发明领域
[0001] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶的抑制剂的化合物，以及涉及用于
治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、包括给需要其的患者施用有效量的所述化合物的治疗治病的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶、还称为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的抑制剂的新化合物。所述化合物可用于治疗与Janus激酶活性相关的
疾病，包括例如
银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类
风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性
视网膜病和黄斑变性以及其它
自身免疫性疾病和其中免疫抑制将被期望(例如在器官移植中)的适应症。
[0004] 蛋白酪氨酸激酶是催化三
磷酸腺苷的末端磷酸转移到
蛋白质底物中的酪氨酸残基的酶家族。蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷
酸化导致调控各种细胞内过程如免疫系统细胞的生长、分化和活化的细胞内
信号的转导。由于T-细胞和B-细胞以及其它免疫系统细胞如单核细胞和巨噬细胞的活化在很多炎性病症和其它免疫系统障碍(如自身免疫性疾病)中有牵涉，所以蛋白酪氨酸激酶活性的调节显示是一种吸引人的管理炎性疾病的途径。已经识别了大量蛋白酪氨酸激酶，它们可以是受体蛋白酪氨酸激酶如胰岛素受体或非受体蛋白酪氨酸激酶。
[0005] 蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在免疫应答中所涉及的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性调控中起重要作用。它们在响应于经由受到白细胞介素受体的刺激所进行的酪氨酸磷酸化的活化的信号转导中是关键的。虽然JAK1、JAK2和TYK2是遍在表达的，但是JAK3在造血细胞中优势表达。
[0006] JAK1在
生物应答的介导中发挥关键作用，JAK1是广泛表达的，其与数种主要的细胞因子受体家族相关联。它在通过IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族的成员和II类细胞因子受体进行的信号转导中有牵涉。
[0007] JAK2在通过数种单链受体(包括Epo-R、GHR、PRL-R)、IL-3受体家族、gp130受体家族和II类受
体细胞因子家族进行的信号转导中有牵涉。因此，JAK2在Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5和IFNγ的信号转导中起关键作用。JAK2敲除小鼠显示出胚胎致死表型。
[0008] JAK3在通过采用I型细胞因子受体家族(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)的共有γ链的受体进行的信号转导中有牵涉。XSCID患者群体已经被识别出具有降低
水平的JAK3蛋白质或具有共有γ链的遗传
缺陷，这提示免疫抑制应当起因于经由JAK3途径的信号阻断。动物研究已经提示，JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功能是组成性需要的。经由这种新机制的免疫活性的调控可证明在治疗T
细胞增殖性障碍如免疫系统疾病、特别是自身免疫性疾病中是有用的。
[0009] TYK2在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号转导中有牵涉。已经记载了具有TYK2缺陷的人类患者，该患者患有特征为高-IgE-样综合征的原发性免疫缺陷疾病并具有病毒、细菌和
真菌所致的多个机会致病菌感染。因为已经发现Il-23在很多慢性炎性病症中起重要作用，所以TYK2抑制剂理所当然地在治疗受IL-23影响的疾病中可以是非常有效的。
[0010] 因此，Janus激酶的抑制剂被预期在治疗其中牵涉这些激酶的炎性和非传染性自身免疫性疾病中显示出功效。
[0011] 还可以理解，本发明的化合物可用作其它激酶如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号转导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck)；Raf-1/Ras；MAP激酶信号转导途径；负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制剂。
[0012] WO1999065908A1、WO1999065909A1和WO2001042246A2公开了作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制剂和可作为免疫抑制剂用于治疗的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
[0013] WO2003022214A3公开了用于治疗血栓形成的哌嗪和高哌嗪化合物。
[0014] WO2004035740A3公开了调节IL-12生成的芳香族双杂环。
[0015] WO2004099205A1公开了作为激酶抑制剂的氮杂吲哚化合物。
[0016] WO 2005112938A3公开了IL-12生成的二盐氮-杂芳基抑制剂。
[0017] WO2005051393A1公开了通过施用吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物来治疗动脉粥样硬化的方法。
[0018] WO2005060972A2公开了采用吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物来治疗或
预防慢性、急性或超急性器官移植排斥的方法。
[0019] WO2006096270A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶。
[0020] WO2006069080A2公开了可用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病的吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基胺和吡咯并[2，3b]嘧啶-4-基胺。
[0021] WO2006127587A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶。
[0022] WO2007077949A1公开了可用于治疗或预防各种免疫疾病的杂环Janus激酶3抑制剂。
[0023] WO2007117494A1公开了可用作Janus激酶抑制剂的脱氮杂嘌呤。
[0024] WO2007104944A1公开了具有HSP90抑制活性和可用于治疗尤其是癌症的吡咯并嘧啶衍生物。
[0025] WO2008128072A3公开了作为AXL激酶抑制剂可用于治疗癌症或过度增殖性障碍的杂环化合物。
[0026] WO2009021169A2公开了可用作激酶抑制剂的杂环化合物。
[0027] US2004/0058922A1公开了作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制剂和可作为免疫抑制剂用于治疗的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
[0028] US2005/0130954A1公开了用于治疗过度增殖性疾病如癌症的AKT蛋白激酶抑制剂。
[0029] US2006/0189638A1公开了4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物以及它们用于例如治疗过度增殖性障碍的用途。
[0030] 发明概述
[0031] 本
发明人已经出人意料地发现，一类新化合物对Janus激酶受体JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种呈现出高的抑制活性。
[0032] 还可以理解，本发明的化合物可用作其它激酶如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号转导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck)；Raf-1/Ras；MAP激酶信号转导途径；负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制剂，照此在治疗其中牵涉这些激酶的炎性和非传染性自身免疫性疾病中显示出功效。
[0033] 与已知的结构相关的化合物相比，本发明的化合物可以具有改善的药物动
力学性质如改善的溶解性和吸收、减少的有害
副作用和降低的代谢
稳定性。一些本发明的化合物的特定优点是它们显示出高的系统清除率。
[0034] 因此，本发明涉及通式I化合物：
[0035]
[0036] 及其可药用的盐、前药、水合物或
溶剂合物，其中：
[0037] m是0-3；
[0038] n是2、4、6或8；
[0039] A是N或C-R6；
[0040] R6选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、R6aO-、(R6a)2N-和R6aS-；
[0041] 或者R6选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R6b取代；
[0042] R6a是氢；
[0043] 或者R6a选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R6b取代；
[0044] 或者在两个R6a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N
原子一起形成可以任选被一个或多个R6b取代的杂环；
[0045] R6b选自卤素、氰基、羟基、
氧代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、杂环基-、R6b1O-、R6b1S-、(R6b1)2N-、R6b1-C(＝O)-、R6b1O-C(＝O)-、(R6b1)2N-C(＝O)-、R6b1-C(＝O)N(R6b1)-、R6b1O-C(＝O)N(R6b1)-、(R6b1)2N-C(＝O)N(R6b1)-、R6b1-C(＝O)O-、R6b1O-C(＝O)O-、(R6b1)2N-C(＝O)O-、R6b1O-S(＝O)2-、(R6b1)2N-S(＝O)2-、R6b1-S(＝O)2N(R6b1)-、R6b1O-S(＝O)2N(R6b1)-、(R6b1)2N-S(＝O)2N(R6b1)-、R6b1-S(＝O)2O-、R6b1O-S(＝O)2O-、(R6b1)2N-S(＝O)2O-、芳基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳基氧基-；
[0046] R6b1在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0047] 或者在其中两个R61b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0048] R1、R2和R9独立地选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0049] 或者R1、R2和R9独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R1aO-L-、R1aS-L、(R1a)2N-L-、R1b-C(＝O)-L-、R1bO-C(＝O)-L、(R1b)2N-C(＝O)-L-、R1b-C(＝O)N(R1c)-L-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-L-、R1b-C(＝O)O-L-、R1bO-C( ＝O)O-L-、(R1b)2N-C(＝O)O-L-、R1b-S(＝O)-L-、R1b-S(＝O)2-L-、R1bO-S(＝O)-L-、R1bO-S(＝O)2-L-、(R1b)2N-S(＝O)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2-L-、R1b-S(＝O)N(R1c)-L-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-L-、R1bO-S( ＝ O)N(R1c)-L-、R1bO-S( ＝ O)2N(R1c)-L-、R1bN-S( ＝ O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-S( ＝O)2N(R1c)-L-、R1b-S(＝O)O-L-、R1b-S(＝O)2O-L-、R1bO-S(＝O)O-L-、R1bO-S(＝O)2O-L-、(R1b)2N-S(＝O)O-L-、(R1b)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
[0050] L是共价键或者L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；
[0051] R1a是氢；
[0052] 或者R1a在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基、-杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0053] 或者在其中两个R1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0054] R1b和R1c在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0055] 或者在其中两个R1b或两个R1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0056] R1d和 R1e 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧 代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、杂环基-、R1fO-L-、R1fS-L-、(R1f)2N-L-、R1f-C( ＝ O)-L-、R1fO-C( ＝ O)-L-、(R1f)2N-C( ＝ O)-L-、R1f-C(＝O)N(R1f)-L-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-L-、R1f-C(＝O)O-L-、R1fO-C(＝O)O-L-、(R1f)2N-C(＝O)O-L-、R1fO-S(＝O)2-L-、(R1f)2N-S(＝O)2-L-、R1f-S(＝O)2N(R1f)-L-、R1fO-S( ＝ O)2N(R1f)-L-、(R1f)2N-S( ＝ O)2N(R1f)-L-、R1f-S( ＝ O)2O-L-、R1fO-S(＝O)2O-L-、(R1f)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳基氧基-；
[0057] R1f在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0058] R3在每次出现时独立地为共价键或烷基-或杂烷基-，其可以任选被一个或多个R3a取代，其中任意两个R3与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环，条件是所述两个R3与相同C原子或两个不相邻的C原子连接；
[0059] R3a 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧 代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R3bO-L-、R3bS-L-、(R3b)2N-L-、R3b-C(＝O)-L-、R3bO-C(＝O)-L-、(R3b)2N-C(＝O)-L-、R3b-C(＝O)N(R3c)-L-、R3bO-C(＝O)N(R3c)-L-、(R3b)2N-C(＝O)N(R3c)-L-、R3b-C(＝O)O-L-、R3bO-C(＝O)O-L-、(R3b)2N-C( ＝ O)O-L-、R3b-S( ＝ O)-L-、R3b-S( ＝ O)2-L-、R3bO-S( ＝ O)-L-、R3bO-S(＝O)2-L-、(R3b)2N-S(＝O)-L-、(R3b)2N-S(＝O)2-L-、R3b-S(＝O)N(R3c)-L-、R3b-S(＝O)2N(R3c)-L-、R3bO-S( ＝ O)N(R3c)-L-、R3bO-S( ＝ O)2N(R3c)-L-、R3bN-S( ＝ O)N(R3c)-L-、(R3b)2N-S(＝O)2N(R3c)-L-、R3b-S(＝O)O-L-、R3b-S(＝O)2O-L-、R3bO-S(＝O)O-L-、R3bO-S(＝O)2O-L-、(R3b)2N-S(＝O)O-L-、(R3b)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；
[0060] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；
[0061] R3b和R3c在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0062] R5 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧 代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R5aO-L-、R5aS-L-、(R5a)2N-L-、R5a-C(＝O)-L-、R5aO-C(＝O)-L-、(R5a)2N-C(＝O)-L-、R5a-C(＝O)N(R5b)-L-、R5aO-C(＝O)N(R5b)-L-、(R5a)2N-C(＝O)N(R5b)-L-、R5a-C(＝O)O-L-、R5aO-C(＝O)O-L-、(R5a)2N-C( ＝ O)O-L-、R5a-S( ＝ O)-L-、R5a-S( ＝ O)2-L-、R5aO-S( ＝ O)-L-、R5aO-S(＝O)2-L-、(R5a)2N-S(＝O)-L-、(R5a)2N-S(＝O)2-L-、R5a-S(＝O)N(R5b)-L-、R5a-S(＝O)2N(R5b)-L-、R5aO-S( ＝ O)N(R5b)-L-、R5aO-S( ＝ O)2N(R5b)-L-、R5aN-S( ＝ O)N(R5b)-L-、(R5a)2N-S(＝O)2N(R5b)-L-、R5a-S(＝O)O-L-、R5a-S(＝O)2O-L-、R5aO-S(＝O)O-L-、R5aO-S(＝O)2O-L-、(R5a)2N-S(＝O)O-L-、(R5a)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；
[0063] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；
[0064] R5a和R5b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0065] R4选自
[0066]
[0067]
[0068] 其中
[0069] X是O或S；
[0070] Y是O或N-R7；
[0071] Z是C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基，它们各自可以任选被一个或多个R8取代；
[0072] G1选自环烷基-、环烯基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0073] G2选自烷基-、链烯基-、炔基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(＝O)-L-、RG2aO-C(＝O)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)-L-、RG2a-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(＝O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(＝O)O-L-、RG2aO-C(＝O)O-L-、(RG2a)2N-C(＝O)O-L-、RG2a-S(＝O)-L-、RG2a-S(＝O)2-L-、RG2aO-S(＝O)-L-、RG2aO-S(＝O)2-L-、(RG2a)2N-S(＝O)-L-、(RG2a)2N-S(＝O)2-L-、RG2a-S(＝O)N(RG2b)-L-、RG2a-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2aO-S(＝O)N(RG2b)-L-、RG2aO-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2aN-S(＝O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2a-S(＝O)O-L-、RG2a-S(＝O)2O-L-、RG2aO-S(＝O)O-L-、RG2aO-S(＝O)2O-L-、(RG2a)2N-S(＝O)O-L-和(RG2a)2N-S(＝O)2O-L-；它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0074] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；
[0075] RG2a和RG2b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0076] RG选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-和环烷基-，其中所述的烷基-或环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；或者RG选自链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RGaO-L-、RGaS-L-、(RGa)2N-L-、RGa-C(＝O)-L-、RGaO-C(＝O)-L-、(RGa)2N-C(＝O)-L-、RGa-C(＝O)N(RGb)-L-、RGaO-C(＝O)N(RGb)-L-、(RGa)2N-C(＝O)N(RGb)-L-、RGa-C(＝O)O-L-、RGaO-C(＝O)O-L-、(RGa)2N-C(＝O)O-L-、RGa-S(＝O)-L-、RGa-S(＝O)2-L-、RGaO-S(＝O)-L-、RGaO-S(＝O)2-L-、(RGa)2N-S(＝O)-L-、(RGa)2N-S(＝O)2-L-、RGa-S(＝O)N(RGb)-L-、RGa-S(＝O)2N(RGb)-L-、RGaO-S(＝O)N(RGb)-L-、RGaO-S(＝ O)2N(RGb)-L-、RG3aN-S(＝ O)N(RGb)-L-、(RGa)2N-S( ＝O)2N(RGb)-L-、RGa-S(＝O)O-L-、RGa-S(＝O)2O-L-、RGaO-S(＝O)O-L-、RGaO-S(＝O)2O-L-、(RGa)2N-S(＝O)O-L-、(RGa)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；
[0077] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；
[0078] RGa和RGb在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、杂环基烷基、芳基-、杂芳基-和杂芳基烷基；其中所述的烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、杂环基烷基、芳基-、杂芳基-或杂芳基烷基任选被取代一次或多次，其中取代基选自卤素、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和-NH2；
[0079] R7是氢或者在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R7a取代；
[0080] R7a 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧 代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；
[0081] R8 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 氢、卤 素、氰 基、羟 基、氧 代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、烷基-和环烷基，其中所述的烷基-或环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0082] 或者两个R8可以与它们所连接的C原子一起形成任选取代的环烷基或杂环；
[0083] 条件是，式I化合物不是如下化合物：
[0084] 3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-
甲酸(3-溴-苯基)-酰胺、N-(3-溴苯基)-N′-氰基-5-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲脒或3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。
[0085] 在另一方面，本发明涉及包含式I化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0086] 在另一方面，本发明涉及包含式I化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂合物并且还包含其它治疗活性化合物的药物组合物。
[0087] 在一个方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗的通式I化合物。
[0088] 在另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗与免疫系统相关的疾病如自身免疫性疾病的通式I化合物。
[0089] 在另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于预防、治疗或改善
皮肤疾病如银屑病、酒渣鼻、狼疮和其它自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病的通式I化合物。
[0090] 在另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合的通式I化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病如自身免疫性疾病。
[0091] 在另一方面，本发明涉及用作能够调节Janus激酶家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂的式I化合物。
[0092] 在另一方面，本发明涉及用作能够调节JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂的式I化合物。
[0093] 在另一方面，本发明涉及用于治疗、改善或预防非传染性炎性或自身免疫性疾病或病症的式I化合物，其中所述的非传染性炎性或自身免疫性疾病或病症选自急性炎性疾病如急性
肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏反应、脓毒症或移
植物抗宿主病或者慢性炎性疾病如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化或者眼部疾病或病症如非传染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、
角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎(sympathitic ophthalmitis)、睑缘炎、干燥性角结膜炎或免疫性角膜移植排斥，所述的自身免疫性疾病或病症选自自身免疫性胃炎、
艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性肾病(chronic immune polynephropathy)、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
[0094] 在另一方面，本发明涉及预防、治疗或改善免疫系统疾病如自身免疫性疾病的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I化合物。
[0095] 发明详述
[0096] 定义
[0097] 术语“
烃基团”意欲指仅含有氢和
碳原子的基团，它可以含有一条或多条碳-碳双键和/或三键，并且它可以包含与支链或直链部分组合的环状部分。所述的烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12个或1-10个、例如1-6个、例如1-4个、例如1-3个、例如1-2个碳原子。该术语包括如下文所指出的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
[0098] 在本文中，术语“烷基”意欲指当从烃中除去一个氢原子时获得的基团。所述的烷基可以是支链或直链的，包含1-20个、优选1-10、例如2-6个、例如3-4个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
[0099] 术语“亚烷基”意欲指直链或支链的二价饱和脂肪族烃基，其优选具有1至6个、更优选1至3个碳原子。该术语的实例有诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等的基团。
[0100] 术语“环烷基”意欲指包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子、例如3-6个碳原子、例如4-5个碳原子的饱和环烷烃基团，包括多环基团，例如双环或三环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0101] 术语“亚环烷基”意欲指二价的如本文所定义的环烷基。
[0102] 术语“链烯基”意欲指包含2-20个碳原子、优选2-10个、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子并且在至少1个
位置、优选1至2个位置上具有双键不饱和态的烃基团，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、壬烯基或己烯基。包括在该术语内的有顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
[0103] 术语“亚烯基”意欲指直链或支链的并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有双键不饱和态的二价脂肪族烃基，其优选具有2至6个、更优选2至4个碳原子。该术语的实例有诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亚-1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH2-)或亚-2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)等的基团。
[0104] 术语“环烯基”意欲指包含3-20个碳原子、通常包含3-10个碳原子、例如3-8个碳原子、例如4-6个碳原子的单-、二-、三-或四元不饱和非芳香族环烃基、包括多环基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
[0105] 术语“亚环烯基”意欲指二价的如本文所定义的环烯基。
[0106] 术语“炔基”意欲指包含1-5条C-C三键和2-20个碳原子的烃基，烷烃链通常包含2-10个碳原子、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
[0107] 术语“亚炔基”意欲指直链或支链的并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有三键不饱和态的二价脂肪族烃基，其优选具有2至6个、更优选2至4个碳原子。该术语的实例有诸如亚乙炔基(-CC-)、亚丙炔基(-CCCH2-)、亚-1-丁炔基(-CCCH2CH2-)或亚-2-丁炔基(-CH2CCCH2-)等的基团。
[0108] 术语“环炔基”意欲指包含3-20个碳原子、通常包含3-10个碳原子、例如3-8个碳原子、例如4-6个碳原子并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有三键不饱和态的单-、二-、三-或四元不饱和非芳香族环烃基、包括多环基团，例如环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基或环己炔基。
[0109] 术语“亚环炔基”意欲指二价的如上文定义的环炔基。
[0110] 术语“杂环”和“杂环基”意欲指具有单环或多个稠合环、包括稠合桥环系统和螺环系统并且具有包括1至4个杂原子在内的3-15个环原子的饱和或不饱和基团。这些环原子选自氮、硫和氧，其中在稠合环系统中，环中的一个或多个可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是经由非芳香族环的。在一项实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。其实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、吗啉基或哌啶基。
[0111] 术语“杂环烯基”意欲指包含1-6个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子的如上文所定义的环烯基、包括多环基团，其任选与碳环稠合，例如四氢吡喃醇。
[0112] 术语“杂环基烷基”意欲指经由如本文定义的烷基连接的如本文定义的杂环基。
[0113] 术语“芳基”意欲指包含6-20个碳原子、例如6-14个碳原子、优选6-12、例如6-10个碳原子的芳香族碳环，特别是5-或6-元环，任选与至少一个芳香族环稠合的碳环，例如苯基、
萘基、联苯基、蒽基、茚基或茚满基。
[0114] 术语“芳基烷基”和“芳基环烷基”意欲指分别经由如本文定义的烷基或环烷基连接的如本文定义的芳基。
[0115] 术语“杂芳基”意欲包括任选与碳环或杂环稠合的杂环状芳香族环，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)和1-20个碳原子、例如1-5个杂原子和1-10个碳原子、例如1-5个杂原子和1-6个碳原子、例如1-5个杂原子和1-3个碳原子，特别是具有1-4个或1-2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子的任选稠合的双环，其中至少一个环是芳香族的。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吡唑基、 唑基、 二唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、异 唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基、异噻唑基、咪唑并[2，
1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
[0116] 术语“芳基氧基”意欲指其中芳基如本文所定义的基团-O-芳基，例如包括苯氧基、萘氧基等。
[0117] 术语“烷氧基”意欲指其中烷基、链烯基和炔基如本文所定义的基团-O-烷基、-O-链烯基-和-O-炔基-。
[0118] 术语“卤素”意欲指来自元素周期表的第7主族的取代基，优选氟、氯和溴。
[0119] 术语“氨基”指基团-NH2。
[0120] 术语“氨基烷基”意欲指其中烷基表示如上文指示的亚烷基、亚环烷基的式-烷基-NH2基团，例如氨基亚烷基、氨基亚环乙基等。
[0121] 术语“芳基氨基”意欲指其中R是如上文指出的芳基的式-NR2基团，例如苯基氨基。
[0122] 术语“芳基氨基烷基”意欲指经由如本文所定义的烷基连接的如本文所定义的芳基氨基。
[0123] 术语“烷硫基”意欲指其中R是如上文所指的烷基的式-S-R基团。
[0124] 术语“可药用盐”意欲指通过使式I化合物与适宜的无机或
有机酸反应而制得的盐，所述的无机或有机酸例如是
盐酸、
氢溴酸、
氢碘酸、
硫酸、
硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、
己二酸、
抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、
马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、
柠檬酸、丙酸、
苯甲酸、
戊二酸、葡糖酸、D-葡糖
醛酸、甲磺酸、水杨酸、
琥珀酸、
丙二酸、
酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、
甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的可药用盐也可以通过与适宜
碱如氢氧化钠、氢氧化
钾、氢氧化镁、氢
氧化钙、氢氧化银、氨等反应来制备。
[0125] 术语“溶剂合物”意欲指通过化合物如式I化合物与溶剂如醇、甘油或水之间的相互作用形成的种属，其中所述的种属是固体形式。当水是溶剂时，所述的种属被称为水合物。
[0126] 除非另有指出，否则通过命名继之以指向连接点的相邻官能团的官能团的末端部分来达到本文未明确定义的取代基命名。例如，基团“芳基烷氧羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0127] 术语“JAK1”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于通过IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族的成员和II类细胞因子受体进行的信号转导而言是重要的。
[0128] 术语“JAK2”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于很多细胞因子和生长因子、包括促炎细胞因子Epo、IFN-γ、IL-3、IL-5和GM-CSF的信号转导下游而言是重要的。
[0129] 术语“JAK3”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于很多细胞因子和生长因子、包括促炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号转导下游而言是重要的。
[0130] 术语“TYK2”用于指JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，TYK2在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号转导中有牵涉。
[0131] 式I化合物的实施方案
[0132] 在本发明的实施方案中，RGa和RGb在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；其中所述的烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-或杂芳基-任选被取代一次或多次，其中取代基选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0133] 在本发明的另一项实施方案中，A是N。
[0134] 在本发明的另一项实施方案中，A是C-R6，其中R6是H、氰基、-CONH2、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-杂环基和R6a-O；
[0135] 其中R6a是氢；
[0136] 或者R6a选自C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-杂环基、C6-10-芳基-和C2-8-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R6b取代；
[0137] R6b选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-杂环基、R6b1O-、R6b1S-、(R6b1)2N-、R6b1-C(＝O)-、(R6b1)2N-C(＝O)-、R6b1-C(＝O)N(R6b1)-、R6b1O-C(＝O)N(R6b1)-、(R6b1)2N-C(＝O)N(R6b1)-、(R6b1)2N-C(＝O)O-、(R6b1)2N-S(＝O)2-、R6b1-S(＝O)2N(R6b1)-、芳基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳基氧基-；
[0138] R6b1在每次出现时独立地选自C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-杂环基、C6-10-芳基-和C2-8-杂芳基-；
[0139] 或者在其中两个R61b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环。
[0140] 在另一项实施方案中，A是C-R6，其中R6是H、氰基、羟基、-CONH2、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环基或R6a-O，其中R6a是C1-6-烷基或C3-6-环烷基。
[0141] 在另一项实施方案中，A是C-R6，其中R6是H、氰基、羟基、-CONH2、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环基或R6a-O，其中R6a是C1-6-烷基或C3-6-环烷基。
[0142] 在另一项实施方案中，R6是H或R6a-O，其中R6a是C1-6-烷基。
[0143] 在另一项实施方案中，m是0。
[0144] 在另一项实施方案中，n是2或4。
[0145] 在另一项实施方案中，n是2。
[0146] 在另一项实施方案中，R1、R2和R9独立地选自氢、氰基、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0147] 或者R1、R2和R9独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、R1aO-L-、(R1a)2N-L-、R1bO-C(＝O)-L、(R1b)2N-C(＝O)-L-、R1b-C(＝O)N(R1c)-L-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-L-、R1b-C(＝O)O-L-、(R1b)2N-C( ＝ O)O-L-、(R1b)2N-S( ＝ O)2-L-、R1b-S( ＝ O)2N(R1c)-L-、R1bO-S( ＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；其中R1a是氢或C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-或C6-10-芳基；R1b和R1c在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、C6-10-芳基-和C2-8-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0148] 或者在其中两个R1b或两个R1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0149] R1d和R1e在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1fO-L-、R1fS-L-、(R1f)2N-L-、(R1f)2N-C(＝O)-L-、R1f-C(＝O)N(R1f)-L-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)O-L-、(R1f)2N-S(＝O)2-L-、R1f-S(＝O)2N(R1f)-L-、R1fO-S(＝O)2N(R1f)-L-、(R1f)2N-S(＝O)2N(R1f)-L-；并且R1f在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-。
[0150] 在另一项实施方案中，R1、R2和R9独立地选自氢、氰基、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0151] 或者R1、R2和R9独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1aO-L-、(R1a)2N-L-、(R1b)2N-C(＝O)-L-、R1b-C(＝O)N(R1c)-L-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)O-L-、(R1b)2N-S(＝O)2-L-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-L-、R1bO-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2O-L-，它们各自可以任选被一个[0152] 或多个R1d取代；
[0153] 其中R1a是氢或C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-或C6-10-芳基；R1b和R1c在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、C6-10-芳基-、C2-8-杂芳基-，它们可以任选被一个或多个R1e取代；
[0154] 或者在其中两个R1b或两个R1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0155] R1d和R1e在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1fO-L-、R1fS-L-、(R1f)2N-L-、(R1f)2N-C(＝O)-L-、R1f-C(＝O)N(R1f)-L-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)O-L-、(R1f)2N-S(＝O)2-L-、R1f-S(＝O)2N(R1f)-L-、R1fO-S(＝O)2N(R1f)-L-、(R1f)2N-S(＝O)2N(R1f)-L-；并且R1f在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-和C2-6-杂环基-。
[0156] 在另一项实施方案中，R1、R2和R9独立地选自氢、卤素、氰基、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0157] 或者R1、R2和R9独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、R1aO-L-、(R1a)2N-L-、R1bO-C(＝O)-L、(R1b)2N-C(＝O)-L-、R1b-C(＝O)N(R1c)-L-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-L-、R1b-C(＝O)O-L-、(R1b)2N-C( ＝ O)O-L-、(R1b)2N-S( ＝ O)2-L-、R1b-S( ＝ O)2N(R1c)-L-、R1bO-S( ＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；其中R1a是氢或C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-或C6-10-芳基；R1b和R1c在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、C6-10-芳基-和C2-8-杂芳基-，它们可以任选被一个或多个R1e取代；
[0158] 或者在其中两个R1b或两个R1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们
[0159] 所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0160] R1d和R1e在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1fO-L-、R1fS-L-、(R1f)2N-L-、(R1f)2N-C(＝O)-L-、R1f-C(＝O)N(R1f)-L-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)O-L-、(R1f)2N-S(＝O)2-L-、R1f-S(＝O)2N(R1f)-L-、R1fO-S(＝O)2N(R1f)-L-、(R1f)2N-S(＝O)2N(R1f)-L-；并且R1f在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-。
[0161] 在另一项实施方案中，R1、R2和R9独立地选自氢、卤素、氰基、-SO2NH2、-SONH2和CONH2；
[0162] 或者R1、R2和R9独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1aO-L-、(R1a)2N-L-、R1bO-C( ＝ O)-L、(R1b)2N-C( ＝ O)-L-、R1b-C( ＝ O)N(R1c)-L-、R1bO-C( ＝ O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-L-、(R1b)2N-C(＝O)O-L-、(R1b)2N-S(＝O)2-L-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-L-、R1bO-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-L-、(R1b)2N-S(＝O)2O-L-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
[0163] 其中R1a是氢或C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-或C6-10-芳基；
[0164] R1b和R1c在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-、C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、C6-10-芳基-、C2-8-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0165] 或者在其中两个R1b或两个R1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0166] R1d和R1e在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、R1fO-L-、R1fS-L-、(R1f)2N-L-、(R1f)2N-C(＝O)-L-、R1f-C(＝O)N(R1f)-L-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-L-、(R1f)2N-C(＝O)O-L-、(R1f)2N-S(＝O)2-L-、R1f-S(＝O)2N(R1f)-L-、R1fO-S(＝O)2N(R1f)-L-、(R1f)2N-S(＝O)2N(R1f)-L-；并且R1f在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-和C2-6-杂环基-。
[0167] 在另一项实施方案中，R1是氢或R1bO-C(＝O)-L，其中R1b是C1-6-烷基-。
[0168] 在另一项实施方案中，R1是氢。
[0169] 在另一项实施方案中，R2选自氢、卤素和C1-6-烷基-。
[0170] 在另一项实施方案中，R2是氢。
[0171] 在另一项实施方案中，R9选自氢、(R1a)2N-L-、(R1b)2N-C(＝O)-L-和R1b-C(＝O)N(R1c)-L-，其中R1a是氢，且R1b和R1c选自C1-6-烷基-、C6-10-芳基-和C2-8-杂芳基-。
[0172] 在另一项实施方案中，R9是氢。
[0173] 在另一项实施方案中，R3是共价键或C1-3-烷基或C1-3-杂烷基，它们可以任选被一个或多个R3a取代，其中R3a在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、环烷基-、杂环基-、R3bO-L-、R3bS-L-、(R3b)2N-L-、R3b-C(＝O)-L-、R3bO-C(＝O)-L-、(R3b)2N-C(＝O)-L-、R3b-C(＝O)N(R3c)-L-、R3bO-C(＝O)N(R3c)-L-、(R3b)2N-C(＝O)N(R3c)-L-、(R3b)2N-C(＝O)O-L-、R3b-S(＝O)2-L-、R3bO-S(＝O)2-L-、(R3b)2N-S(＝O)2-L-、R3b-S(＝O)2N(R3c)-L-、R3bO-S(＝O)2N(R3c)-L-、(R3b)2N-S(＝O)2N(R3c)-L-、R3b-S(＝O)2O-L-、R3bO-S(＝O)2O-L-、(R3b)2N-S(＝O)2O-L-；其中R3b在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-和C2-6-杂环基-。
[0174] 在另一项实施方案中，所述的n个R3连同哌嗪环和它们所连接的环原子一起形成选自如下的结构：
[0175]
[0176] 特别地，所述的n个R3连同哌嗪环和它们所连接的环原子一起形成选自如下的结构：
[0177]
[0178] 在另一项实施方案中，R5是氢或C1-6-烷基-。
[0179] 在本发明的另一项实施方案中，R4选自：
[0180]
[0181] 其中
[0182] X是O或S；
[0183] Y是O或N-R7；
[0184] Z是可以任选被一个或多个R8取代的C1-6-亚烷基；
