已经识别的蛋白激酶至少有400种。这些酶催化靶蛋白底物的磷 酸化作用。磷酸化作用通常是磷酸基由ATP向蛋白底物的转移反应。 向其上转移磷酸的靶底物的特定结构是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残 基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶底物，这些蛋白激酶通常 被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
在酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基上进行的磷酸化反应和抗衡的磷 酸酶反应涉及无数细胞过程，这些细胞过程以对不同的细胞内信号的 应答为基础(通常是由细胞受体介导的)，涉及细胞功能的调节以及细胞 过程的活化或灭活。蛋白激酶的级联经常参与细胞内信号的传导，并 且对于实现这些细胞过程是必须的。由于它们在这些过程中普遍存 在，可以发现蛋白激酶作为质膜的整体部分或者作为细胞质酶存在、 或者定位在核中，经常作为酶配合物的组分。在许多情况下，这些蛋 白激酶是酶和结构蛋白配合物的基本元素，它决定了是否或者何时在 细胞中发生细胞过程。
蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化细胞蛋白中特定 的酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白的后平移修饰，经常是酶本 身，起着控制细胞增殖、活化或分化的分子转换器的作用(有关综述， 参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。在许多疾病、包 括良性和恶性增殖疾病以及由不适当的免疫系统活化导致的疾病(例 如自身免疫疾病)、同种移植物排斥和移植物对宿主排斥疾病中都观 察到了迷行的或过度的PTKs活动。此外，内皮细胞特异性受体PTKs 如KDR和Tie-2介导了血管生成过程，并因此涉及支持癌和其他与不 适当的血管形成有关疾病(例如糖尿病性视网膜病、因老化斑状退化导 致的脉络膜新生血管、牛皮癣、关节炎、早熟视网膜病、婴儿血管瘤) 的进行。
酪氨酸激酶可以是受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内区)或非受体 型(完全是细胞内的)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs包括很大一族的跨膜受体，它们具 有多种生物活性。目前，至少识别出了19个不同的RTK亚族。受体 酪氨酸激酶(RTK)族包括对各种细胞类型生长和分化具有决定性作用 的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988；Ullrich 和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。一旦与配体结合，RTKs固有 的功能即被活化，导致受体和多细胞底物磷酸化，之后导致多种细胞 应答(Ullrich & Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。因此，受体酪氨 酸激酶介导的信号传导由与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用 开始，通常在其后是受体的二聚作用，刺激固有蛋白酪氨酸激酶的活 性以及受体磷酸根转移。由此产生了细胞内信号传导分子的结合位 点，并导致与一系列胞质信号传导分子形成配合物以利于适当的细胞 应答。(例如细胞分裂、分化、新陈代谢作用、在细胞外小环境中的改 变)，参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20。
具有SH2(src同源性-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)区的蛋白与活化 的酪氨酸激酶受体及其具有高度亲合性的底物结合，以使信号传播至 细胞。上述两个区均识别磷酸酪氨酸.(Fantl等，1992，Cell 69：413-423； Songyang等，1994，Mol.Cell.Biol.14：2777-2785；Songyang等，1993， Cell 72：767-778；和Koch等，1991，Science 252：668-678；Shoelson，Curr. Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234；Cowburn，Curr.Opin.Struct. Biol.(1997)，7(6)，835-838)。已经识别出几种与受体酪氨酸激酶(RTKs) 有关的细胞内底物蛋白。它们可以分为两个主要的组：(1)具有催化区 的底物；和(2)缺乏催化区、但用作接合器、并与催化活性分子有关 的底物(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。其底物的受体或蛋白与 SH2或PTB区相互作用的专一性是由直接围绕磷酸化酪氨酸残基的氨 基酸残基决定的。例如，在特定受体上的SH2区与围绕磷酸酪氨酸残 基的氨基酸序列之间的结合亲合力的差别与其底物磷酸化作用特性的 不同有关(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。这些观察暗示每一受体 酪氨酸激酶的功能不仅仅由其表达模式和配体有效性决定，也由被特 定的受体活化的下游信号传导路径的排列、那些刺激的定时和持续时 间决定。因此，磷酸化作用提供了重要的调控步骤，这决定了由特定 的生长因子受体以及分化因子受体补充的信号传导路径的选择性。
已有提示，几种受体酪氨酸激酶如FGFR-1，PDGFR和c-Met，以 及与它们结合的生长因子在血管生成中起着作用，尽管某些可能是间 接地促进血管生成(Mustonen和Alitalo，J Cell Biol.129：895- 898，1995)。一种被称作″胎儿肝激酶1″(FLK-1)的受体酪氨酸激酶是III 型RTKs亚类中的一员。或者对于人FLK-1命名为″含激酶插入区的受 体″(KDR)(Terman等，Oncogene 6：1677-83，1991)。FLK-1/KDR的另 一命名为″血管内皮细胞生长因子受体2″(VEGFR-2)，因为它与VEGF 的结合具有高度亲合性。鼠的FLK-1/VEGFR-2又被称作NYK (Oelrichs等，Oncogene 8(1)：11-15，1993)。已经分离出了DNA编码的 小鼠、大鼠和人FLK-1，并且已经报道了核苷酸和编码氨基酸序列 (Matthews等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026-30，1991；Terman等， 1991，上文；Terman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.187：1579- 86，1992；Sarzani等，supra；和Millauer等，Cell 72：835-846，1993)。许 多研究如在上文Millauer等的报道中提示了VEGF和FLK- 1/KDR/VEGFR-2是配体-受体对，它们在血管内皮细胞的增殖和血管 形成与抽芽中起着重要作用，血管内皮细胞增殖和血管形成与抽芽分 别被称作血管发生和血管生成。
另一种被命名为″鳍样酪氨酸激酶-1″(Flt1)的III型RTK与FLK- 1/KDR有关(DeVries等，Science 255；989-991，1992；Shibuya等， Oncogene 5：519-524，1990)。Flt-1的另一种称谓是″血管内皮细胞生长 因子受体1″(VEGFR-1)。迄今为止，已经发现了许多主要在内皮细胞 上表达的FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亚族。这些亚族成 员特定地受许多血管内皮细胞生长因子(VEGF)配体的刺激(Klagsburn 和D′Amore，Cytokine & Growth Factor Reviews 7：259-270，1996)。与 FLK-1/KDR相比，血管内皮细胞生长因子(VEGF)与Flt-1的结合具有 高度亲合性，并且使血管内皮细胞有丝分裂(Terman等，1992，上文； Mustonen等上文；DeVries等，上文)。据信在血管发育中Flt-1对内皮 组织是必需的。Flt-1表达与小鼠胚胎中早期血管发展有关，并且与创 伤愈合过程中的新血管生成有关(Mustonen和Alitalo，上文)。Flt-1在 成熟器官如肾小球中的表达暗示了该受体另外的功能，这些功能与细 胞生长无关(Mustonen和Alitalo，上文)。
如上所述，最新的证据表明VEGF在刺激正常和病理血管生成中 起重要作用(Jakeman等，Endocrinology 133：848-859，1993；Kolch等， Breast Cancer Research and Treatment 36：139-155，1995；Ferrara等， Endocrine Reviews 18(1)；4-25，1997；Ferrara等，Regulation of Angiogenesis(ed.L.D.Goldberg and E.M.Rosen)，209-232，1997)。另 外，VEGF与控制和增强血管的透过性有关(Connolly，等，J.Biol.Chem. 264：20017-20024，1989；Brown等，Regulation of Angiogenesis(ed.L.D. Goldberg and E.M.Rosen)，233-269，1997)。
已经报道了由另一种mRNA剪接产生的不同形式的VEGF，包括 Ferrara等所述的四个种类(J.Cell.Biochem.47：211-218，1991)。Ferrara 等(上文)已经识别了与分泌性和主要细胞有关的VEGF，并且已知 该蛋白以二硫化物连接的二聚物形式存在。
近来已经识别几种相关的VEGF同系物。但是，其在正常生理和 疾病过程中的作用尚未说明。此外，VEGF中的许多成员经常在许多 组织中与VEGF一同表达，并且通常能够与VEGF形成杂二聚体。这 种性质或许改变了受体的特异性以及杂二聚体的生物作用，并且进一 步使阐明其如下所述的特定功能复杂化(Korpelainen和Alitalo，Curr. Opin.Cell Biol.，159-164，1998，该参考文献引入本文作为参考)。
胎盘生长因子(P1GF)所具有的氨基酸序列显示出与VEGF序列重 要的同源性(Park等，J.Biol.Chem.269：25646-54，1994；Maglione等 Oncogene 8：925-31，1993)。与VEGF一样，不同种类的P1GF由另一 种mRNA的剪接产生，并且该蛋白质以二聚物的形式存在(Park等，上 文)。P1GF-1和P1GF-2与Flt-1高度亲合地结合，并且P1GF-2也热切 地与neuropilin-1结合(Migdal等，J.Biol.Chem.273(35)：22272- 22278)，但是不与FLK-1/KDR结合(Park等，上文)。已有报道，当存 在低浓度VEGF时，P1GF对血管的透过性和内皮细胞上VEGF的致 有丝分裂的作用具有加强作用(据称是因为杂二聚体的形成所致)(Park 等，上文)。
VEGF-B的产生有两种同种型(167和185残基)，它们还与Flt- 1/VEGFR-1结合。它们可以在调控细胞外基质降解、细胞粘附以及通 过调节尿激酶型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂1的表达和 活性而移行中起作用(Pepper等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)， 95(20)：11709-11714)。
VEGF-C最初是作为VEGFR-3/Flt-4的配体克隆的，它们主要由 淋巴内皮细胞表达。在其完全作用形式中，VEGF-C还可以与 KDR/VEGFR-2结合，并在刺激体外内皮细胞的增殖和移行以及在体 内模型中的血管生成(Lymboussaki等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)： 395-403；Witzenbichler等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)，381-394)。The VEGF-C的转基因过分表达仅仅造成淋巴管的增殖和增大，而对血管 没有影响。与VEGF不同，VEGF-C的表达不是由氧不足引起的 (Ristimaki等，J.Biol.Chem.(1998)，273(14)，8413-8418)。
最近发现的VEGF-D在结构上与VEGF-C非常类似。据报道， VEGF-D与至少两种VEGFRs、VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2结 合并使其活化。它最初是作为成纤维细胞的c-fos诱导促细胞分裂剂克 隆的，并且最突出的是在肺和皮肤的间质细胞中表达(Achen等，Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(2)，548-553，该文献引入本文作为参 考)。
像VEGF一样，已经声称，当对皮肤组织注射时，VEGF-C和 VEGF-D在Miles分析中引起血管透过性增加(PCT/US97/14696； W098/07832，Witzenbichler等，上文)。这些配体在其被表达的组织中 在调节血管渗透性过高和内皮应答方面的生理学作用和重要性是不确 定的。
近来报道了病毒编码的、新的血管内皮生长因子VEGF-E(NZ-7 VEGF)，它优先利用KDR/Flk-1受体并带有有效的有丝分裂活性、而 非肝素结合区(Meyer等，EMBO J.(1999)，18(2)，363-374；Ogawa等， J.Biol.Chem.(1998)，273(47)，31273-31282.)。VEGF-E序列具有与哺 乳动物VEGF约25％的同源性，并且由parapoxvirus Orf病毒(OV)编 码。该parapoxvirus影响绵羊和山羊，并且偶而影响人，因而造成伴 有血管生成的损害。VEGF-E是既无碱性区、又对肝素没有亲合性的 约20kDa的二聚物，但是具有存在于所有哺乳动物VEGF中的特征胱 氨酸结基元，并且出人意料地发现其具有与VEGF-A肝素结合 VEGF165同种型类似的效能和生物活性，即两种因子均刺激组织因子 (TF)的释放，体外培养的血管内皮细胞的增殖、趋化性和抽芽以及体 内血管生成。与VEGF165一样，已发现，VEGF-E与VEGF受体-2(KDR) 高度亲合地结合，导致受体自磷酸化以及游离细胞内Ca2+浓度二相性 升高，同时与VEGF165相反，VEGF-E不与VEGF受体-1(Flt-1)结合。
根据现有的其他VEGF和VEGFRs同系物的发现以及配体和受体 杂二聚作用的先例，该VEGF同系物的作用可以包括形式VEGF配体 杂二聚物，和/或受体的杂二聚作用或与尚未发现的VEGFR结合 (Witzenbichler等，上文)。同样，最新的报道提示neuropilin-1(Migdal 等，上文)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等，上文)或除 KDR/VEGFR-2之外的受体可能与引起血管透过性有关(Stacker，S.A.， Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.和Wilks，A.F.，″Angiogenesis and Cancer″Conference，Amer.Assoc.Cancer Res.，Jan.1998，Orlando，FL； Williams，Diabetelogia 40：S118-120(1997))。迄今为止，尚未公开KDR 在VEGF介导的血管渗透性过高中具有重要作用的直接证据。
非受体酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序 列的细胞酶的集合。目前，已经识别出超过24种单个的非受体酪氨酸 激酶，包括11个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak， Ack和LIMK)。目前Src亚族非受体酪氨酸激酶由最大量的PTK组成， 并且包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。Src亚族的酶 已经与瘤形成和免疫应答联系在一起。在Bolen，1993，Oncogene 8： 2025-2031中提供了有关非受体酪氨酸激酶的更详细讨论，该文献引入 本文作为参考。
已经发现，许多酪氨酸激酶，无论是RTK或是非受体酪氨酸激酶 都与很多致病状况包括癌、牛皮癣和其他过度增殖疾病或超免疫应答 中涉及的细胞信号传导路径有关。
调节PTKs化合物的开发。考虑到推测的PTKs对细胞增殖、与异 常细胞增殖有关疾病和失调的控制、调节和调整的重要性，已经采用 各种途径成功地识别了受体和非受体酪氨酸激酶″抑制剂″，所述途径 包括使用突变体配体(U.S.A.4,966,849)、可溶性受体和抗体(WO 94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 90：10705-09； Kim等，1993，Nature 362：841-844)、RNA配体(Jellinek，等， Biochemistry 33：10450-56；Takano，等，1993，Mol.Bio.Cell 4：358A； Kinsella，等1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright，等，1992，J. Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；U.S.P.5,330,992；Mariani，等， 1994，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268)。
最近，已经成功地识别了用作酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如， 通常将双单环、双环或杂环芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亚乙烯基 氮杂吲哚衍生物(PCT WO 94/14808)描述为酪氨酸激酶抑制剂。还描述 了苯乙烯基化合物(U.S.P.5,217,999)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物 (U.S.P.5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请0 566 266 A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、硒基吲哚和硒化物(PCT WO 94/03427)、三环多羟基化合物(PCT WO 92/21660)和苄基膦酸化合物 (PCT WO 91/15495)用作酪氨酸激酶抑制剂化合物，用于治疗癌。已有 描述，苯氨基噌啉(PCT WO97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCT WO97/22596；PCT WO97/42187)用作血管生成和血管透过性抑制剂。
此外，已经成功地识别了用作丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的小分 子。例如，已经描述了二(吲哚基马来酰亚胺)化合物抑制特定PKC丝 氨酸/苏氨酸激酶同种型，该同种型的信号传导功能在VEGF-有关的疾 病中与改变的血管透过性有关(PCT WO97/40830；PCT WO97/40831)。
Plk-1激酶抑制剂
Plk-1是丝氨酸/苏氨酸激酶，它是重要的细胞周期进行的调节剂。 它在有丝分裂纺锤体装置的装配和动力功能中起着决定性的作用。 Plk-1和相关的激酶还显示出与其他细胞周期调节剂如细胞周期蛋白依 赖性激酶的活化和灭活密切相关。高水平Plk-1表达与细胞增殖活性有 关。它经常可见于各种起源的恶性肿瘤中。
预期Plk-1抑制剂通过中断与有丝分裂纺锤体和不适当活化的细 胞周期蛋白依赖性激酶的过程而阻断癌细胞增殖。
Cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂(Cdc2也称作cdkl)
Cdc2/细胞周期蛋白B是另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它属于细胞周 期蛋白依赖性激酶(cdks)。这些酶涉及细胞周期进行各期之间的决定性 的转变。据信不受控制的细胞增殖是癌的标志，它取决于在这些细胞 中升高的cdk活性。通过cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂抑制癌细胞 中升高的cdk活性，可以抑制增殖，并且可以恢复细胞周期进行的正 常控制。
因此需要识别有效的小化合物，这些化合物通过调控受体和非受 体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶以调节和调整异常或不适当的细胞增 殖、分化或代谢，而专门抑制信号传导和细胞增殖。尤其是，识别方 法和专门抑制酪氨酸激酶功能的化合物是有益的，所述酪氨酸激酶对 于血管生成过程或血管渗透性过高形成从而导致水肿、腹水、渗漏、 渗出物和大分子外渗和基质沉积以及相关疾病是必需的。

本发明涉及下式化合物及其生理上可接受的盐

其中R是取代或未取代的脂族、芳族、杂环或芳烷基，并且R2是 氢、低级烷基或芳基。R1是氢或-A-Z，其中A是-(CH2)n-、-(CH2)nNH-、 -(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；并且Z是H、低 级烷基、芳烷基、三卤代甲基、R3CO-、三卤代甲基羰基、R3OC(O)-、 -NR4R5、-C(O)NR4R5、R3O-或选自下列一组的环系：C3-C6环烷烃、 苯、吡咯、异噁唑、异噻唑、吲哚、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩、咪唑、 呋喃、苯并咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑、苯并噻唑、四氢 呋喃、三嗪及其可应用的N-氧化物，这些环系可以任选地被一个或多 个卤素、低级烷基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、 硝基、芳基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5取代。每处出现的R3独立地 选自取代或未取代的：低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳族基团、 (C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基。 每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级烷 基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基 和杂环基-烷基；R4和R5可以任选地与和其相连的氮结合在一起表示 吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子 基(piperazino)、硫吗啉代、吖庚因子基(azepino)或全氢化-1，4-二氮杂 环庚三烯(diazepin)-1-基，其中每个基团任选地被一个或多个选自下列 一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷基、芳族基团、 (C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基； 数字下标n是0-3的整数。
对于R来说，合适的取代基包括卤素、低级烷基、R3O-、羟基、 HOC(O)-、R3OC(O)-、R3OC(O)R6、R3OR6-、三卤代甲基、三卤代甲 基羰基、硝基、-C(O)NR4R5、-NR4R5、R3CO-、-(CH2)n-R7、 -C(O)(CH2)n-R7、-C(O)-(CH2)n-C(O)-R7、-O(CH2)nR7、-C(O)NR4(CH2)nR7、 C(O)O(CH2)nR7、-OC(O)(CH2)nR7、-NR4C(O)(CH2)nR7、-R6NR4R5、 -R6N(R4)-R6-R7、-R6N[R6-R7]2、-R6C(O)NR4(CH2)nR7、-R6C(O)O(CH2)nR7、 -R6OC(O)(CH2)nR7、R6NR4C(O)(CH2)nR7、-R6CH[C(O)OR4][NR5C(O)R4]或取代的芳基或芳烷基，其中取代基选自卤素、三卤代甲基、羟基、 -NR4R5、硝基、-CONR4R5、低级烷基、R3O-、C(O)OR4或-OC(O)R3。 R6是低级烷基或芳基。R7是烷氧基、卤代烷基、低级烷基哌嗪、羟基、 R3O-、R3C(O)-或-NR4R5。
对于R3、R4和R5来说，合适的取代基包括一个或多个选自下列的 基团：卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷基酯、三 卤代甲基优选三氟甲基、硝基、苯基、苯基低级烷基、(C3-C6)环烷基、 (C3-C6)环烷基-烷基、CN、氨基、烷氨基、二烷氨基、-C(O)NH2、 -C(O)NH(烷基)和-C(O)N(烷基)2。
脂族基团包括直链或支链C1-C18烃或环C3-C18烃，它们是完全饱 和的，或者含有一个或多个不饱和单元。低级烷基是完全饱和的直链 或支链C1-C6烃或C3-C6环烃。
本文所用的芳族基团一词包括碳环系(例如苄基和亚肉桂基)以及 稠合多环芳环系(例如萘基)。此外，芳族基团包括杂芳环系(例如吡啶、 噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三唑、嘧啶和吡嗪)以 及杂芳基环系，其中碳环芳环、碳环非芳环或杂芳环与一个或多个其 他的杂芳环(例如苯并咪唑、苯并噻唑、吲哚、四氢吲哚、氮杂吲哚、 吲唑、异噁唑、异噻唑、咪唑和喹啉)稠合。本文所用的芳基一词是指 具有5或6个原子的芳族基团。芳烷基是通过具有1-6个碳原子的脂 族基团与化合物相连的芳族取代基。本文所用的杂环基一词是指单-、 二-或三-环杂环基，它们不是芳族的或者具有一定的不饱和程度，该不 饱和不构成芳族基团。
互变异构体、立体异构体、对映体以及这些化合物的混合物包括 在本发明中。这些化合物的可药用加成盐也包括在本发明中。

在一个实施方案中，R2是氢，并且R优选为取代的吲哚或取代或 未取代的咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、吡咯、吡唑、4，5，6，7- 四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、吲唑、吡啶、喹啉、嘧啶、苯或哌 嗪。
在一个优选的实施方案中，R2是氢，n是0，并且Z是环丙基、3- 吡啶基或吡嗪基。在另一个优选的实施方案中，R2是氢，A是-O-，n 是0，并且Z是乙基、丙基或异丙基。在又一个优选的实施方案中，R2 是氢，A是CH2，n是2，并且Z是任选地被卤素、三卤代甲基、羟基、 -NR4R5、硝基、-C(O)NR4R5、低级烷基、R3O-、-C(O)OR4或-OC(O)R3取代的苯。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及下式表示的化合物的及其 生理上可接受的盐：

其中：
R选自取代或未取代的：吲哚、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯 并咪唑、4，5，6，7-四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、吲唑、吡啶、喹啉、 嘧啶、苯、吡嗪、吡咯、吡唑、噁唑和噻唑；
R1是氢或-A-Z；
A是-(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)- 或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3CO-、R3O-或选自下列一组的环 系：C3-C6环烷烃、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯、吡咯、吲哚、吡啶、 吡嗪、嘧啶、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩、咪唑、呋喃、三嗪、苯并 咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环 系可以任选地被一个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷 基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳族基 团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基- 烷基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自取代或未取代的：低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3- C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；
任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示吗啉代、吡咯烷 子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、吖庚因子基或全 氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地被一个或多个选 自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷基、芳 族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环 基-烷基；并且
n是0-3的整数；
条件是当R是未取代的吲哚-3-基时，R1不是-NH2。 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及下列结构式表示的化合物及 其生理上可接受的盐：

其中：
R选自取代或未取代的：吲哚、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯 并咪唑、4，5，6，7-四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、吲唑、吡啶、喹啉、 嘧啶、苯、吡嗪、吡咯、吡唑、噁唑和噻唑；
R1是氢或-A-Z；
A是-(CH2)n-、(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3CO-、R3O-或选自下列一组的环 系：C3-C6环烷烃、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯、吡咯、吲哚、吡啶、 吡嗪、嘧啶、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩、咪唑、呋喃、三嗪、苯并 咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环 系可以任选地被一个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷 基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳族基 团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基- 烷基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自取代或未取代的：低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3- C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示 吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、 吖庚因子基或全氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地 被一个或多个选自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧 基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环 烷基-烷基和杂环基-烷基；并且
n是0-3的整数；
条件是：
当R是未取代的吲哚-3-基时，R1不是-NH2；和
当R是取代或未取代的苯或未取代的咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三 唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、噁唑或噻唑时，R1不是低级烷 基、(C3-C6)环烷基、苯或-C(O)NR4R5，其中R4和R5彼此独立地为H、 低级烷基或碳环芳基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及下列结构式表示的化合 物及其生理上可接受的盐：

