用作激酶抑制剂的脲衍生物
阅读：473发布：2022-10-04
专利汇可以提供用作激酶抑制剂的脲衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供式I的化合物，其中R1A至R1E、R2至R5、L和X1至X3具有 说明书 中给定的含义，所述化合物具有抗炎活性(例如通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族；Syk激酶；和酪 氨 酸激酶的Src家族的成员)并具有 治疗 用途 ，包括在药物组合中的用途，特别是在治疗炎性 疾病 (包括 肺 、眼和肠的炎性疾病)中的用途。，下面是用作激酶抑制剂的脲衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物
其中
1A
R 表示
C1-6烷氧基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基，后四个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代，
H、卤素、氰基，
1
苯基或Het，后两个基团被一个或多个选自C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代，
1A 1B
或者R 和R 一起表示选自以下的结构片段
，
其中波浪线表示与苯环的连接点，
A表示O、S或N(RA2)，
RA1表示H、C1-4烷基或羟基，
RA2表示H或C1-4烷基；
R1B表示-NRXS(O)2RY1、H、卤素、氰基、-C1-4亚烷基-CN、-C1-4亚烷基-OH、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRX2S(O)2NRXRY、-NRXP(O)RY1RY2、-NRXC(O)ORY1或被一个或多个选自卤素、羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het1；
RX和R X1独立地表示H或C1–6烷 基，或R X和RX1一起表示在C2 和C3之间
被-O-或-N(RX2)-间断的C3-6 n-亚烷基或C4-5 n-亚烷基，或RX1表示被一个或多个选自卤素、羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het1；
RY、RY1和RY2独立地表示C1–6烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基、Het1或Het2，后六个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)的取代基任选取代，
或者RY表示H，
或者RX和RY一起表示在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C3-6 n-亚烷基或C4-5 n-亚烷基；
各个RX2独立地表示H或C1–4烷基；
R1C和R1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；
1A 1B 1C 1E
条件是R 、R 、R 和R 中的至少一个不是H；
1D 1
R 表示三甲基甲硅烷基、C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基、C3-7环烷基、苯基、Het 或
2
Het，后七个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、氰基、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
2 3
R和R 连同它们所连接的C原子一起形成稠合的苯基或吡啶环，后两个环被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代，
2 3
或者R和R 之一表示H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，和另一个独立地表示卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，
2 3
或者R和R 一起组合形成C3-5亚烷基或C3-5亚烯基，后两个基团被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代；
1
X表示N或CH；
L表示直接的键或C1-2亚烷基；
2 3 Z 2 3 Z
X和X 两者表示CR 或X 和X 之一表示N和另一个表示CR ；
Z
R表示氢、卤素、氰基、羟基、C1–3烷基或C1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
4
R表示
1 6c 6d 6a
-Q-[C(R )(R )-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R ，
2 6c 6d 6a
-Q-C(R )(R )-[C1-5亚烷基]-R ，其中C1-5亚烷基被氧任选取代，
6b
-S(O)nR ，
6b
-COR ，
-CH2OH，
1B X Y Y 1 2
或者，当R 表示-C(O)NR R，其中R表示任选取代的Het 或任选取代的Het ，
X2 X Y 4
或-NR S(O)2NRR时，则备选地，R 可表示H、卤素、氰基、羟基、C1–3烷基或C1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
5 5
R表示C2-3炔基、H、氰基、-C(O)NH2、羟基或卤素，或R表示C1-3烷氧基或C1-3烷基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
6a 7a 7b 7c
R 表示OR 、N(R )R 或CO2H；
6b 1 2
R 表示C1–8烷基、C3-8环烷基、苯基、Het 或Het ，后五个基团被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基任选取代；
6c 6d
R 和R 独立地表示H或甲基；
7a 7c 7b 7c
R 至R 独立地表示被一个或多个卤素原子任选取代的H或C1-4烷基，或R 和R 连
同它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环基，其为完全饱和的、部分不饱和的或完全
7b 7c
芳香族的，并且所述杂环基包含一个N原子(R 和R 与该原子连接)和任选地，一个或多个选自O、S和N的另外的杂原子，并且所述杂环基被一个或多个选自卤素、羟基、氧、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基任选取代；
1 2
Q和Q 独立地表示C(O)NH、O或S(O)p；和
n和p独立地表示0、1或2，
1
Het在每次出现时独立地表示5-或6-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
2
Het在每次出现时独立地表示4-至7-元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其为式Ia、Ib或Ic的化合物，
1A 1E 2 5 1 3
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R 至R 、R至R 、X至X 和Z
R如权利要求1所定义。
1A
3.权利要求1或2的化合物，其中R 表示H、卤素、C1–4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团被一个或多个氟原子任选取代。
1B X X1
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 表示H、卤素、氰基、-NR R 、-C(O)
X X Y X Y X Y X Y1 X Y1
OR 、-C(O)NR R 、-S(O)2NR R 、-NR C(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR C(O)OR 、
1 X2 X Y
Het、-NR S(O)2NRR、-CH2OH或-CH2CN。
X1 1 X X1
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R 表示Het ，或R和R 独立地表示H或
X X1 X2
C1–4烷基，或R 和R 一起表示任选地在C2和C3之间被-O-或-N(R )-间断的C4-5 n-亚X2
烷基，其中R 表示H或C1–2烷基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中
Y
R表示H、苄基或被一个或多个选自甲基、卤素、羟基和甲氧基的取代基任选取代的
2
Het，
Y Y1
或者R和R 独立地表示C1–4烷基、C3-6环烷基或苯基，后三个基团被一个或多个选自甲基、卤素、羟基、甲氧基、NH2、N(H)-C1-2烷基、N(C1-2烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-2烷基)的取代基任选取代，
X Y X2
或者R和R 一起表示任选地在C2和C3之间被-O-或-N(R )-间断的C4-5 n-亚烷基，
X2
其中R 表示H或C1–2烷基。
1C 1E
7.前述权利要求中任一项的式I、Ia或Ib的化合物，其中R 和R 独立地表示H或卤
素。
8. 前述权利要求中任一项的化合物，其中：
1D 2
R 表示三甲基甲硅烷基、C3–7烷基、C(C1–2烷基)2-C≡CH、C3-5环烷基、苯基或Het ，后三个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素和C1-2烷氧基的取代基任选取代；和
2
Het表示5-或6-元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含一个或两个选自N、O和S的杂原子。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中：
2 3 2 3
R和R 连同它们所连接的C原子一起形成稠合的苯环，或R 和R 独立地表示卤素或
C1-2烷基；和/或
L表示直接的键或CH2。
2 3 2
10.前述权利要求中任一项的式I或Ia的化合物，其中X 和X 两者表示CH或X 之一
3 Z Z
表示CH和X表示N或CR ，其中R表示H或卤素。
11. 前述权利要求中任一项的化合物，其中：
4
R表示
1 6c 6d 6a
-Q-[C(R )(R )CH2-O]1-8-CH2CH2-R ，
2 6c 6d 6a
-Q-C(R )(R )-[C1-4亚烷基]-R ，其中C1-4亚烷基被氧任选取代，
6b
-S(O)nR ，
6b
-COR ，
CH2OH；
1B X Y Y 2 X2 X Y
或者，当R 表示-C(O)NR R，其中R表示任选取代的Het ，或-NR S(O)2NRR时，则备
4
选地，R可表示H；和
n表示0或2。
5
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 表示H、氰基、氯、氟、C2-3炔基、C1-2烷基或C1-2烷氧基，后两个基团被一个或多个氟原子任选取代。
13. 前述权利要求中任一项的化合物，其中：
6a 7b 7c
R 表示CO2H、OH、O-C1-2烷基或N(R )R ；或
6b
R 表示C1–5烷基或C3-5环烷基。
7b 7c 7b 7c
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 和R 独立地表示H或甲基，或R 和R
连同它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环基，其是完全饱和的，所述杂环基包含一
7b 7c
个N原子(R 和R 与该原子连接)和任选地，一个选自O、S和N的另外的杂原子，并且所述杂环基被一个或多个C1–2烷基任选取代。
1 2
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q 和Q 独立地表示C(O)NH或O。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
1A
R 表示H或被一个或多个氟原子任选取代的C1-2烷氧基；
1B
R 表 示 H、氰 基、-C(O)OH、-C(O)N(CH 3)2、氟、氯，或 者 特 别 地，-C(O)N(H)Y X Y 1
R、-NHS(O)2CH3、-N(H)S(O)2NRR或Het ；
Y 2
R表示H、Het 、C3-5环烷基或C1–3烷基，后一个基团被羟基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或C(O)OCH3任选取代，
X Y
或者R和R 一起表示任选地在C2和C3之间被-O-间断的C4-5 n-亚烷基;
1D
R 表示分支的C4–6烷基、吗啉基或被甲基任选取代的环丙基；
2 3 2 3
R和R 连同它们所连接的C原子一起形成稠合的苯环，或R 和R 两者表示氯；
4
R表示
1 6c 6a
-Q-[C(H)(R )CH2-O]1-6-CH2CH2-R ，
6a
-C(O)NH-CH2-[C1-2亚烷基]-R ，
-S(O)2-环丙基
1B Y Y 2 X Y 4
或者，当R 表示-C(O)N(H)R ，其中R表示Het ，或-N(H)S(O)2NRR时，则备选地，R可表示H；
5
R表示H、-C≡CH或甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代；
6a 7b 7c
R 表示O-CH3或N(R )R ；
7b 7c 7b 7c
R 和R 两者表示甲基，或R 和R 连同它们所连接的N原子一起形成哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，所述哌嗪基被甲基任选取代；
1
Q表示C(O)NH或O；
1
Het表示5-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团包含1-3个选自N和O的杂原子；
和/或
2
Het表示4-至6-元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子。
17.前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，所述化合物是选自以下的化合物：
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯
甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-吗啉代苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧
啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺
酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧
啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧
基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨
基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲
烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰
胺；
1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨
基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)脲；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-甲
烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧
基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲
烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲
烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺酰
胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰
胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸；
1-(5-(叔丁基)-3-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧
基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧
基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙
氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧
基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲
基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)-丙
酸；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲
基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)
萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸；
2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)
苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-环丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧
基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲
酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯
甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧
基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)
乙酸甲酯；
N-苄基-5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙
氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨
基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基)-5-甲氧
基-苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙
氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-异丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基
乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰
胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)
苯甲酰胺；
2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)乙
酸；
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧
基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)甲
烷-磺酰胺；
5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧
基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧
基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧
啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁
烷-3-基)-苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧
基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰
胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺酰胺；
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)
萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺；
(S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)
萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧
基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲
烷磺酰胺；
1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲
氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
(S)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)
苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)
苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-氨基甲酰基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；
1-(5-(叔丁基)-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
1-(5-( 叔 丁 基 )-2- 甲 基 苯 并 [d] 噁 唑 -7- 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
(S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)
萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
丙-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲
基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰
胺；
1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲
氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三
氟-甲烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)环己烷-磺
酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺
酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基氨
基-磺酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡
啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺；
N-(4-(叔丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙
氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲
烷磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)吗啉-4-磺
酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)
苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲
氧基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧
啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)
脲基)苯基)吗啉-4-磺酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯
甲酰胺；
5-叔丁基-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[[4-[[2-(2-吡啶基甲基氨
基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]苯甲酰胺；
5-叔丁基-2-甲氧基-3-[[4-[[2-(3-甲氧基苯胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-氨
基甲酰基氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟苯基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁
基-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲
氧基-N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺；
3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲
氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺；
3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲
氧基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；
3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲
氧基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；
1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羟基乙
氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲
氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘
基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘
基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-氧-乙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘
基]-氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]
苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
5-叔丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)苯胺基]嘧
啶-4-基]氧基-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-吗啉代-丙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-硫吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙
基]苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(1,1-二氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰
胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰
胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基]-5-甲氧
基-苯甲酰胺；
5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘
基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙
基]苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨
基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]
乙基]苯甲酰胺；
3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨
基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
1-[5-叔 丁 基-3-(甲 烷 磺 酰 胺 基 )-2-甲 氧 基 苯 基]-3-[4-[2-[3-甲 氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亚磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；
1-[5-叔 丁 基-3-(甲 烷 磺 酰 胺 基 )-2-甲 氧 基 苯 基]-3-[4-[2-[3-甲 氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；
5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘
基]-氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨
基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基]-乙基]苯甲酰胺；
3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨
基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰
胺；
1-[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]
氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]
氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲
酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基]苯
甲酰胺；
3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-氧-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺；和
5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘
基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
18.前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，所述化合物是选自以下的化合物：
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯
甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；和
5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡
啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中所述化合物不是：
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯
甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)
氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；和/或
5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡
啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺。
20.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中所述化合物是3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧
基)-乙氧基)乙基)苯甲酰胺。
21.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中所述化合物不是3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧
基)-乙氧基)乙基)苯甲酰胺。
22. 药物制剂，包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
23. 组合产品，包含
(A)权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，和
(B)另一治疗剂，
其中组分(A)和(B)的每个与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
24.权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其用于药物。
25.权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或权利要求22的药物制剂或权利要求23的组合产品，其用于治疗或预防炎性疾病。
26. 权利要求25的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病选自囊性纤维化、肺动脉高压、肺结节病、特发性肺纤维变性、COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、特应性皮炎、变应性皮炎、接触性皮炎或银屑病、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角结膜炎(干眼)、青光眼、糖尿病视网膜病、黄班水肿(包括糖尿病黄班水肿)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、干性和/或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后葡萄膜炎、前葡萄膜炎和泛葡萄膜炎)、角膜移植和缘细胞移植排斥、谷蛋白敏感性肠病(腹部疾病)、嗜酸性食管炎、肠移植物对抗宿主病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
27.权利要求25或26的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病是葡萄膜炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
28. 权利要求25或26的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病是哮喘或COPD。
29.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或
权利要求22的药物制剂或权利要求23的组合产品，
在制备用于治疗或预防权利要求25-28中任一项定义的炎性疾病的药物中的用途。
30. 治疗或预防权利要求25-28中任一项定义的炎性疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效量的
权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或
权利要求22的药物制剂或权利要求23的组合产品。
31.用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(a) 将式II的化合物，
与式III的化合物反应，
1 2
其中Z和Z 之一是式IV的结构片段
1 2
和Z和Z 的另一个是式V的结构片段
1A 1E 2 5 1 3
其中R 至R 、R至R 、L和X至X 如权利要求1-21中任一项所定义；
(b) 将式IIa的化合物，
1
其中Z如上文定义，与合适的叠氮化物形成剂反应，
1
无需分离，所述反应接着是中间体酰叠氮化物(具有式Z-C(O)-N3)的热重排，以原位提供式II的化合物，该化合物然后与上文定义的式III的化合物反应；
(c) 将式IIb的化合物，
其中LG1表示离去基团和Z1如上文定义，与如上文定义的式III的化合物反应；
(d) 将式VI的化合物，
其中LG2表示离去基团和R1A至R1E、R2、R3和X1如权利要求1-18中任一项所定义，与式VII的化合物反应，
4 5 2 3
其中R、R、L、X和X 如权利要求1-21中任一项定义；
4
(e) 对于式I的化合物，其中R表示
6c 6d 6a
-S(O)1-2-[C(R )(R )-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R ，
6c 6d 6a
-S(O)1-2-C(R )(R )-[C1-5亚烷基]-R ，
6b
-S(O)1-2R ，
4
将相应的式I的化合物氧化，其中分别地，R表示
6a
-S-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R ，
6a
-S-CH2-[C1-5亚烷基]-R ，
6b
-S-R ，
6a 6d
其中R 至R 如权利要求1-21中任一项定义；
4
(f) 对于式I的化合物，其中R表示
6c 6d 6a
-C(O)NH-[C(R )(R )-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R 或
6c 6d 6a
-C(O)NH-C(R )(R )-[C1-5亚烷基]-R ，
将式VIIa的化合物，
其中R4'表示H或C1-3烷基，并且R1A至R1E、R2、R3、R5、L和X1至X3如权利要求1-21中任一项所定义，与式VIIb或VIIc的化合物反应，
H2N-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a VIIb
或H2N-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a VIIc
其中R6a、R6c和R6d如权利要求1-21中任一项所定义；
(g) 对于式I的化合物，其中R1表示-C(O)NRXRY，将式VIId的化合物，
其中R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1至X3、L、R4和R5如权利要求1所定义并且RX表示H或C1-4烷基，与式VIIe的化合物反应，
X Y
其中R和R 如权利要求1所定义；或者
(h) 将式I的化合物的受保护的衍生物脱保护，其中受保护的衍生物在式I的化合物的O-或N-原子上带有保护基。
用作激酶抑制剂的脲衍生物
[0001] 本发明尤其涉及作为抗炎剂的化合物(例如，通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族(在本文中称为p38MAP激酶抑制剂)，例如其α激酶亚型；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族)。本发明还涉及这样的化合物在疗法中的用途，包括在单一疗法和组合疗法中的用途，尤其是在治疗炎性疾病中的用途，所述炎性疾病包括肺(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))、眼(例如葡萄膜炎)和胃肠道(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的炎性疾病。
[0003] 已鉴定了四种p38 MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自显示不同的组织表达模式。发现p38 MAPKα和β同种型普遍存在于整个身体中，存在于许多不同的细胞类型，和受许多先前描述的小分子量化合物抑制。由于这些同种型的广泛的组织分布(其导致所述化合物的脱靶作用)所致，早期类型的抑制剂是高度毒性的。一些更近期鉴定的抑制剂显示对p38 MAPKα和β同种型改进的选择性和具有更宽的安全限度。
[0004] 认为p38MAP激酶在许多信号转导途径中起关键作用，所述信号转导途径参与引发和维持人类疾病的慢性、持续性炎症，所述疾病例如严重哮喘、COPD和炎性肠病(IBD)。目前有大量文献证实，p38 MAP激酶被许多促炎细胞因子活化，并且其活化导致更多促炎细胞因子的募集和释放。事实上，来自一些临床研究的数据证实在用p38 MAP激酶抑制剂治疗期间患者的疾病活动的有益改变。例如，Smith描述了p38 MAP激酶抑制剂对TNFα(而不是IL-8)从人PBMC释放的抑制作用(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149:393-404)。
[0005] 还提出了p38 MAP激酶抑制剂在治疗COPD和IBD中的用途。靶向p38 MAPKα/β的小分子抑制剂已证明在以下中有效减少炎症的各种参数：
[0006] -获自COPD患者的细胞和组织，所述患者通常是皮质类固醇不敏感的(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149:393-404)；
[0007] -来自IBD患者的活检(Docena,G.等,J.Trans.Immunol.,2010,162:108-115)；和
[0008] -体内 动物 模型(Underwood,D.C.等 ,Am.J.Physiol.,2000,279:L895-902；Nath,P.等,Eur.J.Pharmacol.,2006,544:160-167)。
[0009] Irusen和其同事还提示了p38MAPKα/β通过降低细胞核中的糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力而参与皮质类固醇不敏感性的可能性(Irusen,E.等,J.Allergy Clin.Immunol.,2002,109:649-657)。已描述了用许多p38MAP激酶抑制剂(包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323)对炎性疾病的临床研究(Lee,M.R.和Dominguez,C.,Current Med.Chem.,2005,12:2979-2994.)。然而，妨碍p38MAP激酶抑制剂在治疗人类慢性炎性疾病中的效用的主要障碍是在患者中观察到的毒性。其足够严重而导致已进行的许多化合物(包括上文具体提到的那些)从临床开发中撤出。
[0010] COPD是这样的病况，其中据报道，基础炎症显著抵抗吸入的皮质类固醇的抗-炎性作用。因此，治疗COPD的较好的策略是开发同时具有内在抗-炎性作用和增加COPD患者的肺组织对吸入的皮质类固醇的敏感性的能力的干预。Mercado等的近期出版物(2007；American Thoracic Society Abstract A56)证实，沉默p38MAPKγ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜力。因此，在使用p38MAP激酶抑制剂以治疗COPD时，可存在对患者的双重益处。
[0011] 诊断患有哮喘或COPD的许多患者持续遭受不受控制的症状和其医学病况的恶化，可能导致住院。尽管使用最先进的目前可用的治疗方案(包括吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的组合产品)，但这仍发生。在过去十年中积累的数据表明，未能有效管控肺中疾病的基础炎性组分是发生恶化的最可能的原因。鉴于皮质类固醇和特别是吸入皮质类固醇作为治疗哮喘中的抗炎剂的确立的功效，这些发现引起强烈的研究。得到的研究结果确定，一些环境刺激引起患者的肺中的皮质类固醇-不敏感的炎性改变。实例是自病毒介导的上呼吸道感染(URTI)产生的应答，其在增加与哮喘和COPD相关的发病率中具有特殊的意义。
[0012] 先前已经公开了抑制c-Src和Syk激酶两者的活性的化合物是抗鼻病毒复制的有效作用剂(Charron,C.E.等,WO 2011/158042)，和抑制p59-HCK的化合物有效对抗流感病毒复制(Charron,C.E.等,WO 2011/070369)。与p38MAPK的抑制一起，这些是意欲治疗慢性呼吸疾病的患者的化合物所具有的特别有吸引力的性质。
[0013] 某些p38MAPK抑制剂还描述为呼吸道合胞病毒的复制的抑制剂(Cass L.等,WO2011/158039)。
[0014] IBD的准确病因学是不确定的，但认为受相互作用以促进针对腔内微生物群组分的过度但弱控制的粘膜炎性应答的遗传和环境因素的支配。该应答通过来自外周的炎性嗜中性粒细胞、树突细胞和T-细胞的浸润介导。因为其在炎性细胞中普遍存在的表达，p38已成为IBD模型的明显的研究靶标。在IBD的动物模型和来自IBD患者的人活检中研究p38抑制剂的功效的结果表明，p38可能是用于治疗IBD的靶标(Hove,T.ten等,Gut,2002,50:507-512,Docena,G.等,J.Trans.Immunol,.2010,162:108-115)。然而，这些发现与报告用p38抑制剂没有作用的其它组不完全一致(Malamut G.等,Dig.Dis.Sci,2006,51:1443-1453)。在克罗恩患者中使用p38α抑制剂BIRB796的临床研究证实具有C-反应蛋白水平改善的潜在临床益处。然而该改善是暂时的，第8周时返回基线(Schreiber,S.等,Clin.Gastro.Hepatology,2006,4:325-334)。在严重克罗恩病的患者中研究CNI-1493(一种p38和Jnk抑制剂)的功效的小型临床研究显示在8周期间临床评分的显著改善(Hommes,D.等Gastroenterology.2002122:7-14)。
[0015] 已知T细胞在介导胃肠道的炎症中起重要作用。Powrie和其同事的先驱工作证实，幼稚CD4+细胞转移至严重缺乏免疫力的免疫缺陷(SCID)动物中导致发生依赖于共生细菌的存在的结肠炎(Powrie F.等Int Immunol.19935:1461-71)。此外，来自IBD患者的粘膜的研究显示CD4+细胞的增量调节，所述细胞为Th1(IFNg/IL-2)或Th2(IL5/TGFb)偏好的，这取决于患者患有克罗恩病还是溃疡性结肠炎(Fuss IJ.等J Immunol.1996157:1261-70.)。类似地，已知T细胞在眼的炎性病症中起重要作用，数个研究结果报告了在贝切特 患者的血清中T细胞相关细胞因子(IL-17和IL-23)的水平增加(Chi W.等Invest Ophthalmol Vis Sci.200849:3058-64)。支持这些观察结果，Direskeneli和其同事证实，在贝切特患者的外周血中Th17细胞增加和Treg细胞减少(Direskeneli H.等J Allergy Clin Immunol.2011128:665-6)。
[0016] 一种抑制T细胞活化的方法是靶向参与T细胞受体信号转导复合物的活化的激酶。已知Syk和Src家族激酶在该途径中起重要作用，其中Src家族激酶Fyn和Lck是在T细胞受体下游待活化的第一个信号转导分子(Barber EK.等PNAS 1989,86:3277-81)。它们启动T细胞受体的酪氨酸磷酸化，导致Syk家族激酶ZAP-70的募集。动物研究显示，ZAP-70敲除产生SCID表型(Chan AC.等Science.1994,10；264(5165):1599-601)。
[0017] 用Syk抑制剂Fostamatinib的类风湿性关节炎患者的临床试验证实Syk作为抗炎靶标的潜力，其中患者显示临床结果改善和IL-6和MMP-3的血清水平降低(Weinblatt ME.等Arthritis Rheum.2008 58:3309-18)。Syk激酶在造血系统的细胞中广泛表达，最显著是在B细胞和成熟T细胞中。通过与基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)相互作用，它在调节T细胞和B细胞扩大以及在炎性细胞中介导免疫-受体信号转导中起重要作用。Syk活化导致IL-6和MMP释放–通常发现在炎性病症包括IBD和类风湿性关节炎中增量调节的炎性介质(Wang YD.等World J Gastroenterol 2007；13:5926-5932,Litinsky I等Cytokine.2006Jan 33:106-10)。
[0018] 除了在控制促-炎性途径的活性的细胞信号转导事件中起重要作用之外，目前还认识到，激酶调节多种细胞功能的活性，包括DNA完整性的保持(Shilo,Y.Nature Reviews Cancer,2003,3:155-168)和细胞分裂的复杂过程的共协调。事实上，已发现某些激酶抑制剂(所谓的“Olaharski激酶”)改变体外微核形成的频率(Olaharski,A.J.等,PLoS Comput.Biol.,2009,5(7),e1000446；doi:10.1371/journal.pcbi.1000446)。微核形成涉及有丝分裂过程的中断或与之相关，因此是不合需要的。发现糖原合酶激酶3α(GSK3α)的抑制是特别重要的因素，其增加激酶抑制剂促进微核形成的可能性。此外，已报道用RNAi抑制激酶GSK3β促进微核形成(Tighe,A.等,BMC Cell Biology,2007,8:34)。
[0019] 尽管有可能通过将剂量最优化和/或通过改变分子的给药途径来减弱Olaharski激酶例如GSK3α的抑制的不良作用，但鉴定其它在治疗上有用的分子将是有利的，所述分子具有低的或可忽略的Olaharski激酶例如GSK 3α的抑制和/或具有低的或可忽略的有丝分裂过程的中断(例如，在有丝分裂测定法中所测量)。
[0020] 公开了抑制一种或多种激酶的多种化合物，包括脲衍生物。这样的化合物的实例可见于WO 99/23091、WO 00/041698、WO 00/043384、WO 00/055139、WO 01/36403、WO01/4115、WO 02/083628、WO 02/083642、WO 02/092576、WO 02/096876、WO 2003/005999、WO 2003/068223、WO 2003/068228、WO 2003/072569、WO 2004/014870、WO 2004/113352、WO 2005/005396、WO 2005/018624、WO 2005/023761、WO 2005/044825、WO 2006/015775、WO
2006/043090、WO 2007/004749和WO 2007/053394。其它实例可见于在以下中公开的论文：
2006/043090、WO 2007/004749和WO 2007/053394。其它实例可见于在以下中公开的论文：
[0021] -Curr.Opin.Drug Devel.(2004,7(5),600-616)；
[0022] -J.Med.Chem.(2007,50,4016-4026 ；2009,52,3881-3891 ； 和2010,53,5639-5655)；
[0023] -Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,354–357；2008,18,3251-3255；2009,19,2386-2391；和2010,20,4819-4824)；
[0024] -Curr.Top.Med.Chem.(2008,8,1452-1467)；
[0025] -Bioorg.Med.Chem.(2010,18,5738-5748)；
[0026] -Eur.J.Pharmacol.(2010,632,93-102)和
[0027] -J.Chem.Inf.Model.(2011,51,115-129)。
[0028] 尽管如此，对鉴定和开发新的激酶抑制剂仍存在需要，特别是适合治疗炎症的替代的p38 MAP激酶抑制剂。尤其需要这样的抑制剂，其相对于目前可用的治疗具有改进的治疗潜力，或者具体而言，其显示优良的治疗指数(例如，至少同样有效的抑制剂，和在一个或多个方面，与之前的药剂相比在相关治疗剂量下具有更少毒性的抑制剂)。
[0029] 出人意料的是，目前我们发现某些苯胺-取代的二芳基脲抑制p38MAP激酶、Syk和Src家族激酶中的一种或多种，因此具有良好的抗-炎性质。
[0030] 因此，根据本发明的第一方面，提供式I的化合物，
[0031]
[0032] 其中1A
[0033] R 表示
[0034] H、卤素、氰基，
[0036] 苯基或Het，该两个基团任选地被一个或多个选自C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代，1A 1B
[0037] 或R 和R 一起表示选自以下的结构片段
[0038]
[0039] 其中波浪线表示与苯环的连接点，
[0040] A表示O、S或N(RA2)，
[0041] RA1表示H、C1-4烷基或羟基，
[0042] RA2表示H或C1-4烷基；
[0043] R1B表示H、卤素、氰基、-C1-4亚烷基-CN、-C1-4亚烷基-OH、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRX2S(O)2NRXRY、-NRXP(O)RY1RY2、-NRXC(O)ORY1或被一个或多个选自卤素、羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het1；
[0044] RX和RX1独立地表示H或C1–6烷基，或RX和RX1一起表示在C2和C3之间X2 X1
被-O-或-N(R )-间断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基，或R 表示被一个或多个选自卤素、
1
羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het ；
被-O-或-N(R )-间断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基，或R 表示被一个或多个选自卤素、
1
羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het ；
[0045] RY、RY1和RY2独立地表示C1–6烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基、Het1或Het2，这六个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)的取代基任选取代，
[0046] 或RY表示H，
[0047] 或RX和RY一起表示在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基；
[0048] 各个RX2独立地表示H或C1–4烷基；
[0049] R1C和R1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；
[0050] 条件是R1A、R1B、R1C和R1E中的至少一个不是H；
[0051] R1D表示三甲基甲硅烷基、C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基、C3-7环烷基、苯基、Het1或2
Het，后七个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、氰基、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
Het，后七个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、氰基、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
[0052] R2和R3连同它们所连接的C原子一起形成稠合的苯基或吡啶环，后两个环被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代，
[0053] 或R2和R3之一表示H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，和另一个独立地表示卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，
[0054] 或R2和R3一起组合形成C3-5亚烷基或C3-5亚烯基，后两个基团被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的取代基任选取代；
[0055] X1表示N或CH；
[0056] L表示直接的键或C1-2亚烷基；
[0057] X2和X3两者表示CRZ或X2和X3之一表示N和另一个表示CRZ；
[0058] RZ表示氢、卤素、氰基、羟基、C1–3烷基或C1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
[0059] R4表示
[0060] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0061] -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，其中C1-5亚烷基被氧任选取代，
[0062] -S(O)nR6b，
[0063] -COR6b，
[0064] -CH2OH，
[0065] 或者，当R1B表示-C(O)NRXRY(其中RY表示任选取代的Het1或任选取代的Het2)X2 X Y 4或-NR S(O)2NRR时，则备选地，R 可表示H、卤素、氰基、羟基、C1–3烷基或C1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
[0066] R5表示C1-3烷氧基或C1-3烷基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代，或R5表示H、氰基、-C(O)NH2、羟基、卤素或C2-3炔基；
[0067] R6a表示OR7a、N(R7b)R7c或CO2H；
[0068] R6b表示C1–8烷基、C3-8环烷基、苯基、Het1或Het2，后五个基团被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基任选取代；
[0069] R6c和R6d独立地表示H或甲基；
[0070] R7a至R7c独立地表示H或被一个或多个卤素原子任选取代的C1-4烷基，或R7b和R7c连同它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环基，所述杂环基是完全饱和的、部分不饱7b 7c
和的或完全芳香族的，和所述杂环基含有一个N原子(R 和R 与所述原子连接)和任选一个或多个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个选自卤素、羟基、氧、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基任选取代；
和的或完全芳香族的，和所述杂环基含有一个N原子(R 和R 与所述原子连接)和任选一个或多个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个选自卤素、羟基、氧、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基任选取代；
[0071] Q1和Q2独立地表示C(O)NH、O或S(O)p；和
[0072] n和p独立地表示0、1或2，
[0073] Het1在每次出现时独立地表示5-或6-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；
[0074] Het2在每次出现时独立地表示4-至7-元杂环基，其完全饱和的或部分不饱和的，所述基团含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；
[0075] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，
[0076] 所述化合物在下文中可称为"本发明的化合物"。
[0077] 可提及的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可通过常规方式形成，例如通过将式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的合适的酸或碱任选地在溶剂中或在介质中(其中所述盐为不溶的)反应，接着使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐还可通过交换呈盐形式的式I的化合物的反荷离子为另一反荷离子，例如使用合适的离子交换树脂制备。
[0079] 为避免疑惑，式I的化合物可含有呈任一种其天然或非天然同位素形式的所述原子。在该方面，可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中：
[0080] (a)关于式I的化合物的任何原子，所述化合物不是同位素富集或标记的；和[0081] (b)关于式I的化合物的一个或多个原子，所述化合物是同位素富集或标记的。
[0082] 本文对"同位素衍生物"的提及，涉及这两个实施方案的第二个。在本发明的具体的实施方案中，式I的化合物是用一种或多种稳定同位素进行同位素富集或标记的(关于化合物的一个或多个原子)。因此，可提及的本发明的化合物包括，例如用一个或多个原子例如氘等进行同位素富集或标记的式I的化合物。
[0083] 式I的化合物可显示互变异构现象。所有互变异构形式和其混合物包括在本发明A1 A1的范围内。例如，当基团R 表示OH时，包含取代基R 的结构片段可显示酮-烯醇互变异构(得到片段-N＝C(OH)-A-，其可经互变异构而提供片段-NH-C(＝O)-A-)。
[0084] 除非另外说明，否则本文定义的烷基和烷氧基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少3个)的碳原子时，是分支的。可提及的具体烷基包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基和叔丁基。可提及的具体烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
[0085] 除非另外说明，否则当存在足够数量(即最少4个)的碳原子时，本文定义的环烷基可以是部分环状/非环状的。
[0086] 除非另外说明，否则本文定义的亚烷基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少2个)的碳原子时，是分支的。在本发明的具体的实施方案中，亚烷基是指直链亚烷基。
[0087] 除非另有说明，否则芳基的连接点可以经由环系的任何原子。然而，当芳基是二环或三环的时，它们经由芳环与分子的剩余部分连接。C6-14芳基包括苯基、萘基等。可提及的本发明的实施方案包括其中芳基是苯基的那些实施方案。
[0088] 为避免疑惑，可存在于由N(R7b)R7c表示的杂环基上的氧取代基可与杂环上的任何合适的原子连接，在原子价允许的情况下包括与环内的C-、N-和/或S-原子连接(从而形成酮、N-氧化物、S(O)和/或S(O)2基团)。
[0089] 可提及的Het1的实例包括噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)和三唑基(例如1,2,3-三唑-4-基)。
[0091] 除非另外说明，否则术语"卤素"包括提到氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，特别是氟或氯。
[0092] 可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中式I的化合物是式Ix的化合物，
[0093]
[0094] 其中：
[0095] R1A表示
[0096] H、卤素、氰基，
[0097] C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1-6烷氧基，这四个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代，
[0098] 苯基或Het1，这两个基团被一个或多个选自C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
[0099] R1B表示H、卤 素、氰 基、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRXP(O)RY1RY2或-NRXC(O)ORY1；
[0100] RX和RX1独立地表示H或C1–6烷基，或RX和RX1一起表示在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基；
[0101] RY、RY1和RY2独立地表示C1–6烷基、C3-7环烷基、苯基、Het1或Het2，这五个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基和C1-2烷氧基的取代基任选取代，
[0102] 或者RY表示H，
[0103] 或者RX和RY一起表示在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C3-6n-亚烷基或C4-5n-亚烷基；
[0104] RX2表示H或C1–4烷基；
[0105] R4表示
[0106] -Q1-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0107] -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a或
[0108] -S(O)nR6b；
[0109] R6a表示OR7a或N(R7b)R7c；和/或
[0110] Het1表示5-或6-元杂环基，其为完全芳香族的，所述基团含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。
[0111] 可提及的本发明的备选实施方案包括这样的实施方案，其中化合物具有式I或Ix，其中：
[0112] R1A和R1B一起表示选自以下的结构片段
[0113]
[0114] 其中波浪线表示与苯环的连接点，
[0115] A表示O、S或N(RA2)，
[0116] RA1表示H、C1-4烷基或羟基，
[0117] RA2表示H或C1-4烷基；
[0118] 或者R1B表示-C1-4亚烷基-CN、-C1-4亚烷基-OH、或者特别是被一个或多个选自卤素、羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het1、或-NRX2S(O)2NRXRY；
[0119] RX1表示被一个或多个选自卤素、羟基、C1–2烷基和C1-2烷氧基的取代基任选取代的Het1；
[0120] RY、RY1和/或RY2表示被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)的取代基任选取代的苄基，[0121] 或者RY、RY1和/或RY2表示C1–6烷基、C3-7环烷基、苯基、Het1或Het2，这六个基团被NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH或C(O)O-(C1-4烷基)取代和任选地被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、羟基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)的取代基进一步取代；
[0122] R1D表示C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基、C3-7环烷基、苯基、Het1或Het2，这七个基团被氰基取代和任选地被一个或多个选自C1–2烷基、卤素、氰基、羟基和C1-2烷氧基的取代基进一步取代；
[0123] RZ表示羟基；
[0124] R4表示-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，其中C1-5亚烷基被氧取代，或者特别是，R4表示-CH2OH、-COR6b或
[0125] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，其中R6c和/或R6d表示甲基4 6b
(例如R表示-COR 或
(例如R表示-COR 或
[0126] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，其中R6c和/或R6d表示甲基)；
[0127] 或者，当R1B表示-C(O)NRXRY(其中RY表示任选取代的Het1或任选取代的Het2)X2 X Y 4或-NR S(O)2NRR时，则备选地，R 可表示H、卤素、氰基、羟基、C1–3烷基或C1–3烷氧基，后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；
[0128] R5表示-C(O)NH2，或特别是羟基；和/或
[0129] R6a表示CO2H。
[0130] 可提及的本发明的特别备选的实施方案包括式I的化合物，其中：
[0131] R1B表示-C1-4亚烷基-CN或-C1-4亚烷基-OH；
[0132] L表示C1-2亚烷基；
[0133] R4表示-CH2OH；和/或
[0134] R5表示-C(O)NH2。
[0135] 可提及的本发明的其它备选的实施方案包括式I的化合物，其中R4表2 6c 6d 6a
示-Q-C(R )(R )-[C1-5亚烷基]-R ，其中C1-5亚烷基被氧取代。
示-Q-C(R )(R )-[C1-5亚烷基]-R ，其中C1-5亚烷基被氧取代。
[0136] 可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中式I(或Ix)的化合物是式Ia的化合物，
[0137]
[0138] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R1A至R1E、R2至R5、L和X13
至X如前文所定义。
至X如前文所定义。
[0139] 可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中以下定义中的一个或多个适用于式I(或Ix)和Ia的化合物：
[0140] (a)R1A和R1B一起表示选自以下的结构片段
[0141]1A
[0142] R 表示被一个或多个选自甲基和甲氧基的取代基任选取代的苯基，1A
[0143] 或者特别地，R 表示H、卤素、C1–4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团被一个或多个氟原子任选取代；
[0144] (b)RA1表示H、C1-2烷基或羟基，
[0145] (c)R1B表 示 -CH 2CN、-CH2OH，或者特别地，R1B表 示 H、卤 素、氰X X1 X X Y X Y X Y X Y1 X
基、-NRR 、-C(O)OR、-C(O)NRR、-S(O)2NRR、-NRC(O)R、-NRS(O)2R 、-NRC(O)
Y1 1 X2 X Y 1B X X1 X
OR 、Het或-NR S(O)2NRR(例 如R 表 示H、卤 素、氰 基、-NR R 、-C(O)OR、-C(O)X Y X Y X Y X Y1 X Y1
NRR、-S(O)2NRR、-NRC(O)R、-NRS(O)2R 或-NR C(O)OR )；
基、-NRR 、-C(O)OR、-C(O)NRR、-S(O)2NRR、-NRC(O)R、-NRS(O)2R 、-NRC(O)
Y1 1 X2 X Y 1B X X1 X
OR 、Het或-NR S(O)2NRR(例 如R 表 示H、卤 素、氰 基、-NR R 、-C(O)OR、-C(O)X Y X Y X Y X Y1 X Y1
NRR、-S(O)2NRR、-NRC(O)R、-NRS(O)2R 或-NR C(O)OR )；
[0146] (d)RX1表示Het1，或者特别地，RX和RX1独立地表示H或C1–4烷基，或RX和RX1一起X2表示任选地在C2和C3之间被-O-或-N(R )-间断的C4-5n-亚烷基；
[0147] (e)RY表示苄基、被一个或多个选自甲基、卤素、羟基和甲氧基的取代基任选取代2
的Het，或者特别地，
的Het，或者特别地，
[0148] RY和RY1独立地表示C1–4烷基、C3-6环烷基或苯基，这三个基团被一个或多个选自甲基、卤素、羟基、甲氧基、NH2、N(H)-C1-2烷基、N(C1-2烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-2烷基)的取代基(例如被一个或多个选自甲基、卤素、羟基和甲氧基的取代基)任选取代，[0149] 或者RY表示H，
[0150] 或者RX和RY一起表示任选地在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C4-5n-亚烷基；
[0151] (f)RX2表示H或C1–2烷基；
[0152] (g)R1C和R1E独立地表示H或卤素；
[0153] (h)R1D表示三甲基甲硅烷基、C3–7烷基、C(C1–2烷基)2-C≡CH、C3-5环烷基、苯基或2
Het，后三个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
Het，后三个基团被一个或多个选自C1–2烷基、卤素和C1-2烷氧基的取代基任选取代；
[0154] (i)R2和R3连同它们所连接的C原子一起形成稠合苯环，或R2和R3独立地表示卤素或C1-2烷基；
[0155] (j)X1表示N或CH；
[0156] (k)L表示CH2，或者特别地，表示直接的键；
[0157] (l)X2和X3两者表示CH，或X2之一表示CH和X3表示N或CRZ；
[0158] (m)RZ表示H或卤素；
[0159] (n)R4表示
[0160] CH2OH，或者特别地，
[0161] -Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a，
[0162] -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4亚 烷 基 ]-R 6a(例 如-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-3亚烷2 6c 6d 6a
基]-或-Q-C(R )(R )-[C1-2亚烷基]-R )，其中C1-4亚烷基被氧任选取代，
基]-或-Q-C(R )(R )-[C1-2亚烷基]-R )，其中C1-4亚烷基被氧任选取代，
[0163] -S(O)nR6b，
[0164] -COR6b；
[0165] 或者，当R1B表示-C(O)NRXRY(其中RY表示任选取代的Het2)或-NRX2S(O)2NRXRY时，4
则备选地，R可表示H，
则备选地，R可表示H，
[0166] (例如R4表示
[0167] -Q1-[CH2CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a)，
[0168] -Q2-CH2-[C1-2亚烷基]-R6a或
[0169] -S(O)nR6b)；
[0170] (o)R5表示H，或者特别地，氰基、氯、氟、C2-3炔基、C1-2烷基或C1-2烷氧基，后两个基团被一个或多个氟原子任选取代；
[0171] (p)R6a表示CO2H，或者特别地，OH、O-C1-2烷基或N(R7b)R7c；
[0172] (q)R6b表示C1–5烷基或C3-5环烷基；
[0173] (r)R7b和R7c独立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)，或R7b和R7c连同它们所连接7b
的N原子一起形成4-至7-元杂环基，其是完全饱和的，所述杂环基包含一个N原子(R 和
7c
R 与所述原子连接)和任选一个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个C1–2烷基任选取代；
的N原子一起形成4-至7-元杂环基，其是完全饱和的，所述杂环基包含一个N原子(R 和
7c
R 与所述原子连接)和任选一个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个C1–2烷基任选取代；
[0174] (s)Q1和Q2独立地表示C(O)NH或O；
[0175] (t)n表示0或2；
[0176] (u)Het1在每次出现时独立地表示5-或6-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
[0177] (v)Het2表示4-至6-元(例如5-或6-元)杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团含有1个或2个选自N、O和S的杂原子。
[0178] 可提及的本发明的进一步的实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix或Ia的化合物是式Ib的化合物，
[0179]
[0180] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R1A至R1E、R2至R5、X1和L如前文所定义。
[0181] 可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中以下定义中的一个或多个适用于式I、Ix、Ia和Ib的化合物：
[0182] (a)R1A表示H，或者特别地，氟、氯、甲基或C1-2烷氧基(例如甲氧基)，后两个基团被一个或多个氟原子任选取代；
[0183] (b)R1B表示H、氰基、-C(O)ORX，或者特别地，氟、氯、Het1、-C(O)NRXRY、-NRXS(O)2RY1X Y X X Y或-N(H)S(O)2NRR( 例 如H、氰 基、-C(O)OR，或 者 特 别 地，氟、氯、-C(O)NRRX Y1
或-NRS(O)2R )；
或-NRS(O)2R )；
[0184] (c)RX表示H或甲基；
[0185] (d)RY表示H、Het2、C1–3烷基或C3-5环烷基，后两个基团被氟、羟基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2和C(O)OCH3任选取代，
[0186] 或者RX和RY一起表示任选地在C2和C3之间被-O-或-N(RX2)-间断的C4-5 n-亚烷基
[0187] (例如RY表示H或甲基)；
[0188] (e)RX2表示H或甲基；
[0189] (f)RY1表示C1–4烷基、C3-6环烷基或苯基，这三个基团被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基任选取代；
[0190] (g)R1C和R1E独立地表示氟，或者特别地，H；
[0191] (h)R1D表示C4–6烷基、C(CH3)2-C≡CH、环丙基或吗啉基(例如吗啉-4-基)，后两个基团被甲基任选取代；
[0192] (i)R2和R3连同它们所连接的C原子一起形成稠合苯环，或R2和R3两者表示甲基，或者特别地，氯；
[0193] (j)X1表示N或CH；
[0194] (k)L表示CH2，或者特别地，直接的键；
[0195] (l)RZ表示氯，或者特别地，H；
[0196] (m)R4表示
[0197] -Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，
[0198] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-3亚烷基]-R6a(例如
[0199] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-2亚烷基]-R6a)，其中C1-3亚烷基被氧任选取代，[0200] -S(O)2R6b，
[0201] -COR6b；
[0202] 或者，当R1B表示-C(O)NRXRY(其中RY表示Het2)或
[0203] -N(H)S(O)2NRXRY时，则备选地，R4可表示H，
[0204] (例如R4表示
[0205] -Q1-[CH2CH2-O]1-7-CH2CH2-R6a，
[0206] -C(O)NH-CH2-[C1-2亚烷基]-R6a或
[0207] -S(O)2R6b)；
[0208] (n)R5表示H，或者特别地，C2-3炔基、C1-2烷基或C1-2烷氧基，后两个基团被一个或5
多个氟原子任选取代(例如R表示甲基、三氟甲基，或者特别地，-C≡CH或甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代)；
多个氟原子任选取代(例如R表示甲基、三氟甲基，或者特别地，-C≡CH或甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代)；
[0209] (o)R6a表示OH，或者特别地，CO2H、O-CH3或N(R7b)R7c(例如O-CH3或N(R7b)R7c)；
[0210] (p)R6b表示C3-5环烷基(例如环丙基)；
[0211] (q)R7b和R7c两者表示甲基，或R7b和R7c连同它们所连接的N原子一起形成5-或7b 7c
6-元杂环基，其是完全饱和的，所述杂环基含有一个N原子(R 和R 与所述原子连接)和任选一个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个甲基任选取代；
6-元杂环基，其是完全饱和的，所述杂环基含有一个N原子(R 和R 与所述原子连接)和任选一个选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被一个或多个甲基任选取代；
[0212] (r)Q1表示C(O)NH或O；
[0213] (s)Het1表示5-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团包含1-3个选自N、O和S的杂原子；
[0214] (t)Het2表示4-至6-元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含1个或2个选自N、O和S的杂原子。
[0215] 可提及的本发明的进一步的实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia或Ib的化合物是式Ic的化合物，
[0216]
[0217] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R1A、R1B和R1D、R2至R5、X1、ZL和R如前文所定义。
[0218] 可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中以下定义中的一个或多个应用于式I、Ix、Ia、Ib和Ic的化合物：
[0219] (a)R1A表示H，或者特别地，被一个或多个氟原子任选取代的C1-2烷氧基(例如甲1A
氧基)(例如R 表示甲氧基)；
氧基)(例如R 表示甲氧基)；
[0220] (b)R1B表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟、氯，或者特别地
[0221] -C(O)N(H)RY、-NHS(O)2CH3、-N(H)S(O)2NRXRY或Het1
[0222] (例如H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟、氯，或者特别地，-C(O)NH2、-C(O)N(H)1B
CH3或-NHS(O)2CH3(例如R 表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3，或者特别地，-NHS(O)2CH3))；
CH3或-NHS(O)2CH3(例如R 表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3，或者特别地，-NHS(O)2CH3))；
[0223] (c)RX表示H或甲基；
[0224] (d)RY表示H、Het2、C3-5环烷基或C1–3烷基，后一个基团被羟基、甲氧基、NH2、N(H)YCH3、N(CH3)2或C(O)OCH3任选取代(例如R 表示H或甲基)，
[0225] 或者RX和RY一起表示任选地在C2和C3之间被-O-间断的C4-5n-亚烷基；
[0226] (e)R1D表示吗啉基、被甲基任选取代的环丙基，或者特别地，分支C4–6烷基(例如1D
叔丁基)(例如R 表示吗啉-4-基，或者特别地，叔丁基)；
叔丁基)(例如R 表示吗啉-4-基，或者特别地，叔丁基)；
[0227] (f)R2和R3连同它们所连接的C原子一起形成稠合苯环，或R2和R3两者表示氯；
[0228] (g)X1表示N或CH；
[0229] (h)L表示CH2，或者特别地，直接的键；
[0230] (i)R4表示
[0231] -Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，
[0232] -C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3亚烷基]-R6a(例如
[0233] -C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-2亚烷基]-R6a)，其中C1-3亚烷基被氧任选取代，-S(O)2-环丙基
[0234] 或者，当R1B表示-C(O)N(H)RY(其中RY表示Het2)或
[0235] -N(H)S(O)2NRXRY时，则备选地，R4可表示H，
[0236] (例如R4表示
[0237] -Q1-[CH2CH2-O]2-6-CH2CH2-OCH3，
[0238] -C(O)NH-CH2-CH2-N(R7b)R7c或
[0239] -S(O)2-环丙基；
[0240] (j)R5表示H、-C≡CH或甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代(例5
如，R表示-C≡CH，或者特别地，甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代(例如
5
R表示-C≡CH，或者特别地，OCH3或OCHF2))；
如，R表示-C≡CH，或者特别地，甲氧基，后一个基团被一个或多个氟原子任选取代(例如
5
R表示-C≡CH，或者特别地，OCH3或OCHF2))；
[0241] (k)R6a表示OH，或者特别地，CO2H、O-CH3或N(R7b)R7c(例如O-CH3或N(R7b)R7c)；
[0242] (l)R7b和R7c两者表示甲基，或R7b和R7c连同它们所连接的N原子一起形成被甲基任选取代的哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基(例如被甲基任选取代的哌嗪基，或者特别地，吗啉基)；和/或
[0243] (m)Q1表示O，或者特别地，C(O)NH；
[0244] (n)Het1表示5-元杂环基，其是完全芳香族的，所述基团包含1-3个选自N和O的1
杂原子(例如Het表示噁二唑基，例如1,2,4-噁二唑基，或三唑基，例如1,2,3-三唑基)；
杂原子(例如Het表示噁二唑基，例如1,2,4-噁二唑基，或三唑基，例如1,2,3-三唑基)；
[0245] (o)Het2表示4-至6-元杂环基，其是完全饱和的或部分不饱和的，所述基团包含12
个或2个选自N、O和S的杂原子(例如Het表示氧杂环丁烷基，例如3-氧杂环丁烷基)。
个或2个选自N、O和S的杂原子(例如Het表示氧杂环丁烷基，例如3-氧杂环丁烷基)。
[0246] 可提及的本发明的具体实施方案包括这样的实施方案，其中以下定义中的一个或多个适用于式I、Ix、Ia、Ib和Ic的化合物：
[0247] (a)R1A表示甲氧基或乙氧基；
[0248] (b)R1B表示Het1，或者特别地，-C(O)N(H)RY、-NHS(O)2CH3；
[0249] (c)RY表示H、Het2、环丙基、被C(O)OCH3任选取代的C1烷基、或C2烷基，后一个基团被羟基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或C(O)OCH3任选取代，
[0250] (d)R1D表示叔丁基；
[0251] (e)R2和R3连同它们所连接的C原子一起形成稠合苯环；
[0252] (f)X1表示N或CH(例如X1表示N，或者特别地，CH)；
[0253] (g)L表示直接的键；
[0254] (h)R4表示
[0255] -Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，
[0256] -C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3亚烷基]-R6a，其中C1-3亚烷基被氧任选取代(例6a 6a 6a
如 -C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R 、-C(O)NH-CH2C(CH3)2-R 、-C(O)NH-CH2CH2CH2-R 、-C(O)
6a 6a
NH-CH2C(O)-R ，或者特别地，-C(O)NH-CH2CH2-R )
如 -C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R 、-C(O)NH-CH2C(CH3)2-R 、-C(O)NH-CH2CH2CH2-R 、-C(O)
6a 6a
NH-CH2C(O)-R ，或者特别地，-C(O)NH-CH2CH2-R )
[0257] 或者
[0258] -S(O)2-环丙基
[0259] 或者特别地，当R1B表示-C(O)N(H)-Het2(其中RY表示Het2)时，则备选地，R4可表示H，
[0260] (例如R1B表示-C(O)N(H)-Het2和R4表示H)；
[0261] (i)R5表示-C≡CH或被一个或多个氟原子任选取代的甲氧基(得到例如OCH3或OCHF2)
[0262] 或者特别地，当R1B表示-C(O)N(H)-Het2(其中RY表示Het2)时，则备选地，R5可表示H。
[0263] 可提及的本发明的更具体的实施方案包括这样的实施方案，其中：
[0264] (i)当R4表示-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3亚烷基]-R6a(其中C1-3亚烷基被氧任选取6a
代)(例如-C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R 、
