作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类
阅读：350发布：2021-12-27
专利汇可以提供作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及化合物，其为1，2-二氢-4-羟基-2- 氧 代-喹啉-3-甲酰苯胺类、它们的噻吩并-吡啶 酮 类似物，及其前药。本发明具体涉及那些在甲酰苯胺部分包含N-氢的衍 生物 ，其显示对于芳 烃 受体(AhR)的调节活性，并且具体地也涉及其前药。本发明还涉及所述化合物作为药物并用于 治疗 癌症、自身免疫失调和其他具有免疫学因素的病症的用途，并涉及包含一种或多种所述化合物的药物组合物以及治疗方法。，下面是作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类专利的具体信息内容。
1.一种通式I的化合物
其中
A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、iso-Pr、tert-Bu、OMe、OEt、
O-iso-Pr、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、CF3、OCF3、F、Cl、Br、I和CN，或者A和B表示OCH2O且C是H；
RN选自由以下各项组成的组：H、C(O)H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2CH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、+ +
C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
R4是RN，或者当RN是H时，则R4选自由以下各项组成的组：H、P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、S(O)2OH、S(O)2NH2、S(O)2NMe2、C(O)H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2CH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、+ +
CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、iso-Pr、tert-Bu、OMe、OEt、
O-iso-Pr、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、CF3、OCF3、F、Cl、Br、I和CN，或R5和R6表示OCH2O；且X是-CH＝CH-或S，
或通式I化合物的药用盐，
条件是化合物I不选自由以下各项组成的组：
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-乙氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-溴苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3，5-二甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-甲硫基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3-溴苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3，4-亚甲二氧)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-5-氟-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，和
N-苯基-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、OMe、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者A和B表示OCH2O且C是H；且
R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、OMe、SMe、S(O)Me、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者R5和R6表示OCH2O。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：Me、OMe、CF3、OCF3、F和Cl，或者A和B表示
OCH2O且C是H；且
R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：Me、Et、OMe、SMe、S(O)Me、CF3、F和Cl，或者R5和R6表示OCH2O。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
RN选自由以下各项组成的组：H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、+ +
C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；且，
R4是RN，或者当RN是H时，则R4选自由以下各项组成的组：P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、
P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、+ +
CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
条件是R4不是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
RN选自由以下各项组成的组：C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、CO2Me和CO2Et；且
R4是RN。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
RN是H；且
R4选自由以下各项组成的组：P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代
1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、+ +
CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
RN是H；且
R4是H。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
X是S。
9.根据权利要求1-8所述的化合物，其中
A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、OMe、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者A和B表示OCH2O且C是H；
R5选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、CF3、Cl和Br；
R6是H；且
X是S。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(3，4-二氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(3，4-二氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(3，4-二氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-甲硫基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-亚甲二氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氯苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-5-甲氧
基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、N-苯基-4-乙酰氧基-5-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-5-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氯苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-5-溴-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-5-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-6-氟-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-6-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-正丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-正丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、N-正丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-6-溴-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-6-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧
代-喹啉-3-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹
啉-3-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹啉-3-甲酰
胺、
N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰
胺、
N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰
胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]
吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，
3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，
3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩
并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并
[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩
并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩
并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧
代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并
[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩
并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]
吡啶-5-甲酰胺、
N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻
吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻
吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲
基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-3-乙基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲
酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-3-乙基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，
3-b]吡啶-5-甲酰胺、
N-苯基-4-乙酰氧基-3-乙基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺、
N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并
[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，和
N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治
疗癌症、自身免疫失调和其他具有免疫学因素的病症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：前列腺癌、
肠癌和白血病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述自身免疫失调选自由以下各项组成的组：
类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述具有免疫学因素的病症选自由以下各项组
成的组：哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合
物，所述化合物与一种或多种药用赋形剂或载体混合。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组：
填充剂、润滑剂、香料、着色剂、甜味剂、缓冲剂、酸化剂、稀释剂和防腐剂。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物以如下方式给
药：口服给药，通过口腔吸入给药，肌肉内给药，静脉内给药，腹腔内给药，或皮下给药，经由植入物给药，直肠给药，鼻内给药，或透皮给药；优选口服给药。
19.一种治疗方法，所述治疗方法包括将药物有效量的根据权利要求1-10所述的化合
物或根据权利要求16-17所述的药物组合物向患有癌症、自身免疫失调或其他具有免疫学因素的病症的对象给药。
20.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：前列
腺癌、肠癌和白血病。
21.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述自身免疫失调选自由以下各项组成的
组：类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
22.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述具有免疫学因素的病症选自由以下各
项组成的组：哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲
酰苯胺类
发明领域
[0001] 本发明涉及1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类化合物、它们的噻吩并-吡啶酮类似物，和其前药。本发明具体涉及那些在甲酰苯胺部分包含N-氢的衍生物，其显示对于芳烃受体(AhR)的调节活性，并且具体地也涉及其前药。本发明还涉及所述化合物作为药物并用于治疗癌症、自身免疫失调和其他具有免疫学因素的病症的用途，并涉及包含一种或多种所述化合物的药物组合物以及治疗方法。
背景技术
[0002] 自从20世纪70年代以来，文献中已经描述了1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类(参考文献1-4)。在这一类中最为人熟知的化合物罗喹美克(利诺胺(Linomide))首先被AB Leo描述为一种免疫兴奋剂(参考文献4)，但后来也发现其具有免疫调节效果，以及抗血管发生的效果(参考文献5a、b)。罗喹美克用于治疗自身免疫疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病，以及用于治疗癌症的权利已被要求(参考文献6a-d、9d和其中的参考文献)。
[0003]
[0004] Active Biotech AB已经报道了化合物拉喹莫德(一种5-Cl、N-Et型甲酰苯胺衍生物)，提供与罗喹美克相比更好的治疗指数(参考文献7a、b)，并且目前其正处于用于治疗多发性硬化的三期临床研究。拉喹莫德也已经进入了克罗恩病和SLE的临床试验。处于临床评价下的同一类中的两种其他化合物是他喹莫德(用于前列腺癌)和帕喹莫德(用于系统性硬化)。近来， 一种用于拉喹莫德的分子靶标被确定为S100A9(参考文献8)。 [0005] Fujisawa已经报道了对肾炎和B16黑素瘤转移具有抑制活性的类似化合物(参考文献9a-d)。也已经描述了密切相关的噻吩并-吡啶酮类似物，作为具有消炎性能的免疫调节化合物(参考文献10)。
[0006] 另一种密切相关的化合物种类是相应的N-吡啶基-甲酰胺衍生物，其已经被报道具有抗结核活性和消炎性能(参考文献11)。然而，根据文献(参考文献10)，这些衍生物作为免疫调节剂活性较低。
[0007] 在涉及炎症、免疫调节和癌症的现有技术文献中，N-氢型3-甲酰苯胺类(“N-H型衍生物”)和N-烷基型3-甲酰苯胺类(“N-烷基型衍生物”)分别被描述为在生物学效果方面同质的化合物组。现有技术也教导了N-烷基型衍生物是优选的化合物衍生物。 [0008]
[0009] R＝烷基：“N-烷基型衍生物”
[0010] R＝氢：“N-H型衍生物”
[0011] 实际上，对N-氢型衍生物的研究，特别是体内研究，报道得非常少(参考文献4、9d)。此外，尚未分别描述N-烷基型衍生物和N-氢型衍生物之间基本的生物学上的差异。 [0012] 然而，N-氢型和N-烷基型衍生物的一些化学性质是不同的(参考文献12)。N-烷基型衍生物采用扭型3D-结构，而N-H型衍生物通过分子内氢键稳定在平面结构。N-烷基型衍生物在水性介质中更加易溶，但也固有地对于亲核试剂如胺和醇不稳定(参考文献12、
13)。
13)。
[0013] 已经报道了，通过主要由CYP3A4催化的N-去烷基化，N-烷基型衍生物罗喹美克(N-Me)和拉喹莫德(N-Et)在人类微粒体中被代谢而得到相应的N-氢型衍生物(参考文献14a、b)。
[0014] bHLH-PAS(碱性螺旋-环-螺旋Per-Arnt-Sim)蛋白构成了一个最近被发现的蛋白家族，起到如同源或异源蛋白二聚体的转录因子的作用(参考文献15a、b)。N-末端bHLH结构域负责DNA结合，并且对与其他家族成员的二聚化做出贡献。PAS区域(PAS-A和PAS-B)也涉及于蛋白-蛋白相互作用 中，其决定二聚化配偶体的选择，且PAS-B结构域容纳潜在的配体结合袋。
[0015] 芳烃受体(AhR或二 英受体)及其二聚化配偶体ARNT(AhR核易位蛋白)是第一个被鉴定的哺乳动物蛋白成员。AhR在其非活化形式下是一种胞质蛋白，与Hsp90、p23和XAP2缔合在蛋白配合体中。通过典型地由氯化芳烃如TCDD活化配体，Ahr进入细胞核并且与ARNT二聚。AhR/ARNT二聚体识别特异生物异源物质应答元件(XRE)，以调节TCDD应答基因。AhR的配体结合结构域(AhR-LBD)处于PAS-B结构域中。
[0016] 近来，已经证实了AhR涉及于Th17和Treg细胞发育中，并且已经提议AhR作为用+于治疗性免疫调节的单一靶标(参考文献16a-c)。显示了AhR配体TCDD诱导Treg(FoxP3)细胞发育，其对于控制自身免疫而言是基本的，并抑制EAE模型中的症状。此外，已经显示，AhR的活化对于产生调节Tr1细胞的IL-10的生成而言是基本的(参考文献16d)，且Ahr配体也已经被证明在其他自身免疫模型中，例如1型糖尿病、IBD和葡萄膜炎中，是有效的(参考文献16e-h)。除了控制自身免疫失调之外，AhR活化和Treg细胞发育已经被暗示作为一种治疗策略用于具有免疫学因素的其他病症中，例如变应性肺炎、食物过敏、移植排异、骨质疏松和2型糖尿病以及其他代谢病症中(参考文献17a-e)。
[0017] 除了其作为转录因子的作用，也报道了AhR起到配体依赖性E3泛素连接酶的作用(参考文献18)，且配体诱导的β-联蛋白降解已经被证实在小鼠中抑制肠癌(参考文献19)。此外，AhR的活化已经被暗示在前列腺癌中起到保护作用(参考文献20)。
[0018] bHLH-PAS家族的其他成员是HIF-α(低氧诱导因子α)蛋白，其也与ARNT异源二聚。在正常氧水平的条件下(正常含氧量)，HIF-α蛋白通过泛素-蛋白酶体体系迅速降解，并且它们也通过天冬酰胺的羟基化失活。然而，在含氧量低的条件下，所述蛋白是活性的并作为对低氧态的响应，对基因，例如，用于促红细胞生成素和血管内皮生长因子(VEGF)的基因，进行增量调节。VEGF对于血管生长(血管发生)而言是基本的，并且与HIF-1α一起被考虑作为有意义的用于抗血管发生的肿瘤疗法的靶标(参考文献21)。HIF-α蛋白可以被AhR配体负向地和间接地调节，所述配体通过与AhR结合降低了共同的二聚化配偶体ARNT的水平。抗血管发生效应可能也可 以通过AhR活性经由血小板反应蛋白-1的增量调节而直接达成(参考文献22)。
[0019] 发明概述
[0020] 本发明的发明人已经惊讶地发现，N-氢型1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和N-氢型6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰苯胺类(噻吩并-吡啶酮类似物)是AhR的有效活化剂。这与它们相应的N-烷基型类似物相反。
啶-5-甲酰苯胺类(噻吩并-吡啶酮类似物)是AhR的有效活化剂。这与它们相应的N-烷基型类似物相反。
[0021] 将N-烷基型衍生物转变成N-氢型AhR活化衍生物的代谢酶主要是CYP3A4。这种酶在一般的种群中显示大的变异性，并且也对于与多种不同药物的药物-药物相互作用敏感(参考文献14b)。此外，报道了CYP3A酶在炎性条件下被减量调节(参考文献23a、b)。因此，用N-烷基型衍生物如罗喹美克或拉喹莫德治疗的人，取决于个体的CYP3A4状态和可能的药物-药物相互作用，将暴露于变化水平的相应的N-氢型衍生物，这可能导致不适当的暴露。
[0022] 对本领域技术人员而言，前药的概念是为人熟知的。理想的前药是一种生物学上无活性的化合物，具有最佳的物理化学性质，例如溶解性和化学稳定性，并且其通过生物体以可预言的方式转变，以得到生物学上活性的药物(代谢物)化合物。这种在前药和药物之间的关系可被比作药物(母体化合物)和其活性代谢物之间的关系。
[0023] N-烷基型衍生物，如罗喹美克和拉喹莫德，可以被视为N-氢型衍生物的前药。然而，正如可以看到的，N-烷基型衍生物作为前药存在若干不利条件。N-烷基型衍生物对于亲核试剂而言是化学反应性的(参考文献12、13)，使得它们在其中性形式下不稳定并可能在生物环境中是反应性的。它们也通过CYP酶以不可预言的方式生物转变，并且，它们可能具有其本身固有的生物活性。此外，通过肝代谢转化的前药对于局部治疗而言是不理想的。 [0024] 使用N-氢型衍生物作为药物化合物在某些情况下还可能是复杂的，主要出于两个原因。首先，由于分子内氢键导致的N-氢型衍生物非常低的水溶性(参考文献12)可以使例如配方复杂化，并影响药物动力学性质如摄取 和生物利用度。其次，一些N-氢型衍生物是代谢不稳定的，例如，报道了拉喹莫德的N-氢型代谢物在分子的苯胺部分迅速地代谢(参考文献14b)，并且作为AhR配体，它们可能诱发它们自身通过CYP1A介导的代谢的分解，导致瞬时活性。为了调节化合物的代谢稳定性，通过芳族取代基阻止这种代谢可能是重要的。然而，在一些情况下，例如当局部治疗是优选的时，迅速的全身或肝清除率可能是有利的。
[0025] 本发明的发明人已经发现，通过引入破坏分子内酰苯胺-NH氢键和/或4-OH氢键的前药部分，可以极大地改善作为药物化合物的N-氢型衍生物的性能。
[0026] 下面显示该概念。通过分子内氢键的平面结构的稳定化导致非常低的水溶性。通过分别引入前药部分PM1和/或PM2而破坏H-键可以显著地改善例如溶解性。而且，所选的PM1和PM2的固有的物理、化学或生物性质，例如极性、特异亲和性、靶向性能等，可以在前药化合物的设计中被利用。
[0027]
[0028] 从概念上说，Ra、Rb和Rc可以独立地表示任何类型的一个或多个基团或一个或多个取代基，例如芳环、杂芳环、杂环或脂环族环、或开链结构。前药部分PM1和PM2分别表示易于在生物体中断裂从而提供生物活性平面母体化合物的基团。
[0029] 本发明的目标问题在于，开发新型的N-氢型1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和N-氢型6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰苯胺类，作为芳烃受体的活化剂，用于治疗癌症、自身免疫失调或其他具有免疫学因素的病症。
啶-5-甲酰苯胺类，作为芳烃受体的活化剂，用于治疗癌症、自身免疫失调或其他具有免疫学因素的病症。
[0030] 本发明的另一个目标问题是开发新型的所述N-氢型1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和N-氢型6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩 并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺类的前药化合物。
[0031] 激活芳烃受体的本发明的化合物对于以下各项的治疗特别有用：癌症，如白血病、前列腺癌和肠癌；自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病，以及其他具有免疫学因素的病症或不适，如哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明的目的在于提供新型化合物，其为N-氢型1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类或N-氢型6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺类及其前药。
[0034] 在第一方面，本发明涉及通式I的化合物
[0035]
[0036] 其中
