已知金属蛋白酶(包括基质金属蛋白酶和聚蛋白多糖酶)在破环结缔组织中起作用。 基质金属蛋白酶(“MMP”)构成遗传学上相关且能够降解几乎所有限制细胞运动的细胞 外基质和基膜的成分的蛋白水解酶超家族。聚蛋白多糖酶为蛋白的ADAMTS(去整合 素(disintegrin)和具有血小板反应蛋白(thrombospondin)基元的金属蛋白酶)家族的 成员。聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2已分别命名为ADAMTS-4和ADAMTS-5(Tang BL，Int J Biochem Cell Biol 2001，33，33-44)。
ADAMTS家族与裂解聚蛋白多糖(一种软骨组份，也称为大型聚集硫酸软骨素蛋 白多糖)(Abbaszade I等人，J Biol Chem 1999，274，23443-23450)、原胶原加工(Colige A等人，Proc Natl Acad Sci USA 1997，94，2374-2379)、血管生成(Vazquez F等人，J Biol Chem 1999，274，23349-23357)、炎症(Kuno K等人，J Biol Chem 1997，272，556-562) 和肿瘤侵袭(Masui T.等人，J Biol Chem 1997，272，556-562)有关。也已显示MMP裂 解聚蛋白多糖。
聚蛋白多糖的丧失已牵涉于关节炎疾病中的关节软骨降解中，例如骨关节炎为影响 至少3千万美国人的衰弱疾病。关节软骨的降解和所产生的慢性疼痛会严重降低生活品 质。骨关节炎过程的早期和重要特征是聚蛋白多糖从细胞外基质丧失，导致软骨的生物 力学特征的缺陷。同样，已知MMP和聚蛋白多糖酶在存在细胞外蛋白降解或破坏的许 多病症中起作用，诸如癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、年龄 相关的黄斑部变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、 中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小 球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、发炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨质减 少和牙周疾病。
因此，需要包括MMP和聚蛋白多糖酶的抑制剂的金属蛋白酶抑制剂。
本发明针对这些和其他重要目标。

在一个实施例中，本发明提供式(I)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
W为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-；
R1为苯基、杂芳基、联苯基、二环芳基、三环芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，各 基团视情况经R5或R6中的一者或一者以上取代，且当R1经R5或R6中的一者以上取代 时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R3为-CO2H、-CONH2、-CONHOH、-CONHSO2R7、四唑、-SO2NHR7、-SO3H、 -PO(OH)NH2、-PO(OH)OR7、-CONHR7、-COOR7、酸拟似基团或含有1到4个选自O、 N、S的杂原子的5或6元杂环烷基或杂芳基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；且
p为0-2。
在另一实施例中，本发明提供式(II)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)pR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、二环芳基、三环芳基、二环杂芳基或三环杂芳基； 各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取代；或R14 和R15一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
p为0-2，且
R1、R11、R12和n如上文对于式(I)化合物所述。
在另一实施例中，式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐 适用作包含式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐和医药学上 可接受的载剂的医药组合物。
在一个实施例中，式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐 适用作金属蛋白酶调节剂。
在一个实施例中，本发明提供治疗金属蛋白酶相关病症的方法，所述方法包含向有 此需要的动物投与有效治疗金属蛋白酶相关病症的量的式(I)或式(II)的化合物或所 述化合物的医药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供合成式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医药 学上可接受的盐的方法。在另一实施例中，本发明提供通过特定方法制备的式(I)或式 (II)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
附图说明
图1：测试化合物8OO对聚蛋白多糖降解的抑制作用；
图2：测试化合物8OO和聚蛋白多糖新陈代谢。

应了解，对于本发明的目的来说，对诸如烷基的基团的所有叙述应涵盖经取代形式 与未经取代形式。
除非另外明确说明，否则如本文所用的术语“烷基”不管单独使用还是作为另一基 团的部分使用都是指经取代或未经取代的脂肪族烃链，且包括(但不限于)含有1到12 个碳原子或在一些情况下1到6个碳原子的直链和支链。举例来说，甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基和叔丁基由术语“烷基”涵盖。(C1-C6)烷基包括具有1到6个碳 的直链和支链脂肪族基团。在“烷基”的定义中尤其包括视情况经取代的那些脂肪族烃 链。所述烷基可合适地为(C1-C3)烷基。在一个实施例中，烷基视情况经以下基团中的一 者或一者以上取代：-卤素、-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、-NHSO2R′、-NR′COR′、 -NHCO2R′、-NO2、-SO2N(R′)2、-SO2R′、-OR′、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2或-CN，其中 各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基。
如在本文定义中所用的碳数目是指碳骨架和碳分枝，但不包括诸如烷氧基取代等的 取代基的碳原子。
如本文所用的术语“烯基”不管单独使用还是作为另一基团的部分使用都是指经取 代或未经取代的烃链，且包括(但不限于)具有2到8个碳原子，例如2到6碳原子且 含有至少一个双键的直链和支链。在一个实施例中，烯基部分具有1或2个双键。所述 烯基部分可以E或Z构形存在且本发明的化合物包括这两种构形。(C2-C6)烯基包括具有 至少一个碳-碳双键的2到6个碳的直链或支链。在“烯基”的定义中尤其包括视情况经 取代的那些脂肪族烃链。在一个实施例中，与烯基连接的诸如O、S或N的杂原子不与 键结于双键的碳原子连接。在一个实施例中，烯基视情况经以下基团中的一者或一者以 上取代：-卤素、-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、-NHSO2R′、-NR′COR′、-NHCO2R′、 -NO2、-SO2N(R′)2、-SO2R′、-OR′、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2或-CN，其中各R′独立地 为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基。
如本文所用的术语“炔基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用都是指含有 至少一个碳-碳三键的烃部分。(C2-C6)炔基包括具有至少一个碳-碳三键的2到6个碳的 直链或支链。在一个实施例中，炔基视情况经以下基团中的一者或一者以上取代：-卤素、 -N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、-NHSO2R′、-NR′COR′、-NHCO2R′、-NO2、 -SO2N(R′)2、-SO2R′、-OR′、-COR′、-CO2R′、-CON(R′)2或-CN，其中各R′独立地为氢、 未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基。
术语“环烷基”是指具有3-15个碳原子，例如3到6个碳原子的单环、二环、三环、 稠合、桥接或螺单价饱和或不饱和非芳香族烃环系统。所述环烷基部分的任何合适环位 置都可与规定的化学结构共价键联。环烷基部分的实例包括(但不限于)环丙基、环丙 基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基和同系 物、异构体等。C3-C6环烷基包括具有3到6个碳的单环饱和环。在一个实施例中，环 烷基视情况经以下基团中的一者或一者以上取代：-V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、 -(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、 -V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2 或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各 V独立地为一键或(C1-C6)烷基。环烷基烷基当在本文中使用时是指经如上文所定义的 C3-C15环烷基取代的如上文所定义的(C1-C6)烷基，例如环己基甲基和环己基乙基。
“杂芳基”是指5到6元芳香族杂环，其在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原 子组成的群组的杂原子，且其可在任何可能的位置与碳环或杂环稠合(例如与一个或一 个以上各具有5-8个环原子的碳环或杂环稠合，稠合的杂环在环中含有1到4个选自由 氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)，例如其合适地为二环或三环。示范性杂芳基包 括(但不限于)呋喃基、呋吖基、高哌嗪基、咪唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑 基、噁唑基、嘧啶基、菲啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、噻二嗪基、噻二 唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基 (thiophenyl)、三嗪基和三唑基。在一个实施例中，杂芳基视情况经以下基团中的一者或 一者以上取代：-V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二 氧代基、亚乙二氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、 -V-SO2R′、-V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、 未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1到4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和 或不饱和的非芳香族环，其可合适地为单环或可与一个或一个以上其他环稠合以提供多 环部分，例如二环或三环部分。所述其他环可为碳环或其可含有1到4选自N、O和S 的其他杂原子，其优选为碳环。所述其他环可为饱和、不饱和或芳香族环，其优选为非 芳香族环。示范性杂环烷基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、吖丁啶基、吖丙啶基、咪 唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、奎宁 环基、四氢呋喃基和硫吗啉基。在一个实施例中，杂环烷基视情况经以下基团中的一者 或一者以上取代：-V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲 二氧代基、亚乙二氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、 -V-SO2R′、-V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、 未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文作为基团或基团的部分使用的术语“芳基”是指例如具有6到14个碳原子 的芳香族碳环系统，诸如苯基，其可视情况经取代。芳基可在任何可能的位置与碳环或 杂环稠合(例如与一个或一个以上各具有5-8个环原子的碳环或杂环稠合，稠合的杂环 在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)。如本文所用的“苯 基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用都是指经取代或未经取代的苯基。与碳 环稠合的芳基可合适地为二环芳基或三环芳基。在一个实施例中，诸如苯基的芳基视情 况经以下基团中的一者或一者以上取代：-V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、 -V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN， 其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为 一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“联苯基”是指在各环上的一个碳位点处连接的两个苯基。在一 个实施例中，一个或两个苯基独立地视情况经以下基团中的一者或一者以上取代：-V- 卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧 代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、 -V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6) 烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“联芳基”是指在各环上的一个碳位点处连接的两个芳基。在一 个实施例中，一个或两个芳基独立地视情况经以下基团中的一者或一者以上取代：-V- 卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧 代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、 -V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6) 烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“二环芳基”是指两个稠合的碳环基，其中所述碳环基中的一个 或两个为芳香族碳环基。例如，二环芳基可含有8到12个环原子。在一个实施例中， 所述二环芳基的一个或两个碳环基独立地视情况经以下基团中的一者或一者以上取代： -V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二 氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、 -V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代 的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“三环芳基”是指三个稠合的碳环基，其中所述碳环基中的两个 或三个为芳香族碳环基。例如，三环芳基可含有13到18个环原子。在一个实施例中， 所述三环芳基的一个或一个以上碳环基独立地视情况经以下基团中的一者或一者以上 取代：-V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、 亚乙二氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、 -V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代 的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“二环杂芳基”是指两个稠合的环状基团，其中所述环状基团中 的一个或两个为芳香族环状基团且含有1到4个选自O、S和N的杂原子。例如，二环 杂芳基在各环中可含有8到12个环原子和1到3个选自O、N和S的杂原子。在一个 实施例中，一个或两个环状基团独立地视情况经以下基团中的一者或一者以上取代：-V- 卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧 代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、 -V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6) 烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
如本文所用的术语“三环杂芳基”是指三个稠合的环状基团，其中所述环状基团中 的两个或三个为芳香族环状基团且至少一个芳香族基含有1到4个选自O、S和N的杂 原子。例如，三环芳基在各环中可含有13到18个环原子和1到3个选自O、N和S的 杂原子。在一个实施例中，所述环状基团独立地经以下基团中的一者或一者以上取代： -V-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二 氧代基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、 -V-OR′、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代 的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
视情况经取代的部分可经一个或一个以上取代基取代，其实例如本文所说明。在一 个实施例中，“视情况经取代的”部分经以下基团中的一者或一者以上取代：-V-卤素、 -(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧代基、亚乙二氧代基、 -V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、 -V-COR′、-V-CO2R′、-V-CON(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代的(C1-C6) 烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)烷基。
当所述部分经取代时，例如，其通常可经单取代、二取代、三取代或全取代。卤素 取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2- 三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2F3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简化起见，没有描绘连接点(“-”)。当描述原子或化合物以定义变量时，应了 解其意图是以使原子或化合物的价数饱和的方式置换所述变量。举例来说，如果“X*” 为C(R*)＝C(R*)，那么两个碳原子形成环的一部分以使其各别价数饱和。同样，当存在 二价取代基时，应了解其不限于所列出的顺序，例如，如在本说明书中所用，“OCH2” 涵盖CH2O和OCH2。
如本文所用，术语“投与”或“投药”是指向动物直接投与化合物或所述化合物的 医药学上可接受的盐或组合物或向所述动物投与所述化合物或所述化合物的医药学上 可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，所述前药衍生物或类似物或组合物可在动 物体内形成等效量的活性化合物。
如本文所用的术语“动物”包括(但不限于)人类、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、 马、奶牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施例中，所述动物为哺乳动物。 在另一实施例中，所述动物为人类。
如本文所用的术语“胺保护基”是指暂时阻断化合物中的胺反应性部位的部分。通 常，这样做使得化学反应可在多官能化合物的另一反应性部位处进行或以其他方式使胺 稳定。在一个实施例中，胺保护基可通过化学反应选择性地移除。示范性胺保护基为9- 芴基甲氧羰基保护基。另一示范性胺保护基为氨基甲酸酯保护基。氨基甲酸酯保护基包 括(但不限于)氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸2，2，2-三氯 乙酯、氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸 苯甲酯、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨 基甲酸对氯苯甲酯和氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯。参见Greene和Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons(1991)。
如本文所用的术语“羧酸保护基”是指暂时阻断化合物中的羧酸反应性部位的部分。
通常，这样做使得化学反应可在多官能化合物的另一反应性部位处进行或以其他方式使 羧酸稳定。在一个实施例中，羧酸保护基可通过化学反应选择性地移除。示范性羧酸保 护基为烷基酯保护基，诸如叔丁酯。
如本文所用的术语“酸拟似基团”是指与酸具有广泛产生类似生物性质的化学和物 理类似性的部分。在一个实施例中，酸拟似基团为含有1到4个选自O、N、S的杂原 子的5或6元杂环。示范性酸拟似基团包括：

如本文所用的术语“对……有效的条件”是指对合成有机化学领域的技术人员显而 易见的合成反应条件。
如本文所用的术语“有效量”是指当投予动物时有效预防，至少部分地改善或治愈 所述动物所患或怀疑患有的病状的化合物或化合物的医药学上可接受的盐的量。
本文所用的术语“金属蛋白酶相关病症”是指将受益于调节金属蛋白酶活性的病状。 示范性金属蛋白酶相关病症包括(但不限于)关节炎病症、骨关节炎、癌症、类风湿性 关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑部变性、心肌梗塞、 角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合 异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、 糖尿病、发炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨质减少和牙周疾病。
术语“金属蛋白酶调节剂”是指能够调节金属蛋白酶的表达的化合物。举例来说， 金属蛋白酶调节剂可增强金属蛋白酶表达。金属蛋白酶调节剂也可为金属蛋白酶抑制 剂。
如本文所用的术语“分离和纯化”是指与反应混合物或天然来源的其他组份分开的 分离物。在某些实施例中，分离物按所述分离物的重量计含有至少约50％，至少约55％， 至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至 少约90％，至少约95％或至少约98％的所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
如本文所用，本发明的化合物包括其医药学上可接受的盐。如本文所用的术语“医 药学上可接受的盐”是指本发明化合物的酸的盐和碱性氮原子的盐。示范性盐包括(但 不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、 碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸 式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀 酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、 蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲 苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、 丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。如本文所用的术语“医 药学上可接受的盐”也指具有诸如羧酸官能基的酸性官能基和碱的本发明化合物的盐。 示范性碱包括(但不限于)包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金 属的氢氧化物；诸如铝和锌的其他金属的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代或经羟 基取代的单、二或三烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺； 三乙胺；单、二或三(2-OH-(C1-C6)烷基胺)，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三(2-羟 乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；吗啉；硫吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，诸如精氨酸、 赖氨酸等。术语“医药学上可接受的盐”也包括本发明化合物的水合物。
如本文所用的术语“大体上不含其相应的相反对映异构体”意谓所述化合物含有至 多约10重量％的其相应的相反对映异构体。在其他实施例中，大体上不含其相应的相反 对映异构体的化合物包含至多约5％，至多约1％，至多约0.5％或至多约0.1重量％的其 相应的相反对映异构体。大体上不含其相应的相反对映异构体的对映异构体包括已分离 且纯化或已经制备大体上不含其相应的相反对映异构体的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指通过分子的一个原子的质子迁移至另一原子 的现象产生的化合物。参见，Jerry March，Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms and Structures，第四版，John Wiley & Sons，第69-74页(1992)。
如本文所用的以下缩写意谓：Ac为乙酸盐(酯)；boc为氨基甲酸叔丁酯；Bu为丁 基；DIEA为二异丙基乙胺；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；ESI为电喷雾 电离；Et为乙基；HPLC为高压液相色谱法；HRMS为高分辨质谱法；Me为甲基；MS 为质谱法；m/z为质荷比；r.t.为保留时间；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；FMOC 为9-芴基甲氧羰基；DEA为二乙胺；DME为二甲氧基乙烷；Bop为六氟磷酸苯并三唑 -1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻；PyBop为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻； HBTU为六氟磷酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-且EDC为1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基-羰化二酰亚胺盐酸盐。
本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐
本发明的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可含有不对称碳原子且本发 明的一些化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可含有一个或一个以上不对称中 心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。虽然描述不针对本发明化合物或本发明化 合物的医药学上可接受的盐中的立体化学，但是本发明包括所述光学异构体和非对映异 构体以及外消旋和解析、对映异构纯R和S立体异构体以及所述R和S立体异构体和 其医药学上可接受的盐的其他混合物。在提供立体异构体的情况下，在一些实施例中， 其可提供为大体上不含其相应的对映异构体的形式。
另外，本发明的化合物和所述化合物的医药学上可接受的盐可以互变异构体形式存 在。所述互变异构体可能不稳定或分离为稳定产物。这些互变异构体在本发明的范畴内。
所述化合物或化合物的医药学上可接受的盐的前药也在本发明的范畴内。
式(I)化合物
在一个实施例中，本发明涉及所述式(I)化合物：

和其医药学上可接受的盐，其中
W为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-；
R1为苯基、杂芳基、联苯基、二环芳基、三环芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，各 基团视情况经R5或R6中的一者或一者以上取代，且当R1经R5或R6中的一者以上取代 时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R3为-CO2H、-CONH2、-CONHOH、-CONHSO2R7、四唑、-SO2NHR7、-SO3H、 -PO(OH)NH2、-PO(OH)OR7、-CONHR7、-COOR7、酸拟似基团或含有1到4个选自O、 N、S的杂原子的5或6元杂环烷基或杂芳基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；且
p为0-2。
在一个实施例中，W为-CO。
在另一实施例中，R3为-CO2H。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的二环芳基。
在另一实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的三环芳基。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的联苯基。
在一个实施例中，m为0-2。在另一实施例中，m为0。
在一个实施例中，p为0-2。在另一实施例中，p为2。
在另一实施例中，m为0且p为2。
在另一实施例中，R3为

在另一实施例中，R5为

其中X′为O、S或NH。
在一个实施例中，R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10。
在一个实施例中，W为-CO，R2为氢，R3为-CO2H，R1为视情况经R5和R6中的一 者或一者以上取代的联苯基，R4为-CONR9R10，m为0且p为2。
在另一实施例中，当R4不为氢时，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐为关于R4所键结的碳的S-对映异构体。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且R12为-F。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且各R12为-OCH3。
在另一实施例中，R2为氢；且
R4为
式(Ia)化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(Ia)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
R1为苯基、杂芳基、联苯基、二环芳基、三环芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，各 基团视情况经R5或R6中的一者或一者以上取代，且当R1经R5或R6中的一者以上取代 时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且
n为0-4。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的二环芳基。
在另一实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的三环芳基。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的联苯基。
在一个实施例中，R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的联苯基且R4 为-CONR9R10。
在另一实施例中，R5为

其中X′为O、S或NH。
在另一实施例中，当R4不为氢时，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐为关于R4所键结的碳的S-对映异构体。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且R12为-F。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且各R12为-OCH3。
在另一实施例中，R2为氢；且
R4为
式(Ib)化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(Ib)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
X、Y和Z各自独立地为(CH2)n、O、S、NR7、CO或SO2；或在环B中X、Y和Z 形成苯；环A和环B各自独立地视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且
n为0-4。
在一个实施例中，R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10。
在另一实施例中，当R4不为氢时，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐为关于R4所键结的碳的S-对映异构体。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且R12为-F。
在一个实施例中，R2为氢；
R4为且各R12为-OCH3。
在另一实施例中，R2为氢；且 R4为
式(Ic)化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(Ic)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
X、Y和Z各自独立地为(CH2)n、O、S、NR7、CO或SO2；或在环B中X、Y和Z 形成苯；环A、环B和环C各自独立地视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C5)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且
n为0-4。
在一个实施例中，R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10。
在另一实施例中，当R4不为氢时，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐为关于R4所键结的碳的S-对映异构体。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且R12为-F。
在一个实施例中，R2为氢；
R4为且各R12为-OCH3。
在另一实施例中，R2为氢；且
R4为
式(Id)化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(Id)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
环A和环B各自独立地视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R9和R10各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6) 烷基、芳基、环烷基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二环芳基、三环芳基、二环 杂芳基或三环杂芳基，各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取 代；或R9和R10一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基 团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6))烷基、芳基、杂芳 基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经 -O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且
n为0-4。
在一个实施例中，R4为-CO2H、-CONH2、-(CH2)nOR7或-CONR9R10。
在另一实施例中，当R4不为氢时，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐为关于R4所键结的碳的S-对映异构体。
在一个实施例中，R2为氢，
R4为且R12为-F。
在一个实施例中，R2为氢；
R4为且各R12为-OCH3。
在另一实施例中，R2为氢；且
R4为
式(II)化合物
在另一实施例中，本发明提供式(II)化合物：

和其医药学上可接受的盐，
其中
R1为苯基、经苯基取代的(C1-C6)烷基、杂芳基、联苯基、二环芳基、三环芳基、二 环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经R5或R6中的一者或一者以上取代，且当R1 经R5或R6中的一者以上取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)pR11、-OH或-O-(C1-C6) 烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-SO2-(C1-C6) 烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、 -NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-CONH-芳基、-CONH- 杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6) 烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、 -NHCO-(C3-C6)环烷基或-CONH-(C3-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况 经一个或一个以上R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6和R12各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、 -CONR7R8、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-COR7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6) 烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、 -S-(C3-C6)环烷基、-NH-(C3-C6)环烷基、-NHCO-(C3-C6)环烷基、-CONH-(C3-C6)环烷基、 杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、 -O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、 -O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、 烯基或炔基视情况经一个或一个以上R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8连同其所连接的原子一起可形成含 有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6) 烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 环烷基、杂环烷基-(CH2)n-芳基、二环芳基、三环芳基、二环杂芳基或三环杂芳基；各 烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或一个以上R12取代；或R14和 R15一起可形成含有至多达3个选自N、O或S的杂原子的5到7元环状基团；
n为0-4，且
p为0-2。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的二环芳基。
在另一实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的三环芳基。
在一个实施例中，R1为视情况经R5和R6中的一者或一者以上取代的联苯基。
在另一实施例中，R5为

其中X′为O、S或NH。
在另一实施例中，R2为氢。
在一个实施例中，式(I)化合物为N2-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰 胺、N-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-L-谷氨酸、N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-丁基-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-N1-环丙基-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环己基-L-α-谷氨酰 胺、N1-苯甲基-N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[4-(2-呋喃基)苯 甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(4′-乙炔基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环辛 基-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(2′，5′-二 甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-4-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基 -N2-[(3′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(4′-乙基-1，1′-联苯 -4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(3′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰 胺、N1-苯甲基-N2-[(2′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(2′，6′- 二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环戊基-L-α-谷氨 酰胺、N1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-2-金刚烷基 -N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(2-金刚烷基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(4- 吡啶-3-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨 酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基 乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3- 甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氨酰胺、 N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二氯苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-(4-甲硫基)苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氯苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-N5-羟基-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N5-羟基-N1-[2-(3-甲氧基乙基)乙基-L-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯4-基羰基)-N5-羟基 -N1-(3，4，5-(三甲氧基苯甲基)-L-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-N5-羟基-L-谷氨酰 胺、N1-苯甲基-N2-[(4′-乙烯基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(4′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(4′-丙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯 甲基-N2-[(4′-丁氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-{[4′-(环丁基甲氧 基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-{[4′-(环己基甲氧基)-1，1′-联苯-4- 基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N2-{[4′-(烯丙氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰 胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-N5-羟基-L-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4- 基乙酰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3-氟苯基)乙酰基]-N1-(3-甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺、 N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基 -N2-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-{[4′-(苯甲酰基氨 基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α- 谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[5-(3-乙氧基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基 -N2-[5-(3，5-二甲基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(2，2′-二呋喃-5-基羰 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(5-噻吩-2-基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(2，2′-二甲基 -1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基乙酰 基)-N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲基)苯甲 基]-L-α-谷氨酰胺、N1-(4-氨基苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(3-氨基 苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(三氟甲基) 苯甲基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(2-氟-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-3-苯基丙 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-3-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(3- 噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(3-氯-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰 胺、N1-苯甲基-N2-[(3-氟-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(2，6-二甲氧 基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-氯苯基)乙 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯 -4-基羰基)-N1-(3，4-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α- 谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨 酰胺、N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，3- 二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酰胺、 N1-(2-苯甲基苯基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4- 甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲基苯甲基)-L-α- 谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-N1-庚基-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷 氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基 羰基)-N1-(3-噻吩-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰 胺、N1-(3-甲氧基苯甲基-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基 羰基)-N1-(4-叔丁基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-碘苯甲基)-L-α- 谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4- 基羰基)-N1-(仲丁基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(环丙基甲基)-L-α-谷氨酰 胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-联苯-4-基乙基)-L-α- 谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2′-乙氧基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯 -4-基羰基)-N1-[2-(4′-乙炔基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-2- 基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[3-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰 胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3- 二甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-异丙基-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4- 基羰基)-N1-(吡啶-4-基甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1，N1-二乙基-L-α-谷氨酰 胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′- 甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4-(三氟甲基)联苯-4- 基]乙基}-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨 酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯 -4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′- 甲氧基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-L-α- 谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-戊基-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶 -4-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(叔丁基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联 苯-4-基羰基)-N1-{[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-(2，2-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(4′-乙炔基联苯-3-基)甲 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-吡啶-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯 -4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺、N2-(联 苯-4-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1，3，3-四 甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)-L-α-谷氨酰胺、 N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α- 谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(2-噻吩基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氯苯基)乙基]-L-α- 谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(5- 羟基戊基)-L-α-谷氨酰胺、3-[(联苯-4-基甲基)氨基]-3-氧代丙酸、N2-(联苯-4-基羰基)-N1- 丙基-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酰胺、 N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-2-萘甲酰基-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷 氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-1-基 羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3，4，5- 三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺、 N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3，4，5- 三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H- 芴-1-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺、N1-己基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1- 己基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3- 苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺、 N-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-谷氨酸、N-(1，1′-联苯-4-基羰基)-D-谷氨酸、N-[4-(嘧啶 -2-基氨基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-D-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′-联 苯-4-基羰基)-N1-(4-羟基丁基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷 氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、(4S)-4-[(1，1′-联苯-4- 基羰基)氨基]-5-羟基戊酸、N-({4′-[(苯基乙酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸、 N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-谷氨酸、N-{[4′-(2- 糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸、N-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰 基}-L-谷氨酸、N-{[4′-(苯甲酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸、N-({4′-[(1-苯并呋 喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸、N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(9H- 芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α- 谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(6-羟基己基)-N2-(4- 苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺、 N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(3-苯氧基苯甲酰 基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-4-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯 甲基)-L-α-谷氨酰胺、N1-1-金刚烷基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N1-1- 金刚烷基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-1-金刚烷基-N2-(9H-芴-2-基羰 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-1-金刚烷基-N2-(9H-芴-9-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰 基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(3-甲基苯甲基)-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2- 基羰基)-N1-丙基-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N1-苯甲基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-苯甲基-N2-(9H-芴-9-基羰基)-L-α-谷氨 酰胺、N1-苯甲基-N2-(3-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-N2-[(9- 氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺、N-(1-甲基-1-苯基乙基)-N2-(3-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基 羰基)-N1-[(1S)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-[(1S)-1-苯基乙 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联 苯-4-基羰基)-N1-(1-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1R)-1-(4-氟苯 基)乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1R)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H- 芴-2-基羰基)-N1-[(1R)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(6-羟基己 基)-L-α-谷氨酰胺、N1-(6-羟基己基)-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联 苯-4-基羰基)-N1-9H-芴-9-基-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1- 二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(2′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺、N2-[(4′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(4-溴苯 甲酰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰 基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、4′-{[((1S)-3-羧基-1-{[(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)氨基]羰基}丙基)氨基]羰基}联苯-3-甲酸、N2-[(4′-乙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲 氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-[4-(2-萘基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′，4′- 二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(2′，4′-二甲氧基 联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-N2-[(3′，4′，5′-三甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-(联苯 -4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(2′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(4-溴苯 甲酰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-[(1S)-1-苯甲基-2-羟基乙基]-N2-(联 苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N-[(1S)-1-苯甲基-2-羟基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷 氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲 基)-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯 甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[2′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰 基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰 基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4- 基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-({4′-[(3-甲氧 基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-({4′-[(3，5-二甲氧 基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N-甲基-N-(2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-仲丁基联苯-4-基)羰基]-N-{1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨 酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-异丙基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1- 二甲基-2-苯基乙基)-N2-(1，1′：4′，1″-三联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲氧 基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-羟基 联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲 基)-N2-({3′-[(二甲基氨基)羰基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲 基)-N2-[(3′，5′-二甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-甲基-N-(2- 苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-甲基联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基 苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氧基}联苯-4-基)羰 基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-异丙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三 甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-异丙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰 胺、N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[4-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-乙氧基联 苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲 基乙基]-N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(3′-异丙基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰 基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(4′-异丁基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(1，1′：4′，1″-三联苯-4-基羰 基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{[3′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰 基}-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-({4′-[(3-氟苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、 N-苯甲基-N2-{[4-(苯甲基氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-[4-(苯基乙炔 基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{4-[(9-羟基-9H-芴-9-基)乙炔基]苯甲酰 基}-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{4-[(1E)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基]苯甲酰基}-L-α-谷 氨酰胺、N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-N2-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰 胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲 基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯 甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧 基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3- 甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-(3-甲基苯 甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N-丁基-N-甲基-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯 基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-丁基-N2-(9H-芴-2-基 羰基)-N-甲基-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基 -L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-2-(4-氟苯基)-1，1-二甲 基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-甲基-L-α- 谷氨酰胺、N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-[(2R)-2-苯基丙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰 基)-N-[(2R)-2-苯基丙基]-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{4-[(4-羟基环己基)乙炔基]苯甲酰 基}-L-α-谷氨酰胺、N2-{4-[(3-氨基苯基)乙炔基]苯甲酰基}-N-苯甲基-L-α-谷氨酰胺、N- 苯甲基-N2-[4-(3-羟基-3，3-二苯基丙-1-炔-1-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基 -N2-{4-[(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯甲酰基}-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-羟基联苯-4-基)羰 基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-{[4′-(羟基甲 基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-甲基联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-谷氨酰胺、 N2-({4′-[(3-叔丁基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰 胺、N2-({4′-[(3，5-二叔丁基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-乙基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-L-α- 谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[3′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷 氨酰胺、N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，2-二甲基乙基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺、 N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、 N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4- 氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1- 二甲基乙基]-N2-[(2′，5′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(2′，6′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(3′，5′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(2′，3′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(4-嘧啶 -5-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′，5′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰 胺、N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-(联苯-4-基羰基)-N-[2-5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-{[5-(3-氯-4- 氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-{[4′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-{[4′-(溴 甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二 甲基乙基]-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[4-(2-呋喃基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-{[4′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3- 甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-{[3′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3-甲基苯甲基)-L-α- 谷氨酰胺、N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α- 谷氨酰胺、N2-{[3′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4- 氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(3-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1- 二甲基乙基]-N2-[4-(5-甲基-2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯 甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酰基]-N-[2-(4- 氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[6-(3-甲氧 基苯基)吡啶-3-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(6-苯基吡 啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨 酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、 N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨 酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、 N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、 N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2- 苯基乙基)-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-(1，1-二甲基 -2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨 酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、 N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基)吡啶-3-基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、 N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基)吡啶-3-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰 基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-[2-(4- 氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(5-甲酰 基-2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(1，3-噻唑-2- 基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺、 N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5- 乙酰基-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1- 二甲基乙基]-N-[3-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰 基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰 基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-{[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N2-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯 基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[3-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α-谷氨 酰胺、N2-[(3′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′- 氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-氟联苯-4-基) 羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-氟联苯-4-基)羰 基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-N2-[(3-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氯苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲 基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰 基}-L-α-谷氨酰胺、N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-(4- 溴苯甲酰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-N2-[(4′-氟联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-氟联苯 -4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基 乙基]-D-α-谷氨酰胺、N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基)吡啶-3-基]羰基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基 乙基]-L-α-谷氨酰胺、N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-{[5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺、N2-[(4′-[[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲 基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]联苯-4- 基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺、N2-{[3′-(苯甲基氧基)联苯-4-基]羰 基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({3′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4- 基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({3′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯 -4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基] 联苯-4-基}羰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯 -3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-({4′-[(3′-甲氧基联苯-3-基)甲 氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰 基)-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({3′-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰 基)-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-[(3′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基) 羰基]-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N2-({3′-[(3-乙基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰 基)-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺、N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-2-基甲氧基)联苯-4-基]羰 基}-L-α-谷氨酰胺或N-苯甲基-N2-({4′-[(3′-甲氧基联苯-2-基)甲氧基]联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺。
制备本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐的方法
本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐可使用多种方法从市售化合 物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物起始来制备。将对于许多本发明化合物的 一般合成途径归入以下流程中。所属领域的技术人员应了解这些合成可能需要所述流程 中未展示的保护和去保护步骤，并且步骤的顺序可改变以在目标分子中容纳官能基。
如所述流程中所用，PG1为胺保护基；PG2为羧酸保护基；且R1、R2、R6、R12、R13、 R14和R15如上文所定义。
制备化合物的一般合成流程

