼黑(Munnich)等人,遗传代谢疾病期刊(J Inherit Metab Dis.)15(4):448-455,1992)。因此，血液乳酸/丙酮酸比(沙里奥(Chariot)等人,病理学及实验室医学档案(Arch Pathol Lab Med.)118(7):695-697,1994)广泛用作检测线粒体细胞病及毒性线粒体肌病(沙里奥等人,关节炎及风湿病(Arthritis Rheum.)37(4):583-586,1994)的非侵袭性测试。

[0162] 就丙酮酸而言，必须在床边立即用高氯酸使血液沉淀。血液乳酸在室温下历经至少3个小时在氟化物/草酸盐样品中稳定。当将其收集至肝素化管中时，其不稳定得多。在一方面中，将明显的是，血液乳酸在身体活动的儿童中可能是高的，尤其若其在静脉穿刺期间挣扎，因此将采取每个预防措施以尽可能地防止挣扎。

[0163] 酮体比：肝脏线粒体的氧化还原态的变化可通过测量动脉酮体比(乙酰乙酸/3-羟基丁酸：AKBR)(上田(Ueda)等人,心脏学期刊(J Cardiol.)29(2):95-102,1997)研究。

[0164] 8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)：保护各患者的血浆及尿样本免于光且在-80℃下储存。针对8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)的水平分析样品。8-OHdG由羟基攻击DNA中的脱氧鸟苷的C-8位置处形成(开赛(Kasai)等人,致癌(Carcinogenesis.)7(11):1849-1851,1986)。8-OHdG的尿排泄通常用作在临床及职业环境二者中评估ROS诱发的DNA损害的修复程度的生物标记(埃霍拉(Erhola)等人,FEBS快报(FEBS Lett.)409(2):287-291,1997；本田(Honda)等人,白血病研究(Leuk Res.)；24(6):461-468,2000；皮尔格(Pilger)等人,自由基研究(Free Radic Res.)35(3):273-280,2001；金姆(Kim)等人,环境健康展望(Environ Health Perspect.)112(6):666-671,2004)。

[0165] 晚期氧化蛋白质产物(AOPP)：(曼库索等人,神经学期刊257(5):774-781,2010)晚期氧化蛋白质产物为活性氧类的蛋白质氧化的结果。血浆AOPP与二酪氨酸(一种对蛋白质的氧化损害的标记)相关，且以分别对应于白蛋白聚集体及白蛋白单体形式的分子量670kDa及70kDa的两种不同形式存在于血浆中。血浆AOPP增加已报导于肾衰竭中及涉及线粒体功能障碍及氧化应激的神经变性病症(诸如肌萎缩侧索硬化)中。

[0166] 三价铁还原抗氧化能力(FRAP)：(曼库索等人,神经学期刊257(5):774-781,2010)三价铁还原抗氧化能力水平提供总血浆抗氧化能力的估值。FRAP测试测量非酶抗氧化剂的组合效果，提供防止氧化损害的固有能力的指标。

[0167] 还将使用合适准则测量不良事件。不良事件包含皮疹、皮肤病变、癫痫发作、嗜睡、瞌睡(somnolence)、抑郁、脑病、胃肠溃疡和/或出血、恶心、呕吐、食欲丧失(食欲不振)、腹泻、发热以及腹痛。使用不良事件的常见术语准则(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)3.0版[癌症疗法评估程序,2003]或以其他方式将AE的严重性如下分类：轻度(1级)：经历较少且未对对象造成显著不适或日常生活活动(activities of daily living，ADL)变化；对象了解症状但症状容易耐受；中度(2级)：经历对于对象来说是不便或担忧且导致干扰ADL，但对象能够继续ADL；重度(3级)：经历显著干扰ADL且对象无能力和/或不能继续ADL；威胁生命(4级)：在研究者看来，经历使对象处于当事件出现时死于该事件的即时风险下(即，其未包含若以更严重形式出现可导致死亡的事件)。通过上文所定义的CTCAE准则，5级类别为死亡。

[0168] 如以下安全性评估中所指出通过来自最后研究访视的变化研究延迟释放半胱胺的安全概况：身体检查、生命体征、ECG以及临床实验室测试。实施例6
用半胱胺治疗利氏综合征患者

[0169] 利氏综合征为影响中枢神经系统的神经代谢病症且被认为由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(SURF1[2]及一些COX装配因子)中的突变造成。这些突变造成运动技能退化及最终死亡。所述疾病通常影响在三个月和两岁的年龄之间的婴儿，且在罕见情况下，影响青少年及成人。所述疾病的特征为肌肉张力障碍(运动障碍)以及乳酸酸中毒。X-性联利氏综合征由位于X染色体上的编码PDHA1的基因的突变所导致，所述PDHA1为丙酮酸脱氢酶复合物的部分。

[0170] 以预先确定的可耐受剂量用半胱胺治疗诊断为患有利氏综合征的患者。向有POLG突变的11岁大女性每日经口给予600mg延迟释放半胱胺(8片片剂×75mg)历经九周。在研究阶段期间未报导新的不良事件或癫痫发作。在接受半胱胺疗法时患者及家族注意到跑步及行走能力的改善。在进行半胱胺疗法时患者的食欲也得到增加。

[0171] 还用经口取用的450mg延迟释放半胱胺(六片75mg的片剂)每日治疗9岁大男性历经9周。在疗法开始之后不久，注意到说话能力的略微退化，且在该患者中迄今未观察到疾病症状的变化。

[0172] 在治疗对象上进行测量乳酸、丙酮酸的水平以及乳酸/丙酮酸比；酮体比；谷胱甘肽的血液水平；氧化应激生物标记的分析的额外研究，所述生物标记包含晚期氧化蛋白质产物(AOPP)及三价铁还原抗氧化能力(FRAP)、10,8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)以及血小板的胶原诱发的聚集的阈值。

[0173] 本文所述的结果证明半胱胺疗法可用于治疗遗传线粒体疾病的症状。

标题	发布/更新时间	阅读量
用于基因治疗神经疾病的AAV-5假型载体	2020-05-25	175
去铁硫辛聚醚类似物	2020-05-17	523
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