其中：
R选自取代或未取代的：吲哚、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯 并咪唑、4，5，6，7-四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、吲唑、吡啶、喹啉、 嘧啶、苯、吡嗪、吡咯、吡唑、噁唑和噻唑；
R1是氢或-A-Z；
A是-(CH2)n-、(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3CO-、R3O-或选自下列一组的环 系：C3-C6环烷烃、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯、吡咯、吲哚、吡啶、 吡嗪、嘧啶、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩、咪唑、呋喃、三嗪、苯并 咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环 系可以任选地被一个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷 基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳族基 团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基- 烷基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自取代或未取代的：低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3- C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；
任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示吗啉代、吡咯烷 子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、吖庚因子基或全 氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地被一个或多个选 自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷基、芳 族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环 基-烷基；并且
n是0-3的整数；
条件是：
a)R不是吡咯-3-基或被烷基或碳环芳基取代的吡咯-3-基；
b)R不是吲哚-3-基或被烷基或碳环芳基取代的吲哚-3-基；和
c)R不是氮杂吲哚或在2-位被烷基或碳环芳基取代的氮杂吲哚。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及下列结构式表示的化合 物及其生理上可接受的盐：

其中：
R是取代的吡咯或者选自取代或未取代的：吲哚、咪唑、1，2，3-三 唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、4，5，6，7-四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、 吲唑、吡啶、喹啉、嘧啶、苯、吡嗪、吡唑、噁唑和噻唑；
R1是氢或-A-Z；
A是-(CH2)n-、(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3CO-、R3O-或选自下列一组的环 系：C3-C6环烷烃、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯、吡咯、吲哚、吡啶、 吡嗪、嘧啶、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩、咪唑、呋喃、三嗪、苯并 咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环 系可以任选地被一个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷 基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳族基 团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基- 烷基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自：低级烷基、低级烷氧基低级烷基、 芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂 环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；
任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示吗啉代、吡咯烷 子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、吖庚因子基或全 氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地被一个或多个选 自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷基、芳 族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环 基-烷基；并且
n是0-3的整数；
条件是：
a)当R是取代的吡咯时，该吡咯被R3OC(O)R6、R3OR6-、三卤代甲基、 三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、-C(O)N(R4)(CH2)pR7、 -C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、-N(R4)C(O)(CH2)pR7、 -R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、 -R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、-R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、 -R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的芳基或芳烷基取代，其中 每处出现的R6独立地为低级烷基或芳基；
每处出现的R7独立地为烷氧基、卤代烷基、低级烷基哌嗪、羟基、 R3O-、R3C(O)-或NR4R3；和
p是1-3的整数；
b)当R是吲哚-3-基时，该吲哚-3-基被下列基团取代：R3OC(O)R6、 R3OR6、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、 -C(O)N(R4)(CH2)pR7、-C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、 -N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、 R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、-R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、 -R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的 芳基或芳烷基，和
c)当R是吡唑-3-基时，该吡唑-3-基被下列基团取代：R3OC(O)R6、 R3OR6、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、 -C(O)N(R4)(CH2)pR7、-C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、 -N(R4)C(O)(CH2)PR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、 R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、-R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、 -R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的 芳基或芳烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及下列结构式表示的化合 物及其生理上可接受的盐：

其中：
R是取代的吡咯或者选自取代或未取代的：吲哚、咪唑、1，2，3-三 唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、4，5，6，7-四氢吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、 吲唑、吡啶、喹啉、嘧啶、苯、吡嗪、吡唑、噁唑和噻唑；
R1是氢或-A-Z；
A是-(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3CO-、R3O-或选自下列一组的环 系：C3-C6环烷烃、异噁唑、异噻唑、咪唑、苯、吡咯、吲哚、吡啶、 吡嗪、嘧啶、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩、咪唑、呋喃、三嗪、苯并 咪唑、哒嗪、喹喔啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环 系可以任选地被一个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷 基、R3O-、HO-、HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳族基 团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基- 烷基、-CN、-C(O)NR4R5或-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自取代或未取代的：低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3- C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；
任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示吗啉代、吡咯烷 子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、吖庚因子基或全 氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地被一个或多个选 自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷基、芳 族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环 基-烷基；并且
n是0-3的整数；
条件是：
a)当R是未取代的吲哚-3-基时，R1不是-NH2；
b)当R是取代或未取代的苯或未取代的咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、 吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、噁唑或噻唑时；R1不是低级烷基、 (C3-C6)环烷基、苯或-C(O)NR4R5，其中R4和R5彼此独立地为H、 低级烷基或碳环芳基；
c)R不是吡咯-3-基或被烷基或碳环芳基取代的吡咯-3-基；
d)R不是吲哚-3-基或被烷基或碳环芳基取代的吲哚-3-基；
e)R不是氮杂吲哚或在2-位被烷基或碳环芳基取代的氮杂吲哚；
f)当R是取代的吡咯时，该吡咯被下列基团取代：R3OC(O)R6、 R3OR6、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、 -C(O)N(R4)(CH2)pR7、-C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、 -N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、 R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、-R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、 -R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的 芳基或芳烷基，其中
每处出现的R6独立地为低级烷基或芳基；
每处出现的R7独立地为烷氧基、卤代烷基、低级烷基哌嗪、羟基、 R3O-、R3C(O)-或NR4R5；和
p是1-3的整数；
g)当R是吲哚-3-基时，该吲哚-3-基被下列基团取代：R3OC(O)R6、 R3OR6-、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、 -C(O)N(R4)(CH2)pR7、-C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、 -N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、 R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、-R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、 -R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的 芳基或芳烷基，和
h)当R是吡唑-3-基时，该吡唑-3-基被下列基团取代：R3OC(O)R6、 R3OR6-、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、-(CH2)p-R7、-O(CH2)pR7、 -C(O)N(R4)(CH2)pR7、-C(O)O(CH2)pR7、-OC(O)(CH2)pR7、 -N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、 R6C(O)N(R4)(CH2)pR7、-R6C(O)O(CH2)pR7、-R6OC(O)(CH2)pR7、 -R6N(R4)C(O)(CH2)pR7、-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4)、取代的 芳基或芳烷基。
在更优选的实施方案中，本发明涉及任何上述化合物，其中A是 -NH-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；并且Z是环丙基、3-吡啶基或吡嗪 基。
在另一更优选的实施方案中，本发明涉及任何上述化合物，其中A 是-O-；并且Z是乙基、正丙基或异丙基。
在另一更优选的实施方案中，本发明涉及任何上述化合物，其中A 是-CH2-；并且Z是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自下列 的基团取代：卤素、三卤代甲基、羟基、-NR4R5、硝基、-CONR4R5、 低级烷基、R3O-、-C(O)OR4和-OC(O)R4。
在另一更优选的实施方案中，本发明涉及任何上述化合物，其中R 彼此独立地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、 R3O-、羟基、HOC(O)-、R3OC(O)-、R3OC(O)R6、R3OR6、三卤代甲 基、三卤代甲基羰基、硝基、-C(O)NR4R5、-NR4R5、R3CO-、-(CH2)n-R7、 -C(O)(CH2)n-R7、-C(O)-(CH2)n-C(O)-R7、-O(CH2)nR7、-C(O)NR4(CH2)nR7、 C(O)O(CH2)nR7、-OC(O)(CH2)nR7、-NR4C(O)(CH2)nR7、-R6NR4R5、-R6N(R4)-R6-R7、-R6N(R6-R7)2、-R6C(O)NR4(CH2)nR7、-R6C(O)O(CH2)nR7、 -R6OC(O)(CH2)nR7、R6NR4C(O)(CH2)nR7、-R6CH(C(O)OR4)(NR5C(O)R4) 和任选取代的芳基和任选取代的芳烷基。任选取代的芳基和任选取代的芳 烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三卤代甲基、 羟基、-NR4R5、硝基、-CONR4R5、低级烷基、R3O-、C(O)OR4或 -OC(O)R3。R6是低级烷基或芳基。R7是烷氧基、卤代烷基、低级烷基 哌嗪、羟基、R3O-、R3C(O)-或-NR4R3。在该实施方案的一个方面中， R是吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、 4，5，6，7-四氢吲哚基或喹啉基。在该实施方案的另一方面中，R是吡咯- 2-基、吡咯-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、氮杂吲哚-3-基、吡唑-4-基、 咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻吩-2-基或喹啉-5-基。
在又一优选的实施方案中，本发明涉及任何上述化合物，其中R1 是三氟甲基、氨基、环丙氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、 2-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基环丙基、2-苯基环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、-(CH2)p-O-苯基、-(CH2)p-O-(4-甲氧苯基)、-(CH2)p-O-(4-氯苯 基)、-(CH2)p-O-(4-甲基苯基)、-(CH2)p-O-(3-甲基苯基)、-(CH2)p-O-(4- 苯基苯基)、-(CH2)p-O-(4-羟苯基)、-(CH2)p-O-(4-硝基苯基)、-(CH2)p- O-(4-氨基苯基)、-(CH2)p-O-(4-氨基甲酰基苯基)、-(CH2)p-O-(4-甲氧羰 基苯基)、-NH-苯基、-NH-(4-甲氧苯基)、-NH-(4-氯苯基)、-NH-(4-氟 苯基)、-NH-(4-异丙基苯基)、异丙氧基、乙氧基、环戊氧基、-(CH2)p- 吲哚基、-(CH2)p-吡啶基、-(CH2)p-苯并噻唑基、-(CH2)p-吡咯基、-(CH2)p- 四氢呋喃基、-(CH2)p-吡嗪基、-(CH2)p-呋喃基、-(CH2)p-噻吩基、-(CH2)p- 苯基、-(CH2)p-异噁唑基、-(CH2)p-(5-甲基异p噁唑基)、-(CH2)p-嘧啶基、 -(CH2)p-哒嗪基、-(CH2)n-C(O)-OMe、-(CH2)n-C(O)-OEt或任选地被一 个或多个Cl、F、OMe、甲基或氨基取代的苄基。P是1-3的整数。 在该实施方案的一个方面中，R任选地被一个或多个选自下列的基团 取代：Br、Cl、F、氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、羧基、羧甲基、羧 乙基、羰基甲基、羰基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯基、4-吗啉代甲 基、-C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2、-C(O)-O-(CH2)2-N(Et)2、-C(O)-O-CH2- N(Me)2、-C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2、-C(O)-NH-(CH2)2-N(Me)2、 -CH2-NH-C(O)-CF3以及选自下列的任选被取代的部分：甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基和苯基，其中所述任选被取代的部分任选地被一个或多 个Br、Cl、F、羟基、硝基、氨基或低级烷基取代。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有一种或多种如本 文所定义的本发明化合物与可药用载体或稀释剂。
另一方面，本发明提供了抑制一种或多种蛋白激酶活性的方法， 该方法包括施用下式所示的化合物及其生理上可接受的盐和生物活性 代谢物：