羧酸和胺之间的酰胺形成使用偶合试剂在诸如DMF的溶剂中进行。可使用的偶合 试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻(Bop试剂)、六氟磷酸苯并三 唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(PyBop试剂)、六氟磷酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲 基-(HBTU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-羰化二酰亚胺盐酸盐(EDC)和其他 已知或市售的偶合试剂。
交叉偶合通常是指Suzuki或Stille偶合反应。
胺保护基在温和条件下用胺碱裂解以提供游离胺。可使用在诸如乙腈或DMF的溶 剂中的多种胺碱，包括(例如)二乙胺、哌啶、吗啉、二环己胺、对二甲基氨基吡啶或 二异丙基乙胺。
羧酸保护基的水解使用TFA、NaOH、LiOH、碳酸钾等进行。
流程1示范从N-(4-氨基苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(1)以两个步骤制备本发明的 化合物。将诸如氯吡啶的芳基或杂芳基氯化物与N-(4-氨基苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯一 起加热得到二乙酯(2)，将其用诸如NaOH、LiOH等的碱水解以提供(3)。
流程1

流程2提供从联苯甲酸(4)以两个步骤制备本发明的化合物。酰胺形成使用诸如 EDC的偶合试剂进行。使二乙酯(5)在碱性条件下水解得到最终产物二羧酸(6)。
流程2

流程3提供以两个步骤制备本发明的化合物。胺和羧酸(7)的偶合使用诸如EDC 的偶合试剂进行。(8)上的叔丁基保护基在酸性条件(于二氯甲烷中的TFA)下水解以 提供产物(9)。
流程3

流程4示范式(II)化合物或式(II)化合物的医药学上可接受的盐的合成。如流程 4所示，在有效提供式(IV)化合物的条件下用胺处理式(III)化合物。使烷基酯水解 提供式(II)化合物。
流程4

流程5提供按照流程4中所陈述的一般程序合成式(II)化合物。市售胺、文献中 已知的胺或其他胺与联苯甲酸(4或芴甲酸或其他羧酸)的偶合可在EDC、PyBop/DIEA 或如上文在一般流程中所述的其他偶合试剂中进行。叔丁酯(10)的水解使用TFA进行。 羧酸(11)与多种胺的第二偶合反应使用如第一步骤中所用的类似程序进行。最后，在 THF中用NaOH/MeOH使甲酯(12)水解以提供(13)。
流程5

流程6示范式(II)化合物的或式(II)化合物的医药学上可接受的盐的合成。如流 程6所示，在有效提供式(VI)化合物的条件下用胺处理式(V)化合物。使胺保护基 水解提供式(VII)化合物，在有效提供式(VIII)化合物的条件下使式(VII)化合物 与羧酸偶合。使受保护的羧酸水解提供式(II)化合物。
流程6

流程7提供按照流程6中所陈述的一般程序合成式(II)化合物。在流程7中，使 Fmoc-glu(Obut)OH(14)与已知或市售伯胺或仲胺反应。(15)的Fmoc保护基的水解用 二乙胺在乙腈中进行。随后使胺(16)与羧酸(例如4-联苯甲酸或芴甲酸)偶合且使用 TFA在二氯甲烷中使所产生的叔丁酯(17)水解以提供(18)。
流程7

流程8示范以类似于流程7中所述的程序制备本发明的化合物。使溴苯乙胺或碘苯 乙胺(或溴苯甲胺或碘苯甲胺)与受Fmoc保护的氨基酸(14)偶合。(19)的Fmoc保 护基的移除在碱中进行且使所产生的化合物(20)与4-联苯甲酸(或芴甲酸或其他羧酸) 反应。使溴基或碘基中间物(21)与硼酸酯或锡烷基试剂交叉偶合(通过Suzuki或Stille 方法)得到偶合产物叔丁酯(22)，随后使叔丁酯(22)水解以得到最终羧酸产物(23)。
流程8

流程9示范从溴基化合物以三个步骤制备本发明的化合物。使用Suzuki或Stille偶 合使(25)与硼酸酯或锡烷基化合物交叉偶合得到叔丁酯(26)，随后使叔丁酯(26) 水解为羧酸(27)。
流程9

流程10提供从溴基化合物以三个或四个步骤制备本发明的化合物。使(25)与4- 羟基苯基硼酸发生Suzuki偶合得到中间物(28)。路径A：用烷基卤化物或苯甲基卤化 物使酚型化合物烷基化提供(29)，接着酸水解以得到羧酸(30)。路径B：用醇处理溴 化的化合物(31)以得到(32)，接着酸水解以得到羧酸(33)。路径C：用溴基苯甲基 溴化合物处理中间物(28)以提供(52)，接着用苯基硼酸处理以提供(53)，随后使(53) 酸水解以得到(54)。
流程10

流程11提供以类似于流程10中所述的方式制备本发明的化合物，只是在第一偶合 反应步骤中使用5-溴糠酸。随后使溴基中间物(34)与硼酸反应且使所产生的叔丁酯(35) 在酸中水解提供羧酸(36)。
流程11

流程12提供根据流程11中所述的程序制备本发明的化合物，只是使用6-溴基烟碱 酸与氨基中间物(37)偶合以提供(38)。
流程12

流程13提供根据流程10中所述的程序制备本发明的化合物，只是在Suzuki偶合反 应中使用4-(4，4，5，5)-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺与(25)发生Suzuki偶合反应。 随后用酰基氯化物使氨基中间物(39)酰化且在酸性条件下水解叔丁酯(40)以得到所 要羧酸(41)。
流程13

流程14示范以四个步骤制备本发明的化合物。使用EDC、PyBop、Bop或其他偶合 剂使L-谷氨酸α-叔丁酯γ-乙酯与4-联苯甲酸(4或其他羧酸)反应。使α叔丁酯(42) 在三氟乙酸中水解以良好产率得到α羧酸中间物(43)。用碱(例如三乙胺)和氯甲酸乙 酯，接着用硼氢化钠处理所述酸得到相应醇(44)。随后使所述乙酯在碱性条件下水解 以得到最终产物(45)。
流程14

流程15提供从溴基苯甲酸以四个步骤制备本发明的化合物。使L-谷氨酸二叔丁酯 与溴基苯甲酸(46)偶合。使溴基化合物(47)与4-(4，4，5，5)-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷 -2-基)苯胺发生Suzuki偶合以良好产率得到氨基中间物(48)。用酰基氯化物使所述胺酰 化得到酰化产物(49)，且使所述叔丁酯在酸性条件下水解得到最终二羧酸(50)。
流程15

流程16提供从羧酸以一个步骤制备本发明的化合物。使本发明的羧酸(17)与Bop、 羟胺盐酸盐和DIEA反应以提供异羟肟酸(51)。
流程16

所属领域的技术人员应了解根据本发明，流程1-16可经调适以制备其他化合物和其 他化合物的医药学上可接受的盐。
治疗性投药
当投与动物时，本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐可以纯形式或 作为包含生理学上可接受的载剂或媒剂的组合物的组份来投与。本发明的组合物可使用 包含混合所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋 形剂或稀释剂的方法制备。混合可使用对于混合所述化合物或所述化合物的医药学上可 接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂所熟知的方法实现。
包含本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐的本发明的组合物可经 口投与。本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐也可通过任何其他方便的 途径投与，例如通过输液或团式注射、经由上皮或粘膜皮肤衬层(例如口腔粘膜、直肠 粘膜、阴道粘膜和肠粘膜等)的吸收投与，且可与另一治疗剂一起投与。投药可为全身 或局部投药。可使用多种已知的传递系统，包括囊封于脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。
投药方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜 外、口腔、舌下、脑内、阴道内、经皮、经直肠、通过吸入或局部(尤其是投与到耳、 鼻、眼睛或皮肤)投药。在一些情况下，投药将使得所述化合物或所述化合物的医药学 上可接受的盐释放到血流中。投药方式根据医师的判断加以选择。
在一个实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐是经口投与。
在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐是静脉内投与。
在另一实施例中，可能需要局部投与所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的 盐。这可例如通过在手术期间局部输液，例如在手术后结合绷带局部施用，通过注射， 借助于导管，借助于栓剂或水肿或借助于移植物实现，所述移植物为多孔材料、无孔材 料或凝胶材料，包括膜，诸如硅橡胶(sialastic)膜或纤维。
在某些实施例中，可需要通过任何合适的途径将所述化合物或所述化合物的医药学 上可接受的盐引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，所述途径包括心室内、鞘内注 射、脊旁注射、硬膜外注射、灌肠和接近末梢神经注射。心室内注射可通过例如与诸如 Ommaya储集器的储集器连接的心室内导管而变得容易。
也可采用肺部投药，例如通过使用吸入器或喷雾器且与雾化剂一起调配或经由在碳 氟化合物或合成的肺表面活性物质中灌注来进行。在某些实施例中，所述化合物或所述 化合物的医药学上可接受的盐可用诸如三酸甘油酯的常规粘合剂和赋形剂调配为栓剂。
在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可以微脂粒形 式，尤其脂质体形式传递(参见Langer，Science 1990，249，1527-1533和Treat等人， Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 1989，317-327和353-365)。
在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可以受控释放系 统或持续释放系统形式传递(参见，例如Goodson，在Medical Applications of Controlled Release 1984，第2，115-138卷中)。可使用Langer，Science 1990，249，1527-1533的综述中 所论述的其他受控或持续释放系统。在一个实施例中，可使用泵(Langer，Science 1990， 249，1527-1533；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.1987，14，201；Buchwald等人，Surgery 1980，88，507；和Saudek等人，N.Engl.J Med.1989，321，574)。在另一实施例中，可使 用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编，1974)； Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball， eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.1983，2，61；Levy 等人，Science 1935，228，190；During等人，Ann.Neural.1989，25，351；和Howard等人， J.Neurosurg.1989，71，105)。
在另一实施例中，受控或持续释放系统可接近所述化合物或所述化合物的医药学上 可接受的盐的目标(例如生殖器官)置放，因此仅需要全身性剂量的一小部分。
本发明的组合物视情况可包含合适量的生理学上可接受的赋形剂。
所述生理学上可接受的赋形剂可为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合 成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述生理学上可接受的赋形剂 可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态氧化硅、尿素等。另外，可 使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当投与动物时，所述 生理学上可接受的赋形剂为无菌的。所述生理学上可接受的赋形剂应在制造和储存条件 下稳定且应防止微生物的污染作用。当所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐 经静脉内投与时，水是特别适用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可用作液 体赋形剂，特别用于可注射溶液。合适的生理学上可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、 乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑 石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。需要时本发明的组合物也 可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可使用液体载剂。本发明化合物或本发 明化合物的医药学上可接受的盐可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如水、 有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油剂或脂肪)中。液体载剂可含有其他合 适的医药添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、 增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和非经肠投药的液体 载剂的合适实例包括水(特别含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素 钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物，和油(例如分馏椰子油 和花生油)。对于非经肠投药来说，所述载剂也可为油性酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸 异丙酯。将无菌液体载剂用于适于非经肠投药的无菌液态组合物中。用于加压组合物的 液体载剂可为卤代烃或其他医药学上可接受的推进剂。
本发明的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、球粒、胶囊剂、含有液 体的胶囊剂、散剂、持续释放配方、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液形式或任何 其他适合使用的形式。在一个实施例中，所述组合物呈胶囊剂形式。合适的生理学上可 接受的赋形剂的其他实例在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro编，第19版，1995)中描述。
在一个实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐根据常规程序调 配为适于经口投与人类的组合物。用于经口传递的组合物可呈(例如)片剂、含片、颊 形式、药片、水性或油性悬浮液或溶液、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊剂、糖浆或酏剂形 式。经口投与的组合物可含有一种或一种以上药剂(例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜 糖或糖精；调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂)以提供医药学 上适口的制剂。在散剂中，所述载剂可为细粉状固体，其与细粉状的化合物或所述化合 物的医药学上可接受的盐混合。在片剂中，将所述化合物或所述化合物的医药学上可接 受的盐与具有必要压缩性质的载剂以合适比例混合且压缩成所要形状和尺寸。所述散剂 和片剂可含有至多达约99％的所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
胶囊剂可含有所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐与惰性填料和/或稀 释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释剂诸如医药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、 马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素(诸如结晶和微晶纤维素)、 面粉、明胶、树胶等。
片剂配方可通过常规压缩、湿法造粒或干法造粒方法制造且利用医药学上可接受的 稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改质剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂(包 括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、 明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯 吡咯烷、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗 糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离 子交换树脂)。表面改质剂包括非离子型和阴离子型表面改质剂。表面改质剂的代表性 实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、 硬脂酸钙、十八烷醇、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨糖醇 酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。
此外，当呈片剂或丸剂形式时，所述组合物可经包衣以延迟崩解且在胃肠道中吸收， 由此提供在延长时间内的持续作用。包围渗透压活性驱动化合物或所述化合物的医药学 上可接受的盐的选择性渗透膜也适用于经口投与的组合物。在这些后期平台中，来自包 围胶囊剂的环境的流体可由驱动化合物吸取，所述化合物溶涨以通过孔转移药剂或药剂 组合物。这些传递平台可提供与立即释放配方的尖峰曲线相反的基本零阶的传递曲线。 也可使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延时材料。口服组合物可包括标准赋形 剂，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施例 中，所述赋形剂为医药等级。
在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可经调配用于静 脉内投药。通常，用于静脉内投药的组合物包含无菌等渗水性缓冲剂。必要时，所述组 合物也可包括增溶剂。用于静脉内投药的组合物视情况可包括诸如利多卡因(lignocaine) 的局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成分单独提供或混合在一起以单位剂 型提供，例如呈在指明活性剂量的诸如安瓿或药囊的密闭容器中的冷冻干燥散剂、无水 浓缩物形式。在所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐将通过输液投与的情况 下，其可例如用含有无菌医药等级的水或盐水的输液瓶分配。在所述化合物或所述化合 物的医药学上可接受的盐通过注射投与的情况下，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以 便可在投药之前混合所述成分。
在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可通过使用经皮 贴片经皮投与。经皮投药包括穿过身体表面和包括上皮细胞和粘膜组织的身体通道的内 部粘膜投药。所述投药可使用于洗液、乳膏剂、泡沫体、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(例 如直肠或阴道栓剂)中的本发明化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐进行。
经皮投药可通过使用含有所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐和载剂 的经皮贴片实现，所述载剂对所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐具有惰 性，对皮肤无毒且允许经皮肤传递药剂到血流中以便全身性吸收。所述载剂可呈许多种 形式，诸如乳膏剂或软膏剂、糊剂、凝胶剂或封闭装置。乳膏剂和软膏剂可为粘性液体 或水包油型或油包水型的半固体乳液。由分散在石油或亲水性石油中含有活性成分的吸 收性粉末组成的糊剂也可以是合适的。多种封闭装置可用以释放所述化合物或所述化合 物的医药学上可接受的盐到血流中，诸如覆盖含有所述化合物或所述化合物的医药学上 可接受的盐(有或没有载剂)的储集器或含有所述活性成分的基质的半透膜。
本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐可以常规栓剂形式经直肠或 经阴道投药。栓剂配方可由包括可可脂(添加或不添加改变栓剂熔点的蜡)和甘油的常 规物质制造。也可使用水溶性栓剂基质，诸如具有各种分子量的聚乙二醇。
所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可通过受控释放或持续释放方式 或通过所属领域的一般技术人员已知的传递装置投与。可使用所述剂型以使用(例如) 羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透压系统、多层包衣、微粒、 脂质体、微球体或其组合来提供一种或一种以上活性成分的受控或持续释放从而提供变 化比例的所要释放概况。所属领域的技术人员已知的合适受控或持续释放配方(包括本 文所述的配方)可容易地选择以供本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适于经口 投药的单一单位剂型，诸如(但不限于)适于受控或持续释放的片剂、胶囊剂、软胶囊 和囊锭。
在一个实施例中，受控或持续释放组合物包含用以用最少次数治疗或预防金属蛋白 酶相关病症的最小量的所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。受控或持续释 放组合物的优点包括药物活性延长、给药频率降低和所治疗动物的顺从性增加。另外， 受控或持续释放组合物可有利地影响作用的起始时间或其他特征，诸如所述化合物或所 述化合物的医药学上可接受的盐的血液含量，且因此可降低不利副作用的出现率。
受控或持续释放组合物最初可释放即时产生所要治疗或预防效应的量的所述化合 物或所述化合物的医药学上可接受的盐，且逐渐并不断释放在延长时间段内维持所述治 疗或预防效应水平的其他量的所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。为了在 体内维持所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐的恒定含量，所述化合物或所 述化合物的医药学上可接受的盐可以置换正代谢并从体内排泄的所述化合物或所述化 合物的医药学上可接受的盐的量的速率从剂型中释放。活性成分的受控或持续释放可由 多种条件刺激，所述条件包括(但不限于)pH值变化、温度变化、酶的浓度或可用性、 水的浓度或可用性或其他生理条件或化合物。
在某些实施例中，本发明涉及本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐 的前药。前药的多种形式在所属领域中已知，例如在以下文献中论述的前药：Bundgaard 编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人编，Methods in Enzymology，第4 卷，Academic Press(1985)；Kgrogsgaard-Larsen等人编，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development第5章，113-191(1991)；Bundgaard 等人，Journal of Drug Delivery Reviews 1992，8，1-38；Bundgaard等人，J.Pharmaceutical Sciences 1988，77，285和以下各页；和Higuchi和Stella编，Prodrugs as Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐的量为有效治疗或预防金属蛋白 酶相关病症的量。另外，视情况可采用活体外或活体内检定来帮助确定最佳剂量范围。 待采用的精确剂量也可取决于投药途径、病状、所治疗病状的严重性以及与所治疗个体 有关的其他身体因素，且可根据保健医师的判断来决定。等效剂量可在不同时间段内投 与，包括(但不限于)约每2小时一次、约每6小时一次、约每8小时一次、约每12 小时一次、约每24小时一次，约每36小时一次，约每48小时一次，约每72小时一次， 约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每月一次和约每两月一次。对应于完整 治疗过程的剂量的数目和频率将根据保健医师的判断确定。本文所述的有效剂量是指所 投与的总量；也就是说如果投与一种以上化合物或化合物的医药学上可接受的盐，则有 效剂量对应于所投与的总量。
所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐有效治疗或预防金属蛋白酶相关 病症的量将通常在约0.001毫克/千克体重/日到约250毫克/千克体重/日的范围内，在一 个实施例中，在约1毫克/千克体重/日到约250毫克/千克体重/日的范围内，在另一实施 例中，在约1毫克/千克体重/日到约50毫克/千克体重/日的范围内，且在另一实施例中， 在约1毫克/千克体重/日到约20毫克/千克体重/日的范围内。
在一个实施例中，所述医药组合物呈单位剂型形式，例如呈片剂、胶囊剂、散剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在所述形式中，将组合物再分成含有适当量 活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如袋装散剂、小瓶、安瓿、预 装填注射器或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊剂或片剂本身，或其可为适 当数量的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg到约250 mg/kg，且可以单一剂量或以两次或两次以上的分次剂量给与。
所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可在于人类体内使用前对于所要 治疗或预防活性进行活体外或活体内检定。可使用动物模型系统来证明安全性和有效 性。
因此，在一个实施例中，本发明提供一种包含有效量的本发明化合物或本发明化合 物的医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂的组合物。
在另一实施例中，所述医药学上可接受的载剂适于经口投药且所述组合物包含经口 剂型。
治疗性或预防性用途
在一个实施例中，本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐适用作金属 蛋白酶调节剂。因此，本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐可用于治疗 患有金属蛋白酶相关病症的动物。
在一个实施例中，本发明提供治疗金属蛋白酶相关病症的方法，所述方法包含向有 此需要的动物投与有效治疗金属蛋白酶相关病症的量的式(I)或式(II)的化合物或所 述化合物的医药学上可接受的盐。在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学 上可接受的盐具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)。
在一个实施例中，所述金属蛋白酶为基质金属蛋白酶或聚蛋白多糖酶。
在另一实施例中，所述聚蛋白多糖酶为聚蛋白多糖酶-1或聚蛋白多糖酶-2。
在一个实施例中，所述金属蛋白酶相关病症是选自由以下病症组成的群组：关节炎 病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年 龄相关的黄斑部变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱 炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、 肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、发炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨 质减少和牙周疾病。
在另一实施例中，所述金属蛋白酶相关病症为骨关节炎。
在一个实施例中，本发明涉及调节有此需要的动物体内的金属蛋白酶活性的方法， 所述方法包含使所述金属蛋白酶与有效量的式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的 医药学上可接受的盐接触。在一个实施例中，所述方法进一步包含测定金属蛋白酶的活 性。在一个实施例中，测定金属蛋白酶活性的步骤在使金属蛋白酶与所述化合物或所述 化合物的医药学上可接受的盐接触的步骤之前执行。在另一实施例中，测定金属蛋白酶 活性的步骤在使金属蛋白酶与所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐接触的 步骤之后执行。在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐具有 式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)。
式(I)或式(II)的化合物和所述化合物的医药学上可接受的盐也适用于制造供治 疗动物体内金属蛋白酶相关病症用的药物。在另一实施例中，所述化合物或所述化合物 的医药学上可接受的盐具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)。
因此，在一个实施例中，本发明提供式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医 药学上可接受的盐用于制造供治疗金属蛋白酶相关病症用的药物的用途。在另一实施例 中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)。
在一个实施例中，所述金属蛋白酶为基质金属蛋白酶或聚蛋白多糖酶。
在另一实施例中，所述聚蛋白多糖酶为聚蛋白多糖酶-1或聚蛋白多糖酶-2。
在一个实施例中，所述金属蛋白酶相关病症是选自由以下病症组成的群组：关节炎 病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年 龄相关的黄斑部变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱 炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、 肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、发炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨 质减少和牙周疾病。
在另一实施例中，所述金属蛋白酶相关病症为骨关节炎。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或所述化合物的医药学上 可接受的盐用于制造供调节金属蛋白酶活性用的药物的用途。在一个实施例中，所述药 物也用于测定受体的活性。在另一实施例中，所述化合物或所述化合物的医药学上可接 受的盐具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)。
实例
流程1

实例1：N-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-谷氨酸

步骤A：2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-戊二酸二乙酯
将2-氯嘧啶(0.72g，6.3mmol)和N-(4-氨基苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(2.04g， 6.3mmol，1当量)溶解于DMF(4mL)中且将所得混合物加热到110℃历时3小时。 如由TLC测定反应已完成。使混合物冷却到室温且在乙酸乙酯和水之间分溶。将有机相 用盐水洗涤，经MgSO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过管柱色谱(硅胶，50％ EtOAc/己烷)纯化以提供1.75g所要产物2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-戊二酸二 乙酯，产率69％。MS(ESI)m/z 399。
步骤B：N-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-谷氨酸
将2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-戊二酸二乙酯(250mg，0.62mmol)在THF (4mL)中的溶液添加到MeOH(4mL)中，接着添加1N NaOH溶液(5mL，5mmol， 8当量)。在室温下搅拌混合物过夜。如由HPLC测定反应已完成。通过旋转蒸发移除溶 剂且添加少量水(5mL)以产生均匀溶液。逐滴添加1N HCl，直到溶液的pH值达到4。 通过过滤收集固体沉淀物，将其用EtOAc洗涤且在真空烘箱中干燥。分离到产物N-[4-(嘧 啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-谷氨酸(120mg)，产率45％。MS(ESI)m/z 343。
流程2

实例2：N-(1，1′-联苯-4-基羰基)-D-谷氨酸

步骤A：2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二乙酯
将4-联苯甲酸(670mg，3.4mmol)和(809mg，3.4mmol，1当量)在无水DMF (20mL)中的溶液添加到EDCI(801mg，5.1mmol，1.5当量)、三乙胺(853mg，8.4mmol， 2.5当量)和DMAP(82mg，0.7mmol，20％)中。在室温下搅拌混合物过夜。如由TLC 测定反应已完成。将混合物用EtOAc稀释且用H2O、盐水洗涤且经硫酸镁干燥。移除溶 剂且使残余物经受管柱色谱(硅胶，50％EtOAc/己烷)。分离到660mg所要产物2-[(联 苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二乙酯，产率51％。MS(ESI)m/z 382。
步骤B：N-(1，1′-联苯-4-基羰基)-D-谷氨酸
将2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二乙酯(250mg，0.65mmol)在THF(6mL)中 的溶液添加到MeOH(6mL)中，接着添加1N NaOH溶液(5.2mL，5.2mmol，8当 量)。在室温下搅拌混合物过夜。如由HPLC测定反应已完成。通过旋转蒸发移除溶剂 且添加少量水(5mL)以产生均匀溶液。逐滴添加1N HCl，直到溶液的pH值达到4。 通过过滤收集固体沉淀物，将其用EtOAc洗涤且在真空烘箱中干燥。分离到产物N-(1，1′- 联苯-4-基羰基)-D-谷氨酸(189mg)，产率89％。MS(ESI)m/z 326。
流程3

实例3：N2-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：4-氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-丁酸叔丁酯
在N2下将4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(1.80g，8.4mmol，1当量)和EDCI(2.41g， 12.6mmol，1.5当量)溶解于DMF(60mL)中。在室温下搅拌混合物20分钟，接着添 加H-Glu(OtBu)-NH2(2g，8.4mmol，1当量)、Et3N(2.92mL，20.9mmol，2.5当量) 和DMAP(0.512g，4.2mmol，0.5当量)。在室温下使混合物搅拌过夜。如由TLC测定 反应已完成。通过旋转蒸发移除DMF且将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用盐水洗 涤且经MgSO4干燥。通过旋转蒸发移除大部分溶剂且在溶剂蒸发期间固体从混合物中 沉淀。通过过滤收集固体且将其用EtOAc洗涤。获得823mg 4-氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2- 基氨基)-苯甲酰基氨基]-丁酸叔丁酯，产率25％。MS(ESI)m/z 400。
步骤B：N2-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
将4-氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-丁酸叔丁酯溶解于二氯乙烷 (10mL)中，接着添加TFA(5mL)。在室温下搅拌混合物4小时。TLC指示反应已完 成。随后通过旋转蒸发移除溶剂且将残余物用EtOAc洗涤。通过过滤收集固体和使其在 真空烘箱中干燥过夜。以定量产率获得4-氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨 基]-丁酸(285mg)。MS(ESI)m/z 344。
实例4：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-D-α-谷氨酰胺
根据类似于实例3中所述的程序制备标题化合物。产率95％，MS(ESI)m/z 327。
流程5

实例5：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-羟基丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸1-叔丁酯5-甲酯
将4-联苯甲酸(3.57g，18mmol，1.0当量)在DMF(40mL)中的溶液添加到EDCI (4.28g，22.3mmol，1.24当量)中且在室温下搅拌0.5小时。添加H-Glu(OMe)Ot-Bu (5.02g，19.8mmol，1.1当量)，接着添加Et3N(6.77mL，48.6mmol，2.7当量)和DMAP (330mg，2.7mmol，15％)。在N2下搅拌混合物过夜。如由TLC测定反应已完成。将 反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将有机层分离且随后 经MgSO4干燥。浓缩后，将粗产物通过管柱色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化以提 供3.2g 2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸1-叔丁酯5-甲酯，产率44.7％。MS(ESI)m/z 396。
步骤B：2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯
在室温下将2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸1-叔丁酯5-甲酯(1.5g，3.8mmol)在二 氯乙烷(26mL)中的溶液添加到TFA(13mL)中。搅拌混合物4小时，且TLC指示 反应已完成。通过旋转蒸发移除溶剂。在真空下干燥由此获得的固体以提供1.128g 2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯[G9591-161-1]，产率87％。MS(ESI)m/z 342。
步骤C：4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-4-(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-丁酸甲酯
将2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯(400mg，1.2mmol，1当量)在DMF(10 mL)中的溶液添加到EDCI(337mg，1.8mmol，1.5当量)中。在室温下在N2下搅拌 溶液40min。添加4-氨基-1-丁醇(0.11mL，1.2mmol，1当量)，接着添加Et3N(0.41mL， 2.9mmol，2.5当量)和DMAP(72mg，0.59mmol，0.5当量)。在N2下搅拌混合物过 夜。随后将反应混合物倾入冷水中且使固体从溶液中沉淀。通过过滤收集固体且在真空 下干燥以得到229mg 4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-4-(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-丁酸甲酯，产 率47％。MS(ESI)m/z 413。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-羟基丁基)-L-α-谷氨酰胺
将4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-4-(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-丁酸甲酯(229mg，0.56 mmol，1当量)在THF(10mL)和MeOH(2.8mL)中的溶液添加到1N NaOH(2.8mL， 2.8mmol，5当量)中。在室温下搅拌溶液2.5小时。TLC指示反应已完成后，蒸发溶 剂且将残余物溶解于H2O中。使用1N HCl调整溶液的pH值到3后，固体从溶液中沉 淀。通过过滤收集固体且将其用水洗涤。干燥后，分离到120mg N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-N1-(4-羟基丁基)-L-α-谷氨酰胺，产率54.1％。MS(ESI)m/z 399。
实例6：
根据类似于实例5中所述的程序制备以下化合物。
实例6A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-1-基-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酸甲酯
如上所述根据实例5中的程序，只是使用PyBop/DIEA(或Bop/DIEA)。MS(ESI)m/z 457.2；MS(ESI)m/z 913.4；HRMS：C28H28N2O4+H+的计算值：457.21218；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：457.21403。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 441.2；MS(ESI)m/z 883.3；HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值： 443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19699。
实例6B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-L-α-谷氨酸甲酯
如上所述根据实例5中的程序，只是使用PyBop/DIEA(或Bop/DIEA)。MS(ESI)m/z 413.1；MS(ESI)m/z 825.2；HRMS：C23H28N2O5+H+的计算值：413.20710；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：413.20705。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 399.1；MS(ESI)m/z 797.3；HRMS：C22H26N2O5+H+的计算值： 399.19145；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：399.19217。
实例6C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1，3，3-四甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1，3，3-四甲基丁基)-L-α-谷氨酸甲酯
如上所述根据实例5中的程序，只是使用PyBop/DIEA(或Bop/DIEA)。MS(ESI)m/z 453.2；MS(ESI)m/z 905.4；HRMS：C27H36N2O4+H+的计算值：453.27478；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.27588。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1，3，3-四甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 439.2；MS(ESI)m/z 877.4；HRMS：C26H34N2O4+H+的计算值： 439.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.25974。
实例6D：N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：5-甲基-N-(9H-芴-2-基羰基)-L-谷氨酸1-叔丁酯
如上所述根据实例5中的程序，只是使用2-芴甲酸。MS(ESI)m/z 410.2；MS(ESI) m/z 819.4；HRMS：C24H27NO5+Na+的计算值：432.17814；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)： 432.17902。
步骤B：(2S)-2-[(9H-芴-2-基羰基)氨基]-5-甲氧基-5-氧代戊酸
MS(ESI)m/z 354.1；MS(ESI)m/z 707.3；HRMS：C20H19NO5+H+的计算值： 354.13360；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：354.13428。
步骤C：N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酸甲酯
MS(ESI)m/z 485.3；MS(ESI)m/z 969.5；MS(ESI)m/z 507.3；HRMS：C30H32N2O4+ Na+的计算值：507.22543；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：507.22863。
步骤D：N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 471.3；MS(ESI)m/z 941.5。
实例6E：N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：如上所述根据实例5中的程序，只是使用2-芴甲酸。
步骤C：N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酸甲酯
MS(ESI)m/z 519.2；MS(ESI)m/z 1037.5；HRMS：C30H31ClN2O4+H+的计算值： 519.20451；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.20406。
步骤D：N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 505.2；MS(ESI)m/z 1009.5。
流程7