[0037] A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、iso-Pr、tert-Bu、OMe、OEt、O-iso-Pr、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、CF3、OCF3、F、Cl、Br、I、和CN，或者A和B表示OCH2O且C是H；
[0038] RN选自由以下各项组成的组：H、C(O)H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2CH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、 CO2Me、CO2Et、C(O)+ +NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
[0039] R4是RN，或者当RN是H时，则R4选自由以下各项组成的组：H、P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、S(O)2OH、S(O)2NH2、S(O)2NMe2、C(O)H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2CH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、+ +F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
[0040] R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、iso-Pr、tert-Bu、OMe、OEt、O-iso-Pr、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、CF3、OCF3、F、Cl、Br、I和CN，或者R5和R6表示OCH2O；且 [0041] X是-CH＝CH-或S，
[0042] 或通式I化合物的药用盐，
[0043] 条件是化合物I不选自由以下各项组成的组：
[0044] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0045] N-(4-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0046] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0047] N-(4-乙氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0048] N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0049] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0050] N-(4-溴苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0051] N-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉-3-甲酰胺、 [0052] N-(3，5-二甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0053] N-(3-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0054] N-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0055] N-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0056] N-(3-甲硫基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0057] N-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0058] N-(3-溴苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0059] N-(3，4-亚甲二氧)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0060] N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0061] N-苯基-5-氟-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0062] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0063] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0064] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、和 [0065] N-苯基-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
[0066] 在本发明的一个实施方案中，
[0067] A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、OMe、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者A和B表示OCH2O且C是H；且
[0068] R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、OMe、SMe、S(O)Me、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者R5和R6表示OCH2O。
[0069] 在又一个实施方案中，
[0070] A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：Me、OMe、CF3、OCF3、F和Cl，或者A和B表示OCH2O且C是H；且
[0071] R5和R6独立地选自由以下各项组成的组：Me、Et、OMe、SMe、S(O)Me、CF3、F和Cl，或者R5和R6表示OCH2O。
[0072] 在一个优选的实施方案中，
[0073] RN选自由以下各项组成的组：H、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、+ +CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2； 且，
[0074] R4是RN，或者当RN是H时，则R4选自由以下各项组成的组：P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、+ +S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2和P(O)(OH)2；
[0075] 条件是R4不是H。
[0076] 在又一个优选的实施方案中，
[0077] RN选自由以下各项组成的组：C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、CO2Me和CO2Et；且R4是RN。
[0078] 在又另一个优选的实施方案中，
[0079] RN是H；且
[0080] R4选自由以下各项组成的组：P(O)(OH)2、P(O)(OMe)2、P(O)(OEt)2、P(O)(OPh)2、P(O)(OCH2Ph)2、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Pr、C(O)CH(Me)2、C(O)C(Me)3、C(O)Ph、C(O)CH2Ph、CO2Me、CO2Et、C(O)NHMe、C(O)NMe2、C(O)NHEt、C(O)NEt2、任选地含有1-3个多重键的C5-C20羧酸的酰基残基、以及氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的酰基残基，且任选地被选自由以下各项组成的组的取代基取代1-3次：Me、Et、OMe、OEt、SMe、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、F、Cl、OH、CO2H、+ +CO2Me、CO2Et、C(O)NH2、C(O)NMe2、NH2、NH3、NMe2、NMe3、NHC(O)Me、NC(＝NH)NH2、OS(O)2OH、S(O)2OH、OP(O)(OH)2 和P(O)(OH)2。
[0081] 在再又另一个优选的实施方案中，
[0082] RN是H；且
[0083] R4是H。
[0084] 在本发明的另一个实施方案中，
[0085] X是S。
[0086] 在一个优选的实施方案中，
[0087] A、B和C独立地选自由以下各项组成的组：H、Me、OMe、CF3、OCF3、F、Cl和Br，或者A和B表示OCH2O且C是H；
[0088] R5选自由以下各项组成的组：H、Me、Et、CF3、Cl和Br；
[0089] R6是H；且
[0090] X是S。
[0091] 在再另一个实施方案中，上述新型化合物选自由以下各项组成的组：
[0092] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0093] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0094] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0095] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0096] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0097] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0098] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0099] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0100] N-乙酰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0101] N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0102] N-异丁酰基-N-(4-甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0103] N-(4-甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0104] N-苯甲酰基-N-(4-甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0105] N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0106] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0107] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0108] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0109] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0110] N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0111] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0112] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0113] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0114] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0115] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0116] N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0117] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0118] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0119] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0120] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0121] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0122] N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0123] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉 -3-甲酰胺、
[0124] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0125] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0126] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0127] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0128] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0129] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0130] N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0131] N-乙酰基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0132] N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0133] N-(3，4-二氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0134] N-乙酰基-N-(3，4-二氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0135] N-(3，4-二氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0136] N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0137] N-(4-甲硫基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0138] N-乙酰基-N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0139] N-(4-亚甲二氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0140] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0141] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0142] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0143] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0144] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲 酰胺、
[0145] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0146] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0147] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0148] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0149] N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0150] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0151] N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0152] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0153] N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0154] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0155] N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0156] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0157] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0158] N-(4-氯苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0159] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0160] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0161] N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0162] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0163] N-(4-甲氧基苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0164] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0165] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰 胺、
[0166] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、 [0167] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
[0168] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
[0169] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0170] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0171] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0172] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0173] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0174] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0175] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0176] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0177] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0178] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0179] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0180] N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0181] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0182] N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0183] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0184] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧 代-喹啉-3-甲酰胺、
[0185] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0186] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0187] N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0188] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0189] N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0190] N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0191] N-(4-三氟甲基苯基)-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0192] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0193] N-苯基-4-乙酰氧基-5-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0194] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0195] N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0196] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0197] N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0198] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0199] N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0200] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0201] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0202] N-(4-甲基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0203] N-乙酰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉 -3-甲酰胺、
[0204] N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0205] N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-5-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0206] N-(4-甲氧基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0207] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0208] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0209] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0210] N-(4-氯苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0211] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0212] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0213] N-苯基-5-溴-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0214] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0215] N-苯基-4-乙酰氧基-5-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0216] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0217] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0218] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-5-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0219] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0220] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0221] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0222] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0223] N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0224] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0225] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0226] N-(4-氯苯基)-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0227] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5，6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0228] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0229] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1，6-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0230] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、 [0231] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
