【技术领域】

本发明有关作为免疫抑制剂用或用于治疗或预防炎性症状及免疫 失调症用的具生物活性的化学化合物。

【背景技术】

本申请案请求将2004年9月21日申请的美国临时专利申请案 60/611,913号的优先权，其全部内容并入本文以资参考。

炎症为哺乳动物防御病原体入侵的机制。然而，短暂的炎症虽为 哺乳动物防御感染所需，未经控制的炎症却会导致组织伤害，且为许 多疾病的潜在病因。炎症典型地由抗原与T细胞抗原受体结合所引发： 被T细胞结合的抗原经由钙离子通道[例如经由Ca2+释放活化的Ca2+通道 (CRAC)]启动进入细胞的钙通量；钙离子通量接着引发传讯级联，导使 彼等细胞的活化及以产生细胞介素为特性的炎性反应。

TRPM4为具Ca2+活化的非选择性(CAN)阳离子通道，传介细胞膜的去 极化作用。TRPM4的活化会使细胞膜去极化，因而降低钙离子流入细胞 的驱动力。相反地，已证实抑制T淋巴细胞中的TRPM4通道会使流入细 胞内的钙离子增加，及引发细胞介素大量产生，特别是，增量产生介 白素2(IL-2)。

Kv1.3为选择性分布于T淋巴细胞中的电压依存性钾离子通道。活 化Kv1.3通道会过度极化细胞膜，促进钙离子流入细胞内。一般认为 抑制Kv1.3将抑制T细胞的活化。顷已证实罹患多发性硬化症(MS)的 病患的髓磷脂反应性T细胞(myelin-reactive T-cells)以髓磷脂抗原 活化后，将正调控Kv1.3表现。因此，抑制Kv1.3通道有益于治疗MS 及其他由T细胞传介的自体免疫疾病。

IL-2乃T细胞反应钙离子流入细胞内所分泌的细胞介素。IL-2调 节免疫系统许多细胞的免疫效应。例如，T细胞增生所需的强效T细胞 有丝分裂原(potent T cell mitogen)，将促进细胞周期从G1进展至S 期；刺激NK细胞生长；及扮演B细胞生长因子的角色且刺激抗体合成。

IL-2，虽然有益于免疫反应，但可引起各种问题。IL-2会伤害血 脑障壁及脑血管的内皮细胞。彼等效应可能为IL-2治疗下观察到的神 经精神性副作用(例如疲劳、迷惘及沮丧)的潜在原因。IL-2亦改变神 经元的电生理行为。

由于对T细胞与B细胞均有影响，因此，IL-2为免疫反应的重要 核心调节剂；在发炎反应、肿瘤监视或造血上扮演重要角色。IL-2亦 影响其他细胞介素的产生(包括IL-1、TNF-α、TNF-β的分泌)，以及 刺激周边白血球中IFN-γ的合成。

无法产生IL-2的T细胞成为不活化(无细胞免疫反应性)，这使其 对于未来接收的任何抗原刺激可能失去反应性。因此，抑制IL-2产生 的制剂可用于免疫抑制或用于治疗或预防炎性与免疫失调症。免疫抑 制性药物例如环孢灵(cyclosporin)、FK506与RS61443已于临床上被 证实有效。尽管此观念被证实，抑制IL-2产生的制剂仍与理想有所差 距；彼等问题中是以效力局限及不为所欲的副作用(包括剂量依存性肾 毒性及高血压)阻碍其用途。

除了IL-2以外的初炎性(proinflammatory)细胞介素的过量产生 亦与许多自体免疫疾病有关。例如，介白素5(IL-5)，为使嗜酸性白 血球增加(eosinophil)的细胞介素，在气喘病患体内可见增加。IL-5 的大量产生与气喘患者支气管粘膜中嗜酸性白血球的累积相关即过敏 性炎症的特征。因此，罹患气喘及涉及嗜酸性白血球累积的其他炎性 疾病的病患，将因抑制IL-5产生的新颖药物的开发而受利。

介白素4(IL-4)与介白素13(IL-13)已确认为见于炎性肠道疾病 及气喘的平滑肌过度收缩的传介子。因此，罹患气喘及炎性肠道疾病 的病患将因抑制IL-4与IL-13产生的新颖药物的开发而受利。

颗粒球巨噬细胞-群落刺激因子(GM-CSF)为颗粒球与巨噬细胞是 族群成熟的调控子，且与炎性及自体免疫疾病的重要因子相关。抗 GM-CSF抗体的封阻已证实可改善自体免疫疾病。因此，抑制GM-CSF 产生的新颖药物的开发将有利于罹患炎症或自体免疫疾病的病患。

因此，业界对克服目前用于免疫抑制或治疗或预防炎性疾病与自 体免疫失调症药物的一或多项缺点的新颖药物持续有所需求。彼等新 颖药物的特性包括对抗目前无法治疗或治疗性差的疾病或失调症的效 力、新的作用机制、口服生物利用率和/或减少副作用。

【发明内容】

本发明藉由提供抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF- α或IFN-γ的化合物以解决上述需求。彼等化合物特别有利于免疫抑 制和/或治疗或预防炎性症状与免疫失调症。

于一具体实例中，本发明乃有关下面通式(I)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

X为视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的5，6，7，8-四氢 吲哚嗪基(5，6，7，8-tetrahydroindolizinyl)、视需要经取代的咪唑 并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经 取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基或视需要经取代的的咪唑并[4，5-c]吡啶 基；

Y为未经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的环烷 基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的 杂芳基或视需要经取代的杂芳烷基；

A为-O-、-S(O)p-、-NH-、-NZ-、-CH＝CH-、-CZ＝CH-、-CH-CZ-、-CZ＝CZ-、 -N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-、-CZ＝N-，或为-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-或 -CZ＝N-的N-氧化物；

Z，于每种情形下独立地选自视需要经取代的烷基、视需要经取代 的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取 代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要 经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、 卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、卤代 烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2；

L连接基，选自视需要经取代的低级烷基、视需要经取代的低级烯 基、-NRCR4R5、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、 -NR-C(O)-NR-、-C(S)-、-NR-S(O)h-、-S(O)h-NR-、-NR-C(＝NR)-、 -NR-C(＝NR)-NR-、-NR-C(＝N-CN)-NR-、-NR-C(＝N-NO2)-NR-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-或-NR-C(S)-NR-；

R，于每种情形下独立地选自-H、烷基、乙酰基、烷氧羰基或芳烷 氧羰基；

R1与R2，于每种情形下独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；或R1与R2和与其连接的氮一起形成视需要经取代的杂环基或视 需要经取代的杂芳基；

R4与R5，于每种情形下独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；

h为1或2；

n为0或1至4的整数；及

p，于每种情形下独立地为0、1、或2。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(II)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

Y1为烷基、杂环基、或芳烷基，其中所述烷基、杂环基或芳烷基为 视需要以选自烷基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳烷 基、卤代烷基、-C(O)NH2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、 卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OH、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2的一或多个取代基取 代；及

X、R1、R2、R4、R5、A、L、Z、h、n与p如通式(I)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(III)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

R6与R7，于每种情形下独立地选自视需要经取代的烷基、视需要经 取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要 经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视 需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳 烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、 卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2；

m为0或1至4的整数；及

Y、R1、R2、R4、R5、A、L、Z、h、n与p如通式(I)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(IV)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中t为0 或1至8的整数；Y、A、Z或n如通式(I)中的界定；及R6与R7如通式(III) 中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(V)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y、A、 Z或n如通式(I)中的界定；及R6与R7如通式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(VI)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

X2、X3、X4、或X5的一者为N，其余独立地为CH或CR6；

q为0或1至3的整数；

Y、A、Z与n如通式(I)中的界定；及R6与R7如式(III)中的界定。

本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物 或前药，特别可用于抑制免疫细胞(例如，T细胞、B细胞和/或肥大细 胞)活化(例如，因应抗原的活化)。详言的，本发明化合物或它们医药 上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或其前药，可抑制免疫细胞增 生及抑制调控免疫细胞活化的特定细胞介素的制造。例如，本发明化 合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或其前药可抑 制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、INF-γ及其组合的制 造。此外，本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形 化合物或前药可调节涉及免疫细胞活化的一或多个离子通道(例如 CRAC、TRPM4或Kv1.3离子通道)的活性。

本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物 或前药特别可用于免疫抑制或用于治疗或预防炎性症状、免疫失调症 或过敏性疾病。

本发明亦涵盖包含有效量的本发明化合物或它们医药上可接受的 盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的医药组成物，及医药上可接受的 载体或媒剂。彼等组成物可进一步包含附加的制剂。彼等组成物有益 于治疗或预防炎性症状、免疫失调症及过敏性疾病。

本发明进一步涵盖治疗或预防炎性症状、免疫失调症及过敏性疾 病的方法，所述方法包括针对有其需要的对象给予本发明化合物或它 们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，或包含本发明 化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的医 药组成物。

本发明进一步涵盖抑制对象的免疫系统的方法，所述方法包括给 予有其需要的对象本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、 笼形化合物或前药或包含本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶 剂合物、笼形化合物或前药的医药组成物。彼等方法亦可包括将附加 的制剂与本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化 合物或前药的组成物分开或组合给予于所述对象。

本发明进一步涵盖用于抑制免疫细胞活化的方法，所述方法包括 于活体内或活体外使用有效量的本发明化合物或它们医药上可接受的 盐、溶剂合物、笼形化合物或前药或包含本发明化合物或它们医药上 可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的医药组成物来抑制免疫 细胞(例如，T细胞、B细胞和/或肥胖细胞)的增生。

本发明进一步涵盖于活体内或活体外使用有效量的本发明化合物 或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药或包含本发 明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的 医药组成物，来抑制细胞介素产生(例如，抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、 GM-CSF、TNF-α和/或INF-γ产生)的方法。

本发明进一步涵盖于活体内或活体外调节离子通道活性的方法， 特别是，调节涉及免疫细胞活化的离子通道(例如CRAC4和/或Kv1.3 活性，使用有效量的本发明化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合 物、笼形化合物或前药或包含本发明化合物或它们医药上可接受的盐、 溶剂合物、笼形化合物或前药的医药组成物。

本发明的所有方法可单独使用本发明化合物，或与其他制剂合并 施行，例如其他免疫抑制性、抗炎性或抗免疫失调症的制剂。

【具体实施方式】

除非另行具体说明，否则本文所用的下述名词具有下术界定：

本文所用的「芳族环」或「芳基」等词意指由碳与氢原子构成的 单环或多环芳族环或环基团。适当芳基的实例包含，惟不限于，苯基、 甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基或萘基，以及苯并稠合碳环基团例 如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可未经取代或被一或多个包含惟不限于下 述基团的取代基取代：烷基(较佳为，低级烷基)、卤代烷基(较佳为三 氟甲基)、羟基、烷氧基(较佳为，低级烷氧基)、烷基硫烷基 (alkylsulfanyl)(例如，低级烷基硫烷基)、氰基、卤素基、胺基或硝 基。于特定具体实例中，芳基为单环，其中所述环含有6个碳原子。

本文所用的「烷基」一词意指典型地具有1至10个碳原子的饱和 直链或分支链的非环状烃。代表性饱和直链烷基包含甲基、乙基、正 丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基与正癸基； 饱和分支链烷基包含异丙基、第二丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁 基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲 基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3- 二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙 基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、 2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲 基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基 己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本发明化合物中所含的 烷基可视需要被一或多个取代基取代：例如胺基、烷胺基、烷氧基、 烷基硫烷基、芳基硫烷基、卤素基、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、 芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、 碳环胺基、杂环基、杂环氧基、杂环胺基、杂环硫基等。此外，烷基 部分中的任何碳可藉氧(＝O)、硫(＝S)、或氮(＝NR23，其中R23为-H、烷基、 乙酰基、或芳烷基)取代。低级烷基典型地较适用于本发明化合物。

亚烷基一词表明具有至少两个连接点的烷基或环烷基以连接至少 2个基团(例如，{-CH2-}、-{-CH2CH2-}、 等，其中括弧表示连 接点)。亚烷基基团可经取代或未经取代。

「芳烷基」或「芳基烷基」等词表明经由亚烷基连接至其它基团 的芳基。芳烷基基团可经取代或未经取代。

「烷氧基」一词表明经由氧原子连接至其它基团的烷基。烷氧基 基团可经取代或未经取代。

本文所用的「烯基」一词意指典型地具有2至10个碳原子且具有 至少一个碳-碳双键的烷基基团。代表性直链及分支链烯基包含乙烯 基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、 3-甲基-1-丁烯基、--甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯 基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯 基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯 基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基基团可经取代或未经取代。

本文所用的「炔基」一词意指典型地具有2至10个碳原子且具有 至少一个碳-碳参键的烷基基团。代表性直链及分支链炔基包含乙炔 基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1- 丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2- 庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2- 壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基基团可 经取代或未经取代。

本文所用的「环烷基」一词意指典型地具有3至10个碳原子的饱 和环状烷基。代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。环烷基基团可经取代或未经取代。

本文所用的「双环烷基」一词意指典型地具有8至14个碳原子及 至少一个饱和环状烷基环的双环烷基系。代表性双环烷基包含十氢萘 基、金刚烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。双环烷基基团可经取代或未 经取代。

本文所用的「环烯基」一词意指于环状系中具有至少一个碳-碳双 键及典型地具有5至10个碳原子的环状非芳族烯基。代表性环烯基包 含环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚 二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四 烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸基、环癸二烯基等。环烯基基团 可经取代或未经取代。

本文所用的「碳环」或「碳环基」等词意指环烷基、环烯基或双 环烷基的总称。碳环可经取代或未经取代。

本文所用的「杂环」或「杂环基」等词意指为饱和环或不饱和非 芳族环的单环(典型地具有3至10员)或多环(典型地具有8至14员) 杂环。3至10员杂环可含至多达5个杂原子；8至14员杂环可含至多 达6个杂原子。典型地，杂环具有至少一个碳原子环员。各杂原子独 立地选自氮，其可经氧化(例如，N(O))或四级碱化；氧；与硫(包括亚 碸与碸)。所述杂环可经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括 吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、N-六氢吡啶基、六氢 吡基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢 呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢 硫代吡喃基等。杂原子可藉熟习此项技艺人士已知的保护基取代，例 如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一或多 个取代基(包含惟不限于卤原子、烷基、或芳基)取代。此项界定中仅 考虑所述经取代杂环基的安定异构物。杂环基基团可经取代或未经取 代。