代)(例如-C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R 、
[0265] -C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a、-C(O)NH-CH2CH2CH2-R6a、
[0266] -C(O)NH-CH2C(O)-R6a或-C(O)NH-CH2CH2-R6a)时，则R6a表示N(R7b)R7c；或者[0267] (ii)当R4表 示-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a时，则 R6a表示OH、CO2H或O-CH3(例如O-CH3)。
[0268] 可提及的本发明的其它实施方案包括这样的实施方案，其中：
[0269] R1B表示-NRX2S(O)2NRXRY或-C(O)NRXRY，其中后一基团RY表示任选取代的Het1或任2
选取代的Het；和
选取代的Het；和
[0270] R4和R5两者表示H。
[0271] 可提及的本发明的还进一步的实施方案包括这样的实施方案，其中，在式I、Ix、Ia、Ib和Ic的化合物中：
[0272] R4表示
[0273] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0274] -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，其中C1-5亚烷基被氧任选取代，
[0275] -S(O)nR6b，
[0276] -COR6b，
[0277] -CH2OH，
[0278] 或者，当R1B表示-C(O)NRXRY(其中RY表示任选取代的Het1或任选取代的Het2)X2 X Y 4或-NR S(O)2NRR时，则备选地，R 可表示H、卤素、氰基或C1–3烷基，后一基团被一个或多个卤素原子任选取代；
[0279] Q1和Q2独立地表示C(O)NH或S(O)p；和
[0280] n和p独立地表示1或2。
[0281] 或者，可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中，在式I、Ix、Ia、Ib和Ic的化合物中：
[0282] 当R4表示
[0283] -SR6b，
[0284] 羟基，
[0285] 被一个或多个卤素原子任选取代的C1–3烷氧基，
[0286] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，其中Q1表示O或S，或[0287] -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，其中C1-5亚烷基被氧任选取代，其中Q2表示O或S时，
[0288] 则R5表示C1-3烷基，该基团被一个或多个卤素原子任选取代，或R5表示H、氰基、-C(O)NH2、卤素或C2-3炔基。
[0289] 可提及的本发明的具体化合物包括这样的化合物，其中，在式I、Ix、Ia、Ib和Ic的4
化合物中，R表示：
化合物中，R表示：
[0290] -C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0291] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，其中C1-5亚烷基被氧任选取代。
[0292] 可提及的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的其它化合物包括下文所述的实施例的化合物。因此，可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物为选自以下的化合物：
[0293] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0294] 3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-吗啉代苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0295] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0296] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺酰胺；
[0297] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
[0298] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0299] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0300] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0301] 5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0302] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺；
[0303] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
[0304] 1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)脲；
[0305] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0306] N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺；
[0307] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺；
[0308] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0309] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺；
[0310] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺酰胺；
[0311] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
[0312] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0313] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸；
[0314] 1-(5-( 叔 丁 基 )-3- 氰 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0315] 3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0316] N-(3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
[0317] 1-(3- 氨 基 -5-( 叔 丁 基 )-2- 甲 氧 基 苯 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0318] 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸；
[0319] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0320] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0321] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0322] 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
[0323] 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸；
[0324] 2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺；
[0325] 5-(叔丁基)-N-环丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0326] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0327] 5-(叔 丁 基 )-N-(2-羟 基 乙 基)-2- 甲 氧 基 -3-(3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0328] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
[0329] 2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯；
[0330] N-苄基-5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0331] 5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0332] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二
烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
[0333] 5-(叔丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0334] 5-(叔丁基)-N-异丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0335] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0336] 2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)乙酸；
[0337] N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺酰胺；
[0338] 5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺；
[0339] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0340] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0341] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0342] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
[0343] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺；
[0344] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲
酰胺；
酰胺；
[0345] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；
[0346] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0347] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺酰胺；
[0348] (R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺；
[0349] (S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺；
[0350] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺；
[0351] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0352] (S)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0353] (R)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0354] 3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-氨基甲酰基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；
[0355] 1-(5-(叔丁基)-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲；
萘-1-基)脲；
[0356] 1-(5-(叔 丁 基 )-2-甲 基 苯 并 [d]噁 唑-7- 基)-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0357] 3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0358] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
[0359] (S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲酰胺；
[0360] (R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)丙-2-基)苯甲酰胺；
氧基)丙-2-基)苯甲酰胺；
[0361] N-(5-(叔丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺；
[0362] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
[0363] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟-甲烷磺酰胺；
[0364] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)环己烷-磺酰胺；
[0365] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺酰胺；
[0366] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基氨基-磺酰胺；
[0367] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0368] 5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺；
[0369] N-(4-(叔丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲烷磺酰胺；
[0370] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)吗啉-4-磺酰胺；
[0371] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
[0372] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲
烷磺酰胺；
烷磺酰胺；
[0373] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0374] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰
胺；
胺；
[0375] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；
[0376] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯
甲酰胺；
甲酰胺；
[0377] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)吗啉-4-磺酰胺；
[0378] N-(2-氨 基 乙 基)-5-( 叔 丁 基)-2- 甲 氧 基 -3-(3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0379] 5-叔丁基-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[[4-[[2-(2-吡啶基甲基氨基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]苯甲酰胺；
[0380] 5-叔丁基-2-甲氧基-3-[[4-[[2-(3-甲氧基苯胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-氨基甲酰基氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
[0381] 3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟苯基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
[0382] 3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺；
[0383] 3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺；
[0384] 3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；
[0385] 3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；
[0386] 1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
[0387] 1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
[0388] 5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
[0389] 5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
[0390] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-氧-乙基)苯甲酰胺；
[0391] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]-氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲酰胺；
[0392] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
[0393] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
[0394] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
[0395] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；
[0396] 5-叔丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
[0397] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-吗啉代-丙基)苯甲酰胺；
[0398] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-硫吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0399] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙基]苯甲酰胺；
[0400] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(1,1-二氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0401] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0402] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0403] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；
[0404] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基]苯甲酰胺；
[0405] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
[0406] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0407] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0408] 3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲酰胺；
[0409] 3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0410] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯甲酰胺；
[0411] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-苯甲酰胺；
[0412] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0413] 1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亚磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；
[0414] 1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；
[0415] 5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
[0416] 3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙基]苯甲酰胺；
[0417] 3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0418] 1-[5-叔 丁 基 -3-(氰 基 甲 基)-2- 甲 氧 基 苯 基 ]-3-[4-[[2-[3-甲 氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；
[0419] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0420] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲酰胺；
[0421] 5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
[0422] 3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-氧-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺；和
[0423] 5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
[0424] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
[0425] 在该方面，可提及的本发明的具体实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物是选自以下的化合物：
[0426] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0427] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0428] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0429] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0430] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0431] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；和
[0432] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺，
[0433] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
[0434] 可提及的本发明的其它具体实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物不是：
[0435] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0436] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺酰胺；
[0437] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺；
乙基)苯甲酰胺；
[0438] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
[0439] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0440] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；
[0441] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺；和/或
[0442] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺，
[0443] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
[0444] 可提及的本发明的其它具体实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物是或者不是3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
[0445] 式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物的盐的实例包括所有药学上可接受的盐，例如而不限于，强无机酸的酸加成盐例如HCl和HBr盐，和强有机酸例如甲磺酸的加成盐。
[0446] 本文对本发明的化合物(式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物)的提及意欲包括提及所述化合物和所述化合物的所有药学上可接受的盐、溶剂合物和/或互变异构体，除非上下文明确另外说明。在该方面，可提及的溶剂合物包括水合物。
[0447] 本发明的化合物(式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物)是p38MAP激酶抑制剂(尤其具有α亚型)和因此可用于医学，特别是用于治疗炎性疾病。因此，可提及的本发明的进一步的方面包括以下内容。
[0448] (a)药物制剂，包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。
[0449] (b)组合产品，包含
[0450] (A)前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，和
[0451] (B)另一治疗剂，
[0452] 其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
[0453] 在本发明的该方面，组合产品可以是单一(组合)药物制剂或分部药盒(kit of parts)。
[0454] 因此，本发明的该方面包括药物制剂，其包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物和另一治疗剂(所述制剂在下文称为“组合制剂”)。
[0455] 还包括分部药盒，其包含以下组分：
[0456] (i)药物制剂，包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物；和[0457] (ii)药物制剂，包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂，[0458] 所述组分(i)和(ii)各自以合适于彼此联合给予的形式提供。
[0459] 因此，分部药盒的组分(i)是上文与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(A)。类似地，组分(ii)是上文与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(B)。
[0460] (c)用于制备上文方面(a)的药物制剂的方法，所述方法包括混合前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体的步骤。
[0461] 可提及的本发明的该方面的实施方案包括这样的实施方案，其中药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体是局部可接受的辅剂、稀释剂或载体(和/或其中所述方法用于制备局部药物制剂，即适合于局部给予的药物制剂)。
[0462] (d)前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其用于医学用途(或用作药物或药剂)。
[0463] (e)前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或关于本发明的方面(a)或(b)定义的药物制剂或组合产品，其用于治疗或预防炎性疾病。
[0464] (f)前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或
[0465] 关于本发明的方面(a)或(b)定义的药物制剂或组合产品，在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
[0466] (g)治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效量的
[0467] 前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或者
[0468] 关于本发明的方面(a)或(b)定义的药物制剂或组合产品。
[0469] (h)敏化受试者对皮质类固醇的抗炎性作用的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的
[0470] 前文定义的式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或者
[0471] 关于本发明的方面(a)或(b)定义的药物制剂或组合产品。
[0472] 可提及的本发明的该方面的实施方案包括这样的实施方案，其中所述受试者是已变得对皮质类固醇的抗炎性作用不应的受试者。
[0473] 制剂
[0474] 关于上文的方面(a)和(b)，可提及的稀释剂和载体包括合适于胃肠外、口服、局部、粘膜和直肠给药的那些。
[0475] 上文的方面(a)和(b)的药物制剂和组合产品可经制备用于例如胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内、玻璃体内、眼周、眼球后、结膜下、囊下(sub-Tenon)、局部眼或关节周围给药，特别是呈液体溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；用于口服给药，特别是呈片剂或胶囊剂的形式，和尤其包括目的为提供结肠靶向的药物释放的技术(Patel,M.M.Expert Opin.Drug Deliv.2011,8(10),1247–1258)；用于局部例如经肺或鼻内给药，特别是呈粉剂、鼻滴剂或气雾剂的形式，和经皮给药；用于局部眼给药，特别是呈溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、植入物/插入物、凝胶剂、胶冻剂或脂质体微粒制剂的形式(Ghate,D.；Edelhauser,H.F.Expert Opin.Drug Deliv.2006,3(2),275–287)；用于眼给药，特别是呈可生物降解的和不能生物降解的植入物、脂质体和纳米粒的形式(Thrimawithana,T.R.等Drug Discov.Today 2011,16(5/6),270–277)；用于粘膜给药至例如颊、舌下或阴道粘膜，和用于直肠给药，例如呈栓剂或灌肠剂的形式。
[0476] 上文的方面(a)和(b)的药物制剂和组合产品可合适地以单位剂型给予，并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备，例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA.,(1985)。用于胃肠外给予的制剂可包含作为赋形剂的无菌水或盐水、亚烷基二醇例如丙二醇、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。用于经鼻给予的制剂可以是固体，和可以包含赋形剂，例如乳糖或葡聚糖，或可以是以鼻滴剂或计量喷雾剂的形式使用的水性或油性溶液剂。对于经颊给药，典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉等。
[0477] 合适于口服给予的药物制剂和组合产品可包含一种或多种生理学上相容的载体和/或赋形剂和可以呈固体或液体形式。片剂和胶囊剂可用以下制备：结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；和表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。液体组合物可包含常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基-纤维素或食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油，例如杏仁油、椰子油、鱼肝油或花生油；防腐剂，例如丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)。液体组合物可包封在例如明胶中以提供单位剂型。
[0478] 固体口服剂型包括片剂、双片硬壳胶囊剂和软弹性明胶(SEG)胶囊剂。这样的双片硬壳胶囊剂可自例如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备。
[0479] 干壳制剂通常包含约40％-60％w/w浓度的明胶、约20％-30％浓度的增塑剂(例如甘油、山梨糖醇或丙二醇)和约30％-40％浓度的水。其它材料例如防腐剂、染料、遮光剂和矫味剂也可存在。液体填充材料包括已经溶解、增溶或分散的固体药物(用助悬剂例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)或在载体或载体的组合(例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性剂)中的液体药物。
[0480] 本发明的化合物可局部给予(例如至肺、眼或肠)。因此，上文可提及的方面(a)和(b)的实施方案包括适合于局部给予的药物制剂和组合产品。这样的制剂包括其中赋形剂(包括任何辅剂、稀释剂和/或载体)为局部可接受的那些。
[0481] 局部给予至肺可通过使用气雾剂制剂实现。气雾剂制剂通常包含悬浮或溶解于合适的气雾剂抛射剂(例如氟氯化碳(CFC)或氢氟化碳(HFC))中的活性成分。合适的CFC抛射剂包括三氯一氟甲烷(抛射剂11)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)和二氯二氟甲烷(抛射剂12)。合适的HFC抛射剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。抛射剂通常包含总吸入组合物重量的40％-99.5％(例如40％-90％)。制剂可包含赋形剂，其包括共-溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、去水山梨糖醇三油酸酯等)。其它可能的赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油等。气雾剂制剂包装在罐中，合适的剂量通过剂量阀(例如由Bespak、Valois或3M提供或由Aptar、Coster或Vari提供)来递送。
[0482] 局部给予至肺还可通过使用非增压制剂例如水性溶液剂或混悬剂实现。这可通过喷雾器给予，例如可手持和便携式的喷雾器，或家用或医院用的喷雾器(即非便携式)。制剂可包含赋形剂，例如水、缓冲液、张度调节剂、pH调节剂、表面活性剂和共-溶剂。混悬液体剂和气雾剂制剂(无论是增压还是非增压的)将通常包含呈细粉形式的本发明的化合物，例如D50为0.5-10μm，例如约1-5μm。粒径分布可使用D10、D50和D90值表示。粒径分布的D50中位值定义为以微米计的将分布分成两半的粒径。源自激光衍射的测量更准确地描述为体积分布，因此使用该程序获得的D50值更有意义地称为Dv50值(体积分布的中位值)。本文所用的Dv值称为使用激光衍射测量的粒径分布。类似地，在激光衍射的情况下使用的D10和D90值意指Dv10和Dv90值，指的是这样的粒径，其中分别地，10％的分布在D10值之下而90％的分布在D90值之下。
[0483] 局部给予至肺还可通过使用干粉制剂实现。干粉制剂将含有呈细粉形式的本公开内容的化合物，通常具有1-10μm的总气体动力学中位数直径(MMAD)或0.5-10μm例如约1-5μm的D50。呈细粉形式的本发明的化合物的粉剂可通过微粉化过程或类似的尺寸减小过程制备。微粉化可使用气流粉碎机例如由Hosokawa Alpine制造的那些来进行。得到的粒径分布可使用激光衍射测量(例如用Malvern Mastersizer 2000S仪器)。制剂将通常含有局部可接受的稀释剂，例如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选乳糖)，通常具有大的粒径，例如
50μm或更大、例如100μm或更大的MMAD，或40-150μm的D50。本文所用的术语“乳糖”是指含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、无水α-乳糖、无水β-乳糖和无定形乳糖。乳糖组分可通过微粉化、筛分、研磨、压制、团聚或喷雾干燥加工。还包括呈各种形式的市售可得形式的乳糖，例如 (吸入级乳糖；DFE Pharma)、
70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；Meggle)、 (DFE Pharma)和
(筛分吸入级乳糖；DFE Pharma)产品。在一个实施方案中，乳糖组分选自α-乳糖一水合物、无水α-乳糖和无定形乳糖。优选地，乳糖是α-乳糖一水合物。
50μm或更大、例如100μm或更大的MMAD，或40-150μm的D50。本文所用的术语“乳糖”是指含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、无水α-乳糖、无水β-乳糖和无定形乳糖。乳糖组分可通过微粉化、筛分、研磨、压制、团聚或喷雾干燥加工。还包括呈各种形式的市售可得形式的乳糖，例如 (吸入级乳糖；DFE Pharma)、
70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；Meggle)、 (DFE Pharma)和
(筛分吸入级乳糖；DFE Pharma)产品。在一个实施方案中，乳糖组分选自α-乳糖一水合物、无水α-乳糖和无定形乳糖。优选地，乳糖是α-乳糖一水合物。
[0484] 干粉制剂还可包含其它赋形剂，例如硬脂酸钠、硬脂酸钙或硬脂酸镁。
[0485] 干粉制剂通常使用干粉吸入器(DPI)装置来递送。干粉递送系统的实例包括旋转式吸入器(SPINHALER)、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS和CLICKHALER。干粉递送系统的其它实例包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL干粉吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。
[0486] 在一个实施方案中，本发明的化合物以微粉化的干粉制剂提供，例如进一步包含合适级别的乳糖，任选地连同硬脂酸镁一起，填充入单剂量装置例如AEROLISER或填充入多剂量装置例如DISKUS。
[0487] 本发明的化合物还可经直肠给予，例如呈栓剂或灌肠剂的形式，其包括水性或油性溶液剂以及混悬剂和乳剂。这样的组合物按照本领域技术人员众所周知的标准程序制备。例如，栓剂可通过将活性成分与常规栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯，例如Suppocire)混合制备。在该情况下，将药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
[0488] 一般而言，对于意欲局部给予至眼的呈眼滴剂或眼软膏剂形式的组合物，抑制剂的总量将为约0.0001至低于4.0％(w/w)。
[0489] 优选地，对于局部眼给药，按照本发明给予的组合物将被配制为溶液剂、混悬剂、乳剂和其它剂型。根据配制的容易性以及患者通过将1-2滴溶液滴入受累的眼睛里容易地给予这样的组合物的能力，水性溶液剂通常是优选的。然而，组合物也可以是混悬剂、粘稠或半粘稠凝胶剂或其它类型的固体或半固体组合物。对于难溶于水的化合物，混悬剂可为优选的。
[0490] 根据本发明给予的组合物还可包括各种其它成分，包括但不限于，张度剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共-溶剂和粘度构造剂。本发明的优选的药物组合物包括具有张度剂和缓冲剂的抑制剂。本发明的药物组合物还可任选地包括表面活性剂和/或姑息剂和/或稳定聚合物。
[0491] 可使用各种张度剂以调节组合物的张度，对于眼用组合物，优选地调节至天然眼泪的张度。例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖例如葡萄糖、果糖、半乳糖和/或简单多元醇例如糖醇甘露醇、山梨醇、木糖醇、拉克替醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉水解产物可加入至组合物中以接近生理张度。这样的张度剂的量将根据待加入的具体作用剂而改变。然而，一般而言，组合物具有足以导致最终组合物具有眼用可接受的渗透压(通常约150-450mOsm，优选地250-350mOsm和最优选地大约290mOsm)的量的张度剂。一般而言，本发明的张度剂将以2-4％w/w的范围存在。本发明的优选的张度剂包括单糖或糖醇，例如D-甘露醇。
[0492] 合适的缓冲剂系统(例如，磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)可加入至组合物中以阻止在贮存条件下pH改变。具体的浓度将根据所用的作用剂而改变。然而，优选地，选择缓冲剂以维持靶pH在pH 5-8的范围内，和更优选地靶pH为pH 5-7。
[0493] 表面活性剂可任选地用于递送更高浓度的抑制剂。表面活性剂起增溶抑制剂和稳定胶体分散液(例如胶束溶液、微乳液、乳液和混悬液)的作用。可任选使用的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊、triton和脱水山梨醇单月桂酸酯。用于本发明的优选的表面活性剂具有范围为12.4-13.2的亲水/亲脂/平衡"HLB"和对于眼用是可接受的，例如TritonX114和泰洛沙泊。
[0494] 可加入本发明的眼用组合物的其它作用剂是缓和剂，其起稳定聚合物的作用。稳定聚合物应该是优先用于局部眼用的离子的/带电荷的实例，更特别地，在其表面上带负电荷的聚合物，其可显示(–)10–50mV的ζ-电势而提供物理稳定性并且能够在水中形成分散液(即水溶性的)。本发明的优选的稳定聚合物是0.1–0.5％w/w的一种或多种(如果超过一种)聚电解质，其来自交联聚丙烯酸酯家族，例如卡波姆、聚卡波非和Pemulen(R)，特别是卡波姆974p(聚丙烯酸)。
[0495] 其它化合物也可加入至本发明的眼用组合物以增加载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于：多糖例如透明质酸和其盐、硫酸软骨素和其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
[0496] 局部眼用产品通常以多剂量形式包装。因此需要防腐剂以防止在使用时的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙基醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其它防腐剂。这样的防腐剂通常以0.001-1.0％w/v的水平使用。本发明的单位剂量组合物是无菌的，但通常是不防腐的。因此，这样的组合物通常不含防腐剂。
[0497] 医学从业者或其它技术人员将能够确定本发明的化合物的合适的剂量，因此能够确定应包括在任何特定药物制剂中的本发明的化合物的量(无论是呈单位剂型还是其它形式)。
[0498] 结合上文(b)中所述的组合产品可提及的本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中其它治疗剂是本领域技术人员已知的合适于治疗炎性疾病(例如下文提及的特定疾病)的一种或多种治疗剂。
[0499] 例如，对于治疗呼吸病症(例如COPD或哮喘)，其它治疗剂是选自以下的一种或多种药剂：
[0500] -类固醇(例如布地奈德、二丙酸氯地米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松；另一实例是环索奈德)；
[0501] -β激动剂，特别是β2激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗；另一实例是维兰特罗、奥达特罗、瑞普特罗和非诺特罗)；和
[0502] -黄嘌呤(例如茶碱)。
[0503] 例如，对于治疗呼吸病症(例如COPD或哮喘)，其它治疗剂是选自以下的一种或多种药剂：
[0504] -毒蕈碱拮抗剂(例如tiotropium、umeclidinium、glycopyrronium、aclidinium和daratropium，这些的任何一种例如作为溴化物盐)；和
[0505] -磷酸二酯酶抑制剂。
[0506] 此外，对于治疗胃肠病症(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)，其它治疗剂可以是例如选自以下的一种或多种药剂：
[0507] -5-氨基水杨酸或其前药(例如柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪或bisalazide)；
[0508] -皮质类固醇(例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙或布地奈德)；
[0509] -免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)；
[0510] -抗-TNFα抗体(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗)；
[0511] -抗-IL12/IL23抗体(例如，ustekinumab)或小分子IL12/IL23抑制剂(例如，apilimod)；
[0512] -抗-α4β7抗体(例如，vedolizumab)；
[0513] -MAdCAM-1阻滞剂(例如，PF-00547659)；
[0514] -针对细胞粘附分子α4-整联蛋白的抗体(例如，那他珠单抗)；
[0515] -针对IL2受体α亚基的抗体(例如，达珠单抗或巴利昔单抗)；
[0516] -JAK3抑制剂(例如，托法替尼或R348)；
[0517] -Syk抑制剂和其前药(例如，fostamatinib和R-406)；
[0518] -磷酸二酯酶-4抑制剂(例如，tetomilast)；
[0519] -HMPL-004；
[0520] -益生菌；
[0521] -德沙拉秦(Dersalazine)；
[0523] -蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071)。
[0524] 对于治疗眼病症(例如葡萄膜炎和干燥性角结膜炎(干眼))，其它治疗剂可以是例如选自以下的一种或多种药剂：
[0525] -皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、二氟泼尼酯或氟轻松)；
[0526] -糖皮质激素激动剂(例如，mapracorat)；
[0527] -免疫抑制剂(例如环孢菌素、voclosporin、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯或他克莫司)；
[0528] -抗-TNFα抗体(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、ESBA-105或戈利木单抗)；
[0529] -抗-IL-17A抗体(例如，secukinumab)；
[0530] -mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)；
[0531] -VGX-1027；
[0532] -腺苷A3受体激动剂(例如，CF-101)；
[0533] -lifitegrast；
[0534] -JAK3抑制剂(例如，托法替尼或R348)；和
[0535] -蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071)。
[0536] 在具体的实施方案中，对于治疗眼病症(例如葡萄膜炎和干燥性角结膜炎(干眼))，其它治疗剂可以是例如选自以下的一种或多种药剂：
[0537] -皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、二氟泼尼酯或氟轻松)；
[0538] -免疫抑制剂(例如环孢菌素、voclosporin、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯或他克莫司)；
[0539] -抗-TNFα抗体(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、ESBA-105或戈利木单抗)；
[0540] -抗-IL-17A抗体(例如，secukinumab)；
[0541] -mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)；
[0542] -VGX-1027；
[0543] -JAK3抑制剂(例如，托法替尼或R348)；和
[0544] -蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071)。
[0545] 医学用途
[0546] 本发明的化合物可用作炎性疾病的单一疗法，或所述疾病的组合疗法。
[0547] 因此，上文可提及的方面(e)-(g)的实施方案包括这样的实施方案，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物)是治疗中使用的唯一的药理学活性成分。
[0548] 然而，在上文方面(e)-(g)的其它实施方案中，将式I、Ix、Ia、Ib或Ic的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物)给予受试者，还给予所述受试者一种或多种其它治疗剂(例如，其中所述一种或多种其它治疗剂如上文关于组合产品所定义)。
[0549] 当用于本文时，术语"炎性疾病"特别包括提及以下的任何一种或多种：
[0550] (i)具有炎性组分的肺疾病或病症，例如囊性纤维化、肺动脉高压、肺结节病、特发性肺纤维变性，或者特别地，COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘或儿科哮喘；
[0552] (iii)具有炎性组分的鼻疾病或病症，例如变应性鼻炎、鼻炎或鼻窦炎；
[0553] (iv)具有炎性组分的眼疾病或病症，例如结膜炎、过敏性结膜炎、青光眼、糖尿病视网膜病、黄班水肿(包括糖尿病黄班水肿)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、干性和/或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、术后白内障炎症，或者特别地，干燥性角结膜炎(干眼)、葡萄膜炎(包括后葡萄膜炎、前葡萄膜炎和泛葡萄膜炎)、角膜移植和缘细胞移植排斥；和[0554] (v)具有炎性组分的胃肠疾病或病症，例如谷蛋白敏感性肠病(腹部疾病)、嗜酸性食管炎、肠移植物对抗宿主病，或者特别地，克罗恩病或溃疡性结肠炎。
[0555] 本文对具有炎性组分的疾病的提及包括对涉及炎症的疾病的提及，无论是否存在所述疾病的其它(非-炎性)症状或后果。
[0556] 根据本发明的进一步的方面，提供制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
[0557] (a)将式II的化合物，
[0558]
[0559] 与式III的化合物，
[0560]
[0561] 其中Z1和Z2之一是式IV的结构片段
[0562]1 2
[0563] 和Z和Z 的另一个是式V的结构片段
[0564]1A 1E 2 5 1 3
[0565] 其中R 至R 、R至R 、L和X至X 如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在环境温度(例如15-30℃)至约110℃的温度下，在合适的有机溶剂(例如极性非质子溶剂，例如DMF、THF、1,4-二噁烷或其混合物)的存在下反应；
[0566] (b)将式IIa的化合物，
[0567]1
[0568] 其中Z如上文所定义，与合适的叠氮化物形成剂(即离去基团和活化的叠氮化物离子的合适来源，例如叠氮磷酸二苯酯；参见例如，Tetrahedron 1974,30,2151–2157)在本领域技术人员已知的条件下，例如在亚环境温度至环境温度(例如自约-5至5℃的起始温度至反应后的环境温度)下在胺碱(例如三乙基胺或空间位阻碱例如N,N-二异丙基乙基胺)和合适的有机溶剂(例如极性非质子溶剂，例如DMF、THF、1,4-二噁烷或其混合物)1
的存在下反应，该反应之后无需分离，接着中间体酰叠氮化物(具有式Z-C(O)-N3)的热重排(例如在加热下)，例如在环境温度(例如15-30℃)下，以原位提供式II的化合物，该化合物然后与上文定义的式III的化合物反应，提供式I的化合物；
的存在下反应，该反应之后无需分离，接着中间体酰叠氮化物(具有式Z-C(O)-N3)的热重排(例如在加热下)，例如在环境温度(例如15-30℃)下，以原位提供式II的化合物，该化合物然后与上文定义的式III的化合物反应，提供式I的化合物；
[0569] (c)将式IIb的化合物，
[0570]
[0571] 其中LG1表示合适的离去基团(例如咪唑基、氯或芳基氧基例如苯氧基)和Z1如上文所定义，与如上文定义的式III的化合物，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在环境温度(例如自环境温度至80℃)下，任选地在胺碱(例如三乙基胺或空间位阻碱例如N,N-二异丙基乙基胺)和合适的有机溶剂(例如非质子溶剂，例如二氯甲烷或酯，例如乙酸异丙酯)的存在下反应；
[0572] (d)将式VI的化合物，
[0573]
[0574] 其中LG2表示合适的离去基团(例如卤素基团例如氯或溴)和R1A至R1E、R2、R3和X1如前文定义，与式VII的化合物，
[0575]
[0576] 其中R4、R5、L、X2和X3如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如描述于J.Am.Chem.Soc.2011,133,15686–15696)，例如在升高的温度(例如50-110℃)下在合适的有机溶剂(例如极性非质子溶剂，例如DMF、THF、1,4-二噁烷或其混合物)和任选酸性催化剂(例如磺酸，例如对甲苯磺酸)的存在下反应；或
[0577] (e)对于式I的化合物，其中R4表示
[0578] -S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0579] -S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0580] -S(O)1-2R6b，
[0581] 将相应的式I的化合物，其中分别地，R4表示
[0582] -S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0583] -S-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0584] -S-R6b，
[0585] 其中R6a至R6d如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在0-25℃在合适的溶剂(例如二氯甲烷、甲醇或其混合物)和过酸例如间氯过苯甲酸的存在下)氧化；
[0586] (f)对于式I的化合物，其中R4表示
[0587] -C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0588] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0589] 其中C1-5亚烷基被氧任选取代，将式VIIa的化合物，
[0590]
[0591] 其中R4'表示H或C1-3烷基(例如甲基)和R1A至R1E、R2、R3、R5、L和X1至X3如前文定义，与式VIIb或VIIc的化合物，
[0592] H2N-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a1 VIIb或[0593] H2N-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a1 VIIc
[0594] 其中C1-5亚烷基被氧任选取代，其中R6c和R6d如前文定义，和R6a1采用与上文R6a相同定义，除了CO2H仅以保护形式存在(例如作为C(O)O-C1–4烷基)之外，例如在本领域技术人员已知的条件下反应，例如(i)当R4'表示C1-3烷基时，在环境温度下在合适的Lewis酸性催化剂(例如三烷基铝试剂例如三甲基铝)和非质子有机溶剂(例如THF)的存在下反应，或(ii)当R4'表示H时，在叔胺碱(例如三烷基胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺或环胺例如N-甲基吡咯烷或N-甲基吗啉)、酰胺(肽)偶联试剂(例如T3P、HATU、CDI、BOP、PyBOP、HOAt、HOBt或碳二亚胺例如DCC或二异丙基碳二亚胺)和非质子有机溶剂(例如氯化溶剂例如DCM、酯例如乙酸乙酯、二甲基胺的酰胺例如DMF，或任何这样的溶剂的混合物)的存在下反应，如果需要，当R6a1表示C(O)O-C1–4烷基时，接着将所述基团脱保护；
[0595] (g)对于式I的化合物，其中R1表示-C(O)NRXRY，将式VIId的化合物，
[0596]
[0597] 其中R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1至X3、L、R4和R5如前文定义，和RX表示H或C1-4烷基，与式VIIe的化合物，
[0598]
[0599] 其中RX和RY如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如
[0600] 当RX表示H时，在合适的溶剂、碱(例如三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺)和酰胺(肽)偶联试剂，例如HATU、CDI、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、BOP或PyBOP的存在下，任选地与活化的酯形成剂例如HOBt或1-羟基-7-氮杂苯并三唑组合反应，
[0602] 当RX表示C1-4烷基(例如甲基)时，在三烷基铝(例如三甲基铝)和非质子溶剂(例如THF)的存在下反应；
[0603] (h)在本领域技术人员已知的条件下将式I的化合物的受保护的衍生物脱保护，其中所述受保护的衍生物在式I的化合物的O-或N-原子上带有保护基(并且，为避免疑惑，一种式I的化合物的受保护的衍生物可以表示或可以不表示另一种式I的化合物)。
[0604] 式II的化合物可按照本领域技术人员已知的方法或与其类似的方法制备，例如通过将上文定义的式IIa的化合物与叠氮化物形成剂反应，接着将中间体酰叠氮化物重排(如上文(b)中所述；参见例如Tetrahedron 1974,30,2151–2157)。
[0605] 式IIb的化合物可如下制备：将式VIII的化合物，
[0606]1
[0607] 其中LG如前文定义，与式IX的化合物反应，
[0608]
[0609] 其中Z1如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下。
[0610] 式IX的胺可自式IIa的羧酸通过上文(b)中所述的路线制备，其中中间体异氰酸酯II用水水解，产生氨基甲酸，其失去二氧化碳得到IX。同理，中间体异氰酸酯II可与醇例如叔丁醇反应，产生受保护形式的IX。
[0611] 某些式III的化合物(其中Z2表示式V的结构片段)或式IX的化合物(其中1
Z表示式V的结构片段)可使用流程1中概述的路线合成(参见例如：WO 2003/072569；
2 3 1 3 3 4
和WO 2008/046216)，其中R、R和X 至X 如前文定义，LG 和LG 表示离去基团，例如卤素或甲烷磺酰基，和FG表示真实的或潜在的NH2基团，即容易转化成NH2基团的基团，
2 2
例如硝基或受保护的变体NH–PG，其中PG是典型的保护基(参见例如：Greene,T.W.；
Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley,第四次修订版,2006；
3
ISBN-10:0471697540)，例如，氨基甲酸酯或甲酰胺。顺序开始于XI中的LG经碱介导的SNAr置换为当X被碱处理以产生醚XII时形成的aroxide。然后，醚XII的剩余的卤素或甲烷
4
磺酰基取代基(LG)i)在第二个SNAr反应中被置换为式VII的胺；或(ii)通过Buchwald偶联(参见例如WO 2009/017838)被置换为式VII的胺以得到所需的化合物(当FG为NH2
2
时)或XIII(当FG是硝基或NH–PG时)。当在XIII中FG为硝基时，NH2基团可通过还原反应而显露，通常使用合适的催化剂例如披钯碳或使用溶解金属条件例如用在冰乙酸中的铁通过氢化进行。或者，当FG是保护基时，NH2基团可通过脱保护反应显露。尽管仅描述为在所述顺序的最后步骤中发生，但应注意，由FG表示的潜在NH2基团的暴露可在流程1所示的合成路线的任何阶段中发生。
Z表示式V的结构片段)可使用流程1中概述的路线合成(参见例如：WO 2003/072569；
2 3 1 3 3 4
和WO 2008/046216)，其中R、R和X 至X 如前文定义，LG 和LG 表示离去基团，例如卤素或甲烷磺酰基，和FG表示真实的或潜在的NH2基团，即容易转化成NH2基团的基团，
2 2
例如硝基或受保护的变体NH–PG，其中PG是典型的保护基(参见例如：Greene,T.W.；
Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley,第四次修订版,2006；
3
ISBN-10:0471697540)，例如，氨基甲酸酯或甲酰胺。顺序开始于XI中的LG经碱介导的SNAr置换为当X被碱处理以产生醚XII时形成的aroxide。然后，醚XII的剩余的卤素或甲烷
4
磺酰基取代基(LG)i)在第二个SNAr反应中被置换为式VII的胺；或(ii)通过Buchwald偶联(参见例如WO 2009/017838)被置换为式VII的胺以得到所需的化合物(当FG为NH2
2
时)或XIII(当FG是硝基或NH–PG时)。当在XIII中FG为硝基时，NH2基团可通过还原反应而显露，通常使用合适的催化剂例如披钯碳或使用溶解金属条件例如用在冰乙酸中的铁通过氢化进行。或者，当FG是保护基时，NH2基团可通过脱保护反应显露。尽管仅描述为在所述顺序的最后步骤中发生，但应注意，由FG表示的潜在NH2基团的暴露可在流程1所示的合成路线的任何阶段中发生。
[0612] 流程1
[0613]
[0614] 以类似的方式，其中Z1表示式IV的结构片段的式IX的胺可通过转化式XIIIa的化合物中的潜在NH2基团为真实的NH2基团而合成，
[0615]
[0616] 其中FG’如上文FG的定义，除了其不表示NH2之外，和R1A至R1E如前文定义。
[0617] 其中Z2表示式V的结构片段的式III的化合物，或其中Z1表示式V的结构片段的4
式IX的化合物，其中在式V的结构片段中，R表示
式IX的化合物，其中在式V的结构片段中，R表示
[0618] -C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0619] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0620] 其中C1-5亚烷基被氧任选取代，可通过与本文所述用于制备式I的化合物(参见上文方法(f))和其它式III的化合物(参见例如上文流程1)的类似方法制备，例如通过将XIIIa的化合物
[0621]2 3 4 5 1 3
[0622] 其中FG、R、R、R'、R、L和X至X 如前文定义，与前文定义的式VIIb或VIIc的化合物在本领域技术人员已知的条件下(例如关于上文方法(f)所述的肽偶联条件)反应，接着转化(如果需要)FG为NH2，例如上文关于流程1所述。
[0623] 式VI的化合物可通过类似于式I的化合物而合成(参见例如，上文备选方法(a)-(c))。例如，式VI的化合物可通过式IIx的化合物与式IIIx的化合物反应制备，其中1 2
式IIx和IIIx的化合物的定义与式II和III的化合物相同，除了Z和Z 之一表示前文定
1 2
义的式IV的结构片段和Z和Z 的另一个表示式Va的结构片段之外，
式IIx和IIIx的化合物的定义与式II和III的化合物相同，除了Z和Z 之一表示前文定
1 2
义的式IV的结构片段和Z和Z 的另一个表示式Va的结构片段之外，
[0624]
[0625] 其中L表示直接的键的式VII的化合物可按照本领域技术人员已知的程序或与其类似的程序制备，例如下文所述。
[0626] (i)对于式VII的化合物，其中R4表示
[0627] -O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0628] -O-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0629] 将式XIV的化合物，
[0630]
[0631] 其中FG1表示FG或C(O)O-(C1-6烷基)，和FG、R5、X2和X3如前文定义，与式XVa或XVb的化合物
[0632] LG5-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a1 XVa
[0633] LG5-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a1 XVb
[0634] 其中LG5表示合适的离去基团，例如卤素、(全氟)烷-磺酸酯或芳基磺酸酯(例6a1 6c 6d
如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)和R 、R 和R 如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在有机溶剂和任一合适的碱的存在下)反应，接着
如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)和R 、R 和R 如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在有机溶剂和任一合适的碱的存在下)反应，接着
[0635] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0636] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2，或者
[0637] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物6a1
形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))和/或当R 表示C(O)O-C1-4烷基时通过将所述基团脱保护。
形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))和/或当R 表示C(O)O-C1-4烷基时通过将所述基团脱保护。
[0638] (ii)对于式VII的化合物，其中R4表示
[0639] -O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0640] -O-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a
[0641] 将前文定义的式XIV的化合物与式XVIa或XVIb的化合物HO-[C(R6c)(R6d)-(CH2)6a
0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R XVIa
0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R XVIa
[0642] HO-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-NR6a XVIb
[0643] 其中R6a1、R6c和R6d如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在Mitsunobu条件下，即在使用三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的存在下)反应，接着
[0644] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0645] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或
[0646] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物6a1
形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))和/或当R 表示C(O)O-C1-4烷基时通过将所述基团脱保护。
形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))和/或当R 表示C(O)O-C1-4烷基时通过将所述基团脱保护。
[0647] (iii)对于式VII的化合物，其中R4表示
[0648] -S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0649] -S-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a或
[0650] -S-R6b，
[0651] 将式XVII的化合物，
[0652]1 5 2 3
[0653] 其中FG、R、X和X 如前文定义，与前文定义的式XVa或XVb的化合物或式XVIII的化合物5 6b
[0654] LG-R XVIII5 6b
[0655] 其中LG和R 如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的碱和有机溶剂的存在下)反应，接着1 2 2
[0656] 当FG表示NH–PG 时，除去PG 保护基，
[0657] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或
[0658] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0659] (iv)对于式VII的化合物，其中X2和X3两者表示CRZ和R4表示-S(O)1-2-[C(R6c)6d 6a
(R )-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R ，
(R )-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R ，
[0660] -S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a或
[0661] -S(O)1-2-R6b，
[0662] 将式XIX的化合物，
[0663]
[0664] 其中R表示
[0665] -[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，
[0666] -C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a或
[0667] -R6b，
[0668] 并且FG1和R5如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在过酸例如间氯过苯甲酸的存在下)氧化，接着
[0669] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0670] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或
[0671] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应和热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0672] (v)对于其中R4表示-S-R6b的式VII的化合物，将式XX的化合物
[0673]
[0674] 其中LG6表示合适的离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸酯，FG1、R5、X2和X3如前文定义，与式XXI的化合物，
[0675] H-S-R6b XXI
[0676] 其中R6b如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在Pd(0)催化剂、碘化铜(I)和合适的碱的存在下)偶联，接着
[0677] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0678] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或者
[0679] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0680] (vi)对于式VII的化合物，其中R4表示
[0681] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a
[0682] 其中Q1和R6a如前文定义，将式XXII的化合物
[0683]
[0684] 其中R4a表示
[0685] -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]x-CH2(CH2)0-1CH2-OH
[0686] 与式XXIII的化合物，
[0687] LG5-[CH2(CH2)0-1CH2-O]y-CH2(CH2)0-1CH2-R6a XXIII
[0688] 其中x和y是0-11的整数，x和y的和为0-11，和Q1、LG5和R6a如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在环境温度下在碱例如氢化钠和极性有机溶剂例如DMF的存在下)反应。
[0689] (vii)对于式VII的化合物，其中X2和X3两者表示CRZ和R4表示
[0690] -S-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-N(R7b)R7c
[0691] 将式XXIV的化合物，
[0692]
[0693] 其中R'表示
[0694] -C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-LG6
[0695] 与式HN(R7b)R7c的化合物，其中FG1、R5、R6b、R6c、R7b、R7c、RZ和LG6如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在合适的有机溶剂(例如丙酮)和任选用于亲核置换的催化剂例如碘化物盐(例如碘化钠)的存在下)反应，接着
[0696] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0697] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或者
[0698] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应并热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0699] (viii)对于式VII的化合物，其中R4表示
[0700] -C(O)NH-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或
[0701] -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5亚烷基]-R6a，
[0702] 其中C1-5亚烷基被氧任选取代，将式XXV的化合物，
[0703]
[0704] 其中FG1、R4'、R5、R6a、R6b和R6d、X2和X3如前文定义，与前文定义的式VIIb或VIIc的化合物在本领域技术人员已知的条件下(例如关于上文方法(f)所述的肽偶联条件)反应，接着
[0705] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0706] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或者
[0707] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应和热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0708] (ix)对于其中R4表示-S(O)2-R6b的式VII的化合物，将式XXVI的化合物，[0709]
[0710] 其中R5、X2、X3、FG1和LG6如前文定义，与式XXVII的化合物，
[0711] (Ms+)(-O-S(O)-R6b)s XXVII
[0712] 其中Ms+是金属阳离子，s是1或2(例如s是1和M是碱金属例如钾，或者特别6b
地，钠)和R 如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在升高的温度(例如
80-100℃)下在合适的过渡金属催化剂例如碘化铜(I)；非质子有机溶剂例如DMSO；合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如NaOH)；和任选Cu(I)的有机配体例如L-脯氨酸的存在下)反应，接着
地，钠)和R 如前文定义，在本领域技术人员已知的条件下(例如在升高的温度(例如
80-100℃)下在合适的过渡金属催化剂例如碘化铜(I)；非质子有机溶剂例如DMSO；合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如NaOH)；和任选Cu(I)的有机配体例如L-脯氨酸的存在下)反应，接着
[0713] 当FG1表示NH–PG2时，除去PG2保护基，
[0714] 当FG1表示NO2时，还原NO2为NH2或者
[0715] 当FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)时，皂化以提供相应的羧酸，然后与合适的叠氮化物形成剂反应和热重排得到的酰叠氮化物(参见例如上文方法(b))。
[0716] 其中L表示C1-2亚烷基的式VII的化合物可通过类似的程序制备。
[0717] 还可使用官能团的类似互变来制备式XIIIa的化合物。例如，其中R1B表示-CH2CN的式XIIIa的化合物可通过将式XXVIIa的化合物，
[0718]
[0719] 其中FG、LG2、R1A和R1C至R1E如前文定义，与氰化物离子源(例如NaCN)，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在极性非质子有机溶剂(例如DMSO)的存在下反应制备。
[0720] 其中LG6表示卤素的式XXIV的化合物可按照本领域技术人员已知的程序或与其类似的程序制备，例如通过将式XXVIII的化合物，
[0721]
[0722] 其中R”表示-CH2-[C1-5亚烷基]-OH，与卤化剂(例如2,4,6-三氯,1,3,5-三嗪和二甲基甲酰胺的混合物)反应。
[0723] 式XXVIIa的化合物可按照本领域技术人员已知的程序(或与其类似的程序)制2
备。例如，其中LG表示Cl的式XXVIIa的化合物可通过使相应的式XXVIIb化合物，
备。例如，其中LG表示Cl的式XXVIIa的化合物可通过使相应的式XXVIIb化合物，
[0724]1A 1C 1E
[0725] 其中FG、R 和R 至R 如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下氯化，例如通过与亚硫酰氯反应制备。
[0726] 式XXVIIb的化合物可例如通过将相应的式XXVIIc的化合物，
[0727]
[0728] 其中FG、RX、R1A和R1C至R1E如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下还原而制备，例如通过与基于硼氢化物或氢化铝的还原剂(例如碱金属硼氢化物或氢化铝例如硼氢化铝或氢化铝锂)在反应惰性有机溶剂的存在下反应。
[0729] 本领域技术人员将理解，式II、IIx和IIb表示的化合物通常是活性中间体。这些中间体可原位形成且无需分离而直接与式III的化合物反应，得到式I的化合物。此外，本领域技术人员将理解，在上述方法中对于具有化学敏感性官能团例如羟基或氨基官能的基1 2
团Z和Z 的任一个，使用合适的保护基可能是需要的。
团Z和Z 的任一个，使用合适的保护基可能是需要的。
[0730] 流程中示出的许多化合物是市售可得的，或可使用引用的程序获得，或可通过常规方法由本领域技术人员容易制备。参见例如Regan,J.等；J.Med.Chem.2003,46,4676–4686、WO 2000/043384、WO 2007/053346、WO 2007/087448、WO 2007/089512、WO
2009/117080和WO 2014/027209。
2009/117080和WO 2014/027209。
[0731] 本文所述的新的中间体构成本发明的一个方面。在该方面中，本发明的进一步的1
方面涉及前文定义的式IIb的化合物(例如式IIb的化合物，其中LG表示苯氧基)。可提及的具体的式IIb化合物包括这样的化合物，其中：
方面涉及前文定义的式IIb的化合物(例如式IIb的化合物，其中LG表示苯氧基)。可提及的具体的式IIb化合物包括这样的化合物，其中：
[0732] Z1表示式IV的结构片段，其中R1A、R1B、R1C、R1D和R1E如前文定义(例如其中R1A、1B 1C 1D 1E
R 、R 、R 和R 采用在任何实施例的化合物中关于这些基团所述的定义的组合)；和[0733] LG1如前文定义(例如LG1表示苯氧基)。
R 、R 、R 和R 采用在任何实施例的化合物中关于这些基团所述的定义的组合)；和[0733] LG1如前文定义(例如LG1表示苯氧基)。
[0734] 本文描述的本发明的各方面(例如上述化合物、组合、方法和用途)可在治疗本文所述病况中具有优势，与现有技术中已知用于治疗这些病况的类似的化合物、组合、方法(治疗)或用途或其它方面相比，它们可更适合于医师和/或患者，更有效，具有较少毒性，具有更好的选择性，具有更广范围的活性，更有效力，产生较少的副作用，具有更好的药代动力学和/或药效学特征，具有更合适的固态形态学，具有更好的长期稳定性或可具有其它有用的药理学性质。
[0735] 另外地(或备选地)，本发明的化合物可：
[0736] -显示长的作用持续时间和/或作用持久性(例如，与其它之前公开的p38MAP激酶抑制剂例如BIRB796相比)；
[0737] -不强烈抑制GSK 3α(例如它们可具有1,000nM或更大；例如1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000nM或更大的针对GSK 3α的IC50)；
[0738] -靶向激酶(kinome)的较小部分，即具有改进的选择性，如通过降低的KinomeScan选择性评分所示；
[0739] -在给药之间保持相对高的局部药物浓度(例如，相对于其它之前公开的p38MAP激酶抑制剂例如BIRB796高的局部浓度)；
[0740] -显示特别适合于局部给药的性质(例如在局部给药后，产生高的靶组织浓度但低的血浆浓度的式(I)的化合物，和/或从血浆快速清除式(I)的化合物，例如因为高的肾或肝提取)；
[0741] -细胞显示很少或没有β-联蛋白诱导和/或有丝分裂抑制；
[0742] -在人淋巴细胞体外微核试验中不产生含有微核的双核细胞的增加；
[0743] -对细胞色素P450超家族的成员显示很少或没有时间依赖性抑制；
[0744] -与之前公开的p38MAP激酶抑制剂例如BIRB796相比，在水的存在下显示改进的化学稳定性(例如，在含水混合物中在升高的温度下对水解的稳定性)；
[0745] -在给予患者后，产生伴随很少或没有安全性(例如毒性)顾虑的代谢产物；
[0746] -显示良好的溶解度和/或细胞渗透性；
[0747] -具有高度的结晶性；和/或
[0748] -在固体时显示很少或没有吸湿性。
[0749] 实验方法
[0750] 通用程序
[0751] 所有原料和溶剂自市售来源获得，或根据引用的文献制备。除非另外说明，否则所有反应经搅拌。有机溶液经无水硫酸镁常规干燥。在Thales H-cube流式反应器中在规定的条件下或在氢气球下进行氢化。微波反应在CEM Discover和Smithcreator微波反应器中进行，使用可变功率微波辐射加热至恒定温度。
[0752] 正相柱色谱在自动化快速色谱系统例如CombiFlash Companion或CombiFlash RF系统上使用预填装的二氧化硅(230-400目，40-63μm)柱常规进行。SCX购自Supelco，在使用前用1M盐酸处理。除非另外说明，否则待纯化的反应混合物首先用MeOH稀释，用几滴AcOH调成酸性。将该溶液直接负载到SCX上，用MeOH洗涤。然后通过用含1％NH3的MeOH洗涤，洗脱所需材料。
[0753] 分析方法
[0754] 分析型HPLC使用Waters Xselect CSH C18,2.5μm,4.6x30mm柱进行，用含MeCN的0.1％甲酸水溶液的梯度洗脱，或使用Waters Xbridge BEH C18,2.5μm,4.6x30mm柱进行，用含MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度洗脱。使用二极管阵列或Agilent 1100系统上的可变波长检测器测量洗脱峰的UV谱。
[0755] 分析型LCMS使用Waters Xselect CSH C18,2.5μm,4.6x30mm柱进行，用含MeCN的0.1％甲酸水溶液的梯度洗脱，或使用Waters Xbridge BEH C18,2.5μm,4.6x30mm柱进行，用含MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度洗脱。洗脱峰的UV和质谱使用Agilent1200或Agilent Infinity 1260LCMS上的可变波长检测器与具有正离子和负离子电喷射的6120单个四极质谱仪测量。
[0756] 制备型HPLC使用Waters Xselect CSH C18,5μm,19x50mm柱使用含MeCN的0.1％甲酸水溶液的梯度或含MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度进行，或使用Waters Xbridge BEH C18,5μm,19x50mm柱使用含MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度进行。在Gilson 215制备型HPLC或Varian PrepStar制备型HPLC上通过可变波长检测器测量的单波长UV而检测后，或通过具有正离子和负离子电喷射的ZQ单个四极质谱仪和在Waters FractionLynx LCMS上的双波长检测器测量的质量和单波长UV而检测后，收集流分。
[0757] 1H NMR波谱：1H NMR波谱在Bruker Avance III波谱仪上以400MHz获得。氯仿-d、二甲基亚砜-d6或四甲基甲硅烷的内部标准的中央峰用作参考。
[0758] 本发明的化合物的制备
[0759] 实施例1
[0760] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0761]
[0762] (i)3-氨基-5-溴-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0763] 将T3P(50％w/w在EtOAc中,56.2mL,94mmol)小心加入至3-氨基-5-溴苯甲酸(13.6g,63.0mmol)、2-吗啉代乙胺(16.52mL,126mmol)和Et3N(26.3mL,189mmol)的DCM(200mL)溶液。个别使用冰浴防止温度高于35℃。反应在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液(250mL)分配。分离水相并用新鲜的DCM(250mL)分配。分离有机相，合并和用20％w/w NaCl溶液(250mL)分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。粗产物溶于DCM(100mL)和静置结晶出小标题化合物(13g)，为浅褐色结晶固体。
[0764] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,1H),7.06(t,1H),6.98(t,1H),6.85(t,1H),5.59(s,2H),3.57(t,4H),3.41-3.26(m,2H),2.48-2.33(m,6H).