其中：
R选自取代或未取代的：脂族基团、芳族基团、(C3-C6)环烷基、 杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
R1是氢或-A-Z；
R2是氢或选自取代或未取代的：低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环 烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、杂环基-烷基；
A是-(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-；
Z是-H、低级烷基、芳烷基、三卤代甲基、三卤代甲基羰基、R3CO-、 R3OC(O)-、-NR4R5、-C(O)NR4R5、R3O-或选自下列一组的环系：(C3-C6) 环烷基、苯、吡咯、异噁唑、异噻唑、吲哚、吡啶、吡嗪、嘧啶、苯并 噻唑、四氢呋喃、噻吩、三嗪、咪唑、呋喃、苯并咪唑、哒嗪、喹喔 啉、吡唑、噁唑、噻唑及其N-氧化物，其中所述环系可以任选地被一 个或多个选自下列一组的基团取代：卤素、低级烷基、R3O-、HO-、 HOC(O)-、R3OC(O)-、三卤代甲基、硝基、芳基、-CN、-C(O)NR4R5和-NR4R5；
每处出现的R3彼此独立地选自取代或未取代的：低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3- C6)环烷基-烷基和杂环基-烷基；
每处出现的R4和R5彼此独立地为氢或选自取代或未取代的：低级 烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环烷基-烷 基和杂环基-烷基；任选地，R4和R5与和其相连的氮结合在一起表示 吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、咪唑-1-基、哌嗪子基、硫吗啉代、 吖庚因子基或全氢化-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基，其中每个基团任选地 被一个或多个选自下列一组的基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧 基低级烷基、芳族基团、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳烷基、(C3-C6)环 烷基-烷基和杂环基-烷基；并且
n是0-3的整数。
上述方法中优选的方法是其中在需要的接受治疗者中抑制蛋白激 酶。
任何上述方法中优选的方法是其中的化合物为立体异构体的混合 物。
任何上述方法中优选的方法是其中的立体异构体是对映体。
任何上述方法中优选的方法是其中的立体异构体是E和Z异构 体。
任何上述方法中优选的方法是其中的化合物为结构异构体的混合 物。
任何上述方法中优选的方法是其中的结构异构体是互变异构体。
任何上述方法中优选的方法是其中所述蛋白激酶是受体酪氨酸激 酶或非受体酪氨酸激酶。
任何上述方法中优选的方法是其中所述酪氨酸激酶选自KDR、 Flt-1、TIE-2、FGFR、PDGFR、IGF-1-R、c-Met、Lck、Src、fyn、 Lyn、Blk和yes。
另一方面，本发明涉及治疗或根本上抑制需治疗者的过度增殖疾 病或炎性疾病的方法，该方法包括对所述接受治疗者施用任何如本文 定义的本发明化合物。
另一方面，本发明涉及治疗或抑制需治疗者血管生成的方法，该 方法包括对所述接受治疗者施用任何如本文定义的本发明化合物。
另一方面，本发明涉及诱导需治疗者抗血管生成作用的方法，该 方法包括对所述接受治疗者施用任何如本文定义的本发明化合物。
另一方面，本发明涉及治疗或抑制需治疗者疾病或病症进行的方 法，该方法包括对所述接受治疗者施用任何如本文定义的本发明化合 物，其中所述疾病或病症选自癌、关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、 牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状和脑侧突、局部缺血性四肢血 管生成、角膜疾病、潮红、新生血管性青光眼、黄斑变性、创伤愈合、 消化性溃疡、与螺旋杆菌有关的疾病、病毒引起的血管生成疾病、骨 折、糖尿病性视网膜病、节段性回肠炎、炎性肠疾病、猫抓伤引起的 发烧、视网膜病或早熟、溃疡、甲状腺增生、灼伤、外伤、急性肺损 伤、慢性肺病、中风、息肉、囊肿、滑膜炎、慢性和变应性炎症、卵 巢过度刺激综合征、肺和脑水肿、瘢痕瘤、纤维变性、肝硬变、腕管 综合征、脓毒症、成人呼吸窘迫综合征、多器官机能障碍综合征、腹 水和与肿瘤有关的渗漏积液以及水肿。
另一方面，本发明涉及影响需治疗者血管渗透性过高或水肿产生 的方法，该方法包括对所述接受治疗者施用任何如本文定义的本发明 化合物。该方法中优选的方法是，其中对水肿产生的作用为抗水肿。
上述任何方法中的优选方法是，其中蛋白激酶是丝氨酸激酶。
上述任何方法中的优选方法是，其中蛋白激酶是苏氨酸激酶。
本发明特别优选的化合物是：
3-环丙基-4-{[(3，5-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}- 2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙基-4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙基-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-环丙基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[(3，5-二甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-吡啶基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-吡啶基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(3-吡啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3- 吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-异 丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基] 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-异丙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-异丙氧基-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-异丙氧基-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异 丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-乙 氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-{[[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}- 2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
3-乙氧基-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
3-乙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-乙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-乙氧基-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-乙氧基-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-乙氧 基-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-乙氧基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-乙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙 氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡 唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(咪唑 -2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪 唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(咪唑-2-基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2-基))-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(咪唑-2- 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(咪唑-2-基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪 唑-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(咪唑-2- 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)- 2-吡唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(1-甲基环丙基)-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(1-甲 基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1- 甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基环丙基))-2-吡唑啉- 5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(1-甲基环 丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(1-甲基环丙基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1- 甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基 环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋 喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基}-3-(2-呋喃基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基乙基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基] 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡 唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋 喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2- 呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-(2-呋喃基))-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2- 呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-噻 吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(1-吡咯烷基甲基)-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-噻吩 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-噻吩基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡 唑啉-5-酮，
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4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑 啉-5-酮，
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4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-噻 吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-噻吩 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2- 噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙氧基-4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙氧基-4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙氧基-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙氧基-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙氧基-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
3-环丙氧基-4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙氧基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙氧基-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基) 亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氧基-4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-环丙氧基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-环丙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙氧基-4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚 甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙氧 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙 基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-[2-(5- 嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2- (5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(5-嘧啶 基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(5-嘧啶基乙基)]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2- (5-嘧啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(5-嘧 啶基乙基)]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-苯乙基)-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-苯乙基)-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-苯 乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2- 苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-苯乙 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-(2-苯乙基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2- 苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-苯乙 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙 基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙 基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙 基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]- 2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-[2-(4-羟苯基)乙基]-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-[2-(4- 羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2- (4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(4-羟苯 基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(4-羟苯基)乙基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2- (4-羟苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-[2-(4-羟 苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(5-三氟甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[4-(2-二甲氨基乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[4-(2-二甲氨基乙氨基羰基吡咯-2-基)亚 甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(3-乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[3-(2-二甲氨基乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[3-(2-二甲氨基乙氨基羰基吲哚-2-基)亚 甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[4-(4-吗啉代乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[4-(4-吗啉代乙氨基羰基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[3-(4-吗啉代乙氧羰基吲哚-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[3-(4-吗啉代乙氨基羰基吲哚-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡 咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基) 吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(3，4-二乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(4-氨基 苯基)乙基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-氨基-2-羧乙基)吲哚-2-基]亚甲基}-3-[2-(4-氨基苯基)乙基]- 2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(5-乙氧基-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基 吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-[(5-氯-4-甲氧羰基甲基-3-甲氧羰基吡咯- 2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-嘧啶基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)吡唑啉 -5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(4-嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-嘧啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二乙氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-嘧啶基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(5-嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-嘧啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-嘧啶基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(2-嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-嘧啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-哒嗪基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(3-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-哒嗪基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-哒嗪基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5- 异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-异噁唑基)-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-异噁唑基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2- 基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-异噁唑基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-异噁唑基)-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲 基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(5-异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-{[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5- 甲基-3-异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-[(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3- 异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁 唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁 唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙醇氨基甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3- 异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3- 异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[(3-吗啉代甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚 甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-二乙氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3- 异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4，5-四亚甲基 吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-{[3-(1-吡咯烷基)甲基-4，5-四亚甲基吡咯- 2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[(3-哌啶子基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基) 亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁 唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-3-(5-甲基-3-异噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异 噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[(4-氧代-1，5，6，7-四氢吲哚-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异噁唑 基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-(1-3-[(二甲氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢-1H-2-吲哚基亚甲 基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
3-环丙基-4-(1-4-[(1，1-二甲基铵)甲基]-3，5-二甲基-1H-2-吡咯基亚 甲基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮马来酸盐，
4-[1-(4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基-3，5-二甲基-1H-2-吡咯 基)亚甲基]-3-(2-吡嗪基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
4-(1-4-[2-(二乙氨基)乙基]-3，5-二甲基-1H-2-吡咯基亚甲基)-3-(2-吡 嗪基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
4-1-[4-(3-氯丙酰基)-3，5-二甲基-1H-2-吡咯基]亚甲基-3-(2-吡嗪基)- 4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
4-(1-3-[(二甲氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢-1H-2-吲哚基亚甲基)-3-(2-吡 嗪基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
4-(1-4-[(二甲氨基)甲基]-3，5-二甲基-1H-2-吡咯基亚甲基)-3-(5-甲 基-3-异噁唑基)-4，5-二氢-1H-5-吡唑酮，
3-环丙基-4-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苯氧基甲基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯氧基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧基苄基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-{[4-(2-羧乙基)-3-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-{[3-(2-羧乙基)-4-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲基苯氧基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
2-氨基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苯乙基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苯氨基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲苄基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲基苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧基苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苄基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-氯苯氧基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(吲哚-3-基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-甲氧基苄基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3，4-二甲氧基苄基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧基苯乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-苯基苯氧基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-苯基丙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-苯基丙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羟基苯乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲基苯乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-硝基苯乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氟苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环戊氧基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-叔丁基脲基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(4-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(4-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(1-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基甲酰基苯乙基)-4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-甲氧羰基苯乙基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉 -5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(5-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-羟基苯乙基)-2-吡唑 啉-5-酮，
3-(乙氧羰基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧基苯氨基羰基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{(3-(2-羧乙基)-4-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-异丙基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丁基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-吡啶基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[[1-(3，5-二氯苯基)吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环戊基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-甲基环丙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-(苯并噻唑-2-基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-吡啶基)]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(吡咯-2-基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(苯并噻唑-2-基)-4-[(4-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(-3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-异丙氧基-4-[(5-苯基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-丙基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-甲基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-异丙基苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-苯氨基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[1-(4-羟基丁基)吡咯-2-基]亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-羧乙基)-3-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4-羧基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-异丙氧基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-异丙 氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-异 丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-羧基吡咯-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯氨基羰基甲基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-苯基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(四氢呋喃-3-基)-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-羧基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3，4-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-羧乙基)-3-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-环丙基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-甲氧羰基乙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧羰基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(反-2-苯基环丙基)-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环己基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙氨基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-羧基吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4[(4-氯吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-溴吡咯-2-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-吡啶基)-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-羧基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氧羰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮马来酸盐，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氨基羰基)吡咯-2-基]亚甲基-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-三氟乙酰氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉- 5-酮，
3-(苯并噻唑-2-基)-4-[(3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(苯并噻唑-2-基)-4-[(3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-羧基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二乙醇氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-三氟乙酰氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-乙氧羰基-3-苯基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-噻吩基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-苯基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，4-二(乙氧羰基)吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基乙基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1-甲基-2-苯乙基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-羧基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
3-乙氧基-4-[(5-硝基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(4-硝基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-羧基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙氨基羰基)吡咯-2-基)亚甲基}-3-乙 氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-氯-3-甲氧羰基-4-甲氧羰基甲基吡咯-2-基)亚甲基-3-乙氧基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-(2-羧基乙基)-4-甲基吡咯-2-基)亚甲基}-3-乙氧基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉- 5-酮，
3-乙氧基-4-[(4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-三氟甲基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)-2-吡 唑啉-5-酮，
3-(3-氨基苯基)-4-[(3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-{[2-(4-吗啉代乙基)氨基羰基吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(4-乙氧羰基-3-苯基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-异噁唑基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基甲基吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮马来酸盐，
4-{[4-(3-氯丙酰基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(5-甲基-3-异 噁唑基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(4-羟基哌啶子基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮马来酸盐，
4-{[4-(4-苄基哌啶子基)甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-羟基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3，5-二甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3，5-二甲基-4-(2-羟基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[4-(3-二乙氨基丙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(3-羟丙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基乙酰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮盐酸盐，
4-[(3，5-二甲基-4-二甲氨基乙酰基吡咯-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基-4-吡咯-2-基]亚甲基}-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-二甲氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(4-羟基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑 啉-5-酮，
4-{[4-(4-二乙氨基丁基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基-N-氧化物)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基乙酰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基乙酰基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-[(3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-[3-(1-吡咯烷基丙基)]吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-[(二甲氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(二甲氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氧基草酰基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯氧基甲基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯氧基甲基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲基苯氧基甲基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯氨基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲基苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苄基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-(4-甲氧基苄基)-2-吡唑啉- 5-酮，
3-(4-氯苯氨基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-甲氧基苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3，4-二甲氧基苄基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羟基苄基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(3-氯苯氧基甲基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(吲哚-3-基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-苯基苯氧基甲基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-苯基丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-苯基丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羟基苯乙基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-硝基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氟苯氨基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(7-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环戊基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧羰基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(1-异丙基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羟基苯乙基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯氨基羰基甲基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧羰基甲基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯氨基羰基甲基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-氨基羰基乙基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丁基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-二甲氨基羰基乙基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环戊基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环己基-4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-(4-吡啶基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(苯并噻唑-2-基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-二甲氨基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(吡咯-2-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-2-吡唑啉-5- 酮，
3-环丙基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(7-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-三氟甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-三氟甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-3-(叔丁基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧羰基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(2-甲氧羰基乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(反-2-苯基-1-环丙基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丁基-4-{[1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(6-羧基-1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-甲氧基-1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基[-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(1，7-二甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-(四氢呋喃-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基氨基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(6-羧基-1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1，7-二甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(5-甲氧基-1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5- 酮，
3-(4-氟苯氨基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-三氟乙酰氨基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-氨基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氯苯乙基)-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(5-异噁唑基)-4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-叔丁基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(6-羧基-1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{1-甲基-6-[2-(4-吗啉代)乙基]氨基羰基吲哚-3-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羟基苯乙基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基苯乙基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-甲氧羰基苯乙基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-氨基甲酰基苯乙基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-二甲氨基甲基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(1-甲基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(四氢呋喃-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(5-硝基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-异丙基氨基-2-吡唑啉-5-酮，
3-(4-羧基苯乙基)-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(3-甲基吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-{[3-(2-甲氧羰基-2-乙酰氨基乙基)吲哚-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-乙氧基-4-{[3-(4-吗啉代甲基)吲哚-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-(4-吗啉代甲基)吲哚-2-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(5-甲氧基吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯-6，7-二氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氯-6，7-二氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-氧代-1，5，6，7-二氢吲哚-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(3-二甲氨基甲基吲哚-2-基)亚甲基]-3-乙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-苄基-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-{[1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基}-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-吡唑啉-5- 酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-氨基-4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯氨基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-甲苄基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-羟基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基}-3-(4-羟基苯乙基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-环丁基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-氟苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-三氟甲基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(叔丁基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基}-3-三氟甲基-2-吡唑啉 -5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-异丙基苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-(3-甲基苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基}-3-(3-甲基苯氨基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-苄基-4-[(4-二甲氨基苯基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基苯基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二甲氨基苯基)亚甲基]-3-苯乙基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二甲氨基苯基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(3-甲基吡唑-4-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-甲基吡唑-4-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(咪唑-2-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(咪唑-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(咪唑-4-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(噻吩-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-异丙基-1-甲基-2-吡唑啉-5-酮，
3-异丙氧基-4-[(吡咯-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(8-羟基喹啉-5-基)亚甲基]-3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-嘧啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3-哒嗪 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-噻吩 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-嘧啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5-嘧啶 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒嗪 基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2- 吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑 啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}- 2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3，5-二甲基-4-(2-苯氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-2-吡 唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-环丙基-2-吡唑啉- 5-酮，
3-环丙基-4-[(4-二乙氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3-异丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基} 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-异丙基-5-甲基-4-(4-哌啶子基丁基)吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2- 基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{4-(4-二甲氨基丁基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-[(3-环丙基-4-二乙氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]- 2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-环丙基-4-(1-吡咯烷基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基} 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3-环丙基-4-[2-二(甲氧基乙基)氨基乙基]-5-甲基吡咯 -2-基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3-环丙基-4-[3-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)丙基]-5-甲基 吡咯-2-基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(3-苯基甲氨基丙基)吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]吡咯-2-基} 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-环丙基-4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-苯氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉- 5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-异丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-{{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-异丙基-5-甲基-4-(4-哌啶子基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
3-吡嗪基-4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2- 基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(4-二甲氨基丁基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-环丙基-4-二乙氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[2-二(甲氧基乙基)氨基乙基]-5-甲基吡咯-2-基}亚 甲基}-2-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[3-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)丙基]-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(3-苯基甲氨基丙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃基)-2- 吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)-吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-苯氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3-(2 呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋 喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-呋喃基)-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{{3-异丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-{{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2- 基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-{[3-异丙基-5-甲基-4-(4-哌啶子基丁基)吡咯-2-基]亚 甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
3-(2-呋喃基)-4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯 -2-基}亚甲基}-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(4-二甲氨基丁基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2呋 喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-环丙基-4-二乙氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(2-呋喃 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{3-环丙基-4-[2-二(甲氧基乙基)氨基乙基]-5-甲基吡咯-2-基}亚甲 基}-3-(2-呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2呋 喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 呋喃基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基}亚甲 基}-3-(2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (2-噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2- 噻吩基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)-吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
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4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)-吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5-嘧啶基)- 2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
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4-{[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5-嘧 啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-异丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (5-嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (5-嘧啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(5-嘧 啶基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(2-嘧啶基)-2-吡 唑啉-5-酮，
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4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3-哒 嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[3-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)丙基]-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-3-(3-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(3-苯基甲氨基丙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (3-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(3- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒嗪 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)-吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-苯氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒嗪基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