本文所用的「杂芳族」或「杂芳基」等词意指含有碳原子环员及 一或多个杂原子环员例如氧、硫(包括S(O)与S(O)2)或氮(包括N(O)或季 碱化的氮)的单环(典型地具有5至10员)或多环(典型地具有8至14 员)杂芳环(或其基团)。于一具体实例中，杂芳环选自5至8员杂芳基 环。于另一具体实例中，杂芳环为5或6员环。于另一具体实例中， 杂芳环具有选自氧、硫与氮的1至约4个杂原子。代表性杂芳基包括 吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、噻 唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三 基、三唑基、吡锭基噻二唑基、吡基喹啉基、异喹啉基、吲唑基、 苯并恶唑基、苯并[1，3]二恶环戊烯基(dioxolyl)、苯并呋喃基、苯并 噻唑基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑 基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚 基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、[1，2，3]噻二唑 基、5，6，7，8-四氢吲哚嗪基、咪唑并[4，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡咯并[2，3] 嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。彼等杂芳基可视需 要以一或多个取代基取代所述取代基包含，惟不限于，胺基、烷胺基、 烷氧基、烷硫基、酮基、卤素基、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、 烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、 碳环胺基、杂环基、杂环氧基、杂环胺基、杂环硫基等。特别的杂芳 基取代基包含卤素基、低级氰基、卤代烷基、低级烷氧基、低级烷基、 羟基、胺基、低级烷基硫烷基、-C(O)O-(低级烷基)、-C(O)NH2、 -OC(O)-(低级烷基)或-C(O)-(低级烷基)。

本文所用的「杂芳烷基」或「杂芳基烷基」等词表明经由亚烷基 连接基连接于另一基团的杂芳基。杂芳烷基基团可经取代或未经取代。

本文所用的「卤素」或「卤素基」等词意指-F-、-Cl-、-Br-或-I-。

本文所用的「卤代烷基」-词意指烷基中的一或多个-H以卤素基 置换；卤代烷基的实例包含-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、 -CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3等。

本文所用的「卤代烷氧基」或「卤代烷基氧基」等词意指烷氧基 中的一或多个-H以卤素基置换；卤代烷氧基的实例包含-OCF3与-OCHF2。

本文所用的「烷氧羰基」一词意指具式-C(O)O-(烷基)的基团；烷 氧羰基的实例为叔丁氧羰基。

本文所用的「芳烷氧羰基」一词意指具式-C(O)O-(芳烷基)的基团； 芳烷氧羰基的实例为苄基氧羰基。

本文所用的「对象」、「病患」与「动物」等词可互换使用及包含， 惟不限于，牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、 大鼠、兔、天竺鼠与人类。较佳的对象、病患或动物为人类。

本文所用「低级」一词表明具有至多达四个原子的基团。例如，「低 级烷基」表明具有1至4个碳原子的烷基基团；「低级烯基」或「低级 炔基」表明具有2至4个碳原子的烯基或炔基基团；低级烷氧基表明 具有1至4个碳原子的烷氧基；典型地以低级取代基较佳。

当特定取代基在一既定结构或基团中出现多次时，取代基的一致 性于每种情形下是互相独立，且与所述结构或基团中此取代基的其他 情形可相同或不同。再者，本发明特定具体实例及例示化合物中的个 别取代基，即使未明确指明为较佳或未明确示出其与其他取代基的组 合，较佳为以彼等个别取代基与本发明化合物的其他此等取代基组合。

本发明化合物利用其化学结构和/或化学命名予以界定。当化合物 同时参照其化学结构与化学命名而此二者互相抵触时，则由其化学结 构决定所述化合物的特性。

形成本发明安定化合物的任何取代基包括烷基、亚烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基 的适当取代基。

烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基实例，包含烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代 烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧 基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、 -NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2，其中R1、R2、R4、R5、h与p如上文 所界定。

此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔 基、芳烷基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以＝O、＝S、＝N-R4取代。

当杂环基、杂芳基、或杂芳烷基含有氮原子时，其可经取代或未 经取代；当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可为四 级氮。

本发明所构想的取代基与变数的选择与组合，仅为导使形成安定 化合物者。本文所用的「安定」一词表明具有足以容许制造的安定性 及维持化合物足以于本文详述目的用的完整性(例如，治疗或预防性地 给予对象)的化合物。典型地，所述化合物在不存在过量水分，于40 ℃或40℃以下的温度保持至少一周安定。所述选择与组合对熟习此项 技艺人士而言为显而易见且不需过度实验即可确定。

除非另行指示，否则含反应性官能基[例如(惟不限于)羧基、羟基 或胺基]的本发明化合物，亦包含其经保护的衍生物。「经保护的衍生 物」为其(诸)反应性部位(reactive site)以一或多个保护基封阻的化 合物。羧基的适当保护基包含苄基、叔丁基等；胺基与酰胺基的适当 保护基包含乙酰基、叔丁氧羰基、苄基氧羰基等；羟基的适当保护基 包含苄基、甲氧甲基等；其他适当保护基为熟习此项技艺人士所悉知 及包含见述于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons，Inc.1981者，其全部教示均并入本文以资参考。

本文所用的「本发明化合物」一词及类似名词表明从通式(I)至 (XVII)、表1的任一化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼 形化合物或前药，亦包含其经保护的衍生物。

除非另行指示，否则本文所用的「前药」一词意指一化合物的衍 生物，在(活体外或活体内)生物条件下，可水解、氧化、或者反应以 提供本发明化合物。前药不仅在生物条件的所述反应下成为具有活性， 惟亦可于其未反应形态下具有活性。本发明所考量的前药的实例包含， 惟不限于，含有可生物水解基团(例如可生物水解的酰胺、可生物水解 的酯、可生物水解的胺基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解 的酰脲或可生物水解的磷酸盐类似物)的通式(I)至(XVII)、或表1的 任一化合物的类似物或衍生物。前药的其他实例包括含有-NO、-NO2、 -ONO、或-ONO2基团的通式(I)至(XVII)、或表1的任一化合物的衍生物。 前药典型地可使用悉知方法，例如叙述于BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5thed)者，予以制备，其全部教示均并入本文以资参考。

除非另行指示，否则本文所用的「可生物水解的酰胺」、「可生物 水解的酯」、「可生物水解的胺基甲酸酯」、「可生物水解的碳酸盐」、 「可生物水解的酰脲」与「可生物水解的磷酸盐类似物」等词分别意 指为：1)不破坏化合物的生物活性及赋与所述化合物于活体内的有利 性质(例如摄取、作用持续性、或开始作用)；或2)本身不具生物活性， 惟于活体内转化为具生物活性的化合物。可生物水解的酰胺的实例包 含，惟不限于，低级烷基酰胺、α-胺基酸酰胺、烷氧酰基酰胺或烷胺 基烷羰基酰胺；可生物水解的酯的实例包含，惟不限于，低级烷基酯、 烷氧酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯或胆碱酯；可生物水解的胺基甲酸 酯的实例包含，惟不限于，低级烷胺、经取代的伸乙二胺、胺基酸、 羟基烷胺、杂环与杂芳胺或聚醚胺。

本文所用的「医药上可接受的盐」一词是由通式(I)至(XVII)或表 1的任一化合物的其中的一者的酸性和碱性基团所形成的盐，做为实例 的盐包含，惟不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、 溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱 酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸 盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、 龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸 盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐与双羟萘酸[亦即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸)] 盐。「医药上可接受的盐」一词亦指以具有酸性官能基(例如羧酸官能 基)的从通式(I)至(XVII)或表1的任一化合物与医药上可接受的无机 或有机碱制备的盐。适当碱包含，惟不限于，碱金属(例如钠、钾或锂) 的氢氧化物；碱土金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝与 锌)的氢氧化物；胺与有机胺，例如未经取代或经羟基取代的单-、二-、 或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三 乙胺；单-、双-或参-(2-羟基-低级烷胺)，例如单-、双-或参-(2-羟 乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或参-(羟甲基)甲胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟 基低级烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙 基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；及胺基酸例如精胺酸、离胺酸等。

本文所用的「医药上可接受的溶剂合物」一词是一或多个溶剂分 子与从通式(I)至(XVII)或表1的任一化合物的一或多个分子结合形成 的溶剂合物。溶剂合物一词包含水合物(例如，半水合物、单水合物、 二水合物、三水合物、四水合物等)。

本文所用的「笼形化合物」一词意指呈结晶格子的本发明化合物 或其盐，所述结晶格子含有其内嵌入客分子(例如，溶剂或水)的空间 (例如，通道)。

本文所用的「气喘」一词意指肺部疾病、失调症或症状，其特征 为可逆的气道阻塞、气道发炎或对各种刺激的气道反应增加。

「免疫抑制」指由于免疫系统任何组成的伤害造成免疫功能低下。 此伤害可利用任何习知方法包括淋巴细胞功能全血测定法、淋巴细胞 增生检测及T细胞表面抗原表现评估予以测量。抗羊红血球细胞(SRBC) 的一级(IgM)抗体反应测定法(通常称为溶斑测定法)为一专一性方法。 彼等方法见述于Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G.，White， K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，and Rosenthal，G.J. (1992)；”Risk Assessment in ImmunotoxicologyI：Sensitivity and Predictability of Immune Test.”Fundam.Appl.Toxicol.，18， 200-210。测量对T细胞依存性免疫原的免疫反应为另一特别有用的方 法  (Dean，J.H.，House，R.V.，and Luster，M.I. (2001)；”Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology：Fourth Edition(A.W.Hayes，Ed.)，pp.1415-1450，Taylor & rancis， Philadelphia，Pennsylvania)。需要免疫抑制的对象包括即将进行或 已进行器官移植(包括肾脏、心脏、肺、肝脏、小肠、骨髓、植皮与兰 氏小岛等移植)的对象，或具有免疫失调症、炎症或过敏性疾病的对象。

本发明化合物可用于治疗罹患免疫失调症的对象。本文所用的「免 疫失调症」及类似名词意指由动物的免疫系统(包括自体免疫失调症) 引致的疾病、失调症或症状。免疫失调症包含具有免疫组成的彼等疾 病、失调症或症状及实质上或完全由免疫系统传介者。自体免疫失调 症为动物本身的免疫系统错误地攻击本身，因而以动物本身的细胞、 组织、和/或器官为标靶者。例如，自体免疫反应是有关于对抗脑部的 多发性硬化症及对抗胃肠的克隆氏症(Crohn’s disease)。其他自体 免疫失调症[例如全身性红斑狼疮(狼疮)]中，罹患相同疾病的个体间 其受侵袭的组织与器官可能不同。一狼疮患者可能皮肤与关节被侵袭 而另一患者可能为皮肤、肾脏及肺被侵袭。最后，免疫系统对某些组 织的伤害可能是永久性的，如第1型糖尿病其胰脏中制造胰岛素细胞 的破坏。使用本发明化合物及方法可改善的某些自体免疫失调症包含， 惟不限于，神经系统的自体免疫失调症[例如，多发性硬化症、重症肌 无力、自体免疫性神经病变例如吉巴氏症(Guillain-Barre)或自体免 疫葡萄膜炎]；血液的自体免疫失调症(例如，自体免疫性溶血性贫血、 恶性贫血或自体免疫性血小板减少症)；血管的自体免疫失调症[例如， 颞动脉炎、抗磷脂质症候群、血管炎例如韦格纳氏肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)或贝赛特氏症(Behcet’s disease)]；皮肤的自体免 疫失调症(例如，牛皮癣、疱疹样皮肤炎、寻常型天疱疮或白斑)；胃 肠系统的自体免疫失调症(例如，克隆氏症、溃疡性结肠炎、原发性胆 道硬化症或自体免疫性肝炎)；内分泌腺的自体免疫失调症[例如，第1 型或免疫媒介性糖尿病、格雷氏症(Grave’s disease)、桥本氏甲状 腺炎、自体免疫性卵巢炎与睪丸炎或肾上腺的自体免疫失调症]；及多 种器官的自体免疫失调症(包括结缔组织及肌肉骨胳系统疾病)[例如， 风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、多发性肌炎、皮肤肌炎、 脊椎关节病变例如僵直性脊椎炎或修格兰氏症候群(Sjogren’s syndrome)]。此外，其他由免疫系统传介的疾病，例如移植物对抗宿 主的疾病与过敏性疾病，亦包含于本文免疫失调症的界定中。由于许 多免疫失调症是由发炎引起，因此免疫失调症与炎性疾病间有些重迭。 欲达本发明的目的，所述重迭疾病的情况，可视为免疫失调症或炎性 疾病。本文的「治疗免疫失调症」表明为了治疗、减轻、改变、影响、 或预防所述自体免疫失调症、其症状或指向所述疾病的易染病体质， 对具有免疫失调症、所述疾病的症状或指向所述疾病的易染病体质的 对象给予本发明的化合物或组成物。

本文所用的「过敏性疾病」一词意指与对抗通常无害物质的过敏 反应相关的疾病、症状或失调症。彼等物质可于环境中发现(例如室内 空气污染物及空气过敏原)或者为非环境性(例如引起皮肤或食物过敏 者)。过敏原可经由许多途径进入体内，包括吸入、摄入或皮肤接触或 注射(包括被昆虫刺叮)。许多过敏性疾病与异位性体质(一种产生过敏 性抗体IgE的易染病体质)相关。由于IgE能使身体内任何地方的肥大 细胞致敏化，因此异位性体质个体常于一个以上的器官表现疾病。欲 达本发明的目的，过敏性疾病包含再暴露于致敏化过敏原所发生的任 何高度敏感，接着引起炎性媒介物的释放。过敏性疾病包含，惟不限 于，过敏性鼻炎(例如，花粉热)、窦炎、鼻窦炎、慢性或复发性中耳 炎、药物反应、昆虫刺叮反应、乳胶反应、结膜炎、荨麻疹、全身性 过敏反应与类过敏反应、异位性皮肤炎、气喘及食物过敏。

本发明化合物可用于预防或治疗罹患炎性疾病的对象。本文所用 的「炎性疾病」意指其特征为身体组织发炎或具有炎性成分的疾病、 失调症或症状，彼等包括局部炎性反应及全身性发炎。此等炎性疾病 的实例包含：移植排斥作用；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、风 湿性关节炎、骨关节炎及与骨胳溶蚀作用增加相关的骨胳疾病；炎性 肠道疾病例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)或克隆氏症；炎性肺疾例如气喘、成人呼吸窘迫症候群或 慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎性疾病包括角膜失养症、沙眼、蟠尾 丝虫病、葡萄膜炎、交感神经性眼炎与眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病， 包括牙龈炎与牙周病；肺结核；淋疯；肾脏的炎性疾病包括尿毒症并 发症、肾丝球肾炎与肾脏病；皮肤的炎性疾病包括硬皮症、牛皮癣与 湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性髓鞘脱失性疾 病、多发性硬化症或AIDS相关的神经退化及阿滋海默氏症、感染性脑 膜炎、脑脊髓炎、巴金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症(Huntington’s Disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症及病毒性或自体免疫性脑炎；自 体免疫失调症、免疫复合体性血管炎、全身性狼疮与红斑；全身性红 斑狼疮(SLE)；及心脏的炎性疾病例如心肌症、缺血性心疾、高胆固醇 症、动脉粥样硬化症；以及具有显着炎性成分的多种其他疾病，包括 先兆子痫症；慢性肝衰竭、脑及脊椎创伤、癌症。尚有全身性身体炎 症，其实例为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、 或由于癌症化疗对初炎性细胞介素反应引起的休克(例如，与初炎性细 胞介素相关的休克)。此等休克是由例如癌症化疗中所用的化疗剂所引 起。本文的「炎性疾病的治疗」表明为了治疗、减轻、改变、影响、 或预防所述炎性疾病、其症状、或指向所述疾病的易染病体质，对具 有炎性疾病、所述疾病的症状或指向所述疾病的易染病体质的对象给 予化合物或本发明组成物。