[0765] LCMS m/z 328/330(M+H)+(ES+)。
[0766] (ii)3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺[0767] 将Pd(PPh3)4(2.90g,2.51mmol)加入至上文步骤(i)的化合物(16.5g,50.3mmol)、CuI(0.479g,2.51mmol)和乙炔基三异丙基甲硅烷(16.92mL,75mmol)的Et3N(30mL)和DMF(150mL)的脱气混悬液。反应在85℃(加热块温度)加热5h，然后冷却和过滤(Whatman玻璃纤维垫GF/C)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc(500mL)和20％w/w NaCl溶液(500mL)之间分配。分离水层和用新鲜的EtOAc(500mL)洗涤。合并有机层，用新鲜的20％w/w NaCl溶液(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂至稠的棕色油状物。粗产物通过硅胶色谱纯化(220g柱,2％MeOH:DCM至10％)得到小标题化合物(18.5g)，为浅黄色玻璃。
[0768] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,1H),7.04(dd,1H),7.02(t,1H),6.79(dd,1H),5.44(s,2H),3.57(t,4H),3.37-3.28(m,2H),2.47-2.36(m,6H),1.11(s,21H).
[0769] LCMS m/z 430(M+H)+(ES+)。
[0770] (iii)3-氨基-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0771] 将来自上文步骤(ii)的化合物(18.5g,43.1mmol)溶于EtOAc(250mL)，加入TBAF(1.0M在THF中,43.1mL,43.1mmol)。将反应搅拌1h，然后在水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离有机层，用20％w/w NaCl溶液(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。粗产物在Et2O(100mL)中制浆30分钟，过滤和用新鲜的Et2O(20mL)洗涤。固体在45℃烘箱干燥得到小标题化合物(9.2g)。
[0772] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,1H),7.12-6.97(m,2H),6.76(t,1H),5.45(s,2H),4.08(s,1H),3.57(t,4H),3.41-3.25(m,2H),2.48-2.32(m,6H).
[0773] LCMS m/z 274(M+H)+(ES+)。
[0774] (iv)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0775] 将(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；6.46g,17.37mmol)、来自上文步骤(iii)的化合物(7.12g,26.0mmol)和p-TSA一水合物(5.62g,29.5mmol)的DMF(60mL)溶液在55℃加热(内部温度)7h。将混合物冷却和逐滴加至饱和NaHCO3水溶液(1L)。将固体过滤和用水(50mL)洗涤，然后用异己烷(100mL)洗涤。将无定形固体在MeOH(200mL)中搅拌和将产物结晶。制浆过夜，过滤，固体用MeOH(20mL)洗涤，干燥得到小标题化合物(9g)。
[0776] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.32(s,1H),8.45(d,1H),8.41-8.33(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.90(t,1H),7.85-7.78(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.48-7.37(m,2H),6.58(d,1H),4.16(s,1H),3.56(t,4H),3.46-3.27(m,2H),2.49-2.30(m,6H),1.52(s,9H).[0777] LCMS m/z 609(M+H)+(ES+)。
[0778] (v)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0779] 将TFA(22mL,286mmol)逐滴加至来自上文步骤(iv)的化合物(9g,14.05mmol)的DCM(50mL)搅拌溶液。将反应在室温下搅拌2h。将混合物逐滴加至搅拌的水(100mL)和1.0M K2CO3溶液(280mL,280mmol)和继续搅拌直至泡腾停止。混合物用DCM(2x 250mL)萃取，然后合并的有机相干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。粗产物通过色谱在Companion(120g柱,2％MeOH:DCM至6％)上纯化得到小标题化合物(6.7g)，为浅棕色泡沫。
[0780] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.39(t,1H),8.36(d,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.94(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.38(m,3H),7.15(d,1H),6.70(d,
1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,
6H).
1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,
6H).
[0781] LCMS m/z 509(M+H)+(ES+)。
[0782] (vi)(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯
[0783] 将氯甲酸苯酯(0.5mL,3.99mmol)加入至N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见例如Cirillo,P.F.等,WO 2002/083628,2002年10月24日；1g,3.67mmol)和NaHCO3(620mg,7.38mmol)的THF(10mL)和DCM(10mL)搅拌溶液。将混合物搅拌2h，然后加入水(20mL)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到棕色泡沫，其在环己烷(20mL)中搅拌得到小标题化合物(1.4g)，为无色固体。
[0784] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),9.14(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.31-7.13(m,4H),3.77(s,3H),3.06(s,3H),1.25(s,9H)
[0785] LCMS m/z 393(M+H)+(ES+)；391(M-H)-(ES-)。
[0786] (vii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0787] 将 三 乙 基 胺 (5μL,0.036mmol)加 入 至 来 自 上 文 步 骤(vi) 的 产 物(75mg,0.191mmol)和来自上文步骤(v)的产物(100mg,0.197mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在50℃(加热块温度)加热6h。将反应冷却至室温和放置搅拌72h。将得到的固体过滤和用乙酸异丙酯(1mL)洗涤。粗产物从MeCN(3mL)再结晶，用MeCN(1mL)洗涤，过滤和干燥得到标题化合物(100mg)，为无色固体。
[0788] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.35(t,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13-8.02(m,2H),7.92-7.80(m,2H),7.7
2-7.64(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.03(d,1H),6.56(d,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.63-3.48(m,4H),3.40-3.33(m,2H),3.10(s,3H),2.47-2.33(m,6H),1.27(s,9H).
2-7.64(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.03(d,1H),6.56(d,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.63-3.48(m,4H),3.40-3.33(m,2H),3.10(s,3H),2.47-2.33(m,6H),1.27(s,9H).
[0789] LCMS m/z 807(M+H)+(ES+)。
[0790] 实施例2
[0791] 3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-吗啉代苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0792]
[0793] (i)(3-氟-5-吗啉代苯基)氨基甲酸苯酯
[0794] 将3-氟-5-吗啉代苯胺(1.00g,5.10mmol)和碳酸氢钠(0.878g,10.45mmol)在DCM(10mL)和THF(4mL)中的搅拌混悬液用氯甲酸苯酯(0.7mL,5.57mmol)逐滴处理。在加入～0.1mL后，混合物变得非常稠和难以搅拌，因此用更多DCM(5mL)和THF(2mL)稀释和搅拌过夜。混合物用更多碳酸氢钠(0.086g,1.019mmol)和氯甲酸苯酯(0.07mL,0.557mmol)处理和搅拌过周末。混合物用DCM(30mL)洗涤，用水(30mL)洗涤和通过相分离柱过滤。将滤液蒸发，将残余物在40g redisep二氧化硅柱上使用含0-50％乙酸乙酯的异己烷作为洗脱液的梯度纯化，得到小标题化合物(1.565g)，为粉色固体。1
[0795] H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.90(bs,1H),6.82-6.79(m,1H),6.51-6.47(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.10-3.08(m,4H).90％纯度
+ +
+ +
[0796] LCMS m/z 317(M+H)(ES)。
[0797] (ii)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0798] 将含(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；6.46g,17.37mmol)、3-氨基-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例1(iii)；7.12g,26.0mmol)和p-TSA一水合物
(5.62g,29.5mmol)的DMF(60mL)在60℃(加热块温度,55℃内部温度)加热7h。将混合物冷却，逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(1L)中。将固体过滤，用水(50mL)然后异己烷(100mL)洗涤。将无定形固体在MeOH(200mL)中搅拌，将产物结晶。制浆过夜，然后过滤，固体用MeOH(20mL)洗涤，干燥得到小标题化合物(8g)。
1
(5.62g,29.5mmol)的DMF(60mL)在60℃(加热块温度,55℃内部温度)加热7h。将混合物冷却，逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(1L)中。将固体过滤，用水(50mL)然后异己烷(100mL)洗涤。将无定形固体在MeOH(200mL)中搅拌，将产物结晶。制浆过夜，然后过滤，固体用MeOH(20mL)洗涤，干燥得到小标题化合物(8g)。
1
[0799] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.32(s,1H),8.45(d,1H),8.41-8.33(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.90(t,1H),7.85-7.78(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.48-7.37(m,2H),6.58(d,1H),4.16(s,1H),3.56(t,4H),3.46-3.27(m,2H),2.49-2.30(m,6H),1.52(s,
9H).10％w/w去-BOC化合物
+ +
9H).10％w/w去-BOC化合物
+ +
[0800] LCMS m/z 609(M+H)(ES)。
[0801] (iii)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0802] 将TFA(22mL,286mmol)逐滴加至来自上文步骤(ii)的产物(9g,14.05mmol)的DCM(50mL)的搅拌溶液。将反应在室温下搅拌2h，然后逐滴加入至搅拌的水(100mL)和1M碳酸钾溶液(280mL,280mmol)，继续搅拌直至泡腾停止。混合物用二氯甲烷(2x 250mL)萃取，然后将合并的有机相干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。粗产物在Companion(120g柱,2％MeOH:DCM至6％)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(6.7g)，为浅棕色泡沫。1
[0803] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.39(t,1H),8.36(d,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.94(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.38(m,3H),7.15(d,1H),6.70(d,
1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,
6H).
1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,
6H).
[0804] LCMS m/z 509(M+H)+(ES+)。
[0805] (iv)3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-吗啉代苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0806] 将来自上文步骤(i)的产物(100mg,0.295mmol)和来自上文步骤(iii)的产物(150mg,0.295mmol)的乙酸异丙酯(6mL)搅拌混悬液用Et3N(10μL,0.072mmol)处理，在50℃(浴)搅拌1h(全部溶解)，然后在60℃搅拌4h得到稠的混悬液。混合物用更多三乙基胺(10μL,0.072mmol)处理，用乙酸异丙酯(6mL)稀释以助于搅拌和在60℃搅拌过夜。
将混合物冷却然后过滤。固体用乙酸异丙酯(2x 2mL)洗涤和用沸腾的乙腈(20mL)消化20分钟。将混悬液冷却然后过滤。固体用乙腈(2x 4mL)洗涤，接着用乙醚(2x 4mL)洗涤和干燥得到标题化合物(97mg)，为浅黄色固体。
将混合物冷却然后过滤。固体用乙酸异丙酯(2x 2mL)洗涤和用沸腾的乙腈(20mL)消化20分钟。将混悬液冷却然后过滤。固体用乙腈(2x 4mL)洗涤，接着用乙醚(2x 4mL)洗涤和干燥得到标题化合物(97mg)，为浅黄色固体。
[0807] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.13(s,1H),8.82(s,1H),8.45(d,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),8.06(s,1H),7.99(d,1H),7.86-7.84(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45-7.43(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.81(s,1H),6.57(d,1H),6.47-6.43(m,1H),4.12(s,1H),3.76-3.73(m,4H),3.57-3.54(m,4H),3.14-3.12(m,4H),2.46-2.40(m,6H).2H被水遮蔽
[0808] LCMS m/z 366(M+2H)2+(ES+)。
[0809] 实施例3
[0810] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺
乙基)苯甲酰胺
[0811]
[0812] (i)3-氨基-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺[0813] 将3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(1.0g,5.98mmol)加入至2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(1.2g,7.35mmol)、含50％T3P的乙酸乙酯(4.50mL,7.56mmol)和
TEA(2.5mL,17.94mmol)的乙酸乙酯(15mL)的冰冷的混悬液。将混合物升温至室温和搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩得到黄色油状物。将油状物在Companion(40g柱,0-100％丙酮/甲苯)上通过色谱纯化得到浅黄色油状物。将油状物在Companion(40g柱,0-100％THF/DCM)上通过色谱纯化得到小标题化合物(843mg)，为浅黄色油状物。
+ +
TEA(2.5mL,17.94mmol)的乙酸乙酯(15mL)的冰冷的混悬液。将混合物升温至室温和搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩得到黄色油状物。将油状物在Companion(40g柱,0-100％丙酮/甲苯)上通过色谱纯化得到浅黄色油状物。将油状物在Companion(40g柱,0-100％THF/DCM)上通过色谱纯化得到小标题化合物(843mg)，为浅黄色油状物。
+ +
[0814] LCMS m/z 313(M+H)(ES)。
[0815] (ii)(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0816] 将 4-((2- 氯 吡 啶 -4- 基 ) 氧 基 ) 萘 -1- 胺 ( 参 见 例 如 Ito,K.等,WO2010/112936,07Oct 2010；1000mg,3.69mmol)和二碳酸二叔丁酯(750mg,3.44mmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物在回流下搅拌18h。混合物用水(15mL)稀释和通过过滤收集固体。将固体在乙醚中研磨得到小标题化合物(1002mg)，为浅灰色固体。
[0817] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.37(s,1H),8.28(d,1H),8.16(d,1H),8.82(dd,1H),7.66(d,1H),7.66-7.54(m,2H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.91(dd,1H),1.52(s,9H).[0818] LCMS m/z 371(M+H)+(ES+)；369(M-H)-(ES-)。
[0819] (iii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0820] 将Pd2dba3(22mg,0.024mmol)和BINAP(30mg,0.048mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中在N2下搅拌10分钟。在单独的容器中，用N2吹扫，将碳酸铯(455mg,1.396mmol)、来自上文步骤(i)的产物(291mg,0.930mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(345mg,0.930mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中搅拌。将催化剂溶液加入至主反应混合物中，将整体加热至90℃达18h。冷却后，混合物用水(40mL)稀释和用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,0-50％丙酮/乙酸乙酯)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(320mg)，为粘性橙色油状物。
[0821] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.37(s,1H),9.09(s,1H),8.35(t,1H),8.17-8.05(m,2H),7.83(d,1H),7.67-7.46(m,5H),7.35(d,1H),6.88(s,1H),6.57(dd,1H),6.09(d,1H),3.74(s,3H),3.58-3.44(m,8H),3.44-3.34(m,4H),3.20(s,3H),1.52(s,9H).
[0822] LCMS m/z 647(M+H)+(ES+)；645(M-H)-(ES-)。
[0823] (iv)3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 )吡 啶 -2-基 )氨 基)-5- 甲 氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[0824] 将来 自上文 步骤(iii)的 产物(320mg,0.495mmol) 的DCM(1mL)溶液 用TFA(1000μL,12.98mmol)处理，在室温下搅拌3h。混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。混合物用NaHCO3水溶液中和，然后通过相分离柱。有机相经干燥(MgSO4)和浓缩得到小标题化合物(270mg)，为棕色胶状物。
[0825] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.00(s,1H),8.34(dd,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.10(d,1H),6.89-6.84(m,1H),6.71(d,1H),6.51(dd,1H),6.05(d,1H),5.83(s,2H),3.73(S,3H),3.58-3.45(m,8H),3.45-3.35(m,4H),3.21(s,3H).
[0826] LCMS m/z 547(M+H)+(ES+)。
[0827] (v)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙基)苯甲酰胺
氧基)-乙基)苯甲酰胺
[0828] 将Et3N(5.33μL,0.038mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(见上文实施例1(vi)；75mg,0.191mmol)和来自上文步骤(iv)的产物(110mg,0.201mmol)的乙酸异丙酯(5mL)搅拌溶液，加热至50℃达8h。加入Et3N(5.33μL,0.038mmol)，将混合物加热至60℃另外3h。将混合物在减压下浓缩，将残余物在Companion(40g柱,0-50％丙酮/EtOAc)上通过色谱纯化，得到灰白色固体，其在乙腈(2mL)中再结晶得到白色固体。将固体通过制备型HPLC纯化(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-50％MeCN的水)得到白色固体，其再溶解于甲醇(2mL)，负载到SCX柱上。柱用甲醇(3x 3mL)洗涤，然后用含1％氨的甲醇洗脱，得到标题化合物(21mg)，为白色固体。
[0829] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.41(s,1H),9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.94(s,1H),8.38(dd,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.11(d,1H),7.87(d,1H),7.74-7.67(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.50(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.58(dd,1H),6.12(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.55-3.46(m,8H),3.42-3.36(m,4H),3.20-(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[0830] LCMS m/z 845(M+H)+(ES+)；843(M-H)-(ES-)。
[0831] 实施例4
[0832] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[0833]
[0834] (i)3-甲氧基-5-硝基苯酚
[0835] 将KOH(29.0g,517mmol)和1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(30g,129mmol)在水(70mL)和二噁烷(70mL)中的混合物脱气5分钟，然后加入二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(1.263g,2.97mmol)和Pd2(dba)3(1.184g,1.293mmol)。将得到的混合物脱气另外2分钟，然后在氮气氛下在100℃加热2h。将混合物冷却，然后用
5M HCl酸化至～pH 1，用EtOAc(2x 500mL)萃取。有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅垫纯化，用30％EtOAc/异己烷洗脱，得到小标题化合物(20.76g)，为黄色固体。
1
5M HCl酸化至～pH 1，用EtOAc(2x 500mL)萃取。有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅垫纯化，用30％EtOAc/异己烷洗脱，得到小标题化合物(20.76g)，为黄色固体。
1
[0836] H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.20(s,1H),7.19(s,1H),6.76(s,1H),3.82(s,3H).
- -
- -
[0837] LCMS m/z 168(M-H)(ES)。
[0838] (ii)1-甲氧基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
[0839] 向来自上文步骤(i)的产物(8.14g,45.7mmol)和K2CO3(12.64g,91mmol)的丙酮(150mL)搅拌混悬液中加入1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙烷(8.85mL,48.0mmol)。将得到的混合物回流过夜，冷却和过滤。将滤液在减压下蒸发，将残余物通过硅胶色谱纯化(220g柱,0-60％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(13.41g)，为黄色油状物。
1
1
[0840] H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:7.34-7.32(m,2H),6.98(t,1H),4.22-4.20(m,2H),3.85(s,3H),3.77-3.74(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.54-3.50(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.23(s,3H).
[0841] LCMS m/z 316(M+H)+(ES+)。
[0842] (iii)3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
[0843] 将来自上文步骤(ii)的产物(13.4g,42.5mmol)溶于乙醇(150mL)，加入Fe粉(13g,233mmol)，接着加入NH4Cl(2.3g,43.0mmol)的水溶液(150mL)。将得到的混悬液在80℃加热3h。将反应冷却至室温和通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，然后在水(250mL)和EtOAc(400mL)之间分配。有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-4％MeOH/DCM)得到小标题化合物(10.95g)，为油状物。
[0844] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.76-5.73(m,2H),5.68(t,1H),5.07(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.63(s,3H),3.60-3.48(m,6H),3.47-3.40(m,2H),3.24(s,3H)[0845] LCMS m/z 286(M+H)+(ES+)。
[0846] (iv)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0847] 将含(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；1g,2.69mmol)、上 文步骤(iii)的产 物(1.15g,4.03mmol)和p-TSA一水合物(0.100g,0.526mmol)的DMF(10mL)在55℃(内部温度)加热14h。将混合物冷却和逐滴加入至饱和NaHCO3水溶液(100mL)，然后用EtOAc(2x
50mL)分配。将有机相合并和用20％w/w NaCl溶液(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱)，得到小标题化合物(1.14g)，为澄清棕色油状物。
50mL)分配。将有机相合并和用20％w/w NaCl溶液(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱)，得到小标题化合物(1.14g)，为澄清棕色油状物。
[0848] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),9.34(s,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.86-7.76(m,1H),7.66-7.49(m,3H),7.39(d,1H),6.85(s,2H),6.56(d,1H),6.05(t,1H),3.88(dd,2H),3.71-3.63(m,2H),3.59-3.48(m,9H),3.46-3.38(m,2H),3.22(s,3H),1.52(s,
9H)
9H)
[0849] LCMS m/z 621(M+H)+(ES+)。
[0850] (v)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺
[0851] 将TFA(2.8mL,36.3mmol)逐滴加至上文步骤(iv)的产物(1.1g,1.772mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液。将反应在室温下搅拌2h。将混合物逐滴加至搅拌的水(10mL)和1M K2CO3溶液(35mL,35.0mmol)，继续搅拌直至泡腾停止。混合物用DCM(2x 25mL)萃取，然后合并的有机相经干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至5％)，得到棕色胶状物。自iPrOAc(3mL)再结晶，得到小标题化合物(0.80g)，为无色固体。
[0852] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.33(d,1H),8.22-8.03(m,1H),7.69-7.56(m,1H),7.51-7.35(m,2H),7.11(d,1H),6.87(d,2H),6.68(d,1H),6.35(d,1H),6.04(t,1H),5.79(s,2H),3.94-3.78(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.60-3.47(m,9H),3.46-3.38(m,2H),
3.22(s,3H)
3.22(s,3H)
[0853] LCMS m/z 521(M+H)+(ES+)。
[0854] (vi)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[0855] 将Et3N(7μL,0.050mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；114mg,0.282mmol)和来自上文步骤(v)的产物(150mg,0.282mmol)的i-PrOAc(6mL)搅拌混悬液。将得到的混合物在70℃加热过夜。将反应冷却至室温和真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的DCM)，以～90％纯度得到灰白色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian，碱性(0.1％碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-65％MeCN的水)纯化，得到无色玻璃，其用乙醚研磨得到标题化合物(21mg)，为白色固体。
[0856] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.44(s,1H),9.35(s,1H),9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.84(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.83-6.77(br m,2H),6.55(d,1H),6.03-
6.02(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.54-3.47(m,9H),3.40-3.
37(m,2H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
6.02(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.54-3.47(m,9H),3.40-3.
37(m,2H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
[0857] LCMS m/z 819(M+H)+(ES+)；817(M-H)-(ES-)。
[0858] 实施例5
[0859] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[0860]
[0861] (i)1-(环丙基磺酰基)-3-甲氧基-5-硝基苯
[0862] 将1-溴 -3-甲 氧 基-5- 硝 基 苯(9.05g,39.0mmol)、环 丙 烷 亚 磺 酸 钠(6.5g,50.7mmol)、碘 化 铜(I)(0.743g,3.90mmol)、L-脯 氨 酸(0.908g,7.88mmol) 和NaOH(0.315g,7.88mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在90℃加热18h和在100℃12h。将混合物在EtOAc(500mL)和水(300mL)之间分配，将有机层分离，用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-40％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(4.226g)，为固体。
[0863] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),3.98(s,3H),2.55-2.49(m,1H),1.48-1.36(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
[0864] (ii)3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯胺
[0865] 将来自上文步骤(i)的产物(4.22g,16.40mmol)、Fe粉(4.3g,77mmol)和NH4Cl(0.439g,8.20mmol)在EtOH(40mL)和水(20mL)中的混合物在回流下加热1h。将混合物冷却，用EtOH(50mL)稀释和通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，在EtOAc(300mL)和盐水(200mL)之间分配，有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将残余物用乙醚研磨和过滤，得到小标题化合物(3.308g)。
[0866] LCMS m/z 228(M+H)+(ES+)。
[0867] (iii)(4-((2-((3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0868] 将(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；2.92g,7.86mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(2.5g,11.00mmol)和p-TSA一水合物(0.3g,1.577mmol)在THF(40mL)中的混合物在55℃加热4h。将混合物冷却，在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配，有机层经分离，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-50％EtOAc/异己烷)，得到固体，其自乙醚再结晶得到小标题化合物(3.8g)，为白色固体。
[0869] LCMS m/z 563(M+H)+(ES+)。
[0870] (iv)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)-嘧啶-2-胺
[0871] 将来自上文步骤(iii)的产物(3.8g,6.75mmol)和TFA(3mL,38.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌18h。加入另外5mL TFA和搅拌另外2h。将溶剂在减压下蒸发，将残余物在DCM(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(150mL)之间分配。有机层经分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-2％MeOH/DCM)，得到泡沫，其自DCM/乙醚再结晶，得到小标题化合物(2.332g)，为固体。
[0872] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.29(d,1H),7.87-7.81(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.22(s,1H),7.11(d,1H),6.97(s,1H),6.78(d,1H),6.38(d,1H),4.18(s,2H),3.68(s,3H),2.42-2.36(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.01-0.96(m,2H).
[0873] LCMS m/z 463(M+H)+(ES+)；461(M-H)-(ES-)。
[0874] (v)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[0875] 将Et3N(6μL,0.043mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；85mg,0.216mmol)和来自上文步骤(iv)的产物(100mg,0.216mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热7h。将反应用DCM和MeOH稀释，然后在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,1-5％MeOH DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(94mg)，为白色固体。
[0876] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.85(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.48(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.85(dd,1H),7.74(s,1H),7.66-7.70(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.86(dd,1H),6.65(d,
1H),3.81(s,3H),3.65(s,3H),3.10(s,3H),2.70-2.76(m,1H),1.27(s,9H),0.99-1.09(m,
4H).
1H),3.81(s,3H),3.65(s,3H),3.10(s,3H),2.70-2.76(m,1H),1.27(s,9H),0.99-1.09(m,
4H).
[0877] LCMS m/z 761(M+H)+(ES+)。
[0878] 实施例6
[0879] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0880]
[0881] (i)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸
[0882] 将N2鼓泡通过(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；10g,26.9mmol)、3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(8.99g,53.8mmol)和p-TSA一水合物(1.02g,5.36mmol)在THF(150mL)中的搅拌混合物10分钟。将混合物在回流下加热20h，冷却和过滤。将滤液蒸发，加入MeOH(300mL)，将固体过滤，用MeOH洗涤，然后用乙醚洗涤，得到小标题化合物(10.063g)。
[0883] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ12.83(brs,1H),9.68(s,1H),9.32(s,1H),8.44(d,1H),8.11(d,1H),8.13-8.10(m,2H),7.61-7.51(m,4H),7.41(d,1H),6.98(s,1H),6.58(d,1H),3.60(s,3H),1.52(s,9H).
[0884] LCMS m/z 503(M+H)+(ES+)。
[0885] (ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0886] 将含T3P 50％w/w的EtOAc(592μL,0.995mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(500mg,0.995mmol)、2-吗啉代乙胺(150μL,1.143mmol)和TEA(420μL,3.01mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。蒸发溶剂，残余物用水(50mL)研磨得到小标题化合物(540mg)。
[0887] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.34(s,1H),8.42(dd,1H),8.32-8.17(m,1H),8.11(d,1H),7.82(d,1H),7.68-7.48(m,4H),7.48-7.35(m,2H),6.88(d,1H),6.62-6.4
7(m,1H),3.58(s,7H),3.45-3.25(m,2H),2.43(s,6H),1.52(s,9H).
7(m,1H),3.58(s,7H),3.45-3.25(m,2H),2.43(s,6H),1.52(s,9H).
[0888] LCMS m/z 615(M+H)+(ES+)。
[0889] (iii)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0890] 将来自上文步骤(ii)的产物(570mg,0.927mmol)悬浮于DCM(10mL)中，添加TFA(1500μL,19.47mmol)。将反应混合物搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。水层经分离和用NaHCO3碱化，然后用DCM(3x 20mL)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到棕色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,5％MeOH:DCM至10％)，得到小标题化合物(350mg)，为无色固体。
[0891] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,1H),8.33(d,1H),8.21-8.11(m,1H),8.07(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.52-7.33(m,3H),7.12(d,1H),6.94-6.80(m,1H),6.71(d,1H),6.33(d,1H),5.69(s,2H),3.61(s,3H),3.58(t,4H),3.36(q,2H),2.47(t,2H),2.42(t,4H).[0892] LCMS m/z 515(M+H)+(ES+)。
[0893] (iv)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0894] 将Et3N(6μL,0.043mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；76mg,0.194mmol)和来自上文步骤(iii)的产物(100mg,0.194mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热7h。反应用DCM和MeOH稀释，然后在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,1-10％MeOH DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为澄清油状物，其进一步通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-50％MeCN的水)纯化，得到产物的甲酸盐，为白色固体。将该物质溶于MeOH和负载到预调制的SCX树脂柱上。树脂用MeOH洗涤，产物用含1％NH3的MeOH释出。NH3溶液经真空浓缩，得到标题化合物(54mg)，为白色固体。
[0895] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.61(s,1H),9.35(s,1H),9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,2H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.56-7.61(m,2H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),7.03(d,1H),6.86(s,1H),6.55(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,
3H),3.49-3.59(m,4H),3.32-3.41(m,2H),3.10(s,3H),2.33-2.50(m,6H),1.27(s,9H).[0896] LCMS m/z 407(M+2H)2+(ES+)。
3H),3.49-3.59(m,4H),3.32-3.41(m,2H),3.10(s,3H),2.33-2.50(m,6H),1.27(s,9H).[0896] LCMS m/z 407(M+2H)2+(ES+)。
[0897] 实施例7
[0898] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)-苯甲酰胺
乙基)-苯甲酰胺
[0899]
[0900] (i)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[0901] 在20mL管中，(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)-苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；0.5g,1.261mmol)和4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-胺(参见例如Cirillo,P.F.等,WO 2002/92576,21 Nov 2000；0.361g,1.261mmol)的乙酸异丙酯(13mL)溶液用Et3N(0.035mL,0.252mmol)逐滴处理。将得到的棕色溶液在70℃加热72h，真空除去溶剂，得到棕色稠的油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,含0-60％EtOAc的己烷)，得到小标题化合物(0.1584g)，为澄清白色固体。
[0902] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.66(d,1H),8.30(d,1H),8.17(d,1H),8.10(d,1H),7.81(d,1H),7.70(ddd,1H),7.64-7.55(m,1H),7.44(d,1H),7.27(d,1H),7.02(d,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
[0903] LCMS m/z 570/572(M+H)+(ES+)；568/570(M-H)-(ES-)。
[0904] (ii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯甲酰胺
[0905] 将 来 自 上 文 步 骤(i) 的 产 物 (158mg,0.277mmol)、3-氨 基-5- 甲 氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例3(i)；100mg,0.320mmol)和p-TSA一 水合 物(13.18mg,0.069mmol)在 DMF(3mL)中加 热 至
65℃1.5h。将温度增加至85℃，将混合物搅拌另外3h。混合物用水(10mL)和饱和
NaHCO3水溶液(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机相用20％盐水(2x 10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，经干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,0-100％THF/EtOAc)上通过色谱纯化，得到浅棕色玻璃。将玻璃在乙醚中研磨，得到白色固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40％等度MeCN的水)纯化，得到标题化合物(65mg)，为白色固体。
65℃1.5h。将温度增加至85℃，将混合物搅拌另外3h。混合物用水(10mL)和饱和
NaHCO3水溶液(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机相用20％盐水(2x 10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，经干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,0-100％THF/EtOAc)上通过色谱纯化，得到浅棕色玻璃。将玻璃在乙醚中研磨，得到白色固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40％等度MeCN的水)纯化，得到标题化合物(65mg)，为白色固体。
[0906] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.60(s,1H),9.36(s,1H),9.14(br s,1H),8.92(s,1H),8.41(d,1H),8.35-8.24(m,2H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.72-7.64(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.43(d,1H),7.37-7.32(m,1H),7.03(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.54(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.55-3.45(m,8H),3.42-3.35(m,4H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[0907] LCMS m/z 846(M+H)+(ES+)；844(M-H)-(ES-)。
[0908] 实施例8
[0909] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[0910]
[0911] (i)(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯
[0912] 将氯甲酸苯酯(1.40mL,11.16mmol)加入至5-(叔丁基)-2-甲氧基苯胺(2.00g,11.16mmol)和NaHCO3(1.90g,22.62mmol)在THF(20mL)和DCM(20mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌过夜，然后用水(40mL)和DCM(20mL)稀释，然后通过相-sep柱。将得到的滤液真空浓缩，得到小标题化合物(3.53g)，为红棕色油状物。
1
1
[0913] H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.04(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.44(m,2H),7.19-7.27(m,3H),7.14(dd,1H),6.98(d,1H),3.82(s,3H),1.25(s,9H)。
[0914] (ii)1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[0915] 将Et3N(6μL,0.043mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(58mg,0.194mmol)和4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(参见上文实施例4(v)；100mg,0.192mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热7天。将反应冷却至室温和用MeOH稀释。
将溶液在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(56mg)，为黄色固体。
将溶液在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(56mg)，为黄色固体。
[0916] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.46(s,1H),9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,1H),8.33(s,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.66(t,1H),7.58(t,1H),7.40(d,1H),6.95-6.99(m,2H),6.81(d,2H),6.56(d,1H),6.04(s,1H),3.91(s,3H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.27(s,
9H).
9H).
[0917] LCMS m/z 726(M+H)+(ES+)。
[0918] 实施例9
[0919] 5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0920]
[0921] (i)(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸苯酯
[0922] 将氯甲酸苯酯(300μL,2.391mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(参见例如Cirillo,P.F.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2386-2391；550mg,2.327mmol)和NaHCO3(300mg,3.57mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌2h，过滤和蒸发溶剂，得到浅棕色油状物。用异己烷(10mL)研磨，得到小标题化合物(470mg)，为无色固体。
1
1
[0923] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.19(q,1H),7.84(s,1H),7.54-7.36(m,2H),7.33-7.14(m,4H),3.75(s,3H),2.80(d,3H),1.27(s,9H).+ +
[0924] LCMS m/z 357(M+H)(ES)。
[0925] (ii)5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0926] 将Et3N(5μL,0.036mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(70mg,0.196mmol)和3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例2(iii)；100mg,0.197mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在50℃(加热块温度)加热16h。将反应混合物冷却至室温，滤出固体。残余物自MeCN(3mL)再结晶。得到的固体经过滤，用MeCN漂洗，和真空干燥得到褐色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(17mg)，为无色固体。
1
1
[0927] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.40(s,1H),8.86(s,1H),8.50-8.38(m,2H),8.34(t,1H),8.26(d,1H),8.17(q,1H),8.10-7.99(m,2H),7.95-7.79(m,2H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.50-7.37(m,2H),7.10(d,1H),6.55(d,1H),4.11(s,1H),3.79(s,3H),
3.54(t,4H),3.38-3.32(m,2H),2.82(d,3H),2.47-2.33(m,6H),1.28(s,9H).
3.54(t,4H),3.38-3.32(m,2H),2.82(d,3H),2.47-2.33(m,6H),1.28(s,9H).
[0928] LCMS m/z 771(M+H)+(ES+)；769(M-H)-(ES-)。
[0929] 实施例10
[0930] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[0931]
[0932] (i)2,3-二氯-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯胺
[0933] 在0-5℃经5分钟将DBU(11.85mL,79mmol)加入至4-氨基-2,3-二氯苯酚(10g,56.2mmol)在MeCN(150mL)中的搅拌混合物。搅拌5分钟后，经5分钟分批加入2,4-二氯嘧啶(8.95g,60.1mmol)，然后将混合物升温至室温和搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发，将残余物在乙醚(200mL)和水(200mL)之间分配。水层用乙醚(200mL)萃取，然后合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，通过二氧化硅垫过滤和在减压下蒸发。残余物用乙醚-异己烷研磨，过滤和干燥，得到小标题化合物(14.403g)，为浅棕色固体。
[0934] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:8.45(d,1H),6.96(d,1H),6.84(d,1H),6.73(d,1H),4.22(s,2H).
[0935] LCMS m/z 290/2/4(M+H)+(ES+)。
[0936] (ii)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[0937] 将Et3N(11μL,0.079mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；200mg,0.504mmol)和来自上文步骤(i)的产物(154mg,0.504mmol)在i-PrOAc(8mL)中的搅拌溶液。将混合物在70℃搅拌48h。反应混合物不再溶解，反应停止。真空除去溶剂，将DMF(5mL)加入至得到的残余物。加入一定量的新鲜Et3N(11μL,0.079mmol)，将反应在70℃加热3h。加入另一量的(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)-苯基)氨基甲酸苯酯(396mg,1.009mmol)，接着加入Et3N(35.2μL,0.252mmol)，将反应在70℃加热过夜。将反应冷却至室温，在EtOAc(50mL)和水(40mL)之间分配。有机相用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到固体(514mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-100％EtOAc的异己烷)，得到小标题化合物(106mg)，为灰白色半固体(85％纯度)。
[0938] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.22(s,1H),9.15(s,1H),9.12(s,1H),8.71(d,1H),8.22(d,1H),8.08(d,1H),7.46(d,1H),7.35(d,1H),7.04(d,1H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),1.25(s,9H).
[0939] LCMS m/z 588/590(M+H)+(ES+)；586/588(M-H)-(ES-)。
[0940] (iii)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[0941] 向来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.144mmol)和3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(参见上文实施例4(iii)；64mg,0.218mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入p-TSA一水合物(14mg,0.074mmol)。将得到的溶液在60℃搅拌48h。将反应冷却至室温，在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。水相用EtOAc(2x40mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到粘性橙色油状物(150mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-100％EtOAc的异己烷)，得到白色半固体(57mg)，其用乙醚-异己烷混合物研磨，过滤得到灰白色固体(30mg)。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(14mg)，为白色固体。
[0942] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.51(s,1H),9.24(s,1H),9.21-9.10(br m,2H),8.42(d,1H),8.23(d,1H),8.08-8.06(m,1H),7.40(d,1H),7.04(d,1H),6.79(br s,1H),6.75(br s,1H),6.58(d,1H),6.07(t,1H),3.95-3.92(m,2H),3.75(s,3H),3.69-3.67(m,2H),3.60(s,3H),3.56-3.53(m,2H),3.51-3.47(m,4H),3.41-3.39(m,2H),3.21(s,
3H),3.07(s,3H),1.25(s,9H).
3H),3.07(s,3H),1.25(s,9H).
[0943] LCMS m/z 837/839(M+H)+(ES+)；835/837(M-H)-(ES-)。
[0944] 实施例11
[0945] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺酰胺
[0946]
[0947] (i)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0948] 将Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)和BINAP(30mg,0.048mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中在N2下搅拌10分钟。在单独的容器中，用N2吹扫，将Cs2CO3(455mg,1.396mmol)、3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(参见上文实施例4(iii)；265mg,0.930mmol)和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参
见上文实施例3(ii)；345mg,0.930mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中搅拌。将催化剂溶液加入至主反应混合物，将整体加热至90℃达48h。加入Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)和BINAP(30mg,0.048mmol)，将混合物搅拌另外18h。加入水(15mL)，混合物用EtOAc(3x
15mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(194mg)，为粘性棕色油状物。
见上文实施例3(ii)；345mg,0.930mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中搅拌。将催化剂溶液加入至主反应混合物，将整体加热至90℃达48h。加入Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)和BINAP(30mg,0.048mmol)，将混合物搅拌另外18h。加入水(15mL)，混合物用EtOAc(3x
15mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(194mg)，为粘性棕色油状物。
[0949] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.35(s,1H),8.89(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.84(d,1H),7.67-7.52(m,3H),7.35(d,1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),6.58(dd,1H),6.07-6.02(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.74-6.67(m,2H),3.65(s,3H),3.60-3.48(m,6H),3.46-3.39(m,2H),3.23(s,3H),1.52(s,9H).
[0950] LCMS m/z 620(M+H)+(ES+)；618(M-H)-(ES-)。
[0951] (ii)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)吡啶-2-胺
[0952] 来 自 上 文 步 骤(i) 的 产 物(190mg,0.307mmol) 的DCM(0.5mL) 溶 液 用TFA(500μL,6.49mmol)处理，在室温搅拌3h。混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，通过相分离柱。有机相经干燥(MgSO4)和浓缩，得到小标题化合物(135mg)，为棕色胶状物。
[0953] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:8.08(s,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.09(d,1H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),6.71(d,1H),6.52(dd,1H),6.06-5.55(m,2H),5.83(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.64(s,3H),
3.60-3.47(m,6H),3.46-3.38(m,2H),3.23(s,3H).
3.60-3.47(m,6H),3.46-3.38(m,2H),3.23(s,3H).
[0954] LCMS m/z 520(M+H)+(ES+)。
[0955] (iii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[0956] 将Et3N(6μL,0.043mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；68.0mg,0.173mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(90mg,0.173mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热过夜。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释。将溶液在硅胶上真空浓缩，在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为粉红色固体。将固体用Et2O研磨三次，得到标题化合物(73mg)，为浅粉色固体。
[0957] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.38(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.88(bs,1H),8.29(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.69-7.72(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.90(s,1H),6.78(s,1H),6.59(dd,1H),6.09(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.72(m,2H),3.65(s,
3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,
9H).
3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,
9H).
[0958] LCMS m/z 818(M+H)+(ES+)。
[0959] 实施例12
[0960] 1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)脲
[0961]
[0962] (i)(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)氨基甲酸苯酯
[0963] 将氯甲酸苯酯(300μL,2.391mmol)加入至2-甲氧基-5-吗啉代苯胺(500mg,2.401mmol)和NaHCO3(400mg,4.76mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液，将混合物搅拌过夜。混合物用水(40mL)和DCM(20mL)稀释，然后混合物通过相-sep柱。将得到的滤液真空浓缩，得到小标题化合物(789mg)，为黄色油状物，其静置固化。
[0964] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.04-9.31(m,1H),7.23-7.44(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.95-7.01(m,1H),6.69-6.81(m,4H),3.78-3.85(s,3H),3.68-3.73(m,4H),2.96-3.00(m,4H).
[0965] LCMS m/z 329(M+H)+(ES+)。
[0966] (ii)1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)脲
[0967] 将 三 乙 基 胺(6μL,0.043mmol) 加 入 至 来 自 上 文 步 骤 (i)的 产 物(58mg,0.177mmol)和4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(参见上文实施例4(v)；100mg,0.192mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热4天。将反应冷却至室温和用MeOH稀释。将溶液在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为灰白色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(51mg)，为灰白色固体。
[0968] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.44(s,1H),9.41(s,1H),8.83(s,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),8.08(bs,1H),7.84(d,1H),7.67(t,1H),7.58(t,1H),7.40(d,1H),7.00(d,1H),6.81(d,2H),6.68(bs,1H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.90(s,3H),3.85-3.87(m,2H),3.78(bs,4H),3.64-3.66(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.50(s,3H),3.40(dd,
2H),3.22(s,3H),3.08(bs,4H).
2H),3.22(s,3H),3.08(bs,4H).
[0969] LCMS m/z 378(M+2H)2+(ES+)。
[0970] 实施例13
[0971] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺
[0972]
[0973] 将三乙基胺(15μL,0.108mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例9(i)；150mg,0.421mmol)和4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(参见上文实施例4(v)；200mg,0.384mmol)在THF(5mL)中的混合物，将混合物在50℃(加热块温度)加热24h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至5％)，得到浅棕色玻璃，其用Et2O研磨，得到标题化合物(255mg)，为褐色固体。
[0974] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,2H),8.89(s,1H),8.45(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.17(q,1H),8.08(d,1H),7.89-7.81(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.42(d,1H),7.11(d,1H),6.87-6.75(m,2H),6.54(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.80(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.60-3.46(m,9H),3.44-3.39(m,2H),3.22(s,3H),2.82(d,3H),
1.28(s,9H).
1.28(s,9H).
[0975] LCMS m/z 783(M+H)+(ES+)；781(M-H)-(ES-)。
[0976] 实施例14
[0977] N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[0978]
[0979] (i)22-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷
[0980] 在0-5℃将DIAD(2.76mL,14.19mmol)逐滴加至3-甲氧基-5-硝基 苯酚(2g,11.82mmol)、2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-醇(4.03g,11.82mmol)和PPh3(3.72g,14.19mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液。将混合物升温至室温，搅拌18h，然后在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(220g柱,EtOAc然后0-10％EtOH/EtOAc)，得到小标题化合物(3.905g,70％纯度)，为油状物。
1
1
[0981] H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.38(s,1H),7.36(s,1H),6.78(s,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.85(m,5H),3.73-3.62(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H)。
[0982] (ii)3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯胺[0983] 将来自上文步骤(i)的产物(3.90g,5.55mmol)溶于EtOH(30mL)，加入Fe粉(3.10g,55.5mmol)，接着加入NH4Cl(2.97g,55.5mmol)的水溶液(15mL)。将得到的混悬液在80℃加热1h。将反应冷却至室温和过滤。将滤液真空浓缩，通过加入饱和NaHCO3水溶液(80mL)碱化至pH 10，然后用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油状物(3.7g)。将粗产物溶于最少的MeOH和负载至SCX上。柱首先用MeOH(3个柱体积)洗脱，然后用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗脱。将含产物流分在真空浓缩，得到小标题化合物(2.54g)，为棕色油状物。1
[0984] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.75-5.74(m,2H),5.68(t,1H),5.04(s,2H),3.95-3.93(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.62(s,3H),3.58-3.49(m,22H),3.43-3.41(m,2H),3.23(s,3H).
[0985] LCMS m/z 462(M+H)+(ES+)。
[0986] (iii)(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[0987] 向(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；289mg,0.701mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(500mg,1.051mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入pTSA一水合物(67mg,0.352mmol)。
将得到的溶液在60℃加热48h。将反应冷却至室温，在EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。水相用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-2％MeOH的EtOAc)，得到小标题化合物(498mg)，为橙色油状物。
将得到的溶液在60℃加热48h。将反应冷却至室温，在EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。水相用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-2％MeOH的EtOAc)，得到小标题化合物(498mg)，为橙色油状物。
[0988] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),9.30(s,1H),8.41(d,1H),8.12-8.09(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.38(d,1H),6.85(s,2H),6.54(d,1H),6.04(t,1H),3.90-3.84(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.58-3.48(m,25H),3.42-3.40(m,2H),3.22(s,3H),1.52(s,9H)。
[0989] (iv)N-(3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-胺
[0990] 向来自上文步骤(iii)的产物(452mg,0.567mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液加入TFA(2.2mL,28.6mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，溶于最少的MeOH，然后负载到SCX上。柱用MeOH(3个柱体积)洗脱，然后用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗脱。将含产物流分真空浓缩，得到小标题化合物(258mg)，为深橙色油状物。
[0991] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.32(d,1H),8.14-8.10(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.10(d,1H),6.87(s,2H),6.70(d,1H),6.34(d,1H),6.04(t,1H),5.68(s,2H),3.89-3.87(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.60-3.47(m,25H),3.45-3.41(m,2H),3.23(s,3H).
[0992] LCMS m/z 349(M+2H)2+(ES+)。
[0993] (v)N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[0994] 将(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；74mg,0.187mmol)、来自上文步骤(iv)的产物(120mg,0.170mmol)和三乙基胺(5μL,0.036mmol)在i-PrOAc(2mL)中的混合物在70℃加热过夜。将反应冷却至室温和真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-10％MeOH的EtOAc)，得到油状物。将油状物溶于MeCN和水(4mL,1:1)，冷冻干燥过夜，得到标题化合物(118mg)，为浅粉色固体。
[0995] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.82-6.80(m,2H),6.54(d,1H),6.03(t,1H),3.8
7-3.85(m,2H),3.80(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.47(m,25H),3.41-3.39(m,2H),3.22(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
7-3.85(m,2H),3.80(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.47(m,25H),3.41-3.39(m,2H),3.22(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
[0996] LCMS m/z 995(M+H)+(ES+)。
[0997] 实施例15
[0998] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[0999]
[1000] (i)2-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙胺[1001] 在0-5℃将DIAD(480μL,2.469mmol)逐滴加至3-甲氧基-5-硝基 苯酚(350mg,2.069mmol)、2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙醇(440mg,2.483mmol)和PPh3(651mg,2.483mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液。将混合物升温至室温，搅拌18h，然后在减压下蒸发溶剂。将粗产物在MeOH中负载至SCX柱。柱用MeOH洗涤，然后产物用含7M氨水的MeOH洗脱。将得到的混合物真空浓缩，通过硅胶色谱(40g柱,0-10％MeOH/DCM)纯化，得到小标题化合物(428mg)，为黄色油状物。
[1002] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.38-7.36(m,2H),6.78(s,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.86(m,5H),3.57-3.58(m,6H),2.51(t,2H),2.26(s,6H).