实例7：N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-(1，1-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰 胺
步骤A：N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α- 谷氨酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将Fmoc-L-Glu-(OtBu)-OH(2.127g，5mmol)溶解于DMF (10mL)中且在室温下在氮下搅拌。将PyBOP(2.6g，5mmol)添加到搅拌混合物中， 接着逐滴添加胡椒胺(0.755g，5mmol)和DIEA(1.2等量)。在室温下在氮下搅拌混 合物过夜(18-24小时)。随后将反应混合物倾入150mL水中且收集固体且将其用水洗 涤。随后将湿固体溶解于乙酸乙酯(约500mL)中且用10％HCl(水溶液)、NaHCO3 (饱和)和NaCl(饱和)连续洗涤。将有机相经MgSO4(无水)干燥且浓缩。将粗产物 再溶解于丙酮中且添加己烷。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤且在真空干燥器中干燥过 夜以得到1.56g呈精细白色固体状的N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-[(9H-芴 -9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 559.1；HRMS：C32H34N2O7+H+的 计算值：559.24388；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：559.24348。
步骤B：N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
将Fmoc-酯产物(1.5g，2.7mmol)(部分)溶解于乙腈(17mL)中且在室温下在 氮下搅拌。添加二乙胺(4.2mL)约30min后，混合物完全溶解且将其搅拌2小时。反 应完成后，将混合物通过旋转蒸发器小心在减压下浓缩(＜30℃)。随后粗产物(澄清油) 通过短的快速管柱过滤。所述管柱从5％丙酮/CH2Cl2起始梯度洗脱直到移除Fmoc副产 物，且匀变到50％丙酮/CH2Cl2，同时洗脱产物。收集所要洗脱份且浓缩得到0.8g澄清 油。MS(ESI)m/z 337.1；HRMS：C17H24N2O5+H+的计算值：337.17580；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：337.17605。
步骤C：N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酸 叔丁酯
将游离胺(0.36g，1.07mmol)溶解于DMF(5mL)中且在室温下在氮下搅拌。在 强烈搅拌下添加4-联苯甲酸(0.557g，1.07mmol)，接着添加PyBOP试剂(0.21g，1.07 mmol)。冷却反应混合物到0℃且逐滴添加DIEA(1.2当量)。在14-24小时内反应完成。 随后将反应混合物倾入100mL水中且收集固体。将固体再溶解于乙酸乙酯中且用10％ HCl(水溶液)、NaHCO3(饱和)和NaCl(饱和)洗涤。将有机相经Na2SO4(无水) 干燥且浓缩。添加丙酮到残余物中且用己烷稀释。收集沉淀物且将其在真空干燥器中干 燥过夜以得到0.4g所要产物。MS(ESI)m/z 517.2；HRMS：C30H32N2O6+H+的计算值： 517.23331；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.23311。
步骤D：N1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰 胺
将所述叔丁酯(0.31g，0.6mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中且在室温下在氮下搅 拌。将溶解于CH2Cl2(4mL)中的三氟乙酸(4mL)添加到所述溶液中且将浅黄色溶 液在室温下搅拌2小时。蒸发混合物且用甲苯(10mL)稀释，蒸发以完全移除TFA。 获得固体且将其溶解于稍微温热的最小量的丙酮(约25-50mL)中且添加己烷。收集白 色固体且在真空干燥器中干燥以产生0.214g产物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS： C26H24N2O6+H+的计算值：461.17071；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.1704。
实例8：
根据类似于实例7的程序制备以下化合物。
实例8A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环己基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-环己基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 507.2；HRMS：C30H38N2O5+H+的计算值：507.28535；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：507.28583。
步骤B：N1-环己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 285.2；HRMS：C15H28N2O3+H+的计算值：285.21727；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：285.21644。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 465.2；HRMS：C28H36N2O4+H+的计算值：465.27478；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：465.27386。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环己基-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C24H28N2O4+H+的计算值：409.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 409.21163。
实例8B：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环丙基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-环丙基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 465.1；HRMS：C27H32N2O5+H+的计算值：465.23840；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：465.23816。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 423.2；HRMS：C25H30N2O4+H+的计算值：423.22783；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：423.22725。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环丙基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 367.1；MS(ESI)m/z 733.2；HRMS：C21H22N2O4+H+的计算值： 367.16523；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：367.16454。
实例8C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-丁基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-丁基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 481.2；MS(ESI)m/z 503.2；HRMS：C28H36N2O5+H+的计算值： 481.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：481.26789。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-丁基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 439.1；MS(ESI)m/z 877.3；HRMS：C26H34N2O4+H+的计算值： 439.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：439.25884。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-丁基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 381.2；MS(ESI)m/z 763.3；HRMS：C22H26N2O4+H+的计算值： 383.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：383.19514。
实例8D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 533.2；HRMS：C31H33FN2O5+H+的计算值：533.24463；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：533.24546。
步骤B：N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 311.1；HRMS：C16H23EN2O3+H+的计算值：311.17655；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：311.17696。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 491.2；HRMS：C29H31FN2O4+H+的计算值：491.23406；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：491.23339。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 435.1；HRMS：C25H23FN2O4+H+的计算值：435.17146；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：435.17056。
实例8E：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环辛基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-环辛基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 535.2；HRMS：C32H42N2O5+H+的计算值：535.31665；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：535.31782。
步骤B：N1-环辛基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI_FT)m/z 313.24821；MS(ESI_FT)m/z 313.24857；HRMS：C17H32N2O3+H+ 的计算值：313.24857；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：313.24821。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环辛基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 493A；MS(ESI)m/z 985.6；HRMS：C30H40N2O4+H+的计算值： 493.30608；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：493.30412。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环辛基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 437.3；MS(ESI)m/z 873.6；HRMS：C26H32N2O4+H+的计算值： 437.24348；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：437.24272。
实例8F：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 575.3；MS(ESI)m/z 1149.6；HRMS：C33H38N2O7+H+的计算值： 575.27518；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：575.27609。
步骤B：N1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI+)m/z 353.2；MS(ESI+)m/z 297.1；HRMS：C18H28N2O5+H+的计算值： 353.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：353.20629。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI+)m/z 533.3；HRMS：C31H36N2O6+H+的计算值：533.26461；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：533.26323。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-)m/z 475.3；HRMS：C27H28N2O6+H+的计算值：477.20201；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：477.20053。
实例8G：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环戊基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-环戊基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI+)m/z 493.3；MS(ESI+)m/z 437.2；HRMS：C29H36N2O5+H+的计算值： 493.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：493.26812。
步骤B：N1-环戊基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 271.2；HRMS：C14H26N2O3+H+的计算值：271.20162；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：271.202。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环戊基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 451.3；MS(ESI)m/z 901.6；HRMS：C27H34N2O4+H+的计算值： 451.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：451.25803。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-环戊基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 395.2；MS(ESI)m/z 789.4；HRMS：C23H26N2O4+H+的计算值： 395.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：395.19564。
实例8H：N1-金刚烷基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-2-金刚烷基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 559.4；MS(ESI)m/z 1117.7；HRMS：C34H42N2O5+H+的计算值： 559.31665；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：559.31524。
步骤B：N1-2-金刚烷基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 337.2；MS(ESI)m/z 673.5；HRMS：C19H32N2O3+H+的计算值： 337.24857；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：337.2475。
步骤C：N1-2-金刚烷基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.6；HRMS：C32H40N2O4+H+的计算值： 517.30608；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.30505。
步骤D：N1-金刚烷基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.3；MS(ESI)m/z 921.5；HRMS：C28H32N2O4+H+的计算值： 461.24348；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.24227。
实例8I：N1-(2-金刚烷基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(2-金刚烷基甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯 MS(ESI)m/z 573.3；MS(ESI)m/z 1145.5；HRMS：C35H44N2O5+H+的计算值： 573.33230；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：573.33089。
步骤B：N1-(2-金刚烷基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 351.2；HRMS：C20H34N2O3+H+的计算值：351.26422；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：351.26491。
步骤C：N1-(2-金刚烷基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 531.3；MS(ESI)m/z 1061.4；HRMS：C33H42N2O4+H+的计算值： 531.32173；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：531.32031。
步骤D：N1-(2-金刚烷基甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 475.2；MS(ESI)m/z 949.3；HRMS：C29H34N2O4+H+的计算值： 475.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：475.25734。
实例8J：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-甲氧基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 483.2；MS(ESI)m/z 965.3；HRMS：C27H34N2O6+H+的计算值： 483.24896；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：483.24851。
步骤B：N1-(2-甲氧基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 261.1；HRMS：C12H24N2O4+H+的计算值：261.18088；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：261.18071。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 441.2；MS(ESI)m/z 881.3；HRMS：C25H32N2O5+H+的计算值： 441.23840；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：441.23803。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 385.1；MS(ESI)m/z 769.2；HRMS：C21H24N2O5+H+的计算值： 385.17580；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：385.17538。
实例8K：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 545.2；MS(ESI)m/z 1089.3；HRMS：C32H36N2O6+H+的计算值： 545.26461；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：545.26277。
步骤B：N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 323.2；HRMS：C17H26N2O4+H+的计算值：323.19653；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：323.19702。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.4；HRMS：C30H34N2O5+H+的计算值； 503.25405；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：503.25435。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.2；MS(ESI)m/z 891.5；HRMS：C26H26N2O5+H+的计算值： 447.19145；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：447.19235。
实例8L：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔 丁酯
MS(ESI)m/z 589.2；MS(ESI)m/z 1177.3；HRMS：C34H40N2O7+H+的计算值： 589.29083；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：589.28932。
步骤B：N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 367.2；HRMS：C19H30N2O5+H+的计算值：367.22275；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：367.22308。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 547.3；MS(ESI)m/z 1093.4；HRMS：C32H38N2O6+H+的计算值： 547.28026；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：547.280241。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 491.2；MS(ESI)m/z 981.2；HRMS：C28H30N2O6+H+的计算值： 491.21766；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：491.21697。
实例8M：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 559.2；MS(ESI)m/z 1117.3；HRMS：C33H38N2O6+H+的计算值： 559.28026；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：559.27899。
步骤B：N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 337.1；MS(ESI)m/z 673.3；HRMS：C18H28N2O4+H+的计算值： 337.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：337.21196。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 517.2；MS(ESI)m/z 1033.4；HRMS：C31H36N2O5+H+的计算值： 517.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.26875。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.3；HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值： 461.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.2062。
实例8N：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 565.2；MS(ESI)m/z 1129.4；HRMS：C35H36N2O5+H+的计算值： 565.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：565.26849。
步骤B：N1-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 343.1；MS(ESI)m/z 685.3；HRMS：C20H26N2O3+H+的计算值： 343.20162；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：343.2014。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 523.2；MS(ESI)m/z 1045.4；HRMS：C33H34N2O4+H+的计算值： 523.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：523.2583。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(1-萘基甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 467.2；MS(ESI)m/z 933.3；HRMS：C29H26N2O4+H+的计算值： 467.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：467.19528。
实例8O：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.1；MS(ESI)m/z 1057.4；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值： 529.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：529.26804。
步骤B：N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 307.1；MS(ESI)m/z 613.3；HRMS：C17H26N2O3+H+的计算值： 307.20162；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：307.20079。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C30H34N2O4+H+的计算值：487.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 487.25842。
步骤D：N2-(1，1′-联苯4-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H26N2O4+H+的计算值：431.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 431.19568。
实例8P：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氯酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 505.2；HRMS：C29H32N2O6+H+的计算值：505.23331；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：505.23263。
步骤B：N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C14H22N2O4+H+的计算值：283.16523；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 283.16497。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C27H30N2O5+H+的计算值：463.22275；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 463.22212。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-呋喃基甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C23H22N2O5+H+的计算值：407.16015；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 407.15957。
实例8Q：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 545.3；MS(ESI)m/z 1089.5；HRMS：C32H36N2O6+H+的计算值： 545.26461；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：545.26286。
步骤B：N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 323.3；MS(ESI)m/z 645.7；HRMS：C17H26N2O4+H+的计算值： 323.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：323.19687。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.5；HRMS：C30H34N2O5+H+的计算值： 503.25405；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：503.25322。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 447.2；MS(ESI)m/z 893.3；HRMS：C26H26N2O5+H+的计算值： 447.19145；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：447.19079。
实例8R：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 605.2；MS(ESI)m/z 1209.4；HRMS：C34H40N2O8+H+的计算值： 605.28574；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：605.28453。
步骤B：N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 383.1；MS(ESI)m/z 765.3；HRMS：C19H30N2O6+H+的计算值： 383.21766；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：383.21755。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 563.3；MS(ESI)m/z 1125.5；HRMS：C32H38N2O7+H+的计算值： 563.27518；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：563.2744。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507.2；MS(ESI)m/z 1013.4；HRMS：C28H30N2O7+H+的计算值： 507.21258；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：507.21179。
实例8S：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(2，4-二氯苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 583.1；HRMS：C31H32Cl2N2O5+H+的计算值：583.17610；实验值 (ESI_FT，[M+H]1+)：583.1742。
步骤B：N1-(2，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 361.1；MS(ESI)m/z 721.2；HRMS：C16H22Cl2N2O3+H+的计算值： 361.10802；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：361.10891。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 541.2；MS(ESI)m/z 1081.3；HRMS：C29H30Cl2N2O4+H+的计算值： 541.16554；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：541.16693。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.1；MS(ESI)m/z 967.2；HRMS：C25H22Cl2N2O4+H+的计算值： 485.10294；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：485.10231。
实例8T：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 599.1；MS(ESI)m/z 1197.3；HRMS：C32H33F3N2O6+H+的计算值： 599.23635；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：599.23521。
步骤B：N1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 377.1；HRMS：C17H23F3N2O4+H+的计算值：377.16827；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：377.16901。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 557.2；MS(ESI)m/z 1113.4；HRMS：C30H31F3N2O5+H+的计算值： 557.22578；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：557.22537。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 501.2；MS(ESI)m/z 1001.3；HRMS：C26H23F3N2O5+H+的计算值： 501.16318；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：501.16263。
实例8U：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 599.2；MS(ESI)m/z1197.4；HRMS：C32H33F3N2O6+H+的计算值： 599.23635；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：599.23596。
步骤B：N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 377.1；MS(ESI)m/z 753.3；HRMS：C17H23F3N2O4+H+的计算值： 377.16827；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：377.1691。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 557.2；MS(ESI)m/z 1113.4；HRMS：C30H31F3N2O5+H+的计算值： 557.22578；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：557.22558。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.1；MS(ESI)m/z 999.3；HRMS：C26H23F3N2O5+H+的计算值： 501.16318；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：501.16265。
实例8V：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(甲硫基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[4-(甲硫基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 561.2；MS(ESI)m/z 1121.4；HRMS：C32H36N2O5S+H+的计算值： 561.24177；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：561.24183。
步骤B：N1-[4-(甲硫基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 339.2；MS(ESI)m/z 677.3；HRMS：C17H26N2O3S+H+的计算值： 339.17369；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：339.1748。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(甲硫基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 519.2；MS(ESI)m/z 1037.4；HRMS：C30H34N2O4S+H+的计算值： 519.23120；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：519.23078。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-(甲硫基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.1；MS(ESI)m/z 923.3；HRMS：C26H26N2O4S+H+的计算值： 463.16860；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：463.16807。
实例8W：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-苯氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 607.3；MS(ESI)m/z 1213.5；HRMS：C37H38N2O6+H+的计算值： 607.28026；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：607.27904。
步骤B：N1-(4-苯氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 385.2；MS(ESI)m/z 769.4；HRMS：C22H28N2O4+H+的计算值： 385.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：385.21141。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 565.3；MS(ESI)m/z 1129.5；HRMS：C35H36N2O5+H+的计算值： 565.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：565.27062。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507.2；MS(ESI)m/z 1015.4；HRMS：C31H28N2O5+H+的计算值： 509.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：509.20657。
实例8X：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 559.3；MS(ESI)m/z 1117.6；HRMS：C33H38N2O6+H+的计算值： 559.28026；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：559.28074。
步骤B：N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 337.2；HRMS：C18H28N2O4+H+的计算值：337.21218；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：337.21275。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.6；HRMS：C31H36N2O5+H+的计算值： 517.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.27068。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.4；HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值： 461.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.20723。
实例8Y：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 575.3；MS(ESI)m/z 1149.5；HRMS：C33H38N2O7+H+的计算值： 575.27518；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：575.275181。
步骤B：N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 353.2；MS(ESI)m/z 705.4；HRMS：C18H28N2O5+H+的计算值： 353.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：353.20767。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1065.6；HRMS：C31H36N2O6+H+的计算值： 533.26461；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：533.26569。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.2；MS(ESI)m/z 953.4；HRMS：C27H28N2O6+H+的计算值： 477.20201；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：477.2019。
实例8Z：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 545.2；HRMS：C32H36N2O6+H+的计算值：545.26461；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：545.26356。
步骤B：N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 323.2；MS(ESI)m/z 645.4；HRMS：C17H26N2O4+H+的计算值： 323.19653；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：323.19657。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.5；HRMS：C30H34N2O5+H+的计算值： 503.25405；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：503.2546。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 447.2；MS(ESI)m/z 893.4；HRMS：C26H26N2O5+H+的计算值： 447.19145；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：447.19143。
实例8AA：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，5-二氟苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 551.2；MS(ESI)m/z 1101.4；HRMS：C31H32F2N2O5+H+的计算值： 551.23521；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：551.23338。
步骤B：N1-(3，5-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 329.1；MS(ESI)m/z 657.3；HRMS：C16H22F2N2O3+H+的计算值： 329.16712；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：329.16762。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 509.2；MS(ESI)m/z 1017.3；HRMS：C29H30F2N2O4+H+的计算值： 509.22464；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：509.22463。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 451.1；MS(ESI)m/z 903.3；HRMS：C25H22F2N2O4+H+的计算值： 453.16204；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：453.16222。
实例8BB：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，4-二氯苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 583.1；MS(ESI)m/z 1165.2；HRMS：C31H32Cl2N2O5+H+的计算值： 583.17610；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：583.17528。
步骤B：N1-(3，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 361.1；MS(ESI)m/z 721.2；HRMS：C16H22Cl2N2O3+H+的计算值： 361.10802；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：361.10861。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 541.2；MS(ESI)m/z 1081.3；HRMS：C29H30Cl2N2O4+H+的计算值： 541.16554；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：541.16685。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氯苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.1；MS(ESI)m/z 967.2；HRMS：C25H22Cl2N2O4+H+的计算值： 485.10294；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：485.10288。
实例8CC：N2-(1，1′-联苯-4-基羧基)-N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 575.3；HRMS：C33H38N2O7+H+的计算值：575.27518；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：575.27468。
步骤B：N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 353.2；HRMS：C18H28N2O5+H+的计算值：353.20710；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：353.20732。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1065.5；HRMS：C31H36N2O6+H+的计算值： 533.26461；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：533.26474。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，5-二甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.2；MS(ESI)m/z 953.4；HRMS：C27H28N2O6+H+的计算值： 477.20201；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.202。
实例8DD：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，4-二甲基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 543.3；MS(ESI)m/z 1085.4；HRMS：C33H38N2O5+H+的计算值： 543.28535；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：543.28604。
步骤B：N1-(3，4-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 321.2；HRMS：C18H28N2O3+H+的计算值：321.21727；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：321.21716。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.4；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：501.2735。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.2；MS(ESI)m/z 889.3；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值： 445.21218；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：445.21199。
实例8EE：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.4；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值： 529.26970；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：529.27003。
步骤B：N1-(2-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 307.2；MS(ESI)m/z 613.4；HRMS：C17H26N2O3+H+的计算值： 307.20162；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：307.20094。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 487.2；MS(ESI)m/z 973.3；HRMS：C30H34N2O4+H+的计算值： 487.25913；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：487.2588。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS (ESI)m/z 431.2；MS(ESI)m/z 861.3；HRMS：C26H26N2O4+H+的计算值： 431.19653；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：431.1966。
实例8FF：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 543.3；HRMS：C33H38N2O5+H+的计算值：543.28535；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：543.2847。
步骤B：N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 321.2；MS(ESI)m/z 641.4；HRMS：C18H28N2O3+H+的计算值： 321.21727；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：321.2167。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.3；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值：501.27478；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：501.2742。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.2；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值：445.21218；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：445.2121。
实例8GG：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 541.2；MS(ESI)m/z 1081.4；HRMS：C33H36N2O5+H+的计算值： 541.26970；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：541.27088。
步骤B：N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 319.1；MS(ESI)m/z 637.3；HRMS：C18H26N2O3+H+的计算值： 319.20162；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：319.20275。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 499.2；MS(ESI)m/z 997.4；HRMS：C31H34N2O4+H+的计算值： 499.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.258。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-2，3-二氢-1H-茚-2-基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 441.2；MS(ESI)m/z 883.3；HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值： 443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19699。
实例8HH：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，3-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(2，3-二甲基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 543.2；MS(ESI)m/z 1085.4；HRMS：C33H38N2O5+H+的计算值： 543.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.28623。
步骤B：N1-(2，3-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 321.2；MS(ESI)m/z 641.4；HRMS：C18H28N2O3+H+的计算值： 321.21727；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：321.2186。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，3-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.2；MS(ESI)m/z 1001.4；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.27629。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2，3-二甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值：445.21218；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：445.21354。
实例8II：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 MS(ESI)m/z 557.2；MS(ESI)m/z 1113.4；HRMS：C34H40N2O5+H+的计算值： 557.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：557.30162。
步骤B：N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 335.2；HRMS：C19H30N2O3+H+的计算值：335.23292；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：335.23453；
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 515.3；MS(ESI)m/z 1029.5；HRMS：C32H38N2O4+H+的计算值： 515.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：515.29152。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-苯基丁基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 459.2；MS(ESI)m/z 917.4；HRMS：C28H30N2O4+H+的计算值： 459.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：459.22972。
实例8JJ：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 641.1；MS(ESI)m/z 1281.1；HRMS：C31H33IN2O5+H+的计算值： 641.15070；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：641.15111。
步骤B：N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 419.1；MS(ESI)m/z 837.1；HRMS：C16H23IN2O3+H+的计算值： 419.08262；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：419.08459。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 599.1；MS(ESI)m/z 1197.1；HRMS：C29H31IN2O4+H+的计算值： 599.14013；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：599.1414。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 543.1；MS(ESI)m/z 1085.1；MS(ESI)m/z 601.1；HRMS：C25H23IN2O4 +H+的计算值：543.07753；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.07723。
实例8KK：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-叔丁基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(4-叔丁基苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 571.3；MS(ESI)m/z 1141.6；HRMS：C35H42N2O5+H+的计算值： 571.31665；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：571.31581。
步骤B：N1-(4-叔丁基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 349.2；HRMS：C20H32N2O3+H+的计算值：349.24857；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：349.2489。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-叔丁基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.4；HRMS：C33H40N2O4+H+的计算值： 529.30608；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.30622。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-叔丁基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 473.2；MS(ESI)m/z 945.3；MS(ESI)m/z 531.2；HRMS：C29H32N2O4+ H+的计算值：473.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：473.24348。
实例8LL：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 641.1；MS(ESI)m/z 1281.1；HRMS：C31H33IN2O5+H+的计算值： 641.15070；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：641.15129。
步骤B：N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 419；HRMS：C16H23IN2O3+H+的计算值：419.08262；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：419.08332。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 599；MS(ESI)m/z 1197；HRMS：C29H31IN2O4+H+的计算值： 599.14013；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：599.1407。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 543；MS(ESI)m/z 1085；HRMS：C25H23IN2O4+H+的计算值： 543.07753；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.07755。
实例8MM：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(1，1-二甲基丙基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 495.3；HRMS：C29H38N2O5+H+的计算值：495.28535；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：495.28577。
步骤B：N1-(1，1-二甲基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 273.2；HRMS：C14H28N2O3+H+的计算值：273.21727；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：273.21738。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 453.2；MS(ESI)m/z 905.5；HRMS：C27H36N2O4+H+的计算值： 453.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.27627。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 397.2；MS(ESI)m/z 793.4；HRMS：C23H28N2O4+H+的计算值： 397.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：397.2139。
实例8NN：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸 叔丁酯
MS(ESI)m/z 591.1；MS(ESI)m/z 1181.2；HRMS：C34H39ClN2O5+H+的计算值： 591.26203；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：591.26263。
步骤B：N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 369.1；MS(ESI)m/z 737.2；HRMS：C19H29ClN2O3+H+的计算值： 369.19395；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：369.19351。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 549.1；MS(ESI)m/z 1097.2；RMS：C32H37ClN2O4+H+的计算值： 549.25146；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：549.25189。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 493.1；HRMS：C28H29ClN2O4+H+的计算值：493.18886；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.1895。
实例8OO：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰 胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酸 叔丁酯
MS(ESI)m/z 575.3；MS(ESI)m/z 1149.4；HRMS：C34H39FN2O5+H+的计算值： 575.29158；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：575.29261。
步骤B：N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 353.2；HRMS：C19H29FN2O3+H+的计算值：353.22350；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：353.22526。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 533.2；MS(ESI)m/z 1065.4；HRMS：C32H37FN2O4+H+的计算值： 533.28101；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：533.28063。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.2；MS(ESI)m/z 953.3；HRMS：C28H29FN2O4+H+的计算值： 477.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.21783。
实例8PP：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 557.2；HRMS：C34H40N2O5+H+的计算值：557.30100；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：557.2994。
步骤B：N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 335.1；MS(ESI)m/z 669.3；HRMS：C19H30N2O3+H+的计算值： 335.23292；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：335.23259。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 515.2；MS(ESI)m/z 1029.3；HRMS：C32H38N2O4+H+的计算 值：.515.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：515.29018。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 459.1；MS(ESI)m/z 917.3；HRMS：C28H30N2O4+H+的计算值： 459.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：459.22858。
实例8QQ：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-异丙氧基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-异丙氧基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 525.3；MS(ESI)m/z 1049.5；HRMS：C30H40N2O6+H+的计算值： 525.29591；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：525.29528。
步骤B：N1-(3-异丙氧基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 303.2；HRMS：C15H30N2O4+H+的计算值：303.22783；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：303.22747。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-异丙氧基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 483.3；MS(ESI)m/z 965.5；HRMS：C28H38N2O5+H+的计算值： 483.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.28364。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-异丙氧基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 427.2；MS(ESI)m/z 853.4；MS(ESI)m/z 449.2；HRMS：C24H30N2O5+ H+的计算值：427.，22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：427.22227。
实例8RR：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-甲基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.5；HRMS：C29H38N2O5+H+的计算值： 495.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.28729。
步骤B：N1-(3-甲基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 273.2；HRMS：C14H28N2O3+H+的计算值：273.21727；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：273.21718。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 453.3；MS(ESI)m/z 905.5；MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：C27H36N2O4+ H+的计算值：453.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.27427。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 397.2；MS(ESI)m/z 793.3；HRMS：C23H28N2O4+H+的计算值： 397.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：397.21129。
实例8SS：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 547.2；MS(ESI)m/z 1093.3；HRMS：C32H35FN2O5+H+的计算值： 547.26028；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：547.26067。
步骤B：N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 325.1；HRMS：C17H25FN2O3+H+的计算值：325.19220；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：325.19212。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 505.2；MS(ESI)m/z 1009.3；HRMS：C30H33FN2O4+H+的计算值： 505.24971；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：505.25021。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 449.1；MS(ESI)m/z897.2；HRMS：C26H25FN2O4+H+的计算值： 449.18711；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：449.18705。
实例8TT：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 547.2；MS(ESI)m/z 1093.3；HRMS：C32H35FN2O5+H+的计算值： 547.26028；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：547.26138。
步骤B：N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 325.1；MS(ESI)m/z 649.3；HRMS：C17H25FN2O3+H+的计算值： 325.19220；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：325.19217。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 505.2；MS(ESI)m/z 1009.3；HRMS：C30H33FN2O4+H+的计算值： 505.24971；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：505.2497。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 449.1；MS(ESI)m/z 897.2；HRMS：C26H25FN2O4+H+的计算值： 449.18711；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：449.18744。
实例8UU：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(4-氯苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 563.1；MS(ESI)m/z 1125.2；HRMS：C32H35ClN2O5+Na+、585.21267； 实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：585.21454。
步骤B：N1-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 341.1；MS(ESI)m/z 681.2；HRMS：C17H25ClN2O3+H+的计算值： 341.16265；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：341.16311。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 521.2；MS(ESI)m/z 1041.3；HRMS：C30H33ClN2O4+Na+的计算值 543.20210；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：543.20393。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 463.1；MS(ESI)m/z 927.1；HRMS：C26H25ClN2O4+H+的计算值： 465.15756；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.15776。
实例8VV：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氯苯基)乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-2-(2-氯苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 563.1；MS(ESI)m/z 1125.2；HRMS：C32H35ClN2O5+H+的计算值： 563.23073；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：563.23042。
步骤B：N1-[2-(2-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 341.2；MS(ESI)m/z 681.3；MS(ESI)m/z 703.3；HRMS：C17H25ClN2O3 +H+的计算值：341.16265；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：341.16301。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 521.2；MS(ESI)m/z 1041.4；HRMS：C30H33ClN2O4+H+的计算值： 521.22016；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：521.22075。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 465；MS(ESI)m/z 487；HRMS：C26H25ClN2O4+H+的计算值： 465.15756；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.15834。
实例8WW：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-噻吩基)乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(2-噻吩基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 535.1；MS(ESI)m/z 1069.2；HRMS：C30H34N2O5S+H+的计算值： 535.22612；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.22756。
步骤B：N1-[2-(2-噻吩基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 313.1；MS(ESI)m/z 625.2；HRMS：C15H24N2O3S+H+的计算值： 313.15804；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：313.15788。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-噻吩基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 493.2；MS(ESI)m/z 985.4；HRMS：C28H32N2O4S+H+的计算值： 493.21555；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.21561。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2-噻吩基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 437.1；MS(ESI)m/z 873.3；HRMS：C24H24N2O4S+H+的计算值： 437.15295；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：437.15163。
实例8XX：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 533.2；HRMS：C31H33FN2O5+H+的计算值：533.24463；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：533.2447。
步骤B：N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 311.2；HRMS：C16H23FN2O3+H+的计算值：311.17655；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：311.1764。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 491.2；MS(ESI)m/z 981.4；HRMS：C29H31FN2O4+H+的计算值： 491.23406；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：491.2339。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 435.1；MS(ESI)m/z 869.2；HRMS：C25H23FN2O4+H+的计算值： 435.17146；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：435.1712。
实例8YY：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-氯苯基)乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(3-氯苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS m/z 03-305496LMS；HRMS：C32H35ClN2O5+H+的计算值：563.23073；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：563.2309。
步骤B：N1-[2-(3-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 341.1；HRMS：C17H25ClN2O3+H+的计算值：341.16265；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：341.1611。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 521.1；MS(ESI)m/z 1041.1；HRMS：C30H33ClN2O4+H+的计算值： 521.22016；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：521.22136。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-氯苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-)m/z 463.2；MS(ESI-)m/z 197；HRMS：C26H25ClN2O4+H+的计算值： 465.15756；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.15709。
实例8ZZ：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 533.1；MS(ESI)m/z 1065.1；HRMS：C31H33FN2O5+H+的计算值： 533.24463；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：533.24461。
步骤B：N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 311.1；MS(ESI)m/z 621.2；HRMS：C16H23FN2O3+H+的计算值： 311.17655；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：311.1762。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 491.1；MS(ESI)m/z 981.2；HRMS：C29H31FN2O4+H+的计算值： 491.23406；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：491.23526。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-)m/z 433.1；HRMS：C25H23FN2O4+H+的计算值：435.17146；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：435.17161。
实例8AAA：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，4-二氟苯甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 551.2；MS(ESI)m/z 1101.4；HRMS：C31H32F2N2O5+H+的计算值： 551.23521；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：551.23407。
步骤B：N1-(3，4-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 329；MS(ESI)m/z 657.2；HRMS：C16H22F2N2O3+H+的计算值： 329.16712；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：329.1664。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 509.1；MS(ESI)m/z 1017.1；HRMS：C29H30F2N2O4+H+的计算值： 509.22464；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.22485。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二氟苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-)m/z 451.1；HRMS：C25H22F2N2O4+H+的计算值：453.16204；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.1614。
实例8BBB：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(仲丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(仲丁基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 481.2；HRMS：C28H36N2O5+H+的计算值：481.26970；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：481.26966。
步骤B：N1-(仲丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 259.1；HRMS：C13H26N2O3+H+的计算值：259.20162；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：259.20164。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(仲丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 439.2；MS(ESI)m/z 877.4；HRMS：C26H34N2O4+H+的计算值： 439.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.25972。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(仲丁基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 383.1；MS(ESI)m/z 765.3；MS(ESI)m/z 441.2；HRMS：C22H26N2O4+ H+的计算值：383.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：383.19745。
实例8CCC：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(环丙基甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(环丙基甲基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 479.2；MS(ESI)m/z 957.3；HRMS：C28H34N2O5+H+的计算值： 479.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：479.25563。
步骤B：N1-(环丙基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 257.1；HRMS：C13H24N2O3+H+的计算值：257.18597；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：257.18608。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(环丙基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 437.2；MS(ESI)m/z 873.3；HRMS：C26H32N2O4+H+的计算值： 437.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：437.24446。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(环丙基甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 381.1；MS(ESI)m/z 761.2；HRMS：C22H24N2O4+H+的计算值： 381.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：381.18186。
实例8DDD：N2-(-联苯-4-基羰基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-吗啉-4-基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 538.3；HRMS：C30H39N3O6+H+的计算值：538.29116；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：538.29233。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 496.2；HRMS：C28H37N3O5+H+的计算值：496.28060；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：496.28079。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 440.2；HRMS：C24H29N3O5+H+的计算值：440.21800；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：440.21827。
实例8EEE：N2-(联苯-4-基羰基)-N1，N1-二乙基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1，N1-二乙基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 481.3；MS(ESI)m/z 961.5；HRMS：C28H36N2O5+Na+、503.25164； 实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：503.25163。
步骤B：N1，N1-二乙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 259.2；HRMS：C13H26N2O3+H+的计算值：259.20162；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：259.20149。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1，N1-二乙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 439.2；MS(ESI)m/z 877.4；HRMS：C26H34N2O4+H+的计算值： 439.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.26093。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1，N1-二乙基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 383.2；MS(ESI)m/z 765.4；HRMS：C22H26N2O4+H+的计算值 383.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：383.19675。
实例8FFF：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.2；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值：529.26970；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：529.2693。
步骤B：N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C17H26N2O3+H+的计算值：307.20162；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 307.2011。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 487.2；MS(ESI)m/z 973.3；HRMS：C30H34N2O4+H+的计算值： 487.25913；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：487.2588。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 431.2；MS(ESI)m/z 861.3；HRMS：C26H26N2O4+H+的计算值： 431.19653；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：431.1963。
实例8GGG：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 583.2；HRMS：C32H33F3N2O5+H+的计算值：583.24143；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：583.2409。
步骤B：N1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C17H23F3N2O3+H+的计算值：361.17335；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 361.173。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 541.2；MS(ESI)m/z 1081.3；HRMS：C30H31F3N2O4+H+的计算值： 541.23087；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：541.2301。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 485.2；MS(ESI)m/z 969.3；HRMS：C26H23F3N2O4+H+的计算值： 485.16827；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：485.1682。
实例8HHH：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 583.2；HRMS：C32H33F3N2O5+H+的计算值：583.24143；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：583.24162。
步骤B：N1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C17H23F3N2O3+H+的计算值：361.17335；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 361.1725。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 541.2；MS(ESI)m/z 1081.2；HRMS：C30H31F3N2O4+H+的计算值： 541.23087；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：541.23091。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 485；MS(ESI)m/z 969；HRMS：C26H23F3N2O4+H+的计算值： 485.16827；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：485.168。
实例8III：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.4；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值： 529.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：529.26796。
步骤B：N1-(4-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C17H26N2O3+H+的计算值：307.20162；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 307.20274。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C30H34N2O4+H+的计算值：487.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 487.25856。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H26N2O4+H+的计算值：431.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 431.19627。
实例8JJJ：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-庚基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-庚基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 523.3；MS(ESI)m/z 1045.5；HRMS：C31H42N2O5+H+的计算值： 523.31665；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：523.31783。
步骤B：N1-庚基-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C16H32N2O3+H+的计算值：301.24857；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 301.2499。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-庚基-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C29H40N2O4+H+的计算值：481.30608；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 481.30706。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-庚基-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C25H32N2O4+H+的计算值：425.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 425.24417。
实例8KKK：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 607.1；HRMS：C32H35BrN2O5+H+的计算值：607.18021；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：607.18182。
步骤B：N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 385；HRMS：C17H25BrN2O3+H+的计算值：385.11213；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：385.11309。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 565.1；MS(ESI)m/z 1129.1；HRMS：C30H33BrN2O4+H+的计算值： 565.16965；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：565.17。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507.2；HRMS：C26H25BrN2O4+H+的计算值：509.10705；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.10906。
实例8LLL：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，3-二甲基丁基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 509.3；MS(ESI)m/z 1017.5；HRMS：C30H40N2O5+H+的计算值： 509.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.30165。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二甲基丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 467.3；MS(ESI)m/z 933.5；MS(ESI)m/z 489.3；HRMS：C28H38N2O4+ H+的计算值：467.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：467.29134。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二甲基丁基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C24H30N2O4+H+的计算值：411.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 411.22929。
实例8MMM：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 607.1；MS(ESI)m/z 1213.3；HRMS：C32H35BrN2O5+H+的计算值： 607.18021；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：607.18017。
步骤B：N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 385.1；MS(ESI)m/z 769.2；HRMS：C17H25BrN2O3+H+的计算值： 385.11213；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：385.11175。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C30H33BrN2O4+H+的计算值：565.16965；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 565.16854。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H25BrN2O4+H+的计算值：509.10705；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 509.10648。
实例8NNN：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔 丁酯
MS(ESI)m/z 601.2；MS(ESI)m/z 1201.3；HRMS：C32H32F4N2O5+H+的计算值： 601.23201；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：601.23172。
步骤B：N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C17H22F4N2O3+H+的计算值：379.16393；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 379.16566。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C30H30F4N2O4+H+的计算值：559.22145；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 559.22077。
步骤D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H22F4N2O4+H+的计算值：503.15885；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 503.1582。
实例8OOO：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(3，3-二苯基丙基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 619.3；MS(ESI)m/z 1237.6；HRMS：C39H42N2O5+H+的计算值： 619.31665；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：619.31658。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C37H40N2O4+H+的计算值：577.30608；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：577.30483。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3，3-二苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C33H32N2O4+H+的计算值：521.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 521.24166。
实例8PPP：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-异丙基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-异丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 467.2；MS(ESI)m/z 933.5；HRMS：C27H34N2O5+Na+的计算值： 489.23599；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：489.23577。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-异丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 425.2；MS(ESI)m/z 447.2；MS(ESI)m/z 871.4；HRMS：C25H32N2O4+ Na+的计算值：447.22543；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：447.22701。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-异丙基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 367.2；MS(ESI)m/z 735.3；MS(ESI)m/z 481.2；HRMS：C21H24N2O4+ Na+的计算值：391.16283；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：391.16451。
实例8QQQ：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(吡啶-4-基甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(吡啶-4-基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 516.3；HRMS：C30H33N3O5+H+的计算值：516.24930；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：516.24875。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(吡啶-4-基甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 474.2；HRMS：C28H31N3O4+H+的计算值：474.23873；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：474.24265。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(吡啶-4-基甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C24H23N3O4+H+的计算值：418.17613；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 418.17812。
实例8RRR：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-戊基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-戊基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.5；HRMS：C29H38N2O5+Na+的计算值： 517.26729；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：517.26785。
步骤B：N1-戊基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 273.2；HRMS：C14H28N2O3+H+的计算值：273.21727；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：273.21761。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-戊基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 453.2；MS(ESI)m/z 905.5；HRMS：C27H36N2O4+H+的计算值： 453.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.27694。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-戊基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 397.2；MS(ESI)m/z 193.4；HRMS：C23H28N2O4+H+的计算值： 397.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：397.2136。
实例8SSS：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(叔丁基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(叔丁基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 481.2；MS(ESI)m/z 961.5；HRMS：C28H36N2O5+H+的计算值： 481.26970；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：481.27074。
步骤B：N1-(叔丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 259.1；MS(ESI)m/z 517.3；HRMS：C13H26N2O3+H+的计算值： 259.20162；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：259.20174。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(叔丁基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 439.2；MS(ESI)m/z 877.4；HRMS：C26H34N2O4+H+的计算值： 439.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.25922。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(叔丁基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 383.2；MS(ESI)m/z 765.3；HRMS：C22H26N2O4+H+的计算值： 383.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：383.19812。
实例8TTT：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 543.2；MS(ESI)m/z 1085.4；HRMS：C33H38N2O5+H+的计算值： 543.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.28707。
步骤B：N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 321.1；MS(ESI)m/z 641.3；HRMS：C18H28N2O3+H+的计算值： 321.21727；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：321.21716。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.2；MS(ESI)m/z 1001.4；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.27462。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值：445.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 445.21311。
实例8UUU：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2.2-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-(2，2-二甲基丙基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.4；HRMS：C29H38N2O5+H+的计算值： 495.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.2859。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2，2-二甲基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 453.2；MS(ESI)m/z 905.4；HRMS：C27H36N2O4+H+的计算值： 453.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.2764。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2，2-二甲基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 397.1；MS(ESI)m/z 793.3；HRMS：C23H28N2O4+H+的计算值： 397.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：397.21242。
实例8VVV：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 509.3；MS(ESI)m/z 1017.5；HRMS：C30H40N2O5+H+的计算值： 509.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.30265。
步骤B：N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C15H30N2O3+H+的计算值：287.23292；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 287.23282。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 467.2；MS(ESI)m/z 933.4；HRMS：C28H38N2O4+H+的计算值： 467.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：467.29169。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 411.1；MS(ESI)m/z 821.3；HRMS：C24H30N2O4+H+的计算值： 411.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：411.22833。
实例8WWW：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(5-羟基戊基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(5-羟基戊基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 511.2；MS(ESI)m/z 1021.4；HRMS：C29H38N2O6+H+的计算值： 511.28026；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：511.28078。
步骤B：N1-(5-羟基戊基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C14H28N2O4+H+的计算值：289.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 289.21245。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(5-羟基戊基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C27H36N2O5+H+的计算值：469.26970；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 469.27133。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(5-羟基戊基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C23H28N2O5+H+的计算值：413.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 413.20657。
实例8XXX：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 525.2；MS(ESI)m/z 1049.4；HRMS：C30H40N2O6+Na+的计算值： 547.27786；实验值(ESI-FTMS，[M+Na]1+)：547.27869。
步骤B：N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酸叔丁酯HRMS：C15H30N2O4+H+的计算值： 303.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H1+)：303.22841。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C28H38N2O5+H+的计算值：483.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 483.28725。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C24H30N2O5+H+的计算值：427.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 427.22304。
实例8YYY：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-丙基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 467.1；MS(ESI)m/z 933.1；MS(ESI)m/z 955.1；HRMS：C27H34N2O5+ H+的计算值：467.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：467.25527。
步骤B：N1-丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 245.1；MS(ESI)m/z 489.2；HRMS：C12H24N2O3+H+的计算值： 245.18597；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：245.1861。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-丙基-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C25H32N2O4+H+的计算值：425.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 425.24455。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-丙基-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C21H24N2O4+H+的计算值：369.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 369.18091。
实例8ZZZ：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 558.2；HRMS：C33H39N3O5+H+的计算值：558.29625；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：558.29668。
步骤B：N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 336.2；MS(ESI)m/z 671.3；HRMS：C18H29N3O3+H+的计算值： 336.22817；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：336.22836。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 516.2；HRMS：C31H37N3O4+H+的计算值：516.28568；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：516.28631。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 460.1；HRMS：C27H29N3O4+H+的计算值：460.22308；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：460.22347。
实例8AAAA：N1-(4-氨基苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(4-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 560.3；MS(ESI)m/z 1119.5；HRMS：C31H33N3O7+H+的计算值： 560.23913；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：560.23944。
步骤B：N1-(4-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 338.2；HRMS：C16H23N3O5+H+的计算值：338.17105；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：338.17116。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 518.2；MS(ESI)m/z 1035.5；HRMS：C29H31N3O6+H+的计算值： 518.22856；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：518.22861。
步骤C′：用30％的福尔马林水溶液和10％Pd/C使N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-硝 基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯还原性烷基化得到N1-(4-氨基苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰 基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 488.2；MS(ESI)m/z 975.4；HRMS：C29H33N3O4+H+的计算值： 488.25438；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：488.2542。
步骤D：N1-(4-氨基苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 432.2；HRMS：C25H25N3O4+H+的计算值：432.19178；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：432.1915。
实例8BBBB：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-[3-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 560.3；MS(ESI)m/z 1119.4；HRMS：C31H33N3O7+H+的计算值： 560.23913；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：560.23892。
步骤B：N1-(3-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 338.1；MS(ESI)m/z 675.3；HRMS：C16H23N3O5+H+的计算值： 338.17105；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：338.17102。
步骤C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 518.2；MS(ESI)m/z 1035.4；HRMS：C29H31N3O6+H+的计算值： 518.22856；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：518.22868。
步骤C′：用30％的福尔马林水溶液和10％Pd/C使N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-硝 基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯还原性烷基化得到N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[3-(二甲基氨基) 苯甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 516.2；HRMS：C31H37N3O4+H+的计算值：516.28568；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：516.28548。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[3-(二甲基氨基)苯甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 460.3；HRMS：C27H29N3O4+H+的计算值：460.22308；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：460.22304。
实例8CCCC：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-硝基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 462.2；MS(ESI)m/z 923.2；HRMS：C25H23N3O6+H+的计算值： 462.16596；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：462.16599。
实例8DDDD：N1-(3-氨基苯甲基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C25H25N3O4+H+的计算值：432.19178；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 432.1917。
实例8EEEE：N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 458(M-tBut)。
步骤B：N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 293。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 473。
步骤D：N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 417。
实例8FFFF：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨 酸叔丁酯
如上所述根据实例7的程序，只是使用Fmoc-D-Glu-(OtBu)-OH作为第一步骤的起 始物质。HRMS：C34H39FN2O5+H+的计算值：575.29158；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 575.2927。
步骤B：N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C19H29FN2O3+H+的计算值：353.22350；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 353.22483。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C32H37FN2O4+H+的计算值：533.28101；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 533.28347。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-D-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.1；MS(ESI)m/z 499；MS(ESI)m/z 953.1；HRMS：C28H29FN2O4+ H+的计算值：477.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.21815。
实例8GGGG：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酸叔 丁酯
如上所述根据实例7的程序，只是使用Fmoc-DL-Glu-(OtBu)-OH(外消旋混合物) 作为第一步骤的起始物质。HRMS：C34H39FN2O5+H+的计算值：575.29158；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：575.29217。
步骤B：N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C19H29FN2O3+H+的计算值：353.22350；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 353.22429。
步骤C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C32H37FN2O4+H+的计算值：533.28101；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 533.28268。
步骤D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477；MS(ESI)m/z 953.1；HRMS：C28H29FN2O4+H+的计算值： 477.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.21805。
实例8HHHH：4-苯甲基氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基-丁酸叔丁 酸
步骤C：4-苯甲基氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基-丁酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 488。
步骤D：4-苯甲基氨基甲酰基-4-[4-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基氨基-丁酸叔丁酸
MS(ESI)m/z 432。
实例8IIII：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将1,9(Fmoc)L-谷氨酸叔丁酯单水合物(1.33g，3.00mmol)溶解于DMF(8 mL)中。添加固体状的BOP(1.33g，3.00mmol)，接着添加3-苯基-1-丙胺(427mL， 3mmol)。最后逐滴添加DIEA(627mL，3.6mmol)。反应通过TLC监测，且搅拌24 小时。随后将反应混合物添加到搅拌的H2O(400mL)中。搅拌1小时后，形成白色固 体块。将所述块用刮刀破碎且再搅拌30分钟。将固体过滤且用H2O洗涤。随后将固体 溶解于CH2Cl2中且经Na2SO4干燥。将溶液过滤且浓缩，留下白色固体。将固体溶解于 最小量的丙酮中且添加己烷。随后移除溶剂且在真空下干燥白色固体。产生1.58g N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率97％。
MS(ESI)m/z 543.3；HRMS：C33H38N2O5+H+的计算值：543.2853；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：543.2847。
步骤B：N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
将N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(1.5g，2.76 mmol)部分溶解于CH3CN(15mL)中。添加DEA(2.9mL，27.6mmol)，其在10 分钟内完全溶解。反应通过TLC监测且2小时完成。移除溶剂且在真空下干燥剩余物质。 将所述物质在短的二氧化硅管柱上使用5％丙酮/CH2Cl2洗脱Fmoc副产物且随后使用 50％丙酮/CH2Cl2洗脱产物来纯化。将最后出现的澄清油立即在真空下干燥，且随后立即 用于下一步骤。其永远不会完全不含溶剂，因此N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯的产 量为1.65g，且假设为定量的。
MS(ESI)m/z 321.2；MS(ESI)m/z 641.4；HRMS：C18H28N2O3+H+的计算值： 321.2173；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：321.2167。
步骤C：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下在20mL小瓶中将N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(350mg，1.09mmol) 溶解于DMF(5mL)中。添加固体状的2-芴甲酸(229mg，1.09mmol)和BOP(530 mg，1.20mmol)且将其溶解。最后添加DIEA(228mL，1.31mmol)且搅拌反应过夜。 通过TLC监测，在搅拌过夜后反应完成。将反应混合物添加到H2O(100ml)中，沉淀 出浅黄色固体。将固体过滤且在干燥器中干燥过夜。干燥后，将固体溶于少量丙酮中且 添加己烷以沉淀出浅黄色固体。将固体过滤，用己烷洗涤且在干燥器中干燥。产生293mg N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率52％。MS(ESI)m/z 513.3； MS(ESI)m/z 1025.6；MS(ESI)m/z 535.3；HRMS：C32H36N2O4+H+的计算值：513.27478； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.2766。
步骤D：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
将N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(273mg，0.533mmol) 溶解于CH2Cl2(1.5mL)中。将TFA(1.23mL，16.0mmol)在CH2Cl2(2mL)中稀释 且随后缓慢添加到第一溶液中。反应通过TLC监测且2小时完成。用氮鼓风机移除溶剂 且在真空下干燥剩余黄色油。随后将所述黄色油溶解于最小量丙酮中且添加己烷，沉淀 出白色固体。将固体过滤，用己烷洗涤且随后在真空下干燥。反应产生194mgN2-(9H- 芴-2-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺，产率80％。MS(ESI)m/z 457.3；MS(ESI) m/z 913.5。
实例8JJJJ：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 513.3；MS(ESI)m/z 1025.6；HRMS：C32H36N2O4+H+的计算值： 513.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.27653。
步骤D：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 457.3；MS(ESI)m/z 913.5；MS(ESI)m/z 479.3。
实例8KKKK：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺

步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 605.2；MS(ESI)m/z 1209.4；HRMS：C34H40N2O8+H+的计算值： 605.28574；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：605.28453。
步骤B：N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 383.1；MS(ESI)m/z 765.3；HRMS：C19H30N2O6+H+的计算值： 383.21766；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：383.21755。
步骤C：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 575.4；MS(ESI)m/z 1149.7；HRMS：C33H38N2O7+H+的计算值： 575.27518；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：575.27604。
步骤D：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.3；MS(ESI)m/z 1037.6；HRMS：C29H30N2O7+H+的计算值： 519.21258；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.2133。
实例8LLLL：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 MS(ESI)m/z575.4；MS(ESI)m/z 1149.7；HRMS：C33H38N2O7+H+的计算值： 575.27518；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：575.2761。
步骤D：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.3；MS(ESI)m/z 1037.6；MS(ESI)m/z 541.3；HRMS：C29H30N2O7 +H+的计算值：519.21258；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.21329。
实例8MMMM：N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨 酰胺
步骤C：N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 589.4；MS(ESI)m/z 1177.7；MS(ESI)m/z 606.4；HRMS：C33H36N2O8 +H+的计算值：589.25444；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：589.25507。
步骤D：N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 531.3；MS(ESI)m/z 1063.5；HRMS：C29H28N2O8+H+的计算值： 533.19184；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：533.19236。
实例8NNNN：N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 579.3；MS(ESI)m/z 1157.7；HRMS：C32H38N2O8+H+的计算值： 579.27009；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：579.2719。
步骤D：N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 523.3；MS(ESI)m/z 1045.5。
实例8OOOO：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺

步骤A：N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 509.3；MS(ESI)m/z 1017.5；HRMS：C30H40N2O5+H+的计算值： 509.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.30265。
步骤B：N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C15H30N2O3+H+的计算值：287.23292；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 287.23282。
步骤C：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 479.1；MS(ESI)m/z 979.2；MS(ESI)m/z 501.1；HRMS：C29H38N2O4+ H+的计算值：479.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：479.29145。
步骤D：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 423.3；MS(ESI)m/z 845.6；MS(ESI)m/z 445.3。
实例8PPPP：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 479.1；MS(ESI)m/z 957.3；MS(ESI)m/z 979.2；HRMS：C29H38N2O4+ H+的计算值：479.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：479.29145。
步骤D：N2-(9H-芴-1-基羰基)-N1-己基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 423.3；MS(ESI)m/z 845.5；MS(ESI)m/z 445.3。
实例8QQQQ：N1-己基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N1-己基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 483.1；MS(ESI)m/z 965.3；MS(ESI)m/z 987.3；HRMS：C28H38N2O5+ H+的计算值：483.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.28715。
步骤D：N1-己基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 427.3；MS(ESI)m/z 853.5；MS(ESI)m/z 449.3。
实例8RRRR：N1-己基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N1-己基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 493.1；MS(ESI)m/z 985.3；HRMS：C29H36N2O5+H+的计算值： 493.26970；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.27119。
步骤D：N1-己基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 437.3；MS(ESI)m/z 873.5；MS(ESI)m/z 1309.8。
实例8SSSS：N2-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
步骤C：N2-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.2；MS(ESI)m/z 523.2；HRMS：C30H32N2O5+H+的计算值： 501.23840；实验值(ESI+，[M+H]1+)：501.23859。
步骤D：N2-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.2；HRMS：C26H24N2O5+H+的计算值：445.17580；实验值(ESI+， [M+H]1+)：445.17619。
实例8TTTT：N1-(6-羟基己基)-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；MS(ESI)m/z 885.5；HRMS：C24H30N2O6+H+的计算值： 443.21766；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.21905。
实例8UUUU：N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 437.3；MS(ESI)m/z 551.3；HRMS：C25H30N2O5+H+的计算值： 439.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.22374。
实例8VVVV：N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.1；MS(ESI)m/z 1037.2；MS(ESI)m/z 536.1；HRMS：C29H30N2O7 +H+的计算值：519.21258；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.213。
实例8WWWW：N2-(3-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 523.1；MS(ESI)m/z 1045.2；MS(ESI)m/z 545.1；HRMS：C28H30N2O8 +H+的计算值：523.20749；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：523.20712。
实例8XXXX：N2-(9H-芴-4-基羰基)-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.1；MS(ESI)m/z 1037.2；HRMS：C29H30N2O7+H+的计算值： 519.21258；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.21308。
实例8YYYY：N1-1-金刚烷基-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 485.3；MS(ESI)m/z 971.6；MS(ESI)m/z 521.3；HRMS：C29H30N2O5 +H+的计算值：487.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：487.22272。
实例8ZZZZ：N1-1-金刚烷基-N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.1；MS(ESI)m/z 953.3；MS(ESI)m/z 499.1；HRMS：C28H32N2O5 +H+的计算值：477.23840；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.23857。
实例8AAAAA：N1-1-金刚烷基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 473.3；MS(ESI)m/z 945.5；HRMS：C29H32N2O4+H+的计算值： 473.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：473.24374。
实例8BBBBB：N1-1-金刚烷基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 471.3；MS(ESI)m/z 585.3；MS(ESI)m/z 943.6；HRMS：C29H32N2O4 +H+的计算值：473.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：473.2437。
实例8CCCCC：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值：443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 443.1974。
实例8DDDDD：N1-(3-甲基苯甲基)-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H24N2O5+H+的计算值：457.17580；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 457.17616。
实例8EEEEE：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值：443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 443.19709。
实例8FFFFF：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-丙基-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C22H24N2O4+H+的计算值：381.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 381.18117。
实例8GGGGG：4-[(9H-芴-9-羰基)-氨基]-4-丙基氨基甲酰基-丁酸
MS(ESI)m/z 395.1；MS(ESI)m/z 789.2；MS(ESI)m/z 811.2；HRMS：C22H24N2O4 +H+的计算值：381.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：395.16097。
实例8HHHHH：4-[(9-氧代-9H-芴-2-羰基)-氨基]-4-丙基氨基甲酰基-丁酸
MS(ESI)m/z 381.1；MS(ESI)m/z 403.1；MS(ESI)m/z 761.2；HRMS：C22H22N2O5 +H+的计算值：395.16015；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：381.18165。
实例8IIIII：N1-苯甲基-N2-[9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 441.2；MS(ESI)m/z 883.3；HRMS：C26H22N2O5+H+的计算值： 443.16015；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.16063。
实例8JJJJJ：N1-苯甲基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 427.2；MS(ESI)m/z 855.3；HRMS：C26H24N2O4+H+的计算值： 429.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：429.18148。
实例8KKKKK：N1-苯甲基-N2-(9H-芴-9-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 429；MS(ESI)m/z 857；MS(ESI)m/z 451；HRMS：C26H24N2O4+H+ 的计算值：429.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：429.1815。
实例8LLLLL：N1-苯甲基-N2-(3-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 433；MS(ESI)m/z 455；MS(ESI)m/z 865；HRMS：C25H24N2O5+H+ 的计算值：433.17580；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：433.17696。
实例8MMMMM：N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 471.2；MS(ESI)m/z 941.5；MS(ESI)m/z 493.2；HRMS：C28H26N2O5 +H+的计算值：471.19145；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：471.19271。
实例8NNNNN：N2-(9H-芴-9-基羰基)-N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 455.1；MS(ESI)m/z 911.3；HRMS：C28H28N2O4+H+的计算值： 457.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：457.214。
实例8OOOOO：N1-(1-甲基-1-苯基乙基)-N2-(3-苯氧基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.5；MS(ESI)m/z 483.2；HRMS：C27H28N2O5 +H+的计算值：461.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.20882。
实例8PPPPP：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1S)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 431.2；MS(ESI)m/z 861.4；MS(ESI)m/z 453.2；HRMS：C26H26N2O4 +H+的计算值：431.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：431.19802。
实例8QQQQQ：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-[(1S)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；MS(ESI)m/z 885.4；MS(ESI)m/z 465.2；HRMS：C27H26N2O4 +H+的计算值：443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19772。
实例8RRRRR：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 449.2；MS(ESI)m/z 897.4；HRMS：C26H25FN2O4+H+的计算值： 449.18711；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：449.18839。
实例8SSSSS：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(1-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 505.3。
实例8TTTTT：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 449.2；MS(ESI)m/z 897.5；MS(ESI)m/z 471.2；HRMS：C26H25FN2O4 +H+的计算值：449.18711；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：449.18679。
实例8UUUUU：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(1R)-1-苯基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 431.2；MS(ESI)m/z 861.5；MS(ESI)m/z 453.2；HRMS：C26H26N2O4 +H+的计算值：431.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：431.19828。
实例8VVVVV：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-[(1R)-1-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；MS(ESI)m/z 885.5；MS(ESI)m/z 465.2；HRMS：C27H26N2O4 +H+的计算值：443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19676。
实例8WWWWW：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 437.3；MS(ESI)m/z 875.5；HRMS：C25H30N2O5+H+的计算值： 439.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.22313。
实例8XXXXX：N1-(6-羟基己基)-N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 453.2；HRMS：C25H28N2O6+H+的计算值：453.20201；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：453.2027。
实例8YYYYY：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-9H-芴-9-基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 489.1；MS(ESI)m/z 979.2；HRMS：C31H26N2O4+H+的计算值： 491.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)；491.19778。
实例8ZZZZZ：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 489.2；MS(ESI)m/z 977.4；HRMS：C29H29FN2O4+H+的计算值： 489.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：489.21827。
实例8AAAAAA：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-(联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 475.2；MS(ESI)m/z 949.5；HRMS：C29H34N2O4+H+的计算值： 475.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：475.25916。
实例8BBBBBB：N-[(1S)-1-苯甲基-2-羟基乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 473.2；MS(ESI)m/z 945.4；HRMS：C28H28N2O5+H+的计算值： 473.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：473.2073。
实例8CCCCCC：N2-(联苯-4-基羰基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.4；MS(ESI)m/z 889.7；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值： 445.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：445.21312。
实例8DDDDDD：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 457.4；MS(ESI)m/z 913.7；HRMS：C28H28N2O4+H+的计算值： 457.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：457.21146。
实例8EEEEEE：N2-(联苯-4-基羰基)-N-丁基-N-甲基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 397.2；MS(ESI)m/z 793.4；MS(ESI)m/z 419.2；HRMS：C23H28N2O4 +H+的计算值：397.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：397.21249。
实例8FFFFFF：N-丁基-N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-甲基-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 409.3；MS(ESI)m/z 817.5；HRMS：C24H28N2O4+H+的计算值： 409.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：409.21227。
实例8GGGGGG：N2-(联苯-4-基羰基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 505.3；MS(ESI)m/z 527.3；MS(ESI)m/z 1009.6；HRMS：C29H32N2O6 +H+的计算值：505.23331；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：505.23512。
实例8HHHHHH：N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 521.1；MS(ESI)m/z 1041.3；HRMS：C29H29FN2O6+H+的计算值： 521.20824；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：521.20872。
实例8IIIIII：N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-甲基-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 517.2；MS(ESI)m/z 1033.3；HRMS：C30H32N2O6+H+的计算值： 517.23331；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.23342。
实例8JJJJJJ：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N-[(2R)-2-苯基丙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 457.2；MS(ESI)m/z 913.3；MS(ESI)m/z 479.1；HRMS：C28H28N2O4 +H+的计算值：457.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：457.21246。
实例8KKKKKK：N2-(联苯-4-基羰基)-N-[(2R)-2-苯基丙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.2；MS(ESI)m/z 889.3；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值： 445.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：445.21285。
实例8LLLLLL：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 476.2；MS(ESI)m/z 951.5；HRMS：C28H30FN3O3+H+的计算值： 476.23440；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：476.23543。
实例8MMMMMM：N-[(1S)-1-苯甲基-2-羟基乙基]-N2-(联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.4；MS(ESI)m/z 943.4；HRMS：C27H28N2O5 +H+的计算值：461.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.20748。
实例8NNNNNN：N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 419.1；MS(ESI)m/z 837.2；HRMS：C19H19BrN2O4+H+的计算值： 419.06009；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：419.05998。
实例8OOOOOO：N1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 410.2；MS(ESI)m/z 821.5；HRMS：C22H25N3O5+H+的计算值： 412.18670；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：412.18628。
实例8PPPPPP：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
标题化合物根据类似于实例7中所述的程序制备，只是使用联苯乙酸。
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.4；HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值： 461.20710；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：461.20514。
实例8QQQQQQ：N1-(2-苯甲基苯基)-N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-)m/z 491.3；HRMS：C31H28N2O4+H+的计算值：493.21218；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.21319。
实例8RRRRRR：N2-2-萘甲酰基-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 419.1；MS(ESI)m/z 837.1；MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：C25H26N2O4 +H+的计算值：419.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：419.19678。
实例8SSSSSS：N2-[(9-氧代-9H-芴-2-基)羰基]-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 471.3；MS(ESI)m/z 941.5；HRMS：C28H26N2O5+H+的计算值： 471.19145；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：471.19142。
实例8TTTTTT：N2-(4-苯氧基苯甲酰基)-N1-(3-苯基丙基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值：461.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 461.20673。
实例8UUUUUU：N1-苯甲基-N2-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS m/z 02-101699GMS。
实例8VVVVVV：N2-(9H-芴-2-基羰基)-N1-(6-羟基己基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 439.2；HRMS：C25H30N2O5+H+的计算值：439.22275；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：439.22379。
实例8WWWWWW：N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 561.3；MS(ESI)m/z 1121.5；HRMS：C26H26BrFN2O4S+H+的计算值： 561.08534；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：561.08472。
实例8XXXXXX：N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.5；MS(ESI)m/z 539.3；HRMS： C26H26ClFN2O4S+H+的计算值：517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13517。
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.6；MS(ESI)m/z 539.3；HRMS： C26H26ClFN2O4S+H+的计算值：517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13686。
实例8YYYYYY：N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 513.4；MS(ESI)m/z 1025.7；MS(ESI)m/z 535.3；HRMS：C28H27F3N2O4 +H+的计算值：513.19957；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.19837。
MS(ESI)m/z 513.4；MS(ESI)m/z 1025.8；MS(ESI)m/z 535.4；HRMS：C28H27F3N2O4 +H+的计算值：513.19957；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.20152。
实例8ZZZZZZ：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.5；HRMS：C28H27ClF2N2O4+H+的计算值： 529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.16931。
实例8AAAAAAA：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(2′，4′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.5；HRMS：C28H27ClF2N2O4+H+的计算值： 529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.16951。
实例8BBBBBBB：N-[2-(4-氯苯基-1，1-二甲基乙基]-N2-[(2′，5′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.3；MS(ESI)m/z 1057.5；MS(ESI)m/z 551.2；HRMS： C28H27ClF2N2O4+H+的计算值：529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.16954。
实例8CCCCCCC：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(2′，6′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z1057.4；HRMS：C28H27ClF2N2O4+H+的计算值： 529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.16943。
实例8DDDDDDD：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[3′，5′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.3；MS(ESI)m/z 1057.5；MS(ESI)m/z 551.3；HRMS： C28H27ClF2N2O4+H+的计算值：529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.17191。
实例8EEEEEEE：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(2′，3′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H27ClF2N2O4+H+的计算值：529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 529.17167。
实例8FFFFFFF：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(4-嘧啶-5-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z921.4；HRMS：C26H28N4O4+H+的计算值： 461.21833；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.21863。
实例8GGGGGGG：N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.4；HRMS：C28H28F2N2O4+H+的计算值： 495.20899；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.21035。
实例8HHHHHHH：N2-[(3′，5′-二氟联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.4；MS(ESI)m/z 517.2；HRMS：C28H28F2N2O4 +H+的计算值：495.20899；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.21017。
实例8IIIIIII：N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′，4′-二氟联苯-4-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1067.7；HRMS：C26H25ClF2N2O4S+H+的计算值： 535.12644；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.1267。
实例8JJJJJJJ：N2-(联苯-4-基羰基)-N-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 499.4；MS(ESI)m/z 997.7；MS(ESI)m/z 521.4；HRMS：C26H27ClN2O4S +H+的计算值：499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14616。
实例8KKKKKKK：N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基]-N-[2-(5-氯-2-噻吩 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 557.3；MS(ESI)m/z 1113.6；HRMS：C24H23Cl2FN2O4S2+H+的计算值： 557.05331；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：557.05439。
实例8LLLLLLL：N2-{[4′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 537.1；MS(ESI)m/z 1073.3；HRMS：C29H32N2C8+H+的计算值： 537.22314；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：537.22326。
实例8MMMMMMM：N2-{[4′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 599.1；MS(ESI)m/z 1197.1；HRMS：C29H31BrN2O7+H+的计算值： 599.13874；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：599.13934。
实例8NNNNNNN：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.3；MS(ESI)m/z 965.5；HRMS：C26H27FN2O4S+H+的计算值： 483.17483；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.1743。
实例8OOOOOOO：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(2-呋喃基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 467.3；MS(ESI)m/z 933.6；HRMS：C26H27FN2O5+H+的计算值： 467.19768；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：467.19704。
实例8PPPPPPP：N2-{[4′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基]-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 459.1；MS(ESI)m/z 919.5；HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值： 461.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.20822。
实例8QQQQQQQ：N2-{[3′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 459.2；HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值：461.20710；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.20807。
实例8RRRRRRR：N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1- 二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1035.7；HRMS：C30H31FN2O5+H+的计算值： 519.22898；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.22989。
实例8SSSSSSS：N2-[(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.3；MS(ESI)m/z 1057.6；HRMS：C28H27ClF2N2O4+H+的计算值： 529.17002；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.17061。
实例8TTTTTTT：N2-{[3′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 521.1；HRMS：C27H27BrN2O4+H+的计算值：523.12270；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：523.12235。
实例8UUUUUUU：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(3-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.1；MS(ESI)m/z 965.3；HRMS：C26H27FN2O4S+H+的计算值： 483.17483；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.17572。
实例8VVVVVVV：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(5-甲基-2-噻吩基)苯甲 酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 495.4；MS(ESI)m/z 991.7；HRMS：C27H2FN2O4S+H+的计算值： 497.19048；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：497.19118。
实例8WWWWWWW：N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基 乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 515.3；MS(ESI)m/z 1031.7；HRMS：C26H26ClFN2O4S+H+的计算值： 517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13644。
MS(ESI)m/z 515.3；MS(ESI)m/z 1031.6；HRMS：C26H26ClFN2O4S+H+的计算值： 517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13658。
实例8XXXXXXX：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 497.3；MS(ESI)m/z 995.6；HRMS：C26H27ClN2O4S+H+的计算值： 499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14509。
实例8YYYYYYY：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩 基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.3；MS(ESI)m/z 1057.5；HRMS：C27H29ClN2O5S+H+的计算值： 529.15585；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.15608。
实例8ZZZZZZZ：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.2；MS(ESI)m/z 997.5；HRMS：C26H27ClN2O4S+H+的计算值： 499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14644。
实例8AAAAAAAA：N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 505.1；MS(ESI)m/z 1009.1；HRMS：C24H25ClN2O4S2+H+的计算值： 505.10170；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：505.10282。
实例8BBBBBBBB：N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.5；MS(ESI)m/z 1035.9；HRMS：C30H31FN2O5+H+的计算值： 519.22898；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.22971。
实例8CCCCCCCC：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[6-(3-甲氧基苯基)吡啶 -3-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 508.4；HRMS：C28H30FN3O5+H+的计算值：508.22423；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：508.22472。
实例8DDDDDDDD：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 478.4；HRMS：C27H28FN3O4+H+的计算值：478.21366；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：478.21435。
实例8EEEEEEEE：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.2；MS(ESI)m/z 965.4；HRMS：C26H27FN2O4S+H+的计算值： 483.17483；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.17576。
实例8FFFFFFFF：N2-[(3-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 495.3；MS(ESI)m/z 989.6；HRMS：C28H28F2N2O4+H+的计算值： 495.20899；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.20963。
实例8GGGGGGGG：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基) 羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 500.3；HRMS：C25H26ClN3O4S+H+的计算值：500.14053；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：500.13984。
实例8HHHHHHHH：N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1- 二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 549.3；HRMS：C26H25Cl2FN2O4S+H+的计算值：551.09689；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：551.09834。
实例8IIIIIIII：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基) 苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 535.4；MS(ESI)m/z 1069.8；HRMS：C30H31ClN2O5+H+的计算值： 535.19943；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.20047。
实例8JJJJJJJJ：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 500.3；HRMS：C25H26ClN3O4S+H+的计算值：500.14053；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：500.1423。
实例8KKKKKKKK：N2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2- 苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 501.4；MS(ESI)m/z 1001.8；HRMS：C30H32N2O5+H+的计算值： 501.23840；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.23954。
实例8LLLLLLLL：N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 515.3；MS(ESI)m/z 1031.7；HRMS：C26H26ClFN2O4S+H+的计算值： 517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13443。
实例8MMMMMMMM：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 465.2；MS(ESI)m/z 929.4；HRMS：C26H28N2O4S+H+的计算值： 465.18425；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.18402。
实例8NNNNNNNN：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基] 羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 495.2；MS(ESI)m/z 989.4；HRMS：C27H30N2O5S+H+的计算值： 495.19482；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：495.1942。
实例8OOOOOOOO：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(5-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 465.2；MS(ESI)m/z 929.4；HRMS：C26H28N2O4S+H+的计算值： 465.18425；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.18359。
实例8PPPPPPPP：N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 469.3；MS(ESI)m/z 939.6；HRMS：C24H26N2O4S2+H+的计算值： 471.14067；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：471.1403。
实例8QQQQQQQQ：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 466.4；HRMS：C25H27N3O4S+H+的计算值：466.17950；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：466.17836。
实例8RRRRRRRR：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 466.3；HRMS：C25H27N3O4S+H+的计算值：466.17950；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：466.17912。
实例8SSSSSSSS：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H26Cl2N2O4S+H+的计算值：533.10631；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 533.10629。
实例8TTTTTTTT：N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基)吡啶-3-基羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 500.3；MS(ESI)m/z 999.6；HRMS：C25H26ClN3O4S+H+的计算值： 500.14053；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：500.14123。
实例8UUUUUUUU：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 460.4；HRMS：C27H29N3O4+H+的计算值：460.22308；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：460.22319。
实例8VVVVVVVV：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.3；MS(ESI)m/z 965.6；MS(ESI)m/z 987.6；HRMS：C26H27ClN2O5 +H+的计算值：483.16813；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.16818。
实例8WWWWWWWW：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基) 吡啶-3-基]羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 534.3；HRMS：C25H25Cl2N3O4S+H+的计算值：534.10156；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：534.10123。
实例8XXXXXXXX：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 494.4；HRMS：C27H28ClN3O4+H+的计算值：494.18411；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：494.18423。
实例8YYYYYYYY：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(3-甲氧基苯基)-2-噻 吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 513.3；MS(ESI)m/z 1025.7；HRMS：C27H29FN2O5S+H+的计算值： 513.18540；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.18635。
实例8ZZZZZZZZ：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(5-吡啶-3-基-2-噻吩基)羰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 484.3；HRMS：C25H26FN3O4S+H+的计算值：484.17008；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：484.17109。
实例8AAAAAAAAA：N2-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1- 二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 535.2；MS(ESI)m/z 557.2；MS(ESI)m/z 1069.5；HRMS： C26H25ClF2N2O4S+H+的计算值：535.12644；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.12696。
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1067.6；HRMS：C26H25ClF2N2O4S+H+的计算值： 535.12644；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.12796。
实例8BBBBBBBBB：N2-(2，2′-联噻吩-5-基羰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 489.3；MS(ESI)m/z 977.5；HRMS：C24H25FN2O4S2+H+的计算值： 489.13125；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：489.13208。
实例8CCCCCCCCC：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基) 苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 527.1；MS(ESI)m/z 1053.1；MS(ESI)m/z 549；HRMS：C27H27ClN2O5S +H+的计算值：527.14020；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：527.14185。
实例8DDDDDDDDD：N2-[4-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二 甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 541.1；MS(ESI)m/z 1081.2；MS(ESI)m/z 563.1；HRMS：C28H29ClN2O5S +H+的计算值：541.15585；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：541.15471。
实例8EEEEEEEEE：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 500.3；HRMS：C25H26ClN3O4S+H+的计算值：500.14053；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：500.14163。
实例8FFFFFFFFF：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 466.3；HRMS：C25H27N3O4S+H+的计算值：466.17950；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：466.18052。
实例8GGGGGGGGG：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 449.3；MS(ESI)m/z 897.6；MS(ESI)m/z 471.3；HRMS：C26H28N2O5+ H+的计算值：449.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：449.20772。
实例8HHHHHHHHH：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯甲 酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 493.3；MS(ESI)m/z 985.6；MS(ESI)m/z515.3；HRMS：C27H28N2O5S +H+的计算值：493.17917；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.18011。
实例8IIIIIIIII：N2-[4-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507.3；MS(ESI)m/z 1013.7；MS(ESI)m/z 529.3；HRMS：C28H30N2O5S +H+的计算值：507.19482；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：507.19518。
实例8JJJJJJJJJ：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1065.5；MS(ESI)m/z 555.3；HRMS： C26H26Cl2N2O4S+H+的计算值：533.10631；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：533.10835。
实例88KKKKKKKKK：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[3-(2-噻吩基)苯甲酰 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.3；MS(ESI)m/z 997.6；MS(ESI)m/z 521.3；HRMS：C26H27ClN2O4S +H+的计算值：499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14679。
实例8LLLLLLLLL：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基] 羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 533.3；MS(ESI)m/z 1065.5；MS(ESI)m/z 555.3；HRMS： C26H26Cl2N2O4S+H+的计算值：533.10631；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：533.10784。
实例8MMMMMMMMM：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(4-氟苯基)-2- 噻吩基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 539.3；MS(ESI)m/z 1033.6；HRMS： C26H26ClFN2O4S+H+的计算值：517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.13691。
实例8NNNNNNNNN：N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基 乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 577.2；MS(ESI)m/z 1153.4；HRMS：C26H26BrClN2O4S+H+的计算值： 577.05579；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：577.05597。
实例8OOOOOOOOO：N2-[4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氯酰胺
MS(ESI)m/z 543.1；MS(ESI)m/z 1085.2；HRMS：C26H27BrN2O4S+H+的计算值： 543.09477；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.0965；HRMS：C26H27BrN2O4S+H+的 计算值：543.09477；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：543.09494。
实例8PPPPPPPPP：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-([5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰 基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 483.2；MS(ESI)m/z 965.4；MS(ESI)m/z 505.2；HRMS：C26H27FN2O4S +H+的计算值：483.17483；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：483.17634。
实例8QQQQQQQQQ：N2-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.2；MS(ESI)m/z 997.3；MS(ESI)m/z 521.1；HRMS：C26H27ClN2O4S +H+的计算值：499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14544。
实例8RRRRRRRRR：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[3-(2-噻吩基)苯甲酰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 465.2；MS(ESI)m/z 929.4；MS(ESI)m/z 487.2；HRMS：C26H28N2O4S +H+的计算值：465.18425；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.18439。
实例8SSSSSSSSS：N2-[(3′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α- 谷氨酰胺
HRMS：C28H28ClFN2O4+H+的计算值：511.17944；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 511.17974。
实例8TTTTTTTTT：N2-[(4′-氯联苯-4-基)羰基-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H28ClFN2O4+H+的计算值：511.17944；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 511.17972。
实例8UUUUUUUUU：N2-[(4′-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H28F2N2O4+H+的计算值：495.20899；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 495.20933。
实例8VVVVVVVVV：N2-[(3′-氟联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H28F2N2O4+H+的计算值：495.20899；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 495.20937。
实例8WWWWWWWWW：N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3-苯基-2-噻吩基) 羰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C26H27ClN2O4S+H+的计算值：499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 499.14664。
实例8XXXXXXXXX：N2-[(4′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 527.3；MS(ESI)m/z 1053.7；MS(ESI)m/z 549.3；HRMS：C28H28Cl2N2O4 +H+的计算值：527.14989；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：527.15049。
HRMS：C28H28Cl2N2O4+H+的计算值：527.14989；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 527.14931。
实例8YYYYYYYYY：N2-[(3′-氯联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 527.3；MS(ESI)m/z 1053.7；MS(ESI)m/z 549.3；HRMS：C28H28Cl2N2O4 +H+的计算值：527.14989；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：527.15048。
实例8ZZZZZZZZZ：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基] 羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.6；MS(ESI)m/z 523.3；HRMS：C26H26F2N2O4S +H+的计算值：501.16541；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.16642。
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.6；MS(ESI)m/z 523.3；HRMS：C26H26F2N2O4S +H+的计算值：501.16541；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.16709。
实例8AAAAAAAAAA：N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.1；MS(ESI)m/z 997.2；HRMS：C26H27ClN2O4S+H+的计算值： 499.14528；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.14552。
实例8BBBBBBBBBB：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3-苯基-2-噻吩基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 465.2；MS(ESI)m/z 929.4；MS(ESI)m/z 951.4；HRMS：C26H28N2O4S +H+的计算值：465.18425；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：465.18455。
实例8CCCCCCCCCC：N2-(4-溴苯甲酰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 479.3；MS(ESI)m/z 957.5；MS(ESI)m/z 501.2；HRMS：C22H24BrFN2O4 +H+的计算值：479.09762；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：479.0983。
实例8DDDDDDDDDD：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基]-N2-[(4′-氟联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.3；MS(ESI)m/z 499.3；MS(ESI)m/z 953.7；HRMS：C28H29FN2O4 +H+的计算值：477.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.21891。
实例8EEEEEEEEEE：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-氟联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.3；MS(ESI)m/z 499.3；MS(ESI)m/z 953.7；HRMS：C28H29FN2O4 +H+的计算值：477.21841；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.21875。
实例8FFFFFFFFFF：N2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基 乙基]-D-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.2；MS(ESI)m/z 539.2；MS(ESI)m/z 1033.5；HRMS： C26H26ClFN2O4S+H+的计算值：517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.1365。
实例8GGGGGGGGGG：N2-{[6-(5-氯-2-噻吩基)吡啶-3-基]羰基}-N-[2-(4-氟 基)-1，1-二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 518.2；HRMS：C25H25ClFN3O4S+H+的计算值：518.13111；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：518.13169。
实例8HHHHHHHHHH：N2-{[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二 甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 539.3；MS(ESI)m/z 1033.6；HRMS： C26H26ClFN2O4S+H+的计算值：517.13586；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.1363。
实例8IIIIIIIIII：N2-{[5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基]羰基}-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基 乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.3；MS(ESI)m/z 1037.7；MS(ESI)m/z 541.3；HRMS：C26H25F3N2O4S +H+的计算值：519.15599；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.1568。
制备以下中间物(流程7中的R1COOH)且将其用于制备实例8的一些化合物中。
实例8JJJJJJJJJJ：4-(2-噻吩基)苯甲酸

将4-碘苯甲酸(3g，12.1mmol)、2-噻吩硼酸(3.10g，24.2mmol)和Pd(PPh3)4 (1.4g，1.21mmol)溶解于在350mL螺旋帽压力容器中的DMF(75mL)中。在单独 烧瓶中，将K2CO3(5.02g，36.3mmol)溶解于H2O(12mL)中且随后添加到反应物 中。将烧瓶密封，加热到100℃且搅拌过夜(17h)。
随后将反应物用H2O(150mL)稀释，置放于单独漏斗中且添加1N NaOH以使pH 值升到10。用EtOAc(2×250mL)洗涤水层。使水层保持，添加活性碳且加热并搅拌 混合物。添加硅藻土，接着通过硅藻土过滤混合物。随后用浓HCl酸化滤液。在pH值 为7时，褐色固体开始沉淀。将pH值降低到5且过滤出所形成的固体。将固体部分溶 解于少量甲苯中，随后将其移除以除去一些仍存在的水。重复这一步骤，随后在真空下 干燥固体。产生2.01g褐色固体，81％。MS(ESI)m/z 202.9；HRMS：C11H8O2S+H+的 计算值：205.03178；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：205.03127。
以下化合物根据类似于实例8JJJJJJJJJJ中所述程序的程序由适当市售试剂制备：
i：5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 233.1；HRMS：C12H10O3S+H+的计算值：235.04234；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：235.04226；
ii.2，2′-联噻吩-5-甲酸
MS(ESI)m/z 209.1；HRMS：C9H6O2S2+H+的计算值：210.98820；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：210.98816；
iii.5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 206.1；HRMS：C10H7NO2S+H+的计算值：206.02703；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：206.02691；
iv.4-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酸
HRMS：C11H7ClO2S-H+的计算值：236.97825；实验值(ESI-FTMS，[M-H]1-)： 236.97751；
v.5-苯基-2-糠酸
HRMS：C11H8O3+H+的计算值：189.05462；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 189.05445；
vi.4-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z 245.1；HRMS：C13H10O3S+H+的计算值：247.04234；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：247.04223；
vii.3-(5-氯-2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z 237；HRMS：C11H7ClO2S-H+的计算值：236.97825；实验值(ESI-FTMS， [M-H]1-)：236.97757；
viii.3-(2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z 203.1；HRMS：C11H8O2S+H+的计算值：205.03178；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：205.03194；
ix.5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 237；MS(ESI)m/z 283；MS(ESI)m/z 475.1；HRMS：C11H7ClO2S-H+ 的计算值：236.97825；实验值(ESI-FTMS，[M-H]1-)：236.97825；
x.3-苯基噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 203.1；MS(ESI)m/z 249.1；HRMS：C11H8O2S+H+的计算值： 205.03178；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：205.03177；
xi.4′-氯联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 231.1；HRMS：C13H9ClO2-H+的计算值：231.02183；实验值(ESI-FTMS， [M-H]1-)：231.02129；
xii.3′-氯联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 231.1；HRMS：C13H9ClO2-H+的计算值：231.02183；实验值(ESI-FTMS， [M-H]1-)：231.02128；
xiii.5-(3，4-二氟苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 239；MS(ESI)m/z 285.1；MS(ESI)m/z 479.1；HRMS：C11H6F2O2S+H+ 的计算值：241.01293；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：241.01183；
xiv.5-(2，4-二氟苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 239；MS(ESI)m/z 285；HRMS：C11H6F2O2S+H+的计算值：241.01293； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：241.01187；
xv.4-苯氧基苯甲酸
MS(ESI)m/z 213.1；HRMS：C13H10O3+H+的计算值：215.07027；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：215.07029；
xvi.4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯甲酸
MS (ESI)m/z 239.1；HRMS：C15H12O3-H+的计算值：239.07137；实验值(ESI-FTMS， [M-H]1-)：239.07131；
xvii.5-(3-氯-4-氟苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 255.1；MS(ESI)m/z 511.2；HRMS：C11H6ClFO2S-H+的计算值： 254.96883；实验值(ESI-FTMS，[M-H]1-)：254.96892；
xviii.5-吡啶-3-基噻吩-2-甲酸
MS(ESI)m/z 206.1；HRMS：C10H7NO2S+H+的计算值：206.02703；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：206.02708；
xix.6-(5-氯-2-噻吩基)烟碱酸
MS(ESI)m/z 238；
xx.6-苯基烟碱酸
MS(ESI)m/z 200.1；HRMS：C12H9NO2+H+的计算值：200.07061；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：200.07052；
xxi.4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
mp 235-237℃；MS(ESI)m/z206；MS(ESI)m/z204；
xxii.4-(5-溴-2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z 281；MS(ESI)m/z 394.8；
xxiii.5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸
MS(ES)m/z 221.0；MS(ES)m/z443.0；
xxiv.4-[5-(氨基磺酰基)-2-噻吩基]苯甲酸
MS(ESI)m/z282.1；MS(ESI)m/z 565.2；
xxv.4-(5-氰基-2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z228.1；
xxvi.3′-氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 215.1；
xxvii.3′，4′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z233；
xxviii.2′，4′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 233.1；
xxix.2′，5′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 233.1；
xxx.3′，5′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 233.1；
xxxi.2′，6′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 233.1；
xxxii.2′，3′-二氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 233；
xxxiii.4-(5-甲基-2-噻吩基)苯甲酸
MS(ESI)m/z 217.1；HRMS：C12H10O2S+H+的计算值：219.04743；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：219.04744；
xxxiv.6-(3-甲氧基苯基)烟碱酸
MS(ESI)m/z 230.1；
xxxv.3-氟联苯-4-甲酸
MS(ESI)m/z 215.1；HRMS：C13H9FO2+H+的计算值：217.06593；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：217.06598。
流程8

实例9：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
将N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-溴苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯(333mg，0.59 mmol，1当量)溶解于DME(5mL)中且将混合物添加到4-甲酰基苯基硼酸(0.97g， 0.65mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)4(68mg，0.059mmol，0.1当量)中且搅拌30分钟， 之后添加K2CO3(163mg，1.18mmol，2当量)在1mL H2O中的水溶液。将混合物盖 在密封容器中且在80℃下搅拌过夜。如通过TLC测定反应已完成。经硅藻土过滤混合 物，移除溶剂且将产生的褐色固体用EtOAc(20mL)稀释且用H2O、10％HCl、盐水 连续洗涤且经Na2SO4干燥。将固体通过管柱色谱(硅胶，41％丙酮/己烷)纯化以得到 38mgN2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率 11％。
MS(ESI)m/z 591.3；MS(ESI)m/z1181.5；HRMS：C37H38N2O5+H+的计算值： 591.28535；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：591.28473。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
将N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯(100mg， 0.17mmol，1当量)溶解于CH2Cl2(5mL)中且添加到TFA(2mL)中。在室温下搅 拌混合物3小时。如通过TLC测定反应已完成。移除溶剂且将产生的固体通过制备型 HPLC纯化以得到N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺， 产率89％(80mg)。MS(ESI)m/z 533.1；HRMS：C33H30N2O5+H+的计算值：535.22275； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.22464。
实例10：
根据类似于实例9中所述程序的程序制备以下化合物。
 实例10A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-乙基}-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 631.2；MS(ESI)m/z 1261.4；MS(ESI)m/z 653.2；HRMS：C37H37F3N2O4 +H+的计算值：631.27782；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：631.27719。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C33H29F3N2O4+H+的计算值：575.21522；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 575.21548。
实例10B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 593.3；MS(ESI)m/z 1185.5；HRMS：C37H40N2O5+H+的计算值 593.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：593.29946。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C33H32N2O5+H+的计算值：537.23840；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 537.23906。
实例10C：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-联苯-4-基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-联苯-4-基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 563.3；MS(ESI)m/z 1125.5；HRMS：C36H38N2O4+H+的计算值： 563.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：563.28977。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(2-联苯-4-基乙基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C32H30N2O4+H+的计算值：507.22783；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 507.22688。
实例10D：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 569.2；MS(ESI)m/z 1137.4；HRMS：C34H36N2O4S+H+的计算值： 569.24685；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：569.24702。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 511.1；HRMS：C30H28N2O4S+H+的计算值：513.18425；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：513.18417。
实例10E：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(2′-乙氧基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 551.1；MS(ESI)m/z 1101.4；MS(ESI)m/z 573.1；HRMS：C34H34N2O5 +H+的计算值：551.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：551.2538。
实例10F：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-乙炔基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-乙炔基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 587.3；MS(ESI)m/z 1173.5；HRMS：C38H38N2O4+H+的计算值： 587.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：587.29016。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-乙炔基联苯-4-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.2；HRMS：C34H30N2O4+H+的计算值：531.22783；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：531.22669。
实例10G：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 564.3；HRMS：C35H37N3O4+H+的计算值：564.28568；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：564.28472。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 508.2。
实例10H：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 564.2；HRMS：C35H37N3O4+H+的计算值：564.28568；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：564.28648。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-吡啶-4-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 508.1；MS(ESI)m/z 275.1；HRMS：C31H29N3O4+H+的计算值： 508.22308；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：508.22403。
实例10I：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 564.3；HRMS：C35H37N3O4+H+的计算值：564.28568；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：564.28531。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 508.1；HRMS：C31H29N3O4+H+的计算值：508.22308；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：508.22432。
实例10J：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲酰基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 535.2；MS(ESI)m/z 1069.3；HRMS：C33H30N2O5+H+的计算值： 535.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.22147。
实例10K：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C37H37F3N2O4+H+的计算值：631.27782；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 631.27639。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 575.2；HRMS：C33H29F3N2O4+H+的计算值：575.21522；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：575.21382。
实例10L：N2-(联苯-4-基羰基)N1-[2-(4′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C37H40N2O5+H+的计算值：593.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 593.29993。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 537.2；HRMS：C33H32N2O5+H+的计算值：537.23840；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：537.23745。
实例10M：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺 步骤A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 499.2；MS(ESI)m/z 997.4；HRMS：C31H34N2O4+H+的计算值：499.25913； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.25906。
步骤B：N2-(1，1-联苯-4-基羰基)-N1-(3-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；MS(ESI)m/z 885.3；HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值： 443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19728。
实例10N：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-噻吩-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-噻吩-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 555.2；MS(ESI)m/z1109.3；HRMS：C33H34N2O4S+H+的计算值：555.23120； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：555.23173。
步骤B：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-噻吩-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 499.1；HRMS：C29H26N2O4S+H+的计算值：499.16860；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.16976。
实例10O：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-{[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 617.2；MS(ESI)m/z 1233.3；HRMS：C36H35F3N2O4+H+的计算值：617.26217； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：617.26334。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 559.1；MS(ESI)m/z 1119.1；HRMS：C32H27F3N2O4+H+的计算值： 561.19957；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：561.2001。
实例10P：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(4′-乙炔基联苯-3-基)甲基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(4′-乙炔基联苯-3-基)甲基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 573.2；MS(ESI)m/z 1145.4；HRMS：C37H36N2O4+H+的计算值：573.27478； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：573.27518。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[(4′-乙炔基联苯-3-基)甲基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 517.2；MS(ESI)m/z 1033.3；HRMS：C33H28N2O4+H+的计算值： 517.21218；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：517.2125。
实例10Q：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-吡啶-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-吡啶-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 550.2；HRMS：C34H35N3O4+H+的计算值：550.27003；实验值(ESI-FTMS， [M+H]1+)：550.27066。
步骤B：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-(3-吡啶-2-基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 494.1；HRMS：C30H27N3O4+H+的计算值：494.20743；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：494.20803。
实例10R：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
使用N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-碘苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯作为起始物质。MS (ESI)m/z 499.2；MS(ESI)m/z 997.3；HRMS：C31H34N2O4+H+的计算值：499.25913； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：499.25883。
步骤B：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-乙烯基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.1；HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值：443.19653；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19697。
流程9