「有效量」为当化合物给予对象时达到有利结果的化合物的量， 或者，于活体内或活体外具有所欲活性的化合物的量。于炎性疾病、 过敏性疾病与自体免疫失调症的情形下，有利的临床结果包括，相较 于未治疗，与所述疾病或失调症相关症状的程度或严重性减少，和/或 所述对象的寿命和/或生活品质增加。给予对象的化合物的精确量需视 疾病或症状的类型与严重性及所述对象的特性例如健康概况、年龄、 性别、体重及对药物的耐受性而定；亦视炎性疾病、自体免疫失调症、 或过敏性疾病的程度、严重性与类型，或所追求免疫抑制的程度而定。 熟习此项技艺人士得以取决于彼等及其他因素以确定适当的剂量。

本发明化合物可能含有一或多个对掌中心和/或双键，因此，存在 立体异构物，例如双键异构物(亦即，几何异构物)、镜像异构物、或 非镜像异构物。根据本发明，包括本发明化合物在内的本文所描述的 化学结构，涵盖所有对应化合物的几何异构物、镜像异构物与立体异 构物，亦即，纯立体异构物型(例如，纯几何异构物、纯镜像异构物、 或纯非镜像异构物)及镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物的混合 物。一些情形下，一镜像异构物、非镜像异构物、或几何异构物具有 较他者优越的活性或改善的毒性或动力学性质。彼等情形下，较佳为 以本发明化合物的所述镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物。

「抑制IL-2产生」及类似名词意指，针对有能力产生和/或分泌 IL-2的细胞(例如，T淋巴细胞)中，抑制IL-2的合成[例如藉由抑制 转录(mRNA表现)或转译(蛋白质表现)]和/或抑制IL-2的分泌。同样 地，「抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α或INF-γ产生」 意指，于有能力产生和/或分泌彼等细胞介素的细胞中，抑制其合成(例 如藉由抑制转录或转译)和/或抑制其分泌。

本文所用的「实质上」含有一化合物的组成物，意指所述组成物 含有大于约80重量％，更佳为大于约90重量％，甚至更佳为大于约95 重量％，最佳为大于约97重量％的所述组成物。

本文所用「实质上不含」一化合物的组成物意指所述组成物含有 小于约20重量％，更佳为小于约10重量％，甚至更佳为小于约5重量％， 最佳为小于约3重量％的所述化合物。

本文所用「实质上完全」反应，意指所述反应含有大于约80重量 ％的所需产物，更佳为大于约90重量％的所需产物，甚至更佳为大于约 95重量％的所需产物，最佳为大于约97重量％的所需产物。

本文所用的消旋混合物，意指约50％一镜像异构物及约50％相对于 分子内所有对掌中心的对应镜像异构物。本发明涵盖从通式(I)至 (XVII)或表1的任一化合物的所有纯镜像异构物、富含镜像异构物、 纯非镜像异构物、富含非镜像异构物或消旋混合物。

镜像异构物与非镜像异构物混合物可利用一般悉知的方法，例如 对掌气相层析法、对掌相高效能液相层析法、使化合物成为对掌盐错 合物的结晶化方法、或使化合物于对掌性溶剂中结晶化的方法，解析 成为其组成镜像异构物或立体异构物。亦可利用一般悉知的不对称合 成法，以纯非镜像异构物型或纯镜像异构物型中间产物制得镜像异构 物及非镜像异构物。

当给予下列病患，例如，兽医用途或用于改良家畜的非人类动物， 或临床用途给予人类时，本发明化合物典型地呈单离形式或单离的医 药组成物形式给予。本文所用的「单离」意指将本发明化合物与(a)天 然来源，例如植物或细胞，较佳为细菌培养物、或(b)合成有机化学反 应混合物，较佳为使用习知技术使本发明化合物纯化。本文所用的「纯 化」意指在单离后，单离物含有本发明单一化合物的单离物重的至少 95％，较佳为至少98％。

本发明仅考量彼等产生安定结构的取代基的选择与组合。此等选 择与组合对熟习此项技艺人士而言为显而易见且不需过度实验即可确 定。

参照下述详细说明及实例将更彻底了解本发明，彼等意欲作为本 发明非限制性具体实例的例示。

本发明乃有关特别用于免疫抑制或用于治疗或预防炎性症状及免 疫失调症的化合物与医药组成物。

于一具体实例中，本发明有关下面通式(I)的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

X为视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的5，6，7，8-四氢 吲哚嗪基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪 唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基或视需要 经取代的的咪唑并[4，5-c]吡啶基；

Y为未经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的环烷 基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的 杂芳基或视需要经取代的杂芳烷基；

A为-O-、-S(O)p-、-NH-、-NZ-、-CH＝CH-、-CZ＝CH-、-CH-CZ-、-CZ＝CZ-、 -N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-、-CZ＝N-，或为-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-或 -CZ＝N-的N-氧化物；

Z，于每种情形下独立地选自视需要经取代的烷基、视需要经取代 的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取 代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要 经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、 卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、卤代 烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2-；

L连接基，选自视需要经取代的低级烷基、视需要经取代的低级烯 基、-NRCR4R5、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、 -NR-C(O)-NR-、-C(S)-、-NR-S(O)h-、-S(O)h-NR-、-NR-C(＝NR)-、 -NR-C(＝NR)-NR-、-NR-C(＝N-CN)-NR-、-NR-C(＝N-NO2)-NR-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-或-NR-C(S)-NR-；

R，于每种情形下独立地选自-H、烷基、乙酰基、烷氧羰基或芳烷 氧羰基；

R1与R2，于每种情形下独立地为，H、视需要经取代的烷基、视需 要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视 需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；或R1与R2和与其连接的氮一起，为视需要经取代的杂环基或视 需要经取代的杂芳基；

R4与R5，于每种情形下独立地为，H、视需要经取代的烷基、视需 要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视 需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；

h为1或2；

n为0或1至4的整数；及

p，于每种情形下独立地为0、1、或2。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(II)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

Y1为烷基、杂环基、或芳烷基，其中所述烷基、杂环基或芳烷基视 需要以选自烷基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳烷基、 卤代烷基、-C(O)NH2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、卤代 烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OH、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2的一或多个取代基取 代；及

X、R1、R2、R4、R5、A、L、Z、h、n与p如式(I)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(III)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

R6与R7，于每种情形下独立地选自视需要经取代的烷基、视需要经 取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要 经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视 需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳 烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、 卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2-；

m为0或1至4的整数；及

Y、R1、R2、R4、R5、A、L、Z、h、n与p如式(I)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XII)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中X1为N、 CH或CZ；Y、L、Z或n如式(I)的界定；及R6、R7与m如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(VII)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y与L 如式(I)中的界定；及R6与R7如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(VIII)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

R8，于每种情形下独立地选自视需要经取代的烷基、视需要经取代 的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取 代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要 经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、 卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素基、-OR4、氰基、硝基、卤代 烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)hNR1R2；及

r为0或1至5的整数；

Z、R1、R2、R4、R5、h、n与p如式(I)中的界定；R6、R7与m如式(III) 中的界定；及X1如式(XII)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(IX)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中R6与R7 如式(III)中的界定；及R8与r如式(VIII)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XVI)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Z与n 如式(I)中的界定；R6与R7如式(III)中的界定；X1如式(XII)中的界定； 及R8与r如式(VIII)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XVII)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中R6、R7 与m如式(III)中的界定；及R8与r如式(VIII)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(IV)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中t为0 或1至8的整数；Y、A、Z或n如式(I)中的界定；及R6与R7如式(III)中 的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XIII)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y、L、 Z或n如式(I)中的界定；R6与R7如式(III)中的界定；X1如式(XII)中的界 定；及t如式(IV)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(X)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y如式 (I)中的界定；及R7如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(V)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y、A、 Z或n如式(I)中的界定；及R6与R7如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XIV)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y、L、 Z与n如式(I)中的界定；R6、R7与m如式(III)中的界定；及X1如式(XII) 中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XI)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y如式 (I)中的界定；及R7如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(VI)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中：

X2、X3、X4或X5的一者为N，其余独立地为CH或CR6；

q为0或1至3的整数；

Y、A、Z或n如式(I)中的界定；及R6与R7如式(III)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关下面通式(XV)所示的化合物：

或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，其中Y、L、 Z与n如式(I)中的界定；R6与R7如式(III)中的界定；X1如式(XII)中的界 定；及X2、X3、X4、X5与q如式(VI)中的界定。

于另一具体实例中，本发明乃有关选自下述的化合物：

2，3，6-三氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3，5-三氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3，4-三氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

3-甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异 烟碱酰胺；

3-氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异烟 碱酰胺；

2，4-二氯-5-氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)- 苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，4-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

3-硝基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-甲基硫基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-硫代苯甲 酰胺；

2，3-二氯-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2-氟-2-氯-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰 胺；

2，3，6-三氟-5-胺基-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[3-甲基-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2-甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-6-氰基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-4-胺基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

N-(3-{N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-胺基甲酰 基}-2，4，5-三氟-苯基)-胺基甲酸叔丁酯；

2，3-二氟-N-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸{N-[4-(2-氯-5，6，7，8-四氢吲哚 嗪-3-基)-苯基]}酰胺；

2，3-二氟-N-[2-氯-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

2，5-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

3-氟-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异烟碱酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-溴-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1- 基)-苯基]}酰胺；

2，3-二氟-N-[3-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

N-(4-{N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-胺基甲酰 基}-2，3-二氟-苯基)-胺基甲酸叔丁酯；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-碘-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

N’-[2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-吡啶-5-基]-N-(2，5-二氟 -苯基)-硫脲；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-叔丁基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯甲 酰胺；

2，3-二氟-N-[3-氰基-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，5-二氟-N-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-胺基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-甲亚磺酰基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰 胺；

2，5-二氟-N-[2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1基)-吡啶-5-基]-苯甲 酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-4-胺基-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-烟碱酰胺；

N-(2，3-二氟苯基)-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺；

1-(2，3-二氟苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 丙烯腈；

1-(2，5-二氟苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 丙烯腈；

2，3-二氟-N-[4-(2-异丙基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

N’-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-N-(2，5-二氟苯 基)-脲；

1-酮基-3-氟-N-[4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异烟碱 酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯磺酰胺；

2，3-二氟-N-[3-乙酰基胺基-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，5-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-{4-[2-三氟甲基-5-(1，3-二酮基-异吲哚-2-基)-苯 并咪唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；

4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基)-苯基]}酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5，6-二羟基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羟酸{N-[2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1- 基)-吡啶-5-基]}酰胺；

2，4，6-三氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-{4-[2，5-二-(三氟甲基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-苯 甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲磺酰基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

4-丁基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，5-二氟-N-{4-[2-三氟甲基-5-(5-叔丁基-恶唑-2-基)-苯并咪 唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-{4-[2-三氟甲基-5-(5-叔丁基-恶唑-2-基)-苯并咪 唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；

呋喃-2-羧酸(N-{4-[2-三氟甲基-5-(5-叔丁基-恶唑-2-基)-苯并 咪唑-1-基]-苯基})酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3，4，5-四氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

4-苯基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-碘-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

萘-2-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]} 酰胺；

苯并[1，3]二恶环戊烯-5-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯 并咪唑-1-基)-苯基]}酰胺；

4-甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-氰基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-硝基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-乙基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-三氟甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

3，5-二硝基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-丁酰胺；

萘-1-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]} 酰胺；

3-甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-丁 -2-烯酰胺；

4-丙基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

噻吩-2-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]}酰胺；

2-乙基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-己 酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-庚酰胺；

3-甲氧基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2-苯基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-环 丙烷甲酰胺；

3-三氟甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1- 基)-苯基]-乙酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-6-乙酰基胺基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2-(噻吩-2-基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)- 苯基]-乙酰胺；

2-苯基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-乙 酰胺；

2-三氟甲基-1-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基胺基)-苯基]-1H-苯并咪 唑-5-羧酸甲酯；

2，3，4，5，6-五氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)- 苯基]-苯甲酰胺；

2，4-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-羟基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，5-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

3-氰基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，6-二氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

3，5-二氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2-溴-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-环戊烷甲 酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-环己烷甲 酰胺；

2-硝基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

4-氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

3-氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

3，4-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-异丙氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-胺基甲酰基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异烟碱酰 胺；

2-碘-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

3-甲基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-丁 酰胺；

3，5-二氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

3-溴-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

4-溴-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

呋喃-2-羧酸{N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]}酰胺；

1-(2，2，2-三氟乙酰基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑 -1-基)-苯基]-吡咯啶-2-甲酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺；

2-苄基氧基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-乙酰胺；

2-苯基硫烷基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-乙酰胺；

N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-琥珀酰胺 酸乙酯；

2-氯-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

2，5-二-(三氟甲基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1- 基)-苯基]-苯甲酰胺；

2-甲氧基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

3，5-二-(三氟甲基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1- 基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，5-二甲氧基-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑 -1-基)-苯基]-乙酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-乙酰氧基-苯并咪唑-1-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-乙酰基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苯甲酰胺；

2，6-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]- 苄基胺；

N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-N-(2，3-二氟- 苯甲酰基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；

N-[4-(6-氯-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-N-(2，3-二氟- 苯甲酰基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；

2-甲基-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

3-甲基-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-异 烟碱酰胺；

2-甲基-3-氟-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

3-氰基-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2-硝基-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-苯 甲酰胺；

2，6-二氟-3-碘-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2-氯-N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

N-[4-(7-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-苯基]-环己烷甲酰 胺；

2-甲基-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

3-氟-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-异烟碱 酰胺；

2-甲基-3-氟-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

3-氰基-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

3-硝基-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-苯甲 酰胺；

2，6-二氟-3-碘-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯 基]-苯甲酰胺；

2-氯-N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰 胺；

N-[4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-环己烷甲酰 胺；

2-甲基-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2-氟-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-异烟碱酰胺；

2-甲基-3-氟N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰 胺；

3-氰基-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

2-硝基-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1基)-苯基]-苯甲酰胺；

2，6-二氟-3-碘-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰 胺；

2-氯-N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-苯甲酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-环己烷甲酰胺；

(2，6-二氟-苄基)-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)- 苯基]-胺；及

它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药。

从通式(I)至(XVII)的任一者的特别化合物包含下述具体实例。

于一具体实例中，A环为视需要经取代的苯基。

于另一具体实例中，A环为视需要经取代的吡啶基。

于另一具体实例中，A环为视需要经取代的噻吩基。

于另一具体实例中，A环为视需要经取代的呋喃基。

于另一具体实例中，A环为视需要经取代的吡咯基。

于另一具体实例中，A为-CH＝CH-、-CH＝N-、或-N-CH-。

于另一具体实例中，A为-NH-、或-S(O)p-。

于一具体实例中，L连接基，选自-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、 -C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-(例如，-NH-C(O)或-C(O)-NH-)。