[1003] LCMS m/z 329(M+H)+(ES+)。
[1004] (ii)3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯胺
[1005] 将Pd/C,10％w/w(50mg)加入至来自上文步骤(i)的产物(420mg,1.279mmol)的EtOH(10mL)溶液，将混合物在氢下(5巴)搅拌2h。将混合物过滤和蒸发溶剂，得到小标题化合物(380mg)，为稠的黄色油状物。
[1006] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.79-5.72(m,2H),5.68(t,1H),5.06(s,2H),4.01-3.90(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59-3.54(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.48(t,2H),2.39(t,2H),2.14(s,6H).
[1007] LCMS m/z 299(M+H)+(ES+)。
[1008] (iii)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[1009] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；73.6mg,0.129mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(77mg,0.258mmol)和pTSA一水合物(54.0mg,0.284mmol)在THF/DMF(6mL,1:2)中的混悬液在60℃加热24h。将反应冷却至室温，在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x 50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,4-10％MeOH)，得到标题化合物(51mg)，为浅粉色固体。
[1010] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.39(s,1H),9.15(bs,1H),8.94(s,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.41(d,1H),7.03(d,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.68(m,2H),3.49-3.60(m,6H),3.51(s,3H),3.10(s,3H),2.51-2.55(m,2H),2.25(s,6H),1.27(s,9H).
[1011] LCMS m/z 832(M+H)+(ES+)；417(M+2H)2+(ES+)。
[1012] 实施例16
[1013] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺
乙基)苯甲酰胺
[1014]
[1015] 方法1
[1016] (i)3-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺
[1017] 将含T3P,50wt％的EtOAc(25mL,42.0mmol)缓慢加入至3-溴-5-硝基苯甲酸(7.05g,28.7mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(4g,24.25mmol)和
Et3N(12mL,86mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液，同时浸入冰浴。一旦加入完成，除去冰浴，将反应在室温搅拌2h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。
有机层用K2CO3水溶液(10g在100mL中)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(8.23g)，为棕色油状物。
Et3N(12mL,86mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液，同时浸入冰浴。一旦加入完成，除去冰浴，将反应在室温搅拌2h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。
有机层用K2CO3水溶液(10g在100mL中)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(8.23g)，为棕色油状物。
[1018] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,1H),8.65-8.64(m,1H),8.53(t,1H),8.46(t,1H),3.57-3.43(m,10H),3.41-3.38(m,2H),3.21(s,3H).
[1019] LCMS m/z 391/393(M+H)+(ES+)；389/391(M-H)-(ES-)。
[1020] (ii)3-氨基-5-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1021] 将铁粉(5.90g,106mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(8.24g,20.43mmol)和浓HCl(2mL,23.40mmol)在EtOH(65mL)和水(15mL)中的溶液。将混合物在75℃(加热块温度)加热1h。然后将反应冷却至室温，然后用水(30mL)稀释，过滤和真空浓缩。将残余物碱化(NaHCO3)，然后在EtOAc(350mL)和水(275mL)之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油状物，其通过硅胶色谱纯化(220g柱,含0-5％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(5.25g)，为橙色油状物。
[1022] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.36(t,1H),7.07(t,1H),7.00-6.99(m,1H),6.84(t,1H),5.57(s,2H),3.52-3.48(m,8H),3.42-3.39(m,2H),3.35(q,2H),3.22(s,3H).
[1023] LCMS m/z 361/363(M+H)+(ES+)。
[1024] (iii)3-氨基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯甲酰胺
[1025] 向来自上文步骤(ii)的产物(5.06g,13.31mmol)、乙炔基三异丙基甲硅烷(4.5mL,20.06mmol)、Cu(I)I(130mg,0.683mmol)和Et3N(8mL,57.4mmol)在DMF(45mL)中的脱气溶液加入Pd(PPh3)4(770mg,0.666mmol)。将反应在85℃加热3h，然后冷却至室温，在EtOAc(250mL)和盐水(250mL)之间分配。水相进一步用EtOAc(250mL)萃取，然后合并的有机萃取物用水(3x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到深棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(220g柱,含0-3％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(5.4g)，为橙色油状物。
[1026] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(t,1H),7.06-7.03(m,2H),6.79-6.78(m,1H),5.43(s,2H),3.54-3.49(m,8H),3.41-3.33(m,4H),3.21(s,3H),1.10(s,21H).
[1027] LCMS m/z 463(M+H)+(ES+)。
[1028] (iv)3-氨基-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺[1029] 向来自上文步骤(iii)的产物(5.33g,11.40mmol)在EtOAc(75mL)中的搅拌溶液加入含1M TBAF的THF(11.40mL,11.40mmol)。将反应在室温下搅拌1h，然后在水(300mL)和EtOAc(400mL)之间分配，水相进一步用EtOAc(300mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(400mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到橙色油状物。将粗产物溶于最少量的MeOH和负载至SCX上。柱用MeOH(3个柱体积)洗脱，接着用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗脱。将含产物流分真空浓缩，得到小标题化合物(3.27g)，为棕色油状物。
[1030] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(t,1H),7.06-7.04(m,2H),6.75-6.74(m,1H),5.46(s,2H),4.09(s,1H),3.53-3.48(m,8H),3.41-3.39(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.21(s,3H).
[1031] LCMS m/z 307(M+H)+(ES+)。
[1032] (v)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1033] 向来自上文步骤(iv)的产物(1g,3.13mmol)和(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；
777mg,2.090mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液加入pTSA一水合物(200mg,1.051mmol)。
将得到的溶液在60℃搅拌72h。将反应冷却至室温，然后在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 150mL)进一步萃取，然后合并的有机萃取物用水(3x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到橙色油状物(1.17g)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱，含0-5％MeOH的EtOAc)，得到小标题化合物(552mg)，为浅棕色泡沫。
777mg,2.090mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液加入pTSA一水合物(200mg,1.051mmol)。
将得到的溶液在60℃搅拌72h。将反应冷却至室温，然后在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 150mL)进一步萃取，然后合并的有机萃取物用水(3x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到橙色油状物(1.17g)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱，含0-5％MeOH的EtOAc)，得到小标题化合物(552mg)，为浅棕色泡沫。
[1034] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),9.29(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.11-8.09(m,2H),7.92-7.88(br m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.53(m,3H),7.56-7.55(m,1H),7.42(d,1H),6.57(d,1H),4.14(s,1H),3.54-3.48(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),1.
52(s,9H).
52(s,9H).
[1035] LCMS m/z 642(M+H)+(ES+)。
[1036] (vi)3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 )嘧 啶 -2-基 )氨 基)-5- 乙 炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1037] 向来自上文步骤(v)的产物(540mg,0.825mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液加入TFA(3.2mL,41.5mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将溶液真空浓缩，将得到的油状物溶于最少的MeOH和负载至SCX上。柱用MeOH(3个柱体积)洗脱，然后用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗脱。将含产物部分真空浓缩，得到小标题化合物(405mg)，为浅棕色泡沫。
[1038] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),8.45(t,1H),8.36(d,1H),8.14-8.10(m,1H),8.07-8.05(br m,1H),7.94-7.92(br m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.47-7.40(m,3H),7.1
5(d,1H),6.72(d,1H),6.37(d,1H),5.87(br s,2H),4.17(s,1H),3.54-3.48(m,8H),3.40-3.36(m,4H),3.20(s,3H).
5(d,1H),6.72(d,1H),6.37(d,1H),5.87(br s,2H),4.17(s,1H),3.54-3.48(m,8H),3.40-3.36(m,4H),3.20(s,3H).
[1039] LCMS m/z 542(M+H)+(ES+)。
[1040] (vii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-乙基)苯甲酰胺
氧基)-乙基)苯甲酰胺
[1041] 将(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；95mg,0.239mmol)、来自上文步骤(vi)的产物(120mg,0.217mmol)和Et3N(6μL,0.043mmol)在i-PrOAc(3mL)中的搅拌混合物在70℃加热过夜。将反应冷却至室温和真空浓缩。将剩余物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的EtOAc)，得到油状物，其用乙醚研磨，得到浅褐色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(10mM碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(69mg)，为灰白色固体。
[1042] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.26(d,1H),8.17(d,1H),8.09-8.07(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.02(d,1H),6.55(d,1H),4.11(s,1H),3.80(s,3H),3.53-3.47(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).[1043] LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)。
[1044] 方法2
[1045] (I)3-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺
[1046] 在氮气下向装配有洗涤器的10L烧瓶中加入3-溴-5-硝基苯甲酸(2686g,10.91mol)和亚硫酰氯(5.37L,75.8mol)。将反应加热至68℃[放出气体]，然后在60℃搅拌过夜，之后LC分析表明完全反应。将反应冷却至室温和真空浓缩，得到3.2kg物质，该量表明存在亚硫酰氯(100％收率＝2.88kg)。混合物自甲苯(2x 3L)浓缩以除去所有痕量的亚硫酰氯。获得总共3370g的酰基氯，其中甲苯是过量收率的原因。
[1047] 在氮气下向20L烧瓶中加入2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(890g,5.45mol)和DCM(3.5L)。之后加入8％NaHCO3水溶液(9L)。然后将酰基氯(1373g活性,4.89mol)加入至混合物，同时保持温度低于25℃[放热和放出气体]。将混合物搅拌30分钟，之后LC表明完全反应。有机相经分离和用1M HCl(4.5L)和8％NaHCO3水溶液(4.5L)洗涤，然后干燥，过滤和真空浓缩，得到总共1956g的小标题化合物(95％收率)。通
1
过 H NMR分析表明产物纯度>95％。
1
过 H NMR分析表明产物纯度>95％。
[1048] (II)3-氨基-5-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1049] 将来自上文步骤(I)的产物(1kg,2.56mol)溶于THF(3.5L)和AcOH(500mL)，在3MPa(30巴)H2下在至多60℃用5％Pt/C(30g的JM型18MA,55％水)氢化。5小时后分
1
析显示1:1比率的ArNHOH和ArNH2。放置过夜后反应完成，其中 H NMR分析表明3％脱溴副产物。将催化剂滤出，然后残余物用乙酸乙酯(3L)稀释，用20％碳酸钾溶液(3.5L)洗涤。然后将有机相干燥，过滤和真空浓缩，得到残余物，其然后在5倍体积的乙醚中制浆过夜，以减少脱溴物类的水平(在制浆后<2％)。以90％收率获得小标题化合物，通过LC测得其纯度为86％。
1
析显示1:1比率的ArNHOH和ArNH2。放置过夜后反应完成，其中 H NMR分析表明3％脱溴副产物。将催化剂滤出，然后残余物用乙酸乙酯(3L)稀释，用20％碳酸钾溶液(3.5L)洗涤。然后将有机相干燥，过滤和真空浓缩，得到残余物，其然后在5倍体积的乙醚中制浆过夜，以减少脱溴物类的水平(在制浆后<2％)。以90％收率获得小标题化合物，通过LC测得其纯度为86％。
[1050] (III)3-氨基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺
[1051] 在氮气下向10L烧瓶中加入来自上文步骤(II)的产物(700g,1.93mol)和THF(5.59L)。 接 着 加 入 CuI(19.2g,0.1mol)、三 乙 基 胺 (1.29L,9.27mol) 和乙炔基三异丙基甲硅烷(389g,2.13mol)。将反应脱气和用氮气吹扫三次。加入
Pd(PPh3)4(125.5g,0.198mol)，将反应脱气和用氮气吹扫。将反应加热至65℃过夜，之后LC显示91％产物和<1％原料。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯(2L)和通过二氧化硅塞(2kg)，用另外的乙酸乙酯(30L)洗脱。将含产物流分在真空浓缩，然后将粗产物溶于TBME(5L)和用6N HCl(5L)萃取。含水HCl相用TBME(2x 5L)洗涤，然后用6N NaOH碱化至pH 9-10。然后产物用TBME(2x 5L)萃取，将有机相干燥，过滤和真空浓缩，得
1
到635g小标题化合物，H NMR(排除溶剂)纯度为>95％。
Pd(PPh3)4(125.5g,0.198mol)，将反应脱气和用氮气吹扫。将反应加热至65℃过夜，之后LC显示91％产物和<1％原料。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯(2L)和通过二氧化硅塞(2kg)，用另外的乙酸乙酯(30L)洗脱。将含产物流分在真空浓缩，然后将粗产物溶于TBME(5L)和用6N HCl(5L)萃取。含水HCl相用TBME(2x 5L)洗涤，然后用6N NaOH碱化至pH 9-10。然后产物用TBME(2x 5L)萃取，将有机相干燥，过滤和真空浓缩，得
1
到635g小标题化合物，H NMR(排除溶剂)纯度为>95％。
[1052] (IV)3-氨基-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺[1053] 向含来自上文步骤(III)的产物(1200g,2.59mol)的MeCN(8.8L)中加入CsF(433.6g,2.85mol)。将反应在室温下搅拌过夜，之后HPLC分析表明1.7％产物、97.4％原料。加入另外的CsF(420g,2.76mol)，将反应在室温下搅拌过夜，对其进行HPLC分析显示91.0％产物、4.4％原料。将混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到这样的物质，其为92.5％产物、0.7％原料(通过HPLC)。将残余物溶于DCM(3L)和EtOAc(3L)，然后分成两个相等部分。将各部分通过二氧化硅垫(1.6kg)，用EtOAc(50L)洗脱。合并滤液和真空浓缩。粗物质用庚烷(2x 4L)洗涤以除去甲硅烷基杂质。分离了总共719g的小标题化合物(83％通过
1
H NMR测定，75％有效收率，597g有效量)。
1
H NMR测定，75％有效收率，597g有效量)。
[1054] (V)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1055] 在N2下加入来自上文步骤(IV)的产物(301.2g,250.0g有效量,0.816mol)、(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等 ,WO 2010/067130,17Jun 2010；252.8g,0.680mol)、pTSA.H2O(24.7g,0.130mol) 和THF(7600mL)。将深红色溶液加热至回流6h，然后冷却至室温，之后HPLC分析显示0.25％的步骤(IV)的产物、22.24％的步骤(VI)的产物、8.98％的氯嘧啶原料和64.08％的步骤(V)的产物。加入来自上文步骤(IV)的另外的产物(27.1g,22.5g有效量,73.4mmol)，将反应加热返回至回流并搅拌过夜，随后HPLC分析显示0.20％的步骤(IV)的产物、30.23％的步骤(VI)的产物、4.50％的起始氯嘧啶和58.61％的步骤(V)的产物。
[1056] 将反应冷却室温和用20％K2CO3(735mL)淬灭，然后分离各层，有机层用饱和盐水(880mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩以分离棕色粘性固体。收率＝1
491.2g(93.8％)。HPLC显示30.59％的步骤(VI)的产物和59.50％的步骤(V)的产物，H NMR与结构一致。
491.2g(93.8％)。HPLC显示30.59％的步骤(VI)的产物和59.50％的步骤(V)的产物，H NMR与结构一致。
[1057] (VI)3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 )嘧 啶 -2-基 )氨 基)-5- 乙 炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1058] 在N2下加入来自上文步骤(V)的粗产物混合物(491.2g)和DCM(3700mL)。逐滴加入TFA(695mL,12.3当量)，同时保持温度低于20℃。将深棕色溶液在室温下搅拌过夜，接着HPLC分析显示86.90％的步骤(VI)的产物和0.94％的步骤(V)的产物。将混合物浓缩，将残余物溶于EtOAc(3700mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液(2x 2000mL)洗涤直至达到pH 7–8。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩，分离紫色固体。收率＝360.8g.HPLC纯度78.58％。
[1059] (VII)5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基苯胺
[1060] 在N2下加入4-叔丁基-2,6-二硝基茴香醚(620g,2.439mol)、IMS(4774mL)和10％Pd/C(31.8g)。将反应混合物加热至回流(78℃)，经4.5h逐滴加入4-甲基-1-环己烯(500mL,4.159mol)。将反应回流搅拌过夜，对其进行HPLC分析显示72.13％产物和27.17％原料。经3h逐滴加入另外的4-甲基-1-环己烯(160mL,1.331mol)，将反应回流搅拌72h。
HPLC分析显示92.72％产物和0％原料。将反应冷却至室温，将催化剂经真空过滤除去和用IMS(500mL)洗涤。将溶剂浓缩至约1200mL，得到比率为1:4.45的产物：乙醇(目标1:5)。
逐滴加入2M HCl(124mL)至剩余物，同时保持温度低于23℃。加入水(3100mL)，将得到的混悬液在室温下搅拌1.5h。经由真空过滤收集固体，用水(2x 1000mL)洗涤。得到的橙色针
1
状物在真空下在40℃干燥过夜。收率＝475.2g(86.9％)。通过 H NMR，纯度>97％。HPLC纯度98.8％。KF0.36％。
HPLC分析显示92.72％产物和0％原料。将反应冷却至室温，将催化剂经真空过滤除去和用IMS(500mL)洗涤。将溶剂浓缩至约1200mL，得到比率为1:4.45的产物：乙醇(目标1:5)。
逐滴加入2M HCl(124mL)至剩余物，同时保持温度低于23℃。加入水(3100mL)，将得到的混悬液在室温下搅拌1.5h。经由真空过滤收集固体，用水(2x 1000mL)洗涤。得到的橙色针
1
状物在真空下在40℃干燥过夜。收率＝475.2g(86.9％)。通过 H NMR，纯度>97％。HPLC纯度98.8％。KF0.36％。
[1061] (VIII)N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基苯基)甲烷磺酰胺
[1062] 在N2下加入步骤(VII)的产物(471g,2.099mol)、甲苯(1880mL)和吡啶(471mL)，然后经1h逐滴加入甲烷磺酰氯(179mL)，同时保持温度低于35℃。将反应在30-35℃搅拌过夜，然后冷却至低于20℃，然后加入水(1880mL)和2M HCl(1880mL)(达到pH 3)。分离各层，有机相用2.5％盐水(1880mL)洗涤。然后经0.5h加入庚烷(3760mL)至有机层，以分离沉淀。将混合物冷却至0℃和搅拌1h。经真空过滤收集固体和用庚烷(1880mL)洗涤，然后1
在真空下在40℃干燥过夜。收率＝551g(87％)。HPLC纯度98.5％。H NMR纯度>97％。
在真空下在40℃干燥过夜。收率＝551g(87％)。HPLC纯度98.5％。H NMR纯度>97％。
[1063] (IX)N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[1064] 向5L氢化器中加入来自上文步骤(VIII)的产物(209.4g,0.693mol)、甲醇(1675mL,8倍体积)和10％Pd/C(10.2g)。容器用3x N2和3x H2吹扫，然后在
0.3447MPa(50psi)H2下搅拌直到不再观察到放热，HPLC显示96.35％产物和1.10％原料。
反应用THF(314mL)稀释，催化剂经真空过滤除去(Cuno过滤器)，然后用THF(1000mL)洗涤。浓缩溶剂以分离浅棕色固体，其在真空下在40℃干燥过夜。收率＝167.0g(88.5％)。
1
HPLC纯度96.7％。H NMR纯度>95％。
0.3447MPa(50psi)H2下搅拌直到不再观察到放热，HPLC显示96.35％产物和1.10％原料。
反应用THF(314mL)稀释，催化剂经真空过滤除去(Cuno过滤器)，然后用THF(1000mL)洗涤。浓缩溶剂以分离浅棕色固体，其在真空下在40℃干燥过夜。收率＝167.0g(88.5％)。
1
HPLC纯度96.7％。H NMR纯度>95％。
[1065] (X)N-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯酯
[1066] 在N2下加入上文步骤(IX)的产物(167.0g,613mmol)、NaHCO3(77.3g,920mmol)、THF(870mL)和DCM(1440mL)。逐滴加入氯甲酸苯酯(82.6mL,659mmol)，同时保持温度低于20℃，将反应在室温下搅拌4h。反应混合物的HPLC分析显示98.6％产物和0.03％原料。将反应混合物过滤，滤饼用THF(～50mL)洗涤。滤液浓缩至～900mL，加入环己烷(2400mL)，然后将混合物放置搅拌过夜。将得到的固体经真空过滤收集，用环己烷(500mL)洗涤。将产生的浅粉色固体在真空下在40℃干燥4h。收率＝232.6g(96.7％)。HPLC纯度94.5％。
1
H NMR纯度>95％。
1
H NMR纯度>95％。
[1067] (XI)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1068] 在N2下加入上文步骤(vi)的产物(175.5g,0.324mol)、上文步骤(X)的产物(145.0g,0.369mmol)和iPrOAc(8800mL)。将得到的溶液加热至60℃和一次加入
NEt3(9.3mL)，然后将混合物在60℃放置搅拌过夜，接着HPLC分析显示25.77％的步骤(VI)的产物、3.60％的步骤(X)的产物和57.85％的步骤(XI)的产物。加入另外的步骤(X)的产物(36.0g,0.092mol)，然后将反应在60℃放置搅拌过夜，对其进行HPLC分析显示5.47％的步骤(VI)的产物、3.72％的步骤(X)的产物和73.33％的步骤(XI)的产物。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩以分离深紫色固体(522.9g)。该固体自乙腈(2615mL,5倍体积)再结晶，然后经真空过滤收集和用iPrOAc(2x 500mL)洗涤。将获得的粉色固体在真空下在
1
40℃干燥过夜，得到181.1g(66.5％)的标题化合物，HPLC纯度99.27％。H NMR与结构一致。
NEt3(9.3mL)，然后将混合物在60℃放置搅拌过夜，接着HPLC分析显示25.77％的步骤(VI)的产物、3.60％的步骤(X)的产物和57.85％的步骤(XI)的产物。加入另外的步骤(X)的产物(36.0g,0.092mol)，然后将反应在60℃放置搅拌过夜，对其进行HPLC分析显示5.47％的步骤(VI)的产物、3.72％的步骤(X)的产物和73.33％的步骤(XI)的产物。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩以分离深紫色固体(522.9g)。该固体自乙腈(2615mL,5倍体积)再结晶，然后经真空过滤收集和用iPrOAc(2x 500mL)洗涤。将获得的粉色固体在真空下在
1
40℃干燥过夜，得到181.1g(66.5％)的标题化合物，HPLC纯度99.27％。H NMR与结构一致。
[1069] 实施例17
[1070] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[1071]
[1072] (i)1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
[1073] 将3-溴-5-硝基苯酚(1.5g,6.88mmol)、1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙烷(1.72g,7.57mmol)、碘化钠(0.103g,0.688mmol)和K2CO3(2.85g,20.64mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在60℃加热18h。将混合物冷却，在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-50％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(2.5g)，为油状物。
[1074] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),4.22-4.19(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.74-3.54(m,8H),3.38(s,3H)。
[1075] (ii)3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯酚
[1076] 将KOH(1.54g,27.4mmol)和来自上文步骤(i)的产物(2.5g,5.83mmol)在水(10mL)和二噁烷(10mL)中的混合物脱气5分钟，然后加入二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(0.067g,0.158mmol)和Pd2(dba)3(0.063g,0.069mmol)。将得到的混合物脱气另外2分钟，然后在氮气氛下在100℃加热2h。将混合物冷却，然后在乙醚(100mL)和水(100mL)之间分配。水层用1M HCl水溶液酸化至～pH 1，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-80％EtOAc/异己烷)，得到油状物，其用乙醚/异己烷研磨得到固体。将固体过滤和干燥，得到小标题化合物(1.46g)。
[1077] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.61(s,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),6.76(s,1H),4.13-4.11(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.76-3.67(m,6H),3.61-3.59(m,2H),3.39(s,3H).[1078] LCMS m/z 302(M+H)+(ES+)；300(M-H)-(ES-)。
[1079] (iii)1-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
[1080] 将来自上文步骤(ii)的产物(1.4g,4.65mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.771g,11.62mmol)和Cs2CO3(3.03g,9.29mmol)在DMF(15mL)中的混合物在100℃加热
1h。将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-80％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(900mg)，为油状物。
1h。将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-80％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(900mg)，为油状物。
[1081] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.04(s,1H),6.58(t,1H),4.23-4.20(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.75-3.64(m,6H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H).[1082] LCMS m/z 352(M+H)+(ES+)。
[1083] (iv)3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
[1084] 将来自上文步骤(iii)的产物(890mg,2.53mmol)、Fe粉(890mg,15.94mmol)和NH4Cl(50mg,0.935mmol)在EtOH(12mL)和水(4mL)中的混合物在回流下加热1h。将混合物冷却，过滤，在减压下除去MeOH。将残余物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配，有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发，得到小标题化合物(749mg)。
[1085] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(t,1H),6.09(s,1H),6.08(s,1H),6.03(s,1H),4.07(m,2H),3.83-3.81(m,2H),3.77(s,2H),3.74-3.71(m,2H),3.69-3.64(m,4H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H).
[1086] LCMS m/z 322(M+H)+(ES+)。
[1087] (v)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[1088] 向N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；150mg,0.250mmol)和来自上文步骤(iv)的产物(104mg,0.317mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液加入pTSA一水合物(24mg,0.126mmol)。将反应在60℃加热48h。将反应冷却至室温，然后在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。水相用EtOAc(2x 40mL)反萃取。将合并的有机萃取物用水(3x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到油状物(212mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,100％EtOAc)，得到泡沫，其用乙醚研磨，得到标题化合物(90mg)，为灰白色固体。
[1089] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42(d,1H),7.23-6.86(m,4H),6.58(d,1H),6.28(t,1H),3.92-3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.68-3.66(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.50-3.47(m,4H),3.40-3.38(m,2H),
3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H).
[1090] LCMS m/z 855(M+H)+(ES+)。
[1091] 实施例18
[1092] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[1093]
[1094] (i)4-(2-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吗啉
[1095] 在0-5℃ 将DIAD(530μL,2.73mmol)逐 滴加 至3-甲 氧 基-5-硝基 苯 酚(386mg,2.280mmol)、2-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)乙醇(600mg,2.74mmol)和PPh3(718mg,2.74mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液。将混合物升温至室温，搅拌18h，然后在减压下蒸发溶剂。将粗产物在MeOH中负载至SCX柱上。柱用MeOH洗涤，然后产物用含
7M氨水的MeOH洗脱。将得到的混合物真空浓缩，通过硅胶色谱(40g柱,0-5％MeOH/DCM)纯化，得到小标题化合物(728mg)，为黄色油状物。
7M氨水的MeOH洗脱。将得到的混合物真空浓缩，通过硅胶色谱(40g柱,0-5％MeOH/DCM)纯化，得到小标题化合物(728mg)，为黄色油状物。
[1096] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.40-7.36(m,2H),6.78(s,1H),4.18(t,2H),3.89-3.96(m,5H),3.73-3.62(m,10H),2.59(t,2H),2.50(br s,4H).
[1097] LCMS m/z 371(M+H)+(ES+)。
[1098] (ii)3-甲氧基-5-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
[1099] 将Pd/C,10％w/w(100mg)加入至来自上文步骤(i)的产物(720mg,1.944mmol)的EtOH(10mL)溶液，将混合物在氢气下(5巴)搅拌2h。将混合物过滤和蒸发溶剂，得到小标题化合物(650mg)，为稠的黄色油状物。
[1100] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.79-5.71(m,2H),5.68(t,1H),5.06(s,2H),3.98-3.90(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59-3.48(m,10H),2.45(t,2H),2.42-2.33(m,
4H).
4H).
[1101] LCMS m/z 341(M+H)+(ES+)。
[1102] (iii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺酰胺
[1103] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；84mg,0.147mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.294mmol)和pTSA一水合物(62mg,0.326mmol)在THF/DMF(6mL,1:2)中的混悬液在60℃加热24h。将反应冷却至室温，在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-5％MeOH)，产物用Et2O研磨，得到浅粉色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(52mg)，为白色固体。
[1104] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.35(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),
7.42(d,1H),7.03(d,1H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.55(s,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.49-3.58(m,10H),3.52(s,3H),3.10(s,3H),2.30-2.46(m,6H),1.27(s,9H).
7.42(d,1H),7.03(d,1H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.55(s,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.49-3.58(m,10H),3.52(s,3H),3.10(s,3H),2.30-2.46(m,6H),1.27(s,9H).
[1105] LCMS m/z 438(M+2H)2+(ES+)。
[1106] 实施例19
[1107] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
[1108]
[1109] (i)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯
[1110] 将 氯 甲 酸 苯 酯(125μL,0.996mmol)加 入 至 4-((4-氨 基 萘 -1-基) 氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)嘧啶-2-胺(参见上文实施例4(v)；500mg,0.960mmol)和NaHCO3(125mg,1.488mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液，将混合物搅拌2h。将混合物过滤和从滤液蒸发溶剂，得到浅棕色油状物，其在异己烷(20mL)中搅拌过夜。将得到的固体滤出，干燥得到小标题化合物(600mg)。
[1111] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),8.12(d,1H),8.03-7.79(m,3H),7.70-7.57(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.35-7.16(m,4H),7.04(s,1H),6.69-6.54(m,1H),6.47(d,1H),6.41(s,1H),6.05(t,1H),3.79-3.70(m,6H),3.70-3.65(m,4H),3.63(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.35(s,3H).
[1112] LCMS m/z 641(M+H)+(ES+)。
[1113] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
[1114] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(100mg,0.156mmol)和3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(40mg,0.160mmol)在THF(5mL)中的溶液，将反应在50℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到标题化合物(124mg)，为褐色固体。
[1115] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,2H),8.89(s,1H),8.51-8.36(m,2H),8.28(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.74-7.63(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.42(d,1H),6.94-6.68(m,3H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.77(s,3H),3.72-3.60(m,2H),3.60-3.45(m,9H),3.45-3.36(m,2H),3.22(s,3H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),1.28(s,9H).
[1116] LCMS m/z 797(M+H)+(ES+)；795(M-H)-(ES-)。
[1117] 实施例20
[1118] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1119]
[1120] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；100mg,0.156mmol)和3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(35mg,0.157mmol)在THF(5mL)中的溶液，将反应在50℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到标题化合物(110mg)，为浅褐色固体。
[1121] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,2H),8.92(s,1H),8.46(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.64(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.42(d,1H),7.2
2(d,1H),6.89-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.83(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.61-3.44(m,9H),3.44-3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
2(d,1H),6.89-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.83(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.61-3.44(m,9H),3.44-3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
[1122] LCMS m/z 769(M+H)+(ES+)；767(M-H)-(ES-)。
[1123] 实施例21
[1124] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1125]
[1126] (i)3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酸
[1127] 将5 ％ Pd-C(50mg)加 入 至5-( 叔 丁 基)-2-甲 氧 基 -3-硝 基 苯 甲 酸(450mg,1.777mmol)在EtOH(3mL)和乙酸(2滴)中的溶液。将反应在氢气下(5巴)搅拌2h。滤出催化剂和蒸发溶剂，得到小标题化合物(380 mg)，为深棕色泡沫。
+ +
+ +
[1128] LCMS m/z 224(M+H)(ES)。
[1129] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1130] 将TEA(30μL,0.215mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；100mg,0.156mmol)和来自上文步骤(i)的产物(50mg,0.168mmol)在THF(5mL)中的溶液，将反应在50℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,5％MeOH:DCM至10％)。该产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-55％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(25mg)，为浅黄色固体。
[1131] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.42(s,1H),8.97(s,1H),8.48(d,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.72-7.63(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.4
2(d,1H),7.26(d,1H),6.92-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86(s,5H),3.72-3.62(m,2H),3.57-3.45(m,9H),3.44-3.35(m,2H),3.21(s,3H),1.28(s,9H).
2(d,1H),7.26(d,1H),6.92-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86(s,5H),3.72-3.62(m,2H),3.57-3.45(m,9H),3.44-3.35(m,2H),3.21(s,3H),1.28(s,9H).
[1132] LCMS m/z 770(M+H)+(ES+)。
[1133] 实施例22
[1134] 1-(5-( 叔 丁 基 )-3- 氰 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1135]
[1136] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；100mg,0.156mmol)和3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苄腈(35mg,0.171mmol)在THF(5mL)中的溶液，将反应在50℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至8％)。该产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含
35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(40mg)，为浅黄色固体。
35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(40mg)，为浅黄色固体。
[1137] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60-9.29(m,2H),9.08(s,1H),8.71(d,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.76-7.65(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.52-7.30(m,2H),6.93-6.69(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.03(s,3H),3.94-3.79(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.60-3.45(m,9H),3.45-3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
[1138] LCMS m/z 751(M+H)+(ES+)；749(M-H)-(ES-)。
[1139] 实施例23
[1140] 3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺
[1141]
[1142] (i)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(叔丁基)苯甲酸甲酯
[1143] 向3-(叔丁基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.3g,9.73mmol)和三乙基胺(1.628mL,11.68mmol)在二噁烷(15mL)和tBuOH(10mL,105mmol)中的搅拌溶液在N2下在
0℃加入DPPA(2.52mL,11.68mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至80℃持续
4h。将反应冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释。有机相用1M HCl水溶液(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(80g柱,含0-25％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.80g)，为白色固体。
0℃加入DPPA(2.52mL,11.68mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至80℃持续
4h。将反应冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释。有机相用1M HCl水溶液(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(80g柱,含0-25％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.80g)，为白色固体。
[1144] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.49(s,1H),8.03(s,1H),7.73(t,1H),7.58(t,1H),3.84(s,3H),1.49(s,9H),1.28(s,9H).
[1145] LCMS m/z 252(M+H-tBu)+(ES+)。
[1146] (ii)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(叔丁基)苯甲酸
[1147] 向来自上文步骤(i)的产物(1.80g,5.09mmol)在THF(50mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2.0M水溶液)(7.6mL,15.20mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。加入另外的NaOH(4mL)，继续搅拌5h。将有机溶剂在真空除去，将得到的水相用Et2O洗涤。水相用1M HCl酸化和用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到脂样浅黄色固体。固体用己烷研磨然后通过过滤收集，用更多己烷洗涤，得到小标题化合物(1.21g)，为自由流动的白色固体。
[1148] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ:12.84(s,1H),9.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),1.49(s,9H),1.28(s,9H).
[1149] LCMS m/z 238(M+H-tBu)+(ES+)；292(M-H)-(ES-)。
[1150] (iii)(3-(叔丁基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1151] 向甲胺(2.0M在THF中)(520μL,1.040mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(300mg,1.023mmol)和HATU(514mg,1.352mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加入Hünig’s碱(725μL,4.16mmol)，将反应搅拌3h。反应用水(100mL)稀释，水相用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含0-50％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(220mg)，为无色油状物。
[1152] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.35(s,1H),8.32(q,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.43(s,1H),2.77(d,3H),1.48(s,9H),1.28(s,9H).
[1153] LCMS m/z 307(M+H)+(ES+)；251(M+H-tBu)+(ES+)。
[1154] (iv)3-氨基-5-(叔丁基)-N-甲基苯甲酰胺
[1155] 向来自上文步骤(iii)的产物(220mg,0.718mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液加入TFA(2mL,26.0mmol)，将反应在室温下搅拌3h。将反应真空浓缩，将残余物再溶于MeOH(1mL)和负载至预调制的SCX树脂柱上。树脂用MeOH洗涤，然后产物在含1％NH3的MeOH中释出。将NH3溶液真空浓缩，得到小标题化合物(110mg)，为灰白色泡沫。
[1156] LCMS m/z 207(M+H)+(ES+)。
[1157] (v)3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺
[1158] 将 三 乙 基 胺 (9.0μL,0.065mmol)加 入 至 上 文 的 (4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；64.4mg,0.312mmol)和来自上文步骤(iv)的产物(200mg,0.312mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热1h。反应用MeOH稀释和在硅胶上真空浓缩。将物质在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过柱色谱纯化，得到标题化合物(97mg)，为灰白色固体。
[1159] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.17(s,1H),8.80(s,1H),8.39-8.42(m,2H),8.20(d,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.80(s,1H),7.66-7.70(m,2H),7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.42(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),2.80(d,3H),1.33(s,
9H).
9H).
[1160] LCMS m/z 377(M+2H)2+(ES+)。
[1161] 实施例24
[1162] N-(3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[1163]
[1164] (i)(5-(叔丁基)-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯
[1165] 向5-(叔丁基)异酞酸(1.0g,4.50mmol)和三乙基胺(1.380mL,9.90mmol)在 二 噁 烷(15mL)和 tBuOH(10mL,105mmol)中 的 搅 拌 溶 液 在N2下在0℃加入DPPA(2.15mL,9.98mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至80℃持续4h。将反应冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释。有机相用1M HCl水溶液(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。
将粗产物在Companion(40g柱,含0-15％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.01g)，为白色固体。
1
将粗产物在Companion(40g柱,含0-15％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.01g)，为白色固体。
1
[1166] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.14(s,2H),7.54(s,1H),7.08(d,2H),1.47(s,18H),1.21(s,9H).
+ +
+ +
[1167] LCMS m/z 253(M+H-2x tBu)(ES)。
[1168] (ii)5-(叔丁基)苯-1,3-二胺
[1169] 向来自上文步骤(i)的产物(1.01g,2.217mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液加入TFA(5mL,64.9mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，将残余物再溶于MeOH(5ml)和负载至预调制的SCX树脂柱上。树脂用MeOH洗涤，然后将产物在含1％NH3的MeOH中释出。将NH3溶液真空浓缩，得到小标题化合物(269mg)，为灰白色泡沫。1
[1170] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.85(d,2H),5.66(t,1H),4.62(bs,4H),1.16(s,9H).+ +
[1171] LCMS m/z 165(M+H)(ES)。
[1172] (iii)N-(3-氨基-5-(叔丁基)苯基)甲烷磺酰胺
[1173] 在0-5℃将甲烷磺酰氯(125μL,1.604mmol)逐滴加至来自上文步骤(ii)的产物(269mg,1.638mmol)和三乙基胺(320μL,2.293mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌30分钟，升温至室温和搅拌另外20h。加入更多三乙基胺(0.1mL)和甲烷磺酰氯(0.02mL)，继续搅拌1h。将混合物用10％盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含0-50％EtOAc的己烷)，得到小标题化合物(258mg)，为浅棕色胶状物。
[1174] LCMS m/z 243(M+H)+(ES+)。
[1175] (iv)N-(3-(叔丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[1176] 将三 乙基 胺(24μL,0.172mmol)加 入 至来 自上 文 步骤(iii)的 产 物(258mg,0.852mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；545mg,0.851mmol)在乙酸异丙酯(6mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热
1h。反应用THF稀释和在硅胶上真空浓缩。将物质在Companion(40g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过柱色谱纯化，得到标题化合物(372mg)，为浅橙色固体。
1h。反应用THF稀释和在硅胶上真空浓缩。将物质在Companion(40g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过柱色谱纯化，得到标题化合物(372mg)，为浅橙色固体。
[1177] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),9.42(s,1H),9.14(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,1H),8.19(d,1H),8.06(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.41(d,1H),7.37(s,1H),7.29(s,1H),6.90(s,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),3.01(s,
3H),1.28(s,9H).
3H),1.28(s,9H).
[1178] LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)；395(M+2H)2+(ES+)。
[1179] 实施例25
[1180] 1-(3- 氨 基 -5-( 叔 丁 基 )-2- 甲 氧 基 苯 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1181]
[1182] 将三乙基胺(25μL,0.179mmol)加入至5-(叔丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(150mg,0.772mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；495mg,0.772mmol)在乙酸异丙酯(6mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热
1h。反应用Et2O稀释和搅拌15分钟，得到淡白色固体的沉淀，其通过过滤除去。滤液在硅胶上真空浓缩。将物质在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过柱色谱纯化，得到标题化合物(220mg)，为粉红色泡沫。
1h。反应用Et2O稀释和搅拌15分钟，得到淡白色固体的沉淀，其通过过滤除去。滤液在硅胶上真空浓缩。将物质在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过柱色谱纯化，得到标题化合物(220mg)，为粉红色泡沫。
[1183] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),9.32(s,1H),8.67(s,1H),8.41(d,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.67(t,1H),7.56-7.60(m,2H),7.40(d,1H),6.82(d,2H),6.54(d,1H),6.43(d,1H),6.04(t,1H),4.81(s,2H),3.86-3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.
65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.22(s,9H).[1184] LCMS m/z 371(M+2H)2+(ES+)。
65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.22(s,9H).[1184] LCMS m/z 371(M+2H)2+(ES+)。
[1185] 实施例26
[1186] 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸
[1187]
[1188] (i)3-(2-(2-(3-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
[1189] 将3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(178mg,1.066mmol)、3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(500mg,2.132mmol)和三乙基胺(450μL,3.23mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(950μL,1.596mmol)，除去冰浴，使反应混合物升温至室温，在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(20mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(20mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到油状物(496mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-100％EtOAc的异己烷)，得到小标题化合物(295mg)，为油状物。
[1190] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(t,1H),6.62(t,1H),6.53-6.52(m,1H),6.25(t,1H),5.22(s,2H),3.69(s,3H),3.58(t,2H),3.53-3.47(m,6H),3.34(q,2H),2.40(t,2H),1.
39(s,9H).
39(s,9H).
[1191] LCMS m/z 383(M+H)+(ES+)。
[1192] (ii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸叔丁酯
[1193] 向N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；200mg,0.333mmol)和来自上文步骤(i)的产物(191mg,0.500mmol)在DMF(9mL)中的搅拌溶液加入pTSA(32mg,0.168mmol)。将得到的混合物在60℃加热过夜。将反应冷却至室温，在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和EtOAc(50mL)之间分配。白色固体在水层中沉出。加入水(50mL)和分离各层。水层用EtOAc(50mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的EtOAc)，得到小标题化合物(185mg)，为油状物。
[1194] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),9.34(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.29-8.26(m,2H),8.20-8.17(m,1H),8.09(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.42(d,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88-6.87(m,1H),6.54-6.52(m,1H),3.80(s,3H),3.60-3.54(m,5H),3.53-3.46(m,6H),3.38-3.33(m,2H),3.09(s,3H),2.38(t,2H),1.36(s,9H),1.26(s,9H).
[1195] LCMS m/z 459(M+2H)2+(ES+)。
[1196] (iii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸
[1197] 将TFA(600μL,7.79mmol)加入至来自上文步骤(ii)的产物(179mg,0.156mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，将得到的油状物溶于最少的MeOH和负载至SCX柱上。柱用MeOH洗脱，然后用含1％NH3的MeOH洗脱。将含产物流分真空浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-10％MeOH的DCM)，得到无色玻璃。将玻璃用乙醚研磨，过滤和干燥，得到标题化合物(31mg)，为白色固体。
[1198] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),9.59(s,1H),9.35(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.31-8.26(m,2H),8.18(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.42(d,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88(s,1H),6.53(d,
1H),3.80(s,3H),3.59-3.56(m,5H),3.52-3.46(m,6H),3.38-3.34(m,2H),3.09(s,3H),2.4
1(t,2H),1.26(s,9H).
1H),3.80(s,3H),3.59-3.56(m,5H),3.52-3.46(m,6H),3.38-3.34(m,2H),3.09(s,3H),2.4
1(t,2H),1.26(s,9H).
[1199] LCMS m/z 860(M+H)+(ES+)；858(M-H)-(ES-)。
[1200] 实施例27
[1201] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1202]
[1203] (i)3-氨基-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1204] 向3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5.20g,31.1mmol)、Et3N(4.50mL,32.3mmol)和2-吗啉代乙胺(4.23mL,32.3mmol)在THF(150mL)和DMF(4mL)中的搅拌混合物加入
HATU(14.72g,38.7mmol)，将反应在环境温度下搅拌过夜。该时间之后，将混合物溶于乙酸乙酯(300mL)和用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)洗涤。水相用另外的乙酸乙酯(4x 50mL)反萃取，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。用异己烷(100mL)研磨，得到浅橙色胶状物(15g)。将粗产物在Companion(220g柱,含0-60％IPA的DCM)上通过色谱纯化。
作为两个单独的批次合并流分，作为两个单独批次得到小标题化合物(2.48g和2.87g)，为橙色固体。
HATU(14.72g,38.7mmol)，将反应在环境温度下搅拌过夜。该时间之后，将混合物溶于乙酸乙酯(300mL)和用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)洗涤。水相用另外的乙酸乙酯(4x 50mL)反萃取，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。用异己烷(100mL)研磨，得到浅橙色胶状物(15g)。将粗产物在Companion(220g柱,含0-60％IPA的DCM)上通过色谱纯化。
作为两个单独的批次合并流分，作为两个单独批次得到小标题化合物(2.48g和2.87g)，为橙色固体。
[1205] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ:6.69-6.64(m,3H),6.35(t,1H),3.81(br.s,2H),3.81(s,3H),3.73(m,4H),3.53(dd,2H),2.62-2.57(m,2H),2.53-2.49(m,4H).
[1206] LCMS m/z 280(M+H)+(ES+)。
[1207] 将第一批(2.0g)在乙腈(18mL)中再结晶，得到小标题化合物(1.70g)，为白色固体，其用于下一步骤。
[1208] (ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1209] 在N2下将Pd2dba3(123mg,0.135mmol)和BINAP(168mg,0.270mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中搅拌10分钟。在单独的容器中，用N2吹扫，将碳酸铯(1318mg,4.04mmol)、来自上文步骤(i)的产物(753mg,2.70mmol)和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；1000mg,2.70mmol)在1,4-二噁烷(10mL)搅拌。将催化剂溶液加入至主反应混合物，将整体加热至90℃18h。冷却后，混合物用水(80mL)稀释和用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(80g柱,0-10％MeOH(10％NH3)/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(750mg)，为褐色玻璃。
[1210] LCMS m/z 614(M+H)+(ES+)；612(M-H)-(ES-)。
[1211] (iii)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1212] 将来自上文步骤(ii)的产物(750mg,1.222mmol)的异丙醇(2mL)溶液在室温下加入至4M HCl溶液(10mL)和搅拌1h。混合物用饱和Na2CO3溶液(30mL)碱化和用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将得到的棕色油状物在乙醚(25mL)中研磨和通过过滤收集，得到小标题化合物(490mg)，为膏状固体。
[1213] LCMS m/z 514(M+H)+(ES+)。
[1214] (iv)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1215] 将三乙基胺(5μL,0.036mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；75mg,0.191mmol)和来自上文步骤(iii)的产物(82mg,0.159mmol)在乙酸异丙酯(5mL)中的混合物，将混合物在50℃(加热块温度)加热48h。将混合物在松散的硅胶上在减压下浓缩。将硅酸盐通过硅胶色谱纯化(80g柱,EtOAc)，得到无色玻璃。该玻璃通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含10-60％MeCN的水)纯化，得到无色玻璃。将该玻璃再溶于EtOAc(40mL)和用NaHCO3溶液(40mL)、饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到标题化合物(55mg)，为褐色玻璃。
[1216] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.38(s,1H),9.14(s,1H),9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.33-8.27(d,1H),8.26-8.20(m,1H),8.19(d,1H),8.14-8.08(m,2H),7.91-7.81(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.
85(dd,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.53(m,4H),3.39-3.32(m,2H),3.10(s,3H),2.48-2.35(m,6H),1.27(s,9H).
85(dd,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.53(m,4H),3.39-3.32(m,2H),3.10(s,3H),2.48-2.35(m,6H),1.27(s,9H).
[1217] LCMS m/z 812(M+H)+(ES+)；810(M-H)-(ES-)。
[1218] 实施例28
[1219] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1220]
[1221] 将1-(3- 氨 基 -5-(叔 丁 基 )-2- 甲 氧 基 苯 基 )-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲(参见上文实施例25；100mg,0.135mmol)、2-氯嘧啶(16mg,0.140mmol)和p-TSA一水合物(52mg,0.273mmol)在THF/DMF(3mL,1:2)中的混悬液在70℃加热过夜，然后在60℃加热4天。将反应冷却至室温，与类似的50mg反应物合并。将合并的混合物在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,1-5％MeOH/DCM)，得到粉红色固体。将粗产物进一步在硅胶(40g柱,100％EtOAc)上通过色谱纯化，得到标题化合物(38mg)，为粉红色固体。
[1222] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,2H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.11-8.13(m,2H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.57-7.61(m,2H),7.42(d,1H),6.81-6.84(m,3H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.
75(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.
29(s,9H).
75(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.
29(s,9H).
[1223] LCMS m/z 410(M+2H)2+(ES+)。
[1224] 实施例29
[1225] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺
[1226]
[1227] 将(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例9(i)；107mg,0.301mmol)、4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(参见上文实施
例11(ii)；125mg,0.241mmol)和Et3N(33.5μL,0.241mmol)在THF(5mL)中加热至50℃过夜。将混合物在减压下浓缩和在Companion(40g柱,1-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到白色泡沫。将该泡沫进一步通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-80MeCN的水)纯化。合并流分，浓缩以除去乙腈，用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释。产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg)，为褐色玻璃。
基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(参见上文实施
例11(ii)；125mg,0.241mmol)和Et3N(33.5μL,0.241mmol)在THF(5mL)中加热至50℃过夜。将混合物在减压下浓缩和在Companion(40g柱,1-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到白色泡沫。将该泡沫进一步通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-80MeCN的水)纯化。合并流分，浓缩以除去乙腈，用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释。产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg)，为褐色玻璃。
[1228] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.89(s,2H),8.44(d,1H),8.30(d,1H),8.18(q,1H),8.11(d,1H),8.09(d,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.39(d,1H),7.11(d,1H),6.91(dd,1H),6.79(dd,1H),6.57(dd,1H),6.09(d,1H),6.04(dd,1H),4.01-3.94(m,2H),3.80(s,3H),3.74-3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.55-3.48(m,4H),3.45-3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.82(d,3H),1.29(s,9H).
[1229] LCMS m/z 782(M+H)+(ES+)；780(M-H)-(ES-)。
[1230] 实施例30
[1231] 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
[1232]
[1233] (i)3-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
[1234] 在0-5℃ 将DIAD(730μL,3.60mmol)逐 滴加 至3-甲 氧 基-5-硝基 苯 酚(510mg,2.99mmol)、3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(700mg,2.99mmol)和三苯基膦(950mg,3.59mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液。将反应升温至室温和在该温度下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱,含0-100％EtOAc的异己烷)，得到小标题化合物(1.13g)，为黄色油状物，其静置固化。产物用于下一步骤无需进一步纯化。
[1235] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.34-7.32(m,2H),6.98(t,1H),4.21-4.19(m,2H),3.85(s,3H),3.76-3.74(m,2H),3.60-3.56(m,4H),3.52-3.50(m,2H),2.40(t,2H),1.38(s,9H).42wt％肼副产物存在。
[1236] (ii)3-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
[1237] 将来自上文步骤(i)的产物(1.10g,1.598mmol)溶于EtOH(15mL)和加入Fe粉(895mg,16.03mmol)，接着加入NH4Cl(855mg,15.98mmol)的水溶液(7mL)。将得到的混悬液在80℃加热1h。将反应冷却至室温和过滤。将滤液真空浓缩，用水(40mL)稀释，然后在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和EtOAc(60mL)之间分配。水相用EtOAc(50mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油状物。将粗产物溶于最少的MeOH和负载到SCX上。柱用MeOH(3个柱体积)洗涤，接着用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗涤。将含产物部分真空浓缩，得到小标题化合物(422mg)，为棕色油状物。
[1238] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.75-5.73(m,2H),5.67(t,1H),5.04(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.62-3.58(m,5H),3.57-3.54(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.42(t,2H),1.39(s,9H).
