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羟基喹喔啉甲酰胺衍生物

阅读：777发布：2021-07-17

专利汇可以提供羟基喹喔啉甲酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种新型的羟基喹喔啉甲酰胺衍 生物 ，其用于 预防 和/或 治疗 血液 凝固 障碍。一种化合物，其由式(i)表示，或其药理学上可接受的盐：，其中，R1和R2各自独立地是基团如氢 原子 或卤素原子；R3是基团如氢原子；R4和R5的每一个独立地是基团如氢原子，卤素原子或C1-4烷基；R6和R7的每一个独立地是氢原子或C1-4烷基；X是基团如C3-10环烷基，C6-10芳基或5-至10-元杂环基团，其可被选自取代基团α的取代基取代；Y是基团如-CO-、-O-或-NRa-，和Ra是基团如氢原子或C1-4烷基。，下面是羟基喹喔啉甲酰胺衍生物专利的具体信息内容。

1.由通式(i)表示的化合物：
其中，
1 2
R 和R 各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，
3
R 是氢原子或C1-4烷基，
4 5
R 和R 各自独立地是氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-5环烷基或羟基C1-4烷基，
6 7
R 和R 各自独立地是氢原子或C1-4烷基，
X是单环或双环C3-10环烷基，单环或双环C6-10芳基或单环或双环5至10元杂环基(其中杂环基包括芳族杂环和非芳族杂环并且包含1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子)，其可被1-3个选自取代基团α的取代基取代，
Y是-CHRa-，-C(OH)Ra-，-CO-，-O-，-NRa-，-S-，-SO-或-SO2-，Ra是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷酰基，或者在其中Y中的Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷酰基的情况下，Ra通过与作为X的成员的原子键合可以形成5-或6-元环，
取代基团α是：
卤素原子，氰基，硝基，羟基；
C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基，其可被选自取代基团β的取代基取代；
-OCORb，-CORb，-COORb，-CONRbRc，-NRbRc，-NRbCORc，-NRbSORc，-NRbSO2Rc，-SRb，-SORb，-SO2Rb；
苯基，和
5或6元杂环基，其可被C1-4烷基取代(其中杂环基包括芳族杂环和非芳族杂环并且包含1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子)，
Rb和Rc各自独立地是氢原子，C1-4烷基或卤代C1-4烷基，和
取代基团β是卤素原子，羟基，C1-4烷氧基和C1-4烷酰氧基，
或其药理学上可接受的盐。
1 2
2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地是氢原子或卤素原子。
1 2
3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地是氢原子或氟原子。
1 2
4.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 和R 都是氢原子。
3
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是氢原子或甲基。
3
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是氢原子。
4
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是氢原子，
5
氟原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-5环烷基或羟基C1-4烷基，和R 是氢原子。
4
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是甲基，
5
乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R 是氢原子。
4
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是甲基，
5
乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R 是氢原子。
4
10.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是乙基，
5
异丙基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R 是氢原子。
4 5
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地是氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或C3-5环烷基。
4
12.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 是氢原
5
子，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基或环丙基，和R 是氢原子。
6 7
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地是氢原子或甲基。
6 7
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐，其中R 和R都是氢原子。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并 唑基或苯并噻唑基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是卤素原子，氰基，硝基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙酰氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，二甲基氨基甲酰基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉代，吡唑基，甲基吡唑基， 二唑基，甲基 二唑基，苯基和吡啶基。
16.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，哌啶基，吡咯烷基，苯基和吡啶基。
17.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，
2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基或5-嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基。
18.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基或2-吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基。
19.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基或6-甲氧基吡啶-3-基。
20.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基。
21.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和苯基。
22.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基或吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
取代基团α是氟原子，氯原子，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y
是-CO-，-O-或-NRa-，Ra是氢原子，甲基或乙基，和在其中在Y中Ra是乙基的情况下，Ra通过与作为X的成员的原子键合可以形成5元环。
24.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y
是-O-或-NRa-，R是氢原子，甲基或乙基。
25.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y是-O-。
26.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}
乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌
啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]
丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲
基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
27.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}
乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌
啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]
丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙
基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
28.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌
啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰
胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]
丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔
啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
和N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
29.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
30.一种用于预防和/或治疗血液凝固障碍的药物组合物，其包括根据权利要求1至
28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
31.一种用于预防和/或治疗血栓栓塞、先天性抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的药物组合物，其包括根据权利要求1至28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
32.一种用于预防人工瓣膜置换手术后的血栓形成或由非瓣膜心房纤维性颤动或伴随心脏瓣膜病的心房纤维性颤动所引起的血栓形成的药物组合物，其包括根据权利要求1至
28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

说明书全文

羟基喹喔啉甲酰胺衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及羟基喹喔啉甲酰胺衍生物，和其药理学上可接受的盐，其可用作药物。更具体地说，本发明涉及羟基喹喔啉甲酰胺衍生物，和其药理学上可接受的盐，其显示出抗凝血作用。

背景技术

[0002] 近年来，由于医疗护理的发展，平均寿命已经变长并且老年人口的规模已经变大。另外，遭受心血管疾病的人的比例已经提高，这是由于摄食习性和生活方式的改变。特别地，不仅血栓形成性疾病如脑梗塞，心肌梗塞或末梢循环障碍显示出高死亡率，而且由后遗症所引起的严重的生活限制给患者带来巨大的负担。抑制血栓形成对于防止和治疗这些疾病来说是重要的。
[0003] 提高的血液凝固通常是不稳定心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓性闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、广义化血管内血凝固综合症、人工瓣膜替换术后的血栓形成、血管再建后的再闭塞和体外循环期间的血栓形成的诱因之一。因此，需要这样的口服抗凝血剂，其具有优异的剂量响应、亲和性、出血低风险和较少副作用(非专利文献1)。
[0004] 目前销售的口服抗凝血剂是香豆素类药物，如以华法林为代表(专利文献1)。这种药物通过抑制维生素K代谢循环抑制被还原的维生素K的供应，并通过γ-羧化酶抑制谷氨酸残基的γ-羧化改性(Gla改性)。这导致该药物抑制维生素K-依赖性凝血因子(如FII，FVII，FIX或FX)的激活并显示出有效的抗凝血作用。然而，尽管华法林显示出有效和稳定持续的药理学效果，但它具有窄的有效治疗范围并且要求通过频繁采血的监控以便在有效剂量内适应个体差异。另外，由于药物相互作用和维生素K在饮食中的影响造成的与治疗范围的背离的风险也已经被指出。因此，期望这样的口服抗凝血剂，其提供了以低频监控而容易控制的药理学效果，具有优异的安全性并具有高广义通用性。
[0005] 近年来，香豆素衍生物ATI-5923(专利文献2)已经被报道，其被设计来避免华法林的药物相互作用并且目前在进行临床试验。另外，已经报道磺胺喹 啉作为除香豆素衍生物外的化合物(非专利文献2)。然而，作为其部分结构的本申请的化合物所具有的羟基喹喔啉结构没有在这些现有技术文件中被公开或建议。
[0006] [专利文献1]U.S.Patent No.2642441
[0007] [专利文献2]WO 2005/100336
[0008] [非专利文献1]Thrombosis Research，Vol.68，pp.507-512，1992
[0009] [非专利文献2]Archive of Biochemistry and Biophysics，Vol.269，pp.18-24，1989

发明内容

[0010] [本发明待解决的问题]
[0011] 由于对能够抑制如上所述的凝血因子的激活的化合物的合成以及其药理作用进行研究，本发明的本发明人发现了一类化合物，其具有羟基喹喔啉甲酰胺衍生物的基本结构，具有优异的抗凝血作用，由此导致本发明的完成。
[0012] [解决该问题的技术手段]
[0013] 本发明涉及：
[0014] (1)一种由以下通式(i)表示的化合物：
[0015]
[0016] 其中，
[0017] R1和R2各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，[0018] R3是氢原子或C1-4烷基，
[0019] R4和R5各自独立地是氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-5环烷基或羟基C1-4烷基，
[0020] R6和R7各自独立地是氢原子或C1-4烷基，
[0021] X是单环或双环C3-10环烷基，单环或双环C6-10芳基或单环或双环5至10元杂环基(其中该杂环基包括芳族杂环和非芳族杂环并且包含1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子)，其可被1-3个选自取代基团α的取代基取代，
[0022] Y是-CHRa-，-C(OH)Ra-，-CO-，-O-，-NRa-，-S-，-SO-或-SO2-，
[0023] Ra是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷酰基，或者
[0024] 在其中Y中的Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷酰基的情况下，Ra通过与作为X的成员的原子键合可以形成5-或6-元环，
[0025] 取代基团α是：
[0026] 卤素原子，氰基，硝基，羟基；
[0027] C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基，其可被选自取代基团β的取代基取代；
[0028] -OCORb，-CORb，-COORb，-CONRbRc，-NRbRc，-NRbCORc，-NRbSORc，-NRbSO2Rc，-SRb，-SORb，-SO2Rb；
[0029] 苯基，和
[0030] 5或6元杂环基，其可被C1-4烷基取代(其中该杂环基包括芳族杂环和非芳族杂环并且包含1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子)，
[0031] Rb和Rc各自独立地是氢原子，C1-4烷基或卤代C1-4烷基，和
[0032] 取代基团β是卤素原子，羟基，C1-4烷氧基和C1-4烷酰氧基，
[0033] 或其药理学上可接受的盐，
[0034] (2)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个独立地是氢原子或卤素原子，
[0035] (3)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个独立地是氢原子或氟原子，
[0036] (4)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2都是氢原子，
[0037] (5)上述(1)至(4)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子或甲基，
[0038] (6)上述(1)至(4)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子，
[0039] (7)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R45
是氢原子，氟原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-5环烷基或羟基C1-4烷基，并且R 是氢原子，
[0040] (8)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R45
是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，并且R 是氢原子，[0041] (9)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4
5
是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，并且R 是氢原子，[0042] (10)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4
5
是乙基，异丙基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，并且R 是氢原子，
[0043] (11)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R45
和R 各自独立地是氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或C3-5环烷基，[0044] (12)上述(1)至(6)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4
5
是氢原子，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基或环丙基，并且R 是氢原子，
[0045] (13)上述(1)至(12)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R67
和R 各自独立地是氢原子或甲基，
[0046] (14)上述(1)至(12)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R67
和R 都是氢原子。
[0047] (15)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并 唑基或苯并噻唑基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
[0048] 取代基团α是卤素原子，氰基，硝基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙酰氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，二甲基氨基甲酰基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉代，吡唑基，甲基吡唑基， 二唑基，甲基 二唑基，苯基和吡啶基，
[0049] (16)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
[0050] 取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，哌啶基，吡咯烷基，苯基和吡啶基，
[0051] (17)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基或5-嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
[0052] 取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基，
[0053] (18)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基或2-吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
[0054] 取代基团α是氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基，
[0055] (19)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基或6-甲氧基吡啶-3-基，
[0056] (20)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基，
[0057] (21)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和苯基，
[0058] (22)上述(1)至(14)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基或吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和
[0059] 取代基团α是氟原子，氯原子，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基，
[0060] (23)上述(1)至(22)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y是-CO-，-O-或-NRa-，Ra是氢原子，甲基或乙基，和在其中在Y中Ra是乙基的情况下，Ra通过与作为X的成员的原子键合可以形成5元环，
[0061] (24)上述(1)至(22)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y是-O-或-NRa-，并且Ra是氢原子，甲基或乙基，
[0062] (25)上述(1)至(22)中任一项中所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y是-O-，
[0063] (26)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
[0064] N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0065] N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0066] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0067] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0068] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0069] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0070] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0071] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0072] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0073] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0074] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0075] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0076] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0077] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0078] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0079] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0080] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0081] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0082] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0083] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0084] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0085] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0086] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0087] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0088] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0089] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0090] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0091] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0092] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0093] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0094] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0095] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0096] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0097] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0098] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0099] N-[(1S)-1-({4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0100] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0101] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0102] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0103] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0104] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0105] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0106] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0107] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0108] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0109] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0110] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0111] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0112] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0113] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0114] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0115] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0116] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0117] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0118] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0119] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0120] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0121] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0122] 和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0123] (27)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
[0124] N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0125] N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0126] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0127] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0128] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0129] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0130] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0131] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0132] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0133] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0134] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0135] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0136] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0137] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0138] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0139] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0140] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0141] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0142] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0143] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0144] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0145] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0146] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0147] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0148] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0149] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0150] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0151] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0152] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0153] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0154] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0155] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0156] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0157] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0158] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0159] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0160] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0161] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0162] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0163] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0164] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0165] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0166] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0167] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0168] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0169] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0170] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0171] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0172] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0173] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0174] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0175] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0176] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0177] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0178] 和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0179] (28)上述(1)中所描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下：
[0180] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0181] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0182] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0183] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0184] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0185] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0186] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0187] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0188] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0189] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0190] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0191] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0192] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0193] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0194] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0195] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0196] 和N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
[0197] (29)一种药物组合物，其包括选自上述(1)至(28)中任一项中所述的那些的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分，
[0198] (30)一种用于预防和/或治疗血液凝固障碍的药物组合物，其包括选自上述(1)至(28)中任一项中所述的那些的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
[0199] (31)一种用于预防和/或治疗血栓栓塞、先天性抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的药物组合物，其包括选自上述(1)至(28)中任一项中所述的那些的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分，和，
[0200] (32)一种用于预防人工瓣膜置换手术后的血栓形成或由非瓣膜心房纤维性颤动或伴随心脏瓣膜病的心房纤维性颤动所引起的血栓形成的药物组合物，其包括选自上述(1)至(28)中任一项中所述的那些的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
[0201] 另外，本发明提供了预防和/或治疗凝血障碍的方法，包括给予温血动物(和优选地人)有效量的选自上述(1)至(28)中任一项中所述的那些的化合物或其药理学上可接受的盐(如预防和/或治疗血栓栓塞，先天性抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的方法，或预防人工瓣膜置换术后的血栓形成或由非瓣膜性心房颤动引起的血栓形成或伴随心脏瓣膜病的心房颤动的方法)。
[0202] 在上述通式(i)中，R1、R2、R4、R5、α和β的定义中的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。它优选地是氟原子或氯原子，和更优选地氟原子。
[0203] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc和α的定义中的“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0204] Ra、Rb和Rc的定义中的“卤代C1-4烷基”是指这样的基团，其中上述的“C1-4烷基”的1或2或更多个氢原子被上述的“卤素原子”取代。实例是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基，和优选地三氟甲基。
[0205] R4和R5的定义中的“羟基C1-4烷基”是指这样的基团，其中上述的“C1-4烷基”的1或2或更多个氢原子被羟基取代。实例是羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，1-羟基-1-甲基乙基，1-羟基-2-甲基丙基和3-羟基-丁基。它优选地是1-羟基-1-甲基乙基。
[0206] R4，R5和α的定义中的“C2-4烯基”是指具有2至4个碳原子的直链或支链烯基，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，丁烯基，3-丁烯基或1，3-丁二烯基。它优选地是具有2或3个碳原子的烯基。
[0207] R4和R5的定义中的“C2-4炔基”是指具有2至4个碳原子的直链或支链炔基，例如，乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基或3-丁炔基。它优选地是具有2或3个碳原子的炔基。
[0208] R4和R5的定义中的“C3-5环烷基”是指具有3至5个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基或环戊基。
[0209] α的定义中的“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如，上述的“C3-5环烷基”或环己基。
[0210] X的定义中的“单环或二环的C3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环或二环的饱和环烃基，例如，上述的“C3-6环烷基”或环辛基，环壬基或四氢萘基。
[0211] X的定义中的“单环或二环的C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳烃基团，例如，苯基或萘基，和优选地是苯基。
[0212] α的定义中的“5或6元杂环基团”包括5或6元单环芳族杂环和非芳族杂环，并且杂环基团含1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子。
[0213] 作为“5或6元杂环基团”的芳族杂环基团包括含1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子的单环芳族杂环基团，如5元环基团如吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，咪唑基， 唑基，异 唑基，三唑基，四唑基或噻二唑基，和6元环基团如吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基。优选的实例包括2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基和5-嘧啶基，而更加优选的实例包括2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基和2-嘧啶基。
[0214] 在“5或6元杂环基团”之中，非芳族杂环基团是指这样的基团，其中具有5或6个碳原子的单环的环烷基或环烯基中的1-3个碳原子被选自氮原子、硫原子和氧原子的原子取代。
[0215] “5或6元杂环基团”中的非芳族杂环基团包括单环的非芳族杂环基团，如5元环基团如吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基， 唑烷基或噻唑烷基；和6元环基团如哌啶基，四氢吡啶基，二氢吡啶基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基。
[0216] X的定义中的“单环或二环的5至10元的杂环基团”包括5至10元的单环或二环的芳族杂环和非芳族杂环，并且该杂环基团含1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子。
[0217] 5至10元的单环或二环的芳族杂环包括，例如，上述的“5或6元杂环基团”中的芳族杂环基团，和含1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子的二环的芳族杂环基团，如吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，苯并 唑基，苯并噻唑基，喹啉基或异喹啉基。优选的实例包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并 唑基和苯并噻唑基，更加优选的实例包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，喹啉基和异喹啉基，还更加优选的实例包括2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基和5-嘧啶基，其中2-吡啶基是更加优选的。
[0218] 5至10元的单环或二环的非芳族杂环基团是指这样的基团，其中具有5至10个碳原子的单环的环烷基或环烯基的1-3个碳原子被选自氮原子、硫原子和氧原子的原子取代，或者这样的基团，其中具有7至10个碳原子的双环烷基或双环烯基的1-3个碳原子被选自氮原子、硫原子或氧原子的原子取代。实例包括上述的“5或6元杂环基团”中的非芳族杂环基团，和二环的非芳族杂环基团如二氢吲哚基，异二氢氮茚基，二氢苯并噻喃基(thiochromanyl group)或苯并二氢吡喃基。
[0219] R1、R2、α和β的定义中的“C1-4烷氧基”是指这样的基团，其中氧原子键合至上述的“C1-4烷基”。实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基，而优选的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基，其中甲氧基是更优选的。
[0220] α的定义中的“C3-10环烷氧基”是指这样的基团，其中氧原子键合至上述的“C3-6环烷基”。实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。
[0221] Ra的定义中的“C1-4烷酰基”是指，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基。
[0222] β的定义中的“C1-4烷酰氧基”是指这样的基团，其中氧原子键合至上述的“C1-4烷酰基”。实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。
[0223] 本发明的化合物(i)的R1和R2各自独立地，优选地是氢原子或卤素原子，更优选地是氢原子或氟原子，和更优选地是R1和R2都是氢原子。
[0224] R1和R2的取代位置优选地是6或7位，更优选地是7位。
[0225] 本发明的化合物(i)的R3优选地是氢原子或甲基，更优选地氢原子。
[0226] 本发明的化合物(i)中的R4和R5优选地是这样的，使得R4是氢原子，氟原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-5环烷基或羟基C1-4烷基和R5是氢原子。更优选地，R4是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基和R5是氢原子。更优选地，R4是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基和R5是氢原子。仍更优选地，R4是乙基，异丙基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基和R5是氢原子。
[0227] 本发明的化合物(i)的R6和R7各自独立地，优选地是氢原子或甲基，和更优选地R6和R7都是氢原子。
[0228] R6和R7的取代位置优选地是3位或5位。
[0229] 本发明的化合物(i)的X优选地是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并 唑基或苯并噻唑基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，取代基团α由以下组成：卤素原子，氰基，硝基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙酰氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，二甲基氨基甲酰基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉代，吡唑基，甲基吡唑基， 二唑基，甲基 二唑基，苯基和吡啶基。
[0230] 更优选地，X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，取代基团α由以下组成：氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，哌啶基，吡咯烷基，苯基和吡啶基。
[0231] 更优选地，X是苯基，萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，取代基团α由以下组成：氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基。
[0232] 仍更优选地，X是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基或5-嘧啶基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α由以下组成：氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基。
[0233] 更优选地，X是苯基或吡啶基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α由以下组成：氟原子，氯原子，氰基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基。
[0234] 更优选地，X是苯基或2-吡啶基，其可以被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α由以下组成：氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基。
[0235] X优选的特定的实例包括2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-溴苯基，4-溴苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-溴-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氰基苯基，4-氰基苯基，2-氰基-4-氟苯基，4-氰基-2-氟苯基，2-羟苯基，4-羟苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲氧苯基，4-甲氧苯基，2-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-联苯，4-联苯，5-氟吡啶-2-基，6-氟吡啶-3-基，5-氯吡啶-2-基，6-氯吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氰基吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基，5-三氟甲氧基吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-2-基，6-甲氧基哒嗪-3-基，6-异丙氧基哒嗪-3-基，5-氟嘧啶-2-基，5-氯嘧啶-2-基，5-溴嘧啶-2-基，5-三氟甲基嘧啶-2-基，5-三氟甲氧基嘧啶-2-基或5-苯基嘧啶-2-基。
[0236] X的更优选的特定的实例包括4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基或6-甲氧基吡啶-3-基。
[0237] 本发明的化合物(i)的Y优选地是-CO-，-O-或-NRa-，和Ra优选地是氢原子，甲基或乙基。在其中Y中的Ra是乙基的情况下，Ra也可通过与作为X的成员的原子键合优选地形成5元环。更优选地，Y是-O-或-NRa-，和Ra是氢原子，甲基或乙基。Y更优选地是-O-。
[0238] 因为本发明的化合物(i)能够是盐的形式，在具有碱性基团如氨基的情况下通过与酸反应，或在具有酸性基团如磺酰氨基的情况下通过与碱的反应，“其药理学上可接受的盐”是指该盐。
[0239] 基于碱性基团的盐的实例包括无机酸盐如氢卤化物如氢氟化物，氢氯化物，氢溴化物或氢碘化物；硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐如低级烷基磺酸盐如甲烷磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
[0240] 另一方面，基于酸性基团的盐的实例包括金属盐如碱金属盐如钠盐，钾盐或锂盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铝盐或铁盐；无机盐如铵盐，胺盐如有机盐如叔辛胺盐，二苄胺盐，吗啉盐，氨基葡萄糖盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，乙二胺盐，N-甲基葡糖胺盐，胍盐，二乙胺盐，三乙胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基苯乙基胺盐，哌嗪盐，四甲基铵盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
[0241] 由于使其置于空气中，本发明的由通式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以吸收水分并且形成水合物，这样的水合物也包括在本发明中。
[0242] 由于使其置于溶剂中，本发明的由通式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包括在本发明中。
[0243] 本发明的由通式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，基于其分子中的不对称中心，具有光学异构体。在本发明化合物中，这些异构体和这些异构体的混合物全部由单个式即通式(i)表示。因此，本发明包括全部这些异构体和这些异构体的混合物。
[0244] 尽管本发明的由通式(i)表示的典型化合物的实例包括下列的化合物，但是本发明不局限于这些化合物。
[0245] 这些化合物的实例包括：
[0246] N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0247] N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0248] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0249] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0250] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0251] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0252] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0253] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0254] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0255] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0256] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0257] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0258] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0259] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0260] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0261] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0262] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0263] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0264] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0265] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0266] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0267] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0268] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0269] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0270] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0271] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0272] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0273] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0274] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0275] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0276] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0277] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0278] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0279] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0280] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0281] N-[(1S)-1-({4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0282] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0283] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0284] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0285] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0286] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0287] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0288] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0289] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0290] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0291] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0292] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0293] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0294] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0295] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0296] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0297] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0298] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0299] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0300] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0301] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0302] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0303] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0304] 和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0305] 在这些化合物中，优选的是：
[0306] N-{(1S)-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0307] N-{(1S)-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0308] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0309] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0310] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0311] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0312] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0313] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0314] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0315] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0316] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0317] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0318] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0319] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0320] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0321] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0322] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0323] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0324] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0325] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0326] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0327] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0328] N-[(1S)-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0329] N-[(1S)-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0330] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0331] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0332] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0333] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0334] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0335] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0336] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0337] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0338] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0339] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0340] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0341] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0342] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0343] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0344] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0345] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0346] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0347] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0348] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-环丙基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0349] N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0350] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0351] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0352] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0353] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0354] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0355] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基-丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0356] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0357] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0358] N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0359] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0360] 和N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0361] 在这些化合物中，更优选的是：
[0362] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0363] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0364] N-{(1S)-2-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0365] N-[(1S)-2-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0366] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0367] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0368] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0369] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0370] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0371] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0372] 3-羟基-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0373] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0374] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，
[0375] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0376] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，
[0377] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，
[0378] 和N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
[0379] [本发明的效果]
[0380] 本发明的由通式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的抗凝血作用。因此，它可用作用于凝血障碍的预防和/或治疗性制剂的活性成分(如用于血栓栓塞、先天的抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的预防和/或治疗剂，或用于人工瓣膜置换术后的血栓形成，或由非瓣膜性心房颤动引起的血栓形成或伴随心脏瓣膜病的心房颤动的预防剂)。

具体实施方式

[0381] 本发明的由通式(i)表示的化合物可以根据<制造方法1>至<制造方法5>中指出的制造方法制造。
[0382] <制造方法1>
[0383] 这种制造方法是从由通式(ii)表示的化合物获得由通式(i)表示的本发明化合物的方法。
[0384] (图式1)
[0385]1 2 3 4 5 6 7
[0386] 在上式中，R、R、R、R、R、R、R、X和Y与前述定义的相同。1 1
[0387] L 是离去基团。离去基团(L)的实例包括卤素原子如氯或溴，和磺酰氧基如甲烷磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基。1 2 1 2
[0388] P 和P 是氨基的保护基。保护基(P 和P)的实例包括烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或烯丙氧基羰基，芳氧基羰基如苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；和芳基甲基如苄基或三苯甲基。
[0389] 步骤1
[0390] 本步骤是合成由通式(iv)表示的化合物的步骤，通过使由通式(ii)表示的哌啶1 1
衍生物，其在4位具有离去基团(L)，并且其中氨基被保护基(P)保护，和由通式(iii)表示的化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应。
[0391] 惰性溶剂的实例包括卤素类溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，芳族类溶剂如苯或甲苯，和酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
[0392] 碱的实例包括有机碱如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶或三甲基吡啶，和碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐和氢氧化物如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氟化铈，碳酸氢钠，乙醇钠，丁醇钾或氢氧化钠。
[0393] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0394] 反应时间根据反应温度，原料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异。其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0395] 在本步骤中获得的由通式(iv)表示的化合物可以使用与以下指出的不同的方法合成。
[0396] (图式2)
[0397]
[0398] 在上式中，R6，R7，Ra，P1，X和Y与前述定义的相同。
[0399] L2是离去基团。离去基团(L2)的实例包括卤素原子如氯或溴，和甲烷磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基。
[0400] 步骤1-(2)
[0401] 本步骤是从由通式(x)表示的化合物和由通式(xi)表示的化合物合成由上式(iv)表示的化合物的步骤。
[0402] 该反应可以通过依照步骤1中使用的反应条件的方法来实现。
[0403] 步骤1-(3)
[0404] 在由式(iv)表示的化合物中，其中Y是氧原子的化合物可以从由上述通式(xii)表示的化合物使用在溶剂中进行的Mitsunobu反应来合成。
[0405] 用于本反应中的溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括芳族类溶剂如苯，甲苯或二甲苯，和醚类溶剂如二乙醚，四氢呋喃或二 烷。
[0406] 反应试剂的实例包括有机磷试剂如三苯膦和重氮试剂如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯或二哌啶酰胺偶氮二羧酸酯，和优选地使用三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯。
[0407] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0408] 反应时间根据反应温度，原料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异。它通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0409] 步骤1-(4)
[0410] 在由式(iv)表示的化合物中，其中Y是氮原子的化合物可以从由上式(xiv)表示1
的4-哌啶酮衍生物，其中氨基用保护基(P)保护，使用在溶剂中进行的还原胺化方法来合成。
[0411] 用于本反应中的溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括芳族类溶剂如苯，甲苯或二甲苯，醚类溶剂如二乙醚，四氢呋喃或二 烷，和醇如甲醇，乙醇或异丙醇。
[0412] 作为反应试剂，使用还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，优选地使用氰基硼氢化钠。
[0413] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0414] 尽管反应时间根据反应温度，原料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异，但其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0415] 步骤2
[0416] 本步骤是通过合适的方法通过除去由通式(iv)表示化合物的保护基(P1)获得由通式(v)表示的化合物，或其盐的步骤。
[0417] 用于除去保护基的方法根据所使用的保护基的化学性质而异，并且在酰基型保护基如烷酰基，烷氧羰基或芳酰基的情况下，保护基可以通过使用碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾通过水解来除去。
[0418] 另外，在被取代的甲氧羰基型保护基如叔丁基羰基或对甲氧基苄氧基羰基的情况下，保护基可以通过合适的酸如乙酸，氢氯酸，硫酸，氢溴酸，磷酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸或其组合除去。
[0419] 另外，通过使用钯-碳催化剂的水解，可以除去芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基，和芳基甲基如苄基。
[0420] 三苯甲基，可以用例如甲酸，乙酸，氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸或其组合来除去，并且可以通过使用钯-碳催化剂的水解除去。
[0421] 本步骤优选地在水、合适的有机溶剂或其混合溶剂中进行，所使用的合适的有机溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，其包括卤素类溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，和醇类如甲醇或乙醇。
[0422] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0423] 尽管反应时间根据反应温度，原料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异，但其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0424] 步骤3
[0425] 本步骤是通过由通式(v)表示的化合物，或其盐与由通式(vi)表示的氨基酸衍生物的反应获得由通式(vii)表示的化合物的步骤。
[0426] 在本反应中，在将由通式(vi)表示的氨基酸衍生物转化为活化化合物后，该氨基酸衍生物与由通式(v)表示的化合物缩合。同时，活化化合物的实例包括使用酰基卤如亚硫酰氯产生的酰基卤，通过与酚如对硝基苯酚的反应获得的活性酯，通过与例如1，1-羰二咪唑的反应获得的活性酰胺，和与1-苯并三唑基氧基-吡咯烷- 六氟亚磷酸盐或N，N-二环己基碳二亚胺盐酸盐(其通常用于由氨基酸的肽合成)的反应产物。优选地使用与N，N-二环己基碳二亚胺盐酸盐的反应产物。在本反应中，根据需要还可以添加1-羟基苯并三唑等。
[0427] 由通式(vii)表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，和通常在碱存在下，使以这样的方式获得的氨基酸衍生物的活化化合物和由通式(v)表示的化合物，或其盐的反应获得。
[0428] 所用的惰性溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括卤素型溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，芳族类溶剂如苯或甲苯，和酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
[0429] 所用的碱的实例包括有机碱如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶或三甲基吡啶，和碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐和氢氧化物如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，乙醇钠，丁醇钾，氢氧化钠或氢化钾。优选地使用三乙胺和N-甲基吗啉。
[0430] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0431] 反应时间根据反应温度，原材料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异。它通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0432] 步骤4
[0433] 本步骤是通过除去由通式(vii)表示的化合物的氨基的保护基(P2)获得由通式(viii)表示的化合物，或其盐的步骤。
[0434] 该反应可以通过依照步骤2中使用的反应条件的方法来实现。
[0435] 步骤5
[0436] 本步骤是通过在由通式(viii)表示的胺，或其盐，和由通式(ix)表示的羧酸之间进行缩合反应获得由通式(i)表示的化合物的步骤。
[0437] 该反应可以通过依照步骤3中使用的反应条件的方法来实现。
[0438] <制造方法2>
[0439] 这种制造方法是通过从由通式(xvi)表示的化合物合成由通式(vii)表示的化合物获得由通式(i)表示的本发明化合物的方法。
[0440] (图式3)
[0441]
[0442] 在上式中，R3，R4，R5，R6，R7，P2，L2，X和Y与前述定义的相同。
[0443] P3是氨基或羟基的保护基。作为保护基的实例，在其中Y是由式NRa表示的情况2 3
下，P 和P 都是氨基的保护基。在其它情况下，这些保护基是指彼此不同的基团，并且分别
2 3
地选择这样的基团，就其来说在用于除去P 的条件下P 是稳定的。
[0444] 在其中Y是氧原子的情况下，保护基的实例包括酰基型保护基如乙酰基，烷酰基或苯甲酰基，芳基甲基如苄基，甲硅烷基醚基团如叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基和四氢吡喃基，和优选地使用叔丁基二苯基甲硅烷基。
[0445] 步骤6
[0446] 本步骤是通过由上述的式(xvi)表示的哌啶衍生物和由上述的式(vi)表示的氨基酸的反应获得由上述的式(xvii)表示的化合物的步骤。
[0447] 该反应可以通过依照步骤3中使用的反应条件的方法来实现。
[0448] 步骤7
[0449] 本步骤是通过除去由上述的式(xvii)表示的化合物的保护基(P3)获得由上述的式(xviii)表示的化合物，或其盐的步骤。
[0450] 在其中式(xvii)中的Y是由式NRa表示的基团的情况下，本步骤可以通过依照步骤2中使用的反应条件的方法来实现。
[0451] 在其中式(xvii)中的Y是氧原子的情况下，用于除去保护基(P3)的方法根据所使用的保护基的化学性质而异，例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾水解可以除去酰基如烷酰基或芳酰基。在芳基甲基的情况下，通过使用钯-碳催化剂的水解可以除去保护基。通过氢氟化物如氟化四丁铵可以除去甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。另外，通过乙酸或氢氯酸等可以除去甲氧基甲基或四氢吡喃基。
[0452] 用于本反应中的溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括卤素类溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，芳族类溶剂如苯或甲苯，醇类溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇，和酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
[0453] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0454] 尽管反应时间根据反应温度，原材料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异，但其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0455] 步骤8
[0456] 本步骤是通过由上述的式(xviii)表示的化合物，或其盐与由上式(xi)表示的化合物的反应合成由上式(vii)表示的化合物的步骤。
[0457] 该反应可以通过依照步骤1中使用的反应条件的方法来实现。
[0458] 通过依照制造方法1中使用的图式的方法，由式(vii)代表的化合物可以转化为由式(i)表示的本发明的化合物。
[0459] <制造方法3>
[0460] 本制造方法是通过从由通式(ix)表示的羧酸衍生物合成由通式(xxi)表示的羧酸，和与由通式(v)表示的哌啶衍生物，或其盐反应获得由式(i)表示的本发明的化合物的方法。
[0461] (图式4)
[0462]
[0463] 在上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y与前述定义的相同。P4是羧酸的保护基。4
保护基(P)的实例包括甲基，乙基，叔丁基和苄基。
[0464] 步骤9
[0465] 本步骤是通过由通式(ix)表示的羧酸与由通式(xix)表示的氨基酸的反应获得由通式(xx)表示的化合物的步骤。
[0466] 该反应可以通过依照步骤3中使用的反应条件的方法来实现。
[0467] 步骤10
[0468] 本步骤是通过在溶剂中除去由上述的式(xx)表示的化合物的保护基(P4)获得由通式(xxi)表示的羧酸衍生物的步骤。
[0469] 用于除去保护基的该反应的条件根据所使用的保护基的化学性质而异，并且例如在甲基或乙基的情况下，通过使用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾通过水解可以除去保护基。
[0470] 在叔丁基的情况下，通过用三氟乙酸或氢氯酸处理，可以除去保护基。
[0471] 另外，在芳基甲基如苄基的情况下，通过使用钯-碳催化剂的水解可以除去保护基。
[0472] 用于本反应中的溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括卤素类溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，芳族类溶剂如苯或甲苯，醇类溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇，和酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
[0473] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0474] 尽管反应时间根据反应温度，原材料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异，但其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0475] 步骤11
[0476] 本步骤是通过在由上述的式(xxi)表示的羧酸衍生物和由上述的式(v)表示的哌啶衍生物，或其盐之间的缩合反应获得由通式(i)表示的化合物的步骤。
[0477] 该反应可以通过依照步骤3中使用的反应条件的方法来实现。
[0478] <制造方法4>
[0479] 本制造方法是通过经历由通式(xxiv)表示的中间体从由通式(xxi)表示的化合物获得由通式(i)表示的本发明化合物的方法。
[0480] (图式5)
[0481]1 2 3 4 5 6 7 1 2 3
[0482] 在上式中，R、R、R、R、R、R、R、L、L、P、X和Y与前述定义的相同。
[0483] 步骤12
[0484] 本步骤是从由上述的式(xxi)表示的羧酸衍生物和由上述的式(xvi)表示的哌啶衍生物获得由通式(xxii)表示的化合物的步骤。
[0485] 该反应可以通过依照步骤3中使用的反应条件的方法来实现。
[0486] 步骤133
[0487] 本步骤是通过除去由上述的通式(xxii)表示的化合物的保护基(P)获得由通式(xxiii)表示的化合物，或其盐的步骤。
[0488] 该反应可以通过依照步骤7中使用的反应条件的方法来实现。
[0489] 步骤14
[0490] 本步骤是通过由上式(xi)表示的化合物与由上述的式(xxiii)表示的化合物，或其盐的反应获得由通式(i)表示的化合物的步骤。
[0491] 该反应可以通过依照步骤1中使用的反应条件的方法来实现。
[0492] 步骤15
[0493] 本步骤是通过将其中Y是氧原子的由上述的式(xxiii)表示的化合物的羟基转化1
为离去基团(L 基团)获得由上述的式(xxiv)表示的化合物的步骤。
1
[0494] 所用的离去基团(L)的实例包括卤素原子如氯或溴，和甲烷磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基和三氟甲烷磺酰氧基，和优选地使用甲烷磺酰氧基。
[0495] 在其中甲烷磺酰氧基被选为离去基团的情况下，例如，本反应可以通过使用甲磺酰氯作为试剂并且在溶剂中和在碱存在下使反应试剂与由上述的式(xxiii)表示的化合物反应进行。
[0496] 尽管碱的实例包括有机碱如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶或三甲基吡啶，和碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐和氢氧化物如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，乙醇钠，丁醇钾，氢氧化钠或氢化钾，优选地，使用三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。
[0497] 所用的溶剂的实例包括在反应中惰性的溶剂，包括卤素类溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或二 烷，芳族类溶剂如苯或甲苯，和酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
[0498] 反应温度是从冷却至回流加热(加热溶剂并且回流时的温度根据溶剂而异)，和特别地0至200℃和优选地0至150℃。
[0499] 尽管反应时间根据反应温度，原料化合物，反应试剂，反应中使用的溶剂等而异，但其通常是30分钟至48小时和优选地1-8小时。
[0500] 步骤16
[0501] 本步骤是从由上述的式(xxiv)表示的化合物和由上述的式(iii)表示的化合物获得由通式(i)表示的本发明化合物的步骤。
[0502] 该反应可以通过依照步骤1中使用的反应条件的方法来实现。
[0503] <制造方法5>
[0504] 本制造方法是通过从由上述的式(xvii)表示的化合物合成由通式(xxii)表示的化合物获得由通式(i)表示的本发明化合物的方法。
[0505] (图式6)
[0506]1 2 3 4 5 6 7 2 3
[0507] 在上式中，R、R、R、R、R、R、R、P、P 和Y与前述定义的相同。2 3
[0508] 尽管在其中Y是由式NRa表示的基团的情况下P 和P 都是氨基保护基，这些保护2
基表示各自和单独的基团，并且分别地选择这样的基团，就其来说在用于除去P 的条件下
3
P 是稳定的。
[0509] 步骤172
[0510] 本步骤是通过除去由上述的式(xvii)表示的化合物的保护基(P)获得由上述的式(xxv)表示的化合物，或其盐的步骤。
[0511] 该反应可以通过依照步骤2中使用的反应条件的方法来实现。
[0512] 步骤18
[0513] 本步骤是从由上述的式(xxv)表示的胺衍生物，或其盐和由上述的式(ix)表示的羧酸衍生物获得由上述的式(xxii)表示的化合物的步骤。
[0514] 该反应可以通过依照步骤5中使用的反应条件的方法来实现。
[0515] 通过依照制造方法4中使用的图式的方法，由上述的式(xxii)表示的化合物可以转化为由通式(i)表示的本发明化合物。
[0516] 在完成以上反应中的每一个后，根据普通方法，期望的化合物可以从反应混合物中回收。
[0517] 例如，在适当地中和反应混合物后或者在其中存在不溶性物质的情况下在通过过滤除去不溶性物质后，添加互相不混溶的溶剂如水和乙酸乙酯，随后分馏有机层，用水等洗涤，并分离含期望的化合物的有机层。然后，通过用无水硫酸镁等干燥并且蒸馏出溶剂，获得期望的化合物。
[0518] 如果有必要的话，所得的期望的化合物可以被分离并且提纯，通过适当地组合普通方法，如重结晶，再沉淀，或通常用于分离和提纯有机化合物的方法，其的实例包括使用载体如硅胶，氧化铝或镁-硅胶型硅碳镁载体(Florisil)的吸附柱色谱；使用合成吸附剂的方法如使用载体如Sephadex LH-20(Pharmacia)，Amberlite XAD--11(Rohn and Haas Chemical)或Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical)的分配柱色谱，使用离子交换色谱法或使用硅胶或烷基化的硅胶的正相-反相柱色谱(和优选地，高效液相色谱法)，随后用合适的洗脱液洗脱的方法。
[0519] 而且，在生产方法1-5的生产方法中用作起始原料或辅助材料的化合物(ii)，(iii)，(vi)，(ix)，(x)，(xi)，(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvi)和(xix)的每一个本身是已知的化合物或者是通过按照已知方法处理由已知化合物容易获得的化合物。
[0520] 因为本发明的羟基喹喔啉甲酰胺衍生物具有优异的抗凝血作用，它们可用作药物和特别地用作用于凝血障碍的预防和/或治疗剂。特定的实例包括用于凝血障碍如血栓栓塞，先天的抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的预防和/或治疗剂，和用于人工瓣膜置换术后的血栓形成，或由非瓣膜性心房颤动引起的血栓形成或伴随心脏瓣膜病的心房颤动的预防剂。
[0521] 由通式(i)表示的本发明化合物，或其药理学上可接受的盐的给药形式的实例包括口服给药形式如片剂，胶囊，颗粒，粉末或糖浆，和肠胃外给药形式如注射制剂或栓剂。这些制剂通过通常已知的方法使用添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，稳定剂，矫味药或稀释剂来生产。
[0522] 在给予具有由通式(i)表示的本发明化合物，或其药理学上可接受的盐作为其主要药剂的药物组合物的情况下，给药可以全身或局部和口服或肠道外进行。用于口服的药物形式的实例包括片剂，丸剂，粉末，颗粒，胶囊，溶液，悬浮液，乳液，糖浆和酏剂。用于肠胃外给药的药物形式的实例包括注射制剂，软膏，凝胶，乳膏，泥剂，加药贴片，气雾剂，吸入剂，喷雾剂，滴眼剂，滴鼻剂，栓剂和吸入剂。这些药物形式可以根据普通方法使用添加剂来制备，所述添加剂适当地根据需要选自药理学上可接受的添加剂如稀释剂，赋形剂，粘合剂，稳定剂，防腐剂，着色剂，增溶剂，悬浮剂，缓冲液或润湿剂。
[0523] 尽管所用的数量根据接收给药的主体(温血动物如人)的症状，体重，年龄和给药方法而异，在口服的情况下，例如，所用的数量的下限为0.001mg/kg的体重(和优选地0.01mg/kg的体重)/每次给药和上限为500mg/kg的体重(和优选地50mg/kg的体重)/每次给药，而在静脉内给药的情况下，所用的数量的下限为0.005mg/kg的体重(和优选地
0.05mg/kg的体重)/每次给药，和上限为50mg/kg的体重(和优选地5mg/kg的体重)/每次给药，并且给药优选地根据症状每天进行一次至若干次。
[0524] [实施例]
[0525] 通过实施例和其试验实施例，以下提供了本发明的更详细的说明，但本发明的范围不受限于此。
[0526] 实施例1
[0527]
[0528] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0529] 实施例1-1
[0530] [(1S)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0531] 在0℃下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.84g，12.0mmol)添加到4-羟基哌啶(1.00g，10.0mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(1.89g，10.0mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，随后进一步添加三乙胺(1.21ml，12.0mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，NH，40+M)提纯，得到[(1S)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.02g，收率74％)，无色的无定形物质。1
[0532] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.57(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，4.64(1H，m)，4.15-3.66(3H，m)，3.40-3.14(2H，m)，1.99-1.84(2H，m)，1.71-1.49(2H，m)，1.44(9H，s)，1.31and1.30(3H，d，J＝7.0Hz).