[0185] G1选自C3-8-环烷基-、C3-8-环烯基-、C2-8-杂环基-、C6-10-芳基-和C2-10-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0186] G2选自C1-6-烷基-、C2-6-链烯基-、C2-6-炔基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(＝O)-L-、RG2aO-C(＝O)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)-L-、RG2a-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(＝O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(＝O)O-L-、(RG2a)2N-C(＝O)O-L-、RG2a-S(＝O)-L-、RG2a-S(＝O)2-L-、RG2aO-S(＝O)2-L-、(RG2a)2N-S(＝O)-L-、(RG2a)2N-S(＝O)2-L-、RG2a-S(＝O)N(RG2b)-L-、RG2a-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2aO-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2aN-S(＝O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-S(＝O)2N(RG2b)-L-、RG2a-S(＝O)2O-L-、RG2aO-S(＝O)2O-L-，它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0187] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-或C3-6-环烷基-；
[0188] RG2a和RG2b在每次出现时独立地选自氢、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-和C2-6-杂环基-；
[0189] RG选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、C1-6-烷基-和C3-6-环烷基-，其中所述的C1-6-烷基-或C3-6-环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0190] 或者RG选自C2-6-杂环基-、C2-6-杂环基-C1-6-烷基-、RGaO-L-、RGaS-L-、(RGa)2N-L-、RGa-C(＝O)-L-、RGaO-C(＝O)-L-、(RGa)2N-C(＝O)-L-、RGa-C(＝O)N(RGb)-L-、RGaO-C(＝O)N(RGb)-L-、(RGa)2N-C(＝O)N(RGb)-L-、RGa-C(＝O)O-L-、RGaO-C(＝O)O-L-、(RGa)2N-C(＝O)O-L-、RGa-S(＝O)2-L-、RGaO-S(＝O)2-L-、(RGa)2N-S(＝O)2-L-、RGa-S(＝O)2N(RGb)-L-、RGaO-S(＝O)2N(RGb)-L-、(RGa)2N-S(＝O)2N(RGb)-L-、RGa-S(＝O)2O-L-、RGaO-S(＝O)2O-L-、(RGa)2N-S(＝O)2O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基氧基-和杂芳基氧基烷基-；
[0191] 其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-和C3-6-环烷基-；
[0192] RGa和RGb在每次出现时独立地选自氢、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、C6-10-芳基-和C3-8-杂芳基-；其中所述的C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、C6-10-芳基-和C3-8-杂芳基-基团任选被取代一次或多次，其中取代基选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0193] R7是氢或者在每次出现时独立地选自C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、C6-10-芳基-和C3-8-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R7a取代；
[0194] 其中R7a在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基-、C3-6-环烷基-、C2-6-杂环基-、C6-10-芳基-和C3-8-杂芳基-。
[0195] 在另一项实施方案中，R4选自：
[0196]
[0197] X是O或S；
[0198] Y是O或N-R7；
[0199] Z是C1-6-亚烷基；
[0200] G1选自C3-6-环烷基-、C3-6-杂环基-、C6-10-芳基-和C3-8-杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0201] G2选自C1-6-烷基-、C2-6-链烯基-、C2-6-炔基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(＝O)-L-、RG2aO-C(＝O)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)-L-、RG2a-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(＝O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(＝O)O-L-、(RG2a)2N-C(＝O)O-L-、RG2a-S(＝O)2-L-、(RG2a)2N-S(＝O)2-L-、RG2a-S(＝O)2N(RG2b)-L-和(RG2a)2N-S(＝O)2N(RG2b)-L-；它们各自可以任选被一个或多个RG取代；
[0202] 其中L是共价键或C1-6-亚烷基-；
[0203] RG2a和RG2b在每次出现时独立地是氢或C1-6-烷基-；
[0204] RG选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2、C1-6-烷基-和C3-6-环烷基-，其中所述的C1-6-烷基-或C3-6-环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0205] 或者 RG选 自RGaO-L-、RGaS-L-、(RGa)2N-L-、RGa-C(＝O)-L-、RGaO-C(＝ O)-L-、(RGa)2N-C( ＝ O)-L-、RGa-C( ＝ O)N(RGb)-L-、RGaO-C( ＝ O)N(RGb)-L-、(RGa)2N-C( ＝ O)N(RGb)-L-、RGa-C(＝O)O-L-、(RGa)2N-C(＝O)O-L-、RGa-S(＝O)2-L-、(RGa)2N-S(＝O)2-L-、RGa-S(＝O)2N(RGb)-L-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-；
[0206] 其中L是共价键或C1-6-亚烷基-；
[0207] RGa和RGb是氢、C1-6-烷基-或芳基，它们各自可以被取代一次或多次，其中取代基选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH2；
[0208] 并且
[0209] R7是氢。
[0210] 在另一项实施方案中，X是O或X是S。
[0211] 在另一项实施方案中，Y是O或Y是NR7。特别是R7是氢。
[0212] 在另一项实施方案中，G2选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、RG2aO-L-、RG2a-C(＝O)-L-、RG2aO-C(＝O)-L-、(RG2a)2N-C(＝O)-L-和RG2a-S(＝O)2-L-；它们各自可以任选被一个或多个RG取代。
[0213] 在另一项实施方案中，G1选自环戊基、环己基、苯基、联苯基、吲哚基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、sulfindolyl、四氢呋喃基和四氢噻喃基；它们各自可以任选被一个或多个RG取代。
[0214] 在另一项实施方案中，RG选自氟、氯、溴、碘、氰基、氧代基、-SO2NH2、-CONH2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-氰基烷基、RGaO-L-、RGaO-C(＝O)-L-、RGa-C(＝O)-L-、(RGa)2N-C(＝O)-L-、苯基-或吡啶基。
[0215] 在另一项实施方案中，RGa是氢或者选自C1-6-烷基和苯基-，它们可以被卤素或三氟甲基取代一次或多次。
[0216] 在另一项实施方案中，L是共价键或者L是C1-6-烷基。
[0217] 在另一项实施方案中，式I化合物可以选自：
[0218] [3-(7H-吡 咯 并 [2，3-d]嘧 啶 -4- 基 )-3，8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲
酮，
[0219] 吡啶-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0220] 吡啶-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0221] 2-吡啶-3-基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮，
[0222] 联苯-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0223] 联苯-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0224] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮，
[0225] 2-{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-丙腈，
[0226] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，
[0227] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸异丁基-酰胺，
[0228] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸苄基酰胺，
[0229] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2-甲氧基-乙基酯，
[0230] (1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0231] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮，
[0232] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈，
[0233] (1H-吲哚-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0234] 3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-磺酸酰胺，
[0235] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-乙腈，
[0236] 吡嗪-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0237] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲基苯基)-甲酮，
[0238] 2-吡啶-4-基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮，
[0239] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮，
[0240] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环己酮，
[0241] 3，3，3-三氟-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮，
[0242] 3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈，
[0243] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0244] 苯 基-[7-(7H- 吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-4，7- 二 氮 杂 螺[2.5] 辛烷-4-基]-甲酮，
[0245] 4，4，4-三氟-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-
丁烷-1-酮，
[0246] [3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羰基]-氨甲酸乙基酯，
[0247] 1-[3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4-基 )-3，8-二 氮 杂 双 环[3.2.1] 辛烷-8-基]-丙烷-1-酮，
[0248] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈，
[0249] 2-苯基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮，
[0250] 苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮，
[0251] N-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-乙酰胺，
[0252] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈，
[0253] (1H-吲哚-6-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0254] 3-甲磺酰基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮，
[0255] 2-环戊基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮，
[0256] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸(3-甲氧基丙基)-酰胺，
[0257] 3，3，3-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙烷-1-酮，
[0258] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(3-三氟甲基苯基)-苯甲酰胺，
[0259] 吡啶-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0260] 1-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-乙酮，
[0261] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈，
[0262] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯，
[0263] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸环己基酰胺，
[0264] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸(2-氧代四氢呋喃-3-基)-酰胺，
[0265] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮，
[0266] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯甲酰胺，
[0267] 1-{2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮，
[0268] 4-[8-(丙烷-1-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，
[0269] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙基酯，
[0270] 3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙腈，
[0271] 3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-丙腈，
[0272] (1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮，
[0273] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡啶-2-酮，
[0274] 吡啶-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮，
[0275] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯，
[0276] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丙-2-炔基酯
[0277] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-甲腈
[0278] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0279] (4-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0280] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酰基}-苯磺酰胺
[0281] 4-{1，1-二氟-2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0282] 4-{1，1-二氟-2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[0283] 2-氟-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0284] {3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯氧基}-乙腈
[0285] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯氧基}-乙腈
[0286] (4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈
[0287] (3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈
[0288] 5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-2-甲腈
[0289] (3-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0290] (6-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0291] (5-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0292] 苯并[b]噻吩-2-基-[9-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷-6-基]-甲酮
[0293] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基甲基]-苄腈
[0294] 3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基甲基]-苄腈
[0295] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基甲基]-苄腈
[0296] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基甲基]-苄腈
[0297] 苯并[b]噻吩-2-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷甲腈
[0298] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0299] 苯并[b]噻吩-2-基-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[0300] 1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷甲腈
[0301] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸
[0302] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸氰基甲基-甲基-酰胺
[0303] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
[0304] 1-{1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-3-甲腈
[0305] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸丁-2-炔基酯
[0306] (3-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0307] (5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0308] 3-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0309] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酰胺
[0310] {3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-乙腈
[0311] 3-{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-丙腈
[0312] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺
[0313] 3-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-丙腈
[0314] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酰胺
[0315] 异 唑-5-甲酸(4-{4-[2-(4-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺
[0316] 乙 酸(4-{4-[2-(4-氰 基 -苯 基)- 乙 酰 基]-4，7-二 氮 杂 -螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨甲酰基)-甲基酯
[0317] 2-(3-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0318] 2-氯-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0319] 2-氯-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0320] N-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0321] 茚满-1-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0322] 苯并[b]噻吩-5-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0323] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0324] (5-甲氧基-噻吩-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0325] 1-[3-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧 啶-4-基)-3，8-二 氮 杂-双 环[3.2.1] 辛烷-8-基]-2-噻吩-2-基-乙酮
[0326] (5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0327] (4-羟基甲基-噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0328] 1-{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-2-基}-乙酮
[0329] 2-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0330] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环戊烷甲腈
[0331] 4-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0332] 4-氧代-4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁腈
[0333] 1-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[0334] 4-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0335] 3-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0336] [7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[0337] 4-{4-[2-(3-氰 基 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0338] 4-{4-[2-(4-氰 基 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0339] 4-{4-[2-(3-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0340] 4-{4-[2-(4-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0341] 双 环[4.2.0] 辛 烷-1(6)，2，4- 三 烯-7- 基-[7-(7H- 吡 咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0342] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-茚满-1-酮
[0343] 2-氯-5-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0344] 4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酰基}-苄腈
[0345] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0346] (5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0347] (3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0348] 双 环[4.2.0] 辛 烷-1(6)，2，4- 三 烯-7- 基-[3-(7H- 吡 咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0349] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-茚满-1-酮
[0350] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[0351] (3-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0352] (5-氟-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0353] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[0354] 2-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0355] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0356] (5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0357] 1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吡咯-2-磺酸酰胺
[0358] 1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[0359] 4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁烷-1-磺酸酰胺
[0360] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮
[0361] 3-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0362] 3-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0363] 4-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0364] 4-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0365] 1-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[0366] 4-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[0367] N-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-乙酰胺
[0368] 2-苯基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0369] 3-苯基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[0370] (1-苯基-环丙基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0371] (4-羟基甲基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0372] 4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁酰胺
[0373] (1H-吲哚-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0374] (4-羟基-环己基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0375] (1H-吲哚-4-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0376] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0377] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[0378] (1H-苯并咪唑-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0379] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹啉-3-基-甲酮
[0380] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹啉-8-基-甲酮
[0381] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[0382] (6-羟基-吡啶-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0383] 4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁腈
[0384] 3-苯基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙烷-1-酮
[0385] 苯并[b]噻吩-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0386] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[0387] 2-吡啶-4-基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[0388] 2-吡啶-3-基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[0389] 3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[0390] 4-氧代-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丁酰胺
[0391] {4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯基}-乙腈
[0392] N-{3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙基}-甲磺酰胺
[0393] 唑-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0394] 联苯-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0395] 3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[0396] 4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[0397] 4，4，4-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丁烷-1-酮
[0398] 4-氧代-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丁腈
[0399] (2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0400] (5-甲基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0401] (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0402] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-磺酸酰胺
[0403] 1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-2-磺酸酰胺
[0404] 1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[0405] N，N-二甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0406] 1-[7-(7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-4-基]-2-噻吩-2-基-乙酮
[0407] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺
[0408] (5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0409] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-2-甲腈
[0410] (4-甲磺酰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0411] 5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-噻吩-2-磺酸酰胺
[0412] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0413] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烯基}-苯磺酰胺
[0414] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-呋喃-2-磺酸酰胺
[0415] 5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-3-甲腈
[0416] (5-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0417] (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0418] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0419] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0420] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-噻吩-2-基甲基-苯磺酰胺
[0421] 1-[7-(7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-4-基]-2-噻吩-2-基-乙烷-1，2-二酮
[0422] (5-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0423] (5-丙基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0424] (4-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0425] (4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0426] 乙烷磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[0427] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-噻吩-2-基-甲酮
[0428] (2，3-二甲氧基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0429] (3，5-二甲氧基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0430] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0431] (5-苯基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0432] (2-甲氧基-吡啶-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0433] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0434] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮
[0435] 2-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0436] 3-氧代-3-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙腈
[0437] 苯 基-[7-(1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4-基)-4，7- 二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-甲酮
[0438] 吡啶-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0439] 吡啶-3-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0440] 吡啶-4-基-[7-(1H吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0441] 吡嗪-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0442] 4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0443] 3-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0444] (3-甲基-噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0445] [7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0446] {4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-乙腈
[0447] (5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0448] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0449] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0450] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0451] 2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0452] 3-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0453] 2-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[0454] [7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0455] 2，2-二甲基-3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙腈
[0456] 苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0457] 吡啶-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0458] 吡啶-4-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0459] (3-甲基-噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0460] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0461] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0462] 苯并[b]噻吩-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0463] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0464] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-四氢-吡喃-4-甲腈
[0465] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[0466] 2-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[0467] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0468] {2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苯基}-乙腈
[0469] 苯基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0470] 吡啶-2-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0471] 吡啶-3-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0472] 吡啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0473] 吡嗪-2-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0474] 4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[0475] 3-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[0476] (3-甲基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0477] 1-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-环戊烷甲腈
[0478] (1H-吲哚-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0479] {4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苯基}-乙腈
[0480] (1H-吲哚-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0481] (5-甲基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0482] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0483] 苯并[b]噻吩-3-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0484] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0485] (5-苯基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[0486] 1-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-环丙烷甲腈
[0487] 2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0488] 2-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[0489] 3-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[0490] 4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-四氢-吡喃-4-甲腈
[0491] 5-氧代-5-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-戊腈
[0492] 2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[0493] 3-{2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙基}-苄腈
[0494] 4-{2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙基}-苄腈
[0495] 2-{2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙基}-苄腈
[0496] 4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-丁腈
[0497] {2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苯基}-乙腈
[0498] [5-(7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-2，5- 二 氮 杂 - 双 环 [2.2.1]庚-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[0499] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-苯基-甲酮
[0500] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0501] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[0502] 4-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0503] 3-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0504] (1H-吲哚-2-基)-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0505] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0506] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮
[0507] 2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0508] 2-氟-4-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0509] 5-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[0510] 3-{2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0511] 4-{2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0512] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0513] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0514] 5-氧代-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-戊腈
[0515] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0516] {2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-乙腈
[0517] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲唑-6-甲腈