实例11：N1-苯甲基-N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
将4-氨基-4-苯甲基氨基甲酰基-丁酸叔丁酯(6.39g，21.9mmol，1当量)在DMF (18mL)中的溶液添加到4-溴苯甲酸(4.39g，21.9mmol，1当量)和PyBOP(14.7g， 28.2mmol，1.2当量)中且将所述溶液在室温下在氮下搅拌。随后逐滴添加DIEA(4.58 mL，26.3mmol，1.2当量)且搅拌溶液2小时。如通过TLC测定反应已完成。将溶液 用EtOAc(250mL)稀释且用H2O、10％HCl、饱和NaHCO3、盐水连续洗涤且经Na2SO4 干燥。蒸发溶剂后，将粗残余物溶解于乙醚中且用LiBr水溶液(2×250mL)洗涤且经 Na2SO4干燥。获得淡褐色固体，8.94gN1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯， 产率86％。
MS(ESI)m/z 475.1；MS(ESI)m/z 949.2；HRMS：C23H27BrN2O4+Na+的计算值： 497.10464；实验值(ESI_FTMS，[M+Na]1+)：497.10542。
步骤B：N1-苯甲基-N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(200mg，0.421mmol) 溶解于甲苯(4mL)中。随后添加固体状的碘化铜(16.0mg，0.0841mmol)、三苯胂(26.0 mg，0.0841mmol)和Pd(Cl)2(PPh3)2(59mg，0.0841mmol)。随后将反应混合物配备冷 凝器且加热到回流(115℃)历时10分钟。添加2-(三丁基锡烷基)-噻吩(267mL，0.841 mmol)且反应物立即从橙色变为黑色。这些是典型的Stille反应条件。反应通过TLC监 测且在30分钟完成。通过硅藻土过滤反应混合物且用MeOH(1mL)漂洗硅藻土。移 除溶剂且将剩余黄色残余物溶解于最小量的CH2Cl2中。添加己烷，沉淀出固体，将所 述固体过滤，用己烷洗涤且随后在减压下干燥。获得140mg呈白色固体状的N1-苯甲基 -N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率69％。MS(ESI)m/z 479.1；MS(ESI) m/z 957.3；HRMS：C27H30N2O4S+H+的计算值：479.19990；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)： 479.19826。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
在氮下将N1-苯甲基-N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(135mg，0.282 mmol)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中。将TFA在CH2Cl2(2mL)中稀释且随后添加到反 应物中。反应通过TLC监测且在2小时完成。移除溶剂且将剩余黄色残余物溶解于甲苯 中，随后将其移除(2×)，留下橙色固体。将橙色固体溶于丙酮中且添加己烷，沉淀出 浅橙色固体。将固体过滤，用己烷洗涤且在减压下干燥。使用4％MeOH/CH2Cl2将浅橙 色固体经SiO2管柱洗脱。将溶剂从洗脱份中移除产生79mg呈白色固体状的N1-苯甲基 -N2-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺，产率66％。MS(ESI)m/z 421.1；MS(ESI)m/z 843.3；HRMS：C23H22N2O4S+H+的计算值：423.13730；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 423.13742。
实例12：
根据类似于实例11中所述程序的程序制备以下化合物。
实例12A：N1-苯甲基-N2-[4-(2-呋喃基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[4-(2-呋喃基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 463.2；MS(ESI)m/z 925.3；HRMS：C27H30N2O5+H+的计算值： 463.22275；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：463.22159。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[4-(2-呋喃基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 407.1；MS(ESI)m/z 813.2；HRMS：C23H22N2O5+H+的计算值： 407.16015；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：407.16031。
实例12B：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙焕基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙炔基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 497.3；MS(ESI)m/z 993.5；HRMS：C31H32N2O4+H+的计算值： 497.24348；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：497.24306。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙炔基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 439.2；MS(ESI)m/z 879.4；HRMS：C27H24N2O4+H+的计算值： 441.18088；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：441.18056。
实例12C：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-3-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-3-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 474.2；HRMS：C28H31N3O4+H+的计算值：474.23873；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：474.238741。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-3-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 418.1；HRMS：C24H23N3O4+H+的计算值：418.17613；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：418.17555。
实例12D：N1-苯甲基-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 480.2；MS(ESI)m/z 959.2；HRMS：C26H29N3O4S+H+的计算值： 480.19515；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：480.19659。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 422.2；MS(ESI)m/z 845.3；HRMS：C22H21N3O4S+H+的计算值： 424.13255；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：424.13204。
实例12E：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 474.2；HRMS：C28H31N3O4+H+的计算值：474.23873；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：474.2401。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 418.1；HRMS：C24H23N3O4+H+的计算值：418.17613；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：418.17517。
实例12F：N-苯甲基-N2-[4-(2-萘基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 467.2；MS(ESI)m/z 933.4；HRMS：C29H26N2O4+H+的计算值： 467.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：467.19661。
实例12G：N-苯甲基-N2-[4-(苯基乙炔基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺 MS(ESI)m/z 441.2；MS(ESI)m/z 881.4。
实例12H：N-苯甲基-N2-{4-[(9-羟基-9H-芴-9-基)乙炔基]苯甲酰基}-L-α-谷氨酰胺 MS(ESI)m/z 543.1；MS(ESI)m/z 1087.2。
实例12I：N-苯甲基-N2-(4-[(1E)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基]苯甲酰基}-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 471.2；MS(ESI)m/z 941.4。
实例12J：N2-{4-[(3-氨基苯基)乙炔基]苯甲酰基}-N-苯甲基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 456.1；MS(ESI)m/z 249.1。
实例12K：N-苯甲基-N2-[4-(3-羟基-3，3-二苯基丙-1-炔-1-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰 酰
MS(ESI)m/z 545.1；MS(ESI)m/z 1091.2；MS(ESI)m/z 659.1。
实例12L：N-苯甲基-N2-{4-[(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯甲酰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 471.1；MS(ESI)m/z 941.2。
实例13：
根据类似于实例11所述程序的程序制备以下化合物，只是在步骤B中使用Suzuki 反应而不是Stille反应。按照与先前所述相同的程序使所述酯水解为最终产物。
实例13A：N1-苯甲基-N2-[(3′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(3′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下在密封小瓶中将N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(350mg， 0.736mmol)溶解于DME中。添加固体状的3，5-二甲基硼酸(100mg，0.736mmol)和 Pd(PPh3)4(43mg，0.037mmol)，且将反应物加热到回流历时10分钟。此时，添加2M K2CO3(735mL，1.47mmol)，密封反应小瓶且将反应物加热到回流且通过TLC监测。 反应在2小时完成。通过移液管移除反应物的水性部分。随后通过硅藻土过滤反应溶液 且用MeOH漂洗硅藻土。移除溶剂，留下棕色固体。使用SiO2管柱和33％乙酸乙酯/己 烷作为溶剂纯化产物。获得呈白色固体状的产物，产量222mg，产率60％。MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.6；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值：501.27478；实验值 (ESI_FT，[M+H]1+)：501.27332。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(3′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI_FT)m/z 445.21151；MS(ESI_FT)m/z 445.21219；HRMS：C27H28N2O4+H+ 的计算值：445.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：445.21151。
实例13B：N1-苯甲基-N2-[(2′5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(2′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.6；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：501.27441。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(2′，5′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 445.3；MS(ESI)m/z 889.5；HRMS：C27H28N2O4+H+的计算值： 445.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：445.21172。
实例13C：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.6；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：501.27326。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI_FT)m/z 445.2115；MS(ESI_FT)m/z 445.21219；HRMS：C27H28N2O4+H+ 的计算值：445.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：445.2115。
实例13D：N1-苯甲基-N2-[3′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(3′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.6；HRMS：C31H36N2O5+H+的计算值： 517.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.26837。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(3′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI_FT)m/z 461.20568；MS(ESI_FT)m/z 461.2071；HRMS：C27H28N2O5+H+ 的计算值：461.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.20568。
实例13E：N1-苯甲基-N2-[(2′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(2′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 517.3；MS(ESI)m/z 1033.5；HRMS：C31H36N2O5+H+的计算值： 517.26970；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：517.26833。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(2′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI_FT)m/z 461.20572；MS(ESI_FT)m/z 461.2071；HRMS：C27H28N2O5
+H+的计算值：461.20710；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：461.20572。
实例13F：N1-苯甲基-N2-[(2′，6′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(2′，6′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI_FT)m/z 501.27323；MS(ESI_FT)m/z 501.27479；HRMS：C31H36N2O4+H+ 的计算值：501.27478；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：501.27323。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(2′，6′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI_FT)m/z 445.21145；MS(ESI_FT)m/z 445.21219；HRMS：C27H28N2O4+H+ 的计算值：445.21218；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：445.21145。
实例13G：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙烯基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙烯基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 499.3；MS(ESI)m/z 997.5；HRMS：C31H34N2O4+H+的计算值： 499.25913；实验值(ESI_FT，[M+H]1+)：499.25855。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙烯基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 443.2；MS(ESI)m/z 885.4；HRMS：C27H26N2O4+H+的计算值： 443.19653；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：443.19675。
流程10

实例14：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-[(4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下在75mL弹形烧瓶中将N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 (3.00g，6.31mmol)溶解于DME(40mL)中。添加固体状的4-羟基苯基硼酸(871mg， 6.31mmol)和Pd(PPh3)4(729mg，0.631mmol)，且将反应物加热到回流历时30分钟。 此时，将K2CO3(1.74g，12.6mmol)溶解于H2O(8mL)中，且将其添加到反应物中。 密封所述弹形烧瓶且将反应物加热到回流，搅拌过夜且通过TLC监测。搅拌过夜后反应 完成。通过硅藻土过滤反应混合物且用MeOH漂洗硅藻土。移除溶剂且将剩余固体溶解 于EtOAc(200mL)中且随后用200mL 10％HCl(2×)和盐水洗涤。随后将有机层(上 层)干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，留下暗红色油状固体。使用SiO2管柱和40％丙酮/ 己烷作为溶剂纯化产物。所述产物不会溶解于这一溶剂中，因此其溶解于丙酮/MeOH (1∶1)中且干法装入管柱上。获得作为管柱的第三斑点且呈黄色固体状的产物。产生1.9 g N1-苯甲基-N2-[(4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率62％。MS(ESI) m/z 487.4；MS(ESI)m/z 533.5；MS(ESI)m/z 975.8；HRMS：C29H32N2O5+H+的计算值： 489.23840；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：489.23862。
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
将N1-苯甲基-N2-[(4′-羟基1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯(300mg，0.614 mmol)溶解于在20mL密封小瓶中的CH3CN(7mL)中。添加固体状的K2CO3，将小 瓶密封且加热到80℃历时1小时。添加碘乙烷(54mL，0.675mmol)，将小瓶密封且在 80℃下搅拌过夜。反应通过TLC监测且搅拌过夜后反应完成。通过氮鼓风机移除溶剂且 将剩余固体溶解于CH2Cl2(7mL)且随后用10％HCl(7mL)洗涤。用移液管倾析水 层且通过氮鼓风机移除溶剂。将剩余固体溶解于DMSO(2mL)中且在Gilson HPLC上 纯化。产生123mg呈白色固体状的N1-苯甲基-N2-[(4′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酸叔丁酯，产率39％。MS(ESI)m/z 517.2；MS(ESI)m/z 1033.4；HRMS：C31H36N2O5 +H+的计算值：517.26970；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：517.26801。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-乙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
所用程序与实例13中所述程序类似。MS(ESI)m/z 461.2；MS(ESI)m/z 921.4； HRMS：C27H28N2O5+H+的计算值：461.20710；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：461.20542。
实例15：
根据类似于实例14中所述程序的程序制备以下化合物。
实例15A：N1-苯甲基-N2-[(4′-丙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-丙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 531.3；MS(ESI)m/z 1061.4；HRMS：C32H38N2O5+H+的计算值： 531.28535；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：531.2844。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-丙氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 475.2；MS(ESI)m/z 949.4；HRMS：C28H30N2O5+H+的计算值： 475.22275；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：475.22333。
实例15B：N1-苯甲基-N2-[(4′-丁氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(4′-丁氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 545.3；MS(ESI)m/z 1089.5；HRMS：C33H40N2O5+H+的计算值：
545.30100；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：545.30048。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(4′-丁氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 489.3；MS(ESI)m/z 977.4；HRMS：C29H32N2O5+H+的计算值： 489.23840；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：489.23871。
实例15C：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环丁基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环丁基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 557.3；MS(ESI)m/z 1113.4；HRMS：C34H40N2O5+H+的计算值： 557.30100；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：557.30064。
步骤C：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环丁基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 501.3；MS(ESI)m/z 1001.5；HRMS：C30H32N2O5+H+的计算值： 501.23840；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：501.23937。
实例15D：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环己基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环己基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 585.3；MS(ESI)m/z 1169.5；HRMS：C36H44N2O5+H+的计算值： 585.33230；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：585.33275。
步骤C：N1-苯甲基-N2-{[4′-(环己基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 529.3；MS(ESI)m/z 1057.5；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值： 529.26970；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：529.27022。
实例15E：N2-{[4′-(烯丙氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N2-{[4′-(烯丙氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 529.2；MS(ESI)m/z 1057.4；HRMS：C32H36N2O5+H+的计算值： 529.26970；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：529.26804。
步骤C：N2-{[4′-(烯丙氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
实例15F：N1-苯甲基-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-({4′-[3-甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酸 叔丁酯
MS(ESI)m/z 609.3；MS(ESI)m/z 1217.5；HRMS：C37H40N2O6+H+的计算值： 609.29591；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：609.29669。
步骤C：N1-苯甲基-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯4-基}羰基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 553.2；MS(ESI)m/z 1105.3；HRMS：C33H32N2O6+H+的计算值： 553.23331；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：553.23235。
实例15G：N1-苯甲基-N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α- 谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 639.3；MS(ESI)m/z 1277.4；HRMS：C38H42N2O7+H+的计算值： 639.30648；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：639.30698。
步骤C：N1-苯甲基-N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 583.2；MS(ESI)m/z 1165.3；HRMS：C34H34N2O7+H+的计算值： 583.24388；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：583.2433。
实例15H：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 629.3；HRMS：C40H40N2O5+H+的计算值：629.30100；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：629.30277。
步骤C：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 571.3；HRMS：C36H32N2O5+H+的计算值：573.23840；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：573.23779。
实例15I：N-苯甲基-N2-({4′-[(3-氟苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 541.1；MS(ESI)m/z 1081.2。
实例15J：N-苯甲基-N2-{[4′-(苯甲基氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 523.1；MS(ESI)m/z 1045.2。
根据流程10，途径A制备以下化合物：
实例15K：N2-{[3′-(苯甲基氧基)联苯-4-基]羰基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 613.1；MS(ESI)m/z 1225.1；HRMS：C35H36N2O8+H+的计算值： 613.25444；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：613.25451。
实例15L：N2-({3′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯 甲基)-L-N2-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 673.3；MS(ESI)m/z 1345.6；MS(ESI)m/z 690.4；HRMS：C37H40N2O10 +H+的计算值：673.27557；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：673.27431。
实例15M：N2-({3′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 643.3；MS(ESI)m/z 1285.6；HRMS：C36H38N2O9+H+的计算值： 643.26501；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：643.26574。
实例15N：N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-[2-(4-氟苯基)-1，1- 二甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 643.3；MS(ESI)m/z 1285.6；HRMS：C37H39FN2O7+H+的计算值： 643.28141；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：643.28187。
根据流程10，途径B制备以下化合物：
实例15O：N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2- 苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(1.00g，1.93mmol)溶 解于DME(10ml)中且置放于微波小瓶中。添加固体状的4-甲基苯基硼酸(526mg， 3.87mmol)和Pd(PPh3)4(334mg，0.290mmol)，之后添加溶解于H2O(2.3mL)中的 K2CO3(800mg，5.79mmol)。将小瓶密封且在微波中加热到80℃历时20分钟。移除溶 剂且将剩余黄色油溶解于乙醚(125mL)中。用10％HCl(125mL)、水(125mL)和 盐水(125mL)连续洗涤有机物。将有机层用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤且移除溶 剂。将粘性固体使用40g Combi快速管柱使用EtOAc/己烷的递增梯度作为溶剂来纯化。 获得呈浅棕色固体状的产物。产生792mg N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-甲基联苯 -4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率78％。MS(ESI)m/z 529.3；HRMS：C33H40N2O4+H+ 的计算值：529.30608；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：529.30594。
步骤B：N2-{[4′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔 丁酯
在装备有回流冷凝器的100mL烧瓶中将N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-甲基联 苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯(3.5g，6.62mmol)连同N-溴代丁二酰亚胺(2.36g， 13.2mmol)和过氧化苯甲酰(321mg，1.32mmol)一起溶解于CCl4(50mL)中。在 70℃下搅拌反应混合物过夜。移除溶剂且将残余物使用SiO2管柱和20％乙酸乙酯/己烷 作为溶剂来纯化得到黄色固体。产生1.05gN2-{[4′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(1，1-二甲 基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率57％。MS(ESI)m/z 607.1；HRMS：C33H39BrN2O4 +H+的计算值：607.21660；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：607.21591。
步骤C：N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2- 苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
将N2-{[4′-(溴甲基)联苯-4-基]羰基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 (253mg，0.41mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯酚(63μl，42mmol)和K2CO3(287mg，2.08 mmol)全部组合在10mL小瓶中。添加乙腈(4mL)，在加热到80℃时溶解一些固体。 使用TLC和MS监测反应。搅拌反应物过夜(18h)。使用烧结漏斗过滤反应物且移除 溶剂。收集滤液且移除溶剂。将残余物使用SiO2管柱和20％乙酸乙酯/己烷作为溶剂来 纯化得到白色固体。产生242mg N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰 基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率77％。MS(ESI)m/z 757.4； HRMS：C41H42F6N2O5+H+的计算值：757.30707；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 757.30532。
步骤D：N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-{1，1-二甲基-2- 苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
将N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(215mg，0.284mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中且在10mL烧 瓶中搅拌。添加三氟乙酸(1.09mL，14mmol)且搅拌溶液2小时。移除溶剂且在真空 下干燥。使用制备型HPLC(ACN/H2O，0.02％TFA)纯化所产生的残余物。收集主峰 洗脱份且移除溶剂后得到呈白色固体状的产物。获得产量为104mg的N2-[(4′-{[3，5-双(三 氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺，产率 52％。MS(ESI)m/z 699.3；HRMS：C37H34F6N2O5+H+的计算值：701.24447；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：701.24429。
根据上文关于实例15O所述的程序制备以下化合物。
实例15P：N2-({4′-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]联苯-4-基}羰 基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 609.3；MS(ESI)m/z 1217.6；HRMS：C36H36N2O7+H+的计算值： 609.25953；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：609.26109。
实例15Q：N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(3-甲基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 595.4；HRMS：C35H36N2O7+H+的计算值：597.25953；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：597.25901。
实例15R：N2-({3′-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(3-甲基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 595.2；HRMS：C35H36N2O7+H+的计算值：597.25953；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：597.2593。
实例15S：N2-[(3′-{[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}联苯-4-基)羰基]-N-(3-甲基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 671.2；MS(ESI)m/z 1343.7；HRMS：C35H30F6N2O5+H+的计算值： 673.21317；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：673.21279。
实例15T：N2-({3′-[(3-乙基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 563.3；HRMS：C35H36N2O5+H+的计算值：565.26970；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：565.26999。
根据流程10，途径C制备以下化合物：
实例15U：N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-[(4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将N1-苯甲基-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯(2.00g，4.21mmol)溶 解于DME(20mL)中且置放于75mL烧瓶中。添加固体状的4-羟基苯基硼酸(638mg， 4.63mmol)和Pd(PPh3)4(729mg，0.632mmol)，之后添加溶解于H2O(5mL)中的 K2CO3(1.75g，12.6mmol)。密封所述烧瓶且将反应物加热到回流，搅拌两天且通过 TLC监测。通过硅藻土过滤反应混合物且用MeOH漂洗硅藻土。移除溶剂且将所产生的 残余物使用SiO2管柱和33％乙酸乙酯/己烷作为溶剂来纯化。获得呈白色固体状的产物。 产生514mg N1-苯甲基-N2-[(4′-羟基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率25％。 MS(ESI)m/z 487.4；HRMS：C29H32N2O5+H+的计算值：489.23840；实验值(ESI_FTMS， [M+H]1+)：489.23862。
步骤B：N-苯甲基-N2-({4′-(3-溴苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
将3，3-溴苯甲基溴化物和K2CO3全部组合于20mL小瓶中。添加CH3CN(6mL)， 在加热到80℃时溶解一些固体。使用TLC和MS监测反应。2小时后反应完成。在冷却 所述CH3CN时，所产生的产物快速沉淀出。使用烧结漏斗过滤反应物且将滤液收集且 再溶解于温热的CH3CN中。使溶液在冰箱中结晶过夜。收集白色固体且将其用冷CH3CN 洗涤。产生357mg N-苯甲基-N2-({4′-[(3-溴苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酸叔 丁酯，产率57％。MS(ESI)m/z 657.2。
步骤C：N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将N-苯甲基-N2-({4′-[(3-溴苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯 (250mg，0.38mmol)溶解于DME(5mL)中且置放于75mL弹形烧瓶中。添加固体 状的苯基硼酸(51mg，0.418mmol)和Pd(PPh3)4(66mg，0.057mmol)，之后添加溶 解于H2O(1.5mL)中的K2CO3(158mg，1.14mmol)。密封所述弹形烧瓶且将反应物 加热到回流，搅拌两天且通过TLC监测。通过硅藻土过滤反应混合物且用MeOH漂洗 硅藻土。移除溶剂且将所产生的残余物使用制备型HPLC纯化。获得呈淡橙色固体状的 产物。产生154mg N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁 酯，产率60％。MS(ESI)m/z 655.5；HRMS：C42H42N2O5+H+的计算值：655.31665；实 验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：655.31636。
步骤D：N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
将N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯(130mg， 0.199mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中且在10mL烧瓶中搅拌。添加三氟乙酸(765μL， 10mmol)且搅拌溶液2小时。移除溶剂且在真空下干燥。将橙色残余物溶解于最少量 的丙酮中且用己烷沉淀。获得产量为109mg的N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-3-基甲氧基)联苯 -4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺，产率91％。MS(ESI)m/z 599.4；HRMS：C38H34N2O5+H+ 的计算值：599.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：599.25511。
实例15V：N-苯甲基-N2-({4′-[(3′-甲氧基联苯-3-基)甲氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 627.2；HRMS：C39H36N2O6+H+的计算值：629.26461；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：629.26493。
实例15W：N-苯甲基-N2-{[4′-(联苯-2-基甲氧基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 597.3；HRMS：C38H34N2O5+H+的计算值：599.25405；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：599.25523。
实例15X：N-苯甲基-N2-({4′-[(3′-甲氧基联苯-2-基)甲氧基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 627.3；HRMS：C39H36N2O6+H+的计算值：629.26461；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：629.26484。
实例15Y：N2-({4′-[(3-叔丁基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
在40mL密封小瓶中将联苯谷氨酸甲苯酯(1g，1.89mmol)溶解于CCl4(20mL) 中。添加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(673mg，3.78mmol)和过氧化苯甲酰(92mg， 0.378mmol)。将反应物加热到70℃且搅拌过夜。冷却反应物且移除溶剂。剩余的粘性 橙色固体通过二氧化硅管柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷纯化。获得呈浅黄色固体状的 400mg联苯谷氨酸溴-甲苯酯，产率36％。
在20ml密封小瓶中将3-叔丁基苯酚(56mg，0.374mmol)溶解于CH3CN中且添 加K2CO3(258mg，1.87mmol)。将反应物加热到80℃且搅拌30分钟。添加联苯谷氨 酸溴-甲苯酯(250mg，0.411mmol)且在80℃下搅拌反应物过夜。过滤反应物，移除 溶剂且将残余反应物通过二氧化硅管柱色谱纯化以得到呈白色固体状的标题化合物，以 87％的产率获得。
MS(ESI)m/z 621.2；MS(ESI)m/z 1241.4；HRMS：C39H44N2O5+H+的计算值： 621.33230；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：621.33234。
根据类似于实例15Y中所述程序的程序制备以下化合物：
实例15Z：N2-({4′-[(3，5-二叔丁基苯氧基)甲基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯 基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 675.3；MS(ESI)m/z 1351.6；HRMS：C43H52N2O5+H+的计算值： 677.39490；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：677.39504。
实例15AA：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-乙基苯氧基)甲基联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 593.2；MS(ESI)m/z 1185.4；HRMS：C37H40N2O5+H+的计算值： 593.30100；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：593.30054。
实例15BB：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]联苯-4-基} 羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 595.3；MS(ESI)m/z 1189.6；HRMS：C36H38N2O6+H+的计算值： 595.28026；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：595.28031。
实例16：N2-[(3′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
根据类似于实例7和11中所述程序的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z 551.2； MS(ESI)m/z 1101.4；MS(ESI)m/z 573.2；HRMS：C30H34N2O8+H+的计算值：551.23879； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：551.23735。
根据类似于实例16中所述程序的程序制备以下化合物。
实例17A：N2-[(2′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 551.2；MS(ESI)m/z 1101.4；MS(ESI)m/z 573.2；HRMS：C30H34N2O8 +H+的计算值：551.23879；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：551.23739。
实例17B：N2-[(4′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 537.2；MS(ESI)m/z 1073.4；MS(ESI)m/z 559.2；HRMS：C29H32N2O8 +H+的计算值：537.22314；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：537.22188。
实例17C：N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C29H32N2O8+H+的计算值：537.22314；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 537.22188。
实例17D：4′-{[(1S)-3-羧基-1-{[3，4，5-三甲氧基苯甲基)氨基]羰基}丙基)氨基]羰基} 联苯-3-甲酸
MS(ESI)m/z 551.1；MS(ESI)m/z 1101.3；MS(ESI)m/z 573.1；HRMS：C29H30N2O9 +H+的计算值：551.20241；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：551.2008。
实例17E：N2-[(4′-乙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 535.2；MS(ESI)m/z 1069.4；HRMS：C30H34N2O7+H+的计算值： 535.24388；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.2425。
实例17F：N2-[(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 567.2；MS(ESI)m/z 1133.5；MS(ESI)m/z 589.2；HRMS：C30H34N2O9 +H+的计算值：567.23371；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：567.23327。
实例17G：N2-[(2′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 567.2；MS(ESI)m/z1133.5；HRMS：C30H34N2O9+H+的计算值： 567.23371；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：567.23397。
实例17H：N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-N2-[(3′，4′，5′-三甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 597.2；MS(ESI)m/z 1193.4；HRMS：C31H36N2O10+H+的计算值： 597.24427；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：597.24385。
实例17I：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 489.2；MS(ESI)m/z 977.4；MS(ESI)m/z 511.2；HRMS：C29H32N2O5 +H+的计算值：489.23840；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：489.2373。
实例17J：N2-[(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 519.2；MS(ESI)m/z 1037.5；HRMS：C30H34N2O6+H+的计算值： 519.24896；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.248971。
实例17K：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(2′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.5；HRMS：C30H34N2O5+H+的计算值： 503.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：503.25421。
实例17L：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 491.2；MS(ESI)m/z 981.5；HRMS：C29H31FN2O4+H+的计算值： 491.23406；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：491.23402。
实例17M：4-[(4′-甲氧基-3′-甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基氨基 甲酰基)-丁酸
MS(ESI)m/z 551.2；MS(ESI)m/z 1101.5；MS(ESI)m/z 1123.5。
实例17N：4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯甲酰基氨基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲 基氨基甲酰基)-丁酸
MS(ESI)m/z 551.2；MS(ESI)m/z 1101.4。
实例17O：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 491.4；MS(ESI)m/z 981.7；HRMS：C29H34N2O5+H+的计算值： 491.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：491.25465。
实例17P：N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.4；MS(ESI)m/z 525.2；HRMS：C29H30N2O6 +H+的计算值：503.21766；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：503.21771。
实例17Q：N2-[(2′，4′-二甲氧基联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 519.2；MS(ESI)m/z 1037.5；MS(ESI)m/z 541.2；HRMS：C30H34N2O6 +H+的计算值：519.24896；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.24917。
实例17R：N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 539.3；MS(ESI)m/z 1077.6；MS(ESI)m/z 561.3；HRMS：C29H31FN2O7 +H+的计算值：539.21881；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：539.2182。
实例17S：N2-[(4′-仲丁基联苯-4-基)羰基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 515.4；MS(ESI)m/z 1029.9；HRMS：C32H38N2O4+H+的计算值： 515.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：515.29203。
实例17T：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-异丙基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 501.4；MS(ESI)m/z 1001.8；HRMS：C31H36N2O4+H+的计算值： 501.27478；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：501.27468。
实例17U：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-(1，1：4′，1″-三联苯-4-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 535.4；MS(ESI)m/z 1069.8；HRMS：C34H34N2O4+H+的计算值： 535.25913；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：535.26044。
实例17V：N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 521.3；MS(ESI)m/z 1043.7；HRMS：C28H30N2O8+H+的计算值： 523.20749；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：523.20878。
实例17W：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-({3′-[(二甲基氨基)羰基]联苯-4-基}羰基)-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 546.4；MS(ESI)m/z 1091.9；HRMS：C32H39N3O5+H+的计算值： 546.29625；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：546.29678。
实例17X：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[(3′，5′-二甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 503.4；MS(ESI)m/z 1005.8；HRMS：C31H38N2O4+H+的计算值： 503.29043；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：503.29107。
实例17Y：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 491.4；MS(ESI)m/z 981.7；MS(ESI)m/z 513.3；HRMS：C29H31FN2O4 +H+的计算值：491.23406；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：491.23228。
实例17Z：N2-[(3′-异丙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 549.4；MS(ESI)m/z 1097.9；HRMS：C31H36N2O7+H+的计算值： 549.25953；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：549.26013。
实例17AA：N2-[(4′-异丙基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 549.4；MS(ESI)m/z 1097.9；HRMS：C31H36N2O7+H+的计算值： 549.25953；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：549.26066。
实例17BB：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺 MS(ESI)m/z 515.4；MS(ESI)m/z 1029.9；HRMS：C31H34N2O5+H+的计算值： 515.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：515.25447。
实例17CC：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-[4-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 514.4；MS(ESI)m/z 1027.7；HRMS：C31H35N3O4+H+的计算值： 514.27003；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：514.27038。
实例17DD：N2-[(3′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 521.4；MS(ESI)m/z 1041.7；HRMS：C30H33FN2O5+H+的计算值： 521.24463；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：521.24248。
实例17EE：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507.3；MS(ESI)m/z 1013.7；HRMS：C29H31FN2O5+H+的计算值： 507.22898；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：507.22717。
实例17FF：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-异丙基联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 519.4；MS(ESI)m/z 1037.7；HRMS：C31H35FN2O4+H+的计算值： 519.26536；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：519.26474。
实例17GG：N2-[(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)羰基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙 基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 509.3；MS(ESI)m/z 1017.7；HRMS：C29H30F2N2O4+H+的计算值： 509.22464；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.22537。
实例17HH：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(4′-异丁基联苯-4-基)羰基]-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 533.4；MS(ESI)m/z 1065.8；HRMS：C32H37FN2O4+H+的计算值： 533.28101；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：533.28214。
实例17II：N2-(1，1′：4′，1″-三联苯-4-基羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 581.2；MS(ESI)m/z 1163.4；HRMS：C34H34N2O7+H+的计算值： 583.24388；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：583.24414。
实例17JJ：N-苯甲基-N2-{[3′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基)-L-α-谷氨酰胺 MS(ESI)m/z 445.1；MS(ESI)m/z 891.2。
实例17KK：N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-N2-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷 氨酰胺
HRMS：C31H36N2O7+H+的计算值：549.25953；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 549.25817。
实例17LL：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 475.2；MS(ESI)m/z 949.4；HRMS：C28H30N2O5+H+的计算值： 475.22275；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：475.22358。
实例17MM：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(3′-乙氧基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰 胺
MS(ESI)m/z 503.2；MS(ESI)m/z 1005.3；MS(ESI)m/z 525.1；HRMS：C30H34N2O5 +H+的计算值：503.25405；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：503.25252。
实例17NN：N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-(3-甲基苯甲基)-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 475.1；MS(ESI)m/z 949.2；HRMS：C27H26N2O6+H+的计算值： 475.18636；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：475.1872。
实例17OO：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(4′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷 氨酰胺
MS(ESI)m/z 493.2；MS(ESI)m/z 985.4；HRMS：C28H29FN2O5+H+的计算值： 493.21333；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：493.21327。
实例17PP：N2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰基]-N-[2-(4-氟苯基)1，1-二 甲基乙基]-L-α-谷氨酰胺
(1)：MS(ESI)m/z 521.1；MS(ESI)m/z 1041.3；HRMS：C29H29FN2O6+H+的计算 值：521.20824；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：521.20872；(2)：MS(ESI)m/z 521.2；
MS(ESI)m/z 1041.3。
实例17QQ：N-苯甲基-N2-{4-[(4-羟基环己基)乙炔基]苯甲酰基}-L-α-谷氨酰胺 MS(ESI)m/z 463.1；MS(ESI)m/z 925.3。
实例17RR：N2-[(3′-羟基联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H30N2O8+H+的计算值：523.20749；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 523.20809。
实例17SS：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-{[4′-(羟基甲基)联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 487.1；MS(ESI)m/z 975.2；HRMS：C29H32N2O5+H+的计算值： 489.23840；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：489.2389。
实例17TT：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-[(4′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 473.1；MS(ESI)m/z 945.3；HRMS：C29H32N2O4+H+的计算值： 473.24348；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：473.24409。
实例17UU：N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N2-[(3′-羟基联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨 酰胺
MS(ESI)m/z 493.2；MS(ESI)m/z 985.4。
实例17VV：N1-苯甲基-N2-(4-吡啶-4-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 418.2；HRMS：C24H23N3O4+H+的计算值：418.17613；实验值(ESI_FT， [M+H]1+)：418.17461。
实例17WW：N1-苯甲基-N2-(1，1′-联苯-3-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 417.1；MS(ESI)m/z 833.1；HRMS：C25H24N2O4+H+的计算值： 417.18088；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：417.18049。
实例17XX：N1-苯甲基-N2-(3-噻吩-2-基苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 423.1；MS(ESI)m/z 845；HRMS：C23H22N2O4S+H+的计算值： 423.13730；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：423.1383。
实例17YY：N1-苯甲基-N2-[(3-氯-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 451.1；MS(ESI)m/z 901；HRMS：C25H23ClN2O4+H+的计算值： 451.14191；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：451.1417。
实例17ZZ：N1-苯甲基-N2-[(3-氟-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C25H23FN2O4+H+的计算值：435.17146；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 435.17091。
实例17AAA：N1-苯甲基-N2-[(2，6-二甲氧基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C27H28N2O6+H+的计算值：477.20201；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)： 477.20098。
实例17BBB：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(4-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 509.2；MS(ESI)m/z 1017.2；HRMS：C31H28N2O5+H+的计算值： 509.20710；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.20875。
实例18：N2-({4′-(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 673.4；MS(ESI)m/z 1345.9；HRMS：C37H40N2O10+H+的计算值： 673.27557；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：673.27498。
实例19：
根据类似于实例18中所述程序的程序制备以下化合物。
实例19A：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 611.5；MS(ESI)m/z 1222；HRMS：C37H42N2O6+H+的计算值： 611.31156；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：611.31164。
实例19B：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 641.5；MS(ESI)m/z 1282；HRMS：C38H44N2O7+H+的计算值： 641.32213；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：641.32171。
实例19C：N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(1，1-二 基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 625.5；MS(ESI)m/z 1249.9；HRMS：C37H40N2O7+H+的计算值： 625.29083；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：625.2906。
实例19D：N2-({4′-[(3，5-二甲基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 641.5；MS(ESI)m/z 1282。
实例19E：N2-[(4′-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氧基}联苯-4-基)羰基]-N-(3，4，5-三甲氧 基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 749.5；MS(ESI)m/z 771.5；HRMS：C37H34F6N2O8+H+的计算值： 749.22921；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：749.2297。
实例19F：N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 595.3；MS(ESI)m/z 1189.5；HRMS：C36H38N2O6+H+的计算值： 595.28026；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：595.28185。
实例19G：N2-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(6-羟基己基)-L-α- 谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 591.2；HRMS：C33H40N2O8+H+的计算值：593.28574；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：593.28726。
实例19H：N2-({4′-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]联苯-4-基}羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲 基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-FTMS)m/z 643.26499；MS(ESI-FTMS)m/z 643.26501；HRMS：C36H38N2O9 +H+的计算值：643.26501；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：643.26499。
流程11