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4-{[3-异丙基-5-甲基-4-(4-哌啶子基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒 嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基}亚甲 基}-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(4-二甲氨基丁基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒 嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-环丙基-4-二乙氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(4-哒嗪 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[2-二(甲氧基乙基)氨基乙基]-5-甲基吡咯-2-基}亚 甲基}-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4-哒 嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[3-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)丙基]-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-3-(4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-([3-环丙基-5-甲基-4-(3-苯基甲氨基丙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (4-哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(4- 哒嗪基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1，2，4-三嗪- 3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1，2，4-三嗪-3- 基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(1，2，4- 三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙基)-吡咯-2-基]亚甲基}-3-(1，2，4-三嗪- 3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3，5-二甲基-4-(2-苯氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-(1，2，4-三嗪- 3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-羧乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-(1，2，4-三嗪-3-基)- 2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-二乙氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1，2，4-三 嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-异丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-异丙基-5-甲基-4-(4-哌啶子基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[3-(4-吡啶基甲氨基)丙基]-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基}亚甲 基}-3-(1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(4-二甲氨基丁基)-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(3-环丙基-4-二乙氨基甲基-5-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3-(1，2，4-三 嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[2-二(甲氧基乙基)氨基乙基]-5-甲基吡咯-2-基}亚 甲基}-3-(1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-4-(3-二乙氨基丙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-4-[3-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)丙基]-5-甲基吡咯-2-基} 亚甲基}-3-(1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(3-苯基甲氨基丙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丙基-5-甲基-4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]吡咯-2-基}亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基-5-甲基-4-(4-环丁基氨基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- (1，2，4-三嗪-3-基)-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]-3-三氟甲基吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]-3-叔丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基)-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3-乙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-乙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-乙基-4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{3-乙基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-乙基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-乙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[3-环丁基-4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丁基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丁基-4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丁基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-环丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-环丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环戊基-4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环戊基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环戊基-4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环戊基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-环戊基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-环戊基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环己基-4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环己基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环己基-4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环己基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-环己基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-环己基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-苯基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-苯基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基} 亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-吡啶基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-吡嗪基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-吡嗪基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-咪唑基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-咪唑基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[5-甲基-3-(2-嘧啶基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-嘧啶基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(3-异噁唑基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(3-异噁唑基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基} 亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-呋喃基)-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-呋喃基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-羟甲基-3-异丙基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-羟甲基-3-异丙基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二环丙基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基乙基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二环丙基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基乙基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-3，5-二环丙基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基乙基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]-3-三氟甲基吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-三氟甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]-3-叔丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]-3-叔丁基吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-叔丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-3-乙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-3-乙基-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-乙基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-乙基-4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{3-乙基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-乙基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-乙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[3-环丁基-4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丁基-4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丁基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丁基-4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环丁基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-环丁基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-环丁基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环戊基-4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环戊基-4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环戊基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环戊基-4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环戊基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-环戊基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-环戊基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环己基-4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环己基-4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环己基-5-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环己基-4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3-环己基-5-甲基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-环己基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-环己基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-苯基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-苯基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡 唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基} 亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-(4-甲氧苯基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-吡啶基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-氨基甲基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-吡嗪基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基 -2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-吡嗪基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-甲基-3-吡嗪基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-咪唑基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-咪唑基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-甲基-3-(2-咪唑基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{5-甲基-3-(2-嘧啶基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-嘧啶基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基}甲基]-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-甲基-3-(2-嘧啶基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基乙基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(3-异噁唑基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(3-异噁唑基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基} 亚甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-甲基-3-(3-异噁唑基)吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-呋喃基)-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-甲基-3-(2-呋喃基)-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚 甲基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-甲基-3-(2-呋喃基)吡咯-2-基]亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-羟甲基-3-异丙基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{5-羟甲基-3-异丙基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基}亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-环丙基氨基甲基)-5-羟甲基-3-异丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二乙氨基甲基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-二甲氨基甲基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基- 2-吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二环丙基-4-[2-(1-吡咯烷基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[4-(2-乙氨基甲基)-3，5-二环丙基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{{3，5-二环丙基-4-[2-(4-吡啶基甲氨基甲基)]吡咯-2-基}亚甲基}- 3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{{4-[2-(1-咪唑基)甲基]-3，5-二环丙基吡咯-2-基}亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮，
4-[(4-环丙基氨基甲基-3，5-二环丙基吡咯-2-基)亚甲基]-3-吡嗪基-2- 吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基氨基甲基-5-甲基-4-(2-二乙氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-环丙基氨基甲基-5-甲基-4-(2-羟基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3- 吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，
4-{[3-二甲氨基甲基-5-甲基-4-(2-二乙氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲 基}-3-吡嗪基-2-吡唑啉-5-酮，和
4-{[3-羟甲基-5-甲基-4-(2-二乙氨基乙基)吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡嗪 基-2-吡唑啉-5-酮。
式I化合物可以以与可药用酸的盐形式存在。本发明包括该盐。该 盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来 酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)- 酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与 氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可以按照本领域专业人员已知的方法制 备。
某些具有酸性取代基的式I化合物可以以其与可药用碱的盐形式 存在。本发明包括这些盐。该盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和 精氨酸盐。这些盐可以按照本领域专业人员已知的方法制备。
某些式I化合物及其盐可以以多于一种晶形存在，并且本发明包括 每种晶形及其混合物。
某些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物、例如水合物的形式存 在，并且本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
某些式I化合物可以含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光 活性形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，该化合物以两种对 映体的形式的存在，并且本发明包括这两种对映体以及它们的混合 物。该两种对映体可以通过本领域专业人员已知的方法拆分，例如通 过形成可以分离的非对映异构的盐，如通过结晶法；形成可以分离的 非对映异构的衍生物或配合物，例如通过结晶法、气-液色谱或液相色 谱；一种对映体与对映体专一的试剂进行选择性反应，例如酶促酯化； 或在手性环境中进行气-液或液相色谱，例如在手性载体上，如结合有 手性配体的硅胶，或者在手性溶剂存在下。显然，如果所需的对映体 通过上述一种分离方法转化为另一种化学实体，则接下来的步骤必须 是释放出所需的对映体形式。或者，可以通过使用旋光活性试剂、底 物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映 体转化为另一种对映体，合成特定的对映体。
当式I化合物含有多于一个手性中心时，它可以以非对映异构形式 存在。该非对映异构对可以按照本领域专业人员已知的方法分离，例 如色谱或结晶，并且每一对中的单个对映体可以如上所述进行分离。 本发明包括式I化合物的每个非对映异构体及其混合物。
某些式I化合物可以以不同的互变异构形式或不同的几何异构形 式存在，并且本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构 体及其混合物。
某些式I化合物可以以不同的可分离的稳定构象形式存在。扭转不 对称是由于不对称单键周围受限制的旋转、例如由于位阻或环张力所 致，它使得可以分离不同的构象异构体。本发明包括式I化合物的每 种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可以以两性离子形式存在，并且本发明包括式I 化合物的每种两性离子形式及其混合物。
本发明化合物适于用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂。具体 地说，本发明化合物适于用作酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶在过度 增殖疾病、特别是在血管生成的过程中是重要的。例如，其中一些化 合物是受体激酶如KDR、Flt-1、FGFR、PDGFR、c-Met或IGF-1-R 的抑制剂。由于这些化合物是抗-血管生成药，它们对于抑制其中血管 生成是重要组成的进行性疾病是重要物质。某些本发明的化合物是有 效的丝氨酸/苏氨酸激酶如erk、MAP激酶、cdks、Plk-1或Raf-1抑制 剂。这些化合物适用于治疗癌和过度增殖疾病。此外，某些化合物是 有效的非受体激酶如src、lyn、lck、fyn、blk、hck抑制剂。这些化合 物适用于治疗癌、过度增殖疾病和免疫疾病。
本发明提供了抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性的方法， 该方法包括将足以抑制所述激酶活性浓度的式I化合物施用到所述激 酶上。
本发明还包括这些化合物在含有药学有效量的上述化合物和可药 用载体或赋形剂的药物组合物中的应用。这些药物组合物可以对个体 给药以减缓或停止血管生成帮助的疾病中的血管生成过程，或者治疗 水肿、渗漏、渗出液或腹水以及其他与血管渗透性过高有关的疾病。 某些药物组合物可以对个体给药，以通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如 cdk、Plk-1、erk等治疗癌和过度增殖疾病。
发明详述
本发明化合物具有抗血管生成性质。这些抗血管生成性质是由于 至少部分抑制血管生成过程必需的蛋白质酪氨酸激酶产生的。因此， 这些化合物可以用作对抗这些疾病的活性药物，所述疾病是例如关节 炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状和脑侧突、 局部缺血性四肢血管生成、创伤愈合、消化性溃疡、与螺旋杆菌有关 的疾病、病毒引起的血管生成疾病、骨折、Crow-Fukase综合征 (POEMS)、先兆子痫、月经过多、猫抓伤引起的发烧、潮红、新血管 青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病、早熟视网膜病或与年龄相 关的黄斑退行性改变有关的疾病。此外，其中一些化合物可用作抗实 体瘤、恶性腹水、造血癌(hematopoietic cancers)和过度增殖疾病如 甲 状腺增生(特别是格雷夫斯病)和囊肿(如卵巢间质特征的多囊性卵巢综 合征(斯-勒综合征))的活性药物，因为这些疾病需要血管细胞的增殖以 供其生长和/或转移。
再者，某些化合物可以用作治疗下述疾病的活性药物：灼伤、慢 性肺病、中风、息肉、过敏症、慢性和变应性炎症、延迟型过敏、卵 巢过度刺激综合征、与脑肿瘤有关的脑水肿、high-altitude、创伤或氧 不足引起的脑或肺水肿、眼和黄斑水肿、腹水和其他其中以血管渗透 性过高、渗漏、渗出液、蛋白质外渗或水肿为疾病表现的疾病。这些 化合物还适用于治疗其中蛋白质外渗导致纤维蛋白和细胞外基质沉 积、促进基质增殖的疾病(例如瘢痕瘤，纤维变性，肝硬变和脘管综合 征)。VEGF产生增加导致炎性过程加强，例如单核细胞募集与活化。 本发明化合物还适用于治疗炎性疾病如炎性肠疾病(IBD)和节段性回 肠炎。
VEGF是独一无二的，它们是目前仅知的导致血管渗透性过高和 水肿形成的血管生成生长因子。实际上，与许多其他生长因子的表达 和给药有关的血管渗透性过高和水肿的出现，是由VEGF产生介导 的。炎性细胞因子刺激VEGF产生。氧不足导致在多种组织中VEGF 的明显上调，因此与梗塞、闭塞、局部缺血、贫血或循环减少有关的 情境通常引起VEGF/VPF介导的反应。血管渗透性过高、联合水肿，改 变的透内皮交换和大分子外渗(其中经常伴随有血细胞渗出)可以导 致基质过度沉积、异常的间质增殖、纤维变性等。因此，VEGF介导 的渗透性过高对具有这些病因学特征的病症有重要的贡献。
应该看到，上面列出的疾病由涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt- 1/VEGFR-1酪氨酸激酶的蛋白质酪氨酸激酶活性介导至重要的程度。 通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，上述疾病的进行得以抑制，因为疾 病状况的血管生成或血管渗透性过高的成分被严格缩减。某些本发明 化合物的作用，通过其对特定酪氨酸激酶的选择性，使得使用低选择 性酪氨酸激酶抑制剂出现的副作用减到最小限度。某些本发明化合物 还是有效的FGFR、PDGFR、c-Met和IGF-1-R抑制剂。这些受体激 酶可以直接或间接加强各种疾病中的血管生成和过度增殖应答，因而 其抑制作用可以阻止疾病进行。
本发明化合物对蛋白激酶具有抑制活性。即，这些化合物通过蛋 白激酶调控信号传导。本发明化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶 类的蛋白激酶。尤其是，这些化合物选择性地抑制KDR/FLK- 1/VEGFR-2酪氨酸激酶活性。某些本发明化合物还抑制其他酪氨酸激 酶如Flt-1/VEGFR-1、FGFR、PDGFR、IGF-1R、c-Met、Src-亚族的 激酶如Lck、Src、fyn、yes等的活性。另外，某些本发明化合物显著 抑制在细胞增殖和细胞周期进行中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶如 PKC、MAP激酶、erk、CDKs、Plk-1或Raf-1。本发明通式化合物针 对特定蛋白激酶的功效和特异性通常可以通过改变取代基(即R1、R2、 R3、R4、R5、R6和R7)的性质、数量和排列和构象限制而变化或最佳 化。另外，某些化合物的代谢物也具有显著的蛋白质激酶抑制活性。
当对需要的个体施用本发明化合物时，本发明化合物抑制这些个 体的血管渗透性过高和水肿形成。据信这些化合物通过抑制与血管渗 透性过高和水肿形成过程有关的KDR酪氨酸激酶活性发生作用。KDR 酪氨酸激酶又被称作FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2 酪氨酸激酶。当血管内皮细胞生长因子(VEGF)或另一种活化的配体(例 如VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E或HIV Tat蛋白)与血管内皮细胞表 面上的KDR酪氨酸激酶受体结合时，KDR酪氨酸激酶被活化。在该 KDR酪氨酸激酶活化后，血管渗透性过高发生，液体从血液中经血管 壁进入间质腔，从而形成水肿区域。血细胞渗出也经常伴有该反应。 类似地，过度血管渗透性过高可以打破危象组织和器官(例如肺和肾) 中通过内皮的正常分子交换，从而引起大分子外渗和沉积。在对KDR 刺激的急性应答(据信这促进了随后的血管生成过程)后，延长的KDR 酪氨酸激酶刺激造成血管内皮细胞的增殖和趋化性以及新血管形成。 通过抑制KDR酪氨酸激酶活性，或者通过阻断活化配体的产生、通过 阻断活化配体与KDR酪氨酸激酶受体结合、通过阻止受体二聚和磷酸 根转移、通过抑制KDR酪氨酸激酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或者通 过某些其他阻断其下游信号传导的机理(D.Mukhopedhyay等，Cancer Res.58：1278-1284(1998)，该文献结合在本文中作为参考)，渗透性过 高和有关的外渗、随后的水肿形成和基质沉积以及血管生成反应可以 被抑制或最小化。
一组优选的本发明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性、而不显 著抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶也称作VEGFR-1酪氨酸 激酶)。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶分别被与KDR酪氨酸激酶 受体和与Flt-1酪氨酸激酶受体结合的VEGF活化。由于Flt-1酪氨酸 激酶活性在内皮养护和血管功能中可以介导重要的结果，因此该酶活 性的抑制可以导致毒性或不利的作用。至少该抑制对于阻断血管生成 应答、诱导血管渗透性过高和水肿形成是不必要的，因此对于个体是 不经济和没有价值的。某些优选的本发明化合物是独特的，因为它们 抑制通过活化配体活化的VEGF-受体酪氨酸激酶(KDR)活性，而不抑 制其他也被某些活化配体活化的受体酪氨酸激酶，例如Flt-1。因此， 优选的本发明化合物在其酪氨酸激酶抑制活性上具有选择性。
本发明化合物还适用于治疗溃疡-细菌、真菌、莫伦氏溃疡和溃 疡性结肠炎。
本发明化合物还适用于治疗其中在病毒感染中出现不希望的血管 生成、水肿或间质沉积的疾病，例如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、 parapoxvirus、牛皮癣、卡波济氏肉瘤、原生动物感染和弓形体病、子 宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经过多、全身性红 斑狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、炎性肠疾病、节段性回肠炎、镰刀细胞 贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特氏病、粘滞性过高综合征、Osler- Weber-Rendu病、慢性炎症、慢性闭合性肺病、气喘、类风湿性关节 炎和骨关节炎、以及灼伤、外伤、放射或中风后水肿。
除了视网膜病和黄斑变性之外，本发明化合物还适用于治疗眼病 例如眼和黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、放射状角膜切开术、眼色 素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜剥离、激光术后并发症、 结膜炎、眼底黄色斑点症和伊耳斯氏病。
本发明化合物还适用于治疗心血管疾病例如动脉粥样硬化、再狭 窄、血管闭合和颈动脉阻塞疾病。
本发明化合物还适用于治疗与癌有关的适应征例如实体瘤、肉瘤 (特别是尤因氏肉瘤和骨肉瘤)、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经 细胞瘤、造血恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤、肿瘤引起的胸膜或心包 积液以及恶性腹水。
本发明化合物还适用于治疗Crow-Fukase(POEMS)综合征和糖尿 病性疾病如青光眼、糖尿病性视网膜病和微血管病。
应该看到，上面列出的疾病由涉及VEGF受体(例如KDR和 Flt-1)的蛋白质酪氨酸激酶活性介导至重要的程度。通过抑制这些受 体酪氨酸激酶的活性，上述疾病的进行得以抑制，因为疾病状况的血 管生成成分被严格缩减。本发明化合物的作用，通过其对特定酪氨酸 激酶的选择性，使得使用低选择性酪氨酸激酶抑制剂出现的副作用减 到最小限度。
另一方面，本发明提供了用作药物、特别是用作蛋白激酶活性、 例如酪氨酸激酶活性、丝氨酸激酶活性和苏氨酸激酶活性抑制剂的上 面开始时定义的式I化合物(包括附带条件)。再一方面，本发明提供 了上面开始时定义的式I化合物(包括附带条件)在制备用于抑制蛋白 激酶活性的药物中的应用。
在本发明中，使用下列定义：
″生理上可接受的盐″是指那些保持了游离碱的生物效力和性质， 并且通过与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或有机酸如磺 酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、乳酸 和酒石酸等反应得到的盐。
″烷基″是指饱和脂族烃，包括具有1-6个碳原子的直链和支链基 团或具有3-6个碳原子的环烃。
″烷氧基″是指″O-烷基″，其中″烷基″如上所定义。
药物制剂
本发明化合物可以以其本身或者在药物组合物中对人类患者给 药，在药物组合物中该化合物与合适的载体或赋形剂以治疗或改善血 管渗透性过高、水肿和有关疾病的剂量混合。还可以将这些化合物的 混合物以单纯的混合物或在合适的经配制的药物组合物中对患者给 药。治疗有效剂量进一步是指足以预防或减弱不适当的新血管形成、 过度增殖疾病进行、水肿、VEGF有关的渗透性过高和/或VEGF有关 的低血压的化合物的量。配制和施用本申请化合物的技术可见于 ″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton， PA，最近的版本。
给药途径
合适的给药途径可以例如包括经口、滴眼、直肠、经粘膜、局部 或经肠给药；非肠道给药包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、心室 内直接注射、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可以局部而非全身施用该化合物，例如将化合物直接注射 到水肿部位，通常是以长效制剂或持续释放制剂的形式给药。
再者，可以将药物以靶向药物释放系统给药，例如用内皮细胞特 异性抗体包衣的脂质体。
组合物/制剂
本发明药物组合物可以按照本身已知的方式制备，例如通过常规 混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、装入胶囊、包载或冻干 方法。
因此，用于本发明的药物组合物可以按照常规方式，使用一种或 多种生理上可接受的载体进行配制，载体包括赋形剂和助剂以利于将 活性化合物加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途 径。
对于注射剂，本发明药物可以在含水溶液、优选在生理相容的缓 冲剂如Hanks′溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲剂中配制。对于经粘 膜给药来说，在制剂中使用对渗透屏障适当的渗透剂。该渗透剂通常 是本领域已知的。
对于口服给药，可以容易地通过将活性化合物与本领域公知的可 药用载体混合对该化合物进行配制。对于由接受治疗的患者经口摄食 来说，该载体使得本发明化合物可以配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶 囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液等。口服药物制剂可以通过下 述方法获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨所得混合 物，并根据需要加入合适的助剂后将该混合物造粒，得到片剂或糖衣 丸芯。合适的赋形剂尤其是填料例如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山 梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/ 和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙 烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸芯用合适的包衣层包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其 中可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol) 胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混 合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以识别或区分不同 组合活性化合物剂量的特征。
可以经口服给药的药物制剂包括由明胶制备的推-合式(push-fit)胶 囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的软密封胶囊。推-合式 胶囊可以含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂 酸镁以及任选地与稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物 可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇 中。此外可以加入稳定剂。所有口服制剂均应为适于该给药形式的剂 量。
对于颊给药来说，该组合物可以是以常规方式配制的片剂或锭 剂。
对于通过吸入给药来说，用于本发明的化合物通常以气溶胶喷雾 剂的形式由加压包装或喷雾器给药，其中使用合适的抛射剂例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体。 对于加压气溶胶来说，剂量单位可以通过安装阀以确定释放计量。用 于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和药筒可以配制成含有该化合物粉 末混合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的形式。可以将该化合物配制 成用于非肠道给药的注射形式，例如浓缩药团(bolus)注射剂或连续输注 液。注射制剂可以是单位剂型，例如安瓿或多剂量容器，其中含有防 腐剂。该组合物可以是在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且 可以含有制剂用试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
非肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物水溶液。此 外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的含油注射悬浮液。合适的 亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或 甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物 质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可 以含有合适的稳定剂或增加化合物的稳定性以允许制备高度浓缩溶液 的试剂。
或者，活性成分可以是在使用前用合适的载体例如无菌无热原水 配制的粉末形式。
该化合物还可以配制成直肠给药组合物例如栓剂或保留灌肠剂， 例如含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
除了上述制剂之外，该化合物还可以配制成长效制剂。该长效制 剂可以通过植入法给药(例如皮下或肌内植入或通过肌内注射给药)。因 此，例如，该化合物可以与合适的聚合或疏水材料或离子交换树脂一 起配制(例如在可接受油中的乳液)，或者配制成不易溶的衍生物例如 不易溶的盐。
用于本发明疏水化合物的可药用载体的实例是助溶剂系统，包括 苄醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相。该助溶 剂系统可以是VPD助溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性 表面活性剂吐温80和65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中配制成所需 体积的溶液。该VPD助溶剂系统(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液进行 1∶1稀释的VPD组成。该助溶剂系统完全溶解疏水的化合物，并且其 本身经系统给药产生的毒性很低。当然，只要不破坏其溶解性和毒性 特性，助溶剂系统的比例可以有很大的改变。此外，助溶剂组分的特 性可以改变：例如可以使用其他低毒、非极性表面活性剂代替吐温80； 聚乙二醇的份数大小可以改变；可以用其他生物相容性聚合物代替聚 乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其他糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用供疏水药物化合物用的其他给药系统。脂质体和 乳液是公知的疏水药物给药赋形剂和载体。也可以使用某些有机溶剂 例如二甲基亚砜，尽管其毒性成本通常更大。此外，该化合物可以使 用持续释放系统给药，例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透基 质。各种持续释放材料是已经确定的，并且是本领域专业人员公知的。 根据其化学性质，持续释放胶囊释放化合物数周至长达100天。根据 治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用稳定蛋白质的其他策略。
药物组合物还可以含有合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。所述 载体或赋形剂的实例包括、但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、 纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
许多本发明的有机分子化合物可以以其与药物相容性抗衡离子的 盐形式使用。可以与许多酸形成药物相容性盐，所述酸包括但不限于 盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游 离碱相比，盐更易溶于水或其他质子溶剂。
有效剂量
适用于本发明的药物组合物包括其中含有达到其预期目有效量的 活性成分的组合物。尤其是，治疗有效量意味着有效预防现有症状发 展或减轻接受治疗者现有症状的量。有效量的确定在本领域专业人员 的能力范围内。
对于本发明方法中所用的许多化合物，可以首先由细胞分析估计 治疗有效量。例如，可以在细胞和动物模型中制订剂量以达到循环浓 度范围，包括在细胞分析中测定的IC50值(即达到指定蛋白激酶活性 半数最大抑制的试验化合物浓度)。在某些情况下，在3-5％血清白蛋白 存在下测定IC50值是适当的，因为该测定接近血浆蛋白对化合物的结 合作用。该信息可用于更精确地确定人的有效剂量。此外，在血浆中 可达到安全水平的最优选全身给药化合物有效地抑制蛋白激酶在完整 细胞中的信号传导。
治疗有效剂量是指导致患者症状改善的化合物的量。该化合物的 毒性和治疗功效可以通过标准药学方法在细胞培养物或试验动物中测 定，例如测定最大耐受剂量(MTD)和ED50值(50％最大反应的有效剂 量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为MTD 与ED50之比。优选治疗指数高的化合物。由这些细胞培养物分析和动 物研究得到的数据可用于配制人用剂量范围。该化合物的这些剂量优 选落入循环浓度范围，包括小的或无毒性的ED50值。根据使用的剂型 和给药途径，该剂量可以在该范围内变化。精确的制剂、给药体积和 剂量可以由医师根据患者的状况进行选择。(参见例如Fingl等，1975， ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 pl)。在危象治疗 中，可能需要以急性浓缩药团形式或通过输注途径使用MTD以实现快 速反应。
可以对剂量和时间间隔逐一调节，以使活性物质的血浆水平足以 保持激酶调控作用或最小有效浓度(MEC)。每一化合物的MEC不同， 但是可以由体外数据估计；例如使用上文所述的分析估计达到50-90％ 蛋白激酶抑制所需的浓度。达到MEC所需的剂量取决于个体特征和 给药途径。然而，可以使用HPLC分析或生物测定来确定血浆浓度。
给药间隔也可以使用MEC值确定。应该采用保持血浆水平高于 MEC 10-90％的时间、优选30-90％、最优选50-90％的时间直至达到所 需的症状改善的给药方案施用化合物。如果局部给药或选择性摄取， 则药物的局部有效浓度可以不与血浆浓度相关。
当然，组合物的给药量取决于接受治疗的对象、患者的体重、病 患的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
包装
如果需要，该组合物可以以含有一个或多个含活性成分的单位剂 型的包装或分配器装置形式提供。该包装可以例如包括金属或塑料 箔，例如泡罩包装。该包装或分配器装置可以附带用药说明。也可以 制备含有配制在相容性可药用载体中的本发明化合物的组合物，将其 置于适当的容器中，并贴上治疗所示疾病的标签。
在某些制剂中，将本发明化合物以非常小的颗粒形式使用是有利 的，例如通过液能磨获得该小颗粒。
通过下列描述说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在 该描述中，术语″活性化合物″是指任何本发明化合物，但是尤其是指 任何在前的一个实施例的最终产物化合物。
a) 胶囊
在胶囊制备中，可以将10重量份的活性化合物与240重量份的乳 糖解聚并混合。将该混合物填充到硬凝胶胶囊中，每粒胶囊含有单位 剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b) 片剂
可以由下列成分制备片剂。
                             重量份
活性化合物                    10
乳糖                          190
玉米淀粉                      22
聚乙烯吡咯烷酮                10
硬脂酸镁                      3
将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并用聚乙烯吡咯烷 酮的乙醇溶液将所得混合物造粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的 淀粉混合。然后在压片机中将该混合物压制成片，每片含单位剂量或 部分单位剂量的活性化合物。
c) 肠溶衣片
可以按照上述(b)的方法制备片剂。可以使用20％乙酸邻苯二甲酸 纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，按照 常规方法将片剂包肠溶衣。
d) 栓剂
在制备栓剂中，可以将100重量份的活性化合物掺入1300重量份 的甘油三酯栓剂基质中，并使该混合物形成栓剂，每粒栓剂含有治疗 有效量的活性成分。
如果需要，在本发明的组合物中，活性化合物可以与其他相容的 药理活性成分联合。例如，本发明化合物可以与一种或多种附加的药物 活性物质组合给药，所述药物活性物质抑制或预防VEGF产生、减弱 细胞内对VEGF的应答、阻断细胞内信号传导、抑制血管渗透性过高、 减少炎症或抑制或预防水肿形成或新血管形成。本发明化合物可以在 附加的药物活性物质之前、之后或同时给药，任何一种给药过程都是 适当的。附加的药物活性物质包括、但不限于抗水肿类固醇、NSAIDS、 ras抑制剂、抗TNF剂、抗IL-1剂、抗组胺药、PAF-拮抗剂、COX-1 抑制剂、COX-2抑制剂、NO合酶抑制剂、PKC抑制剂和PI3激酶抑 制剂。本发明化合物与附加的药物活性物质累加或协同发生作用。因 此，与单独施用每种物质相比，将抑制血管生成、血管渗透性过高和/ 或抑制水肿形成的物质组合给药可以大大减轻过度增殖疾病、血管生 成、血管渗透性过高或水肿的有害作用。在恶性疾病的治疗中，预期 可以与抗增殖或细胞毒素化疗组合。
本发明还包括式I化合物作为药物的用途。
Src和Syk族激酶在调节免疫功能中起着关键作用。Src族目前包 括Fyn，Lck，Fgr，Fes，Lyn，Src，Yes，Hck和Blk。目前应该理解，Syk 族只包括Zap和Syk。Janus族激酶涉及生长因子和原炎性细胞因子信 号通过许多受体的传导。尽管Tec族激酶的成员BTK和ITK在免疫生 物学中起着少为人知的作用，但是用抑制剂对其进行调节却证明有治 疗益处。激酶RIP，IRAK-1，IRAK-2，NIK，TPL-2/COT，IKK-1和IKK-2 涉及关键的原炎性细胞因子TNF和IL-1信号传导路径。由于式I化合 物能够抑制这些激酶中的一种或多种，因此它们可以用作用于保持同 种移植物和治疗自身免疫疾病的免疫调节剂。通过其调节T细胞活性 或加强炎性过程的能力，这些化合物可用于治疗该自身免疫疾病。由 于排斥现象，或者是宿主对实体器官的移植物排斥、或者是骨髓移植 物对宿主的排斥，移植物目前有效的免疫抑制剂毒性的限制，并且将 得益于治疗指数改进的有效药物。基因靶向试验已经证明Src在对骨 吸收负有责任的破骨细胞的生物学中起着重要作用。通过其调节Src 的能力，式I化合物还可以用于治疗骨质疏松、骨硬化病、佩吉特氏病、 肿瘤引起的高钙血和治疗骨转移瘤。
已经证明许多蛋白激酶是原癌基因。染色体断裂(在染色体5的ltk 激酶断点)、易位例如带有BCR的Abl基因(Philadelphia染色体)、截 断例如c-Kit或EGFR或突变(例如Met)导致失控蛋白产生，将其由原 癌基因转化为致癌基因产物。在其他肿瘤中，由自分泌或旁分泌配体/ 生长因子受体相互作用推进瘤形成。许多src-族激酶通常与下游信号传 导有关，因而加强了瘤形成，并且其本身通过过分表达或突变可以变 成致癌基因。通过抑制这些蛋白的蛋白激酶活性，可以使疾病过程中 断。血管再狭窄可能涉及FGF和/或PDGF促进的平滑肌和内皮细胞增 殖。FGFR、PDGFR、IGF1-R和c-Met的体内配体刺激是原血管生成 的，并且加强了血管生成依赖性疾病。抑制FGFr、PDGFr、c-Met或 IGF1-R激酶活性可以是抑制这些现象有效的策略。因此，抑制正常或 异常c-kit、c-met、c-fms、src-族成员、EGFr、erbB2、erbB4、BCR- Ab1、PDGFr、FGFr、IGF1-R和其他受体或胞质酪氨酸激酶在治疗良 性和新生物增殖疾病中是有价值的。
在许多病理情况下(例如实体原发瘤和转移瘤、卡波济氏肉瘤、 类风湿性关节炎、由于不适当的眼新血管生成导致的视觉缺失、牛皮 癣和动脉粥样硬化)，一旦持续血管形成，疾病的进行是偶然的。通 常由疾病组织或相关的炎性细胞产生的多肽生长因子及其相应的内皮 细胞特异性受体酪氨酸激酶(例如KDR/VEGFR-2、Flt1/VEGFR-1、 Tie-2/Tek和Tie)对于刺激内皮细胞生长、迁移、机化、分化和建立必 要的新功能脉管系统是重要的。据信，VEGF″血管渗透性因子″在介 导血管渗透性过高、VEGFR激酶的VEGF刺激中的活性在以下病症中 起着重要作用：肿瘤腹水形成、脑和肺水肿、胸膜和心包渗漏积液、 延迟型过敏反应、外伤后的组织水肿和器官机能障碍、灼伤、局部缺 血、糖尿病并发症、子宫内膜异位、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、心 肺搭桥后有关的低血压和渗透性过高、以及眼水肿导致的青光眼或由 于不适当的新血管生成引起的视觉缺失。除了VEGF之外，最近识别 的VEGF-C和VEGF-D以及病毒编码的VEGF-E或HIV-Tat蛋白还可 以通过刺激VEGFR激酶引起血管渗透性过高反应。Tie-2也在选择种 群的造血干细胞中表达，其中Tie-2在其募集、粘着、调节和分化中起 重要作用(Blood、4317-4326(1997))；该表达种群Tie-2可以作为循环 血管生成内皮祖代。因此，某些能够阻断内皮细胞特异性激酶的激酶 活性的式I药物能够抑制涉及这些情境的疾病进行。
式I化合物或其盐或含有治疗有效量该化合物或其盐的药物组合 物可用于治疗良性和新生物增殖疾病和免疫系统疾病。所述疾病包括 自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、甲状腺炎、I型糖尿病、多发性脓 硬化、肉样瘤病、炎性肠疾病、节段性回肠炎、重症肌无力和全身性 红斑狼疮；牛皮癣、器官移植物排斥(例如肾排斥、移植物对宿主疾病 排斥)、良性和新生物增殖疾病、人类癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、 结肠、胰腺、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴 瘤)、以及涉及不适当血管形成的疾病例如糖尿病性视网膜病、早熟视 网膜病、由于与年龄有关的黄斑变性导致的脉络膜新血管形成、和人 的婴儿血管瘤。此外，该抑制剂可用于治疗与VEGF介导的水肿有关 的疾病、腹水、渗漏和渗出物，包括例如黄斑水肿，脑水肿，急性肺损 伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
本发明化合物还适用于预防上述疾病。
本发明另一方面提供了式I化合物或其盐在制备治疗哺乳动物、特 别是人的血管渗透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖疾病和/或免疫 系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供了治疗血管渗透性过高、不适当的新血管形成、增 殖疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物、特 别是人施用治疗有效量的式I化合物。
化合物抑制这些蛋白激酶的体外效能可以通过下述方法测定。
通过试验化合物相对于对照的抑制外原底物(例如合成肽)磷酸 化的量可以测定化合物的效能(Z.Songyang等，Nature.373：536-539)。
使用杆状病毒系统产生KDR酪氨酸激酶：
使用由HUVEC细胞分离的cDNAs，通过PCR产生人KDR细胞 内区域编码序列(aa789-1354)。还在该蛋白的N-末端引入多-His6序 列。将该片段克隆到转染载体pVL1393的Xba 1和Not 1位点。使用 BaculoGold转染试剂(PharMingen)，通过共转染产生重组杆状病毒 (BV)。将重组BV噬斑纯化，并通过Western分析进行检验。为了纯化 蛋白，使2×106/ml SF-9细胞在SF-900-II培养基中生长，并以0.5噬 斑形成单位/细胞(MOI)感染。在感染后48小时收获细胞。
纯化KDR
通过向1L细胞培养物的细胞沉淀物中加入50ml Triton X-100溶 胞缓冲剂(20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％Triton X- 100，1mM PMSF，10μg/ml抑肽酶，1μg/ml亮抑肽酶)，使表达(His)6KDR (aa789-1354)的SF-9细胞溶解。溶胞产物以19,000rpm的转速、在 Sorval SS-34旋筒中、在4℃离心30分钟。将细胞溶解产物装5ml NiCl2螯合琼脂糖柱，用50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl平衡。用含有0.25 M咪唑的相同缓冲剂洗脱KDR。用SDS-PAGE和测量激酶活性的 ELISA分析(下文)对柱馏分进行分析。纯化的KDR在25mM HEPES， pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT缓冲剂中交换并在-80℃贮藏。
人Tie-2激酶的产生与纯化
使用由人胎盘分离的cDNAs模板，通过PCR产生人Tie-2细胞内 区域编码序列(aa775-1124)。在N-末端引入多-His6序列，并将该装配 克隆到转染载体pVL1939的Xba 1和Not 1位点。使用BaculoGold转 染试剂(PharMingen)，通过共转染产生重组BV。将重组BV噬斑纯化， 并通过Western分析进行检验。为了纯化蛋白，使2×106/ml SF-9细 胞在SF-900-II培养基中生长，并以0.5MOI感染。按照与对KDR所 述类似的方法，纯化筛选中使用的His-标记的激酶。
人Flt-1酪氨酸激酶的产生与纯化
使用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles， CA)。将编码多-His6的核苷酸序列置于编码整个人Flt-1(氨基酸786- 1338)细胞内激酶区的核苷酸区的5′端。使用由HUVEC细胞分离的 cDNA文库，通过PCR产生编码激酶区的核苷酸序列。组氨酸残基使 得该蛋白按照与KDR和ZAP70类似的方法进行亲合纯化可行。SF-9 昆虫细胞以0.5的多重性感染，并在感染后48小时收获。
EGFR酪氨酸激酶来源
EGFR购自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μl)，并且EGF配体 得自Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)。
ZAP70的表达
所用杆状病毒表达载体是pVL1393(Pharmingen，Los Angeles， Ca.)。将编码氨基酸M(H)6LVPR9S的核苷酸序列置于编码整个ZAP70 (氨基酸1-619)的区的5′端。使用由Jurkat无限增殖化T-细胞分离的 cDNA文库，通过PCR产生编码ZAP70编码区的核苷酸序列。组氨酸 残基使得该蛋白的进行亲合纯化可行(参见下文)。LVPR9S桥构成了通 过凝血酶蛋白水解裂解的识别序列，使得从酶中除去亲合标记可行。 SF-9昆虫细胞以0.5的多重性感染，并在感染后48小时收获。
ZAP70的提取与纯化
在由20mM Tris pH8.0、137mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1mM PMSF、1μg/ml亮抑肽酶、10μg/ml抑肽酶和1 mM原钒 酸钠组成的缓冲剂中，将SF-9细胞溶解。将可溶性溶胞产物装入螯合 琼脂糖HiTrap柱(Pharmacia)，用50mM HEPES pH7.5、0.3M NaCl平衡。融合蛋白用250mM咪唑洗脱。该酶在含有50mM HEPES pH 7.5、50mM NaCl和5mM DTT的缓冲剂中贮藏。
Lck来源
Lck或截短形式的Lck可以购买到(例如购自Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y)和Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))或者采用常规方法由已知的天然或重组来源纯 化获得。
PTKs的酶联免疫吸附测定(ELISA)
采用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定和测量酪氨酸激酶活性的存 在。该ELISA按照已知的方案进行，这些方案描述在例如Voller等， 1980，″酶联免疫吸附测定″：Manual of Clinical Immunology，第2版， edited by Rose and Friedman，pp 359-371 Am.Soc.of Microbiology， Washington，D.C.。
采用该公开的方案测定特定的PTK活性。例如，下面提供了优选 的进行ELISA实验的方案。采用这些方案测定化合物对其他受体PTK 族成员和非受体酪氨酸激酶的活性是本领域专业人员力所能及的。为 了测定抑制剂的选择性，在分析中，将浓度约为表观Km两倍的通用 PTK底物(例如聚(Glu4 Tyr)随机共聚物，20,000-50,000MW)与ATP(通 常为5μM)一起使用。
使用下列步骤分析本发明化合物对KDR、Flt-1、Flt-4/VEGFR-3、 Tie-2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF-1-R、c-Met和ZAP70酪氨酸激 酶活性的抑制作用：
缓冲剂和溶液：
PGT聚(Glu，Tyr)4∶1
在-20℃贮藏粉末。将粉末溶解在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中，制成 50mg/ml的溶液。在-20℃贮藏1ml等分试样。当制备板时，将其在Gibco PBS中稀释至250μg/ml。
反应缓冲剂：100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT， 0.02％BSA，200μM NaVO4，pH7.10。
ATP：在-20℃贮藏100mM的等分试样。在水中稀释至20μM
洗涤缓冲剂：含0.1％Tween 20的PBS
抗体稀释的缓冲剂：在PBS中的0.1％牛血清白蛋白(BSA)
TMB底物：在临用前将TMB底物与过氧化物溶液按9∶1混合或者使 用得自Neogen的K-Blue底物。
终止溶液：1M磷酸
步骤
1.制板：
将PGT储液(50mg/ml，冷冻的)在PBS中稀释至250μg/ml。向 Corning改性的平底高度亲合ELISA板(Corning#25805-96)的每孔中 加入125μl。加入125μl PBS至空白孔中。用密封带覆盖，并在37℃ 培养过夜。用250μl洗涤缓冲剂洗涤1次，并在37℃干燥恒温箱中干 燥约2小时。将包封的板在密封袋中于4℃贮藏直至使用。
2.酪氨酸激酶反应：
-制备4×浓度的在20％DMSO水溶液中的抑制剂溶液。
-制备反应缓冲剂
-制备酶溶液，使得所需单位为50μl，例如对于KDR，制成1ng/μl， 在反应中每孔中总计50ng。在冰上贮藏。
-由100mM储液制备4×ATP水溶液。在冰上贮藏。
-向每孔中加入50μl酶溶液(根据激酶的特定活性，通常为5-50ng酶/ 孔)
-加入25μl 4×抑制剂
-加入25μl 4xATP用于抑制剂分析
-在室温培养10分钟
-向每孔中加入50μl 0.05N HCl以终止反应
-洗板
**反应的终浓度：5μM ATP，5％DMSO
3.抗体结合
-通过两步稀释(100x，然后200x)，将1mg/ml PY20-HRP(Pierce)抗体 (磷酸酪氨酸抗体)的等分试样在0.1％BSA的PBS溶液中稀释至 50ng/ml
-向每孔中加入100μl Ab。在室温培养1小时。在4℃培养1小时。
-洗涤4x板
4.颜色反应
-制备TMB底物并向每孔中加入100μl
-在650nm监测OD值，直至达到0.6
-用1M磷酸终止反应。在平板读数器上振摇。
-立即在450nm读取OD值
最佳培养时间和酶反应条件随酶制剂略有不同，并且大多靠经验 决定。对于Lck，所用反应缓冲剂是100mM MOPSO，pH 6.5，4mM MnCl2，20mM MgCl2，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO4，在类似 的分析条件下。
式I化合物可用于治疗与被式I化合物抑制的已经确定、包括上面 未提及的和尚未确定的蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。所有本文列举的 化合物在50微摩尔或更低浓度下显著抑制KDR激酶。某些本发明化 合物在50微摩尔或更低浓度下还显著抑制其他PTKs如lck。
Cdc2来源
人重组酶和分析缓冲剂可以购买到(New England Biolabs，Beverly， MA.USA)或者采用常规方法从已知的天然或重组来源纯化获得。
Cdc2测定
所用方案是使用购买的试剂并进行较少的改变。简单地说，在补 充有新鲜的300μM ATP(31μCi/ml)和终浓度30μg/ml组蛋白IIIss 的，由50mM Tris pH7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、 0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2组成的缓冲剂(商品缓冲剂)中 进行该反应。在有或无抑制剂存在下，使含有酶单位的80μL体积在25 ℃进行20分钟的反应。通过加入120μL 10％乙酸使该反应终止。通过 将该混合物点在磷酸纤维素纸上，然后用75mM磷酸洗涤3次，每次 洗涤5分钟，将底物与未结合的标记分离。在液体闪烁剂存在下，用β 计数器计数。
某些本发明化合物在低于50uM的浓度显著抑制cdc2。
PKC激酶来源
催化亚单位PKC可以购买到(Calbiochem)。
PKC激酶测定
按照公开的方法使用放射活性激酶测定法(Yasuda，I.，Kirshimoto， A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.Biochemical and Biophysical Research Communication 3：166，1220-1227(1990))。简 单地说，所有反应均在由50mM Tris HCl pH7.5、10mM MgCl2，2mM DTT、1mM EGTA、100μM ATP、8μM肽、5％DMSO和33P ATP (8Ci/mM)组成的激酶缓冲剂中进行。将化合物和酶在反应容器中混 合，并通过加入ATP和底物混合物使反应开始。通过加入10μL终止 缓冲剂(在75mM磷酸中的5mM ATP)终止反应后，将一部分该混合物 点在磷酸纤维素滤纸上。印迹的样品在室温用75mM磷酸洗涤3次， 每次洗涤5-15分钟。通过液体闪烁计数法对放射标记结合进行定量。
Erk2酶来源
重组鼠酶和分析缓冲剂可以购买到(New England Biolabs，Beverly MA.USA)或者可以采用常规方法从已知的天然或重组来源纯化获得。
Erk2酶测定
简单地说，在供应商建议的条件下，在补充有新鲜的100μM ATP (31μCi/ml)和30μM髓磷脂碱性蛋白的，由50mM Tris pH 7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2组成的 缓冲剂(商品缓冲剂)中进行该反应。反应体积和结合放射活性的测定方 法如上对PKC测定所述(参见上文)。
T-细胞活化的体外模型
一旦被促细胞分裂剂或抗原活化，将T-细胞引入以分泌IL-2-一 种支持其随后增殖期的生长因子。由此，可以测量IL-2的产生或初期 T-细胞或适当T-细胞系的细胞增殖作为T-细胞活化替代物。所有这些 测定均在文献中有所描述，并且完全引证了其参数(in Current Protocols in Immunology，Vol 2，7.10.1-7.11.2)。
简单地说，通过与同种异型刺激器细胞一同培养，可以使T-细胞 活化，这是被称作单向混合淋巴细胞反应的方法。按照制造商的指导， 通过Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)，纯化效应器和刺激器外周血管 单核细胞。通过用丝裂霉素C(Sigma)或γ照射法处理使刺激器细胞有 丝分裂灭活。在有或无试验化合物存在下，将效应器和刺激器细胞按 2∶1的比例一同培养。通常在U形底微滴板(Costar Scientific)中将105 效应器与5×104刺激器混合并涂板(200μl体积)。该细胞在补充有加热 灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)或得自男性供血者混合人AB 血清、5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％ DMSO的RPMI 1640中培养。该 培养物在收获前一天(通常是第3天)用0.5μCi的3H-胸苷(Amersham) 进行脉冲。收获培养物(Betaplate harvester，Wallac)，并通过液体闪烁 法(Betaplate，Wallac)估价同位素吸收。
可以使用同样的培养系统，通过测量IL-2的产生评价T-细胞活 化。在开始培养的18-24小时，除去上清液，并按照制造商的指导， 通过ELISA(R和D系统)测量IL-2浓度。
T-细胞活化的体内模型
化合物的体内功效可以在直接测量T-细胞活化或者证明其为T-细 胞效应器的抑制动物模型中进行检验。通过恒定比例的T-细胞受体与 单克隆抗-CD3抗体(Ab)络合可以使T-细胞在体内活化。在该模型中， 在放血前2小时，给BALB/c小鼠腹膜内注射10μg抗-CD3 Ab。在注 射抗-CD3 Ab之前1小时，预先使动物接受单剂量化合物药物。通过 ELISA测定原炎性细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF- α)的血清水平，这些因子是T-细胞活化指示剂。使用类似的模型，在 体内用特定抗原如匙孔虫戚血蓝蛋白(KLH)引发T-细胞，继而用同样 的抗原耗尽淋巴结细胞进行体外激发。如上所述，测量细胞因子产量 以评估培养细胞的激活状态。简单地说，在第0天，用在完全弗氏佐 剂(CFA)中乳化的100μg KLH皮下免疫C57BL/6小鼠。在免疫前一天 预先用化合物对动物进行处理，并且在免疫后第1、2和3天用化合物 对动物进行处理。在第4天收获耗尽的淋巴结，并在组织培养基(补 充有加热灭活胎牛血清(Hyclone Laboratories)、5×10-5M 2-巯基乙醇 和0.5％DMSO的RPMI 1640)中以6×106/ml的浓度对其细胞进行24 -28小时的培养。然后通过ELISA，对培养物上清液进行自分泌T- 细胞生长因子白介素-2(IL-2)和/或IFN-γ水平的的评估。
还对例示化合物进行人体疾病动物模型试验。例如实验性自免疫 脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)。模拟人多发性硬化的EAE 模型在大鼠和小鼠中均有描述(综述FASEB J.5：2560-2566，1991； murine model：Lab.Invest.4(3)：278，1981；rodent model：J.Immunol 146(4)：1163-8，1991)。简单地说，用髓磷脂碱性蛋白(MBP)或其神经 肽衍生物和CFA的乳液免疫小鼠或大鼠。通过加入细菌毒素例如百日 咳杆菌可以引起急性疾病。通过T-细胞从MBP/肽免疫的动物上过继 转移，引起复发的/缓解的疾病。
通过用II型胶原免疫，可以在DBA/1小鼠上引起CIA(J.Immunol： 142(7)：2237-2243)。早在抗原激发后10天小鼠即出现关节炎迹象，并 且可以在免疫后长达90天进行评分。在EAE和CIA模型中，预防性 地或在疾病开始时施用化合物。有效的药物应该减少疾病的严重性和/ 或发生率。
抑制一种或多种血管生成受体PTK和/或蛋白激酶如介导炎性反 应的lck的本发明化合物可以在这些动物模型中减轻关节炎的严重程 度和发生率。
还可以在小鼠同种移植物模型、或者是皮肤(综述，Ann.Rev. Immunol.，10：333-58，1992；Transplantation：57(12)：1701-17D6，1994) 或心脏(Am.J.Anat.：113：273，1963)移植模型中对化合物进行试验。简 单地说，将全部厚度的皮肤移植物从C57BL/6小鼠移植到BALB/c小 鼠上。从第6天开始，每天检查移植物排斥的迹象。在小鼠新生心脏 移植模型中，将新生的心脏从C57BL/6小鼠异位移植到成年CBA/J小 鼠的耳廓上。在移植后4-7天心脏开始搏动，施用解剖显微镜查看搏 动停止以肉眼估计排斥情况。
细胞受体PTK分析
下列细胞分析用于测定不同的本发明化合物对KDR/VEGFR2的 活性和作用水平。可以采用本领域公知的技术，按照与其他酪氨酸激 酶同样的方案，设计使用特异性配体刺激物的类似受体PTK分析。
通过Western印迹法测量VEGF-诱导的在人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)中的KDR磷酸化作用：
1.HUVEC细胞(来自混合供血者)购自Clonetics(San Diego， CA)，并按照制造商的指导进行培养。仅仅使用早期的传代(3-8代)进 行该分析。使用完全EBM培养基(Clonetics)，将细胞在100mm培养 皿(组织培养用的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)中培 养。
2.为了评价化合物的抑制活性，将胰蛋白酶作用于细胞，并将细 胞以0.5-1.0×105细胞/孔的量接种在6孔簇板(Costar；Cambridge，MA) 的每一孔中。
3.接种3-4天后，该板达到90-100％融合。从所有孔中移出培养 基，用5-10ml PBS淋洗细胞，并用无添加物(即无血清)的5ml EBM 基础培养基培养18-24小时。
4.向1ml EBM培养基(25μM、5μM或1μM细胞终浓度)中加入系 列稀释的抑制剂，并在37℃培养1小时。然后向所有孔中加入在2ml EBM培养基中、终浓度为50ng/ml的人重组VEGF165(R & D Systems)，并在37℃培养10分钟。未处理或者仅用VEGF处理的对照 细胞用于评价背景磷酸化作用和由VEGF引起的磷酸化作用。然后用 含有1mM原钒酸钠(Sigma)的5-10ml冷的PBS淋洗所有孔，使细胞 溶解，并在含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM、抑肽酶1μg/ml、胃酶抑 素1μg/ml，亮抑肽酶1μg/ml、钒酸钠1mM、氟化钠1mM)和1μg/ml Dnase的200μl RIPA缓冲剂(50mM Tris-HCl pH7、150mM NaCl、1％ NP-40、0.25％脱氧胆酸钠、1mM EDTA)中捣碎(所有化学品均得自 Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。溶胞产物以14,000rpm的转 速旋转以除去核。
然后通过加入冷(-20℃)乙醇(2倍体积)最少1小时或最多过夜，使 等量的蛋白沉淀。沉淀物在含有5％巯基乙醇的Laemli样品缓冲剂 (BioRad；Hercules，CA)中重新配制，并煮沸5分钟。通过聚丙烯酰胺 凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)解析蛋白，并使用Novex 系统将其转移到硝酸纤维素膜上。用牛血清白蛋白(3％)封闭后，该蛋 白在4℃用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或者用抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)探测过夜。洗涤并用HRP-共轭的 F(ab)2山羊抗-兔或山羊-抗-小鼠IgG培养1小时后，使用发射化学发光 (ECL)系统(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)目测检验 谱带。某些本发明的实例在小于50μM的浓度显著抑制了细胞VEGF 诱导的KDR酪氨酸激酶磷酸化。
体内子宫水肿模型
该分析测量了化合物在小鼠中抑制子宫重量急性增加的能力，小 鼠子宫重量急性增加发生在用雌激素刺激后的头几个小时内。这种早 期发生的子宫重量增加已知是由于子宫脉管系统透过性增加引起的水 肿造成的。Cullinan-Bove和Koss(Endocrinology(1993)，133：829-837) 证明了雌激素刺激的子宫水肿与子宫中VEGF mRNA表达增加的亲密 的暂时关系。这些结果已经通过使用中和VEGF的单克隆抗体得以证 实，而中和VEGF的单克隆抗体明显减少了雌激素刺激后子宫重量的 急性增加(WO97/42187)。因此，该系统可以用作体内抑制VEGF信号 传递以及相关的渗透性过高和水肿的模型。
材料：所有激素均以冻干粉末的形式购自Sigma(St.Louis，MO) 或Cal Biochem(La Jolla，CA)并按照供应商的说明制备。
载体组分(DMSO，Cremaphor EL)购自Sigma(St.Louis，MO)。
小鼠(Balb/c，8-12周龄)购自Taconic(Germantown，NY)，并按照公 共的动物保护与使用委员会指南(Animal Care and Use Committee Guidlines)将其饲养在无病原体的动物饲养设施中。
方法：
第1天：给Balb/c小鼠腹膜内(i.p.)注射12.5单位怀孕母马的血清 促性腺激素(PMSG).
第3天：小鼠腹膜内接受15单位的人绒毛膜的促性腺激素(hCG)。
第4天：将小鼠随机分成5-10只一组。根据溶解度和载体，通过 腹膜内或静脉内或口服途径施用1-100mg/kg的试验化合物。载体对照 组只接受载体，并且有两组不做处理。
30分钟后，对实验组、载体组和1个未处理组动物腹膜内注射17- 雌二醇(500μg/kg)。2-3小时后，通过吸入CO2处死动物。沿中线切 开，分离每只子宫，并在子宫颈下和子宫与输卵管的接合处切除。小 心而不破坏子宫完整性地除去脂肪和结缔组织，然后称重(湿重)。通过 将子宫在两张滤纸之间用一只装满水的1升玻璃瓶压榨，吸干子宫的 液体。吸干后再对子宫称重(吸干后重量)。湿重与吸干后重量的差别为 子宫的液体含量。将处理组的平均液体含量与未处理组或载体处理组 进行比较。通过学生试验(Student′s test)测定显著性。未刺激的对照组 用于监测雌二醇反应。
结果表明，当通过各种途径系统给药时，某些本发明化合物抑制 水肿形成。
作为血管生成受体酪氨酸激酶抑制剂的某些本发明化合物在新血 管形成的Matrigel植入物模型中也显示出活性。该Matrigel新血管形 成模型涉及在皮下植入的澄清″大理石″细胞外基质中形成新血管，这 是由产生肿瘤细胞的原血管生成因子的存在导致的(例如参见： Passaniti，A.，等，Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec. (1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701；Vasc.Biol. (1995)，15(11)，1857-6)。该模型优选运行3-4天，并且终点包括与未用 抑制剂处理的动物相对的、在切除植入物之后新血管形成的肉眼可见/ 影像评分、显微镜下的微血管密度测定和血红蛋白定量分析(Drabkin method)。该模型还可以施用bFGF或HGF作为刺激物。
抑制一种或多种癌基因、原癌基因或增殖依赖性蛋白激酶或血管 生成受体PTK的某些本发明化合物还抑制原发小鼠、大鼠或人的异种 皮移植肿瘤在小鼠中的生长或者抑制其在小鼠模型中的转移。
示例
通过碱催化羟醛缩合、然后进行消除反应合成本发明化合物的核 心结构。反应方案I是该反应的一般表示。按照一般反应方案I合成本 发明通式IV化合物的合适的原料II和III是可以购买到的和/或可以按 照本领域公知的方法制备和/或按照本文所述方法制备。