[1239] LCMS m/z 356(M+H)+(ES+)。
[1240] (iii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-丙酸叔丁酯
[1241] 向N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；204mg,0.340mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(185mg,0.510mmol)在DMF(9mL)中的搅拌溶液加入p-TSA一水合物(32mg,0.168mmol)。将反应混合物在60℃搅拌48h。将反应冷却至室温，用水(40mL)稀释，然后在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和EtOAc(50mL)之间分配。有机相用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到泡沫。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-100％EtOAc的异己烷)，得到小标题化合物(180mg)，为浅褐色泡沫。
[1242] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.83-6.78(br m,2H),6.54(d,1H),6.02(t,1H),
3.87-3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.56(t,2H),3.54-3.45(m,7H),3.09(s,
3H),2.39(t,2H),1.36(s,9H),1.26(s,9H)。
3.87-3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.56(t,2H),3.54-3.45(m,7H),3.09(s,
3H),2.39(t,2H),1.36(s,9H),1.26(s,9H)。
[1243] (iv)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
[1244] 将TFA(698μL,9.06mmol)加入至来自上文步骤(iii)的产物(179mg,0.181mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，将得到的油状物溶于最少的MeOH和负载到SCX柱上。柱用MeOH(3个柱体积)洗脱，然后用含1％NH3的MeOH(3个柱体积)洗脱。形成一些甲基酯。将粗产物溶于THF(5mL)和水(1mL)，加入2M NaOH(0.5mL)和搅拌4h。混合物用1M HCl酸化至pH 2，然后用EtOAc(40mL)萃取。有机层用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,0-10％MeOH/DCM)，得到固体，其用5％MeOH/DCM(5mL)研磨，固体过滤，用MeCN(5mL)和DCM(5mL)洗涤，得到标题化合物(47mg)，为灰白色固体。
[1245] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:12.08(s,1H),9.35(s,1H),9.28(s,1H),9.07(brs,1H),8.85(s,1H),8.34(d,1H),8.20(d,1H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.77(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.34(d,1H),6.96(s,1H),6.74(s,2H),6.47(d,1H),5.96(s,1H),3.80-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.59-3.57(m,2H),3.51(t,2H),3.47-3.40(m,7H),3.03-(s,3H),2.35(t,2H),1.20(s,9H).
[1246] LCMS m/z 833(M+H)+(ES+)；831(M-H)-(ES-)。
[1247] 实施例31
[1248] 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸
[1249]
[1250] 标题化合物使用上文实施例30的方法制备，得到产物(53mg)，为灰白色固体。
[1251] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.36(s,1H),9.29(s,1H),9.06(s,1H),8.85(s,1H),8.34(d,1H),8.21(d,1H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.34(d,1H),6.96(s,1H),6.74(s,2H),6.48(d,1H),5.96(s,1H),3.
80-3.77(m,2H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44(s,3H),3.03(s,3H),2.37(t,2H),1.2
0(s,9H).
80-3.77(m,2H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44(s,3H),3.03(s,3H),2.37(t,2H),1.2
0(s,9H).
[1252] LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)；787(M-H)-(ES-)。
[1253] 实施例32
[1254] 2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺
[1255]
[1256] (i)2-甲氧基-5-吗啉代-3-硝基苯甲酸甲酯
[1257] 将Pd2(dba)3(170mg,0.186mmol)和BINAP(240mg,0.385mmol)的脱气溶液加入至5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(1680mg,3.82mmol)、吗啉(500μL,5.73mmol)和Cs2CO3(1900mg,5.83mmol)的脱气混悬液，加热至90℃持续48h。混合物用水(100mL)稀释，和用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(80g柱,0-50％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到蜡状黄色固体。加入乙醚(50mL)，将得到的固体通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩，得到小标题化合物(389mg)，为黄色固体。
[1258] LCMS m/z 297(M+H)+(ES+)。
[1259] (ii)2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代-3-硝基苯甲酰胺
[1260] 在密封管中在乙醇中将来自上文步骤(i)的产物(340mg,1.148mmol)和40％甲胺水溶液(5mL,64.4mmol)加热至50℃过夜。将混合物与甲苯(150mL)共蒸发，将残余物吸附在硅胶上。将硅酸盐在Companion(4g柱,0-50％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(210mg)，为黄色固体。
[1261] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.40-8.27(m,1H),7.44(d,1H),7.27(d,1H),3.75(s,3H),3.75-3.67(m,4H),3.21-3.13(m,4H),2.78(d,3H).
[1262] LCMS m/z 296(M+H)+(ES+)。
[1263] (iii)3-氨基-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺
[1264] 将来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.339mmol)和Pd/C(36.0mg)在乙醇(2mL)中的混悬液在室温下在氢气球下搅拌18h。一式两份重复。将合并的反应混悬液过滤，将滤液在减压下浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,0-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(159mg)，为棕色油状物。
[1265] LCMS m/z 266(M+H)+(ES+)。
[1266] (iv)2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺
[1267] 将三 乙基 胺(10μL,0.072mmol)加 入 至来 自上 文 步骤(iii)的 产 物(70mg,0.264mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；125mg,0.195mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热18h。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释和用水(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含30-70MeCN的水)纯化，得到标题化合物(61mg)，为褐色玻璃。
[1268] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.45(s,1H),8.89(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.17(q,1H),8.08(d,1H),8.07(s,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.42(d,1H),6.86-6.74(m,2H),6.67(d,1H),6.54(d,1H),6.03(dd,1H),3.90-3.81(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.76(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.58-3.45(m,6H),3.50(s,3H),3.44-.3.38(m,2H),3.22(s,3H),3.09-2.99(m,4H),2.81(d,3H).
[1269] LCMS m/z 812(M+H)+(ES+)；810(M-H)-(ES-)。
[1270] 实施例33
[1271] 5-(叔丁基)-N-环丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1272]
[1273] (i)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1274] 将三乙基胺(45μL,0.323mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(370mg,1.561mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；1000mg,1.561mmol)在乙酸异丙酯(12mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热1h。将反应物在硅胶上真空浓缩，将粗产物在Companion(40g柱,含1-3％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.02g)，为白色泡沫。
[1275] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),9.43(s,1H),8.98(s,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.08(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,
9H).
9H).
[1276] LCMS m/z 393(M+2H)2+(ES+)。
[1277] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1278] 向来自上文步骤(i)的产物(1.02g,1.301mmol)在THF(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2M aq.)(3.90mL,7.81mmol)，将反应剧烈搅拌3h。加入MeOH(10mL)和继续搅拌过周末。将反应物真空浓缩，得到浅紫色固体。将该物质悬浮于水中和用1M HCl酸化，使固体沉淀。固体通过过滤收集，用水洗涤，将固体在真空下在40℃干燥，得到小标题化合物(877mg)，为浅褐色固体。
[1279] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),9.52(s,1H),9.02(s,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),8.31(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.35(d,1H),6.80(d,2H),6.58(d,1H),6.05(t,1H),5.59(bs,1H),3.85-3.88(m,2H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H).
[1280] LCMS m/z 385(M+2H)2+(ES+)。
[1281] (iii)5-( 叔 丁 基 )-N- 环 丙 基 -2- 甲 氧 基 -3-(3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1282] 将来自上文步骤(ii)的产物(70mg,0.091mmol)、环丙胺(13.0μL,0.188mmol)和三乙基胺(38.0μL,0.273mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(80μL,0.134mmol)，除去冰浴，将反应混合物升温至室温，在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(51mg)，为白色固体。
[1283] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),9.42(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.26(s,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),2.85-2.
90(m,1H),1.28(s,9H),0.70-0.75(m,2H),0.55-0.59(m,2H).
90(m,1H),1.28(s,9H),0.70-0.75(m,2H),0.55-0.59(m,2H).
[1284] LCMS m/z 405(M+2H)2+(ES+)。
[1285] 实施例34
[1286] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1287]
[1288] (i)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯将氯甲酸苯酯(37μL,0.295mmol)加入至4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)乙氧基)-苯基)吡啶-2-胺(参见上文实施例19(i)；150mg,0.289mmol)和
NaHCO3(50mg,0.595mmol)在THF(1.5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌过周末。
混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀释，将混合物通过相-sep柱。将得到的滤液真空浓缩，得到产物，为粉红色胶状物。该物质在己烷中剧烈搅拌1h，然后真空浓缩，得到小标题化合物(183mg)，为粉红色固体。
氧基)乙氧基)-苯基)吡啶-2-胺(参见上文实施例19(i)；150mg,0.289mmol)和
NaHCO3(50mg,0.595mmol)在THF(1.5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌过周末。
混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀释，将混合物通过相-sep柱。将得到的滤液真空浓缩，得到产物，为粉红色胶状物。该物质在己烷中剧烈搅拌1h，然后真空浓缩，得到小标题化合物(183mg)，为粉红色固体。
[1289] LCMS m/z 640(M+H)+(ES+)。
[1290] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1291] 将三乙基胺(7μL,0.050mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(51mg,0.229mmol)和来自上文步骤(i)的产物(183mg,0.229mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热1h。将反应物在硅胶上真空浓缩，将粗产物在Companion(40g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为粉红色泡沫。将该物质溶于MeOH和负载到预调制的SCX树脂柱上。树脂用MeOH洗涤，然后产物用含1％NH3的MeOH释出。将氨水溶液真空浓缩，将残余物进一步通过制备型-HPLC(Varian,XS碱性,40-80％MeCN,10分钟)纯化，得到标题化合物(24mg)，为浅褐色固体。
[1292] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),8.12(d,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.69-7.73(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.39(d,1H),7.22(d,1H),6.91(t,1H),6.78(t,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.72(m,2H),3.65(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.42(dd,
2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H).
2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H).
[1293] LCMS m/z 385(M+2H)2+(ES+)。
[1294] 实施例35
[1295] 5-(叔 丁 基 )-N-(2-羟 基 乙 基)-2- 甲 氧 基 -3-(3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1296]
[1297] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；70mg,0.091mmol)、2-氨基乙醇(11μL,0.182mmol)和三乙基胺(38.0μL,0.273mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(80μL,0.134mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌2h。加入另一当量的2-氨基乙醇并继续搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(26mg)，为浅粉色固体。
[1298] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),9.42(s,1H),8.93(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.24-8.29(m,2H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.80(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.
81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.59(m,8H),3.51(s,3H),3.36-3.41(m,4H),3.21(s,3H),1.29(s,9H).
81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.59(m,8H),3.51(s,3H),3.36-3.41(m,4H),3.21(s,3H),1.29(s,9H).
[1299] LCMS m/z 407(M+2H)2+(ES+)。
[1300] 实施例36
[1301] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[1302]
[1303] (i)1-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
[1304] 将3-甲氧基-5-硝基苯酚(2g,11.82mmol)、1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(2.4g,13.11mmol)和K2CO3(4.90g,35.5mmol)在丙酮(40mL)中的混合物回流加热30h。将混合物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配，有机层经分离，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-40％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(2.762g)，为油状物。
[1305] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:7.39(s,1H),7.36(s,1H),6.78(s,1H),4.19(t,2H),3.88(t,2H),3.85(s,3H),3.73-3.71(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。
[1306] (ii)3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺
[1307] 将来自上文步骤(i)的产物(2.75g,10.14mmol)、5％Pd-C(500mg)在EtOH(30mL)中的混合物在4巴下氢化18h。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发，得到小标题化合物(2.294g)，为棕色油状物。
[1308] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:5.93(t,1H),5.88(t,1H),5.86(t,1H),4.08(t,2H),3.82(t,2H),3.73(s,3H),3.72-3.69(m,2H),3.64(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.39(s,3H).[1309] LCMS m/z 242(M+H)+(ES+)。
[1310] (iii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺酰胺
[1311] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；150mg,0.263mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(127mg,0.526mmol)和p-TSA一水合物(15mg,0.079mmol)在THF(6mL)中的混合物在60℃加热18h。将混合物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，有机层经分离，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-50％EtOAc/异己烷)，得到固体，其用乙醚/EtOAc研磨，然后过滤和干燥，得到标题化合物(83mg)，为白色固体。
[1312] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.45(s,1H),9.36(s,1H),9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.70-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42(d,1H),7.02(s,1H),6.81(brd,2H),6.56(d,1H),6.04(s,1H),
3.87-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.55-3.51(m,5H),3.43-3.41(m,2H),3.
22(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
3.87-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.55-3.51(m,5H),3.43-3.41(m,2H),3.
22(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[1313] LCMS m/z 775(M+H)+(ES+)；773(M-H)-(ES-)。
[1314] 实施例37
[1315] 2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)-乙酸甲酯
[1316]
[1317] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、2-氨基乙酸甲酯、HCl(20mg,0.159mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(35mg)，为灰白色固体。
[1318] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),9.43(s,1H),8.94(s,1H),8.67(t,1H),8.51(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.43(d,1H),7.25(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.10(d,2H),3.86-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,
2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
[1319] LCMS m/z 421(M+2H)2+(ES+)。
[1320] 实施例38
[1321] N-苄基-5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1322]
[1323] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲
酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、苯基甲胺(17μL,0.156mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(38mg)，为灰白色固体。
1
酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、苯基甲胺(17μL,0.156mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(38mg)，为灰白色固体。
1
[1324] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.93(s,1H),8.78(t,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.36-7.43(m,5H),7.26-7.30(m,1H),7.15(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.52(d,2H),3.86-3.88(m,2H),3.74(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H).
2+ +
2+ +
[1325] LCMS m/z 430(M+2H) (ES)。
[1326] 实施例39
[1327] 5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1328]
[1329] (i)(4-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1330] 在氮气下将Pd2(dba)3(0.125g,0.137mmol)加入至(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；1g,2.70mmol)、3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(参见上文实施例1(ii)；1.26g,2.93mmol)、BINAP(0.17g,0.273mmol)和Cs2CO3(2.7g,8.29mmol)在1,4-二噁 烷(12mL)中的脱气混悬液。将混合物在氮气下在90℃(加热块温度)搅拌18h。将反应混合物过滤和在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水相经分离和再次用EtOAc(20mL)洗涤。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发成棕色胶状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到小标题化合物(1.8g)，为褐色固体。
[1331] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.21(s,1H),8.41(t,1H),8.19-8.10(m,2H),8.10-8.07(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.68-7.53(m,3H),7.42-7.32(m,2H),6.61(dd,1H),6.10(d,1H),3.66-3.51(m,4H),3.41-3.33(m,2H),2.49-2.34(m,6H),1.53(s,9H),1.11(s,21H).
[1332] LCMS m/z 764(M+H)+(ES+)；762(M-H)-(ES-)。
[1333] (ii)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺
[1334] 将来自上文步骤(i)的产物(1.8g,2.356mmol)溶于DCM(20mL)和 加入TFA(2mL,26.0mmol)。将反应在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。水相经分离和用新鲜的DCM(20mL)洗涤。有机相经分离，合并，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到小标题化合物(1.3g)，为棕色泡沫。
[1335] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.40(t,1H),8.23-8.11(m,1H),8.11-8.00(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.70-7.56(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.34(t,1H),7.10(d,1H),6.72(d,1H),6.55(dd,1H),6.05(d,1H),5.83(s,2H),3.69-3.48(m,4H),3.43-3.34(m,2H),2.49-2.27(m,6H),1.10(s,21H).
[1336] LCMS m/z 664(M+H)+(ES+)。
[1337] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-甲基-3-(3-(4-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1338] 将三乙基胺(10μL,0.072mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例9(i)；64mg,0.180mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(120mg,0.181mmol)在THF(2mL)中的溶液，将反应物在50℃搅拌24h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,4％MeOH:DCM至10％)，得到小标题化合物(120mg)，为浅粉色固体。
[1339] LCMS m/z 927(M+H)+(ES+)。
[1340] (iv)5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1341] 将来自上文步骤(iii)的产物(120mg,0.130mmol)溶于THF(3mL)和加入含TBAF1M的THF(150μL,0.150mmol)。将混合物搅拌1h，然后在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。有机层经分离和用20％w/w NaCl溶液(10mL)洗涤。有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到褐色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,4％MeOH:DCM至10％)，得到标题化合物(60mg)，为无色固体。
[1342] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.44(d,1H),8.38(t,1H),8.30(d,1H),8.21-8.12(m,2H),8.12-8.03(m,2H),7.93(t,1H),7.88(d,1H),7.7
7-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.12(d,1H),6.62(dd,1H),6.14(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.56(t,4H),3.50-3.37(m,2H),2.82(d,3H),2.49-2.30(m,6H),1.28(s,9H).
7-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.12(d,1H),6.62(dd,1H),6.14(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.56(t,4H),3.50-3.37(m,2H),2.82(d,3H),2.49-2.30(m,6H),1.28(s,9H).
[1343] LCMS m/z 770(M+H)+(ES+)；768(M-H)-(ES-)。
[1344] 实施例40
[1345] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二
烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
[1346]
[1347] (i)(4-((2-((3-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1348] 将3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸(参见上文实施例6(i)；800mg,1.592mmol)、2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-胺(513mg,1.512mmol)和三乙基胺(666μL,4.78mmol)在DCM(60mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(1422μL,2.388mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和DCM(100mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(50mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(80柱,含2-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.01g)，为白色固体。
[1349] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),9.33(s,1H),8.42(d,1H),8.32(t,1H),8.11(d,1H),7.82(d,1H),7.54-7.63(m,4H),7.39-7.42(m,2H),6.91(s,1H),6.55(d,1H),3.58(s,3H),3.48-3.52(m,24H),3.37-3.43(m,4H),3.23(s,3H),1.52(s,9H).
[1350] LCMS m/z 385(M-tBu+2H)2+(ES+)。
[1351] (ii)3-((4-((4- 氨 基 萘 -1- 基 ) 氧 基 ) 嘧 啶 -2- 基 ) 氨基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
[1352] 在室温下将 TFA(1.0mL,12.98mmol)加入至来自 上文步骤(i)的产 物(1.01g,1.226mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液，然后搅拌过夜。加入更多TFA(5mL)，和继续搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(816mg)，为浅黄色胶状物。
[1353] LCMS m/z 363(M+2H)2+(ES+)。
[1354] (iii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二
烷-22-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
烷-22-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
[1355] 将三乙基胺(7.0μL,0.050mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；100mg,0.255mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(172mg,0.238mmol)在乙酸异丙酯(5mL)中的混合物，将混合物在50℃(加热块温度)加热65h。将混合物冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)，得到无色玻璃。将该物质溶于DCM和用1M HCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(131mg)，为浅黄色固体。
[1356] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.96(s,1H),8.42(d,1H),8.29-8.33(m,2H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.57-7.61(m,2H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),7.03(d,1H),6.90(s,1H),6.56(d,1H),3.81(s,3H),3.
60(s,3H),3.47-3.51(m,24H),3.35-3.42(m,4H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).[1357] LCMS m/z 512(M+2H)2+(ES+)。
60(s,3H),3.47-3.51(m,24H),3.35-3.42(m,4H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).[1357] LCMS m/z 512(M+2H)2+(ES+)。
[1358] 实施例41
[1359] 5-(叔丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1360]
[1361] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、乙胺(13μL,0.161mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(22mg)，为灰白色固体。
1
1
[1362] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,2H),8.99(s,1H),8.45(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.23(t,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.10(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),365-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.28-3.55(m,2H在H2O峰下),3.22(s,3H),1.29(s,9H),1.16(t,3H).
+ + - -
+ + - -
[1363] LCMS m/z 797(M+H)(ES)；795(M-H)(ES)。
[1364] 实施例42
[1365] 5-(叔丁基)-N-异丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1366]
[1367] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲
酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、丙-2-胺(14μL,0.163mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(21mg)，为灰白色固体。
酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、丙-2-胺(14μL,0.163mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(21mg)，为灰白色固体。
[1368] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.91(s,1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.08(t,2H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.06-4.15(m,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),1.
29(s,9H),1.20(d,6H).
29(s,9H),1.20(d,6H).
[1369] LCMS m/z 811(M+H)+(ES+)；809(M-H)-(ES-)。
[1370] 实施例43
[1371] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)-苯甲酰胺
[1372]
[1373] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、2-甲氧基乙胺(14μL,0.161mmol)和三乙基胺(33μL,0.237mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(33mg)，为灰白色固体。
[1374] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.27-8.30(m,2H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.57(t,1H),7.42(d,1H),7.20(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.
65-3.67(m,2H),3.47-3.55(m,10H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.33(s,3H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
65-3.67(m,2H),3.47-3.55(m,10H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.33(s,3H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
[1375] LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；414(M+2H)2+(ES+)。
[1376] 实施例44
[1377] 2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺基)乙酸
[1378]
[1379] 向2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺基)乙酸甲酯(参见上文实施例37；29mg,0.034mmol)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2M aq.)(100μL,0.200mmol)，将反应物剧烈搅拌4h。真空除去THF，得到浅紫色溶液。溶液用1M HCl酸化，使固体沉淀。将该固体溶于DCM/EtOAc的3:1混合物，有机相经干燥，通过相sep柱。将有机相真空浓缩，得到标题化合物(23mg)，为浅黄色固体。
[1380] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),9.44(s,1H),8.96(s,1H),8.57(t,1H),8.50(d,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.02(d,2H),3.85-3.88(m,2H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,
3H),1.29(s,9H).
3H),1.29(s,9H).
[1381] LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；414(M+2H)2+(ES+)。
[1382] 实施例45
[1383] N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺酰胺
[1384]
[1385] (i)22-氯-2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷
[1386] 在室温下经5分钟加入SOCl2(900μL,12.33mmol)至2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-醇(3.2g,9.40mmol)和吡啶(760μL,9.40mmol)的CHCl3(20mL)溶液。将混合物在回流下加热3h，冷却和在减压下蒸发。将残余物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配，有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发，得到小标题化合物(1.616g)，为油状物。
[1387] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:3.77-3.74(m,2H),3.68-3.62(m,24H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H)。
[1388] (ii)22-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷[1389] 将3-甲氧基-5-硝基苯酚(0.830g,4.90mmol)、来自上文步骤(i)的产物(1.6g,4.46mmol)、KI(0.370g,2.229mmol)和K2CO3(1.3g,9.41mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在60℃加热30h。将混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配，有机层经分离，干燥(MgSO4)和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱,0-5％MeOH/DCM)，得到小标题化合物(1.958g)，为油状物。
[1390] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:7.38(t,1H),7.37(t,1H),6.78(t,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.74-3.63(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H).[1391] LCMS m/z 492(M+H)+(ES+)。
[1392] (iii)3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯胺[1393] 将来自上文步骤(ii)的产物(1.95g,3.97mmol)和10％Pd/C(300mg)在EtOH(30mL)中的混合物在氢气球下氢化5h，然后通过硅藻土过滤。滤液在减压下蒸发，得到小标题化合物(1.51g)，为油状物。
[1394] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:5.93(t,1H),5.88(t,1H),5.86(t,1H),4.08-4.05(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.63(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H)。
[1395] (iv)(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1396] 将N2鼓泡通过来自上文步骤(iii)的产物(1.5g,3.25mmol)、(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；900mg,2.427mmol)、BINAP(0.079g,0.126mmol)、Pd2(dba)3(0.058g,0.063mmol) 和 Cs2CO3(1.2g,3.68mmol) 在二噁烷(20mL)中的混合物5分钟，然后将混合物在100℃加热20h。将混合物冷却，在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配，有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(120g柱,0-5％MeOH/DCM)，得到小标题化合物(785mg,50％纯度)，为油状物。
[1397] LCMS m/z 796(M+H)+(ES+)；794(M-H)-(ES-)。
[1398] (v)N-(3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-胺
[1399] 将TFA(1mL,12.98mmol)加入至来自上文步骤(iv)的产物(780mg,0.490mmol)在DCM(10mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌6h。蒸发溶剂，将残余物在DCM(80mL)和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。有机相经分离，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱,0-5％MeOH/DCM)，得到小标题化合物(252mg)，为棕色油状物。
[1400] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:7.98(d,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.52-7.44(m,2H),7.04(d,1H),6.75(d,1H),6.46(d,1H),6.36(s,1H),6.34(s,1H),6.26(s,1H),6.12(s,1H),3.84-3.76(m,4H),3.74-3.60(m,25H),3.53-3.51(m,2H),3.36(s,3H).
[1401] LCMS m/z 696(M+H)+(ES+)。
[1402] (vi)N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺酰胺
[1403] 将(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；176mg,0.448mmol)、来自上文步骤(v)的产物(240mg,0.345mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)在iPrOAc(3mL)中的混合物在60℃加热4h。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-5％MeOH/DCM)，然后通过制备型HPLC纯化(Gilson,酸性(0.1％甲酸),含20-80％MeCN的水)，得到胶状物，其在MeOH中负载到SCX柱上。柱用MeOH洗涤，然后产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将得到的混合物真空浓缩，得到红色胶状物，其通过硅胶色谱纯化(12g柱,0-20％MeCN/EtOAc)，得到标题化合物(53mg)，为粉红色泡沫。
[1404] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.39(s,1H),9.15(s,1H),8.92(s,1H),8.88(s,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.92(s,1H),7.78(s,1H),6.59-6.57(m,
1H),6.08(d,1H),6.04(s,1H),3.99-3.97(m,2H),3.81(s,3H),3.72-3.70(m,2H),3.65(s,
3H),3.59-3.46(m,22H),3.42-3.40(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
1H),6.08(d,1H),6.04(s,1H),3.99-3.97(m,2H),3.81(s,3H),3.72-3.70(m,2H),3.65(s,
3H),3.59-3.46(m,22H),3.42-3.40(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[1405] LCMS m/z 994(M+H)+(ES+)；992(M-H)-(ES-)。
[1406] 实施例46
[1407] 5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1408]
[1409] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(17.03μL,0.156mmol)和三乙基胺(32.6μL,0.234mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(69.6μL,0.117mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和在该温度下搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含5-10％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为白色固体。粗产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱)纯化，得到标题化合物(22mg)，为浅棕色固体。
[1410] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),9.41(s,1H),8.99(s,1H),8.49(d,1H),8.42(d,1H),8.32(t,1H),8.8(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.39-3.41(m,4H),3.31-3.34(m,2H),3.21(s,3H),2.27(bs,6H),1.29(s,9H).
[1411] LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；420(M+2H)2+(ES+)。
[1412] 实施例47
[1413] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1414]
[1415] (i)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯
[1416] 向 3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 ) 吡 啶 -2- 基 )氨 基 )-5-甲 氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例27(iii)；372mg,0.703mmol)和NaHCO3(117mg,1.398mmol)在DCM(1.4mL)和THF(0.6mL)中的搅拌混合物加入氯甲酸苯酯(93μL,0.734mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配，然后通过相sep柱。将滤液真空浓缩，得到浅褐色泡沫，其用乙醚和异己烷的混合物研磨，过滤和干燥，得到小标题化合物(272mg,77％纯度)，为沙色固体。
+ +
+ +
[1417] LCMS m/z 634(M+H)(ES)。
[1418] (ii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1419] 将三乙基胺(23μL,0.165mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(75mg,0.334mmol)和来自上文步骤(i)的产物(275mg,0.334mmol)在i-PrOAc(4.5mL)中的搅拌混合物。将得到的混合物在60℃加热1h。加入DMF(2mL)和在60℃继续搅拌过夜。将反应冷却，然后在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。有机相用水(2x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到棕色残余物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-10％(含1％NH3的MeOH)的DCM)，得到玻璃，其用乙醚研磨，过滤和干燥，得到灰白色固体。将产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含0-10％MeOH的DCM)，得到标题化合物(19mg)，为白色固体。1
[1420] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.07(s,1H),8.92(s,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),8.23(t,1H),8.11-8.08(m,2H),7.87(d,1H),7.73-7.68(m,2H),7.62-7.55(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.38(d,1H),7.21(d,1H),6.87-6.84(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.13(d,1H),3,82(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.54(m,4H),2H在H2O峰下在3.33ppm,2.45-2.36(m,6H),1.28(s,9H).+ + - -
[1421] LCMS m/z 762(M+H)(ES)；760(M-H)(ES)。
[1422] 实施例48
[1423] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1424]
[1425] (i)(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯
[1426] 将氯甲酸苯酯(300μL,2.391mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(390mg,1.755mmol)和NaHCO3(450mg,5.36mmol)在THF(10mL)和DCM(10mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌2h，然后过滤和从滤液蒸发溶剂，得到浅棕色油状物，其在环己烷(20mL)中搅拌过夜。将得到的固体滤出，干燥得到小标题化合物(500mg)，为褐色结晶固体。
[1427] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.77(d,1H),7.51(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,2H),5.95(s,1H),3.90(s,3H),1.32(s,9H).
[1428] LCMS m/z 343(M+H)+(ES+)。
[1429] (ii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙
炔基)苯甲酰胺
炔基)苯甲酰胺
[1430] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(参见上文实施例39(ii)；260mg,0.392mmol)和来自上文步骤(i)的产物(150mg,0.438mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌16h。将温度增加至65℃和继续搅拌另外24h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,5％MeOH:DCM至8％)，得到褐色玻璃。将该物质在MeCN(8mL)中在65℃搅拌1h，然后冷却，过滤和用MeCN(2mL)洗涤，得到小标题化合物(168mg)，为无色固体。
[1431] LCMS m/z 913(M+H)+(ES+)。
[1432] (iii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1433] 将来自上文步骤(ii)的产物(168mg,0.184mmol)溶于THF(2mL)，加入含TBAF1M的THF(250μL,0.250mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在乙醚(8mL)中搅拌72h。将得到的沉淀滤出和用乙醚(3mL)洗涤，得到无色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge
Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40％-80％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(75mg)，为无色固体。
Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40％-80％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(75mg)，为无色固体。
[1434] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),9.23(s,1H),8.94(s,1H),8.46(d,1H),8.39(t,1H),8.31(d,1H),8.15(d,1H),8.13-8.07(m,2H),7.93(t,1H),7.91-7.83(m,1H),7.8
0-7.67(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.47-7.32(m,2H),7.22(d,1H),6.63(dd,1H),6.12(d,1H),4.21(s,1H),3.83(s,3H),3.65-3.48(m,4H),3.41-3.34(m,2H),2.48-2.33(m,6H),1.29(s,9H).
0-7.67(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.47-7.32(m,2H),7.22(d,1H),6.63(dd,1H),6.12(d,1H),4.21(s,1H),3.83(s,3H),3.65-3.48(m,4H),3.41-3.34(m,2H),2.48-2.33(m,6H),1.29(s,9H).
[1435] LCMS m/z 756(M+H)+(ES+)；754(M-H)-(ES-)。
[1436] 实施例49
[1437] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1438]
[1439] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(参见上文实施例39(ii)；120mg,0.181mmol)和(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；75mg,0.191mmol)在iPrOAc中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌16h，然后将温度增加至65℃和继续搅拌另外24h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到褐色玻璃(143mg)，其溶于THF(2mL)，加入含TBAF 1M的THF(200μL,0.200mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在乙醚(8mL)中搅拌72h。将得到的沉淀滤出和用乙醚(3mL)洗涤，得到无色固体。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含40％-80％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(25mg)，为无色固体。1
[1440] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.39(t,1H),8.30(d,1H),8.22-8.06(m,4H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.46-7.32(m,2H),7.02(d,1H),6.63(dd,1H),6.12(d,1H),4.20(s,1H),3.81(s,3H),3.56(t,4H),3.09(s,3H),2.47-2.35(m,6H),1.27(s,9H).2H在水峰下在3.32ppm.
+ + - -
+ + - -
[1441] LCMS m/z 806(M+H)(ES)；804(M-H)(ES)。
[1442] 实施例50
[1443] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[1444]
[1445] (i)(3-氨基-5-甲氧基苯基)(环丙基)甲酮
[1446] 在室温下在N2下将环丙基溴化镁(1M在2-Me THF中,20mL,20.00mmol)加入至3-氨基-5-甲氧基苄腈(1g,6.75mmol)和溴化铜(I)(20mg,0.139mmol)在THF(10mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下加热2h。将混合物冷却，加入1M HCl水溶液(20mL)和搅拌1h。将混合物在EtOAc(100mL)和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-40％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(71mg)，为橙色油状物。
[1447] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:6.95-6.93(m,2H),6.42(t,1H),3.82(s,3H),3.80(s,2H),2.62-2.56(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.03-0.99(m,2H).
[1448] LCMS m/z 192(M+H)+(ES+)。
[1449] (ii)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(环丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[1450] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；194mg,0.340mmol)、来自上文步骤(i)的产物(65mg,0.340mmol)和p-TSA一水合物(20mg,0.105mmol)在THF(3mL)中的混合物在60℃加热20h。将混合物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，有机层经分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-5％MeOH/DCM)，产物用MeCN研磨，得到固体(110mg)。该固体通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含50-95％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(5mg)，为固体。
[1451] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.68(s,1H),9.35(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.45(d,1H),8.28(d,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.87-7.83(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.43(d,1H),7.11-6.96(m,2H),6.60(d,1H),3.81(s,3H),3.63(s,3H),3.09(s,3H),2.69-2.62(m,1H),1.27(s,9H),0.98(d,4H).
[1452] LCMS m/z 725(M+H)+(ES+)；723(M-H)-(ES-)。
[1453] 实施例51
[1454] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
[1455]
[1456] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(参见上文实施例21；60mg,0.078mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(10.85μL,0.156mmol)和三乙基胺(35μL,0.251mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(70μL,0.118mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。
将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(38mg)，为白色固体。
将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(38mg)，为白色固体。
[1457] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,2H),8.98(d,1H),8.91(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.51(s,3H),3.4
1(dd,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
1(dd,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H).
[1458] LCMS m/z 825(M+H)+(ES+)；413(M+2H)2+(ES+)。
[1459] 实施例52
[1460] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲
酰胺
酰胺
[1461]
[1462] (i)3-氨基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸
[1463] 将Pd(PPh3)4(9.36g,8.10mmol)加入至3-氨基-5-溴苯甲酸(50g,231mmol)、CuI(1.499g,7.87mmol)和乙炔基三异丙基甲硅烷(80mL,356mmol)在Et3N(300mL)和DMF(300mL)中的脱气混悬液。将混合物加热至90℃持续2h。将混合物冷却和小心倾入冰冷的HCl(2.0M aq.)(1100mL,2200mmol)和用乙醚(500mL)稀释。将双相混合物过滤以除去钯残余物。分离滤液层，水相用另一份乙醚(300mL)萃取。将有机相合并，用20％盐水(2x 300mL)、40％盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到浅橙色固体。将固体在乙腈(250mL)中再结晶和通过过滤收集，用新鲜的乙腈(2x 30mL)洗涤，得到产物，为黄色固体。将固体在己烷(250mL)中制浆5h，然后过滤，用更多己烷洗涤，得到小标题化合物(45.5g)，为浅黄色固体。1
[1464] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.87(bs,1H),7.18(t,1H),7.10(t,1H),6.86(t,1H),5.54(bs,2H),1.10(s,21H).+ + - -
[1465] LCMS m/z 318(M+H)(ES)；316(M-H)(ES)。
[1466] (ii)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸
[1467] 将N2鼓泡通过(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；0.5g,1.348mmol)、来自步骤(i)的产物(0.490g,1.544mmol)、Cs2CO3(0.966g,2.97mmol)、BINAP(0.078g,0.125mmol) 和 Pd2dba3(0.056g,0.061mmol) 在二噁烷(15mL)中的混合物10分钟，然后在90℃加热4h。将混合物在乙醚(100mL)和1M HCl(50mL)之间分配，有机层经分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。残余物用乙醚/异己烷研磨，过滤和干燥，得到粗制的小标题化合物(760mg)。
[1468] (iii)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯甲酸
[1469] 将含1.0M TBAF的THF(2.5mL,2.500mmol)加入至来自上文步骤(ii)的粗产物(760mg)在THF(15mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌2h，然后加入水(10mL)和用1M HCl酸化至pH～4。将混合物在EtOAc(70mL)和水(40mL)之间分配，有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-100％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(344mg)，为泡沫。
[1470] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:13.07(s,1H),9.39(s,1H),9.29(s,1H),8.18-8.13(m,4H),7.84(d,1H),7.66-7.56(m,3H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),6.66(dd,1H),6.07(d,1H),4.22(s,1H),1.53(s,9H).
[1471] LCMS m/z 496(M+H)+(ES+)。
[1472] (iv)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1473] 在 室 温 下 将HATU(422mg,1.110mmol) 加 入 至 来 自 步 骤 (iii)的 产 物(500mg,1.009mmol)、2-(2-甲氧 基 乙氧 基)乙 胺(180mg,1.514mmol)和Hünig's 碱(529μL,3.03mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌3h，然后在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(40g柱,20-100％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(530mg)，为泡沫。
[1474] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:8.06(d,1H),7.96-7.93(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.70(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.41(s,1H),7.18(d,1H),6.89(s,1H),6.83-6.76(m,2H),6.42(-dd,1H),6.20(d,1H),3.67-3.53(m,8H),3.36(s,3H),3.07(s,1H),1.57(s,9H).
[1475] LCMS m/z 597(M+H)+(ES+)；595(M-H)-(ES-)。
[1476] (v)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1477] 将TFA(1mL,12.98mmol)逐滴加至来自上文步骤(iv)的产物(520mg,0.871mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液。将反应在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配，水相经分离和用DCM(20mL)洗涤。有机相经合并，干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(430mg)，为棕色玻璃。
[1478] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.46(t,1H),8.23-8.13(m,1H),8.13-8.02(m,2H),7.92(t,1H),7.69-7.57(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41(t,1H),7.11(d,1H),6.72(d,1H),6.57(dd,1H),6.06(d,1H),5.85(s,2H),4.18(s,1H),3.58-3.47(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.23(s,3H).
[1479] LCMS m/z 497(M+H)+(ES+)。
[1480] (vi)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-苯甲酰胺
[1481] 在60℃(加热块温度)，将Et3N(10μL,0.072mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；100mg,0.252mmol)和来自上文步骤(v)的产物(100mg,0.201mmol)在iPrOAc(3mL)中的溶液，将混合物搅拌16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,1％MeOH:DCM至6％)，得到120mg，为棕色玻璃。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(65mg)，为无色固体。
[1482] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.13-8.09(m,2H),7.93(t,1H),7.88(d,1H),7.78-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.42(t,1H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.58-3.47(m,4H),3.47-3.41(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[1483] LCMS m/z 795(M+H)+(ES+)；793(M-H)-(ES-)。
[1484] 实施例53
[1485] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1486]
[1487] (i)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1488] 将HATU(500mg,1.315mmol) 加 入 至 3-((4-((4-((叔 丁 氧 羰 基) 氨 基 )萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯甲酸(参见上文实施例52(iii)；500mg,1.009mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙胺(277mg,1.695mmol)和三乙基胺(250μL,1.796mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌18h。混合物用EtOAc(50mL)稀释和用水(50mL)、20％盐水(3x 50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,EtOAc)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(580mg)，为褐色泡沫。
[1489] LCMS m/z 641(M+H)+(ES+)；639(M-H)-(ES-)。
[1490] (ii)3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 )吡 啶 -2-基 )氨 基)-5- 乙 炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1491] 在 室 温 下 将TFA(1mL,12.98mmol)加 入 至 来 自 上 文 步 骤(i) 的 产 物(580mg,0.905mmol)在DCM(5mL)中的溶液，搅拌过夜。在减压下除去挥发物，将残余物再溶于DCM(20mL)。有机相用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到小标题化合物(475mg)。
[1492] LCMS m/z 541(M+H)+(ES+)；539(M-H)-(ES-)。
[1493] (iii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺
乙基)苯甲酰胺
[1494] 向(5-(叔丁基)-3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例48(i)；127mg,0.366mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(200mg,0.366mmol)在i-PrOAc(6mL)中的搅拌混合物加入Et3N(11μL,0.079mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。真空除去溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的DCM)，得到泡沫，其用乙醚研磨，过滤和干燥，得到标题化合物(187mg)，为浅褐色固体。
[1495] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.21(s,1H),8.92(s,1H),8.48-8.44(m,2H),8.30(d,1H),8.15(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.93(t,1H),7.87(d,1H),7.73-7.69(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.22(d,1H),6.62(dd,1H),6.13(d,
1H),4.18(s,1H),3.83(s,3H),3.53-3.48(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),1.28(s,
9H).
1H),4.18(s,1H),3.83(s,3H),3.53-3.48(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),1.28(s,
9H).
[1496] LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)。
[1497] 实施例54
[1498] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺
乙基)苯甲酰胺
[1499]
[1500] 向(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)-苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；144mg,0.363mmol)和3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧 基)吡
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲酰
胺(参见上文实施例53(ii)；198mg,0.363mmol)在i-PrOAc(6mL)中的搅拌混合物加入Et3N(11μL,0.079mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的DCM)，得到橙色泡沫，～85％纯度。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(89mg)，为灰白色固体。
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲酰
胺(参见上文实施例53(ii)；198mg,0.363mmol)在i-PrOAc(6mL)中的搅拌混合物加入Et3N(11μL,0.079mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-5％MeOH的DCM)，得到橙色泡沫，～85％纯度。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(89mg)，为灰白色固体。
[1501] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15-8.08(m,3H),7.92(t,1H),7.88-7.86(m,1H),7,72-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.63(dd,1H),6.
13(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.37(m,4H),3.20(s,3H),3.0
9(s,3H),1.26(s,9H).
13(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.37(m,4H),3.20(s,3H),3.0
9(s,3H),1.26(s,9H).
[1502] LCMS m/z 839(M+H)+(ES+)。
[1503] 实施例55
[1504] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺酰胺
[1505]
[1506] (i)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺
[1507] 向5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯-1-磺酰氯(1.5g,4.87mmol)在丙酮(8mL)中的冰冷溶液加入NH4OH(20mL,502mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。混合物用水(50mL)稀释和在减压下浓缩，除去过量的氨水和丙酮。水相沉淀物通过过滤收集，得到小标题化合物(990mg)，为灰白色固体。1
[1508] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,1H),8.07(d,1H),7.61(brs,2H),3.90(s,3H),1.33(s,9H).
+ + - -
+ + - -
[1509] LCMS m/z 306(M+NH4)(ES)；287(M-H)(ES)。
[1510] (ii)3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺
[1511] 将5％披钯碳加入至来自上文步骤(i)的产物(440mg,1.526mmol)在乙醇(8mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液，在氢气球下在室温下搅拌2h。一式两份重复。将合并的反应过滤，以除去催化剂，将滤液在减压下浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,Et2O)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(870mg)，为白色固体。1
[1512] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98(s,2H),6.97(d,1H),6.95(d,1H),5.18(br s,2H),3.73(s,3H),1.23(s,9H).+ + - -
[1513] LCMS m/z 259(M+H)(ES)；257(M-H)(ES)。
[1514] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺酰胺
[1515] 将 来 自 上 文 步 骤(ii) 的 产 物 (65.0mg,0.251mmol)、(4-((2-((3-甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基) 氨基 甲酸 苯酯( 参见 上文 实施 例19(i)；100mg,0.156mmol) 和Et3N(5.00μL,0.036mmol)在iPrOAc中加热至50℃(加热块温度)过夜。将温度增加至63℃，将混合物搅拌另外18h。将混合物在减压下浓缩，将残余物在Companion(40g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到标题化合物(55mg)，为白色粉末。
1
1
[1516] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46-9.40(m,2H),8.99(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.69(ddd,1H),7.60(ddd,1H),7.44(s,1H),7.43(d,1H),7.33(s,2H),6.86-6.74(m,2H),6.55(d,1H),6.04(dd,1H),3.92(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.70-3.63(m,2H),3.58-3.45(m,6H),3.51(s,3H),3.43-3.38(m,2H),3.22(s,3H),1.30(s,9H).
+ + - -
+ + - -
[1517] LCMS m/z 805(M+H)(ES)；803(M-H)(ES)。
[1518] 实施例56
[1519] (R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)-苯甲酰
胺
胺
[1520]
[1521] (i)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸
[1522] 将(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见例如Ito,K.等,WO 2010/067130,17Jun 2010；42.6g,115mmol)、3-氨基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸(参见上文实施例52(i)；40.00g,126mmol)、BINAP(6.42g,10.31mmol)和碳酸铯(74.6g,229mmol)在1,4-二噁烷(500mL)中的混悬液用氮气脱气10分钟。加入Pd2(dba)3(4.20g,4.58mmol)，将混合物加热至90℃持续2.5h。混合物用乙醚(600mL)稀释，用水(600mL)洗涤，接着用0.5M HCl溶液(500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(96g)，为红色泡沫，其用于下一步骤无需进一步纯化。
[1523] (ii)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯甲酸
[1524] 将来自上文步骤(i)的化合物(96g)溶于THF(60mL)和用MeCN(400mL)稀释。加入含1.0M TBAF的THF(235mL,235mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。反应物用MeCN(300mL)和水(600mL)稀释，然后加入1M HCl溶液(100mL,1eq.)和继续搅拌，产生粉红色固体的沉淀，其通过过滤收集。将粉红色固体在MeCN中在80℃研磨，通过过滤收集和在40℃真空干燥2h。将固体再悬浮于(9:1)EtOAc/THF(400mL)和加热至60℃90分钟，然后冷却至室温和搅拌过夜。悬浮的固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，提供小标题化合物(47g)，为浅黄色/浅褐色固体。
[1525] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.12(bs,1H),9.83(s,1H),9.32(s,1H),8.46(d,1H),8.28(s,1H),8.10(d,1H),8.01(s,1H),7.82(d,1H),7.54-7.63(m,3H),7.49(s,1H),7.42(d,1H),6.61(d,1H),4.17(s,1H),1.52(s,9H).
[1526] LCMS m/z 497(M+H)+(ES+)；495(M-H)-(ES-)。
[1527] (iii)(R)-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1528] 向(R)-1-吗啉代丙-2-胺、HCl(0.364g,2.014mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(1.0g,2.014mmol)和HATU(0.996g,2.62mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液加入Hünig’s碱(1.403mL,8.06mmol)，将反应搅拌过夜。反应物用水稀释，产生浅褐色固体沉淀。将混悬液搅拌另外20分钟，然后固体通过过滤收集，用水洗涤。将粗产物在Companion(80g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(752mg)，为浅棕色固体。
[1529] LCMS m/z 623(M+H)+(ES+)；312(M+2H)2+(ES+)。
[1530] (iv)(R)-3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺
[1531] 向来自上文步骤(iii)的产物(752mg,1.208mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液加入TFA(2000μL,26.0mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物再溶于DCM(100mL)。溶液用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(667mg)，为浅棕色玻璃状固体。
[1532] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),8.35(d,1H),8.12-8.15(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.62-7.64(m,1H),7.41-7.46(m,3H),7.14(d,1H),6.70(d,1H),6.36(d,1H),5.76(s,2H),4.13-4.20(m,1H),4.18(s,1H),3.54(t,4H),2.39-2.45(m,5H),2.26(dd,1H),1.13(d,3H).
[1533] LCMS m/z 523(M+H)+(ES+)；262(M+2H)2+(ES+)。
[1534] (v)(R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)-苯甲酰胺
[1535] 向(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；90mg,0.227mmol)和来自上文步骤(iv)的产物(100mg,0.191mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(10μL,0.072mmol)。将反应物加热至60℃(加热块温度)18h，在该时间期间形成凝胶。将反应用THF稀释和在硅胶上真空浓缩。将残余物在Companion(12g柱,3％MeOH:DCM至5％)上通过色谱纯化，得到橙色固体。将固体在iPrOAc中研磨，将固体通过过滤收集，用另外的iPrOAc洗涤，得到奶油色固体。将固体溶于MeOH和再浓缩两次，得到标题化合物(72mg)，为奶油色固体。
[1536] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.46(m,2H),7.03(d,1H),6.55(d,1H),4.
12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.2
6(dd,1H),1.27(s,9H),1.12(d,3H).
12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.2
6(dd,1H),1.27(s,9H),1.12(d,3H).
[1537] LCMS m/z 821(M+H)+(ES+)；411(M+2H)2+(ES+)。
[1538] 实施例57
[1539] (S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰
胺
胺
[1540]
[1541] (i)(S)-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1542] 向(S)-1-吗啉代丙-2-胺、HCl(0.364g,2.014mmol)、3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-苯甲酸(参见上文实施例56(ii)；1.0g,2.014mmol)和HATU(0.996g,2.62mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液加入Hünig’s碱(1.403mL,8.06mmol)，将反应搅拌过夜。反应用水稀释，产生浅褐色固体沉淀。将混悬液搅拌另外20分钟，然后固体通过过滤收集，用水洗涤。将粗产物在Companion(80g柱,含
1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(920mg)，为浅棕色固体。
1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(920mg)，为浅棕色固体。
[1543] LCMS m/z 623(M+H)+(ES+)；312(M+2H)2+(ES+)。
[1544] (ii)(S)-3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺
[1545] 向来自上文步骤(i)的产物(920mg,1.477mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液加入TFA(2000μL,26.0mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。混合物真空浓缩和残余物再溶于DCM(100mL)。溶液用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(728mg)，为浅棕色固体。
[1546] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),8.35(d,1H),8.11-8.15(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.62-7.65(m,1H),7.41-7.47(m,3H),7.14(d,1H),6.71(d,1H),6.36(d,1H),5.76(s,2H),4.13-4.20(m,1H),4.18(s,1H),3.54(t,4H),2.39-2.45(m,5H),2.26(dd,1H),1.13(d,3H).
[1547] LCMS m/z 523(M+H)+(ES+)；262(M+2H)2+(ES+)。
[1548] (iii)(S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)-苯甲酰胺
[1549] 向(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；91mg,0.230mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.191mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(10μL,0.072mmol)。将反应加热至60℃(加热块温度)18h，在该时间期间形成凝胶。反应用THF稀释并在硅胶上真空浓缩。将残余物在Companion(12g柱,3％MeOH:DCM至5％)上通过色谱纯化，得到橙色固体。将固体在iPrOAc中研磨，将固体通过过滤收集，用另外的iPrOAc洗涤，提供奶油色固体。将该物质溶于MeOH和再浓缩两次，得到标题化合物(64mg)，为奶油色固体。
[1550] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.46(m,2H),7.03(d,1H),6.55(d,1H),4.
12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.2
6(dd,1H),1.27(s,9H),1.12(d,3H).
12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.2
6(dd,1H),1.27(s,9H),1.12(d,3H).
[1551] LCMS m/z 821(M+H)+(ES+)；411(M+2H)2+(ES+)。
[1552] 实施例58
[1553] N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺
[1554]
[1555] (i)5-氨基-2-氯-3-甲氧基苯酚
[1556] 在室温下将BBr3(1.1mL,11.64mmol)逐滴加至4-氯-3,5-二甲氧基苯胺(2.19g,11.67mmol)在DCM中的溶液(形成ppte)。将混合物搅拌18h，然后在回流下加热
6h。加入另外1ml的BBr3，将混合物搅拌24h，然后用MeOH(10mL)小心淬灭。加入水(100mL)，将水层分离，然后用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 6。混合物用DCM(2x100mL)萃取，有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。残余物用乙醚/异己烷研磨，得到小标题化合物(640mg)。
6h。加入另外1ml的BBr3，将混合物搅拌24h，然后用MeOH(10mL)小心淬灭。加入水(100mL)，将水层分离，然后用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 6。混合物用DCM(2x100mL)萃取，有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。残余物用乙醚/异己烷研磨，得到小标题化合物(640mg)。
[1557] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ9.44(s,1H),5.84(s,1H),5.82(s,1H),5.09(s,2H),3.69(s,3H).
[1558] LCMS m/z 174/6(M+H)+(ES+)。
[1559] (ii)4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
[1560] 将5-氨基-2-氯-3-甲氧基苯酚(630mg,3.23mmol)、1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(907mg,3.99mmol)、碘化钠(54mg,0.360mmol)和K2CO3(1.5g,10.85mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在60℃加热18h。将混合物冷却，在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-100％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(860mg)，为油状物。
[1561] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ5.98(s,1H),5.96(s,1H),4.13(t,2H),3.88(t,2H),3.84(s,3H),3.80-3.78(m,2H),3.69-3.66(m,4H),3.57-3.55(m,2H),3.38(s,3H).