[0232] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺、
[0233] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0234] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0235] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0236] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0237] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0238] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0239] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0240] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0241] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0242] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0243] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0244] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0245] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0246] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0247] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0248] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0249] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0250] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0251] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0252] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0253] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酰胺、
[0254] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酰胺、
[0255] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酰胺、
[0256] N-苯基-6-氟-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0257] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0258] N-苯基-4-乙酰氧基-6-氟-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0259] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0260] N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0261] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0262] N-苯基-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0263] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲 酰胺、
[0264] N-苯基-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0265] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0266] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0267] N-(4-氟苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0268] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0269] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0270] N-正丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0271] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0272] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0273] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0274] N-(4-氯苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、 [0275] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0276] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0277] N-正丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0278] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0279] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0280] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0281] N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0282] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0283] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0284] N-正丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0285] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0286] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0287] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0288] N-苯基-6-溴-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0289] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0290] N-苯基-4-乙酰氧基-6-溴-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0291] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0292] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0293] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0294] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0295] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0296] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0297] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0298] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0299] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0300] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0301] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0302] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0303] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0304] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0305] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0306] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0307] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲硫基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0308] N-乙酰基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0309] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0310] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-6-甲基亚磺酰基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、
[0311] N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0312] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0313] N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0314] N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0315] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0316] N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0317] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0318] N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0319] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并 [2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0320] N-苯基-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0321] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0322] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0323] N-(4-氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0324] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0325] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0326] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0327] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0328] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0329] N-(4-氯苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0330] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0331] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0332] N-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0333] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0334] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡 啶-5-甲酰胺、
[0335] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0336] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0337] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0338] N-苯基-3-乙基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0339] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-3-乙基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0340] N-苯基-4-乙酰氧基-3-乙基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0341] N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、
[0342] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、和
[0343] N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-3-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
[0344] 在第二方面，本发明涉及一种用作药物的如上所述的新型化合物。
[0345] 在第三方面，本发明涉及如上所述的新型化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫失调和其他具有免疫学因素的病症。
[0346] 在一个优选的实施方案中，癌症选自由以下各项组成的组：前列腺癌、肠癌和白血病。
[0347] 在另一个优选的实施方案中，自身免疫失调选自由以下各项组成的组：类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
[0348] 在再另一个优选的实施方案中，具有免疫学因素的病症选自由以下各项组成的组：哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
[0349] 在第四方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的新型化合物，所述化合物与一种或多种药用赋形剂或载体混合。
[0351] 在另一个优选的实施方案中，药物组合物以如下方式给药：口服给药，通过口腔吸入给药，肌肉内给药，静脉内给药，腹腔内给药或皮下给药，经由植入物给药，直肠给药，鼻内给药，或透皮给药；优选口服给药。
[0352] 在第五方面，本发明涉及一种治疗方法，包括将药物有效量的如上所述的化合物或如上所述的药物组合物向患有癌症、自身免疫失调或其他具有免疫学因素的病症的对象给药。
[0353] 在一个实施方案中，被治疗的癌症选自由以下各项组成的组：前列腺癌、肠癌和白血病。
[0354] 在另一个实施方案中，被治疗的自身免疫失调选自由以下各项组成的组：类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
[0355] 在再另一个实施方案中，被治疗的具有免疫学因素的病症选自由以下各项组成的组：哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
[0356] 本发明的化合物可以以约0.01-1000mg/天的剂量，优选以约0.1-10mg/天的剂量给药。本发明的化合物可以以如下方式给药：口服，通过口腔吸入，通过注射，例如肌肉内、静脉内、腹腔内或皮下，经由植入物，直肠，鼻内，透皮，或者通过任何其他适于递送治疗活性量的化合物的途径。
[0357] 本发明的药物组合物包含药物有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，优选以与一种或多种药用赋形剂、稀释剂或载体混合的形式。给药量将根据各种因素变化，例如年龄、性别、重量、被治疗的失调或疾病以及所用的化合物。局部和全身给药都是可能的。 [0358] “药用”表示，赋形剂、稀释剂或载体必须与配方的其他成分相容，并且对其接受者无害。
[0359] 可以根据药物领域技术人员公知的任何方法制备药物组合物。所述方 法可以包括将本发明的新型化合物与液体载体、固体基体、半固体载体、细碎的固体载体或它们的组合接触的步骤，然后，如果必要，将产物引入或成形为预期的递送系统。
[0360] 本发明的实施方案
[0361] 现在将通过以下实施例更详细地描述本发明，所述实施例被包括在此是为了公开本发明的一些实施方案，但不以任何方式限制本发明的范围。
[0362] 根据本发明的新型1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺和6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺化合物可以通过在文献(参考文献7b、9a、10)中所述的已知方法制备。因此，甲酰胺类(c)可以通过使由例如DCC-偶联程序所活化的酸衍生物(a)与苯胺类(b)反应而形成，或者通过使酯衍生物(d)或N，N-双取代的(例如N-烷基-N-芳基)甲酰胺类(e)与苯胺类在升高的温度反应
而形成(方案1)。可以类似地从酸或酯衍生物形成N，N-双取代的甲酰胺类(e)，并且可以通过酯衍生物的酸性水解制备羧酸(a)。
而形成(方案1)。可以类似地从酸或酯衍生物形成N，N-双取代的甲酰胺类(e)，并且可以通过酯衍生物的酸性水解制备羧酸(a)。
[0363]
[0364] 其他制备甲酰胺类(c)的方法有：使丙二酰胺类(f)以酰氯或以酯的形式，在升高的温度与氨茴酸酯衍生物(g)反应，随后去质子化并闭环，以提供甲酰胺类(方案2)；和，在碱性条件下使丙二酰胺酯类(h)与N-甲基-衣托酸酐 类(i)反应，后者可以由氨茴酸类(j)与光气的反应提供(方案3)。
[0365]
[0366] 酯衍生物(d)的制备可以从氨茴酸酯类(g)、N-甲基-衣托酸酐类(i)以及从N-甲基-苯胺衍生物(j)开始，以多种方式制备(方案4)。使氨茴酸酯(g)与丙二酸单烷基酯单酰氯或与丙二酸二烷基酯在升高的温度反应，提供酰胺中间体(k)，其可以进一步在碱性条件下反应以得到酯衍生物(d)。与上述类似地，在碱性条件下使N-甲基-衣托酸酐类与丙二酸二烷基酯反应，以提供酯衍生物(d)。另一种制备酯(d)的方法是在高温，典型在180-230℃，在惰性高沸点溶剂如二苯基醚中，使N-甲基-苯胺类(j)与甲烷羧酸三烷基酯反应。
[0367]
[0368] 在上述酯(d)的制备中，N-甲基可以如所示的被包含在起始物料中，或备选地，它可以在最后步骤中例如使用MeI在碱性条件下引入。在以上反应中所提到的碱性条件典型为，强非亲核性碱如NaH，在非质子溶剂如DMF中，在20-120℃的温度。
[0369] 可以在非亲核溶剂如CH2Cl2中，使用活化的酸衍生物如酰氯或酸酐，以及非亲核性的碱如三烷基胺，进行4-酰氧基(l)和N-酰基-4-酰氧基(m)前药化合物的制备(方案5)。
[0370]
[0372] 可以由N-酰基-4-酰氧基化合物(m)，通过N-酰基的区域选择性水解，使用例如NaOH在MeOH中的溶液，任选地具有如THF的共溶剂，制备单酰化的4-酰氧基化合物(l)。 [0373] 用于选择性地引入前药部分R4的替代方法是，在酰胺氮处使用保护基团。封闭酰胺氮也将破坏分子内氢键，并且得到扭型结构，在4-羟基处 具有增强的反应性。可以在例如从酸(a)或酯(d)衍生物制备双取代的酰胺(参见方案1)的过程中，使用N-保护的苯胺作为起始物料，引入保护基团。所得的被保护的酰胺(o)可以在4-羟基基团处反应，以得到化合物(p)，随后脱保护，提供4-羟基衍生化的前药化合物(q)(方案6)。
[0374]
[0375] 一种这样的保护基团是2，4-二甲氧基苄基，其可以在酸性或氧化条件下，例如通过使用在水性溶剂中的硝酸铈(IV)铵而断裂。该保护基团可以通过以下方式被引入：通过例如使用在MeOH中的NaBH4还原胺化，制备N-(2，4-二甲氧基苄基)-苯胺衍生物(r)，随后与酸(a)或酯(d)衍生物反应，提供N-(2，4-二甲氧基苄基)保护的化合物(s)(方案7)。
[0376]
[0377] 在制备实施例中，使用Merck SiO260(0.040-0.063mm)硅胶进行柱色谱分离。如不另外说明，以CDCl3作为溶剂，在Varian Mercury(400MHz)或Bruker UltraShield(300MHz)机器上记录NMR谱。
[0378] 如在文献(参考文献7b、10)中所述，制备以下起始物料：
[0379] 1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
[0380]
[0381] 1H NMR：1.48(t，3H)，3.65(s，3H)，4.50(q，2H)，7.26(t，1H)，7.31(d，1H)，7.68(ddd，1H)，8.18(dd，1H)，14.21(s，1H)。
[0382] 6-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
[0383]1
[0384] H NMR：1.27(t，3H)，1.47(t，3H)，2.72(q，2H)，3.63(s，3H)，4.49(q，2H)，7.22(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.97(d，1H)，14.20(s，1H)。
[0385] 6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
[0386]1
[0387] H NMR：1.48(t，3H)，3.64(s，3H)，4.51(q，2H)，7.26(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.15(d，1H)，14.22(s，1H)。
[0388] 1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
[0389]
[0390] 1H NMR：1.49(t，3H)，3.65(s，3H)，3.90(s，3H)，4.51(q，2H)，7.26(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.58(d，1H)，14.24(s，1H)。
[0391] 6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯[0392]
[0393] 1H NMR：1.45(t，3H)，2.49(d，1H)，3.55(s，3H)，4.45(q，2H)，6.46(q，1H)，14.23(s，1H)。
[0394] N-甲基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0395]