于一具体实例中，L为-NHC(O)或-NHCH2-。

于一具体实例中，L为-NHC(O)、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、 -CH＝C(CN)-或-NHS(O)2-。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的5或6员芳基、视需要经 取代的5或6员杂芳基或视需要经取代的的5或6员环烷基。

于另一具体实例中，Y选自烷基、视需要经取代的烯基、视需要经 取代的苯基、视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的呋喃基、视需 要经取代的噻吩基、视需要经取代的环戊基、视需要经取代的环己基、 视需要经取代的萘基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶环戊烯基或视需 要经取代的[1，2，3]噻二唑基。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的苯基或视需要经取代的 [1，2，3]噻二唑基。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的苯基、视需要经取代的吡 啶基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的[1，2，3]噻二唑基、视 需要经取代的呋喃基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶环戊烯基、视需 要经取代的萘基、视需要经取代的环戊基、视需要经取代的环己基或 异丁基。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的苯基、视需要经取代的吡 啶基、视需要经取代的环戊基、视需要经取代的环己基或异丁基。

于另一具体实例中，Y为环戊基、环己基、异丁基、丙基、叔丁基 或2，2-二甲基丙基。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的环烷基。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂 芳基(例如，苯基、吡啶基、噻吩基、[1，2，3]噻二唑基、呋喃基、苯 并[1，3]二恶环戊烯基或萘基)，各者可视需要以独立地选自卤素基(例 如，F、Cl、Br或I)、低级烷基(例如，甲基与乙基)、低级卤代烷基(例 如，CF3)、硝基、低级卤代烷氧基、胺基、苯基、氰基或低级烷氧基的 1至3个(例如，1至2个)取代基取代。

于另一具体实例中，Y为苯基，其视需要以独立地选自卤素基、低 级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基或硝基的1至5个取 代基取代。

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的芳基；举例而言，Y选自 下述基团：

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的吡啶基；举例而言，Y选 自下述基团：

于另一具体实例中，Y为视需要经取代的5员杂芳基；举例而言， Y选自下述基团：

于较佳具体实例中，Y选自：

于一具体实例中，Y1为选自丙基、1-乙基-戊基、己基、异丁基、 苯基硫烷基甲基或O-乙基-2-羧乙基、苄基氧甲基的视需要经取代的烷 基。

于另一具体实例中，Y1为对甲氧苄基、苄基或间，对-二甲氧苄基。

于一具体实例中，X为苯并咪唑基、5，6，7，8-四氢吲哚嗪基、咪唑 并[4，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪 唑并[4，5-c]吡啶基，各者可视需要以选自低级烷氧基、低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、氰基、卤素基、胺基、羟基、低级烷基硫烷基、低 级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、5-叔丁基恶唑基、-NHC(O)-(低级 烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH-(低级烷基)、-C(O)O-(低级烷基)、-C(O)OH 或-OC(O)-(低级烷基)的一至四个取代基取代。

于另一具体实例中，X为视需要经取代的苯并咪唑基；举例而言， X选自下述基团：

于另一具体实例中，X为视需要经取代的5，6，7，8-四氢吲哚嗪基； 举例而言，X选自下述基团：

于另一具体实例中，X为视需要经取代的咪唑并吡啶基，例如视需 要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基(例如，2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)或视需要经取代的的咪唑并[4，5-b]吡啶基(例如，2-三氟 甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)或视需要经取代的的咪唑并[4，5-c] 吡啶基(例如，2-三氟甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)。

于一具体实例中，Z独立地选自低级烷基(例如，CH3)、低级卤代烷 基(例如，CF3)、氰基或卤素基(例如，F与Cl)。

于一具体实例中，n为0及Z不存在。

于另一具体实例中，n为1。

于一具体实例中，R，于每种情形下独立地选自-H、乙酰基、叔丁 氧羰基、苄基氧羰基。

于一具体实例中，R6，于每种情形下独立地选自低级烷氧基、低级 卤代烷氧基、氰基、-NH2、低级烷基、-OH、低级卤代烷基、-S(O)2-(低 级烷基)、-NHC(O)-(低级烷基)、-C(O)O-(低级烷基)、-C(O)NH2或 -C(O)-(低级烷基)。

于另一具体实例中，R6为-OCH3、-CF3、-C(O)OCH3、-OH、-OCH(CH3)2、 -C(O)NH2、-OC(O)CH3、-C(O)CH3或-NH2。

于一具体实例中，R7选自卤素基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、 -S-(低级烷基)或-S(O)-(低级烷基)。

于另一具体实例中，R7为-CF3、-OCF3、-OCHF2、-SCH3、-Cl或-Br。

于一具体实例中，R8，于每种情形下独立地选自卤素基、低级烷基、 硝基、-NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、苯基、氰基、低级卤代烷基或-OCH3。

于另一具体实例中，R8，于每种情形下独立地为卤素基、氰基或硝 基。

上文列举者为通式(I)至(XVII)所示化合物的取代基的具体实例。 通式(I)至(XVII)化合物或表1所示任何特定化合物所用的取代基，可 使用呈形成安定化合物的任何组合。所有所述组合均明确地涵盖于本 发明的内。

于另一具体实例中，本发明有关含有下述任一化合物的医药组成 物：通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1所示化合物或它们医药上 可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药(作为活性成分)，及医药 上可接受的载体或媒剂。所述组成物用于免疫抑制或用于治疗或预防 炎性症状、过敏性疾病及免疫失调症。

于另一具体实例中，本发明有关对有其需要的病患进行免疫抑制 或治疗或预防炎性症状、过敏性疾病及免疫失调症的方法，所述方法 包括给予有效量的通式(I)至(XVII)的任一者所示化合物，或表1所示 化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药。

于另一具体实例中，本发明有关对有其需要的病患进行免疫抑制 或治疗或预防炎性症状、过敏性疾病或免疫失调症的方法，所述方法 包括给予有效量的含有通式(I)至(XVII)的任一者所示化合物，或表1 所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药 的医药组成物。

于另一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1所示 化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，特 别用于抑制免疫细胞(例如，T细胞、B细胞和/或肥大细胞)活化(例如， 因应抗原的活化)和/或T细胞、B细胞和/或肥大细胞的增生。免疫细 胞活化的指标包括由T细胞分泌IL-2；T细胞、B细胞和/或肥大细胞 的增生等。于一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1 所示化合物，抑制哺乳动物(例如，人类)免疫细胞的活化和/或T细胞、 B细胞和/或肥大细胞的增生。

于另一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1所示 化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，可 抑制调控免疫细胞活化的某些细胞介素的产生。例如，通式(I)至(XVII) 的任一化合物，或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合 物、笼形化合物或前药，可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 TNF-α、IFN-γ及其组合物的产生。于一具体实例中，通式(I)至(XVII) 的任一化合物，或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合 物、笼形化合物或前药，会抑制IL-2的产生。于一具体实例中，通式 (I)至(XVII)的任一化合物，或表1所示化合物，会抑制哺乳动物(例 如，人类)细胞介素的产生。

于另一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1所示 化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，可 调节涉及免疫细胞活化的一或多个离子通道(例如CRAC离子通道、 TRPM4与Kv1.3)的活性。于一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化 合物，或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形 化合物或前药，可藉由抑制CRAC离子通道的作用而抑制钙离子进入免 疫细胞(例如，T细胞、B细胞和/或肥大细胞)的钙通量。通常，细胞与 化合物接触时，ICRAC电流的降低为所述化合物抑制CRAC离子通道的一指 标。ICRAC电流的测量，举例而言，可使用下文实例中详细叙述的膜片筘 制技术。于另一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一化合物，或表1 所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药， 会活化TRPM4离子通道。于另一具体实例中，通式(I)至(XVII)的任一 化合物，或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼 形化合物或前药，会抑制Kv1.3离子通道。于一具体实例中，通式(I) 至(XVII)的任一化合物，或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、 溶剂合物、笼形化合物或前药，会调节哺乳动物(例如，人类)的离子 通道。

本发明的例示化合物

本发明的例示化合物如下文表1所描述。

作用机制

因应抗原的T淋巴细胞的活化取决于钙离子振动。T淋巴细胞中的 钙离子振动经由刺激T细胞抗原受体而触发，并涉及透过关闭一开启 (stored-operated)的Ca2+释放启动的Ca2+(CRAC)通道的钙离子通量。虽 然CRAC离子通道的分子结构尚未被鉴定出，惟所述通道的详细电生理 性质已存在。因此，测量ICRAC电流的抑制可得知CRAC离子通道的抑制作 用。T细胞中的钙离子振动与对T细胞活化的数种重要转录因子(例如， NFAT、Oct/Oap与NFκB)的活化相关[Lewis，Biochemical Society Transactions(2003)，31：925-929，其全部教示均并入本文以资参 考]。从通式(I)至(XVII)的任一者的某些化合物或表1所示化合物或 它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，会抑制CRAC 离子通道的活性。于不希望拘泥于任何理论下，一般相信本发明化合 物藉由抑制CRAC离子通道的活性而抑制免疫细胞的活化。

通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可 接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，会活化过渡性受体潜在美 拉司汀(melastatin)4(TRPM4)离子通道。TRPM4离子通道已被证实会调 节细胞膜电位，当TRPM4离子通道活化时，将使细胞膜去极化，因而 抑制钙经由其他钙可渗透途径的进入[见Launay et al.，Cell(2002)， 109：397-407，其全部教示均并入本文以资参考]。因此，一般认为活 化的TRPM4通道会藉由抑制靠钙离子传讯的转录因子的活化而抑制T 细胞活化。

通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可 接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，会抑制Kv1.3钾离子通道 的活性。Kv1.3为涉及调控膜电位与钙通量的另一离子通道。封阻Kv1.3 已证实可防止T细胞活化及减弱活体内免疫反应[Koo et al.， Cellular Immunology(1999)，197：99-107]，其全部教示均并入本 文以资参考]。

治疗与预防的方法

根据本发明，是对需要免疫抑制或需要治疗或预防炎性症状或免 疫失调症的病患，给予有效量的通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1 所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药， 或含有通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上 可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的医药组成物。此等病患 可能未曾接受治疗，或者对习知疗法只有部分反应或无反应。

对象的特定炎性症状或免疫失调症的反应可直接测量[例如，于给 予本发明化合物或调配物后，测量炎性细胞介素(例如IL-2、IL-4、 IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等)的血液含量，或可根据对 疾病病因及进展的了解推断。使用于人类的前，可针对通式(I)至(XVII) 的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、 笼形化合物或前药进行活体外或活体内分析，检测所需的治疗或预防 活性。例如，可使用炎性症状或免疫失调症的已知动物模式来证明本 发明化合物的安全性及效力。

医药组成物及剂量型

本发明的医药组成物及剂量型含有相对量的一或多种活性成分， 且以俾使所得医药组成物或剂量型可供免疫抑制或治疗或预防炎性症 状与免疫失调症用的方式进行调配。较佳的医药组成物及剂量型含有 通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可接受 的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药，视需要与一或多种添加的活性 成分组合。

本发明的单一单位剂量型适用于经口、粘膜(例如，鼻、舌下、阴 道、颊、或直肠)、非经肠(例如，皮下、静脉内、推注、肌内、或动 脉内)、或经皮肤给予病患。剂量型的实例包含，惟不限于：锭剂；膜 衣锭；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；片剂；菱形锭剂；分 散液；栓剂；软膏；泥敷剂(湿敷药剂)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂； 膏药；溶液；贴片；气溶胶(例如，喷鼻剂或吸入剂)；凝胶；适用于 经口或粘膜给予病患的液体剂量型包括悬浮液(例如，水性或非水性液 体悬浮液、水包油乳液、或油包水液体乳液)、溶液或酏剂；适用于非 经肠给予病患的液体剂量型；及可再组成以提供适用于非经肠给予病 患的液体剂量型的无菌固体(例如结晶或非晶固体)。

本发明剂量型的组成、形状与种类典型地端视其用途，例如，适 用于经粘膜给予的剂量型比用于治疗相同症状的口服剂量型，含有较 少量的活性成分。本发明的此观点对熟习此项技艺人士而言为显而易 见。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。

典型的医药组成物及剂量型含有一或多种赋形剂。适当的赋形剂 为熟习制药技艺人士所悉知，本文提供适当赋形剂的非限制性实例。 特定赋形剂是否适用于并入医药组成物或剂量型中，取决于此项技艺 中悉知的多项因素包含，惟不限于，所述剂量型将给予病患的方式。 例如，口服剂量型例如锭剂可含有不适用于非经肠剂量型的赋形剂。

特定赋形剂的适当性亦取决于剂量型中的专一活性成分。例如， 某些赋形剂例如乳糖，或于暴露于水后，会使一些化合物加速降解。 含有一级或二级胺的活性成分特别易受所述加速降解作用影响。因此， 本发明涵盖不含或含极少乳糖的医药组成物及剂量型。本文所用的「不 含乳糖」一词意指如果存在任何乳糖，其量不足以实质上增加活性成 分的降解速率。本发明的不含乳糖组成物可包含此项技艺中悉知及于， 例如，美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列举的赋形剂。通常，不 含乳糖的组成物含有活性成分、粘合剂/填料与润滑剂，彼等具有医药 相容性且为医药上可接受的量。较佳的不含乳糖的剂量型含有活性成 分、微晶纤维素、预糊化淀粉与硬脂酸镁。

由于水会促进一些化合物的降解，因此本发明进一步涵盖包含活 性成分的无水医药组成物及剂量型。举例而言，于医药技艺中，广为 接受添加水(例如，5％)作为模拟长期贮存的方式，俾便测定调配物的 例如耐储时间或经时安定性等特性。参见，例如，Jens T.Carstensen (1995)Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。实际上，水与热会加速一些化合物降解。 因此，在制造、操作、包装、贮存、运输与使用调配物期间，一般遭 遇到的水分和/或湿气，可能使水对调配物有重大影响。

本发明的无水医药组成物及剂量型可使用无水或含低水分的成 分，及低水分或低湿度条件予以制备。若于制造、包装和/或贮存期间， 预期会与水分和/或湿气实质上接触时，则包含乳糖及含有一级或二级 胺的至少一种活性成分的医药组成物及剂量型较佳为无水。

无水医药组成物应该维持其无水性质而予以制备及贮存。因此， 无水组成物较佳为使用已知可防止暴露于水的材质包装，俾使其包含 于适当调配套组中。适当包装实例包含，惟不限于，严密密封箔、塑 胶制品、单位剂量容器(例如，小药瓶)、罩板包装或条形包装。

本发明进一步涵盖含有减少活性成分降解速率的一或多种化合物 的医药组成物及剂量型。所述化合物，本文称为「安定剂」，包含，惟 不限于，抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。