反应方案I：4-[(取代的)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮的一般合成方法。
1. 4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(V)。

实施例1：3-环丙基-4-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮。
将3-环丙基-2-吡唑啉-5-酮(790mg，6.3mmol)、4，5-二甲基吡咯-2- 甲醛(800mg，6.5mmol)和100mg哌啶在50mL乙醇中的反应混合物在 90℃搅拌3.5小时。减压除去溶剂。固体残余物经闪式柱色谱纯化，使 用(3∶7)乙酸乙酯∶己烷作流动相，然后通过从甲苯中重结晶进一步纯 化。
实施例40：3-叔丁基脲基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮。
将3-氨基-4-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(1.7mmol)和异氰酸 叔丁酯(1mL)在5mL乙酸乙酯中的反应混合物在80℃搅拌2小时。过 滤收集产物并从乙醇中重结晶。
实施例88：4-{[4-(2-二甲氨基乙氧羰基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}- 3-异丙氧基-2-吡唑啉-5-酮。
将4-[(4-羧基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-3异丙氧基-2-吡唑啉- 5-酮(200mg，0.68mmol)在二氯甲烷(20ml)和1滴DMF中的混合物用 草酰氯(0.2ml)处理。继续搅拌24小时，并加入二甲氨基乙醇(0.6g，6.7 mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。继续搅拌24小时。蒸发溶剂至干， 固体残余物用NaHCO3(5％)处理并用二氯甲烷萃取。除去溶剂后得到 的固体从正庚烷中重结晶。
实施例194：4-{[4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-基]亚甲基}-3-吡 嗪基-2-吡唑啉-5-酮N-氧化物
将实施例176(0.2g，0.54mmol)和间氯过苯甲酸(0.2g，1.1mmol)在 氯仿(50ml)中的混合物在室温搅拌48小时。除去溶剂至干，残余物经 闪式色谱纯化(二氯甲烷/乙醇9∶1)。产率30％，熔点192℃(乙醇)。
表1：具有结构式V的其他合成化合物   实施例 环A上的取代基 R1  重结晶溶剂   产率％   方法     1 4，5-二甲基 环丙基    甲苯     30 见实施例1     2 无 苄基  甲苯∶庚烷     64 见实施例1     3 无 4-甲氧基苯氧基 甲基     甲醇     36 见实施例1     4 无 苯氧基甲基     NA     33 见实施例1     5 无 4-氯苯氧基甲基     乙醇     33 见实施例1     6 无 4-甲氧基苄基     乙醇     21 见实施例1     7 4-(2-羧乙基)-3-甲基 苄基     NA 见实施例1     8 3-(2-羧乙基)-4-甲基 苄基     异丙醇 见实施例1     9 无 4-甲基苯氧基甲 基     甲醇     42 见实施例1     10 无 氨基     异丙醇     90 见实施例1     11 无 异丙氧基     异丙醇     52 见实施例1     12 无 苯乙基     NA     86 见实施例1     13 无 苯氨基     异丙醇     86 见实施例1     14 无 4-甲基苄基     甲醇     60 见实施例1     15 无 4-甲基苯氨基     甲醇     86 见实施例1     16 无 4-甲氧基苯氨基     DMF∶水     92 见实施例1     17 无 4-氯苄基     乙醇     56 见实施例1     18 无 4-氯苯氨基     乙醇     90 见实施例1     19 无 3-氯苯氧基甲基     NA     50 见实施例1     20 无 吲哚-3-基     乙醇     90 见实施例1     21 无 3-甲氧基苄基     甲醇     21 见实施例1     22 无 3，4-二甲氧基苄 基     乙醇     83 见实施例1     23 无 4-乙氧基苯乙基     乙醇     91 见实施例1     24 无 4-苯基苯氧基甲 基     甲醇     72 见实施例1     25 无 2-苯基丙基     庚烷     10 见实施例1     26  无 3-苯基丙基     甲苯∶庚烷     60 见实施例1     27  无 4-羟基苯乙基     甲醇     76 见实施例1     28  3，5-二甲基 苯乙基     甲醇     51 见实施例1     29  无 4-甲基苯乙基     乙醇     53 见实施例1     30  3，5-二甲基 异丙氧基     庚烷     55 见实施例1     31  无 乙氧基     乙醇     76 见实施例1     32  无 4-硝基苯乙基     甲苯     48 见实施例1     33  无 4-氟苯氨基     异丙醇     66 见实施例1     34  无 4-氯苯乙基     乙醇     60 见实施例1     35  4，5-二甲基 异丙氧基     甲醇     55 见实施例1     36  3，5-二甲基-4-乙基 异丙氧基     甲苯     47 见实施例1     37  3，5-二甲基-4-乙基 苯乙基     庚烷     49 见实施例1     38  1-(4-羟基丁基) 异丙氧基     NA     80 见实施例1     39  无 环戊氧基     甲醇     75 见实施例1     40  无 叔丁基脲基     乙醇     87 见实施例40     41  4-甲基 异丙氧基     甲苯     34 见实施例1     42  4-甲基 4-氨基苯乙基     NA     27 见实施例1     43  1-甲基 异丙氧基     甲苯     55 见实施例1     44  5-甲基 异丙氧基     甲醇∶水     30 见实施例1     45  3，5-二甲基-4-乙基 4-氨基苯乙基     甲苯     50 见实施例1     46  5-甲基 乙氧基     甲醇     58 见实施例1     47  3，5-二甲基-4-乙基 4-氨基甲酰基苯 乙基     DMF∶水     82 见实施例1     48  3，5-二甲基-4-乙基 4-甲氧羰基苯乙 基     甲醇     70 见实施例1     49  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 异丙氧基     乙醇     81 见实施例1     50  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 4-氨基苯乙基     乙醇     62 见实施例1     51  5-乙基 异丙氧基     庚烷     48 见实施例1     52  3，5-二甲基-4-乙基 4-羟基苯乙基     异丙醇     35 见实施例1     53  无 乙氧羰基甲基     乙醇     35 见实施例1     54  无 4-甲氧基苯氨基 羰基甲基     甲醇     46 见实施例1     55  3-(2-羧基乙基)-4-甲基 异丙基     乙醇     32 见实施例1     56  无 环丙基     乙醇     50 见实施例1     57  无 环丁基     乙醇     65 见实施例1     58  无 3-吡啶基     乙醇     50 见实施例1     59  1-(3，5-二氯苯基) 环丙基     乙醇     30 见实施例1     60  无 2，2，3，3-四甲基环 丙基     甲苯     55 见实施例1     61  3，5-二甲基 环丙基     甲苯     33 见实施例1     62  无 环戊基     甲苯     66 见实施例1     63  无 2-甲基环丙基     己烷     44 见实施例1     64  无 苯并噻唑-2-基     DMF∶水     60 见实施例1     65  4，5-二甲基 3-吡啶基     乙醇     35 见实施例1     66  3，5-二甲基-4-乙基 环丙基     乙醇     50 见实施例1     67  无 吡咯-2-基     甲醇     88 见实施例1     68  4-甲基 环丙基     乙醇     35 见实施例1     69  4-甲基 苯并噻唑-2-基     乙醇     48 见实施例1     70  3，5-二甲基 3-吡啶基     乙醇     24 见实施例1     71  3，5-二甲基-4-乙基 3-吡啶基     乙醇     51 见实施例1     72  5-甲基 环丙基     乙醇     50 见实施例1     73  5-甲基 3-吡啶基     乙醇     47 见实施例1     74  5-乙基 环丙基     乙醇∶水     21 见实施例1     75  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 环丙基     乙醇     83 见实施例1     76  5-苯基 异丙氧基     甲醇     66 见实施例1     77  无 丙基     NA     49 见实施例1     78  无 甲基     NA     6 见实施例1     79  无 4-异丙基苯氨基     NA     50 见实施例1     80  无 3-苯氨基     NA     80 见实施例1     81  1-(4-羟基丁基) 环丙基     乙醇     34 见实施例1     82  4-(2-羧乙基)-3-甲基 异丙氧基     乙醇     46 见实施例1     83  4-羧基-3，5-二甲基 异丙氧基     NA     41 见实施例1     84  4，5-四亚甲基 异丙氧基     乙醇     77 见实施例1     85  3，4-二甲基-4-吗啉  代甲基 异丙氧基     NA     30 见实施例1     86  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 异丙氧基     庚烷     30 见实施例1     87  4-乙酰基-3，5-二甲基 异丙氧基     乙醇     62 见实施例1     88  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙氧羰基) 异丙氧基     庚烷     40 见实施例88     89  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙氨基羰基) 异丙氧基     甲苯∶庚烷     41 见实施例88     90  5-乙氧羰基 异丙氧基     甲醇     79 见实施例1     91  5-羧基 异丙氧基     甲苯     83 见实施例1     92  无 4-氯苯氨基羰基 甲基     DMF/水     50 见实施例1     93  5-苯基 环丙基     乙醇     72 见实施例1     94  3，5-二甲基-4-乙基 四氢呋喃-3-基     甲苯     44 见实施例1     95  4-羧基-3，5-二甲基 环丙基     乙醇     69 见实施例1     96  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 3-吡啶基     乙醇     86 见实施例1     97  3，5-二甲基-4-吗啉  代甲基 环丙基     NA     34 见实施例1     98  3，4-二甲基 吡嗪基     甲醇     60 见实施例1     99  4-(2-羧基乙基)-3-甲基 环丙基     甲醇     51 见实施例1     100  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 环丙基     NA     67 见实施例1     101  5-乙氧羰基 环丙基     乙醇     91 见实施例1     102  4，5-四亚甲基 环丙基     乙醇     84 见实施例1     103  无 2-甲氧羰基乙基     乙醇     56 见实施例1     104  无 乙氧羰基     NA     40 见实施例1     105  无 异丙基     NA     44 见实施例1     106  无 反-2-苯基环丙基     甲苯     46 见实施例1     107  无 环己基     甲苯     32 见实施例1     108  4，5-四亚甲基 环丙基氨基     乙醇     50 见实施例1     109  5-吗啉代甲基 环丙基     乙酸乙酯     72 见实施例1     110  5-羧基 环丙基     乙醇     50 见实施例1     111  4-氯 乙氧基     乙醇     88 见实施例1     112  4-溴 乙氧基     乙醇     70 见实施例1     113  5-氯 乙氧基     NA     37 见实施例1     114  4-氯 环丙基     乙醇     42 见实施例1     115  4-溴 环丙基     乙醇     50 见实施例1     116  4，5-四亚甲基 吡嗪基     乙醇     85 见实施例1     117  4，5-四亚甲基 3-吡啶基     乙醇     84 见实施例1     118  4-羧基-3，5-二甲基 吡嗪基     DMF     66 见实施例1     119  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙氧羰基) 环丙基     NA     71 见实施例88     120  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙氧羰基) 吡嗪基     NA     20 见实施例88     121  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 吡嗪基     甲苯     76 见实施例1     122  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基马来酸盐 吡嗪基     乙醇     98 由实施例 121的游离 碱形成的马 来酸盐 (见脚注)     123  3，5-二甲基-4-(2-吗  啉代乙氨基羰基) 吡嗪基     甲苯     20 见实施例1     124  3，5-二甲基 2-吡啶基     乙醇     36 见实施例1     125  3，5-二甲基-4-乙基 2-吡啶基     乙醇     50 见实施例1     126  4，5-四亚甲基 2-吡啶基     乙醇     58 见实施例1     127  3，5-二甲基 2-呋喃基     乙醇     51 见实施例1     128  3，5-二甲基-4-吗啉  代甲基 吡嗪基     NA     28 见实施例1     129  3，5-二甲基 2-噻吩基     乙醇     25 见实施例1     130  4-乙氧羰基 环丙基     乙醇     68 见实施例1     131  3，5-二甲基-4-三氟  乙酰氨基甲基 环丙基     乙醇     70 见实施例1     132  4-氨基甲基-3，5-二  甲基 环丙基     乙醇     30 见实施例1     133  3，5-二甲基 苯并噻唑-2-基     乙醇     40 见实施例1     134  3，5-二甲基-4-吗啉  代甲基 苯并噻唑-2-基     乙醇     40 见实施例1     135  3，5-二甲基-4-乙基 吡嗪基     乙醇     74 见实施例1     136  4-乙氧羰基 吡嗪基     甲苯     26 见实施例1     137  4-羧基 吡嗪基     甲醇     70 见实施例1     138  3，5-二甲基-4-二乙  醇氨基甲基 吡嗪基     乙醇     50 见实施例1     139  3，5-二甲基-4-三氟  乙酰氨基甲基 吡嗪基     NA     78 见实施例1     140  4-乙氧羰基-3-苯基 环丙基     乙醇     68 见实施例1     141  3，5-二甲基-4-(1-吡  咯烷基甲基) 吡嗪基     甲苯     23 见实施例1     142  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 2-呋喃基     甲苯     20 见实施例1     143  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 2-噻吩基     甲苯     48 见实施例1     144  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 3-吡啶基     甲苯     51 见实施例1     145  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 苯基     乙醇     89 见实施例1     146  3，5-二甲基-4-乙基 苯基     甲醇     34 见实施例1     147  3，4-二(乙氧羰基) 乙氧基     乙醇     54 见实施例1     148  4-乙氧羰基 乙氧基     甲醇     30 见实施例1     149  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 2-(3-吡啶基)乙基     乙醇     81 见实施例1     150  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 1-甲基-2-苯乙基     乙醇     52 见实施例1     151  4-羧基-3，5-二甲基 乙氧基   DMF∶水     81 见实施例1     152  5-硝基 乙氧基     乙醇     64 见实施例1     153  4-硝基 乙氧基     甲苯     95 见实施例1     154  4-羧基 乙氧基     NA     40 见实施例1     155  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙氨基羰基) 乙氧基     庚烷     86 见实施例88     156  5-氯-3-甲氧羰基-4-  甲氧羰基甲基 乙氧基     乙醇     46 见实施例1     157  3-(2-羧基乙基)-4-甲基 乙氧基     NA     54 见实施例1     158  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 乙氧基     乙醇     82 见实施例1     159  4，5-四亚甲基 乙氧基     庚烷     80 见实施例1     160  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 三氟甲基     乙醇     45 见实施例1     161  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 5-异噁唑基   DMF∶水     74 见实施例1     162  3，5-二甲基-4-乙氧  羰基 3-氨基苯基     乙醇     76 见实施例1     163  4-吗啉代乙氨基羰基 乙氧基     NA     30 见实施例88     164  4-乙氧羰基-3-苯基 吡嗪基     甲苯     70 见实施例1     165  4-(4-甲基-1-哌嗪基  甲基)-3，5-二甲基 吡嗪基     DMF     58 见实施例1     166  4-二乙氨基甲基-  3，5-二甲基 吡嗪基     NA     20 见实施例1     167  3，5-二甲基-4-哌啶  子基甲基 吡嗪基     甲苯     25 见实施例1   168  3，5-二甲基-4-哌啶  子基甲基 5-异噁唑基     NA     35 见实施例1   169  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基 5-异噁唑基     NA     30 见实施例1   170  5-甲基-4-二甲氨基  甲基 吡嗪基     甲苯-庚烷     75 见实施例1   171  3，5-二甲基-4-[N-(2-  二甲氨基乙基)-N-  甲氨基甲基] 吡嗪基     甲醇     40 见实施例1   172  3-二甲氨基甲基-  4，5-四亚甲基 环丙基     NA     30 见实施例1   173  3-二甲氨基甲基-  4，5-四亚甲基 吡嗪基     NA     30 见实施例1   174  3，5-二甲基-4-二甲  氨基甲基马来酸盐 环丙基     乙醇     90 由实施例 100的游离 碱形成的马 来酸盐 (见脚注)   175  4-(3-氯丙酰基)-3，5-  二甲基 吡嗪基     甲苯     88 见实施例1   176  4-(2-二乙氨基乙基)-  3，5-二甲基 吡嗪基     乙醇     95 见实施例1   177  3，5-二甲基-4-(二甲  氨基甲基) 5-甲基-3-异噁唑 基     甲苯/庚烷     40 见实施例1   178  3，5-二甲基-4-(4-羟  基哌啶子基甲基) 吡嗪基     甲醇     40 见实施例1   179  4-氨基甲基-3，5-二  甲基马来酸盐 吡嗪基     甲醇     76 见实施例1   180  4-(4-苄基哌啶子基  甲基)-3，5-二甲基 吡嗪基     甲苯     80 见实施例1   181  3，5-二甲基-4-(2-羟  基乙基) 吡嗪基     NA     80 见实施例1     182  3，5-二甲基-4-[2-(1-  吡咯烷基乙基)] 吡嗪基     甲苯     67 见实施例1     183  3，5-二甲基-4-[2-(1-  吡咯烷基乙基)] 环丙基     甲苯     20 见实施例1     184  3，5-二甲基-4-(2-羟  基乙基) 环丙基     NA     23 见实施例1     185  3，5-二甲基-4-(2-乙  氨基乙基) 吡嗪基     NA     35 见实施例1     186  4-(3-二乙氨基丙基)-  3，5-二甲基 吡嗪基     乙醇     52 见实施例1     187  3，5-二甲基-4-(3-羟  基丙基) 吡嗪基     乙醇     82 见实施例1     188  3，5-二甲基-4-二甲  氨基乙酰基盐酸盐 吡嗪基     乙醇/乙醚     51 见实施例1     189  3，5-二甲基-4-二甲  氨基乙酰基 乙氧基     乙醇/乙醚     44 见实施例1     190  4-(2-二乙氨基乙基)-  3，5-二甲基 环丙基     庚烷     54 见实施例1     191  3，5-二甲基-4-(2-二  甲氨基乙基) 吡嗪基     甲苯     48 见实施例1     192  3，5-二甲基-4-(4-羟  基丁基) 吡嗪基     甲醇     58 见实施例1     193  4-(4-二乙氨基丁基)-  3，5-二甲基 吡嗪基     甲苯     60 见实施例1     194  4-(2-二乙氨基乙基-  N-氧化物)-3，5-二甲  基 吡嗪基     乙醇     30 见实施例 194     195  3，5-二甲基-4-(1-吡  咯烷基乙酰基) 吡嗪基     NA     57 见实施例1     196  4-二乙氨基乙酰基-  3，5-二甲基 吡嗪基     NA     52 见实施例1   197  3-异丙基-5-甲基 吡嗪基     乙醇     44 见实施例1   198  3，5-二甲基-4-[3-(1-  吡咯烷基丙基)] 吡嗪基     乙醇     30 见实施例1   199  4-二甲氨基甲基-3-  异丙基-5-甲基 吡嗪基     甲苯     40 见实施例1   200  4-二甲氨基甲基-3-  异丙基-5-甲基 环丙基     甲苯     40 见实施例1   201  3，5-二甲基-4-(2-乙  氧基草酰基) 吡嗪基     乙醇     40 见实施例1   202  3，5-二甲基-4-(2-乙  氨基乙基) 环丙基     NA     60 见实施例1   203  3，5-二甲基-4-(2-环  丙氨基乙基) 吡嗪基     甲苯     40 见实施例1   204  3，5-二甲基-4-[2-(4-  吡啶基甲氨基)乙  基] 吡嗪基     NA     40 见实施例1   205  3，5-二甲基-4-(2-环  丙基氨基乙基) 环丙基     甲苯     36 见实施例1   206  3，5-二甲基-4-(2-二  乙氨基乙基) 2-嘧啶基     甲苯     35 见实施例1   207  3，5-二甲基-4-(2-二  乙氨基乙基) 2-哒嗪基     甲苯     40 见实施例1   208  3，5-二甲基-4-(2-二  乙氨基乙基) 2-嘧啶基     甲苯     50 见实施例1   209  3，5-二甲基-4-(2-二  乙氨基乙基) 2-哒嗪基     甲苯     30 见实施例1
表1A：具有结构式V的合成化合物的物理数据。     实施例   Mp.(℃)                                    元素分析             碳           氢             氮     计算值     实测值     计算值     实测值     计算值     实测值     1   220-222     68.10     68.27     6.59     6.61     18.32     18.30     2   182-184     71.69     72.00     5.21     5.40     16.72     16.47     3   177-180     64.63     64.06     5.08     5.02     14.13     14.00     4   163-165     67.40     66.88     4.90     4.88     15.72     15.53     5   218-222     59.71     59.87     4.00     4.24     13.92     13.85     6   179-180     68.55     68.45     5.03     5.44     14.99     14.99     7   270-272     67.64     67.17     5.67     5.82     12.45     12.38     8     (0.3 H2O)*   226-228     66.58     66.10     5.72     5.65     12.26     12.27     9   207-210     68.31     68.20     5.37     5.44     14.93     14.96     10   265-270     54.53     55.07     4.57     4.47     31.80     31.98     11   172-174     60.26     60.37     5.97     5.80     19.16     18.97     12   145-147     72.43     72.29     5.69     5.70     15.83     16.17     13     285-287     66.65     66.66     4.79     4.71     22.20     22.12     14     254-255     72.43     72.36     5.69     5.53     15.83     15.84     15     256-258     67.65     67.31     5.29     5.12     21.03     20.96     16     288-290     63.81     63.90     4.99     4.53     19.84     19.75     17     178-180     63.05     63.26     4.23     4.10     14.70     14.59     18     (0.25 H2O)*     245-247     57.74     57.69     3.97     3.81     19.23     18.95     19     165-167     59.71     59.69     4.00     4.05     13.92     13.80     20     300.305     69.55     69.67     4.37     4.61     20.27     20.39     21     169-171     68.31     68.27     5.37     5.36     14.93     14.92     22     164-165     65.58     65.58     5.50     5.63     13.49     13.44     23     137-139     69.13     69.15     5.80     5.69     14.22     14.30     24     (0.25 H2O)*     192.194     72.50     72.56     5.07     5.36     12.07     12.02     25     130.131     73.09     73.16     6.13     6.25     15.04     14.83     26     169-170     73.09     73.46     6.13     6.32     15.04     14.42     27     253-255     68.31     68.48     5.37     5.01     14.93     14.74     28     186-187     73.69     73.89     6.52     6.49     14.32     14.25     29     153-154     73.09     73.38     6.13     5.95     15.04     14.85     30     176-177     63.14     63.20     6.93     6.77     16.99     16.98     31     211-213     58.53     58.81     5.40     5.27     20.48     20.52     32     224-226     61.92     62.02     4.54     4.75     18.05     18.31     33     272-273     62.21     62.45     4.10     4.33     20.73     20.81     34     193-194     64.11     64.27     4.71     4.85     14.02     14.07     35     195-197     63.14     63.26     6.93     6.76     16.99     17.04     36     188-190     65.43     65.59     7.68     7.00     15.26     15.29     37     168-170     74.73     74.40     7.21     7.10     13.07     13.11     38     138-140     61.84     61.87     7.27     7.17     14.42     14.31     39     201-203     63.65     63.65     6.16     6.19     17.13     17.24     40     266-268     56.71     57.04     6.22     6.06     25.43     25.69     41     215-217     61.78     61.77     6.48     6.40     18.01     17.96     42     (0.75 H2O)*     178-180     66.32     66.78     6.33     6.01     18.19     17.85     43     199-201     61.78     61.97     6.48     6.36     18.01     17.91     44     128-130     61.78     61.42     6.48     6.32     18.01     17.78     45     183-185     71.40     71.38     7.19     7.28     16.65     16.62     46     197-199     64.35     64.69     7.33     6.96     16.08     16.03     47     297-299     69.21     69.08     6.64     6.68     15.37     15.31     48     177-179     69.64     69.70     6.64     6.57     11.07     11.10     49     226-228     60.18     60.06     6.63     6.46     13.16     13.02     50     186-188     66.30     66.20     6.36     6.25     14.73     14.68     51     119-121     63.14     63.14     6.93     6.95     16.99     17.00     52     260-262     71.19     71.01     6.87     6.96     12.45     12.36     53     124-126     58.29     58.49     5.29     5.04     16.99     16.99     54     240-242     62.95     62.96     4.97     5.00     17.27     17.11     55     229-231     62.26     62.20     6.62     6.37     14.52     14.36     56     158-160     65.65     65.78     5.51     5.50     20.88     20.78     57     150-152     66.95     67.09     6.03     5.76     19.52     19.45     58     222-224     65.53     65.57     4.23     4.29     25.51     23.62     59     188-190     58.97     59.06     3.78     3.92     12.13     11.98     60     160-162     70.01     70.28     7.44     7.35     16.33     16.22     61     193-195     68.09     68.34     6.59     6.39     18.32     18.18     62     (0.2     甲苯)*   127-129     69.82     69.73     6.75     6.64     16.96     17.20     63   132-133     66.95     67.11     6.08     6.03     19.52     19.73     64   340-342     61.20     61.38     3.42     3.70     19.03     19.19     65   220(d)     67.65     67.47     5.29     5.30     21.04     20.94     66   206-210     70.01     69.65     7.44     7.46     16.33     16.23     67   245-247     63.70     63.76     4.45     4.64     24.76     24.64     68   212-215     66.95     66.72     6.08     5.63     19.52     19.29     69     (0.5 H2O)*   327-329     60.55     60.90     4.12     4.09     17.65     17.42     70   235-238     67.65     67.66     5.29     5.40     21.04     20.98     71   270-272     69.36     69.41     6.16     6.21     19.03     18.98     72   170-172     66.95     67.05     6.08     6.08     19.52     19.42     73   210-212     66.65     66.73     4.79     4.82     22.21     22.10     74   163-165     68.10     68.15     6.59     6.63     18.32     18.27     75   240-242     63.77     63.77     6.35     6.35     13.94     13.90     76   212-214     69.14     69.27     5.80     5.88     14.23     14.20     77-80             13C和1HNMR以及分析  LC/MS数据与指定结构一致     81   134-136     65.91     65.60     7.00     6.99     15.37     15.03     82   267-269     59.01     59.12     6.27     6.22     13.76     13.66     83   ＞300     57.72     57.81     5.88     5.84     14.42     14.25     84   206-207     65.91     66.04     7.01     6.78     15.37     15.34     85   162-164     62.41     62.36     7.56     7.46     16.17     15.94     86   173-175     63.13     63.27     7.95     7.73     18.41     18.34     87   209-210     62.27     61.86     6.62     6.58     14.52     14.25     88   165-167     59.65     59.82     7.23     7.05     15.46     15.34     89   192-194     59.82     59.92     7.53     7.26     19.38     19.21     90   205-207     57.72     57.96     5.88     5.62     14.42     14.43     91   235-237     51.24     51.78     5.38     5.49     14.94     14.95     92   240-242     58.45     58.07     3.98     3.96     17.04     16.64     93   208-210     73.62     73.60     5.45     5.62     15.15     15.14     94   163-165     66.87     66.70     7.36     7.10     14.62     14.59     95   312(d)     61.53     61.08     5.53     5.38     15.37     15.11     96   247-249     63.89     64.05     5.36     5.48     16.56     16.70     97   175-177     65.82     65.62     7.36     7.43     17.06     16.75     98   245-250     62.91     63.30     4.90     5.10     26.20     26.29     99   290(d)     62.70     62.66     5.96     5.83     14.62     14.47     100   176-178     67.10     67.21     7.74     7.49     19.56     19.53     101   250-152     61.52     61.73     5.53     5.46     15.37     15.40     102   227-230     70.56     70.62     6.71     6.61     16.46     16.52     103   134-136     58.29     58.71     5.29     5.44     16.99     17.03     104   177-179     56.64     56.85     4.75     4.56     18.01     17.56     105   120-122     65.01     65.12     6.44     6.44     20.67     20.59     106   173-175     74.42     74.20     5.60     5.77     14.46     14.77     107   176-178     69.11     69.21     7.04     7.08     17.27     17.24     108   240-243     66.64     66.62     6.71     6.39     20.72     20.80     109   184-186     63.98     64.21     6.71     6.69     18.65     18.74     110   220(d)     54.75     55.17     4.97     4.90     15.96     16.21     111   237-239     50.12     50.54     4.21     3.90     17.53     17.59     112   242-244     42.28     42.45     3.55     3.39     14.79     14.58     113   170-172     50.12     49.98     4.21     4.21     17.53     18.10     114   220(d)     56.06     56.46     4.27     4.37     17.83     17.54     115   210(d)     47.16     47.60     3.59     3.85     15.00     14.57     116   253-255     65.51     65.83     5.15     5.25     23.87     23.86     117   264-267     69.84     69.61     5.51     5.53     19.16     19.13     118   225-228     56.71     56.59     4.94     4.79     22.00     21.94     119   172-174     62.77     62.61     7.02     6.71     16.26     16.06     120   223-225     58.30     58.79     5.92     6.10     21.47     20.89     121   220-222     63.50     63.57     6.26     6.25     25.39     25.55     122   206-210     55.01     54.51     5.71     5.64     18.32     18.30     123   178-180     59.56     60.03     5.95     5.82     23.15     22.87     124   228-230     67.65     68.00     5.29     5.46     21.04     21.12     125   184-186     69.36     69.19     6.16     6.09     19.03     19.33     126   214-216     69.84     69.94     5.51     5.41     19.16     19.33     127   235-237     65.87     65.88     5.13     5.24     16.46     16.51     128   274-277     62.28     62.26     6.05     5.90     22.93     22.94     129   235-237     61.96     62.01     4.82     4.91     15.48     15.44     130   192-194     61.52     61.73     5.53     5.53     15.37     15.43     131   278-280     54.23     54.40     4.83     4.92     15.81     15.68     132   217-219     63.61     63.84     7.11     6.90     21.19     21.22     133   295-297     63.33     63.55     4.37     4.45     17.38     17.44     134   285(d)     62.15     62.03     5.54     6.02     16.47     16.91     135   264-267     65.06     65.10     5.80     5.71     23.71     23.51     136   155-157     59.74     59.30     4.46     4.40     21.24     21.20     137   230-232     54.26     54.58     3.77     3.34     24.34     23.99     138   242-244     58.44     58.81     6.36     6.28     21.52     21.84     139   302-305     51.45     51.30     3.93     4.26     21.17     20.88     140   218-220     68.75     69.07     5.48     5.53     12.02     11.96     141   235-237     64.02     64.11     6.41     6.54     23.58     23.01     142   209-211     65.36     65.37     6.45     6.89     17.93     16.53     143   208-210     61.32     61.43     6.20     6.18     16.83     16.64     144   220-224     66.85     67.24     6.54     6.54     21.65     21.11     145   216-217     67.64     67.71     5.68     5.80     12.45     12.53     146   274-275     73.70     73.80     6.53     6.53     14.32     14.39     147   132-134     55.01     55.24     5.48     5.32     12.03     12.03     148   212-216     56.31     56.25     5.45     5.20     15.15     15.02     149   180-182     65.56     65.10     6.05     5.96     15.29     15.20     150   168-170     69.64     69.91     6.64     6.43     11.07     11.10     151   310-312     56.31     56.30     5.45     5.15     15.15     15.17     152   208-210     48.00     48.37     4.03     4.19     22.39     22.65     153   287-289     48.00     48.37     4.03     4.04     22.39     22.64     154   290-293     53.01     52.63     4.45     4.47     16.86     16.59     155   158-160     58.61     58.82     6.94     6.48     16.08     16.05     156   225-227     48.72     49.00     4.36     4.18     11.36     11.35     157   255-257     57.72     57.65     5.88     5.97     14.42     14.32     158   232-234     59.01     59.06     6.27     6.30     13.76     13.68     159   178-180     64.85     64.61     6.61     6.95     16.20     15.99     160   252-254     51.07     51.17     4.29     4.34     12.76     12.60     161   255-257     58.53     58.63     4.91     5.08     17.06     16.96     162   214-216     64.76     64.91     5.72     5.74     15.90     15.74     163   197-199     56.50     56.22     6.41     6.37     19.38     18.96     164   255-257     65.11     65.37     4.42     4.49     18.08     18.11     165   295-297     63.31     63.62     6.64     6.66     25.84     25.96     166   242-244     64.75     64.66     6.86     6.73     23.85     23.74     167   240-242     65.91     65.61     6.64     6.74     23.06     22.69     168   215-217     63.79     63.57     6.44     6.56     19.38     19.82     169   161-163     56.45     56.96     6.51     6.45     20.57     20.29     170   193-195     61.92     62.18     5.85     5.74     27.08     26.80     171   205-207     62.96     62.48     7.13     6.73     25.70     25.40     172   182-185     69.20     69.21     7.74     7.82     17.93     17.41     173   210-212     65.12     64.66     6.33     6.02     23.98     23.50     174   199-201     59.68     59.31     6.51     6.37     13.92     14.42     175   213(d)     57.92     58.32     4.61     4.82     19.08     19.26     176   210-212     65.55     65.24     7.15     7.18     22.93     22.94     177   242-244     62.37     61.87     6.47     6.55     21.39     21.06     178     (0.5 H2O)*   255-57     61.68     61.48     6.47     6.45     21.58     21.68     179     (0.5 H2O)   205-8     54.15     54.27     5.02     4.97     19.94     19.63     180     (0.25)   211-14     70.64     70.56     6.69     7.06     18.30     17.93     181   306-8     61.72     61.64     5.50     5.45     22.49     22.41     182     (0.17 H2O)   190-92     65.36     64.97     6.67     6.55     22.86     23.20     183   197-200     69.90     69.87     8.02     8.12     17.16     16.86     184   244-46     65.91     65.52     7.00     6.98     15.37     15.05     185   192-94     HRMN和EM数据与指定结构一致     186     (3.H2O)   208.10     58.05     58.21     7.88     7.39     19.73     19.47     187   273-75     62.75     63.01     5.88     5.76     21.52     21.33     188     (ClH.2     H2O)   ＞300(d)     50.83     51.14     5.88     5.70     19.76     20.10     189   198     60.36     59.86     6.97     6.90     17.60     17.36     190   133     69.48     69.19     8.59     8.47     17.06     16.74     191   216     60.60     60.43     6.73     6.32     23.56     23.14     192   222     63.70     63.85     6.24     6.23     20.63     20.53     193   184     66.98     66.70     7.66     7.40     21.30     20.85     194   192     62.75     62.46     6.79     6.73     21.96     21.64     195     (0.5 H2O)   220     61.94     61.66     5.93     5.72     21.68     21.54     196     (0.5 H2O)   199     61.62     61.78     6.41     6.13     21.56     22.06     197   244     65.07     65.02     5.80     5.79     23.71     23.99     198   202-04     66.64     66.24     6.92     6.99     22.20     22.00     199   227     64.75     64.90     6.86     6.99     23.85     23.88     200   190-92     68.75     68.86     8.33     8.46     17.82     17.51     201   223     58.85     58.96     4.66     4.73     19.06     19.03     202     (0.4 H2O)   150     66.37     66.46     8.12     7.90     18.21     17.80     203   210-218     63.81     63.95     6.42     6.45     23.50     23.12     204     (0.2 H2O)   203-205     65.23     65.05     5.82     5.84     24.20     23.77     205     (0.4 H2O)   158-160     67.64     67.93     7.81     7.74     17.53     17.40     206     (0.2 H2O)   144-146     64.91     64.87     7.19     7.30     22.71     22.53     207     (0.2 H2O)   218-220     64.91     64.79     7.19     7.00     22.71     22.78     208   220     65.55     65.45     7.15     7.13     22.93     22.53     209   212-216     65.55     65.49     7.15     7.38     22.93     22.31
*对于元素分析，所计算的分子量包括所示量的溶剂。
脚注：在室温下通过在乙醇中向游离碱中加入马来酸的乙醇溶液，形成马 来酸盐，然后冷却，并过滤结晶的产品。
II.4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(VI)。