+
[0533] MS(FAB，m/z)：273(M+H).
[0534] 实施例1-2
[0535] {(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0536] 在室温下，在氮气流下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.80ml，5.21mmol)的40％甲苯溶液添加到[(1S)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.29g，4.74mmol)，4-氯苯酚(670mg，5.21mmol)和三苯膦(1.37g，5.21mmol)的甲苯溶液(18ml)，在90℃下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，40+M)提纯，得到{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(700mg，收率34％)，浅黄色无定形物质。
1
[0537] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.25(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.85(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，5.55(1H，d，J＝7.8Hz)，4.65(1H，m)，4.52(1H，m)，3.88-3.36(4H，m)，2.01-1.76(4H，m)，
1.44(9H，s)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz).
+
[0538] MS(ESI，m/z)：383(M+H).
[0539] 实施例1-3
[0540] N-{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0541] 在氮 气 流下，将4N-氢 氯酸1，4- 二氧 杂 环己 烷溶 液(5ml)添 加 到{(1S)-2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(701mg，1.83mmol)的1，4-二氧杂环己烷溶液(5ml)，并且使混合物在室温下反应过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙烷-2-胺盐酸盐(558mg)，白色固体。
[0542] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.600mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(91.0mg，0.600mmol)添加到所得的化合物(160mg，0.500mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(98.0mg，0.500mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(0.270ml，2.50mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-乙酸乙酯的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(130mg，收率57％)，浅黄色固体。
[0543] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.71(1H，brs)，7.88(1H，dd，J ＝7.4Hz，6.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8Hz，7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝6.8Hz)，7.38(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.4Hz)，7.04(2H，m)，5.03(1H，m)，4.66(1H，m)，4.06-3.16(4H，m)，
2.08-1.87(2H，m)，1.73-1.45(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz).
[0544] IR(KBr)cm-1：2945，1690，1640，1500，1240.
[0545] MS(ESI，m/z)：455(M+H)+.
[0546] HRMS(ESI，m/z)：455.1478(C23H24ClN4O4的计算值：455.1486).
[0547] 实施例2
[0548]
[0549] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0550] 实施例2-1
[0551] {(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0552] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.40mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(367mg，2.40mmol)添加到4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(463mg，2.00mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(416mg，2.20mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(1.10ml，10.0mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取并且顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(683mg，收率93％)，无色的油。
[0553] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99(2H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz)，6.87(2H，m)，5.56(1H，d，J＝6.6Hz)，4.65(1H，m)，4.48(1H，m)，4.09-3.36(4H，m)，2.00-1.74(4H，m)，1.44(9H，s)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz).
[0554] MS(FAB，m/z)：367(M+H)+.
[0555] 实施例2-2
[0556] N-{(1S)-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0557] 在氮气 流下将 浓盐酸(0.5ml) 添加到{(1S)-2-[4-(4-氟 苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.300mmol)的乙醇溶
液(2.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙烷-2-胺盐酸盐(100mg)，白色固体。
[0558] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69.6mg，0.360mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(55.6mg，0.360mmol)添加到所得的化合物(100mg，0.300mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(57.5mg，0.300mmol)的二氯甲烷溶液(3.0ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(0.170ml，1.50mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取并顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-二乙醚的混合溶剂中，并通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(59.1mg，收率44％)，浅黄色固体。
[0559] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.9(1H，brs)，9.70(1H，brs)，7.88(1H，dd，J ＝7.8Hz，4.6Hz)，7.65(1H，dt，J ＝ 7.8Hz，1.0Hz)，7.40(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.13(2H，m)，7.03(2H，m)，5.02(1H，m)，4.60(1H，m)，4.02-3.19(4H，m)，
2.06-1.85(2H，m)，1.72-1.44(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz).
[0560] IR(KBr)cm-1：2935，1685，1640，1505，1205.
[0561] MS(ESI，m/z)：439(M+H)+.
[0562] HRMS(ESI，m/z)：439.1791(C23H24FN4O4的计算值：439.1782).
[0563] 实施例3
[0564]
[0565] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0566] 实施例3-1
[0567] {(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0568] 类似于实施例1-2，由[(1S)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.21g，4.44mmol)和2，4-二氟苯酚(640mg，4.89mmol获得{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(700mg，收率41％)，无色的油。
[0569] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.02-6.94(1H，m)，6.92-6.84(1H，m)，6.84-6.76(1H，m)，5.55(1H，d，J＝7.4Hz)，4.65(1H，m)，4.42(1H，m)，3.90-3.35(4H，m)，2.00-1.77(4H，m)，1.44(9H，s)，1.32 and 1.31(3H，d，J＝7.0Hz).
[0570] MS(ESI，m/z)：385(M+H)+.
[0571] 实施例3-2
[0572] N-{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0573] 类似于实施例1-3，由{(1S)-2-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.82mmol)获得(2S)-1-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丙烷-2-胺盐酸盐(476mg，收率82％)。所得的化合物(160mg，
0.500mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(98.0mg，0.500mmol)缩合，得到期望的标题化合物(164mg，收率67％)，浅黄色固体。
[0574] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.77(1H，brs)，7.87(1H，d，J ＝7.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.8Hz，7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.35-7.27(2H，m)，7.07-6.99(1H，m)，5.02(1H，m)，4.59(1H，m)，4.11-3.65(2H，m)，
3.57-3.11(2H，m)，2.10-1.85(2H，m)，1.80-1.46(2H，m)，1.32and 1.31(3H，d，J＝6.6Hz).[0575] IR(KBr)cm-1：2950，1685，1640，1630，1500.
[0576] MS(ESI，m/z)：457(M+H)+.
[0577] HRMS(ESI，m/z)：457.1709(C23H23F2N4O4的计算值：457.1687).
[0578] 实施例4
[0579]
[0580] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0581] 实施例4-1
[0582] [(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0583] 类似于实施例1-2，由{(1S)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.32g，4.85mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(950mg，5.33mmol)获得[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(824mg，收率39％)，浅黄色油。
[0584] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.16(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.90(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，5.55(1H，d，J＝7.6Hz)，4.65(1H，m)，4.55(1H，m)，3.88-3.38(4H，m)，2.28-1.44(4H，m)，
1.44(9H，s)，1.31 and 1.27(3H，d，J＝6.6Hz).
[0585] MS(ESI，m/z)：433(M+H)+.
[0586] 实施例4-2
[0587] 3-羟基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0588] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯获得(2S)-1-氧代-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}丙烷-2-胺盐酸盐。所得的化合物(184mg，0.500mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(98.0mg，0.500mmol)缩合，得到期望的标题化合物(115mg，46％)，浅黄色固体。
[0589] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.71(1H，brs)，7.88(1H，dd，J ＝7.8Hz，7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(2H，dd，J＝9.0Hz，3.8Hz)，5.03(1H，m)，4.69(1H，m)，4.04-3.72(2H，m)，3.56-3.19(2H，m)，2.08-1.86(2H，m)，1.75-1.48(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz).
[0590] IR(KBr)cm-1：2945，1685，1640，1620，1505，1240.
[0591] MS(ESI，m/z)：505(M+H)+.
[0592] HRMS(ESI，m/z)：505.1686(C24H24F3N4O5的计算值：505.1699).
[0593] 实施例5
[0594]
[0595] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0596] 实施例5-1
[0597] {(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0598] 类似于实施例2-1，由4-[(哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐(155mg，0.650mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(123mg，0.650mmol)获得{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(190mg，收率78％)，无色的油。
[0599] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.60(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.96(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，5.52(1H，d，J＝7.8Hz)，4.70-4.59(2H，m)，4.90-4.30(4H，m)，2.05-1.78(4H，m)，1.44(9H，s)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz).
[0600] MS(FAB，m/z)：374(M+H)+.
[0601] 实施例5-2
[0602] N-{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0603] 类似于实施例1-3，由{(1S)-2-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.510mmol)获得4-[(1-L-丙氨酰哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐(133mg，收率84％)。所得的化合物(108mg，0.350mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(68.6mg，0.350mmol)缩合，得到期望的标题化合物(107mg，收率68％)，浅黄色固体。
[0604] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.87(1H，brs)，9.70(1H，brs)，7.88(1H，dd，J ＝7.8Hz，7.4Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19(2H，dd，J＝9.0Hz，2.6Hz)，5.03(1H，m)，4.83(1H，m)，4.07-3.73(2H，m)，3.57-3.17(2H，m)，2.12-1.89(2H，m)，1.78-1.47(2H，m)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz).
[0605] IR(KBr)cm-1：2945，2220，1685，1640，1605，1505，1255.
[0606] MS(ESI，m/z)：446(M+H)+.
[0607] HRMS(ESI，m/z)：446.1851(C24H24N5O4的计算值：446.1828).
[0608] 实施例6
[0609]
[0610] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0611] 实施例6-1
[0612] [(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0613] 类似于实施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(269mg，1.00mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(189mg，1.00mmol)获得[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(316mg，收率
86％)，无色的无定形物质。
[0614] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.98-7.94(1H，m)，7.38-7.31(1H，m)，6.70(1H，dd，J＝9.0Hz，3.4Hz)，5.58(1H，d，J＝8.2Hz)，5.23(1H，m)，4.66(1H，m)，4.01-3.34(4H，m)，2.11-1.92(2H，m)，1.89-1.72(2H，m)，1.45(9H，s)，1.32(3H，d，J＝7.0Hz).[0615] MS(FAB，m/z)：368(M+H)+.
[0616] 实施例6-2
[0617] N-[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0618] 类似于实施例1-3，由[(1S)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(306mg，0.831mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-胺二盐酸盐(283mg，收率100％)。由所得的化合物(119mg，0.350mmol)，通过与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(68.6mg，0.350mmol)缩合，得到期望的标题化合物(87.8mg，收率57％)，黄色固体。
[0619] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.88(1H，brs)，9.75(1H，brs)，8.16(1H，d，J ＝3.0Hz)，7.88(1H，dd，J ＝ 7.6Hz，4.2Hz)，7.74-7.62(2H，m)，7.40(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，
7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92-6.83(1H，m)，5.18(1H，m)，5.03(1H，m)，4.10-3.73(2H，m)，
3.56-3.16(2H，m)，2.14-1.91(2H，m)，1.79-1.46(2H，m)，1.32 and 1.31(3H，d，J＝6.6Hz).[0620] IR(KBr)cm-1：2950，1690，1630，1480，1220.
[0621] MS(ESI，m/z)：440(M+H)+.
[0622] HRMS(ESI，m/z)：440.1736(C23H24FN5O4的计算值：440.1734).
[0623] 实施例7
[0624]
[0625] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0626] 实施例7-1
[0627] {(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[0628] 类似于实施例1-1，由4-羟基哌啶(5.06g，50.0mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(10.1g，50.0mmol)获得{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(5.95g，收率42％)，浅黄色无定形物质。
[0629] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.48(1H，d，J ＝ 7.4Hz)，4.58(1H，m)，4.32-3.70(3H，m)，3.39-3.18(2H，m)，2.00-1.82(2H，m)，1.82-1.63(2H，m)，1.63-1.48(3H，m)，1.43(9H，s)，1.01-0.88(3H，m).
[0630] MS(FAB/z)：287(M+H)+.
[0631] 实施例7-2
[0632] [(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0633] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.50mmol)和4-氯苯酚(490mg，3.85mmol)获得含[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.01g)。混合物按原样用于接下来的反应而没有进一步提纯。
[0634] MS(FAB，m/z)：397(M+H)+.
[0635] 实施例7-3
[0636] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0637] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g，3.50mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(131mg)。由所得的化合物(117mg，0.350mmol)，通过与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(68.6mg，0.350mmol)缩合，得到期望的标题化合物(55.0mg，收率34％)，浅黄色固体。
[0638] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.63(1H，brs)，7.85(1H，dd，J ＝7.4Hz，7.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.8Hz，7.4Hz)，7.37(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04and 7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，4.98(1H，m)，4.66(1H，m)，4.02-3.78(2H，m)，3.56-3.19(2H，m)，2.07-1.45(6H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).[0639] IR(KBr)cm-1：2935，1690，1640，1490，1240.
[0640] MS(ESI，m/z)：469(M+H)+.
[0641] HRMS(ESI，m/z)：469.1650(C24H26ClN4O4的计算值：469.1643).
[0642] 实施例8
[0643]
[0644] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0645] 实施例8-1
[0646] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0647] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(463mg，2.00mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(407mg，2.00mmol)获得N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(703mg，收率92％)，无色的油。
[0648] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，6.87(2H，m)，5.44(1H，d，J＝8.6Hz)，4.59(1H，m)，4.47(1H，m)，3.83-3.38(4H，m)，1.70-1.63(4H，m)，1.63-1.50(2H，m)，
1.44(9H，s)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
[0649] MS(ESI，m/z)：381(M+H)+.
[0650] 实施例8-2
[0651] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0652] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(703mg，1.80mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(535mg)，白色固体。所得的化合物(317mg，1.00mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(190mg，1.00mmol)缩合，得到期望的标题化合物(358mg，收率79％)，浅黄色固体。
[0653] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.56(1H，m)，7.88(1H，dd，J ＝7.8Hz，7.8Hz)，7.65(1H，dd，J ＝ 7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.14(2H，m)，7.03(2H，m)，5.00(1H，m)，4.60(1H，m)，4.03-3.79(2H，m)，
3.57-3.20(2H，m)，2.07-1.44(6H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
[0654] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1505，1205.
[0655] MS(ESI，m/z)：453(M+H)+.
[0656] HRMS(ESI，m/z)：453.1950(C24H26FN4O4的计算值：453.1938)
[0657] C24H25FN4O4的分析计算值：C，63.71；H，5.57；N，12.38；F，4.20.
[0658] 实测值：C，63.67；H，5.46；N，12.42；F，4.09.
[0659] 实施例9
[0660]
[0661] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0662] 类似于实施例1-2，由{(1S)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.18g，4.13mmol)和2，4-二氟苯酚(590mg，4.54mmol)获得含[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.88g)。混合物按原样用于接下来的反应而无进一步提纯。
[0663] 类似于实施例1-3，由所得的混合物(1.65g，4.13mmol)获得(2S)-1-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(629mg)。所得的化合物(228mg，
0.682mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(133mg，0.682mmol)缩合，得到期望的标题化合物(174mg，收率52％)，浅黄色固体。
[0664] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.54(1H，brs)，7.90-7.83(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝ 8.6Hz，8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝ 7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝ 8.6Hz)，7.35-7.27(2H，m)，7.27-7.07(1H，m)，4.99(1H，m)，4.59(1H，m)，4.02-3.78(2H，m)，
3.57-3.20(2H，m)，2.09-1.49(6H，m)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz).
[0665] IR(KBr)cm-1：2940，1685，1640，1505，1210.
[0666] MS(ESI，m/z)：471(M+H)+.
[0667] HRMS(ESI，m/z)：471.1848(C24H25F2N4O4的计算值：471.1844).
[0668] 实施例10
[0669]
[0670] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0671] 实施例10-1
[0672] [(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0673] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基}丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g，4.13mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(590mg，4.54mmol)获得含
[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.58g)。混合物按原样用于接下来的反应而无进一步提纯。
[0674] MS(FAB，m/z)：447(M+H)+.
[0675] 实施例10-2
[0676] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0677] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.84g，4.12mmol)获得(2S)-1-氧代-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐(310mg)。所得的化合物(184mg，0.530mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(104mg，0.530mmol)缩合，得到期望的标题化合物(134mg，收率49％)，浅黄色固体。
[0678] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.56(1H，m)，7.87(1H，dd，J ＝7.8Hz，7.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝
7.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，dd，J＝8.6Hz，5.0Hz)，5.00(1H，m)，4.69(1H，m)，4.08-3.79(2H，m)，3.58-3.20(2H，m)，2.10-1.46(6H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).[0679] IR(KBr)cm-1：2945，1685，1640，1505，1240.
[0680] MS(ESI，m/z)：519(M+H)+.
[0681] HRMS(ESI，m/z)：519.1850(C25H26F3N4O5的计算值：519.1855).
[0682] 实施例11
[0683]
[0684] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0685] 实施例11-1
[0686] [(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0687] 类似于实施例2-1，由4-[(哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐(155mg，0.650mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(132mg，0.650mmol)获得[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(226mg，收率90％)，无色的油。1
[0688] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.60(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.96(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，5.41(1H，d，J＝8.6Hz)，4.70-4.55(2H，m)，3.90-3.41(4H，m)，2.07-1.70(4H，m)，1.44(9H，s)，1.57(2H，q，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
[0689] MS(FAB，m/z)：388(M+H)+.
[0690] 实施例11-2
[0691] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0692] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(226mg，0.583mmol)获得4-({1-[(2S)-2-氨基丁酰基]哌啶-4-基}氧)苄腈盐酸盐(133mg，收率84％)。所得的化合物(113mg，0.350mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(68.6mg，0.350mmol)缩合，得到期望的标题化合物(107mg，收率66％)，黄色固体。
[0693] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.56(1H，m)，7.87(1H，dd，J ＝8.2Hz，7.8Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8Hz，7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝
7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(2H，dd，J＝9.0Hz，4.2Hz)，5.00(1H，m)，4.83(1H，m)，4.07-3.81(2H，m)，3.61-3.16(2H，m)，2.14-1.46(6H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).[0694] IR(KBr)cm-1：2965，2220，1685，1630，1505，1250.
[0695] MS(ESI，m/z)：460(M+H)+.
[0696] HRMS(ESI，m/z)：460.1973(C25H26N5O4的计算值：460.1984).
[0697] 实施例12
[0698]
[0699] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0700] 实施例12-1
[0701] [(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0702] 类似于实施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(269mg，1.00mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(203mg，1.00mmol)获得
[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
(317mg，收率83％)，无色的油。
[0703] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.96(1H，dd，J ＝ 3.0Hz，3.0Hz)，7.39-7.32(1H，m)，6.70(1H，dd，J ＝ 9.0Hz，3.4Hz)，5.47(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，5.23(1H，m)，4.60(1H，m)，
3.99-3.38(4H，m)，2.10-1.91(2H，m)，1.88-1.70(2H，m)，1.64-1.50(2H，m)，1.44(9H，s)，
0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
[0704] MS(FAB，m/z)：382(M+H)+.
[0705] 实施例12-2
[0706] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0707] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(307mg，0.805mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(285mg，收率100％)。所得的化合物(124mg，0.350mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(68.6mg，0.350mmol)缩合，得到期望的标题化合物(74.2mg，收率47％)，黄色固体。
[0708] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.58(1H，d，J＝7.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.4Hz，5.4Hz)，7.74-7.62(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93-6.84(1H，m)，5.19(1H，m)，5.00(1H，m)，4.08-3.81(2H，m)，
3.58-3.16(2H，m)，2.15-1.92(2H，m)，1.88-1.48(4H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).[0709] IR(KBr)cm-1：2950，1690，1630，1480，1215.
[0710] MS(ESI，m/z)：454(M+H)+.
[0711] HRMS(ESI，m/z)：454.1890(C23H25FN5O4的计算值：454.1891).
[0712] 实施例13
[0713]
[0714] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0715] 实施例13-1
[0716] {(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0717] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(2.00g，8.63mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基乙酸(1.86g，8.63mmol)获得{(1S)-1-环丙
基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.06g，收率90％)，无色的油。
[0718] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99(2H，dd，J ＝ 8.6Hz，8.6Hz)，6.87(2H，dd，J ＝ 8.6Hz，4.6Hz)，5.46(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，4.54-4.42(2H，m)，3.84-3.44(4H，m)，2.08-1.74(4H，m)，1.44(9H，s)，1.16-1.03(1H，m)，0.58-0.31(4H，m).
[0719] MS(ESI，m/z)：393(M+H)+.
[0720] 实施例13-2
[0721] N-{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0722] 类似于实施例2-2，由{(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.06g，7.80mmol)获得(1S)-1-环丙基-2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙胺盐酸盐(2.00g，收率88％)，无色的油。在氮气流下所得的化合物(2.00g，6.84mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(1.48g，7.80mmol)缩合，得到期望的标题化合物(2.71g，收率85％)，浅黄色固体。
[0723] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.88(1H，s)，9.62(1H，d，J ＝ 6.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.65(1H，dt，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.40(1H，dt，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(2H，m)，7.02(2H，m)，4.76(1H，q，J＝8.4Hz)，4.61(1H，m)，
4.12-3.80(2H，m)，3.60-3.20(2H，m)，2.08-1.88(2H，m)，1.75-1.45(2H，m)，1.23(1H，dd，J＝6.4Hz)，0.53-0.38(4H，m).
[0724] MS(ESI，m/z)：465(M+H)+.
[0725] C25H25FN4O4的分析计算值：C，64.64；H，5.42；N，12.06.实测值：C，64.27；H，5.30；N，12.01.
[0726] 实施例14
[0727]
[0728] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0729] 实施例14-1
[0730] [(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0731] 类似于实施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(269mg，1.00mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸(215mg，1.00mmol)获得
[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(276mg，收率70％)，无色的油。
1
[0732] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.97(1H，d，J ＝ 2.6Hz)，7.40-7.32(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝ 9.0Hz，3.4Hz)，5.47(1H，d，J＝ 7.8Hz)，5.24(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝ 7.4Hz，7.4Hz)，3.99-3.73(2H，m)，3.66-3.42(2H，m)，2.12-1.94(2H，m)，1.91-1.73(2H，m)，
1.44(9H，s)，1.17-1.06(1H，m)，0.58-0.34(4H，m).
+
[0733] MS(FAB，m/z)：394(M+H).
[0734] 实施例14-2
[0735] N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0736] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(266mg，0.676mmol)获得(1S)-1-环丙
基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙胺二盐酸盐(248mg，收率
100％)。所得的化合物(160mg，0.439mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(85.6mg，0.439mmol)缩合，得到期望的标题化合物(78.3mg，收率38％)，黄色固体。
1
[0737] H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.87(1H，brs)，9.67(1H，brs)，8.16(1H，d，J ＝2.6Hz)，7.88(1H，m)，7.76-7.62(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.6Hz)，
6.95-6.83(1H，m)，5.19(1H，m)，4.79(1H，m)，4.10-3.82(2H，m)，3.59-3.14(2H，m)，
2.17-1.45(4H，m)，1.28-1.17(1H，m)，0.53-0.36(4H，m).
[0738] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1630，1530，1480.
[0739] MS(ESI，m/z)：466(M+H)+.
[0740] HRMS(ESI，m/z)：466.1882(C24H25FN5O4的计算值：466.1891).
[0741] 实施例15
[0742]
[0743] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0744] 实施例15-1
[0745] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0746] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(844mg，4.40mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(595mg，4.40mmol)添加到4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐(910mg，3.67mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(876mg，4.03mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(0.888ml，8.07mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取并且顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.38g，收率92％)，无色的油。1
[0747] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.41-7.23(2H，m)，7.07-6.83(2H，m)，5.34(1H，d，J＝ 8.3Hz)，4.53-4.48(2H，m)，3.80-3.46(4H，m)，2.00-1.78(5H，m)，1.48-1.40(9H，m)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
+
[0748] MS(FAB，m/z)：411(M+H).
[0749] 实施例15-2
[0750] N-[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0751] 在氮气流下，将浓盐酸(6.0ml)添加到[(1S)-1-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.38g，3.36mmol)的乙醇溶液(12ml)，并使混合物在室温下反应过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(1.17g)，白色固体。
[0752] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg，0.777mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(105mg，0.777mmol)添加到所得的化合物(180mg，0.518mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(148mg，0.777mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，随后进一步添加三乙胺(0.289ml，2.07mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取并顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-二乙醚的混合溶剂中，并通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(113mg，收率45％)，浅黄色固体。
[0753] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，s)，10.19(1H，s)，7.97(1H，t，J＝7.0Hz)，7.61(1H，s)，7.53(1H，s)，7.36(1H，s)，7.26(2H，t，J＝7.0Hz)，6.86(2H，t，J＝7.0Hz)，
5.09-5.07(1H，m)，4.57-4.55(1H，m)，4.01-3.68(4H，m)，2.21-2.02(5H，m)，1.14-1.11(6H，m).
[0754] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1490，1240，1150.
[0755] MS(FAB，m/z)：483(M+H)+.
[0756] HRMS(ESI，m/z)：483.1797(C25H28ClN4O4的计算值：483.1799).
[0757] 实施例16
[0758]
[0759] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0760] 实施例16-1
[0761] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯[0762] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(510mg，2.20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(478mg，2.20mmol)获得[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(745mg，收率86％)，无色的无定形物质。1
[0763] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.01-6.95(2H，m)，6.89-6.84(2H，m)，5.34(1H，d，J＝8.8Hz)，4.52-4.45(2H，m)，3.82-3.45(4H，m)，2.05-1.76(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
+
[0764] MS(ESI，m/z)：395(M+H).
[0765] 实施例16-2
[0766] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0767] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(745mg，1.89mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(550mg，70％)，无色的油。在氮气流下，所得的化合物(150mg，0.450mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(95.0mg，0.500mmol)缩合，得到期望的标题化合物(101mg，收率48％)，浅黄色固体。
[0768] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.51(1H，brs)，10.14(1H，brs)，8.05-7.96(1H，m)，7.70-7.32(3H，m)，7.04-6.84(4H，m)，5.08(1H，dd，J＝7.6Hz，7.1Hz)，4.53-4.46(1H，m)，
4.00-3.68(4H，m)，2.38-2.09(1H，m)，2.02-1.85(4H，m)，1.17-1.07(6H，m).[0769] IR(ATR)cm-1，1685，1630，1500，1450，1275，1245.
[0770] MS(ESI，m/z)：467(M+H)+.
[0771] C25H27FN4O4的分析计算值：C，64.37；H，5.83；F，4.07；N，12.01.
[0772] 实测值：C，64.01；H，5.81；F，3.85；N，11.69.
[0773] 实施例17
[0774]
[0775] N-[(1R)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0776] 实施例17-1
[0777] [(1R)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯[0778] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(232mg，1.00mmol)和N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸(217mg，1.00mmol)获得[(1R)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(326mg，收率83％)，无色的油。
[0779] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.72(2H，dd，J ＝ 8.8Hz，8.0Hz)，8.57(2H，dd，J ＝ 8.8Hz，4.4Hz)，5.34(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，4.54-4.43(2H，m)，3.82-3.40(4H，m)，2.00-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97and 0.89(6H，d，J＝6.8Hz).
[0780] MS(ESI，m/z)：395(M+H)+.
[0781] 实施例17-2
[0782] N-[(1R)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0783] 类似于实施例2-2，由[(1R)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(326mg，0.828mmol)获得(2R)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(113mg，收率46％)。所得的化合物(113mg，
0.382mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(72.7mg，0.382mmol)缩合，得到期望的标题化合物(92.8mg，收率51％)，黄色固体。
[0784] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.67(1H，brs)，10.17(1H，brs)，8.05-7.96(1H，m)，7.70-7.32(3H，m)，7.04-6.84(4H，m)，5.08(1H，dd，J＝7.6Hz，7.1Hz)，4.53-4.46(1H，m)，
4.00-3.68(4H，m)，2.38-2.09(1H，m)，2.02-1.85(4H，m)，1.17-1.07(6H，m).[0785] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1630，1505，1210.
[0786] MS(ESI，m/z)：467(M+H)+.
[0787] HRMS(ESI，m/z)：467.2170(C25H28FN4O4的计算值：467.2095).
[0788] 实施例18
[0789]
[0790] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0791] 实施例18-1
[0792] [(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0793] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.00mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(1.28g，7.20mmol)获得N-[(1S)-2-甲基-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基}丙基]氨基甲酸
叔丁酯(2.09g，收率76％)，无色的油。
[0794] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.15(2H，d，J ＝ 9.6Hz)，6.90(2H，dd，J ＝ 9.6Hz，2.4Hz)，5.34(1H，d，J ＝ 9.6Hz)，4.51(2H，m)，3.80-3.45(4H，m)，2.00-1.80(5H，m)，
1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).
[0795] MS(ESI，m/z)：461(M+H)+.
[0796] 实施例18-2
[0797] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[0798] 类似于实施例1-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.09g，4.54mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧
代-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物(940mg，2.37mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(540mg，2.84mmol)缩合，得到期望的标题化合物(680mg，收率54％)，浅黄色固体。
[0799] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.55(1H，brs)，7.86(1H，m)，7.61(1H，m)，7.38(2H，m)，7.28(1H，m)，7.11(3H，m)，4.90(1H，dd，J ＝ 7.6Hz，7.1Hz)，
4.68(1H，m)，3.99-3.80(2H，m)，3.57-3.20(2H，m)，2.05(4H，m)，1.68(1H，m)，0.94(6H，d，J＝6.4Hz).