[0396] 1H NMR：3.00(bs，3H)，3.50(s，3H)，7.15-7.30(m，7H)，7.60(ddd，1H)，8.14(dd，1H)，12.48(s，1H)。
[0397] N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0398]1
[0399] H NMR：1.22(t，3H)，1.30(t，3H)，3.22-3.29(m，5H)，4.00(q，2H)，7.03(t，2H)，7.11-7.25(m，5H)，7.44(dd，1H)，13.16(bs，1H)。
[0400] N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0401]
[0402] 1H NMR：1.22(t，3H)，3.30(s，3H)，3.99(q，2H)，7.10-7.27(m，7H)，7.42(dd，1H)，12.63(bs，1H)。
[0403] N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-5-甲氧基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0404]
[0405] 1H NMR：1.24(t，3H)，3.49(s，3H)，3.95(q，2H)，4.01(s，3H)，6.63(d， 1H)，6.87(d，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.34-7.43(m，3H)，9.78(s，1H)。
[0406] 实施例1
[0407] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0408]
[0409] 将N-甲基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(15mg，0.050mmol)和4-氟-苯胺(0.100mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液于100℃搅拌1h。
添加庚烷(1.5mL)，并使溶液冷却至室温。将结晶的产物从溶液中分离并用庚烷洗涤，得到标题化合物(12mg，79％)。
添加庚烷(1.5mL)，并使溶液冷却至室温。将结晶的产物从溶液中分离并用庚烷洗涤，得到标题化合物(12mg，79％)。
[0410] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.07(t，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.52(s，1H)，16.62(s，1H)。
[0411] 通过同样的方法，以70-95％的收率，制备以下化合物：
[0412] 实施例2
[0413] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0414]1
[0415] H NMR：3.74(s，3H)，7.33(t，1H)，7.41(d，1H)，7.62(d，2H)，7.73(ddd，1H)，7.82(d，2H)，8.26(dd，1H)，12.81(s，1H)，16.35(s，1H)。
[0416] 实施例3
[0417] N-(4-乙基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0418]
[0419] 1H NMR：1.24(t，3H)，2.65(q，2H)，3.74(s，3H)，7.22(d，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.44(s，1H)， 16.87(s，1H)。 [0420] 实施例4
[0421] N-(4-叔丁基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0422]
[0423] 1H NMR：1.33(s，9H)，3.74(s，3H)，7.34(t，1H)，7.40(2d，3H)，7.61(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.43(s，1H)，16.88(s，1H)。
[0424] 实施例5
[0425] N-(4-碘苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0426]
[0427] 1H NMR：3.73(s，3H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，2H)，7.67(d，2H)，7.73(ddd，1H)，8.25(dd，1H)，12.60(s，1H)，16.49(s，1H)。
[0428] 实施例6
[0429] N-(4-甲硫基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0430]
[0431] 1H NMR：2.49(s，3H)，3.73(s，3H)，7.28(d，2H)，7.33(t，1H)，7.39(d，1H)，7.63(d，2H)，7.71(ddd，1H)，8.24(dd，1H)，12.51(s，1H)，16.69(s，1H)。
[0432] 实施例7
[0433] N-(3-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0434]
[0435] 1H NMR：2.38(s，3H)，3.74(s，3H)，6.99(d，1H)，7.27(t，1H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.51(m，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.49(s，1H)，16.79(s，1H)。 [0436] 实施例8
[0437] N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0438]
[0439] 1H NMR：3.76(s，3H)，7.38(t，1H)，7.44(d，1H)，7.65(bs，1H)，7.77(ddd，1H)，8.22(bs，2H)，8.29(dd，1H)，13.10(s，1H)，16.00(s，1H)。
[0440] 实施例9
[0441] N-(3，4-二氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0442]1
[0443] H NMR：3.74(s，3H)，7.15(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35(t，1H)，7.41(d，1H)，7.74(ddd，1H)，7.79(m，1H)，8.26(dd，1H)，12.65(s，1H)，16.36(s，1H)。
[0444] 使用相同的方法，搅拌2h，并使用N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-5-甲氧基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺或N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺作为起始物料，制备以下化合物：
基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺作为起始物料，制备以下化合物：
[0445] 实施例10
[0446] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0447]
[0448] 1H NMR：3.71(s，3H)，4.01(s，3H)，6.79(d，1H)，6.99(d，1H)，7.15(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.68(d，1H)，12.69(s，1H)，17.68(s，1H)。
[0449] 实施例11
[0450] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0451]1
[0452] H NMR：3.72(s，3H)，4.02(s，3H)，6.81(d，1H)，7.00(d，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.81(d，2H)，12.99(s，1H)。
[0453] 实施例12
[0454] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0455]
[0456] 1H NMR：3.71(s，3H)，4.02(s，3H)，6.80(d，1H)，7.00(d，1H)，7.06(t，2H)，7.59-7.68(m，3H)，12.69(s，1H)，17.55(s，1H)。
[0457] 实施例13
[0458] N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0459]
[0460] 产物从无水EtOH结晶。
[0461] 1H NMR：1.31(t，3H)，3.32(q，2H)，3.73(s，3H)，7.13(d，1H)，7.16(tt，1H)，7.28(dd，1H)，7.38(t，2H)，7.58(dd，1H)，7.69(m，2H)，12.78(bs，1H)， 17.55(s，1H)。 [0462] 实施例14
[0463] N-(4-氯苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0464]
[0465] 1H NMR：1.31(t，3H)，3.31(q，2H)，3.73(s，3H)，7.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.34(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.65(d，2H)，12.87(bs，1H)，17.43(s，1H)。
[0466] N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0467] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。
[0468]1
[0469] H NMR：3.73(s，3H)，7.18(t，1H)，7.31-7.42(m，4H)，7.54(dd，1H)，7.68(d，2H)，12.58(s，1H)，17.91(s，1H)。
[0470] 实施例15
[0471] N-(4-甲基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0472]1
[0473] H NMR：2.36(s，3H)，3.71(s，3H)，7.19(d，2H)，7.34(m，2H)，7.52-7.59(m，3H)，12.52(s，1H)，18.00(s，1H)。
[0474] 实施例16
[0475] N-(4-氯苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0476]
[0477] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.31-7.39(m，4H)，7.56(t，1H)，7.64(d，2H)，12.70(s，1H)，17.68(s，1H)。
[0478] 实施例17
[0479] N-(4-甲氧基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0480]
[0481] 1H NMR：3.74(s，3H)，3.83(s，3H)，6.93(d，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.51-7.62(m，3H)，12.48(bs，1H)，18.05(s，1H)。
[0482] N-(4-甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0483] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。
[0484]
[0485] 将1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(247mg，1.00mmol)和4-Me-苯胺(133mg，1.25mmol)在庚烷(20mL)中的溶液在密封的小瓶中于100℃搅拌8h，偶尔打开使得形成的EtOH蒸发。
[0486] 在冷却后，将产物从溶液中结晶，并且通过过滤收集。从庚烷中重结晶，得到标题化合物(229mg，74％)。
[0487] 1H NMR：2.35(s，3H)，3.74(s，3H)，7.19(d，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.57(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.43(s，1H)，16.86(s，1H)。
[0488] 以在0.10至40mmol范围内的规模，从相应的Et-酯起始物料开始，通过基本上相同的方法，以71-99％的收率，制备以下化合物。如果需要，从庚烷或从庚烷-EtOAc混合物中进行重结晶：
[0489] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0490] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。
[0491]
[0492] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.17(t，1H)，7.34(t，1H)，7.39(t，2H)，7.40(d，1H)，7.70(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.53(s，1H)，16.75(s，1H)。
[0493] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0494] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。
[0495]
[0496] 1H NMR：3.74(s，3H)，3.82(s，3H)，6.92(d，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.37(s，1H)，16.88(s，1H)
[0497] 实施例18(与实施例1相同的化合物)
[0498] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0499]
[0500] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.07(t，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(ddd，1H)，8.26(dd，1H)，12.52(s，1H)，16.62(s，1H)。
[0501] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0502] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。
[0503]
[0504] 1H NMR：3.73(s，3H)，7.33(d，2H)，7.34(t，1H)，7.40(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72(ddd，1H)，8.25(dd，1H)，12.60(s，1H)，16.52(s，1H)。
[0505] 实施例19(与实施例2相同的化合物)
[0506] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0507]
[0508] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.33(t，1H)，7.41(d，1H)，7.62(d，2H)，7.73(ddd，1H)，7.82(dd，2H)，8.26(d，1H)，12.81(s，1H)，16.35(s，1H)。
[0509] 实施例20
[0510] N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0511]
[0512] 1H NMR：1.30(t，3H)，2.77(q，2H)，3.72(s，3H)，7.17(t，1H)，7.33(d，1H)，7.39(t，2H)，7.57(dd，1H)，7.70(d，2H)，8.07(d，1H)，12.58(s，1H)，16.74(s，1H)。 [0513] 实施例21
[0514] N-(4-乙基苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0515]
[0516] 1H NMR：1.24(t，3H)，1.30(t，3H)，2.64(q，2H)，2.77(q，2H)，3.72(s，3H)，7.22(d，2H)，7.33(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.60(d，2H)，8.07(d，1H)，12.49(s，1H)，16.85(s，1H)。 [0517] 实施例22
[0518] N-苯基-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0519]1
[0520] H NMR：2.55(s，3H)，3.65(s，3H)，6.54(s，1H)，7.15(t，1H)，7.38(t，2H)，7.67(d，2H)，12.39(s，1H)，16.65(s，1H)。
[0521] 实施例23
[0522] N-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0523]
[0524] 1H NMR：2.55(s，3H)，3.65(s，3H)，3.82(s，3H)，6.54(s，1H)，6.92(d，2H)，7.58(d，2H)，12.24(s，1H)，16.74(s，1H)。
[0525] 实施例24
[0526] N-(4-氟苯基)-6，7-二氢-4-羟基-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0527]
[0528] 1H NMR：2.55(s，3H)，3.65(s，3H)，6.54(s，1H)，7.07(dd，2H)，7.63(m，2H)，12.39(s，1H)，16.52(s，1H)。
[0529] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0530] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0531]
[0532] 1H NMR：3.73(s，3H)，3.93(s，3H)，7.18(t，1H)，7.34(bs，2H)，7.39(t，2H)，7.64(bs，1H)，7.70(d，2H)，12.65(s，1H)，16.78(s，1H)。
[0533] 实施例25
[0534] N-(4-氟苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0535] 通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0536]
[0537] 1H NMR：3.73(s，3H)，3.92(s，3H)，7.08(t，2H)，7.34(d，2H)，7.61-7.70(m，3H)，12.64(s，1H)，16.65(s，1H)。
[0538] 实施例26
[0539] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0540] 通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0541]
[0542] 1H NMR：3.72(s，3H)，3.92(s，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.61-7.69(m，3H)，12.73(s，1H)，16.65(s，1H)。
[0543] N-苯基-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0544] 不根据发明。作为用于酰化反应的前体制备。通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0545]
[0546] 1H NMR：3.73(s，3H)，7.18(t，1H)，7.34(d，1H)，7.39(t，2H)，7.65(dd，1H)，7.69(d，2H)，8.22(d，1H)，12.44(s，1H)，16.85(s，1H)。
[0547] 实施例27
[0548] N-(4-氟苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0549] 通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0550]
[0551] 1H NMR：3.72(s，3H)，7.08(t，2H)，7.34(d，1H)，7.60-7.68(m，3H)，8.20(d，1H)，12.42(s，1H)，16.70(s，1H)。
[0552] 实施例28
[0553] N-(4-氯苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0554] 通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0555]
[0556] 1H NMR：3.72(s，3H)，7.32-7.38(m，3H)，7.62-7.69(m，3H)，8.23(d，1H)，12.52(s，1H)，16.62(s，1H)。
[0557] 实施例29
[0558] N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0559] 通过二氧化硅柱色谱(CHCl3)纯化并从庚烷-CHCl3中重结晶。
[0560]
[0561] 1H NMR：3.70(s，3H)，3.82(s，3H)，6.92(d，2H)，7.32(d，1H)，7.58(d，2H)，7.62(dd，1H)，8.19(d，1H)，12.27(s，1H)，16.96(s，1H)。
[0562] 实施例30
[0563] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0564]
[0565] 和
[0566] 实施例31
[0567] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0568]
[0569] 将乙酰氯(447mg，5.69mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液加入N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(864mg，2.94mmol)、EtNiPr2(1.31g，10.1mmol)和DMAP(49mg，0.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌
30min，随后添加额外的EtNiPr2(1.31g，10.1mmol)和乙酰氯(447mg，5.69mmol)。将反应混合物再搅拌60min并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷∶EtOAc为2∶1、1∶1、
1∶2)纯化残余物，得到标题化合物。
30min，随后添加额外的EtNiPr2(1.31g，10.1mmol)和乙酰氯(447mg，5.69mmol)。将反应混合物再搅拌60min并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷∶EtOAc为2∶1、1∶1、
1∶2)纯化残余物，得到标题化合物。
[0570] 对于N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(129mg，13％)：
[0571] 1H NMR：2.57(s，3H)，3.82(s，3H)，7.12(tt，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.48(d，1H)，7.67-7.78(m，3H)，7.94(dd，1H)，11.85(s，1H)。
[0572] 对于N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(280mg，25％)：
[0573] 1H NMR：2.11(s，3H)，2.39(s，3H)，3.68(s，3H)，7.27(t，1H)，7.35-7.48(m，6H)，7.58-7.65(m，2H)。
[0574] 实施例32(与实施例30相同的化合物)
[0575] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0576] 将AcCl(6.28g，80.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在1h期间分份地加入N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1，5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(6.40g，22.0mmol)和EtNiPr2(12.92g，100.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。将反应混合物再搅拌30min，随后在EtOAc和1M HCl(水溶液)之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱(CHCl3，CHCl3-EtOAc10∶1)纯化，并从EtOAc-庚烷中重结晶，得到标题化合物(5.57g，68％)。
[0577] 实施例33-112
[0578] 根据以下通用程序，通过使起始物料(1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺类)与酰氯(乙酰氯、正丁酰氯、异丁酰氯、苯甲酰氯和氯甲酸乙酯)反应，制备二酰化化合物的库：
[0579] 将酰氯(0.40mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液加入起始物料(0.10mmol)和EtNiPr2(2.0mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在密封的小瓶中摇动