和赋形剂的用量与种类相同地，剂量型中活性成分的特定种类和 量视例如，惟不限于，其给予病患的途径，等因素而不同。然而，本 发明的典型剂量型含有其量为约1毫克至约1000毫克，较佳为约50 毫克至约500毫克，最佳为约75毫克至约350毫克的通式(I)至(XVII) 的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、 笼形化合物或前药。通式(I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物 或它们医药上可接受的盐、溶剂合物、笼形化合物或前药的典型总日 剂量可为每天约1毫克至约5000毫克，较佳为每天约50毫克至约1500 毫克，更佳为每天约75毫克至约1000毫克。决定给予病患的适当剂 量与剂量型属此项技艺熟习的范围内。

口服剂量型

适用于经口给予的本发明医药组成物可以分立剂量型，例如，惟 不限于，锭剂(例如，可咀嚼锭剂)、膜衣锭、胶囊及液体(例如，调味 糖浆)呈现。此等剂量型含有预先决定量的活性成分，可利用熟习此项 技艺人士悉知的医药方法予以制备。概括而言，参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。

本发明的典型口服剂量型是于掺合物中，结合活性成分与至少一 种赋形剂，根据习知医药掺合技术予以制备。赋形剂视给予所需制剂 形式而定，可采用多种形式。例如，适用于口服液或气溶胶剂量型的 赋形剂包含，惟不限于，水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂或 着色剂；适用于固体口服剂量型(例如，粉剂、锭剂、胶囊或膜衣锭) 的赋形剂实例包含，惟不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒 化剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂。

由于容易给予，使锭剂与胶囊为最便利的口服剂量型，于彼等情 形下，是使用固体赋形剂。如果需要，则锭剂可利用标准水性或非水 性技术予以涂覆。此等剂量型可利用任何医药方法制备。通常，医药 组成物及剂量型的制备是将活性成分与液体载体、细切的固体载体或 二者均匀且密切地掺合，然后将产品塑造成于需要时所需的外观。

举例而言，可利用压缩或模制来制备锭剂：压缩锭剂的制备可于 适当机器中，压缩活性成分(视需要与赋形剂混合)呈自由流动形式例 如粉末或细粒；模制锭剂的制备可于适当机器中，模制以惰性液体稀 释剂润湿的粉末状化合物的混合物。

可用于本发明口服剂量型的赋形剂实例包含，惟不限于，粘合剂、 填料、崩解剂或润滑剂。适用于医药组成物及剂量型的粘合剂包含， 惟不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然及合成 胶类例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状黄耆 胶、关华豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸盐、 羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纤维素、 预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，Nos.2208、2906、2910)、微 晶纤维素及其混合物。

微晶纤维素的适当形式包含，惟不限于，以AVICEL-PH-101、 AVICEL-PH-103、AVICEL RE-581、AVICEL-PH-105(可购自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的材质，及其混合物。一特定的粘合剂为以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适当的无水或 低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103J与Starch 1500 LM。

本文揭示的适用于医药组成物及剂量型的填料实例包含，惟不限 于，滑石粉、碳酸钙(例如，粒剂或粉剂)、微晶纤维素、粉末状纤维 素、葡聚糖酯(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀 粉、预糊化淀粉或其混合物。本发明医药组成物中的粘合剂或填料典 型地以医药组成物或剂量型的约50至约99重量％存在。

本发明组成物中所用的崩解剂，于暴露水性环境时使锭剂崩解。 崩解剂含量太多的锭剂可能在贮存期间即崩解；崩解剂含量太少的锭 剂则可能不会以所需速率或于所需条件下崩解。因此，必须使用不会 太多或太少而不利地改变活性成分的释放的足量崩解剂来形成本发明 的固体口服剂量型。崩解剂的用量视调配物种类而异，极易由熟习此 项技艺人士识别。典型的医药组成物含有约0.5至约15重量％崩解剂， 较佳为约1至约5重量％崩解剂。

可用于本发明医药组成物及剂量型的崩解剂包含，惟不限于，洋 菜、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙 烯吡咯啶酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、乙醇酸淀粉钠、 马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、粘土、其他藻胶、其他 纤维素、胶类或其混合物。

可用于本发明医药组成物及剂量型的润滑剂包含，惟不限于，硬 脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖 醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化 植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油或 大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜或其混合物。附加 的润滑剂包含，例如，syloid系列的硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co. of Baltimore，MD制造)、合成硅石的凝结气溶胶(Degussa Co of Plano， TX的上市产品)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA贩售的热解二 氧化硅产品)或其混合物。使用时，润滑剂的典型用量为小于将其并入 的医药组成物或剂量型的约1重量％。

控释的剂量型

本发明活性成分可利用熟习此项技艺人士悉知的控释方式或输送 装置给予，其实例包含，惟不限于，美国专利3,845,770；3,916,899； 3,536,809；3,598,123；及4,008,719、5,674,533、5,059,595、 5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556或5,733,566 号中述及者，各者并入本文以资参考。此等剂量型可用于提供一或多 种活性成分的缓释或控释，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物 基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体 或其组合物，以提供呈各种比例的所需释放性质。熟习此项技艺人士 已知的适当控释调配物，包括本文所述者，可轻易地予以选定与本发 明活性成分并用。本发明因此涵盖适用于经口给予的单一单位剂量型， 例如，惟不限于，适用于控释的锭剂、胶囊、肠衣锭或膜衣锭。

所有控释医药产物与未控制的对等物，具有可达成增进药物治疗 的共同目标。理想地，医药治疗上最适设计的控释制剂的使用，其特 征为使用最少药物，于最短时间内治疗或控制症状。控释调配物的优 点包括药物活性延长、用药频率减少或病患顺应性增加。此外，控释 调配物可用于影响作用或其他特性(例如药物于血液中的含量)开始的 时间，因而可影响副作用(例如，有害作用)的发生。

多数控释调配物设计为最初释放立即产生所需治疗效果的药物 (活性成分)量，然后逐渐及持续释放其他药物量，以长时期维持此程 度的治疗或预防效果。为了于体内维持药物的此恒定量，药物自剂量 型释出的速率必须替代药物从身体代谢及排泄的量。活性成分的控释 可利用多种条件予以促进，包括，惟不限于，pH、温度、酵素、水或 其他生理条件或化合物。

本发明特别延长的释放调配物，包含通式(I)化合物、或它们医药 上可接受的盐、溶剂合物、水合物、笼形化合物或前药的治疗或预防 有效量，其中的球形体进一步包含微晶纤维素及，视需要地，以乙基 纤维素与羟丙基甲基纤维素混合物涂覆的羟丙基甲基-纤维素。此等延 长释放的调配物可根据美国专利案6,274,171号予以制备，其全部内 容并入本文以资参考。

本发明的特定控释调配物，含有约6重量％至约40重量％的从通式 (I)至(XVII)的任一化合物或表1所示化合物或它们医药上可接受的 盐、溶剂合物、笼形化合物或前药；约50重量％至约94重量％微晶纤 维素，NF；及视需要地含有约0.25重量％至约1重量％羟丙基-甲基纤 维素、USP，其中所述球形体涂覆由乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素构 成的薄膜涂层组成物。

非经肠剂量型

非经肠剂量型可经由各种途径给予病患包括，惟不限于，皮下、 静脉内(包括推注)、肌内或动脉内。由于所述给予方式典型地穿越病 患对抗污染物的天然屏障，因此非经肠剂量型较佳为无菌或于给予病 患的前能予以消毒。非经肠剂量型的实例包含，惟不限于，备用注射 溶液、备用以供溶解或悬浮于注射用的医药上可接受媒剂中的干燥产 品、备用注射悬浮液或乳液。

可用于提供本发明非经肠剂量型的适当媒剂为熟习此项技艺人士 所悉知，其实例包含，惟不限于：USP注射用水；水性媒剂例如，惟不 限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖与氯化 钠注射液或乳酸化林格氏注射液；与水互溶的媒剂例如，惟不限于， 乙醇、聚乙二醇或聚丙二醇；及与非水性的媒剂例如，惟不限于，玉 米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或苯甲 酸苄酯。

增加本文揭示的一或多种活性成分溶解度的化合物亦可并入本发 明非经肠剂量型中。

经皮、局部或粘膜剂量型

本发明的经皮、局部或粘膜剂量型包含，惟不限于，眼用溶液、 喷雾剂、气溶胶、霜剂、洗涤剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液 或熟习此项技艺人士已知的其他形式。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia。适用于治疗 口腔内粘膜组织的剂量型可调配为漱口水或口内胶。再者，经皮剂量 型包括「贮存型」或「基质型」贴片，可施敷于皮肤特别长的时间而 容许所需量的活性成分渗入。

可用于提供本发明涵盖的经皮、局部或粘膜剂量型的适当赋形剂 (例如，载体与稀释剂)及其他材质为熟习此项技艺人士所悉知，并取 决于给予施敷的特定组织的医药组成物或剂量型。谨此，典型的赋形 剂包含，惟不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、 肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油或其混合物以形成洗涤剂、 酊剂、霜剂、乳液、凝胶或软膏，彼等不具毒性且为医药上可接受。 如果需要，亦可于医药组成物及剂量型中添加润肤剂或湿润剂。此等 附加成分的实例为此项技艺中悉知，参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA。

视欲处理的特定组织而定，附加成分可与本发明活性成分的前、 一起、或的后使用。例如，渗透增进剂可用于帮助递送活性成分至所 述组织。适当的渗透增进剂包含，惟不限于：丙酮；各种醇类例如乙 醇、油醇或四氢呋喃醇；烷基亚碸类例如二甲基亚碸、二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯啶酮类例如聚乙烯基吡咯啶酮、 Kollidon系列的聚乙烯吡咯啶酮(Povidone、Polyvidone)；尿素；及 各种水溶性或非水溶性糖酯类例如Tween80(聚山梨糖醇酯80)与Span 60(单硬脂酸山梨聚糖酯)。

亦可调整医药组成物或剂量型，或所述医药组成物或剂量型所施 敷的组织的pH，以增进一或多种活性成分的递送。同样地，可调整溶 剂载体的极性、其离子强度、或张力，以增进递送。亦可添加例如硬 脂酸盐的化合物至医药组成物或剂量型中，有利地改变一或多种活性 成分的亲水性或亲脂性，以增进递送。于此，硬脂酸盐可作为调配物 的脂质媒剂、乳化剂或界面活性剂或递送促进剂或渗透促进剂。活性 成分的不同盐类、水合物或溶剂合物可用于进一步调整所得组成物的 性质。

组合疗法

针对有其需要的病患进行免疫抑制或治疗或预防炎性症状及免疫 失调症的方法，进一步包括给予一或多种其它活性剂的有效量于所述 经给予本发明化合物的病患。此等活性剂可包含习知用于免疫抑制或 用于炎性症状及免疫失调症者。彼等其他活性剂尚可为与本发明化合 物组合给予时可提供其他优势者。举例而言，其他治疗剂可包含，惟 不限于，类固醇、非类固醇性抗炎剂、抗组织氨剂、止痛剂、免疫抑 制剂或其适当混合物。于此等组合治疗处理中，利用习知方法将本发 明化合物及其他(多个)药剂均给予对象(例如，人类，男性或女性)。 所述制剂可以单一剂量型或呈分开的剂量型给予。其他治疗剂及剂量 型的有效量为熟习此项技艺人士所悉知。其他治疗剂的最适有效量范 围由熟习此项技艺人士所决定。

于本发明的一具体实例中，给予对象另一治疗剂时，本发明化合 物的有效量小于未给予其他治疗剂时的有效量。于另一具体实例中， 所述习用药剂的有效量小于未给予本发明化合物时的有效量。以此方 式，可使与各药剂高剂量相关的不想要的副作用减至最小。其他潜在 优点(包括惟不限于改善的用药疗法和/或药物成本减少)为熟习此项 技艺人士所显见。

在有关自体免疫及炎性症状的一具体实例中，其他治疗剂可为类 固醇或非类固醇性抗炎剂。特别有用的非类固醇性抗炎剂包含，惟不 限于，阿斯匹灵、异丁苯丙酸、待克菲那(diclofenac)、萘普生 (naproxen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、 吲哚洛芬(indoprofen)、吡罗洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、 奥沙普埈(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、莫罗洛芬 (muroprofen)、三恶洛芬(trioxaprofen)、苏洛芬(suprofen)、氨洛 芬(aminoprofen)、泰洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、 布克昔酸(bucloxic acid)、消炎痛、舒林酸(sulindac)、甲苯酰吡酸 (tolmetin)、佐美匹瑞(zomepirac)、提欧那(tiopinac)、齐多美辛 (zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯 茚酸(clidanac)、恶匹那(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼 福密酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟利沙 (diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔 康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括阿斯匹灵、 水杨酸钠、胆碱三水杨酸镁、双水杨酸盐、二氟苯水杨酸、双水杨酸、 水杨酸磺胺吡啶(sulfasalazine)或欧沙拉(olsalazin)；对胺基苯 酚衍生物包括乙酰胺酚与非那西汀(phenacetin)；吲哚与茚乙酸类， 包括消炎痛、舒林酸或依托度酸(etodolac)；杂芳基乙酸类，包括甲 苯酰吡酸、待克菲那或酮洛勒(ketorolac)；邻胺苯甲酸类，包括例如 甲灭酸与甲氯灭酸；烯醇酸类，包括昔康类(oxicams)[吡啰昔康、替 诺昔康(tenoxicam)]或吡唑烷二酮类[保泰松、氧苯他松 (oxyphenthartazone)]或烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)及它们 医药上可接受的盐及其混合物。关于NSAIDs更具细节的叙述，参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)及Glen R.Hanson， Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington： The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R. Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部内容并入本文以资参考。与过 敏性疾病特别相关的其他治疗剂可能为抗组织氨剂。有用的抗组织氨 剂包含，惟不限于，洛拉替啶(loratidine)、西替利(cetirizine)、 非索非那啶(fexofenadine)、去洛拉替啶、二苯海拉明 (diphenhydramine)、氯苯吡胺、氯环、新安替根、异丙、特非那 啶(terfenadine)、多虑平、吡氯苄氧胺、氯马斯汀(clemastine)、吡 甲胺、溴抗感明、羟基、新止吐、敏克静(meclizine)、赛庚啶 (cyproheptadine)、苯茚胺、阿伐斯汀(acrivastine)、氮斯汀 (azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)或其混合物。抗组织氨剂 更具细节的叙述，参见Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651-57，10th ed。

免疫抑制剂包含糖皮质激素类、皮质类固醇类(例如泼尼松或瑰钠 甲强龙)、T细胞封阻剂(例如环孢灵A与FK506)、嘌呤类似物(例如硫 唑嘌呤)、嘧啶类似物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷)、烷化剂[例如氮芥、 苯丙胺酸氮芥、马利兰(buslfan)与环磷酰胺等]、叶酸类似物(例如胺 基喋呤与胺甲喋呤)、抗生素[例如雷帕霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、 普拉霉素(puramycin)或氯霉素]、人类IgG、抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 或抗体[例如抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2 受体、抗-α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12及对 抗免疫毒素的抗体]。

熟习此项技艺人士将了解及察知前述及其他有用的组合疗法。此 等组合疗法的潜在优点包括不同的效力性质、能使用较少的各个单独 活性成分使有毒副作用减至最小、效力协同增进、改善给予或使用的 便利用性和/或降低化合物制备或调配的整体费用。