[0800] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1505，1240，1160.
[0801] MS(ESI，m/z)：533(M+H)+.
[0802] HRMS(ESI，m/z)：533.1998(C26H28F3N4O5的计算值：533.2012).
[0803] C26H27F3N4O5的分析计算值：C，58.64；H，5.11；N，10.52.实测值：C，58.28；H，5.12；N，10.51.
[0804] 实施例19
[0805]
[0806] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0807] 实施例19-1
[0808] 4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0809] 类似于实施例1-2，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.45mmol)和4-氰基苯酚(980mg，8.20mmol)获得4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.30g，收率100％)，无色的油。
[0810] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.60(2H，d，J ＝ 9.6Hz)，6.95(2H，d，J ＝ 9.6Hz)，4.55(1H，m)，3.70-3.60(2H，m)，3.40-3.32(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，
1.44(9H，s).
[0811] MS(ESI，m/z)：303(M+H)+.
[0812] 实施例19-2
[0813] [(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0814] 类似于实施例2-2，由4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.25g，7.45mmol)获得4-[(哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐(1.43g，收率80％)，无色的油。所得的化合物(1.43g，5.97mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.43g，6.56mmol)缩合，得到[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.28g，收率95％)，无色的无定形物质。
[0815] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.60(2H，d，J ＝ 9.6Hz)，6.95(2H，d，J ＝ 9.6Hz)，5.35(1H，d，J＝9.6Hz)，4.65(1H，m)，4.45(1H，m)，3.90-3.50(4H，m)，2.00-1.80(5H，m)，
1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).
[0816] MS(ESI，m/z)：402(M+H)+.
[0817] 实施例19-3
[0818] N-[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0819] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.28g，5.68mmol)获得4-[(1-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐(1.92g，收率100％)，白色固体。所得的化合物(301mg，1.00mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(228mg，1.20mmol)缩合，得到期望的标题化合物(255mg，收率54％)，浅黄色固体。
[0820] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.48(1H，brs)，7.86(1H，t，J ＝7.2Hz)，7.78(2H，d，J ＝ 7.2Hz)，7.64(1H，t，J ＝ 5.6Hz)，7.38(2H，m)，7.18(2H，m)，
4.90(1H，dd，J ＝ 12.4Hz，6.0Hz)，4.84(1H，m)，4.02-3.90(2H，m)，3.57-3.20(2H，m)，
2.05(4H，m)，1.55(1H，m)，0.95(6H，d，J＝4.8Hz).
[0821] LCMS(ESI，m/z)：474(M+H)+.
[0822] 实施例20
[0823]
[0824] N-[(1S)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0825] 实施例20-1
[0826] 2-氰基-4-氟苯酚
[0827] 在0℃下，在氮气流下，将吡啶(3.00ml，37.5mmol)添加到5-氟水杨醛(1.36g，9.71mmol)和盐酸羟胺(2.00g，29.1mmol)的乙醇溶液(20ml)，在室温下搅拌2.5小时。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取并顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到5-氟-2-羟基苯甲醛肟(1.47g，收率
97％)。
[0828] 在0℃下，在氮气流下，将无水三氟乙酸(3.93ml，28.4mmol)添加到所得的化合物(1.47g，9.48mmol)和三乙胺(3.96ml，28.4mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，在室温下搅拌3小时。进一步，添加碳酸钾(1.96g，14.2mmol)和甲醇(10ml)，在室温下搅拌10分钟。浓缩反应溶液，随后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并且顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到2-氰基-4-氟苯酚(637mg，收率49％)。
[0829] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.24-7.18(2H，m)，6.97(1H，m)，5.15(1H，brs).[0830] MS(ESI，m/z)：138(M+H)+.
[0831] 实施例20-2
[0832] [(1S)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0833] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.40g，4.65mmol)和2-氰基-4-氟苯酚(637mg，4.65mmol)获得
[(1S)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.33g，收率68％)，无色的油。
[0834] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.31-7.24(2H，m)，6.96(1H，dd，J ＝ 7.2Hz，3.2Hz)，5.33(1H，m)，4.68(1H，m)，4.50(1H，m)，4.02-3.50(4H，m)，2.00-1.85(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).
[0835] MS(ESI，m/z)：420(M+H)+.
[0836] 实施例20-3
[0837] N-[(1S)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0838] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(910mg，2.17mmol)获得5-氟-2-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]苄腈盐酸盐，白色固体。
[0839] 在氮气流下所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(495mg，2.60mmol)缩合，得到期望的标题化合物(987mg，收率93％)，浅黄色固体。
[0840] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.52(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.77(1H，dt，J ＝ 5.2Hz，2.8Hz)，7.75-7.55(2H，m)，7.44-7.40(3H，m)，4.90(2H，m)，4.02-3.40(4H，m)，2.08-1.59(5H，m)，0.95(6H，d，J＝6.4Hz).[0841] IR(KBr)cm-1：2965，2230，1690，1640，1495，1275，1210.
[0842] MS(ESI，m/z)：492(M+H)+.
[0843] HRMS(ESI，m/z)：514.1860(C26H26FN5NaO4的计算值：514.1867).
[0844] C26H26FN5O4的分析计算值：C，63.53；H，5.33；N，14.25.实测值：：C，63.53；H，5.59；N，14.29.
[0845] 实施例21
[0846]
[0847] N-[(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0848] 实施例21-1
[0849] [(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0850] 类似于实施例2-1，由4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(786mg，2.53mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(550mg，2.53mmol)获得[(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(997mg，收率83％)，无色的无定形物质。
[0851] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.33-7.28(1H，m)，7.01-6.95(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)，5.35(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，4.60-4.47(2H，m)，4.01-3.50(4H，m)，2.01-1.78(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98 and 0.89(6H，d，J＝6.6Hz).
[0852] MS(FAB，m/z)：473(M+H)+.
[0853] 实施例21-2
[0854] N-[(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0855] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(997mg，2.10mmol)获得(2S)-1-[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(737mg)。所得的化合物(737mg，
1.80mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(353mg，1.80mmol)缩合，得到期望的标题化合物(609mg，收率62％)，浅黄色固体。
[0856] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.50(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.90-7.84(1H，m)，7.69-7.62(1H，m)，7.60-7.53(1H，m)，7.41-7.35(2H，m)，7.33-7.20(2H，m)，4.91(1H，m)，4.74(1H，m)，3.92-3.41(4H，m)，3.92-3.41(5H，m)，0.96 and 0.95(6H，d，J＝6.2Hz).
[0857] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1630，1530，1485，1190.
[0858] MS(ESI，m/z)：545(M+H)+；
[0859] HRMS(ESI，m/z)：545.1210(C25H27BrFN4O4的计算值：545.1200).
[0860] 实施例22
[0861]
[0862] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0863] 实施例22-1
[0864] [(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟基-1-丙炔基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0865] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.00mmol)和2-溴-4-氟苯酚(1.38g，7.20mmol)获得
[(1S)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
(1.58g，收率56％)，无色的油。
[0866] 在氮气流下，所得的化合物(643mg，1.36mmol)和2-丙炔-1-醇(107mg，1.90mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)和三乙胺(3.0ml)的混合溶剂，在室温下添加双(三苯膦)二氯化钯(98.0mg，0.140mmol)和碘化亚铜(53.0mg，0.280mmol)，随后在70℃下搅拌9小时。反应溶液被倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取并顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟基-1-丙炔基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(82.5mg，收率14％)。
[0867] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.10(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，6.99(1H，m)，6.86(1H，m)，5.33(1H，m)，4.57(1H，m)，4.50and 4.35(2H，d，J＝4.8Hz)，4.49(1H，m)，3.90-3.50(4H，m)，2.00-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).[0868] MS(ESI，m/z)：449(M+H)+.
[0869] 实施例22-2
[0870] [(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0871] 在氢气流下，所得的化合物(82.5mg，0.184mmol)和10％钯碳催化剂(14.2mg)被悬浮在甲醇(4.0ml)中，在室温下搅拌4小时。反应溶液进行硅藻土过滤，并浓缩母液，得到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(77.1mg，收率93％)。
[0872] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.90(1H，dd，J＝7.2Hz，3.2Hz)，6.84(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，5.34(1H，d，J＝9.2Hz)，4.50(2H，m)，3.90-3.50(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.2Hz)，2.71(2H，q，J＝8.0Hz)，2.00-1.80(5H，m)，1.85(2H，q，J＝8.0Hz)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
[0873] MS(ESI，m/z)：453(M+H)+.
[0874] 实施例22-3
[0875] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0876] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(75.6mg，0.167mmol)获得3-{5-氟-2-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]苯基}丙-1-醇盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(38.0mg，0.200mmol)缩合，得到期望的标题化合物(44.6mg，收率51％)，浅黄色固体。
[0877] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.56(1H，brs)，7.85(1H，t，J ＝8.0Hz)，7.63(1H，dt，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.37(2H，m)，7.04-6.93(3H，m)，4.90(1H，t，J＝
7.6Hz)，4.61(1H，m)，3.90-3.40(4H，m)，3.41(2H，t，J＝5.2Hz)，2.67(2H，q，J＝8.0Hz)，
2.10(1H，m)，2.00-1.55(4H，m)，1.70(2H，q，J＝8.0Hz)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz).
[0878] LCMS(ESI，m/z)：525(M+H)+.
[0879] 实施例23
[0880]
[0881] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0882] 实施例23-1
[0883] 4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0884] 在室温下，在氮气流下，将偶氮二甲酸二异丙酯(4.71ml，8.94mmol)的40％甲苯溶液添加到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.45mmol)，2，4-二氟苯酚(1.07g，8.20mmol)和三苯膦(2.34g，8.94mmol)的甲苯溶液(30ml)，在90℃下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，40+M)提纯，得到4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.28g，收率98％)，浅黄色油质物质。
[0885] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99-6.75(3H，m)，4.35-4.30(1H，m)，3.77-3.71(2H，m)，3.32-3.28(2H，m)，1.92-1.88(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.53-1.38(9H，m).[0886] MS(FAB，m/z)：314(M+H)+.
[0887] 实施例23-2
[0888] [(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0889] 在氮气流下，将4N-氢氯酸1，4-二氧杂环己烷溶液(30ml)添加到4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.28g，7.28mmol)的1，4-二氧杂环己烷溶液(30ml)，并使混合物在室温下反应过夜。反应溶液被浓缩，得到4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(1.63g)，白色固体。
[0890] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.50g，7.84mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.06g，7.84mmol)添加到所得的化合物(1.63g，6.53mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.56g，7.18mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(1.58ml，14.4mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取并且顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.39g，收率89％)，无色的无定形物质。
[0891] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.00-6.99(1H，m)，6.91-6.89(1H，m)，6.83-6.81(1H，m)，5.37-5.36(1H，m)，4.52-4.45(2H，m)，3.85-3.79(2H，m)，3.64-3.45(2H，m)，2.02-1.82(5H，m)，1.51-1.48(9H，m)，1.00(3H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝6.8Hz).[0892] MS(FAB，m/z)：413(M+H)+.
[0893] 实施例23-3
[0894] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0895] 在氮气 流下，将4N-氢 氯酸1，4-二氧 杂环己烷 溶液(30ml)添加 到[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
(2.39g，5.79mmol)的1，4-二氧杂环己烷溶液(30ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(2.01g)，白色固体。
[0896] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(288mg，1.50mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(203mg，1.50mmol)添加到所得的化合物(350mg，1.00mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(285mg，1.50mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，随后进一步添加三乙胺(0.558ml，4.00mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-乙酸乙酯的混合溶剂中，并通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(283mg，收率58％)，浅黄色固体。
[0897] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，s)，9.47(1H，t，J＝4.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，t，J＝8.6Hz)，7.40-7.27(4H，m)，7.02(1H，t，J＝8.8Hz)，4.90(1H，q，J ＝ 8.1Hz)，4.60(1H，brs)，3.94-3.90(2H，m)，3.57-3.22(2H，m)，2.09-1.91(3H，m)，1.73-1.52(2H，m)，0.95(6H，t，J＝6.8Hz).
[0898] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1635，1505，1210.
[0899] MS(FAB，m/z)：485(M+H)+.
[0900] HRMS(ESI，m/z)：485.2007(C25H27F2N4O4的计算值：485.2000).
[0901] 实施例24
[0902]
[0903] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0904] 实施例24-1
[0905] 4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0906] 类似于实施例1-2，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g，6.07mmol)和3，4-二氟苯酚(790mg，6.07mmol)获得4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g，收率89％)，浅黄色油质物质。
[0907] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.05(1H，q，J ＝ 9.3Hz)，6.77-6.67(1H，m)，6.62-6.59(1H，m)，4.38-4.34(1H，m)，3.71-3.66(2H，m)，3.36-3.31(2H，m)，1.92-1.88(2H，m)，1.74-1.71(2H，m)，1.49-1.44(9H，m).
[0908] MS(FAB，m/z)：314(M+H)+.
[0909] 实施例24-2
[0910] [(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0911] 类似于实施例23-2，由4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g，5.39mmol)获得4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(1.23g)，白色固体。
[0912] 在氮气流下所得的化合物(1.23g，4.93mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.18g，5.42mmol)缩合，得到[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.03g，收率100％)，无色的无定形物质。
[0913] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.07(1H，dd，J ＝ 18.0Hz，9.4Hz)，6.75-6.72(1H，m)，6.64-6.59(1H，m)，5.34(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，4.51-4.43(2H，m)，3.80-3.57(4H，m)，1.97-1.79(5H，m)，1.43-1.41(9H，m)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz).[0914] MS(FAB，m/z)：413(M+H)+.
[0915] 实施例24-3
[0916] N-[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0917] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.03g，4.92mmol)获得(2S)-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)-哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(1.73g)，白色固体。所得的化合物(350mg，1.00mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(285mg，1.50mmol)缩合，得到期望的标题化合物(270mg，收率56％)，浅黄色固体。
[0918] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，s)，9.48(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，4.9Hz)，7.87-7.85(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.38-7.33(3H，m)，7.21-7.14(1H，m)，6.84(1H，s)，
4.90(1H，dd，J＝13.9Hz，6.8Hz)，4.65-4.64(1H，m)，3.95-3.90(2H，m)，3.56-3.22(2H，m)，
2.02-1.96(3H，m)，1.69-1.49(2H，m)，0.95-0.94(6H，m).
[0919] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1630，1515，1215，1160.
[0920] MS(FAB，m/z)：485(M+H)+.
[0921] HRMS(ESI，m/z)：485.2022(C25H27F2N4O4的计算值：485.2000).
[0922] 实施例25
[0923]
[0924] N-{2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺[0925] 实施例25-1
[0926] {2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
[0927] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(231mg，1.00mmol)和N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(175mg，1.00mmol)获得{2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(273mg，收率77％)，无色的油。
[0928] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99(2H，dd，J ＝ 9.0Hz，8.2Hz)，6.87(2H，dd，J ＝9.0Hz，4.2Hz)，5.54(1H，brs)，4.48(1H，m)，3.99(1H，d，J ＝ 4.6Hz)，3.98(1H，d，J ＝
4.6Hz)，3.73(2H，t，J＝5.8Hz)，3.65-3.57(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，1.96-1.75(4H，m)，
1.96(9H，s).
[0929] MS(ESI，m/z)：353(M+H)+.
[0930] 实施例25-2
[0931] N-[2-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-氧代乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0932] 类似于实施例2-2，由{2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(273mg，0.773mmol)获得2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙胺盐酸盐(190mg，收率85％)。由所得的化合物(144mg，0.500mmol)，通过与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(95.1mg，0.500mmol)缩合，得到含期望的标题化合物的混合物。通过制备TLC再提纯得到期望的标题化合物(28.5mg，收率13％)，黄色固体。
[0933] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.79(1H，brs)，7.88(1H，d，J ＝8.2Hz)，7.68-7.55(1H，m)，7.41-7.30(2H，m)，7.17-7.08(2H，m)，7.07-6.98(2H，m)，
4.59(1H，m)，4.28(2H，d，J＝4.6Hz)，4.00-3.20(4H，m)，2.04-1.85(2H，m)，1.71-1.48(2H，m).
[0934] IR(KBr)cm-1：2950，1695，1650，1620，1505，1210.
[0935] MS(ESI，m/z)：425(M+H)+.
[0936] HRMS(ESI，m/z)：425.1626(C22H22FN4O4的计算值：425.1625).
[0937] 实施例26
[0938]
[0939] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0940] 实施例26-1
[0941] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苄酯[0942] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(463mg，2.00mmol)和N-(苄氧基羰基)-L-亮氨酸(531mg，2.00mmol)获得[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苄酯(755mg，收率85％)，无色的油。1
[0943] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.38-7.30(5H，m)，6.99(2H，dd，J ＝ 9.0Hz，8.6Hz)，6.87(2H，dd，J ＝ 9.0Hz，4.2Hz)，5.57(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，5.10(2H，s)，4.75(1H，m)，
4.47(1H，m)，3.83-3.39(4H，m)，2.00-1.64(5H，m)，1.61-1.47(1H，m)，1.44-1.34(1H，m)，
1.00and 0.93(6H，d，J＝6.6Hz).
[0944] 实施例26-2
[0945] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0946] 在氢气流下，将5％钯碳催化剂(75.0mg)添加到[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苄酯(755mg，1.70mmol)的乙醇溶液(22.5ml)，并在室温下搅拌2小时。在催化剂进行硅藻土过滤和用二氯甲烷洗涤后，浓缩母液，得到(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-胺(521mg)，无色的油。
[0947] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg，1.20mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(184mg，1.20mmol)添加到所得的化合物(308mg，1.00mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(190mg，1.00mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，随后进一步添加N-甲基吗啉(0.550ml，5.00mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-乙酸乙酯的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(126mg，收率26％)，浅黄色固体。
[0948] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.52(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.86(1H，dd，J ＝ 7.4Hz，7.0Hz)，7.65(1H，dd，J ＝ 7.8Hz，7.4Hz)，7.40(1H，d，J ＝ 7.0Hz)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.17-7.09(2H，m)，7.07-6.99(2H，m)，5.08(1H，m)，4.60(1H，m)，
4.02-3.18(4H，m)，2.11-1.84(2H，m)，1.76-1.44(5H，m)，0.96 and 0.92(6H，d，J＝6.6Hz).[0949] IR(KBr)cm-1：2955，1685，1640，1505，1205.
[0950] MS(ESI，m/z)：481(M+H)+.
[0951] HRMS(ESI，m/z)：481.2268(C26H30FN4O4的计算值：481.2251).
[0952] 实施例27
[0953]
[0954] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0955] 实施例27-1
[0956] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0957] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(463mg，2.00mmol)和(2S)-N-(叔 丁 氧 羰 基 )-2-氨 基-3，3- 二 甲 基 丁 酸(462mg，2.00mmol)获 得[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
(619mg，收率76％)，无色的油。
[0958] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.02-6.95(2H，m)，6.95-6.89(2H，m)，5.36(1H，d，J＝9.8Hz)，4.56(1H，d，J＝9.8Hz)，4.51-4.40(1H，m)，3.93-3.47(4H，m)，2.00-1.74(4H，m)，
1.43(9H，s)，0.99(9H，s).
[0959] MS(ESI，m/z)：409(M+H)+.
[0960] 实施例27-2
[0961] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0962] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(619mg，1.52mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(522mg，收率100％)。由所得的化合物，通过与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(190mg，1.00mmol)缩合，得到期望的标题化合物(160mg，收率33％)，浅黄色固体。
[0963] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.71 and 9.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.2Hz，7.8Hz)，7.44-7.37(2H，m)，7.16-7.09(2H，m)，7.07-6.99(2H，m)，5.07and 5.05(1H，d，J＝9.0Hz)，4.61(1H，m)，4.11-3.14(4H，m)，
2.07-1.84(2H，m)，1.74-1.41(2H，m)，1.03(9H，s).
[0964] IR(KBr)cm-1：2950，1690，1630，1505，1205.
[0965] MS(ESI，m/z)：481(M+H)+.
[0966] HRMS(ESI，m/z)：481.2280(C26H30FN4O4的计算值：481.2251).
[0967] 实施例28
[0968]
[0969] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0970] 实施例28-1
[0971] [(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0972] 类似于实施例1-2，由{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰 基]-2-甲基丙基}氨基 甲酸叔丁 酯(601mg，2.00mmol)和4-氟甲酚(277mg，2.20mmol)获 得
[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，收率60％)，无色的油。
[0973] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：6.91-6.86(1H，m)，6.85-6.78(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，5.36(1H，d，J＝9.4Hz)，4.53-4.44(2H，m)，3.88-3.45(4H，m)，2.24and 2.22(3H，s)，2.02-1.74(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98 and 0.90(6H，d，J＝7.0Hz).
[0974] MS(FAB，m/z)：409(M+H)+.
[0975] 实施例28-2
[0976] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0977] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.18mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(388mg，收率96％)。所得的化合物(194mg，0.564mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(110mg，0.564mmol)缩合，得到期望的标题化合物(89.5mg，收率33％)，浅黄色固体。
[0978] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.52(1H，brs)，7.90-7.82(1H，m)，7.69-7.61(1H，m)，7.43-7.36(2H，m)，7.08-7.01(2H，m)，7.00-6.92(1H，m)，4.96(1H，m)，
4.60(1H，m)，3.94-3.35(4H，m)，2.19 and 2.16(3H，s)，2.10-1.84(3H，m)，1.76-1.64(1H，m)，1.62-1.52(1H，m)，0.98-0.92(6H，m).
[0979] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1495，1205.
[0980] MS(ESI，m/z)：481(M+H)+.
[0981] HRMS(ESI，m/z)：481.2255(C26H30FN4O4的计算值：481.2251).
[0982] 实施例29
[0983]
[0984] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[0985] 实施例29-1
[0986] 4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0987] 在室温下，将4-(甲烷磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.02g，10.8mmol)和碳酸钾(2.35g，17.0mmol)添加到5-氯-2-羟基吡啶(1.00g，7.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(77ml)，在75℃下搅拌过夜。在将反应溶液冷却至室温后，将水添加到源于浓缩的残余物，随后用二氯甲烷萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并且源于浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.57g，收率65％)，无色的油。
1
[0988] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.06(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.51(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，2.7Hz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，5.18-5.13(1H，m)，3.79-3.73(2H，m)，3.31-3.24(2H，m)，
1.99-1.93(2H，m)，1.74-1.66(2H，m)，1.47(9H，s).
[0989] 实施例29-2
[0990] [(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0991] 在0℃下将浓盐酸(5.0ml)添加到4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.57g，5.02mmol)的乙醇溶液(10ml)，在室温下搅拌2天。反应溶液被浓缩，得到
5-氯-2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(1.61g)。
[0992] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.44g，7.53mmol)添加到所得的化合物(1.61g)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.09g，5.02mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(814mg，6.02mmol)和N-甲基吗啉(3.31ml，30.1mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.94g，收率94％)，无色的无定形物质。
1
[0993] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.08-8.06(1H，m)，7.53(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，2.8Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.8Hz，1.2Hz)，5.35(1H，d，J＝8.8Hz)，5.28-5.21(1H，m)，4.50(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.7Hz)，3.98-3.43(4H，m)，2.09-1.73(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J ＝
6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
[0994] 实施例29-3
[0995] (2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[0996] 在0℃下，将浓盐酸(5.0ml)添加到[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.94g，4.71mmol)的乙醇溶液(10ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(1.93g，收率100％)，无色的无定形物质。
[0997] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.43(2H，brs)，8.13-8.12(1H，m)，7.69(1H，brs)，6.92(1H，brs)，5.36(1H，brs)，4.51(1H，brs)，3.88-3.46(4H，m)，2.28-1.86(5H，m)，
1.20-1.11(6H，m).
[0998] MS(ESI，m/z)：312(M+H)+.
[0999] 实施例29-4
[1000] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1001] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(150mg，0.780mmol)添加到(2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.520mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(102mg，0.520mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(84.3mg，0.620mmol)和N-甲基吗啉(0.343ml，3.12mmol)的二氯甲烷溶液(5.2ml)，在室温下搅拌3天。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(190mg，收率76％)，黄色固体。
[1002] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.44(1H，brs)，10.15(1H，brs)，8.08(1H，dd，J ＝ 6.3Hz，2.7Hz)，8.02-8.00(1H，m)，7.61-7.37(4H，m)，6.70(1H，t，J ＝ 9.2Hz)，5.32-5.27(1H，m)，5.09(1H，t，J ＝ 7.4Hz)，4.06-3.59(4H，m)，2.34-1.82(5H，m)，
1.14-1.10(6H，m).
[1003] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1525，1465.
[1004] MS(ESI，m/z)：484(M+H)+.
[1005] HRMS(ESI，m/z)：484.1765(C24H27ClN5O4的计算值：484.1752).
[1006] C24H26ClN5O4的分析计算值：C，59.56；H，5.42；N，14.47；Cl，7.33.[1007] 实测值：C，59.48；H，5.50；N，14.49；Cl，7.16.
[1008] 实施例30
[1009]
[1010] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1011] 实施例30-1
[1012] 4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1013] 在0℃将氰基硼氢化钠(661mg，10.0mmol)添加到4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.66g，13.1mmol)，4-氟苯胺(1.46g，13.1mmol)和乙酸(0.750ml，13.1mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，在室温下搅拌15小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，萃取物顺序地用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物用二异丙醚洗涤，随后干燥，得到4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.09g，收率80％)，白色固体。
[1014] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.91-6.84(2H，m)，6.56-6.51(2H，m)，4.12-3.97(2H，m)，3.36-3.32(2H，m)，2.95-2.87(1H，m)，2.06-1.98(2H，m)，1.47(9H，s)，1.36-1.24(2H，m).
[1015] 实施例30-2
[1016] N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
[1017] 在0℃下，将氰基硼氢化钠(641mg，10.2mmol)添加到4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，5.10mmol)和甲醛(2.07ml，25.5mmol)的乙酸溶液(14ml)，在室温下搅拌31小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残余物，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep 2XY)提纯后，源于浓缩的残余物溶于乙醇(24ml)，然后在冰冷却下添加浓盐酸(10ml)，随后在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应溶液，得到N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(1.28g，收率89％)，无定形物质。
[1018] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.84-7.79(2H，m)，7.43-7.37(2H，m)，4.14-4.05(1H，m)，3.61-3.49(2H，m)，3.33(3H，s)，3.17-3.04(2H，m)，2.38-1.94(4H，m).
[1019] 实施例30-3
[1020] 1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐[1021] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(364mg，1.90mmol)添加到N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(445mg，1.58mmol)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(343mg，1.48mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(257mg，1.90mmol)和N-甲基吗啉(0.556ml，5.06mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩反应溶液，将水添加到残余物，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep 2XY)提纯，所得的残余物溶于乙醇(10ml)。在冰冷却下向其中添加浓盐酸(5.0ml)，在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应溶液，得到期望的标题化合物(528mg，收率88％)，无定形物质。
[1022] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.84-7.72(2H，m)，7.42-7.30(2H，m)，4.74-4.63(1H，m)，4.42-4.29(1H，m)，4.16-3.08(2H，m)，3.28(3H，s)，3.27-3.18(1H，m)，2.80-2.69(1H，m)，2.26-1.60(5H，m)，1.12-0.98(6H，m).
[1023] 实施例30-4
[1024] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1025] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(113mg，0.590mmol)添加到1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(150mg，0.390mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(77.3mg，0.390mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(64.0mg，0.470mmol)和N-甲基吗啉(0.217ml，1.97mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(135mg，收率71％)，黄色固体。
[1026] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.20(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.06-8.02(1H，m)，7.64-7.40(3H，m)，6.99-6.93(2H，m)，6.80(2H，dq，J＝16.0Hz，3.6Hz)，5.14-5.06(1H，m)，
4.84(1H，s)，4.35(1H，s)，3.67(1H，s)，3.29-3.18(1H，m)，2.75-2.69(4H，m)，2.27(1H，m)，
1.96-1.62(4H，m)，1.10(6H，dd，J＝13.2Hz，5.2Hz).
[1027] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1510.
[1028] MS(ESI，m/z)：480(M+H)+.
[1029] HRMS(ESI，m/z)：480.2414(C26H31FN5O3的计算值：480.2411).
[1030] C26H30FN5O3的分析计算值：C，65.12；H，6.31；N，14.60；F，3.96.
[1031] 实测值：C，64.97；H，6.32；N，14.34；F，3.94.
[1032] 实施例31
[1033]
[1034] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰基]-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1035] 在冰冷却下，将浓盐酸(5.0ml)添加到4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.40mmol)的乙醇溶液(10ml)，在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得的残余物用二乙醚和正己烷洗涤，得到1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二盐酸盐(768mg，收率84％)，橙色油。
[1036] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.610mmol)添加到1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二盐酸盐(150mg，0.410mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(80.3mg，0.410mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(66.4mg，0.490mmol)和N-甲基吗啉(0.225ml，2.05mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(121mg，收率64％)，黄色固体。
[1037] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.19(1H，brs)，10.11(1H，brs)，8.00(1H，m)，7.62(1H，m)，7.44-7.26(2H，m)，6.90(2H，q，J ＝ 7.2Hz)，6.59-6.54(2H，m)，5.08-5.05(1H，m)，4.67-4.51(1H，m)，4.24(1H，brs)，3.51-3.30(3H，m)，3.07-2.90(1H，m)，2.32-2.12(3H，m)，
1.48-1.35(2H，m)，1.13-1.09(6H，m).
[1038] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1630，1510，1215.
[1039] MS(FAB，m/z)：466(M+H)+.
[1040] HRMS(FAB，m/z)：466.2242(C25H29FN5O3的计算值：466.2255).
[1041] C25H28FN5O3的分析计算值：C，64.50；H，6.06；N，15.04；F，4.08.
[1042] 实测值：C，64.18；H，5.77；N，14.93；F，4.02.
[1043] 实施例32
[1044]
[1045] N-[(1S)-1-({4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1046] 实施例32-1
[1047] 4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1048] 在0℃下，将氰基硼氢化钠(661mg，10.0mmol)添加到4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.47g，5.00mmol)，乙醛(0.559ml，5.00mmol)和乙酸(0.0570ml，1.00mmol)的乙腈溶液(5.0ml)，在室温下搅拌3小时。进一步添加乙酸(2.0ml)，搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并随后顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.27g，收率
79％)，无色的油。
[1049] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.94(2H，t，J ＝ 8.8Hz)，6.74(2H，dd，J ＝ 8.8Hz，4.5Hz)，4.20(2H，brs)，3.48(1H，tt，J ＝ 11.6Hz，3.6Hz)，3.18(2H，q，J ＝ 7.0Hz)，
2.78-2.72(2H，m)，1.78(2H，d，J＝12.1Hz)，1.62-1.46(2H，m)，1.46(9H，s)，1.08(3H，t，J＝7.0Hz).
[1050] MS(ESI，m/z)：323(M+H)+.
[1051] 实施例32-2
[1052] [(1S)-1-({4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1053] 类似于实施例29-2，由4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.27g，3.94mmol)获得[(1S)-1-({4-[(乙基)(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰
基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.36g，收率82％)，无色的无定形物质。
[1054] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.97-6.92(2H，m)，6.80-6.73(2H，m)，5.34(1H，d，J＝6.6Hz)，4.68(1H，t，J ＝ 13.2Hz)，4.50-4.47(1H，m)，4.08-4.00(1H，m)，3.59-3.51(1H，m)，3.17-3.07(3H，m)，2.68-2.61(1H，m)，1.93-1.84(3H，m)，1.68-1.43(11H，m)，
1.08-1.05(3H，m)，0.97(3H，dd，J＝12.4Hz，5.2Hz)，0.89(3H，dd，J＝8.4Hz，5.2Hz).[1055] 实施例32-3
[1056] 1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-乙基-N-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二盐酸盐[1057] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.36g，3.23mmol)获得1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-乙基-N-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二盐酸盐(1.37g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1058] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.78-7.72(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，4.69-3.13(8H，m)，2.74-1.73(5H，m)，1.12-1.06(6H，m)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz).
[1059] MS(ESI，m/z)：322(M+H)+.
[1060] 实施例32-4
[1061] N-[(1S)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1062] 类似于实施例29-4，由1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-N-乙基-N-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二盐酸盐(200mg，0.510mmol)获得期望的标题化合物(179mg，收率72％)，黄色固体。
[1063] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.33(1H，brs)，10.14(1H，brs)，8.04(1H，t，J ＝9.2Hz)，7.65-7.26(3H，m)，6.99-6.91(2H，m)，6.84-6.74(2H，m)，5.14-5.06(1H，m)，
4.82-4.74(1H，m)，4.32(1H，brs)，3.64-3.55(1H，m)，3.24-3.12(3H，m)，2.78-2.71(1H，m)，
2.28(1H，brs)，2.03-1.55(4H，m)，1.11-1.03(9H，m).
[1064] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1635，1510，1450.
[1065] MS(ESI，m/z)：494(M+H)+，516(M+Na)+.
[1066] HRMS(ESI，m/z)：516.2399(C27H32FN5NaO3的计算值：516.2387).
[1067] C27H32FN5O3的分析计算值：C，65.70；H，6.53；N，14.19；F，3.85.
[1068] 实测值：C，65.34；H，6.48；N，14.02；F，3.79.
[1069] 实施例33
[1070]
[1071] N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1072] 实施例33-1
[1073] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1074] 在室温下，将三乙酸基氢硼化钠(1.41g，6.31mmol)添加到2-氨基吡啶(500mg，5.26mmol)，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g，5.26mmol)和乙酸(0.301ml，5.26mmol)的二氯甲烷溶液(53ml)，在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取。浓缩萃取物，所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(335mg)。
[1075] 在0℃下，将浓盐酸(3.5ml)添加到所得的化合物(335mg)的乙醇溶液(7.0ml)，在室温下搅拌7小时。反应溶液被浓缩，得到N-(哌啶-4-基)-2-氨基吡啶三盐酸盐。
[1076] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(347mg，1.81mmol)添加到所得的化合物，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(262mg，1.21mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(196mg，1.45mmol)和N-甲基吗啉(0.797ml，7.25mmol)的二氯甲烷溶液(12ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-2-甲基-1-{[4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(316mg，收率16％)，无色的无定形物质。
[1077] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.09(1H，d，J ＝ 5.1Hz)，7.43-7.38(1H，m)，6.60-6.56(1H，m)，6.37(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，5.36-5.34(1H，m)，4.54-4.45(2H，m)，
4.32-4.18(1H，m)，3.99-3.91(2H，m)，3.32-3.21(1H，m)，2.98-2.86(1H，m)，2.23-2.08(2H，m)，1.96-1.89(1H，m)，1.44(9H，s)，1.42-1.24(2H，m)，0.99-0.87(6H，m).
[1078] MS(ESI，m/z)：377(M+H)+.
[1079] 实施例33-2
[1080] N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1081] 在0℃下，将浓盐酸(3.0ml)添加到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(316mg，0.840mmol)的乙醇溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。浓缩有机层，得到N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}吡啶-2-胺三盐酸盐，无色的无定形物质。
[1082] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(241mg，1.26mmol)添加到所得的化合物，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(165mg，0.840mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(136mg，1.01mmol)和N-甲基吗啉(0.646ml，5.88mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(248mg，收率66％)，黄色固体。
[1083] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.11-9.94(2H，m)，8.12-8.10(1H，m)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64-7.37(4H，m)，6.60(1H，q，J＝6.2Hz)，6.43-6.39(1H，m)，5.12-4.52(3H，m)，
4.23-4.17(1H，m)，4.00-3.94(1H，m)，3.49-3.32(1H，m)，3.12-3.00(1H，m)，2.36-2.17(3H，m)，1.68-1.44(2H，m)，1.12-1.08(6H，m).
[1084] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1635，1605，1520.
[1085] MS(ESI，m/z)：449(M+H)+.
[1086] HRMS(ESI，m/z)：449.2299(C24H29N6O3的计算值：449.2301).
[1087] C24H28N6O3·0.5H2O的分析计算值：C，63.00；H，6.39；N，18.37.实
[1088] 测值：C，63.17；H，6.48；N，18.44.