[0518] [7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[0519] 4-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0520] 3-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0521] [7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[0522] (3-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0523] (4-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0524] 1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[0525] 1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[0526] 5-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[0527] 3-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0528] 4-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0529] 4-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[0530] [7-(5-氯-7H- 吡 咯 并[2，3-d]嘧 啶 -4-基)-4，7-二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[0531] 4-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0532] 3-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[0533] [7-(5-氯-7H- 吡 咯 并[2，3-d]嘧 啶 -4-基)-4，7-二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[0534] (3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0535] (4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0536] 1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酮
[0537] 1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[0538] 5-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[0539] 3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0540] 4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0541] 4-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[0542] [7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[0543] (3-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0544] (4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[0545] 1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[0546] 2-(4-氟-苯基)-1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0547] 1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[0548] 5-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[0549] 3-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0550] 4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[0551] 4-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[0552] 4-[4-(1-氰基-环丙烷羰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0553] 4-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0554] 4-{4-[2-(4-三 氟 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0555] 4-[4-(4-氰基-丁酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0556] 4-[4-(4-氰基-丁酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0557] (1H-吲哚-5-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0558] {4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯氧基}-乙腈
[0559] {3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯氧基}-乙腈
[0560] (1H-吲哚-4-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0561] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[0562] (3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈
[0563] (4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈
[0564] (1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0565] 1-[3-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧 啶-4-基)-3，8-二 氮 杂-双 环[3.2.1] 辛烷-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[0566] 2-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[0567] 3-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[0568] 5-氧代-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-戊腈
[0569] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0570] N-{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯基}-乙酰胺
[0571] 6-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-喹啉-2-酮
[0572] (4-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0573] (1H-吲哚-6-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0574] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯甲酰胺
[0575] (6-羟基-萘-1-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0576] (6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0577] (5-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0578] (7-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0579] (6-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0580] (4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0581] (5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0582] (4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0583] (3-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0584] (4-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0585] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0586] (3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0587] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0588] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺
[0589] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[0590] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺
[0591] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[0592] 4-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[0593] N-丙基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0594] 2-甲氧基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0595] 3-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0596] 2-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0597] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酰基}-苄腈
[0598] (2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0599] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基}-苯磺酰胺
[0600] (5-甲氧基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0601] (4-羟基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0602] (4-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0603] 2-(4-溴-噻吩-2-基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0604] 4-甲基-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0605] 3-甲氧基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0606] 2-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0607] 3-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0608] 2-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0609] 3-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[0610] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-苯磺酰胺
[0611] N-(2-氰基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0612] N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0613] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯磺酰胺
[0614] 3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺
[0615] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0616] 4-{5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-呋喃-2-基}-苯磺酰胺
[0617] 2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
[0618] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[0619] (4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0620] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基硫基}-苯磺酰胺
[0621] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-2-磺酸酰胺
[0622] [4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0623] (4-环戊烷磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0624] 4-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基}-丁腈
[0625] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-甲磺酰胺
[0626] N-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-4-氨磺酰基-苯甲酰胺
[0627] 3-甲基-4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0628] 1-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-1H-吡唑-4-磺酸酰胺
[0629] 茚满-1-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0630] (5-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0631] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[0632] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[0633] (3-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0634] (6-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0635] (3-甲基-喹喔啉-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0636] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0637] 吡嗪-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0638] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸异丁基-酰胺
[0639] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸异丁基-酰胺
[0640] N-(3-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基氨基}-丙基)-乙酰胺
[0641] N-(2-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基氨基}-乙基)-乙酰胺
[0642] N-呋喃-2-基甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0643] N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[0644] (2-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基氨基}-乙基)-氨甲酸叔丁基酯
[0645] 4-{1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙基}-苄腈
[0646] N-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-甲磺酰胺
[0647] 丙烷-1-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[0648] 丙烷-2-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[0649] [4-(2-甲氧基-乙磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[0650] 3-氟-4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0651] 1-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基}-1H-吡唑-4-磺酸酰胺
[0652] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸环己基酰胺
[0653] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-硫代羟酸环己基酰胺
[0654] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-硫代羟酸苄基酰胺
[0655] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲硫酮
[0656] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲硫酮
[0657] 4-{2-[7-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基 )-4，7-二 氮 杂 - 螺[2.5] 辛烷-4-基]-2-硫代-乙基}-苄腈
[0658] 2-苯氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0659] 2-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0660] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸丁基酰胺
[0661] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸苯乙基-酰胺
[0662] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸4-氯-苯基酯
[0663] 2-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙硫酮
[0664] 2-苯氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙硫酮
[0665] 4-[4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0666] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸环戊基酯
[0667] 2-苯基氨基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[0668] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙氧基}-苯磺酰胺
[0669] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基氨基}-苯磺酰胺
[0670] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基氨基}-苯磺酰胺
[0671] 3-甲基硫基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[0672] 3-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[0673] 3-二甲基氨基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[0674] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
[0675] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二乙基酰胺，和
[0676] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基-甲基-酰胺。
[0677] 式I化合物可以以结晶形式直接通过从
有机溶剂中浓缩或者通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂(可以是有机的或无机的，例如水)的混合物中结晶或重结晶而获得。晶体可以以基本上不含溶剂的形式或者作为溶剂合物如水合物而分离出。本发明涵盖所有这些结晶变体和形式以及其混合物。
[0678] 式I化合物可以包含不对称取代(
手性)的碳原子和碳碳双键，其可以导致存在异构形式，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及纯形式或其混合物形式的所有这些异构体。本发明还涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
[0679] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于疗法。
[0680] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于疗法，例如用于治疗皮肤疾病或病症或者急性或慢性皮肤创伤障碍。
[0681] 在本发明的实施方案中，皮肤疾病或病症选自增殖性和炎性皮肤障碍、银屑病、癌症、表皮
炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、光皮肤老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、
接触性皮炎、荨麻疹、
瘙痒(pruritis)和湿疹。
[0682] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、特别是自身免疫性疾病。
[0683] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善诸如以下的疾病：银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病。
[0684] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用作能够调控蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂。
[0685] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用作能够调控JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂。
[0686] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗、改善或预防非传染性炎性或自身免疫性疾病或病症，其中非传染性炎性病或病症选自急性炎性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏反应、脓毒症或移植物抗宿主疾病或者慢性炎性疾病如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化或者眼部疾病或病症如非传染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、睑缘炎、干燥性角结膜炎或免疫性角膜移植排斥，自身免疫性疾病或病症选自自身免疫性胃炎、艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性肾病、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
[0687] 除了可用于人类治疗，本发明的化合物还可用于动物、包括
哺乳动物如马、
牛、羊、猪、狗和猫的兽用治疗。
[0688] 对于在治疗中应用，本发明的化合物通常是药物组合物或药物制剂的形式。因此，本发明涉及包含式I化合物和任选包含一种或多种其它治疗活性化合物以及可药用赋形剂或溶媒的药物组合物，所述其它治疗活性化合物例如是分化剂(differentiating agents)如维生素D衍生物和全反式维甲酸；皮质类固醇如地塞米松和波尼松，
化学治疗剂，抗癌剂，细胞毒性剂。赋形剂必须是“可接受的”，这意味着与组合物的其它成分相容，并且对其接受者无害。
[0689] 如果治疗涉及其它治疗活性化合物的施用，对于所述化合物的有用剂量推荐参考Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑)，McGraw-Hill1995。
[0690] 活性成分方便地占组合物重量的0.1-99.9％。
[0691] 术语“剂量单位”意指单个的、即单一的剂量，其能够被施用于患者，并且其可以被容易地处置和
包装，保持作为包含活性物质本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物的在物理上和化学上稳定的单位剂量。剂量单位形式的化合物可以以适当的间隔每天施用一次或多次，但是，这始终取决于患者的情况并且根据医生所开出的
处方。还可以理解，在某些
治疗方案中，以较长的间隔施用、例如每隔一天、每周或甚至隔较长间隔施用可以是有益的。
[0692] 制剂的剂量单位方便地含有0.01mg至1000mg、优选1mg至500mg、例如5mg至100mg的式I化合物。
[0693] 制剂包括例如适于眼部(包括缓释或定时释放)、口服(包括缓释或定时释放)、经直肠、胃肠道外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、局部、经鼻或经颊施用的形式的那些。
[0694] 制剂可以方便地以剂量单位形式呈现，可以通过药学领域熟知的任意方法、例如如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中所公开的方法制备。所有方法都包括将活性成分与载体联合的步骤，载体构成了一种或多种辅助成分。通常，制剂通过将活性成分均匀地和紧密地与液体载体或细分散的固体载体或此二者联合、然后如果需要的话将产物成形为预期制剂而制得。
[0695] 适于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂，其可以是微晶形式，例如水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或生物可降解的
聚合物系统、例如Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中所公开的那些也可以用于给出用于眼部施用的活性成分。
[0696] 适于局部或眼部施用的制剂包括液体或半液体制剂如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂覆剂(applicants)、水包油或油包水乳剂如霜剂、
软膏剂或糊剂；或者溶液剂或混悬剂如滴剂、玻璃体内注射剂或定时释放药物系统。
[0697] 对于局部施用，式I化合物通常可以以组合物重量的0.01至20％、例如0.1％至约10％的量存在，但是也可以以组合物的至多约50％的量存在。
[0698] 适于口服施用的本发明的制剂可以是作为胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂的离散单位的形式，各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体如
乙醇或甘油中的溶液或混悬剂的形式；或者水包油乳剂或油包水乳剂的形式。这类油可以是可食用油，例如
棉籽油、芝麻油、
椰子油或
花生油。适于水性混悬剂的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶如西黄蓍胶、海藻酸、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基
纤维素钠、明胶、甲基
纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
[0699] 片剂可以通过将活性成分任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过将任选与如下成分混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分在适宜的机器中压制来制备：
粘合剂，例如乳糖、
葡萄糖、
淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、
羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；
润滑剂，例如油酸钠、
硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、
氯化钠等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、
膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮等；或分散剂，例如聚山梨酯80。模制的片剂可以通过将粉末状活性成分与适宜的载体的用惰性液体稀释剂润湿的混合物在适宜机器中模制来制备。
[0700] 用于经直肠施用的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明的化合物与低熔点的
水溶性或不溶性固体如可可脂、氢化
植物油、聚乙二醇或聚乙二醇
脂肪酸酯混合，而酏剂可以采用棕榈酸肉豆蔻酯来制备。
[0701] 适于胃肠道外施用的制剂方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲剂溶液。该制剂可以方便地通过例如经留置细菌的
过滤器过滤、向制剂中添加灭菌剂、将制剂进行照射或者将制剂进行加热来进行灭菌。如例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所公开的脂质体制剂对于胃肠道外施用也是适宜的。
[0702] 或者，式I化合物可以作为无菌
固体制剂如
冷冻干燥的粉末来呈现，其易于在临用前溶于无菌溶剂中。
[0703] 透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
[0704] 适于经鼻或经颊施用的制剂包括粉末、自抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这类制剂在例如如下文献中被更详细地公开：ModernPharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第
3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第618-619页和第718-721页，Marcel Dekker，纽 约，和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 第 10 卷，J Swarbrick 和J.C.Boylan(编辑)，第191-221页，Marcel Dekker，纽约。
[0705] 除了上述成分，式I化合物的制剂可以包括一种或多种另外的成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、
着色剂、
表面活性剂、
增稠剂、
防腐剂如羟基苯甲酸甲基酯(包括抗
氧化剂)、乳化剂等。
[0706] 当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐的形式施用时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的，以便获得特定的和适当的吸收速率。
[0708] 制备方法
[0709] 本发明的化合物可以以合成领域的技术人员熟知的多种方法制得。式I化合物可以例如采用下文概述的反应和技术以及合成
有机化学领域已知的方法或其变体来制备，如本领域技术人员所理解的那样。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。反应在对所采用
试剂和物质而言适当的并且对于所进行的转化而言适宜的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，可以理解，所有所建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应
温度、试验持续时间以及后处理操作的选择)被选择为对该反应而言标准的条件，这应当容易地被有机合成领域的技术人员所公认。不是所有落入给定类别的化合物都可以与所述方法中的一些中所要求的一些反应条件相容。这类与反应条件相容的对取代基的限制对于本领域技术人员而言将是显而易见的，可以使用供选的方法。
[0710] 原料是已知的或可自商业途径获得的化合物，或者可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制得。通用操作、制备和实施例
[0711] 1H
核磁共振(NMR)波谱于300MHz或600MHz记录。化学位移值(δ，单位为ppm)在
指定溶剂中相对于内标四甲基
硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)标准引述。DMSO-d6在含有NMR数据的列表中被简单地称为DMSO。给出了多重峰(不管是确定的(双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或未确定的(m))在近似中间点的值，除非引述了范围。(br)指宽峰。所用有机溶剂通常是无水的。色谱法在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行。所指的溶剂比例是v∶v，另有指示除外。
[0712] 通篇已经使用了如下缩略语：
[0713]
[0714]
[0715] 制备型HPLC/MS
[0716] 在具有两个Shimadzu PP150制备
泵和Thermo MSQ Plus质谱分光计的Dionex APS-系统上进行制备型HPLC/MS。柱：Waters XTerra C-18，150mmx19mm，5μm；溶剂系统：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10min)：在6分钟内由10％B至100％B、在100％B停留另外2分钟的线性梯度方法。基于相关离子的离子痕迹和PDA信号收集级分(240-400nm)。
[0717] 分析型HPLC/MS
[0718] 在由Waters 2795 HPLC，Micromass ZQ质谱分光计，Waters 996PDA组成的系统上进行分析型HPLC/MS。柱：Waters XTerra C-18，50mmx3.0mm，5μm；溶剂系统：A＝水∶乙腈 95∶5(0.05％甲酸)和B＝乙腈(0.05％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(8min)：在6.0分钟内由10％B至100％B、在100％B停留1分钟的线性梯度方法。
[0719] 通用制备方法
[0720] 本发明的化合物可以例如通过流程1中所概括的通用方法制得：
[0721]
[0722] 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m和n如本文所述那样定义，W和Y代表氢或适宜的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons Inc.)、例如但不限于BOC、SEM和Ts，并且LG代表适宜的离去基、例如但不限于氟、氯、溴、碘、甲氧基、-OMs或-OTs。
[0723] 流程1中的Y与
权利要求中所用的Y不同并且不与之混淆。
[0724] II与III反应形成I、I-PG或IV的反应可以在有或无酸(例如HCl)或碱(例如Et3N或K2CO3)的存在下、在适宜溶剂(例如DMF或EtOH)中、在适宜温度、例如由室温至200℃的温度下通过传统加热或
微波引起的加热来进行。或者，II与III反应形成I、I-PG或IV的反应可以在具有诗意配体的基于过渡金属的催化剂和适宜碱的存在下、在适宜溶剂中、在适宜温度如由室温至200℃的温度下通过常规加热或微波引起的加热来进行。
典型的过渡金属包括Pd和Cu，适宜的配体包括基于P的配体如2，2′-双(二苯膦基)1，
1′-联萘和4，5-双-二苯膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨和基于N的配体如N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺，适宜的碱包括Cs2CO3、叔丁醇钠和K3PO4，适宜的溶剂包括二 烷和甲苯。
[0725] 通常可以通过有机合成领域的化学家所知晓的标准方法(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版.，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons Inc.)引入和除去Y和W所表示的任意保护基。
[0726] 通式II和III化合物可以自商业途径获得或者由可自商业途径获得的分子通过按照有机合成领域的化学家所知晓的标准方法进行的合成转化而制得。
[0727] 通式III化合物可以例如通过使可自商业途径获得的或通过有机合成领域的化学家所知晓的方法制得的单酮基哌嗪还原而制得。
[0728] 通式III化合物可以例如通过使可自商业途径获得的或通过有机合成领域的化学家所知晓的方法制得的单酮基哌嗪衍生化而制得。例如，通过使适当取代的单酮基哌嗪进行环丙烷化。
[0729] 通式III化合物可以例如通过使二酮基哌嗪还原来制得，其中二酮基哌嗪经由适宜的二肽环化而制得，二肽通过适宜的氨基酸、氨基酸酯或适宜的氨基衍生物的偶联而制得。
[0730] 在通式III化合物中引入R4可以例如通过使通式III化合物(Y＝H)与适宜的R4的衍生物反应、例如但不限于与R4的
羧酸卤化物或酯衍生物、R4的异氰酸酯衍生物、R4的异硫氰酸酯衍生物、R4的磺酰基卤化物或酯衍生物、R4的亚磺酰基卤化物或酯衍生物、R4的羧酸衍生物在适宜的偶联条件下进行反应和与R4的胺衍生物用适宜的羰基化试剂进行反应来完成。
[0731] 在通式IV(Y＝H)、V和VI化合物中引入R4可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与适宜的R4的衍生物反应、例如但不限于与R4的羧酸卤化物或酯衍生物、R4的异氰酸酯衍生物、R4的异硫氰酸酯衍生物、R4的磺酰基卤化物或酯衍生物、R4的亚磺酰基卤化物或酯衍生物、R4的羧酸衍生物在适宜的偶联条件下进行反应和与R4的胺衍生物用适宜的羰基化试剂进行反应来完成。该反应的典型条件在下文对于在通式IV(Y＝H)、V和VI化合物中引入R4的部分中有进一步的详细描述。
[0732] 其中R4＝R4-a、R4-c、R4-e、R4-f、R4-h或R4-j且X＝O的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-a、R4-c、R4-e、R4-f、R4-h和R4-j的适当的羧酸卤化物衍生物在有或无碱如Et3N的存在下、在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。而且，其中R4＝R4-a、R4-c、R4-e、R4-f、R4-h或R4-j且X＝O的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-a、R4-c、R4-e、R4-f、R4-h和R4-j的适当的羧酸衍生物在适宜的酰胺偶联试剂(E.Valeur，M.Bradley Chem.Soc.Rev. 2009，38，606-631)如DCC、HATU、EDC或PyBroP的存在下、在有或无碱如Et3N的存在下和在适宜溶剂如DCM或DMF中、在适宜的温度如室温至150℃下反应来制备。
[0733] 其中R4＝R4-b、R4-d、R4-g或R4-i且Y＝N的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-b、R4-d、R4-g或R4-i的适当的异氰酰基(X＝O)和异硫氰酰基(X＝S)衍生物在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。
[0734] 而且，其中R4＝R4-b、R4-d、R4-g或R4-i且Y＝N的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-b、R4-d、R4-g或R4-i的适当的氨基衍生物在适宜的羰基化试剂如适当的碳酸酯、CDI或CBT(J.Org.Chem.1997，62，4155-4158)的存在下、在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。
[0735] 其中R4＝R4-b、R4-d、R4-g或R4-i且Y＝O的通式I化合物可以例如使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-b、R4-d、R4-g或R4-i的适当的氯甲酸酯或焦碳酸酯衍生物在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。
[0736] 其中R4＝R4-k、R4-l、R4-m、R4-q、R4-r或R4-s的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-k、R4-l、R4-m、R4-q、R4-r或R4-s的适当的磺酸卤化物或酯衍生物在有或无碱如Et3N的存在下、在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。
[0737] 其中R4＝R4-n、R4-o、R4-p、R4-t、R4-u或R4-v的通式I化合物可以例如通过使通式IV(Y＝H)、V和VI化合物与R4-n、R4-o、R4-p、R4-t、R4-u或R4-v的适当的亚磺酸卤化物或酯衍生物在有或无碱如Et3N的存在下、在适宜溶剂如DCM、THF或DMF中、在适当温度如0℃至150℃下反应来制备。
[0738] 其中X＝S的通式I化合物可以例如通过使其中X＝O的通式I化合物与劳森(Lawessons)试剂反应来制备。
[0739] 其中R4＝R4-c、R4-e、R4-f、R4-h或R4-j和其中C＝X(X＝O)直接继之以-CH2-基团的通式I化合物可以与氧化试剂反应，形成其中R4＝R4-c、R4-e、R4-f、R4-h或R4-j和其中C＝X(X＝O)直接继之以-C(＝O)-基团的通式I化合物。
[0740] 中间体
[0741] 中间体1(实施例45)：
[0742] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯
[0743]
[0744] 向溶于DMF(5ml)中的市售4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g，6.5mmol)中加入Et3N(1.3ml，9.8mmol)，然后加入市售4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.2mmol)。将反应混合物于110℃加热16小时。
真空蒸发溶剂后，将混合物粗品用水(25mL)处理，用EtOAc(4x30mL)萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤(2x20mL)，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到1.5g粗品。将产物经快速硅胶色谱法、采用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。1
[0745] H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.15(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，3.90(m，2H)，3.73(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，1.68-1.11(m，9H)，1.01-0.57(m，5H)。
[0746] 中间体2：
[0747] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0748]
[0749] 向溶于乙醚(20ml)中的7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯(中间体1)(0.5g，mmol)中加入HCl的二 烷溶液(ml，M)，将反应混合物于室温搅拌5小时。通过过滤分离沉淀物，用乙醚(2x5ml)洗涤。将沉淀物混悬于THF(50ml)中，与K2CO3(5克)一起剧烈搅拌3小时。过滤和真空蒸发溶剂后，获得产物，为灰白色化合物。
[0750] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.64(s，1H)，8.09(s，1H)，7.21-7.08(m，1H)，6.53(m，1H)，3.92-3.79(m，2H)，3.71(s，2H)，2.94-2.81(m，2H)，1.29(br s，1H)，0.59-0.37(m，4H)。
[0751] 中间体2的供选合成：
[0752] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0753]
[0754] 向在MeOH中的4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体20)(50g，78.36mmol)中加入10％Pd/C(20g)和HCOONH4(98g，
783.69mmol)，将反应混合物加热回流30分钟。将反应混合物经
硅藻土床过滤，用MeOH洗涤，在减压下浓缩。将化合物粗品用50％NaOH溶液(200ml)处理，搅拌15分钟，通过过滤获得固体。将固体用50mL水洗涤，在真空中干燥。将在丙酮(10倍)中的化合物粗品(33g)回流加热30分钟。将反应混合物冷却，过滤，用丙酮洗涤固体，得到标题化合物，为固体(29.78g，83％)。
[0755] 中间体3(实施例9)：
[0756] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
[0757]
[0758] 类似于中间体1、采用3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯代替4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯而制得。
[0759] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ＝ 10.64(s，1H)，8.33(s，1H)，7.08(d，J ＝ 3.2，1H)，6.52(d，J ＝ 3.5，1H)，4.83-4.25(m，4H)，3.44(m，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.81(m，2H)，
1.50(s，9H)。
[0760] 中间体4：
[0761] 4-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0762]
[0763] 类似于中间体2、采用3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(中间体3)代替中间体1而制得。
[0764] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(d，J ＝ 3.6，1H)，6.56(d，J＝3.5，1H)，4.29(m，2H)，3.51(m，2H)，3.17(m，2H)，1.74-1.56(m，4H)。
[0765] 中间体5：
[0766] 5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
[0767]
[0768] 类似于中间体1、采用2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯代替4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯而制得。
[0769] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.66(s，1H)，8.11(s，1H)，7.16(m，1H)，6.58(br，1H)，5.11(br，1H)，4.52(m，1H)，3.87(br，1H)，3.64(m，1H)，3.27(m，2H)，1.98(m，2H)，1.37(br，
9H)。
[0770] 中间体6：
[0771] 4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0772]
[0773] 类似于中间体2、采用中间体5代替中间体1而制得。
[0774] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.56(s，1H)，8.06(s，1H)，7.09(br，1H)，6.48(br，1H)，4.96(br，1H)，3.63(br，3H)，2.89(br，2H)，1.73(br，2H)。
[0775] 中间体7：
[0776] 4-(4-叔丁氧羰基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0777]
[0778] 类似于中间体1而制得。
[0779] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.38(s，1H)，3.96(m，2H)，3.85(s，3H)，3.78(m，2H)，3.59(m，2H)，1.43(s，9H)，0.90(br，4H)。
[0780] 中间体8：
[0781] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[0782]
[0783] 类似于中间体2、采用中间体7代替中间体1而制得。
[0784] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.22(s，1H)，7.30(s，1H)，3.89(br，2H)，3.84(s，3H)，3.76(br，2H)，2.88(br，2H)，0.50(br，4H)。
[0785] 中间体9：
[0786] 7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯
[0787]
[0788] 类似于中间体1而制得。
[0789] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.62(s，1H)，6.89(br，3H)，6.56(m，1H)，3.97(m，2H)，3.76(m，2H)，3.59(m，2H)，1.43(s，9H)，0.89(m，4H)。
[0790] 中间体10：
[0791] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
[0792]
[0793] 类似于中间体2、采用中间体9代替中间体1而制得。
[0794] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.50(br，2H)，7.03(m，1H)，6.71(m，1H)，4.05(br，6H)，0.99(br，4H)。
[0795] 中间体11：
[0796] 7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯
[0797]
[0798] 类似于中间体1而制得。
[0799] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.17(s，1H)，8.25(s，1H)，7.48(s，1H)，3.64(br，4H)，3.49(br，2H)，1.42(s，9H)，0.84(br，4H)。
[0800] 中间体12：
[0801] 5-氯-4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0802]
[0803] 类似于中间体2、采用中间体11代替中间体1而制得。
[0804] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.35(br，1H)，9.38(br，1H)，8.35(s，1H)，7.52(s，1H)，3.89(br，4H)，3.45(br，2H)，0.99(br，4H)。
[0805] 中间体13：
[0806] 7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯
[0807]
[0808] 类似于中间体1而制得。
[0809] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.05(s，1H)，3.52(br，6H)，2.31(s，3H)，1.42(s，9H)，0.82(br，4H)。
[0810] 中间体14：
[0811] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0812]
[0813] 类似于中间体2、采用中间体13代替中间体1而制得。
[0814] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.18(s，1H)，9.53(br，1H)，8.39(s，1H)，7.24(s，1H)，3.91(br，2H)，3.77(br，2H)，3.46(br，2H)，2.40(s，3H)，1.01(br，4H)。
[0815] 中间体15：
[0816] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0817]
[0818] 以类似于对中间体1和2所述的序列、以4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯为原料而制得。
[0819] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.34(s，1H)，7.92(m，1H)，7.19(m，1H)，6.36(br，2H)，3.19(br，2H)，2.94(m，2H)，2.50(m，2H)，0.53(br，4H)。
[0820] 中间体16：
[0821] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶[0822]
[0823] 以类似于对中间体1和2所述的序列、以4-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯为原料而制得。
[0824] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.24(s，1H)，7.84(s，1H)，7.21(m，2H)，6.48(m，2H)，3.80(s，3H)，3.43(br，2H)，3.25(br，2H)，2.91(m，2H)，0.49(br，4H)。
[0825] 中间体17：
[0826] 4-(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷-9-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0827]
[0828] 以类似于对中间体1和2所述的序列、以4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁基酯为原料而制得。
[0829] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.15(d，J ＝ 3.5，1H)，6.53(d，J＝3.6，1H)，3.78(m，2H)，3.68(br，2H)，2.82(m，2H)，1.54(br，8H)。
[0830] 中间体20：
[0831] 4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0832]
[0833] 向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(29.2g，190.98mmol)在水中的搅拌溶液中加入中间体19(50g，210mmol)和K2CO3(79g，572.9mmol)，将所得反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至RT，过滤。将所得固体用乙醚洗涤，得到标题化合物(50g，80％)。
[0834] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(br，1H)，8.10(s，1H)，7.32(m，5H)，7.14(d，1H)，6.58(d，1H)，3.95(br，4H)，3.80(br，2H)，2.82(m，2H)，0.64(m，4H)
[0835] 中间体19：
[0836] 4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷
[0837]
[0838] 向中间体18(96g)在THF(500mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在二 烷(200mL)中的溶液，将所得反应混合物于RT搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品用正戊烷洗涤，得到标题化合物，为固体(75g，100％)。1
[0839] H NMR(300MHz，DMSO)δ＝7.4(br，5H)，4.00-4.40(br，2H)，3.00-3.80(br，6H)，0.81(br，4H)
[0840] 中间体18：
[0841] 4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯
[0842]
[0843] 向冷却至-78℃的EtMgBr(344mL)在THF中的溶液中加入Ti(OiPr)4(39g，137.93mmol)，然后加入市售4-苄基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40g，137.93mmol)，将所得反应混合物加热至回流达1小时。将反应混合物冷却至5℃后，加入另外一部分i
EtMgBr(344ml)和Ti(OPr)4(39g，137.93mmol)。将混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，搅拌15分钟，经硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤。将水层再次用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。经柱色谱法纯化，得到标题化合物，为固体(24g，58％)。
[0844] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 7.20(m，5H)，3.80(s，2H)，3.40(m，2H)，3.22(m，2H)，2.63(m，2H)，1.38(s，9H)，0.58(br，4H)
[0845] 中间体21：
[0846] 2-羧基-噻吩-5-磺酰氯
[0847]
[0848] 将氯磺酸(5ml)和噻吩-2-甲酸(1g)的混合物于120℃加热5小时。冷却后将混合物滴加至
冰中，将所形成的白色沉淀物用冷水洗涤，在真空中干燥，得到中间体21。
[0849] 中间体22：
[0850] 2-羧基-噻吩-5-磺酰胺
[0851]
[0852] 将2-羧基-噻吩-5-磺酰氯缓慢加入2N
氢氧化铵的冷溶液中，过滤和真空干燥后得到中间体22(300mg)。
[0853] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.49(s，2H)。
[0854] 中间体23：
[0855] 2-羧基-噻吩-5-甲基磺酰胺
[0856]
[0857] 将2-羧基-噻吩-5-磺酰氯缓慢加入冷的甲胺水溶液中，得到中间体23(100mg)。
[0858] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.55(m，1H)，2.49(d，3H)[0859] 中间体24：
[0860] 2-羧基-5-甲基噻吩-5-磺酰胺
[0861]
[0862] 采用与对中间体22所述相似的方法由5-甲基噻吩甲酸制得中间体24。
[0863] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.80(s，1H)，7.50(s，2H)，2.70(s，3H)
[0864] 中间体25：
[0865] 2-羧基-5-甲基噻吩-5-甲基磺酰胺
[0866]
[0867] 采用与对中间体23所述相似的方法由5-甲基噻吩甲酸制得中间体25。
[0868] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.70(s，1H)，7.50-7.60(m，1H)，2.65(s，3H)，2.49(d，3H)[0869] 中间体26：
[0870] 2-羧基-3-甲基噻吩-4和-5-甲基磺酰胺
[0871]
[0872] 采用与对中间体23所述类似的方法由3-甲基噻吩甲酸得到5-和6-磺酰胺区域异构体(其未经进一步纯化进行使用)，从而制得中间体F。
[0873] 中间体27：
[0874] 4-乙酰基-苯磺酰胺
[0875]
[0876] 将市售4-乙酰基-苯磺酰氯(1.25g，5.7mmol)溶于THF(20mL)中，缓慢加入25％NH3在H2O中的搅拌溶液(50mL)中。将反应混合物于室温搅拌1小时。用浓HCl将反应混合物酸化至pH＝2。过滤收集白色沉淀物，用H2O洗涤，真空干燥，得到975mg标题化合物，为灰白色结晶。
[0877] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(s，2H)，2.63(s，3H)。
[0878] 中间体28：
[0879] 氧代-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酸
[0880]
[0881] 将4-乙酰基-苯磺酰胺(460mg，2.31mmol)溶于无水吡啶(12mL)中。将该溶液加热至90℃，然后加入SeO2(384mg，3.46mmol)。将反应混合物于90℃搅拌3小时，冷却至室温，过滤，真空浓缩。将所得残余物加入H2O(25mL)，用Et2O洗涤(2x25mL)。将水相冷却至0℃，然后用浓HCl酸化至pH＝2。加入盐水(25mL)，将所得溶液用Et2O(6x25mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得物经制备型HPLC或经快速硅胶色谱法、采用庚烷∶EtOAc(1∶1)至EtOAc∶AcOH(99∶1)的梯度作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物，为灰白色结晶。
[0882] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18-8.09(m，2H)，8.07-7.97(m，2H)，7.62(s，2H)。
[0883] 中间体29：
[0884] 2-甲氧基-4-氨磺酰基-苯甲酸
[0885]
[0886] 将4-碘-2-甲氧基-苯甲酸(556mg，2mmol)溶于无水THF(10mL)中，冷却至0℃，滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，2mmol，1mL)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，滴加t-BuLi(1.7M的庚烷溶液，4mmol，2.35mL)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。历经10分钟将SO2缓慢加入/缩合入反应混合物中。使反应混合物达到室温，过滤收集所沉淀的亚磺酸锂，得到橙色化合物(650mg)。将所得亚磺酸锂混悬在无水DCM(6mL)中，加入N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后淬灭入25％NH3在H2O中的搅拌溶液中。将所得混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。用浓HCl将水层酸化至pH＝2，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。使所得油在MeOH∶庚烷中结晶。真空除去溶剂，将所得化合物混悬于EtOAc中，过滤收集，用EtOAc洗涤，得到标题化合物，为浅黄色结晶(131mg)。
[0887] 1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝1.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，3.96(s，3H)。
[0888] 中间体30：
[0889] 3-甲氧基-4-氨磺酰基-苯甲酸
[0890]
[0891] 将2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰胺(201mg，1mmol)溶于H2O(10mL)中。加入NaHCO3(67mg，0.8mmol)和KMnO4(653mg，4.13mmol)。将反应混合物回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液用浓HCl酸化至pH＝2。过滤收集沉淀物，用H2O洗涤，得到标题化合物，为白色粉末(117mg)。
[0892] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.40(br，1H)，7.85(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.23(s，2H)，3.97(s，3H)。
[0893] 中间体31：
[0894] 2-甲基-4-氨磺酰基-苯甲酸
[0895]
[0896] 将2-甲基-苯甲酸(1.36g，10mmol)溶于CHCl3(8mL)中，加入ClSO3H(5.83g，3.32mL，50mmol)，于60℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，然后小心加入25％NH3在H2O中的搅拌溶液(75mL)中。将所得溶液用浓HCl酸化至pH＝2。过滤收集固体，用H2O洗涤，得到标题化合物，为白色粉末(1.37g)。
[0897] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ13.26(br，1H)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(s，2H)，2.59(s，3H)。
[0898] 中间体32：
[0899] 3-甲基-4-氨磺酰基-苯甲酸
[0900]
[0901] 将3-甲基-苯甲酸(1.36g，10mmol)溶于CHCl3(8mL)中，加入ClSO3H(5.83g，3.32mL，50mmol)，于60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后小心加入25％NH3在H2O中的搅拌溶液(75mL)中。将所得溶液用浓HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(3x50mL)萃取。
将所合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得物采用庚烷∶AcOH(99∶1)至EtOAc∶AcOH(99∶1)的梯度作为洗脱剂经快速硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物，为灰白色化合物。
1
[0902] H NMR(600MHz，DMSO)δ13.34(br，1H)，8.20(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.44(s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例
[0903] 实施例1：
[0904] [3-(7H-吡 咯 并 [2，3-d]嘧 啶 -4- 基 )-3，8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮
[0905]
[0906] 4-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0907] 将(中间体4)(0.05mmol)溶于无水DMF(0.3mL)中。加入三乙胺(0.18mmol)和HATU(0.09mmol)，然后加入4-三氟甲基苯甲酸(0.07mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化，获得纯的化合物。
[0908] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.84(s，1H)，8.16(d，J＝14.8，1H)，7.82(dd，J＝8.2，24.8，4H)，7.29-7.16(m，1H)，6.67(dd，J ＝ 1.7，3.5，1H)，4.86(m，1H)，4.52(m，2H)，
4.12(m，1H)，3.38(m，2H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)。
[0909] 采用该方法，获得了如下化合物：
[0910] 实施例30：
[0911] 1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙烷-1-酮
[0912] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝2.5，3.5，1H)，6.61(dd，J ＝ 1.8，3.6，1H)，4.66(m，1H)，4.57-4.36(m，3H)，3.18(m，2H)，2.44-2.25(m，
2H)，1.99-1.59(m，4H)，1.04(t，J＝7.4，3H)。
[0913] 实施例31：
[0914] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]苄腈
[0915] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.88(m，2H)，7.81-7.64(m，2H)，7.25-7.12(m，1H)，6.62(dd，J ＝ 1.7，3.6，1H)，4.84(m，1H)，
4.69-4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.42(m，2H)，1.82(m，4H)。
[0916] 实施例32：
[0917] 2-苯基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酮
[0918] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.69(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.11(m，6H)，6.59(d，J＝2.1，1H)，4.55(dd，J＝19.4，57.6，4H)，3.76(d，J＝6.6，2H)，3.18(d，J＝11.0，1H)，3.06(d，J＝11.5，1H)，1.91-1.56(m，4H)。
[0919] 实施例33：
[0920] 苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲酮
[0921] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.16(s，1H)，7.67-7.41(m，5H)，7.31-7.05(m，1H)，6.64(d，J ＝ 2.2，1H)，5.08-3.99(m，4H)，3.48-3.46(m，2H)，1.90(s，
2H)，1.71(m，2H)。
[0922] 实施例34：
[0923] N-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}乙酰胺
[0924] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.29-7.07(m，1H)，6.62(dd，J ＝ 1.9，3.6，1H)，4.62-4.28(m，4H)，4.06-3.92(m，2H)，3.18(m，1H)，
1.95(m，1H)，1.87(s，3H)，1.85-1.54(m，4H)。
[0925] 实施例38：
[0926] 2-环戊基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酮
[0927] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.61(dd，J＝1.6，3.6，1H)，4.68(d，J＝6.0，1H)，4.48(t，J＝11.2，3H)，3.21(dd，J＝12.1，17.8，2H)，
2.44-2.32(m，2H)，2.19(m，1H)，1.98-1.38(m，10H)，1.15(s，2H)。
[0928] 实施例40：
[0929] 3，3，3-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙烷-1-酮
[0930] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.24-8.03(m，1H)，7.28-7.04(m，1H)，6.60(dd，J ＝ 1.7，3.6，1H)，4.70(s，1H)，4.49(m，2H)，3.82-3.16(m，5H)，2.06-1.59(m，
4H)。
[0931] 实施例53：
[0932] 3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙腈
[0933] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.6，1H)，6.60(d，J ＝ 3.6，1H)，4.68(m，1H)，4.48(m，2H)，4.36(m，1H)，4.08(m，2H)，3.28(m，2H)，
1.69(m，4H)。
[0934] 实施例57：
[0935] 吡啶-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲酮
[0936] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.76(s，1H)，8.71(m，4.8，1H)，8.44(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04-7.93(m，1H)，7.52(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.69-6.58(m，1H)，
4.84(m，1H)，4.51(s，2H)，4.15(s，1H)，3.48-3.45(m，2H)1.92(br s，2H)，1.73(br s，2H)。
[0937] 实施例71：
[0938] 5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-2-甲腈
[0939] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.69(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(m，1H)，7.71(m，1H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.76(br，1H)，4.58(br，2H)，3.72(br，1H)，3.47(br，2H)，
1.92(br，2H)，1.73(br，2H)。
[0940] 实施例72：
[0941] (3-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0942] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.50(br，1H)，8.65(m，1H)，8.53(m，1H)，8.15(m，1H)，7.19(m，1H)，6.63(m，1H)，4.92(br，1H)，4.64(br，1H)，4.43(br，1H)，3.94(br，1H)，3.81(s，
3H)，3.33(br，2H)，1.93(m，2H)，1.75(m，2H)。
[0943] 实施例73：
[0944] (6-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0945] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.69(s，1H)，8.77(s，1H)，8.68(br，1H)，8.14(br，1H)，7.18(br，1H)，6.63(br，1H)，4.89(br，1H)，4.71(br，1H)，4.56(br，2H)，3.57(br，2H)，
2.58(s，3H)，1.94(br，2H)，1.74(br，2H)。
[0946] 实施例74：
[0947] (5-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0948] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.88(br，1H)，8.61(br，1H)，8.14(br，1H)，7.18(d，J＝3.5，1H)，6.63(d，J＝3.6，1H)，4.89(br，1H)，4.81(br，1H)，4.62(br，1H)，
4.51(r，1H)，3.42(br，2H)，2.59(1，3H)，1.95(br，2H)，1.75(br，2H)。
[0949] 实施例75：
[0950] 苯并[b]噻吩-2-基-[9-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷-6-基]-甲酮
[0951] 采用中间体17。
[0952] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(m，1H)，7.94(m，1H)，7.81(s，1H)，7.47(m，2H)，7.26(m，1H)，6.72(m，1H)，4.23(br，2H)，4.13(br，2H)，4.00(br，
2H)，2.35(br，2H)，1.95(br，2H)，1.59(br，4H)。
[0953] 实施例108：
[0954] (5-甲氧基-噻吩-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0955] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.17(m，2H)，6.65(m，1H)，6.50(m，1H)，4.54(br，2H)，3.89(s，3H)，3.01(br，2H)，1.75(br，6H)。
[0956] 实施例109：
[0957] 1-[3-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧 啶-4-基)-3，8-二 氮 杂-双 环[3.2.1] 辛烷-8-基]-2-噻吩-2-基-乙酮
[0958] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38(m，1H)，7.18(m，1H)，6.96(m，2H)，6.60(m，1H)，4.65(br，2H)，4.47(br，2H)，4.02(br，2H)，3.15(br，2H)，
1.78(br，4H)。
[0959] 实施例110：
[0960] (5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0961] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(br，1H)，11.60(br，1H)，8.16(s，1H)，7.31(m，2H)，7.20(d，J＝3.4，1H)，6.98(s，1H)，6.68(d，J＝3.4，1H)，4.95(br，2H)，4.63(br，2H)，
3.42(br，2H)，2.33(s，3H)，1.90(br，2H)，1.76(br，2H)。
[0962] 实施例112：
[0963] 1-{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-2-基}-乙酮
[0964] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.36(d，J ＝ 1.2，1H)，8.15(s，1H)，8.09(d，J＝1.2，1H)，7.20(m，1H)，6.64(m，1H)，4.81(br，1H)，4.54(br，3H)，3.40(br，2H)，
2.59(s，3H)，1.91(br，2H)，1.72(br，2H)。
[0965] 实施例127：
[0966] 2-氯-5-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[0967] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.04(s，1H)，8.24(s，1H)，7.54(br，4H)，7.29(m，1H)，7.19(m，1H)，6.73(m，1H)，4.99(br，2H)，4.70(br，1H)，4.54(br，3H)，2.04(br，2H)，
1.77(br，4H)。
[0968] 实施例128：
[0969] 4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酰基}-苄腈
[0970] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.11(br，5H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.87(br，1H)，4.66(br，1H)，4.53(br，1H)，4.25(br，1H)，3.42(br，2H)，1.96(br，2H)，
1.77(br，2H)。
[0971] 实施例129：
[0972] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0973] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.22(s，1H)，11.73(s，1H)，8.20(m，1H)，8.16(s，1H)，7.56(m，2H)，7.20(m，2H)，6.68(m，1H)，4.95(br，2H)，4.64(br，2H)，3.45(br，2H)，1.94(br，
2H)，1.77(br，2H)。
[0974] 实施例130：
[0975] (5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0976] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.22(s，1H)，11.73(s，1H)，8.27(m，1H)，8.17(s，1H)，7.73(m，1H)，7.65(m，1H)，7.28(br，1H)，7.21(m，1H)，6.67(m，1H)，4.95(br，2H)，4.64(br，
2H)，3.42(s，3H)，3.18(br，2H)，1.94(br，2H)，1.78(br，2H)。
[0977] 实施例131：
[0978] (3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0979] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(br，1H)，8.16(s，1H)，7.42(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，1H)，6.68(m，1H)，4.95(br，2H)，4.63(br，2H)，3.47(br，2H)，2.07(s，3H)，1.91(br，
2H)，1.76(br，2H)。
[0980] 实施例132：
[0981] 双 环[4.2.0] 辛 烷-1(6)，2，4- 三 烯-7- 基-[3-(7H- 吡 咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0982] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.16(s，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，1H)，6.65(m，1H)，4.56(br，4H)，3.44(br，4H)，1.77(br，4H)。
[0983] 实施例133：
[0984] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-茚满-1-酮
[0985] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.16(s，1H)，7.71(m，2H)，7.49(m，2H)，7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，4.71(m，6H)，2.90(br，2H)，1.82(br，4H)。
[0986] 实施例134：
[0987] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[0988] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(m，2H)，7.55(m，2H)，7.18(m，1H)，6.60(m，1H)，4.66(br，2H)，4.49(br，2H)，3.92(br，4H)，3.19(br，3H)，
1.76(br，4H)。
[0989] 实施例135：
[0990] (3-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0991] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(m，3H)，7.76(m，1H)，7.18(m，1H)，6.63(m，1H)，4.72(br，4H)，4.15(br，2H)，3.21(s，3H)，1.94(br，2H)，1.73(br，
2H)。
[0992] 实施例136：
[0993] (5-氟-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[0994] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，2H)，8.16(br，2H)，7.42(m，2H)，7.20(m，2H)，7.06(m，1H)，6.68(m，1H)，4.95(br，2H)，4.63(br，2H)，3.47(br，2H)，1.91(br，2H)，
1.76(br，2H)。
[0995] 实施例137：
[0996] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[0997] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.15(s，1H)，7.19(m，1H)，7.06(br，3H)，6.89(m，1H)，6.62(m，1H)，4.74(br，1H)，4.57(br，3H)，4.17(br，1H)，2.75(br，2H)，
1.84(br，10H)。
[0998] 实施例138：
[0999] 2-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1000] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(br，1H)，8.15(s，1H)，7.76(m，2H)，7.53(m，1H)，7.19(m，1H)，6.62(m，1H)，4.89(br，1H)，4.63(br，1H)，4.44(br，1H)，3.79(br，3H)，2.36(s，
4H)，1.96(br，2H)，1.74(br，2H)。
[1001] 实施例139：
[1002] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1003] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.16(s，1H)，7.41(s，1H)，7.19(m，1H)，6.67(m，1H)，4.81(br，2H)，4.59(br，2H)，3.28(br，2H)，2.90(br，2H)，2.73(br，2H)，
2.41(br，2H)，1.88(br，2H)，1.73(br，2H)。
[1004] 实施例140：
[1005] (5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1006] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(br，2H)，8.16(s，1H)，7.25(m，2H)，7.09(br，2H)，6.67(br，1H)，4.88(br，2H)，4.62(br，2H)，3.43(br，2H)，1.93(br，2H)，1.76(br，2H)。
[1007] 实施例141：
[1008] 1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吡咯-2-磺酸酰胺
[1009] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.33(br，1H)，8.18(s，1H)，7.44(d，J ＝ 1.7，1H)，7.19(d，J＝3.7，1H)，6.76(d，J＝1.7，1H)，6.66(d，J＝3.7，1H)，4.69(br，2H)，4.57(br，
2H)，3.76(s，3H)，3.39(br，2H)，1.90(br，2H)，1.73(br，2H)。
[1010] 实施例142：
[1011] 1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[1012] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.15(s，1H)，7.44(d，J＝1.7，1H)，7.19(d，J＝3.6，1H)，6.76(d，J＝1.7，1H)，6.66(d，J＝3.6，1H)，4.69(br，2H)，4.57(br，2H)，3.76(s，3H)，
3.42(br，2H)，1.90(br，2H)，1.73(br，2H)。
[1013] 实施例144：
[1014] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮
[1015] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.69(br，1H)，4.50(br，3H)，3.93(m，1H)，3.72(br，4H)，3.20(br，2H)，2.01(br，3H)，
1.73(br，3H)。
[1016] 实施例65：
[1017] 4-{1，1-二氟-2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[1018] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.72(m，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，J ＝ 8.3，11H)，7.84(m，1H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，4.78(br，1H)，4.53(m，3H)，3.23(s，1H)，2.99(br，
1H)，1.75(br，4H)。
[1019] 实施例168：
[1020] 3-苯基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙烷-1-酮
[1021] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.27(m，4H)，7.16(m，2H)，6.58(m，1H)，4.68(m，1H)，4.43(m，3H)，3.12(m，2H)，2.86(m，2H)，2.67(m，2H)，1.70(m，4H)。
[1022] 实施例169：
[1023] 苯并[b]噻吩-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1024] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(m，1H)，7.99(m，2H)，7.48(m，2H)，7.21(m，1H)，6.68(m，1H)，4.87(m，2H)，4.62(m，2H)，3.41(m，2H)，1.95(m，2H)，
1.76(m，2H)。
[1025] 实施例170：
[1026] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[1027] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.69(s，1H)，10.90(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(d，J ＝ 7.9，1H)，7.34(d，J ＝ 7.9，1H)，7.27(m，1H)，7.16(m，1H)，7.06(m，1H)，6.98(m，1H)，6.55(m，1H)，4.67(m，2H)，4.41(m，2H)，3.82(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，1H)，1.71(m，4H)。
[1028] 实施例171：
[1029] 2-吡啶-4-基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[1030] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.54(s，2H)，8.15(s，1H)，7.39(m，2H)，7.19(m，1H)，6.62(m，1H)，4.65(m，2H)，4.48(m，2H)，3.87(m，2H)，3.22(m，2H)，1.79(m，4H)。
[1031] 实施例172：
[1032] 2-吡啶-3-基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮
[1033] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.47(m，2H)，8.15(s，1H)，7.72(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，1H)，6.62(m，1H)，4.66(m，2H)，4.49(m，2H)，3.83(m，2H)，3.23(m，2H)，
1.78(m，4H)。
[1034] 实施例173：
[1035] 3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[1036] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.19(m，1H)，6.63(m，1H)，4.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.44(m，1H)，
4.11(m，1H)，3.31(m，2H)，1.94(m，2H)，1.71(m，2H)。
[1037] 实施例175：
[1038] {4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯基}-乙腈
[1039] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.60(m，2H)，7.46(d，J＝8.1，2H)，7.18(m，1H)，6.64(m，1H)，4.83(m，1H)，4.53(m，2H)，4.15(br，3H)，3.35(br，2H)，
1.89(br，2H)，1.70(br，2H)。
[1040] 实施例176：
[1041] N-{3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙基}-甲磺酰胺
[1042] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.14(br，1H)，6.98(m，1H)，6.63(br，1H)，4.69(m，1H)，4.47(m，3H)，3.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.59(m，4H)，1.94(m，1H)，1.72(m，
3H)。
[1043] 实施例177：
[1044] 唑-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1045] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(m，1H)，7.52(s，1H)，7.18(m，1H)，6.66(m，1H)，5.50(br，1H)，4.87(br，1H)，4.63(br，2H)，3.30(br，sH)，2.00(m，
1H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)。
[1046] 实施例178：
[1047] 联苯-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1048] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 8.15(s，1H)，7.81(m，2H)，7.74(m，2H)，7.59(m，1H)，7.54(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，1H)，7.18(m，1H)，6.64(m，1H)，4.86(br，1H)，4.55(br，
2H)，4.24(br，1H)，3.40(br，2H)，1.93(br，2H)，1.71(br，2H)。
[1049] 实施例179：
[1050] 3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[1051] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.53(m，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.65(br，2H)，4.49(br，2H)，3.87(br，
2H)，3.23(br，2H)，1.92(m，1H)，1.74(m，3H)。
[1052] 实施例180：
[1053] 4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[1054] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.79(m，2H)，7.50(m，2H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，4.64(m，2H)，4.48(m，2H)，3.90(m，2H)，3.20(m，2H)，1.78(m，4H)。
[1055] 实施例181：
[1056] 4，4，4-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丁烷-1-酮
[1057] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.68(m，1H)，4.49(br m，3H)，3.31(br，1H)，3.19(br，1H)，2.66(m，2H)，2.58(m，2H)，
1.96(br，1H)，1.73(m，3H)。
[1058] 实施例182：
[1059] 4-氧代-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丁腈
[1060] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.47(m，3H)，3.12(m，2H)，2.79(m，2H)，2.67(m，2H)，1.96(m，1H)，1.73(m，3H)。
[1061] 实施例199：
[1062] 5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-噻吩-3-甲腈
[1063] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.77(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(m，1H)，7.21(d，J ＝ 3.6，1H)，6.65(d，J ＝ 3.6，1H)，4.80(br，2H)，4.59(br，2H)，3.38(m，2H)，
1.92(m，2H)，1.73(m，2H)。
[1064] 实施例200：
[1065] (5-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1066] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，11.49(s，1H)，8.19(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93(s，1H)，6.69(d，1H)，4.96(br，2H)，4.63(br，
2H)，3.41(br，2H)，2.37(s，3H)，1.84(br，4H)。
[1067] 实施例201：
[1068] (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1069] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，11.37(s，1H)，8.14(s，1H)，7.36(m，2H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，6.63(m，1H)，4.55(br，4H)，3.40(br，2H)，2.33(s，3H)，1.96(br，
2H)，1.75(br，2H)。
[1070] 实施例202：
[1071] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1072] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.94(m，2H)，7.82(m，2H)，7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，4.59(m，4H)，3.49(m，1H)，3.37(br，2H)，1.80(br，4H)，1.18(m，
6H)。
[1073] 实施例203：
[1074] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1075] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.15(m，1H)，7.22(br，2H)，7.08(m，2H)，6.63(br，1H)，4.91(br，2H)，4.61(br，4H)，3.35(br，2H)，1.94(br，2H)。
[1076] 实施例239：
[1077] 2，2-二甲基-3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-丙腈
[1078] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(m，1H)，6.64(m，1H)，4.70(br，4H)，3.40(br，2H)，1.83(br，4H)，1.57(s，6H)。
[1079] 实施例240：
[1080] 苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1081] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.16(s，1H)，7.52(br m，5H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.83(m，1H)，4.53(m，2H)，4.15(m，1H)，3.29(br，2H)，1.86(m，2H)，
1.72(m，2H)。
[1082] 实施例241：
[1083] 吡啶-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1084] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.64(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(m，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.84(m，2H)，4.56(m，2H)，3.42(m，2H)，
1.92(m，2H)，1.74(m，2H)。
[1085] 实施例242：
[1086] 吡啶-4-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1087] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.90(s，1H)，8.73(m，2H)，8.19(s，1H)，7.55(m，2H)，7.24(m，1H)，6.70(m，1H)，4.86(s，1H)，4.49(m，2H)，4.10(s，1H)，3.43(s，2H)，1.93(m，2H)，
1.72(m，2H)。
[1088] 实施例243：
[1089] (3-甲基-噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1090] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.17(s，1H)，7.60(m，1H)，7.19(m，1H)，7.00(m，1H)，6.64(m，1H)，4.54(br，4H)，3.29(m，2H)，2.29(s，3H)，1.89(m，2H)，1.73(m，
2H)。
[1091] 实施例244：
[1092] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[1093] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.62(m，2H)，7.53(m，2H)，7.19(m，1H)，6.63(m，1H)，4.83(s，1H)，4.53(br，2H)，4.12(s，1H)，3.29(m，2H)，1.92(m，