30min。加入第二份酰氯(0.40mmol)，并根据起始物料的反应性和溶解性，继续摇动30min至24h。通过TLC(二氧化硅，庚烷-EtOAc，1∶1)分析反应混合物，并通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，1∶1)纯化，随后从庚烷-EtOAc中结晶，得到二酰化化合物。
30min。加入第二份酰氯(0.40mmol)，并根据起始物料的反应性和溶解性，继续摇动30min至24h。通过TLC(二氧化硅，庚烷-EtOAc，1∶1)分析反应混合物，并通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，1∶1)纯化，随后从庚烷-EtOAc中结晶，得到二酰化化合物。
[0580] 实施例33
[0581] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0582] 1H NMR：2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，3.63(s，3H)，3.90(s，3H)，6.72(d，1H)，6.98(d，1H)，7.50(d，2H)，7.52(t，1H)，7.67(d，2H)。
[0583] 实施例34
[0584] N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0585] 1H NMR：1.05(t，3H)，1.37(t，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，4.10(q，2H)，4.32(q，2H)，6.76(d，1H)，7.05(d，1H)，7.49(d，2H)，7.56(t，1H)，7.72(d，2H)。
[0586] 实施例35
[0587] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0588] 1H NMR：2.33(s，3H)，2.34(s，3H)，3.63(s，3H)，3.89(s，3H)，6.70(d，1H)，6.96(d，1H)，7.07(t，2H)，7.34(m，2H)，7.51(t，1H)。
[0589] 实施例36
[0590] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0591] 1H NMR：1.17(d，6H)，1.33(d，6H)，2.85(m，1H)，3.09(bm，1H)，3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，6.68(d，1H)，6.95(d，1H)，7.06(t，2H)，7.33(m，2H)，7.49(t，1H)。 [0592] 实施例37
[0593] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0594] 1H NMR：1.28(t，3H)，2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.99(q，2H)，3.70(s，3H)，7.10(d，1H)，7.28(d，1H)，7.35-7.55(m，6H)。
[0595] 实施例38
[0596] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0597] 1H NMR：1.06(t，3H)，1.29(t，3H)，1.36(t，3H)，3.04(bm，2H)，3.76(s，3H)，4.10(q，2H)，4.34(q，2H)，7.14(d，1H)，7.31-7.50(m，6H)，7.54(t，1H)。
[0598] 实施例39
[0599] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0600] 1H NMR：1.28(t，3H)，2.20(s，3H)，2.34(s，3H)，2.99(q，2H)，3.69(s，3H)，7.11(d，1H)，7.27-7.46(m，5H)，7.52(dd，1H)。
[0601] 实施例40
[0602] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0603] 1H NMR：2.11(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(d，3H)，3.62(s，3H)，6.59(q，1H)，7.31-7.53(m，5H)。
[0604] 实施例41
[0605] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0606] 1H NMR：1.11(d，6H)，1.30(d，6H)，2.32(d，3H)，2.75(m，1H)，2.83(m，1H)，3.61(s，3H)，6.56(q，1H)，7.34-7.48(m，5H)。
[0607] 实施例42
[0608] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0609] 1H NMR：2.26(d，3H)，3.62(s，3H)，6.57(q，1H)，7.13-7.38(m，8H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.77(d，2H)，8.19(d，2H)。
[0610] 实施例43
[0611] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0612] 1H NMR：1.09(t，3H)，1.35(t，3H)，2.39(d，3H)，3.68(s，3H)，4.11(q，2H)，4.34(q，2H)，6.61(q，1H)，7.31-7.48(m，5H)。
[0613] 实施例44
[0614] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0615] 1H NMR：1.10(d，6H)，1.30(d，6H)，2.32(d，3H)，2.73-2.89(m，2H)，3.60(s，3H)，3.83(s，3H)，6.56(q，1H)，6.93(d，2H)，7.27(d，2H)。
[0616] 实施例45
[0617] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0618] 1H NMR：2.26(d，3H)，3.60(s，3H)，3.72(s，3H)，6.57(q，1H)，6.77(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23-7.39(m，3H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.79(d，2H)， 8.19(d，2H)。 [0619] 实施例46
[0620] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0621] 1H NMR：1.10(t，3H)，1.36(t，3H)，2.39(d，3H)，3.67(s，3H)，3.84(s，3H)，4.11(q，2H)，4.33(q，2H)，6.61(q，1H)，6.95(d，2H)，7.25(d，2H)。
[0622] 实施例47
[0623] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0624] 1H NMR：2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，2.35(d，3H)，3.62(s，3H)，6.61(q，1H)，7.12(t，2H)，7.36(m，2H)。
[0625] 实施例48
[0626] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0627] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.31(d，6H)，2.33(d，3H)，2.76-2.90(m，2H)，3.60(s，3H)，6.57(q，1H)，7.11(t，2H)，7.34(m，2H)。
[0628] 实施例49
[0629] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0630] 1H NMR：2.25(d，3H)，3.61(s，3H)，6.59(q，1H)，6.95(t，2H)，7.20-7.41(m，5H)，7.51(t，2H)，7.66(t，1H)，7.77(d，2H)，8.19(d，2H)。
[0631] 实施例50
[0632] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0633] 1H NMR：1.09(t，3H)，1.36(t，3H)，2.39(d，3H)，3.67(s，3H)，4.11(q， 2H)，4.33(q，2H)，6.62(q，1H)，7.12(t，2H)，7.32(m，2H)。
[0634] 实施例51(与实施例30和32相同的化合物)
[0635] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0636] 1H NMR：2.11(s，3H)，2.39(s，3H)，3.68(s，3H)，7.27(t，1H)，7.35-7.48(m，6H)，7.58-7.65(m，2H)。
[0637] 实施例52
[0638] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0639] 1H NMR：1.10(d，6H)，1.37(d，6H)，2.74(m，1H)，2.92(m，1H)，3.69(s，3H)，7.25(t，1H)，7.35-7.50(m，6H)，7.56-7.65(m，2H)。
[0640] 实施例53
[0641] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0642] 1H NMR：3.68(s，3H)，7.16-7.42(m，10H)，7.52(t，2H)，7.61-7.72(m，3H)，7.76(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0643] 实施例54
[0644] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0645] 1H NMR：1.06(t，3H)，1.38(t，3H)，3.75(s，3H)，4.11(q，2H)，4.35(q，2H)，7.31(t，2H)，7.34-7.50(m，6H)，7.66(ddd，1H)，7.77(dd，1H)。
[0646] 实施例55
[0647] N-乙酰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0648] 1H NMR：2.11(s，3H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.70(s，3H)，7.24-7.31(m，5H)，7.39(dd，1H)，7.60-7.66(m，2H)。
[0649] 实施例56
[0650] N-异丁酰基-N-(4-甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0651] 1H NMR：1.09(d，6H)，1.36(d，6H)，2.39(s，3H)，2.73(m，1H)，2.92(m，1H)，3.69(s，3H)，7.22-7.28(m，5H)，7.37(d，1H)，7.56-7.64(m，2H)。
[0652] 实施例57
[0653] N-苯甲酰基-N-(4-甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0654] 1H NMR：2.26(s，3H)，3.68(s，3H)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.54(t，2H)，7.58-7.71(m，3H)，7.78(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0655] 实施例58
[0656] N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0657] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.37(t，3H)，2.40(s，3H)，3.75(s，3H)，4.11(q，2H)，4.34(q，2H)，7.21-7.27(m，4H)，7.31(t，1H)，7.42(d，2H)，7.65(ddd，1H)，7.76(dd，1H)。 [0658] 实施例59
[0659] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0660] 1H NMR：2.15(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(s，3H)，3.82(s，3H)，6.95(d，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.38(d，1H)，7.59-7.66(m，2H)。
[0661] 实施例60
[0662] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0663] 1H NMR：1.11(d，6H)，1.37(d，6H)，2.81(m，1H)，2.92(m，1H)，3.68(s，3H)，3.82(s，3H)，6.95(d，2H)，7.21-7.31(m，3H)，7.37(d，1H)，7.54-7.63(m，2H)。
[0664] 实施例61
[0665] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0666] 1H NMR：3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，6.77(d，2H)，7.16-7.41(m，7H)，7.54(t，2H)，7.59-7.73(m，3H)，7.79(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0667] 实施例62
[0668] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0669] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.38(t，3H)，3.75(s，3H)，3.84(s，3H)，4.11(q，2H)，4.35(q，2H)，6.96(d，2H)，7.23-7.34(m，3H)，7.42(d，1H)，7.66(ddd，1H)，7.76(dd，1H)。 [0670] 实施例63
[0671] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0672] 1H NMR：2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.69(s，3H)，7.13(t，2H)，7.25-7.42(m，4H)，7.61-7.68(m，2H)。
[0673] 实施例64
[0674] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0675] 1H NMR：1.12(d，6H)，1.37(d，6H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.68(s，3H)，7.12(dd，2H)，7.26(ddd，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.56-7.65(m，2H)。
[0676] 实施例65
[0677] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0678] 1H NMR：3.68(s，3H)，6.96(t，2H)，7.22-7.41(m，7H)，7.55(t，2H)， 7.60-7.73(m，3H)，7.77(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0679] 实施例66
[0680] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0681] 1H NMR：1.04(t，3H)，1.38(t，3H)，3.74(s，3H)，4.10(q，2H)，4.35(q，2H)，7.14(t，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.43(d，1H)，7.66(t，1H)，7.78(d，1H)。
[0682] 实施例67
[0683] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0684] 1H NMR：2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.69(s，3H)，7.28-7.44(m，6H)，7.61-7.68(m，2H)。
[0685] 实施例68
[0686] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0687] 1H NMR：1.12(d，6H)，1.37(d，6H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.68(s，3H)，7.26(ddd，1H)，7.31(d，2H)，7.38(d，1H)，7.41(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.62(ddd，1H)。 [0688] 实施例69
[0689] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0690] 1H NMR：3.67(s，3H)，7.18-7.42(m，9H)，7.54(t，2H)，7.61-7.73(m，3H)，7.78(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0691] 实施例70
[0692] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0693] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.38(t，3H)，3.75(s，3H)，4.11(q，2H)，4.35(q，2H)，7.26-7.35(m，3H)，7.40-7.46(m，3H)，7.66(ddd，1H)，7.79(dd，1H)。
[0694] 实施例71
[0695] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0696] 1H NMR：2.16(s，3H)，2.41(s，3H)，3.70(s，3H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.53(d，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.72(d，2H)。
[0697] 实施例72
[0698] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0699] 1H NMR：3.67(s，3H)，7.22-7.42(m，7H)，7.50-7.58(m，4H)，7.61-7.72(m，2H)，7.76(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0700] 实施例73
[0701] N-乙氧基羰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0702] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.38(t，3H)，3.76(s，3H)，4.12(q，2H)，4.35(q，2H)，7.33(t，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，2H)，7.68(ddd，1H)，7.73(d，2H)，7.80(dd，2H)。 [0703] 实施例74
[0704] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0705] 1H NMR：2.16(s，3H)，2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，7.29(dd，1H)，7.32-7.51(m，7H)。 [0706] 实施例75
[0707] N-正丁酰基-N-苯基-4-正丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0708] 1H NMR：0.84(t，3H)，1.02(t，3H)，1.57(m，2H)，1.76(m，2H)，2.31(bt，2H)，2.60(t，2H)，3.72(s，3H)，7.28-7.51(m，7H)。
[0709] 实施例76
[0710] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0711] 1H NMR：1.11(d，6H)，1.30(d，6H)，2.77(bm，1H)，2.87(m，1H)，3.69(s，3H)，7.26(dd，1H)，7.33-7.50(m，6H)。
[0712] 实施例77
[0713] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0714] 1H NMR：3.70(s，3H)，7.16-7.38(m，10H)，7.45-7.56(m，3H)，7.65(tt，1H)，7.71(bd，2H)，8.22(d，2H)。
[0715] 实施例78
[0716] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0717] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.36(t，3H)，3.76(s，3H)，4.10(q，2H)，4.34(q，2H)，7.30-7.55(m，8H)。
[0718] 实施例79
[0719] N-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-5-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0720] 1H NMR：1.08(t，3H)，1.36(t，3H)，2.40(s，3H)，3.76(s，3H)，4.10(q，2H)，4.33(q，2H)，7.20-7.30(m，4H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.51(t，1H)。
[0721] 实施例80
[0722] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0723] 1H NMR：2.20(s，3H)，2.35(s，3H)，3.69(s，3H)，7.28-7.34(m，4H)，7.43(d，2H)，7.50(t，1H)。
[0724] 实施例81
[0725] N-正丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-正丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0726] 1H NMR：0.87(t，3H)，1.01(t，3H)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，2.35(bm，2H)，2.60(t，2H)，3.69(s，3H)，7.27-7.52(m，7H)。
[0727] 实施例82
[0728] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0729] 1H NMR：2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，3.70(s，3H)，3.82(s，3H)，6.95(d，2H)，7.24-7.41(m，4H)，7.48(t，1H)。
[0730] 实施例83
[0731] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0732] 1H NMR：1.11(d，6H)，1.30(d，6H)，2.85(bm，1H)，2.87(m，1H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，6.94(d，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.32(dd，1H)，7.46(dd，1H)。 [0733] 实施例84
[0734] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0735] 1H NMR：2.12(s，3H)，2.40(s，3H)，3.68(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.36-7.50(m，5H)。
[0736] 实施例85
[0737] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0738] 1H NMR：1.11(d，6H)，1.38(d，6H)，2.75(m，1H)，2.93(m，1H)，3.67(s，3H)，3.83(s，3H)，6.99(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.35-7.49(m，5H)。
[0739] 实施例86
[0740] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0741] 1H NMR：3.66(m，1H)，3.76(s，3H)，7.05(d，1H)，7.15-7.38(m，9H)，7.54(t，2H)，7.68(tt，1H)，7.77(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0742] 实施例87