[1089] 实施例34
[1090]
[1091] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1092] 实施例34-1
[1093] 4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1094] 在0℃下，将三乙酸基氢硼化钠(4.78g，21.4mmol)添加到2-氨基-5-氟吡啶(2.00g，17.8mmol)，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.59g，17.8mmol)和乙酸(1.02ml，17.8mmol)的二氯甲烷溶液(90ml)，在室温下搅拌4天。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，得到4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.53g，收率48％)，白色固体。
[1095] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.94(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.18(1H，td，J ＝ 6.8Hz，2.4Hz)，6.32(1H，dd，J ＝ 6.8Hz，2.8Hz)，4.22(1H，d，J ＝ 6.3Hz)，4.05(2H，brs)，
3.77-3.72(1H，m)，2.96-2.92(2H，m)，2.04-2.01(2H，m)，1.46(9H，s)，1.38-1.31(2H，m).[1096] MS(ESI，m/z)：196(M-Boc+H)+.
[1097] 实施例34-2
[1098] [(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1099] 类似于实施例29-2，由4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.39mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙
基]氨基甲酸叔丁酯(1.29g，收率97％)，无色的无定形物质。
[1100] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.95-7.94(1H，m)，7.21-7.16(1H，m)，6.34-6.32(1H，m)，5.36-5.34(1H，m)，4.54-4.46(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝12.8Hz，6.2Hz)，3.99-3.87(2H，m)，3.30-3.20(1H，m)，2.96-2.84(1H，m)，2.21-2.07(2H，m)，1.96-1.90(1H，m)，1.44(9H，s)，1.43-1.31(2H，m)，0.98-0.87(6H，m).
[1101] MS(ESI，m/z)：295(M-Boc+H)+.
[1102] 实施例34-3
[1103] N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-氟吡啶-2-胺三盐酸盐[1104] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.29g，3.27mmol)获得N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-氟吡啶-2-胺三盐酸盐(1.25g，收率95％)，无色的无定形物质。
[1105] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.96-7.93(2H，m)，7.17-7.13(1H，m)，4.60-4.35(2H，m)，4.08-3.90(2H，m)，3.44-3.25(1H，m)，3.12-2.94(1H，m)，2.24-2.09(3H，m)，1.71-1.48(2H，m)，1.12(3H，dd，J＝10.2Hz，6.8Hz)，1.03(3H，dd，J＝12.0Hz，6.8Hz).[1106] MS(ESI，m/z)：295(M+H)+.
[1107] 实施例34-4
[1108] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1109] 类似于实施例29-4，由N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-氟吡啶-2-胺三盐酸盐(200mg，0.510mmol)获得期望的标题化合物(173mg，收率75％)，黄色固体。
[1110] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.59(1H，brs)，10.10(1H，brs)，8.01-7.95(2H，m)，7.63-7.39(3H，m)，7.24-7.17(1H，m)，6.36(1H，td，J ＝7.6Hz，2.8Hz)，5.08(1H，t，J ＝
5.6Hz)，4.68-4.35(2H，m)，4.23(1H，d，J＝10.6Hz)，4.01-3.90(1H，m)，3.47-3.32(1H，m)，
3.08-2.93(1H，m)，2.36-2.14(3H，m)，1.52-1.39(2H，m)，1.12-1.09(6H，m).[1111] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1635，1525，1495.
[1112] MS(ESI，m/z)：467(M+H)+，489(M+Na)+.
[1113] HRMS(ESI，m/z)：489.2013(C24H27FN6NaO3的计算值：489.2026).
[1114] C24H27FN6O3·0.25H2O的分析计算值：C，61.20；H，5.88；N，17.84；F，4.03.实测值：C，61.24；H，5.68；N，17.86；F，4.04.
[1115] 实施例35
[1116]
[1117] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1118] 实施例35-1
[1119] 4-[N-(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1120] 在0℃下，将氰基硼氢化钠(685mg，10.4mmol)添加到4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.53g，5.18mmol)，甲醛(1.93ml，25.9mmol)和乙酸(0.297ml，5.18mmol)的乙腈溶液(52ml)，在室温下搅拌4小时。进一步添加乙酸(1.0ml)，搅拌过夜。
将乙醇(26ml)添加到反应溶液，搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，浓缩有机层，随后用二氯甲烷萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[N-(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(332mg，收率22％)，白色固体。
[1121] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.25-7.21(1H，m)，6.43(1H，dd，J＝7.2Hz，2.4Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.24(2H，brs)，2.86-2.81(2H，m)，2.81(3H，s)，1.66-1.60(4H，m)，1.48(9H，s).
[1122] MS(ESI，m/z)：210(M-Boc+H)+.
[1123] 实施例35-2
[1124] [(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1125] 类似于实施例29-2，由4-[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(332mg，1.07mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(368mg，收率84％)，无色的无定形物质。
[1126] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(1H，dd，J ＝ 4.4Hz，2.4Hz)，7.26-7.22(1H，m)，6.45-6.41(1H，m)，5.37(1H，d，J ＝ 7.4Hz)，4.85-4.74(2H，m)，4.53-4.50(1H，m)，4.08-4.05(1H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.79(3H，d，J＝9.0Hz)，2.70(1H，t，J＝10.4Hz)，
1.98-1.90(1H，m)，1.84-1.58(4H，m)，1.45-1.44(9H，m)，1.02-0.88(6H，m).[1127] MS(ESI，m/z)：309(M-Boc+H)+.
[1128] 实施例35-3
[1129] N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-氟-N-甲基吡啶-2-胺三盐酸盐
[1130] 类 似 于 实 施 例 29-3，由[(1S)-1-({4-[(5- 氟 吡 啶 -2-基)( 甲 基) 氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(368mg，0.900mmol)获得N-{1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-氟-N-甲基吡啶-2-胺三盐酸盐
(370mg，收率98％)，无色的无定形物质。
[1131] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.08-8.03(2H，m)，7.56-7.53(1H，m)，4.71(1H，d，J ＝ 14.0Hz)，4.42-4.35(2H，m)，4.14-4.08(1H，m)，3.43-3.34(1H，m)，3.11(3H，s)，2.95-2.87(1H，m)，2.27-2.15(1H，m)，2.06-1.79(4H，m)，1.17-1.02(6H，m).[1132] MS(ESI，m/z)：309(M+H)+.
[1133] 实施例35-4
[1134] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1135] 类 似 于 实 施 例29-4，由N-{1-[(2S)-2- 氨 基-3- 甲 基 丁 酰 基 ] 哌啶-4-基}-5-氟-N-甲基吡啶-2-胺三盐酸盐(181mg，0.430mmol)获得期望的标题化合物(171mg，收率82％)，黄色固体。
[1136] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.59(1H，brs)，10.21(1H，brs)，8.05-8.01(2H，m)，7.61-7.45(3H，m)，7.28-7.23(1H，m)，6.48-6.42(1H，m)，5.17-5.09(1H，m)，4.89-4.80(2H，m)，4.44-4.33(1H，m)，3.37-3.28(1H，m)，2.86-2.78(4H，m)，2.39-2.29(1H，m)，
1.92-1.63(4H，m)，1.12(6H，dd，J＝16.2Hz，5.3Hz).
[1137] IR(KBr)cm-1：3460，2960，1685，1640，1490.
[1138] MS(ESI，m/z)：481(M+H)+.
[1139] HRMS(ESI，m/z)：503.2200(C25H29FN6NaO3的计算值：503.2183).
[1140] C25H29FN6O3的分析计算值：C，62.49；H，6.08；N，17.49；F，3.95.实测值：C，62.10；H，6.25；N，17.19；F，4.00.
[1141] 实施例36
[1142]
[1143] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[1144] 实施例36-1
[1145] 4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1146] 类似于实施例29-1，由5-三氟甲基-2-吡啶酚(1.00g，5.95mmol)获得4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，收率61％)，白色固体。
[1147] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.41(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32-5.26(1H，m)，3.81-3.75(2H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1.48(9H，s).
[1148] 实施例36-2
[1149] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[1150] 类似于实施例29-2，由4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，3.64mmol)获得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.57g，收率97％)，无色的无定形物质。
[1151] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.41(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，6.80(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，5.39-5.30(2H，m)，4.51(1H，dd，J ＝ 9.0Hz，5.6Hz)，4.01-3.44(4H，m)，2.12-1.74(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz).[1152] MS(ESI，m/z)：446(M+H)+.
[1153] 实施例36-3
[1154] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐
[1155] 类似于实施例29-3，由{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.57g，3.52mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(1.51g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1156] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.44(5H，brs)，7.90(1H，brs)，7.00(1H，brs)，5.46(1H，brs)，4.54(1H，brs)，4.13-3.48(4H，m)，2.31-1.89(5H，m)，1.28-1.14(6H，m).[1157] MS(ESI，m/z)：346(M+H)+.
[1158] 实施例36-4
[1159] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[1160] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.480mmol)获得期望的标题化合物(214mg，收率87％)，黄色固体。
[1161] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.12(1H，brs)，10.12(1H，brs)，8.44-8.42(1H，m)，8.04-8.01(1H，m)，7.81-7.37(4H，m)，6.82(1H，t，J ＝ 9.2Hz)，5.45-5.39(1H，m)，5.11-5.08(1H，m)，4.08-3.57(4H，m)，2.34-1.89(5H，m)，1.11(6H，d，J＝7.0Hz).[1162] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1615，1525，1325.
[1163] MS(ESI，m/z)：518(M+H)+.
[1164] HRMS(ESI，m/z)：518.1993(C25H27F3N5O4的计算值：518.2015).
[1165] C25H26F3N5O4的分析 计算值：C，58.02；H，5.06；N，13.53；F，11.01.实测值：C，57.80；H，5.00；N，13.51；F，11.01.
[1166] 实施例37
[1167]
[1168] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1169] 实施例37-1
[1170] 4-{(5-氟吡啶-2-基)氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1171] 类似于实施例29-1，由5-氟-2-羟基吡啶(1.00g，8.84mmol)获得4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46g，收率48％)，白色固体。1
[1172] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.95(1H，d，J ＝ 3.2Hz)，7.35-7.30(1H，m)，6.68(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，3.6Hz)，5.16-5.10(1H，m)，3.80-3.74(2H，m)，3.30-3.24(2H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.74-1.66(2H，m)，1.47(9H，s).
+
[1173] MS(ESI，m/z)：241(M-tBu+H).
[1174] 实施例37-2
[1175] [(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1176] 类似于实施例29-2，由4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46g，4.93mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙
基]氨基甲酸叔丁酯(1.92g，收率99％)，无色的无定形物质。
[1177] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.97-7.95(1H，m)，7.34(1H，ddd，J ＝ 9.0Hz，7.4Hz，3.1Hz)，6.69(1H，ddd，J＝9.0Hz，3.1Hz，2.0Hz)，5.36(1H，d，J＝9.0Hz)，5.24-5.19(1H，m)，4.51(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，5.6Hz)，3.98-3.42(4H，m)，2.09-1.71(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
[1178] MS(ESI，m/z)：396(M+H)+.
[1179] 实施例37-3
[1180] (2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1181] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.92g，4.85mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(1.93g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1182] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.42(4H，brs)，7.99(1H，brs)，7.46(1H，brs)，7.24(1H，brs)，5.33(1H，brs)，4.48(1H，brs)，4.09-3.41(4H，m)，2.26-1.83(5H，m)，1.18-1.10(6H，m).
[1183] MS(ESI，m/z)：296(M+H)+.
[1184] 实施例37-4
[1185] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1186] 类似于实施例29-4，由(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.540mmol)获得期望的标题化合物(200mg，收率79％)，黄色固体。
[1187] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.32(1H，brs)，10.13(1H，brs)，8.02-7.96(2H，m)，7.62-7.32(4H，m)，6.71(1H，td，J＝9.2Hz，3.6Hz)，5.29-5.24(1H，m)，5.11-5.08(1H，m)，
4.04-3.59(4H，m)，2.33-1.85(5H，m)，1.11(6H，d，J＝6.6Hz).
[1188] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1640，1530，1480.
[1189] MS(ESI，m/z)：468(M+H)+.
[1190] HRMS(ESI，m/z)：468.2042(C24H27FN5O4的计算值：468.2047).
[1191] 实施例38
[1192]
[1193] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1194] 实施例38-1
[1195] 4-[吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1196] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.73g，18.0mmol)添加到60％氢化钠(533mg，14.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(10ml)，在室温下搅拌30分钟。在室温下进一步添加氯吡嗪(1.15g，10.0mmol)，搅拌1.5小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.79g，收率100％)，白色固体。
[1197] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.20(1H，s)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.8Hz，1.2Hz)，5.24-5.18(1H，m)，3.82-3.76(2H，m)，3.33-3.27(2H，m)，2.02-1.97(2H，m)，
1.79-1.70(2H，m)，1.48(9H，s).
[1198] MS(ESI，m/z)：224(M-tBu+H)+.
[1199] 实施例38-2
[1200] 2-[(哌啶-4-基)氧基]吡嗪二盐酸盐
[1201] 在0℃下，将浓盐酸(10ml)添加到4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.79g，10.0mmol)的乙醇溶液(20ml)，在室温下搅拌过夜。浓缩有机层，得到2-[(哌啶-4-基)氧基]吡嗪二盐酸盐(2.50g，收率99％)，白色固体。
[1202] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.27-8.17(3H，m)，5.39(1H，brs)，3.48-3.23(4H，m)，2.24(2H，s)，2.12(2H，s).
[1203] MS(ESI，m/z)：180(M+H)+.
[1204] 实施例38-3
[1205] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1206] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.44g，7.50mmol)添加到2-[(哌啶-4-基)氧基]吡嗪二盐酸盐(1.26g，5.00mmol)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.09g，5.00mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(811mg，6.00mmol)和N-甲基吗啉(3.30ml，30.0mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
(1.82g，收率96％)，无色的无定形物质。
[1207] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.22(1H，d，J ＝ 1.2Hz)，8.13(1H，d，J ＝ 2.8Hz)，8.07-8.05(1H，m)，5.36-5.26(2H，m)，4.53-4.49(1H，m)，3.98-3.49(4H，m)，2.11-1.77(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d.J＝6.6Hz).
[1208] MS(ESI，m/z)：379(M+H)+.
[1209] 实施例38-4
[1210] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐
[1211] 类似于实施例29-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.82g，4.81mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(1.85g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1212] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.30(1H，d，J ＝ 3.9Hz)，8.22-8.17(6H，m)，5.32-5.22(1H，m)，4.31-4.28(1H，m)，4.11-3.75(2H，m)，3.56-3.20(2H，m)，2.11-1.97(3H，m)，1.78-1.57(2H，m)，1.00-0.92(6H，m).
[1213] MS(ESI，m/z)：279(M+H)+.
[1214] 实施例38-5
[1215] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1216] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.570mmol)获得期望的标题化合物(232mg，收率91％)，黄色固体。
[1217] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.37(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.25-8.21(1H，m)，8.15-8.13(1H，m)，8.09-8.00(2H，m)，7.63-7.26(3H，m)，5.38-5.30(1H，m)，5.12-5.07(1H，m)，4.09-3.58(4H，m)，2.36-1.85(5H，m)，1.11(6H，d，J＝6.6Hz).
[1218] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1525，1410.
[1219] MS(ESI，m/z)：451(M+H)+，473(M+Na)+.
[1220] HRMS(ESI，m/z)：473.1929(C23H26N6NaO4的计算值：473.1913).
[1221] C23H26N6O4的分析计算值：C，61.32；H，5.82；N，18.66.实测值：C，61.23；H，5.83；N，18.60.
[1222] 实施例39
[1223]
[1224] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-苯氧基哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[1225] 实施例39-1
[1226] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸盐
[1227] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，苯酚(344mg，3.33mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-苯氧基哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.04g)，无色的油。在0℃下，将浓盐酸(2.8ml)添加到所得的化合物(1.04g)的乙醇溶液(5.6ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸盐(880mg，收率84％)，无色的无定形物质。
[1228] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.30-7.25(2H，m)，6.98-6.92(3H，m)，4.71-4.62(1H，m)，4.34(1H，d，J＝5.1Hz)，4.02-3.46(4H，m)，2.24-1.70(5H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz).
[1229] MS(ESI，m/z)：277(M+H)+.
[1230] 实施例39-2
[1231] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-苯氧基哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[1232] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸盐(200mg，0.640mmol)获得期望的标题化合物(174mg，收率61％)，黄色固体。
[1233] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.69(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.00-7.97(1H，m)，7.61-7.26(5H，m)，7.00-6.92(3H，m)，5.11-5.06(1H，m)，4.65-4.59(1H，m)，4.00-3.71(4H，m)，2.35-1.88(5H，m)，1.14-1.10(6H，m).
[1234] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1530，1455.
[1235] MS(ESI，m/z)：448(M+H)+.
[1236] HRMS(ESI，m/z)：471.2004(C25H28N4NaO4的计算值：471.2008).
[1237] C25H28N4O4·0.25H2O的分析计算值：C，66.28；H，6.34；N，12.37.
[1238] 实测值：C，66.34；H，6.32；N，12.32.
[1239] 实施例40
[1240]
[1241] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1242] 实施例40-1
[1243] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1244] 在室温下将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，3-羟基吡啶(348mg，3.66mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在室温下搅拌4天。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤。所得的有机层用
1N盐酸萃取，将1N氢氧化钠水溶液添加到水层而使其变碱性。用乙酸乙酯萃取水层，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(767mg，收率61％)，无色的无定形物质。
[1245] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.33(1H，brs)，8.24(1H，brs)，7.26-7.22(2H，m)，5.34-5.30(1H，m)，4.61(1H，brs)，4.49(1H，brs)，3.83-3.47(4H，m)，2.05-1.82(5H，m)，
1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.3Hz).
[1246] MS(ESI，m/z)：378(M+H)+.
[1247] 实施例40-2
[1248] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐
[1249] 在0℃下，将浓盐酸(2.0ml)添加到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(767mg，2.03mmol)的乙醇溶液(4.0ml)，在室温下搅拌过夜。浓缩有机层，得到(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(786mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[1250] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.71-8.70(1H，m)，8.48(1H，d，J ＝ 5.6Hz)，8.35-8.33(1H，m)，8.05(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.6Hz)，5.06-4.95(1H，m)，4.39(1H，d，J ＝
5.2Hz)，4.14-3.45(4H，m)，2.25-1.77(5H，m)，1.12(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.03(3H，d，J ＝
6.6Hz).
[1251] MS(ESI，m/z)：278(M+H)+.
[1252] 实施例40-3
[1253] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1254] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.570mmol)获得期望的标题化合物(148mg，收率58％)，黄色固体。
[1255] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.37-8.34(1H，m)，8.26-8.25(1H，m)，8.04-8.01(1H，m)，7.65-7.24(5H，m)，5.10-5.06(1H，m)，4.67(1H，brs)，4.03-3.68(4H，m)，2.33-1.88(5H，m)，1.13-1.10(6H，m).
[1256] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1630，1525，1475.
[1257] MS(ESI，m/z)：472(M+Na)+.
[1258] HRMS(ESI，m/z)：472.1971(C24H27N5NaO4的计算值：472.1961).
[1259] C24H27N5O4·0.25H2O的分析计算值：C，63.49；H，6.11；N，15.43.
[1260] 实测值：：C，63.41；H，5.90；N，15.39.
[1261] 实施例41
[1262]
[1263] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1264] 实施例41-1
[1265] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1266] 类似于实施例2-1，由4-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(580mg，2.30mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(500mg，2.30mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(940mg，收率100％)，无色的油。
[1267] 1H-NMR(CDCl3400MHz)δ：8.44(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，6.81(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，5.33(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，4.72-4.40(1H，m)，4.49(1H，dd，J ＝ 8.3Hz，6.1Hz)，
3.88-3.50(4H，m)，2.15-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz).
[1268] IR(ATR)cm-1：2965，1700，1635，1590，1500，1440，1365，1280.
[1269] MS(ESI，m/z)：378(M+H)+.
[1270] 实施例41-2
[1271] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1272] 类似于实施例2-2，由N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(500mg，2.30mmol)和[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
(940mg，2.49mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐，无定形物质。所得的化合物(150mg，0.430mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(81.0mg，0.430mmol)缩合，得到期望的标题化合物(104mg，收率63％)，白色固体。
[1273] 1H-NMR(CDCl3400MHz)δ：10.16(1H，s)，8.47(2H，dt，J＝4.6Hz，1.2Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.3Hz，6.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.5Hz，7.1Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，t，J ＝ 7.5Hz)，6.84(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，5.08(1H，t，J ＝ 7.3Hz)，4.78-4.68(1H，m)，4.08-3.99(1H，m)，3.97-3.63(3H，m)，2.40-1.86(5H，m)，1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz).
[1274] IR(ATR)cm-1：1685，1630，1590，1525，1495，1470，1450，1275.
[1275] MS(ESI，m/z)：450(M+H)+.
[1276] C24H27N5O3·0.25H2O的分析计算值：C，63.49；H，6.11；N，15.43.
[1277] 实测值：C，63.10；H，6.13；N，15.34.
[1278] 实施例42
[1279]
[1280] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1281] 实施例42-1
[1282] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1283] 类似于实施例2-1，由2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(580mg，2.30mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(500mg，2.30mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基]羰基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(948mg，收率100％)，无色的油。
[1284] 1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：8.14-8.11(1H，m)，7.57(1H，dt，J ＝ 7.1Hz，2.0Hz)，6.86(1H，dd，J ＝ 6.8Hz，6.1Hz)，6.72(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，5.37(1H，d，J ＝ 9.1Hz)，
5.34-5.28(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝8.5Hz，5.9Hz)，3.98-3.73(2H，m)，3.62-3.42(2H，m)，
2.10-1.73(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).[1285] IR(ATR)cm-1：2965，1700，1635，1595，1470，1430，1365，1305.
[1286] MS(ESI，m/z)：378(M+H)+.
[1287] 实施例42-2
[1288] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1289] 类似于实施例2-2，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(948mg，2.21mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(734mg，收率91％)，无定形物质。所得的化合物(150mg，0.430mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(81.0mg，0.430mmol)缩合，得到期望的标题化合物(71.0mg，收率43％)，白色固体。
[1290] 1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：12.77 and 10.14(1H，brs)，8.14(1H，t，J＝4.9Hz)，7.98(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.66-7.50(3H，m)，7.37(1H，brs)，6.86(1H，dd，J ＝ 11.7Hz，
4.9Hz)，6.73(1H，t，J＝8.8Hz)，5.40-5.32(1H，m)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.10-3.91(2H，m)，3.82-3.62(2H，m)，2.39-2.17(1H，m)，2.12-1.98(2H，m)，1.95-1.83(2H，m)，1.11(6H，d，J＝6.6Hz).
[1291] IR(ATR)cm-1：1685，1630，1525，1470，1430，1270，1250，1215.
[1292] MS(ESI，m/z)：450(M+H)+.
[1293] C24H27N5O3·0.75H2O的分析计算值：C，62.26；H，6.20，N，15.13.实测值：C，61.95；H，5.86；N，15.15.
[1294] 实施例43
[1295]
[1296] N-[(1S)-1-({4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1297] 实施例43-1
[1298] 4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1299] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.49g，12.0mmol)添加到60％氢化钠(419mg，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(10ml)，在室温下搅拌30分钟。进一步地，在0℃下，添加6-氯吡啶-3-腈(1.43g，10.0mmol)，搅拌1.25小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.71g，收率89％)，白色固体。
[1300] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.45(1H，dd，J ＝ 2.4Hz，0.8Hz)，7.78(1H，dd，J ＝8.6Hz，2.4Hz)，6.79(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，0.8Hz)，5.32-5.26(1H，m)，3.81-3.75(2H，m)，
3.32-3.25(2H，m)，2.01-1.96(2H，m)，1.77-1.69(2H，m)，1.47(9H，s).
[1301] MS(ESI，m/z)：304(M+H)+，204(M-Boc+H)+.
[1302] 实施例43-2
[1303] [(1S)-1-({4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1304] 在0℃下，将浓盐酸(8.9ml)添加到4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.71g，8.93mmol)的乙醇溶液(17.8ml)，在室温下搅拌过夜。浓缩有机层，得到6-(哌啶-4-基)氧基吡啶-3-腈二盐酸盐(2.34g)，白色固体。
[1305] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.57g，13.4mmol)添加到所得的化合物(2.34g)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.94g，8.93mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(1.45g，10.7mmol)和N-甲基吗啉(4.91ml，44.7mmol)的二氯甲烷溶液(90ml)，在室温下搅拌3天。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.50g，收率97％)，无色的无定形物质。
[1306] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.46-8.45(1H，m)，7.79(1H，dd，J ＝ 8.6Hz.2.3Hz)，6.80(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，5.42-5.30(2H，m)，4.52-4.48(1H，m)，4.03-3.43(4H，m)，
2.11-1.76(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz).[1307] MS(ESI，m/z)：302(M-Boc+H)+.
[1308] 实施例43-3
[1309] 6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟腈二盐酸盐
[1310] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-(5-氰基吡啶-2-基)氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.50g，8.70mmol)获得6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟腈二盐酸盐(3.28g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1311] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.54(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，8.00-7.97(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝ 12.0Hz，8.4Hz)，5.48-5.39(1H，m)，4.37(1H，d，J＝ 3.9Hz)，4.12-3.41(4H，m)，2.24-1.74(5H，m)，1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz).
[1312] MS(ESI，m/z)：303(M+H)+.
[1313] 实施例43-4
[1314] N-[(1S)-1-({4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1315] 类似于实施例29-4，由6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟腈二盐酸盐(200mg，0.530mmol)获得期望的标题化合物(182mg，收率72％)，黄色固体。
[1316] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.00(1H，brs)，10.11(1H，brs)，8.47(1H，dd，J ＝6.0Hz，2.4Hz)，8.04-8.02(1H，m)，7.82-7.78(1H，m)，7.63(1H，brs)，7.44-7.22(2H，m)，
6.82(1H，t，J＝9.6Hz)，5.45-5.39(1H，m)，5.08(1H，t，J＝7.6Hz)，4.11-3.53(4H，m)，
2.35-1.85(5H，m)，1.10(5H，d，J＝6.6Hz).
[1317] IR(KBr)cm-1：2965，2225，1685，1630，1480.
[1318] MS(ESI，m/z)：475(M+H)+，497(M+Na)+.
[1319] HRMS(ESI，m/z)：497.1920(C25H26N6NaO4的计算值：497.1913).
[1320] C25H26N6O4·1/4H2O的分析计算值：C，62.68；H，5.58；N，17.54.实测值：C，62.76；H，5.47；N，17.48.
[1321] 实施例44
[1322]
[1323] N-[(1S)-1-({4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1324] 实施例44-1
[1325] 4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1326] 在室温下，将4-(甲烷磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.96g，10.6mmol)和碳酸钾(2.69g，19.5mmol)添加到3-氟-2-羟基吡啶(1.00g，8.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(45ml)，在75℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，将水添加到源于浓缩的残余物，随后用二氯甲烷萃取。在所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，源于浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.63g，收率62％)，无色的油。
[1327] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88(1H，d，J ＝ 3.9Hz)，7.33-7.29(1H，m)，6.84-6.81(1H，m)，5.32-5.27(1H，m)，3.81-3.77(2H，m)，3.33-3.28(2H，m)，2.02-1.98(2H，m)，1.82-1.75(2H，m)，1.47(9H，s).
[1328] MS(ESI，m/z)：241(M-tBu+H)+.
[1329] 实施例44-2
[1330] [(1S)-1-({4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1331] 在0℃下，将浓盐酸(2.7ml)添加到4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.70mmol)的乙醇溶液(5.4ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到3-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]吡啶二盐酸盐(633mg)，白色固体。
[1332] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(776mg，4.05mmol)添加到所得的化合物(633mg)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(586mg，2.70mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(438mg，3.24mmol)和N-甲基吗啉(1.48ml，13.5mmol)的二氯甲烷溶液(27ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，收率94％)，无色的无定形物质。
[1333] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.90-7.88(1H，m)，7.35-7.31(1H，m)，6.87-6.84(1H，m)，5.42-5.34(2H，m)，4.53-4.50(1H，m)，3.98-3.46(4H，m)，2.11-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝5.5Hz)，0.90(3H，dd，J＝5.5Hz，2.0Hz).
[1334] MS(ESI，m/z)：295(M-Boc+H)+
[1335] 实施例44-3
[1336] (2S)-1-{4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1337] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.53mmol)获得(2S)-1-{4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(975mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[1338] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.92(1H，d，J ＝ 4.8Hz)，7.53-7.48(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，5.45-5.39(1H，m)，4.37(1H，d，J ＝ 5.2Hz)，4.08-3.45(4H，m)，
2.24-2.01(3H，m)，1.95-1.77(2H，m)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz).[1339] MS(ESI，m/z)：296(M+H)+.
[1340] 实施例44-4
[1341] N-[(1S)-1-({4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1342] 类似于实施例29-4，由(2S)-1-{4-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.540mmol)获得期望的标题化合物(189mg，收率74％)，黄色固体。
[1343] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.20(1H，brs)，10.13(1H，brs)，8.02(1H，brs)，7.92-7.89(1H，m)，7.62-7.26(4H，m)，6.89-6.84(1H，m)，5.44(1H，brs)，5.13-5.09(1H，m)，
4.07-3.65(4H，m)，2.37-1.90(5H，m)，1.11(6H，d，J＝6.3Hz).
[1344] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1635，1530，1460.
[1345] MS(ESI，m/z)：490(M+Na)+.
[1346] HRMS(ESI，m/z)：490.1852(C25H26FN5NaO4的计算值：490.1867).
[1347] C25H26FN5O4的分析计算值：C，61.66；H，5.61；N，14.98；F，4.06.实测值：C，61.54；H，5.51；N，14.95；F，4.03.
[1348] 实施例45
[1349]
[1350] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1351] 实施例45-1
[1352] [(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1353] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(947mg，4.94mmol)添加到4-[(4-氟苯基)硫烷基]哌啶盐酸盐(1.02g，4.12mmol)，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(894mg，4.12mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(612mg，4.53mmol)和N-甲基吗啉(1.36ml，12.4mmol)，的二氯甲烷溶液(41ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.64g，收率97％)，无色的油。
[1354] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.43(2H，dd，J ＝ 8.6Hz，5.6Hz)，7.02(2H，td，J ＝ 8.6Hz，2.4Hz)，5.31(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，4.46-4.27(2H，m)，3.96-3.85(1H，m)，3.25-3.12(2H，m)，3.03-2.87(1H，m)，2.03-1.84(3H，m)，1.57-1.46(2H，m)，1.43(9H，d，J＝6.0Hz)，0.94(3H，dd，J＝8.4Hz，6.8Hz)，0.86(3H，dd，J＝6.8Hz，4.4Hz).[1355] MS(ESI，m/z)：312(M-Boc+H)+.
[1356] 实施例45-2
[1357] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1358] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.600mmol)获得期望的标题化合物(213mg，收率73％)，黄色固体。
[1359] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.78-12.45(1H，m)，10.13(1H，brs)，8.04-7.98(1H，m)，7.62-6.98(7H，m)，5.08-5.01(1H，m)，4.48-4.16(2H，m)，3.43-3.00(3H，m)，2.29-1.55(5H，m)，1.12-1.05(6H，m).
[1360] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1635，1525，1490.
[1361] MS(ESI，m/z)：505(M+Na)+.
[1362] HRMS(ESI，m/z)：505.1675(C25H27FN4NaO3S的计算值：505.1686).
[1363] C25H27FN4O3S的分析计算值：C，62.22；H，5.64；N，11.61；F，3.94；S，6.64.实测值：C，62.03；H，5.36；N，11.59；F，4.24；S，6.82.
[1364] 实施例46
[1365]
[1366] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1367] 实施例46-1
[1368] [(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1369] 在室温下将间氯过苯甲酸(504mg，1.90mmol)添加到[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.630mmol)的二氯甲烷溶液(6.3ml)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，进一步添加间氯过苯甲酸(504mg，
1.90mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(282mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[1370] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92-7.86(2H，m)，7.30-7.24(2H，m)，5.26-5.19(1H，m)，4.79-4.66(1H，m)，4.43-4.35(1H，m)，4.17-4.08(1H，m)，3.16-2.98(2H，m)，2.65-2.51(1H，m)，2.10-1.57(5H，m)，1.41(9H，s)，0.94-0.85(6H，m).
[1371] MS(ESI，m/z)：343(M-Boc+H)+.
[1372] 实施例46-2
[1373] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1374] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.630mmol)获得期望的标题化合物(221mg，收率68％)，黄色固体。
[1375] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.36(1H，brs)，10.12(1H，brs)，8.08-7.21(8H，m)，5.07-4.74(2H，m)，4.42(1H，brs)，3.29-3.10(2H，m)，2.77-2.63(1H，m)，2.31-2.05(3H，m)，
1.86-1.57(2H，m)，1.10-1.03(6H，m).
[1376] IR(KBr)cm-1：3470，2965，1690，1645，1530.
[1377] MS(ESI，m/z)：537(M+Na)+.
[1378] HRMS(ESI，m/z)：537.1587(C25H27FN4NaO5S的计算值：537.1584).
[1379] C25H27FN4O5S的分析计算值：C，58.35；H，5.29；N，10.89；F，3.69；S，6.23.实测值：：C，58.09；H，5.26；N，10.82；F，3.72；S，6.28.
[1380] 实施例47
[1381]
[1382] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)亚磺酰]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1383] 实施例47-1
[1384] [(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)亚磺酰]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1385] 在0℃下，将间氯过苯甲酸(268mg，1.01mmol)添加到[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(415mg，1.01mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在0℃下搅拌1小时。将1N氢氧化钠水溶液添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取。在萃取物用盐水洗涤后，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)亚磺酰]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(379mg，收率88％)，无色的无定形物质。
[1386] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.62-7.58(2H，m)，7.26-7.22(2H，m)，5.30-5.24(1H，m)，4.75-4.62(1H，m)，4.44-4.38(1H，m)，4.15-4.04(1H，m)，3.15-3.00(1H，m)，2.82-2.56(2H，m)，1.93-1.54(5H，m)，1.44-1.41(9H，m)，0.96-0.84(6H，m).[1387] MS(ESI，m/z)：328(M-Boc+H)+.
[1388] 实施例47-2
[1389] N-[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)亚磺酰]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1390] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-({4-[(4-氟苯基)亚磺酰]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(377mg，0.880mmol)获得期望的标题化合物(203mg，收率46％)，黄色固体。
[1391] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.95(1H，brs)，8.05-8.00(1H，m)，7.64-7.20(7H，m)，5.06-4.98(1H，m)，4.85-4.69(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，3.72(1H，t，J ＝ 3.6Hz)，3.32-3.12(1H，m)，2.81-2.67(2H，m)，2.42-1.55(5H，m)，1.10-1.02(6H，m).[1392] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1530，1450.
[1393] MS(ESI，m/z)：521(M+Na)+.
[1394] HRMS(ESI，m/z)：521.1623(C25H27FN4NaO4S的计算值：521.1635).
[1395] 实施例48
[1396]
[1397] N-[(1S)-1-{[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1398] 实施例48-1
[1399] 4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1400] 在0℃下，将三乙酸基氢硼化钠(1.79g，8.04mmol)添加到5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚(919mg，6.70mmol)，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g，6.70mmol)和乙酸(0.384ml，6.70mmol)的二氯甲烷溶液(33.5ml)，在室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取。浓缩萃取物，所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.68g，收率78％)。
[1401] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.80(1H，dd，J ＝ 8.4Hz，2.8Hz)，6.76-6.71(1H，m)，6.29(1H，dd，J＝8.6Hz，4.3Hz)，4.25(2H，brs)，3.47-3.39(1H，m)，3.33(2H，t，J＝8.2Hz)，
2.92(2H，t，J＝8.2Hz)，2.80-2.73(2H，m)，1.77(2H，d，J＝12.5Hz)，1.55-1.48(2H，m)，
1.47(9H，s).
[1402] MS(ESI，m/z)：220(M-tBu+H)+.
[1403] 实施例48-2
[1404] N-[(1S)-1-{[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1405] 类似于实施例29-2，由4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.68g，5.24mmol)获得N-[(1S)-1-{[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.05g，收率93％)，无色的无定形物质。
[1406] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.81(1H，dd，J ＝ 8.4Hz，2.4Hz)，6.78-6.71(1H，m)，6.33-6.28(1H，m)，5.34(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，4.80-4.75(1H，m)，4.52-4.48(1H，m)，4.13-4.07(1H，m)，3.58-3.50(1H，m)，3.31(2H，dd，J＝16.8Hz，8.4Hz)，3.19-3.09(1H，m)，
2.94-2.90(2H，m)，2.68-2.60(1H，m)，1.96-1.82(3H，m)，1.69-1.49(2H，m)，1.44(9H，s)，
0.97(3H，dd，J＝9.2Hz，6.8Hz)，0.89(3H，dd，J＝9.6Hz，6.8Hz).