实施例210：3-苄基-4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮.
将3-苄基-2-吡唑啉-5-酮(905mg，5.2mmol)、3-吲哚甲醛(800mg， 5.6mmol)和哌啶(100mg)在乙醇(50mL)中的反应混合物在90℃ 搅拌3小时。冷却过夜后，过滤收集产物，然后从乙醇中重结晶进行 纯化。
表2：其他具有结构式VI的合成化合物。   实施例     吲哚上的取代基 R1   重结晶溶剂   产率％   方法     210     无 苄基     乙醇     76 见实施例210     211     1-(4-羟基丁基) 苄基     甲醇     51 见实施例210     212     无 4-甲氧基苯氧 基甲基     异丙醇     67 见实施例210     213     无 苯氧基甲基     异丙醇     94 见实施例210     214     无 4-氯苯氧基甲 基     乙醇     65 见实施例210     215     无 4-甲氧基苄基     乙醇     90 见实施例210     216     无 4-甲基苯氧基 甲基     乙醇     93 见实施例210     217     无 苯乙基     乙醇     84 见实施例210     218     无 异丙基     甲醇     81 见实施例210     219     无 4-甲基苄基     乙醇     95 见实施例210     220     无 苯氨基     异丙醇     52 见实施例210   221     无 4-甲基苯氨基     甲醇     60 见实施例210   222     无 4-甲氧基苯氨基     乙醇     96 见实施例210   223     无 4-氯苄基     乙醇     77 见实施例210   224     1-(4-羟基丁基) 4-甲氧基苄基     DMF∶水     89 见实施例210   225     无 4-氯苯氨基     DMF∶水     86 见实施例210   226     无 3-甲氧基苄基     DMF∶水     99 见实施例210   227     无 3，4-二甲氧基 苄基     DMF∶水     88 见实施例210   228     无 4-羟基苄基     DMF∶水     56 见实施例210   229     无 3-氯苯氧基甲 基     异丙醇     89 见实施例210   230     无 吲哚-3-基     甲醇     58 见实施例210   231     无 4-甲氧基苯乙基     异丙醇     88 见实施例210   232     无 4-苯基苯氧基 甲基     NA     91 见实施例210   233     无 2-苯基丙基     甲醇     60 见实施例210   234     无 3-苯基丙基     乙醇     76 见实施例210   235     无 4-羟基苯乙基     甲醇     51 见实施例210   236     无 4-甲基苯乙基     乙醇     86 见实施例210   237     无 乙氧基     乙醇     90 见实施例210   238     1-(4-羟基丁基) 异丙氧基     甲苯∶庚烷     43 见实施例210   239     1-(4-羟基丁基) 苯乙基     甲醇     80 见实施例210   240     无 4-硝基苯乙基     异丙醇     83 见实施例210   241     无 丙氧基     DMF∶水     43 见实施例210   242     无 4-氟苯氨基     乙酸乙酯     65 见实施例210   243     无 4-氨基苯乙基     甲醇∶水     74 见实施例210   244     2-甲基 异丙氧基     甲醇     40 见实施例210   245     7-甲基 异丙氧基     乙醇     98 见实施例210   246     7-甲基 苯乙基     DMF∶水     97 见实施例210   247     无 环戊基     乙醇     56 见实施例210   248     1-甲基 异丙氧基     乙醇     81 见实施例210     249     无 4-甲氧羰基苯 乙基     乙醇     77 见实施例210     250  1-异丙基 异丙氧基   甲苯∶庚烷     71 见实施例210     251   1-甲基 4-羟基苯乙基     乙醇     50 见实施例210     252     无 异丙基     乙醇     76 见实施例210     253     无 4-氯苯氨基羰 基甲基    DMF∶水     40 见实施例210     254     无 乙氧羰基甲基     甲醇     40 见实施例210     255     无 4-甲氧基苯氨 基羰基甲基    DMF∶水     40 见实施例210     256     无 环丙基    DMF∶水     50 见实施例210     257     无 3-吡啶基     乙醇     50 见实施例210     258     无 2-氨基羰基乙 基     甲醇     55 见实施例210     259     无 环丁基     乙醇     79 见实施例210     260     无 2-(二甲氨基羰 基)乙基     乙醇     97 见实施例210     261 1-(4-羟基丁基) 环丙基     乙醇     80 见实施例210     262     无 4-吡啶基     乙醇     91 见实施例210     263     无 环戊基     乙醇     75 见实施例210     264     无 2，2，3，3-四甲基 环丙基     乙醇     32 见实施例210     265     无 2-甲基环丙基     乙醇     34 见实施例210     266 1-(4-羟基丁基) 环己基     甲苯     41 见实施例210     267 1-(4-羟基丁基) 4-吡啶基     乙醇     50 见实施例210     268     无 苯并噻唑-2-基     乙醇     50 见实施例210     269     无 2-吡啶基     67 见实施例210     270     无 二甲氨基     乙醇     77 见实施例210     271     无 吡咯-2-基     乙醇     83 见实施例210     272     无 6-甲氧基苯并 噻唑-2-基     乙醇     60 见实施例210   273     1-甲基 环丙基     乙醇     76 见实施例210   274     7-甲基 环丙基     乙醇     60 见实施例210   275     1-甲基 3-吡啶基     乙醇     64 见实施例210   276     无 丙基     NA     63 见实施例210   277     无 甲基     NA     68 见实施例210   278     无 三氟甲基     NA     14 见实施例210   279     1-(4-羟基丁基) 氢     NA     62 见实施例210   280     1-(4-羟基丁基) 甲基     NA     36 见实施例210   281     1-(4-羟基丁基) 三氟甲基     NA     7 见实施例210   282     1-(4-羟基丁基) 叔丁基     NA     50 见实施例210   283     无 乙氧羰基     乙醇     74 见实施例210   284     无 2-甲氧羰基乙 基     乙醇     79 见实施例210   285     无 反-2-苯基-1- 环丙基     乙醇     92 见实施例210   286     1-(4-羟基丁基) 环丁基     乙醇     26 见实施例210   287     6-羧基-1-甲基 环丙基     乙醇     26 见实施例210   288     5-甲氧基-1-甲基 环丙基     乙醇     75 见实施例210   289     1-甲基 吡嗪基     乙醇     82 见实施例210   290     1，7-二甲基 环丙基     乙醇     97 见实施例210   291     1-甲基 四氢呋喃-3-基     乙醇     78 见实施例210   292     1-甲基 环丙基氨基     乙醇     54 见实施例210   293     6-羧基-1-甲基 异丙氧基    DMF∶水     45 见实施例210   294     1，7-二甲基 异丙氧基     甲醇     53 见实施例210   295     5-甲氧基-1-甲基 异丙氧基     乙醇     72 见实施例210   296     1-甲基 4-氟苯氨基     甲醇     80 见实施例210   297     1-甲基 三氟乙酰氨基     甲醇     70 见实施例210   298     1-甲基 4-氨基苯乙基     甲苯     64 见实施例210   299     1-甲基 氨基     乙醇     80 见实施例210   300     无 4-氯苯乙基     乙醇     85 见实施例210   301     1-甲基 乙氧基     乙醇     80 见实施例210   302     1-甲基 5-异噁唑基    DMF∶水     83 见实施例210   303     1-甲基 叔丁基    乙醇     92 见实施例210   304     6-羧基-1-甲基 吡嗪基    DMF     98 见实施例210   305     1-甲基-6-[2-(4-吗     啉代)乙基]氨基     羰基 吡嗪基    NA     20 见实施例210
表2A：具有结构式VI的合成化合物的物理数据。     实施例   Mp.(℃)                                    元素分析             碳           氢              氮     计算值     实测值     计算值     实测值     计算值     实测值     210   292-295     75.73     75.74     5.02     5.28     13.94     13.85     211   217-220     73.97     73.93     6.20     6.14     11.25     11.18     212   266-268     69.35     69.23     4.65     5.05     12.13     12.03     213   284-286     71.91     71.86     4.76     4.78     13.24     13.34     214   264-267     64.87     64.78     4.01     4.12     11.94     11.93     215   265-270     72.49     72.64     5.17     5.21     12.68     12.72     216   288-291     72.49     72.52     5.17     5.36     12.68     12.74     217   268-270     76.17     76.12     5.43     5.55     13.32     13.59     218   263-265     66.90     66.75     5.61     5.46     15.60     15.48     219   280-282     76.17     76.34     5.43     5.23     13.32     13.30     220   265-267     71.50     71.48     4.66     4.62     18.53     18.35     221     (0.75 H2O)*   255-257     69.11     69.30     5.30     5.07     16.98     16.99     222   265-267     68.66     68.65     4.85     4.98     16.85     16.67     223   274-277     67.96     67.77     4.20     4.39     12.51     12.33     224   204-206     71.44     71.39     6.24     6.14     10.41     10.32     225   248-250     64.19     64.01     3.89     4.15     16.63     16.59     226   288-290     72.49     72.46     5.17     5.16     12.68     12.81     227   282-284     69.79     69.68     5.29     5.29     11.62     11.75     228   295-300     71.91     71.20     4.76     4.76     13.24     13.44     229   265-268     64.87     64.91     4.01     4.16     11.94     11.92     230     (0.5     CH3OH)*   288-292     71.91     71.455     4.71     4.69     16.36     13.36     231   266-268     73.02     72.78     5.54     5.70     12.16     12.09     232     (0.75 H2O)*   295-296     73.78     73.58     5.07     5.21     10.32     10.20     233   253-255     76.57     76.06     5.81     6.09     12.75     12.60     234   218-220     76.57     76.52     5.81     5.93     12.75     12.62     235     (1.0     CH3OH)*   271-275     69.40     69.40     5.82     5.72     11.56     11.38     236   244-245     76.57     76.73     5.81     5.72     12.75     12.64     237   248-250     65.87     65.94     5.13     5.01     16.46     16.45     238   210-212     66.84     66.76     6.79     6.83     12.30     12.21     239   205-207     74.39     74.32     6.50     6.58     10.84     10.92     240   295-297     66.65     66.65     4.47     4.85     15.54     15.75     241   246-247     66.90     66.95     5.61     5.56     15.60     15.61     242     (0.75乙酸     乙酯)*   251-252     65.28     64.88     4.92     4.91     14.50     14.53     243   244-246     72.70     72.45     5.49     5.67     16.95     16.71     244     (0.25     CH3OH)*   262-264     66.99     66.78     6.22     6.09     14.42     14.46     245   254-256     67.82     67.78     6.04     5.76     14.83     14.82     246   302-304     76.57     75.96     5.81     5.59     12.75     12.84     247   277-279     69.13     68.95     5.80     5.79     14.22     14.36     248   239-240     67.82     67.75     6.04     6.10     14.83     14.77     249   259-260     70.76     70.62     5.13     5.43     11.25     11.24     250   161-163     69.43     69.40     6.75     6.80     13.49     13.48     251   255-257     73.04     72.89     5.50     5.72     12.17     12.11     252   264-266     71.12     71.17     5.96     5.87     16.58     16.65     253   305-307     63.41     63.17     3.99     4.07     14.79     14.57     254     235-237     64.63     64.81     5.08     5.04     14.13     14.22     255     (0.5 H2O)*     ＞300     65.78     65.64     4.99     4.81     14.61     14.61     256     300-305     71.69     71.39     5.21     5.22     16.72     16.75     257     305-307     70.82     70.71     4.36     4.36     19.43     19.50     258     280-281     61.58     61.86     5.29     5.44     18.36     18.12     259     ＞300     72.43     72.30     5.69     5.71     15.84     15.85     260     258-260     65.79     65.66     5.84     5.50     18.05     17.82     261     215-216     70.56     70.29     6.54     6.45     12.99     12.99     262     ＞300     70.82     70.76     4.19     4.78     19.43     19.29     263     300-304     73.09     72.79     6.13     6.06     15.04     14.98     264     (0.25 H2O)*     296-298     73.16     73.43     6.86     6.89     13.47     13.36     265     294-296     72.43     72.57     5.69     5.73     15.84     15.85     266     226-227     72.29     72.10     7.44     7.56     11.49     11.54     267     224-225     68.27     68.65     5.73     5.91     15.16     15.25     268     ＞300     66.26     65.96     3.51     3.64     16.27     16.25     269     278-280     70.82     71.07     4.19     4.35     19.43     19.53.     270     258-260     66.12     66.26     5.54     5.50     22.03     21.87     271     300-302     69.55     68.91     4.37     4.54     20.28     20.23     272     ＞300     64.16     64.20     3.77     3.94     14.96     14.69     273     245-247     72.43     72.34     5.69     5.72     15.83     15.78     274     286-288     72.73     72.14     5.69     5.91     15.83     15.60     275     (0.5 H2O)*     230-232     69.44     69.89     4.85     4.84     17.99     18.10     276-282          13C和1H NMR以及分析LC/MS数据与指定结构一致     283     250(d)     63.59     63.42     4.62     5.00     14.83     14.83     284     267-269     64.63     64.58     5.08     5.29     14.13     14.14     285     280-282     75.99     76.11     5.31     5.32     12.66     12.65     286     220-222     71.19     71.16     6.87     6.85     12.45     12.46     287     237-240(d)     66.00     66.00     4.88     4.85     13.58     13.43     288     236-238     67.09     67.48     5.96     6.00     13.80     13.76     289     263-265     67.31     67.58     4.32     4.48     23.09     23.31     290     258-260     72.15     72.33     6.22     6.06     14.85     15.11     291     208-210     69.13     69.18     5.80     5.85     14.23     14.25     292     160-164(d)     68.55     68.25     5.75     5.86     19.98     19.71     293     330-332     62.38     62.37     5.23     5.31     12.84     12.87     294     245-247     68.67     68.86     6.44     6.21     14.13     14.14     295     238-239     65.16     65.31     6.11     6.10     13.41     13.46     296     218-219     67.09     66.65     4.82     4.99     16.12     16.10     297     252-253     53.58     53.80     3.30     3.51     16.66     16.67     298     192-193     74.29     74.26     5.98     5.85     15.27     15.38     299     246-247     63.73     63.51     5.10     5.32     22.88     22.54     300   271-272   68.67   68.59     4.61     5.04     12.01     11.81     301   194-196   66.90   66.94     5.61     5.72     15.60     15.62     302   271-272   65.75   66.02     4.14     4.34     19.17     19.00     303   201-203   70.28   70.02     7.44     7.41     13.29     13.17     304   ＞300   60.47   60.96     4.54     4.33     20.02     19.85     305   240-241   61.52   61.67     5.59     5.67     20.92     20.91
*对于元素分析，所计算的分子量包括所示量的溶剂。
脚注：在室温下通过在乙醇中向游离碱中加入马来酸的乙醇溶液，形成马来酸 盐，然后冷却，并过滤结晶的产品。
III.4-[(吲哚-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(VII)。