[0743] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0744] 1H NMR：1.06(t，3H)，1.38(t，3H)，3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，4.10(q，2H)，4.35(q，2H)，7.16(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.33-7.50(m，6H)。
[0745] 实施例88
[0746] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0747] 1H NMR：2.17(s，3H)，2.40(s，3H)，3.66(s，3H)，3.85(s，3H)，7.02(d，1H)，7.12(t，2H)，7.24(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.36(m，2H)。
[0748] 实施例89
[0749] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0750] 1H NMR：1.12(d，6H)，1.38(d，6H)，2.83(m，1H)，2.93(m，1H)，3.66(s，3H)，3.83(s，3H)，6.98(d，1H)，7.12(t，2H)，7.22(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.36(m，2H)。
[0751] 实施例90
[0752] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0753] 1H NMR：3.66(s，3H)，3.76(s，3H)，6.95(t，2H)，7.04(d，1H)，7.22-7.41(m，8H)，7.55(t，2H)，7.69(tt，1H)，7.77(d，2H)，8.25(d，2H)。
[0754] 实施例91
[0755] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0756] 1H NMR：1.06(t，3H)，1.39(t，3H)，3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，4.10(q，2H)，4.35(q，2H)，7.13(t，2H)，7.17(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.31-7.39(m，3H)。
[0757] 实施例92
[0758] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0759] 1H NMR：1.12(d，6H)，1.38(d，6H)，2.81(m，1H)，2.93(m，1H)，3.66(s，3H)，3.84(s，3H)，6.99(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.41(d，2H)。
[0760] 实施例93
[0761] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0762] 1H NMR：3.66(s，3H)，3.76(s，3H)，7.05(d，1H)，7.19-7.41(m，9H)，7.54(t，2H)，7.69(tt，1H)，7.77(d，2H)，8.24(d，2H)。
[0763] 实施例94
[0764] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0765] 1H NMR：1.07(t，3H)，1.38(t，3H)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，4.11(q，2H)，4.35(q，2H)，7.17(d，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.37(d，1H)，7.43(d，2H)。
[0766] 实施例95
[0767] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0768] 1H NMR：2.09(s，3H)，2.41(s，3H)，3.68(s，3H)，7.32(d，1H)，7.35-7.51(m，5H)，7.55-7.60(m，2H)。
[0769] 实施例96
[0770] N-正丁酰基-N-苯基-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0771] 1H NMR：0.83(t，3H)，1.06(t，3H)，1.56(m，2H)，1.82(m，2H)，2.25(bt，2H)，2.66(t，2H)，3.68(s，3H)，7.30-7.52(m，6H)，7.54-7.59(m，2H)。
[0772] 实施例97
[0773] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0774] 1H NMR：1.10(d，6H)，1.37(d，6H)，2.68(m，1H)，2.98(m，1H)，3.67(s，3H)，7.31(d，1H)，7.35-7.51(m，5H)，7.52-7.58(m，2H)。
[0775] 实施例98
[0776] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0777] 1H NMR：3.65(s，3H)，7.16-7.38(m，9H)，7.51-7.61(m，4H)，7.66-7.76(m，3H)，8.25(d，2H)。
[0778] 实施例99
[0779] N-乙氧基羰基-N-苯基-4-乙氧基羰基氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0780] 1H NMR：1.08(t，3H)，1.389(t，3H)，3.73(s，3H)，4.11(q，2H)，4.37(q，2H)，7.33-7.50(m，6H)，7.59(dd，1H)，7.74(d，1H)。
[0781] 实施例100
[0782] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0783] 1H NMR：2.12(s，3H)，2.41(s，3H)，3.67(s，3H)，7.15(dd，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)。
[0784] 实施例101
[0785] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0786] 1H NMR：1.10(d，6H)，1.37(d，6H)，2.73(m，1H)，2.93(m，1H)，3.67(s，3H)，7.14(dd，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.52-7.58(m，2H)。
[0787] 实施例102
[0788] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0789] 1H NMR：3.66(s，3H)，6.95(dd，2H)，7.18-7.40(m，6H)，7.52-7.62(m，4H)，7.67-7.75(m，3H)，8.24(d，2H)。
[0790] 实施例103
[0791] N-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0792] 1H NMR：1.08(t，3H)，1.39(t，3H)，3.73(s，3H)，4.11(q，2H)，4.36(q，2H)，7.14(t，2H)，7.33(m，2H)，7.36(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.75(d，1H)。
[0793] 实施例104
[0794] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0795] 1H NMR：2.13(s，3H)，2.41(s，3H)，3.68(s，3H)，7.29-7.36(m，3H)，7.44(d，2H)，7.56-7.61(m，2H)。
[0796] 实施例105
[0797] N-正丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-正丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0798] 1H NMR：0.85(t，3H)，1.06(t，3H)，1.57(m，2H)，1.81(m，2H)，2.27(bt，2H)，2.65(t，2H)，3.66(s，3H)，7.27-7.35(m，3H)，7.45(d，2H)，7.54-7.59(m，2H)。 [0799] 实施例106
[0800] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0801] 1H NMR：1.10(d，6H)，1.36(d，6H)，2.71(m，1H)，2.92(m，1H)，3.67(s，3H)，7.28-7.35(m，2H)，7.44(d，2H)，7.53-7.59(m，2H)。
[0802] 实施例107
[0803] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0804] 1H NMR：3.66(s，3H)，7.16-7.40(m，8H)，7.52-7.62(m，4H)，7.67-7.75(m，3H)，8.23(d，2H)。
[0805] 实施例108
[0806] N-(4-氯苯基)-N-乙氧基羰基-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0807] 1H NMR：1.08(t，3H)，1.39(t，3H)，3.72(s，3H)，4.11(q，2H)，4.36(q，2H)，7.29(d，2H)，7.36(d，1H)，7.45(d，2H)，7.60(dd，1H)，7.75(d，1H)。
[0808] 实施例109
[0809] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0810] 1H NMR：2.12(s，3H)，2.41(s，3H)，3.68(s，3H)，3.83(s，3H)，6.96(d，2H)，7.28(bd，2H)，7.32(d，1H)，7.54-7.59(m，2H)。
[0811] 实施例110
[0812] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0813] 1H NMR：1.09(d，6H)，1.37(d，6H)，2.75(bm，1H)，2.92(m，1H)，3.67(s，3H)，3.83(s，3H)，6.96(d，2H)，7.27(d，2H)，7.31(d，1H)，7.50-7.58(m，2H)。
[0814] 实施例111
[0815] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0816] 1H NMR：3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，6.77(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23-7.40(m，4H)，7.51-7.61(m，4H)，7.66-7.78(m，3H)，8.24(d，2H)。
[0817] 实施例112
[0818] N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯基)-6-氯-4-乙氧基羰基氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0819] 1H NMR：1.08(t，3H)，1.39(t，3H)，3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，4.10(q，2H)，4.36(q，2H)，6.96(d，2H)，7.26(d，2H)，7.35(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.73(d，1H)。
[0820] 实施例113(与实施例31相同的化合物)
[0821] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0822]
[0823] 将NaOH在MeOH中的溶液(0.50mL，0.20M，0.10mmol)加入N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(38mg，0.10mmol)在
MeOH(1.0mL)和THF(0.5mL)中的溶液中。在搅拌3min后，将溶液用HCl水溶液(0.2mL，
0.5M)中和，并进一步用水(约10mL)稀释。通过过滤收集沉淀的产物(29mg，86％)并用水洗涤。
MeOH(1.0mL)和THF(0.5mL)中的溶液中。在搅拌3min后，将溶液用HCl水溶液(0.2mL，
0.5M)中和，并进一步用水(约10mL)稀释。通过过滤收集沉淀的产物(29mg，86％)并用水洗涤。
[0824] 通过相同的方法制备以下化合物：
[0825] 实施例114
[0826] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0827]
[0828] 收率：39mg(定量)。
[0829] 1H NMR：2.57(s，3H)，3.81(s，3H)，7.04(t，2H)，7.42(d，1H)，7.65(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.89(d，1H)，11.77(s，1H)。
[0830] 实施例115
[0831] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0832]
[0833] 收率：(40mg，98％)。
[0834] 1H NMR：2.58(s，3H)，3.81(s，3H)，7.31(d，2H)，7.42(d，1H)，7.64(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.89(d，1H)，11.87(s，1H)。
[0835] 实施例116
[0836] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0837]
[0838] 收率：(38mg，95％)。
[0839] 1H NMR：2.57(s，3H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.89(d，2H)，7.41(d，1H)，7.59(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.88(d，1H)，11.59(s，1H)。
[0840] 实施例117
[0841] N-苯基-4-二苄基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺N-(2，4-二甲氧基苄基)-苯胺
[0842]
[0843] 将三氟乙酸(10滴)加入2，4-二甲氧基苯甲醛(16.62g，100mmol)和苯胺(9.31g，100mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中。在回流温度搅拌反应混合物，并在1.5h期间将甲苯/水蒸馏出。在冷却之后，在减压下浓缩反应混合物，并将残余物溶解在MeOH(200mL)中。
在20min期间分份地加入NaBH4(2.0g，54mmol)，然后搅拌反应混合物1h。从反应混合物中将产物(22.16g，91％)结晶，并通过过滤分离。
在20min期间分份地加入NaBH4(2.0g，54mmol)，然后搅拌反应混合物1h。从反应混合物中将产物(22.16g，91％)结晶，并通过过滤分离。
[0844] 1H NMR：3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，4.05(bs，1H)，4.26(s，2H)，6.44(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.66(m，2H)，6.70(tt，1H)，7.17(m，2H)，7.21(d，1H)。
[0845] N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0846]
[0847] 将1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(9.25g，37.4mmol)和N-(2，4-二甲氧基苄基)-苯胺(9.10g，37.4mmol)在庚烷(200mL)中的溶液于110℃在N2流下搅拌6h，使EtOH从反应混合物中蒸发。产物开始沉淀，并加入一些额外的庚烷。随后仍在温和的N2流下，于100℃将反应混合物搅拌过夜。从反应混合物中将产物(12.21g，73％)结晶，并当仍然温热(约50℃)时通过过滤收集。
[0848] 1H NMR：3.30(bs，3H)，3.69(s，3H)，3.77(s，3H)，5.09(s，2H)，6.39(d，1H)，6.46(bd，1H)，7.07-7.19(m，5H)，7.20(bd，1H)，7.24(t，1H)，7.47(bs，1H)，7.59(ddd，1H)，
8.12(dd，1H)，12.09(bs，1H)。
8.12(dd，1H)，12.09(bs，1H)。
[0849] N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-4-二苄基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0850]
[0851] 将CCl4(154mg，1.00mmol)加入EtNiPr2(52mg，0.40mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol)和(PhCH2O)2POH(79mg，0.30mmol)在干燥MeCN(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3min，随后加入N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(44mg，0.10mmol)在干燥MeCN(0.5mL)中的浆液中。于室温将反应混合物搅拌20min，随后在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，1∶2，随后EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(62mg，88％)。
[0852] 1H NMR：3.54(s，3H)，3.55(s，3H)，3.73(s，3H)，4.78(d，1H)，5.12-5.29(m，5H)，6.29(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.91-7.05(m，3H)，7.12(t，1H)，7.14-7.42(m，5H)，7.48(ddd，
1H)，7.61(d，1H)，7.89(dd，1H)。
1H)，7.61(d，1H)，7.89(dd，1H)。
[0853] N-苯基-4-二苄基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0854]
[0855] 将N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-4-二苄基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(116mg，0.165mmol)加入硝酸铈铵(CAN，226mg，0.412mmol，
2.5eq.)在MeCN水溶液(95％，8.0mL)中的溶液中。在室温将反应混合物搅拌1h，在减压下浓缩，随后在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥(用Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，1∶1，随后1∶2)纯化残余物，得到标题化合物(61mg，67％)。
2.5eq.)在MeCN水溶液(95％，8.0mL)中的溶液中。在室温将反应混合物搅拌1h，在减压下浓缩，随后在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥(用Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，1∶1，随后1∶2)纯化残余物，得到标题化合物(61mg，67％)。
[0856] 1H NMR：3.78(s，3H)，5.20(m，4H)，7.11(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25-7.31(m，10H)，7.33(t，2H)，7.41(d，1H)，7.69(t，1H)，7.72(d，2H)，8.16(d，1H)， 10.52(s，1H)。 [0857] 实施例118
[0858] N-苯基-4-磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺二钠盐
[0859]
[0860] 在甲醇(2mL)中，在Na2CO3(10mg，0.10mmol)的存在下，使用Pd/C(10％，8mg)作为催化剂，将N-苯基-4-二苄基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(14mg，0.025mmol)在1atm的H2中于室温氢化30min。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
[0861] 1H NMR(CD3OD)：3.73(s，3H)，7.07(t，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.51(d，1H)，7.64(ddd，1H)，7.92(d，2H)，8.69(dd，1H)。
[0862] 实施例119
[0863] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0864] N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0865]
[0866] 将二乙基磷酰氯(150mg，0.87mmol)加入EtNiPr2(129mg，1.00mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(222mg，050mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，随后在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(196mg，
68％)。
68％)。
[0867] 1H NMR：1.31(t，3H)，1.45(t，3H)，3.59(s，3H)，3.59(s，3H)，3.78(s，3H)，4.20-4.43(m，4H)，4.83(d，1H)，5.35(d，1H)，6.33(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.00-7.44(m，7H)，
7.54(ddd，1H)，7.66(d，1H)，7.99(dd，1H)。
7.54(ddd，1H)，7.66(d，1H)，7.99(dd，1H)。
[0868] N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0869]
[0870] 将N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯基-4-二乙基磷酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(125mg，0.22mmol)加入硝酸铈铵在95％MeCN水溶液中的溶液(0.50mmol，0.1M，5.0mL)中。将反应混合物于室温搅拌1h，在减压下浓缩，随后在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱(EtOAc)纯化残余物，获得标题化合物(45mg，49％)。
[0871] 1H NMR：1.33(dt，6H)，3.79(s，3H)，4.30(m，4H)，7.12(tt，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.44(d，1H)，7.68-7.75(m，3H)，8.20(dd，1H)，10.35(s，1H)。
[0872] 通过如对于实施例1和实施例18描述的方法，制备实施例120-126。
[0873] 实施例120
[0874] N-(4-氟苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0875]1
[0876] H NMR：3.74(s，3H)，7.09(t，2H)，7.35(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.65(m，2H)，12.62(s，1H)。
[0877] 实施例121
[0878] N-(4-三氟甲基苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0879]
[0880] 1H NMR：3.74(s，3H)，7.34(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.63(d，2H)，7.80(d，2H)，12.90(s，1H)。
[0881] 实施例122
[0882] N-(4-氟苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0883]1
[0884] H NMR：1.31(t，3H)，3.32(q，2H)，3.74(s，3H)，7.08(t，2H)，7.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.66(m，2H)，12.79(s，1H)。
[0885] 实施例123
[0886] N-(4-三氟甲基苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0887]
[0888] 1H NMR：1.32(t，3H)，3.32(q，2H)，3.73(s，3H)，7.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.82(d，2H)，13.09(s，1H)。