[1407] MS(ESI，m/z)：420(M+H)+.
[1408] 实施例48-3
[1409] (2S)-1-[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1410] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-{[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶 -1-基]羰 基}-2-甲 基 丙 基]氨 基甲 酸 叔 丁酯 (2.05g，4.89mmol)获 得(2S)-1-[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺
二盐酸盐(1.96g，收率100％)，淡红色无定形物质。
[1411] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.71-7.67(1H，m)，7.31(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.28-7.23(1H，m)，4.70(1H，d，J＝13.6Hz)，4.40-4.05(5H，m)，3.36(2H，t，J＝7.2Hz)，
3.31-3.24(1H，m)，2.81(1H，t，J＝12.8Hz)，2.25-1.65(5H，m)，1.14-1.00(6H，m).[1412] MS(ESI，m/z)：320(M+H)+.
[1413] 实施例48-4
[1414] N-[(1S)-1-{[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1415] 类似于实施例29-4，由(2S)-1-[4-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.510mmol)获得期望的标题化合物(171mg，收率68％)，黄色固体。
[1416] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.45(1H，brs)，10.18(1H，brs)，8.04-8.01(1H，m)，7.64-7.39(3H，m)，6.83-6.72(2H，m)，6.35-6.30(1H，m)，5.17-5.07(1H，m)，4.90-4.86(1H，m)，4.38(1H，brs)，3.62-3.56(1H，m)，3.38-3.21(3H，m)，2.95(1H，t，J ＝ 6.6Hz)，
2.90(1H，t，J＝6.6Hz)，2.74(1H，t，J＝10.0Hz)，2.36-2.28(1H，m)，2.03-1.60(4H，m)，
1.16-1.09(6H，m).
[1417] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1490，1475.
[1418] MS(ESI，m/z)：492(M+H)+，514(M+Na)+.
[1419] HRMS(ESI，m/z)：492.2422(C27H31FN5O3的计算值：492.2411).
[1420] C27H30FN5O3的分析计算值：C，65.97；H，6.15；N，14.25；F，3.86.实测值：C，65.74；H，5.92；N，14.07；F，3.77.
[1421] 实施例49
[1422]
[1423] N-[(1S)-1-({4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1424] 实施例49-1
[1425] 4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1426] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.38g，6.63mmol)添加到60％氢化钠(232mg，6.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(5.5ml)，在室温下搅拌30分钟。进一步地，在0℃下，添加2，3，5-三氟吡啶(750mg，5.52mmol)，并在室温下搅拌2小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(654mg，收率38％)，无色的油，和4-[(2，
3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，收率58％)，无色的油。
[1427] 4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1428] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.80(1H，d，J ＝ 2.8Hz)，7.22-7.17(1H，m)，5.26-5.20(1H，m)，3.81-3.75(2H，m)，3.33-3.27(2H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.47(9H，s).
[1429] MS(ESI，m/z)：215(M-Boc+H)+.
[1430] 4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1431] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.63(1H，t，J ＝ 2.4Hz)，7.12-7.07(1H，m)，4.52-4.46(1H，m)，3.73-3.67(2H，m)，3.41-3.34(2H，m)，1.97-1.90(2H，m)，1.84-1.76(2H，m)，1.47(9H，s).
[1432] MS(ESI，m/z)：215(M-Boc+H)+.
[1433] 实施例49-2
[1434] [(1S)-1-({4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1435] 类似于实施例29-2，由4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(654mg，2.08mmol)获得[(1S)-1-({4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(803mg，收率86％)，无色的无定形物质。
[1436] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.80(1H，t，J ＝ 3.2Hz)，7.24-7.19(1H，m)，5.37-5.28(2H，m)，4.53-4.48(1H，m)，3.97-3.45(4H，m)，2.10-1.78(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.98-0.88(6H，m).
[1437] MS(ESI，m/z)：414(M+H)+.
[1438] 实施例49-3
[1439] (2S)-1-{4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1440] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(803mg，1.94mmol)获得(2S)-1-{4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(673mg，收率90％)，无色的无定形物质。
[1441] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.88(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.57-7.51(1H，m)，5.42-5.34(1H，m)，4.35(1H，d，J＝5.2Hz)，4.08-3.45(4H，m)，2.25-1.75(5H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz).
[1442] MS(ESI，m/z)：314(M+H)+.
[1443] 实施例49-4
[1444] N-[(1S)-1-({4-[(3，5-二氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1445] 类似 于实施 例29-4，由(2S)-1-{4-[(3，5-二 氟吡 啶-2-基)氧基 ]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.520mmol)获得期望的标题化合物(148mg，收率59％)，黄色固体。
[1446] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.58(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.00(1H，brs)，7.81(1H，dd，J＝7.0Hz，2.0Hz)，7.62-7.19(4H，m)，5.40-5.33(1H，m)，5.11-5.08(1H，m)，
4.04-3.66(4H，m)，2.35-1.88(5H，m)，1.14-1.10(6H，m).
[1447] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1640，1470，1440.
[1448] MS(ESI，m/z)：486(M+H)+，508(M+Na)+.
[1449] HRMS(ESI，m/z)：486.1979(C24H26F2N5O4的计算值：486.1953).
[1450] C24H25F2N5O4的分析计算值：C，59.38；H，5.19；N，14.43；F，7.83.实测值：C，59.56；H，5.15；N，14.41；F，8.09.
[1451] 实施例50
[1452]
[1453] N-[(1S)-1-({4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1454] 实施例50-1
[1455] [(1S)-1-({4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1456] 类似于实施例29-2，由4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(893mg，2.84mmol)获得[(1S)-1-({4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.13g，收率89％)，无色的无定形物质。
[1457] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.66-7.64(1H，m)，7.10(1H，td，J ＝ 8.0Hz，2.8Hz)，5.33-5.29(1H，m)，4.63-4.46(2H，m)，3.90-3.48(4H，m)，2.06-1.82(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz).
[1458] MS(ESI，m/z)：314(M-Boc+H)+.
[1459] 实施例50-2
[1460] (2S)-1-{4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1461] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g，2.73mmol)获得(2S)-1-{4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(968mg，收率92％)，无色的无定形物质。
[1462] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.65-7.59(2H，m)，4.82-4.74(1H，m)，4.35(1H，d，J＝ 4.0Hz)，4.04-3.59(3H，m)，3.53-3.47(1H，m)，2.24-2.16(1H，m)，2.12-1.99(2H，m)，1.90-1.75(2H，m)，1.11(3H，d，J＝5.6Hz)，1.02(3H，d，J＝5.6Hz).
[1463] MS(ESI，m/z)：314(M+H)+.
[1464] 实施例50-3
[1465] N-[(1S)-1-({4-[(2，3-二氟吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1466] 类似 于实施 例29-4，由(2S)-1-{4-[(2，3-二 氟吡 啶-5-基)氧基 ]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.520mmol)获得期望的标题化合物(196mg，收率78％)，黄色固体。
[1467] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.55(1H，brs)，10.17(1H，brs)，8.00(1H，dd，J ＝ 12.6Hz，6.6Hz)，7.66-7.39(4H，m)，7.16-7.11(1H，m)，5.07(1H，q，J ＝ 5.7Hz)，4.67-4.60(1H，m)，4.12-3.63(4H，m)，2.36-1.93(5H，m)，1.15-1.09(6H，m).[1468] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1525，1460.
[1469] MS(ESI，m/z)：486(M+H)+，508(M+Na)+.
[1470] HRMS(ESI，m/z)：486.1944(C24H26F2N5O4的计算值：486.1953).
[1471] C24H25F2N5O4的分析计算值：C，59.38；H，5.19；N，14.43；F，7.83.实测值：C，59.29；H，5.11；N，14.42；F，7.58.
[1472] 实施例51
[1473]
[1474] N-{(1S)-1-[(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1475] 实施例51-1
[1476] 6-氯-N，N-二甲基烟酰胺
[1477] 在0℃下，将2M-N，N-二甲胺的四氢呋喃溶液(14.2ml，28.4mmol)添加到6-氯烟酰氯(1.00g，5.68mmol)的二氯甲烷溶液(17ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用二氯甲烷稀释，随后顺次地用水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到6-氯-N，N-二甲基烟酰胺(1.02g，收率97％)，淡红色油。
[1478] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.47(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.75(1H，dd，J ＝ 8.2Hz，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，3.13(3H，s)，3.03(3H，s).
[1479] MS(ESI，m/z)：185(M+H)+.
[1480] 实施例51-2
[1481] 4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1482] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.38g，6.63mmol)添加到60％氢化钠(232mg，6.08mmol)，的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(3.0ml)，在室温下搅拌30分钟。进一步地，在0℃下，添加6-氯-N，N-二甲基烟酰胺(1.02g，5.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.5ml)，在室温下搅拌3小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用水和盐水洗涤萃取物，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.63g，收率84％)，无色的油。
[1483] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.26-8.25(1H，m)，7.70-7.67(1H，m)，6.73(1H，d，J＝ 8.6Hz)，5.29-5.22(1H，m)，3.80-3.76(2H，m)，3.32-3.26(2H，m)，3.13-3.03(6H，m)，2.01-1.96(2H，m)，1.74-1.60(2H，m)，1.47(9H，s).
[1484] MS(ESI，m/z)：350(M+H)+.
[1485] 实施例51-3
[1486] {(1S)-1-[(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯
[1487] 类似于实施例29-2，由4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.56g，4.46mmol)获得{(1S)-1-[(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.57g，收率78％)，无色的无定形物质。
[1488] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.25-8.25(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，6.74(1H，d，J ＝ 6.6Hz)，5.38-5.32(2H，m)，4.53-4.50(1H，m)，3.99-3.44(4H，m)，3.09(6H，brs)，2.09-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝5.6Hz)，0.89(3H，d，J＝5.2Hz).[1489] MS(ESI，m/z)：349(M-Boc+H)+.
[1490] 实施例51-4
[1491] N，N-二甲基-6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟酰胺二盐酸盐
[1492] 类似于实施例29-3，由{(1S)-1-[(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.57g，3.50mmol)获得N，N-二甲基-6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟酰胺二盐酸盐(1.61g，收率100％)，无色的无定形物质。
[1493] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.39(1H，t，J ＝ 3.2Hz)，8.08(1H，dq，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz)，7.22(1H，t，J＝8.8Hz)，5.42-5.32(1H，m)，4.38(1H，d，J＝4.3Hz)，4.13-3.44(4H，m)，3.09(6H，d，J＝10.9Hz)，2.25-1.81(5H，m)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝
6.6Hz).
[1494] MS(ESI，m/z)：349(M+H)+.
[1495] 实施例51-5
[1496] N-{(1S)-1-[(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1497] 类似于实施例29-4，由N，N-二甲基-6-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]烟酰胺二盐酸盐(200mg，0.470mmol)获得期望的标题化合物(157mg，收率64％)，黄色固体。
[1498] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.73(1H，brs)，10.19(1H，brs)，8.27(1H，s)，8.00(1H，d，J ＝ 7.4Hz)，7.74-7.27(4H，m)，6.79-6.73(1H，m)，5.39(1H，brs)，5.10(1H，t，J ＝7.0Hz)，4.11-3.60(4H，m)，3.10(6H，s)，2.35-1.89(5H，m)，1.14-1.10(6H，m)；
[1499] IR(KBr)cm-1：3470，2960，1690，1635，1600，1475.
[1500] MS(ESI，m/z)：521(M+H)+，543(M+Na)+.
[1501] HRMS(ESI，m/z)：521.2527(C27H33N6O5的计算值：521.2512).
[1502] 实施例52
[1503]
[1504] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1505] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，2-羟基-5-甲基吡啶(400mg，3.66mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸
叔丁酯(2.06g)，含杂质的混合物。该产物按原样用于下一步反应而无进一步提纯。
[1506] 在0℃下，将浓盐酸(1.7ml)添加到所得的混合物(2.06g)的乙醇溶液(3.4ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到水层，随后用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到(2S)-3-甲基-1-{4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺(815mg)。
[1507] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg，0.820mmol)添加到所得的化合物(200mg)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(135mg，0.690mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(102mg，0.760mmol)和N-甲基吗啉(0.226ml，2.06mmol)的二氯甲烷溶液(6.9ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取并且随后顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法和分子筛分离提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(161mg，10％)，黄色固体。
[1508] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.59(1H，brs)，10.05(1H，brs)，8.00(1H，d，J＝ 6.6Hz)，7.95-7.93(1H，m)，7.62-7.36(4H，m)，6.64(1H，dd，J ＝ 12.0Hz，8.4Hz)，5.32-5.27(1H，m)，5.13-5.09(1H，m)，4.05-3.91(2H，m)，3.77-3.63(2H，m)，2.32-1.85(8H，m)，1.10(6H，d，J＝6.6Hz).
[1509] IR(KBr)cm-1：3440，2965，1690，1640，1485.
[1510] MS(ESI，m/z)：464(M+H)+，486(M+Na)+.
[1511] HRMS(ESI，m/z)：464.2319(C25H30N5O4的计算值：464.2298).
[1512] C25H29N5O4·0.5H2O的分析计算值：C，63.54；H，6.40；N，14.82.实测值：C，63.36；H，6.20；N，14.72.
[1513] 实施例53
[1514]
[1515] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1516] 实施例53-1
[1517] 2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑
[1518] 在0℃下，在氮气流下，将氢化钠(纯度55％)(516mg，12.0mmol)添加到2-氯-1H-苯并咪唑(1.52g，10.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8.0ml)，搅拌20分钟。
进一步添加甲基碘(0.750ml，12.0mmol)，在室温下搅拌2小时。将水添加到反应溶液，通过过滤收集所得的固体物质，得到2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(1.51g，收率91％)，白色固体。
[1519] 实施例53-2
[1520] 4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1521] 在0℃下，在氮气流下，将氢化钠(纯度55％)(129mg，3.00mmol)添加到2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(333mg，2.00mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(402mg，
2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取，随后顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(548mg，收率83％)，白色固体。
[1522] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.53(1H，m)，7.17(3H，m)，5.32(1H，m)，3.77(2H，m)，3.56(3H，s)，3.34(2H，m)，2.11(2H，m)，1.84(2H，m)，1.48(9H，s).
[1523] MS(ESI，m/z)：332(M+H)+.
[1524] 实施例53-3
[1525] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1526] 类似于实施例29-2，由4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(548mg，1.66mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(504mg，收率71％)，无色的油。
[1527] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.53(1H，m)，7.17(3H，m)，5.38(1H，m)，5.34(1H，d，J＝9.2Hz)，4.19-3.60(2H，m)，3.57 and 3.56(3H，s)，3.47(2H，m)，2.13(2H，m)，1.92(3H，m)，
1.44(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz).
[1528] MS(ESI，m/z)：431(M+H)+.
[1529] 实施例53-4
[1530] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1531] 类似于实施例1-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(504mg，1.17mmol)得到(2S)-3-甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(222mg，1.17mmol)缩合，得到期望的标题化合物(524mg，收率89％)，浅黄色固体。
[1532] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，s)，9.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，t，J＝6.8Hz)，7.64(1H，dt，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.41-7.32(4H，m)，7.12-7.07(2H，m)，5.31(1H，m)，4.94(1H，q，J＝7.6Hz)，3.96-3.28(4H，m)，3.57 and 3.56(3H，s)，2.30-1.70(5H，m)，0.95(6H，m).
[1533] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1530，1450，1020.
[1534] MS(ESI，m/z)：503(M+H)+.
[1535] HRMS(ESI，m/z)：503.2425(C27H31N6O4的计算值：503.2407).
[1536] 实施例54
[1537]
[1538] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1539] 实施例54-1
[1540] N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺
[1541] 在氮气流下，将碳酸钾(2.61g，18.9mmol)添加到2，5-二氟硝基苯(1.00g，6.29mmol)和盐酸甲胺(509mg，7.54mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)，在120℃下搅拌1.5小时。过滤反应溶液，水被添加到该滤液，随后用乙酸乙酯萃取并顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，40+M)提纯，得到N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺(919mg，收率87％)，橙色固体。
1
[1542] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.94(1H，brs)，7.90(1H，dd，J ＝ 9.4Hz，2.9Hz)，7.31-7.27(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝9.4Hz，4.7Hz)，3.04(3H，d，J＝5.5Hz).[1543] 实施例54-2
[1544] 5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇
[1545] 在氢气气氛下将5％钯碳催化剂(1.15g)添加到N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺(919mg，5.40mmol)的甲醇溶液(30ml)，在室温下搅拌4小时。在反应溶液进行硅藻土过滤后，浓缩滤液并将所得的残余物溶于1，4-二氧杂环己烷溶液(30ml)，添加N，N′-羰二咪唑(1.31g，8.10mmol)，随后加热至回流过夜。将反应溶液冷却至室温，添加水，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇(583mg，收率65％)，无色的无定形物质。
1
[1546] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.86(1H，brs)，7.12-7.06(1H，m)，6.87-6.82(2H，m)，3.42(3H，d，J＝6.3Hz).
+
[1547] MS(EI，m/z)：166(M).
[1548] 实施例54-3
[1549] 4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1550] 在氮气流下，将三氯氧化磷(5.0ml)添加到5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇(225mg，1.35mmol)，随后加热至回流5小时。在减压下，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入源于反应溶液浓缩的残余物，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)，并且在0℃下，添加63％氢化钠(93.0mg，2.44mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(491mg，2.44mmol)，随后在室温下搅拌6小时。在冰冷却下将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，收率20％)，白色固体。
[1551] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dd，J ＝ 9.6Hz，2.0Hz)，7.04(1H，dd，J ＝ 8.0Hz，4.7Hz)，6.89(1H，ddd，J＝10.5Hz，8.0Hz，2.0Hz)，5.32-5.26(1H，m)，3.80-3.78(2H，m)，
3.54(3H，s)，3.36-3.32(2H，m)，2.11-2.09(2H，m)，1.85-1.82(2H，m)，1.48-1.46(9H，m).[1552] MS(FAB，m/z)：350(M+H)+.
[1553] 实施例54-4
[1554] [(1S)-1-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1555] 类似于实施例29-2，由4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.309mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(128mg，收率93％)，无色的无定形物质。
[1556] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.22(1H，dd，J ＝ 9.6Hz，2.0Hz)，7.04(1H，dd，J ＝8.0Hz，4.7Hz)，6.89(1H，ddd，J＝10.5Hz，8.0Hz，2.0Hz)，5.37-5.36(2H，m)，4.52-4.50(1H，m)，4.07-3.76(2H，m)，3.68-3.46(2H，m)，3.55(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，2.24-2.10(2H，m)，
1.96-1.89(3H，m)，1.44-1.40(9H，m)，0.98(3H，t，J＝6.6Hz)，0.91(3H，t，J＝6.6Hz).[1557] MS(FAB，m/z)：406(M+H)+.
[1558] 实施例54-5
[1559] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1560] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.285mmol)获得
(2S)-1-{4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧
代丁-2-胺盐酸盐(119mg)，白色固体。所得的化合物(119mg，0.285mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(81.0mg，0.428mmol)缩合，得到期望的标题化合物(111mg，收率75％)，浅黄色固体。
[1561] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.57(1H，brs)，7.87(1H，t，J ＝ 6.8Hz)，7.64(1H，d，J ＝ 16.4Hz)，7.40-7.33(3H，m)，7.24(1H，dd，J ＝ 9.6Hz，2.0Hz)，6.96(1H，ddd，J＝ 10.5Hz，8.0Hz，2.0Hz)，5.31-5.29(1H，m)，4.96-4.92(1H，m)，
3.94-3.63(4H，m)，3.57(3H，d，J＝9.4Hz)，2.00-1.89(5H，m)，0.96(6H，t，J＝6.6Hz).[1562] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1640，1530，1440，1140.
[1563] MS(ESI，m/z)：521(M+H)+.
[1564] HRMS(ESI，m/z)：521.2320(C27H30FN6O4的计算值：521.2312).
[1565] 实施例55
[1566]
[1567] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1568] 实施例55-1
[1569] 4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1570] 类似于实施例53-2，由3-氯-6-甲氧基哒嗪(578mg，4.00mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(924mg，4.60mmol)获得4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(964mg，收率78％)，白色固体。1
[1571] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.94(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.89(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，5.32(1H，m)，4.04(3H，s)，3.80(2H，m)，3.22(2H，m)，2.10(2H，m)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s).+
[1572] MS(ESI，m/z)：310(M+H).
[1573] 实施例55-2
[1574] [(1S)-1-({4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1575] 类似于实施例29-2，由4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.566mmol)获得[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(157mg，收率68％)，无色的油。1
[1576] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.93(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，6.90(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，2.4Hz)，5.40(1H，m)，5.37(1H，m)，4.50(1H，q，J ＝ 5.6Hz)，4.05(3H，s)，4.05-3.75(2H，m)，3.55-3.35(2H，m)，2.20-2.05(2H，m)，1.95(1H，m)，1.95-1.75(2H，m)，1.44(9H，s)，
0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
+
[1577] MS(ESI，m/z)：409(M+H).
[1578] 实施例55-3
[1579] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1580] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(156mg，0.382mmol)获得(2S)-1-{4-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(72.6mg，0.382mmol)缩合，得到期望的标题化合物(82.7mg，收率45％)，浅黄色固体。1
[1581] H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.52(1H，brs)，7.86(1H，t，J ＝6.8Hz)，7.64(1H，dt，J＝ 8.0Hz，1.6Hz)，7.41-7.36(2H，m)，7.22-7.16(2H，m)，5.31(1H，m)，4.92(1H，q，J＝7.6Hz)，4.08-3.28(4H，m)，3.94(3H，s)，2.13-2.00(2H，m)，2.05(1H，m)，1.79-1.57(2H，m)，0.95(6H，t，J＝6.4Hz).
-1
[1582] IR(KBr)cm ：2960，1685，1640，1670，1420，1270，1015.+
[1583] MS(ESI，m/z)：481(M+H).
[1584] HRMS(ESI，m/z)：481.2206(C24H29N6O5的计算值：481.2199).
[1585] C24H28N6O5·0.5H2O的分析计算值：C，58.89；H，5.97；N，17.17.实测值：C，59.01；H，5.82；N，16.77.
[1586] 实施例56
[1587]
[1588] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1589] 实施例56-1
[1590] 3-氯-6-异丙氧基哒嗪
[1591] 在氮气流下，将2-丙醇(0.770ml，10.0mmol)添加到氢化钠(纯度55％)(218mg，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)，搅拌15分钟。进一步地，添加3，6-二氯哒嗪(745mg，5.00mmol)，在室温下搅拌1小时。反应溶液被倒入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取并且随后顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到3-氯-6-异丙氧基哒嗪(486mg，收率56％)，白色固体。
[1592] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.33(1H，d，J ＝ 7.2Hz)，6.87(1H，d，J ＝ 7.2Hz)，5.18(1H，m)，1.40(6H，d，J＝6.0Hz).
[1593] 实施例56-2
[1594] 4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1595] 类似于实施例53-2，由3-氯-6-异丙氧基哒嗪(486mg，2.86mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，3.92mmol)获得4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(631mg，收率66％)，白色固体。
[1596] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.87(2H，s)，5.41(1H，m)，5.32(1H，m)，3.80(2H，brs)，3.22(2H，m)，2.05(2H，m)，1.75(2H，m)，1.46(9H，s)，1.38(6H，d，J＝6.0Hz).[1597] 实施例56-3
[1598] [(1S)-1-({4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1599] 类似于实施例29-2，由4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(631mg，1.87mmol)获得[(1S)-1-({4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(586mg，收率72％)，无色的无定形物质。
[1600] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.88(2H，s)，6.88-5.44(3H，m)，6.88-5.44(1H，m)，4.10-3.76(2H，m)，3.53-3.37(2H，m)，2.19-1.76(5H，m)，1.44(9H，s)，1.39(6H，d，J ＝
5.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
[1601] MS(ESI，m/z)：437(M+H)+.
[1602] 实施例56-4
[1603] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1604] 类 似 于 实 施 例1-3，由[(1S)-1-({4-[(6- 异 丙 氧 基 哒 嗪-3- 基) 氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(574mg，1.31mmol)获得(2S)-1-{4-[(6-异丙氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧基丁-2-胺盐
酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(249mg，1.31mmol)缩合，得到期望的标题化合物(581mg，收率87％)，浅黄色固体。
[1605] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.51(1H，m)，7.88(1H，m)，7.66(1H，t，J＝3.2Hz)，7.41-7.37(2H，m)，7.19-7.11(2H，m)，5.35-5.26(2H，m)，4.96-4.91(1H，m)，4.08-3.92(2H，m)，3.60-3.21(2H，m)，2.20-2.02(3H，m)，1.80-1.53(2H，m)，1.34(6H，d，J＝6.0Hz)，0.97-0.94(6H，m).
[1606] IR(KBr)cm-1：2970，1690，1645，1630，1440，1270.
[1607] MS(ESI，m/z)：509(M+H)+.
[1608] HRMS(ESI，m/z)：509.2523(C26H33N6O5的计算值：509.2512).
[1609] C26H32N6O5·1/2H2O的分析计算值：C，60.34；H，6.43；N，16.24.实测值：C，60.43；H，6.27；N，16.15.
[1610] 实施例57
[1611]
[1612] N-[(1S)-1-({4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1613] 实施例57-1
[1614] 4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1615] 类似于实施例53-2，由2-氯-5-氟吡啶(393mg，3.00mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(603mg，3.00mmol)获得4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(811mg，收率86％)，白色固体。
[1616] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.07(1H，dd，J ＝ 2.8Hz，0.8Hz)，7.25(1H，d，J＝ 8.2Hz)，7.20(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，2.8Hz)，4.49-4.45(1H，m)，3.73-3.67(2H，m)，3.38-3.32(2H，m)，1.97-1.90(2H，m)，1.79-1.71(2H，m)，1.47(9H，s).
[1617] 实施例57-2
[1618] [(1S)-1-({4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1619] 类似于实施例29-2，由4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(468mg，1.50mmol)获得[(1S)-1-({4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙
基]氨基甲酸叔丁酯(321mg，收率52％)，无色的无定形物质。
[1620] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.08(1H，d，J ＝ 2.8Hz)，7.26(1H，d，J ＝ 9.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8Hz，3.0Hz)，5.33(1H，d，J＝8.2Hz)，4.62-4.53(1H，m)，4.50(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，5.7Hz)，3.86-3.47(4H，m)，2.04-1.78(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J ＝
6.7Hz)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz).
[1621] 实施例57-3
[1622] N-[(1S)-1-({4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1623] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(315mg，0.766mmol)获得(2S)-1-{4-[(2-氯吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(146mg，0.766mmol)缩合，得到期望的标题化合物(298mg，收率80％)，浅黄色固体。
[1624] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.51(1H，brs)，8.19(1H，dd，J ＝5.4Hz，3.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.6Hz，4.9Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62-7.57(1H，m)，7.46(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.41-7.37(2H，m)，4.91(1H，dd，J ＝ 13.8Hz，7.7Hz)，
4.81-4.71(1H，m)，4.04-3.84(2H，m)，3.58-3.20(2H，m)，2.12-1.90(3H，m)，1.76-1.47(2H，m)，0.96(3H，d，J＝3.9Hz)，0.94(3H，d，J＝3.9Hz).
[1625] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1450，1270.
[1626] MS(ESI，m/z)：484(M+H)+.
[1627] HRMS(ESI，m/z)：484.1769(C24H27ClN5O4的计算值：484.1752).
[1628] C24H26ClN5O4的分析计算值：C，59.56；H，5.42；N，14.47.实测值：C，59.60；H，5.42；N，14.38.
[1629] 实施例58
[1630]
[1631] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1632] 实施例58-1
[1633] 4-[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1634] 在室温下，在氮气流下，将碳酸钾(414mg，3.00mmol)添加到4-甲基磺酰氧基哌啶(834mg，3.00mmol)和2-巯基苯并咪唑(450mg，3.00mmol)的乙醇溶液(10ml)，在加热至回流下搅拌16小时。反应溶液被倒入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物被悬浮在乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂中，通过过滤收集所得的沉淀物，得到4-[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(473mg，收率47％)，白色固体。1
[1635] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.19(1H，brs)，7.68(1H，brs)，7.35(1H，brs)，7.22(2H，m)，4.01(1H，m)，3.39(2H，m)，3.06(1H，t，J＝10.8Hz)，2.13(2H，m)，1.70(2H，m)，1.46(9H，s).
[1636] 实施例58-2
[1637] 4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1638] 在0℃下，在氮气流下，将丁基锂(1.58M己烷溶液)(1.08ml，1.70mmol)添加到4-[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(473mg，1.42mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，搅拌15分钟，随后进一步添加甲基碘(0.180ml，2.84mmol)并在室温下搅拌2小时。反应溶液被倒入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(493mg，收率100％)，无色的油。
[1639] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.66(1H，m)，7.26-7.22(3H，m)，4.11(1H，m)，3.95(2H，m)，3.70(3H，s)，3.11(1H，t，J＝10.8Hz)，2.16(2H，m)，1.71(2H，m)，1.46(9H，s).[1640] 实施例58-3
[1641] [(1S)-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1642] 类似于实施例29-2，由4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(493mg，1.42mmol)获得[(1S)-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(361mg，收率57％)，无色的无定形物质。
[1643] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.67(1H，m)，7.24(3H，m)，5.34(1H，d，J ＝ 7.2Hz)，4.48(1H，dd，J＝7.2Hz，3.2Hz)，4.39-4.29(1H，m)，4.20(1H，m)，3.93(1H，t，J＝12.0Hz)，
3.70 and 3.69(3H，s)，3.43-3.33(1H，m)，3.19-3.08(1H，m)，2.34-2.20(2H，m)，1.92(1H，m)，1.81-1.68(2H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，t，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).[1644] MS(ESI，m/z)：447(M+H)+.
[1645] 实施例58-4
[1646] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1647] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(361mg，0.809mmol)获得(2S)-3-甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(154mg，0.809mmol)缩合，得到期望的标题化合物(331mg，收率79％)，浅黄色固体。
[1648] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.85(1H，brs)，9.50(1H，t，J ＝ 9.6Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.4Hz，1.4Hz)，7.63(1H，t，J＝17.0Hz)，7.57(1H，d，J＝16.2Hz)，7.50(1H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.24-7.15(2H，m)，4.91(1H，dd，J＝13.3Hz，7.8Hz)，4.33-4.06(3H，m)，
3.70(3H，d，J＝7.8Hz)，3.49-3.38(1H，m)，3.12-2.99(1H，m)，2.29-2.15(2H，m)，2.06(1H，m)，1.85-1.53(2H，m)，0.96-0.93(6H，m).
[1649] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1630，1530，1450，1275.
[1650] MS(ESI，m/z)：519(M+H)+.
[1651] HRMS(ESI，m/z)：519.2178(C27H31N6O3S的计算值：519.2178).
[1652] C27H30N6O3S的分析计算值：C，62.53；H，5.83；N，16.20.实测值：C，62.39；H，5.79；N，16.09.
[1653] 实施例59
[1654]
[1655] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1656] 实施例59-1
[1657] 4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1658] 类似于实施例58-1，由4-甲基磺酰氧基哌啶(834mg，3.00mmol)和2-巯基5-甲氧基苯并噻唑(592mg，3.00mmol)获得4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(922mg，收率81％)，无色的油。
[1659] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.61(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.39(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，4.06(1H，m)，3.95(2H，m)，3.88(3H，s)，3.12(2H，t，J＝
10.8Hz)，2.20-2.10(2H，m)，1.76-1.70(2H，m)，1.47(9H，s).
[1660] 实施例59-2
[1661] N-[(1S)-1-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1662] 类似于实施例29-2，由4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(921mg，2.42mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(873mg，收率98％)，无色的无定形物质。
[1663] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.61(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.39(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.97(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz)，5.38(1H，t，J ＝ 7.2Hz)，4.49(1H，m)，4.39-4.29(1H，m)，4.20(1H，m)，3.88(3H，s)，3.41-3.14(3H，m)，2.40-2.20(2H，m)，1.95(1H，m)，
1.88-1.68(2H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，t，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).[1664] MS(ESI，m/z)：448(M+H)+.
[1665] 实施例59-3
[1666] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1667] 类似于 实施例 1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-甲氧 基苯 并噻唑-2-基 )硫基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(873mg，1.95mmol)获得
(2S)-1-{4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺
盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(380mg，2.00mmol)缩合，得到期望的标题化合物(883mg，收率82％)，浅黄色固体。
[1668] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.83(1H，s)，9.50(1H，brs)，7.88(1H，dd，J＝ 8.8Hz，5.3Hz)，7.86(1H，t，J ＝ 7.5Hz)，7.64(1H，t，J ＝ 7.5Hz)，7.45(1H，brs)，7.39-7.36(2H，m)，7.04-6.98(1H，m)，4.89(1H，dd，J ＝ 18.6Hz，8.3Hz)，4.31-4.07(3H，m)，3.83(3H，s)，3.49-3.39(1H，m)，3.13-3.01(1H，m)，2.31-2.18(2H，m)，2.06(1H，m)，
1.85-1.56(2H，m)，0.97-0.94(6H，m).
[1669] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1450，1430，1275.
[1670] MS(ESI，m/z)：552(M+H)+.
[1671] HRMS(ESI，m/z)：574.1609(C27H29N5NaO4S2的计算值：574.1559).
[1672] C27H29N5O4S2·0.5H2O的分析计算值，C：57.84，H：5.39，N：12.49；实测值：C，57.69；H，5.13；N，12.46.
[1673] 实施例60
[1674]
[1675] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1676] 实施例60-1
[1677] 1-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]乙酮
[1678] 在室温下，在氮气流下，将溴化苄(1.03g，6.00mmol)添加到1-(4-氟-2-羟苯基)乙酮(770mg，5.00mmol)和碳酸钾(860mg，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)，在70℃下搅拌1.5小时。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到1-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]乙酮(1.20g，收率98％)，白色固体。
[1679] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83(1H，dd，J ＝ 8.0Hz，7.2Hz)，7.44-7.39(5H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.15(2H，s)，2.58(3H，s).
[1680] 实施例60-2
[1681] 乙酸2-(苄氧基)-4-氟苯基酯
[1682] 在室温下，在氮气流下，将间氯过苯甲酸(2.54g，14.7mmol)添加到1-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]乙酮(1.20g，4.91mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，在加热至回流下搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温，滤出固体物质，然后添加硫代硫酸钠水溶液，随后搅拌15分钟。分离溶液，所得的有机层顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到乙酸2-(苄氧基)-4-氟苯基酯(1.19g，收率93％)，无色的油。
[1683] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40-7.34(5H，m)，7.01(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝10.0Hz，3.0Hz)，6.66(1H，dt，J＝12.1Hz，4.2Hz)，5.07(2H，s)，2.27(3H，s).
[1684] 实施例60-3
[1685] 2-(苄氧基)-4-氟苯酚
[1686] 在室温下，在氮气流下，将甲醇钠(494mg，9.14mmol)添加到乙酸2-(苄氧基)-4-氟苯基酯(1.19g，4.57mmol)的甲醇溶液(20ml)，搅拌1.5小时。浓缩反应溶液，随后倒入2N氢氯酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取物顺序地用水和饱和盐水洗涤。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后源于浓缩的残余物通过硅胶色谱法提纯，得到2-(苄氧基)-4-氟苯酚(900mg，收率90％)，无色的油。
[1687] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.34(5H，m)，6.87(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.7Hz)，6.69(1H，dd，J＝10.0Hz，3.0Hz)，6.60(1H，dt，J＝12.1Hz，4.2Hz)，5.41(1H，s)，5.08(2H，s).
[1688] 实施例60-4
[1689] [(1S)-1-{[4-(2-苄氧基4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1690] 类似于实施例1-2，由[(1S)-1-{(4-羟基哌啶-1-基)羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.12mmol)和2-(苄氧基)-4-氟苯酚(900mg，4.12mmol)获得[(1S)-1-{[4-(2-苄氧基4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.18g)，无色的油的混合物。
[1691] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40-7.34(5H，m)，6.90(1H，m)，6.70(1H，m)，6.60(1H，m)，5.36(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，5.41(1H，s)，5.07(2H，s)，4.48(1H，m)，4.38(1H，m)，4.10-3.40(4H，m)，1.93-1.81(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz).
[1692] MS(ESI，m/z)：501(M+H)+.