其他具体实例

本发明化合物可作为研究工具(例如，作为评估其他具潜力的 TRPM4活化剂、CRAC或Kv1.3抑制剂或IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 TNF-α和/或INF-γ抑制剂的阳性对照组用)。彼等与其他用途及本发 明化合物与本发明组成物的具体实例为熟习此项技艺人士所显见。

本发明进一步参照详述本发明化合物制法的下述实例予以界定。 对熟习此项技艺人士而言，在不偏离本发明目的及关注下，包括材料 及方法在内的许多修饰的施行是显而易见。下述实例的提出，目的在 于帮助了解本发明，而不拟对所叙述及于本文中请求的本发明构成局 限。本发明的所述变异，包括目前已知或后来逐渐形成的取代及所有 对等物，及调配的变化或实验设计的微小改变，均被视为隶属并入本 文的本发明范围的内。

[实例]

实验原理阐述

在不希望拘泥于理论下，一般相信本发明化合物会活化TRPM4，和 /或抑制Kv1.3与CRAC离子通道，因而抑制IL-2及与炎性及免疫反应 相关的其他重要细胞介素的产生。下述实例证明彼等性质。

材料及概述方法

下文所用试剂及溶剂可自商业来源例如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wisconsin，USA)获得。1H-NMR与13C-NMR光谱是利用Varian 300MHz NMR分光计记录。有意义波峰依下述顺序列表：δ(ppm)：化 学位移，多峰性(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰； br s，宽单峰)，偶联常数[单位为赫兹(Hz)]及质子数。

使人类白血病T细胞(Jurkat细胞)及经FLAG-人类 TRPM4/pCDNA4/TO构筑体转染的HEK 293细胞生长于具有10％FBS、保 米霉素(5微克/升)与抗生素zeocin(0.4克/毫升)充填的DMEM培养基 的盖玻片上。于使用前一天，添加1微克/毫升四环素至培养基以诱发 TRPM4表现，诱发后16至24小时，进行膜片箝制实验[其他细节参见 Launay et al.(2000)]。

在21至25℃，紧密密封的全细胞结构中进行膜片箝制实验。利用 电脑化膜片箝制放大器系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，Germany)取得 高解析电流记录。装填标准细胞内溶液后，膜片吸量管具有介于2至4 MΩ间的电阻。建立全细胞结构后，立即输送跨越-100至+100mV电压 范围的50至200毫秒持续时间的电压暴跳(voltage ramps)，以0.5Hz 的速率进行300至400秒。当使用麸氨酸根作为细胞内阴离子时，所 有电压均校正内外溶液间的10mV液间电位差。在2.9kHz过滤电流 讯号，每间隔10微秒予以数字化。每次电压暴跳前，测定电容电流及 串联电阻并使用EPC-9自动电容补偿予以校正。从各别暴跳电流记录 中提取-80mV或+80mV的电流强度，以评估膜电流的低解析时间进展。

实例1：本发明代表性例示化合物的合成

A.式中X为苯并咪唑基的化合物的一般合成法(方法1)

在室温，搅拌经取代的苯并咪唑悬浮液(27毫莫耳)与叔丁醇钾 (3.6克，30毫莫耳)的DMF(50毫升)溶液30分钟。添加1-氟-4-硝基- 苯(4.2克，30毫莫耳)，加热此混合物至150℃4小时。以水稀释所 述反应混合物，并以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机萃取物以水洗涤，干 燥。浓缩所得的油于硅胶上进行急骤层析，得到产率为10至90％的化 合物162。

使化合物162(12毫莫耳)于EtOAc(100毫升)及10％Pd-C(150毫克) 的悬浮液以H2汽球连接并进行搅拌4至12小时。通过硅藻土过滤此混 合物，浓缩，得到化合物163。

在室温，在化合物163(4.0毫莫耳)与吡啶(1.3毫升)的氯仿(50 毫升)混合物中，添加氯酸氯(5.0毫莫耳)。搅拌所述反应混合物2至 12小时后，以1N HCl稀释，以氯仿萃取，干燥。浓缩后所得残留物以 EtOAc/己烷结晶化或进行急骤层析，得到产率为30至95％的产物164。

B.式中X为苯并咪唑基的化合物的一般合成法(方法2)

在120℃，加热(视需要经取代)-1-氯-2-硝基-苯(60毫莫耳)、(视 需要经取代)-苯-1，4-二胺(33克，0.30莫耳)与碳酸钾(25克，0.30 莫耳)的DMF(200毫升)悬浮液4至120小时。以水稀释反应混合物， 并以EtOAc萃取。有机萃取液以水洗涤，干燥。浓缩所得的油于硅胶 上进行急骤层析，得到产率为10至90％的化合物165。

在室温，使化合物165(15毫莫耳)于EtOAc(100毫升)中及10％ Pd-C(150毫克)的搅拌悬浮液氢化4至12小时。通过硅藻土过滤此混 合物，浓缩(步骤1)。所得的油与三氟乙酸(5毫升)及三氟乙酸酐(5 毫升)混合，在80℃加热30分钟。以水稀释此混合物，以碳酸氢钠中 和，并以EtOAc萃取。干燥有机萃取液，浓缩(步骤2)。所得的油以甲 醇(100毫升)稀释，添加碳酸钾(2.5克，30毫莫耳)，回流加热此混合 物24小时。以水稀释此反应混合物，以EtOAc萃取。洗涤有机萃取物， 干燥(步骤3)。去除溶剂，得到产率为20至95％的化合物166。

在室温，在化合物166(0.16毫莫耳)与吡啶(0.1毫升)的氯仿(5 毫升)混合物中，添加氯酸(0.25毫莫耳)，搅拌此反应2小时后，以 1N HCl稀释，以氯仿萃取，干燥。浓缩后所得残留物以EtOAc/己烷结 晶化，得到产率为30至95％的产物167。

C.式中X为苯并咪唑基的化合物的一般合成法(方法3)

在苯并咪唑168(6.00毫莫耳)与对氟硝基苯169(6.00毫莫耳)的 10毫升无水DMF搅拌溶液中，添加叔丁醇钾(t-BuOK)(7.61毫莫耳， 1.25当量)，在80℃搅拌所述反应混合物一夜。添加所述反应混合物 至50毫升水中，此产物以乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。此萃取物以盐 水洗涤，浓缩。使用己烷∶乙酸乙酯混合物于硅胶上进行管柱层析， 得到产率为25至45％的化合物170。

在化合物170(1.31毫莫耳)于20毫升1∶1 CH2Cl2:EtOH的搅拌溶 液中，添加SnCl2(13.06毫莫耳)，随后添加几滴水。搅拌此混合物一 夜，浓缩。添加20毫升水于残留物，使用2N NaOH调整pH为约8至9。 所得混合物用乙酸乙酯萃取(20毫升×4)，以盐水(20毫升)洗涤，以 Na2SO4干燥，浓缩，得到产率70至97％的化合物171。

在化合物171(0.30毫莫耳)的5毫升CH2Cl2溶液中，添加酰基氯 172(0.30毫莫耳)，随后添加二异丙基-乙胺(0.60毫莫耳)。在室温搅 拌所得混合物30分钟，使用己烷∶乙酸乙酯混合物，通过硅胶短垫溶 提，浓缩后，得到收率80至96％的产物173。

D.化合物34与50的合成

于室温，搅拌中间体A(见方法1，化合物163)(2毫莫耳)与1，4- 二氟-2-异氰酰基-苯(2毫莫耳)或1，4-二氟-2-异硫代氧酰基-苯(2毫 莫耳)的DCM(2毫升)溶液48小时。去除溶剂与挥发性成分后，粗产物 利用硅胶层析法(己烷至10％己烷/EtOAc至50％己烷/EtOAc)进行分离， 得到化合物34或化合物50。

E.化合物12的合成

在化合物9(100毫克，0.24毫莫耳)的干苯(10毫升)溶液中，添 加拉威森氏试剂(Lawesson’s reagent)(80毫克，0.2毫莫耳)，回流 加热此混合物2小时。然后通过硅藻土过滤去除不溶物质，浓缩滤液， 随后进行硅胶层析法(己烷至20％己烷/EtOAc)，得到呈黄色固体的化合 物12。

F.化合物52的合成

在-10℃，以30分钟，在2，3-二氟苯胺(2.58克，20毫莫耳)的水 (25毫升)与浓盐酸(15毫升)搅拌溶液中，逐滴添加NaNO2(1.45克，21 毫莫耳)的水(3毫升)溶液。10分钟后，在0℃，添加此混合物至含有 CuCl(0.6克)的乙酸(20毫升)与浓盐酸(2毫升)的SO2饱和溶液中。所 述混合物介于水与EtOAc的间。分离有机层，以NaHCO3洗涤，干燥 (Na2SO4)。如此制得的粗产物2，3-二氟-苯磺酰氯不需进一步纯化而直 接使用。

添加上文制得的2，3-二氟-苯磺酰氯(1.2当量)至「中间体A」的 氯仿与吡啶溶液中，在室温使此混合物反应3小时。用二氯甲烷(DCM) 稀释所述混合物，以稀盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)。利用硅胶层析法(30％ 己烷/EtOAc)制得呈白色固体的化合物52纯化产物。

G.化合物46与47的合成

加热2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(4.92克，26.4毫莫耳)、4-氟苯甲 醛(3.1毫升，29.1毫莫耳)与K2CO3(4.37克，31.7毫莫耳)的搅拌混合 物至150℃16小时。冷却至室温后，所述反应混合物介于H2O与EtOAc 的间。经一般后处理后，粗产物利用硅胶层析法(20％己烷/EtOAc至30％ 己烷/EtOAc)进行纯化，得到黄色油，再进行第二次硅胶层析法(DMC)， 得到呈白色固体的醛中间体4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲醛 (4.0克)。

于上述4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲醛(0.155克，0.53 毫莫耳)与(2，3-二氟-苯基)-乙腈(83毫克，0.54毫莫耳)的EtOH(5 毫升)溶液中，添加KOH(0.2克)的H2O(0.5毫升)溶液。接着于室温搅 拌此混合物1小时，此混合物将介于EtOAc/H2O的间。干燥有机层，浓 缩，随后进行硅胶层析法(20％己烷/EtOAc)，得到呈无色油的产物化合 物47。

在0℃，在4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲醛(0.58克，2 毫莫耳)的丙酮(25毫升)搅拌溶液中，添加琼斯氏试剂 (Jones’sreagent)(1.0毫升，2.0M)。在室温搅拌2小时后，所述反 应混合物介于EtOAc与饱和NaHCO3溶液的间。经一般后处理后，粗产物 利用硅胶层析法(50％己烷/EtOAc至EtOAc)分离，得到呈白色固体的中 间体酸4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酸(490毫克)。

在室温，在4-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酸(102毫克， 0.33毫莫耳)的无杂质CHCl3(15毫升)搅拌溶液中，添加草酰氯(0.09 毫升)，随后添加一滴DMF。1小时后，浓缩反应混合物，真空干燥。接 着添加无杂质氯仿(15毫升)与吡啶(0.1毫升)，随后添加2，3-二氟苯 胺(36毫克，0.28毫莫耳)。以TLC侦测反应，待反应完全后，所述混 合物介于1N HCl与DCM的间。分离有机层，干燥(Na2SO4)。去除溶剂， 随后进行硅胶层析法(20％己烷/EtOAc)，得到呈白色固体的产物化合 物46。

使用上文所示方法1至3，以适当起始物质与试剂制造下述本发明 化合物。彼等及其他本发明化合物的适当起始物质与试剂的选择对熟 习此项技艺人士而言，为显而易见。

化合物3

1H-NMR(CDGl3)δ(ppm)8.5(br，1H)，7.9(m，3H)，7.5(d，2H，J＝8)，7.34(s， 1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，2H)，3.88(s，3H)；C22H13F6N3O2 ESMS计算值： 465.1；实测值：466.1(M+H)+.

化合物6

1H NMRδ(DMSO-d6)11.06(s，1H)，8.81(d，J＝0.9Hz，1H)，8.64(dd，J1＝0.9 Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.76(t，J＝5.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9 Hz，2H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07-7.15(m，2H)，3.84(s，3H)； (C21H14F4N4O2)ESMS计算值：430.11，实测值：(M+1)431.11

化合物9

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.50(d，J＝13.8Hz，1H)，7.97-7.90(m，4H)，7.48- 7.39(m，5H)，7.34-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)；C21H12F5N3O ESMS 计算值：417.10；实测值：418.1(M+H)+.

化合物11

1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.5(d，J＝15Hz，1H)，7.91-7.86(m，3H)， 7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.32-7.10(m， 4H)，2.76(s，3H).

化合物21

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.9(br，1H)，8.0(d，2H，J＝9)，7.7(m，1H)，7.6 (m，3H)，7.4(m，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H，J＝9)，6.3(d，1H，J＝9)，5.8(br, 2H)；C21H13F5N4O ESMS计算值：432.1；实测值：433.0(M+H)+.

化合物22

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.0(br，1H)，8.1(m，1H)，7.9(m，3H)，7.4(m，4H)， 7.2(m，1H)，6.7(br，1H)，1.56(s，9H)；C26H20F6N4O3 ESMS计算值：550.1；

实测值：551.1(M+H)+.

化合物27

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.1(br，1H)，8.7(s，1H)，8.4(m，1H)，8.0(d，2H， J＝9)，7.8(d，2H，J＝9)，7.7(m，2H)，7.5(m，2H)，7.3(m，1H)；C20H12F4N4O ESMS计算值：400.1；实测值：401.1(M+H)+.

化合物34

1H-NMR(CD3OD)δ8.9(d，1H)，8.3(s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，7.71(d，2H，J＝ 8)，7.45(d，2H，J＝8)，7.36-7.45(m，2H)，7.15-7.25(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)， 6.85-6.95(m，1H)ppm；C20H12F5N5S ESMS计算值：449.1；实测值：450.1 (M+H)+.

化合物45

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.14(d，J＝2.4Hz 1H)，8.82(m，1H)，8.28-8.25(m， 2H)，7.95-7.91(m，3H)，7.51·7.41(m，5H)，7.20-7.17(m，1H)；C20H13F3N4O ESMS计算值：382.10；实测值：383.1(M+H)+.

化合物47

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.1(m，2H)，8.0(m，1H)，7.72(s，1H)，7.6(d，2H，J＝ 8)，7.4(m，3H)，7.2(m，3H)；C13H12F5N3 ESMS计算值：425.1；实测值： 426.1(M+H)+.

化合物69

1H-NMR(CD3OD)δ8.6(s，1H)，8.15(m，1H)，7.86(d，1H，J＝9)，7.42-7.60(m， 4H)，7.18-7.34(m，2H)，6.82(d，1H，J＝1.5)，5.55-6.64(m，1H)，1.40(s， 9H)ppm；C26H21F3N4O3 ESMS计算值：494.2；实测值：495.2(M+H)+.