[1562] LCMS m/z 320/2(M+H)+(ES+)。
[1563] (iii)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[1564] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例7(i)；100mg,0.175mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(112mg,0.351mmol)和p-TSA一水合物(10mg,0.053mmol)在THF/DMF(6mL,1:2)中的混悬液在60℃加热24h。将反应冷却至室温，在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,1-3％MeOH)，得到标题化合物(53mg)，为灰白色固体。
[1565] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.46(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.08(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),
7.42(d,1H),7.07(d,2H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),3.82(s,5H),3.66-3.68(m,2H),3.57(dd,2H),3.46-3.50(m,7H),3.39(dd,2H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
7.42(d,1H),7.07(d,2H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),3.82(s,5H),3.66-3.68(m,2H),3.57(dd,2H),3.46-3.50(m,7H),3.39(dd,2H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[1566] LCMS m/z 427(M+2H)2+(ES+)。
[1567] 实施例59
[1568] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1569]
[1570] (i)2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯
[1571] 向5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(500mg,1.974mmol)、肼甲酸叔丁酯(313mg,2.369mmol)和Hünig’s碱(1034μL,5.92mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液加入HATU(901mg,2.369mmol)，在室温下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾入水(50mL)上和萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,0-50％乙酸乙酯:异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(607mg)，为无色油状物，其在静置后变成黄色，缓慢开始结晶。
[1572] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),9.06(s,1H),7.99(d,1H),7.62(s,1H),3.88(s,3H),1.44(s,9H),1.31(s,9H).
[1573] LCMS m/z 312(M+H-tBu)+(ES+)；366(M-H)-(ES-)。
[1574] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯并酰肼
[1575] 向来自上文步骤(i)的产物(607mg,1.487mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入TFA(5728μL,74.3mmol)，让混合物静置1小时。将反应真空浓缩，将残余物负载至预调制的SCX树脂柱上。树脂用MeOH洗涤，产物用含1％NH3的MeOH释出，得到小标题化合物(302mg)，为黄色油状物。
[1576] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),7.92(d,1H),7.63(d,1H),4.58(bs,2H),3.83(s,3H),1.30(s,9H).
[1577] LCMS m/z 268(M+H)+(ES+)。
[1578] (iii)2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑
[1579] 将来自上文步骤(ii)的产物(302mg,1.130mmol)溶于原甲酸三乙酯(8.0mL,48.1mmol)，加入p-TSA一水合物(21.49mg,0.113mmol)。将混合物加热至130℃，同时搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应物真空浓缩，将粗产物在Companion(12g柱,含1-3％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(350mg,90％纯度)，为黄色油状物。
[1580] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.20(d,1H),8.19(d,1H),3.87(s,3H),1.35(s,9H).
[1581] LCMS m/z 278(M+H)+(ES+)。
[1582] (iv)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
[1583] 将来自上文步骤(iii)的产物(350mg,1.136mmol)溶于乙醇(7mL)，加入Fe粉(630mg,11.28mmol)，接着加入NH4Cl(600mg,11.22mmol)的水溶液(3.5mL)。将得到的混悬液在80℃加热2h。将反应冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，然后在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含1-5％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(160mg)，为无色油状物。
[1584] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.31(s,1H),7.04(d,1H),7.07(d,1H),5.20(s,2H),3.68(s,3H),1.26(s,9H).
[1585] LCMS m/z 248(M+H)+(ES+)。
[1586] (v)1-(5-( 叔 丁 基 )-2- 甲 氧 基 -3-(1,3,4- 噁 二 唑 -2- 基 ) 苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1587] 将 三 乙 基 胺 (8μL,0.057mmol)加 入 至 来 自 上 文 步 骤(iv) 的 产 物(80mg,0.259mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；166mg,0.259mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热5h，在该时间期间反应变成浑浊。混合物用THF稀释和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(164mg)，为浅粉色固体。
[1588] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),9.45(s,1H),9.42(s,1H),9.10(s,1H),8.67(d,1H),8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.70(t,1H),7.60(t,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),6.81(d,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.54(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.33(s,
9H).
9H).
[1589] LCMS m/z 794(M+H)+(ES+),398(M+2H)2+(ES+)。
[1590] 实施例60
[1591] (S)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1592]
[1593] 向(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-氨基甲酸苯酯(参见上文实施例9(i)；123mg,0.344mmol)和(S)-3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺(参见上文实施例57(ii)；
150mg,0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(15μL,0.108mmol)。将反应加热至60℃(加热块温度)24h，然后在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-10％EtOH/EtOAc)，然后用EtOAc/乙醚研磨，得到固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-95％MeCN的水)纯化。将含产物流分蒸发，在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配，有机层用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。固体用乙醚研磨，然后过滤得到固体，其溶于MeCN/DCM。蒸发溶剂，得到标题化合物(41mg)，为固体。
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺(参见上文实施例57(ii)；
150mg,0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(15μL,0.108mmol)。将反应加热至60℃(加热块温度)24h，然后在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-10％EtOH/EtOAc)，然后用EtOAc/乙醚研磨，得到固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-95％MeCN的水)纯化。将含产物流分蒸发，在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配，有机层用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。固体用乙醚研磨，然后过滤得到固体，其溶于MeCN/DCM。蒸发溶剂，得到标题化合物(41mg)，为固体。
[1594] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.75(s,1H),9.44(s,1H),8.88(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.28(d,1H),8.19-8.05(m,4H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.12(s,1H),6.56-6.53(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.80(s,3H),3.5
3(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.22(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H).
3(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.22(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H).
[1595] LCMS m/z 785(M+H)+(ES+)；783(M-H)-(ES-)。
[1596] 实施例61
[1597] (R)-5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-吗啉代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1598]
[1599] 向(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-氨基甲酸苯酯(参见上文实施例9(i)；123mg,0.344mmol)和(R)-3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)嘧
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺(参见上文实施例56(iv)；
150mg,0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(15μL,0.108mmol)。将反应加热至60℃(加热块温度)持续24h，然后在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-10％EtOH/EtOAc)，然后用EtOAc/乙醚研磨，得到固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含
20-95％MeCN的水)纯化。将含产物流分蒸发，在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配，有机层用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。固体用乙醚研磨，然后过滤得到固体，其溶于MeCN/DCM。蒸发溶剂，得到标题化合物(47mg)。
啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺(参见上文实施例56(iv)；
150mg,0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的搅拌溶液加入三乙基胺(15μL,0.108mmol)。将反应加热至60℃(加热块温度)持续24h，然后在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-10％EtOH/EtOAc)，然后用EtOAc/乙醚研磨，得到固体，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含
20-95％MeCN的水)纯化。将含产物流分蒸发，在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配，有机层用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。固体用乙醚研磨，然后过滤得到固体，其溶于MeCN/DCM。蒸发溶剂，得到标题化合物(47mg)。
[1600] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.75(s,1H),9.44(s,1H),8.89(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.28(d,1H),8.19-8.05(m,4H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.12(s,1H),6.56-6.53(m,1H),4.22-4.13(m,2H),3.80(s,3H),3.5
3(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.23(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H).
3(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.23(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H).
[1601] LCMS m/z 785(M+H)+(ES+)；783(M-H)-(ES-)。
[1602] 实施例62
[1603] 3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-氨基甲酰基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1604]
[1605] (i)(3-(叔丁基)-5-氨基甲酰基苯基)氨基甲酸苯酯
[1606] 将氯甲酸苯酯(99μL,0.779mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)苯甲酰胺(128mg,0.599mmol)和NaHCO3(151mg,1.798mmol)在THF(3mL)和DCM(3mL)中的搅拌溶液。
将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(15mL)和DCM(15mL)稀释，通过相sep柱。将有机层真空浓缩，得到小标题化合物(209mg)，为粘性油状物。
将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(15mL)和DCM(15mL)稀释，通过相sep柱。将有机层真空浓缩，得到小标题化合物(209mg)，为粘性油状物。
[1607] LCMS m/z 313(M+H)+(ES+),75％纯度。
[1608] (ii)3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-氨基甲酰基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
[1609] 向来自上文步骤(i)的产物(204mg,0.490mmol)和3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例53(ii)；188mg,0.344mmol)在i-PrOAc(5mL)中的搅拌溶液加入Et3N(25μL,0.179mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。真空除去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,含0-6％MeOH的EtOAc)，得到玻璃，其用乙醚/异己烷混合物研磨，得到固体(137mg)。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(98mg)，为无色固体。
[1610] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.47(t,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),8.11(dd,1H),8.07(d,1H),7.98(s,1H),7.94(t,1H),7.88(d,1H),7.80(t,1H),7.75-7.67(m,2H),7.66-7.58(m,1H),7.55(t,1H),7.42(t,1H),7.40(d,1H),7.
31(s,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.55-3.47(m,8H),3.43-3.37(m,4H),3.
21(s,3H),1.33(s,9H).
31(s,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.55-3.47(m,8H),3.43-3.37(m,4H),3.
21(s,3H),1.33(s,9H).
[1611] LCMS m/z 759(M+H)+(ES+)；757(M-H)-(ES-)。
[1612] 实施例63
[1613] 1-(5-(叔丁基)-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲
萘-1-基)脲
[1614]
[1615] (i)2-氨基-4-(叔丁基)-6-硝基苯酚
[1616] 将10％Pd-C(J&M型3950％w/w H2O,1g)加入至4-(叔丁基)-2,6-二硝基苯酚(1g,4.16mmol)和甲酸铵(1.5g,23.79mmol)在MeCN(10mL)中的溶液，将混合物回流加热90分钟，然后放置搅拌过夜。将混合物在玻璃纤维过滤垫上过滤，固体用EtOAc(10mL)洗涤。蒸发滤液，将得到的固体通过二氧化硅(10g)过滤，用DCM洗脱，得到小标题化合物(300mg)，为深红色结晶固体。
[1617] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,1H),7.06(d,1H),1.24(s,9H).
[1618] LCMS m/z 211(M+H)+(ES+)。
[1619] (ii)5-(叔丁基)-7-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[1620] 将吡啶(200μL,2.473mmol)加入至4-硝基苯基氯甲酸酯(200mg,0.992mmol)和来自上文步骤(i)的产物(210mg,0.999mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌72h，然后在DCM(10mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和溶剂蒸发至棕色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,10％EtOAc:异己烷至
60％)，得到小标题化合物(150mg)，为无色固体。
60％)，得到小标题化合物(150mg)，为无色固体。
[1621] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),1.34(s,9H).[1622] LCMS m/z 259(M+Na)+(ES+)；235(M-H)-(ES-)。
[1623] (iii)7-氨基-5-(叔丁基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[1624] 将10％Pd-C(J&M型3950％w/w H2O,50mg)加入至来自上文步骤(ii)的产物(150mg,0.635mmol)和环己烯(4mL,39.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液，将混合物回流加热3h。让反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。将混合物过滤(Whatmans玻璃纤维GF/A)和蒸发溶剂，得到棕色胶状物，粗品用于下一步骤。
[1625] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),6.53-6.39(m,1H),6.34-6.19(m,1H),5.21(s,2H),1.23(s,9H)
[1626] LCMS m/z 207(M+H)+(ES+)。
[1627] (iv)1-(5-(叔丁基)-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1628] 将TEA(20μL,0.143mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；250mg,0.390mmol)和来自上文步骤(iii)的产物(90mg,0.436mmol)在THF(3mL)中的溶液，将反应物在60℃(加热块温度)加热16h，然后在室温下搅拌48h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,50％EtOAc:异己烷至100％)，得到标题化合物(200mg)，为无色玻璃。
[1629] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),9.44(s,1H),9.27(s,1H),9.14(s,1H),8.42(d,1H),8.24(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.74-7.63(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.42(d,1H),6.88-6.76(m,2H),6.74(d,1H),6.56(d,1H),6.03(t,1H),3.86(t,2H),3.73-3.60(m,2H),3.58-3.45(m,9H),3.44-3.37(m,2H),3.21(s,3H),1.30(s,9H).[1630] LCMS m/z 753(M+H)+(ES+)；751(M-H)-(ES-)。
[1631] 实施例64
[1632] 1-(5-(叔 丁 基 )-2-甲 基 苯 并 [d]噁 唑-7- 基)-3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1633]
[1634] (i)5-(叔丁基)-2-甲基-7-硝基苯并[d]噁唑
[1635] 将2-氨基-4-(叔丁基)-6-硝基苯酚(200mg,0.951mmol)溶于原乙酸三乙酯(5mL,27.3mmol)，将反应混合物在100℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,10％EtOAc:异己烷至40％)，得到小标题化合物(150mg)，为蜡质黄色固体。1
[1636] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,1H),8.10(d,1H),2.72(s,3H),1.39(s,9H).[1637] LCMS m/z 235(M+H)+(ES+)。
[1638] (ii)5-(叔丁基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-胺
[1639] 将5％Pd-C(J&M型87L 50％糊剂在H2O中,30mg)加入至来自上文步骤(i)的产物(150mg,0.640mmol)在乙醇(3mL)中的溶液，将反应在氢气下搅拌16h。将反应物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到小标题化合物(125mg)。
[1640] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.80(d,1H),6.66(d,1H),5.32(s,2H),2.54(s,3H),1.27(s,9H).
[1641] LCMS m/z 205(M+H)+(ES+)。
[1642] (iii)1-(5-(叔丁基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)
萘-1-基)脲
萘-1-基)脲
[1643] 将TEA(20μL,0.143mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；350mg,0.546mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(125mg,0.612mmol)在THF(3mL)中的溶液，将反应物在60℃(加热块温度)加热16h，然后在室温下搅拌48h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,50％EtOAc:异己烷至100％)，得到标题化合物(300mg)，为浅黄色玻璃。
[1644] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),9.40(s,1H),9.19(s,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),7.86(d,1H),7.73-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.4
3(d,1H),7.30(d,1H),6.88-6.73(m,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.91-3.81(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.58-3.44(m,9H),3.43-3.36(m,2H),3.21(s,3H),2.67(s,3H),1.35(s,9H).[1645] LCMS m/z 751(M+H)+(ES+)。
3(d,1H),7.30(d,1H),6.88-6.73(m,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.91-3.81(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.58-3.44(m,9H),3.43-3.36(m,2H),3.21(s,3H),2.67(s,3H),1.35(s,9H).[1645] LCMS m/z 751(M+H)+(ES+)。
[1646] 实施例65
[1647] 3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1648]
[1649] (i)(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯
[1650] 将氯甲酸苯酯(45μL,0.359mmol)加入至N-(3-氨基-5-(叔丁基)苯基)甲烷磺酰胺(80mg,0.330mmol)和NaHCO3(70mg,0.833mmol)在THF(1mL)和DCM(1mL)中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌1h，然后过滤，蒸发滤液至棕色胶状物，其在环己烷中搅拌16h。滗出液体，得到小标题化合物(63mg)。
[1651] LCMS m/z 363(M+H)+(ES+)；361(M-H)-(ES-)。
[1652] (ii)3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺
[1653] 在60℃(加热块温度)将Et3N(10μL,0.072mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(63mg,0.174mmol)和3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代-乙基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(参见上文实施例39(ii)；
100mg,0.151mmol)在iPrOAc(1mL)中的溶液，将混合物搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(12g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到棕色胶状物。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含50-95％MeCN的水)纯化，得到小标题化合物(80mg)，为无色固体。
100mg,0.151mmol)在iPrOAc(1mL)中的溶液，将混合物搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(12g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到棕色胶状物。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含50-95％MeCN的水)纯化，得到小标题化合物(80mg)，为无色固体。
[1654] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.19(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.41(t,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),8.10-8.05(m,2H),7.91(dd,1H),7.87(d,1H),7.76-7.
66(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.39(d,1H),7.36(dt,2H),7.29(t,1H),6.89(t,1H),6.61(dd,1H),6.12(d,1H),3.57(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.34(m,6H),1.28(s,9H),1.11(s,21H).CH2在水峰下在3.32ppm。
66(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.39(d,1H),7.36(dt,2H),7.29(t,1H),6.89(t,1H),6.61(dd,1H),6.12(d,1H),3.57(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.34(m,6H),1.28(s,9H),1.11(s,21H).CH2在水峰下在3.32ppm。
[1655] (iii)3-((4-((4-(3-(3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1656] 将来自上文步骤(ii)的产物(80mg,0.086mmol)溶于THF(2mL)，加入含TBAF 1M的THF(100μL,0.100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含35-75％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(12mg)，为无色固体。
[1657] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.30(s,1H),9.24(s,1H),8.95(s,1H),8.40(t,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),8.09(t,1H),8.06(d,1H),7.93(t,1H),7.86(d,1H),7.
74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36(t,1H),7.30(t,1H),6.88(t,1H),6.64(dd,1H),6.10(d,1H),4.21(s,1H),3.56(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.32(m,6H),1.2
8(s,9H).CH2在水峰下在3.32ppm。
74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36(t,1H),7.30(t,1H),6.88(t,1H),6.64(dd,1H),6.10(d,1H),4.21(s,1H),3.56(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.32(m,6H),1.2
8(s,9H).CH2在水峰下在3.32ppm。
[1658] LCMS m/z 776(M+H)+(ES+)。
[1659] 实施例66
[1660] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
[1661]
[1662] (i)3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸
[1663] 在100mL烧瓶中，将(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；2.2673g,6.11mmol)、3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(1.226g,7.34mmol)、Cs2CO3(5.98g,18.34mmol)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二萘(0.358g,0.575mmol)和Pd2(dba)3(0.258g,0.281mmol)在二噁烷(45mL)中的混悬液通过使N2鼓泡通过10分钟而脱气。将得到的棕色混悬液在90℃加热15h。将混合物在EtOAc(400mL)和1M HCl水溶液(200mL)之间分配，有机层用10％盐水溶液(2x240mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(220g柱,含0.5-5％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(1.19g)，为灰白色固体。
[1664] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),9.37(s,1H),9.14(s,1H),8.14(m,1H),8.13(m,1H),7.84(m,1H),7.74(m,1H),7.67-7.54(m,4H),7.36(d,1H),6.96(dd,1H),6.61(dd,1H),6.09(d,1H),3.74(s,3H),1.53(s,9H).
[1665] LCMS m/z 502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)。
[1666] (ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((3-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1667] 在20mL管中，将来自上文步骤(i)的产物(84mg,0.151mmol)、3-吗啉代丙-1-胺(32.6mg,0.226mmol)和 Hünig’s碱(79μL,0.452mmol) 在DMF(2.9mL) 中 的 溶 液 用HATU(63.0mg,0.166mmol)处理。将得到的黄色溶液在室温下搅拌3h。然后将溶液在10％盐水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、0.5M HCl(20mL)洗涤。酸性水相用NaHCO3水溶液(100mL)碱化，用EtOAc(3x 100mL)萃取，有机相用10％盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸发，得到小标题化合物(69mg,80％纯度)，为粉色固体。
[1668] LCMS m/z 314(M+2H)2+(ES+)。
[1669] (iii)3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
[1670] 在20mL管中，来自上文步骤(ii)的产物(68mg,0.108mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(334μL,4.33mmol)逐滴处理。将得到的棕色溶液在室温下搅拌3h。溶液用甲苯(200mL)稀释，真空浓缩得到棕色固体，其溶于EtOAc(100mL)。EtOAc相用饱和NaHCO3溶液(3x20mL)、水(3x 20Lm)和盐水(1x 20mL)洗涤。真空蒸出溶剂，得到小标题化合物(47mg)，为棕色泡沫。
[1671] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.30(t,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.68-7.58(m,1H),7.53(t,1H),7.47(t,1H),7.46-7.41(m,2H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),6.70(d,1H),6.51(dd,1H),6.05(d,1H),5.81(s,2H),3.72(s,3H),3.55(t,4H),3.24(m,2H),2.40-2.19(m,6H),1.65(m,2H)
[1672] LCMS m/z 528(M+H)+(ES+)。
[1673] (iv)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
[1674] 在20mL管中，(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)-苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；35.9mg,0.091mmol)、来自上文步骤(iii)的产物(42mg,0.080mmol)在乙酸异丙酯(1.5mL)中的溶液用三乙基胺(4.6μL,0.033mmol)处理。
将得到的棕色溶液在50℃加热17h，然后真空蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-10％MeOH的DCM)，得到粗物质，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(9mg)，为纯白色固体。
将得到的棕色溶液在50℃加热17h，然后真空蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-10％MeOH的DCM)，得到粗物质，其通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(9mg)，为纯白色固体。
[1675] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.13(s,1H),9.04(s,1H),8.90(s,1H),8.36-8.24(m,2H),8.18(d,1H),8.11(s,1H),8.09(d,1H),7.92-7.81(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.55(t,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.5
7(dd,1H),6.13(d,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.49(m,4H),3.28-3.21(m,2H),3.0
9(s,3H),2.32(d,6H),1.72-1.58(m,2H),1.26(s,9H)
7(dd,1H),6.13(d,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.49(m,4H),3.28-3.21(m,2H),3.0
9(s,3H),2.32(d,6H),1.72-1.58(m,2H),1.26(s,9H)
[1676] LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)。
[1677] 实施例67
[1678] (S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-丙-2-基)苯甲酰胺
氧基)-丙-2-基)苯甲酰胺
[1679]
[1680] (i)(S)-N,N-二苄基-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-胺
[1681] 在0-5℃将NaH(0.188g,4.70mmol)加入至(S)-2-(二苄基氨基)丙-1-醇(1g,3.92mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌20分钟，然后加入含
1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.860g,4.70mmol)的DMF(2mL)，将混合物升温至室温。
加入四丁基碘化铵(0.579g,1.566mmol)和搅拌4h。加入另一份NaH(0.188g,4.70mmol)，然后加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.5g)，和搅拌18h。混合物用水(20mL)淬灭和用EtOAc(80mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。
将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-20％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(695mg)，为油状物。
1
1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.860g,4.70mmol)的DMF(2mL)，将混合物升温至室温。
加入四丁基碘化铵(0.579g,1.566mmol)和搅拌4h。加入另一份NaH(0.188g,4.70mmol)，然后加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.5g)，和搅拌18h。混合物用水(20mL)淬灭和用EtOAc(80mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。
将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-20％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(695mg)，为油状物。
1
[1682] H NMR(CDCl3)400MHz,δ:7.38(d,4H),7.29-7.25(m,4H),7.21-7.17(m,2H),3.72(d,2H),3.65-3.61(m,5H),3.58(d,2H),3.55-3.52(m,4H),3.40(dd,1H),3.37(s,
3H),3.06-2.98(m,1H),1.07(d,3H).
+ +
3H),3.06-2.98(m,1H),1.07(d,3H).
+ +
[1683] LCMS m/z 358(M+H)(ES)。
[1684] (ii)(S)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-胺
[1685] 将来自上文步骤(i)的产物(685mg,1.916mmol)和10％Pd/C(120mg,JM型39)在EtOH(15mL)中的混合物在氢气球下氢化20h。混合物通过硅藻土过滤，用EtOH(50mL)洗涤。蒸发滤液，将粗产物在MeOH中负载至SCX柱上。柱用MeOH洗涤，然后产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将得到的混合物真空浓缩，得到小标题化合物(305mg)，为无色油状物。
1
1
[1686] H NMR(CDCl3)400MHz,δ:3.68-3.54(m,8H),3.43-3.40(m,1H),3.39(s,3H),3.19-3.10(m,2H),1.72(s,2H,在水下),1.03(d,3H)。
[1687] (iii)(S)-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-(2-(2-甲 氧基乙 氧基)乙氧 基)丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1688] 在室温下将HATU(422mg,1.110mmol)加入至3-((4-((4-((四-丁氧基-羰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯甲酸(参见上文实施例
52(iii)；500mg,1.009mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(268mg,1.514mmol)和Hünig’s碱(530μL,3.03mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌5h，然后在EtOAc(150mL)和水(100mL)中分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-100％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(536mg)，为泡沫。
52(iii)；500mg,1.009mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(268mg,1.514mmol)和Hünig’s碱(530μL,3.03mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。将混合物搅拌5h，然后在EtOAc(150mL)和水(100mL)中分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,0-100％EtOAc/异己烷)，得到小标题化合物(536mg)，为泡沫。
[1689] LCMS m/z 655(M+H)+(ES+)。
[1690] (iv)(S)-3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲酰胺
[1691] 将TFA(625μL,8.11mmol)加入至来自上文步骤(iii)的产物(531mg,0.811mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液，在室温下搅拌18h。将混合物在减压下浓缩，将残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)和用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩成小标题化合物(455mg)，为棕色泡沫。
[1692] LCMS m/z 555(M+H)+(ES+)；599(M+HCO2)-(ES-)。
[1693] (v)(S)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-丙-2-基)苯甲酰胺
[1694] 将来自上文步骤(iv)的产物(160mg,0.288mmol)、(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；130mg,0.331mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)在乙酸异丙酯(5mL)中的搅拌溶液加热至50℃(加热块温度)过周末。将混合物在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含20-95％MeCN的水)纯化。将各流分浓缩以除去乙腈，用NaHCO3(150mL)碱化和用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到粉红色泡沫。泡沫用乙醚(20mL)研磨，得到标题化合物(107mg)，为粉红色固体。
[1695] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.24-8.08(m,5H),7.91-7.84(m,2H),7.77-7.65(ddd,1H),7.65-7.57(ddd,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),4.14(ddq,1H),3.81(s,3H),3.57-3.33(m,10H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H),1.11(d,3H).
[1696] LCMS m/z 853(M+H)+(ES+)；851(M-H)-(ES-)。
[1697] 实施例68
[1698] (R)-3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙
氧基)-丙-2-基)苯甲酰胺
氧基)-丙-2-基)苯甲酰胺
[1699]
[1700] 标题化合物使用上文实施例67的方法制备，得到产物(112mg)，为白色固体。
[1701] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.24-8.08(m,5H),7.91-7.84(m,2H),7.77-7.65(ddd,1H),7.65-7.57(ddd,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),4.14(ddq,1H),3.81(s,3H),3.57-3.33(m,10H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H),1.11(d,3H).
[1702] LCMS m/z 853(M+H)+(ES+)；851(M-H)-(ES-)。
[1703] 实施例69
[1704] N-(5-(叔丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺酰胺
[1705]
[1706] 将TEA(10μL,0.072mmol)加入至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；170mg,0.265mmol)和N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见例如Wagner,H.等,WO 2010/026095,11Mar 2010；80mg,0.279mmol)在THF(3mL)中的溶液，将反应物在60℃(加热块温度)加热16h。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,50％EtOAc:异己烷至100％)，得到标题化合物(183mg)，为无色玻璃。
[1707] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.37(s,1H),9.03(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,1H),8.26(d,1H),8.12(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.5
2(m,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.91-6.72(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.02(q,2H),3.93-3.78(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.59-3.45(m,9H),3.45-3.37(m,2H),3.21(s,3H),
3.10(s,3H),1.43(t,3H),1.27(s,9H)
2(m,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.91-6.72(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.02(q,2H),3.93-3.78(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.59-3.45(m,9H),3.45-3.37(m,2H),3.21(s,3H),
3.10(s,3H),1.43(t,3H),1.27(s,9H)
[1708] LCMS m/z 833(M+H)+(ES+)；831(M-H)-(ES-)。
[1709] 实施例70
[1710] 1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1711]
[1712] (i)((5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷
[1713] 向1-溴-5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯(500mg,1.735mmol)和三乙基胺(1200μL,8.61mmol)在二噁烷(7mL)中的搅拌溶液加入乙炔基三甲基甲硅烷
(720μL,5.21mmol)、PdCl2(PPh3)2(180mg,0.256mmol)和碘化铜(I)(100mg,0.525mmol)。将反应物加热至60℃(加热块温度)过夜。将反应物冷却至室温和用Et2O(20mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤和滤液用0.1M HCl(20mL)洗涤，然后用NaHCO3溶液(2x 20mL)和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到棕色半固体。将粗产物在Companion(40g柱,含20％DCM的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(466mg)，为黄色油状物。
(720μL,5.21mmol)、PdCl2(PPh3)2(180mg,0.256mmol)和碘化铜(I)(100mg,0.525mmol)。将反应物加热至60℃(加热块温度)过夜。将反应物冷却至室温和用Et2O(20mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤和滤液用0.1M HCl(20mL)洗涤，然后用NaHCO3溶液(2x 20mL)和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到棕色半固体。将粗产物在Companion(40g柱,含20％DCM的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(466mg)，为黄色油状物。
[1714] 1H NMR(400MHz；CDCl3)δ:7.70(d,1H),7.63(d,1H),4.07(s,3H),1.32(s,9H),0.29(s,9H)。
[1715] (ii)5-(叔丁基)-1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯
[1716] 将来自上文步骤(i)的产物(400mg,1.310mmol)和碳酸钾(800mg,5.79mmol)在MeOH(15mL)和水(6mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。水相用另外的EtOAc(2x 50mL)萃取。将盐水(20mL)加入至水相，在EtOAc(50mL)中进行另一次萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到深黄色/橙色油状物。将粗产物在Companion(12g柱,含0-10％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(290mg)，为浅黄色油状物。
[1717] 1H NMR(CDCl3)400MHz,δ:7.75(d,1H),7.68(d,1H),4.08(s,3H),3.39(s,1H),1.33(s,9H).
[1718] LCMS m/z 234(M+H)+(ES+)。
[1719] (iii)5-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑
[1720] 向来 自上 文步 骤(ii)的产 物(290mg,1.243mmol)在DMF/MeOH的9:1 溶液(3mL)中的搅拌溶液加入碘化铜(I)(12mg,0.063mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(250μL,1.884mmol)。将反应物加热至100℃和搅拌7h。将反应冷却至室温和用
EtOAc(50mL)稀释。有机相用水(50mL)和盐水(2x 30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含10-30％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(156mg)，为浅黄色油状物。
EtOAc(50mL)稀释。有机相用水(50mL)和盐水(2x 30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含10-30％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(156mg)，为浅黄色油状物。
[1721] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.89(d,1H),3.72(s,3H),1.34(s,9H).
[1722] LCMS m/z 277(M+H)+(ES+)；275(M-H)-(ES-)。
[1723] (iv)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯胺
[1724] 将来自上文步骤(iii)的产物(156mg,0.565mmol)溶于乙醇(5mL)，加入Fe粉(315mg,5.65mmol)，接着加入NH4Cl(300mg,5.61mmol)的水溶液(2mL)。将得到的混悬液在80℃加热2h。将反应冷却至室温和过滤。滤液经真空浓缩，然后在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-10％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(8mg)，为无色油状物。
[1725] LCMS m/z 247(M+H)+(ES+)。
[1726] (v)1-(5-( 叔 丁 基 )-2- 甲 氧 基 -3-(1H-1,2,3- 三 唑 -5- 基 ) 苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
[1727] 将 三 乙 基 胺 (1μL,7.17μmol)加 入 至 来 自 上 文 步 骤(iv) 的 产 物(8mg,0.032mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；21mg,0.033mmol)在乙酸异丙酯(1.5mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热5h，在该时间期间反应物变成浑浊。将反应物放置6天，在该时间期间形成混悬液。固体通过过滤收集，用另外的iPrOAc洗涤，得到标题化合物(21mg)，为浅粉色固体。
[1728] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.05-15.42(bm,1H),9.43(s,2H),8.98(bs,1H),8.42(d,1H),8.30(d,1H),8.19-8.40(bm,2H),8.11(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.84(bm,1H),7.43(d,1H),6.82(d,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.33(s,9H).
[1729] LCMS m/z 793(M+H)2+(ES+),397(M+2H)2+(ES+)。
[1730] 实施例71
[1731] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟-甲烷磺酰胺
[1732]
[1733] (i)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
[1734] 向5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯胺(100mg,0.441mmol)在氯仿(2.5mL)中的搅拌溶液在0-5℃加入三乙基胺(80μL,0.574mmol)，然后加入三氟甲烷磺酸酐(75μL,0.444mmol)。将混合物回流加热2h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，分离各层。水层用DCM(2x 10mL)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-10％MeOH的DCM)，得到深黄色油状物(70mg)。
- -
- -
[1735] LCMS m/z 355(M-H)(ES)。
[1736] (ii)N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
[1737] 将来自上文步骤(i)的产物(70mg,0.196mmol)溶于乙醇(3mL)，加入Fe粉(110mg,1.965mmol)，接着加入NH4Cl(105mg,1.965mmol)的水溶液(1mL)。将得到的混悬液在80℃加热2h。将反应冷却至室温和过滤。真空浓缩滤液，然后在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水相用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)，得到小标题化合物(55mg)，为白色固体。
+ + - -
+ + - -
[1738] LCMS m/z 327(M+H)(ES)；325(M-H)(ES)。
[1739] (iii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
[1740] 将 三 乙 基 胺 (5μL,0.036mmol)加 入 至 来 自 上 文 步 骤(ii) 的 产 物(55mg,0.169mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；108mg,0.169mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热5h。将反应冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(112mg)，为浅粉色固体。
[1741] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.51(bs,1H),9.43(s,1H),9.35(s,1H),9.00(s,1H),8.42(d,1H),8.36(s,1H),8.28(d,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),6.91(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),1.27(s,9H).
[1742] LCMS m/z 873(M+H)+(ES+)。
[1743] 实施例72
[1744] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)环己烷-磺酰胺
[1745]
[1746] (i)N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)环己烷磺酰胺
[1747] 向5-(叔丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(100mg,0.515mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液在0-5℃加入吡啶(290μL,3.59mmol)，然后加入环己烷磺酰氯(90μL,0.618mmol)。将混合物升温至室温和搅拌7天。将反应物真空浓缩，将残余物与甲苯(2x 10mL)共沸。将残余物溶于DCM和MeOH的混合物，和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含5-40％EtOAc的己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(69mg,90％纯度)，为粘性粉红色胶状物。
[1748] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.61(s,1H),6.58(d,1H),6.56(d,1H),4.88(s,2H),3.63(s,3H),2.96-3.01(m,1H),2.09-2.12(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.29-1.37(m,2H),1.13-1.29(m,3H),1.19(s,9H)。
[1749] (ii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-环己烷磺酰胺
[1750] 将 三 乙 基 胺(5μL,0.036mmol) 加 入 至 来 自 上 文 步 骤 (i)的 产 物(69mg,0.182mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；120mg,0.187mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热
4h。将反应物冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为浅粉色固体。将该物质溶于DCM(10mL)和用1M HCl溶液(10mL)洗涤。将有机相通过疏水玻璃料过滤，真空浓缩，得到标题化合物(88mg)，为浅黄色固体。
4h。将反应物冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到产物，为浅粉色固体。将该物质溶于DCM(10mL)和用1M HCl溶液(10mL)洗涤。将有机相通过疏水玻璃料过滤，真空浓缩，得到标题化合物(88mg)，为浅黄色固体。
[1751] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),9.40(s,1H),9.04(s,1H),8.95(s,1H),8.42(d,1H),8.30(d,1H),8.16(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.80(d,2H),6.57(d,1H),6.05(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.02-3.
08(m,1H),2.17(bd,2H),1.84(bd,2H),1.65(bd,1H),1.42-1.51(m,2H),1.16-1.32(m,3H),
1.26(s,9H).
08(m,1H),2.17(bd,2H),1.84(bd,2H),1.65(bd,1H),1.42-1.51(m,2H),1.16-1.32(m,3H),
1.26(s,9H).
[1752] LCMS m/z 887(M+H)+(ES+)。
[1753] 实施例73
[1754] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
[1755]
[1756] (i)N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)哌啶-1-磺酰胺
[1757] 向5-(叔丁 基)-2-甲氧基 苯-1,3-二胺(150mg,0.772mmol)在 DCM(4mL)中的搅拌溶液在0-5℃加入吡啶(440μL,5.44mmol)，然后加入哌啶-1-磺酰氯
(108μL,0.772mmol)。将混合物升温至室温和搅拌6天。将反应物真空浓缩，将残余物与甲苯(2x 10mL)共沸。将残余物溶于DCM和MeOH的混合物，和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-2％MeOH的DCM,在225nm检测)上通过色谱纯化，得到黄色固体。将该物质再次通过色谱在Companion(12g柱,含1-5％THF的DCM,在225nm检测)纯化，得到小标题化合物(135mg)，为浅黄色固体。
+ + - -
(108μL,0.772mmol)。将混合物升温至室温和搅拌6天。将反应物真空浓缩，将残余物与甲苯(2x 10mL)共沸。将残余物溶于DCM和MeOH的混合物，和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-2％MeOH的DCM,在225nm检测)上通过色谱纯化，得到黄色固体。将该物质再次通过色谱在Companion(12g柱,含1-5％THF的DCM,在225nm检测)纯化，得到小标题化合物(135mg)，为浅黄色固体。
+ + - -
[1758] LCMS m/z 342(M+H)(ES)；340(M-H)(ES)。
[1759] (ii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
[1760] 将 三 乙 基 胺(5μL,0.036mmol) 加 入 至 来 自 上 文 步 骤 (i)的 产 物(60mg,0.176mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；115mg,0.179mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热过夜。将反应冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到固体。将该物质溶于DCM(10mL)和用1M HCl溶液(10mL)洗涤。将有机相通过疏水玻璃料过滤和真空浓缩，得到标题化合物(121mg)，为浅黄色固体。
[1761] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.95(s,1H),8.42(d,1H),8.31(d,1H),8.11(s,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.11(d,1H),6.79(d,2H),6.58(d,1H),6.06(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.16-3.
17(m,4H),1.45-1.57(m,6H),1.26(s,9H).
17(m,4H),1.45-1.57(m,6H),1.26(s,9H).
[1762] LCMS m/z 888(M+H)+(ES+)；886(M-H)-(ES-)。
[1763] 实施例74
[1764] N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基氨基-磺酰胺
[1765]
[1766] (i)N-(3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)二甲基氨基-磺酰胺
[1767] 向5-(叔丁 基)-2-甲氧基 苯-1,3-二胺(200mg,1.029mmol)在 DCM(4mL)中的搅拌溶液在0-5℃加入吡啶(580μL,7.17mmol)，然后加入二甲基氨磺酰氯
(110μL,1.024mmol)。将混合物升温至室温和搅拌过夜。将反应真空浓缩，将残余物与甲苯(2x 10mL)共沸。将残余物溶于DCM和MeOH的混合物，和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-2％MeOH的DCM,在225nm检测)上通过色谱纯化，得到黄色固体。将该物质再次通过色谱在Companion(12g柱,含1-5％THF的DCM,在225nm检测)上纯化，得到小标题化合物(164mg)，为浅黄色固体。
+ + - -
(110μL,1.024mmol)。将混合物升温至室温和搅拌过夜。将反应真空浓缩，将残余物与甲苯(2x 10mL)共沸。将残余物溶于DCM和MeOH的混合物，和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-2％MeOH的DCM,在225nm检测)上通过色谱纯化，得到黄色固体。将该物质再次通过色谱在Companion(12g柱,含1-5％THF的DCM,在225nm检测)上纯化，得到小标题化合物(164mg)，为浅黄色固体。
+ + - -
[1768] LCMS m/z 302(M+H)(ES)；300(M-H)(ES)。
[1769] (ii)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-二甲基氨基-磺酰胺
[1770] 将 三 乙 基 胺(5μL,0.036mmol) 加 入 至 来 自 上 文 步 骤 (i)的 产 物(55mg,0.182mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例19(i)；117mg,0.182mmol)在乙酸异丙酯(3mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热过夜。将反应冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化成无色固体。将该物质溶于DCM(10mL)和用1M HCl溶液(10mL)洗涤。将有机相通过疏水玻璃料过滤和真空浓缩，得到标题化合物(104mg)，为浅黄色固体。
[1771] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H),9.46(s,1H),9.10(s,1H),8.96(s,1H),8.42(d,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.08(d,1H),6.78(d,2H),6.59(d,1H),6.06(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),2.78(s,
6H),1.26(s,9H).
6H),1.26(s,9H).
[1772] LCMS m/z 848(M+H)+(ES+)；846(M-H)-(ES-)。
[1773] 实施例75
[1774] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1775]
[1776] (i)(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1777] 将氮气鼓泡通过苯胺(1.1g,11.81mmol)、(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；4g,10.79mmol)、2,2'-双(二
苯 基 膦 )-1,1'-二 萘 (0.441g,0.709mmol)、Pd2dba3(0.324g,0.354mmol)和 碳 酸 铯(6.16g,18.90mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物5分钟，然后将混合物在100℃加热3h。
混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤和在减压下蒸发溶剂。加入乙醚(20mL)，滤出白色固体，用乙醚(5mL)洗涤和干燥，得到产物(3.33g)，为白色固体。滤液通过硅胶色谱纯化(220g柱,0-50％EtOAc/异己烷)，得到固体，其用乙醚研磨，过滤和干燥，得到另外的产物(608mg)，为白色固体。将物质合并，得到小标题化合物(3.938g)，为白色固体。
苯 基 膦 )-1,1'-二 萘 (0.441g,0.709mmol)、Pd2dba3(0.324g,0.354mmol)和 碳 酸 铯(6.16g,18.90mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物5分钟，然后将混合物在100℃加热3h。
混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤和在减压下蒸发溶剂。加入乙醚(20mL)，滤出白色固体，用乙醚(5mL)洗涤和干燥，得到产物(3.33g)，为白色固体。滤液通过硅胶色谱纯化(220g柱,0-50％EtOAc/异己烷)，得到固体，其用乙醚研磨，过滤和干燥，得到另外的产物(608mg)，为白色固体。将物质合并，得到小标题化合物(3.938g)，为白色固体。
[1778] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,1H),7.97(dd,2H),7.87(brd,1H),7.63-7.51(m,2H),7.21(d,1H),7.07-7.02(m,1H),6.86(brs,2H),6.41(d,1H),6.34(dd,1H),1.59(s,9H).在CHCl3下峰
[1779] LCMS m/z 428(M+H)+(ES+)；426(M-H)-(ES-)。
[1780] (ii)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-苯基吡啶-2-胺
[1781] 将TFA(10mL,130mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(3.9g,9.12mmol)在DCM(50mL)中的溶液，在室温下搅拌1h。在减压下除去挥发物，将残余物再溶于DCM(75mL)。溶液用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，接着用饱和盐水(50mL)洗涤和干燥(MgSO4)。通过过滤除去干燥剂，将滤液在减压下浓缩，得到浅粉色固体。将固体在iPrOAc(60mL)中再结晶，得到小标题化合物(1.1g)，为白色固体。将滤液在减压下浓缩和再溶于回流的iPrOAc(60mL)。加入异己烷(60mL)，将混合物冷却，同时搅拌。通过过滤收集第二批，得到小标题化合物(1.2g)，为浅粉色固体。合并收率为2.3g。
[1782] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(s,1H),8.20-8.11(m,1H),8.02(d,1H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.10(d,1H),6.82(ddd,
1H),6.71(d,1H),6.49(dd,1H),6.02(d,1H),5.81(br s,2H).
1H),6.71(d,1H),6.49(dd,1H),6.02(d,1H),5.81(br s,2H).
[1783] LCMS m/z 328(M+H)+(ES+)。
[1784] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯
[1785] 在室温下将氯甲酸苯酯(264μL,2.107mmol)加入至3-氨基-5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.107mmol)和NaHCO3(354mg,4.21mmol)在DCM(20mL)和THF(5mL)中的搅拌混合物。将混合物搅拌过夜，然后在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配。有机层经分离和通过疏水玻璃料干燥，得到小标题化合物(812mg)，为浅黄色油状物，其静置固化。
[1786] LCMS m/z 358(M+H)+(ES+)。
[1787] (iv)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1788] 将三 乙基 胺(48μL,0.344mmol)加 入 至来 自上 文 步骤(iii)的 产 物(610mg,1.707mmol)和来自上文步骤(ii)的产物(560mg,1.711mmol)在iPrOAc(20mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热过夜。反应混合物用THF稀释，在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含0.5-3％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(688mg)，为棕色泡沫。
[1789] LCMS m/z 591(M+H)+(ES+)；589(M-H)-(ES-)。
[1790] (v)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-脲基)苯甲酸,HCl
[1791] 向来自上文步骤(iv)的产物(688mg,1.165mmol)在THF(25mL)和水(5mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2M aq.)(3500μL,7.00mmol)。加入MeOH(2mL)和继续搅拌48h。加入另外的NaOH(1mL)和继续搅拌过周末。将反应物真空浓缩，得到棕色胶状物。将该物质悬浮于水中和用1M HCl酸化，使固体沉淀。固体通过过滤收集，用水洗涤，将固体在40℃在真空下干燥，得到小标题化合物(590mg)，为粉红色固体。
[1792] LCMS m/z 577(M+H)+(ES+)；575(M-H)-(ES-)。
[1793] (vi)5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1794] 将 来 自 上 文 步 骤(v)的 产 物(80mg,0.130mmol)、氧 杂 环 丁 烷-3- 胺(13.63μL,0.196mmol)和Et3N(54.6μL,0.391mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入T3P(50wt％在EtOAc中)(78μL,0.130mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和搅拌过夜。加入另一批胺(10μL)、Et3N(25μL)和T3P(20μL)和继续搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-4％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(63mg)，为粉红色/棕色固体。
[1795] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.98(d,1H),8.90(s,2H),8.47(d,1H),8.30(d,1H),8.09(d,2H),7.89(d,1H),7.72(t,1H),7.58-7.64(m,3H),7.39(d,1H),7.20(t,2H),7.08(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.11(d,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.82(s,3H),1.29(s,9H).
[1796] LCMS m/z 632(M+H)+(ES+)；630(M-H)-(ES-)。
[1797] 实施例76
[1798] 5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1799]
[1800] (i)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1801] 将三乙基胺(16.10μL,0.115mmol)加入至5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(参见上文实施例75(iii)；206mg,0.577mmol)和4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(参见上文实施例11(ii)；300mg,0.577mmol)在iPrOAc(8mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热过夜。将反应物冷却至室温和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(40g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(363mg)，为灰白色泡沫。
+ +
+ +
[1802] LCMS m/z 783(M+H)(ES)。
[1803] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸,HCl
[1804] 向来自上文步骤(i)的产物(363mg,0.417mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2M aq.)(1252μL,2.504mmol)。加入MeOH(1mL)和继续搅拌48h。将反应物真空浓缩，得到黄色/棕色胶状物。将该物质悬浮于水中，用1M HCl酸化，使淡白色固体沉淀。固体通过过滤收集，用水洗涤，将固体在40℃在真空下干燥，得到小标题化合物(315mg)，为浅粉色固体。+ + - -
[1805] LCMS m/z 769(M+H)(ES)；767(M-H)(ES)。
[1806] (iii)5-(叔丁基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲酰胺
[1807] 将来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.124mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(27μL,0.247mmol)和Et3N(69μL,0.495mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入T3P(50wt％在EtOAc中)(89μL,0.149mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和搅拌过周末。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到浅粉色泡沫。将粗产物通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(44mg)，为白色固体。
[1808] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.89(s,1H),8.48(d,1H),8.35(t,1H),8.30(d,1H),8.10-8.12(m,2H),7.87(d,1H),7.71(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.28(d,1H),6.91(s,1H),6.78(s,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.71(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.41-3.45(m,4H),3.22(s,3H),2H under DMSO,2.33(bs,6H),1.29(s,9H).
[1809] LCMS m/z 839(M+H)+(ES+)；837(M-H)-(ES-)。
[1810] 实施例77
[1811] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[1812]
[1813] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸,HCl(参见上文实施例76(ii)；137mg,0.170mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(24μL,0.345mmol)和三乙基胺(100μL,0.717mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(150μL,0.252mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和搅拌2h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(117mg)，为白色固体。
[1814] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.98(d,1H),8.91(s,1H),8.88(s,1H),8.47(d,1H),8.30(d,1H),8.08-8.12(m,2H),7.88(d,1H),7.72(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.08(d,1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),6.58(dd,1H),6.10(d,1H),6.04(t,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.70-3.72(m,2H),3.
66(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H).
66(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H).
[1815] LCMS m/z 824(M+H)+(ES+)；412(M+2H)2+(ES+)。
[1816] 实施例78
[1817] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1818]
[1819] (i)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1820] 将三乙基胺(25μL,0.179mmol)加入至5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯 (参见上文实施例75(iii)；320mg,0.895mmol)
和4-((4-氨基萘-1-基)氧 基)-N-苯基嘧 啶-2-胺(参见例如Ito,K. 等,WO
2013/050756,294mg,0.895mmol)在乙酸异丙酯(10mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热过夜，在该时间期间固体从溶液中沉淀。固体通过过滤收集，用另外的iPrOAc洗涤，得到小标题化合物(275mg)，为白色固体。
和4-((4-氨基萘-1-基)氧 基)-N-苯基嘧 啶-2-胺(参见例如Ito,K. 等,WO
2013/050756,294mg,0.895mmol)在乙酸异丙酯(10mL)中的混合物，将混合物在60℃(加热块温度)加热过夜，在该时间期间固体从溶液中沉淀。固体通过过滤收集，用另外的iPrOAc洗涤，得到小标题化合物(275mg)，为白色固体。
[1821] LCMS m/z 592(M+H)+(ES+)。
[1822] (ii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1823] 向来自上文步骤(i)的产物(275mg,0.465mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液加入NaOH(2M aq.)(1000μL,2.000mmol)。加入MeOH(1mL)和继续搅拌过夜。加入另一部分的NaOH(0.5mL)、水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)和继续搅拌过夜。将反应物真空浓缩，得到浅粉色固体。将该物质悬浮于水中和用1M HCl酸化，使固体沉淀。将混合物超声处理2分钟，然后固体通过过滤收集，用水洗涤。将固体在40℃在真空下干燥，得到小标题化合物(233mg)，为黄色固体。
[1824] LCMS m/z 578(M+H)+(ES+)；576(M-H)-(ES-)。
[1825] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1826] 将来 自 上文 步骤 (ii)的产 物(60mg,0.104mmol)、氧杂 环 丁烷-3- 胺(11μL,0.158mmol)和三乙基胺(45μL,0.323mmol)在DCM(4mL)中的搅拌混合物在冰浴中冷却。加入含50wt％T3P的EtOAc(62μL,0.104mmol)，除去冰浴，让反应混合物升温至室温和搅拌过周末。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。水相用新鲜的DCM(10mL)反萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在硅胶上真空浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,含1-5％MeOH的DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(41mg)，为白色固体。
[1827] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),9.49(s,1H),9.00(d,1H),8.90(s,1H),8.49(d,1H),8.41(d,1H),8.29(d,1H),8.06(d,1H),7.84(d,1H),7.69(t,1H),7.59(t,1H),7.43(d,1H),7.29(bd,2H),7.07(d,1H),6.99(t,2H),6.77(t,1H),6.60(d,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.82(s,3H),1.29(s,9H).