[1693] 实施例60-5
[1694] [(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1695] 将10％钯碳催化剂(120mg)添加到[(1S)-1-{[4-(2-苄氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.18g，2.36mmol)，在氢气流下在室温下搅拌2小时。反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩滤液并将所得的残余物通过硅胶色谱法提纯，得到[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(478mg，收率49％)，无色的无定形物质。
[1696] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.81(1H，dd，J ＝ 9.0Hz，5.1Hz)，6.71(1H，dd，J ＝9.2Hz，2.9Hz)，6.58-6.53(1H，m)，5.75(1H，d，J ＝ 4.3Hz)，5.33(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，
4.52-4.42(2H，m)，4.10-3.75(2H，m)，3.58-3.31(2H，m)，2.11-1.72(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.97(3H，t，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.7Hz).
[1697] MS(ESI，m/z)：411(M+H)+.
[1698] 实施例60-6
[1699] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1700] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(478mg，1.16mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟-2-羟基苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐，白色固体。所得的化合物与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(220mg，1.16mmol)缩合，得到期望的标题化合物(411mg，收率73％)，浅黄色固体。
[1701] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，s)，9.50(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，9.46(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝ 7.8Hz，4.3Hz)，7.65(1H，t，J＝ 7.6Hz)，7.39(2H，t，J＝ 6.5Hz)，7.04-7.00(1H，m)，6.82(1H，dt，J ＝ 10.0Hz，3.2Hz)，6.57-6.52(1H，m)，4.92(1H，t，J＝ 7.0Hz)，4.48-4.47(1H，m)，4.00-3.86(2H，m)，3.54-3.25(2H，m)，2.09-1.52(5H，m)，
0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz).
[1702] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1525，1505，1230.
[1703] MS(ESI，m/z)：483(M+H)+.
[1704] HRMS(ESI，m/z)：505.1882(C25H27FN4NaO5的计算值：505.1863).
[1705] C25H27FN4O5·H2O的分析计算值：C，59.99；H，5.84；N，11.19.实测值：C，60.23；H，5.57；N，11.00.
[1706] 实施例61
[1707]
[1708] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1709] 实施例61-1
[1710] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1711] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(2.44g，10.0mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(2.17g，10.0mmol)获得[(1S)-1-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.88g，收率96％)，无色的无定形物质。
[1712] 实施例61-2
[1713] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1714] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.88g，9.55mmol)获得(4-氟苯基)(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(3.17g，收率97％)，无色的无定形物质。所得的化合物(200mg，0.580mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(110mg，0.580mmol)缩合，得到期望的标题化合物(143mg，收率51％)，浅黄色固体。
[1715] 1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：12.90 and 10.21(1H，brs)，8.05-7.97(2H，m)，7.61(1H，d，J ＝ 6.8Hz)，7.58(1H，m)，7.37(1H，brs)，7.21-7.13(2H，m)，5.14-5.07(1H，m)，4.68and 4.59(1H，m)，4.34(1H，d，J＝11.7Hz)，3.60-3.35(2H，m)，3.10-2.96(1H，m)，
3.10-2.96(1H，m)，2.38-2.29(1H，m)，2.11-0.96(5H，m)，1.12-1.09(6H，m).[1716] IR(ATR)cm-1：1680，1630，1595，1525，1505，1475.
[1717] MS(ESI，m/z)：479(M+H)+.
[1718] C26H27FN4O4·0.5H2O的分析计算值：C，64.05；H，5.79；N，11.49.实测值：C，64.20；H，5.58；N，11.34.
[1719] 实施例62
[1720]
[1721] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1722] 实施例62-1
[1723] [(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1724] 类似于实施例2-1，由4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐(913mg，3.24mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(704mg，3.24mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.41g，收率98％)，无色的油。
[1725] 1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：7.55(2H，d，J ＝ 8.5Hz)，6.97(2H，d，J ＝ 8.5Hz)，5.33(1H，d，J＝8.8Hz)，4.68-4.60(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝8.1Hz，6.4Hz)，3.90-3.49(4H，m)，2.04-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz).[1726] IR(ATR)cm-1：2965，1705，1635，1615，1515，1440，1320，1250.
[1727] MS(ESI，m/z)：445(M+H)+.
[1728] 实施例62-2
[1729] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1730] 类似于实施例2-2，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.41g，3.16mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧
代-1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐(1.14g，收率95％)，无定形物质。所得的化合物(220mg，0.580mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(110mg，0.580mmol)缩合，得到期望的标题化合物(132mg，收率45％)，白色固体。
[1731] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.57 and 10.15(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝4.6Hz)，7.65-7.53(4H，m)，7.37(1H，brs)，6.99(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，5.07(1H，t，J ＝ 7.3Hz)，
4.72-4.65(1H，m)，4.03-3.62(5H，m)，2.36-2.10(2H，m)，2.02-1.80(3H，m)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz).
[1732] IR(ATR)cm-1：1685，1630，1610，1515，1445，1320，1250.
[1733] MS(ESI，m/z)：517(M+H)+.
[1734] C26H27F3N4O4的分析计算值：C，60.46；H，5.27；N，10.85.实测值：C，60.23；H，5.23；N，10.82.
[1735] 实施例63
[1736]
[1737] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1738] 实施例63-1
[1739] [(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1740] 在室温下，在氮气流下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.930ml，1.83mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.66mmol)，4-氟-2-甲氧基苯酚(260mg，1.83mmol)和三苯膦(480mg，1.83mmol)的甲苯溶液(15ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep 2XY)提纯，得到[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，收率74％)，无色的无定形物质。
[1741] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.89 and 6.87(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.65(1H，m)，6.66 and 6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58 and 6.57(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.36(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，4.50(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，5.4Hz)，3.92-3.78(5H，m)，3.63-3.39(2H，m)，
1.98-1.75(5H，m)，1.44 and 1.43(9H，s)，0.97(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，0.89(3H，dd，J ＝
6.4Hz).
[1742] MS(ESI，m/z)：425(M+H)+.
[1743] 实施例63-2
[1744] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1745] 在氮气流下，将浓盐酸(5.0ml)添加到[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.940mmol)的乙醇溶液(10ml)，并使混合物在室温下反应过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(340mg)，无色的无定形物质。
[1746] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(270mg，1.41mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(150mg，1.13mmol)和N-甲基吗啉(0.410ml，3.77mmol)添加到所得的化合物(340mg，0.940mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(180mg，0.940mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep 2XY)提纯，源于浓缩的残余物被悬浮在二乙醚中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(459mg，收率98％)，浅黄色固体。
[1747] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.55(1H，brs)，7.89(1H，d，J ＝8.3Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.43-7.37(2H，m)，7.11-7.06(1H，m)，6.98-6.93(1H，m)，
6.78-6.73(1H，m)，4.93(1H，q，J＝7.8Hz)，4.51-4.43(1H，m)，3.99-3.87(2H，m)，3.81(3H，d，J＝6.8Hz)，3.58-3.45(2H，m)，2.11-1.84(3H，m)，1.75-1.49(2H，m)，0.98(3H，d，J＝
6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz).
[1748] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1500，1450，1215，1190，1150，1030.[1749] MS(ESI，m/z)：497(M+H)+.
[1750] C26H29FN4O5·1/4H2O的分析计算值：C，62.33；H，5.93；N，11.18；F，3.79.实测值：C，62.07；H，6.02；N，11.04；F，3.68.
[1751] 实施例64
[1752]
[1753] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1754] 实施例64-1
[1755] [(1S)-1-({4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1756] 在0℃下，在氮气流下，将63％氢化钠(278mg，7.32mmol)添加到2-氯-5-氟嘧啶(452mg，3.66mmol)和N-{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)，并在室温下搅拌过夜。在冰冷却下将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(568mg，收率43％)，无色的油。
[1757] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.36(2H，s)，5.41(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，5.26-5.16(1H，m)，4.53-4.47(1H，m)，4.06-3.78(2H，m)，3.74-3.45(2H，m)，2.02-1.92(5H，m)，1.50-1.39(9H，m)，0.98(3H，t，J＝6.8Hz)，0.86(3H，t，J＝6.8Hz).
[1758] MS(FAB，m/z)：397(M+H)+.
[1759] 实施例64-2
[1760] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1761] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(194mg，0.489mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(163mg)，白色固体。所得的化合物(163mg，0.489mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(139mg，0.734mmol)缩合，得到期望的标题化合物(90.0mg，收率39％)，浅黄色固体。
[1762] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.80(1H，brs)，9.46(1H，brs)，8.68(1H，d，J ＝3.1Hz)，8.60(1H，d，J ＝ 3.1Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.62(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，
7.37-7.35(2H，m)，4.92-4.85(2H，m)，3.95-3.90(2H，m)，3.55-3.19(2H，m)，2.07-1.55(5H，m)，0.94-0.92(6H，m).
[1763] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1530，1430，1275.
[1764] MS(FAB，m/z)：469(M+H)+.
[1765] HRMS(ESI，m/z)：469.2001(C23H26FN6O4的计算值：469.1999).
[1766] 实施例65
[1767]
[1768] N-[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1769] 实施例65-1
[1770] [(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1771] 类似于实施例64-1，由5-溴-2-氯嘧啶(1.42g，7.32mmol)和{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.66mmol)获得N-[(1S)-1-({4-(5-溴嘧啶-2-基)氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.74g，收率57％)，白色固体。
1
[1772] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.53(2H，s)，5.36-5.35(1H，m)，5.27-5.18(1H，m)，4.51-4.49(1H，m)，4.02-3.68(3H，m)，3.59-3.44(1H，m)，2.10-1.82(5H，m)，1.44(9H，brs)，
0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
+
[1773] MS(FAB，m/z)：457(M+H).
[1774] 实施例65-2
[1775] N-[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1776] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.74g，3.80mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-溴嘧
啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(1.50g)，白色固体。所得的化合物(200mg，0.508mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(145mg，0.762mmol)缩合，得到期望的标题化合物(136mg，收率51％)，浅黄色固体。
[1777] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.55(1H，brs)，8.77(2H，d，J ＝3.9Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.63(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.38-7.36(2H，m)，5.19(1H，brs)，4.91(1H，q，J ＝ 7.8Hz)，4.04-3.91(2H，m)，3.59-3.22(2H，m)，2.06-2.01(3H，m)，
1.78-1.57(2H，m)，0.96-0.95(6H，m).
[1778] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1540，1425，1320.
[1779] MS(ESI，m/z)：529(M+H)+.
[1780] HRMS(ESI，m/z)：529.1197(C23H26BrN6O4的计算值：529.1198).
[1781] 实施例66
[1782]
[1783] 5-氟-2-[(1-{N-[(3-羟基喹喔啉-2-基)羰基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
[1784] 实施例66-1
[1785] 4-[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1786] 类似于实施例23-1，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.45mmol)和5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.40g，8.20mmol)获得4-[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g，收率91％)，无色的油。
[1787] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52-7.49(1H，m)，7.17-7.12(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝ 9.4Hz，4.3Hz)，4.52-4.48(1H，m)，3.90(3H，s)，3.66-3.60(2H，m)，3.48-3.42(2H，m)，1.91-1.78(4H，m)，1.49-1.43(9H，m).
[1788] MS(FAB，m/z)：354(M+H)+.
[1789] 实施例66-2
[1790] 2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苯甲酸甲酯
[1791] 类似于实施例23-2，由4-[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g，6.76mmol)获得5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(1.87g，收率95％)，白色固体。所得的化合物(1.87g，6.45mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.54g，
7.10mmol)缩合，得到2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苯甲酸甲酯(2.62g，收率90％)，无色的无定形物质。
[1792] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.53(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，4.3Hz)，7.18-7.16(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝9.0Hz，4.3Hz)，5.36-5.34(1H，m)，4.62-4.60(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝
9.0Hz，5.5Hz)，3.97(3H，s)，3.89-3.54(4H，m)，1.97-1.83(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
[1793] MS(FAB，m/z)：453(M+H)+.
[1794] 实施例66-3
[1795] 5-氟-2-[(1-{N-[(3-羟基喹喔啉-2-基)羰基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
[1796] 类似于实施例23-3，由2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苯甲酸甲酯(1.86g，5.79mmol)获得5-氟-2-[(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(1.72g)，白色固体。所得的化合物(1.00g，2.57mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(734mg，3.86mmol)缩合，得到期望的标题化合物(1.09g，收率74％)，浅黄色固体。
[1797] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，s)，9.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，t，J＝8.2Hz)，7.50-7.29(5H，m)，4.92(1H，q，J＝7.4Hz)，4.78(1H，brs)，3.81(3H，s)，3.71-3.69(4H，m)，2.09-1.67(5H，m)，0.97-0.95(6H，m).[1798] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1495，1270，1185.
[1799] MS(FAB，m/z)：525(M+H)+.
[1800] HRMS(ESI，m/z)：525.2127(C27H30FN4O6的计算值：525.2149).
[1801] 实施例67
[1802]
[1803] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯甲酰)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1804] 实施例67-1
[1805] [(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并异 唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯
[1806] 类似于实施例2-1，6-氟-3-(哌啶-4-基)-1，2-苯并异 唑(2.00g，9.08mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(2.17g，9.99mmol)缩合，得到[(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并异 唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(3.70g，收率97％)，无色的无定形物质。
[1807] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.71-7.61(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，5.35(1H，dd，J＝17.8Hz，9.2Hz)，4.67-4.55(2H，m)，4.19-4.09(1H，m)，3.42-3.27(2H，m)，3.02-2.92(1H，m)，2.24-1.82(5H，m)，1.48-1.46(9H，m)，1.00(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).
[1808] MS(FAB，m/z)：420(M+H)+.
[1809] 实施例67-2
[1810] N-[(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并异 唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1811] 类似 于实施 例1-3，由 [(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并 异 唑-3-基 )哌啶 -1-基]羰 基}-2-甲 基 丙 基}氨 基甲 酸 叔 丁酯 (3.70g，8.78mmol)获 得(2S)-1-[4-(6-氟-1，2-苯并异 唑-3-基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(3.20g)，白色固体。所得的化合物(400mg，1.12mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(319mg，
1.68mmol)缩合，得到N-[(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并异 唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺(220mg，收率40％)，浅黄色固体。
[1812] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.50(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，8.07-8.03(1H，m)，7.88-7.61(3H，m)，7.42-7.21(3H，m)，4.95-4.91(1H，m)，4.51(1H，t，J ＝ 12.1Hz)，
4.27(1H，d，J ＝ 12.1Hz)，3.53-3.51(1H，m)，3.41-3.25(1H，m)，3.00-2.93(2H，m)，
2.11-1.75(5H，m)，0.97(6H，t，J＝6.8Hz).
[1813] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1635，1530，1450，1275，1120.
[1814] MS(FAB，m/z)：492(M+H)+.
[1815] HRMS(ESI，m/z)：492.2035(C26H27FN5O4的计算值：492.2047).
[1816] 实施例67-3
[1817] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟-2-羟基苯甲酰)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1818] 将5％钯碳催化剂(50.0mg)添加到N-[(1S)-1-{[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺(150mg，
0.305mmol)的甲醇溶液(3.0ml)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩滤液。所得的残余物溶于四氢呋喃溶液(3.0ml)，添加2N氢氧化钠水溶液(3.0ml)，随后在室温下反应过夜。在冰冷却下，反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取并顺次地用水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到期望的标题化合物(122mg，收率81％)，浅黄色固体。
1
[1819] H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.83(1H，brs)，12.25(1H，d，J＝6.3Hz)，9.48(1H，dd，J＝16.2Hz，8.8Hz)，8.11-8.07(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.8Hz，4.0Hz)，7.65(1H，t，J＝ 7.8Hz)，7.40-7.38(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，4.93-4.92(1H，m)，4.49-4.46(1H，m)，4.22-4.20(1H，m)，3.81-3.79(1H，m)，3.33-3.30(1H，m)，2.83(1H，m)，2.05-1.88(3H，m)，
1.67-1.40(2H，m)，0.96(6H，t，J＝6.8Hz).
-1
[1820] IR(KBr)cm ：2965，1685，1635，1530，1200.+
[1821] MS(ESI，m/z)：517(M+Na).
[1822] HRMS(ESI，m/z)：517.1827(C26H27FN4NaO5的计算值：517.1863).
[1823] 实施例68
[1824]
[1825] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1826] 实施例68-1
[1827] 4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1828] 类似于实施例1-2，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.45mmol)和叔丁基2-溴-4-氟苯酚(1.57g，8.20mmol)获得4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(2.45g，收率88％)，无色的油。
[1829] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.31-7.27(1H，m)，6.99-6.93(1H，m)，6.91-6.86(1H，m)，4.47-4.43(1H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.47-3.44(2H，m)，1.91-1.78(4H，m)，1.47-1.43(9H，m).
[1830] MS(FAB，m/z)：374(M+H)+.
[1831] 实施例68-2
[1832] 4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1833] 在室温下，在氮气流下，顺序地将叔丁醇钠(77.0mg，0.801mmol)，2，2′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1，1′-联萘(200mg，0.320mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(61.0mg，0.107mmol)添加到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(910mg，3.67mmol)和吗啉(0.0700ml，0.801mmol)的甲苯溶液(5ml)，随后加热至回流10小时。反应溶液被倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，收率76％)，黄色油状物质。
[1834] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.83-6.80(1H，m)，6.63-6.61(2H，m)，4.47-4.42(1H，m)，3.84(4H，t，J＝4.7Hz)，3.73-3.67(2H，m)，3.35-3.31(2H，m)，3.08(4H，t，J＝4.7Hz)，1.91-1.84(2H，m)，1.77-1.69(2H，m)，1.51-1.43(9H，m).
[1835] MS(FAB，m/z)：381(M+H)+.
[1836] 实施例68-3
[1837] [(1S)-1-{[4-(4-氟-2-吗啉-4-基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1838] 类似于实施例23-2，由4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.405mmol)获得4-{5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}吗啉盐酸盐(128mg，收率100％)，白色固体。所得的化合物(128mg，0.405mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(132mg，0.607mmol)缩合，得到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(199mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[1839] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.85-6.81(1H，m)，6.66-6.62(2H，m)，5.35(1H，t，J＝4.5Hz)，4.53-4.51(2H，m)，3.85-3.43(4H，m)，3.84(4H，t，J ＝ 4.7Hz)，3.08(4H，t，J ＝
4.7Hz)，1.99-1.76(5H，m)，1.43-1.41(9H，m)，1.00(3H，t，J ＝ 6.8Hz)，0.90(3H，t，J ＝
6.8Hz).
[1840] MS(FAB，m/z)：480(M+H)+.
[1841] 实施例68-4
[1842] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1843] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.405mmol)获得(2S)-1-{4-[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(223mg)，白色固体。所得的化合物(223mg，0.405mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(116mg，0.608mmol)缩合，得到期望的标题化合物(133mg，收率57％)，浅黄色固体。
[1844] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.81(1H，s)，9.51(1H，d，J ＝ 7.4Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 7.4Hz)，7.64-7.63(1H，m)，7.39-7.37(2H，m)，7.05-7.02(1H，m)，6.75-6.73(2H，m)，4.91(1H，dd，J＝14.5Hz，4.5Hz)，4.60(1H，brs)，3.85-3.57(8H，m)，3.01(4H，t，J＝4.7Hz)，2.07-1.59(5H，m)，0.97-0.93(6H，m).
[1845] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1630，1495，1215，1120.
[1846] MS(FAB，m/z)：552(M+H)+.
[1847] HRMS(ESI，m/z)：552.2600(C29H35FN5O5的计算值：552.2622).
[1848] 实施例69
[1849]
[1850] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1851] 实施例69-1
[1852] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1853] 在0℃下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.600mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(81.0mg，0.600mmol)和N-甲基吗啉(0.440ml，2.00mmol)添加到4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(116mg，0.500mmol)和N-(叔丁氧羰基)-(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(117mg，0.500mmol)的二氯甲烷溶液(2.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶色谱法提纯，得到[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(89.0mg，收率44％)，无色的无定形物质。
[1854] 主 要：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.00-6.96(2H，m)，6.86-6.85(2H，m)，5.50(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，4.72(1H，s)，4.50-4.48(1H，m)，4.45(1H，s)，3.81-3.79(2H，m)，3.66-3.64(2H，m)，1.99-1.84(4H，m)，1.44(9H，s)，1.25(6H，s).
[1855] 次 要：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.00-6.96(2H，m)，6.86-6.85(2H，m)，5.52(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，4.79(1H，s)，4.45-4.43(1H，m)，4.43(1H，s)，3.96-3.94(2H，m)，3.82-3.79(2H，m)，1.99-1.84(4H，m)，1.44(9H，s)，1.21(6H，s).
[1856] MS(FAB，m/z)：410(M+H)+.
[1857] 实施例69-2
[1858] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1859] 将水(0.5ml)和浓盐酸(0.5ml)添加到[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(86.0mg，0.210mmol)的1，4-二氧杂环己烷溶液(2.0ml)，使混合物在室温下反应过夜。反应溶液被浓缩，得到(3S)-3-氨基-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇盐酸盐，无色的油。该产物按原样用于下一步反应而无提纯。
[1860] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48.0mg，0.250mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(34.0mg，0.250mmol)和N-甲基吗啉(0.0930ml，0.840mmol)添加到所得的化合物和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(40.0mg，0.210mmol)的二氯甲烷溶液(4.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，所得的残余物通过硅胶色谱法提纯，所得的残余物被悬浮在二乙醚中，然后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(62.0mg，收率62％)，浅黄色固体。
[1861] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，s)，9.74(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.8Hz，1.6Hz)，7.41-7.38(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，7.04-7.01(2H，m)，5.11(1H，m)，4.93(1H，s)，
4.62-4.58(1H，m)，4.02-3.93(2H，m)，3.57-3.53(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，2.01-1.98(1H，m)，1.93-1.89(1H，m)，1.70-1.68(1H，m)，1.53-1.49(1H，m)，1.24(3H，s)，1.17(3H，s).[1862] IR(KBr)cm-1：2975，1685，1625，1505，1205.
[1863] HRMS(ESI，m/z)：483.2050(C25H28FN4O5的计算值：483.2043).
[1864] C24H27FN4O5·0.2H2O的分析计算值：C，61.77；H，5.68；N，11.53；F，3.91.实测值：C，61.73；H，5.51；N，11.59；F，4.14.
[1865] 实施例70
[1866]
[1867] 乙酸5-氟-2-[(1-{N-[(3-羟基喹喔啉-2-基)羰基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]苄酯
[1868] 实施例70-1
[1869] 乙酸2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苄酯
[1870] 在0℃下，在氮气流下，将二异丁基氢化铝(0.990M，13.6ml，13.5mmol)的甲苯溶液缓慢地滴加到4-(4-氟-2-甲氧基羰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.59g，4.50mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，顺序地添加罗谢尔(Rochelle)盐水溶液和乙酸乙酯，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应溶液，然后顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后源于浓缩的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到
4-(4-氟-2-羟基甲基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.13g，收率77％)，无色的油。
[1871] 在氮气流下，将乙酸酐(0.304ml，3.24mmol)添加到所得的化合物(350mg，1.08mmol)的吡啶溶液(5ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到4-(2-乙酸基甲基-4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(396mg)，无色的油。
[1872] 类似于实施例23-2，由所得的化合物(396mg，1.08mmol)获得乙酸5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]苄酯盐酸盐(328mg)，白色固体。所得的化合物(328mg，1.08mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(352mg，1.62mmol)缩合，得到乙酸2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苄酯(475mg，收率94％)，无色的无定形物质。
[1873] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.08(1H，dd，J ＝ 9.0Hz，2.9Hz)，6.99-6.96(1H，m)，6.82(1H，dd，J ＝9.0Hz，4.3Hz)，5.35(1H，d，J ＝9.0Hz)，5.14(2H，d，J ＝8.6Hz)，4.58-4.48(2H，m)，3.88-3.48(4H，m)，2.11(3H，s)，1.99-1.81(5H，m)，1.47-1.44(9H，m)，
0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
[1874] MS(FAB，m/z)：467(M+H)+.
[1875] 实施例70-2
[1876] 乙酸5-氟-2-[(1-{N-[(3-羟基喹喔啉-2-基)羰基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]苄酯
[1877] 类似于实施例23-3，由乙酸2-({1-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰]哌啶-4-基}氧)-5-氟苄酯(475mg，1.02mmol)获得乙酸5-氟-2-[(1-缬氨酰哌啶-4-基)氧基]苄酯盐酸盐(410mg)，白色固体。所得的化合物(230mg，0.571mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(163mg，0.856mmol)缩合，得到期望的标题化合物(240mg，收率78％)，浅黄色固体。
[1878] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.57(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.86-7.85(1H，m)，7.64-7.62(1H，m)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.15(3H，m)，5.07(2H，d，J＝8.6Hz)，
4.91(1H，m)，4.71(1H，brs)，4.10(1H，brs)，3.70-3.54(4H，m)，2.08-1.60(8H，m)，0.95(6H，t，J＝5.9Hz).
[1879] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1495，1225，1030.
[1880] MS(ESI，m/z)：539(M+H)+，561(M+Na)+.
[1881] HRMS(ESI，m/z)：561.2138(C28H31FN4NaO6的计算值：561.2125).
[1882] 实施例71
[1883]
[1884] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(羟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1885] 将2N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到5-氟-2-[(1-{N-[(3-羟基喹喔啉-2-基)羰基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯(120mg，0.223mmol)的四氢呋喃溶液(3.0ml)，并在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，萃取物顺序地用水和盐水洗涤。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到期望的标题化合物(84.0mg，收率76％)，浅黄色固体。
[1886] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，s)，9.52(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.87(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.64(1H，m)，7.39-7.37(2H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.07-6.98(2H，m)，5.19-5.18(1H，m)，4.92(1H，dd，J ＝ 14.7Hz，6.5Hz)，4.64(1H，brs)，4.53-4.51(2H，m)，
3.85-3.37(4H，m)，2.10-1.58(5H，m)，0.95(6H，t，J＝5.9Hz).
[1887] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1635，1490，1195，1045.
[1888] MS(ESI，m/z)：497(M+H)+
[1889] HRMS(ESI，m/z)：519.2026(C26H29FN4NaO5的计算值：519.2019).
[1890] 实施例72
[1891]
[1892] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1893] 实施例72-1
[1894] 4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1895] 类似于实施例23-1，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(740mg，3.68mmol)和5-氟-8-羟基喹啉(600mg，3.68mmol)获得4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，收率90％)，无色的油。
[1896] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.99(1H，dd，J ＝ 4.2Hz，1.5Hz)，8.40(1H，dd，J ＝8.3Hz，1.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8Hz，4.2Hz)，7.12(1H，t，J＝8.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.3Hz，4.9Hz)，4.72-4.67(1H，m)，3.95(2H，brs)，3.22-3.17(2H，m)，2.09-2.05(2H，m)，
1.94-1.91(2H，m)，1.47-1.45(9H，m).
[1897] MS(FAB，m/z)：347(M+H)+.
[1898] 实施例72-2
[1899] [(1S)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1900] 类似于实施例23-2，由4-[(5-氟-喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，3.29mmol)获得5-氟-8-[(哌啶-4-基)氧基]喹啉盐酸盐(1.02g)，白色固体。
所得的化合物(720mg，2.26mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(588mg，2.71mmol)缩合，得到[(1S)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲
酸叔丁酯(772mg，收率77％)，无色的无定形物质。
[1901] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.99(1H，dd，J ＝ 4.2Hz，1.5Hz)，8.42(1H，dd，J ＝8.4Hz，1.5Hz)，7.51(1H，dd，J ＝ 8.4Hz，4.2Hz)，7.17-7.06(2H，m)，5.38-5.36(1H，m)，
4.82-4.80(1H，m)，4.55-4.52(1H，m)，4.15-4.09(1H，m)，4.02-3.94(1H，m)，3.56-3.42(2H，m)，2.18-1.93(5H，m)，1.45-1.45(9H，m)，0.99(3H，t，J＝6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz).[1902] MS(FAB，m/z)：445(M+H)+.
[1903] 实施例72-3
[1904] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1905] 类似于实施例23-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(772mg，1.73mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(725mg)，白色固体。
所得的化合物(200mg，0.478mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(136mg，0.717mmol)缩合，得到期望的标题化合物(160mg，收率65％)，浅黄色固体。
[1906] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.81(1H，brs)，9.66(1H，brs)，8.98(1H，dd，J＝ 4.2Hz，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J ＝ 8.4Hz，1.5Hz)，7.85(1H，dd，J ＝ 8.4Hz，4.2Hz)，7.66-7.63(2H，m)，7.38-7.36(4H，m)，4.95-4.91(2H，m)，4.03-4.01(2H，m)，3.59-3.33(2H，m)，2.09-1.68(5H，m)，0.97(6H，t，J＝7.0Hz).
[1907] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1630，1530，1475，1255，1090.
[1908] MS(ESI，m/z)：518(M+H)+.
[1909] HRMS(ESI，m/z)：518.2191(C28H28FN5O4的计算值：518.2203).
[1910] 实施例73
[1911]
[1912] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1913] 实施例73-1
[1914] 4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1915] 在氮气流下，顺序地将碳酸钾(775mg，5.61mmol)和四(三苯膦)钯(108mg，0.0935mmol)添加到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.935mmol)和
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(233mg，1.12mmol)的
1，2-二甲氧基乙烷-水(5.0ml，4∶4，v/v)混合溶液，在加热至回流下搅拌过夜。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，收率72％)，无色的油。
[1916] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83(1H，d，J ＝15.2Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 11.3Hz)，7.20-7.16(1H，m)，6.91-6.83(2H，m)，4.45-4.43(1H，m)，3.95(3H，s)，3.74-3.72(2H，m)，
3.28-3.21(2H，m)，1.94-1.88(2H，m)，1.74-1.69(2H，m)，1.47-1.46(9H，m).[1917] MS(FAB，m/z)：376(M+H)+.
[1918] 实施例73-2
[1919] [(1S)-1-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1920] 类似于实施例23-2，由4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯获得4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶盐酸盐
(210mg，收率100％)，白色固体。所得的化合物(210mg，0.674mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(176mg，0.809mmol)缩合，得到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(158mg，收率
49％)，无色的油。
[1921] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83(1H，d，J ＝15.2Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 11.3Hz)，7.20-7.15(1H，m)，6.91-6.84(2H，m)，5.33(1H，t，J＝8.6Hz)，4.53-4.47(2H，m)，3.95(3H，s)，3.79-3.60(2H，m)，3.47-3.40(2H，m)，2.05-1.80(5H，m)，1.45-1.42(9H，m)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
[1922] MS(FAB，m/z)：475(M+H)+.
[1923] 实施例73-3
[1924] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1925] 类似于实施例23-3，由[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.333mmol)获得(2S)-1-{4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代
丁-2-胺盐酸盐(137mg)，白色固体。所得的化合物(70.0mg，0.170mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(49.0mg，0.256mmol)缩合，得到期望的标题化合物(92.0mg，收率99％)，浅黄色固体。
[1926] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.80(1H，brs)，9.54(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，8.13(1H，d，J＝ 5.9Hz)，7.93(1H，d，J＝ 5.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝ 16.0Hz，7.6Hz)，7.63(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.44(1H，dd，J ＝ 10.0Hz，2.9Hz)，7.39-7.37(2H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.01-6.97(1H，m)，4.94-4.91(1H，m)，4.71-4.68(1H，m)，4.02-3.87(2H，m)，3.86(3H，d，J＝12.9Hz)，3.53-3.16(2H，m)，2.18-1.54(5H，m)，1.05-0.85(6H，m).
[1927] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1640，1530，1495，1450，1210.
[1928] MS(ESI，m/z)：569(M+Na)+.
[1929] HRMS(ESI，m/z)：569.2304(C29H31FN6NaO4的计算值：569.2288).
[1930] 实施例74
[1931]
[1932] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-6-氟-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1933] 实施例74-1
[1934] 6-氟-3-羟基喹喔啉-2-甲酸乙酯
[1935] 在氮气流下，将4-氟-2-硝基苯胺(672mg，4.31mmol)和酮基丙二酸二乙酯(500mg，2.87mmol)溶于乙醇(30ml)，在室温下搅拌1.5小时。随后，添加氯化锡(II)二水合物(1.62g，7.18mmol)，进一步搅拌过夜。在减压下将反应溶液浓缩至5.0mL，倒入2N氢氯酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取，顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到6-氟-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-甲酸乙酯(105mg，收率16％)，浅黄色固体。
[1936] 在室温下，在氮气流下，将2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(66.0mg，0.290mmol)添加到所得的化合物(59.0mg，0.248mmol)的二氯甲烷溶液(3.0ml)，在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，萃取物顺序地用水和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到6-氟-3-羟基喹喔啉-2-甲酸乙酯(52.0mg，收率90％)，白色固体。
[1937] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.43(2H，m)，4.57(2H，q，J＝7.0Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz).
[1938] MS(FAB，m/z)：237(M+H)+.
[1939] 实施例74-2
[1940] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-6-氟-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1941] 在氮气流下，将氢氧化锂一水合物(32.0mg，0.773mmol)添加到6-氟-3-羟基喹喔啉-2-甲酸乙酯(73.0mg，0.309mmol)的水溶液(2.0ml)，使混合物在室温下反应2.5小时。在冰冷却下，反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，通过过滤收集沉淀固体，随后干燥，得到6-氟-3-羟基-2-喹喔啉甲酸(52.0mg，收率81％)，浅黄色固体。
[1942] 在室温下，在氮气流下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(72.0mg，0.375mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(51.0mg，0.375mmol)添加到所得的化合物(52.0mg，0.250mmol)和(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺(74.0mg，0.250mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯后，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(90.0mg，收率74％)，浅黄色固体。
[1943] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.46(1H，brs)，7.72(1H，t，J ＝ 7.2Hz)，7.57-7.55(1H，m)，7.40(1H，dd，J ＝ 9.3Hz，4.6Hz)，7.13-7.11(2H，m)，7.04-7.00(2H，m)，4.90(1H，dd，J＝13.2Hz，7.3Hz)，4.60-4.59(1H，m)，3.93-3.90(2H，m)，
3.49-3.31(2H，m)，2.09-1.91(3H，m)，1.66-1.55(2H，m)，0.94(6H，t，J＝6.8Hz).[1944] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1640，1505，1245，1205.
[1945] MS(ESI，m/z)：507(M+Na)+.
[1946] HRMS(ESI，m/z)：507.1804(C25H26F2N4NaO4的计算值：507.1819).
[1947] 实施例75
[1948]
[1949] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1950] 实施例75-1
[1951] 2-[(1-{N-[(苄氧基羰基)氨基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯
[1952] 类似于实施例23-2，由4-[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.40mmol)获得5-氟-2-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(985mg，收率100％)，白色固体。所得的化合物(985mg，3.40mmol)与N-(苄氧基羰基)-L-缬氨酸(1.02g，4.07mmol)缩合，得到2-[(1-{N-[(苄氧基羰基)氨基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯(1.49g，收率90％)，无色的无定形物质。1
[1953] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.53(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，3.0Hz)，7.35-7.32(5H，m)，7.19-7.14(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝8.6Hz，4.3Hz)，5.62(1H，t，J＝8.0Hz)，5.10-5.09(2H，m)，4.62-4.55(2H，m)，4.01-3.98(1H，m)，3.88(3H，s)，3.88-3.53(3H，m)，1.93-1.89(5H，m)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
+
[1954] MS(FAB，m/z)：487(M+H).
[1955] 实施例75-2
[1956] {(1S)-1-[(4-{2-[(2-乙酰基肼基)羰基]-4-氟苯氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸苄酯
[1957] 将2N氢氧化钠水溶液(30ml)添加到2-[(1-{N-[(苄氧基羰基)氨基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯(1.23g，2.53mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)，使混合物在室温下反应过夜。在冰冷却下，反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到2-[(1-{N-[(苄氧基羰基)氨基]-L-缬氨酰}哌啶-4-基)氧基]-5-氟苯甲酸(840mg)。
[1958] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(512mg，2.67mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(361mg，2.67mmol)添加到所得的化合物(840mg，
1.78mmol)和乙酰肼(198mg，2.67mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)，在室温下搅拌过夜。
反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到{(1S)-1-[(4-{2-[(2-乙酰基肼基)羰基]-4-氟苯氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸苄酯(854mg，收率91％)，无色的无定形物质。
[1959] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.82-10.74(1H，m)，9.33-9.23(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.6Hz，3.0Hz)，7.35-7.33(5H，m)，7.21-7.18(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝8.6Hz，4.3Hz)，5.67(1H，m)，5.11-5.10(2H，m)，4.73-4.70(1H，m)，4.58-4.56(1H，m)，4.11-3.95(2H，m)，
3.55-3.46(2H，m)，2.12(3H，d，J＝7.4Hz)，1.97-1.79(5H，m)，1.01(3H，t，J＝6.6Hz)，
0.91(3H，t，J＝6.6Hz).