化合物74

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.44(s，1H)，8.20(br，1H)，8.0(m，6H)，7.6(m，2H)， 7.5(d，2H，J＝8)，7.4(d，1H，J＝2)，7.1(m，2H)，3.89(s，3H)；C26H18F3N3O2 ESMS计算值：461.1；实测值：462.1(M+H)+.

化合物75

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.3(br，1H)，8.1(d，2H，J＝8)，7.6(m，1 H)，7.55 (s，1H)，7.4(d，2H，J＝8)，7.23(s，1H)，7.0(m，3H)，6.12(s，2H)，3.86(s，3H)； C23H16F3N3O4 ESMS計算值：455.1；實测值：456.1(M+H)+.

化合物77

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(m，3H)，7.8(m，4H)，7.5(d，2H，J＝8)，7.4(m， 1H)，7.0(m，2H)，3.89(s，3H)；C23H15F3N4O2 ESMS计算值：436.1； 实测值：437.1(M+H)+.

化合物79

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.5(br，1H)，8.0(d，2H，J＝9)，7.9(d，2H，J＝8)， 7.6(d，2H，J＝9)，7.4(m，3H)，7.1(m，2H)，3.84(s，3H)，2.7(q，2H，J＝8)，1.2 (t，3H，J＝8)；C24H20F3N3O2 ESMS计算值：439.1；实测值：440.1(M+H)+.

化合物81

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.2(br，1H)，9.2(t，2H，J＝2)，9.0(d，1H，J＝2)， 8.1(d，2H，J＝8)，7.6(d，2H，J＝8)，7.43(s，1H)，7.1(m，2H)，3.84(s，3H)； C22H14F3N5O6 ESMS计算值：501.1；实测值：502.1(M+H)+.

化合物82

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br，1H)，7.8(d，2H，J＝9)，7.5(d，2H，J＝9)， 7.4(d，1H，J＝1)，7.1(m，2H)，3.83(s，3H)，2.3(t，2H，J＝7)，1.6(m，2H)，0.9 (t，3H，J＝7)；C19H18F3N3O2 ESMS计算值：377.1；实测值：378.1(M+H)+.

化合物83

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.9(br，1H)，8+2(m，1H)，8.1(m，4H)，7.8(d，1H， J＝8)，7.6(m，5H)，7.4(m，1H)，7.1(m，2H)，3.85(s，3H)；C26H18F3N3O2 ESMS计算值：461.1；实测值：462.1(M+H)+.

化合物91

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(m，3H)，7.5(d，2H，J＝8)，7.4(m，1H)，7.0(m， 2H)，3.89(s，3H)；C22H11F8N3O2 ESMS计算值：501.1；实测值：502.0(M+H)+.

化合物99

1H-NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(m，4H)，7.65(m，1H)，7.18 (d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.89(t，J＝6.9Hz，1H) C21H12F5N3O2 ESMS计算值：433.1；实测值：434.1(M+H)+.

化合物101

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.8(br，1H)，8.44(s，1H)，8.3(d，1H，J＝6)，8.1 (d，1H，J＝8)，8.0(d，2H，J＝9)，7.8(t，1H，J＝8)，7.6(d，2H，J＝9)，7.4(d1，1H， J＝2)，7.1(m，2H)，3.84(s，3H)；C23H15F3N4O2 ESMS计算值：436.1； 实测值：437.1(M+H)+.

化合物105

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br，1H)，7.9(d，2H，J＝9)，7.5(d，2H，J＝9)， 7.41(s，1H)，7.1(m，2H)，3.83(s，3H)，2.8(m，1H)，1.7(m，8H)；C21H20F3N3O2 ESMS计算值：403.1；实测值：404.1(M+H)+.

化合物106

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br，1H)，7.8(d，2H，J＝8)，7.5(d，2H，J＝8)， 7.4(m，1H)，7.1(m，2H)，3.83(s，3H)，2.4(m，1H)，1.8(m，4H)，1.3(m，6H)； C22H22F3N3O2 ESMS计算值：417.2；实测值：418.2(M+H)+.

化合物111

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.6(br，1H)，8.0(m，4H)，7.6(m，5H)，7.4(d，1H， J＝2)，7.1(m，2H)，3.84(s，3H)；C22H18F3N3O2 ESMS计算值：411.1； 实测值：412.1(M+H)+.

化合物112

1H-NMR(CD3OD)δ8.5(d，J＝14.1Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.40(m，5H)，7.08 (m，2H)，4.59(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，6H) C24H18F5N3O2 ESMS计算值：475.1；实测值：476.1(M+H)+.

化合物114

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.9(br，1H)，8.8(m，2H)，8.0(m，4H)，7.6(m， 2H)，7.4(m，1H)，7.1(m，2H)，3.84(s，3H)；C21H15F3N4O2 ESMS计算值： 412.1；实测值：413.1(M+H)+，

化合物116

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.3(br，1H)，7.8(d，2H，J＝9)，7.5(d，2H，J＝9)， 7.4(m，1H)，7.1(m，2H)，3.83(s，3H)，2.2(d，2H，J＝7)，2.1(m，1H)10.9(d， 6H，J＝7)；C20H20F3N3O2 ESMS计算值：391.2；实测值：392.1(M+H)+.

异构混合物136

1H NMRδ(DMSO-d6)8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.48-7.75(m， 17H)，7.30-7.37(m，4H)，7.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)； C28H13ClF7N3O2 ESMS计算值：591.06，实测值：(M+1)592.1

H.式中X为咪唑并[1，2-a]吡啶基的化合物(化合物70)的典型合成法

使1.04克(11毫莫耳)2-胺基吡啶与2.39克(11毫莫耳)对硝苄基 溴溶于20毫升CH3CN中。回流加热此溶液1小时，然后冷却至室温，以 EtO2稀释，过滤固体，以EtO2洗涤4次，收集的，得到呈米白固体的3 克(88％)溴化1-(4-硝基-苄基)-1H-亚吡啶-2-基-铵(174)。

在密闭管中，在1.01克(3.27毫莫耳)溴化1-(4-硝基-苄基)-1H- 亚吡啶-2-基-铵(174)与4毫升1-甲基-2-吡啶烷酮(NMP)溶液中，添加 0.51毫升(3.6毫莫耳)三氟乙酸酐与0.96毫升(6.9毫莫耳)三乙胺 (TEA)。加热此反应混合物至155℃3小时，然后冷却至室温，以50毫 升2N NaOH稀释，并以30毫升EtOAc萃取3次。合并的有机层以饱和 NaHCO3水溶液及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。此粗油利 用硅胶层析法(1∶2 EtOAc∶己烷类)纯化，得到呈黄色固体的753毫 克(74％)3-(4-硝基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(175)。

在690毫克(2.3毫莫耳)3-(4-硝基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并 [1，2-a]吡啶(175)的30毫升CH2Cl2与乙醇1∶1混合物溶液中，添加4.3 克(23毫莫耳)SnCl2与4滴H2O。令反应搅拌-夜，同时，将其真空浓 缩，使所得油溶于40毫升EtOAc中，用50毫升2N NaOH洗涤3次。接 着以MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。使73毫克(0.26毫莫耳)所 得固体溶在4毫升CH2Cl2中，在其内添加0.035毫升(0.27毫莫耳)3，4- 二氟苯甲酰氯与0.09毫升(0.52毫莫耳)二异丙基乙胺(DIPEA)。令此 反应搅拌4小时，同时，以20毫升CH2Cl2稀释，以15毫升饱和NaHCO3水 溶液终止反应，以15毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤，真空 浓缩。此粗油利用硅胶层析法(1∶3 EtOAc∶己烷类)纯化，得到呈白 色固体的91毫克(84％)2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺(化合物70)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.53(d，J＝10.8Hz，1H)，7.93(m，4H)，7.71(d，J＝9Hz， 1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，3H)，6.89(t，J＝6.9Hz，1H) C21H12F5N3O ESMS计算值：417.1；实测值：418.3(M+H)+.

I.化合物8的合成

在室温，在10毫升乙腈中，搅拌(经取代)-2-甲基吡啶(10.73毫 莫耳)(177)与对硝苄基溴(10.73毫莫耳)(178)一夜。过滤所得白色固 体，以乙腈洗涤，干燥，得到产率为50至95％的179。

在130至140℃，在加压管中，加热所述的盐179(3.23毫莫耳)、 三氟乙酸乙酯180(3.23毫莫耳)与DBU(6.47毫莫耳)的5毫升无水NMP 混合物0.5至8小时。冷却所述加压管，将内容物倾入至100毫升水 中，以乙酸乙酯萃取所述产物(15毫升×3)。合并的萃取液以盐水洗涤， 以无水Na2SO4干燥。浓缩，随后使用己烷/EtOAc进行管柱层析法，得到 产率为10至80％的环化产物181。

在181(1.31毫莫耳)的20毫升1∶1 CH2Cl2∶EtOH搅拌溶液中，添 加SnCl2(13.06毫莫耳)，随后添加几滴水。搅拌此混合物一夜，浓缩。 添加20毫升水于残留物，使用2N NaOH调整pH为约8至9。所得混合 物相继用乙酸乙酯萃取(20毫升×4)，以盐水(20毫升)洗涤，及以Na2SO4 干燥，在Rota蒸发器上浓缩，得到产率为70至97％的182。

在182(0.30毫莫耳)的5毫升CH2C12溶液中，添加对应的酰基氯 183(0.30毫莫耳)，随后添加二异丙基-乙胺(0.60毫莫耳)。在室温搅 拌所得混合物30分钟，使用己烷∶乙酸乙酯混合物，通过硅胶短垫溶 提，浓缩后，得到产率为80至96％的产物184。

于400毫克(1.3毫莫耳)3-(4-硝基-苯基)-2-三氟甲基-吲哚的 12毫升MeOH溶液中，添加200毫克(10％)Pd/C。H2氛围下，令此溶液 搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤，真空浓缩。所得油利用硅胶层析 法(己烷∶EtOAc，梯度9∶1至1∶1)纯化，得到300毫克(1.1毫莫耳， 85％)4-(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吲哚-3-基)-苯基胺。

然后以如方法1或2所述的相同方法，由4-(2-三氟甲基-5，6，7，8- 四氢-吲哚-3-基)-苯基胺与2，3-二氟苯甲酰氯合成化合物8。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝10.8Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.35(m，3H)，7.24(m，1H)，6.12(s，1H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t， J＝6Hz，2H)，1.9(m，4H). C22H17F5N2O ESMS计算值：420.13；实测值：421.4(M+H)+.

化合物24

以如化合物8的相同方法制备化合物24。

1H-NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.25(s，1H)，3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.92(t，J＝6Hz，2H)， 1.9(m，4H). C19H17F3N4OS ESMS计算值：406.1；实测值：407.1(M+H)+.

J.化合物44的合成

在室温，搅拌经取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基(27毫莫耳)与叔丁醇 钾(3.6克，30毫莫耳)的DMF(50毫升)悬浮液30分钟。添加1-氟-4- 硝基-苯(4.2克，30毫莫耳)，加热此反应混合物至150℃4小时。以 水稀释此反应混合物，并以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。所述有机萃取物以 水洗涤，干燥。浓缩所得油于硅胶上进行急骤层析，得到产率为10至 90％的185。

使化合物185(12毫莫耳)于EtOAc(100毫升)中及10％Pd-C(150 毫克)的搅拌悬浮液与H2汽球连接4至12小时。通过硅藻土过滤此混合 物，浓缩，得到化合物186。

在室温，在化合物186(4.0毫莫耳)与吡啶(1.3毫升)的氯仿(50 毫升)混合物中，添加氯酸(5.0毫莫耳)。搅拌此反应混合物2至12 小时后，以1N HCl稀释，以氯仿萃取，干燥。浓缩后所得残留物以EtOAc/ 己烷结晶化或进行急骤层析，得到产率为30至95％的化合物44。

1H-NMR(CD3OD)δ8.45-8.55(m，2H)，8.25(d，1H，J＝8)，7.85-7.95(m，3H)+ 7.35-7.55(m，4H)，7.15-7.30(m，1H)ppm；C2aH11F5N5O4 ESMS计算值： 418.0；实测值：419.0(M+H)+.

K.化合物187、188与189的合成

在4-氯-3-硝基甲苯醚(190，26.7毫莫耳)与1，4-伸苯二胺(191， 134.1毫莫耳)的DMF(100毫升)中，添加K2CO3(11克，79.6毫莫耳)。 于120℃回流加热此反应混合物48小时。令所述溶液冷却至室温，然 后添加冰。以H2O(6×60毫升)洗涤所述溶液，合并的水相以乙酸乙酯 (EtOAc)萃取(2×100毫升)。合并的有机相以H2O(3×100毫升)洗涤， 以Na-2-SO-4-干燥，浓缩。此浓缩物利用急骤管柱层析法(己烷类∶ EtOAc＝3∶1)纯化，得到呈暗褐色固体的192(2.4克，35％)。

使用氢汽球，于含192(1.5克)与Pd/C(200毫克)的20毫升EtOAc 溶液的烧瓶中馈入氢气。搅拌反应一夜，然后过滤。浓缩滤液，使残 留物溶于三氟乙酸(TFA)(10毫升，129.8毫莫耳)与三氟乙酸酐 (TFAA)(2毫升，14.4毫莫耳)中。回流加热所得溶液2.5小时，然后 以EtOAc(50毫升)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液中和。有机相以Na2SO4干 燥，过滤，浓缩。使残留物溶于MeOH(40毫升)中，于此溶液中添加 K2CO3(3.5克，25.3毫莫耳)。于80℃回流加热此溶液20小时后，予以 过滤，浓缩。此浓缩物利用管柱层析法(己烷类∶EtOAc＝3∶1)纯化， 得到193(1.5克)。

在室温，在193(1.5克，4.88毫莫耳)的EtOH(50毫升)中，一 次添加2，6-二氟苄基醛(1.1毫升，10.1毫莫耳)。3小时后，在所述 溶液中添加NaBH4(1.1克，29.1毫莫耳)。搅拌反应液一夜，然后以 H2O/EtOAc萃取。浓缩有机层，此浓缩物利用管柱层析法(己烷类∶ EtOAc＝5∶1)纯化，得到化合物187(1.9克)。

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.32-7.15(m，5H)，7.02-6.91(m，4H)，6.82-6.78(m， 1H)，4.42(m，2H)，3.85(s，3H)；(C22H16F5N3O)ESMS计算值：433.1；

实测值：434.1(M+H).

在化合物187(400毫克，0.96毫莫耳)的MeOH(1毫升)溶液中，添 加苯磺酸(148毫克，0.94毫莫耳)。添加乙醚使所述溶液再结晶化， 过滤，得到呈白色固体的化合物188(250毫克)。

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.92-7.88(m，2H)，7.48-7.24(m，8H)，7.09-6.79(m， 6H)，4.71(s，2H)，3.86(s，3H)；(C22H16F5N3O)ESMS计算值：433.1；

实测值：434.0(M+H).