2H)，1.71(m，2H)。
[1094] 实施例245：
[1095] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1096] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(m，1H)，7.88(m，1H)，7.49(m，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.41(m，4H)，3.29(m，2H)，2.47(s，3H)，1.95(br，
2H)，1.75(br，2H)。
[1097] 实施例246：
[1098] 苯并[b]噻吩-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1099] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(m，1H)，7.93(m，1H)，7.46(m，2H)，7.18(m，1H)，6.63(m，1H)，4.55(m，4H)，3.41(m，2H)，1.95(m，2H)，
1.73(m，2H)。
[1100] 实施例247：
[1101] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1102] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(m，1H)，7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，6.67(m，1H)，4.85(m，2H)，4.61(m，2H)，3.43(br，
2H)，2.44(s，3H)，1.94(m，2H)，1.75(m，2H)。
[1103] 实施例248：
[1104] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-四氢-吡喃-4-甲腈
[1105] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(m，1H)，6.63(m，1H)，4.86(m，2H)，4.55(m，2H)，3.93(m，2H)，3.60(m，2H)，3.27(m，2H)，2.00(m，4H)，1.77(m，4H)。
[1106] 实施例249：
[1107] 2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[1108] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(m，1H)，7.83(m，1H)，7.70(m，2H)，7.19(m，1H)，6.62(m，1H)，4.88(m，1H)，4.64(m，1H)，4.44(m，1H)，3.91(m，1H)，
3.22(m，2H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)。
[1109] 实施例250：
[1110] 2-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苄腈
[1111] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，6.64(m，1H)，4.68(m，2H)，4.53(m，2H)，4.04(m，2H)，
3.24(m，2H)，1.86(m，4H)。
[1112] 实施例251：
[1113] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[1114] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，4.83(s，1H)，4.54(m，2H)，4.16(s，1H)，3.29(br，2H)，1.91(m，
2H)，1.71(m，2H)。
[1115] 实施例341：
[1116] (1H-吲哚-5-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1117] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，11.33(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(s，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，6.64(m，1H)，6.54(m，1H)，4.48(br，4H)，3.40(br，
2H)，1.90(br，2H)，1.72(br，2H)。
[1118] 实施例342：
[1119] {4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯氧基}-乙腈
[1120] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.61(m，2H)，7.16(br，3H)，6.64(m，1H)，5.26(s，2H)，4.53(br，4H)，3.40(br，2H)，1.89(br，2H)，1.70(br，2H)。
[1121] 实施例343：
[1122] {3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯氧基}-乙腈
[1123] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.48(m，1H)，7.24(m，2H)，7.20(m，2H)，6.63(m，1H)，5.26(s，2H)，4.83(br，1H)，4.53(m，2H)，4.16(br，1H)，3.39(br，
2H)，1.88(br，2H)，1.71(br，2H)。
[1124] 实施例344：
[1125] (1H-吲哚-4-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1126] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，11.35(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15(m，3H)，6.60(m，1H)，6.45(m，1H)，4.48(br，4H)，3.22(br，2H)，1.94(br，
2H)，1.72(br，2H)。
[1127] 实施例345：
[1128] [3-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基)-3，8- 二 氮 杂 -双 环 [3.2.1] 辛烷-8-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[1129] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，9.24(s，1H)，8.20(m，3H)，7.98(m，2H)，7.21(m，1H)，6.66(m，1H)，4.95(br，2H)，4.59(br，2H)，3.51(m，2H)，2.00(m，2H)，1.79(m，
2H)。
[1130] 实施例346：
[1131] (3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈
[1132] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.33(m，1H)，7.26(m，2H)，7.19(m，2H)，6.59(m，1H)，4.64(br，2H)，4.47(br，2H)，4.02(br，2H)，3.77(br，2H)，
3.16(br，2H)，1.76(m，4H)。
[1133] 实施例347：
[1134] (4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈
[1135] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.29(m，4H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，4.63(br，2H)，4.46(br，2H)，4.00(s，2H)，3.74(br，2H)，3.15(br，2H)，
1.75(br，4H)。
[1136] 实施例348：
[1137] (1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1138] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，11.64(s，1H)，8.16(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.69(m，1H)，4.97(br，2H)，4.64(br，2H)，3.42(m，
2H)，1.96(br，2H)，1.74(m，2H)。
[1139] 实施例349：
[1140] 1-[3-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧 啶-4-基)-3，8-二 氮 杂-双 环[3.2.1] 辛烷-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[1141] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.68(m，2H)，7.52(m，2H)，7.17(m，1H)，6.60(m，1H)，4.65(br，2H)，4.48(br，2H)，3.89(br，2H)，3.21(br，2H)，
1.76(br，4H)。
[1142] 实施例350：
[1143] 2-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[1144] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(m，1H)，7.73(m，1H)，7.57(m，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.82(br，1H)，4.51(br，2H)，4.07(br，1H)，3.38(br，
2H)，1.89(br，2H)，1.72(m，2H)。
[1145] 实施例351：
[1146] 3-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苄腈
[1147] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(m，1H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，4.86(br，1H)，4.62(br，1H)，4.45(br，1H)，3.92(br，
1H)，3.21(m，1H)，1.90(m，2H)，1.73(br，2H)。
[1148] 实施例352：
[1149] 5-氧代-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-戊腈
[1150] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.6，1H)，6.61(d，J ＝ 3.6，1H)，4.68(br，1H)，4.48(m，3H)，3.28(br，1H)，3.18(br，1H)，2.54(br，
4H)，1.92(m，1H)，1.79(m，4H)，1.64(br，1H)。
[1151] 实施例353：
[1152] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1153] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(m，2H)，7.75(m，2H)，7.51(s，2H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.85(s，1H)，4.61(br，1H)，4.47(br，1H)，4.11(s，
1H)，3.36(s，2H)，1.94(br，2H)，1.71(br，2H)。
[1154] 实施例354：
[1155] N-{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯基}-乙酰胺
[1156] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，10.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68(m，2H)，7.53(m，2H)，7.18(m，1H)，6.64(m，1H)，4.53(br，4H)，3.37(br，2H)，2.08(s，3H)，1.87(m，
2H)，1.69(m，2H)。
[1157] 实施例355：
[1158] 6-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1H-喹啉-2-酮
[1159] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.94(s，1H)，11.77(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，1H)，7.70(m，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，6.66(m，1H)，6.57(m，1H)，4.56(br，
4H)，3.40(br，2H)，1.91(br，2H)，1.71(br，2H)。
[1160] 实施例356：
[1161] (4-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1162] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(m，1H)，8.03(m，2H)，7.81(m，2H)，7.20(m，1H)，6.64(m，1H)，4.85(br，1H)，4.62(m，1H)，4.45(m，1H)，4.09(br，1H)，3.37(m，
2H)，3.30(s，3H)，1.93(m，2H)，1.71(m，2H)。
[1163] 实施例357：
[1164] (1H-吲哚-6-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1165] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，11.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.62(m，2H)，7.50(m，1H)，7.22(m，1H)，7.18(m，1H)，6.64(m，1H)，6.51(m，1H)，4.70(br，4H)，3.39(m，
2H)，1.89(br，2H)，1.71(br，2H)。
[1166] 实施例358：
[1167] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯甲酰胺
[1168] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，2H)，7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.84(s，1H)，4.53(m，2H)，4.13(s，1H)，
3.37(br，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
[1169] 实施例359：
[1170] (6-羟基-萘-1-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1171] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，9.90(s，1H)，8.13(s，1H)，7.75(m，2H)，7.45(m，1H)，7.31(s，1H)，7.16(br，3H)，6.59(m，1H)，4.98(br，1H)，4.66(br，1H)，4.35(br，
1H)，3.74(s，1H)，3.43(br，1H)，3.08(m，1H)，2.02(br，1H)，1.81(m，2H)，1.63(m，1H)。
[1172] 实施例360：
[1173] (6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1174] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.8，1H)，8.15(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.8，1H)，7.19(m，1H)，6.65(m，1H)，4.98(m，1H)，4.83(m，1H)，
4.68(m，1H)，4.56(m，1H)，3.41(m，2H)，1.95(m，2H)，1.77(m，2H)。
[1175] 实施例390：
[1176] 2-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1177] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(m，1H)，7.31(m，1H)，7.20(br，4H)，6.66(m，1H)，4.84(s，1H)，4.62(br，1H)，4.47(br，1H)，4.11(br，1H)，3.96(s，
3H)，3.39(m，2H)，1.90(br，2H)，1.70(br，2H)。
[1178] 实施例391：
[1179] 3-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1180] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(m，1H)，7.74(s，1H)，7.52(m，1H)，7.39(br，2H)，7.19(m，1H)，6.62(m，1H)，4.89(br，1H)，4.62(br，1H)，4.43(br，
1H)，3.78(br，1H)，3.38(m，1H)，3.17(br，1H)，2.35(s，3H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)。
[1181] 实施例392：
[1182] 2-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1183] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.77(s，2H)，7.60(s，1H)，7.37(br，2H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H)，4.84(br，1H)，4.51(m，2H)，4.17(br，1H)，3.40(m，
2H)，2.46(s，3H)，1.94(m，2H)，1.75(m，2H)。
[1184] 实施例393：
[1185] 3-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺
[1186] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.03(s，1H)，8.22(s，1H)，7.50(br，5H)，7.27(m，1H)，6.73(m，1H)，4.88(br，1H)，4.58(br，1H)，4.41(br，1H)，3.91(s，3H)，3.80(m，1H)，3.40(br，
2H)，1.91(br，2H)，1.72(m，2H)。
[1187] 实施例421：
[1188] 吡嗪-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-甲酮
[1189] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.65(s，1H)，8.98(s，1H)，8.78(m，1H)，8.71(m，1H)，8.12(m，1H)，7.17(m，1H)，6.63(m，1H)，4.89(s，1H)，4.72(s，1H)，4.54(br，2H)，3.38(m，
2H)，1.93(m，2H)，1.74(br，2H)。
[1190] 实施例2：
[1191] 吡啶-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1192]
[1193] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[1194] 将(中间体2)(0.05mmol)溶于无水DMF(0.3mL)中。加入三乙胺(0.18mmol)和HATU(0.09mmol)，然后加入2-吡啶甲酸(0.07mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[1195] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.61(m，1H)，8.15(m，1H)，7.93(br m，1H)，7.72-7.61(br m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.65-6.60(br，1H)，
3.91(br m，2H)，3.71(br，2H)，2.96-2.77(m，2H)，0.61-0.36(m，4H)。
[1196] 采用该方法获得了如下化合物：
[1197] 实施例3：
[1198] 吡啶-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1199] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.69(m，2H)，8.15(m，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，1H)，6.63(m，1H)，4.43-3.73(m，4H)，3.81-3.47(m，2H)，1.12-0.40(m，4H)。
[1200] 实施例4：
[1201] 2-吡啶-3-基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]乙酮
[1202] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.79(s，1H)，8.60-8.36(m，2H)，8.16(s，1H)，7.75(br，1H)，7.40(br，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.63(s，1H)，4.12-3.64(br，8H)，
1.40-0.69(m，4H)。
[1203] 实施例5：
[1204] 联苯-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1205] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.75(m，4H)，7.59(m，2H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.27-7.13(m，1H)，6.62(m，1H)，4.10-3.73(m，6H)，0.88(br，4H)。
[1206] 实施例6：
[1207] 联苯-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1208] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.79(dd，J＝3.6，5.3，1H)，7.77-7.63(m，3H)，7.55(t，J＝7.7，1H)，7.49(dd，J＝ 7.7，15.7，3H)，7.40(t，J＝7.4，
1H)，7.19(s，1H)，6.62(s，1H)，3.97(br，4H)，3.89-3.62(br，2H)，0.85(br，4H)。
[1209] 实施例7：
[1210] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(四氢呋喃-3-基)甲酮
[1211] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.18(m，1H)，6.63(m，1H)，4.11-3.52(m，10H)，2.10-2.05(br，1H)，2.02-1.86(m，1H)，1.20-1.10(br，3H)，
0.93-0.88(br，2H)。
[1212] 实施例8：
[1213] 2-{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]苯基}丙腈
[1214] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.52-11.00(br，1H)，8.14(s，1H)，7.60-7.39(m，4H)，7.19(d，J ＝ 3.6，1H)，6.61(d，J ＝ 3.6，1H)，4.38(q，J ＝ 7.2，1H)，4.08-3.92(br，4H)，
3.84-3.68(br，2H)，1.58(d，J＝7.2，3H)，0.95-0.60(br，4H)。
[1215] 实施例13：
[1216] (1，1-二氧代-六氢-1λ＊6＊-噻喃-4-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1217] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.26-7.13(m，1H)，6.59(m，1H)，4.04-3.88(br，2H)，3.82-3.70(br，4H)，3.20-3.05(br，4H)，2.10-19,5(br，5H)，
1.14-1.00(br，3H)，1.00-0.84(br，1H)。
[1218] 实施例14：
[1219] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]乙酮
[1220] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，10.88(s，1H)，8.11(s，1H)，7.52(br，1H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.17(br，2H)，7.05(t，J＝7.5，1H)，6.94(br，1H)，6.57(br，1H)，
4.14-3.48(m，8H)，1.51-0.40(m，4H)。
[1221] 实施例16：
[1222] (1H-吲哚-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-4-基]甲酮
[1223] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，11.66(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(br，1H)，7.70(d，J ＝ 7.9，1H)，7.45(d，J ＝ 8.1，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.13-7.05(m，1H)，
6.61(m，1H)，3.98(br m，2H)，3.90(br m，4H)，0.98(brm，2H)，0.87(br m，2H)。
[1224] 实施例17：
[1225] 3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]丙烷-1-磺酸酰胺
[1226] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.85(s，1H)，8.17(s，1H)，7.23(br s，1H)，6.88(br s，2H)，6.65(br s，1H)，4.17-3.59(br m，8H)，2.96(br，2H)，1.15-0.87(br m，4H)。
[1227] 实施例18：
[1228] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}乙腈
[1229] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.52(d，J ＝ 8.2，2H)，7.43(d，J＝8.2，2H)，7.24-7.13(m，1H)，6.61(br s，1H)，4.13(br s，2H)，4.00(br s，2H)，
3.93(br s，2H)，3.75(br s，2H)，0.84(br s，4H)。
[1230] 实施例19：
[1231] 吡嗪-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1232] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.86(s，1H)，8.86(s，1H)，8.78(m，1H)，8.72(br，1H)，8.19(br，1H)，7.24(br，1H)，6.68(br，1H)，4.20-3.90(br m，6H)，0.70(br s，2H)，0.47(br s，2H)。
[1233] 实施例20：
[1234] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲基苯基)甲酮
[1235] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.93-7.77(brm，3H)，7.71(t，J＝7.7，1H)，7.20(br s，1H)，6.62(br s，1H)，4.00-3.90(br，6H)，1.15-0.30(br，
4H)。
[1236] 实施例21：
[1237] 2-吡啶-4-基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]乙酮
[1238] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.76(s，1H)，8.51(m，2H)，8.14(s，1H)，7.34(br s，2H)，7.25-7.18(m，1H)，6.62(br s，1H)，4.10-3.75(m，8H)，1.28-0.85(m，4H)。
[1239] 实施例22：
[1240] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-(四氢呋喃-2-基)甲酮
[1241] 1H NMR(600MHz，DMS)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.60(s，1H)，4.95-4.57(br，1H)，4.10-3.67(br m，9H)，2.17-1.78(br m，3H)，1.05-0.87(m，4H)。
[1242] 实施例23：
[1243] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]环己酮
[1244] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.13(br，1H)，7.31-7.09(m，1H)，6.62(s，1H)，4.05-3.73(br，5H)，3.40(br s，1H)，3.30(br，3H)，2.25(br，2H)，2.04(br，
2H)，1.79(br，2H)，1.27-0.99(br，2H)，0,95-0.89(br，2H)。
[1245] 实施例24：
[1246] 3，3，3-三氟-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]丙烷-1-酮
[1247] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.13(m，1H)，7.20(m，1H)，6.60(s，1H)，4.20-3.60(br m，8H)，1.120-0.90(br m，4H)。
[1248] 实施例25：
[1249] 3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}苄腈
[1250] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.75(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，7.20(m，1H)，6.61(br，1H)，4.05-3.70(m，8H)，1.25-1.00(br，3H)，
1.00-0.88(br，1H)。
[1251] 实施例26：
[1252] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1253] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(s，1H)，8.16(s，1H)，8.07-8.01(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.21(dd，J＝2.7，3.2，1H)，6.65(d，J＝
1.6，1H)，4.28-3.83(m，6H)，1.04-0.86(m，4H)。
[1254] 实施例27：
[1255] 苯基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1256] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.98-11.46(m，1H)，8.14(s，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.19(d，J＝3.6，1H)，6.61(d，J＝3.6，1H)，4.10-3.65(m，6H)，0.97-0.57(br，4H)。
[1257] 实施例28：
[1258] 4，4，4-三氟-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]丁烷-1-酮
[1259] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.11-11.45(br 1，1H)，8.13(s，1H)，7.19(s，1H)，6.60(s，1H)，4.05-3.67(br m，6H)，2.82-2.70(m，2H)，2.70-2.45(m，2H)，1.16-0.85(br，
4H)。
[1260] 实施例35：
[1261] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}苄腈
[1262] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.3，2H)，7.45(d，J ＝ 7.7，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.60(s，1H)，4.07-3.71(br m，8H)，
1.20-1.105(br，3H)，0.95-0.87(br，1H)。
[1263] 实施例36：
[1264] (1H-吲哚-6-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1265] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.79-11.48(br，1H)，11.34(m，1H)，8.26(s，1H)，7.94(m，1H)，7.73(m，2H)，7.70(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.17(m，，6.61(m，1H)，
4.03-3.8(br，6H)，0.88-0.76(br，4H)。
[1266] 实施例37：
[1267] 3-甲磺酰基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]丙烷-1-酮
[1268] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.91-10.80(br，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J＝3.6，1H)，6.60(s，1H)，4.08-3.70(br m，6H)，3.50-3.43(br，4H)，3.01(br，3H)，1.12-0.85(br，
4H)。
[1269] 实施例41：
[1270] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
[1271] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(s，1H)，10.67-10.52(br，1H)，8.30-7.76(br m，4H)，7.68-7.53(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.10-3.70(br，5H)，3.50-3.17(br，4H)，1.10-0.65(br，4H)。
[1272] 实施例42：
[1273] 吡啶-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1274] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.74-8.61(m，2H)，8.15(s，1H)，7.93(m，1H)，7.50(m，1H)，7.20(s，1H)，6.63(br s，1H)，4.20-3.80(br，6H)，1.05-0.75(br，4H)。
[1275] 实施例43：
[1276] 1-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]哌啶-1-基}乙酮
[1277] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.26-7.16(m，1H)，6.61(br s，1H)，4.45-3.60(br m，8H)，3.08(m，2H)，1.99(m，3H)，1.78-0.72(m，8H)。
[1278] 实施例44：
[1279] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]苄腈
[1280] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.91(m，2H)，7.82(dd，J ＝ 3.9，5.3，1H)，7.67(t，J ＝ 7.9，1H)，7.19(d，J ＝ 3.5，1H)，6.61(s，1H)，
4.20-3.62(br m，6H)，1.00-0.55(br，4H)。
[1281] 实施例48：
[1282] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮
[1283] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，J ＝ 8.2，2H)，7.72(d，J ＝ 7.9，2H)，7.20(s，1H)，6.61(s，1H)，4.15-3.85(br，5H)，3.68-3.48(br，1H)，
1.15-0.46(br，4H)。
[1284] 实施例49：
[1285] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]苯甲酰胺
[1286] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93(m，2H)，7.56(d，J＝8.2，2H)，7.21(s，1H)，6.64(s，1H)，4.15-3.75(br，6H)，1.04-0.40(br，4H)。
[1287] 实施例50：
[1288] 1-{2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]吡咯烷-1-基}乙酮
[1289] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(d，J＝8.9，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.59(s，1H)，4.98(m，1H)，4.45-3.60(br，6H)，3.59-3.45(m，2H)，2.21-1.68(br m，7H)，
1.31-0.70(br m，4H)。
[1290] 实施例54：
[1291] 3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]丙腈
[1292] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.93(s，1H)，8.19(s，1H)，7.26(s，1H)，6.66(s，1H)，4.18(s，2H)，4.12-3.56(br m，6H)，1.16-0.95(br m，4H)。
[1293] 实施例55：
[1294] (1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲酮
[1295] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，11.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，J＝ 7.9，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.93(s，1H)，6.64(m，1H)，4.02(br s，6H)，1.10(br s，2H)，0.92(br s，2H)。
[1296] 实施例56：
[1297] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡啶-2-酮
[1298] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(br s，2H)，8.14(m，1H)，8.04(d，J＝2.6，1H)，7.79(m，1H)，7.57(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.60(m，1H)，4.02-3.73(m，6H)，0.94(br，2H)，
0.83(br，2H)。
[1299] 实施例15：
[1300] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]苄腈
[1301] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J ＝ 8.3，2H)，7.69(d，J＝7.8，2H)，7.20(br s，1H)，6.61(br s，1H)，4.32-3.66(br m，6H)，1.42-0.23(m，
4H)。
[1302] 实施例60：
[1303] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-甲腈
[1304] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.75(d，J ＝ 1.1，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝1.1，1H)，7.20(d，J＝3.6，1H)，6.63(d，J＝3.6，1H)，3.95(m，6H)，0.98(m，
4H)。
[1305] 实施例61：
[1306] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1307] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，4.02(m，6H)，2.88(t，J＝7.3，2H)，2.72(t，J＝7.2，2H)，2.39(m，2H)，0.93(m，
4H)。
[1308] 实施例62：
[1309] (4-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1310] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.77(s，1H)，8.15(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36(s，1H)，7.21(d，J＝3.6，1H)，6.64(d，J＝3.6，1H)，3.96(m，6H)，2.25(s，3H)，0.91(m，4H)。
[1311] 实施例63：
[1312] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酰基}-苯磺酰胺
[1313] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.08(m，4H)，7.64(br，2H)，7.22(m，1H)，6.62(m，1H)，3.99(br m，6H)，1.01(br，4H)。
[1314] 实施例64：
[1315] 4-{1，1-二氟-2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1316] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J ＝ 8.4，2H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.19(s，1H)，6.56(s，1H)，3.85(br，6H)，1.00(br，4H)。
[1317] 实施例143：
[1318] 4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁烷-1-磺酸酰胺
[1319] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.18(m，1H)，6.77(s，2H)，6.59(s，1H)，3.75(br，6H)，3.03(m，2H)，2.70(m，2H)，1.98(m，2H)，1.06(br，4H)。
[1320] 实施例66：
[1321] 2-氟-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1322] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(m，1H)，7.66(m，1H)，7.46(m，1H)，7.21(m，1H)，6.62(m，1H)，3.81(br，8H)，1.12(br，4H)。
[1323] 实施例67：
[1324] {3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯氧基}-乙腈
[1325] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.17(br，4H)，6.60(m，1H)，5.24(s，2H)，3.92(br，6H)，0.99(br，4H)。
[1326] 实施例68：
[1327] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯氧基}-乙腈
[1328] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.53(m，2H)，7.19(d，J＝ 3.6，1H)，7.13(m，2H)，6.57(d，J ＝ 3.6，1H)，5.24(s，2H)，4.01(br，4H)，3.78(br，2H)，0.80(br，4H)。
[1329] 实施例69：
[1330] (4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈
[1331] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.23(m，2H)，7.19(m，1H)，6.99(m，2H)，6.59(s，1H)，5.13(s，2H)，3.87(br，4H)，3.72(br，4H)，0.99(br，4H)。
[1332] 实施例70：
[1333] (3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈
[1334] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.12(s，1H)，7.29(m，1H)，7.18(m，1H)，6.94(br，3H)，6.56(m，3H)，5.14(s，2H)，3.83(br，8H)，0.99(br，4H)。
[1335] 实施例91：
[1336] (5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1337] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.35(d，J ＝ 3.6，1H)，7.21(d，J＝3.6，1H)，6.85(m，1H)，6.63(d，J＝3.6，1H)，4.00(m，6H)，0.93(br，4H)。
[1338] 实施例151：
[1339] N-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-乙酰胺
[1340] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.83(s，1H)，8.16(br，2H)，7.22(m，1H)，6.64(m，1H)，3.74(br，8H)，1.86(s，3H)，1.15(m，4H)。
[1341] 实施例152：
[1342] 2-苯基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[1343] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，3H)，7.19(m，1H)，6.57(m，1H)，3.82(br，8H)，1.03(m，4H)。
[1344] 实施例153：
[1345] 3-苯基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[1346] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.12(s，1H)，7.25(d，J ＝ 3.9，4H)，7.18(m，1H)，7.13(d，J＝3.9，1H)，6.56(s，1H)，3.70(br，6H)，2.86(m，4H)，0.99(br，4H)。
[1347] 实施例154：
[1348] (1-苯基-环丙基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1349] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.69(s，1H)，8.09(s，1H)，7.30(m，2H)，7.17(br m，4H)，6.52(s，1H)，3.61(m，6H)，1.34(m，2H)，1.11(m，2H)，0.92(m，4H)。
[1350] 实施例155：
[1351] (4-羟基甲基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1352] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(d，J ＝ 8.1，2H)，7.38(m，2H)，7.19(m，1H)，6.61(s，1H)，5.31(t，J ＝ 5.7，1H)，4.55(m，2H)，3.89(br，6H)，
1.04(m，4H)。
[1353] 实施例157：
[1354] (1H-吲哚-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1355] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，11.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74(s，1H)，7.43(m，2H)，7.24(m，1H)，7.18(m，1H)，6.60(m，1H)，6.52(m，1H)，3.96(br，4H)，3.79(br，
2H)，0.81(m，4H)。
[1356] 实施例158：
[1357] (4-羟基-环己基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1358] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，4.28(m，1H)，3.78(m，7H)，2.91(m，1H)，1.76(m，4H)，1.45(m，2H)，1.36(m，2H)，1.01(m，4H)。
[1359] 实施例159：
[1360] (1H-吲哚-4-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1361] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，11.32(s，1H)，8.13(s，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，1H)，7.15(m，3H)，6.58(m，1H)，6.36(m，1H)，3.93(br，4H)，3.65(br，2H)，1.10(m，
4H)。
[1362] 实施例160：
[1363] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[1364] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，3H)，7.20(s，1H)，6.62(s，1H)，3.88(br，6H)，0.82(m，4H)。
[1365] 实施例161：
[1366] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[1367] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.79(s，1H)，9.18(s，1H)，8.18(br，3H)，7.97(br，2H)，7.22(m，1H)，6.63(m，1H)，4.04(m，6H)，1.99(br，1H)，0.57(br，3H)。
[1368] 观察到旋转异构体。
[1369] 实施例162：