[1828] LCMS m/z 633(M+H)+(ES+)；631(M-H)-(ES-)。
[1829] 实施例79
[1830] 3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯
甲酰胺
甲酰胺
[1831]
[1832] (i)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1833] 在20mL管中，3-((4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸(参见上文实施例66(i)；250mg,0.476mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(102mg,0.713mmol)和Hünig’s碱(249μL,1.427mmol)在DMF(9mL)中的溶液用HATU(199mg,0.523mmol)处理。然后将溶液在10％盐水(150mL)和EtOAc(150mL)之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(60mL)、10％盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸发，得到小标题化合物(300mg)，为浅褐色固体。
[1834] LCMS m/z 627(M+H)+(ES+)；625(M-H)-(ES-)。
[1835] (ii)3-((4-((4-氨 基 萘 -1-基 ) 氧 基 )吡 啶 -2-基 )氨 基)-5- 甲 氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1836] 在20mL管中，来自上文步骤(i)的产物(300mg,0.479mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(1475μL,19.15mmol)逐滴处理。将得到的棕色溶液在室温下搅拌3h。溶液用甲苯(400mL)稀释，和真空浓缩，得到棕色固体，其溶于EtOAc(300mL)。EtOAc相用饱和NaHCO3溶液(3x 100mL)、水(3x 100mL)和盐水(1x 100mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到小标题化合物(200mg)，为棕色泡沫。
[1837] LCMS m/z 527(M+H)+(ES+)。
[1838] (iii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙
基)-苯甲酰胺
基)-苯甲酰胺
[1839] 在20mL管中，(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)-苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；74.5mg,0.190mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(100mg,0.190mmol)在乙酸异丙酯中的溶液用TEA(5.29μL,0.038mmol)处理。将得到的棕色混悬液在60℃加热18h，然后真空蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化。将残余物在20mL饱和NaHCO3和EtOAc(20mL)之间分配，有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到标题化合物(48mg)，为灰白色固体。
[1840] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.16(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,1H),8.22(t,1H),8.19(d,1H),8.13(d,1H),8.11(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.71(m,1H),7.61(m,1H),7.56(t,1H),7.50(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(m,1H),6.58(dd,
1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.48-2.20(m,8H),2.14(s,3H),1.
27(s,9H).(四质子重叠水峰)
1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.48-2.20(m,8H),2.14(s,3H),1.
27(s,9H).(四质子重叠水峰)
[1841] LCMS m/z 825(M+H)+(ES+)；823(M-H)-(ES-)。
[1842] 实施例80
[1843] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1844]
[1845] (i)(4-((2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1846] 将(4-((2-氯 吡 啶-4-基)氧 基)萘-1-基)氨 基 甲 酸 叔 丁 酯(参见 上 文 实 施 例 3(ii)；1.0g,2.70mmol)、吡 啶 -2-基 甲 胺 (0.350g,3.24mmol)、Pd2(dba)3(0.150g,0.164mmol)、Cs2CO3(1.5g,4.60mmol) 和 BINAP(0.200g,0.321mmol) 在
1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后将混合物加热至90℃18h，然后用DCM(50mL)稀释和过滤。将滤液在减压下浓缩和在Companion(80g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(390mg)，为橙色玻璃。
1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后将混合物加热至90℃18h，然后用DCM(50mL)稀释和过滤。将滤液在减压下浓缩和在Companion(80g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(390mg)，为橙色玻璃。
[1847] LCMS m/z 443(M+H)+(ES+)；441(M-H)-(ES-)。
[1848] (ii)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺
[1849] 将来自上文步骤(i)的产物(390mg,0.749mmol)和TFA(1.0mL,12.98mmol)在DCM(5mL)中在室温下搅拌1h。将混合物在甲苯(40mL)中共蒸发，然后再溶于DCM(15mL)。溶液用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤，然后直接负载至Companion(40g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上，得到小标题化合物(235mg)，为棕色泡沫。
[1850] LCMS m/z 343(M+H)+(ES+)；341(M-H)-(ES-).90％纯度。
[1851] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1852] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(参见上文实施例75(iii)；175mg,0.447mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(200mg,0.432mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)在乙酸异丙酯(5mL)中加热至70℃18h。在减压下除去挥发物，将残余物在Companion(40g柱,0-5％MeOH/EtOAc)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(200mg)，为棕色固体。
[1853] LCMS m/z 606(M+H)+(ES+)。
[1854] (iv)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1855] 将 来 自 上 文 步 骤(iii)的 产 物 (200mg,0.330mmol)和LiOH一 水 合 物(20mg,0.477mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中在室温下搅拌18h。混合物用水(10mL)稀释和用乙醚(10mL)洗涤。水层用1M柠檬酸溶液(1mL)酸化和用乙酸乙酯(10mL)萃取。在分离漏斗中形成固体，其鉴定为产物。将其与乙酸乙酯层合并，通过加入甲醇(10mL)而完全溶解。将该合并溶液在松散二氧化硅上浓缩，将硅酸盐在Companion(12g柱,0-20％MeOH(1％NH3)/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(130mg)，为褐色玻璃。
[1856] LCMS m/z 592(M+H)+(ES+)；590(M-H)-(ES-)。
[1857] (v)5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1858] 将 HATU(104mg,0.275mmol) 加 入 至 来 自 上 文 步 骤 (iv) 的 产 物(130mg,0.220mmol)、Et3N(50μL,0.359mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(50mg,0.684mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌过周末。混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后用水(10mL)、20％盐水(2x 10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩，得到棕色泡沫。将粗产物在Companion(12g柱,0-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(114mg)，为浅褐色固体。
[1859] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.42(s,1H),8.96(d,1H),8.88(s,1H),8.45(d,1H),8.45-8.42(m,1H),8.27(d,1H),8.04(d,1H),7.89-7.83(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.59(ddd,1H),7.30(d,1H),7.24(d,1H),7.20(ddd,1H),7.10(dd,1H),7.06(d,1H),6.24(dd,1H),
5.93(d,1H),5.08-4.96(m,1H),4.80(dd,2H),4.59(dd,2H),4.49(d,2H),3.80(s,3H),1.28-(s,9H).
5.93(d,1H),5.08-4.96(m,1H),4.80(dd,2H),4.59(dd,2H),4.49(d,2H),3.80(s,3H),1.28-(s,9H).
[1860] LCMS m/z 647(M+H)+(ES+)；645(M-H)-(ES-)。
[1861] 实施例81
[1862] 5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[1863]
[1864] (i)(4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1865] 将Pd2(dba)3(120mg,0.131mmol) 加 入 至(4-((2- 氯 吡 啶 -4-基 )氧 基 )萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(参见上文实施例3(ii)；1g,2.70mmol)、3-甲氧基苯胺(0.32mL,2.85mmol)、xantphos(150mg,0.259mmol)和Cs2CO3(1.4g,4.30mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的脱气混悬液，将反应物在氮气下在85℃加热4h。反应混合物用DCM(100mL)稀释和过滤。滤液用1M柠檬酸溶液(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(40g柱,20-40％EtOAc/异己烷)，得到粉红色泡沫。将泡沫在乙酸异丙酯(20mL)中搅拌过夜，并通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩，得到小标题化合物(560mg)，为粉红色胶状物。
[1866] LCMS m/z 458(M+H)+(ES+)。
[1867] (ii)4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
[1868] 将TFA(1.0mL,12.98mmol)加入至来自上文步骤(i)的产物(560mg,1.224mmol)在DCM(3mL)中的溶液，将反应物放置搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在饱和NaHCO3溶液(10mL)和DCM(10mL)之间分配。有机相经分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到粉红色泡沫。将泡沫在Companion(40g柱,50-100％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(375mg)，为紫色固体。
[1869] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.21-8.10(m,1H),8.03(d,1H),7.69-7.57(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.71(d,1H),6.53(dd,1H),6.43(dt,1H),6.02(d,1H),5.91(s,2H),3.67(s,3H).
[1870] LCMS m/z 358(M+H)+(ES+)。
[1871] (iii)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲酯
[1872] 将5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(参见上文实施例75(iii)；175mg,0.447mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(150mg,0.420mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)在乙酸异丙酯(5mL)中加热至70℃18h。在减压下除去挥发物，将残余物在Companion(40g柱,20-80％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(130mg)，为紫色固体。
[1873] LCMS m/z 621(M+H)+(ES+),85％纯度。
[1874] (iv)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
[1875] 将 来 自 上 文 步 骤(iii)的 产 物 (130mg,0.209mmol)和LiOH一 水 合 物(12mg,0.286mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中在室温下搅拌18h。混合物用水(10mL)稀释，和用乙醚(10mL)洗涤。水层用1M柠檬酸溶液(1mL)酸化，和用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,0-20％MeOH(1％NH3)/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(90mg)，为褐色玻璃。
[1876] LCMS m/z 607(M+H)+(ES+)；605(M-H)-(ES-)。
[1877] (v)5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[1878] 将HATU(70mg,0.184mmol)加入至来自上文步骤(iv)的产物(90mg,0.148mmol)、Et3N(40μL,0.287mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(30mg,0.410mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌过周末。混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后用水(10mL)、20％盐水(2x 10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩，得到棕色泡沫。将粗产物在Companion(12g柱,0-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(74mg)，为白色固体。
[1879] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.46(s,1H),8.97(d,1H),8.93-8.87(m.2H),8.46(d,1H),8.29(d,1H),8.10(d,1H),8.09(d,1H),7.88(d,1H),7.72(ddd,1H),7.62(ddd,
1H),7.39(d,1H),7.36-7.31(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.56(dd,1H),6.47-6.39(m,1H),6.
10(d,1H),5.09-4.97(m,1H),4.81(dd,2H),4.60(dd,2H),3.81(s,3H),3.68(s,3H),1.29(s,9H).
1H),7.39(d,1H),7.36-7.31(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.56(dd,1H),6.47-6.39(m,1H),6.
10(d,1H),5.09-4.97(m,1H),4.81(dd,2H),4.60(dd,2H),3.81(s,3H),3.68(s,3H),1.29(s,9H).
[1880] LCMS m/z 662(M+H)+(ES+)；660(M-H)-(ES-)。
[1881] 实施例82
[1882] 5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[1883]
[1884] (i)(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
[1885] 将4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯胺(参见例如Flynn,D.L.,等,WO2013/036232,4.33g,14.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.5g,16.04mmol)在叔丁醇(60mL)中加热至回流18h。加入二碳酸二叔丁酯(3.5g,16.04mmol)，将混合物加热至回流另外3天。
混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，和用水(3x 200mL)洗涤，接着用饱和盐水(200mL)洗涤。
有机相经干燥(MgSO4)，过滤然后在减压下浓缩。将粗产物在Companion(120g柱,10-50％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，然后再次在Companion(80g柱,DCM)上纯化，得到小标题化合物(3.11g)，为黄色油状物。
混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，和用水(3x 200mL)洗涤，接着用饱和盐水(200mL)洗涤。
有机相经干燥(MgSO4)，过滤然后在减压下浓缩。将粗产物在Companion(120g柱,10-50％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，然后再次在Companion(80g柱,DCM)上纯化，得到小标题化合物(3.11g)，为黄色油状物。
[1886] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.89(dd,1H),6.88(ddd,1H),6.78-6.71(m,2H),6.69-6.61(m,1H),1.48(s,9H).
[1887] LCMS m/z 357,359(M+H)+(ES+)。
[1888] (ii)(2,3-二氟-4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯[1889] 将BINAP(300mg,0.482mmol)、Pd2(dba)3(210mg,0.229mmol)、来自上文步骤(i)的产物(1.5g,4.20mmol)和Cs2CO3(2.1g,6.45mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物脱气5分钟。加入苯胺(400μL,4.39mmol)，将混合物在70℃加热3h，然后在85℃加热8h。混合物用DCM(150mL)稀释和过滤。将滤液在减压下浓缩，然后在Companion(80g柱,20-40％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.2g)，为橙色泡沫。
[1890] LCMS m/z 414(M+H)+(ES+)；412(M-H)-(ES-)。
[1891] (iii)4-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)-N-苯基吡啶-2-胺,1.0TFA
[1892] 将TFA(4.0ml,51.9mmol)加入至来自上文步骤(ii)的产物(1.35g,3.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液，在室温下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，然后与甲苯(50mL)共蒸发。将TFA盐在Companion(40g柱,30-70％EtOAc/异己烷)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(1.36g)，为褐色固体。
[1893] LCMS m/z 314(M+H)+(ES+)。
[1894] (iv)5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
[1895] 将来自上文步骤(iii)的产物(200mg,0.468mmol)溶于乙酸异丙酯(5mL)，用NaHCO3溶液(2x 5mL)洗涤，接着用饱和盐水(5mL)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，然后与5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(参见上文实施例75(iii)；
175mg,0.447mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)一起加热至70℃48h。冷却后，固体通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，然后在Companion(40g柱,1-2％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(219mg)，为浅棕色胶状物。
175mg,0.447mmol)和Et3N(20μL,0.143mmol)一起加热至70℃48h。冷却后，固体通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，然后在Companion(40g柱,1-2％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(219mg)，为浅棕色胶状物。
[1896] LCMS m/z 577(M+H)+(ES+)。
[1897] (v)5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯甲酸
[1898] 将 来 自 上 文 步 骤(iv) 的 产 物(220mg,0.382mmol)和 LiOH一 水 合 物(10mg,0.238mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中在室温下搅拌18h。混合物用水(15mL)稀释，将得到的固体通过过滤除去。滤液用1M柠檬酸溶液(1mL)酸化，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。将粗产物在Companion(12g柱,0-20％MeOH(1％NH3)/DCM)上通过色谱纯化，得到小标题化合物(50mg)，为褐色玻璃。
[1899] LCMS m/z 563(M+H)+(ES+)；561(M-H)-(ES-)。
[1900] (vi)5-(叔丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[1901] 将HATU(50mg,0.131mmol)加入至来自上文步骤(v)的产物(50mg,0.089mmol)、Et3N(30μl,0.215mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(20mg,0.274mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌过周末。逐滴加入水(10mL)，将得到的沉淀通过过滤收集。将固体在Companion(12g柱,0-5％MeOH/DCM)上通过色谱纯化，得到标题化合物(35mg)，为白色固体。
[1902] 1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ:9.55(s,1H),9.00(s,1H),8.96(d,1H),8.93(s,1H),8.40(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.08(d,1H),6.88(ddd,1H),6.50(dd,1H),6.25(d,1H),5.08-4.95(m,1H),4.80(dd,2H),4.58(dd,2H),3.76(s,
3H),1.29(s,9H).
3H),1.29(s,9H).
[1903] LCMS m/z 618(M+H)+(ES+)；616(M-H)-(ES-)。
[1904] 实施例83
[1905] 以下化合物通过类似于上文所述的方法制备。在报告来自1HNMR谱的化学位移时，其在400MHz和环境温度下获得，除非另有说明。
[1906] (a)N-(4-(叔丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲烷-磺酰胺
[1907]
[1908] δ:9.41(s,1H),9.00(s,1H),8.47(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.92(s,1H),7.88(d,1H),7.81(d,1H),7.68(s,1H),7.62-7.45(m,5H),7.38-7.36(m,3H),7.18(s,1H),6.80(brd,2H),6.53(d,1H),6.04(s,1H),3.88(t,2H),3.66(t,2H),3.56-3.49(m,9H),
3.42-3.40(m,2H),3.22(s,3H),2.60(s,3H),1.33(s,9H).
3.42-3.40(m,2H),3.22(s,3H),2.60(s,3H),1.33(s,9H).
[1909] LCMS m/z 865(M+H)+(ES+)。
[1910] (b)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)吗啉-4-磺酰胺
[1911]
[1912] δ:9.44(s,1H),9.35(s,1H),9.32(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.17(d,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.10(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.60-3.63(m,4H),3.48-3.54(m,6H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.14-3.
16(m,4H),1.27(s,9H).
16(m,4H),1.27(s,9H).
[1913] LCMS m/z 890(M+H)+(ES+)。
[1914] (c)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[1915]
[1916] δ:9.44(s,1H),9.36(s,1H),9.16(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(dd,1H),7.42(d,1H),7.02(s,1H),6.81(brs,2H),6.55(d,1H),6.04(s,1H),4.58(t,1H),3.89-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.55-3.45(m,9H),3.42-3.37(m,2H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).+ +
[1917] LCMS m/z 805(M+H)(ES)。
[1918] (d)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1919]
[1920] δ9.39(s,1H),9.11(d,2H),8.92(s,1H),8.39-8.23(m,2H),8.18(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.91-7.80(m,1H),7.69(m,1H),7.60(m,1H),7.56(t,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.01(d,1H),6.86(m,1H),6.57(dd,1H),6.11(d,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.0
9(s,3H),2.65-2.52(m,4H),1.67(m,4H),1.26(s,9H).4质子重叠水峰
9(s,3H),2.65-2.52(m,4H),1.67(m,4H),1.26(s,9H).4质子重叠水峰
[1921] LCMS m/z 796(M+H)+(ES+)。
[1922] (e)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1923]
[1924] δ9.40(s,1H),9.16(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,1H),8.26-8.17(m,2H),8.12(d,1H),8.11(s,1H),7.91-7.84(m,1H),7.71(m,1H),7.61(m,1H),7.56(t,1H),7-.50(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.86(m,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),
3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.39(s,6H),1.55-1.44(m,4H),1.38(s,2H),1.27(s,9H).2质 子重叠水峰
+ +
3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.39(s,6H),1.55-1.44(m,4H),1.38(s,2H),1.27(s,9H).2质 子重叠水峰
+ +
[1925] LCMS m/z 810(M+H)(ES)。
[1926] (f)N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)吗啉-4-磺酰胺
[1927]
[1928] δ:9.39(s,1H),9.34(s,1H),8.92(d,2H),8.30(d,1H),8.17(d,1H),8.08-8.12(m,2H),7.88(d,1H),7.71(t,1H),7.58-7.63(m,3H),7.39(d,1H),7.20(t,2H),7.10(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.09(d,1H),3.82(s,3H),3.60-3.62(m,4H),3.13-3.15(m,
4H),1.27(s,9H).
4H),1.27(s,9H).
[1929] LCMS m/z 697(M+H)+(ES+)。
[1930] (g)N-(2-氨 基 乙 基)-5-(叔 丁 基)-2-甲 氧 基-3-(3-(4-((2-((3- 甲 氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺
[1931]
[1932] δ:9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.90(s,1H),8.45(d,1H),8.34(t,1H),8.30(d,1H),8.09-8.12(m,2H),7.87(d,1H),7.71(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.18(d,1H),6.91(-s,1H),6.78(s,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.71(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.42(dd,2H),4-Hunder H2O,3.23(s,3H),2.78(t,2H),1.29(s,9H).
[1933] LCMS m/z 811(M+H)+(ES+)。
[1934] 实施例84
[1935] 以下化合物通过类似于上文描述的方法制备。在报告来自1H NMR谱的化学位移时，其在400MHz和环境温度下获得，除非另外说明。
[1936] (a)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺
[1937]
[1938] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),8.90(d,2H),8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.21(d,1H),8.08(d,1H),8.07(s,1H),7.88(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.19(dd,2H),7.06(d,1H),6.85-6.82(m,1H),6.55(dd,1H),6.10(d,1H),4.04-4.00(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.80(s,3H)
[1939] LCMS m/z 660(M+H)+(ES+)；658(M-H)-(ES-)。
[1940] (b)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
[1941]
[1942] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.90(d,2H),8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.07-8.07(m,2H),7.88(d,1H),7.70(t,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.19(t,2H),7.05(d,1H),6.84(t,1H),6.53(dd,1H),6.10(d,1H),3.82-3.79(m,4H),2.91-2.
87(m,2H),2.33(bs,3H),1.91-1.88(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.28(s,9H).
87(m,2H),2.33(bs,3H),1.91-1.88(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.28(s,9H).
[1943] LCMS m/z 673(M+H)+(ES+)；671(M-H)-(ES-)。
[1944] (c)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺
[1945]
[1946] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.94(bs,1H),8.91(s,1H),8.44-8.42(m,2H),8.29(d,1H),8.09-8.07(m,2H),7.88(d,1H),7.69(t,1H),7.61-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.20(t,2H),7.06(d,1H),6.85(t,1H),6.55(dd,1H),6.10(s,1H),4.50-4.45(m,1H),3.87-3.73(m,6H),3.63(dd,1H),2.20-2.15(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.28(s,9H).
[1947] LCMS m/z 646(M+H)+(ES+)；644(M-H)-(ES-)。
[1948] (d)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-5-叔丁基-2-甲氧基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺
[1949]
[1950] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),8.90(d,2H),8.44-8.42(m,2H),8.29(d,1H),8.09(d,1H),8.07(s,1H),7.88(d,1H),7.71(t,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.
19(t,2H),7.06(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.10(d,1H),4.50-4.45(m,1H),3.90-3.
73(m,6H),3.64(dd,1H),2.22-2.13(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.28(s,9H).
19(t,2H),7.06(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.10(d,1H),4.50-4.45(m,1H),3.90-3.
73(m,6H),3.64(dd,1H),2.22-2.13(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.28(s,9H).
[1951] LCMS m/z 646(M+H)+(ES+)；644(M-H)-(ES-)。
[1952] (e)1-[5- 叔 丁 基 -3-( 甲 烷 磺 酰 胺 基 )-2- 甲 氧 基 - 苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
[1953]
[1954] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.13(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.11(dd,2H),7.87(d,1H),7.75-7.66(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.
39(d,1H),7.03(d,1H),6.91(t,1H),6.79(t,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),4.57(t,1H),4.03-3.92(m,2H),3.81(s,3H),3.77-3.69(m,2H),3.66(s,3H),3.63-3.52(m,4H),3.52-3.45(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.09(s,3H),1.27(s,9H).
39(d,1H),7.03(d,1H),6.91(t,1H),6.79(t,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),4.57(t,1H),4.03-3.92(m,2H),3.81(s,3H),3.77-3.69(m,2H),3.66(s,3H),3.63-3.52(m,4H),3.52-3.45(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.09(s,3H),1.27(s,9H).
[1955] LCMS m/z 804(M+H)+(ES+)。
[1956] (f)1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
[1957]1
[1958] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.89(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.88(d,1H),7.74-7.67(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.38(d,1H),7.24(t,1H),7.07-6.98(m,2H),6.54(dd,1H),6.43-6.38(m,1H),6.12(d,1H),5.10(t,1H),4.38(d,2H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),3.09(s,3H),1.27(s,9H).
+ +
+ +
[1959] LCMS m/z 686(M+H)(ES)。
[1960] (g)5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺
[1961]
[1962] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),8.16-8.05(m,2H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.57(s,1H),7.38(d,1H),7.24(t,1H),7.22(d,1H),7.07-6.97(m,1H),6.54(dd,1H),6.45-6.37(m,1H),6.12(d,1H),5.10(s,1H),4.38(s,2H),3.83(s,3H),3.67(s,3H),1.29(s,9H).
[1963] LCMS m/z 636(M+H)+(ES+)。
[1964] (h)5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
[1965]1
[1966] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.89(s,2H),8.44(d,1H),8.30(d,1H),8.18(q,1H),8.10(d,1H),8.08(d,1H),7.88(d,1H),7.78-7.67(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.3
8(d,1H),7.24(t,1H),7.11(d,1H),7.08-6.96(m,1H),6.54(dd,1H),6.46-6.35(m,1H),6.1
3(d,1H),5.10(s,1H),4.38(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),2.82(d,3H),1.28(s,9H).+ +
8(d,1H),7.24(t,1H),7.11(d,1H),7.08-6.96(m,1H),6.54(dd,1H),6.46-6.35(m,1H),6.1
3(d,1H),5.10(s,1H),4.38(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),2.82(d,3H),1.28(s,9H).+ +
[1967] LCMS m/z 650(M+H)(ES)。
[1968] 实施例851
[1969] 除非另外说明，否则以下化合物通过类似于上文描述的方法制备。当报告来自 H NMR谱的化学位移时，其在400MHz和环境温度下获得，除非另外说明。
[1970] 实施例85(a):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-氧-乙基)苯甲酰胺
[1971]
[1972] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.13(br s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.37(dd,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.13(s,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.71(ddd,1H),7.63-7.60(m,1H),7.61(ddd,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),8.03(d,1H),6.92(dd,1H),6.58(dd,1H),6.14(d,1H),4.09(d,2H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.64-3.53(m,4H),3.5
3-3.40(m,4H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
3-3.40(m,4H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[1973] LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)。
[1974] 实施例85(b):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲酰胺
[1975]
[1976] 该化合物通过以下方法制备。
[1977] (i)(5-(叔丁基)-3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯
[1978] 在室温下将氯甲酸苯酯(0.278ml,2.222mmol)加入至(3-氨基-5-(叔丁基)-2- 甲 氧 基 苯 基 )甲 醇 (Kaneko,H, 等,WO 2011/040509,0.5g,2.222mmol) 和NaHCO3(0.373g,4.44mmol)在DCM(20ml)和THF(2mL)中的搅拌混合物。将反应混合物搅拌17小时，然后用DCM(2mL)和水(10mL)分配。水层用DCM(5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到小标题化合物(895mg,74％纯度)。
[1979] LCMS m/z 312(M+H-H2O)+(ES+)。
[1980] (ii)3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)
乙基)苯甲酰胺
乙基)苯甲酰胺
[1981] 将三 乙基 胺(2.60μL,0.019mmol)加 入 至来 自上 文 步骤(i)的 产 物(30.5mg,0.092mmol)和3-((4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺(参见上文实施例53(ii)；
50mg,0.092mmol)在乙酸异丙酯(4mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热过夜(17小时)。将来自上文步骤(i)的产物(70mg)在乙酸异丙酯(1mL)中的溶液加入至反应混合物，将反应混合物在70℃加热过夜。反应混合物用THF稀释和真空浓缩，得到浅粉色胶状物。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(10mg)，为无色固体。
50mg,0.092mmol)在乙酸异丙酯(4mL)中的混合物，将混合物在70℃(加热块温度)加热过夜(17小时)。将来自上文步骤(i)的产物(70mg)在乙酸异丙酯(1mL)中的溶液加入至反应混合物，将反应混合物在70℃加热过夜。反应混合物用THF稀释和真空浓缩，得到浅粉色胶状物。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson,酸性(0.1％甲酸),酸性,Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-70％MeCN的水)纯化，得到标题化合物(10mg)，为无色固体。
[1982] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.24(d,1H),8.14(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.92(t,1H),7.86(d,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.10(d,1H),6.61(dd,1H),6.12(d,1H),5.
11(t,1H),4.56(d,2H),4.18(s,1H),3.77(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.38(m,4H),3.2
0(s,3H),1.28(s,9H).
11(t,1H),4.56(d,2H),4.18(s,1H),3.77(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.38(m,4H),3.2
0(s,3H),1.28(s,9H).
[1983] LCMS m/z 776(M+H)+(ES+)。
[1984] 实施例85(c):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
[1985]
[1986] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.35(dd,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.13(d,1H),8.09(dd,1H),7.93(dd,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.42-7.37(m,2H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.12(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.38-3.28(m,2H),3.10(s,3H),2.40-2.25(m,10H),2.14(s,3H),1.27(s,9H).
[1987] LCMS m/z 819(M+H)+(ES+)；817(M-H)-(ES-)。
[1988] 实施例85(d):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-(3-吗啉代丙基)-苯甲酰胺
[1989]
[1990] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.46(dd,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.12(d,1H),8.09(dd,1H),7.92(dd,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.40(d,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.6
2(dd,1H),6.12(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.59-3.50(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.1
0(s,3H),2.40-2.25(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.27(s,9H).
2(dd,1H),6.12(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.59-3.50(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.1
0(s,3H),2.40-2.25(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.27(s,9H).
[1991] LCMS m/z 820(M+H)+(ES+)；818(M-H)-(ES-)。
[1992] 实施例85(e):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
[1993]
[1994] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,1H),8.17(dd,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.36-7.30(m,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.
55(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.37-3.26(m,4H),3.10(s,3H),2.47-2.19(m,8H),2.1
4(s,3H),1.27(s,9H).
55(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.37-3.26(m,4H),3.10(s,3H),2.47-2.19(m,8H),2.1
4(s,3H),1.27(s,9H).
[1995] LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)。
[1996] 实施例85(f):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)-苯甲酰胺
[1997]
[1998] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.41(d,1H),8.34-8.24(m,2H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.36-7.30(m,1H),7.02(d,1H),6.86(dd,1H),6.54(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.57-3.51(m,4H),3.29-3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.41-2.23(m,6H),1.70-1.58(m,2H),1.27(s,9H).
[1999] LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；825(M-H)-(ES-)。
[2000] 实施例85(g):5-叔丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)苯胺基]-嘧啶-4-基]氧基-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
[2001]
[2002] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.43(s,1H),8.92(s,1H),8.49-8.41(m,2H),8.36(dd,1H),8.27(d,1H),8.11-8.02(m,2H),7.91-7.80(m,2H),7.76-7.64(m,2H),7.64-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.22(d,1H),6.56(d,1H),4.13(s,1H),3.83(s,3H),3.62-3.48(m,4H),2H under水peak,2.50-2.30(m,6H),1.29(s,9H).
[2003] LCMS m/z 757(M+H)+(ES+)；755(M-H)-(ES-)。
[2004] 实施例85(h):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)苯甲酰胺
[2005]
[2006] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.14(br s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.13-8.09(m,2H),7.88(d,1H),7.71(ddd,1H),7.63-7.60(m,1H),7.61(ddd,1H),7.57(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.82(dd,1H),6.60(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.53(m,4H),3.25(d,2H),3.10(s,3H),2.56-2.47(m,4H),1.27(s,9H)0.99(s,6H).
[2007] LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)。
[2008] 实施例85(i):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-硫吗啉代乙基)-苯甲酰胺
[2009]
[2010] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.14(br s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.20(dd,1H),8.19(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.38-3.26(m,2H),3.10(s,3H),2.73-2.
66(m,4H),2.62-2.55(m,4H),2.48(t,2H),1.27(s,9H).
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.38-3.26(m,2H),3.10(s,3H),2.73-2.
66(m,4H),2.62-2.55(m,4H),2.48(t,2H),1.27(s,9H).
[2011] LCMS m/z 828(M+H)+(ES+)；826(M-H)-(ES-)。
[2012] 实施例85(j):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙基]苯甲酰胺
[2013]1
[2014] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.93(s,1H),8.31-8.25(m,2H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.11(s,1H),7.87(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.86(s,1H),6.58(dd,
1H),6.12(d,1H),3.81(s,3H),3.87(s,3H),3.10(s,3H),2.96-2.82(m,4H),2.73-2.66(m,4H),1.27(s,9H).(2xCH2在水下和DMSO峰)
1H),6.12(d,1H),3.81(s,3H),3.87(s,3H),3.10(s,3H),2.96-2.82(m,4H),2.73-2.66(m,4H),1.27(s,9H).(2xCH2在水下和DMSO峰)
[2015] LCMS m/z 844(M+H)+(ES+)；842(M-H)-(ES-)。
[2016] 实施例85(k):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(1,1-二氧-1,4-氮杂硫杂环己烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺
[2017]
[2018] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.38(s,1H),9.13(s,1H),9.05(s,1H),8.90(s,1H),8.29(d,1H),8.24(t,1H),8.18(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.54(t,1H),7.50(t,1H),7.38(d,1H),7.02(d,1H),6.85-6.84(m,1H),6.57(dd,1H),6.12(d,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.09(s,3H),3.07-3.05(m,4H),2.
67-2.94(m,4H),2.64(t,2H),1.26(s,9H).(2质子在水信号下)
67-2.94(m,4H),2.64(t,2H),1.26(s,9H).(2质子在水信号下)
[2019] LCMS m/z 430(M+2H)2+(ES+)。
[2020] 实施例85(l):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺
[2021]1
[2022] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),9.16(s,1H),9.06(s,1H),8.89(s,1H),8.29(d,1H),8.19(d,2H),8.11(d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.70(dd,1H),7.59(dd,1H),7.52-7.50(m,2H),7.38(d,1H),7.01(d,1H),6.85(t,1H),6.58(dd,1H),6.11(d,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.58(t,2H),3.23-3.18(m,4H),3.09(s,3H),2.45-2.41(m,2H),1.26(s,9H),0.91(s,6H).(2H在DMSO峰下)+ + - -
[2023] LCMS m/z 840(M+H)(ES)；838(M-H)(ES)。
[2024] 实施例85(m):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺
[2025]
[2026] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.14(br s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.17(dd,1H),8.12(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.84(dd,1H),6.
57(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.61-3.54(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.
10(s,3H),2.39(t,2H),2.36-2.28(m,2H),2.20(s,2H),1.27(s,9H),1.14(s,6H).
57(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.61-3.54(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.
10(s,3H),2.39(t,2H),2.36-2.28(m,2H),2.20(s,2H),1.27(s,9H),1.14(s,6H).
[2027] LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)。
[2028] 实施例85(n):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺
[2029]
[2030] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.14(br s,1H),9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.31(d,1H),8.22(dd,1H),8.18(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.70(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.56(dd,1H),7.50(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.47(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.
10(s,3H),2.77(d,2H),2.42(t,2H),1.64(t,2H),1.27(s,9H),1.03(d,6H).
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.47(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.
10(s,3H),2.77(d,2H),2.42(t,2H),1.64(t,2H),1.27(s,9H),1.03(d,6H).
[2031] LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)。
[2032] 实施例85(o):5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
[2033]
[2034] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.02(s,1H),8.91(s,1H),8.45(d,1H),8.29(d,1H),8.12(d,1H),8.09(d,1H),7.87(d,1H),7.80(t,1H),7.73-7.69(m,2H),7.63-7.59(m,2H),7.45(bs,1H),7.39(d,1H),7.22(d,1H),6.89(s,1H),6.58(dd,1H),6.10(d,1H),
5.18(t,1H),4.39(d,2H),4.05(s,1H),3.82(s,3H),1.28(s,9H).
5.18(t,1H),4.39(d,2H),4.05(s,1H),3.82(s,3H),1.28(s,9H).
[2035] LCMS m/z 630(M+H)+(ES+)；628(M-H)-(ES-)。
[2036] 实施例85(p):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
[2037]1
[2038] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.15(br s,1H),9.07(s,1H),8.94(s,1H),8.32(d,1H),8.20(dd,1H),8.18(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.70(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.52(dd,1H),7.38(d,1H),7.03(d,1H),6.86(dd,1H),6.
60(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.24(m,2H),3.10(s,3H),2.77-2.
57(d,10H),2.34(s,3H),1.79-1.68(m,2H),1.27(s,9H).
+ + - -
60(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.24(m,2H),3.10(s,3H),2.77-2.
57(d,10H),2.34(s,3H),1.79-1.68(m,2H),1.27(s,9H).
+ + - -
[2039] LCMS m/z 839(M+H)(ES)；837(M-H)(ES)。
[2040] 实施例85(q):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)苯甲酰胺
[2041]
[2042] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.24-8.14(m,2H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.55(t,1H),7.51(t,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.86(dd,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,
1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.09(s,3H),2.69(t,4H),2.41(t,2H),2.38-2.26(m,4H),1.
27(s,9H).CH2在水峰下3.32ppm,一个可交换的质子不可见
1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.09(s,3H),2.69(t,4H),2.41(t,2H),2.38-2.26(m,4H),1.
27(s,9H).CH2在水峰下3.32ppm,一个可交换的质子不可见
[2043] LCMS m/z 811(M+H)+(ES+)；809(M-H)-(ES-)。
[2044] 实施例85(r):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-乙基]-5-甲氧基-苯甲酰胺
[2045]
[2046] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.35(t,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.75-7.67(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58(t,1H),7.51(t,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.89(dd,1H),6.
57(dd,1H),6.14(d,1H),4.57(t,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.59-3.49(m,6H),3.49-3.
44(m,2H),3.44-3.35(m,4H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
57(dd,1H),6.14(d,1H),4.57(t,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.59-3.49(m,6H),3.49-3.
44(m,2H),3.44-3.35(m,4H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[2047] LCMS m/z 831(M+H)+(ES+)；829(M-H)-(ES-)。
[2048] 实施例85(s):3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲酰胺
[2049]
[2050] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6，,100℃)δ:9.08(s,1H),6.82(s,1H),8.55(s,1H),8.23(d,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.96-7.94(m,2H),7.85(d,1H),7.71(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.31-7.19(m,4H),7.06(d,1H),6.22(d,1H),4.36(d,2H),3.84(s,3H),3.56-3.52(m,8H),3.43-3.41(m,4H),3.24(s,3H),3.08(s,3H),1.29(s,9H).
[2051] LCMS m/z 830(M+H)+415(M+2H)2+(ES+)；828(M-H)-(ES-)。
[2052] 实施例85(t):3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-(2-吗啉代乙基)-苯甲酰胺
[2053]
[2054] 产 物 通 过 LCMS 分 析 (Agilent,X-Select,Waters X-Select UPLCC18,1.7μm,2.1x 30mm,碱性(0.1％碳酸氢铵)4分钟方法,5-95％MeCN/水)：
+ + - -
+ + - -
[2055] m/z 797(M+H)(ES)；795(M-H)(ES),在2.23分钟,99％纯度@254nm。
[2056] 实施例85(u):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]苯甲酰胺
[2057]
[2058] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.14(br s,1H),9.06(s,1H),8.92(s,1H),8.34(dd,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.58(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.89(dd,1H),6.
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.56-3.47(m,4H),3.46-3.42(m,2H),3.
41-3.34(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.56-3.47(m,4H),3.46-3.42(m,2H),3.
41-3.34(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[2059] LCMS m/z 801(M+H)+(ES+)；799(M-H)-(ES-)。
[2060] 实施例85(v):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-乙基]苯甲酰胺
[2061]
[2062] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.94(s,1H),8.37(t,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.13(d,1H),8.11(d,1H),7.87(d,1H),7.75-7.67(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58(t,1H),7.51(t,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.89(dd,1H),6.
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.54-3.44(m,12H),3.42-3.36(m,4H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.54-3.44(m,12H),3.42-3.36(m,4H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
[2063] LCMS m/z 889(M+H)+(ES+)。
[2064] 实施例85(w):3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-N-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲酰胺
[2065]
[2066] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.14(br s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.23-8.19(m,1H),8.19(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.57(dd,1H),6.13(d,1H),4.52(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.48-3.36(m,1H),3.36-3.26(m,2H),3.10(s,3H),2.79-2.66(m,2H),2.42(t,2H),2.06(t,2H),1.75-1.63(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.27(s,9H).
[2067] LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)。
[2068] 实 施 例 85(x):1-[5- 叔 丁 基-3-( 甲 烷 磺 酰 胺 基 )-2- 甲 氧 基 苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亚磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
[2069]
[2070] 该化合物通过以下方法制备。
[2071] (i)N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
[2072] 将4-((2- 氯 吡 啶 -4-基 )氧 基 )萘 -1-胺 ( 参 见 例 如 Ito,K.等 ,WO2010/112936,07Oct 2010；1.75g,6.46mmol)加入至(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(参见上文实施例1(vi)；2.3g,5.86mmol)和
TEA(0.2mL,1.435mmol)在2-Me-THF(25mL)中的溶液，在65℃(加热块温度)加热20h。加入(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-氨基甲酸苯酯(0.5g,1.274mmol)和TEA(0.1mL,0.717mmol)和继续加热另外5h。加入另一份(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(0.5g,1.274mmol)和TEA(0.1mL,0.717mmol)和继续加热另外16h。将得到的固体滤出，和用2-Me-THF(5mL)洗涤，得到小标题化合物(2.5g)。
1
TEA(0.2mL,1.435mmol)在2-Me-THF(25mL)中的溶液，在65℃(加热块温度)加热20h。加入(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-氨基甲酸苯酯(0.5g,1.274mmol)和TEA(0.1mL,0.717mmol)和继续加热另外5h。加入另一份(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酸苯酯(0.5g,1.274mmol)和TEA(0.1mL,0.717mmol)和继续加热另外16h。将得到的固体滤出，和用2-Me-THF(5mL)洗涤，得到小标题化合物(2.5g)。
1
[2073] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.13(s,1H),8.94(s,1H),8.32(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.68(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.4
2(d,1H),7.06-7.01(m,2H),6.94(dd,1H),3.81(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
+ + - -
2(d,1H),7.06-7.01(m,2H),6.94(dd,1H),3.81(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).
+ + - -
[2074] LCMS m/z 569/571(M+H)(ES)；567/569(M-H)(ES)。
[2075] (ii)2-((3-甲氧基-5-硝基苯基)硫代)乙醇
[2076] 将1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(2.36g,10.17mmol)、Pd2(dba)3(0.4g,0.437mmol)和 xantphos(0.5g,0.864mmol) 加 入 至 DIPEA(5.5mL,31.5mmol) 和 2- 巯 基 乙 醇(0.75mL,10.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的脱气溶液。将混合物在氮气下在100℃(加热块温度)加热16h，然后通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(～10mL)，然后加入异己烷(～10mL)。将得到的固体滤出，得到1.5g所需产物。将滤液在Companion(80g柱,10％EtOAc:异己烷至30％)上通过色谱纯化，得到750mg小标题化合物，为浅黄色固体。小标题化合物的合并收率为2.25g。1
[2077] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(t,1H),7.50(t,1H),7.33(dd,1H),5.05(t,1H),3.88(s,3H),3.63(q,2H),3.18(t,2H).
[2078] LCMS m/z 212(M+H-H2O)+(ES+)。
[2079] (iii)(3-甲氧基-5-硝基苯基)(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)硫烷[2080] 在氮气下将来自上文步骤(ii)的产物(1g,4.36mmol)溶于无水DMF(10mL)，加入NaH(0.2g,5.00mmol)。搅拌10分钟，然后加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.75ml,5.57mmol)和NaI(0.065g,0.436mmol)，在室温下搅拌2.5h。向混合物中再次加入NaH(0.2g,5.00mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.75ml,5.57mmol)，搅拌另外1h，然后在NH4Cl溶液(200mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。有机层经分离和用20％NaCl溶液(200mL)洗涤。有机层经分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱纯化(80g柱,30％EtOAc:异己烷至50％)，得到小标题化合物(1g)，为澄清黄色油状物。
[2081] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,1H),7.53(t,1H),7.18(dd,1H),3.89(s,3H),3.75(t,2H),3.71-3.63(m,6H),3.59-3.53(m,2H),3.40(s,3H),3.22(t,2H)。
[2082] (iv)1-甲氧基-3-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)亚磺酰基)-5-硝基苯
[2083] 将mCPBA(350mg,1.562mmol)缓 慢 加 入至 来 自 上 文 步骤 (iii)的 产 物(600mg,1.811mmol)在冰冷的DCM(5mL)中的冰冷溶液。将反应物在0℃搅拌1h，然后加入mCPBA(35mg,0.156mmol)，在0℃继续搅拌另外10分钟。将反应混合物过滤，冷却，滤液立即用亚硫酸氢钠20％w/w(20mL)分配。有机层经分离，用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,0％MeOH:EtOAc至5％)，得到小标题化合物(570mg)，为黄色油状物。
[2084] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,1H),7.83(t,1H),7.59(dd,1H),4.04-3.98(m,1H),3.98(s,3H),3.83(dt,1H),3.73-3.61(m,6H),3.61-3.53(m,2H),3.40(s,3H),3.20-3.09(m,1H),3.09-2.99(m,1H).
[2085] LCMS m/z 348(M+H)+(ES+)。
[2086] (v)3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)亚磺酰基)苯胺
[2087] 将来自上文步骤(iv)的产物(570mg,1.641mmol)和5％披钯碳(50％糊剂与水)(100mg,0.023mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在氢气下(5巴)搅拌2h。将催化剂通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，得到浅黄色油状物。将该物质再溶于EtOH(5ml)，加入5％披钯碳(50％糊剂与水)(100mg,0.023mmol)，将反应物在氢气下(5巴)搅拌72h。催化剂通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到小标题化合物(250mg)，为浅黄色油状物。
[2088] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(t,1H),6.32(dd,1H),6.22(t,1H),5.50(s,2H),3.77(ddd,1H),3.71(s,3H),3.62(dt,1H),3.57-3.49(m,6H),3.48-3.39(m,2H),3.25(s,3H),3.04(ddd,1H),2.89(dt,1H).
[2089] LCMS m/z 318(M+H)+(ES+)。
[2090] (vi)1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亚磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
[2091] 将来自上文步骤(i)的产物(100mg,0.176mmol)、来自上文步骤(v)的产物(75mg,0.236mmol)、K2CO3(50mg,0.362mmol)、BrettPhos G1前催化剂(5mg,6.26μmol)和tBuBrettPhos(3mg,6.19μmol)的混合物在真空下脱气，用氮气回填3次。加入NMP(1mL)，将混悬液在真空下脱气，用氮气回填3次。然后将反应物在氮气下在75℃(加热块温度)加热1h。将反应混合物冷却和在20％w/w NaCl溶液(20mL)和DCM(10mL)之间分配，有机相经分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到棕色油状物。将粗产物预吸附到二氧化硅(4g)上和通过硅胶色谱纯化(12g柱,2％MeOH:DCM至8％)，得到棕色胶状物，其通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-80％MeCN的水)进一步纯化，得到标题化合物(70mg)，为无色固体。
[2092] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.22(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),8.12(d,1H),7.87(d,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.5
6(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46(t,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.70(dd,1H),6.62(dd,
1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.80-3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.62(dt,1H),3.56-3.47(m,
6H),3.45-3.39(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.92(dt,1H),1.27(s,
9H).
6(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46(t,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.70(dd,1H),6.62(dd,
1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.80-3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.62(dt,1H),3.56-3.47(m,
6H),3.45-3.39(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.92(dt,1H),1.27(s,
9H).
[2093] LCMS m/z 425(M+2H)2+(ES+)。
[2094] 实 施 例 85(y):1-[5- 叔 丁 基-3-( 甲 烷 磺 酰 胺 基 )-2- 甲 氧 基 苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
[2095]
[2096] 该化合物通过以下方法制备。
[2097] (i)1-甲氧基-3-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)磺酰基)-5-硝基苯[2098] 将mCPBA(750mg,3.35mmol)缓慢加入至(3-甲氧基-5-硝基苯基)(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)硫烷(参见上文实施例85(y)(iii)；450mg,1.358mmol)在冰冷的DCM(5mL)中的冰冷溶液。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温和搅拌1h。将反应混合物过滤，滤液立即用亚硫酸氢钠溶液20％w/w(20mL)分配。有机层经分离，用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g柱,50％EtOAc:异己烷至100％)，得到小标题化合物(470mg)。
1
1
[2099] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,1H),7.98(t,1H),7.78(dd,1H),4.00(s,3H),3.92(t,2H),3.59-3.44(m,10H),3.37(s,3H).
+ +
+ +
[2100] LCMS m/z 364(M+H)(ES)。
[2101] (ii)3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)磺酰基)苯胺
[2102] 将来自上文步骤(i)的产物(470mg,1.293mmol)和5％披钯碳(50％糊剂与水)(100mg,0.023mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在氢气下(5巴)搅拌2h。催化剂通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，得到小标题化合物(400mg)。
[2103] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(t,1H),6.52(dd,1H),6.39(t,1H),5.67(s,2H),3.74(s,3H),3.67(t,2H),3.54-3.37(m,10H),3.23(s,3H).
[2104] LCMS m/z 334(M+H)+(ES+)。
[2105] (iii)1-[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
[2106] 将N-(5-(叔丁基)-3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(参见上文实施例85(y)(i)；100mg,0.176mmol)、来自上文步骤(ii)的产物(75mg,0.225mmol)、K2CO3(50mg,0.362mmol)、BrettPhos G1前催化剂(5mg,6.26μmol)和tBuBrettPhos(3mg,6.19μmol)的混合物在真空下脱气，用氮气回填3次。加入NMP(1mL)，将混悬液在真空下脱气，用氮气回填3次。然后，将反应物在氮气下在75℃(加热块温度)加热1h。将反应混合物冷却，在20％w/w NaCl溶液(20mL)和DCM(10mL)之间分配，有机相经分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到棕色油状物。将粗产物预吸附到二氧化硅(4g)上和通过硅胶色谱(12g柱,2％MeOH:DCM至10％)纯化，得到棕色胶状物，其通过制备型HPLC(Varian,碱性(0.1％碳酸氢铵),碱性,Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm柱,含25-80％MeCN的水)进一步纯化，得到标题化合物(85mg)。
[2107] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.33(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.31(d,1H),8.18(d,1H),8.16(d,1H),8.12(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.67(m,3H),7.67-7.5
5(m,1H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.65(dd,1H),6.13(d,1H),3.82(s,3H),3.
79(s,3H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.42-3.36(m,4H),3.18(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).2x CH2obscured by H2O at 3.33ppm.
5(m,1H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.65(dd,1H),6.13(d,1H),3.82(s,3H),3.
79(s,3H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.42-3.36(m,4H),3.18(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H).2x CH2obscured by H2O at 3.33ppm.