实例20：N1-苯甲基-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-(5-溴-2-糠酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
在氮下将N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔丁酯(2.33g，7.98mmol)溶解于DMF(7mL) 中。添加5-溴糠酸(1.52g，7.98mmol)，接着添加PyBOP(5.00g，9.6mmol)。最后， 经5分钟通过加料漏斗逐滴添加DIEA(1.67mL，9.6mmol)。反应通过TLC监测且搅 拌过夜。将溶液用EtOAc(250mL)稀释且用H2O、10％HCl、饱和NaHCO3、盐水连 续洗涤且随后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗残余物溶解于乙醚中且用LiBr水溶液 (2×250mL)洗涤且经Na2SO4干燥。移除乙醚，留下油状物，将其在SiO2管柱上使用 33％-40％乙酸乙酯/己烷作为溶剂进一步纯化。获得作为管柱的第三斑点且呈粘性橙色固 体状的产物。产生1.60g N1-苯甲基-N2-(5-溴-2-糠酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯，产率43％。
步骤B：N1-苯甲基-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C27H30N2O5+Na+的计算值：485.20469；实验值(ESI_FTMS，[M+Na]1+)： 485.20466。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(5-苯基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C23H22N2O5+H+的计算值：407.16015；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 407.15841。
实例21：
根据类似于实例20中所述程序的程序制备以下化合物。
实例21A：N1-苯甲基-N2-[5-(3-乙氧基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[5-(3-乙氧基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C29H34N2O6+H+的计算值：507.24896；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 507.24894。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[5-(3-乙氧基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C25H26N2O6+H+的计算值：451.18636；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 451.18545。
实例21B：N1-苯甲基-N2-[5-(3，5-二甲基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-[5-(3，5-二甲基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C29H34N2O5+H+的计算值：491.25405；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 491.2538。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[5-(3，5-二甲基苯基)-2-糠酰基]-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C25H26N2O5+H+的计算值：435.19145；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 435.19034。
实例21C：N1-苯甲基-N2-(2，2′-二呋喃-5-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-(2，2′-二呋喃-5-基羰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C25H28N2O6+H+的计算值：453.20201；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 453.20173。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(2，2′-二呋喃-5-基羰基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C21H20N2O6+H+的计算值：397.13941；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 397.13777。
实例21D：N1-苯甲基-N2-(5-噻吩-2-基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-(5-噻吩-2-基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
HRMS：C25H28N2O5S+H+的计算值：469.17917；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 469.1789。
步骤C：N1-苯甲基-N2-(5-噻吩-2-基-2-糠酰基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C21H20N2O5S+H+的计算值：413.11657；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 413.11511。
流程12

实例22：
根据类似于实例20中所述程序的程序制备以下化合物。
实例22A：N1-苯甲基-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N1-苯甲基-N2-[(6-溴吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 476.1；MS(ESI)m/z 951.1；HRMS：C22H26BrN3O4+H+的计算值： 476.11794；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：476.11935。
步骤B：N1-苯甲基-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 474.2；HRMS：C28H31N3O4+H+的计算值：474.23873；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：474.23861。
步骤C：N1-苯甲基-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 418.1；HRMS：C24H23N3O4+H+的计算值：418.17613；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：418.17674。
实例22B：N1-(3-甲氧基苯甲基)-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(6-溴吡啶-3-基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 506.1；MS(ESI)m/z 1011.1；HRMS：C23H28BrN3O5+H+的计算值： 506.12851；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：506.12839。
步骤B：N1-(3-甲氧基苯甲基)-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 504.2；HRMS：C29H33N3O5+H+的计算值：504.24930；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：504.24835。
步骤C：N1-(3-甲氧基苯甲基)-N2-[(6-苯基吡啶-3-基)羰基]-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 448.1；HRMS：C25H25N3O5+H+的计算值：448.18670；实验值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)：448.18686。
实例22C：N2-[(2，2′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰 胺
步骤B：N2-[(2，2′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 531.3；MS(ESI)m/z 1061.4；HRMS：C32H38N2O5+H+的计算值： 531.28535；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：531.2855。
步骤C：N2-[(2，2′-二甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-(3-甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C28H30N2O5+H+的计算值：475.22275；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)： 475.22271。
实例22D：N2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 507；MS(ESI)m/z 1015.1；HRMS：C22H25BrN2O7+H+的计算值： 509.09179；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：509.09078。
实例22E：N2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 461.1；MS(ESI)m/z 921.2；HRMS：C22H25BrN2O4+H+的计算值： 461.10705；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：461.10805。
实例22F：N-(1-金刚烷基甲基)-N2-(4-溴苯甲酰基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 477.3；MS(ESI)m/z 953.5；HRMS：C23H29BrN2O4+H+的计算值： 477.13835；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：477.13801。
实例22G：N2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基苯甲基)-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI-FTMS)m/z 433.07562；MS(ESI-FTMS)m/z 433.07575；HRMS： C20H21BrN2O4+H+的计算值：433.07575；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：433.07562。
流程13

实例23：N2-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
步骤A：N2-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔丁酯
将4-苯甲基氨基甲酰基-4-(4-溴-苯甲酰基氨基)-丁酸叔丁酯(3.0g，6.31mmol，1 当量)溶解于DME(60mL)中，添加到4-(4，4，5，5，)-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯 胺(1.38g，6.31mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(728mg，0.063mmol，0.1当量)中。将 混合物搅拌30分钟，之后添加K2CO3(1.74g，12.6mmol，2当量)在12mL H2O中的 水溶液。将混合物盖在密封容器中且在80℃下搅拌过夜。如通过TLC测定反应己完成。 经硅藻土过滤混合物，移除溶剂且随后将产生的褐色固体用EtOAc(200mL)稀释且用 H2O、10％HCl和盐水连续洗涤且随后经Na2SO4干燥。固体通过管柱色谱(硅胶，41％ 丙酮/己烷)纯化以得到1.89gN2-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N1-苯甲基-L-α-谷氨酸叔 丁酯，产率61％。MS(ESI)m/z 488.2；HRMS：C29H33N3O4+H+的计算值：488.25438； 实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：488.25433。
步骤B：N2-[[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酸异丙酯
将4-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-4-苯甲基氨基甲酰基-丁酸叔丁酯(300mg，0.62 mmol，1当量)溶解于CH2Cl2(20mL)中且冷却到0℃，接着添加质子海绵(266mg， 1.24mmol，2当量)。将混合物搅拌30分钟，之后添加乙酰氯(48μL，0.68mmol，1.1 当量)。在0℃下将混合物搅拌1.5小时且使其温至室温。如由TLC测定反应已完成。将 混合物用H2O、饱和NaHCO3和盐水连续洗涤且随后经Na2SO4干燥。将褐色固体通过 制备型HPLC纯化以得到85mg N-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基 -L-α-谷氨酸异丙酯，产率26％。MS(ESI)m/z 557.2；MS(ESI)m/z 279.1。
步骤C：N2-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
将4-[(4′-乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-4-苯甲基氨基甲酰基-丁酸叔丁酯(75mg) 溶解于二氯乙烷(4mL)中且添加到TFA(2mL)中。在室温下搅拌混合物3小时。如 由TLC测定反应已完成。移除溶剂且将所产生的固体通过制备型HPLC纯化以得到 N2-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺，产率54％(37mg)。
MS(ESI)m/z 474.2；MS(ESI)m/z 947.3；HRMS：C27H27N3O5+H+的计算值： 474.20235；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：474.20274。
实例24：
根据类似于实例23中所述程序的程序制备以下化合物。
实例24A：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 582.3；MS(ESI)m/z 1163.5；HRMS：C34H35N3O6+H+的计算值： 582.25986；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：582.26058。
步骤C：N1-苯甲基-N2-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-α-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 526.2；MS(ESI)m/z 1051.3；HRMS：C30H27N3O6+H+的计算值： 526.19726；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：526.19773。
实例24B：N1-苯甲基-N2-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氯 酰胺
步骤B：N1-苯甲基-N2-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酸叔 丁酯
步骤C：N1-苯甲基-N2-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-α-谷氨酰胺
实例24C：N2-{[4′-(苯甲酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N1-苯甲基-L-α-谷氨酰胺
HRMS：C32H29N3O5-H+的计算值：534.20345；实验值：(ESI_FTMS，[M-H]1-)： 534.2024。
流程14

实例25：4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸
步骤A：2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸1-叔丁酯5-甲酯
将4-联苯甲酸(3.57g，18mmol)和EDCI(4.28g，22.3mmol，1.2当量)溶解于 DMF(40mL)中。在室温下搅拌混合物0.5小时。添加H-Glu(OMe)OtBu(5.02g，19.8 mmol，1.1当量)，接着添加Et3N(6.77mL，48.6mmol，2.7当量)和DMAP(330mg， 2.7mmol，15％)。在N2下搅拌混合物过夜。随后将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O 洗涤和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩且通过管柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯 /己烷)纯化以提供3.2g 2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸]-叔丁酯5-甲酯，产率44.7％。 MS(ESI)m/z 396。
步骤B：2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸1-叔 丁酯5-甲酯(1.5g，3.8mmol)溶解于二氯乙烷(26mL)中且将混合物添加到TFA(13 mL)中。在室温下搅拌混合物4小时。TLC指示反应己完成。通过旋转蒸发蒸发溶剂。 用EtOAc和水洗涤所获得的固体。干燥后，获得2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯， 产率87％(1.128g)。MS(ESI)m/z 342。
步骤C：4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸甲酯
将2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸5-甲酯(1.128g，3.30mmol，1.0当量)溶解于 THF(35mL)中。将混合物冷却到-20℃，接着添加Et3N(343mg，3.3mmol，1.0当 量)和氯甲酸乙酯(358mg，3.3mmol，1.0当量)。搅拌20分钟后，添加NaBH4(375 mg，9.9mmol，3当量)且使温度升到-10℃。搅拌5min后，引入MeOH(30mL)且 在此温度下将混合物再搅拌20min且随后在0℃下搅拌20min。随后缓慢添加1N HCl 以中止反应。蒸发溶剂且将残余物在EtOAc和H2O之间分溶。将有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥且通过旋转蒸发移除溶剂。随后，将粗混合物通过管柱色谱(硅胶，3％ MeOH/CH2Cl2)纯化以提供333mg 4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸甲酯，产率31％。 MS(ESI)m/z 328。
步骤D：4-[(联苯4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸
在室温下将4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸甲酯(333mg，1.06mmol)在THF (10mL)和MeOH(1.27mL)中的溶液添加到1N NaOH溶液(1.27mL，1.27mmol， 1.2当量)中。搅拌混合物2小时且TLC指示反应已完成。移除溶剂且将残余物溶解于 水中。用1N HCl调整pH值到4后，固体从溶液中沉淀。随后，将固体通过过滤收集， 用水洗涤且在真空下干燥过夜以提供240mg 4-[(联苯-4-羰基)-氨基]-5-羟基-戊酸，产率 76.7％。MS(ESI)m/z 314。
流程15

实例26：N-({4′-[(苯基乙酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸
步骤A：2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-戊二酸二叔丁酯
将4-溴苯甲酸(4g，19.9mmol，1当量)在DMF(140mL)中的溶液添加到EDCI (5.72g，29.8mmol，1.5当量)中且在室温下搅拌混合物25min。随后添加Et3N(6.9mL， 49.7mmol，2.5当量)，接着添加DMAP(486mg，4.0mmol，20％)。在室温下使反应 混合物搅拌过夜。如由TLC测定反应已完成。通过旋转蒸发移除DMF且将残余物在 EtOAc和盐水溶液之间分溶。将有机层分离，经MgSO4干燥且浓缩。将粗产物通过管 柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到4.2g 2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-戊二酸二 叔丁酯，产率47.7％。MS(ESI)m/z 441。
步骤B：2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯胺(1.34g，6.104mmol，1当量) 和2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-戊二酸二叔丁酯(2.7g，6.104mmol，1当量)溶解于DME (120mL)中。将K2CO3(1.68g，12.21mmol，2当量)在30mL水中的溶液注入混合 物中，接着添加Pd(PPh3)4(352mg，0.31mmol，5％)。将混合物加热到回流过夜。如 由TLC测定反应已完成。正常处理且管柱色谱(硅胶，30-40％乙酸乙酯/正己烷)提供 2.3g 2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯，产率83％。MS(ESI)m/z 453。
步骤C：苯基乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯
将苯乙酸(89mg，0.65mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加到EDCI (188mg，0.98mmol，1.5当量)中。搅拌20min后，添加2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨 基]-戊二酸二叔丁酯(297mg，0.65mmol，1当量)，接着添加Et3N(0.23mL，1.64mmol， 2.5当量)和DMAP(16mg，0.13mmol，20％)。在室温下使反应混合物搅拌过夜。如 由TLC测定反应已完成。移除DMF且将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用H2O和 盐水洗涤且随后经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，将粗残余物通过HPLC纯化到得到45mg 2-[(4′-苯基乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯，产率12％。MS(ESI)m/z 573。
步骤D：N-({4′-[(苯基乙酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸
将2-[(4′-苯基乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯(45mg)溶解于二氯 乙烷(3mL)中且将其添加到TFA(1mL)中。在室温下搅拌混合物3小时。如由TLC 测定反应已完成。移除溶剂且将所产生的固体在真空下干燥过夜。获得N-({4′-[(苯基乙 酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸，产率84.2％(30.3mg)。MS(ESI)m/z 461。
实例27：N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-谷氨 酸

根据类似于实例26中所述程序的程序制备标题化合物。
步骤C：2-({4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁 酯
根据实例5的步骤C中的程序进行3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(139mg，0.79mmol) 和2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯(358mg，0.79mmol，1当量)之间 的EDCI偶合以得到2-({4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸 二叔丁酯，产率12.4％(60mg)。MS(ESI)m/z 611。
步骤D：N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-谷氨 酸
根据实例5的步骤D中的程序进行2-({4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4- 羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯(60mg)的水解以得到N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]-氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-谷氨酸，产率59％(28.9mg)。MS(ESI)m/z 499。
实例28：N-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基]-L-谷氨酸

步骤A：2-({4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯
在N2下向2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯(350mg，0.77mmol) 和2-糠酸(87mg，0.77mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加BOP试剂(409 mg，0.92mmol，1.2当量)和Hunig碱(0.16mL，0.92mmol，1.2当量)。在室温下搅 拌混合物过夜。通过LC-MS测定反应已完成。随后将反应混合物倾倒到冷水上。通过 过滤收集从混合物中沉淀出的固体。随后将固体溶解于EtOAc中，用H2O、饱和NaHCO3 和盐水洗涤且随后经MgSO4干燥。移除溶剂后，将固体在真空下干燥过夜以提供 2-({4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯，产率87％(369mg)。 MS(ESI)m/z 549。
步骤B：N-{[4′-(2-糠酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸
在0℃下将2-({4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯(369 mg，0.67mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中且将其添加到TFA(5mL)中。完成添 加后，移除冷却浴。在室温下搅拌混合物3小时且如通过TLC测定反应己完成。移除溶 剂后，用EtOAc洗涤残余物3次。随后在真空下干燥固体以得到2-({4′-[(呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸，产率85.6％(251mg)。MS(ESI)m/z 437。
实例29：N-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸

根据类似于实例28中所述程序的程序制备标题化合物。
步骤A：2-[(4′-乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁酯
根据实例6B的步骤A中的程序进行2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁 酯(350mg，0.77mmol)的BOP偶合以得到344mg 2-[(4′-乙酰基氨基-联苯-4-羰基)- 氨基]-戊二酸二叔丁酯，产率89％。MS(ESI)m/z 497。
步骤B：N-{[4′-(乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸
根据实例6B的步骤B中的程序进行2-[(4′-乙酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸 二叔丁酯(344mg，0.69mmol)的水解以得到212mg 2-[(4′-乙酰基氨基-联苯-4-羰基)- 氨基]-戊二酸，产率79.7％。MS(ESI)m/z 383。
实例30：N-{[4′-(苯甲酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸

根据类似于实例6B所述程序的程序制备标题化合物。
步骤D：N-{[4′-(苯甲酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨酸
根据实例6B的步骤D中的程序进行2-[(4′-苯甲酰基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二 酸二叔丁酯(191mg)的水解以得到N-{[4′-(苯甲酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-谷氨 酸，产率61.6％(93.7mg)。MS(ESI)m/z 445。
实例31：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酶

根据类似于实例28所述程序的程序制备标题化合物。
步骤A：2-({4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯
根据实例6B的步骤A中的程序进行2-[(4′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-戊二酸二叔丁 酯(349mg，0.77mmol)与2-苯并呋喃甲酸(124mg，0.77mmol，1当量)的BOP偶 合以得到185mg 2-({4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}-氨基)-戊二酸二叔丁酯， 产率40％。MS(ESI)m/z 597。
步骤B：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸
根据实例6B的步骤B中的程序进行2-({4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯-4-羰基}- 氨基)-戊二酸二叔丁酯(185mg，0.31mmol)的水解以得到N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰 基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-谷氨酸，产率82.5％(124mg)。MS(ESI)m/z 485。
流程16