[1370] (1H-苯并咪唑-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1371] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.6(br，1H)，11.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.15(m，1H)，7.75(s，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，1H)，7.18(m，1H)，6.61(m，1H)，4.01(br，4H)，3.83(br5，
2H)，0.81(m，4H)。
[1372] 实施例163：
[1373] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹啉-3-基-甲酮
[1374] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，9.00(s，1H)，8.57(m，1H)，8.15(m，1H)，8.10(m，2H)，7.87(m，1H)，7.70(m，1H)，7.21(s，1H)，6.69(m，1H)，4.04(br，6H)，0.84(m，
4H)。
[1375] 实施例164：
[1376] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹啉-8-基-甲酮
[1377] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.92(s，1H)，8.44(m，1H)，8.13(m，1H)，8.05(m，1H)，7.69(m，2H)，7.59(m，1H)，7.17(m，1H)，6.56(m，1H)，4.01(br，6H)，1.15(m，
2H)，0.40(m，2H)。
[1378] 实施例165：
[1379] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[1380] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.98(br，6H)，1.57(m，4H)，1.09(m，4H)。
[1381] 实施例166：
[1382] (6-羟基-吡啶-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1383] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.57(m，1H)，7.22(m，1H)，6.59(br m，3H)，3.83(br，6H)，0.89(m，4H)。
[1384] 实施例167：
[1385] 4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁腈
[1386] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(m，1H)，6.59(m，1H)，3.83(br，6H)，2.91(m，2H)，2.67(m，2H)，1.04(m，4H)。
[1387] 实施例183：
[1388] (2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1389] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.80(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(m，3H)，7.22(s，1H)，6.62(m，1H)，3.98(b，6H)，3.34(s，3H)，1.10(m，2H)，0.68(m，2H)。
[1390] 实施例184：
[1391] (5-甲基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1392] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.85(s，1H)，11.43(s，1H)，8.17(m，1H)，7.39(s，1H)，7.33(m，1H)，7.24(m，1H)，7.03(m，1H)，6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，4.04(br，6H)，2.37(s，
3H)，1.01(m，4H)。
[1393] 实施例185：
[1394] (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1395] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.93(s，1H)，11.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，7.04(m，1H)，6.67(m，1H)，3.97(br，4H)，3.79(br，2H)，2.25(s，3H)，0.97(m，
4H)。
[1396] 实施例186：
[1397] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-磺酸酰胺
[1398] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.99(s，1H)，11.73(s，1H)，8.14(m，2H)，7.63(m，2H)，7.18(m，4H)，6.64(m，1H)，4.04(br，6H)，0.98(m，4H)。
[1399] 实施例187：
[1400] 1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-2-磺酸酰胺
[1401] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.65(s，1H)，8.41(s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(m，1H)，6.98(br，3H)，6.69(m，1H)，3.87(br，9H)，0.96(m，4H)。
[1402] 实施例188：
[1403] 1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[1404] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.41(d，J ＝ 1.7，1H)，7.20(m，1H)，7.03(s，2H)，6.68(d，J ＝ 1.7，1H)，6.63(m，1H)，3.93(br，6H)，3.70(s，3H)，
0.94(m，2H)，0.84(m，2H)。
[1405] 实施例189：
[1406] N，N-二甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1407] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，J ＝ 8.3，2H)，7.75(d，J＝8.3，2H)，7.22(m，1H)，6.65(m，1H)，3.69(m，6H)，2.65(s，6H)，0.84(m，4H)。
[1408] 实施例190：
[1409] 1-[7-(7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-4-基]-2-噻吩-2-基-乙酮
[1410] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.14(1，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，6.96(m，2H)，6.60(s，1H)，3.89(br，8H)，1.09(m，4H)。
[1411] 实施例191：
[1412] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺
[1413] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(m，2H)，7.41(m，2H)，7.30(s，2H)，7.22(m，1H)，6.63(s，1H)，3.86(br，8H)，1.15(m，4H)。
[1414] 实施例192：
[1415] (5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1416] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.18(s，1H)，11.83(s，1H)，8.18(s，1H)，7.25(m，2H)，7.08(m，1H)，6.95(m，1H)，6.67(m，1H)，4.00(br，6H)，0.97(m，4H)。
[1417] 实施例193：
[1418] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-2-甲腈
[1419] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J ＝ 4.0，1H)，7.64(d，J＝4.0，1H)，7.23(m，1H)，6.65(m，1H)，3.99(br，6H)，1.01(m，2H)，0.88(m，2H)。
[1420] 实施例194：
[1421] (4-甲磺酰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1422] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J ＝ 8.2，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J ＝ 8.2，1H)，7.22(m，1H)，6.64(s，1H)，3.87(br，6H)，3.25(br，7H)，
1.91(m，4H)，0.85(m，4H)。
[1423] 实施例195：
[1424] 5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-噻吩-2-磺酸酰胺
[1425] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.92(s，1H)，8.21(s，1H)，7.55(s，2H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.97(s，1H)，6.67(s，1H)，3.99(br，8H)，1.10(m，4H)。
[1426] 实施例196：
[1427] [4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1428] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，J ＝ 8.3，2H)，7.77(d，J ＝ 8.3，2H)，7.20(m，1H)，6.62(s，1H)，4.00(br，6H)，3.49(m，1H)，1.18(d，J ＝
6.8，6H)，0.79(m，4H)。
[1429] 实施例197：
[1430] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烯基}-苯磺酰胺
[1431] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(br m，5H)，7.42(br，3H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.95(br，6H)，1.10(m，4H)。
[1432] 实施例198：
[1433] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-呋喃-2-磺酸酰胺
[1434] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(br，2H)，7.21(m，1H)，7.09(m，2H)，6.63(m，1H)，3.98(br，6H)，0.98(m，2H)，0.81(m，2H)。
[1435] 实施例204：
[1436] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-噻吩-2-基甲基-苯磺酰胺
[1437] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(br，2H)，7.66(br，2H)，7.39(br，1H)，7.20(br，1H)，6.90(br，2H)，6.62(s，1H)，4.24(s，2H)，
3.92(br，6H)，0.84(br，4H)。
[1438] 实施例205：
[1439] 1-[7-(7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-4-基]-2-噻吩-2-基-乙烷-1，2-二酮
[1440] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.84(s，1H)，8.24(m，1H)，8.19(s，1H)，7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，7.23(m，1H)，6.65(m，1H)，4.13(br，2H)，3.95(br，4H)，0.85(m，4H)。
[1441] 实施例206：
[1442] (5-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1443] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.30(d，J ＝ 4.2，1H)，7.22(m，1H)，6.65(m，1H)，6.36(d，J ＝ 4.2，1H)，4.03(br，2H)，3.96(br，4H)，3.92(s，3H)，
1.02(m，2H)，0.90(m，2H)。
[1444] 实施例207：
[1445] (5-丙基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1446] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.88(s，1H)，8.19(s，1H)，7.64(m，1H)，7.24(m，1H)，6.97(s，1H)，6.68(s，1H)，3.93(br，6H)，2.78(m，2H)，1.65(m，2H)，0.91(br m，5H)，0.77(m，
2H)。
[1447] 实施例208：
[1448] (4-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1449] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.20(s，1H)，7.45(s，1H)，7.21(s，1H)，6.67(s，1H)，3.97(br，6H)，2.40(s，3H)，0.95(m，4H)。
[1450] 实施例209：
[1451] (4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1452] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.46(s，1H)，7.22(m，1H)，6.66(m，1H)，3.98(br，6H)，2.79(q，J＝7.5，2H)，1.24(t，J＝7.5，3H)，0.98(m，4H)。
[1453] 实施例210：
[1454] 乙烷磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[1455] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，10.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(m，2H)，7.27(m，2H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，3.89(br，6H)，3.17(m，2H)，1.19(m，3H)，0.79(m，
4H)。
[1456] 实施例211：
[1457] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-噻吩-2-基-甲酮
[1458] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.79(m，1H)，7.54(m，1H)，7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，6.63(m，1H)，3.98(br，6H)，0.99(m，2H)，0.84(m，2H)。
[1459] 实施例212：
[1460] (2，3-二甲氧基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1461] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(br，1H)，7.18(m，1H)，7.11(m，2H)，6.84(m，1H)，6.60(m，1H)，3.97(m，4H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，3.70(br，2H)，1.05(m，
2H)，0.59(m，2H)。
[1462] 实施例213：
[1463] (3，5-二甲氧基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1464] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.58(br m，4H)，3.87br，4H)，3.77(s，6H)，3.64(br，2H)，0.84(m，4H)。
[1465] 实施例214：
[1466] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1467] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(m，1H)，8.07(m，1H)，7.83(m，1H)，7.44(m，2H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，3.92(br，6H)，1.03(m，4H)。
[1468] 实施例215：
[1469] (5-苯基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1470] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(m，2H)，7.55(m，2H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21(m，1H)，6.65(m，1H)，4.01(br，6H)，1.03(m，2H)，0.91(m，
2H)。
[1471] 实施例216：
[1472] (2-甲氧基-吡啶-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1473] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.25(m，1H)，8.14(m，1H)，7.73(m，1H)，7.19m，1H)，7.08(m，1H)，6.60(m，1H)，3.93(br，9H)，1.05(m，2H)，0.60(m，2H)。
[1474] 实施例217：
[1475] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[1476] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 12.16(s，1H)，11.74(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.59(d，J ＝ 8.6，1H)，7.54(d，J ＝ 8.6，1H)，7.21(m，1H)，7.08(s，1H)，6.64(s，1H)，
4.03(br，6H)，1.05(m，2H)，0.92(m，2H)。
[1477] 实施例218：
[1478] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮
[1479] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.17(m，3H)，7.11(m，1H)，6.60(s，1H)，3.86(br，6H)，2.75(m，4H)，1.75(m，4H)，0.86(m，4H)。
[1480] 实施例219：
[1481] 2-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1482] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(m，1H)，7.70(m，1H)，7.53(m，1H)，7.20(s，1H)，6.61(m，1H)，3.91(br，6H)，0.67(m，4H)。
[1483] 实施例220：(采用中间体15)
[1484] 3-氧代-3-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙腈
[1485] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.41(s，1H)，7.94(d，J ＝ 5.4，1H)，7.23(m，1H)，6.42(s，1H)，6.38(d，J＝5.4，1H)，4.17(br，2H)，3.81(br，6H)，1.08(m，4H)。
[1486] 实施例221：(采用中间体15)
[1487] 苯 基-[7-(1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-4-基)-4，7- 二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-甲酮
[1488] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.41(s，1H)，7.94(d，J ＝ 5.4，1H)，7.47(m，5H)，7.23(m，1H)，6.43(m，2H)，3.81(br，2H)，3.42(br，4H)，1.03(m，4H)。
[1489] 实施例222：(采用中间体15)
[1490] 吡啶-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1491] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.41(s，1H)，8.60(d，J ＝ 4.6，1H)，7.94(m，2H)，7.54(m，2H)，7.23(s，1H)，6.43(m，2H)，3.66(br，6H)，1.07(m，1H)，0.56(m，3H)。
[1492] 观察到旋转异构体。
[1493] 实施例223：(采用中间体15)
[1494] 吡啶-3-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1495] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，8.68(m，2H)，7.92(m，2H)，7.49(m，1H)，7.23(m，1H)，6.39(m，2H)，3.48(br，6H)，0.97(m，4H)。
[1496] 实施例224：(采用中间体15)
[1497] 吡啶-4-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1498] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.42(s，1H)，8.68(m，2H)，7.94(m，1H)，7.47(s，2H)，7.24(s，1H)，6.41(m，2H)，3.67(br，6H)，1.09(m，2H)，0.65(m，2H)。
[1499] 观察到旋转异构体。
[1500] 实施例225：(采用中间体15)
[1501] 吡嗪-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1502] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.42(s，1H)，8.88(m，1H)，8.74(m，2H)，7.95(m，1H)，7.24(s，1H)，6.43(m，2H)，3.61br，6H)，1.08(m，1H)，0.60(m，3H)。
[1503] 实施例226：(采用中间体15)
[1504] 4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1505] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.94(m，3H)，7.68(m，2H)，7.23(s，1H)，6.44(s，2H)，3.64(m，6H)，0.93(m，4H)。
[1506] 实施例227：(采用中间体15)
[1507] 3-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1508] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.96(m，3H)，7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.23(m，1H)，6.40(m，2H)，3.56(m，6H)，0.93(m，4H)。
[1509] 实施例228：(采用中间体15)
[1510] (3-甲基-噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1511] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.41(s，1H)，7.94(m，1H)，7.61(d，J ＝ 5.0，1H)，7.23(m，1H)，6.96(d，J ＝ 5.0，1H)，6.43(m，2H)，3.78(br，2H)，3.41(br，4H)，2.21(s，3H)，
0.93(m，4H)。
[1512] 实施例229：(采用中间体15)
[1513] [7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[1514] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.95(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，3H)，7.23(m，1H)，6.44(s，2H)，3.62(m，6H)，1.04(m，4H)。
[1515] 实施例230：(采用中间体15)
[1516] {4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-乙腈
[1517] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.41(s，1H)，7.92(m，1H)，7.52(d，J ＝ 8.2，2H)，7.43(d，J＝8.2，2H)，7.23(m，1H)，6.44(s，2H)，4.12(s，2H)，3.64(br，6H)，1.01(m，4H)。
[1518] 实施例231：(采用中间体15)
[1519] (5-甲基-噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1520] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.94(m，1H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，6.85(m，1H)，6.46(m，1H)，6.42(m，1H)，3.96(br，2H)，3.45(br，4H)，2.48(s，3H)，1.01(m，
2H)，0.89(m，2H)。
[1521] 实施例232：(采用中间体15)
[1522] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1523] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.42(s，1H)，8.00(m，1H)，7.95(m，1H)，7.86(m，1H)，7.48(m，2H)，7.23(m，1H)，6.43(m，2H)，3.83(br，2H)，3.47(br，4H)，2.40(s，3H)，0.99(m，
4H)。
[1524] 实施例233：(采用中间体15)
[1525] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1526] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.37(s，1H)，8.07(m，2H)，7.93m，1H)，7.79(m，1H)，7.44(m，2H)，7.21(m，1H)，6.43(m，2H)，3.83(br，2H)，3.45(br，4H)，0.94(m，4H)。
[1527] 实施例234：(采用中间体15)
[1528] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1529] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.42(s，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，1H)，7.75(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，6.47(m，2H)，4.02(br，2H)，3.49b(r，4H)，2.43(s，3H)，1.02(m，
2H)，0.93(m，2H)。
[1530] 实施例235：(采用中间体15)
[1531] 2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1532] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.43(s，1H)，7.96m，2H)，7.79(m，1H)，7.68(m，2H)，7.24(s，1H)，6.40(m，2H)，4.04(br，2H)，3.56(br，4H)，1.13(m，2H)，0.65(m，2H)。
[1533] 实施例236：(采用中间体15)
[1534] 3-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1535] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.94(m，1H)，7.70(m，2H)，7.58(m，1H)，7.51(m，1H)，7.23(m，1H)，6.41(m，2H)，3.99(br，2H)，3.83(br，2H)，3.43(br，4H)，1.01(m，
4H)。
[1536] 实施例237：(采用中间体15)
[1537] 2-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1538] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，6.45(m，1H)，6.40(m，1H)，4.16(br，2H)，3.95(br，2H)，3.55(br，
4H)，1.07(m，4H)。
[1539] 实施例238：(采用中间体15)
[1540] [7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
[1541] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.94(m，1H)，7.63(m，2H)，7.44(d，J＝8.1，2H)，7.23(m，1H)，6.40(d，J＝8.1，2H)，3.63(br，6H)，0.90(m，4H)。
[1542] 实施例369：
[1543] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1544] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.79(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.3，2H)，7.68(d，J＝8.0，2H)，7.55(s，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，3.82(br，6H)，0.93(br，4H)。
[1545] 实施例381：
[1546] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酰基}-苄腈
[1547] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.79(s，1H)，8.10(m，5H)，7.22(m，1H)，6.61(1，2H)，3.98(br，6H)，1.04(br，4H)。
[1548] 观察到旋转异构体
[1549] 实施例386：
[1550] (4-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1551] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.19(br，2H)，6.87(m，1H)，6.63(m，1H)，3.94(br，6H)，3.78(s，3H)，0.92(br，4H)。
[1552] 实施例373：
[1553] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[1554] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.8(br，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.60(s，1H)，7.4-7.50(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，6.65-6.70(m，1H)，3.0-4.2(6H、m)，2.5(s，3H)，
0.8-1.20(m，4H).
[1555] 实施例374：
[1556] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺
[1557] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.7(br，1H)，8.20(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，2H)，7.23-7.26(m，1H)，6.65-6.70(m，1H)，3.0-4.2(6H、m)，2.60(s，3H)，0.8-1.20(m，4H).[1558] 实施例375：
[1559] 2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[1560] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.8(br，1H)，8.20(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.20-2.25(m，1H)，6.65-6.70(m，1H)，3.0-4.2(6H、m)，2.70(s，3H)，2.50(s，3H)，
0.8-1.30(m，4H).
[1561] 实施例376：
[1562] 4-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺
[1563] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(br，1H)，8.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.4-7.50(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，6.65-6.70(m，1H)，3.0-4.2(6H、m)，2.5(s，3H)，2.25(s，3H)，
0.8-1.20(m，4H).
[1564] 实施例79：
[1565] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基甲基]-苄腈
[1566] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J ＝ 8.3，2H)，7.50(d，J＝8.3，2H)，7.19(d，J＝3.4，1H)，6.57(d，J＝3.4，1H)，4.60(br，2H)，4.00(br，
2H)，3.78(br，2H)，3.42(br，2H)，0.76(br，2H)，0.60(br，2H)。
[1567] 实施例82：
[1568] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1569] 采用中间体15。
[1570] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.44(s，1H)，7.98(m，3H)，7.86(m，1H)，7.46(m，2H)，7.25(m，1H)，6.46(m，2H)，4.03(br，2H)，3.56(br，4H)，1.03(br，2H)，0.94(br，2H)。
[1571] 实施例85：
[1572] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸
[1573] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.79(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(d，J ＝ 3.5，1H)，6.63(d，J＝3.5，1H)，4.05(br，2H)，3.75(br，4H)，1.19(br，8H)。
[1574] 实施例86：
[1575] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸氰基甲基-甲基-酰胺
[1576] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.61(m，1H)，4.39(br，2H)，3.98(br，2H)，3.75(br，4H)，2.95(s，3H)，1.18(br，8H)。
[1577] 实施例87：
[1578] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
[1579] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.18(m，1H)，6.61(m，1H)，3.97(br，2H)，3.76(br，4H)，3.52(br，2H)，2.92(s，3H)，2.73(br，2H)，1.15(br，8H)。
[1580] 实施例88：
[1581] 1-{1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-3-甲腈
[1582] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.88(s，1H)，8.18(s，1H)，7.23(m，1H)，6.68(s，1H)，3.70(br，13H)，1.14(br，4H)，0.93(br，4H)。
[1583] 实施例90：
[1584] (3-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1585] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.62(d，J ＝ 5.0，1H)，7.19(m，1H)，6.96(d，J＝5.0，1H)，6.60(m，1H)，3.96(br，2H)，3.91(br，2H)，3.72(br，2H)，
2.20(s，3H)，0.93(br，2H)，0.84(br，2H)。
[1586] 实施例92：
[1587] 3-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1588] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，1H)，7.77(m，2H)，7.20(m，1H)，6.59(m，1H)，4.13(br，2H)，3.89(br，4H)，1.11(br，2H)，0.75(br，1H)，
0.56(br，1H)。
[1589] 实施例94：
[1590] {3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-乙腈
[1591] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，3.77(br，8H)，2.78(m，3H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H)，1.67(br，2H)，1.55(m，1H)，1.34(br，
1H)，1.15(br，4H)。
[1592] 实施例95：
[1593] 3-{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-丙腈
[1594] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，3.78(br，6H)，2.85(m，2H)，2.61(br，5H)，2.03(br，2H)，1.62(br，4H)，1.02(br，4H)。
[1595] 实施例97：
[1596] 3-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}-丙腈
[1597] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(s，1H)，3.85(br，6H)，2.89(m，3H)，2.65(br，2H)，2.56(m，2H)，2.02(m，2H)，1.63(br，4H)，1.02(br，
4H)。
[1598] 实施例101：
[1599] 2-(3-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[1600] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(m，2H)，7.57(m，2H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，3.81(br，11H)，1.09(br，4H)。
[1601] 实施例102：
[1602] 2-氯-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[1603] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.19(s，1H)，7.59(br，2H)，7.48(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(m，1H)，6.60(m，1H)，5.11(s，2H)，3.82(br，6H)，1.09(br，4H)。
[1604] 实施例103：
[1605] 2-氯-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1606] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(m，1H)，7.73(br，4H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.91(br，6H)，0.88(br，4H)。
[1607] 实施例104：
[1608] N-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1609] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.77(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J ＝ 8.3，2H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.57(m，1H)，7.21(m，1H)，6.63(m，1H)，3.93(br，9H)，0.84(br，4H)。
[1610] 实施例105：
[1611] 茚满-1-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1612] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.16(s，1H)，7.14(br，5H)，6.62(m，1H)，3.88(br，4H)，2.89(br，3H)，1.15(br，4H)，0.96(br，4H)。
[1613] 实施例106：
[1614] 苯并[b]噻吩-5-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1615] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(d，J ＝ 8.3，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.4，1H)，7.54(d，J＝5.4，1H)，7.47(d，J＝8.3，1H)，7.19(m，
1H)，6.61(m，1H)，3.97(br，4H)，3.79(br，2H)，0.86(br，4H)。
[1616] 实施例107：
[1617] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[1618] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(d，J ＝ 8.3，2H)，7.52(d，J＝8.3，2H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，3.90(br，8H)，3.19(s，3H)，1.10(br，4H)。
[1619] 实施例113：
[1620] 2-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1621] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(m，1H)，7.66(m，1H)，7.48(m，2H)，7.20(m，1H)，6.57(m，1H)，3.99(m，6H)，2.53(br，2H)，1.15(br，4H)。
[1622] 实施例114：
[1623] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环戊烷甲腈
[1624] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.22(m，1H)，6.63(m，1H)，4.06(br，2H)，3.93(br，2H)，3.81(br，2H)，2.53(br，1H)，2.26(br，4H)，1.74(br，4H)，
0.95(br，4H)。
[1625] 实施例115：
[1626] 4-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苄腈
[1627] 采用中间体15
[1628] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.41(s，1H)，7.94(d，J＝5.4，1H)，7.75(d，J＝8.2，2H)，7.44(d，J＝8.2，2H)，7.23(d，J＝3.4，1H)，6.43(d，J＝3.4，1H)，6.39(d，J＝5.4，
1H)，3.56(br，8H)，1.06(br，4H)。
[1629] 实施例116：
[1630] 4-氧代-4-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丁腈
[1631] 采用中间体15
[1632] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.28(s，1H)，8.00(d，J ＝ 7.2，1H)，7.40(m，1H)，6.90(br，1H)，6.79(d，J＝7.2，1H)，3.96(br，2H)，3.82(br，4H)，2.91(m，2H)，2.65(m，2H)，
1.16(br，4H)。
[1633] 实施例117：
[1634] 1-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[1635] 采用中间体15
[1636] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.27(s，1H)，8.02(d，J＝7.1，1H)，7.41(d，J＝2.4，1H)，6.90(d，J＝2.4，1H)，6.81(d，J＝7.1，1H)，4.09(br，2H)，3.91(br，4H)，1.63(br，4H)，
1.23(br，4H)。
[1637] 实施例118：
[1638] 4-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1639] 采用中间体14
[1640] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.93(d，J ＝ 8.2，2H)，7.66(d，J＝8.2，2H)，7.07(s，1H)，3.53(br，6H)，2.34(s，3H)，0.88(br，4H)。
[1641] 实施例119：
[1642] 3-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1643] 采用中间体14
[1644] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(m，2H)，7.81(m，1H)，7.67(m，1H)，7.07(s，1H)，3.53(br，6H)，2.35(s，3H)，0.76(br，4H)。
[1645] 实施例120：
[1646] [7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[1647] 采用中间体14
[1648] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.53(s，1H)，9.11(s，1H)，8.17(br，3H)，7.98(m，2H)，7.08(b，1H)，3.88(br，6H)，2.40(s，3H)，0.52(br，4H)。
[1649] 实施例121：
[1650] 4-{4-[2-(3-氰 基 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1651] 采用中间体8
[1652] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，4.00(br，4H)，3.93(s，3H)，3.85(br，6H)，1.06(br，4H)。
[1653] 实施例122：
[1654] 4-{4-[2-(4-氰 基 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1655] 采用中间体8
[1656] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.35(s，1H)，7.26(br，4H)，3.89(br，13H)，1.03(br，4H)。
[1657] 实施例123：
[1658] 4-{4-[2-(3-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1659] 采用中间体8
[1660] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.48(br，1H)，8.41(s，1H)，7.70(m，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，3.96(br，4H)，3.85(s，3H)，3.74(br，4H)，1.11(br，4H)。
[1661] 实施例124：
[1662] 4-{4-[2-(4-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1663] 采用中间体8
[1664] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J ＝ 8.1，2H)，7.45(d，J＝8.1，2H)，7.35(s，1H)，4.03(br，4H)，3.85(s，3H)，3.79(br，4H)，1.03(br，4H)。
[1665] 实施例125：
[1666] 双 环[4.2.0] 辛 烷-1(6)，2，4- 三 烯-7- 基-[7-(7H- 吡 咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1667] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.19(br，5H)，6.62(m，1H)，4.75(br，1H)，4.11(s，2H)，3.83(br，4H)，3.51(br，1H)，1.13(br，4H)。
[1668] 实施例126：
[1669] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-茚满-1-酮
[1670] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.65(m，2H)，7.48(m，2H)，7.21(m，1H)，6.64(m，1H)，3.95(br，6H)，2.79(br，2H)，1.04(br，4H)。
[1671] 实施例145：