[2108] LCMS m/z 433(M+2H)2+(ES+)。
[2109] 实施例86
[2110] 以下化合物通过类似于上文描述的方法制备。
[2111] (a)5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[2112]
[2113] (b)3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基-苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙基]苯甲酰胺
[2114]
[2115] (c)3-[[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基-苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[2116]
[2117] (d)1-[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-[[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
[2118]
[2119] (e)3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基-苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[2120]
[2121] (f)3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(氰基甲基)-2-甲氧基-苯基]氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-苯甲酰胺
[2122]
[2123] (g)3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基]苯甲酰胺
[2124]
[2125] (h)3-[[4-[[4-[[5-叔丁基-3-(甲烷磺酰胺基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基氨基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-[2-(4-氧-1-哌啶基)乙基]-苯甲酰胺
[2126]
[2127] (i)5-叔丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羟基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酰基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
[2128]
[2129] 生物试验：实验方法
[2130] 酶结合测定法(Kinomescan)
[2131] 本文公开的化合物的激酶结合活性可使用专有的测定法测定，其测量与固定化配体的活性位点定向的竞争结合(Fabian,M.A.等 ,Nature
Biotechnol.,2005,23:329-336)。这些测定法可通过DiscoverX(以前的Ambit；San Diego,CA)进行。通过与试验化合物孵育产生的抑制百分比可相对于非-抑制对照计算。
Biotechnol.,2005,23:329-336)。这些测定法可通过DiscoverX(以前的Ambit；San Diego,CA)进行。通过与试验化合物孵育产生的抑制百分比可相对于非-抑制对照计算。
[2132] 酶抑制测定法
[2133] 本文公开的化合物的酶抑制活性通过FRET使用用供体和受体荧光团(Z-LYTE,Invitrogen Ltd.,Paisley,UK)标记的合成肽测定。
[2134] p38MAPKα酶抑制
[2135] 以下两个测定法变型可用于测定p38MAPKα抑制。
[2136] 方法1
[2137] 试验化合物针对p38MAPKα同种型(MAPK14:Invitrogen)的抑制活性通过测定下游分子MAPKAP-K2的活化/磷酸化水平间接评价。将p38MAPKα蛋白(80ng/mL,2.5μL)与试验化合物(2.5μL，4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在室温下混合2小时。然后加入p38α无活性靶MAPKAP-K2(Invitrogen,600ng/mL)和FRET肽(8μM；
MAPKAP-K2的磷酸化靶)的混合溶液(2.5μL)，然后激酶反应通过加入ATP(40μM,2.5μL)而开始。将混合物在室温下孵育1小时。加入显色剂(蛋白酶,5μL)后1小时，在荧光微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)上检测。
MAPKAP-K2的磷酸化靶)的混合溶液(2.5μL)，然后激酶反应通过加入ATP(40μM,2.5μL)而开始。将混合物在室温下孵育1小时。加入显色剂(蛋白酶,5μL)后1小时，在荧光微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)上检测。
[2138] 方法2
[2139] 该方法按照与上文方法1相同的步骤，但使用更高浓度的p38MAPKα蛋白(2.5μL200ng/mL蛋白代替2.5μL 80ng/mL蛋白)，与试验化合物(以1μg/mL、0.1μg/mL、
0.01μg/mL或0.001μg/mL试验)混合。
0.01μg/mL或0.001μg/mL试验)混合。
[2140] p38MAPKγ酶抑制
[2141] 本发明的化合物对p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)的抑制活性以与上文描述的类似方式评价。将酶(800ng/mL,2.5μL)与试验化合物(2.5μL 4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在室温下孵育2小时。然后加入FRET肽(8μM,2.5μL)和合适的ATP溶液(2.5μL,400μM)至酶/化合物混合物，将全部孵育1小时。加入显色剂(蛋白酶,5μL)后1小时，在荧光微板阅读器( Flash,Thermo Scientific)
上检测。
上检测。
[2142] c-Src和Syk酶抑制
[2143] 本发明的化合物对c-Src和Syk酶(Invitrogen)的抑制活性以与上文描述的类似方式评价。将相关的酶(分别为3000ng/mL或2000ng/mL，2.5μL)与试验化合物(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL或0.001μg/mL，各自2.5μL)在室温下孵育2小时。然后加入FRET肽(8μM,2.5μL)和合适的ATP溶液(2.5μL,800μM对于c-Src，和60μM ATP对于Syk)至酶/化合物混合物，将混合物孵育1小时。加入显色剂(蛋白酶,5μL)后1小时，在荧光微板阅读器( Flash,ThermoFisherScientific)上检测。
[2144] GSK 3α酶抑制
[2145] 以下两个测定法变型可用于测定GSK 3α抑制。
[2146] 方法1
[2147] 本发明的化合物对GSK 3α酶同种型(Invitrogen)的抑制活性通过测定靶肽的活化/磷酸化水平来评价。将GSK3-α蛋白(500ng/mL,2.5μL)与试验化合物(2.5μL4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在室温下混合2小时。然后加入FRET肽(8μM,2.5μL)(其为GSK3α的磷酸化靶)和ATP(40μM,2.5μL)至酶/化合物混合物，将得到的混合物孵育1小时。加入显色剂(蛋白酶,5μL)后1小时，在荧光微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)中检测。
[2148] 在所有情况下，位点特异性蛋白酶仅切割非磷酸化肽和消除FRET信号。各反应的磷酸化水平使用香豆素发射(供体)与荧光素发射(受体)的比率来计算，其中高比率表示高磷酸化而低比率表示低磷酸化水平。各反应的抑制百分比相对于非抑制对照计算，然后自浓度反应曲线计算50％抑制浓度(IC50值)。
[2149] 方法2
[2150] 该方法按照与上文方法1相同的步骤，但使用试验化合物(105分钟代替2小时)与GSK3-α蛋白的更短的混合时间。此外，使用的试验化合物的浓度为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL或0.01μg/mL。
[2151] 细胞测定法
[2152] 本发明的化合物使用以下测定法的一个或多个进行研究。
[2153] (a)Jurkat细胞的p38MAPKα和Lck的抑制
[2154] 将Jurkat T细胞在饥饿培养基(RPMI 1640+5％FBS)中培养24h，然后进行实6 6
验。收获细胞，以10x10个细胞/mL再悬浮于饥饿培养基，然后以1x10 个细胞/孔置于圆底96孔板。刺激前2h，加入连续稀释的试验化合物(1％最终DMSO浓度)。与化合物预孵育后，细胞用H2O2(0.05％最终)刺激5分钟。通过在2000rpm离心(3分钟，4℃)终止反应，然后除去上清液，添加100μL的冷却的固定/透化溶液(BD Fix/Perm kit#554714)。
将板在4℃孵育20分钟，然后离心和用提供的1x洗涤培养基(BD Fix/Perm kit#554714)洗涤。细胞针对Cell Signalling Technology(9211s)提供的磷酸-p38α(T180/182)或R&D(MAB7500)提供的磷酸-Lck(Y394)染色。将抗体稀释至5μg/mL(R&D)或1:200(Cell Signalling Technology)稀释在洗涤培养基中，然后在4℃在暗室中孵育1h。用冰冷的洗涤缓冲液3次重复洗涤后，以1:1000的稀释度加入第二抗体(抗-兔-FITC#F1362或抗-小鼠-FITC#F2883，两者都来自Sigma)，在4℃在暗室中孵育1h。然后将细胞在冷的洗涤缓冲液中洗涤3次，接着最后在冷的PBS中洗涤，重悬于150μL冷的PBS。通过流式细胞术使用BD Accuri C6分析细胞。
验。收获细胞，以10x10个细胞/mL再悬浮于饥饿培养基，然后以1x10 个细胞/孔置于圆底96孔板。刺激前2h，加入连续稀释的试验化合物(1％最终DMSO浓度)。与化合物预孵育后，细胞用H2O2(0.05％最终)刺激5分钟。通过在2000rpm离心(3分钟，4℃)终止反应，然后除去上清液，添加100μL的冷却的固定/透化溶液(BD Fix/Perm kit#554714)。
将板在4℃孵育20分钟，然后离心和用提供的1x洗涤培养基(BD Fix/Perm kit#554714)洗涤。细胞针对Cell Signalling Technology(9211s)提供的磷酸-p38α(T180/182)或R&D(MAB7500)提供的磷酸-Lck(Y394)染色。将抗体稀释至5μg/mL(R&D)或1:200(Cell Signalling Technology)稀释在洗涤培养基中，然后在4℃在暗室中孵育1h。用冰冷的洗涤缓冲液3次重复洗涤后，以1:1000的稀释度加入第二抗体(抗-兔-FITC#F1362或抗-小鼠-FITC#F2883，两者都来自Sigma)，在4℃在暗室中孵育1h。然后将细胞在冷的洗涤缓冲液中洗涤3次，接着最后在冷的PBS中洗涤，重悬于150μL冷的PBS。通过流式细胞术使用BD Accuri C6分析细胞。
[2155] (aa)在d-U937细胞中LPS-诱导的TNFα/IL-8释放
[2156] U937细胞(人单核细胞细胞系)通过与卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA；100ng/mL)孵育48-72小时而分化成巨噬细胞型细胞。将细胞与终浓度的试验化合物预孵育2小时，然后用0.1μg/mL的LPS(来自大肠杆菌:0111:B4,Sigma)刺激4小时。收集上清液用于通过夹心ELISA(Duo-set,R&D systems)测定TNFα和IL-8浓度。TNFα产生的抑制计算为在各浓度的试验化合物下通过10μg/mL的BIRB796实现的抑制与溶媒对照相比的百分比。相对50％有效浓度(REC50)从得到的浓度反应曲线测定。IL-8产生的抑制在各浓度的试验化合物下通过与溶媒对照比较而计算。50％抑制浓度(IC50)自得到的浓度反应曲线测定。
[2157] (b)在PBMC细胞中LPS-诱导的TNFα/IL-8释放
[2158] 使用密度梯度(Lymphoprep,Axis-Shield Healthcare)从全血分离来自健康受试者的外周血单核细胞(PBMC)。将PBMC接种在96孔板中，用所需浓度的化合物处理2小时，然后在正常组织培养条件(37℃，5％CO2)下加入1ng/mL LPS(大肠杆菌0111:B4，来自Sigma Aldrich)达24小时。收获上清液用于通过夹心ELISA(Duo-set,R&D systems)测定IL-8和TNFα浓度，在荧光微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)上读数。在50％抑制IL-8和TNFα产生时的浓度(IC50)从剂量反应曲线计算。
[2159] (c)在CD3/CD28刺激的PBMC细胞中IL-2和IFNγ释放
[2160] 来自健康受试者的PBMC自全血使用密度梯度(Lymphoprep,Axis-ShieldHealthcare)分离。将细胞加入用CD3/CD28单克隆抗体的混合物(分别为0.3μg/mL eBioscience和3μg/mL BD Pharmingen)预包被的96孔板。然后将所需浓度的化合物加入各孔，在正常组织培养条件下将板放置3天。收获上清液，通过夹心ELISA(Duo-set,R&D System)测定IL-2和IFNγ释放。IC50从剂量反应曲线测定。
[2161] (d)在HT29细胞中IL-1β-诱导的IL-8释放
[2162] 将HT29细胞(人结肠腺癌细胞系)放置在96孔板中(24小时)，用所需浓度的化合物预处理2小时，然后加入5ng/mL的IL-1β(Abcam)达24小时。收获上清液用于通过夹心ELISA(Duo-set,R&D System)定量IL-8。IC50从剂量反应曲线测定。
[2163] (e)在原发巨噬细胞中LPS-诱导的IL-8和TNFα释放
[2164] 来自健康受试者的PBMC从全血使用密度梯度(Lymphoprep,Axis-ShieldHealthcare)分离。将细胞孵育2小时，通过洗涤除去非粘附的细胞。为将细胞分化成巨噬细胞，将它们与5ng/mL的GM-CSF(Peprotech)一起在正常组织培养条件下孵育7天。然后将所需浓度的化合物加入细胞进行2小时预孵育，然后用10ng/mL LPS刺激24小时。收获上清液，IL-8和TNFα释放通过夹心ELISA(Duo-set,R&D System)测定。IC50从剂量反应曲线测定。
[2165] (f)在BEAS2B细胞中多聚I:C-诱导的ICAM-1表达
[2166] 多聚I:C作为简单的RNA病毒模拟物用于这些研究。将多聚I:C-Oligofectamine混合物(1μg/mL多聚I:C,±2％Oligofectamine,25μL；分别为Invivogen Ltd.,San Diego,CA和Invitrogen,Carlsbad,CA)转染至BEAS2B细胞(人支气管上皮细胞,ATCC)。细胞用终浓度的试验化合物预孵育2小时，在细胞表面上表达的ICAM1的水平通过基于细胞的ELISA测定。在多聚I:C转染后18小时的时间点，细胞用含4％甲醛的PBS固定，然后内源过氧化物酶通过加入含0.1％叠氮化钠和1％过氧化氢的洗涤缓冲液(100μL,含
0.05％Tween的PBS:PBS-Tween)淬灭。细胞用洗涤缓冲液(3x 200μL)洗涤，在用含5％牛奶的PBS-Tween(100μL)封闭各孔1小时后，将细胞与含抗-人ICAM-1抗体(50μL；Cell Signalling Technology,Danvers,MA)的1％BSA PBS在4℃孵育过夜。
0.05％Tween的PBS:PBS-Tween)淬灭。细胞用洗涤缓冲液(3x 200μL)洗涤，在用含5％牛奶的PBS-Tween(100μL)封闭各孔1小时后，将细胞与含抗-人ICAM-1抗体(50μL；Cell Signalling Technology,Danvers,MA)的1％BSA PBS在4℃孵育过夜。
[2167] 细胞用PBS-Tween(3x 200μL)洗涤并与第二抗体(100μL；HRP-缀合的抗-兔IgG,Dako Ltd.,Glostrup,Denmark)一起孵育。然后将细胞与底物(50μL)一起孵育2-20分钟，接着加入终止溶液(50μL,1NH2SO4)。使用分光光度计，通过读出相对于655nm的参比波长的450nm的吸光度，检测ICAM-1信号。然后细胞用PBS-Tween(3x 200μL)洗涤，在结晶紫染色(50μL含2％的PBS溶液)和通过含1％SDS的蒸馏水溶液(100μL)洗脱后，通过读出595nm的吸光度检测各孔中的总细胞数。测量的OD 450-655读数通过除以各孔中OD595读数针对细胞数校正。在各浓度的试验化合物下通过与溶媒对照比较，计算ICAM-1表达的抑制。根据得到的浓度反应曲线，测定50％抑制浓度(IC50)。
[2168] (g)细胞有丝分裂测定法
[2169] 来自健康受试者的外周血单核细胞(PBMC)使用密度梯度(-1077,Sigma-Aldrich,Poole,UK)从全血(Quintiles,London,UK)分离。PBMC(3百 万个细胞/样品)随后用2％PHA(植物血细胞凝集素,Sigma-Aldrich,Poole,UK)处理
48小时，接着暴露于各种浓度的试验化合物20小时。收集前2小时，PBMC用秋水仙胺(0.1μg/mL；Invitrogen,Paisley,UK)处理以使细胞停止在分裂中期。为观察有丝分裂的细胞，PBMC通过加入Intraprep(50μL；Beckman Coulter,France)透化和固定，用抗-磷酸-组蛋白3(0.26ng/L；#9701；Cell Signalling,Danvers,MA)和碘化丙啶(1mg/mL；
Sigma-Aldrich,Poole,UK)染色，如前所述(Muehlbauer P.A.和Schuler M.J.,Mutation Research,2003,537:117-130)。使用ATTUNE流式细胞仪(Invitrogen,Paisley,UK)，门控淋巴细胞，观察荧光。对各处理，相对于溶媒(0.5％DMSO)处理，计算有丝分裂的抑制百分比。
48小时，接着暴露于各种浓度的试验化合物20小时。收集前2小时，PBMC用秋水仙胺(0.1μg/mL；Invitrogen,Paisley,UK)处理以使细胞停止在分裂中期。为观察有丝分裂的细胞，PBMC通过加入Intraprep(50μL；Beckman Coulter,France)透化和固定，用抗-磷酸-组蛋白3(0.26ng/L；#9701；Cell Signalling,Danvers,MA)和碘化丙啶(1mg/mL；
Sigma-Aldrich,Poole,UK)染色，如前所述(Muehlbauer P.A.和Schuler M.J.,Mutation Research,2003,537:117-130)。使用ATTUNE流式细胞仪(Invitrogen,Paisley,UK)，门控淋巴细胞，观察荧光。对各处理，相对于溶媒(0.5％DMSO)处理，计算有丝分裂的抑制百分比。
[2170] (h)鼻病毒-诱导的IL-8释放和ICAM-1表达
[2171] 人鼻病毒RV16自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)获得。通过用HRV感染HeLa细胞直到80％的细胞发生细胞病变，产生病毒贮液。
[2172] BEAS2B细胞用HRV以5的MOI感染并在33℃孵育2小时，同时轻轻摇动以促进吸收。然后细胞用PBS洗涤，加入新鲜的培养基，细胞孵育另外72小时。收集上清液用于使用Duoset ELISA显色试剂盒(R&D systems,Minneapolis,MN)测定IL-8浓度。
[2173] 表达ICAM-1的细胞表面的水平通过基于细胞的ELISA测定。在感染后72小时，细胞用含4％甲醛的PBS固定。在通过加入0.1％叠氮化钠和1％过氧化氢淬灭内源过氧化物酶后，各孔用洗涤缓冲液(含0.05％Tween的PBS:PBS-Tween)洗涤。在用含5％牛奶的PBS-Tween封闭孔1小时后，细胞与含抗-人ICAM-1抗体的5％BSA PBS-Tween(1:500)孵育过夜。各孔用PBS-Tween洗涤，并与第二抗体(HRP-缀合的抗-兔IgG,Dako Ltd.)一起孵育。通过加入底物和使用分光光度计在450nm与参比波长655nm读出，检测ICAM-1信号。然后各孔用PBS-Tween洗涤，在结晶紫染色和用1％SDS溶液洗脱后通过读出595nm的吸光度，确定各孔中的总细胞数。测量的OD450-655读数通过除以各孔中的OD595读数对细胞数进行校正。HRV感染前2小时以及感染后2小时(此时将未感染的HRV洗出)加入化合物。
[2174] (i)MRC5细胞中HRV16诱导的细胞病变作用(CPE)的评估
[2175] MRC5细胞用HRV16以1的MOI在含5％FCS和1.5mM MgCl2的DMEM中感染，接着在33℃孵育1小时以促进吸附。吸出上清液，然后加入新鲜的培养基，接着孵育4天。合适时，将细胞与化合物或DMSO一起预孵育2小时，在洗出病毒后再次加入化合物和DMSO。
[2176] 在室温下，吸出上清液和与亚甲基蓝溶液(100μL,2％甲醛、10％甲醇和0.175％亚甲基蓝)一起孵育2小时。洗涤后，向各孔加入含1％SDS的蒸馏水(100μL)，将板轻轻摇动1-2小时，然后读出660nm的吸光度。计算各孔的抑制百分比。IC50值从通过连续稀释试验化合物产生的浓度反应曲线计算。
[2177] (j)原代支气管上皮细胞中的体外RSV病毒负载
[2178] 生长在96孔板中的正常人支气管上皮细胞(NHBEC)用RSV A2(毒株A2,HPA,Salisbury,UK)以0.001的MOI在含15mM氯化镁的LHC8培养基:RPMI-1640(50:50)中感染，在37℃孵育1小时用于吸附。细胞用PBS(3x 200μL)洗涤，然后加入新鲜的培养基(200μL)和继续孵育4天。合适时，将细胞与化合物或DMSO一起预孵育2小时，然后在病毒洗出后再次加入。
[2179] 细胞用含4％甲醛的PBS溶液(50μL)一起孵育20分钟，用WB(3x 200μL)(洗涤缓冲液，含0.5％BSA和0.05％Tween-20的PBS)洗涤，与封闭溶液(含5％炼乳的PBS)一起孵育1小时。然后细胞用WB(3x 200μL)洗涤和在室温下用含抗-RSV(2F7)F-融合蛋白抗体(40μL；小鼠单克隆,lot 798760,Cat.No.ab43812,Abcam)的5％BSA/PBS-tween孵育1小时。洗涤后，细胞与含HRP-缀合的第二抗体溶液(50μL)的5％BSA/PBS-Tween(lot00053170,Cat.No.P0447,Dako)一起孵育，然后加入TMB底物(50μL；底物试剂包,lot
269472,Cat.No.DY999,R&D Systems,Inc.)。该反应通过加入2N H2SO4(50μL)终止，将得到的信号在微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)中比色测定
(OD:450nm与参比波长655nm)。
269472,Cat.No.DY999,R&D Systems,Inc.)。该反应通过加入2N H2SO4(50μL)终止，将得到的信号在微板阅读器( Flash,ThermoFisher Scientific)中比色测定
(OD:450nm与参比波长655nm)。
[2180] 然 后 洗 涤 细 胞，加 入 2.5 ％ 结 晶 紫 溶 液 (50μL；lot 8656,Cat.No.PL7000,Pro-Lab Diagnostics)达30分钟。用WB洗涤后，向各孔中加入含1％SDS的蒸馏水(100μL)，在振荡器上将板轻轻摇动1小时，然后读出595nm的吸光度。测量的OD450-655读数通过将OD450-655除以OD595读数对细胞数进行校正。计算各孔的抑制百分比，IC50值根据自连续稀释的化合物产生的浓度反应曲线计算。
[2181] (k)细胞成活力测定法：MTT测定
[2182] 将分化的U937细胞与各试验化合物(终浓度为1μg/mL或10μg/mL，在200μL下文显示的培养基中)以两个方案预孵育：第一个方案为在5％FCS RPMI1640培养基中4小时，第二个方案为在10％FCS RPMI1640培养基中24小时。上清液置换为新鲜的培养基(200μL)，向各孔加入MTT贮液(10μL,5mg/mL)。孵育1小时后，除去培养基，向各孔加入DMSO(200μL)，将板轻轻摇动1小时，然后读出550nm的吸光度。相对于溶媒(0.5％DMSO)处理，计算各孔的细胞成活力的损失百分比。因此，药物处理相对于溶媒的细胞成活力的明显增加作为负百分比显示。
[2183] (l)人活检测定法
[2184] 肠粘膜活检自IBD患者的结肠的发炎区域获得。将活检材料切成小块(2–3mm)，在器官培养室中在37℃在5％CO2/95％O2气氛中在无血清培养基中置于钢网上。向组织加入DMSO对照或所需浓度的试验化合物，在器官培养室中孵育24小时。收获上清液用于通过R&D ELISA测定IL-6、IL-8、IL-1β和TNFα水平。相对于对于DMSO对照(100％)测定的细胞因子释放，计算通过试验化合物的细胞因子释放的抑制百分比。
[2185] (m)β联蛋白在d-U937细胞中的累积
[2186] U937细胞(一种人单核细胞细胞系)通过与PMA(100ng/mL)一起孵育48-72小时分化成巨噬细胞型细胞。然后将细胞与终浓度的试验化合物或溶媒一起孵育18小时。通过试验化合物诱导β-联蛋白通过置换培养基为4％甲醛溶液来终止。内源过氧化物活性通过与淬灭缓冲液(100μL,含0.1％叠氮化钠、1％H2O2的PBS，含0.05％Tween-20)一起孵育20分钟中和。细胞用洗涤缓冲液(200μL；含0.05％Tween-20的PBS)洗涤，与封闭溶液(200μL；含5％牛奶的PBS)一起孵育1小时，用洗涤缓冲液(200μL)再洗涤，然后与在1％BSA/PBS中的抗-β-联蛋白抗体溶液(50μL)(BD,Oxford,UK)一起孵育过夜。
[2187] 用洗涤缓冲液(3x 200μL；含0.05％Tween-20的PBS)洗涤后，细胞与含HRP-缀合的第二抗体溶液(100μL)的1％BSA/PBS(Dako,Cambridge,UK)一起孵育，得到的信号使用TMB底物(50μL；R&D Systems,Abingdon,UK)比色测定(OD:450nm与参比波长655nm)。该反应通过加入1N H2SO4溶液(50μL)终止。然后用洗涤缓冲液洗涤细胞，加入2％结晶紫溶液(50μL)达30分钟。用洗涤缓冲液(3x 200μL)洗涤后，向各孔加入1％SDS(100μL)，将板轻轻摇动1小时，然后测量595nm的吸光度( Flash,Thermo-Fisher
Scientific)。
Scientific)。
[2188] 测量的OD450-655读数通过将OD450-655除以OD595读数对细胞数进行校正。相对于溶媒计算各孔的诱导百分比，并且将诱导比率与通过包含作为整体定义的参比化合物N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(1μg/mL)的标准对照产生的诱导相比进行标准化。
[2189] (n)T细胞增殖
[2190] 来自健康受试者的PBMC使用密度梯度(Lymphoprep,Axis-Shield Healthcare)从全血分离。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec 130-091-155)，淋巴细胞级分首先针对CD4+T细胞通过负磁细胞分选进行富集。然后按照制造商的说明书(130-045-901)，5
幼稚CD4+T细胞使用正磁筛选CD45RA+细胞，使用微珠进行分离。将细胞以2x10个细胞/孔在100μL RPMI/10％FBS中置于96孔平底板(Corning Costar)中。将25μL的试验化合物在正常培养基中稀释至合适的浓度(8x终浓度)，加入至板上的一式两份的孔中，得到0.03ng/mL–250ng/mL的剂量反应范围。加入DMSO作为阴性对照。将板预孵育2小时，然后用1μg/mL抗-CD3(OKT3；eBioscience)刺激。72小时后，各孔中的培养基用150μL含10μM BrdU(Roche)的新鲜的培养基置换。16小时后，除去上清液，将板干燥和按照制造商的说明书(Roche)，通过向各孔中加入100μL的固定/变性溶液达20分钟使细胞固定。
用PBS将板洗涤一次，然后加入抗-BrdU检测抗体和在室温下孵育90分钟。然后用提供的洗涤缓冲液将板轻轻洗涤3次，通过加入100μL的底物溶液显色。反应通过加入50μL的
1M H2SO4终止，和在读板仪( Flash,ThermoFisher Scientific)上读出450nm
的吸光度。IC50从剂量反应曲线测定。
幼稚CD4+T细胞使用正磁筛选CD45RA+细胞，使用微珠进行分离。将细胞以2x10个细胞/孔在100μL RPMI/10％FBS中置于96孔平底板(Corning Costar)中。将25μL的试验化合物在正常培养基中稀释至合适的浓度(8x终浓度)，加入至板上的一式两份的孔中，得到0.03ng/mL–250ng/mL的剂量反应范围。加入DMSO作为阴性对照。将板预孵育2小时，然后用1μg/mL抗-CD3(OKT3；eBioscience)刺激。72小时后，各孔中的培养基用150μL含10μM BrdU(Roche)的新鲜的培养基置换。16小时后，除去上清液，将板干燥和按照制造商的说明书(Roche)，通过向各孔中加入100μL的固定/变性溶液达20分钟使细胞固定。
用PBS将板洗涤一次，然后加入抗-BrdU检测抗体和在室温下孵育90分钟。然后用提供的洗涤缓冲液将板轻轻洗涤3次，通过加入100μL的底物溶液显色。反应通过加入50μL的
1M H2SO4终止，和在读板仪( Flash,ThermoFisher Scientific)上读出450nm
的吸光度。IC50从剂量反应曲线测定。
[2191] (o)在来自IBD患者的CD3/CD28刺激的LPMC细胞中IL-2和 IFNγ释放
[2192] 固有层单核细胞(LPMC)从手术样本的发炎的IBD粘膜或从手术样本的正常粘膜如下分离和纯化：
[2193] 粘膜用解剖刀从手术样本的较深层移出，切成大小3-4mm的碎片。通过用含1mM EDTA(Sigma-Aldrich,Poole,UK)的HBSS(Sigma-Aldrich)洗涤组织碎片三次同时使用磁力搅拌器搅拌而除去上皮，每次洗涤后弃去上清液。接着在37℃用1A型胶原酶(1mg/mL；Sigma-Aldrich)处理样品1小时，同时搅拌。然后使用100μm细胞过滤器将得到的细胞混悬液过滤，洗涤两次，再悬浮于含10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基(Sigma-Aldrich)，和用于细胞培养。
[2194] 在DMSO对照或合适浓度的化合物的存在下，新分离的LPMC(2x105个细胞/孔)用1μg/mLα-CD3/α-CD28刺激48小时。48小时后，除去上清液和通过R&D ELISA测定TNFα和IFNγ的存在。相对于对DMSO对照(100％)测定的细胞因子释放，计算试验化合物对细胞因子释放的抑制百分比。
[2195] (p)自IBD患者分离的成肌纤维细胞的细胞因子释放的抑制
[2196] 来自发炎的IBD粘膜的成肌纤维细胞如下分离：
[2197] 将粘膜切下和弃去，将1mm大小的粘膜样品在37℃在潮湿的CO2孵育箱中在添加20％FBS、1％非必需氨基酸(Invitrogen,Paisley,UK)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、50μg/mL庆大霉素和1μg/mL两性霉素(Sigma-Aldrich)的Dulbecco’s改良的2
Eagle’s培养基(DMEM,Sigma-Aldrich)中培养。将建立的成肌纤维细胞集落接种在25-cm培养烧瓶中，在添加20％FBS和抗生素的DMEM中培养至至少第4代，以提供足够数量用于刺激实验。
Eagle’s培养基(DMEM,Sigma-Aldrich)中培养。将建立的成肌纤维细胞集落接种在25-cm培养烧瓶中，在添加20％FBS和抗生素的DMEM中培养至至少第4代，以提供足够数量用于刺激实验。
[2198] 以3x105个细胞/孔接种在12孔板中的亚汇合的单层成肌纤维细胞在无血清培养基中在37℃,5％CO2中饥饿24h，然后在DMSO对照或合适浓度的化合物的存在下培养24h。24小时后，除去上清液和通过R&D ELISA测定IL-8和IL-6的存在。相对于对DMSO对照(100％)测定的细胞因子释放，计算试验化合物对细胞因子释放的抑制百分比。
[2199] (q)人嗜中性粒细胞脱粒
[2200] 嗜中性粒细胞自人外周血如下分离：
[2201] 通过静脉刺穿收集血液，并通过加入1:1EDTA:无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS,无Ca+/Mg+)而抗凝固。加入葡聚糖(3％w/v)(1份葡聚糖溶液对4份血液)，在室温下将血液放置约20分钟。上清液在密度梯度(Lymphoprep,Axis-Shield Healthcare)上小心分层和离心(15分钟，2000rpm,无制动)。吸出上清液，将细胞沉淀再悬浮于无菌盐水(0.2％)中不超过60秒(以裂解污染的红细胞)。然后加入10倍体积的PBS，将细胞离心(5分钟,1200rpm)。将细胞再悬浮于HBSS+(含细胞松弛素B(5μg/mL)和1mM CaCl2的Hanks6
缓冲盐溶液(无酚红))，获得5x10个细胞/mL。
缓冲盐溶液(无酚红))，获得5x10个细胞/mL。
[2202] 向V-底96孔板的各孔中加入5x 104个细胞并与合适浓度的试验化合物(0.3–1000ng/mL)或溶媒(DMSO,0.5％终浓度)一起孵育(30分钟,37℃)。通过加入fMLP(终浓度1μM)刺激脱粒。进一步孵育(30分钟,37℃)后，通过离心(5分钟,1500rpm)除去细胞，将上清液转移至平底96孔板。加入等体积的四甲基联苯胺(TMB)，10分钟后，通过加入等体积的硫酸(0.5M)终止反应，读出450nm的吸光度(减去655nm的背景)。50％抑制浓度(IC50)从得到的浓度反应曲线测定。
[2203] (r)细胞毒性测定法
[2204] 在195μL培养基(补充10％胎牛血清的RPMI)中，将5x 104个TK6细胞(成淋巴细胞T细胞系)加入至96孔板的合适数量的孔中。将5μL的DMSO对照(终浓度0.5％v/v)或试验化合物(终浓度5或1μg/mL)加入至各孔中，并在37℃,5％CO2中孵育。24小时后，将板以1300rpm离心3分钟和弃去上清液。然后将细胞再悬浮于含7.5μg/mL碘化丙啶(PI)的PBS中。15分钟后，将细胞通过流式细胞术(BD accuri)分析。％存活力计算为在标准化至DMSO对照的试验孔中为PI阴性的细胞的％。
[2205] 体内筛选：药效学和抗炎活性
[2206] (i)在小鼠中LPS诱导的嗜中性粒细胞积聚
[2207] 未禁食的Balb/c小鼠通过气管内途径以指定的次数(在2-8小时范围内)给予溶媒或试验物质，然后通过施用LPS攻击刺激炎性反应。在T＝0时，将小鼠置于暴露室中，暴露于LPS(7.0mL,0.5mg/mL溶液，在PBS中)30分钟。另外8小时后，将动物麻醉，将它们的气管插管，和通过灌注提取BALF，然后从它们的肺中经过气管导管抽出1.0mL的PBS。在BALF样品中的总白细胞计数和白细胞分类计数使用Neubaur血球计测量。BALF样品的细胞离心涂片通过在室温下以200rpm离心5分钟制备，并使用DiffQuik染色系统(Dade Behring)染色。使用油浸显微镜将细胞计数。BAL中的嗜中性粒细胞数的数据表示为平均值±S.E.M.(平均值的标准误差)。相对于溶媒处理，计算各处理的嗜中性粒细胞积聚的抑制百分比。
[2208] (ii)香烟烟雾模型
[2209] 使用用于小动物的Tobacco Smoke Inhalation Experiment System(Model SIS-CS；Sibata Scientific Technology,Tokyo,Japan)，将A/J小鼠(雄性,5周龄)暴露于香烟烟雾(4％香烟烟雾，用空气稀释)30分钟/天达11天。在最后的香烟烟雾暴露后，将试验物质经鼻内给予(35μL的溶液，在50％DMSO/PBS中)每天一次达3天。最后给药后12小时，将各动物麻醉，将气管插管，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。使用抗-小鼠MOMA2抗体(巨噬细胞)或抗-小鼠7/4抗体(嗜中性粒细胞)，肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量通过FACS分析( ALTRA II,Beckman Coulter,Inc.,Fullerton,CA,USA)测
定。
定。
[2210] (iii)小鼠中DSS诱导的结肠炎
[2211] 通过用葡聚糖硫酸钠(DSS)处理刺激炎性反应前一天(第-1天)，未禁食的10-12周龄、雄性BDF1小鼠通过口服强饲每日两次给予溶媒、参考物(5-ASA)或试验化合物。在研究的第0天，在饮用水中给予DSS(5％w/v)，接着BID给予溶媒(5mL/kg)、参考(100mg/kg)或试验化合物(5mg/kg)达7天。含DSS的饮用水每3天装满一次。在研究期间，每天对动物称重，进行粪便观察和基于粪便稠度记录作为评分。在第+6天处死时，移出大肠，记录长度和重量。将结肠切片用于MPO分析以测定嗜中性粒细胞浸润，或用于组织病理学评分以确定疾病严重性。
[2212] (iv)小鼠中TNBS诱导的结肠炎
[2213] 通过用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)(15mg/mL，在50％乙醇/50％盐水中)处理刺激炎性反应前一天(第-1天)，未禁食的10-12周龄、雄性BDF1小鼠通过口服强饲每日两次给予溶媒(5mL/kg)、参考物(布地奈德2.5mg/kg)或试验化合物(1或5mg/kg)。在研究的第0天，通过塑料导管结肠内给予TNBS(200μL)，BID给予溶媒、参考或试验化合物持续2或4天。在研究期间，每天对动物称重，进行粪便观察和基于粪便稠度记录作为评分。在第2天(或第4天)处死时，移出大肠，和记录长度和重量。将结肠切片用于组织病理学评分以确定疾病严重性。
[2214] (v)小鼠中的过继转移高
[2215] 在研究第0天，处死雌性Balb/C小鼠和获得脾用于CD45RB 细胞分离(使用SCID5 高
IBD细胞分离方案)。然后将大约4X10个细胞/mL CD45RB 细胞经腹膜内注射(100μL/小鼠)到雌性SCID动物。在研究第14天，对小鼠称重，和基于体重随机分成治疗组。在第
14天，化合物在花生油溶媒中以下文表6a和6b中概述的剂量水平和5mL/kg的剂量体积，通过口服强饲BID给予。继续治疗直到研究第42天，在该点在早晨给予后4小时将动物尸检。记录结肠长度和重量，并用作研究的第二终点，作为结肠水肿的测量。然后将结肠分成六个横切片，其中四个用于组织病理学评分(第一终点)，两个经匀浆用于细胞因子分析。
显示的数据是在首次用于实验的动物和载体动物之间的诱导窗的％抑制，其中越高的抑制意味着越接近于无疾病的首次用于实验的表型。
IBD细胞分离方案)。然后将大约4X10个细胞/mL CD45RB 细胞经腹膜内注射(100μL/小鼠)到雌性SCID动物。在研究第14天，对小鼠称重，和基于体重随机分成治疗组。在第
14天，化合物在花生油溶媒中以下文表6a和6b中概述的剂量水平和5mL/kg的剂量体积，通过口服强饲BID给予。继续治疗直到研究第42天，在该点在早晨给予后4小时将动物尸检。记录结肠长度和重量，并用作研究的第二终点，作为结肠水肿的测量。然后将结肠分成六个横切片，其中四个用于组织病理学评分(第一终点)，两个经匀浆用于细胞因子分析。
显示的数据是在首次用于实验的动物和载体动物之间的诱导窗的％抑制，其中越高的抑制意味着越接近于无疾病的首次用于实验的表型。
[2216] (vi)在大鼠中内毒素诱导的葡萄膜炎
[2217] 将雄性Lewis大鼠(6-8周龄,Charles River UK Limited)在3个笼中在19-21℃以12小时光/暗周期(07:00/19:00)饲养，饲喂标准的啮齿动物饲料和随意饮用水。对未禁食的大鼠称重，分别在尾部用永久标记鉴别，并接受单次玻璃体内给予100ng/动物的LPS(大肠杆菌0111:B4，在PBS中制备,Sigma Aldrich,UK)至右玻璃体液(5μL剂量体积)，使用32-规针头。未治疗的大鼠用PBS注射。在LPS前30分钟、在LPS给予时和LPS给予后1、2和4小时，试验化合物、地塞米松(Dex)或溶媒(20％羟基丙基-β-环糊精、0.1％HPMC、0.01％苯扎氯铵、0.05％EDTA、0.7％NaCl，在去离子水中)通过局部途径给予至动物的右眼(10μL)。在给予前，将待给予的溶液或混悬液搅拌5分钟以确保均匀的混悬液。LPS给予后6小时，通过过量给予戊巴比妥(i.v.)将动物安乐死。安乐死后，将各动物的右眼摘出，围绕晶状体切成前和后切片。将各切片称重和在500μL无菌磷酸盐缓冲盐水中匀浆，接着以12000rpm在4℃离心20分钟。将得到的上清液分成3个等份和贮藏在-80℃直到随后通过R&D DuoSet ELISA进行细胞因子分析。
[2218] 体外和体内筛选结果概述
[2219]
[2220] 表1a：选择的激酶的解离常数，通过LeadHunter Discover Services(DiscoveRx TMCorporation,Fremont,CA)测定，使用KINOMEscan 技术。
[2221] 通 过 LeadHunter Discover Services(DiscoveRx Corporation,Fremont,CA)TM使用KINOMEscan 技术进行的研究，确定了实施例3、4、16、27和75的化合物对激酶B-Raf和B-Raf(V600E)与它们的标准配体的结合不具有任何显著影响。此外，与参比化合物N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡
啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(WO 2010/112936)相比，这些化合物显示显著改进的选择性，如通过较低的选择性评分所证明(表1b)。
啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(WO 2010/112936)相比，这些化合物显示显著改进的选择性，如通过较低的选择性评分所证明(表1b)。
[2222]
[2223] 表1b：在50和500nM下的KinomeScan选择性评分数据；S(35)＝(％对照<35的未突变激酶数)/(测试的未突变激酶数)；S(10)＝(％对照<10的未突变激酶数)/(测试的未突变激酶数)；S(1)＝(％对照<1的未突变激酶数)/(测试的未突变激酶数)
[2224]
[2225]
[2226]
[2227]
[2228]
[2229] 表1c：来自体外p38MAPKα(方法2)、c-Src、Syk和GSK3α(方法2)抑制测定的结果
[2230]
[2231] 表1d：来自磷酸流测定的数据，评价用实施例16的化合物的细胞p38MAPKα和Lck抑制。
[2232]
[2233]
[2234]
[2235]
[2236]
[2237] 表2：在受刺激的细胞中细胞因子释放的抑制(上文的测定法(aa)、(b)、(c)和(d))。
[2238] 如下文表3中所述，还在细胞测定法(l)(即上文描述的离体人活检模型)中筛选实施例4、16和27的化合物，其中它们在来自溃疡性结肠炎(UC)患者的活检中证实显著的抗炎性作用。与健康志愿者相反，来自UC患者的肠粘膜活检显示体外自发释放促炎细胞因子(Onken,J.E.等,J Clin Immunol,2008,126(3):345-352)。因此，当以1μg/mL与来自溃疡性结肠炎患者的活检一起孵育24小时时，与DMSO对照相比，实施例4、16和27的化合物显著抑制细胞因子(IL-1β、IL-6和IL-8)释放。
[2239]
[2240] 表3：来自使用患有溃疡性结肠炎(IBD的一种形式)的各种患者的结肠的发炎区域的肠粘膜活检的测定法的结果概述。
[2241] 如下文表4a所述，在上文的测定法(g)中，本发明的实施例的化合物，大多具有比参比化合物(N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；WO 2010/112936)显著更低的活性，所述测定法测量对PBMC的细胞分裂(有丝分裂)的影响。
[2242]
[2243]
[2244]
[2245]
[2246] 表4a：实施例的化合物对PBMC的细胞分裂的影响(NT＝未测定)
[2247] a参见例如，WO 2013/050757中报告的值。
[2248] 如下文表4b中所述，当在上文的测定法(m)中研究时，本发明的实施例的化合物未引起任何显著的β-联蛋白诱导。因此，发现经测试增加β-联蛋白的细胞浓度的那些化合物的潜力是阴性的，因为在各种测试浓度下它们的诱导效果显著低于通过1μg/mL参比化合物产生的效果。
[2249]
[2250]
[2251]
[2252]
[2253] 表4b：实施例的化合物对β-联蛋白诱导的影响(NT＝未测试)
[2254] 如下文表5所述，还在使用包含玉米油(32.5％)、transcutol(20％)、maisine(12.5％)和cremophor ELP(35％)的确定混合物的溶媒，经2天进行的上文体内测定法(iv)中筛选了实施例3、4、16、27、34、75和79的化合物。组织病理学分析显示，实施例3、4、16、27、34、75和79的化合物显示在该结肠炎症的体内模型中的显著活性。具体而言，这些化合物当以5mg/kg口服给予时，与溶媒对照相比，证实溃疡级别的显著改进和上皮修复。此外，在网状细胞和固有层区中它们产生炎性细胞浸润的显著降低。
[2255]
[2256] 表5：实施例的化合物对小鼠中TNBS诱导的结肠炎的影响。
[2257] 如下文表6a和6b所述，还在上文的体内(过继转移)测定法(v)中筛选了实施例3、4、16和27的化合物。在研究结束时在首次用于实验的动物、对照动物和经治疗的动物中结肠重量与长度的相对比率的分析揭示了实施例3、4、16和27的化合物显示在该T细胞驱动的体内结肠炎症模型中的显著活性。
[2258]
[2259] 表6a：来自过继转移小鼠模型的结果概述
[2260]
[2261] 表6b：来自过继转移小鼠模型的另外研究的其它结果概述。
[2262] 如下文表6c所述，实施例4、16和27的化合物还显著降低在来自过继转移模型的小鼠的结肠组织样品中的促炎细胞因子水平。
[2263]
[2264] 表6c：来自过继转移小鼠模型的细胞因子水平测量的概述。
[2265] 如下文表7a、7b和7c所述，实施例4、27、29、66和75的化合物显著降低在用玻璃体内内毒素LPS处理的大鼠的眼睛的前段和后段中的细胞因子水平(见上文测定法(vi))。
[2266]
[2267] 表7a：实施例的化合物对在LPS刺激的大鼠的眼睛中的细胞因子水平的影响。
[2268]
[2269] 表7b：实施例的化合物对在LPS刺激的大鼠的眼睛中的细胞因子水平的影响。
[2270]
[2271] 表7c：实施例的化合物对在LPS刺激的大鼠的眼睛中的细胞因子水平和细胞计数的影响。
[2272] 附加研究概述
[2273] 药代动力学参数的测定
[2274] 通过Sai Life Sciences(Hinjewadi,Pune,India)进行研究以调查本发明的化合物的血浆药代动力学和总结肠组织分布。具体而言，药代动力学研究在以下中进行：
[2275] -雄性C57BL/6小鼠，按单次口服给予；和
[2276] -雄性Wistar大鼠，按单次静脉内或口服给予。
[2277] 数据显示，本发明的化合物获得显著的结肠浓度，同时血浆暴露非常低或可忽略。
[2278]
[2279] 表8a：按口服给予5mg/kg的本发明的化合物至小鼠获得的中值血浆浓度(ng/mL)。
[2280] 表解
[2281] 溶媒A＝花生油
[2282] 溶媒B＝玉米油:transcutol:maisine:cremophor ELP(32.5:20:12.5:35)[2283]
[2284] 表8b：按口服给予5mg/kg的各种化合物实施例给小鼠(溶媒A和B按表8a)获得的中值总结肠浓度(ng/g)。
[2285]
[2286] 表9a：在5％DMSO–7.5％Solutol HS15–87.5％生理盐水中按静脉内给予0.25mg/kg的各种化合物实施例至大鼠获得的药代动力学数据。
[2287]
[2288] 表9b：按口服给予5mg/kg的各种化合物实施例至大鼠获得的药代动力学数据。
[2289] 表解
[2290] 溶媒B＝按表8a
[2291] 溶媒C＝2％羟基丙基甲基纤维素和0.5％Tween 80，在水中
[2292] 未计算，因为在血浆中无化合物检出。
[2293]
[2294] 表9c：按口服给予5mg/kg的各种化合物实施例至大鼠获得的中值血浆浓度(ng/mL)。
[2295] 表解
[2296] 溶媒B和C按表8a
[2297] 未检测。
[2298] ADME参数的检测
[2299] 本发明的某些化合物的某些体外ADME(吸收、分布、代谢和排泄)参数的评价通过BioFocus(Saffron Walden,UK)进行。结果表明，总体上本发明的化合物被人肝细胞快速清除，并且对于时间依赖性细胞色素P450抑制，它们具有降低的易感性。
[2300]
[2301] 表10：对于各种化合物实施例，来自人肝细胞稳定性试验的数据
[2302]
[2303] 表11a：对于各种化合物实施例的CYP3A4抑制研究概述(报告的结果为两次实验的算术平均值)。
[2304] 表解
[2305] 参比化合物A：1-(4-((2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)-3-(3-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲
(Fyfe,M.C.T.,等WO 2014/033447)。
(Fyfe,M.C.T.,等WO 2014/033447)。
[2306] 15μM的数据可变，因此未使用。代替为报告在5μM的抑制。
[2307]
[2308] 表11b：对于各种化合物实施例的CYP2C9抑制研究概述(报告的结果为两次实验的算术平均值)。
[2309] 检索
[2310] 参比化合物A：按表11a
[2311] 在15μM观察到沉淀，因此代替为报告在5μM的抑制。
[2312] hERG抑制研究
[2313] 在Essen Bioscience(Welwyn Garden City,England)，使用IonWorksTM膜片钳电生理学测试了本发明的化合物对人Ether a go-go(hERG)通道的抑制。
[2314]
[2315] 表12：本发明的化合物的hERG抑制数据
[2316] 代谢物分析
[2317] 与大鼠、食蟹猴(Cynomolgus macaque)或人肝细胞一起孵育后，通过BioFocus(Saffron Walden,UK)进行研究以确定实施例16的化合物的代谢结局。
[2318] 在37℃，实施例16的化合物(10μM起始浓度)或DMSO对照与各物种的冷冻保存的肝细胞(0.5百万个细胞/mL)一起进行分别孵育(n＝3)0、60和90分钟，然后终止反应和用乙腈提取化合物。合并重复样品，然后分析。
[2319] 使用飞行时间(TOF)和三重四极(TQ)质谱仪鉴定潜在的代谢物。
[2320] 结果显示，实施例16的化合物在肝细胞中形成9种代谢物，其中8种因为在酰胺部分的聚乙二醇链上的氧化而产生。另一种代谢物，主要存在于食蟹猴肝细胞中，通过在5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基片段上的氧化产生。因此，未发现有产物可能与萘部分的代谢相关联，该现象产生与p38α抑制剂BIRB796相关的肝毒性(Iwano,S.,等,J.Appl.Toxicol.2011,31,671–677)。在人肝细胞孵育中鉴定的所有代谢物也在大鼠或食蟹猴肝细胞孵育中检出。
[2321] 诱变性评价(细菌逆突变筛选)
[2322] 在鼠伤寒沙门氏菌的两个组氨酸依赖性营养缺陷型突变株—菌株TA98和TA100中通过Sequani(Ledbury,Herefordshire,UK)进行研究以评价本发明的化合物体外诱导突变的能力。
[2323] 使用平板掺入方法进行突变筛选，并且在S-9mix(源自Aroclor1254处理的大鼠的肝的肝线粒体后部分)存在和缺失的情况下进行。将细菌暴露于溶于二甲基亚砜的试验化合物，所述二甲基亚砜溶剂还用作阴性对照。使用的剂量水平为0.32、1.6、8、40、200、1000或5000μg/平板。
[2324] 试验化合物的可分析的处理水平由不溶性而限制于1000μg/平板，因为在5000μg/平板时观察到大量沉淀，其影响了菌落评分。在1000μg/平板时在S-9mix存在和缺失的情况下，在两个菌株中也都发现沉淀。
[2325] 在S-9mix的存在或缺失的情况下在任一个鼠伤寒沙门氏菌菌株的逆转株菌落中，实施例4、16、27和75的化合物产生非剂量相关的或统计学上显著的增加。
[2326] 水解稳定性研究
[2327] 在DMSO和水(3:1)的混合物中以1mg/mL的试验化合物浓度评价本发明的化合物的化学稳定性。
[2328] 通用HPLC程序
[2329] Agilent,Waters X-Select C18,2.5μm,4.6x30mm柱,4min方法,5-95％MeCN/水(0.1％甲酸)
[2330] 流速2.5ml/min
[2331] 柱烘箱温度40℃
[2332] 检测254nm
[2333] 样品制备
[2334] 将试验化合物的1.0mg样品溶于750μL的DMSO。缓慢加入水(250μL)，确保无沉淀出现。
[2335] 记录稳定性
[2336] 取出50μL等份的试验溶液，通过5μL HPLC注射一式两份分析。根据相应UV迹线的手工积分，记录试验化合物的峰面积。
[2337] 将试验溶液加热至60℃，同时搅拌，在5和24h时间点取出50μL等份用于HPLC分析。在所有情况下，使用5μL注射，并且一式两份分析样品。
[2338] 在两个随后的时间点记录试验化合物的峰面积和根据峰面积随时间的％变化计算％分解。
[2339] 参比化合物B(3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-异丙基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺)
包括在各稳定性研究中，作为对照以验证研究。与本发明的化合物相反，该参比化合物在实验的条件下经历显著的分解。
包括在各稳定性研究中，作为对照以验证研究。与本发明的化合物相反，该参比化合物在实验的条件下经历显著的分解。
[2340] 研究结果在下表中报告。
[2341]
[2342]
[2343] 缩写
[2344] AcOH 冰乙酸
[2345] aq 含水的
[2346] 5-ASA 5-氨基水杨酸
[2347] ATP 腺苷-5′-三磷酸
[2348] BALF 支气管肺泡灌洗液
[2349] BID 每日两次
[2350] BINAP 2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基
[2351] BOP ( 苯并三唑-1- 基氧基 )三(二甲基氨基) 六 氟 磷 酸盐
[2352] br 峰宽
[2353] BrdU 5-溴-2′-脱氧尿苷
[2354] BSA 牛血清白蛋白
[2355] 催化柱
[2356] CDI 1，1-羰基-二咪唑
[2357] COPD 慢性阻塞性肺病
[2358] d 双峰
[2359] dba 二亚苄基丙酮
[2360] DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
[2361] DCC 二环己基碳二亚胺
[2362] DCM 二氯甲烷
[2363] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
[2364] DIPEA 二异丙基乙基胺
[2365] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[2366] DMEM Dulbecco’s改良eagle培养基
[2367] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[2368] DMSO 二甲基亚砜
[2369] DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
[2370] d-U937细胞 PMA分化的U-937细胞
[2371] EDTA 乙二胺四乙酸
[2372] ELISA 酶联免疫吸附测定法
[2373] (ES-) 电喷射电离，负模式
[2374] (ES+) 电喷射电离，正模式
[2375] Et 乙基
[2376] Et3N 三乙基胺
[2377] EtOAc 乙酸乙酯
[2378] EtOH 乙醇
[2379] FACS 荧光激活的细胞分选
[2380] FBS 胎牛血清
[2381] FCS 胎牛血清
[2382] fMLP 甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸
[2383] FRET 荧光共振能量转移
[2384] GSK3α 糖原合酶激酶3α
[2385] HBEC 原代人支气管上皮细胞
[2386] HBSS Hank′s平衡盐溶液
[2387] HPLC 高效液相色谱
[2388] HPMC 羟基丙基甲基纤维素
[2389] h或hr 小时
[2390] HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐
[2391] HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
[2392] HOBt 羟基苯并三唑
[2393] HRP 辣根过氧化物酶
[2394] HRV 人鼻病毒
[2395] ICAM-1 胞间粘附分子1
[2396] IFNγ 干扰素-γ
[2397] IL 白介素
[2398] iPrOAc 乙酸异丙酯
[2399] JNK c-Jun N-末端激酶
[2400] LC 液相色谱
[2401] Lck 淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶
[2402] LPS 脂多糖
[2403] m 多峰
[2404] (M+H)+ 质子化分子离子
[2405] MAPK 促分裂原活化蛋白激酶
[2406] MAPKAP-K2 促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶-2
[2407] mCPBA 间氯过苯甲酸
[2408] Me 甲基
[2409] MeCN 乙腈
[2410] MeOH 甲醇
[2411] MHz 兆赫
[2412] min或mins 分钟
[2413] MMAD 总气体动力学中位数直径
[2414] MOI 多重性感染
[2415] MPO 髓过氧化物酶
[2416] MTT 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物
[2417] MS 质谱
[2418] m/z 质-荷比
[2419] NMP N-甲基吡咯烷酮
[2421] OD 光学密度
[2422] PBMC 外周血单核细胞
[2423] PBS 磷酸盐缓冲盐水
[2424] Ph 苯基
[2425] PHA 植物血细胞凝集素
[2426] PMA 卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯
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