表3：具有结构式VII的合成化合物。  实施例 吲哚上的取代基        R1  重结晶溶剂   产率％    方法   306     无     异丙氧基     乙醇     81 见实施例210   307     无   4-羟基苯乙基     乙醇     45 见实施例210   308     无   4-氨基苯乙基     NA     20 见实施例210   309     无  4-甲氧羰基苯乙基     甲苯     75 见实施例210   310     无 4-氨基甲酰基苯乙基   DMF∶水     90 见实施例210   311     无     环丙基     乙醇     35 见实施例210   312  3-二甲氨基甲基     环丙基     NA     20 见实施例210   313     无     3-吡啶基     乙醇     62 见实施例210   314   5-甲氧基     异丙氧基     甲醇     78 见实施例210   315   1-甲基     异丙氧基   DMF∶水     89 见实施例210   316     无  四氢呋喃-3-基   乙酸乙酯     30 见实施例210   317   5-甲氧基     环丙基     乙醇     33 见实施例210     318    5-硝基     环丙基     DMF     84 见实施例210     319     无     异丙氨基     甲醇     80 见实施例210     320     无   4-羧基苯乙基   DMF∶水     65 见实施例210     321     无       苯基     乙醇     55 见实施例210     322    3-甲基     异丙氧基     甲醇     76 见实施例210     323 3-(2-甲氧羰基-2-  乙酰氨基乙基)     异丙氧基  甲苯∶庚烷     40 见实施例210     324     无     乙氧基     乙醇     55 见实施例210     325 3-(4-吗啉代甲基)     乙氧基    乙醇     65 见实施例210     326 3-(4-吗啉代甲基)     环丙基  乙酸乙酯     46 见实施例210     327   5-甲氧基     吡嗪基     NA     91 见实施例210     328   5-甲氧基     2-吡啶基     NA     90 见实施例210     329 4-氯-6，7-二氢     乙氧基     乙醇     54 见实施例210     330 4-氯-6，7-二氢     吡嗪基     甲苯     83 见实施例210     331 4-氧代-1，5，6，7-    四氢     吡嗪基     甲苯     40 见实施例210     332 3-二甲氨基甲基     乙氧基   甲苯-庚烷     41 见实施例210
表3A：具有结构式VII的合成化合物的物理数据。     实施例   Mp.(℃)                                    元素分析             碳           氢             氮     计算值     实测值     计算值     实测值     计算值     实测值     306   221-223     66.90     67.11     5.61     5.53     15.60     15.68     307   242-245     72.49     72.34     5.17     5.15     12.68     12.36     308   187-189     72.71     72.99     5.49     5.48     16.96     16.35     309   210-212     70.76     70.99     5.13     5.00     11.25     11.11     310     (0.25 H2O)*   263-265     69.44     69.51     5.09     5.05     15.43     15.21     311     (0.75 H2O)*   238-240     68.04     67.68     5.55     5.11     15.87     15.75     312     (0.25 H2O)*   202(d)     69.10     69.13     6.60     6.46     17.91     17.56     313     (0.5 H2O)*   155-157     68.67     68.68     4.40     4.48     18.84     18.56     314   219-220     64.20     64.48     5.72     5.76     14.04     14.08     315   254-255     67.83     67.89     6.05     6.09     14.83     14.83     316   180-183     68.31     68.49     5.37     5.57     14.94     14.80     317   221-224     68.31     68.34     5.37     5.35     14.94     14.82     318   316-320     60.80     60.70     4.08     4.35     18.91     19.01     319   245-247     67.14     67.08     6.01     6.03     20.88     20.94     320   ＞300     70.18     69.87     4.77     4.87     11.69     11.76     321   210-211     75.25     75.17     4.56     4.75     14.62     14.62     322   241-243     67.83     67.97     6.05     6.05     14.83     14.89     323   205-206     61.16     61.51     5.87     5.93     13.58     13.27     324   265-267     65.87     65.91     5.13     5.27     16.46     16.52     325   205-206     64.39     64.64     6.26     6.35     15.81     15.82     326   203-180     68.55     68.53     6.32     6.31     15.99     15.80     327   272-274     63.94     64.29     4.10     4.00     21.93     22.10     328   170-172     67.91     68.06     4.43     4.43     17.60     17.74     329   177-203     57.64     57.87     4.84     4.79     14.40     14.35     330     (0.4     甲苯)*   206-209     62.27     62.20     4.22     4.47     19.31     19.27     331     (0.1     甲苯)*   300-303     63.36     63.49     4.36     4.41     22.12     21.96     332   185-187     65.37     65.13     6.45     6.35     17.94     17.70
*对于元素分析，所计算的分子量包括所示量的溶剂。
IV.4-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(VIII)。

表4：具有结构式VIII的合成化合物。  实施例     氮杂吲哚上     的取代基 R1   重结晶溶剂   产率％ 方法     333     无 苄基     DMF∶水   71 见实施例210     334   1-(4-羟基丁基) 苄基     乙酸乙酯   30 见实施例210     335     无 4-甲氧基苯氧基 甲基     DMF∶水   80 见实施例210     336     无 异丙氧基     甲醇   61 见实施例210     337     无 氨基     DMF∶水   92 见实施例210     338     无 4-甲氧基苄基     DMF∶水   96 见实施例210     339     无 苯氨基     DMF∶水   77 见实施例210     340     无 4-甲基苄基     乙醇   95 见实施例210     341     无 4-羟基苯乙基     乙醇   84 见实施例210     342   1-(4-羟基丁基) 4-羟基苯乙基     甲醇   80 见实施例210     343     无 异丙基     乙醇   30 见实施例210     344     无 环丙基     乙醇   50 见实施例210     345     无 环丁基     乙醇   74 见实施例210     346     无 3-吡啶基     乙醇   40 见实施例210     347     无 苯基     NA   56 见实施例210     348     无 4-氟苯氨基     NA   14 见实施例210     349     无 丙基     NA   24 见实施例210     350     无 甲基     NA     77 见实施例210     351     无 三氟甲基     NA     17 见实施例210     352     无 叔丁基     NA     80 见实施例210     353  1-(4-羟基丁基) 三氟甲基     NA     6 见实施例210     354     无 4-异丙基苯氨基     NA     30 见实施例210     355     无 3-甲基苯氨基     NA     70 见实施例210     356  1-(4-羟基丁基) 3-甲基苯氨基     NA     30 见实施例210     357     无 苯乙基   DMF∶水     63 见实施例210
表4A：具有结构式VIII的合成化合物的物理数据。     实施例  Mp.(℃)                                  元素分析             碳           氢             氮   计算值     实测值     计算值     实测值     计算值     实测值     333  274-277   71.50     71.63     4.66     4.88     18.53     18.17     334  176-179   70.56     70.67     5.92     5.87     14.96     14.78     335  300-302   65.69     65.62     4.35     4.85     16.12     15.77     336  258-260   62.21     61.57     5.22     5.12     20.72     20.57     337   (1H2O)*  ＞300   53.82     53.92     4.48     4.34     28.54     28.22     338  273-276   68.66     68.05     4.85     4.89     16.85     16.67     339   (1H2O)*  249-252   63.54     63.45     4.70     4.75     21.79     21.68     340  (0.5 H2O)*  ＞300   70.07     70.54     5.22     5.07     17.21     17.24     341  270-272   68.66     68.25     4.85     5.04     16.86     16.71     342  211-212   68.30     67.97     5.98     6.11     13.85     13.80     343  300(d)   66.12     65.91     5.54     5.57     22.03     21.89     344  (0.25 H2O)*  245-246   65.48     65.20     4.90     4.76     21.82     21.47     345  300-302   66.52     66.51     5.39     5.22     20.69     20.88     346  212-215   66.50     65.84     3.83     4.07     24.20     23.93     347  280-282   70.80     70.50     4.20     4.10     19.40     19.10   348-356       13C和1HNMR以及分析LC/MS数据与指定结构一致     357  317-319   72.13     71.69     5.09     5.04     17.70     17.65
*对于元素分析，所计算的分子量包括所示量的溶剂。
脚注：在室温下通过在乙醇中向游离碱中加入马来酸的乙醇溶液，形成马来酸 盐，然后冷却，并过滤结晶的产品。
V.4-(苯基亚甲基)-2-吡唑啉-5-酮(IX)。

表5：具有结构式IX的合成化合物。    实施例   环A上的取代基     R1 重结晶溶剂 产率％   方法     358     4-二甲氨基    苄基     乙醇   32 见实施例210     359     4-二甲氨基   异丙氧基 甲苯∶庚烷   51 见实施例210     360     4-二甲氨基    苯乙基      NA   45 见实施例210     361     4-二甲氨基    环丙基     乙醇   77 见实施例210
表5A：具有结构式IX的合成化合物的物理数据。    实施例   Mp.(℃)                                   元素分析             碳           氢             氮     计算值     实测值     计算值     实测值     计算值     实测值     358  253-255     74.73     74.20     6.27     6.13     13.75     13.34     359  197-198     65.91     66.33     7.01     6.86     15.37     15.27     360  224-225     75.20     75.08     6.62     6.56     13.15     13.19     361  280-289     70.56     70.33     6.71     6.80     16.46     16.20
VI.4-[(吡唑-4-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(X)。