[1672] 3-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1673] 1H NMR(300MHz，dmso)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(m，1H)，7.85(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(s，1H)，6.54(m，2H)，4.54(br，5H)，1.30(br，3H)，0.84(m，4H)。
[1674] 实施例146：
[1675] 3-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1676] 1H NMR(300MHz，dmso)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(m，2H)，7.57(m，2H)，7.20(m，1H)，6.57(s，1H)，4.39(br m，2H)，3.97(br m，5H)，1.25(m，2H)，1.07(d，J＝6.6，
3H)，0.71(m，4H)。
[1677] 实施例147：
[1678] 4-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1679] 1H NMR(300MHz，dmso)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.12(s，1H)，7.78(d，J ＝ 8.1，2H)，7.49(d，J ＝ 8.1，2H)，7.19(m，1H)，6.57(m，1H)，5.00(br，1H)，4.39(br，1H)，4.01(br m，
5H)，1.18(m，2H)，1.07(d，3H)，0.70(m，2H)。
[1680] 实施例148：
[1681] 4-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1682] 1H NMR(300MHz，dmso)δ＝11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(m，2H)，7.70(m，2H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.91(br m，5H)，1.28(br，3H)，0.84(m，4H)。
[1683] 实施例149：
[1684] 1-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[1685] 1H NMR(300MHz，dmso)δ＝11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.22(m，1H)，6.60(m，1H)，4.28(br，2H)，3.92(br，3H)，1.40(m，4H)，1.17(br d，3H)，0.77(m，4H)。
[1686] 实施例150：
[1687] 4-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[1688] 1H NMR(300MHz，dmso)δ＝11.70(s，1H)，8.11(s，1H)，7.19(m，1H)，6.56(m，1H)，3.71(br，5H)，2.95(m，2H)，2.67(m，2H)，1.10(d，J＝6.8，3H)，0.65(m，4H)。
[1689] 实施例312：
[1690] 4-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1691] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.84(s，1H)，7.78(d，J＝8.0，2H)，7.45(d，J＝8.0，2H)，6.74(br，1H)，6.32(br，1H)，5.51(br，2H)，4.02(br，2H)，3.72(br，6H)，1.01(br，4H)。
[1692] 实施例93：
[1693] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酰胺
[1694] 采用实施例312。
[1695] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.55(s，1H)，9.71(s，1H)，7.78(m，2H)，7.46(m，2H)，7.05(m，1H)，6.53(m，1H)，3.88(br，8H)，2.18(s，3H)，1.06(br，4H)。
[1696] 实施例96：
[1697] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺
[1698] 采用实施例312。
[1699] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.60(s，1H)，9.54(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.3，2H)，7.45(d，J ＝ 8.3，2H)，7.08(m，1H)，6.55(m，1H)，4.22(br，2H)，3.90(br，8H)，3.66(m，2H)，
3.51(m，2H)，3.29(s，3H)，1.01(br，4H)。
[1700] 实施例98：
[1701] N-(4-{4-[2-(4- 氰 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 ]-4，7- 二 氮 杂 - 螺 [2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酰胺
[1702] 采用实施例312。
[1703] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.60(s，1H)，10.20(s，1H)，7.88(d，J ＝ 7.6，2H)，7.76(d，J＝7.6，2H)，7.51(m，5H)，7.11(m，1H)，6.56(m，1H)，3.82(br，8H)，1.07(br，4H)。
[1704] 实施例99：
[1705] 异 唑-5-甲酸(4-{4-[2-(4-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺
[1706] 采用实施例312。
[1707] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.72(s，1H)，10.65(s，1H)，8.77(d，J ＝ 1.9，1H)，7.76(d，J＝8.2，2H)，7.46(d，J＝8.2，2H)，7.29(d，J＝1.9，1H)，7.15(m，1H)，6.59(s，
1H)，3.89(br，8H)，1.02(br，4H)。
[1708] 实施例100：
[1709] 乙 酸(4-{4-[2-(4-氰 基 -苯 基)- 乙 酰 基]-4，7-二 氮 杂 -螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨甲酰基)-甲基酯
[1710] 采用实施例312。
[1711] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.56(s，1H)，10.00(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.2，2H)，7.45(d，J ＝ 8.2，2H)，7.07(m，1H)，6.53(m，1H)，4.97(s，2H)，3.89(br，8H)，2.10(s，3H)，
1.01(br，4H)。
[1712] 实施例253：
[1713] 苯基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[1714] 采用中间体6。
[1715] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.66(s，1H)，8.10(br，1H)，7.47(br，5H)，7.14(m，1H)，6.55(m，1H)，5.17(br，1H)，4.72(br，1H)，3.78(br，3H)，3.43(br，1H)，2.03(br，2H)。
[1716] 异构体的混合物。
[1717] 实施例258：
[1718] 4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-苄腈
[1719] 采用中间体6。
[1720] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.65(br，1H)，8.10(br，1H)，7.91(br，2H)，7.71(br，2H)，7.14(br，1H)，6.53(br，1H)，5.19(br，1H)，4.59(br，1H)，3.85(br，2H)，3.71(br，1H)，
3.28(br，1H)，2.02(br，2H)。
[1721] 实施例265：
[1722] (5-甲基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-甲酮
[1723] 采用中间体6。
[1724] 1H NMR(600MHz，DMSO-SPE)δ＝11.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.41(m，1H)，7.15(m，1H)，6.84(m，1H)，6.53(m，1H)，5.22(br，1H)，5.00(br，1H)，3.82(br，4H)，2.42(br，3H)，
2.05(br，2H)。
[1725] 实施例270：
[1726] 1-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-环丙烷甲腈
[1727] 采用中间体6。
[1728] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.67(s，1H)，8.13(s，1H)，7.16(m，2H)，6.53(s，1H)，5.05(br，2H)，3.75(br，4H)，2.02(br，2H)，1.56(br，4H)。
[1729] 实施例278：
[1730] 4-{2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙基}-苄腈
[1731] 采用中间体6。
[1732] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(br，2H)，7.40(br，2H)，7.15(m，1H)，6.51(br，1H)，5.16(br，1H)，4.88(br，1H)，3.90(br，2H)，3.65(m，4H)，
1.99(br，2H)。
[1733] 实施例283：
[1734] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-苯基-甲酮
[1735] 采用中间体16。
[1736] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(m，5H)，7.25(m，1H)，6.51(s，1H)，3.81(s，3H)，3.43(br，4H)，3.28(br，2H)，1.00(br，4H)。
[1737] 实施例284：
[1738] 苯并[b]噻吩-2-基-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1739] 采用中间体16。
[1740] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.97(m，1H)，7.89(m，2H)，7.46(m，2H)，7.27(m，1H)，6.55(m，1H)，3.83(s，3H)，3.45(br，4H)，3.28(br，2H)，0.97(br，
4H)。
[1741] 实施例285：
[1742] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[1743] 采用中间体16。
[1744] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.36(1，1H)，8.89(br，1H)，8.75(m，2H)，8.70(m，1H)，7.89(m，1H)，7.26(m，1H)，6.48(m，2H)，3.81(s，3H)，3.52(br，4H)，3.27(br，2H)，1.09(br，
1H)，0.58br，3H)。
[1745] 观察到旋转异构体
[1746] 实施例286：
[1747] 4-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1748] 采用中间体16。
[1749] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.31(s，1H)，7.92(m，2H)，7.89(s，1H)，7.69(m，2H)，7.26(m，1H)，6.53(m，1H)，3.79(s，3H)，3.45(br，6H)，0.95(br，4H)。
[1750] 实施例287：
[1751] 3-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1752] 采用中间体16。
[1753] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.30(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95(m，1H)，7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.67(m，1H)，7.26(s，1H)，6.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.44(br，6H)，0.92(br，
4H)。
[1754] 实施例288：
[1755] (1H-吲哚-2-基)-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1756] 采用中间体16。
[1757] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.56(s，1H)，11.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(d，J＝ 8.0，1H)，7.43(m，1H)，7.26(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，6.92(s，1H)，6.53(s，1H)，4.01(br，2H)，3.84(s，3H)，3.55(br，4H)，1.09(m，2H)，0.94(m，2H)。
[1758] 实施例289：
[1759] 苯并[b]噻吩-3-基-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1760] 采用中间体16。
[1761] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.30(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，1H)，6.52(s，1H)，3.82(s，3H)，3.51(br，4H)，3.26(br，
2H)，0.92(br，4H)。
[1762] 实施例290：
[1763] [7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮
[1764] 采用中间体16。
[1765] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(m，2H)，7.54(m，2H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，6.54(m，1H)，3.95(br，2H)，3.83(s，3H)，3.45(br，
4H)，1.02(br，2H)，0.93(br，2H)。
[1766] 实施例291：
[1767] 2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[1768] 采用中间体16。
[1769] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.18(s，1H)，11.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.59(m，1H)，7.53(m，1H)，7.26(m，1H)，7.07(s，1H)，6.53(s，1H)，3.93(br，2H)，3.84(s，
3H)，3.63(br，4H)，1.05(br，2H)，0.94(br，2H)。
[1770] 实施例292：
[1771] 2-氟-4-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1772] 采用中间体16。
[1773] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(m，1H)，7.53(m，1H)，7.26(s，1H)，6.55(m，1H)，3.81(s，3H)，3.53(br，6H)，0.91(br，4H)。
[1774] 实施例293：
[1775] 5-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[1776] 采用中间体16。
[1777] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.25(m，1H)，6.47(s，1H)，3.81(s，3H)，3.55(br，6H)，3.11(br，2H)，2.66(br，2H)，1.83(br，2H)，1.08(br，4H)。
[1778] 实施例294：
[1779] 3-{2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1780] 采用中间体16。
[1781] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.35(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(m，2H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.25(m，1H)，6.46(m，1H)，4.02(br，2H)，3.81(s，3H)，3.05(br，6H)，1.06(m，
4H)。
[1782] 实施例295：
[1783] 4-{2-[7-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1784] 采用中间体16。
[1785] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.34(s，sH)，7.88(s，1H)，7.78(d，J ＝ 8.2，2H)，7.48(d，J ＝ 8.2，2H)，7.25(m，1H)，6.43(m，1H)，4.05(br，2H)，3.80(s，3H)，3.49(br，6H)，
1.04(m，4H)。
[1786] 实施例296：
[1787] (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1788] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(m，1H)，7.85(m，1H)，7.47(m，2H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，3.97(br，4H)，3.79(br，2H)，2.39(s，3H)，0.95(br，
4H)。
[1789] 实施例297：
[1790] (5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1791] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(m，1H)，7.77(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(m，1H)，6.64(m，1H)，4.02(br，6H)，2.44(s，3H)，0.96(br，2H)，0.88(br，
2H)。
[1792] 实施例298：
[1793] 5-氧代-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-戊腈
[1794] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(m，3H)，6.60(s，1H)，3.83(br，6H)，2.63(m，2H)，2.42(m，2H)，1.84(m，2H)，0.95(br，4H)。
[1795] 实施例299：
[1796] 2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1797] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(m，1H)，7.74(br，3H)，7.20(s，1H)，6.61(m，1H)，4.04(br，4H)，3.40(br，2H)，1.03(br，2H)，0.62(br，2H)。
[1798] 实施例300：
[1799] {2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-乙腈
[1800] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.50(m，1H)，7.44(br，3H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.01(br，6H)，3.42(br，2H)，1.07(dbr，2H)，0.66(br，2H)。
[1801] 实施例301：
[1802] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吲唑-6-甲腈
[1803] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝14.12(s，1H)，11.72(s，1H)，8.21(m，3H)，7.57(m，1H)，7.19(s，1H)，6.62(s，1H)，4.02(br，6H)，0.90(br，4H)。
[1804] 实施例302：
[1805] [7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[1806] 采用中间体10。
[1807] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.97(s，1H)，8.86(m，1H)，8.77(m，1H)，8.71(m，1H)，6.78(br，1H)，6.37(m，1H)，5.74(br，2H)，3.82(br，6H)，0.46-1.05(br，4H)。
[1808] 观察到旋转异构体
[1809] 实施例303：
[1810] 4-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1811] 采用中间体10。
[1812] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.85(s，1H)，7.95(d，J＝7.92H)，7.68(d，J＝7.9，2H)，6.74(br，1H)，6.34(br，1H)，5.52(br s，2H)，4.01(br，6H)，0.77(br，4H)。
[1813] 实施例304：
[1814] 3-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1815] 采用中间体10。
[1816] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.13(s，1H)，7.97(br，2H)，7.82(m，1H)，7.68(m，1H)，6.82(br，1H)，6.44(br，1H)，6.02(br s，2H)，3.91(br，6H)，0.81(br，4H)。
[1817] 实施例305：
[1818] [7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[1819] 采用中间体10。
[1820] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.86(s，1H)，9.17(m，1H)，8.17(m，2H)，7.97(m，2H)，6.76(m，1H)，6.36(m，1H)，5.53(br s，2H)，3.95(br，6H)，1.11(br，1H)，0.57(br，3H)。
[1821] 观察到旋转异构体。
[1822] 实施例306：
[1823] (3-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1824] 采用中间体10。
[1825] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.83(s，1H)，7.33(m，1H)，7.21(br，3H)，6.74(m，1H)，6.31(m，1H)，5.50(br s，2H)，4.01(s，2H)，3.92(br，2H)，3.70(br，6H)，0.98(br，4H)。
[1826] 实施例307：
[1827] (4-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1828] 采用中间体10。
[1829] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.04(s，1H)，7.27(br，4H)，6.79(m，1H)，6.38(m，1H)，5.87(br s，2H)，4.00(br s，2H)，3.90(br s，2H)，3.73(br，4H)，0.98(m，4H)。
[1830] 实施例308：
[1831] 1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[1832] 采用中间体10。
[1833] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.85(s，1H)，6.75(dd，J＝3.5，2.1，1H)，6.34(dd，J＝3.5，2.1，1H)，5.54(br s，2H)，3.65(br，6H)，1.71(m，4H)，1.17(m，4H)。
[1834] 实施例309：
[1835] 1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[1836] 采用中间体10。
[1837] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 10.84(s，1H)，7.66(d，2H)，7.47(d，J ＝ 7.8，2H)，6.74(m，1H)，6.32(s，1H)，5.51(br s，2H)，4.02(s，2H)，3.76(br，6H)，1.05(m，4H)。
[1838] 实施例310：
[1839] 5-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[1840] 采用中间体10。
[1841] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.83(s，1H)，6.74(m，1H)，6.32(m，1H)，5.50(s，2H)，3.72(br，6H)，3.40(br，2H)，2.63(m，2H)，1.85(m，2H)，1.00(m，4H)。
[1842] 实施例311：
[1843] 3-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1844] 采用中间体10。
[1845] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.84(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，6.74(m，1H)，6.33(m，1H)，5.51(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.73(br，6H)，1.01(m，
4H)。
[1846] 实施例313：
[1847] 4-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[1848] 采用中间体10。
[1849] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝10.87(s，1H)，6.75(m，1H)，6.34(m，1H)，5.57(s，2H)，3.77(br，6H)，2.91(m，2H)，2.67(m，2H)，1.08(br，4H)。
[1850] 实施例314：
[1851] [7-(5-氯-7H- 吡 咯 并[2，3-d]嘧 啶 -4-基)-4，7-二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[1852] 采用中间体12。
[1853] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.21(s，1H)，8.87(s，1H)，8.77(m，1H)，8.70(s，1H)，8.26(m，1H)，7.51(s，1H)，3.68(br，6H)，1.02(br，1H)，0.51(br，3H)。
[1854] 观察到旋转异构体
[1855] 实施例315：
[1856] 4-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1857] 采用中间体12。
[1858] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.21(s，1H)，8.31(m，1H)，7.93(d，2H)，7.68(d，2H)，7.55(m，1H)，3.70(br，6H)，0.91(br，4H)。
[1859] 实施例316：
[1860] 3-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苄腈
[1861] 采用中间体12。
[1862] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.21(s，1H)，8.24(m，1H)，7.95(m，2H)，7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.51(m，1H)，3.81(br，6H)，0.89(br，4H)。
[1863] 实施例317：
[1864] [7-(5-氯-7H- 吡 咯 并[2，3-d]嘧 啶 -4-基)-4，7-二 氮 杂-螺[2.5] 辛烷-4-基]-喹喔啉-2-基-甲酮
[1865] 采用中间体12。
[1866] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.24(s，1H)，9.14(m，1H)，8.28(m，1H)，8.16(m，2H)，7.97(m，2H)，7.53(m，1H)，3.90(br，6H)，1.09(br，1H)，0.54(br，3H)。
[1867] 观察到旋转异构体。
[1868] 实施例318：
[1869] (3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1870] 采用中间体12。
[1871] 1H NMR(600MHz，DMSO-SPE)δ＝12.18(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(br，3H)，4.02(s，2H)，3.92(s，2H)，3.63(br，6H)，1.16(m，4H)。
[1872] 实施例319：
[1873] (4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1874] 采用中间体12。
[1875] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.18(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.26(br，4H)，4.00(s，2H)，3.90(s，2H)，3.62(br，6H)，1.03(br，4H)。
[1876] 实施例320：
[1877] 1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酮
[1878] 采用中间体12。
[1879] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.19(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.26(br，2H)，7.11(br，2H)，3.71(br，8H)，1.03(br，4H)。
[1880] 实施例321：
[1881] 1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[1882] 采用中间体12。
[1883] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.19(s，1H)，8.26(s，1H)，7.66(m，2H)，7.48(m，3H)，4.03(s，2H)，3.85(s，2H)，3.60(br，4H)，1.11(m，4H)。
[1884] 实施例322：
[1885] 5-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[1886] 采用中间体12。
[1887] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.19(s，1H)，8.25(s，1H)，7.50(s，1H)，3.75(br，2H)，3.52(br，2H)，3.39(br，2H)，2.62(m，2H)，2.41(br，2H)，1.82(m，2H)，1.12(br，4H)。
[1888] 实施例323：
[1889] 3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1890] 采用中间体12。
[1891] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.19(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，2H)，4.00(s，2H)，3.66(br，6H)，1.03(br，4H)。
[1892] 实施例324：
[1893] 4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1894] 采用中间体12。
[1895] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 12.19(s，1H)，8.26(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.0，2H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，4.03(s，2H)，3.70(br，6H)，1.03br，4H)。
[1896] 实施例325：
[1897] 4-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[1898] 采用中间体12。
[1899] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.19(s，1H)，8.26(s，1H)，7.50(s，1H)，3.52(br，6H)，2.91(m，2H)，2.66(m，2H)，1.03(br，4H)。
[1900] 实施例326：
[1901] [7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮
[1902] 采用中间体14。
[1903] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.59(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77(m，1H)，8.71(m，1H)，8.20(m，1H)，7.08(m，1H)，3.56(br，6H)，2.35(s，3H)，1.00(br，1H)，0.49(br，3H)。
[1904] 观察到旋转异构体。
[1905] 实施例327：
[1906] (3-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1907] 采用中间体14。
[1908] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.33(m，1H)，7.21(br，3H)，7.06(s，1H)，4.03(s，2H)，3.92(s，2H)，3.77(br，2H)，3.49(br，2H)，3.42(br，2H)，2.31(s，
3H)，1.05(m，4H)。
[1909] 实施例328：
[1910] (4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈
[1911] 采用中间体14。
[1912] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.26(br，4H)，7.07(s，1H)，4.01(br，2H)，3.90(br，2H)，3.76(br，2H)，3.45(br，4H)，2.31(s，3H)，1.01(br，4H)。
[1913] 实施例329：
[1914] 1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙烷甲腈
[1915] 采用中间体14。
[1916] 1H NMR(600MHz，DMSO-SPE)δ＝11.60(s，1H)，8.21(s，1H)，7.09(m，1H)，3.82(br，6H)，2.35(s，3H)，1.64(br，4H)，0.98(br，4H)。
[1917] 实施例330：
[1918] 2-(4-氟-苯基)-1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[1919] 采用中间体14。
[1920] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.26(m，2H)，7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，3.94(s，2H)，3.58(br，6H)，2.32(s，3H)，1.00(br，4H)。
[1921] 实施例331：
[1922] 1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮
[1923] 采用中间体14。
[1924] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.66(d，J ＝ 8.1，2H)，7.46(d，J ＝ 8.1，2H)，7.07(s，1H)，4.03(s，2H)，3.88(br，2H)，3.50(br，4H)，2.32(s，3H)，
1.01(br，4H)。
[1925] 实施例332：
[1926] 5-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈
[1927] 采用中间体14。
[1928] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.07(s，1H)，3.51(br，6H)，3.32(br，2H)，2.64(m，2H)，2.33(s，3H)，1.84(m，2H)，1.07(br，4H)。
[1929] 实施例333：
[1930] 3-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1931] 采用中间体14。
[1932] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.74(m，1H)，7.71(m，1H)，7.57(m，1H)，7.51(m，1H)，7.07(s，1H)，4.00(s，2H)，3.52(br，6H)，2.33(s，3H)，1.03(br，
4H)。
[1933] 实施例334：
[1934] 4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苄腈
[1935] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.74m，2H)，7.48(m，2H)，7.07(s，1H)，4.02(s，2H)，3.86(br，2H)，3.46(br，4H)，2.32(s，3H)，1.05(br，4H)。
[1936] 实施例335：
[1937] 4-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈
[1938] 采用中间体14。
[1939] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.07(s，1H)，3.55(br，6H)，2.92(m，2H)，2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，0.98(br，4H)。
[1940] 实施例336：
[1941] 4-[4-(1-氰基-环丙烷羰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1942] 采用中间体8。
[1943] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.58(s，1H)，8.24(s，1H)，7.40(s，1H)，3.90(br，6H)，3.85(s，3H)，1.64(br，4H)，1.08(br，4H)。
[1944] 实施例337：
[1945] 4-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1946] 采用中间体8。
[1947] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.57(s，1H)，8.22(s，1H)，7.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.10(m，2H)，3.85(br，11H)，1.07(br，4H)。
[1948] 实施例338：
[1949] 4-{4-[2-(4-三 氟 甲 基- 苯 基 )-乙 酰 基]-4，7- 二 氮 杂- 螺[2.5] 辛烷-7-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1950] 采用中间体8。
[1951] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 12.60(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65(d，J ＝ 8.1，2H)，7.47(d，J＝8.1，2H)，7.37(s，1H)，4.01(br，4H)，3.84(br，7H)，1.13(m，4H)。
[1952] 实施例339：
[1953] 4-[4-(4-氰基-丁酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1954] 采用中间体8。
[1955] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.57(s，1H)，8.22(s，1H)，7.38(s，1H)，4.05(br，2H)，3.85(br，7H)，2.64(m，2H)，2.46(m，2H)，1.84(m，2H)，1.08(br，4H)。
[1956] 实施例340：
[1957] 4-[4-(4-氰基-丁酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯
[1958] 采用中间体8。
[1959] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝12.59(s，1H)，8.23(s，1H)，7.39(s，1H)，3.99(br，2H)，3.84(br，7H)，2.93m，2H)，2.66(m，2H)，1.09(br，4H)。
[1960] 实施例361：
[1961] (5-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1962] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(br，2H)，8.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(m，1H)，6.64(m，1H)，4.02(br，6H)，1.01(m，2H)，0.91(m，2H)。
[1963] 实施例362：
[1964] (7-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1965] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，11.79(s，1H)，8.17(s，1H)，7.45(m，1H)，7.22(m，1H)，7.01(m，3H)，6.66(m，1H)，3.99(br，6H)，0.96(br，4H)。
[1966] 实施例363：
[1967] (6-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1968] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.82(s，1H)，11.65(s，1H)，8.18(s，1H)，7.65(m，1H)，7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，2H)，6.67(m，1H)，4.03(br，6H)，1.05(br，2H)，0.94(br，
2H)。
[1969] 实施例364：
[1970] (4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1971] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.81(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(d，J ＝ 8.4，2H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.22(m，1H)，6.64(m，1H)，3.62(br，9H)，0.97(br，4H)。
[1972] 实施例365：
[1973] (5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1974] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.14(s，1H)，11.87(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.69(m，2H)，7.23(m，2H)，6.69(m，1H)，4.05(br，6H)，3.18(s，3H)，1.04(br，2H)，0.94(br，
2H)。
[1975] 实施例366：
[1976] (4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1977] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.88(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96m，2H)，7.63(m，1H)，7.25(m，1H)，6.67(m，1H)，4.02(br，4H)，3.79(br，2H)，3.59(br，3H)，0.90(br，4H)。
[1978] 实施例367：
[1979] (3-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1980] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.81(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(m，2H)，7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.22(m，1H)，6.65(m，1H)，4.02(br，4H)，3.80(br，2H)，3.59(br，3H)，0.86(br，
4H)。
[1981] 实施例368：
[1982] (4-氟-1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1983] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，11.89(s，1H)，8.13(s，1H)，7.45(m，1H)，7.24(s，1H)，7.02(m，2H)，6.96(m，1H)，6.69(m，1H)，3.99(dbr，6H)，1.01(br，2H)，0.91(br，
2H)。
[1984] 实施例370：
[1985] (3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[1986] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(m，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.23(m，1H)，6.65(m，1H)，3.96(br，5H)，3.54(br，4H)，1.04(m，4H)。
[1987] 实施例371：
[1988] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1989] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.87(s，1H)，8.20(s，1H)，7.94(m，2H)，7.71(m，2H)，7.49(br，2H)，7.25(m，1H)，6.67(m，1H)，3.87(br，6H)，0.89(br，4H)。
[1990] 实施例372：
[1991] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺
[1992] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.89(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(m，1H)，7.74(m，1H)，7.52(br，2H)，7.26(m，1H)，6.69(m，1H)，3.97(br，6H)，1.06(br，2H)，0.94(br，2H)。
[1993] 实施例377：
[1994] N-丙基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1995] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(m，2H)，7.72(m，3H)，7.22(m，1H)，6.65(m，1H)，3.71(br，6H)，2.74(m，2H)，1.38(m，2H)，0.80(t，3H)，0.58(br，
4H)。
[1996] 实施例378：
[1997] 2-甲氧基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[1998] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.82(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78(m，1H)，7.22(br，5H)，6.66(m，1H)，3.91(br，9H)，0.87(br，4H)。
[1999] 实施例379：
[2000] 3-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2001] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.80(s，1H)，8.19(s，1H)，7.76(m，2H)，7.48(m，1H)，7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，6.63(m，1H)，3.89(br，3H)，3.40(br，3H)，2.28(s，3H)，0.95(br，
4H)。
[2002] 实施例380：
[2003] 2-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2004] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.79(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(m，2H)，7.52(m，1H)，7.42(m，2H)，7.22(m，1H)，6.64(m，1H)，3.98(br，5H)，3.77(br，2H)，3.40(br，2H)，1.06(br，
4H)。
[2005] 实施例382：
[2006] (2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2007] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.79(s，1H)，8.12(m，2H)，7.97(m，2H)，7.21(m，1H)，6.62(m，1H)，4.52(br，1H)，4.42(br，4H)，3.90(br，2H)，3.37(br，2H)，1.16(m，2H)，0.68(m，
2H)。
[2008] 实施例383：
[2009] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基}-苯磺酰胺