[1960] 实施例75-3
[1961] [(1S)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苄酯
[1962] 在氮气流下，将对甲苯磺酰氯(420mg，0.874mmol)和三乙胺(0.244ml，1.75mmol)添加到{(1S)-1-[(4-{2-[(2-乙酰基肼基)羰基]-4-氟苯氧基}哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸苄酯(420mg，0.795mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苄酯(227mg，收率56％)，无色的无定形物质。
[1963] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.69-7.63(1H，m)，7.36-7.31(5H，m)，7.19-7.16(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.6Hz，4.3Hz)，5.60(1H，d，J＝8.6Hz)，5.09(2H，s)，4.72-4.67(1H，m)，4.56(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，5.7Hz)，4.07-3.49(4H，m)，2.60(3H，s)，1.97-1.91(5H，m)，0.99(3H，t，J＝6.6Hz)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz).
[1964] 实施例75-4
[1965] N-[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1966] 将5％钯碳催化剂(193mg)添加到[(1S)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苄酯(464mg，
0.909mmol)的甲醇溶液(10ml)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩滤液，得到(2S)-1-{4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺(334mg，收率98％)，白色晶体。
[1967] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.657mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(89.0mg，0.657mmol)添加到所得的化合物(165mg，0.438mmol)和3-羟基喹喔啉-2-甲酸(125mg，0.657mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被倒入2N氢氯酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，源于浓缩的残余物被悬浮在二氯甲烷-二甲醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(217mg，收率90％)，浅黄色固体。
[1968] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.50(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.86(1H，t，J＝7.0Hz)，7.65-7.63(2H，m)，7.49-7.36(4H，m)，4.94-4.85(2H，m)，3.71-3.61(4H，m)，2.55(3H，d，J＝12.9Hz)，1.96-1.84(5H，m)，0.97-0.93(6H，m).
[1969] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1640，1540，1480，1265.
[1970] MS(ESI，m/z)：571(M+Na)+.
[1971] HRMS(ESI，m/z)：571.2075(C28H29FN6NaO5的计算值：571.2081).
[1972] 实施例76
[1973]
[1974] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1975] 实施例76-1
[1976] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1977] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到[(1S)-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，5-羟基-2-甲基吡啶(404mg，3.66mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，并且搅拌4天。在减压下浓缩反应溶液，所得的残余物用乙酸乙酯稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，然后所得的有机层用1N盐酸萃取。使用5N氢氧化钠水溶液使水层变碱性，随后用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(980mg，收率72％)，无色的无定形物质。
[1978] 1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，s)，7.14-7.07(2H，m)，5.34(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，4.56-4.48(2H，m)，3.82-3.46(4H，m)，2.50(3H，s)，1.99-1.80(5H，m)，1.44(9H，s)，
0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).
[1979] MS(ESI，m/z)：392(M+H)+.
[1980] 实施例76-2
[1981] (2S)-3-甲基-1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[1982] 类似于实施例29-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(980mg，2.50mmol)获得(2S)-3-甲
基-1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(907mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[1983] 1H-NMR(CD3OD)δ：8.52(1H，s)，8.21-8.18(1H，m)，7.85(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，4.96(1H，s)，4.38(1H，d，J＝4.3Hz)，4.12-3.43(4H，m)，2.71(3H，s)，2.24-2.03(3H，m)，
1.93-1.74(2H，m)，1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz).
[1984] MS(ESI，m/z)：292(M+H)+.
[1985] 实施例76-3
[1986] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[1987] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.549mmol)获得期望的标题化合物(228mg，收率90％)，黄色固体。
[1988] 1H-NMR(CDCl3)δ：12.73(1H，br s)，10.04(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝ 8.8Hz，2.9Hz)，8.00(1H，t，J＝7.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.4Hz)，7.55(1H，br s)，7.41-7.37(1H，m)，7.17-7.13(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.6Hz，4.7Hz)，5.10-5.05(1H，m)，4.63-4.57(1H，m)，4.03-3.68(4H，m)，2.51(3H，d，J＝2.3Hz)，2.40-1.87(5H，m)，1.14-1.09(6H，m).[1989] IR(KBr)cm-1：3440，2960，1685，1635，1525.
[1990] MS(ESI，m/z)：464(M+H)+.
[1991] HRMS(ESI，m/z)：464.2316(C25H30N5O4的计算值：464.2298).
[1992] C25H29N5O4·1/2H2O的分析计算值：C，63.54；H，6.40；N，14.82.实测值：C，63.76；H，6.13；N，14.80.
[1993] 实施例77
[1994]
[1995] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[1996] 实施例77-1
[1997] [(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[1998] 类似于实施例1-2，由[(1S)-1-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-甲基丙基]氨基甲 酸 叔丁 酯(1.00g，3.33mmol)和3-氯 -5-羟基 吡 啶(474mg，3.66mmol)获得[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔
丁酯(253mg，收率18％)，无色的无定形物质。
[1999] 1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(2H，s)，7.24-7.22(1H，m)，5.34-5.32(1H，m)，4.64-4.48(2H，m)，3.87-3.53(4H，m)，2.05-1.86(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J ＝
6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz).
[2000] MS(ESI，m/z)：412(M+H)+.
[2001] 实施例77-2
[2002] (2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2003] 类似于实施例29-3，由[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，0.614mmol)获得(2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(236mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2004] 1H-NMR(CD3OD)δ：8.56-8.51(2H，m)，8.21-8.19(1H，m)，4.97(1H，s)，4.38(1H，s)，4.10-3.45(4H，m)，2.23-1.77(5H，m)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz).[2005] MS(ESI，m/z)：312(M+H)+.
[2006] 实施例77-3
[2007] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2008] 类似于实施例29-4，由(2S)-1-{4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(236mg，0.613mmol)获得期望的标题化合物(189mg，收率64％)，黄色固体。
[2009] 1H-NMR(CDCl3)δ：12.35(1H，br s)，10.18(1H，br s)，8.25-8.22(2H，m)，8.04-8.00(1H，m)，7.64-7.22(4H，m)，5.10-5.05(1H，m)，4.68-4.62(1H，m)，4.03-3.66(4H，m)，2.35-1.88(5H，m)，1.14-1.09(6H，m).
[2010] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1640，1520，1420.
[2011] MS(ESI，m/z)：484(M+H)+.
[2012] HRMS(ESI，m/z)：506.1579(C24H26ClN5NaO4的计算值：506.1571).
[2013] C24H26ClN5O4的分析计算值：C，59.56；H，5.42；N，14.47；Cl，7.33.实测值：C，59.63；H，5.32；N，14.51；Cl，7.64.
[2014] 实施例78
[2015]
[2016] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2017] 实施例78-1
[2018] 4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2019] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g，5.78mmol)添加到60％氢化钠(404mg，10.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(4.8ml)，在室温下搅拌30分钟。进一步地，在0℃下，添加4-氯-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(1.00g，4.82mmol)，在室温下搅拌5小时。将水添加到反应溶液，使用1N盐酸使其变酸性，随后用乙酸乙酯洗涤。使用1N氢氧化钠水溶液使水层变碱性，随后用乙酸乙酯萃取，然后萃取物用水和饱和盐水洗涤。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，随后浓缩，得到4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(884mg，收率53％)，无色的油。
[2020] 1H-NMR(CDCl3)δ：8.70(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.7Hz)，6.90(1H，d，J＝4.7Hz)，4.79-4.76(1H，m)，3.65-3.60(2H，m)，3.50-3.46(2H，m)，1.92-1.87(4H，m)，1.47(9H，s).[2021] MS(ESI，m/z)：347(M+H)+.
[2022] 实施例78-2
[2023] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2024] 类似于实施例29-2，由4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(884mg，2.55mmol)获得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(610mg，收率54％)，无色的无定形物质。
[2025] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.72(1H，s)，8.64(1H，d，J ＝ 4.7Hz)，6.90(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(1H，d，J＝7.4Hz)，4.89-4.84(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝7.2Hz，4.5Hz)，4.22-3.98(1H，m)，3.76-3.29(3H，m)，2.02-1.91(5H，m)，1.44(9H，s)，0.99-0.88(6H，m).[2026] MS(ESI，m/z)：446(M+H)+.
[2027] 实施例78-3
[2028] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐
[2029] 类似于实施例29-3，由{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(610mg，1.37mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(583mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2030] 1H-NMR(CD3OD)δ：9.10(1H，s)，8.95(1H，d，J＝7.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝10.2Hz，7.0Hz)，5.46-5.37(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5.5Hz)，4.07-3.52(4H，m)，2.24-1.90(5H，m)，
1.14-1.02(6H，m).
[2031] MS(ESI，m/z)：346(M+H)+.
[2032] 实施例78-4
[2033] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2034] 类似于实施例29-4，由(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.478mmol)获得期望的标题化合物(152mg，收率61％)，无色固体。
[2035] 1H-NMR(CDCl3)δ：12.21(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.74-8.64(2H，m)，8.06-8.00(1H，m)，7.63-7.22(3H，m)，6.92(1H，d，J ＝ 5.9Hz)，5.10-5.03(1H，m)，
4.93-4.88(1H，m)，4.41-3.33(4H，m)，2.34-2.01(5H，m)，1.15-1.10(6H，m).[2036] IR(KBr)cm-1：3430，2965，1690，1645，1600.
[2037] MS(ESI，m/z)：518(M+H)+.
[2038] HRMS(ESI，m/z)：540.1825(C25H26F3N5NaO4的计算值：540.1835).
[2039] C25H26F3N5O4的分析 计算值：C，58.02；H，5.06；N，13.53；F，11.01.实测值：C，57.77；H，4.93；N，13.48；F，11.19.
[2040] 实施例79
[2041]
[2042] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2043] 实施例79-1
[2044] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2045] 类似于实施例64-1，由2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.883ml，7.32mmol)和{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.66mmol)获得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙
基}氨基甲酸叔丁酯(2.74g，收率92％)，无色的油。
1
[2046] H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.80(1H，d，J ＝ 4.8Hz)，7.31(1H，d，J ＝ 4.8Hz)，5.41-5.33(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8Hz，6.0Hz)，4.04-3.49(4H，m)，2.16-1.89(5H，m)，
1.47(9H，s)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz).
+
[2047] MS(FAB，m/z)：447(M+H).
[2048] 实施例79-2
[2049] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2050] 类似于实施例1-3，由{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.74g，6.14mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸盐(2.48g)，白色固体。所得的化合物(200mg，0.522mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(136mg，0.784mmol)缩合，得到期望的标题化合物(240mg，收率92％)，浅黄色固体。1
[2051] H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.56(1H，brs)，9.03(1H，t，J ＝ 4.0Hz)，7.89(1H，dd，J ＝ 6.4Hz，3.2Hz)，7.67-7.66(2H，m)，7.42-7.40(2H，m)，5.33-5.32(1H，m)，4.95(1H，q，J ＝ 8.0Hz)，4.05-3.90(2H，m)，3.59-3.40(2H，m)，
2.06-1.74(5H，m)，1.12-0.97(6H，m).
-1
[2052] IR(KBr)cm ：2965，1690，1645，1425，1155.+
[2053] MS(ESI，m/z)：519(M+H).
[2054] HRMS(ESI，m/z)：519.1956(C24H26F3N6O4的计算值：519.1967).
[2055] 实施例80
[2056]
[2057] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2058] 实施例80-1
[2059] 4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2060] 类似于实施例64-1，由5-溴-2-氯嘧啶(2.84g，13.3mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.68g，13.3mmol)获得4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g，收率44％)，白色固体。
[2061] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.48(2H，s)，5.10-5.06(1H，m)，3.76-3.75(2H，m)，3.29-3.23(2H，m)，1.94-1.94(2H，brm)，1.77-1.74(2H，m)，1.42(9H，s).
[2062] MS(EI，m/z)：355(M)+.
[2063] 实施例80-2
[2064] 4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2065] 在氮气流下，顺序地将碳酸钾(1.73g，12.5mmol)和四(三苯膦)钯(242mg，0.0209mmol)添加到4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，2.09mmol)和苯基硼酸(382mg，3.14mmol)，的1，2-二甲氧基乙烷-水混合溶液(5.0ml，4∶1，v/v)，在加热至回流下搅拌过夜。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，添加水，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，40+M)提纯，得到4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(584mg，收率
79％)，白色固体。
[2066] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.68(2H，s)，7.45-7.40(5H，m)，5.23-5.18(1H，m)，3.80-3.79(2H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.01-1.99(2H，m)，1.83-1.80(2H，m)，1.41(9H，s).[2067] MS(FAB，m/z)：455(M+H)+.
[2068] 实施例80-3
[2069] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2070] 类似于实施例23-2，由4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg，1.63mmol)获得5-苯基-2-[(哌啶-4-基)氧基]嘧啶盐酸盐(0.476mg)，无色固体。所得的化合物(476mg，1.63mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(532mg，2.45mmol)缩合，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]
氨基甲酸叔丁酯(740mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2071] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.68(2H，s)，7.48-7.40(5H，m)，5.32(2H，s)，4.49(1H，dd，J＝7.2Hz，3.6Hz)，3.76-3.62(4H，m)，2.02-1.89(5H，m)，1.41(9H，s)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz).
[2072] MS(FAB，m/z)：397(M+H)+.
[2073] 实施例80-4
[2074] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2075] 类似于实施例1-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(740mg，1.63mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(5-苯基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐(0.636mg)，白色固体。所得的化合物(200mg，0.512mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(136mg，0.784mmol)缩合，得到期望的标题化合物(130mg，收率48％)，浅黄色固体。
[2076] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.60(1H，brs)，8.97(2H，d，J ＝4.4Hz)，7.90(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.76(2H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.66(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，
7.54(2H，t，J＝7.6Hz)，7.45-7.40(3H，m)，5.34-5.32(1H，br m)，4.96(1H，q，J＝7.6Hz)，
4.11-3.99(2H，m)，3.65-3.28(2H，m)，2.06-1.75(5H，m)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz).
[2077] IR(KBr)cm-1：2960，1685，1635，1525，1440，1370.
[2078] MS(ESI，m/z)：527(M+H)+.
[2079] HRMS(ESI，m/z)：527.2422(C29H31N6O4的计算值：527.2406).
[2080] 实施例81
[2081]
[2082] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2083] 实施例81-1
[2084] [(1S)-1-({4-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2085] 类似于实施例64-1，由2-氯-5-氟嘧啶(452mg，3.66mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.32mmol)获得[(1S)-1-({4-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(575mg，收率42％)，白色固体。
[2086] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.29(2H，s)，5.33(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，4.65-4.60(1H，m)，4.45(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，5.6Hz)，3.75-3.57(4H，m)，1.96-1.88(5H，m)，1.40(9H，s)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz).
[2087] MS(FAB，m/z)：413(M+H)+.
[2088] 实施例81-2
[2089] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2090] 类似于实施例80-2，由[(1S)-1-({4-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，8.92mmol)和苯基硼酸(163mg，1.34mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基哌啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg，收率94％)，白色固体。
[2091] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.47(2H，s)，8.34-8.32(2H，m)，7.47-7.45(3H，m)，5.32(1H，d，J＝9.2Hz)，4.70-4.64(1H，m)，4.48(1H，dd，J＝9.2Hz，5.6Hz)，3.89-3.47(4H，m)，2.09-1.87(5H，m)，1.43(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz).[2092] MS(FAB，m/z)：455(M+H)+.
[2093] 实施例81-3
[2094] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2095] 类似于实施例1-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基哌啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg，0.653mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(2-苯基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐(255mg)，白色固体。
[2096] 在氮气流下，所得的化合物(127mg，0.325mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(93.0mg，0.487mmol)缩合，得到期望的标题化合物(80.0mg，收率47％)，浅黄色固体。
[2097] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.86(1H，brs)，9.66(1H，brs)，8.75(2H，d，J ＝5.6Hz)，8.34(2H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.88(1H，t，J ＝ 6.8Hz)，7.66(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，
7.53-7.52(3H，m)，7.41-7.39(2H，m)，4.96-4.93(2H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.63-3.27(2H，m)，2.11-2.07(3H，m)，1.79-1.63(2H，m)，0.99-0.98(6H，m).
[2098] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1645，1525，1435，1270.
[2099] MS(ESI，m/z)：527(M+H)+.
[2100] HRMS(ESI，m/z)：527.2406(C29H31N6O4的计算值：527.2406).
[2101] 实施例82
[2102]
[2103] N-[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2104] 实施例82-1
[2105] 3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2106] 在0℃下，在氮气流下，将甲基碘(2.75ml，44.2mmol)和63％氢化钠(2.29g，60.2mmol)添加到4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，20.1mmol)的四氢呋喃溶液(80ml)，在60℃下搅拌5小时。在冰冷却下将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，Si，40+M)提纯，得到
3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.17g，收率48％)，白色固体。
[2107] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：3.76-3.74(2H，brm)，3.47-3.45(2H，brm)，2.52(2H，t，J＝6.4Hz)，1.53(9H，s)，1.14(6H，s).
[2108] MS(FAB，m/z)：228(M+H)+.
[2109] 实施例82-2
[2110] 4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2111] 在0℃下，在氮气流下，将硼氢化钠(433mg，11.5mmol)添加到3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.17g，9.55mmol)的甲醇溶液(50ml)，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到4-羟基-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.19g)，无色的油。
[2112] 类似于实施例64-1，由所得的化合物(1.25g，5.45mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(1.58g，8.18mmol)获得4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.41g，收率67％)，白色固体。
[2113] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.54(2H，s)，4.90(1H，dd，J＝7.6Hz，4.0Hz)，3.78(1H，brs)，3.56(1H，brs)，3.36-3.31(1H，m)，3.05(1H，d，J＝13.6Hz)，1.98(1H，brs)，1.78(1H，brs)，1.49(9H，s)，1.07(3H，s)，1.03(3H，s).
[2114] MS(FAB，m/z)：411(M+H)+.
[2115] 实施例82-3
[2116] [(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2117] 类似于实施例23-2，由4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.777mmol)获得5-溴-2-[(3，3-二甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶盐酸盐(0.251mg)，白色固体。所得的化合物(251mg，0.777mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(253mg，1.16mmol)缩合，得到[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(322mg，收率85％)，无色的无定形物质。
[2118] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.49(2H，s)，5.31-5.23(1H，m)，4.90-4.85(1H，m)，4.51-4.45(1H，m)，4.09-4.05(1H，m)，3.54-3.21(3H，m)，2.09-1.74(3H，m)，1.40(9H，s)，
1.05-0.85(12H，m)；
[2119] MS(FAB，m/z)：485(M+H)+.
[2120] 实施例82-4
[2121] N-[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2122] 类似于实施例1-3，由[(1S)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(322mg，0.663mmol)获得
(2S)-1-{4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-3，3-二甲基哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(280mg)，白色固体。所得的化合物(140mg，0.332mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(95.0mg，0.497mmol)缩合，得到期望的标题化合物(70.0mg，收率38％)，浅黄色固体。
[2123] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.80(1H，brs)，9.50(1H，brs)，8.72(2H，s)，7.83-7.82(1H，m)，7.60(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.35-7.34(2H，m)，4.92-4.88(2H，m)，
3.73-3.01(4H，m)，2.07-1.99(3H，m)，0.95-0.90(12H，m).
[2124] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1640，1540，1425，1325.
[2125] MS(ESI，m/z)：579(M+Na)+.
[2126] HRMS(ESI，m/z)：579.1329(C25H29BrN6NaO4的计算值：579.1331).
[2127] 实施例83
[2128]
[2129] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2130] 实施例83-1
[2131] 4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2132] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，5.00mmol)添加到60％氢化钠(229mg，6.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(5.0ml)，在室温下搅拌30分钟。进一步地，在0℃下，添加3，5-二氟吡啶(645mg，5.50mmol)，搅拌16.5小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.48g，收率99％)，无色的油。
[2133] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.16-8.11(2H，m)，6.96(1H，dt，J ＝ 10.2，2.3Hz)，4.52-4.47(1H，m)，3.73-3.67(2H，m)，3.39-3.33(2H，m)，1.99-1.73(4H，m)，1.47(9H，s).[2134] MS(ESI，m/z)：297(M+H)+.
[2135] 实施例83-2
[2136] [(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2137] 在0℃下，将浓盐酸(5.0ml)添加到4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.48g，4.99mmol)的乙醇溶液(10ml)，在室温下搅拌16小时。反应溶液被浓缩，得到3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐。该产物按原样用于下一步反应而无提纯。
[2138] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.44g，7.49mmol)添加到所得的化合物，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.09g，4.99mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(810mg，5.99mmol)和N-甲基吗啉(2.75ml，25.0mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，顺次地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.89g，收率96％)，无色的无定形物质。
[2139] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.16(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.3Hz)，6.96(1H，dt，J＝10.2，2.3Hz)，5.34-5.30(1H，m)，4.64-4.55(1H，m)，4.51-4.47(1H，m)，3.87-3.48(4H，m)，
2.04-1.81(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz).[2140] MS(ESI，m/z)：396(M+H)+
[2141] 实施例83-3
[2142] (2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2143] 在0℃下，将浓盐酸(4.8ml)添加到[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.89g，4.78mmol)的乙醇溶液(9.6ml)，在室温下搅拌2天。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(1.85g，收率100％)，无色的无定形物质。
[2144] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.65-8.63(2H，m)，8.34(1H，dt，J ＝ 10.3，2.2Hz)，5.06-4.94(1H，m)，4.40(1H，d，J ＝ 5.1Hz)，4.13-3.45(4H，m)，2.23-1.80(5H，m)，
1.13-1.02(6H，m).
[2145] MS(ESI，m/z)：296(M+H)+.
[2146] 实施例83-4
[2147] N-[(1S)-1-({4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2148] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(156mg，0.815mmol)添加到(2S)-1-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.543mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(106mg，0.543mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(88.1mg，0.652mmol)和N-甲基吗啉(0.299ml，2.72mmol)的二氯甲烷溶液(5.4ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(160mg，收率63％)，黄色固体。
[2149] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.56(1H，brs)，10.12(1H，brs)，8.20-7.99(3H，m)，7.66-7.31(3H，m)，7.02-6.96(1H，m)，5.10-5.05(1H，m)，4.70-4.61(1H，m)，4.03-3.67(4H，m)，2.39-1.89(5H，m)，1.15-1.10(6H，m).
[2150] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1530，1430.
[2151] MS(ESI，m/z)：468(M+H)+.
[2152] HRMS(ESI，m/z)：490.1857(C24H26FN5NaO4的计算值：490.1867).
[2153] C24H26FN5O4的分析计算值：C，61.66；H，5.61；N，14.98；F，4.06.实测值：C，61.44；H，5.71；N，14.87；F，4.21.
[2154] 实施例84
[2155]
[2156] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2157] 实施例84-1
[2158] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2159] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-5-醇(597mg，3.33mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在相同的温度下搅拌2天。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.11g，收率75％)，无色的无定形物质。
[2160] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.39(1H，s)，7.63(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.30(1H，dd，J ＝ 8.6Hz，2.7Hz)，5.31(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，4.74-4.66(1H，m)，4.51-4.48(1H，m)，3.86-3.54(4H，m)，2.06-1.84(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz).
[2161] MS(ESI，m/z)：346(M+H)+.
[2162] 实施例84-2
[2163] (2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐
[2164] 在0℃下，将浓盐酸(2.5ml)添加到{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.11g，2.49mmol)的乙醇溶液(5.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(970mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2165] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.39(1H，dd，J ＝ 9.0Hz，2.7Hz)，7.76(1H，d，J ＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，4.35(1H，d，J＝4.7Hz)，4.09-3.46(5H，m)，2.21-1.77(5H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，dd，J＝6.8Hz，1.4Hz).
[2166] MS(ESI，m/z)：346(M+H)+.
[2167] 实施例84-3
[2168] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2169] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(137mg，0.717mmol)添加到(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}
哌啶-1-基)丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.478mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(93.7mg，
0.478mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(77.5mg，0.574mmol)和N-甲基吗啉(0.263ml，
2.39mmol)的二氯甲烷溶液(4.8ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，然后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(145mg，收率59％)，黄色固体。
[2170] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.08(1H，brs)，10.15(1H，brs)，8.41(1H，dd，J ＝10.6Hz，2.7Hz)，8.02(1H，brs)，7.66-7.30(5H，m)，5.09-5.04(1H，m)，4.78-4.70(1H，m)，
4.10-3.64(4H，m)，2.35-1.95(5H，m)，1.14-1.09(6H，m).
[2171] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1640，1530，1340.
[2172] MS(ESI，m/z)：518(M+H)+.
[2173] HRMS(ESI，m/z)：518.2016(C25H27F3N5O4的计算值：518.2015).
[2174] C25H26F3N5O4·0.5H2O的分析计算值：C，57.03；H，5.17；N，13.30；F，10.83.实测值：C，56.82；H，4.98；N，13.03；F，10.89.
[2175] 实施例85
[2176]
[2177] N-[(1S)-1-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2178] 实施例85-1
[2179] 4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2180] 在0℃下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，5.00mmol)添加到60％氢化钠(229mg，6.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(5.0ml)，在室温下搅拌30分钟。在0℃下，将2-氯-5-乙基嘧啶(0.689ml，5.50mmol)添加到反应溶液，进一步搅拌1小时。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，萃取物顺序地用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03g，收率67％)，白色固体。1
[2181] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.33(2H，s)，5.18-5.12(1H，m)，3.83-3.77(2H，m)，3.34-3.27(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，2.02-1.97(2H，m)，1.84-1.76(2H，m)，1.47(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).
+ + +
[2182] MS(ESI，m/z)：308(M+H)，252(M+H-tBu)，208(M+H-BOC).
[2183] 实施例85-2
[2184] [(1S)-1-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2185] 在0℃下，将浓盐酸(3.4ml)添加到4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03g，3.35mmol)的乙醇溶液(6.8ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二盐酸盐。该产物按原样用于下一步反应而无提纯。
[2186] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(964mg，5.03mmol)添加到所得的化合物，N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(728mg，3.35mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(543mg，4.02mmol)和N-甲基吗啉(1.11ml，10.1mmol)的二氯甲烷溶液(34ml)，在室温下搅拌6天。将水添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，收率88％)，无色的无定形物质。
[2187] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.34(2H，s)，5.38-5.35(1H，m)，5.29-5.22(1H，m)，4.53-4.49(1H，m)，4.00-3.44(4H，m)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，2.10-1.84(5H，m)，1.44(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，0.97(3H，dd，J＝6.8Hz，2.2Hz)，0.90-0.88(3H，m).[2188] MS(ESI，m/z)：407(M+H)+.
[2189] 实施例85-3
[2190] (2S)-1-{4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2191] 在0℃下，将浓盐酸(3.0ml)添加到[(1S)-1-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.95mmol)的乙醇溶液(6.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-{4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(1.20g，收率100％)，无色的无定形物质。
[2192] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.75-8.69(2H，m)，5.54-5.47(1H，m)，4.38(1H，d，J＝4.7Hz)，4.07-3.48(4H，m)，2.75-2.69(2H，m)，2.21-1.86(5H，m)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，
1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz).
[2193] MS(ESI，m/z)：307(M+H)+.
[2194] 实施例85-4
[2195] N-[(1S)-1-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2196] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg，0.633mmol)添加到(2S)-1-{4-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.527mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(103mg，0.527mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(85.5mg，0.633mmol)和N-甲基吗啉(0.174ml，2.11mmol)的二氯甲烷溶液(5.3ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，随后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(206mg，收率82％)，黄色固体。
[2197] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.82-12.64(1H，m)，10.19(1H，brs)，8.36(2H，d，J＝6.3Hz)，8.02(1H，t，J＝9.2Hz)，7.62-7.27(3H，m)，5.32-5.07(2H，m)，4.02-3.68(4H，m)，
2.63-2.56(2H，m)，2.34-1.96(5H，m)，1.29-1.24(3H，m)，1.14-1.09(6H，m).[2198] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1525，1435.
[2199] MS(ESI，m/z)：479(M+H)+.
[2200] HRMS(ESI，m/z)：501.2226(C25H30N6ONaO4的计算值：501.2219).
[2201] C25H30N6O4的分析计算值：C，62.75；H，6.32；N，17.56.实测值：C，62.78；H，6.30；N，17.45.
[2202] 实施例86
[2203]
[2204] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2205] 实施例86-1
[2206] [(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2207] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.690ml，1.31mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(329mg，1.09mmol)，6-甲氧基吡啶-3-醇(137mg，1.09mmol)和三苯膦(345mg，1.31mmol)的甲苯溶液(5.0ml)，在室温下搅拌6天。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释，随后顺次地用1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(273mg，收率61％)，无色的无定形物质。
1
[2208] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.84(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.23(1H，dd，J ＝ 9.0，2.7Hz)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz)，5.34(1H，d，J＝9.0Hz)，4.51-4.38(2H，m)，3.90(3H，s)，
3.88-3.42(4H，m)，2.02-1.78(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98-0.88(6H，m).
+
[2209] MS(ESI，m/z)：408(M+H).
[2210] 实施例86-2
[2211] (2S)-1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2212] 在0℃下，将浓盐酸(1.0ml)添加到[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(273mg，0.669mmol)的乙醇溶液(2.0ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(270mg，收率100％)，无色的无定形物质。1
[2213] H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.19-8.13(2H，m)，7.51-7.48(1H，m)，4.82-4.73(1H，m)，4.37(1H，d，J＝5.1Hz)，4.16(3H，s)，4.09-3.43(4H，m)，2.21-1.75(5H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz).
[2214] MS(ESI，m/z)：308(M+H)+.
[2215] 实施例86-3
[2216] 3-羟基-N-[(1S)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2217] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(193mg，1.00mmol)添加到(2S)-1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(255mg，0.669mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(131mg，0.669mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(109mg，0.803mmol)和N-甲基吗啉(0.221ml，2.68mmol)的二氯甲烷溶液(6.7ml)，在室温下搅拌3天。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，随后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(253mg，收率79％)，黄色固体。
[2218] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.54(1H，brs)，10.16(1H，brs)，8.02-7.98(1H，m)，7.86(1H，dd，J ＝ 7.4Hz，2.7Hz)，7.61-7.22(4H，m)，6.71(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.3Hz)，
5.10-5.05(1H，m)，4.49-4.44(1H，m)，3.91-3.74(7H，m)，2.36-1.90(5H，m)，1.26-1.09(6H，m).
[2219] IR(KBr)cm-1：3430，2945，1685，1640，1490.
[2220] MS(ESI，m/z)：480(M+H)+.
[2221] HRMS(ESI，m/z)：502.2078(C25H29N5NaO5的计算值：502.2066).
[2222] C25H29N5O5的分析计算值：C，62.62；H，6.10；N，14.60.实测值：C，62.42；H，6.07；N，14.58.
[2223] 实施例87
[2224]
[2225] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2226] 实施例87-1
[2227] [(1S)-1-({4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2228] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，5-氯-2-羟基嘧啶盐酸盐(612mg，3.66mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在室温下搅拌2天。反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释，然后用
1N氢氧化钠水溶液，水和盐水顺序地洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-1-({4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(517mg，收率38％)，无色的无定形物质。
[2229] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.45(2H，s)，5.36-5.18(2H，m)，4.52-4.48(1H，m)，3.98-3.50(4H，m)，2.10-1.83(5H，m)，1.44(9H，s)，0.97(3H，d，J＝6.3Hz)，0.89(3H，dd，J＝6.6Hz，2.7Hz).
[2230] MS(ESI，m/z)：413(M+H)+.
[2231] 实施例87-2
[2232] (2S)-1-{4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2233] 在0℃下，将浓盐酸(1.3ml)添加到[(1S)-1-({4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(517mg，1.25mmol)的乙醇溶液(2.6ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-1-{4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(456mg，收率94％)，无色的无定形物质。
[2234] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.59(2H，d，J＝1.6Hz)，5.36-5.28(1H，m)，4.35(1H，d，J＝5.1Hz)，4.07-3.46(4H，m)，2.23-1.77(5H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz).
[2235] MS(ESI，m/z)：313(M+H)+.
[2236] 实施例87-3
[2237] N-[(1S)-1-({4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2238] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg，0.778mmol)添加到(2S)-1-{4-[(5-氯嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.519mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(102mg，0.519mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(84.1mg，0.622mmol)和N-甲基吗啉(0.285ml，2.59mmol)的二氯甲烷溶液(5.2ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，然后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(198mg，收率79％)，黄色固体。
[2239] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.52(1H，brs)，10.17(1H，brs)，8.47-8.46(2H，m)，8.05-8.00(1H，m)，7.63-7.26(3H，m)，5.30-5.06(2H，m)，4.08-3.63(4H，m)，2.35-1.91(5H，m)，1.14-1.09(6H，m).
[2240] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1425.
[2241] MS(ESI，m/z)：485(M+H)+.
[2242] HRMS(ESI，m/z)：507.1532(C23H25ClN6NaO4的计算值：507.1524).
[2243] C23H25ClN6O4·0.1H2O的分析计算值：C，56.76；H，5.22；N，17.27；F，7.28.实测值：C，56.56；H，5.07；N，17.20；F，7.65.
[2244] 实施例88
[2245]
[2246] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2247] 实施例88-1
[2248] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2249] 在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.10ml，3.99mmol)的40％甲苯溶液添加到{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.33mmol)，3-甲基吡嗪-2-醇(403mg，3.66mmol)和三苯膦(1.05g，3.99mmol)的甲苯溶液(15ml)，在相同的温度搅拌过夜。在反应溶液被浓缩并且所得的残余物用乙酸乙酯稀释后，顺序地用
1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(933mg，收率71％)，无色的无定形物质。
[2250] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.00(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.90-7.88(1H，m)，5.37-5.30(2H，m)，4.54-4.50(1H，m)，3.93-3.48(4H，m)，2.47(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，
2.11-1.79(5H，m)，1.44(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz).[2251] MS(ESI，m/z)：293(M+H)+.
[2252] 实施例88-2
[2253] (2S)-3-甲基-1-{4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐
[2254] 在0℃下，将浓盐酸(2.4ml)添加到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(933mg，2.38mmol)的乙醇溶液(4.8ml)，在室温下搅拌过夜。反应溶液被浓缩，得到(2S)-3-甲基-1-{4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(920mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2255] 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.49-8.47(1H，m)，8.18-8.16(1H，m)，5.58-5.49(1H，m)，4.39(1H，d，J＝4.7Hz)，4.08-3.53(4H，m)，2.66and 2.63(3H，s)，2.26-1.84(5H，m)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，dd，J＝7.0，1.2Hz).
[2256] MS(ESI，m/z)：293(M+H)+.
[2257] 实施例88-3
[2258] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2259] 在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg，0.821mmol)添加到(2S)-3-甲基-1-{4-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺二盐酸盐(200mg，0.547mmol)，3-羟基喹喔啉-2-甲酸(107mg，0.547mmol)，
1-羟基苯并三唑一水合物(88.8mg，0.657mmol)和N-甲基吗啉(0.301ml，2.74mmol)的二氯甲烷溶液(5.5ml)，在室温下搅拌过夜。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取，并且顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。在有机层被浓缩并且所得的残余物通过硅胶柱色谱法提纯后，所得的残余物被悬浮在乙醇-二乙醚的混合溶剂中，随后通过过滤收集固体物质，得到期望的标题化合物(181mg，收率71％)，黄色固体。
[2260] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.64(1H，brs)，10.17(1H，brs)，8.02-8.00(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝6.3Hz，2.7Hz)，7.63-7.38(3H，m)，5.41-5.34(1H，m)，5.13-5.08(1H，m)，
4.06-3.68(4H，m)，2.51and 2.47(3H，s)，2.36-1.92(5H，m)，1.16-1.11(6H，m).[2261] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1540，1415.
[2262] MS(ESI，m/z)：465(M+H)+.
[2263] HRMS(ESI，m/z)：465.2251(C24H29N6O4的计算值：465.2250).
[2264] C24H28N6O4的分析计算值：C，62.06；H，6.08；N，18.09.实测值：C，61.70；H，6.05；N，17.90.
[2265] 实施例89
[2266]
[2267] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基-N-甲基喹喔啉-2-甲酰胺
[2268] 实施例89-1
[2269] [(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
[2270] 类似于实施例2-1，由4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(300mg，1.29mmol)和N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(300mg，1.29mmol)获得[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(530mg，收率100％)，无色的油。
[2271] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.01-6.95(2H，m)，6.88-6.83(2H，m)，4.62(1H，dd，J＝10.8Hz，4.4Hz)，4.52-4.35(1H，m)，4.08-3.92(1H，m)，3.84-3.75(1H，m)，3.71-3.60(1H，m)，3.55-3.31(1H，m)，2.77and 2.75(3H，d，J＝2.4Hz)，242-231(1H，m)，1.95-1.61(4H，m)，1.48and 1.46(9H，s)，0.91-0.84(6H，m).