表6：具有结构式X的合成化合物。  实施例  环A上的取代基     R1 重结晶溶剂 产率％     方法   362     3-甲基  异丙氧基  乙酸乙酯   80 见实施例210   363     3-甲基   环丙基    甲苯   51 见实施例210
表6A：具有结构式X的合成化合物的物理数据。  实施例   M.p.   (℃)                             元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值  计算值  实测值   计算值   实测值   362  228-230   56.39   56.06   6.02   5.91   23.91   23.77   363  265-267   61.09   61.30   5.59   5.83   25.91   25.71
VII.4-[(咪唑-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(XI)。

表7：具有结构式XI的合成化合物。  实施例 环A上的取代基     R1 重结晶溶剂   产率％     方法   364     无  异丙氧基     甲苯     45 见实施例210   365     无   环丙基     乙醇     42 见实施例210
表7A：具有结构式XI的合成化合物的物理数据。 实施例   M.p.   (℃)                               元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值  计算值  实测值   计算值   实测值   364  212-214   54.53   54.96   5.49   4.61   25.43   25.67   365  264-266   59.39   59.52   4.98   5.00   27.71   27.37
VIII.4-[(咪唑-4-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(XII)。

表8：具有结构式XII的合成化合物。   实施例 环A上的取代基    R1 重结晶溶剂   产率％     方法     366     无 异丙氧基     乙醇     81 见实施例210
表8A：具有结构式XII的合成化合物的物理数据。   实施例   M.p.   (℃)                              元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值   计算值   实测值   计算值   实测值     366  259-260   54.53   54.84   5.49   5.68   25.43   25.37
IX.4-[(噻吩-2-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(XIII)。

表9：具有结构式XIII的合成化合物。    实施例 环A上的取代基     R1 重结晶溶剂   产率％   方法     367     无   环丙基     乙醇     20 见实施例210
表9A：具有结构式XIII的合成化合物的物理数据。   实施例    M.p.    (℃)                              元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值   计算值   实测值   计算值   实测值     367  275-277   60.53   60.68   4.61   4.74   12.83   12.50
X.4-[(吲哚-3-基)亚甲基]-1-甲基-2-吡唑啉-5-酮(XIV)。

表10：具有结构式XIV的合成化合物。  实施例 吲哚上的取代基   R1 重结晶溶剂   产率％     方法   368     无 异丙基     乙醇     54 见实施例210
表10A：具有结构式XIV的合成化合物的物理数据。   实施例   M.p.   (℃)                              元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值   计算值   实测值   计算值   实测值     368  241-242   71.88   71.73   6.41   6.47   15.72   15.71
XI.4-[(吡咯-3-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(XV)。

表11：具有结构式XV的合成化合物。  实施例   吡咯上的取代基    R1 重结晶溶剂 产率％     方法   369        无 异丙氧基     甲醇   70 见实施例210
表11A：具有结构式XV的合成化合物的物理数据。  实施例   M.p.   (℃)                               元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值   计算值   实测值   计算值   实测值   369  252-255   60.26   60.35   5.98   5.82   19.17   19.13
XII.4-[(喹啉-5-基)亚甲基]-2-吡唑啉-5-酮(XVI)。

表12：具有结构式XVI的合成化合物。  实施例 喹啉上的取代基     R1 重结晶溶剂   产率％     方法   370     8-羟基 异丙氧基     甲醇     40 见实施例210
表12A：具有结构式XVI的合成化合物的物理数据。   实施例   M.p.   (℃)                              元素分析           碳         氢           氮   计算值   实测值   计算值   实测值   计算值   实测值     370   ＞300   64.64   64.43   5.09   5.01   14.13   13.98
X.原料合成。
A.合成3-酮基酯(XIX)。
反应方案II中示出了采用一般方法合成3-酮基酯。

反应方案II：合成3-酮基酯
实施例371：3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯。
在氮气氛下，向冰冷却的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，7-二酮(4.7g， 0.032mol)在无水二氯甲烷(37mL)中的溶液中加入吡啶(5g，0.063mol) 和2，2，3，3-四甲基环丙基羰基氯(5g，0.031mol)。在0℃保持1小时，然 后使其升至室温过夜。然后将该混合物转入分液漏斗，用3％盐酸洗涤 两次，并用水洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩， 得到5g深红色油。该油在无水乙醇(60mL)中回流3小时。蒸发溶剂， 产物经蒸馏纯化。
实施例377：3-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯。
向氢化钠(1.5g，50％油分散液，0.032mol)中加入乙酸乙酯(7.2g， 0.082mol)，保持温度低于25℃。加入2-乙氧羰基-2-(6-甲氧基)苯并噻 唑(5.25g，0.022mol)。温热该混合物至轻轻回流，然后在室温搅拌过 夜。用冰水(50mL)终止反应，并用浓盐酸调节至pH7.7。产物沉淀， 过滤收集，用水洗涤，然后干燥。
实施例378：4-(4-苯基苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯。
在0℃，用2小时，向75mL二甲基甲酰胺(在下文中称作″DMF″) 中加入氢化钠(5.0g，0.114mol)和4-苯基苯酚(15.3g，0.09mol)。加入在 DMF(75mL)中的4-氯乙酰乙酸乙酯(5.0g，0.03mol)。该混合物在0℃ 搅拌1小时，并在室温搅拌12小时，然后用50％磷酸中和，并用二氯 甲烷萃取。该产物经硅胶色谱纯化，用(8∶2)甲苯∶乙醇作流动相。
表13：具有结构式XIX的合成化合物。  实施例         R1   产率％     b.p.(℃) m.p.(℃)     方法   371  2，2，3，3-四甲基环丙基     67   68(0.2mmHg)   NA 见实施例371   372     2-甲基环丙基     50   62-4(0.2mmHg)   NA 见实施例371   373   反-2-苯基环丙基     64   138-40(0.2mmHg)   NA 见实施例371   374    四氢呋喃-3-基     60   82-6(0.2mmHg)   NA 见实施例371   375    3-甲氧基苯甲基     62   132(0.2mmHg)   NA 见实施例371   376       苯乙基     55   110(0.2mmHg)   NA 见实施例371   377  6-甲氧基苯并噻唑-2-基     65   NA   160 见实施例377   378   4-苯基苯氧基甲基     33   NA   83 见实施例378   379    3-氯苯氧基甲基     32   147(8mmHg)   NA 见实施例378   380       吡嗪基     71   NA   82 见实施例377
B.合成环戊氧基硫代羰基乙酸乙酯。

反应方案III：合成烷氧基或芳氧基亚胺代羰基乙酸乙酯盐酸盐(R9是 取代或未取代的脂族或芳族基团)。
实施例381：合成环戊氧基亚胺代羰基乙酸乙酯盐酸盐(XXII)。
将无水氰基乙酸乙酯(14g，0.12mol)和无水环戊醇(12g，0.15mol 的混合物在0℃用氯化氢气饱和3小时，在0℃保持过夜，然后用乙醚 稀释。产物沉淀，过滤收集并用乙醚洗涤。
产量22.4g，(77％)，熔点110-112℃

反应方案IV：合成烷氧基硫代或芳氧基硫代羰基乙酸乙酯。
实施例382：环戊氧基硫代羰基乙酸乙酯(XXIV)
将环戊氧基亚胺代羰基乙酸乙酯盐酸盐(22g 0.09mol)在无水吡啶 (150ml)中的混合物用硫化氢处理8小时，在室温保持48小时。该反 应混合物用浓盐酸酸化，并用乙醚萃取。醚相用水洗涤，干燥并经蒸 馏纯化。
产量15g，(75％)，熔点140-142℃(15mm Hg)。
C.合成2-吡唑啉-5-酮
通过以下四种方法合成2-吡唑啉-5-酮。

反应方案V：合成2-吡唑啉-5-酮的方法1。

反应方案VI：合成2-吡唑啉-5-酮的方法2。

反应方案VII：合成2-吡唑啉-5-酮的方法3。

反应方案VIII：合成2-吡唑啉-5-酮的方法4。
实施例383：3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-2-吡唑啉-5-酮。
向3-(2，2，3，3-四甲基环丙基-3-氧代丙酸乙酯(4.41g，0.020mol)在无 水乙醇(60ml)中的溶液中加入水合肼(1.1g，0.024mol)。使反应混合物 回流3小时。冷却后，蒸发溶剂，残余物用己烷研制，得到白色固体。
实施例411：3-(4-羟基苄基)-2-吡唑啉-5-酮
将搅拌着的3-(4-甲氧基苄基)-2-吡唑啉-5-酮(2.5mmol)在100ml二 氯甲烷中的悬浮液在-78℃冷却，用7.5ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液) 处理。在-78℃保持1小时后，在室温搅拌反应混合物12小时。用50ml 水使该混合物终止反应。分离水相，用5％碳酸氢钠溶液碱化。过滤形 成的沉淀，并从甲醇中结晶。
实施例413：3-(4-氨基甲酰基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮
将3-(4-甲氧羰基苯乙基)-2-吡唑啉-5-酮(7.7mmol)在25％氢氧化铵 (30ml)中的混合物在室温搅拌12小时。真空浓缩溶剂，过滤形成的固 体产物并干燥。
实施例414：3-(2-氨基羰基乙基)-2-吡唑啉-5-酮
将3-(乙氧羰基甲基)-2-吡唑啉-5-酮(1g，5.8mmol)和NaCN(28mg， 0.58mmol)在30ml 9M氨的甲醇溶液中的混合物在密封管中于45℃加 热3天。冷却后，蒸发溶剂，将残余物悬浮在水中。过滤收集沉淀的 固体。
实施例416：3-(4-甲氧基苯氨基)-2-吡唑啉-5-酮
使3-氨基-2-吡唑啉-5-酮(20mmol)、4-甲氧基苯胺(25mol)在50ml 乙酸中的混合物回流4小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮在水中。过滤 固体并从甲醇中结晶。
表14：具有结构式XXVI的合成化合物。   实施例     R1   产率％     M.p.(℃)   重结晶   溶剂 方法     383     2，2，3，3-四甲基环丙基     44     195-7   NA 见实施例383     384     乙氧羰基甲基     44     115-6   甲苯 见实施例383     385     吡咯-2-基     30     205-8   NA 见实施例383     386     吲哚-3-基     69     250-3   NA 见实施例383     387     6-甲氧基苯并噻唑-2-基     40     269-70   NA 见实施例383     388     2-甲基环丙基     70     196-7   水 见实施例383     389     反-2-苯基环丙基     65     194-5   乙醇 见实施例383     390     四氢呋喃-3-基     36     204-5   乙醇 见实施例383     391     4-甲氧基苄基     73     192-5   NA 见实施例383     392     4-甲基苄基     80     212-4   乙醇∶水 见实施例383     393     4-氯苄基     67     206-8   乙醇 见实施例383     394     4-甲氧基苄基     72     163-5   NA 见实施例383     395     3，4-二甲氧基苄基     69     193-5   NA 见实施例383     396     苯乙基     72     204-7   NA 见实施例383     397     2-苯基丙基     72     215   NA 见实施例383     398     2-苯基丙基     76     200-1   乙醇 见实施例383     399     4-甲氧基苯乙基     85     230   乙醇 见实施例383     400     4-甲基苯乙基     90     251-2   NA 见实施例383     401     4-氯苯乙基     63     243   NA 见实施例383     402     4-硝基苯乙基     69     247   DMF∶水 见实施例383     403     4-氨基苯乙基     61     220-2   NA 见实施例383     404     4-甲氧羰基苯乙基     77     259-60   乙醇 见实施例383     405     4-苯基苯氧基甲基     50     250   乙醇 见实施例383     406     4-甲氧基苯氧基甲基     70     216-8   乙醇 见实施例383     407     4-氯苯氧基甲基     38     224-6   乙醇 见实施例383     408     3-氯苯氧基甲基     40     232-4     乙醇 见实施例383     409     4-甲基苯氧基甲基     77     207-10     甲醇 见实施例383     410     环戊氧基     75     180-1     甲苯 见实施例383     411     4-羟基苄基     75     233     甲醇 见实施例411     412     4-羟基苯乙基     70     205-6     水 见实施例411     413     4-氨基甲酰基苯乙基     90     ＞270     DMF∶水 见实施例413     414     2-氨基羰基乙基     66     193-6     NA 见实施例414     415     2-二甲氨基羰基乙基     38     203-9     NA 见实施例414     416     4-甲氧基苯氨基     30     232-4     甲醇 见实施例416     417     4-氯苯氨基     28     262-4     乙醇 见实施例416     418     4-氟苯氨基     35     259-60     NA 见实施例416     419     环丙氨基     82     155-158     NA 见实施例383     420     吡嗪基     86     193(d)     乙醇 见实施例383     421     异丙氨基     20     123-25     乙醇 见实施例383     422     2-嘧啶基     55     278-80     乙醇 见实施例383     423     3-哒嗪基     83     294-95     乙醇 见实施例383     424     4-嘧啶基     72     290-300     乙醇 见实施例383     425     4-嘧啶基     60     288-291     乙醇 见实施例383
D.合成醛
实施例426：1-(4-乙酰氧基丁基)-氮杂吲哚-3-甲醛
保持温度在5-10℃，在氮气氛下，向搅拌着的60％氢化钠(油分 散液)(1.2g，30mmol)在无水DMF(65ml)中的悬浮液中滴加7-氮杂吲 哚-3-甲醛(4.19g，28mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。 添加完成后，在同样的温度下继续搅拌30分钟，然后滴加乙酸4-溴丁 酯(6.16g，31mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液，使该混 合物温热至室温。在室温搅拌反应混合物137小时，然后加入水(100 ml)，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取该混合物。有机相用水(3×100ml) 洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到油(6.8g，93％)， 该油无需进一步纯化即可使用。
实施例427：1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-甲醛
向1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮杂吲哚-3-甲醛(2.3g，8.8mmol)在甲醇 (40ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.2g，17.5mmol)在水(35ml)中的溶 液。该混合物在60℃加热0.5小时，然后蒸发溶剂至干。将残余物溶 解在乙酸乙酯和水的混合物(50ml∶50ml)中，分离水层。有机相用水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残余物无需进一步纯化即可使 用。产率78％。熔点90℃。
实施例428：1-(4-羟基丁基)吡咯-2-甲醛
按照实施例51的方法得到产物，不同的是用吡咯-2-甲醛代替7- 氮杂吲哚-3-甲醛。该产物经硅胶色谱纯化，用(5∶5)乙酸乙酯∶己烷洗 脱。产率67％。
实施例429：3-异丙基-5-甲基吡咯-2-甲醛
在0℃和氮气氛下，向无水DMF(2.1ml，27mmol)在无水二氯乙烷 (50ml)中的溶液中滴加POCl3(2.1ml，23mmol)。将该溶液温热至室温 1小时。然后，将该悬浮液冷却至0℃，并用20分钟滴加3-异丙基-5- 甲基吡咯(2g，16mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液。在室温搅拌24小 时后，加入水，然后加入NaOH至pH：8。萃取有机层，干燥并除去溶 剂至干燥。残余物经闪式色谱纯化。产率67％，熔点90-93℃。
实施例430：3，5-二甲基-4-吗啉代甲基吡咯-2-甲醛
向吗啉(0.35g，4mmol)、37％的甲醛(0.32g，4mmol)和乙酸(2ml) 的溶液中加入3，5-二甲基吡咯-2-甲醛(0.5g，4mmol)。该混合物在室温 和氮气氛下搅拌过夜，然后用NaHCO3稀释反应物至pH8。水溶液用 乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥。真空蒸发乙酸乙酯，得到0.4g 纯的固体。
按照与实施例430所述类似的方法合成下列化合物：
3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-甲醛，
3-(4-吗啉代)甲基-吲哚-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-二乙氨基甲基吡咯-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-哌啶子基甲基吡咯-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]吡咯-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基甲基)吡咯-2-甲醛，
5-甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-[N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲基]吡咯-2-甲 醛，
3，5-二甲基-4-二乙醇氨基甲基吡咯-2-甲醛，
4-(4-苄基哌啶子基甲基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛，
4-二甲氨基甲基-3-异丙基-5-甲基吡咯-2-甲醛，
3，5-二甲基-4-(4-羟基哌啶子基甲基)吡咯-2-甲醛，和
3-二甲氨基甲基-4，5-四亚甲基吡咯-2-甲醛。
实施例431：3，5-二甲基-4-三氟乙酰氨基甲基吡咯-2-甲醛
保持温度低于10℃，将3，5-二甲基吡咯-2-甲醛(2.6g，0.02mol)和 N-(羟甲基)三氟乙酰胺(3g，0.02mol)的混合物分批加入硫酸(15ml) 中。使反应混合物温热至室温4小时，将反应物倒入冰水(100ml)中， 过滤沉淀的固体并用水洗涤。所得白色固体(产率78％)无需进一步纯化 即可使用。M.p.200℃。
实施例432：4-氨基甲基-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛
将3，5-二甲基-4-三氟乙酰氨基甲基吡咯-2-甲醛(3.9g，15.7 mmol)、NaOH 10％(19ml)和甲醇(100ml)的混合物加热回流1小时。 减压浓缩该溶液至一半体积。加入水，过滤沉淀的固体。产率72％， m.p.210-20℃(d)。
实施例433：乙酸3-乙酰基-4-氧代戊基酯
在机械搅拌下，将戊烷-2，4-二酮(60g，0.6mol)、乙酸2-溴乙酯(100 g，0.6mol)、无水碳酸钾(83g，0.6mol)、IK(99.6g，0.6mol)和无水丙酮 (500ml)的混合物加热回流24小时。减压浓缩该混合物，并将其倒入 盐酸(1.7M，400ml)中。通过连续用乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷萃取， 分离该产物。合并的有机提取液用盐水洗涤，除去溶剂至干，并蒸馏 残余物，得到38g乙酸盐，b.p.75-80℃(0.1mm Hg)。
按照与实施例433所述类似的方法，制备乙酸4-乙酰基-5-氧代己 基酯[产率60％，b.p.110℃(0.2mm Hg)]和乙酸5-乙酰基-6-氧代己基 酯[产率77％，b.p.102℃(0.2mm Hg)]。
实施例434：4-(2-乙酰氧基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲酸叔丁酯
在低于20℃温度和搅拌下，通过向乙酰乙酸叔丁酯(26g，0.165mol) 在乙酸(48ml)中的溶液中滴加亚硝酸钠(11.3g，0.165mol)在水(17ml) 中的溶液对其进行处理，并放置过夜。将乙酸3-乙酰基-4-氧代戊基酯 (30g，0.161mol)在乙酸(56ml)中的溶液加热至80℃，此时分批加入锌 粉(26.2g，0.40mol)和乙酸钠(26.3g，0.32mol)的混合物，同时滴加上述 羟基亚氨基衍生物(97ml，0.165mol)。在添加期间剧烈搅拌反应混合 物，使锌总是过量，并且保持温度在90-100℃。添加完成时，将该混 合物轻轻煮沸15分钟，并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中， 放置2hr。过滤固体并从乙醇水溶液中重结晶。产率78％，熔点92℃。
按照与实施例434所述类似的方法，制备4-(3-乙酰氧基丙基)-3，5- 二甲基吡咯-2-甲酸叔丁酯[产60％，m.p.73℃(己烷)]和4-(4-乙酰氧基 丁基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲酸叔丁酯[产率52％，m.p.62℃(己烷)]。
实施例435：3，5-二甲基-4-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲醛。
将4-(2-乙酰氧基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲酸叔丁酯(15g，53mmol) 溶解在TFA(40ml)中，并在40℃和氮气氛下搅拌该溶液10分钟。然后 将反应混合物冷却至0℃，并滴加原甲酸三乙酯(9.6ml，58mmol)。使 该混合物温热至20℃，并搅拌1小时，然后倒入冰水中。用二氯甲烷 萃取，依次用10％氨水和水洗涤该提取液，并用硫酸镁干燥。4-(2-乙 酰氧基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛经硅胶色谱纯化，用(7∶3)乙酸乙酯∶ 己烷洗脱。产率45％，m.p.125-27℃(水)。
向上述化合物(5g，23mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入NaOH10％(10ml)。在室温搅拌该混合物30分钟，浓缩最终的溶液，用水稀 释，并用二氯甲烷萃取。干燥有机提取液，并除去溶剂至干。产率98％， m.p.100℃(乙酸乙酯)。
按照与实施例435所述类似的方法，制备3，5-二甲基-4-(3-羟丙基) 吡咯-2-甲醛[产率60％，m.p.85℃(乙酸乙酯/己烷)]和3，5-二甲基-4-(4- 羟基丁基)吡咯-2-甲醛[产率38％，m.p.99℃(己烷)]。
实施例436：4-(2-二乙氨基乙基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛。
在0-5℃，向搅拌着3，5-二甲基-4-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲醛(4.3g， 25.7mmol)和三乙胺(5.2g，51mmol)在无水THF(60ml)中的溶液中加 入在无水THF(4ml)中的甲磺酰氯(4ml，51mmol)，并在室温搅拌该混 合物1小时。然后向该混合物中加入水，过滤沉淀的固体。产率89％， m.p.142-44℃。
将上述甲磺酸酯(23mmol)、K2CO3(23mmol)、二乙胺(90mmol) 和2-丙醇(70ml)的混合物加热至100℃，保持0.5小时。除去溶剂至干， 残余物用水处理，并用二氯甲烷萃取。干燥有机提取液，并蒸发溶剂 至干。产率70％，m.p.70℃(正庚烷)。
按照与实施例436所述类似的方法，以油的形式分离并制备3，5- 二甲基-4-[2-(1-吡咯烷基乙基)]吡咯-2-甲醛、3，5-二甲基-4-(2-乙氨基乙 基)吡咯-2-甲醛、4-(3-二乙氨基丙基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛、4-(4-二乙 氨基丁基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛、3，5-二甲基-4-[3-(1-吡咯烷基丙基)] 吡咯-2-甲醛。
实施例437：4-(2-氯乙酰基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛
在室温和氮气氛下，用30分钟，向3，5-二甲基吡咯-2-甲醛(5g，40 mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液中分批加入无水氯化铝(42g，315 mmol)。搅拌15分钟后，用1小时滴加氯乙酰氯(17g，150mmol)。添 加完成后，在室温搅拌该混合物16小时。将该混合物倒入碎冰中，分 离有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。产率57％，m.p.205-09 ℃(甲苯)。
实施例438：3，5-二甲基-4-(2-二乙氨基乙酰基)吡咯-2-甲醛
向4-(2-氯乙酰基)-3，5-二甲基吡咯-2-甲醛(1g，5mmol)在THF(20 ml)中的溶液中加入二乙胺(5ml)。在室温搅拌该混合物24小时。减压 除去溶剂，残余物用水、NaHCO3(5％)处理，并用二氯甲烷萃取。干 燥并过滤后，除去溶剂，残余物无需进一步纯化即可使用。
按照与实施例438所述类似的方法，合成3，5-二甲基-4-(2-二甲氨 基乙酰基)吡咯-2-甲醛和3，5-二甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]吡咯-2- 甲醛。
实施例439：3，5-二甲基-4-乙氧基草酰基吡咯-2-甲醛
在室温和氮气氛下，用30分钟，向3，5-二甲基吡咯-2-甲醛(7.6g，62 mmol)在1，2-二氯乙烷(140ml)中的溶液中分批加入无水氯化铝(37g， 277mmol)。搅拌30分钟后，加入硝基甲烷(11.2ml，179mmol)。该混 合物在0℃冷却，并用1小时滴加氯乙醛酸乙酯(12.8g，94mmol)。添 加完成后，在室温搅拌该混合物4小时。将该混合物倒入碎冰中，分 离有机层，干燥并蒸发，得到白色固体。产率45％，m.p.125-127℃(甲 苯)。
前面实施例中所有化合物的NMR谱数据均与相应的化学结构一 致。
尽管参照其优选的实施方案详细地描述了本发明，但是本领域专 业人员应该理解，在不背离权利要求书所定义的本发明精神和范围的 条件下，可以对其形式和细节进行许多改变。