[2010] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.16(s，1H)，8.13(s，1H)，7.72(m，2H)，7.43(m，2H)，7.29(m，3H)，6.74(m，1H)，3.95(br，2H)，3.80(br，6H)，2.90(br，2H)，1.04(br，4H)。
[2011] 实施例384：
[2012] (5-甲氧基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2013] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.79(s，1H)，8.15(m，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.64(m，1H)，6.44(m，1H)，3.91(br，9H)，0.88(m，4H)。
[2014] 实施例385：
[2015] (4-羟基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2016] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.91(s，1H)，9.72(s，1H)，8.20(m，1H)，7.25(m，1H)，7.06(d，J＝1.7，1H)，6.69(m，1H)，6.55(d，J＝1.7，1H)，3.92(br，6H)，0.99(m，2H)，
0.88(m，2H)。
[2017] 实施例387：
[2018] 2-(4-溴-噻吩-2-基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[2019] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.83(s，1H)，8.15(m，1H)，7.50(m，1H)，7.23(m，1H)，6.98(m，1H)，6.63(m，1H)，4.16(s，2H)，3.96(br，2H)，3.81(br，4H)，1.10(m，4H)。
[2020] 实施例388：
[2021] 4-甲基-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2022] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.80(s，1H)，8.19(s，1H)，7.76(m，2H)，7.48(m，1H)，7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，6.62(m，1H)，3.92(br，4H)，3.46(br，2H)，2.27(br，3H)，1.02(br，
4H)。
[2023] 实施例389：
[2024] 3-甲氧基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2025] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.45(br，5H)，7.24(br，1H)，6.67(m，1H)，3.93(br，7H)，3.42(br，2H)，1.01(br，4H)。
[2026] 实施例394：
[2027] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-苯磺酰胺
[2028] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.17(s，1H)，7.88(br，3H)，7.70(m，2H)，7.20(s，1H)，6.58(m，1H)，4.04(br，6H)，3.80(m，1H)，3.67(m，1H)，3.57(m，1H)，2.83(m，
2H)，1.84(m，1H)，1.76(m，2H)，1.52(m，1H)，0.91(br，4H)。
[2029] 实施例395：
[2030] N-(2-氰基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2031] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.88(d，J ＝ 8.3，2H)，7.72(d，J ＝ 8.3，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，3.92(br，6H)，3.05(t，J ＝ 6.4，2H)，
2.65(t，J＝6.4，2H)，0.92(br，4H)。
[2032] 实施例396：
[2033] N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2034] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.17(m，1H)，7.87(m，3H)，7.70(m，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.06(br，4H)，3.66(br，2H)，3.30(m，2H)，3.17(s，3H)，2.95(t，J＝5.4，2H)，0.99(m，4H)。
[2035] 实施例397：
[2036] 4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯磺酰胺
[2037] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(m，1H)，7.87(m，2H)，7.72(m，2H)，7.33(m，1H)，7.18(m，1H)，6.94(m，1H)，6.87(m，1H)，6.62(m，1H)，3.94(br，
6H)，3.03(br，2H)，2.92(t，J＝7.2，2H)，0.94(br，4H)。
[2038] 实施例398：
[2039] 3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺
[2040] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.70(m，2H)，7.48(m，2H)，7.32(s，2H)，7.19(m，1H)，6.59(m，1H)，3.92(br，8H)，1.11(br，4H)。
[2041] 实施例399：
[2042] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[2043] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.72(m，2H)，7.21(br，3H)，7.05(m，2H)，6.64(br，1H)，5.04(m，2H)，3.87(br，6H)，1.02(m，4H)。
[2044] 实施例400：
[2045] 4-{5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-呋喃-2-基}-苯磺酰胺
[2046] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J ＝ 8.6，2H)，7.92(d，J＝8.6，2H)，7.44(br s，2H)，7.30(m，1H)，7.21(m，2H)，6.68(m，1H)，4.11(br，4H)，
3.96(br，2H)，0.99(m，2H)，0.84(m，2H)。
[2047] 实施例401：
[2048] 2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
[2049] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(br s，1H)，11.14(br s，1H)，8.15(m，1H)，7.82(m，4H)，7.32(br s，2H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.89(br，6H)，1.02(br，4H)。
[2050] 实施例402：
[2051] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-1H-吡咯-3-磺酸酰胺
[2052] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 8.26(s，0.6H)，8.15(s，1H)，7.26(s，0.3H)，7.20(m，1H)，6.86(m，0.2H)，6.62(m，1H)，5.97(br，6H)，3.94(br，3H)，3.83(br，2H)，3.61(br，2H)，
0.93(br，4H)。
[2053] 实施例403：
[2054] (4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2055] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.96(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(m，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，1H)，7.00(m，1H)，4.18(br，4H)，3.81(br，2H)，3.27(s，3H)，2.71(s，3H)，1.15(m，
4H)。
[2056] 实施例404：
[2057] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基硫基}-苯磺酰胺
[2058] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 12.09(s，1H)，8.19(s，1H)，7.71(d，J ＝ 8.5，2H)，7.49(d，J＝8.5，2H)，7.30(br m，3H)，6.72(m，1H)，4.08(br，8H)，1.09(br，4H)。
[2059] 实施例405：
[2060] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-2-磺酸酰胺
[2061] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝12.82(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(br，2H)，7.52(br m，3H)，6.98(m，1H)，4.13(br，6H)，1.12(br，4H)。
[2062] 实施例406：
[2063] [4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2064] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.15(s，1H)，7.97(d，J＝8.4，2H)，7.73(d，J＝8.4，2H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，4.00(br，6H)，3.71(t，J＝6.2，2H)，3.51(t，J＝6.2，2H)，
0.80(br，4H)。
[2065] 实施例407：
[2066] (4-环戊烷磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2067] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.3，2H)，7.75(d，J ＝ 8.3，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，3.86(br，7H)，1.85(m，4H)，1.60(m，4H)，
0.96(m，4H)。
[2068] 实施例408：
[2069] 4-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基}-丁腈
[2070] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(d，J ＝ 8.3，2H)，7.78(d，J ＝ 8.3，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.00(br，6H)，3.46(m，2H)，2.63(t，J ＝
7.2，2H)，1.88(m，2H)，0.86(br，4H)。
[2071] 实施例409：
[2072] {4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-甲磺酰胺
[2073] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(br，4H)，7.19(m，1H)，6.88(s，2H)，6.58(m，1H)，4.34(br s，2H)，3.97(br，4H)，3.76(br，2H)，0.93(br，4H)。
[2074] 实施例410：
[2075] N-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-4-氨磺酰基-苯甲酰胺
[2076] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.99(s，1H)，8.14(m，1H)，8.02(m，2H)，7.91(m，2H)，7.47(s，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.29(br，2H)，3.88(br，6H)，1.03(br，
4H)。
[2077] 实施例411：
[2078] 3-甲基-4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[2079] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(s，2H)，6.96(m，1H)，6.60(m，1H)，5.13(br，2H)，3.88(br，6H)，2.26(s，3H)，1.11(br，
4H)。
[2080] 实施例412：
[2081] 1-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-1H-吡唑-4-磺酸酰胺
[2082] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.16(br，3H)，7.30(s，2H)，7.19(m，1H)，6.60(m，1H)，5.36(s，1H)，3.92(br，8H)，1.01(m，4H)。
[2083] 实施例413：
[2084] 茚满-1-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2085] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.25(m，1H)，7.21(m，1H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，6.63(m，1H)，4.75(br s，1H)，4.05(br，6H)，2.96(br，2H)，
2.29(br，2H)，1.01(br，4H)。
[2086] 实施例414：
[2087] (5-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2088] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.76(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15(br，1H)，7.21(br，1H)，6.60(br，1H)，3.95(br，6H)，2.58(s，3H)，0.92(m，4H)。
[2089] 实施例415：
[2090] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[2091] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.7(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(m，2H)，7.00(m，1H)，6.84(m，1H)，6.61(m，1H)，4.50(br，1H)，3.91(br，6H)，2.72(br，2H)，1.80(br，
4H)，1.10(br，4H)。
[2092] 实施例416：
[2093] [7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲酮
[2094] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(m，2H)，6.99(m，1H)，6.84(m，1H)，6.61(m，1H)，4.50(br，1H)，3.92(br，6H)，2.75(br，2H)，1.80(br，
4H)，1.09(br，4H)。
[2095] 实施例417：
[2096] (3-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2097] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52(m，1H)，8.15(m，1H)，7.20(m，1H)，6.60(m，1H)，3.99(br，6H)，2.46(s，3H)，0.54(br，4H)。
[2098] 观察到旋转异构体
[2099] 实施例418：
[2100] (6-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2101] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.74(br，1H)，8.66(br，2H)，8.16(m，1H)，7.20(m，1H)，6.61(m，1H)，3.95(br，6H)，2.54(s，3H)，0.69(br，4H)。
[2102] 观察到旋转异构体
[2103] 实施例419：
[2104] (3-甲基-喹喔啉-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2105] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ ＝ 11.76(br，1H)，8.16(br，1H)，8.09(m，2H)，7.88(m，2H)，7.21(br，1H)，6.61(br，1H)，4.05(m，6H)，2.66(s，3H)，0.54(br，4H)。
[2106] 观察到旋转异构体
[2107] 实施例420：
[2108] 2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[2109] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(m，2H)，7.52(m，2H)，7.20(m，1H)，6.59(m，1H)，3.91(br，8H)，3.20(s，3H)，1.02(br，4H)。
[2110] 实施例422：
[2111] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸异丁基-酰胺
[2112] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，11.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，6.90(m，1H)，6.64(m，1H)，4.03(br，6H)，2.31(s，3H)，1.01(br，2H)，0.91(br，
2H)。
[2113] 实施例423：
[2114] 5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸异丁基-酰胺
[2115] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.76(s，1H)，8.33(s，1H)，8.16(s，1H)，7.69(m，2H)，7.22(m，1H)，6.64(m，1H)，4.01(br，6H)，2.61(t，J ＝ 6.4，2H)，1.67(m，1H)，0.97(br，2H)，
0.85(br，8H)。
[2116] 实施例426：
[2117] N-呋喃-2-基甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2118] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.65(br，1H)，8.24(t，J ＝ 5.8，1H)，8.10(m，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.58(d，J＝8.4，2H)，7.42(m，1H)，7.13(m，1H)，6.55(m，1H)，6.23m，
1H)，6.10(m，1H)，4.00(br，4H)，3.87(br，2H)，3.68(br，2H)，0.78(br，4H)。
[2119] 实施例427：
[2120] N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺
[2121] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝ 11.76(s，1H)，8.25(t，J ＝ 6.0，1H)，8.15(br，1H)，7.81(d，J＝8.4，2H)，7.64(d，J＝8.4，2H)，7.21(m，1H)，6.63(m，1H)，6.02(m，1H)，5.87(m，
1H)，3.98(br，6H)，3.76(s，2H)，2.12(s，3H)，0.85(br，4H)。
[2122] 实施例428：
[2123] (2-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰基氨基}-乙基)-氨甲酸叔丁基酯
[2124] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.77(s，1H)，8.16(s，1H)，7.85(d，J ＝ 8.4，2H)，7.79(t，J ＝ 5.8，1H)，7.70(d，J ＝ 8.4，2H)，7.21(m，1H)，6.78(br，1H)，6.63(m，1H)，
3.92(br，6H)，2.95(mr，2H)，2.79(m，2H)，1.36(s，9H)，0.83(br，4H)。
[2125] 实施例429：
[2126] 4-{1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-环丙基}-苄腈
[2127] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(m，2H)，7.34(m，2H)，7.17(m，1H)，6.53(m，1H)，3.68(br，6H)，1.38(m，4H)，0.94(m，4H)。
[2128] 实施例430：
[2129] N-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-甲磺酰胺
[2130] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，10.05(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(m，2H)，7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，3.96(br，4H)，3.78(br，2H)，3.06(s，3H)，0.79(br，
4H)。
[2131] 实施例431：
[2132] 丙烷-1-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[2133] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.77(s，1H)，10.10(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(m，2H)，7.22(m，3H)，6.63(m，1H)，4.01(br，4H)，3.76(br，2H)，3.14(m，2H)，1.69(m，2H)，0.94(t，J＝7.4，3H)，0.79(br，4H)。
[2134] 实施例432：
[2135] 丙烷-2-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-苯基}-酰胺
[2136] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.76(s，1H)，10.06(s，1H)，8.14(s，1H)，7.46(d，J＝ 8.6，2H)，7.28(d，J ＝ 8.6，2H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，3.96(br，4H)，3.75(br，2H)，3.28(m，1H)，1.26(d，J＝6.8，6H)，0.78(br，4H)。
[2137] 实施例433：
[2138] [4-(2-甲氧基-乙磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮
[2139] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.4，2H)，7.73(d，J ＝ 8.4，2H)，7.20(m，1H)，6.61(s，1H)，4.01(br，6H)，3.66(br，4H)，3.08(s，3H)，
0.81(br，4H)。
[2140] 实施例434：
[2141] 3-氟-4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺
[2142] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(br，1H)，8.15(s，1H)，7.62(m，1H)，7.55(m，1H)，7.32(s，2H)，7.20(m，2H)，6.60(m，1H)，5.24(s，2H)，3.82(br，6H)，1.11(br，4H)。
[2143] 实施例435：
[2144] 1-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基}-1H-吡唑-4-磺酸酰胺
[2145] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.69(s，1H)，7.19(br，3H)，6.58(br，2H)，4.42(br，5H)，3.80(br，5H)，0.95(br，4H)。
[2146] 实施例442：
[2147] 2-苯氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[2148] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.77(s，1H)，8.15(br，1H)，7.23(br，3H)，6.91(br，3H)，6.62(m，1H)，4.95(s，2H)，3.83(br，6H)，1.09(br，4H)。
[2149] 实施例443：
[2150] 2-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[2151] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(br，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.59(m，1H)，4.18(s，2H)，3.96(br，4H)，3.81(s，3H)，3.62(br，2H)，0.95(br，4H)。
[2152] 实施例451：
[2153] 2-苯基氨基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮
[2154] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，2H)，6.57(m，4H)，5.59(br，1H)，3.92(br，16H)，1.16(br，8H)。
[2155] 实施例452：
[2156] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙氧基}-苯磺酰胺
[2157] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.72(d，J ＝ 8.5，2H)，7.19(m，3H)，7.03(d，J ＝ 8.5，2H)，6.60(m，1H)，4.33(br，2H)，3.85(br，6H)，3.04(s，2H)，
1.08(br，4H)。
[2158] 实施例453：
[2159] 4-{3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基氨基}-苯磺酰胺
[2160] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.51(d，J ＝ 8.8，2H)，7.18(m，1H)，6.90(br，2H)，6.61(m，3H)，6.37(br，1H)，3.94(br，2H)，3.77(br，4H)，
3.37(br，2H)，2.81(br，2H)，1.02(br，4H)。
[2161] 实施例454：
[2162] 4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基氨基}-苯磺酰胺
[2163] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.49(m，2H)，7.20(m，1H)，6.91(m，2H)，6.69(m，2H)，6.60(m，1H)，6.40(s，1H)，3.96(br，8H)，1.09(br，4H)。
[2164] 实施例455：
[2165] 3-甲基硫基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[2166] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(m，1H)，6.59(m，1H)，3.83(br，6H)，2.77(br，4H)，2.08(s，3H)，0.99(br，4H)。
[2167] 实施例456：
[2168] 3-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[2169] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.85(br，1H)，8.13(s，1H)，7.19(m，1H)，6.59(m，1H)，3.69(br，106H)，3.22(br，10H)，2.76(s，3H)，1.05(br，4H)。
[2170] 实施例457：
[2171] 3-二甲基氨基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮
[2172] 1H NMR(300MHz，DSO)δ＝11.79(br，1H)，8.33(s，1H)，7.38(m，1H)，6.79(m，1H)，4.01(br，6H)，2.83(br，2H)，2.34(s，6H)，1.25(br，4H)。
[2173] 实施例12：
[2174] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2-甲氧基乙基酯
[2175]
[2176] 4-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2177] 将(中间体4)(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)中。加入三乙胺(0.12mmol)和氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.06mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2178] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J ＝ 2.5，3.4，1H)，6.63(dd，J ＝ 1.8，3.5，1H)，4.56-4.28(m，4H)，4.25-4.11(m，2H)，3.53(m，2H)，
3.43-3.14(m，5H)，1.85(m，2H)，1.66(m，2H)。
[2179] 采用该方法获得了如下化合物：
[2180] 实施例52：
[2181] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙基酯
[2182] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.23-7.11(m，1H)，6.62(m，1H)，4.56-4.27(m，4H)，4.10(q，2H)，3.23(m，2H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，1.21(t，J ＝
7.1，3H)。
[2183] 实施例58：
[2184] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯
[2185] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.46-7.25(m，5H)，7.24-7.11(m，1H)，6.62(d，J ＝ 1.8，1H)，5.14(s，2H)，4.58-4.31(m，4H)，3.22(m，2H)，
1.85(m，2H)，1.67(m，2H)。
[2186] 实施例59：
[2187] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丙-2-炔基酯
[2188] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.25-7.12(m，1H)，6.63(d，J ＝ 1.9，1H)，4.74(m，2H)，4.58-4.29(m，4H)，3.59-3.14(br m，3H)，1.86(s，2H)，1.67(m，2H)。
[2189] 实施例89：
[2190] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸丁-2-炔基酯
[2191] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.60(m，1H)，4.68(m，2H)，3.95(m，2H)，3.76(m，2H)，3.63(s，2H)，1.83(br，3H)，0.95(br，4H)。
[2192] 实施例446：
[2193] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸4-氯-苯基酯
[2194] 1H NMR(300MHz，DMF)δ ＝ 11.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.66(m，2H)，7.42(m，3H)，6.82(m，1H)，4.28(br，2H)，4.07(br，2H)，3.93(br，2H)，1.30(br，2H)，1.16(br，2H)。
[2195] 实施例450：
[2196] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸环戊基酯
[2197] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，5.05(m，1H)，3.91(m，2H)，3.73(br s，2H)，3.60(m，2H)，1.71(br，8H)，0.89(br，4H)。
[2198] 实施例11：
[2199] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸苄基酰胺
[2200]
[2201] 4-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2202] 将(中间体4)(0.05mmol)溶于THF(1mL)中，加入异硫氰酸苄基酯(0.06mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2203] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.15(m，1H)，7.39-7.12(m，6H)，6.62(m，1H)，5.03(s，2H)，4.83(m，2H)，4.46(m，2H)，3.37(m，2H)，1.84(m，4H)。
[2204] 采用该方法获得了如下化合物：
[2205] 实施例10：
[2206] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸异丁基-酰胺
[2207] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.17(m，1H)，7.83(m，1H)，7.18(m，1H)，6.61(m，1H)，5.00(m，2H)，4.42(m，2H)，3.78-3.21(m，4H)，2.13-1.65(m，5H)，0.85(m，6H)。
[2208] 实施例29：
[2209] [3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羰基]氨甲酸乙基酯
[2210] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.26-7.13(m，1H)，6.64(m，1H)，5.10(m，1H)，4.56(m，3H)，4.21-4.00(m，2H)，3.39(m，3H)，2.11-1.67(m，4H)，1.21(m，
3H)。
[2211] 实施例39：
[2212] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸(3-甲氧基-丙基)酰胺
[2213] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.17(m，1H)，7.79(m，1H)，7.27-7.11(m，1H)，6.60(m，1H)，4.96(m，2H)，4.41(m，2H)，3.55(m，2H)，3.48-3.28(m，4H)，3.23(m，3H)，
2.01-1.64(m，6H)。
[2214] 实施例46：(采用异氰酸酯)
[2215] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸环己基酰胺
[2216] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.67(s，1H)，8.12(s，1H)，7.25-7.12(m，1H)，6.69-6.55(m，1H)，6.42(m，1H)，4.36(m，4H)，3.44(m，3H)，1.88-1.00(m，14H)。
[2217] 实施例47：
[2218] 3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-硫代羟酸(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[2219] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.73(s，1H)，8.24-8.07(m，2H)，7.28-7.13(m，1H)，6.62(dd，J ＝ 1.7，3.6，1H)，5.57(m，1H)，4.96(m，2H)，4.55-4.19(m，4H)，3.37(m，3H)，
2.22(m，1H)，1.96(m，2H)，1.78(m，2H)。
[2220] 实施例437：
[2221] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-硫代羟酸环己基酰胺
[2222] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.20(br m，2H)，6.59(m，1H)，4.19(m，2H)，3.92(m，2H)，3.80(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.59(m，1H)，
1.27(br，10H)。
[2223] 实施例438：
[2224] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-硫代羟酸苄基酰胺
[2225] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.34(m，1H)，8.14(s，1H)，7.26(br m，6H)，6.60(m，1H)，4.86(d，J＝5.6，2H)，4.04(m，6H)，1.13(m，4H)。
[2226] 实施例436：(采用异氰酸酯)
[2227] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸环己基酰胺
[2228] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.69(s，1H)，8.12(s，1H)，7.17(m，1H)，6.57(m，1H)，5.94(m，1H)，3.71(br m，7H)，1.66(br m，5H)，1.24(br m，5H)，0.90(m，4H)。
[2229] 实施例444：(采用异氰酸酯)
[2230] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸丁基酰胺
[2231] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.12(s，1H)，7.18(m，1H)，6.56(m，1H)，6.38(m，1H)，3.81(m，2H)，3.74(br，2H)，3.61(m，2H)，3.10(m，2H)，1.43(m，2H)，1.27(m，
2H)，0.90(br m，7H)。
[2232] 实施例445：(采用异氰酸酯)
[2233] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸苯乙基-酰胺
[2234] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.12(s，1H)，7.21(m，6H)，6.55(m，1H)，6.39(m，1H)，3.65(br，6H)，3.35(m，2H)，2.77(m，2H)，0.84(m，4H)。
[2235] 实施例51：
[2236] 4-[8-(丙烷-1-磺酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2237]
[2238] 4-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2239] 将(中间体4)(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)中。加入三乙胺(0.12mmol)和丙烷-1-磺酰氯(0.06mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2240] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.14(m，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，4.66-4.25(m，3H)，3.46(m，4H)，1.73(m，6H)，1.31-0.85(m，4H)。
[2241] 采用该方法获得了如下化合物：
[2242] 实施例76：
[2243] 3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基甲基]-苄腈
[2244] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.78(s，1H)，8.15(br，1H)，7.86(m，1H)，7.78(br，1H)，7.63(m，2H)，7.22(m，1H)，6.61(m，1H)，4.56(br，2H)，4.00(br，2H)，3.76(br，2H)，
3.44(br，2H)，0.78(br，2H)，0.55(br，2H)。
[2245] 实施例77：
[2246] 3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基甲基]-苄腈
[2247] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.85(m，3H)，7.64(m，1H)，7.22(m，1H)，6.63(m，1H)，4.66(br，2H)，4.47(br，2H)，4.19(br，2H)，3.20(br，2H)，
1.86(br，2H)，1.69(br，2H)。
[2248] 实施例78：
[2249] 4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基甲基]-苄腈
[2250] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，J ＝ 8.3，2H)，7.67(d，J＝8.3，2H)，7.22(d，J＝3.4，1H)，6.62(d，J＝3.4，1H)，4.70(s，2H)，4.47(br，
2H)，4.19(s，2H)，3.19(br，2H)，1.86(br，2H)，1.68(br，2H)。
[2251] 实施例439：
[2252] 4-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2253] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.75(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.3，2H)，7.35(d，J ＝ 8.3，2H)，7.18(m，1H)，6.50(m，1H)，3.91(m，2H)，3.75(br，2H)，3.43(br，4H)，
2.33(s，3H)，1.07(m，2H)，0.85(m，2H)。
[2254] 实施例458：
[2255] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
[2256]
[2257] 将中间体2(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)中。加入三乙胺(0.12mmol)和2-氰基乙基(甲基)氨磺酰氯(0.06mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2258] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(m，1H)，6.59(m，1H)，4.05(m，2H)，3.84(br，2H)，3.56(m，2H)，3.35(m，2H)，2.78(br，5H)，1.04(m，2H)，0.88(m，
2H)。
[2259] 采用该方法获得了如下化合物：
[2260] 实施例459：
[2261] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二乙基酰胺
[2262] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，4.04(m，2H)，3.84(s，2H)，3.51(m，2H)，3.15(q，J ＝ 7.1，4H)，1.08(t，J ＝ 7.1，6H)，
0.99(br，2H)，0.86(br，2H)。
[2263] 实施例460：
[2264] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基-甲基-酰胺
[2265] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，4.04(m，2H)，3.83(s，2H)，3.51(m，2H)，2.61(s，3H)，1.25(br，14H)。
[2266] 实施例449：
[2267] 4-[4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[2268]
[2269] 将中间体2(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)中。加入三乙胺(0.12mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(0.06mmol)。将反应混合物于室温放置16小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2270] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.69(s，1H)，8.12(s，1H)，7.17(m，1H)，6.57(m，1H)，4.41(m，1H)，3.98(m，1H)，3.71(m，2H)，3.57(m，2H)，1.03(s，9H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H)。
[2271] 实施例440：
[2272] (5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲硫酮
[2273]
[2274] 向在THF(5mL)中的实施例61(20mg)中加入劳森(Lawessons)试剂(30mg)，将混悬液于60℃加热18小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化获得了纯的化合物。
[2275] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.72(s，1H)，8.19(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(m，1H)，6.55(m，1H)，4.02(m，6H)，2.92(t，J＝7.1，2H)，2.73(t，J＝7.1，2H)，2.34(m，2H)，0.97(m，
4H)。
[2276] 采用类似方法，由它们相应的酰胺制备了如下化合物：
[2277] 实施例441：
[2278] 4-{2-[7-(7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧 啶-4- 基 )-4，7-二 氮 杂 - 螺[2.5] 辛烷-4-基]-2-硫代-乙基}-苄腈
[2279] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(m，1H)，6.57(m，1H)，4.47(s，2H)，4.10(br，4H)，3.76(br，2H)，1.22(m，4H)。
[2280] 实施例447：
[2281] 2-甲氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙硫酮
[2282] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(m，1H)，7.20(m，1H)，6.62(m，1H)，4.46(br，3H)，4.12(br，4H)，3.93(br，2H)，3.26(br，2H)，1.20(m，4H)。
[2283] 实施例448：
[2284] 2-苯氧基-1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙硫酮
[2285] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.74(s，1H)，8.15(m，1H)，7.26(m，3H)，6.95(m，3H)，6.61(m，1H)，5.14(m，2H)，4.45(br，2H)，4.14(br，2H)，3.96(s，2H)，1.13(m，4H)。
[2286] JAK激酶分析：
[2287] 从Carna Biosciences，Inc购得人杆状病毒表达的JAK1、2、3和TYK2。所有四种纯化的酶仅含有催化结构域。JAK1(aa 850-1154)和TYK2(aa871-1187)用N-末端融合的GST-标签表达，JAK2和JAK3用N-末端融合的His-标签表达。
[2288] 在基于HTRF的分析中采用来自Cisbio HTRFKinEASE TK kit的TK底物-生物素测定了合成肽的磷酸化的抑制。首先，将2μl TK溶液(在激酶缓冲液[来自HTRFKinEASE TK kit的1x酶缓冲液，1mM DTT]中的TK底物-生物素)加入含有1μl预稀释化合物(最终分析浓度DMSO：0.75％)的板中。然后，向孔中加入5μl激酶-ATP混合物(在激酶缓冲液中制备)，将板于室温孵育20-30分钟。对于所有四种激酶，使用相应于ATP的Km的ATP浓度。缓冲液、底物、激酶和ATP的最终浓度为：JAK1：50mM Hepes缓冲液pH 7.0，0.01％ BSA，10mM MgCl2，1mM DTT，7μM ATP，50nMSEB，1μM TK底物-生物素和5ng JAK1；JAK2：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％ BSA，5mM MgCl2，1mM DTT，4μM ATP，1μM TK底物-生物素和0.1ng JAK2；JAK3：50mM Hepes缓冲液pH 7.0，0.01％BSA，5mM MgCl2，1mM DTT，2μM ATP，1μM TK底物-生物素和0.3ng JAK3；TYK2：50mM Hepes缓冲液pH 7.0，0.01％BSA，
5mM MgCl2，1mM DTT，13μM ATP，50nM SEB，1μM TK底物-生物素和0.8ng TYK2。然后，通过添加4μl检测混合物(最终浓度：50mM Hepes缓冲液pH 7.0，0.01％BSA，0.8M KF，20mM EDTA，42nM链霉抗生物素-XL665和1∶400 STK Ab Cryptate)终止激酶反应，将板在暗处孵育过夜。采用Envision板读数器读取HTRF信号。
[2289] 在表1中，用以下指示列出了所选JAK激酶抑制活性：I：EC50＜100nM，II：100nM≤EC50≤500nM，和III：EC50＞500nM。
[2290] 表1：
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