在化合物187(259毫克，0.60毫莫耳)的MeOH(2毫升)溶液中，添 加硫酸(0.04毫升，0.75毫莫耳)的1毫升MeOH溶液。在室温搅拌所 得溶液1小时后，予以浓缩。再结晶后(MeOH/醚类)，得到呈白色固体 的化合物189(220毫克)。

1H-NMR((CD3)2SO)δ(ppm)7.48-7.35(m，2H)，7.22-7.00(m，6H)，6.79-6.77 (m，2H)，6.61(brs，2H)，4.29(s，2H)，3.79(s，3H)；(C22H16F5N3O) ESMS计算值：433.1；实测值：434.1(M+H).

本发明其他例示化合物的代表性分析数据：

化合物1：实测值：465.4(M+H)+.

化合物2：实测值：465.4(M+H)+.

化合物4：实测值：447.4(M+H)+.

化合物5：实测值：426.4(M+H)+.

化合物7：实测值：498.3(M+H)+.

化合物10：实测值：456.4(M+H)+.

化合物12：实测值：433.4(M+H)+.

化合物13：实测值：450.2(M+H)+.

化合物14：实测值：447.4(M+H)+.

化合物15：实测值：433.8(M+H)+.

化合物16：实测值：450.3(M+H)+.

化合物17：实测值：431.4(M+H)+.

化合物18：实测值：498.4(M+H)+.

化合物19：实测值：420.4(M+H)+.

化合物20：实测值：442.3(M+H)+.

化合物23：实测值：383.8(M+H)+.

化合物25：实测值：451.8(M+H)+.

化合物26：实测值：417.3(M+H)+.

化合物28：实测值：428.2(M+H)+.

化合物29：实测值：403.4(M+H)+.

化合物30：实测值：485.3(M+H)+.

化合物31：实测值：532.5(M+H)+.

化合物32：实测值：477.4(M+H)+.

化合物33：实测值：475.2(M+H)+.

化合物35：实测值：473.4(M+H)+.

化合物36：实测值：418.3(M+H)+.

化合物37：实测值：442.3(M+H)+.

化合物38：实测值：451.8(M+H)+.

化合物39：实测值：432.4(M+H)+.

化合物40：实测值：411.4(M+H)+.

化合物41：实测值：418.3(M+H)+.

化合物42：实测值：445.4(M+H)+.

化合物43：实测值：432.4(M+H)+.

化合物46：实测值：417.3(M+H)+.

化合物48：实测值：425.4(M+H)+.

化合物49：实测值：391.4(M+H)+.

化合物50：实测值：432.4(M+H)+.

化合物51：实测值：416.3(M+H)+.

化合物52：实测值：453.4(M+H)+.

化合物53：实测值：474.4(M+H)+.

化合物54：实测值：349.3(M+H)+.

化合物55：实测值：431.4(M+H)+.

化合物56：实测值：418.3(M+H)+.

化合物57：实测值：562.5(M+H)+.

化合物58：实测值：357.4(M+H)+.

化合物59：实测值：363.4(M+H)+.

化合物60：实测值：449.3(M+H)+.

化合物61：实测值：418.3(M+H)+.

化合物62：实测值：404.4(M+H)+.

化合物63：实测值：514.7(M+H)+.

化合物64：实测值：485.3(M+H)+.

化合物65：实测值：495.4(M+H)+.

化合物66：实测值：467.5(M+H)+.

化合物67：实测值：540.5(M+H)+.

化合物68：实测值：540.5(M+H)+.

化合物71：实测值：483.3(M+H)+.

化合物72：实测值：487.5(M+H)+.

化合物73：实测值：537.3(M+H)+.

化合物76：实测值：425.4(M+H)+.

化合物78：实测值：456.4(M+H)+.

化合物80：实测值：479.4(M+H)+.

化合物84：实测值：389.4(M+H)+.

化合物85：实测值：453.5(M+H)+.

化合物86：实测值：417.4(M+H)+.

化合物87：实测值：433.5(M+H)+.

化合物88：实测值：419.4(M+H)+.

化合物89：实测值：441.4(M+H)+.

化合物90：实测值：451.4(M+H)+.

化合物92：实测值：455.4(M+H)+.

化合物93：实测值：474.4(M+H)+.

化合物94：实测值：431.4(M+H)+.

化合物95：实测值：425.4(M+H)+.

化合物97：实测值：501.3(M+H)+.

化合物98：实测值：447.4(M+H)+.

化合物100：实测值：447.4(M+H)+.

化合物102：实测值：480.3(M+H)+.

化合物103：实测值：447.4(M+H)+.

化合物104：实测值：490.3(M+H)+.

化合物107：实测值：456.4(M+H)+.

化合物108：实测值：445.8(M+H)+.

化合物109：实测值：445.8(M+H)+.

化合物110：实测值：447.4(M+H)+.

化合物113：实测值：460.4(M+H)+.

化合物115：实测值：537.3(M+H)+.

化合物117：实测值：480.3(M+H)+.

化合物118：实测值：490.3(M+H)+.

化合物119：实测值：490.3(M+H)+.

化合物120：实测值：401.3(M+H)+.

化合物121：实测值：500.4(M+H)+.

化合物122：实测值：361.3(M+H)+.

化合物123：实测值：455.4(M+H)+.

化合物124：实测值：457.5(M+H)+.

化合物125：实测值：435.4(M+H)+.

化合物126：实测值：445.8(M+H)+.

化合物127：实测值：547.4(M+H)+.

化合物128：实测值：441.4(M+H)+.

化合物129：实测值：547.4(M+H)+.

化合物130：实测值：485.5(M+H)+.

化合物131：实测值：485.5(M+H)+.

化合物132：实测值：475.4(M+H)+.

化合物133：实测值：459.4(M+H)+.

化合物135：实测值：469.8(M+H)+.

实例2：IL-2产生的抑制作用

将Jurkat细胞放置在96槽盘中(每槽50万个细胞，于1％FBS培养 基中)，然后添加不同浓度的本发明测试化合物。10分钟后，以PHA(最 终浓度2.5微克/毫升)活化细胞，在37℃，CO2下，培养20小时。最 终容积为200微升。培养后，将细胞离心，收集上澄液，在检测IL-2 产生的前，贮存于-70℃。使用市售的ELISA套组(IL-2 Eli-pair， Diaclone Research，Besancon，France)，从所获得的剂量反应曲线 检测IL-2的制造。相较未刺激对照组与抑制刺激后，计算使IL-2的最 大产量抑制50％所需的浓度，即IC50值。

IC50 化合物 ＜100nM 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，12，13， 14，71，96，97，98，99，100，101，102， 103，104，105，106，107，108，109， 110，111，112，113，114，115，116， 117，118，119，132，135，187 100至500nM 15，16，17，18，19，20，21，22，23，24， 25，26，27，28，29，30，31，32，33，34， 35，36，37，38，39，40，63，64，65，66， 69，70，72，73，74，75，76，77，78，79， 80，81，82，83，84，85，86，87，88，89， 90，133，134，136

500nM至1μM 41，42，43，44，45，46，47，48，56，91， 92，93，94，95 ＞1μM 49，50，51，52，53，54，55，57，58，59， 60，61，62，67，68，120，121，122， 123，124，125，126，127，128，129， 130，131

实例3：TRPM4通道的活化

在Jurkat细胞与大量表现TRPM4的HEK-293细胞中测量TRPM4电 流。外溶液含有下述组成(mM)：NaCl 140、KCl 2.8、MgCl2 2、CaCl2 1、 葡萄糖10或HEPES·NaOH 10(pH 7.2)；内溶液含有下述组成(mM)：K- 麸氨酸盐120、NaCl 8、KCl 2.8、MgCl2 1、CaCl2 1、HEPES·CsOH 10(pH 7.2)。每隔2秒给予暴跳(于50毫秒内，-100至+100mV)，暴跳间维持 细胞于-80mV。游离的细胞内钙浓度调整为300nM。

使用此方法，发现本发明的代表性化合物，包括化合物9，会活化 TRPM4。

实例4：于RBL细胞、JURKAT细胞及初级T细胞中ICRAC电流抑制作用的膜 片箝制研究

概括而言，全细胞膜片筘制法用于检测本发明化合物对传介ICRAC通 道的影响。于此等实验中，建立膜片细胞的基线测量。然后将测试化 合物倾注(或施敷)于外溶液中的细胞，并测定所述化合物对ICRAC的影 响。调节(例如，抑制)ICRAC的化合物为可于本发明中用以调节CRAC离 子通道活化的化合物。

1) RBL细胞

细胞

95％空气/5％CO2氛围下，于充填10％胎牛血清的DMEM培养基中，使 大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)生长。使用前1至3天，将细胞接种 于盖玻片上。

记录条件

使用膜片箝制技术的全细胞结构，以EPC10(HEKA Electronik， Lambrecht，Germany)记录各别细胞的膜电流。电极(电阻2至5MΩ) 是以硅酸硼玻璃毛细管(Sutter Instruments，Novato，Ca)制作。于 室温进行记录。

细胞内吸量管溶液

Cs-麸氨酸盐120mM；CsCl 20mM；CsBAPTA 10mM；CsHEPES 10mM； NaCl 8mM；MgCl2 1mM；IP3 0.02mM；pH＝7.4(以CsOH调整)-于实验前 遮光保护及于冰上贮存。

细胞外溶液

NaCl 138mM；NaHEPES，10mM；CsCl 10mM；CaCl2 10mM；葡萄糖 5.5mM；KCl 5.4mM；KH2PO4 0.4mM；Na2HPO4·H2O 0.3 mM；pH＝7.4(以NaOH 调整)。

化合物处理

各化合物使用DMSO(10μM、3.2μM、1μM、316nM、100nM、32 nM)自10mM贮液中进行系列稀释。最终DMSO浓度始终保持于0.1％。

实验程序

使用50毫秒流程，每隔2秒侦测ICRAC电流，其中电压从-100mV暴 跳至+100mV。于试验暴跳间，膜电位维持于0mV。于典型实验中，于 50至100秒内，会逐渐产生波峰向内的电流。ICRAC电流稳定后，以胞外 溶液的化合物倾注于细胞。接着于实验终了时，使用对照组化合物 (SKF96365，10μM)比较残留ICRAC电流，以确保所述电流仍受抑制。

数据分析

使用MATLAB，藉由测量离线分析中于-80mV电压暴跳的向内电流 强度以测定ICRAC电流量。各浓度的ICRAC电流抑制作用是使用实验开始时 得自相同细胞的波峰振幅予以计算。将所有各别数据点带入单一Hill 等式中，以评估各化合物的IC50值与Hill系数。

2) Jurkat细胞

细胞

将生长于盖玻片上的Jurkat细胞移至记录腔室，并保持于具下述 组成的标准改良林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、 CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES·NaOH 10mM，pH 7.2。

细胞外溶液

细胞外溶液含有10mM CaNaR、11.5mM葡萄糖及下述诸浓度的测 试化合物。

细胞内吸量管溶液

标准细胞内吸量管溶液含有：Cs-麸氨酸盐145mM、NaCl 8mM、 MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM，pH以CsOH调至7.2。此溶液以 10mM Cs-BAPTA与4.3-5.3mM CaCl2的混合物填充，以缓冲[Ca2+]至 100-150nM的静止量(resting levels)。

膜片箝制记录

在21至25℃，在紧密密封的全细胞结构中进行膜片筘制实验。利 用电脑化膜片箝制放大器系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，Germany)取 得高解析电流记录。装填标准细胞内溶液后，涂覆Sylgard的膜片吸 量管具有介于2至4MΩ间的电阻。在建立全细胞结构后，立即以0.5 Hz的速率从0mV的停留电位输送跨越-100至+100mV电压范围的50 毫秒持续时间的电压暴跳300至400秒。所有电压均校正内外溶液间 的10mV液间电位差。在2.3kHz过滤电流讯号，及每间隔100微秒 予以数字化。每次电压暴跳前，测定电容电流及串联电阻并使用EPC-9 自动电容补偿予以校正。

数据分析

在2 kHz数位过滤ICRAC活化前的最初数个暴跳(通常为1至3个)， 收集作为所有接续电流记录的漏电扣除量(leak-subtraction)。利用 测量-80mV或所选定电压的电流强度，从已校正漏电的各别暴跳电流 记录中提取向内电流的低解析时间进展。

3) 初级T细胞

初级T细胞的制备

添加100微升RosetteSep人类T细胞增殖鸡尾酒培养液至2毫升 全血中，以从人类全血试样中获得初级T细胞。于室温培育此混合物 20分钟，然后以等容积的含2％FBS的PBS稀释。将混合物分层堆积于 RosetteSepDM-L浓密培养基上方，在室温，1200g下，离心20分 钟。自血浆/浓密培养基界面回收增殖T细胞，然后以含2％FBS的PBS 洗涤，于根据RBL细胞处所述程序的膜片箝制实验中使用。

结果：

发现某些本发明化合物降低ICRAC电流。

实例5：于JURKAT细胞中Kv1.3抑制作用的膜片箝制研究

细胞

将生长于盖玻片上的Jurkat细胞移至记录腔室，并保持在具下述 组成的标准改良林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、 CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES·NaOH 10mM，pH 7.2。

细胞外溶液

细胞外溶液含有1mM CaCl2、140mM NaCl、2.8mM KCl、2mM MgCl2 及下述诸浓度的测试化合物。

细胞内吸量管溶液

标准细胞内吸量管溶液含有：140mM麸氨酸钾、8mM NaCl、1mM MgCl2、10mM钾BAPTA、10mM Hepes-KOH。

膜片箝制记录

在21至25℃，紧密密封的全细胞结构中进行膜片箝制实验。利用 电脑化膜片箝制放大器系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，Germany)取得 高解析电流记录。装填标准细胞内溶液后，涂覆Sylgard的膜片吸量 管具有介于2至4MΩ间的电阻。在建立全细胞结构后，立即以0.5Hz 的速率从0mV的停留电位输送跨越-80至+80mV电压范围的50毫秒 持续时间的电压暴跳300至400秒。

结果

发现某些本发明化合物，包括化合物1，会抑制Jurkat细胞中的 Kv1.3。

实例6：于初级人类PBMCs中多种细胞介素的抑制作用

于各种浓度本发明化合物或环孢灵A(CsA)已知为[细胞介素产生 的抑制剂]存在下，以植物血球凝集素(PHA)刺激周边血液单核细胞 (PBMCs)。使用市售可得的人类ELISA测定套组(得自Cell Science， Inc.)，根据厂商指示，测定细胞介素产生。

表2显示抑制50％细胞介素产生的CsA及化合物1与135的浓度。 从数据可看出，化合物31、66与75为IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 INF-γ与TNF-α的强效抑制剂。此外，本发明化合物未抑制抗炎细胞 介素IL-10。

表2：抑制细胞介素的IC50值

化合物 编号 IL-2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 GM-CSF INF-γ TNF-α CsA 3 25 7 948 67 109 18 26 1 29 651 26 ＞1000 73 788 95 424 135 3 101 13 439 25 99 29 47

本文引用的所有文献、专利申请案、专利与其他文件，其全部内 容均并入本文以资参考。于冲突的情形下，本发明说明书，包括界定， 均为对照。此外，材料、方法及实例仅供说明的用，决不拟构成局限。