[0889] 实施例124
[0890] N-(4-甲氧基苯基)-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0891]
[0892] 1H NMR：1.31(t，3H)，3.32(q，2H)，3.73(s，3H)，3.83(s，3H)，6.93(d，2H)，7.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.60(d，2H)，12.63(s，1H)。
[0893] 实施例125
[0894] N-(4-氯苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0895]
[0896] 1H NMR：3.71(s，3H)，4.03(s，3H)，6.80(d，1H)，7.00(d，1H)，7.33(d，2H)，7.62(t，1H)，7.64(d，2H)，12.79(s，1H)。
[0897] 实施例126
[0898] N-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-5-甲酰胺
[0899]
[0900] 1H NMR：3.71(s，3H)，3.82(s，3H)，4.02(s，3H)，6.79(d，1H)，6.92(d，2H)，6.99(d，1H)，7.59(d，2H)，7.60(t，1H)，12.54(s，1H)。
[0901] 实施例127-163
[0902] 根据以下通用程序，通过使起始物料(1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和6，7-二氢-4-羟基-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺类)与酰氯(乙酰氯、异丁酰氯和苯甲酰氯)反应，制备二酰化化合物的库：
[0903] 在1-4h期 间，将 酰 氯 (0.80mmol)分 份 加 入 起 始 物 料(0.20mmol) 和EtNiPr2(1.00mmol)在CH2Cl2(1-2mL)中的溶液中。将反应混合物在密封的小瓶中于50℃摇动4-48h。通过TLC(二氧化硅，庚烷-EtOAc，1∶1)分析反应混合物，并通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，2∶1、1∶1、0∶1)纯化产物，随后从庚烷-EtOAc中结晶，得到二酰化化合物。
[0904] 实施例127
[0905] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0906] 1H NMR：2.23(s，3H)，2.33(s，3H)，3.65(s，3H)，3.90(s，3H)，6.71(d，1H)，6.98(d，1H)，7.31-7.48(m，5H)，7.51(t，1H)。
[0907] 实施例128
[0908] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0909] 1H NMR：1.14(d，6H)，1.33(d，6H)，2.85(m，1H)，2.93( 宽 m，1H)，3.64(s，3H)，3.85(s，3H)，6.68(d，1H)，6.97(d，1H)，7.33-7.46(m，5H)，7.48(t，1H)。
[0910] 实施例129
[0911] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0912] 1H NMR：3.50(s，3H)，3.65(s，3H)，6.64(d，1H)，6.96(d，1H)，7.17-7.40(m，8H)，7.46-7.58(m，3H)，7.66(tt，1H)，7.82(宽d，2H)，8.22(d，2H)。
[0913] 实施例130
[0914] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0915] 1H NMR：1.17(d，6H)，1.33(d，6H)，2.86(m，1H)，2.98( 宽 m，1H)，3.64(s，3H)，3.87(s，3H)，6.70(d，1H)，6.97(d，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.68(d，2H)。
[0916] 实施例131
[0917] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0918] 1H NMR：3.50(s，3H)，3.64(s，3H)，6.65(d，1H)，6.97(d，1H)，7.29(t，2H)，7.39(tt，1H)，7.42(d，2H)，7.49-7.59(m，5H)，7.67(tt，1H)，7.80(宽d，2H)，8.21(d，2H)。 [0919] 实施例132
[0920] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0921] 1H NMR：3.50(s，3H)，3.65(s，3H)，6.64(d，1H)，6.97(d，1H)，6.97(t，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.39(tt，1H)，7.51(t，2H)，7.51-7.59(m，2H)，7.67(tt，1H)，7.83(宽 d，
2H)，8.21(d，2H)。
2H)，8.21(d，2H)。
[0922] 实施例133
[0923] N-异丁酰基-N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0924] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.26(t，3H)，1.32(d，6H)，2.84(m，1H)，2.85( 宽 m，1H)，2.97(q，2H)，3.69(s，3H)，7.08(d，1H)，7.27(d，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.49(dd，1H)。 [0925] 实施例134
[0926] N-苯甲酰基-N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0927] 1H NMR：1.21(t，3H)，2.92(q，2H)，3.70(s，3H)，7.08(d，1H)，7.15-7.39(m，9H)，7.48-7.58(m，3H)，7.68(tt，1H)，7.80(宽d，2H)，8.21(d，2H)。
[0928] 实施例135
[0929] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0930] 1H NMR：1.14(d，6H)，1.26(t，3H)，1.32(d，6H)，2.84(m，1H)，2.88( 宽 m，1H)，2.98(q，2H)，3.69(s，3H)，7.09(d，1H)，7.28(d，1H)，7.32(d，2H)，7.40(d，2H)，7.51(dd，
1H)。
1H)。
[0931] 实施例136
[0932] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0933] 1H NMR：1.21(t，3H)，2.92(q，2H)，3.69(s，3H)，7.09(d，1H)，7.20-7.33(m，7H)，7.38(tt，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.68(tt，1H)，7.79(宽d，2H)，8.20(d，2H)。 [0934] 实施例137
[0935] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[0936] 1H NMR：2.15(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(d，3H)，3.62(s，3H)，3.83(s，3H)，6.59(d，1H)，6.95(d，2H)，7.28(d，2H)。
[0937] 实施例138
[0938] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0939] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.38(d，6H)，2.71(m，1H)，2.93(m，1H)，3.69(s，3H)，7.28(ddd，1H)，7.39(d，1H)，7.53(d，2H)，7.59-7.67(m，2H)，7.73(d，2H)。 [0940] 实施例139
[0941] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0942] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.31(d，6H)，2.85( 宽 m，1H)，2.88(m，1H)，3.69(s，3H)，7.26-7.36(m，4H)，7.43(d，2H)，7.48(dd，1H)。
[0943] 实施例140
[0944] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0945] 1H NMR：3.71(s，3H)，7.15-7.40(m，9H)，7.48-7.57(m，3H)，7.67(tt，1H)，7.71(宽d，2H)，8.21(d，1H)。
[0946] 实施例141
[0947] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0948] 1H NMR：3.68(s，3H)，3.71(s，3H)，6.77(d，2H)，7.17( 宽 d，2H)， 7.21-7.41(m，5H)，7.44-7.56(m，3H)，7.66(tt，1H)，7.74(宽d，2H)，8.21(d，1H)。
[0949] 实施例142
[0950] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0951] 1H NMR：2.18(s，3H)，2.41(s，3H)，3.67(s，3H)，3.87(s，3H)，7.03(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.42(d，2H)。
[0952] 实施例143
[0953] N-乙酰基-N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0954] 1H NMR：2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，3.63(s，3H)，3.89(s，3H)，6.71(d，1H)，6.97(d，1H)，7.30(d，2H)，7.37(d，2H)，7.52(t，1H)。
[0955] 实施例144
[0956] N-异丁酰基-N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0957] 1H NMR：1.17(d，6H)，1.33(d，6H)，2.85(m，1H)，3.05( 宽 m，1H)，3.63(s，3H)，3.86(s，3H)，6.69(d，1H)，6.97(d，1H)，7.29(d，2H)，7.37(d，2H)，7.50(t，1H)。 [0958] 实施例145
[0959] N-苯甲酰基-N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0960] 1H NMR：3.50(s，3H)，3.65(s，3H)，6.64(d，1H)，6.97(d，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.40(tt，1H)，7.48-7.59(m，3H)，7.67(tt，1H)，7.82(宽d，2H)，8.20(d，2H)。 [0961] 实施例146
[0962] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-5-甲酰胺
[0963] 1H NMR：2.28(s，3H)，2.33(s，3H)，3.64(s，3H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，6.70(d，1H)，6.91(d，2H)，6.97(d，1H)，7.27(宽d，2H)，7.51(t，1H)。
[0964] 实施例147
[0965] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0966] 1H NMR：1.14(d，6H)，1.33(d，6H)，2.85(m，1H)，3.01( 宽 m，1H)，3.64(s，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，6.68(d，1H)，6.91(d，2H)，6.97(d，1H)，7.27(d，2H)，7.48(t，1H)。 [0967] 实施例148
[0968] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0969] 1H NMR：3.49(s，3H)，3.64(s，3H)，3.72(s，3H)，6.63(d，1H)，6.79(d，2H)，6.95(d，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.37(t，1H)，7.48(t，1H)，7.54(t，2H)，7.66(tt，1H)，7.83( 宽 d，
2H)，8.21(d，2H)。
2H)，8.21(d，2H)。
[0970] 实施例149
[0971] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0972] 1H NMR：1.29(t，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.99(q，2H)，3.70(s，3H)，7.07-7.15(m，3H)，7.29(d，1H)，7.37(m，2H)，7.53(dd，1H)。
[0973] 实施例150
[0974] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0975] 1H NMR：1.14(d，6H)，1.26(t，3H)，1.33(d，6H)，2.84(m，1H)，2.94( 宽 m，1H)，2.97(q，2H)，3.68(s，3H)，7.06-7.14(m，3H)，7.28(d，1H)，7.36(m， 2H)，7.50(dd，1H)。 [0976] 实施例151
[0977] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0978] 1H NMR：1.21(t，3H)，2.92(q，2H)，3.70(s，3H)，6.95(t，2H)，7.09(d，1H)，7.24-7.33(m，5H)，7.37(tt，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.69(tt，1H)，7.80(宽 d，2H)，8.20(d，
2H)。
2H)。
[0979] 实施例152
[0980] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0981] 1H NMR：1.29(t，3H)，2.17(s，3H)，2.35(s，3H)，3.00(q，2H)，3.69(s，3H)，7.12(d，1H)，7.29(d，1H)，7.49-7.57(m，3H)，7.72(d，2H)。
[0982] 实施例153
[0983] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0984] 1H NMR：1.14(d，6H)，1.27(t，3H)，1.32(d，6H)，2.79( 宽 m，1H)，2.84(m，1H)，2.99(q，2H)，3.69(s，3H)，7.10(d，1H)，7.29(d，1H)，7.47-7.56(m，3H)，7.71(d，2H)。 [0985] 实施例154
[0986] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0987] 1H NMR：1.22(t，3H)，2.93(宽q，2H)，3.69(s，3H)，7.11(d，1H)，7.25-7.43(m，6H)，7.50-7.58(m，5H)，7.68(t，1H)，7.77(宽d，2H)，8.21(d，2H)。
[0988] 实施例155
[0989] N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0990] 1H NMR：1.28(t，3H)，2.20(s，3H)，2.35(s，3H)，2.99(q，2H)，3.70(s，3H)，3.81(s，3H)，6.93(d，2H)，7.10(d，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.51(dd，2H)。
[0991] 实施例156
[0992] N-异丁酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0993] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.26(t，3H)，1.33(d，6H)，2.84(m，1H)，2.89-3.03(m，3H)，3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，6.92(d，2H)，7.08(d，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.49(dd，1H)。 [0994] 实施例157
[0995] N-苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0996] 1H NMR：1.20(t，3H)，2.91( 宽 q，2H)，3.69(s，3H)，3.71(s，3H)，6.77(d，2H)，7.07(d，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.47-7.58(m，3H)，7.68(tt，1H)，7.83( 宽 d，2H)，8.21(d，
2H)。
2H)。
[0997] 实施例158
[0998] N-乙酰基-N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[0999] 1H NMR：2.20(s，3H)，2.36(s，3H)，3.69(s，3H)，7.14(t，2H)，7.30(dd，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.50(dd，1H)。
[1000] 实施例159
[1001] N-异丁酰基-N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1002] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.31(d，6H)，2.87( 宽 m，1H)，2.88(m，1H)，3.68(s，3H)，7.13(t，2H)，7.27(dd，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.44(dd，2H)。
[1003] 实施例160
[1004] N-苯甲酰基-N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1005] 1H NMR：3.70(s，3H)，6.96(t，2H)，7.19-7.42(m，7H)，7.46-7.57(m，3H)，7.67(tt，1H)，7.72(宽d，2H)，8.21(d，1H)。
[1006] 实施例161
[1007] N-乙酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1008] 1H NMR：2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，3.69(s，3H)，7.31(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.74(d，2H)。
[1009] 实施例162
[1010] N-异丁酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1011] 1H NMR：1.13(d，6H)，1.31(d，6H)，2.75( 宽 m，1H)，2.88(m，1H)，3.70(s，3H)，7.29(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.74(d，2H)。
[1012] 实施例163
[1013] N-苯甲酰基-N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1014] 1H NMR：3.70(s，3H)，7.24-7.42(m，7H)，7.48-7.57(m，5H)，7.67(tt，1H)，7.70(宽d，2H)，8.21(d，1H)。
[1015] 实施例164-208
[1016] 根据以下通用程序，通过相应二酰化起始物料的碱性断裂，制备4-O-单酰化化合物的库(4-酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类和4-酰氧基-6，7-二氢-7-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰苯胺类)：
[1017] 将NaOH在MeOH中的溶液(0.10mL，0.020mmol，0.20M)加入二酰 化起始物料(0.020mmol)在THF(0.2mL)和MeOH(0.2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5min，随后加入HCl水溶液(0.10mL，0.020mmol，0.20M)，接着加入水(3-5mL)，以沉淀产物。在离心、除去水并干燥之后，将产物溶解在CH2Cl2中并通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc，2∶1、1∶1、0∶1)纯化。
[1018] 实施例164
[1019] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1020] 1H NMR：2.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.95(s，3H)，6.79(d，1H)，7.07(d，1H)，7.11(tt，1H)，7.35(t，2H)，7.62(t，1H)，7.69(d，2H)，11.20(s，1H)。
[1021] 实施例165
[1022] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1023] 1H NMR：3.58(s，3H)，3.83(s，3H)，6.73(d，1H)，7.06(tt，1H)，7.08(d，1H)，7.28(t，2H)，7.54(t，2H)，7.58-7.70(m，4H)，8.27(d，2H)，10.87(s，1H)。
[1024] 实施例166
[1025] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1026] 1H NMR：2.47(s，3H)，3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，6.80(d，1H)，7.08(d，1H)，7.59(d，2H)，7.65(t，1H)，7.82(d，2H)，11.74(s，1H)。
[1027] 实施例167
[1028] N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1029] 1H NMR：1.41(d，6H)，3.03(m，1H)，3.75(s，3H)，3.93(s，3H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.56(d，2H)，7.63(t，1H)，7.79(d，2H)，11.31(s，1H)。
[1030] 实施例168
[1031] N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1032] 1H NMR：3.59(s，3H)，3.82(s，3H)，6.75(d，1H)，7.09(d，1H)，7.51(d，2H)，7.56(t，2H)，7.64(t，1H)，7.68(tt，1H)，7.75(d，2H)，8.27(d，2H)，11.49(s，1H)。 [1033] 实施例169
[1034] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1035] 1H NMR：2.45(s，3H)，3.79(s，3H)，3.95(s，3H)，6.79(d，1H)，7.03(t，2H)，7.07(d，1H)，7.62(t，1H)，7.65(m，2H)，11.33(s，1H)。
[1036] 实施例170
[1037] N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1038] 1H NMR：1.40(d，6H)，3.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，6.78(d，1H)，7.02(t，2H)，7.05(d，1H)，7.61(t，1H)，7.64(m，2H)，10.85(s，1H)。
[1039] 实施例171
[1040] N-苯基-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1041] 1H NMR：1.35(t，3H)，2.54(s，3H)，3.16(q，2H)，3.85(s，3H)，7.12(tt，1H)，7.19(d，1H)，7.36(t，2H)，7.38(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.69(d，2H)，11.75(s，1H)。 [1042] 实施例172
[1043] N-苯基-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1044] 1H NMR：1.32(t，3H)，1.44(d，6H)，3.08(m，1H)，3.16(q，2H)，3.84(s，3H)，7.11(tt，1H)，7.19(d，1H)，7.35(t，2H)，7.38(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.68(d，2H)，11.26(s，