实例32：N2-(联苯-4-基羰基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺

在氮下向起始羧酸(0.476g，1mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加BOP试剂 (0.442g，1mmol)，接着添加羟胺盐酸盐(0.076g，1.1mmol)和DIEA(0.38mL，2.2 mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。随后将混合物缓慢添加到50mL水中。将 产生的白色固体收集，用水洗涤数次且在真空下干燥以得到350mgN2-(联苯-4-基羰 基)-N1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺。
实例33：
根据类似于实例32中所述程序的程序制备以下化合物。
实例33A：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N5-羟基-N1-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)-L-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 522.2；HRMS：C28H31N3O7+H+的计算值：522.22348；实验值 (ESI_FTMS，[M+H]1+)：522.22365。
实例33B：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N1-(3，4-二甲基苯甲基)-N5-羟基-L-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 460.2；MS(ESI)m/z 919.4；HRMS：C27H29N3O4+H+的计算值： 460.22308；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：460.22328。
实例33C：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N5-羟基-N1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-L-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 476.2；MS(ESI)m/z 951.4；HRMS：C27H29N3O5+H+的计算值： 476.21800；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：476.21792。
实例33D：N2-(1，1′-联苯-4-基羰基)-N5-羟基-N1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-L-谷氨酰胺
MS(ESI)m/z 516.2；MS(ESI)m/z 1031.4；HRMS：C26H24F3N3O5+H+的计算值： 516.17408；实验值(ESI_FTMS，[M+H]1+)：516.17389。
实例34：活体外荧光筛选聚蛋白多糖酶-1抑制剂
材料和方法
此检定是在11倍浓度下测定潜在聚蛋白多糖酶-1抑制剂抑制荧光肽 (Abz-TEGEARGSVI-Dap(Dnp)-KK)裂解的能力而对潜在聚蛋白多糖酶-1抑制剂进行的 初步筛选。在建立所述检定之前约30min，将GeminiXS荧光计(Molecular Devices) 打开且将温度设定为30℃。使用以下缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5；100mM NaCl； 5mM CaCl2；0.1％CHAPS；和5％甘油。在所述检定中酶来源为纯化的重组人类聚蛋白 多糖酶-1(rAgg1)，其以5μg/ml(检定中的最终浓度)使用。用于所述检定中的底物为 肽(AnaSpec，MWT＝1645.8，在4℃下储存)。在100％DMSO中制备2mg/ml的肽储备 溶液。测量在354nm(ε＝18172M-1cm-1)下的吸光率以测定储备溶液的精确浓缩。随后 在缓冲液中将储备溶液稀释到62.5μM。将未使用的100％DMSO储备物在-80℃下储存。 在所述检定中底物的最终浓度为25μM。在100％DMSO中以10x起始浓度来制备抑制 剂溶液，且在100％DMSO中在整个稀释板中执行连续稀释(双重复)。
所述检定如下执行：建立96孔板以使最后一列孔用于对照。各孔的总反应体积为 100μl。将各化合物以双重复检定。添加缓冲液到整个96孔板(30微升/孔)中。在恰 要向所述板上添加之前，将rAgg1稀释为25μg/ml缓冲液，且将其以20微升/孔添加到 所述孔中。将10微升/孔的10x抑制剂添加到工作板的除对照孔外的适当孔中，向所述 对照孔中添加10微升/孔的10x参考对照化合物或100％DMSO。在30℃下培养混合物 10-15min。随后将40微升/孔的62.5μM肽底物添加到适当孔中。
结果
在30℃下监测反应30-40min，其中λex＝340nm且λem＝420nm。在此期间荧光为 线性的且直线斜率(Vmax/sec)代表初始反应速率v。底物裂解的最大速率在不存在抑 制剂的情况下测定。在存在抑制剂的情况下活性抑制百分比如下计算：抑制％＝(1-v(速 率，RFU/sec)/最大速率(RFU/sec))*100。IC50通过将初始速率v或在各抑制剂浓度下的 抑制％拟合为以下等式来获得：y＝(a-d)/(1+C/IC50)^n)+d。检定结果展示于下表1、2 和3中。
这一模型描述具有可调整基线的S形曲线，a.y为抑制％或反应的初始速率，C为 在测试中抑制剂的浓度。A为当C接近零时的极限反应。随着C无限增加，y趋向于其 下限，d.y为当C＝IC50时下渐近线和上渐进线之间的半途。n为希尔系数(Hill coefficient)。当反应随着剂量增加而增加时n的符号为正且当反应随着剂量增加而降低 (抑制)时n的符号为负。(参见，Knight，C.G.Methods Enzymol.1995，248，18-34；Knight， C.G.等人，FEBS Lett.1992，296，263-266；Jin，G.等人，Anal.Biochem.2002，302，269-275)。
实例35：活体外荧光筛选聚蛋白多糖酶-2抑制剂
材料和方法
使用连续检定，其中底物为含有通过能量传递淬灭的荧光基团的合成肽。通过酶使 所述肽裂解使得荧光大量增加。将这一反应的初始速率与含有抑制剂的反应的初始速率 相比较以评估小分子的效力。所述检定中酶来源为在Wyeth Research(Biological Chemistry，Cambridge)制备的纯化的重组人类聚蛋白多糖酶-2。更具体地说，所用形式 表示为Ag2t-Phe628-Strep(MW＝41，737)。这一形式相对于全长酶经截短且含有亲和力 标记。这一酶的等分试样在80℃下储存于25mM Tris(pH 8.0)、100mM NaCl、5mM CaCl2、10μm ZnCl2、10％甘油中。所述检定中的底物为合成肽，其仿照短蛋白聚糖 (brevican)(聚蛋白多糖酶-2的一种天然存在的底物)的一部分设计。这一肽含有通过 能量传递淬灭为2，4-二硝基苯基(Dnp)的荧光基团2-氨基苯甲酰基(Abz)。根据HPLC 分析，肽(质量＝1740)纯度大于95％且其具有以下序列：Abz TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2。底物的储备溶液用MilliQ水制备且等分试样储存在 80℃下。这一底物储备物的浓度使用在354nm下18，172M-1cm-1的消光系数利用分光光 度法测定。经测定这一酶/底物反应的Vmax和Km对至少10％(v/v)的DMSO敏感。检 定缓冲液(pH 7.4)由50mM Hepes、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS、5％ 甘油组成。
96孔或384孔板的各孔含有由检定缓冲液、纯化的Agg-2(用检定缓冲液稀释)和 变化浓度的抑制剂(通过在96孔聚丙烯板中在DMSO中连续稀释制备)组成的反应物。 随后将所述板在室温下培养10分钟。酶促反应通过添加底物到最终浓度为25μM且通 过上下移液混合来引发。裂解反应的初始速率在室温下在添加底物后用荧光板读数器立 即测定。Agg-2检定在具有以下波长设置的Tecan Safire上进行：激发-316nm，12nm 带宽；发射-432nm，12nm带宽。
结果
绘制代表反应的发展曲线的时间与RFU的曲线。测定最具线性的发展曲线的部分 的斜率。这一斜率(RFU/min)为反应的初始速率。将抑制剂浓度对比初始裂解速率的 曲线拟合为以下等式：y＝Vmax*(1-(xn/(Kn+xn)))，其中x＝抑制剂浓度，y＝初始速 率，Vmax＝在不存在抑制剂的情况下的初始速率，n＝斜率因数且K＝抑制曲线的 IC50。检定结果展示于下表1、2和3中。
实例36：MMP-13活性的活体外荧光检定
材料和方法
使用连续检定，其中底物为含有通过能量传递淬灭为2，4-二硝基苯基的荧光基团(7- 甲氧基香豆素；Mca)的合成肽。当所述肽由MMP裂解时，观察到荧光大量增加。所 述检定中的酶来源为在Wyeth-Research(Cambridge)中制备的MMP-13的重组人类催 化域(165个氨基酸，残基104-268，19kDa)。所用底物为肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基 苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。检定缓冲液由50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、 5mM CaCl2和0.005％Brij-35组成。96孔板的各孔含有200μL由检定缓冲液、纯化的 MMP(最终浓度为0.5nM，通过用检定缓冲液稀释来制备)和变化浓度的抑制剂(通 过在96孔聚丙烯板中在DMSO中连续稀释给定抑制剂来制备)组成的反应混合物。随 后将所述板在30℃下培养15分钟。酶促反应通过添加底物到最终浓度为20μM且用移 液管混合10次来引发。所述检定中最终DMSO浓度为6.0％。裂解反应的初始速率在 30℃的温度下在添加底物后立即用荧光板读数器(激发滤波片为330nm且发射滤波片 为395nm)测定。
结果
将抑制剂浓度对比抑制百分比的曲线拟合为以下等式：y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，一种 具有希尔斜率a到d的一般S形曲线。x为在测试中的抑制剂浓度。y为抑制百分比。a 为当x接近零时的极限反应。随着x无限增加，y趋向于其极限d。c为所述曲线的拐点 (IC50)。也就是说，y为当x＝c时下渐进线和上渐进线之间的半途。b为斜率因数或希 尔系数。(参见，Knight，C.G.等人，FEBS Lett.1992，296，263-266)。检定结果展示于下 表1、2和3中。
实例37：MMP-14活性的活体外荧光检定
材料和物质
使用连续检定，其中底物为含有通过能量传递淬灭为2，4-二硝基苯基的荧光基团(7- 甲氧基香豆素；Mca)的合成肽。当所述肽由MMP裂解时，观察到荧光大量增加。所 述检定中的酶来源为MMP-14的重组人类催化域(相应于成熟人类酶的Tyr89-Gly265 的177个氨基酸；20kDa；Chemicon International，Inc.(目录号CC1041))。所用底物为 肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。检定缓冲液由50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35组成。96孔板的各孔含 有200μL由检定缓冲液、MMP(最终浓度为25ng/ml，通过用检定缓冲液稀释来制备) 和变化浓度的抑制剂(通过在96孔聚丙烯板中在DMSO中连续稀释给定抑制剂来制备) 组成的反应混合物。随后将所述板在30℃下培养15分钟。酶促反应通过添加底物到最 终浓度为20μM且用移液管混合10次来引发。所述检定中最终DMSO浓度为6.0％。裂 解反应的初始速率在30℃的温度下在添加底物后立即用荧光板读数器(激发滤波片为 330nm且发射滤波片为395nm)测定。
结果
将抑制剂浓度对比抑制百分比的曲线拟合为以下等式：y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，一种 具有希尔斜率a到d的一般S形曲线。x为测试中的抑制剂浓度。y为抑制百分比。a为 当x接近零时的极限反应。随着x无限增加，y趋向于其极限d。c为所述曲线的拐点 (IC50)。也就是说，y为当x＝c时下渐进线和上渐进线之间的半途。b为斜率因数或希 尔系数。(参见，Knight，C.G.等人，FEBS Lett.1992，296，263-266)。检定结果展示于下 表1、2和3中。
实例38：MMP-2活性的活体外荧光检定
材料和方法
使用连续检定，其中底物为含有通过能量传递淬灭为2，4-二硝基苯基的荧光基团(7- 甲氧基香豆素；Mca)的合成肽。当所述肽由MMP裂解时，观察到荧光大量增加。所 述检定中的酶来源为重组人类MMP-2(66kDa；Oncogene Research Products(目录号 PF023，来自Calbiochem))。所用底物为肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基 丙酰基)-AR-OH。检定缓冲液由50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和 0.005％Brij-35组成。96孔板的各孔含有200μL由检定缓冲液、MMP(最终浓度为25 ng/ml，通过用检定缓冲液稀释来制备)和变化浓度的抑制剂(通过在96孔聚丙烯板中 在DMSO中连续稀释给定抑制剂来制备)组成的反应混合物。随后将所述板在30℃下 培养15分钟。酶促反应通过添加底物到最终浓度为20μM且用移液管混合10次来引发。 所述检定中最终DMSO浓度为6.0％。裂解反应的初始速率在30℃的温度下在添加底物 后立即用荧光板读数器(激发滤波片为330nm且发射滤波片为395nm)测定。
结果
抑制剂浓度对比抑制百分比的曲线拟合为以下等式：y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，一种具 有希尔斜率a到d的一般S形曲线。x为测试中的抑制剂浓度。y为抑制百分比。a为当 x接近零时的极限反应。随着x无限增加，y趋向于其极限d。c为所述曲线的拐点(IC50)。 也就是说，y为当x＝c时下渐进线和上渐进线之间的半途。b为斜率因数或希尔系数。 (参见，Knight，C.G.等人，FEBS Lett.1992，296，263-266)。检定结果展示于下表1、2和 3中。
实例39：关于小分子化合物抑制蛋白多糖降解的活体外关节软骨模型：牛关节软骨 外植体培养物
使用这一活体外程序来评估小分子化合物抑制用介白素1α(IL-1α)处理的关节软 骨中蛋白多糖降解的效应和相对效力。用IL-1α处理关节软骨诱发表达引发软骨基质降 解的酶级联。使用这一检定来选择抑制酶活性且防止软骨基质降解的小分子化合物。
材料和方法
关节软骨：将牛掌骨关节用10％Wescodyne，接着70％乙醇消毒。制备6mm关节 软骨片且将其在PBS和培养基中分别漂洗一次。将所述片在具有无血清培养基的搅拌烧 瓶中培养5天，以便与一种培养基变化平衡。小分子化合物：在DMSO中制备测试小分 子化合物的储备溶液(通常5mg/ml)。将工作溶液用DMSO稀释且通常在0.1μg/ml到 10μg/ml的范围内。将DMSO储备物储存在20℃下。关节软骨外植体培养基：DMEM， 2mM glutamax，100U/ml抗生素和抗霉菌素，50μg/ml抗坏血酸和10mM Hepes (pH-7.0)。蛋白多糖内含物-二甲基亚甲基蓝(DMMB)溶液：1L-16mg DMMB，10ml 100％乙醇，29.5ml 1M NaOH，3.5ml 98％甲酸，和补足至1L的水。硫酸软骨素钠盐： 1.56-200ug/ml连续稀释。
对于外植体培养物，将软骨片在无血清培养基中培养48h或更久。将片称重且转移 到96孔板中，1片/孔。将0.2ml含有5ng/ml IL-1和不同浓度化合物的培养基添加到各 孔中，其中对于每一处理分配3个孔。在第1、2和3天收集培养基且因此置换。
对于DMMB检定，将条件培养基(CM)样品用培养基稀释。将10μl各标准或稀 释样品双重复添加到96孔板中且将200μl DMMB溶液添加到各孔中。对于各孔测量在 520nm下的吸光率。每天计算在CM中的蛋白多糖含量。
结果
蛋白多糖含量用每mg软骨的μg数来表示。所述化合物的抑制效应表示为百分数。 (参见Tortorella，M.D.等人，Science 1999，284，1664-1666)。检定结果展示于下表1、2 和3中。
表1
 实例  Agg1 IC50  (nM)   Ki   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13  MMP-2   MMP-14  MMP-1   牛   牛  8SSSS  ＞200,000  7  150   1,800   ～13,000  3,000   ～13,000  ＞100,000   61   28  8C  110   1,200   ～50,000  6,000   ～25,000  ＞100,000   68   34  8B  460   1,900   ～50,000  5,600   ～25,000  ＞100,000   54   22  8A  150   900   ～40,000  4,400   ～25,000  ＞100,000   75   29  11  110   ～800   ～5,000  ～1,000   ～2,000  ～2,000   78   52  12A  700   ～5,000   ～6,000  ～2,000   ～2,000  ～2,000   41   18  12B  35000  8D  220   2,800   ～25,000  4,400   17,000  ＞100,000   67   27  8E  90   746   ～25,000  3,700   ～25,000  ＞200,000   79   34  8NNNNNN  ～40,000  13B  ～50,000  8F  30   12   304   ～22,000  5,630   ～25,000  ＞200,000   81   56  17W  7900  13A  1500   ～67,000   ＞100,000  ～67,000   ＞100,000  ＞100,000   37   18  13C  9600  13D  750   ～26,000   ＞200,000  ＞200,000   ＞100,000  ＞100,000   51   25  13E  ～25,000  13F  ～200  8G  80   614   ～50,000  ～50,000   ～25,000  ＞100,000   76   39  8OOOOOO  670  8H  200   266   ～50,000  3,310   ～25,000  ＞100,000   85   67  8I  500  12E  1800  12C  25000  12D  ＞100,000  8K  300
 实例   Agg1 IC50   (nM) Ki (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-2   MMP-14  MMP-1   牛   牛  8L   55   189   ～50,000   10,500   21,500  ＞100,000   87   79  8J   360  8M   120   856   ～50,000   8,000   13,000  ＞100,000   85   17  8N   290  8O   75 82   1,300   31,400   5,000   ～22,000  无抑制   69   34  8P   290  8Q   11 31   400   37,300   6,100   ～22,000  无抑制   66   24  8R   16 5   50   42,400   10,400   ～22,000  无抑制   86   78  8S   150 245   1,300   ＞200,000   3,130   ～25,000  无抑制   51   40  8T   300   51   20  8U   200   63   26  8V   160   1,100   ～67,000   3,430   ～30,000  ＞100,000   73   45  8W   75   971   ～22,000   ～2,500   ～25,000  无抑制  8X   100   1,100   ～67,000   7,000   ～25,000  无抑制  8Y   50   520   ～67,000   5,534   ～25,000  无抑制  8Z   80   680   ～67,000   3,820   ～25,000  无抑制  8BB   74   650   19,000   2,300   ～25,000  无抑制  8AA   370  33D   ＜10   13.4   52   3.3   73.6  ～1,560  33C   ＜10   25   29   4.5   110  1,500  对照  (33A)   ＜10   2.6   32   4.7   112  1,750  8CC   22 19   121   ～22,000   5,655   ～25,000  无抑制   94   71  13G   ～2500  8DD   94   930   ～22,000   4,580   16,200  无抑制   89   50  14   60％@   16,700  15A   ＞22,000  15B   67％@   7,500  15C   50％@   7,500  15D   86％@   7,500  15E   3500  33B   ＜30  8PPPPPP   ＞33,000  23   ＞6000  24A   1100  24B   ～2200  24C   ～300  20   ～22,000  21A   2500-7500  21B   ～6700
实例   Agg1IC50   (nM)   Ki   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-2  MMP-14   MMP-1   牛   牛 21C   无抑制 21D   无抑制 22C   ＞50,000 8FFF   200   1000 8GGG， 步骤D   100   57   12 8AAAA   100 8DDDD   110 8HHHH   200 8XX   300 8FF   26   28   86   50 17WW   无抑制 17XX   无抑制 17YY   2000 17ZZ   200 17AAA   无抑制 8YY   530   4500 8ZZ   210 8AAA   48   44   83   55 8EE   200 15F   600 15G   2200 15H   200 6A   150   740   ＞50,000   29800  ＞200,000   ＞50,000 8HH   160 8II   44   39   75   40 8QQQQQQ   690 17BBB   900 8III   120 8NNN   100   219   1750   14,000   ＞10,000  ＞50,000   ＞50,000   60   0 8JJJ   54   54   300   30,000   ＞20,000  ＞200,000   ＞200,000   74   26 8JJ   45   33   1100   17,000   27,000  ＞200,000   ＞200,000   70   17 10M   43   54   1100   ～20,000   ＞20,000  ＞200,000   ＞50,000   67   35 10N   19   28   970   ＞50,000   7600  ＞200,000   ＞200,000   65   24 8OO   ＜30   6   44   ＞50,000   ＞20,000  ＞200,000   ＞200,000   87   40 22A   1000 22B   200 8KK   180 8LL   55   990   24,000   50,000  200,000   200,000   40   0 10R   77   187   1900   ＞20,000   ＞20,000  ＞200,000   ＞50,000   41   0 8BBB   32   130   700   ＞50,000  无抑制   ＞200,000   35   0 8CCC   100   74   26 8ZZZ   100   1600   无抑制   13,000  ＞200,000   ＞50,000   72   34 8KKK   120   2000
  实例   Agg1IC50   (nM)   Ki   (nM) Agg2 IC50 (nM)   MMP-13   MMP-2  MMP-14  MMP-1   牛   牛   10C   240 ＞5000   10E   370   10F   130 ＞30000   10D   480 3200   10G   1000 4400   8BBBB   100   40   0   8OOO   280 1000   8LLL   230   8PPP   130   8QQQ   330   8EEE   7900   8MM   58   126 980   9   200   10A   840 2100   10J   260   10K   380 ＞100000   10L   130 2000   10B   150   8MMM   40 500   8RRR   82 680   10H   300   8SSS   64 470   ＞50,000   10300   100   470   8UUU   61   60 660   ～50,000   8900  ＞200,000  无抑制   10P   700   10Q   98 3000   ～50,000  ＞50,000  无抑制   8PP   ＜30   10 85   ～50,000   6000  ＞66,600  ＞200,000   8NN   ＜30   14 133   ～50,000   9000  无抑制  ＞200,000   8VVV   30   38 420   ～50,000   5600  ＞66,600  无抑制   8TTT   ＞10000   6C   150   8DDD   300   6B   300   8SS   100 800   ～50,000   12400  ＞66,600  无抑制   8TT   300   8UU   200   8WW   70 350   ～50,000   13300  ＞66,600  无抑制   8VV   100 1900   ～50,000   9100  ＞66,600  无抑制   8XXX   30 930   ～50,000   7900  ＞200,000  无抑制   8WWW   36 840   ～200,000   7400  ＞200,000  无抑制   8YYY   100 1600   ＞50,000   9400  ＞200,000  无抑制   8GGGG   30 160   ＞50,000   18600  无抑制   无抑制
  实例   Agg1IC50   (nM)   Ki   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-2   MMP-14   MMP-1   牛   牛   8FFFF   3600   10I   320   8RRRRRR   3600   8KKKK   ＜30   4   8LLLL   无抑制   8MMMMM   47   57   8IIII   ＜30   9   8JJJJ   ＞50000   8NNNN   3400   8OOOO   52   60   8PPPP   ＞50000   8QQQQ   9600   8RRRR   122   8SSSSSS   146   8TTTTTT   17300   1   900   2   111   3   12700   4   1100   5   1800   8EEEE，   步骤D   400   8UUUUUU   4000   26   5000   27   400   28   400   29   3000   30   500   31   1000   6D   45   6E   56   8VVVVVV   46
表2
  实例   Agg1   IC50   (nM)   Ki   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-   2   MMP-   14   MMP-   1   8TTTT   ＞17,000   ＞22,000   8UUUU   ＞17,000   ～67,000   8VVVV   ＞17000   ＞67,000   8WWWW   8300   ＞67,000   8XXXX   ＞50,000   ＞200,000   8YYYY   1500   ＞200,000   8ZZZZ   ＞17000   ＞22,000   8AAAAA   372   410   8BBBBB   ＞17000   20900   8CCCCC   107   11000   8DDDDD   315   1100   8EEEEE   ＞50000   ＞200,000   8FFFFF   92   710   ＞100,000   8GGGGG   ＞50,000   8HHHHH   357   8IIIII   813   1900   8JJJJJ   191   1100   8KKKKK   ＞50,000   ＞22,000   8LLLLL   ＞17,000   ＞200,000   8MMMMM   20000   ～22,000   8NNNNN   1200   1,893+/-   76   8OOOOO   ＞50,000   ＞   200,000   8PPPPP   157   2967   8QQQQQ   108   1165   8RRRRR   129   2905   8SSSSS   208   2470   8TTTTT   389   2011   8UUUUU   317   2119   8VVVVV   221   1558   8WWWWW   ＞17,000   ＞67,000   8XXXXX   246   1450   8YYYYY   87   2800   ～20,000   8ZZZZZ   ＜30   63   ＞100,000   16   ＜30nM   467   17A   116   1123   17B   204   1020   18D   4400   ＞22,000   17C   ＜30nM   80   17D   ＞17,000   ＞
  实例   Agg1   IC50   (nM)   Ki   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-   2   MMP-   14   MMP-   1   nM   200,000   17E   251   1040   12F   ～3,000   nM   3,000-   8,000   17F   1700   ～8,300   17G   1600   3,000-   8,000   17H   1000   ～22,000   8AAAAAA   534   1759   17I   ＜30   217+/-8   ～100,000   17J   ～5,600   ～30,000   17K   1200   ～3,700   17L   133   226   18E   2200   ＞11,000   17M   ～310   ＞11,000   17N   40   42   11,200   +/-1,200   8MMMMMM   550   5100   8BBBBBB   470   2671   18F   ＞67,000   ＞67,000   17O   8500   ～22,000   17P   126   58   17Q   ～13,000   ＞30,000   17R   73   142   6,000+/-   400   18   49   50   ～1,600   nM   19A   930   1020   19B   3200   590   8CCCCCC   2400   ＞22000   17S   4600   10100   17T   3200   7200   17U   1800   ～6700   19C   140+/-   20   75   17V   90   1800   17W   ＞25,000   ～67000   17X   2000   ～22000   8DDDDDD   2400   ＞22000   17Y   ＜30   156   19D   210   223   19E   49   1120   17Z   170   3140   17AA   3500   5700
  实例   Agg1   IC50   (nM)  Ki (nM)   Agg2   IC50   (nM)   MMP-13   MMP-   2   MMP-   14   MMP-   1   17BB   3600   2900   17CC   2900   2970   17DD   ＜30nM   1190   17EE   ＜30nM   194   17FF   690   13900   17GG   34   113   17HH   2200   6320   17II   ～1000-   3000   ～10,000   17JJ   2400   19454   15I   430   1593   15J   510   ～3,125   12G   ＞25000   11700   12H   1200   1635   12I   ＞25000   ＞20,000   17KK   ＞25000   ＞67,000   19F   68   163   17LL   87   1193   17MM   46   2707   19G   270   146   19H   69   158   18G   ～8300   17NN   200   729   8EEEEEE   5000   17OO   ＜30   1677   8FFFFFF   3900   18131   8GGGGGG   4200   8HHHHHH   38   46   8IIIIII   2900   11908   8JJJJJJ   300   943   8KKKKKK   350   1674   17QQ   ＞25,000   ～22000   12J   ～8,000   ～22000   12K   ～25,000   ＞22000   12L   ～22,000   ＞22000   17RR   ＜30   26   17SS   450   3959   17TT   120   173   8LULLL   ＞25000   ＞100000   15Y   220   841   15Z   1400   6036   15AA   44   327   15BB   53   527   17UU   ＜30   39
表3
  实例   Agg1   IC50   (nM)   Ki   Agg1   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   Ki   Agg2   (nM)   MMP   -13   MMP-   2   MMP   -14   MMP-   8   MMP-   12   8WWWWWW   ＜03   7-1   50   72   2600   1000   5800   8XXXXXX   ＜30   ＜3   20   60   7500   4100   1600   8YYYYYY   ＜30   13-5   30   160   4700   737   365   8ZZZZZZ   ＜30   120   8AAAAAAA   80   550   8BBBBBBB   110   1000   8CCCCCCC   50   680   8DDDDDDD   ＜30   220   8EEEEEEE   37   510   8FFFFFFF   200   4200   8GGGGGGG   60   160   8HHHHHHH   50   180   8IIIIIII   ＜30   42   8JJJJJJJ   ＜30   53   8KKKKKKK   ＜30   ＜30   8LLLLLLL   228   3380   8MMMMMMM   198   614   8NNNNNNN   ＜30   ＜3   ＜30   37   2150   1210   680   8OOOOOOO   ＜30   100-400   8PPPPPPP   3116   48％   16700   8QQQQQQQ   NT   NT   8RRRRRRR   70-210   48％   1200   8SSSSSSS   57   22   230   356   8TTTTTTT   707   20％   11000   8UUUUUUU   ＜30   ＜3   60   60   5180   2030   410   8VVVVVVV   ＜30   7   51％140   305   570   410   770   8WWWWWWW   ＜30   ＜3   50   42   1080   370   630   8XXXXXXX   ＜30   4-5   20-70   56   8YYYYYYY   ＜30   27   200-600   197   8ZZZZZZZ   ＜30   12.7   200-600   290   8AAAAAAAA   ＜30   86   600-1800   1147   8BBBBBBBB   300   200-600   8CCCCCCCC   140   5200   8DDDDDDDD   50   1000   8EEEEEEEE   ＜30   3.8   60-200   79   8FFFFFFFF   ＜30   200   8GGGGGGGG   40   3400   8HHHHHHHH   60   3000   8IIIIIIII   65％   200   90-270   8JJJJJJJJ   ＜30   800-2500   8KKKKKKKK   70   270-800   8LLLLLLLL   ＜30   ＜3   60-200   156   8MMMMMMMM   ＜30   ＜3   60-200   38   8NNNNNNNN   ＜30   ＜3   70-200   151   8OOOOOOOO   ＜30   200-600
  实例   Agg1   IC50   (nM)   Ki   Agg1   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   Ki   Agg2   (nM)   MMP   -13   MMP-   2   MMP   -14   MMP-   8   MMP-   12   8PPPPPPPP   ＜30   200-600   8QQQQQQQQ   ＜30   3300   8RRRRRRRR   57％70   7200   8SSSSSSSS   ＜30   5.4   70-200   51   8TTTTTTTT   20-70   37-6   100-300   359   8UUUUUUUU   100   700   8VVVVVVVV   60％   16700   50％   50000   8WWWWWWWW   20-70   40.6   100-300   526   8XXXXXXXX   100   1700   8YYYYYYYY   ＜30   6.2   100-300   143   8ZZZZZZZZ   20-70   9900   8AAAAAAAAA   ＜30   6.7   98   45   8BBBBBBBBB   ＜30   11.5   100-300   681   8CCCCCCCCC   ＜30   900   8DDDDDDDDD   2400   50％   7400   8EEEEEEEEE   1200   50％   2500   8FFFFFFFFF   270   62％   25000   8GGGGGGGGG   30％   8300   28％   25000   8HHHHHHHHH   ＜30   500   8IIIIIIIII   300-900   5％2500   8JJJJJJJJJ   25％   25000   10％   25000   8KKKKKKKKK   16％   25000   10％   25000   8LLLLLLLLL   ＜30   ＞300   8MMMMMMMMM   ＜30   ＜3   30-100   87   8NNNNNNNNN   ＜30   8.3   30-100   69   8OOOOOOOOO   ＜30   2.7   ～30   66   718   349   372   8PPPPPPPPP   ＜30   11.5   30-300   126   7240   2550   2890   8QQQQQQQQQ   ＞900   ＞8300   8RRRRRRRRR   ＞8300   100000   8SSSSSSSSS   ＜30   8.8   200   157   8TTTTTTTTT   ＜30   6.7   59   54   8UUUUUUUUU   ＜30   6.9   83   75   8VVVVVVVVV   ＜30   4.5   77   81   8WWWWWWWWW   ＞25000   ＞100000   8XXXXXXXXX   ＜30   18.2   25   71.6   2610   1790   597   8YYYYYYYYY   ＜30   39.6   250   349   25500   13200   3710   8ZZZZZZZZZ   ＜30   4.7   30-90   123   8280   2440   2860   8AAAAAAAAAA   ＜30   28.9   100-300   204   6970   2230   2240   8BBBBBBBBBB   22000   ＞200000   8CCCCCCCCCC   1040   7400   8DDDDDDDDDD   ＜30   27.2   90   218   4000   763   628   8EEEEEEEEEE   ＜30   23.2   80   180   6400   2500   1070   8FFFFFFFFFF   ＞400   ＞2700   8GGGGGGGGGG   ＜30   42   ＞300   723   1300   ＞5000   ＞10,0   00   8HHHHHHHHHH   ＜30   11.7   ＞100   405   8000   3400   ＞10,0
  实例   Agg1   IC50   (nM)   Ki   Agg1   (nM)   Agg2   IC50   (nM)   Ki   Agg2   (nM)   MMP   -13   MMP-   2   MMP   -14   MMP-   8   MMP-   12   00   8IIIIIIIIII   15O   52   3132   15P   ＜30   255   15K   ＜30   379   15L   47   413   15M   ＜30   789   15N   91   103   15U   53％   100   600   15V   47％40   700   15Q   158   1939   15R   560   48％   11000   15S   30％   1850   41％   33000   15U   53％   1000   30％   11000   15W   56％   1900   59％   11000   15X   46％   1900   52％   11000
实例40：在人类骨关节炎软骨外植体研究中的聚蛋白多糖酶抑制剂和其对人类骨关 节炎软骨中聚蛋白多糖新陈代谢的效应
骨关节炎(OA)中软骨基质的丧失与由胶原酶引起的II型胶原丧失增加和由聚蛋 白多糖酶引起的聚蛋白多糖丧失有关。聚蛋白多糖损耗是一种在骨关节炎中观察到的最 早期变化。(Lohmander，LS等人，Arthritis & Rheum 1993，36，1214-1222)。聚蛋白多糖 为带有硫酸软骨素和硫酸角质素的蛋白多糖。聚蛋白多糖酶1和聚蛋白多糖酶2在残基 Glu373和Ala374之间的聚蛋白多糖酶位点处的球间域内裂解聚蛋白多糖(Sandy，JD等人， J Clin Invest.1992，89，1512-1516)。由聚蛋白多糖酶引起的聚蛋白多糖裂解导致释放含 有大的硫酸化葡萄胺聚糖(sGAG)的聚蛋白多糖片段，其从软骨基质中扩散出来。已 经产生了新表位抗体以识别这些聚蛋白多糖酶产生的聚蛋白多糖片段(Hughes，CE等 人，BiochemJ.1995，305，799-804)。已经报导发炎性和OA滑液中的聚蛋白多糖片段通 过在聚蛋白多糖酶位点处裂解而产生(Malfait，A-M等人，J Biol Chem.2002，277， 22201-22208)。抑制聚蛋白多糖酶活性对于OA是有吸引力的治疗目标。在这一实例中， 我们研究了选择性聚蛋白多糖酶抑制剂对人类OA软骨中现有和新合成的聚蛋白多糖的 历程的影响。
材料和方法
人类OA软骨外植体培养物：来自知情膝替换患者的废弃组织是在手术后约2-4小 时在无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中从新英格兰浸信会教友医院(New England Baptist Hospital，Brookline，MA)获得。由膝样本收集软骨薄片且将其在PBS中洗涤数次。将 这些软骨薄片切成适当小块(6-8mm)且在PBS中漂洗且随后在培养基中漂洗且进一 步作为软骨外植体再数天。所述培养基由杜贝卡改良依格培养基(Dulbecco Modified Eagle′s medium，DMEM，JRH Biosciences，Lenexa，KS)、50μg/ml抗坏血酸(Wako， Osaka，Japan)、10mM HEPES(pH 7.0)(Mediatech，Herndon，VA)、2mM L-谷氨酰 胺(Mediatech)、100U/ml抗生素-抗霉菌素溶液(Mediatech)组成。
测试化合物：所述测试化合物在实例8OO、8NNNNNNN和8WWWWWWW中描述。 所述化合物的储备溶液在DMSO中以1mg/ml制备，将其等分且储存在-20℃下。所述 化合物的工作溶液在DMSO中制备且将其添加到培养物中用于功效研究。
功效研究：将软骨外植体在DMEM培养基中在37℃和5％CO2环境中培养2-3天以 平衡组织。将外植体称重(约250mg)且置放于24孔培养皿的孔中的1ml培养基中且 每个处理组重复三份。为进行功效研究，在存在或不存在各种浓度测试化合物的情况下 将软骨外植体培养6天。在第3天置换培养基且在第6天终止实验。条件培养基中的总 聚蛋白多糖含量通过比色检定利用DMMB测量(Farndale，RW等人，Biochim Biophys Acta.1986，883，173-177)。
软骨聚蛋白多糖新陈代谢研究：软骨新陈代谢研究是用测试化合物8OO执行。在 收集软骨外植体后立即将其在存在或不存在测试化合物8OO的情况下培养。在第3天， 收集培养基且将其用培养基、测试化合物和经标记硫酸盐(35SO4，5mCi，Perkin Elmer， Boston，MA)置换。在第6天，收集培养基，洗涤外植体且用培养基和测试化合物8OO 置换。在第9天，收集培养基，洗涤外植体且将剩余组织用蛋白酶K(Sigma)消化。 将样品在NAP10管柱(Pharmacia，Uppsala，Sweden)上分离以分离出游离标记物和新合 成的经标记聚蛋白多糖。使用Opti-Fluor(Perkin Elmer)和液体闪烁测量仪(Beckman Coulter，Fullerton，CA)对经标记聚蛋白多糖分子进行计数。估算软骨和培养基中新合成 的聚蛋白多糖的百分比。
西方分析：条件培养基中的聚蛋白多糖片段通过西方分析使用新表位抗体(经设计 用来识别聚蛋白多糖酶产生的N末端球间新表位374ARGS的BC-3)来加以分析。将来 自每处理组各重复实验孔的相等软骨重量的等价条件培养基汇集且在37℃下用软骨素 酶ABC(Sigma，St Louis，MO)、角蛋白酶I(Seikagaku America，Falmouth，MA)和角蛋 白酶II(Seikagaku America，Falmouth，MA)消化2小时。将样品通过YM-10离心过滤 器装置(Millipore Corp.，Bedford，MA)浓缩，冻干且用相等体积的水重新配制。将样品 在还原条件下经4-12％梯度Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen，Carlsbad，CA)上分离。将来自 所述凝胶的蛋白质转移到硝化纤维膜上。免疫印迹使用Mab BC-3(Abeam，Cambridge， MA)探测。分别在4℃下与初级和碱-磷酸酯酶接合二级山羊抗小鼠IgG(Promega Corp.， Madison，WI)一起培养过夜和在室温下一起培养1小时。在室温下将免疫印迹与 NBT/BCIP底物(Promega Corp.，Madison，WI)一起培养以实现最佳显色。通过密度测 定分析量化含有ARGS新表位的聚蛋白多糖片段且测定测试化合物对聚蛋白多糖降解的 抑制百分比。
结果
测试化合物8OO、8NNNNNNN和8WWWWWWW的功效：关于包括年龄和性别 的人类供体的信息展示于表4b、5b和6b中。当置放于培养物中时来自所有供体的软骨 都展现聚蛋白多糖酶介导型聚蛋白多糖裂解，且当用测试化合物处理时来自所有供体的 软骨都展示对聚蛋白多糖酶介导型聚蛋白多糖裂解的剂量依赖型抑制作用。关于测试化 合物对聚蛋白多糖酶产生的聚蛋白多糖片段的抑制作用方面的对聚蛋白多糖酶活性的 抑制作用的结果展示于表4a、5a和6a中。根据这些结果，测试化合物8OO的EC50经 测定为约150ng/ml(图1)，测试化合物8WWWWWWW的EC50为约40-160ng/ml；且 测试化合物8NNNNNNN的EC50小于40ng/ml。然而，测试化合物8WWWWWWW和 测试化合物8NNNNNNN分别仅在8个供体和4个供体中加以测试。测试化合物8OO 在总计15个供体中加以测试。
测试化合物8OO对聚蛋白多糖新陈代谢的效应：检定3个人类OA供体的关节软 骨中测试化合物8OO对新合成的聚蛋白多糖的效应。来自所有3个供体的软骨展示合 成新聚蛋白多糖分子的能力，新聚蛋白多糖分子处于软骨基质中或释放到条件培养基 中。当用化合物8OO处理时，来自所有3个供体的软骨展示软骨基质中新合成聚蛋白 多糖含量的剂量依赖型增加和释放到培养基中的聚蛋白多糖的等价减少(图2)。
聚蛋白多糖酶活性是人类骨关节炎在整个疾病过程中的特征。对从人类骨关节炎关 节软骨中释放的聚蛋白多糖进行的分析揭示出在所测试的人类供体中由聚蛋白多糖酶 引起的聚蛋白多糖的所发生的显著降解。聚蛋白多糖酶选择性抑制剂对聚蛋白多糖酶活 性的抑制使聚蛋白多糖降解产物从关节软骨基质中的释放减少。
因为新合成的聚蛋白多糖似乎对聚蛋白多糖酶引起的降解敏感，所以选择性聚蛋白 多糖酶抑制作用使得并入软骨基质中的聚蛋白多糖净增加。这些结果指示抑制聚蛋白多 糖酶将减少整个疾病过程中人类骨关节炎关节软骨中的聚蛋白多糖降解且也使得细胞 外基质聚蛋白多糖净增加。
表4
A)测试化合物8OO在人类外植体研究中的功效
  化合物8OO(BC3分析)   化合物   浓度   (ug/ml)   15个供体的平均值   抑制％   SDM   0.02   8.52   0.04   26.16   5.33   0.08   42.93   7.86   0.15   49.03   7.87   0.3   56.40   5.95   0.6   73.92   5.24   1.25   83.36   5.59   2.5   100.94   4.12   5   98.88   1.32   10   101.60   0.99   ～EC50＝150ng/ml
B)用于测试化合物8OO研究的人类供体信息
  化合物8OO(供体信息)   性别   年龄   F   65   M   83   M   70   F   56   F   76   M   53   F   77   F   74   F   75   M   79   M   61   F   57   M   72   M   70   M   62
表5
A)测试化合物8WWWWWWW在人类外植体研究中的功效
  化合物8WWWWWWW(BC3分析)   化合物   浓度   (ug/ml)   8个供体的平均值   抑制％   SDM   0.01   2.85   2.85   0.02   46.39   15.95   0.04   23.50   10.57   0.08   76.91   5.99   0.15   88.47   3.25   0.3   95.03   1.70   0.6   98.03   0.90   1.25   100.30   0.55   ～EC50＝40-160ng/ml
B)用于测试化合物8WWWWWWW研究的人类供体信息
  测试化合物(供体信息)   性别   年龄   F   69   F   69   F   63   M   60   M   57   F   72   F   65   F   75
表6
A)测试化合物8NNNNNNN在人类外植体研究中的功效
  测试化合物8NNNNNNN(BC3分析)   化合物   浓度   (ug/ml)   4个供体的平均值   抑制％   SDM   0.04   70.22   0.08   84.46   0.15   66.74   10.97   0.3   73.14   19.73   0.6   98.93   0.92   1.25   99.43   1.44   2.5   98.66   2.20   5   100.21   1.15   10   101.15   0.42   ～EC50＝小于40ng/ml
B)用于测试化合物8NNNNNNN研究的人类供体信息
  测试化合物(供体信息)   性别   年龄   M   63   F   68   F   72   F   60
虽然已说明且描述了本发明的特定实施例，但是对于所属领域的技术人员应显而易 见可在不悖离本发明的精神和范畴的情况下进行各种其他变化和修改。因此，在随附权 利要求书中意欲涵盖在本发明范畴内的所有这些变化和修改。
在整个本申请案中，参考了多个公开案。为了更全面地描述到本文所描述且主张的 本发明的日期为止所属领域的技术人员已知的目前工艺水平，这些公开案的揭露内容据 此以引用的方式全文并入本申请案中。
本专利揭露内容包含受版权保护的材料。版权所有者不反对本专利文献或专利揭露 内容的任何人拓制，因为它发表在美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office) 专利文件或档案上，但另外无论怎样都保留任何及所有版权权利。
相关申请案
根据美国法典第35章第119条，本申请案主张2005年7月11日申请的美国临时 申请案第60/697,590号的权益，所述临时申请案据此以引用的方式全文并入本文中。