[2272] MS(ESI，m/z)：409(M+H)+.
[2273] 实施例89-2
[2274] N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基-N-甲基喹喔啉-2-甲酰胺
[2275] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.29mmol)获得(2S)-1-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N，3-二甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(400mg，100％)，无色的油。所得的化合物(100mg，0.290mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(60.0mg，0.290mmol)缩合，得到N-[(1S)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基-N-甲基喹喔啉-2-甲酰胺(88.0mg，收率63％)，浅黄色固体。
[2276] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.74(1H，brs)，7.81(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.67(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，7.61(1H，d，J ＝ 11.2Hz，7.3Hz)，7.38-7.32(1H，m)，7.15-7.10(2H，m)，7.05-7.02(2H，m)，5.08(1H，d，J ＝ 11.5Hz)，4.65-4.55(1H，m)，4.12-4.06(2H，m)，
3.96-3.79(2H，m)，2.77and 2.76(3H，s)，2.07-1.24(5H，m)，0.97(3H，dd，J ＝ 6.4Hz，
2.4Hz)，0.92(3H，dd，J＝6.4Hz，3.2Hz).
[2277] IR(ATR)cm-1，3460，2960，1685，1640，1505，1455，1205，1055.
[2278] MS(ESI，m/z)：503(M+Na)+.
[2279] C26H29FN4O4的分析计算值：C，64.99；H，6.08；F，3.95；N，11.66.实测值：C，64.69；H，6.16；F，4.14；N，11.38.
[2280] 实施例90
[2281]
[2282] N-[(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2283] 实施例90-1
[2284] 4-(2-环己烯-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2285] 在室温下，将氧化银(1.48g)添加到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.97mmol)和3-溴环己烯(300mg，1.29mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，在40℃下搅拌过夜。
在滤出催化剂后，浓缩母液，所得的残余材料通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep2XY)提纯，得到标题化合物(467mg，收率36％)，无色的油。
[2286] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.86-5.82(1H，m)，5.70(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，4.00-3.95(1H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.62-3.56(1H，m)，3.09-3.02(2H，m)，
2.07-1.50(10H，m)，1.46and 1.45(9H，s).
[2287] MS(ESI，m/z)：262(M+H)+.
[2288] 实施例90-2
[2289] 4-(环己氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2290] 在室温下，将5％钯碳催化剂(60.0mg)添加到4-(2-环己烯-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.29mmol)的乙醇溶液(10ml)，在氢气气氛下在室温下搅拌
5小时。在滤出催化剂后，浓缩母液，所得的残余材料通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep2XY)提纯，得到4-(环己氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(211mg，收率58％)，无色的油。
[2291] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.82-3.75(2H，m)，3.58-3.52(1H，m)，3.36-3.30(1H，m)，3.07-3.01(2H，m)，1.88-1.70(8H，m)，1.46and 1.45(9H，s)，1.32-1.15(6H，m).[2292] MS(ESI，m/z)：306(M+Na)+.
[2293] 实施例90-3
[2294] [(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯[2295] 类似于实施例23-2，由4-(环己氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.740mmol)获得4-(环己氧基)哌啶盐酸盐(160mg，100％)，无色的油。所得的化合物(160mg，0.730mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(160mg，0.730mmol)缩合，得到[(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，收率100％)，无色的无定形物质。
[2296] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.36(1H，t，J ＝ 9.1Hz)，4.50-4.46(1H，m)，3.98-3.89(1H，m)，3.80-3.71(1H，m)，3.69-3.63(1H，m)，3.34-3.28(3H，m)，1.94-1.71(7H，m)，1.63-1.48(4H，s)，1.43(9H，s)，1.32-1.18(4H，m)，0.96(3H，dd，J ＝ 6.4Hz，2.4Hz)，
0.86(3H，dd，J＝6.4Hz，2.4Hz).
[2297] IR(ATR)cm-1：2930，1690，1420，1365，1275，1230，1170，1080.
[2298] MS(ESI，m/z)：383(M+H)+.
[2299] 实施例90-4
[2300] N-[(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2301] 类似于实施例2-2，由[(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.730mmol)获得(2S)-1-[4-(环己氧基)哌啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(194mg，83％)，无定形物质。所得的化合物(190mg，0.600mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(110mg，0.600mmol)缩合，得到N-[(1S)-1-{[4-(环己氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺(219mg，收率81％)，浅黄色固体。
[2302] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.81(1H，brs)，9.45(1H，t，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.39-7.36(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝16.1Hz，9.3Hz)，3.95-3.88(2H，m)，3.70-3.63(1H，m)，3.39-3.27(3H，m)，3.19-3.06(1H，m)，2.51-2.49(4H，m)，1.92-1.11(11H，m)，0.95-0.92(6H，m).
[2303] IR(ATR)cm-1：2930，1690，1640，1530，1475，1450，1090.
[2304] MS(ESI，m/z)：455(M+H)+.
[2305] C25H34N4O4的分析计算值：C，66.06；H，7.54；N，12.33.实测值：C，65.77；H，7.47；N，12.33.
[2306] 实施例91
[2307]
[2308] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2309] 实施例91-1
[2310] 2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-醇
[2311] 在-78℃下，在氮气流下，将1N溴化硼二氯甲烷溶液(8.4ml，8.40mmol)添加到6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑(500mg，2.79mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在0℃下搅拌1小时。将水添加到反应溶液，随后用二氯甲烷萃取。顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Yamazen Corporation，W-Prep 2XY)提纯，得到2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-醇(103mg，收率22％)，无色的油。
[2312] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.66(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.23(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，2.74(3H，s).
[2313] MS(ESI，m/z)：166(M+H)+.
[2314] 实施例91-2
[2315] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2316] 类似于实施例1-2，由2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-醇(100mg，0.610mmol)和{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.670mmol)获得[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(214mg，收率79％)，无色的无定形物质。
[2317] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.32(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，5.40-5.36(1H，m)，4.61-4.50(2H，m)，3.81-3.67(2H，m)，
3.59-3.47(2H，m)，2.80(3H，s)，1.99-1.86(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，
0.90(3H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz).
[2318] IR(ATR)cm-1：2965，1705，1635，1450，1365，1210，1165.
[2319] MS(ESI，m/z)：448(M+H)+.
[2320] 实施例91-3
[2321] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2322] 类似于实施例2-2，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.470mmol)获得(2S)-3-甲基-1-{4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}-1-氧代丁-2-胺盐酸盐(180mg，100％)，无色的油。所得的化合物(180mg，0.470mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(90.0mg，0.470mmol)缩合，得到3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺(181mg，收率74％)，黄色固体。
[2323] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.78(1H，brs)，10.20(1H，brs)，7.99(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.8Hz，5.9Hz)，7.61(1H，brs)，7.51(1H，brs)，7.34(2H，dd，J＝5.9Hz，
2.0Hz)，7.07(1H，dt，J ＝ 9.1Hz，2.0Hz)，5.09(1H，t，J ＝ 7.3Hz)，4.68-4.61(1H，m)，
4.02-3.73(4H，m)，2.81(3H，d，J ＝ 2.0Hz)，2.40-2.17(2H，m)，2.07-1.91(3H，m)，
1.16-1.09(6H，m).
[2324] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1640，1530，1455，1210.
[2325] MS(ESI，m/z)：520(M+H)+.
[2326] C27H29N5O4S的分析计算值：C，62.41；H，5.63；N，13.48.实测值：C，62.17；H，5.79；N，13.17.
[2327] 实施例92
[2328]
[2329] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2330] 实施例92-1
[2331] 4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2332] 在氮气流下，将四(三苯膦)钯(116mg，0.100mmol)添加到4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.00mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(555mg，1.51mmol)的甲苯溶液(6.0ml)，在加热至回流下搅拌7小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(183mg，收率52％)，白色固体。
[2333] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.07(2H，s)，8.67-8.66(1H，m)，7.77-7.74(1H，m)，7.63(1H，d，J ＝ 7.2Hz)，7.27-7.25(1H，m)，5.27-5.21(1H，m)，3.80-3.78(2H，m)，3.33-3.27(2H，m)，2.01-1.98(2H，m)，1.83-1.80(2H，m)，1.45(9H，s).
[2334] MS(FAB，m/z)：357(M+H)+.
[2335] 实施例92-2
[2336] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2337] 类似于实施例23-2，由4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(183mg，0.513mmol)获得2-(哌啶-4-基氧基)-5-吡啶-2-基嘧啶二盐酸盐(169mg)，白色固体。所得的化合物(169mg，0.513mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(167mg，0.770mmol)缩合，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌
啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(212mg，收率91％)，无色的无定形物质。
[2338] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：9.15(2H，s)，8.74(1H，d，J ＝ 4.8Hz)，7.85-7.82(1H，m)，7.71(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.34-7.32(1H，m)，5.42-5.39(2H，m)，4.56-4.54(1H，m)，4.06-3.51(4H，m)，2.19-1.91(5H，m)，1.47(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz).
[2339] MS(FAB，m/z)：456(M+H)+.
[2340] 实施例92-3
[2341] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2342] 类似于实施例23-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(212mg，0.465mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧基-1-{4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(200mg)，白色固体。
[2343] 在氮气流下，所得的化合物(100mg，0.247mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(71.0mg，0.371mmol)缩合，得到期望的标题化合物(70.0mg，收率54％)，浅黄色固体。
[2344] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.86(1H，br s)，9.56(1H，br s)，9.29(2H，d，J＝4.0Hz)，8.72(1H，d，J ＝ 4.4Hz)，8.07(1H，d，J＝ 7.6Hz)，7.96(1H，t，J ＝7.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45-7.42(3H，m)，5.37-5.35(1H，m)，4.96(1H，q，J ＝ 7.6Hz)，4.08-4.00(2H，m)，3.66-3.29(2H，m)，2.09-1.75(5H，m)，
1.01-0.97(6H，m).
[2345] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1630，1425，1335.
[2346] MS(ESI，m/z)：528(M+H)+.
[2347] HRMS(ESI，m/z)：528.2371(C28H30N7O4的计算值：528.2359).
[2348] 实施例93
[2349]
[2350] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2351] 实施例93-1
[2352] 4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2353] 类似于实施例80-2，由[4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.00mmol)和2-吡啶硼酸(186mg，1.51mmol)获得4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，收率68％)，白色固体。
[2354] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.77(1H，d，J ＝ 1.6Hz)，8.69(2H，s)，8.65-8.62(1H，m)，7.81-7.78(1H，m)，7.40-7.38(1H，m)，5.22-5.21(1H，m)，3.79-3.77(2H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.02-1.99(2H，m)，1.86-1.80(2H，m)，1.45(9H，s).
[2355] 实施例93-2
[2356] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2357] 类似于实施例23-2，由4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，0.682mmol)获得2-(哌啶-4-基氧基)-5-吡啶-3-基嘧啶二盐酸盐(225mg)，白色固体。所得的化合物(225mg，0.682mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(222mg，1.02mmol)缩合，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(227mg，收率73％)，无色的无定形物质。
[2358] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(2H，s)，8.66(1H，d，J＝4.8Hz)，7.83(1H，dt，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.0Hz，4.8Hz)，5.38-5.29(2H，m)，4.50(1H，dd，J ＝ 8.8Hz，5.8Hz)，4.03-3.43(4H，m)，2.13-1.86(5H，m)，1.42(9H，s)，
0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz).
[2359] MS(FAB，m/z)：456(M+H)+.
[2360] 实施例93-3
[2361] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2362] 类似于实施例23-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(227mg，0.498mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧基-1-{4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(213mg)，白色固体。所得的化合物(106mg，0.249mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(72.0mg，0.374mmol)缩合，得到期望的标题化合物(55.0mg，收率42％)，浅黄色固体。
[2363] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.58(1H，brs)，9.02(2H，d，J ＝4.4Hz)，8.96(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.4Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.37(2H，t，J＝ 7.6Hz)，5.30-5.29(1H，m)，4.93-4.90(1H，m)，4.06-3.97(2H，m)，3.62-3.25(2H，m)，
1.98-1.82(5H，m)，0.98-0.92(6H，m).
[2364] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1640，1525，1440，1335.
[2365] MS(ESI，m/z)：550(M+Na)+.
[2366] HRMS(ESI，m/z)：550.2174(C28H29N7NaO4的计算值：550.2179).
[2367] 实施例94
[2368]
[2369] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2370] 实施例94-1
[2371] 4-[(5-碘嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2372] 在氮气流下，向4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.12mmol)的1，4-二氧杂环己烷溶液(8.0ml)中顺序地添加碘化钠(336mg，2.24mmol)，碘化亚铜(213mg，1.12mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.241ml，2.24mmol)，在加热至回流下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-[(5-碘嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(212mg，收率47％)，白色固体。
[2373] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.59(2H，s)，5.10-5.06(1H，m)，3.76-3.75(2H，m)，3.29-3.23(2H，m)，1.94-1.94(2H，m)，1.77-1.74(2H，m)，1.43(9H，s).
[2374] MS(FAB，m/z)：406(M+H)+.
[2375] 实施例94-2
[2376] 4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2377] 在氮气流下，向4-[(5-碘嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.296mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中顺序地添加氟化钾(86.0mg，
1.48mmol)，碘化亚铜(282mg，1.48mmol)和(三氟甲基)三甲硅烷(0.219ml，1.48mmol)，在60℃下搅拌过夜。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，收率54％)，白色固体。
[2378] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.74(2H，s)，5.29-5.21(1H，m)，3.80-3.77(2H，m)，3.31-3.27(2H，m)，2.03-2.00(2H，m)，1.82-1.77(2H，m)，1.46(9H，s).
[2379] MS(FAB，m/z)：347(M+H)+.
[2380] 实施例94-3
[2381] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2382] 类似于实施例23-2，由4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.561mmol)获得2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(159mg)，白色固体。所得的化合物(159mg，0.561mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(183mg，0.842mmol)缩合，得到{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌
啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(217mg，收率87％)，无色的无定形物质。
[2383] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.73(2H，s)，5.35-5.32(2H，m)，4.47(1H，dd，J ＝9.0Hz，5.6Hz)，4.00-3.42(4H，m)，2.03-1.88(5H，m)，1.40(9H，s)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，
0.86(3H，d，J＝6.8Hz).
[2384] MS(FAB，m/z)：447(M+H)+.
[2385] 实施例94-4
[2386] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2387] 类似于实施例23-3，由[{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(217mg，0.486mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸
盐(186mg)，白色固体。所得的化合物(93.0mg，0.243mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(70.0mg，0.365mmol)缩合，得到期望的标题化合物(60.0mg，收率48％)，浅黄色固体。
[2388] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.78(1H，brs)，10.21(1H，brs)，8.78(2H，d，J ＝7.6Hz)，8.01(1H，t，J ＝ 9.2Hz)，7.63-7.54(2H，m)，7.38(1H，brs)，5.44-5.38(1H，m)，
5.12-5.08(1H，m)，4.01-3.69(4H，m)，2.26-2.09(5H，m)，1.14-1.11(6H，m).[2389] IR(KBr)cm-1：2965，1690，1630，1455，1320，1135.
[2390] MS(ESI，m/z)：541(M+Na)+.
[2391] HRMS(ESI，m/z)：541.1786(C24H25F3N6NaO4的计算值：541.1787).
[2392] 实施例95
[2393]
[2394] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2395] 实施例95-1
[2396] 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶
[2397] 在0℃下，向5-溴-2-氯嘧啶(2.90g，15.0mmol)的氯仿溶液(8.0ml)中顺序地添加碘化钠(3.75g，25.0mmol)和55wt％氢碘酸水溶液(1.48g)，在室温下搅拌20小时。在反应完成后，反应溶液被倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，得到5-溴-2-碘嘧啶(3.00g)，无色的无定形物质。该产物用于接下来的反应而无提纯。
[2398] 向所得的化合物(3.00g，10.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中顺序地添加氟化钾(1.22g，21.1mmol)，碘化亚铜(4.01mg，21.1mmol)和(三氟甲基)三甲硅烷(3.13ml，21.1mmol)，在70℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(278mg，收率12％)，无色的无定形物质。
[2399] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.94(2H，s).
[2400] MS(EI，m/z)：226(M+).
[2401] 实施例95-2
[2402] 2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇
[2403] 在氮气流下，向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(278mg，1.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3.0ml)中顺序地添加乙酸钯(27.0mg，0.122mmol)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(342mg，1.35mmol)和乙酸钾(359mg，3.66mmol)，在90℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后所得的有机层用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物溶于四氢呋喃-水(8.0ml，1∶1，v/v)的混合溶液，随后添加高硼酸钠四水合物，搅拌过夜。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(220mg，100％)，无色的无定形物质。
[2404] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.46(2H，s).
[2405] MS(EI，m/z)：164(M+).
[2406] 实施例95-3
[2407] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2408] 类似于实施例1-2，由2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(240mg，1.46mmol)和{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(527mg，1.76mmol)获得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙
基}氨基甲酸叔丁酯(320mg，49％)，无色的无定形物质。
[2409] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.50(2H，s)，5.35(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，4.80-4.72(1H，m)，4.47(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，6.0Hz)，3.91-3.50(4H，m)，2.12-1.84(5H，m)，1.41(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz).
[2410] MS(FAB，m/z)：447(M+H)+.
[2411] 实施例95-4
[2412] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2413] 类似于实施例23-3，由{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.717mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)丁-2-胺盐酸盐
(274mg)，白色固体。
[2414] 在氮气流下，所得的化合物(137mg，0.360mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(103mg，0.538mmol)缩合，得到期望的标题化合物(70.0mg，收率38％)，浅黄色固体。
[2415] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.55(1H，brs)，8.85(2H，d，J ＝3.6Hz)，7.86(1H，t，J＝6.8Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39-7.38(2H，m)，5.04-5.02(1H，m)，4.93-4.89(1H，m)，4.01-3.99(2H，m)，3.44-3.27(2H，m)，2.08-2.04(3H，m)，1.61(2H，s)，0.96-0.95(6H，m).
[2416] IR(KBr)cm-1：2965，1685，1640，1535，1350.
[2417] MS(ESI，m/z)：519(M+H)+.
[2418] HRMS(ESI，m/z)：519.1966(C24H26F3N6O4的计算值：519.1968).
[2419] 实施例96
[2420]
[2421] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2422] 实施例96-1
[2423] 4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2424] 在氮气流下，向4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.67mmol)的甲苯溶液(10ml)中顺序地添加三(二亚苄基丙酮)二钯(96.0mg，
0.167mmol)，1，1′-联-2-萘酚(312mg，0.501mmol)，哌啶(0.332ml，3.35mmol)和叔丁醇钠(324mg，3.35mmol)，在加热至回流下搅拌5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，
25+M)提纯，得到4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，收率98％)，白色固体。
[2425] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.14(2H，s)，5.06-5.01(1H，m)，3.77-3.73(2H，m)，3.29-3.23(2H，m)，3.02-3.01(4H，m)，1.94(2H，brs)，1.79-1.67(6H，m)，1.57-1.51(2H，m)，
1.43(9H，s).
[2426] MS(FAB，m/z)：363(M+H)+.
[2427] 实施例96-2
[2428] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2429] 类似于实施例23-2，由4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.66mmol)获得5-哌啶-1-基-2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二盐酸盐(556mg)，白色固体。所得的化合物(556mg，1.66mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(539mg，2.48mmol)缩合，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(567mg，收率74％)，无色的无定形物质。
[2430] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.15(2H，s)，5.35-5.33(1H，m)，5.15-5.11(1H，m)，4.47(1H，dd，J＝8.8Hz，5.6Hz)，3.91-3.40(4H，m)，3.03(4H，t，J＝5.6Hz)，2.04-1.78(5H，m)，1.73-1.67(4H，m)，1.57-1.51(2H，m)，1.40(9H，s)，0.93(3H，dd，J ＝ 6.8Hz，2.4Hz)，
0.85(3H，dd，J＝6.8Hz，4.0Hz).
[2431] MS(FAB，m/z)：462(M+H)+.
[2432] 实施例96-3
[2433] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2434] 类似于实施例23-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(567mg，1.23mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(534mg)，白色固体。所得的化合物(283mg，0.614mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(175mg，0.921mmol)缩合，得到期望的标题化合物(105mg，收率32％)，浅黄色固体。
[2435] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.56(1H，brs)，8.32(2H，d，J ＝3.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39-7.37(2H，m)，5.10-5.09(1H，m)，4.95-4.92(1H，m)，4.00-3.95(2H，m)，3.55-3.23(2H，m)，3.07(4H，t，J ＝ 5.2Hz)，
2.06-2.04(3H，m)，1.62-1.52(8H，m)，0.96-0.94(6H，m).
[2436] IR(KBr)cm-1：2940，1690，1640，1525，1440，1320.
[2437] MS(ESI，m/z)：556(M+Na)+.
[2438] HRMS(ESI，m/z)：556.2641(C28H35N7NaO4的计算值：556.2648).
[2439] 实施例97
[2440]
[2441] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2442] 实施例97-1
[2443] [(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2444] 在氮气流下，向(1S)-1-({4-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.956mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4.0ml)中顺序地添加哌啶(0.284ml，2.83mmol)和碳酸钾(330mg，4.78mmol)，在100℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，收率91％)，无色的无定形物质。1
[2445] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.04(2H，s)，5.32(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，4.46-4.44(1H，m)，4.26-4.18(1H，m)，3.89-3.59(6H，m)，3.49-3.34(2H，m)，1.97-1.49(11H，m)，1.40(9H，s)，0.93(3H，dd，J＝6.8Hz，5.2Hz)，0.85(3H，dd，J＝6.8Hz，2.8Hz).
[2446] 实施例97-2
[2447] 3-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]喹喔啉-2-甲酰胺
[2448] 类似于实施例23-3，由[(1S)-2-甲基-1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.867mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)氧基]哌啶-1-基}丁-2-胺二盐酸盐(376mg)，白色固体。所得的化合物(188mg，0.433mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(125mg，0.650mmol)缩合，得到期望的标题化合物(70.0mg，收率30％)，浅黄色固体。1
[2449] H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(1H，brs)，9.52(1H，brs)，8.23(2H，d，J ＝6.4Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39-7.38(2H，m)，4.92-4.89(1H，m)，4.45-4.43(1H，m)，3.93-3.88(2H，m)，3.66(4H，t，J ＝ 4.8Hz)，3.47-3.22(2H，m)，
2.02-1.92(3H，m)，1.60-1.51(8H，m)，0.95(6H，t，J＝6.8Hz).
-1
[2450] IR(KBr)cm ：2935，1690，1635，1495，1445，1255.+
[2451] MS(ESI，m/z)：556(M+Na).
[2452] HRMS(ESI，m/z)：556.2651(C28H35N7NaO4的计算值：556.2648).
[2453] 实施例98
[2454]
[2455] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2456] 实施例98-1
[2457] [(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2458] 类似于实施例2-1，4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(1.00g，3.82mmol)与N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(1.25g，5.73mmol)缩合，得到N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3，4-二氟-2-羟基苯甲酰胺(1.45g，收率90％)，无色的无定形物质。
1
[2459] H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.87-7.84(1H，m)，6.97(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，6.91-6.84(1H，m)，5.33(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，4.53-4.48(2H，m)，4.02-3.98(1H，m)，
3.37-3.32(1H，m)，3.26-3.16(1H，m)，2.87-2.83(1H，m)，2.01-1.85(3H，m)，1.75-1.51(2H，m)，1.41(9H，s)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz).
+
[2460] MS(FAB，m/z)：425(M+H).
[2461] 实施例98-2
[2462] N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2463] 类似于实施例23-3，由[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g，3.44mmol)获得(2，4-二氟苯基)(1-L-缬氨酰哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1.29g)，白色固体。所得的化合物(300mg，0.831mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(238mg，1.25mmol)缩合，得到期望的标题化合物(362mg，收率88％)，浅黄色固体。1
[2464] H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.82(1H，brs)，9.51(1H，brs)，7.95-7.79(2H，m)，7.63(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，7.47-7.33(3H，m)，7.28-7.24(1H，m)，4.92-4.86(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.18-4.16(1H，m)，3.39-3.26(2H，m)，2.84-2.81(1H，m)，2.00-1.83(3H，m)，1.61-1.31(2H，m)，0.95-0.93(6H，m).
-1
[2465] IR(KBr)cm ：2965，1685，1610，1530，1270.+
[2466] MS(ESI，m/z)：519(M+Na).
[2467] HRMS(ESI，m/z)：519.1812(C26H26F2N4NaO4的计算值：519.1820).
[2468] 实施例99
[2469]
[2470] N-[(1S)-1-({4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺
[2471] 在0℃下，将硼氢化钠(183mg，0.483mmol)添加到N-[(1S)-1-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺(218mg，0.439mmol)的甲醇溶液(2.0ml)，在相同的温度下搅拌1小时。在反应完成后，反应溶液被倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到期望的标题化合物(85.0mg，收率39％)，浅黄色固体。
[2472] 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.83(1H，brs)，9.55(1H，brs)，7.87-7.85(1H，m)，7.63(1H，q，J ＝ 8.0Hz)，7.50-7.47(1H，m)，7.38-7.36(2H，m)，7.15-7.09(2H，m)，5.44-5.42(1H，m)，4.92-4.85(1H，m)，4.60-4.55(1H，m)，4.45-4.42(1H，m)，4.16-4.01(1H，m)，3.38-3.33(1H，m)，3.03-3.01(1H，m)，2.02-2.00(1H，m)，1.86-1.79(2H，m)，
1.44-1.06(2H，m)，0.93-0.89(6H，m).
[2473] IR(KBr)cm-1：3425，2965，1685，1620，1525，1455.
[2474] MS(ESI，m/z)：521(M+Na)+.
[2475] HRMS(ESI，m/z)：521.1965(C26H28F2N4NaO4的计算值：521.1976).
[2476] 实施例100
[2477]
[2478] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2479] 实施例100-1
[2480] 3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪
[2481] 在0℃下，向3，6-二氯哒嗪(1.00g，6.71mmol)的氯仿溶液(4.0ml)中顺序地添加碘化钠(1.31g，8.72mmol)和55wt％氢碘酸水溶液(1.25g)，在40℃下搅拌5小时。在反应完成后，在0℃下，添加2N氢氧化钠进行中和，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩所得的有机层，得到3-氯-6-碘哒嗪(1.23g)，白色固体。该产物按原样用于下一步反应而无提纯。
[2482] 向所得的化合物(1.23g，5.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中顺序地添加氟化钾(889mg，15.3mmol)，碘化亚铜(2.92g，15.3mmol)和(三氟甲基)三甲硅烷(2.27ml，15.3mmol)，在60℃下搅拌2.5小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。顺序地用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。有机层被浓缩并且所得的残余物通过中压制备液相色谱仪(制造商Biotage，Inc.，25+M)提纯，得到3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(350mg，收率38％)，白色固体。
[2483] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83(1H，d，J＝9.2Hz)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz).[2484] MS(EI，m/z)：182(M+).
[2485] 实施例100-2
[2486] {(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[2487] 类似于实施例64-1，由3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(350mg，1.92mmol)和{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(634mg，2.11mmol)获得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙
基}氨基甲酸叔丁酯(380mg，收率44％)，无色的无定形物质。
[2488] 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.71(1H，d，J ＝ 9.2Hz)，7.11(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，3.2Hz)，5.68-5.65(1H，m)，5.34(1H，t，J＝9.2Hz)，4.52-4.50(1H，m)，4.13-3.79(2H，m)，
3.61-3.40(2H，m)，2.21-2.13(2H，m)，1.94-1.84(3H，m)，1.44(9H，s)，0.98(3H，d，J ＝
6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝6.0Hz).
[2489] MS(FAB，m/z)：447(M+H)+.
[2490] 实施例100-3
[2491] 3-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺
[2492] 类似于实施例23-3，由{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基)羰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.784mmol)获得(2S)-3-甲基-1-氧代-1-{4-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}哌啶-1-基}丁-2-胺盐酸盐
(299mg)，白色固体。所得的化合物(150mg，0.392mmol)与3-羟基喹喔啉-2-甲酸(112mg，
0.588mmol)缩合，得到期望的标题化合物(85.0mg，收率42％)，浅黄色固体。
[2493] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.79(1H，brs)，9.57(1H，brs)，8.17(1H，dd，J ＝9.2Hz，4.0Hz)，7.87-7.86(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.51(1H，dd，J ＝ 9.2Hz，5.6Hz)，
7.39-7.37(2H，m)，5.60-5.59(1H，m)，4.95-4.93(1H，m)，4.03-3.95(2H，m)，3.63-3.32(2H，m)，2.07-1.77(5H，m)，0.96(6H，t，J＝6.0Hz).
[2494] IR(KBr)cm-1：2960，1690，1630，1525，1450，1300.
[2495] MS(ESI，m/z)：541(M+Na)+.
[2496] HRMS(ESI，m/z)：541.1788(C24H25F3N6NaO4的计算值：541.1787).
[2497] [制剂实施例]
[2498] 制剂实施例1
[2499] 注射溶液
[2500] 将1.5重量％的实施例8的化合物在10体积％的丙二醇中搅拌，随后用注射用水调节到固定体积并且杀菌，获得注射溶液。
[2501] 制剂实施例2
[2502] 硬胶囊
[2503] 混合50mg的粉末形式的实施例12的化合物，128.7mg的乳糖，70mg的纤维素和1.3mg的硬脂酸镁并且用60目筛过滤，随后将粉末装入250mg的3号明胶胶囊，获得胶囊。
[2504] 制剂实施例3
[2505] 片剂
[2506] 混合50mg的粉末形式的实施例16的化合物，124mg的乳糖，25mg的纤维素和1mg的硬脂酸镁并且用制片机制片，获得200mg片剂。根据需要，该片剂可以被包衣糖衣。
[2507] [试验实施例]
[2508] (试验实施例1)对γ-谷氨酰基羧化反应的抑制作用的测定
[2509] 使用表达当经受γ-谷氨酰基羧化时在细胞外分泌的Gas6的细胞，并且通过ELISA方法测定细胞外的Gas6的分泌量来评估对γ-谷氨酰基羧化反应的抑制作用。
[2510] (A)含固相抗人Gas6抗体的分析板的制备
[2511] 用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水稀释山羊抗人Gas6抗体(R&D Systems，Inc.)至1μg/mL，其40μl等分被分配到384-孔微板的每个孔中。在通过使其在4℃静置过夜或在室温下静置2小时或更长时间而将抗体固定到固体相后，用洗涤缓冲液(10mM Tris-HCl pH 7.4，150mM氯化钠，0.05％ Tween20)洗涤每个孔三次。在除去上清液后，Block Ace(Dainippon Sumitomo Pharma)的1％水溶液的80μl等分被分配到每个孔中并且使其在室温下反应1小时或更长时间。
[2512] (B)试验化合物暴露于稳定表达人Gas6的细胞
[2513] 稳定表达人Gas6的细胞(Gas6-HEK293)，其通过将人Gas6基因插入(在pCIneo表达载体的多克隆位点中的SalI和NotI之间插入)HEK293细胞来制备，使用含10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)生长和继代培养。在ELISA测定的前一天，Gas6-HEK293细胞用胰蛋白酶-EDTA脱离，分散在含10％ FCS的DMEM中，散布到4
384-孔胶原I型-涂布的板(Becton-Dickinson)的每个孔中，每个含1.0x10 细胞的30μl等分，随后在5％CO2和37℃下培养3至4小时。30μl等分的分别以0.1％和100nM含试验化合物溶液和维生素K2(在两种情况中是指最后浓度)的DMEM被添加到每个孔，随后另外培养18-20小时。
[2514] (C)通过ELISA量化γ-谷氨酰基羧化的Gas6和计算γ-谷氨酰基羧化反应的50％抑制浓度
[2515] 在从含固相抗人Gas6抗体的预先制备的分析板中取出1％BlockAce水溶液后，收集暴露于试验化合物的Gas6-HEK293细胞的培养上清液并且将40μl等分分配到每个孔中，随后使其在室温下反应2小时(步骤1)。取出培养上清液并且用洗涤缓冲液洗涤每个孔三次。其后，在步骤2和3以及步骤3和4之间进行相同的洗涤程序。随后，40μl等分的小鼠抗人γ-谷氨酰基羧化酶抗体(American Diagnostica inc.)，用免疫反应缓冲液(100mM Tris-HCl pH7.4，0.05％ Tween20，0.1％Block Ace)调节到0.5μg/mL，被分配入每个孔并且使其在室温下反应1小时(步骤2)。接下来，用免疫反应缓冲液调节到1.0μg/mL的40μl等分的碱性磷酸酶-共轭的抗小鼠IgG抗体被分配入每个孔并且使其在室温下反应1小时(步骤3)。40μl等分的BluePhos Microwell(KPL)被分配入每个孔，在在室温下培养10分钟(步骤4)后，将20μl等分的5％EDTA添加到每个孔来停止显色反应，随后在620nm下测定吸光度(步骤5)。通过为γ-谷氨酰基羧化反应分配100％的值给其中不存在试验化合物，细胞仅仅暴露于维生素K2和DMSO的孔的吸光度，和为γ-谷氨酰基羧化反应分配0％的值给其中不存在维生素K2，细胞暴露于10μM华法林的孔的吸光度，计算每个试验化合物的γ-谷氨酰基羧化反应抑制率。由在每个浓度的试验化合物的γ-谷氨酰基羧化反应抑制率，计算γ-谷氨酰基羧化反应的50％抑制浓度(IC50)值。
[2516] 结果示于表1中。
[2517] (表1)
[2518]试验化合物的实施例编号 IC50(nM)
实施例1 8.4
实施例2 6.6
实施例3 3.5
实施例4 4.7
实施例6 74
实施例7 1.7
实施例8 1.8
实施例9 ＜0.6
实施例10 ＜0.6
实施例11 6.5
实施例12 4.2
实施例13 5.8
实施例14 25
实施例15 18
实施例16 7.0
实施例18 2.9
实施例19 4.7
实施例21 0.89
实施例23 ＜0.6
实施例29 7.2
实施例30 1.7
实施例34 12
实施例35 ＜0.6
实施例36 1.8
实施例37 5.4
实施例45 1.3
实施例49 4.3
实施例61 5.1
实施例62 3.6
实施例65 20
实施例67 0.75
实施例69 3.4
实施例74 5.5
实施例80 7.1
实施例81 4.6
实施例82 4.6
实施例84 5.5
实施例86 0.7
实施例91 3.8
实施例94 2.7
实施例96 9.6
实施例97 4.5
实施例98 3.5
实施例99 4.9
实施例100 10.4
[2519]
[2520] (试验实施例2)体外抗凝活性的测定
[2521] (A)给药和血样的收集
[2522] 给药用溶液(1mg/ml)，其中试验化合物溶解或悬浮在0.5％甲基纤维素(MC)中，对大鼠口服给药(3mg/kg)。在给药后18小时，使用注入50μl的3.13％(w/v)柠檬酸钠二水合物水溶液的注射器从颈静脉取样0.5ml的血液(含棕檬酸水溶液)。在1500×g下离心分离柠檬酸化的血液10分钟来分离血浆。还从未给药试验化合物的大鼠取样血液，并且由其获得血浆用作对照。
[2523] (B)凝血酶原时间的测定和延长率的计算
[2524] 凝血酶原时间(PT)是使用Amelung KC-10A微型血凝仪(MCMedical)，一种凝固时间测定装置测定的。将50μl的盐水添加到50μl的血浆，随后在37℃预培养1分钟。通过添加100μl的Thromboplastin CPlus(Dade Behring)，其通过悬浮于注射用水而调节到0.5U/ml，开始凝固反应，随后测定PT。未给药试验化合物的大鼠的PT值用作对照，而给药试验化合物的大鼠的PT延长率以百分比的形式表示。
[2525] 结果示于表2中。
[2526] (表2)
[2527]试验化合物的实施例编号 PT(％)
实施例1 731
实施例3 616
实施例4 790
实施例6 557
实施例7 732
实施例8 576
实施例9 751
实施例10 802
实施例12 725
实施例13 580
实施例15 663
实施例16 720
实施例18 709
实施例21 637
实施例23 681
实施例29 707
实施例36 649
实施例37 644
实施例45 609
实施例49 750
实施例65 568
实施例69 798
实施例74 688
实施例80 616
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