1H)。
1H)。
[1045] 实施例173
[1046] N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1047] 1H NMR：1.20(t，3H)，3.08( 宽 m，2H)，3.88(s，3H)，7.05(tt，1H)，7.18(d，1H)，7.27(t，2H)，7.42(d，1H)，7.53-7.67(m，5H)，7.71(tt，1H)，8.30(d，2H)，11.51(s，1H)。 [1048] 实施例174
[1049] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1050] 1H NMR：1.34(t，3H)，2.53(s，3H)，3.16(q，2H)，3.84(s，3H)，7.21(d，1H)，7.31(d，2H)，7.39(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.65(d，2H)，11.94(s，1H)。
[1051] 实施例175
[1052] N-(4-氯苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1053] 1H NMR：1.32(t，3H)，1.44(d，6H)，3.07(m，1H)，3.17(q，2H)，3.84(s，3H)，7.20(d，1H)，7.30(d，2H)，7.38(d，1H)，7.59-7.67(m，3H)，11.50(s，1H)。
[1054] 实施例176
[1055] N-苯基-4-乙酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[1056] 1H NMR：2.46(d，3H)，2.51(s，3H)，3.77(s，3H)，6.77(q，1H)，7.10(tt，1H)，7.34(t，2H)，7.69(d，2H)，11.87(s，1H)。
[1057] 实施例177
[1058] N-苯基-4-异丁酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[1059] 1H NMR：1.43(d，6H)，2.45(d，3H)，3.12(m，1H)，3.77(s，3H)，6.65(q，1H)，7.09(tt，1H)，7.33(t，2H)，7.69(d，2H)，11.73(s，1H)。
[1060] 实施例178
[1061] N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-6，7-二氢-3，7-二甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
[1062] 1H NMR：2.37(d，3H)，3.81(s，3H)，6.67(q，1H)，6.95(t，2H)，7.52-7.60 (m，4H)，7.70(tt，1H)，8.28(d，2H)，11.84(s，1H)。
[1063] 实施例179
[1064] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1065] 1H NMR：1.49(d，6H)，3.18(m，1H)，3.84(s，3H)，7.11(tt，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.48(d，1H)，7.70(d，2H)，7.75(ddd，1H)，7.90(dd，1H)，11.67(s，1H)。
[1066] 实施例180
[1067] N-苯基-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1068] 1H NMR：3.88(s，3H)，7.07(tt，1H)，7.29(t，2H)，7.35(t，1H)，7.52(d，1H)，7.59(t，2H)，7.64(d，2H)，7.72(tt，1H)，7.76(tt，1H)，7.97(dd，1H)，8.34(d，2H)，11.73(s，
1H)。
1H)。
[1069] 实施例181
[1070] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺[1071] 1H NMR：2.57(s，3H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，6.90(d，2H)，7.38(t，1H)，7.48(d，1H)，7.61(d，2H)，7.75(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，11.72(s，1H)。
[1072] 实施例182
[1073] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1074] 1H NMR：2.59(s，3H)，3.85(s，3H)，7.41(t，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，2H)，7.78(ddd，1H)，7.83(d，2H)，7.97(dd，1H)，12.23(s，1H)。
[1075] 实施例183
[1076] N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1077] 1H NMR：1.50(d，6H)，3.18(m，1H)，3.85(s，3H)，7.39(tt，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，2H)，7.77(ddd，1H)，7.82(d，2H)，7.91(dd，1H)，12.08(s，1H)。
[1078] 实施例184
[1079] N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1080] 1H NMR：2.52(s，3H)，3.84(s，3H)，7.13(tt，1H)，7.32-7.45(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.68(d，2H)，11.16(s，1H)。
[1081] 实施例185
[1082] N-苯基-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1083] 1H NMR：1.40(d，6H)，3.06(m，1H)，3.82(s，3H)，7.12(tt，1H)，7.35(t，2H)，7.38(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.66(d，2H)，10.43(s，1H)。
[1084] 实施例186
[1085] N-苯基-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1086] 1H NMR：3.87(s，3H)，7.07(tt，1H)，7.27(t，2H)，7.38(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52-7.62(m，5H)，7.68(tt，1H)，8.29(d，2H)，10.80(s，1H)。
[1087] 实施例187
[1088] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1089] 1H NMR：2.52(s，3H)，3.83(s，3H)，7.31(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.64(d，2H)，11.41(s，1H)。
[1090] 实施例188
[1091] N-(4-甲氧基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1092] 1H NMR：2.51(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，6.90(d，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.55-7.62(m，3H)，11.03(s，1H)。
[1093] 实施例189
[1094] N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1095] 1H NMR：1.39(d，6H)，3.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.81(s，3H)，6.88(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.53-7.61(m，3H)，10.27(s，1H)。
[1096] 实施例190
[1097] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1098] 1H NMR：2.59(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，7.12(tt，1H)，7.30(d，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.43(d，1H)，7.71(d，2H)，12.00(s，1H)。
[1099] 实施例191
[1100] N-苯基-4-异丁酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1101] 1H NMR：1.49(d，6H)，3.19(m，1H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，7.11(tt，1H)，7.26(d，1H)，7.35(t，2H)，7.35(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.70(d，2H)，11.83(s，1H)。 [1102] 实施例192
[1103] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1104] 1H NMR：2.58(s，3H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，7.04(t，2H)，7.30(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.67(m，2H)，12.05(s，1H)。
[1105] 实施例193
[1106] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1107] 1H NMR：2.58(s，3H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，7.30(d，1H)，7.31(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.66(d，2H)，12.15(s，1H)。
[1108] 实施例194
[1109] N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1110] 1H NMR：3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，7.23(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.59(d，2H)，7.60(t，2H)，7.73(tt，1H)，8.33(d，2H)，12.04(s，1H)。 [1111] 实施例195
[1112] N-苯基-4-乙酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1113] 1H NMR：2.59(s，3H)，3.82(s，3H)，7.13(tt，1H)，7.36(t，2H)，7.43(d，1H)，7.66-7.72(m，3H)，7.89(d，1H)，11.73(s，1H)。
[1114] 实施例196
[1115] N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1116] 1H NMR：1.49(d，6H)，3.16(m，1H)，3.82(s，3H)，7.04(t，2H)，7.43(d，1H)，7.65(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.83(d，1H)，11.60(s，1H)。
[1117] 实施例197
[1118] N-(4-氯苯基)-4-苯甲酰氧基-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1119] 1H NMR：3.85(s，3H)，7.24(d，2H)，7.46(d，1H)，7.57(d，2H)，7.61(t，2H)，7.70(dd，1H)，7.74(tt，1H)，7.91(d，1H)，8.32(d，2H)，11.78(s，1H)。
[1120] 实施例198
[1121] N-(4-氯苯基)-4-乙酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1122] 1H NMR：2.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.96(s，3H)，6.80(d，1H)，7.08(d，1H)，7.30(d，2H)，7.62(t，1H)，7.66(d，2H)，11.48(s，1H)。
[1123] 实施例199
[1124] N-(4-甲氧基苯基)-4-苯甲酰氧基-1，2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1125] 1H NMR：3.57(s，3H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.72(d，1H)，6.82(d，2H)，7.08(d，1H)，7.50-7.69(m，6H)，8.26(d，2H)，10.69(s，1H)。
[1126] 实施例200
[1127] N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1128] 1H NMR：1.20(t，3H)，3.08( 宽 m，2H)，3.88(s，3H)，6.95(t，2H)，7.19(d，1H)，7.42(d，1H)，7.54(m，2H)，7.58(t，2H)，7.63(dd，1H)，7.71(tt，1H)，8.29(d，2H)，11.62(s，
1H)。
1H)。
[1129] 实施例201
[1130] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1131] 1H NMR：1.35(t，3H)，2.55(s，3H)，3.17(q，2H)，3.86(s，3H)，7.22(d，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.82(d，2H)，12.18(s，1H)。
[1132] 实施例202
[1133] N-(4-三氟甲基苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1134] 1H NMR：1.33(t，3H)，1.45(d，6H)，3.08(m，1H)，3.17(q，2H)，3.83(s，3H)，7.21(d，1H)，7.38(d，1H)，7.59(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.80(d，2H)，11.77(s，1H)。 [1135] 实施例203
[1136] N-(4-甲氧基苯基)-4-异丁酰氧基-5-乙基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1137] 1H NMR：1.32(t，3H)，1.43(d，6H)，3.07(m，1H)，3.16(q，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，6.89(d，2H)，7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.60(d，2H)，7.60(t，1H)，11.11(s，1H)。 [1138] 实施例204
[1139] N-(4-氟苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1140] 1H NMR：2.51(s，3H)，3.83(s，3H)，7.05(t，2H)，7.41(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.64(m，2H)，11.29(s，1H)。
[1141] 实施例205
[1142] N-(4-氟苯基)-4-异丁酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1143] 1H NMR：1.40(d，6H)，3.05(m，1H)，3.80(s，3H)，7.03(t，2H)，7.38(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.63(m，2H)，11.61(s，1H)。
[1144] 实施例206
[1145] N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1146] 1H NMR：3.86(s，3H)，6.96(t，2H)，7.38(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.68(tt，1H)，8.29(d，2H)，10.97(s，1H)。
[1147] 实施例207
[1148] N-(4-三氟甲基苯基)-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1149] 1H NMR：2.53(s，3H)，3.84(s，3H)，7.42(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.81(d，2H)，11.67(s，1H)。
[1150] 实施例208
[1151] N-(4-三氟甲基苯基)-4-苯甲酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
[1152] 1H NMR：3.87(s，3H)，7.40(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.57(t，2H)，7.62(dd，1H)，7.66-7.74(m，3H)，8.29(d，2H)，11.41(s，1H)。
[1153] 实施例209
[1154] 溶解度测量
[1155] 在0.2M磷酸缓冲液pH7.4中，测量二酰化和单酰化化合物的溶解度，并与相应的未酰化化合物的溶解度比较。
[1156] 通过将化合物与缓冲溶液在环境温度下混合24h，随后通过离心分离水溶液，来制备饱和的化合物溶液。在DMSO中制备化合物的标准溶液(1.00mg/mL)。
[1157] 在用流动相溶剂分别适当稀释饱和水溶液(1/10和1/100)和标准溶液(1/100、1/200和 1/1000)之 后，通 过 HPLC-MS/UV(Waters Alliance2790Separations Module/996PDA检测器/Micromass Quattro Micro)测量化合物浓度。
[1158] 测试了以下化合物：
[1159] 化合物1
[1160] N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(实施例30)
[1161] 化合物2
[1162] N-苯基-4-乙酰氧基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(实施例31)
[1163] 化合物3
[1164] N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(罗喹美克的N-氢型酰胺衍生物)
[1165] 结果(得自两种稀释)：
[1166] 化合物1：21和38mg/L
[1167] 化合物2：186和221mg/L
[1168] 化合物3：＜1mg/L
[1169] 结果显示，N-氢-4-羟基-甲酰苯胺类酰化获得酰化前药可以显著地增加水溶性。
[1170] 实施例210
[1171] 芳烃受体的活化
[1172] 可以在由细胞系构成的基于细胞的报道基因测定中，测定芳烃受体的活化，所述细胞系含有芳烃受体并被经由XRE(生物异源物质应答元件)受活化的Ahr调节的报道基因转染。因此AhR活化将导致其机能活动可被测量的报道蛋白(例如萤光素酶)的增强的表达。
[1173] 用于此目的的商用的报道基因测定为，例如： CYP1A1-blaLS-180细胞系(Invitrogen)，其包括CYP1A1启动子的XRE以及β-内酰胺酶报道基因；
测定(Xenobiotic Detection Systems)，其在小鼠肝细胞瘤细胞系中发
育，使用萤光素酶报道基因；以及Cignal XRE Reporter(SABiosciences)，其也使用萤光素酶报道基因。这样的报道基因测定也可以由本领域技术人员构造。
测定(Xenobiotic Detection Systems)，其在小鼠肝细胞瘤细胞系中发
育，使用萤光素酶报道基因；以及Cignal XRE Reporter(SABiosciences)，其也使用萤光素酶报道基因。这样的报道基因测定也可以由本领域技术人员构造。
[1174] 在 CYP1A1-bla LS-180 细 胞 系 (Invitrogen Corporation，Madison，www.invitrogen.com/drugdiscovery)中，使用与对bla表达敏感的能够进行FRET的底物相结合的β-内酰胺酶报道基因(bla)，测量人类AhR的活化。
[1175] 收获CYP1A1-bla LS-180细胞，并使其悬浮在测定介质(OPTI-MEM，0.5％透析FBS，0.1mM NEAA，1mM丙酮酸钠，100U/mL/100μg/mLPen/Strep)中，至浓度为625,000个细胞/mL。将32μL细胞悬浮液(20,000个细胞)加入384孔聚-D-赖氨酸测定平板的每个孔中。在湿润的培养箱中，将在测定介质中的细胞在平板中于37℃/5％CO2的条件下温育
16-24小时。将4μL的10X连续稀释的β-萘黄酮(对照活化剂，初始浓度100,000nM)或化合物加入适当的孔中。向所有孔中加入4μL测定介质，以使最终测定体积为40μL。在湿润的温育箱中，将平板于37℃/5％CO2的条件下温育16小时。向每个孔中加入8μL的
1μM底物溶液，并将平板在室温温育1.5小时。在荧光读板器上读板。
16-24小时。将4μL的10X连续稀释的β-萘黄酮(对照活化剂，初始浓度100,000nM)或化合物加入适当的孔中。向所有孔中加入4μL测定介质，以使最终测定体积为40μL。在湿润的温育箱中，将平板于37℃/5％CO2的条件下温育16小时。向每个孔中加入8μL的
1μM底物溶液，并将平板在室温温育1.5小时。在荧光读板器上读板。
[1176] 测试化合物
[1177] 将一式两份的被测化合物在100％DMSO中连续稀释至1000x测试浓度。将连续稀释的等分试样在测定介质中稀释1∶100，随后加入测定平板中，在此，其他测试试剂的添加将化合物稀释至DMSO浓度为0.1％的测定中的最终测试浓度。
[1178] 测试以下化合物：
[1179] 化合物4
[1180] N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(拉喹莫德，N-烷基型酰胺参比化合物)
[1181] 化合物5
[1182] N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(拉喹莫德的N-氢型酰胺衍生物)
[1183] 化合物6
[1184] N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(实施例11)
[1185] 化合物7
[1186] N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(实施例13)
[1187] 化合物8
[1188] N-(4-氟苯基)-6-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(实施例27)
[1189] 下表中所示的结果作为在不同化合物浓度(nM)下的％活化显示，其中100％活化表示测定参比化合物β-萘黄酮(EC502090nM)的最大活化。
[1190]
[1191] 结果显示，与N-烷基-甲酰苯胺类相反，N-氢-甲酰苯胺衍生物是芳烃受体的有效活化剂。
[1192] 实施例211
[1193] 在大鼠中的MS模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的体内活性
[1194] 在第0天，通过在尾部的根部皮下注射在不完全弗氏佐剂(IFA，总体积为每只大鼠100ul)中乳化的脊髓匀浆(SCH，大约2mg，来自首次用于实验的大鼠)，在雌性Dark Agouti(DA)大鼠中诱发EAE。从第5天开始，根据以下标准每天评价疾病直至实验结束(第22天)：0＝健康，1＝尾部虚弱，2＝尾部瘫痪，3＝尾部瘫痪并轻微蹒跚，4＝尾部瘫痪并严重蹒跚，5＝尾部瘫痪且一肢瘫痪，6＝尾部瘫痪且双后肢瘫痪，7＝四肢轻瘫或三肢瘫痪，和8＝发病前的或死亡。使用用于Mac OS X的Prism5(GraphPad Software，San Diego，CA，USA)，进行统计学分析。
[1195] 实验组和治疗
[1196] 在诱发EAE后第0天开始治疗，在第3、6和9天给药以下治疗注射剂。在下背处皮下给药，剂量为500uL玉米油溶液。治疗组被混合在所有笼中，以避免笼效应。
[1197] 组：
[1198] 对照(赋形剂，玉米油，SigmaAldrich)，11只动物
[1199] 环孢菌素A(阳性对照，Sigma Aldrich)，10mg/kg，首先溶解在70％EtOH中至50mg/mL，11只动物
[1200] 化合物9(N-乙酰基-N-苯基-4-乙酰氧基-5-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，实施例74)，1mg/kg，10只动物
[1201] 下图中的结果显示，以化合物9给药(在第0、3、6和9天1mg/kg)有效地阻止了EAE的发展。在停止治疗之后，第一疾病周期的严重性低于用赋形剂对照治疗的动物。 [1202]
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